От редакции
№4 апрель 2019
Руководитель проекта и главный редактор Ирина Брониславовна Ахметова, proektlv@osp.ru Научный редактор Андрей Данилов КОРРЕКТОР Наталья Данилова ВЫПУСКАЮЩИЙ РЕДАКТОР Марина Чиркова Компьютерная верстка и графика Оксана Шуранова Телефон: (495) 725-4780/83, (499) 703-1854 Факс: (495) 725-4783 E-mail: pract@osp.ru http://www.lvrach.ru ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ ОТДЕЛ Галина Блохина УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ ООО «Издательство «Открытые Системы» Адрес редакции и издателя: 127254, город Москва, пр-д Добролюбова, д. 3, строен. 3, комн. 13 Почтовый адрес: Россия, 123056, Москва, а/я 82 © 2019 Издательство «Открытые Системы» Все права защищены. Журнал зарегистрирован в Роскомнадзоре 05.06.2015. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-62007 Дата выхода в свет — 2.04.2019 г.
Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных ВАК Журнал включен в Научную электронную библиотеку и в Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), имеет импакт-фактор. Подписные индексы: Объединенный каталог «Пресса России» — 38300 «Каталог российской прессы» — 99479 Каталог ФГУП «Почта России» — П1642 Реклама Светлана Иванова, Майя Андрианова, Тел.: (495) 725-4780/81/82 Отпечатано в ООО «МИНИН» г. Нижний Новгород, ул. Краснозвездная, д. 7А Журнал выходит 12 раз в год. Тираж 50 000 экземпляров. Цена свободная. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. Все исключительные (имущественные) права с момента получения материалов от авторов принадлежат редакции. Редакция оставляет за собой право на корректуру, редактуру и сокращение текстов. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Полное или частичное воспроизведение или размножение каким бы то ни было способом материалов, опубликованных в настоящем издании, допускается только с письменного разрешения «Издательства «Открытые Системы». Иллюстрации — Adobe Stock.
Президент Михаил Борисов Генеральный директор Галина Герасина Коммерческий директор Татьяна Филина ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Добрый день, уважаемые читатели! Перед вами свежий номер журнала «Лечащий Врач», а значит, вам предстоит узнать что-то новое, интересное и, самое главное, необходимое в вашей профессиональной жизни. Так, статья профессора, доктора медицинских наук и нашего постоянного автора Натальи Григорьевны Астафьевой и ее коллег «Роль микробиома дыхательных путей в респираторном здоровье» заставит задуматься многих. Статья рассматривает очень интересное взаимоотношение «хозяин — его микроб» с точки зрения последних достижений в области изучения респираторной микробиоты, а также влияния микробиома на астму и аллергию. Я желаю вам познавательного чтения.
С уважением, главный редактор и руководитель проекта «Лечащий Врач» Ирина Брониславовна Ахметова 1
Содержание
Апрель 2019, № 4
Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) Новости News Симпозиум Symposium
Достижения, события, факты. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Achievements, developments, facts. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Неатопическая астма. Распространенность, клиника, лечение/ Д. Ш. Мачарадзе, Х. А. Янаева. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Non-atopic asthma: prevalence, clinical picture, treatment/ D. Sh. Macharadze, Kh. A. Yanaeva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Роль микробиома дыхательных путей в респираторном здоровье (часть 1)/ Н. Г. Астафьева, Д. Ю. Кобзев, И. В. Гамова, И. А. Перфилова, Е. Н. Удовиченко, Л. В. Скучаева, И. Э. Михайлова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 The role of the respiratory tract microbiome in respiratory health (part 1)/ N. G. Astafieva, D. Yu. Kobzev, I. V. Gamova, I. A. Perfilova, E. N. Udovichenko, L. V. Skuchaeva, I. E. Michailova. . . 12 Неинвазивные методы в диагностике аутоиммунных заболеваний: примеры клинических случаев/ М. М. Кохан, Н. В. Зильберберг, Е. П. Топычканова, О. Г. Римар, А. А. Патрушева. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Non-invasive methods in the diagnosis of autoimmune diseases: examples of clinical cases/ M. M. Kokhan, N. V. Zilberberg, E. P. Topychkanova, O. G. Rimar, A. A. Patrusheva. . . 16
Коллоквиум Colloquium
Диметилсульфоксид – вещество с плейотропными эффектами, актуальными при заболеваниях опорно-двигательного аппарата/ Д. Ю. Ивкин, С. В. Оковитый, А. С. Ивкина, Н. А. Анисимова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Dimethyl sulfoxide: a substance with pleiotropic effects actual in musculoskeletal diseases/ D. Yu. Ivkin, S. V. Okovity, A. S. Ivkina, N. A. Anisimova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Принципы рациональной глюкокортикоидной терапии при лечении ревматических заболеваний/ И. Б. Башкова, И. В. Мадянов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Approaches to rational glucocorticoid therapy in the treatment of rheumatic diseases/ I. B. Bashkova, I. V. Madyanov. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Под стекло. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Under the glass. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Поражение почек у пациентов с анкилозирующим спондилитом/ Г. И. Щербаков . . . . 30 Kidney damage in patients with ankylosing spondylitis/ G. I. Scherbakov. . . . . . . . . . . . . . 30 Оценка эффективности терапии с использованием препарата хондроитина сульфата у больных остеоартрозом в амбулаторных условиях/ О. Ю. Майко. . . . . . . 32 Efficiency estimation for the therapy using chondroitin sulfate preparation in patients with osteoarthrosis in outpatient conditions/ O. Yu. Maiko. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Опросник QUALEFFO-41 как критерий оценки эффективности нового комплекса лечебной физкультуры для больных с остеопоретическими переломами позвонков/ А. В. Новиков, М. А. Щедрина, Т. Б. Малышева, Л. А. Марченкова, Е. В. Макарова, В. А. Васильева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 QUALEFFO-41 questionnaire as a criteria for efficiency assessment of the new complex of physical therapy for patients with osteoporotic vertebral fractures/ A. V. Novikov, M. A. Shchedrina, T. B. Malisheva, L. A. Marchenkova, E. V. Makarova, V. A. Vasileva . . . . . . . 39
Страничка педиатра Pediatrician’s page
Оптимизация практического подхода к диагностике и лечению часто болеющих детей, исходя из новых представлений о патогенезе этих состояний/ И. В. Ключникова, Д. Д. Панков, Е. С. Ковригина, Т. Б. Панкова. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
2
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Содержание
Optimization of practical approach to diagnostics and treatment of frequently ill children basing on new concepts of pathogenesis of these conditions/ I. V. Klyuchnikova, D. D. Pankov, E. S. Kovrigina, T. B. Pankova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Гиперальдостеронизм у детей и подростков (часть 2)/ В. В. Смирнов, Л. И. Бикбаева. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Hyperaldosteronism in children and adolescents (part 2)/ V. V. Smirnov, L. I. Bikbaeva. . . . . . . 49 Клинико-иммунологические особенности острых ларингитов у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани/ А. В. Почивалов, Е. И. Погорелова, Л. И. Хомутова, О. А. Панина, М. А. Шульга . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Clinical and immunological characteristics of acute laryngitis in children with connective tissue dysplasia syndrome/ A. V. Pochivalov, E. I. Pogorelova, L. I. Khomutova, О. А. Panina, M. А. Shulga. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Современный взгляд на проблему диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа: роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (обзор литературы) (часть 2)/ К. В. Скобелева, Л. В. Тыртова, И. Л. Никитина, А. С. Оленев . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 View on the problem of diabetic nephropathy in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: the role of renin-angiotensin-aldosterone system (literature review) (part 2)/ K. V. Skobeleva, L. V. Tyrtova, I. L. Nikitina, A. S. Olenev. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Актуальная тема Topical theme
Заболеваемость гонококковой инфекцией, воспалительными заболеваниями органов малого таза и бесплодием в Российской Федерации и Уральском Федеральном округе/ Н. А. Герасимова, Н. П. Евстигнеева, Н. П. Малишевская, Н. В. Зильберберг, Н. И. Скидан, Н. В. Кунгуров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 Morbidity of gonococcal infection, pelvic inflammatory diseases and infertility in the Russian Federation and The Ural federal region/ N. A. Gerasimova, N. P. Evstigneeva, N. P. Malishevskaya, N. V. Zilberberg, N. I. Skidan, N. V. Kungurov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 Двигательные и координационные нарушения у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом и возможности их коррекции/ Л. А. Марченкова, В. А. Васильева. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 Motor and balance function disorders and possibilities of their correction in patients with obesity and metabolic syndrome/ L. A. Marchenkova, V. A. Vasileva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 Возможности повышения эффективности и переносимости антимикробной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза в практике амбулаторного акушера-гинеколога/ Е. В. Доманова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 Possibilities of increase of efficiency and tolerance of antimicrobial therapy of pelvic inflammatory diseases in the practice of outpatient gynecologist-obstetrician/ E. V. Domanova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 Билиарный сладж: опыт терапии в реальной клинической практике/ И. Б. Хлынов, Р. И. Акименко, И. А. Гурикова, М. Э. Лосева, О. Г. Марченко . . . . . . . . . . . . 80 Biliary sludge: therapeutic experience in the real clinical practice/ I. B. Khlynov, R. I. Akimenko, I. A. Gurikova, M. E. Loseva, O. G. Marchenko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 Новое в лечении сахарного диабета 2 типа с ожирением/ С. В. Яргин. . . . . . . . . . . . . 84 Recent advances in the treatment of type 2 diabetes mellitus with obesity/ S. V. Yargin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 Особенности ангиографии и структурно-функционального состояния миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом и заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта/ А. А. Зубарева, Е. А. Чичерина. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 Features of angiography and structural-functional state of myocardium in patients with acute coronary syndrome and diseases of the upper gastrointestinal tract/ A. A. Zubareva, E. N. Chicherina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Клинические исследования Clinical trials
Пробиотик Lactobacillus rhamnosus GG (LGG ®): что мы знаем об эффективности и безопасности?/ С. Г. Грибакин, А. Г. Тимофеева, О. А. Боковская . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 Lactobacillus rhamnosus GG (LGG ®) probiotic: what do we know about its efficiency and safety?/ S. G. Gribakin, A. G. Timofeeva, O. A. Bokovskaya. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
Alma mater
Последипломное образование. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 Postgraduate education . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
3
Редакционный совет / Editorial board Н. И. Брико/ N. I. Briko, д. м. н., профессор, академик РАН, академик РАМТН, академик МАИ, кафедра эпидемиологии и доказательной медицины Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва А. Л. Вёрткин/ A. L. Vertkin, д.м.н, профессор, кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, ННПО скорой медицинской помощи, Москва И. Н. Денисов/ I. N. Denisov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва М. И. Дубровская/ M. I. Dubrovskaya, д. м. н., профессор, кафедра госпитальной педиатрии № 1 Педиатрического факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва. А. В. Караулов/ A. V. Karaulov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра клинической иммунологии и аллергологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва И. Я. Конь/ I. Ya. Kon’, д. м. н., профессор, академик РАЕН, НИИ питания РАН, Москва В. Н. Кузьмин/ V. N. Kuzmin, д. м. н., профессор, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва О. М. Лесняк/ O. M. Lesnyak, д. м. н., профессор, кафедра семейной медицины СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург И. В. Маев/ I. V. Maev, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ЛФ МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва Г. А. Мельниченко/ G. A. Melnichenko, д. м. н., профессор, академик РАН, ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, Москва Т. Е. Морозова/ T. E. Morozova, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва Л. С. Намазова-Баранова/ L. S. Namazova-Baranova, д. м. н., профессор, академик РАН, НЦЗД РАН, ННПЦЗД МЗ РФ, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Е. Л. Насонов/ E. L. Nasonov, д. м. н., профессор, академик РАН, НИИР им. В. А. Насоновой, Москва Г. И. Нечаева/ G. I. Nechaeva, д. м. н., профессор, кафедра внутренних болезней и семейной медицины ОмГМУ, Омск Г. А. Новик/ G. A. Novik, д. м. н., профессор, кафедра педиатрии им. проф. И. М. Воронцова ФП и ДПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург В. Н. Прилепская/ V. N. Prilepskaya, д. м. н., профессор, НЦАГиП им. акад. В. И. Кулакова МЗ РФ, Москва В. И. Скворцова/ V. I. Skvortsova, д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, министр здравоохранения РФ, Москва А. Г. Чучалин/ A. G. Chuchalin, д. м. н., профессор, академик РАН, РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва Н. Д. Ющук/ N. D. Yuschuk, д. м. н., профессор, академик РАН, МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва
4
Состав редакционной коллегии/ Editorial team: М. Б. Анциферов/ M. B. Antsiferov (Москва) О. И. Аполихин/ O. I. Apolikhin (Москва) Н. Г. Астафьева/ N. G. Astafieva (Саратов) З. Р. Ахмедов/ Z. R. Akhmedov (Махачкала) С. В. Бельмер/ S. V. Belmer (Москва) Е. Б. Башнина / E. B. Bashnina (С.-Петербург) Т. А. Бокова/ T. A. Bokova (Москва) Н. В. Болотова/ N. V. Bolotova (Саратов) Ю. Я. Венгеров/ Yu. Ya. Vengerov (Москва) Г. В. Волгина/ G. V. Volgina (Москва) Ю. А. Галлямова/ Yu. A. Gallyamova (Москва) Н. А. Геппе/ N. A. Geppe (Москва) И. В. Друк/ I. V. Druk (Омск) Т. М. Желтикова/ T. M. Zheltikova (Москва) Н. В. Зильберберг/ N. V. Zilberberg (Екатеринбург) И. В. Зорин/ I. V. Zorin (Оренбург) С. Н. Зоркин/ S. N. Zorkin (Москва) С. Ю. Калинченко/ S. Yu. Kalinchenko (Москва) Г. Н. Кареткина/ G. N. Karetkina (Москва) Е. П. Карпова/ E. P. Karpova (Москва) Е. Н. Климова/ E. N. Klimova (Москва) Н. Г. Колосова/ N. G. Kolosova (Москва) П. В. Колхир/ OP. V. Kolkhir (Москва) Е. И. Краснова/ E. I. Krasnova (Новосибирск) М. Л. Кукушкин/ M. L. Kukushkin (Москва) Я. И. Левин/ Ya. I. Levin (Москва) М. А. Ливзан/ M. A. Livzan (Омск) Е. Ю. Майчук/ E. Yu. Maichuk (Москва) Д. Ш. Мачарадзе/ D. Sh. Macharadze (Москва) С. Н. Мехтеев/ S. N. Mekhteev (С.-Петербург) О. Н. Минушкин/ O. N. Minushkin (Москва) Ю. Г. Мухина/ Yu. G. Mukhina (Москва) Ч. Н. Мустафин/ Ch. N. Mustafin (Москва) А. М. Мкртумян/ A. M. Mkrtumyan (Москва) С. В. Недогода/ S. V. Nedogoda (Волгоград) С. И. Овчаренко/ S. I. Ovcharenko (Москва) А. Ю. Овчинников/ A. Yu. Ovchinnikov (Москва) В. А. Ревякина/ V. A. Revyakina (Москва) Е. Б. Рудакова/ E. B. Rudakova (Москва) В. М. Свистушкин/ V. M. Svistushkin (Москва) А. И. Синопальников/ A. I. Sinopalnikov (Москва) А. С. Скотников/ A. S. Skotnikov (Москва) В. В. Смирнов/ V. V. Smirnov (Москва) В. М. Студеникин/ V. M. Studenikin (Москва) Ю. Л. Солдатский/ Yu. L. Soldatsky (Москва) Т. В. Сологуб/ T. V. Sologub (С.-Петербург) Г. Д. Тарасова/ G. D. Tarasova (Москва) Л. Г. Турбина/ L. G. Turbina (Москва) Н. В. Торопцова/ N. V. Toroptsova (Москва) Е. Г. Филатова/ E. G. Filatova (Москва) Н. В. Чичасова/ N. V. Chichasova (Москва) М. Н. Шаров/ M. N. Sharov (Москва) В. Ю. Шило/ V. Yu. Shilo (Москва) Л. Д. Школьник/ L. D. Shkolnik (Москва) П. Л. Щербаков/ P. L. Scherbakov (Москва) Л. А. Щеплягина/ L. A. Scheplyagina (Москва) П. А. Щеплев/ P. A. Scheplev (Москва)
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Новости
Новые санитарные правила по менингококковой инфекции были представлены на XI Конгрессе педиатров России
РНИМУ им. Н. И. Пирогова вошел в рейтинг университетов QS Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова вошел в престижный рейтинг университетов
Впервые в рамках Конгресса педиатров России прошла национальная
мира QS по медицине (QS World University Ranking by Subject). РНИМУ
ассамблея по иммуно- и вакцинопрофилактике детей «Защищенное
им. Н. И. Пирогова и МГМУ им. И. М. Сеченова заняли третье место
поколение», на которой специалисты и эксперты здравоохранения вы-
по медицине среди российских вузов, уступив МГУ им. М. В. Ломоносова
ступили с докладами о современных подходах в профилактике инфек-
и СПбГУ, и стали единственными медицинскими образовательными
ционных заболеваний, в частности менингококковой инфекции (МИ).
учреждениями России, включенными в список.
На конгрессе были представлены новые санитарно-эпидемио-
«Рейтинг QS является одним из ведущих международных рейтингов
логические правила «Профилактика менингококковой инфекции»
университетов наряду с Times Higher Education (THE) и Academic Ranking
(СП 3.1.3542–18), которые вступили в силу 20 января 2019 г. В новые
of World Universities (Шанхайский рейтинг). Международный рейтинг
правила внесены изменения согласно международным стандартам
университетов QS был впервые опубликован в 2004 г. под объединен-
и общим рекомендациям с учетом эпидемиологической обстановки
ным брендом THE-QS, а с 2010 г. под собственным брендом. Важным
и роста заболеваемости, в них более четко отражены меры профилак-
элементом формирования рейтинга является экспертное мнение. База
тики этой опасной инфекции среди населения. По данным Роспотреб-
экспертов включает более ста тысяч экспертов по всему миру — как
надзора, наибольший вклад в заболеваемость генерализованными
представителей академического сообщества, так и работодателей.
формами менингококковой инфекцией (ГФМИ) вносят дети до 5 лет
В условиях массового высшего образования международные рейтинги
(3,76 на 100 тыс. человек). Новые правила указывают на необходимость
позволяют объективно оценить и сравнить между собой вузы из разных
плановой вакцинации от менингококковой инфекции в межэпидеми-
стран и направлений. Успешность университета определяется в том
ческий период детей до 5 лет (двукратная вакцинация показана с 9
числе посредством его места в рейтинге, от которого зависит выбор
месяцев и однократная — с 2 лет) вакцинами с наибольшим набором
вуза будущими студентами, в том числе — иностранными», — рассказала
серогрупп возбудителя, позволяющими обеспечить максимальную
советник ректора по стратегическим вопросам РНИМУ им. Н. И. Пиро-
эффективность иммунизации и формирование популяционного имму-
гова Е. Широкова.
нитета. Конъюгированные вакцины формируют иммунный ответ даже
В рейтинге QS оценка ведется по следующим показателям: акаде-
у детей раннего возраста, что позволяет защитить ребенка от опасной
мическая репутация, репутация среди работодателей, цитируемость
инфекции как можно раньше.
и публикационная активность. Таким образом, Второй мед значится
Согласно данным Роспотребнадзора, заболеваемость ГФМИ в РФ
в списках двух ведущих рейтингов, оценивающих деятельность высших
выросла в 2018 г. на 10% по отношению к 2017 г. В 20% случаев МИ при-
учебных заведений разных стран мира. Ранее университет впервые
водит к инвалидизации, а каждый пятый заболевший ребенок умирает.
вошел в глобальный список THE (Times Higher Education).
Кроме того, МИ опасна тем, что инфекция развивается молниеносно, и жизнь пациента может сгореть за сутки, а симптомы МИ на первых этапах часто путают с ОРВИ. МИ может возникнуть у любого человека — как у ребенка первого
Ультразвук помог быстро справиться с тромбами
года жизни, так и у подростка, и у взрослого. В целом можно выделить
Исследователи из МФТИ и НМИЦ гематологии МЗ РФ предложили
5 основных групп риска: дети до 5 лет, люди молодого возраста (при-
новый подход для предотвращения тромбозов, сообщает пресс-служба
зывники, студенты), медработники, путешественники в эндемичные
МФТИ. В современной клинической практике процедуры растворе-
по МИ страны и пожилые.
ния тромбов (тромболизис) принято проводить тогда, когда наличие
Главный внештатный специалист Минздрава России по инфекционным
в организме тромбов представляет угрозу для жизни пациента. При
заболеваниям у детей Ю. В. Лобзин в своем докладе «Менингококковая
этом сами по себе процедуры тромболизиса связаны с повышенным
инфекция как медико-социальная проблема» затронул экономические
риском, так как могут вызывать острые кровотечения. В ряде случа-
и социальные вопросы МИ: стоимость лечения одного случая МИ мо-
ев показания к тромболизису появляются экстренно, например, при
жет достигать 22 млн рублей, в то время как привить детей в закрытых
инфаркте миокарда или инсульте. Известно, что быстрота начала
учреждениях Санкт-Петербурга стоило бы 14 млн рублей.
терапии при этих заболеваниях во многом определяет эффективность
Эффективный способ защиты от менингококковой инфекции — вак-
растворения тромбов. В связи с этим поиск подходов для ранней
цинация. В рамках ассамблеи эксперты пришли к единому мнению, что
диагностики и мониторинга процессов тромбообразования — весьма
главная задача — это введение вакцины против МИ в Национальный
актуальная задача.
календарь профилактических прививок. Вакцинация от менингококко-
«Мы выбрали ультразвук в качестве метода мониторинга свертыва-
вой инфекции конъюгированными вакцинами входит в национальные
ния крови, так как он неинвазивен и позволяет производить измерения
календари прививок США и большинства европейских стран. Сейчас
в глубокозалегающих крупных кровеносных сосудах, тромбообразование
в России в Национальном календаре прививок вакцинация против ме-
в которых наиболее опасно», — рассказывает Д. Ивлев, один из авторов
нингита предусмотрена только по эпидемическим показаниям.
работы, сотрудник НМИЦ гематологии МЗ РФ.
На данный момент в России уже идет работа по вакцинации против МИ
В работе, опубликованной авторами в журнале PLOS ONE, был раз-
в регионах. Например, с 9 января 2018 года по постановлению главного
вит подход, использующий ультразвук для регистрации ранних этапов
санитарного врача Роспотребнадзора Москвы вакцинация против МИ
свертывания крови. В экспериментах на модельной системе сосудистого
была внедрена в региональный календарь для детей с 1 года до 6 лет,
кровотока in vitro осуществлялся непрерывный ультразвуковой мони-
была закуплена вакцина, и проведена большая просветительская ра-
торинг агрегатного состояния крови. При этом время автоматического
бота среди населения. В 2019 г. будет закуплено 100 000 доз вакцины
введения тромболитического препарата определялось на основании
против менингококковой инфекции для детей города Москвы в рамках
данных ультразвукового мониторинга. Ультразвуковой метод позволяет
регионального календаря. Дети уже получают вакцинацию против МИ
регистрировать свертывание на тех стадиях, когда фармакологическое
согласно этому постановлению и тем мероприятиям, которые проводит
воздействие может приводить к быстрому и полному растворению
департамент здравоохранения города.
формирующихся в потоке тромбов.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
5
Симпозиум
Неатопическая астма. Распространенность, клиника, лечение Д. Ш. Мачарадзе*, 1, доктор медицинских наук, профессор Х. А. Янаева** * ФГАОУ ВО РУДН, Москва ** Медицинский центр «Планета здоровья», Урус-Мартан Резюме. В статье приведены основные понятия о неатопической астме отдельно и эндотипах и фенотипах астмы у детей и взрослых; рассмотрены подходы к фармакотерапии таких пациентов. Описан клинический случай неатопической астмы у ребенка 14 лет. Ключевые слова: бронхиальная астма, неатопическая, фенотипы, распространенность, клиника, лечение, персонализиро‑ ванная медицина.
Non-atopic asthma: prevalence, clinical picture, treatment D. Sh. Macharadze, Kh. A. Yanaeva Abstract. The article presents the basic concepts of non-atopic asthma separately and endotypes and phenotypes of asthma in children and adults; Approaches to the pharmacotherapy of these patients are considered. A clinical case of non-atopic asthma in a 14-year-old child is described. Keywords: bronchial asthma, non-atopic, phenotypes, prevalence, clinical picture, treatment, personalized medicine.
Д
о недавнего времени брон‑ хиальную астму (БА) у детей и взрослых определяли как аллергическую (или атопи‑ ческую) и неаллергическую (или неа‑ топическую). Основное различие этих двух типов БА основывается на нали‑ чии/отсутствии клинических симпто‑ мов аллергической реакции и сенси‑ билизации по данным аллергодиагно‑ стики (кожные пробы и/или определе‑ ние специфических IgE (sIgE) антител к различным аллергенам). Однако, благодаря разработке и вне‑ дрению методов отбора проб из дыха‑ тельных путей (индуцированная мокро‑ та, цитология назальной слизи), новых аналитических подходов для биологиче‑ ских проб (оценка микробиомы респира‑ торного тракта и эпигенетика) и новых биостатистических методов, ученым удалось выйти за рамки старой класси‑ фикации атопической/неатопической БА и эозинофильной/неэозинофильной БА [1, 2].
1 Контактная
информация: dalim_a@mail.ru
6
Что известно сегодня о неатопической БА? Каза лось бы, подробная история болезни, вк люча я соп у тству ющие (коморбидные) заболевания, иссле‑ дование функции внешнего дыхания с бронходилататорным тестом, общий анализ крови, выявление sIgE‑антител и подсчет эозинофилов периферической крови — информация, которой вполне достаточно, чтобы на первом этапе врач мог диагностировать у пациента аллер‑ гическую или неаллергическую астму. Клинические симптомы при обоих типах заболевания одни и те же (хрипы, одыш‑ ка, ощущение давления в грудной клетке и кашель), которые меняются во времени и интенсивности проявлений и обрати‑ мости бронхиальной обструкции. Однако еще 10 лет назад ученые стали выделять различные подгруппы пациентов с БА на основании иммунологических осо‑ бенностей течения заболевания, данных биомаркеров, ответа на специфическую фармакотерапию и долгосрочного про‑ гноза. Это так называемые феноти‑ пы — уникальные клинические харак‑ теристики или подтипы БА. Изучение патофизиологических процессов при
различных вариантах (фенотипах) БА породило понятие «эндотипы» — «подтип астмы, характеризующийся определен‑ ным функциональным или патофизиоло‑ гическим механизмом» развития [3–13]. Действительно, результаты кластерного анализа выявили несколько гетероген‑ ных астматических подгрупп с различной патофизиологией и различным ответом на лечение. Подгруппы были классифи‑ цированы на «эндотипы», основываясь на различных признаках, включая уровни sIgE, количество эозинофилов в индуци‑ рованной мокроте и фракционный оксид выдыхаемого азота (FeNO) [3–8]. Как показали дальнейшие исследо‑ вания, «воспаление Th2-типа при астме присутствует у большинства, но отсут‑ ствует у многих» [11]. Иными словами, стало ясно, что в формировании неато‑ пической БА могут участвовать не один, а несколько эндотипов. Различают Th2-эндотип БА, к кото‑ рому относят аллергическую астму — тесно связанную с атопией, продукцией sIgE и эозинофильным воспалением. БА с ранним началом у детей и под‑ ростков, а у взрослых так называемая эозинофильная астма — широко извест‑ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Аллергология. Иммунология
Астма Ранняя астма
Ранние транзитор ные хрипы
Позднее начало (детские) хрипы
Аллергия Интермит тирующие хрипы
Th2-эндотип
Высокий IgE
Вирусиндуцированный фенотип
Ранние персистирующие хрипы
Высокий ИЛ-13
Высокий ИЛ-5
АБЛА+
Нейтрофильный эндотип Неэозинофильный эндотип
Th17-эндотип
Поздняя астма (взрослых) Гиперэозинофильный фенотип
Поздняя неаллергическая астма у пожилых
БА при ожирении
БА при табакокурении
Рис. 1. Попытка распутать астма-аллергические ассоциации [17] ные Th2-эндотипы БА. Внутри этого эндотипа могут существовать несколько подэндотипов (с высоким уровнем ИЛ‑5, высоким уровнем ИЛ‑13 или высоким уровнем общего IgE) [9]. В то же время у менее 50% взрослых больных с эозино‑ фильной БА отсутствует сенсибилизация к наиболее распространенным аэроал‑ лергенам, но повышен уровень общего IgE, что может быть связано с действием скрытых аллергенов в виде суперанти‑ гена Staphylococcus aureus, по аналогии с атопическим дерматитом [4]. Не-Th2-эндотип характерен для боль‑ ных БА, у которых нет атопии и симпто‑ мов аллергии, т. е. именно этот эндотип определяет неатопическую астму [1, 10, 11]. В то же время это тоже гетерогенная группа, которая связана больше с ней‑ трофильным воспалением в дыхатель‑ ных путях и такими цитокинами, как ИЛ‑17, ИЛ‑1b, ФНО‑α [22], и рецептором хемокинов (CXCR2) [12, 13]. На сегодня предложены две гипотезы, объясня‑ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
ющие развитие БА не-Th2-эндотипа: 1) активация ИЛ‑17-зависимого пути и 2) нарушение регуляции врожденного иммунного ответа, вызывающее ней‑ трофильное воспаление дыхательных путей [12]. Th17-эндотип особенно характерен для тяжелой стероид-резистентной БА и также имеет мало общего с атопией. К летки Th17 продуцируют ИЛ‑17A, ИЛ‑17F и ИЛ‑22. Повышенные уровни ИЛ‑17A+ клеток и ИЛ‑17A можно обна‑ ружить в биоптате легких и сыворотке крови, соответственно, у пациентов при тяжелой БА по сравнению с легкой формой [13]. ИЛ‑17A — цитокин, про‑ дуцируемый CCR6-экспрессирующими CD4+ T (Th17) клетками, которые инду‑ цируют секрецию ИЛ‑8 и ИЛ‑6, а также нескольких хемокинов, в результате чего происходит рекрутирование и активация нейтрофилов и макрофагов. Тем самым ИЛ‑17A усиливают опосредованное Th2клетками эозинофильное воспаление
дыхательных путей и гиперчувстви‑ тельность в экспериментальных моде‑ лях животных [14–16]. Уровень ИЛ‑17A в сыворотке крови больных с тяжелой неконтролируемой БА достоверно корре‑ лировал с уровнями ИЛ‑4, ИЛ‑25, ИЛ‑10 и ИНФ‑γ, причем пациенты с самыми высокими уровнями всех этих цитокинов были невосприимчивы к высоким дозам ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) [16]. Нейтрофильный эндотип Нейтрофильное воспаление связы‑ вают с развитием бронхиальной гипер‑ чувствительности и ремоделированием дыхательных путей, особенно у паци‑ ентов с неатопической БА. Такой тип воспаления с преобладанием Th1/ней‑ трофилов сопровождается снижением чувствительности к стероидам, и ней‑ трализация ФНО‑α восстанавливает ее [14]. Показано, что изменение экспрессии генов Toll-подобных рецепторов и повы‑ шение экспрессии генов, связанных с ИЛ‑1b и ФНО‑α, приводит к усилению хемотаксиса нейтрофилов и их выжива‑ емости в дыхательных путях. Очевидно, при этом эндотипе также маловероятен атопический компонент воспаления. Смешанный эндотип Th2/Th17 Такой механизм воспаления описан сравнительно недавно при БА и подраз‑ умевает дифференцировку Th2-клеток в двойные позитивные Th2/Th17-клетки [15]. ИЛ‑17, продуцируемый в ответ на поврежденный эпителий, может уси‑ ливать выработку ИЛ‑4 и ИЛ‑13 из Th2клеток, и, наоборот, ИЛ‑4 и ИЛ‑13 могут усиливать активацию Th17, повышая экс‑ прессию CD209a на дендритных клетках [16]. Эти клетки были идентифициро‑ ваны в бронхоальвеолярной жидкости пациентов с БА. Этот смешанный эндо‑ тип мало исследован. Вероятно, он тоже связан с аллергией. Таким образом, как видно из выше‑ сказанного, большинство эндотипов БА соответствует неатопической астме. Что касается фенотипов БА, то ранее принятые критерии (тяжелая, легкая, резистентная к терапии астма и т. п.) также претерпели сильные изменения [17]. Итальянские ученые, подчеркивая гетерогенность БА из-за индивидуаль‑ ной генетической и эпигенетической изменчивости и воздействий отдельных факторов окружающей среды (которые зависят от региональных характеристик, 7
Симпозиум
Таблица Фенотипы тяжелой астмы [8] Характеристики Клинические фенотипы Астма с частыми тяжелыми обострениями
Частые тяжелые обострения с периодами относительной стабильности между обострениями
Астма с фиксированной бронхиальной обструкцией
Необратимая постоянная и прогрессирующая бронхиальная обструкция
Кортикостероид-зависимая астма
Симптомы не поддаются контролю, несмотря на высокие дозы иГКС, и пациентам требуются системные ГКС. Уменьшение дозы системных ГКС часто может привести к клиническому ухудшению и обострению БА Воспалительные фенотипы
Стойкая тяжелая эозинофильная астма
Эозинофилия при бронхиальной биопсии и индуцированной мокроте, несмотря на высокие дозы ингаляционных или системных ГКС. Характеризуется выраженными симптомами, более низкими значениями ОФВ1 и более тяжелыми обострениями, чем при неэозинофильном подтипе.
Неэозинофильная тяжелая астма с повышенным уровнем нейтрофилов
Эозинофилы либо отсутствуют в дыхательных путях, либо подавляются лечением, несмотря на наличие нескольких симптомов, при этом воспаление дыхательных путей характеризуется повышенным содержанием нейтрофилов
Тяжелая малогранулоцитарная астма
Она не включает воспаление классического типа при бронхиальной биопсии. Воспаление может локализоваться в дистальных дыхательных путях, которые недоступны для биопсии, или это может быть связано с заболеванием типа бронхиолита. Не наблюдаются утолщения субэпителиальной базальной мембраны или признаков классического воспаления. Другие пути воспаления и другие типы клеток также могут быть активированы
меняющихся климатических условий и распределения населения) напоминают врачам, что астма не связана по свое‑ му этиопатогенезу только с аллергией (рис. 1) [17]. Отдельный ва ж ный аспек т — БА у детей, которая в основном обусловлена атопией. В то же время данные о факто‑ рах риска, ответственных за развитие того или иного фенотипа заболевания у детей, ограничены, поскольку мето‑ ды отбора проб из дыхательных путей являются инвазивными. Известно, что почти у 50% детей отме‑ чается одышка на первом году жизни, хотя только у 20% будут сохраняться симптомы одышки в более позднем дет‑ стве [18, 19]. У некоторых детей фенотип «wheezing» (свистящее дыхание, хрипы) продолжаются до позднего детства, в то время как у других — в подростко‑ вом и взрослом возрасте. В 2008 г. эксперты PRACTALL предло‑ жили следующие фенотипы БА у детей: вирус-индуцированная; аллерген-инду‑ цированная; неразрешенная астма; астма физического напряжения [20]. Только в этом документе персистирующую БА у детей без соответствующей аллергиче‑ ской сенсибилизации ученые упоминают как «неразрешенную астму». Важно заме‑ тить при этом, что по анализам биопта‑ тов бронхов, полученных у детей со сви‑ стящим дыханием (средний возраст 5 лет; диапазон 2–10 лет), патоморфологиче‑ ские изменения (утолщенная базаль‑ 8
ная мембрана, повышенное количество эозинофилов и экспрессия цитокинов) не отличались у детей с неатопическими и атопическими хрипами [21]. Недавно G. Longo и соавт. описали специфиче‑ ский фенотип неаллергической эози‑ нофильной астмы у детей (неатопиче‑ ская персистирующая астма), напомнив ученым о том, что подобный фенотип у детей еще не признан отдельным кли‑ ническим фенотипом в руководствах по детской астме [22]. Возможно, эози‑ нофильное неаллергическое воспаление бронхов контролируется врожденными лимфоидными Th2-клетками в результа‑ те прямой стимуляции вирусами и бак‑ териями, считают авторы. Другие авторы у детей также описали нейтрофильную астму [23]. Фенотипы мог у т из-за разли чий в выраженности симптомов и факторов риска меняться во времени. Несомненно, терапевтическое вмешательство также может изменить ход заболевания с тече‑ нием времени. По данным А. Boudier и соавт. через 10 лет наблюдения за взрос‑ лыми пациентами с БА (n = 3 320) фено‑ тип сохранился у 78% участников иссле‑ дования [24]. Вероятность перехода между феноти‑ пами у детей Квебека (n = 78 211) оцени‑ вали в своем исследовании M. Mésidor и соавт. [25]. В популяции детей, родив‑ шихся в 1974 г., авторы изучали часто‑ ту визитов к врачу и госпитализации по поводу астмы и других аллергических
заболеваний до 1994 г. В группе больных астмой было выявлено 6 фенотипов в дет‑ ском и юношеском возрасте и 7 в под‑ ростковом возрасте. Наиболее распро‑ страненным фенотипом были отсутствие БА или аллергических заболеваний: 58% в детстве, 42% в подростковом возрасте и 54% в зрелом возрасте. Вторым наи‑ более распространенным фенотипом была легкая астма и отсутствие фенотипа аллергических заболеваний (36%, 31% и 21% соответственно в эти 3 периода). В подгруппе больных с астмой наиболее распространенным фенотипом была лег‑ кая БА без аллергических заболеваний (в 70% случаев) в каждый период. Из практики врачам хорошо известно, что пациенты могут иметь различные степени тяжести заболевания и различ‑ ный ответ на лечение даже в пределах одного и того же эндотипа [26]. Особенно четко это проявляется при неконтроли‑ руемом течении тяжелой БА, которая выделена в отдельный клинический фенотип. Для создания более точного подхо‑ да к диагностике тяжелой БА P. Campo и соавт. суммировали к линические фенотипы заболевания и подтипы воспа‑ ления, которых наиболее часто выявляли в дыхательных путях у таких больных (табл.) [8]. Распространенность Чтобы правильно диагностировать неатопическую астму у больных, необ‑ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Аллергология. Иммунология
Тип воспаления Не-Th2
Как Th2, но не-Th1
Th2
Биомаркеры
Возможная терапия
Противогрибковые препараты Макролиды
Иммунотерапия Омализумаб
Антагонист CRTH2
Тралокинумаб
Меполизумаб Реслизумаб
Питрикинра Дупилумаб
Рис. 2. Подходы к лечения различных эндотипов астмы [39] ходимо провести аллергологическое обследование в достаточном объеме, что подразумевает более широкий спектр а ллергообследования (по ана логии с атопическим дерматитом, когда обна‑ ружение sIgE‑антител к суперантигенам Staphylococcus aureus позволяет считать заболевание атопическим). В то же время хотя сенсибилизация тесно связана с БА, отрицательные результаты аллергодиаг‑ ностики не исключают астму. А поскольку новая сенсибилизация может возникать даже в подростковом возрасте, детям с рецидивирующими эпизодами брон‑ хообструкций в анамнезе, имеющим отри‑ цательные результаты кожных проб, сле‑ дует повторно ставить их с ежегодными интервалами. Неатопическая астма встречается у 10–33% больных с БА, имеет более позднее нача ло, чем а ллергическая астма, и чаще встречается у женщин [1]. По собственным данным среди 845 амбулаторных пациентов с респиратор‑ ной аллергией (БА и/или аллергический ринит), проживающих в Чечне, доля несенсибилизированных пациентов была крайне низка и составляла лишь 3,7% (n = 31) [27]. По данным С. В. Зайцевой 92,5% детей с БА имели атопическую форму заболевания [28]. Как это установлено во многих зару‑ бежных исследованиях, чаще всего тяже‑ лая БА более распространена именно среди пациентов с неатопической аст‑ мой. Так, доля больных с тяжелой неато‑ пической БА варьирует от 17% до 34% в исследовании SARP [29] до 50% — в исследовании ENFUMOSA [30]. В то же время в исследовании U-BIOPRED ато‑ пия выявлена у 76,6% больных с тяжелой ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
БА, включая курящих и бывших куриль‑ щиков [31]. По данным проф. Н. Г. Астафьевой тяжелая астма встречается у 30% под‑ ростков [32]. Как известно, различные факторы могут играть значимую роль в развитии БА. По данным J. Lawson и соавт. респи‑ раторные заболевания и отягощенный семейный анамнез по БА были предикто‑ рами развития астмы у детей, независимо от атопического статуса (p < 0,05), тогда как избыточный вес и наличие соба‑ ки дома были связаны с повышенным риском развития неатопической астмы (p < 0,05) [33]. У пациентов с неатопиче‑ ской астмой ОФВ1 был ниже по сравне‑ нию с пациентами с атопической астмой. M. Lu k k a r i nen и с о а в т. из у ч а л и факторы риска на протяжении 7 лет наблюдения за 127 детьми с тяжелой бронхообструкцией, не получавши‑ ми стероиды [34]. Факторами риска для атопической БА на момент нача‑ ла исследования были: сенсибилиза‑ ция, наличие атопического дерматита и одышки, вызванной риновирусом. Факторами риска развития неатопи‑ ческой астмы были: первый тяжелый эпизод обструктивного бронхита, инду‑ цированного вирусом (чаще респира‑ торно-синцитиальным), первый эпизод хрипов в возрасте младше 12 месяцев и курение родителей. Клиника По клиническому опыту итальянских клиницистов, есть заметные различия в клинических проявлениях у боль‑ ных неатопической БА по сравнению с аллергической персистирующей аст‑
мой: в частности, нет связи с атопией, такие пациенты имеют раннее начало атопического дерматита; клинически более тяжелое течение астмы, требующее госпитализации в 50% случаев (против 10% пациентов с атопической БА) [22]. Тем не менее ежедневные низкие дозы иГКС вызывают быструю и устойчи‑ вую ремиссию астмы почти у всех детей. В дальнейшем, по данным авторов, около 40% пациентов выздоравливают через 5 лет, а 1 пациент двух лет полностью выздоровел через 10 месяцев. То есть, несмотря на более тяжелое клиниче‑ ское начало, неатопическая астма может иметь более благоприятный прогноз, чем атопическая [22]. Особенностями неа л лергическо‑ го фенотипа БА у взрослых больных, п р ож и в а ющ и х в С т а в р опол ь ском крае, были: начало заболевания после 30 лет, преобладание женщин (85,8%), частое развитие среднетяжелых (28,6%) и тяжелых (57,1%) форм бронхолегочно‑ го процесса, сочетание с хроническим полипозным риносинуситом (14,3%), распространенная персистенция респи‑ раторных патогенов (74,2%), развитие эозинофильного (34,3%), нейтрофиль‑ ного (22,8%) и смешанного гранулоци‑ тарного воспаления (28,6%) [35]. Лечение Лечение больных неатопической аст‑ мой не отличается от лечения аллер‑ г и ческой аст м ы и вк л ючает иГКС с добавлением длительно действующих β-агонистов. Для достижения кон‑ троля болезни дополнительная тера‑ пия состоит в увеличении дозы иГКС, добавлении антилейкотриеновых пре‑ 9
Симпозиум
паратов или теофиллина [36]. Ответ на лекарства может сильно различать‑ ся, поскольку не ясно, включает ли БА совокупность различных состояний или является одним состоянием с несколь‑ кими механизмами и фенотипами [37]. Гетерогенность фенотипов и различный ответ на антиастматические лекарства, особенно у детей младшего возраста и больных с тяжелой БА, подтверж‑ дают важность персонализации тера‑ пии в каждом конкретном случае. Так, Fitzpatrick и соавт. в недавнем исследова‑ нии показали, что у детей дошкольного возраста с персистирующей БА такие биомаркеры Th2-воспаления, как сен‑ сибилизация к аэроаллергенам и/или повышенный уровень эозинофилов в крови, являются сильными предикто‑ рами положительного терапевтического ответа на ежедневную терапию иГКС [38]. Слабый краткосрочный ответ на лече‑ ние иГКС у больных неатопической астмой связывают с тем, что данные препараты в первую очередь предназна‑ чены для подавления эозинофильного воспаления. Кроме того, два фенотипа астмы — атопическая и неатопическая — не были сопоставлены в отношении экс‑ прессии других потенциально значимых биологических маркеров (например, мар‑ керов вовлечения нейронов или микро‑ биомы дыхательных путей) [39]. Пациенты с тяжелой астмой с Th1эндотипом и с нейтрофилией в индуци‑ рованной мокроте могут получить пользу от терапии макролидами. В частности, недавно проведенное исследование еще раз показало, что азитромицин умень‑ шает обострения астмы как при тяжелой эозинофильной, так и при неэозино‑ фильной астме, что свидетельствует об иммуномодулирующем действии макролидов [40]. В по с лед не е в р ем я ом а л из у м аб назначают и при неатопической астме, поскольку у таких больных часто уро‑ вень общего IgE повышен, в том числе на уровне бронхиальной ткани [41]. Послед н ие дост и жен и я в лечен и и пациентов с неатопической астмой, но с явными признаками высокого Th2ответа касаются таких препаратов, как меполизумаб или реслизумаб, блокиру‑ ющих ИЛ‑5 [42, 43]. Для «наилучшего ответа» на фармако‑ терапию необходимо уточнить истинные эндотипы БА, что требует дальнейших исследований (рис. 2) [39]. 10
Пример особенности течения феноти‑ па неатопической БА у детей представлен в клиническом наблюдении. Клиническое наблюдение Больная И., 14 лет, обратилась на кон‑ сультацию к аллергологу с неуточнен‑ ным диагнозом: «Хронический бронхит неясной этиологии». Анамнез жизни. Наследственность аллергическими и другими хронически‑ ми заболеваниями дыхательных путей не отягощена. У матери в детстве был атопический дерматит, в дальнейшем жалоб не было. Девочка от первой физио‑ логической беременности, первых само‑ стоятельных родов. Оценка по шкале Апгар при рождении 8/9 баллов. Ребенок рос и развивался соответственно возра‑ сту, прививки были сделаны по возрасту. Девочка находилась на грудном вскарм‑ ливании до 1,5 лет. Из перенесенных заболеваний — редкие острые респира‑ торные инфекции, ветряная оспа. Анамнез заболевания. Впервые при‑ ступы кашля без свистящего дыхания появились в возрасте 8 лет. Кашель не был связан с какими-либо провоци‑ рующими факторами (контакт с аллер‑ генами, холод, физическая нагрузка). С 13 лет появилась заложенность носа, с сохранением обоняния и без других симптомов аллергического ринита (зуд носа, насморк, чихание). Девочка была неоднократно обследована: по данным рентгенографии и КТ легких — дан‑ ных за хроническую патологию нет; УЗИ органов брюшной полости — без патологии; результаты аллергологиче‑ ского обследования (кожные пробы, определение sIgE к ингаляционным аллергенам — были отрицательными); данных за гастроэзофагеальный реф‑ люкс нет. В общем анализе крови — без патологических сдвигов. Осмотр лора — данных за аллергический ринит нет. Получала симптоматическое лечение (Лазолван, антигистаминные препараты, Бронхо-Мунал курсами — без эффекта). Проведена КТ пазух носа для исключе‑ ния назального полипоза: незначительно выраженный отек слизистой оболочки носа. УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы, гормоны Т3/Т4 свободные, тиреотропный гормон — в норме. Уровень витамина D3 25(ОН) снижен (13 нг/мл при норме 30–100). Результаты аллергологического обследо‑ вания (RIDA — респираторная панель) — отрицательны. Уровень общего IgE — 68
кЕ/мл. Общие Ig (A, M, G) — в пределах нормы. Респираторные оппортунистиче‑ ские инфекции по данным ПЦР не выяв‑ лены. ЭКГ — без патологии. При осмотре изменений со стороны внутренних органов не выявлено. При исследовании функции внешне‑ го дыхания у ребенка — все показатели «кривая-поток» в норме, однако проба с бронхолитиком сальбутамол 200 мкг — резко положительна (ОФВ1 +22%). Учитывая анамнестические и кли‑ нико-лабораторные данные, ребенку выставлен диагноз неатопической БА, контролируемого течения. Для подтверж‑ дения диагноза показано проведение бронхопровокационного теста, который в детской практике в настоящее время не доступен. Ребенку назначена терапия низкими дозами циклесонида (160 мкг/ сут), назальный ГКС. Рекомендовано дополнительное аллергологическое обследование (молекулярная аллергоди‑ агностика). Через 2 месяца, со слов мамы, у ребенка приступы кашля отмечаются реже, хотя полностью не купировались. Связь с триггерами также отсутствует. ■ Литература 1. Peters S. Asthma phenotypes: nonallergic (intrinsic) asthma // J Allergy Clin Immunol Pract. 2014; 2: 650–652. 2. Pekkanen J., Lampi J., Genuneit J. et al. Analyzing atopic and non-atopic asthma // Eur J Epidemiol. 2012; 27: 281–286. 3. D ouwes J., Gibson P., Pekkanen J. et al. Noneosinophilic asthma: importance and possible mechanisms // Thorax. 2002; 57: 643–648. 4. Yoo H., Shin Y., Liu J. et al. Clinical significance of immunoglobulin E responses to staphylococcal superantigens in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease // Int Arch Allergy Immunol. 2013; 162: 340–345. 5. Hancox R., Cowan D., Aldridge R. et al. Asthma phenotypes: consistency of classification using induced sputum // Respirology. 2012; 17: 461–466. 6. F leming L., Tsartsali L., Wilson N. et al. Sputum inflammatory phenotypes are not stable in children with asthma // Thorax. 2012; 67: 675–681. 7. A nderson G. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease // Lancet. 2008; 372 (9643): 1107–1019. 8. Campo P., Rodriguez F., Sanchez-Garcia S. et al. Phenotypes and endotypes of uncontrolled severe asthma: new treatments // J Invest Allergol Clin Immunol. 2013; 23: 76–88. 9. A gache I., Sugita K., Morita H., Akdis M., Akdis C. A. The complex type 2 endotype in allergy and asthma: from laboratory to bedside // Curr Allergy ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Аллергология. Иммунология Asthma Rep. 2015; 15 (6): 29. 10. Martin P., Matheson M., Gurrin L., Burgess J. A., Osborne N., Lowe A. J. et al. Childhood eczema
children, a missed phenotype of asthma? // J
Vichyanond P., Wallace D., Weinberg E.,
Allergy Clin Immunol. 2017; 140: 1212–1213.
Wennergren G., Wildhaber J., Zeiger R. S.
23. B acharier L., Boner A., Carlsen K. H.,
International consensus on (ICON) pediatric
and rhinitis predict atopic but not nonatopic
Eigenmann P., Frischer T., Götz M., Helms P. J.,
asthma // Allergy. 2012 Aug; 67 (8): 976–997.
adult asthma: a prospective cohort study over
Hunt J., Liu A., Papadopoulos N., Platts-Mills T.,
32. Астафьева Н. Г., Гамова И. В., Удовиченко Е. Н.
4 decades // J Allergy Clin Immunol. 2011;
Pohunek P., Simons F. E., Valovirta E., Wahn U.,
и др. Клинические фенотипы бронхиальной
127: 1473–1479.
Wildhaber J. European Pediatric Asthma Group.
астмы у подростков: трудности диагностики
11. Fahy J. Type 2 inflammation in asthma–present in most, absent in many // Nat Rev Immunol. 2015; 15: 57–65. 12. Corren J. Asthma phenotypes and endotypes: an
Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report // Allergy. 2008; 63: 5–34. 24. G uiddir T., Saint-Pierre P., Purenne-Denis E. et al.
и терапии // Лечащий Врач. 2015; (4): 20. 33. Lawson J., Chu L., Rennie D., Hagel L., Karunanayake C., Pahwa P., Dosman J. Prevalence, risk factors, and clinical outcomes
evolving paradigm for classification // Disc Med.
Neutrophilic steroid-refractory recurrent wheeze
of atopic and nonatopic asthma among rural
2013; 15: 243–249.
and eosinophilic steroid-refractory asthma in
children // Ann Allergy Asthma Immunol. 2017;
13. A gache I. From phenotypes to endotypes to asthma treatment // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013; 13: 249–256. 14. Chien J., Lin C. Y., Yang K. D., Lin C. H., Kao J. K.,
children // J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5: 1351–1361. 25. Longo G., Conversano E., Panontin E., Ventura G.,
118: 304–310. 34. Lukkarinen M., Koistinen A., Turunen R., Lehtinen P., Vuorinen T., Jartti T. Rhinovirus-induced
Ventura A. Nonatopic persistent asthma in
first wheezing episode predicts atopic but not
Tsai Y. Increased IL‑17A secreting CD4+ T cells,
children, a missed phenotype of asthma? // J
nonatopic asthma at school age // J Allergy Clin
serum IL‑17 levels and exhaled nitric oxide are
Allergy Clin Immunol. 2017; 140: 1212–1213.
correlated with childhood asthma severity // Clin Exp Allergy. 2013; 43: 1018–1020.
26. Turato G., Barbato A., Baraldo S., Zanin M.,
Immunol. 2017; 140: 988–995. 35. Шушанова Л. В., Барычева Л. Ю.,
Bazzan E., Lokar-Oliani K. et al. Nonatopic
Минасян М. М., Душина Л. В. Аллергический
children with multitrigger wheezing have airway
и неаллергический фенотипы бронхи‑
Souffriau J., van Hauwermeiren F., Willart M. et al.
pathology comparable to atopic asthma // Am J
альной астмы у взрослых пациентов
Neutralizing TNFalpha restores glucocorticoid
Respir Crit Care Med. 2008; 178: 476–482.
в Ставропольском крае // Современные про‑
15. D ejager L., Dendoncker K., Eggermont M.,
sensitivity in a mouse model of neutrophilic
27. Hallas H., Chawes B., Rasmussen M., Arianto L.,
airway inflammation // Mucosal Immunol. 2015;
Stokholm J., Bønnelykke K., Bisgaard H. Airway
8 (6): 1212–1225.
obstruction and bronchial reactivity from age 1
16. Cosmi L., Maggi L., Santarlasci V., Capone M., Cardilicchia E., Frosali F. et al. Identification of a novel subset of human circulating memory CD4(+) T cells that produce both IL‑17A and
month until 13 years in children with asthma: A prospective birth cohort study // PLoS Med. 2019; 16 (1): e1002722. 28. S chreibern J., Bröker B., Ehmann R., Bachert C.
блемы науки и образования. 2018. № 6; 33–36. 36. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2018 update) 2018. 37. Pavord I., Beasley R., Agusti A. et al. After asthma: redefining airways diseases // Lancet. 2018; 391: 350–400.
IL‑4 // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125:
Nonatopic severe asthma might still be atopic:
222–230.
Sensitization toward Staphylococcus aureus
Boehmer S., Phipatanakul W., William J. S. et al.
enterotoxins.
Individualizing therapy for persistent asthma in
17. Hasegawa Т., Uga Н., Mori А., Kurata Н. Increased serum IL‑17A and Th2 cytokine levels in patients
29. S chatz M., Rosenwasser L. The allergic asthma
with severe uncontrolled asthma // Eur Cyt
phenotype // J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;
Network. 2017; 28: 8–18.
2: 645–648.
18. G uibas G., Mathioudakis A., Tsoumani M.,
30. Martin P. E., Matheson M. C., Gurrin L.,
38. Fitzpatrick A., Jackson D., Mauger D.,
young children // J AllergyClin Immunol. 2016; 138: 1608–18. 39. Fitzpatrick A., Moore W. Severe Asthma Phenotypes — How Should They Guide Evaluation and Treatment? // J Allergy Clin Immunol Pract.
Tsabouri S. Relationship of Allergy with Asthma:
Burgess J. A., Osborne N., Lowe A. J. et al.
There Are More Than the Allergy «Eggs» in the
Childhood eczema and rhinitis predict atopic but
Asthma «Basket» // Front Pediatr. 2017, Apr 28;
not nonatopic adult asthma: a prospective cohort
5: 92.
study over 4 decades // J Allergy Clin Immunol.
azithromycin on asthma exacerbations and quality
2011, 127 (6): 1473–1479.
of life in adults with persistent uncontrolled
19. Lotvall J., Akdis C. A., Bacharier L. B., Bjermer L., Casale T. B., Custovic A. et al. Asthma endotypes:
31. Papadopoulos N. G., Arakawa H., Carlsen K. H.,
a new approach to classification of disease entities
Custovic A., Gern J., Lemanske R., Le Souef P.,
within the asthma syndrome // J Allergy Clin
Mäkelä M., Roberts G., Wong G., Zar H.,
Immunol. 2011, 127 (2): 355–360.
Akdis C. A., Bacharier L. B., Baraldi E.,
20. Lawson J., Chu L., Rennie D., Hagel L.,
2017; 5: 901–908. 40. G ibson P., Yang I., Upham J. et al. Effect of
asthma (AMAZES): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial // Lancet. 2017; 390 (10095): 659–668. 41. L oureiro C., Amaral L., Ferreira J., Lima R.,
van Bever H. P., de Blic J., Boner A., Burks W.,
Pardal C., Fernandes I., Semedo L., Arrobas
Karunanayake C., Pahwa P., Dosman J.
Casale T. B., Castro-Rodriguez J. A., Chen Y. Z.,
A. Omalizumab for Severe Asthma: Beyond
Prevalence, risk factors, and clinical outcomes
El-Gamal Y. M., Everard M. L., Frischer T.,
Allergic Asthma // Biomed Res Int. 2018; 2018:
of atopic and nonatopic asthma among rural
Geller M., Gereda J., Goh D. Y., Guilbert T. W.,
children // Ann Allergy Asthma Immunol. 2017;
Hedlin G., Heymann P. W., Hong S. J.,
118: 304–310.
Hossny E. M., Huang J. L., Jackson D. J., de
3254094. 42. Pavord I., Korn S., Howarth P. et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a
Jongste J. C., Kalayci O., Aït-Khaled N., Kling S.,
multicentre, double-blind, placebo-controlled
Lehtinen P., Vuorinen T., Jartti T. Rhinovirus-
Kuna P., Lau S., Ledford D. K., Lee S. I., Liu A. H.,
trial // Lancet. 2012; 380 (9842): 651–659.
induced first wheezing episode predicts atopic but
Lockey R. F., Lødrup-Carlsen K., Lötvall J.,
not nonatopic asthma at school age // J Allergy
Morikawa A., Nieto A., Paramesh H., Pawankar R.,
Clin Immunol. 2017; 140: 988–995.
Pohunek P., Pongracic J., Price D., Robertson C.,
asthma: a randomized, placebo-controlled
Rosario N., Rossenwasser L. J., Sly P. D., Stein R.,
study // Am J Resp Crit Care Med. 2011;
Stick S., Szefler S., Taussig L. M., Valovirta E.,
184: 1125–1132.
21. Lukkarinen M., Koistinen A., Turunen R.,
22. Longo G., Conversano E., Panontin E., Ventura G., Ventura A. Nonatopic persistent asthma in ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
43. Castro M., Mathur S., Hargreave F. et al. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic
11
Симпозиум
Роль микробиома дыхательных путей в респираторном здоровье Н. Г. Астафьева*, 1, доктор медицинских наук, профессор Д. Ю. Кобзев**, доктор медицинских наук, профессор И. В. Гамова*, кандидат медицинских наук И. А. Перфилова*, кандидат медицинских наук Е. Н. Удовиченко*, кандидат медицинских наук Л. В. Скучаева*, кандидат медицинских наук И. Э. Михайлова* * ФГБОУ ВО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов ** Лидс Тринити университет, Лидс, Великобритания Резюме. В предлагаемом обзоре обобщены последние достижения в области изучения респираторной микробиоты, взаимосвязи микробиома верхних дыхательных путей и легкого, обсуждения возможных механизмов влияния микробиома на астму и аллер‑ гию. Идентификация не только патогенных бактерий, но и комменсалов в дыхательных путях и желудочно-кишечном тракте (легочно-кишечная ось) — инновационный подход к выяснению их роли в развитии воспаления и модуляции иммунного ответа при респираторной аллергии. Ключевые слова: микробиом дыхательных путей, кишечно-легочная ось, астма, врожденные лимфоидные клетки 2-й группы.
The role of the respiratory tract microbiome in respiratory health N. G. Astafieva, D. Yu. Kobzev, I. V. Gamova, I. A. Perfilova, E. N. Udovichenko, L. V. Skuchaeva, I. E. Michailova Abstract. The proposed review summarizes recent advances in the study of respiratory microbiota, the relationship between the upper respiratory tract microbiome and the lung, and a discussion of the possible mechanisms of influence of the microbiome on asthma and allergies. Identifying not only pathogenic bacteria, but also commensals in the respiratory tract and gastrointestinal tract (Gut- Lung axis) is an innovative approach to finding out their role in the development of inflammation and modulation of the immune response in respiratory allergies. Keywords: airway microbiome, gut- lung axis, asthma, group 2 innate lymphoid cells.
Часть 1
И
стория открытия микромира, начавшаяся с изобрете‑ ния микроскопа голландским натуралистом Антони ван Левенгуком в 1674 г., тесно переплетается с исто‑ рией макромира, где центральной фигурой является человек и проблемы его здоровья. Эти непростые взаимос‑ вязи рассматривались первоначально как антагонистические в результате доминирования микробной теории развития болез‑ ни. Начиная практически с античных времен предполагалось, что болезни человека вызываются «микроскопическими живот‑ ными», а в последующем эта идея получила развитие, научное обоснование и конкретное подтверждение в концепции микроб‑ ной теории развития болезней, научный фундамент которой заложили Луи Пастер, Роберт Кох и др. Укоренившийся стере‑ отип необходимости борьбы с микроорганизмами как источни‑ ком инфекционных заболеваний со времен основоположников микробной теории в последнее время уступил место новому взгляду на проблему взаимоотношения «человек–микроб». Микробы, появившиеся около 3,5 млрд лет назад, являются самой древней группой организмов из ныне существующих на Земле. Повсеместная распространенность и суммарная мощность метабо‑
1
Контактная информация: astang@mail.ru
12
лического потенциала микроорганизмов определяют их важнейшую роль в круговороте веществ, поддержании динамического равнове‑ сия в биосфере Земли. Человек и микробы существуют друг с другом нераздельно, в организме человека обнаруживаются тысячи видов бактерий, архей, грибов и вирусов. Учитывая их огромное влияние на жизнедеятельность макроорганизма, современная наука рас‑ сматривает человека уже как суперорганизм, состоящий не только из соматических клеток, но и из огромного количества микро‑ организмов. Тысячелетия взаимодействия микрофлоры и орга‑ низма человека научили человека с помощью иммунной системы не только эффективно защищаться от патогенов, но и предотвра‑ щать аутоиммунные и аллергические заболевания — т. е. развили способность к иммунной регуляции или модуляции. Новые взгляды на взаимодействие иммунной системы с нормальной микробиотой как на самостоятельное явление, устанавливающее взаимоотноше‑ ния с симбионтными микроорганизмами, являются современным подходом к пониманию живых систем, уточнению разнообразных типов многомерных взаимодействий и более полному пониманию сложных фенотипов аллергических и других иммунозависимых заболеваний. Растущая доступность высокопроизводительных технологий позволила провести общесистемное профилирование генома, транскриптома, эпигенома, микробиома и метаболома, изменила наши представления, обеспечивая фундамент для иссле‑ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Аллергология. Иммунология дования астмы и аллергии на принципиально ином уровне, исходя из новой парадигмы сложного взаимодействия между микробиомом и его хозяином, которые могут провоцировать или препятствовать формированию респираторного заболевания.
Терминология Термины «микрофлора», «микробиота» и «микробиом» часто используются в литературе как синонимы. Однако существуют некоторые различия между ними. И хотя вопрос об их значении еще обсуждается, следует разграничивать понятия [1]. В связи с имеющимися в публикациях разночтениями по исполь‑ зованию некоторых терминов в контексте данной статьи предла‑ гаются следующие уточнения. Микрофлора — собирательное название микроорганизмов, нахо‑ дящихся в симбиозе с человеком, включает в себя популяцию видов микроорганизмов, которые живут на коже или внутри человеческого тела — синантропные бактерии, вирусы и грибы, а также другие одноклеточные микроорганизмы, такие как археи и простейшие, для которых организм человека является естественной средой обитания. Поскольку второй корень в данном слове в буквальном переводе звучит как «растительный мир» (дословный перевод слова «флора»), то предлагается использовать как синоним для обозначения микрофлоры более корректный термин «микробиота». Нормофлора (нормальная микрофлора) — определенное качествен‑ ное и количественное соотношение разнообразных популяций микро‑ бов отдельных органов и систем желудочно-кишечного тракта и других слизистых тканей, поддерживающее биохимическое, метаболическое и иммунологическое равновесие макроорганизма, необходимое для сохранения его нормального состояния. Микробиом — все гены, находящиеся внутри данной микро‑ флоры (микробиоты), это совокупность геномов микроорганизмов, занимающих одну экологическую нишу, например, обитателей кожи человека или его кишечника. Метагеном — весь генетический материал, получаемый из образца, например, содержимого кишечника. Метагеном — это набор генов всех микроорганизмов, находящихся в образце среды. «Омиксные технологии» (название связано с одинаковым окон‑ чанием слов, входящих в сферу эффективных экспериментальных дисциплин — геномика, протеомика, транскриптомика, метаболо‑ мика) возникли в результате стремительного развития технологий, позволяющих производить и анализировать большие объемы биологи‑ ческих данных. Современный «омиксный» инструментарий включает высокопроизводительные методы секвенирования ДНК (геномика), определения концентрации и активности белка (протеомика), мета‑ болитов (метаболомика), регуляции экспрессии генов (эпигеномика), а также фармацевтические инструменты для поиска и тестирования новых лекарственных препаратов (фармакоэкономика). Экспосом — различные воздействия, которые могут повлиять на развитие аллергического заболевания. Эти экспозиции включает в себя следующие три вида воздействий: 1) общая среда, включая городскую или сельскую местность, климат, загрязнение воздуха, образование; 2) конкретная внешняя среда, включая диету, физи‑ ческую активность, воздействие табака, инфекции, род занятий; 3) внутреннее тело, окружающая среда. Эти факторы одновременно в совокупности с иными взаимодействуют друг с другом и влияют на формирование аллергических заболеваний и респираторной патологии. Экспозиционно-ориентированные проекты (Exposomefocused projects) необходимы для изучения сложного взаимодействия генетики, окружающей среды и микробиома [2]. Научные проекты по изучению микробиома человека Каждый человек (даже однояйцевые близнецы) имеет уникаль‑ ную микробную ассоциацию, которая может быть подвержена ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
ежедневным вариациям. Для идентификации и характеристики совокупности микроорганизмов человека был инициирован про‑ ект «Микробиом человека» (Human Microbiome Project — HMP). Проект «Микробиом человека» является логическим развитием проекта «Геном человека» (The Human Genome Project, HGP), целью которого была полная расшифровка человеческого генома. При реализации HGP были разработаны и усовершенствованы методы изучения генов человека, которые и легли в основу следующего за ним HMP. К революционизирующим технологиям при изучении геномов можно отнести разработку в 1985 г. полимеразной цепной реакции (ПЦР) — наиболее чувствительного до сих пор метода детектирования ДНК [3]. Официально научная программа «Геном человека» с участием ведущих молекулярно-генетических лабораторий США, Западной Европы, России и Японии оформилась и стартовала в 1990 г., а пер‑ вый полный геном человека был описан и опубликован в 2003-м, этот проект до сих пор окончательно не завершен, так как нерас‑ шифрованными остаются некоторые участки человеческой ДНК [4]. Начало выполнения проекта «Микробиом человека» — 2008 г., когда Национальные институты здравоохранения США (National Institutes of Health, NIH) поставили цель — описать бактериальную жизнь, связанную с организмом человека, используя технологии проекта «Геном человека». За сравнительно короткое время (2007–2014 гг.) ученые смогли составить новое представление о многообразии микрофлоры тела человека [5, 6]. Около 200 ученых почти из 80 научно-исследова‑ тельских институтов США работали в течение пяти лет над этой первой в истории «переписью» микроорганизмов, которые про‑ живают на всех биотопах (местах обитания) человека. Они рас‑ шифровывали ДНК микробов, используя некоторые из тех методов, которые применяются в человеческой генетике. Каталогизация необходимых и достаточных наборов микробиотов, которые под‑ держивают здоровье, и нормальные диапазоны этих особенностей у здоровых популяций являются важным первым шагом к выявле‑ нию и исправлению микробных конфигураций, которые участвуют в болезни [7, 8]. В 2014 г. с целью генерирования ресурсов для характеристики микробиома и выяснения роли микробов в состоянии здоровья и болезненных состояниях стартовала вторая фаза этого крупного международного многопрофильного проекта — Integrative Human Microbiome Project (iHMP) (в настоящее время опубликованы клю‑ чевые результаты) [9, 10]. Миссия проекта заключалась в создании интегрированных продольных наборов данных биологических свойств как из микробиома, так и из организма-хозяина с исполь‑ зованием различных «омикс»-технологий. «Омиксные методы» революционизировали методологию экспе‑ риментальной биологии, анализа данных и их интеграции. Усилился акцент на функцию, структуру, эволюцию геномов. Сегодня появи‑ лась возможность анализировать первичные структуры геномов, экспрессию генов в них, выявлять различные уровни регуляции и взаимосвязи между ними. Инструментально произошел пере‑ ход от микрочипов к так называемому высокопроизводительному полногеномному секвенированию, исследуется весь набор ДНК, содержащийся в отдельной клетке, клеточных популяциях или сообществах организмов, и анализируется работа всех генов одновре‑ менно. Новые экспериментальные технологии порождают огромные объемы данных (Big Date), анализировать которые можно только методами биоинформатики, в основе которой лежит синтез био‑ логических и математических знаний. Долгое время при секвенировании геномов микроорганизмов в качестве источников ДНК использовались, как правило, куль‑ туры одинаковых клеток. Однако ранние исследования показали, что во многих средах обитания присутствуют большие группы 13
Симпозиум
микроорганизмов, которые нельзя вырастить в лабораторной куль‑ туре и, следовательно, секвенировать их геномы. Необходимость разработки соответствующих новых (некультуральных) мето‑ дов исследований микрофлоры [11], в свою очередь, ускорила развитие такого направления в изучении микробов и здоровья человека, как «метагеномика» [12]. Метагеномный анализ позво‑ ляет определить видовое разнообразие исследуемого образца без необходимости выделения и культивирования микроорганизмов. Секвенирование и анализ генов из целых сообществ, а не из отдельных геномов показали, что микробы функционируют вну‑ три сообществ, а не как отдельные виды. Этот сдвиг от акцента на отдельных организмах к микробным взаимодействиям был полноценно охарактеризован в докладе Национальной акаде‑ мии наук США (National Academy of Sciences, NAS) в 2007 г., в котором изложены проблемы и перспективы метагеномики как способа понимания основополагающей роли микробных сообществ в целом в окружающей среде, так и в окружающей среде и здоровье человека [13]. Сфера метагеномики огромна. Определение метагеномных характеристик микробных сообществ было представлено в таких проектах, как «Исследование состава биоты желудочно-кишечного тракта человека» (Metagenomics of the Human Intestinal Tract Consortium, MetaHIT) — MetaHIT initiatives, The International Human Microbiome Consortium [14]. В РФ «Метагеномный анализ биоценоза желудочно-кишечного тракта» выполняется в рамках консорциума «Русский метагеном» [15], в том числе уточняется роль сообщества микроорганизмов дыхательных путей при респираторной патологии [16, 17].
Методы исследований и эволюция представлений о микробиоте и микробиоме На протяжении многих лет, со времен Пастера и Коха, для изучения микробного разнообразия, селективного выделения представителей основных функциональных групп, в том числе патогенных микро‑ организмов, использовались бактериоскопические и бактериоло‑ гические (культуральные) методы. Используемые с конца XIX в. культуральные анализы (посевы) выявляли не более 1% микрофлоры. Особые проблемы возникали при культивировании анаэробов. В 1985–1993 гг. пришедшие на смену классическим микробиоло‑ гическим подходам физико-химические методы анализа и моле‑ кулярно-генетические методы (ПЦР) позволили определить, что в кишечнике, например, обитает около 1000 видов микроорганиз‑ мов, 99% из которых анаэробные. При проведении ПЦР в реаль‑ ном времени одновременно происходят амплификация, детекция и количественное определение специфической последовательности ДНК в образце, автоматическая регистрация и интерпретация полу‑ ченных результатов [18]. Особой вехой в науке и медицине стали работы по секвенирова‑ нию генома. Новые открытия позволили осознать, что человек — не только продукт своих собственных генов. Для полного понимания генетического материала нужно секвенировать геномы бактерий человека — из кишечника, с кожи, из носового канала, ротовой полости, дыхательных и мочеполовых путей. К началу XXI в. для исследования микробной популяции кишечника применили метод секвенирования генов 16S рРНК. Ген, кодирующий 16S рибо‑ сомальную РНК, стал идеальным маркером для идентификации микроорганизмов. Этот ген есть в геноме всех бактерий и архей, но отсутствует у эукариот и вирусов, имеет как консервативные участки, одинаковые у всех прокариот, так и видоспецифичные. Нуклеотидные последовательности 16S РНК всех известных бактерий общедоступны (генный банк). Секвенирование ДНК (определение нуклеотидной последовательности генов 16S РНК) позволило уста‑ новить, что в кишечнике живет более тысячи видов микроорганиз‑ мов, но только 10% микрофлоры поддается культивированию [19]. 14
■ Гены человека ■ Гены микроорганизмов
Рис. 1. Соотношение генов организма и микробиома С помощью глобального проекта «Микробиом человека» на сегод‑ няшний день расшифровано около 3 млн генов микроорганизмов, что примерно в 150 раз превышает набор генов человека. В силу этого человек приобрел статус «суперорганизма», в котором сосу‑ ществует большое количество различных организмов [8, 20]. На рис. 1 показано соотношение генов организма (22 000) и микробиома (8 000 000), от которого зависит степень их воз‑ можного влияния на различные функции. По своей сути этот рисунок иллюстрирует ставший популярным слоган «Вы — это Ваши бактерии» и слова научных популяриза‑ торов: «Мы живем в мире микробов: они его заселили, преоб‑ разовали, сделали пригодным для нашей жизни и… превратили нас в среду своего обитания. Можно сколько угодно говорить о взаимоотношениях «хозяин — его микроб», но только кто тут хозяин, вот вопрос» [21]. В любом случае не следует рассматривать микроорганизмы, обитающие в различных локусах организма хозяина, как пассивные участники системы. С функциональной точки зрения их можно оценивать как еще один орган человека. По различным оценкам масса этого органа может достигать нескольких килограммов, а генетическое разнообразие в сотни раз больше генома человека. Изучение функции этого органа в норме и патологии — актуальная задача медицины настоящего и будущего.
Микробиом верхних дыхательных путей и его роль в респираторном здоровье Наиболее полный анализ микробиоты человека в ходе реализации проекта HMP [5] при рассмотрении 27 отдельных участков тела выявил наличие 22 бактериальных фил, причем большинство после‑ довательностей (92,3%) были связаны только с четырьмя филами: 1) Actinobacteria (36,6%); 2) Firmicutes (34,3%); 3) Proteobacteria (11,9%); 4) Bacteroides (9,5%). Анализ сайтов распределения бактериальных фил (групп микро‑ организмов, объединенных общим родством) у человека по анализу 16S рРНК‑секвенирования показал, что самой населенной частью организма является пищеварительный тракт, где обитает 75–78% микроорганизмов — в основном бактерий (Firmicutes, Bacteroides, Actinobacteria и Proteobacteria), в выстилке кишечника обнару‑ живается от 5000 до 35 000 видов микроорганизмов. Эти факты укладывались в картину традиционных представлений о том, что желудочно-кишечный тракт связан с наиболее высокой бактери‑ альной нагрузкой. Стандартные методы исследования образцов, полученных из локусов с высокой бактериальной нагрузкой, потре‑ бовали модификации при изучении сайтов, считавшихся стериль‑ ными (легкие), чтобы при обработке ДНК исключать фоновое загрязнение и более четко интерпретировать данные в зависимости ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Аллергология. Иммунология от типа образца, объема, анатомического участка и клинических параметров [22]. Изучение физиологической роли микробиоты верхних дыхатель‑ ных путей (ВДП) представляет особый интерес в свете концепции единства дыхательных путей (United Airways Disease), согласно которой верхние и нижние дыхательные пути считаются единой морфологической и функциональной единицей [23, 24], а связь, суще‑ ствующая между ними, наблюдается в течение многих лет как в отно‑ шении здоровья, так и в отношении заболеваний. Анатомические особенности строения дыхательных путей (короткое расстояние от ноздрей до альвеол — 0,5 м, отсутствие каких либо физических барьеров при открытой гортани) обеспечивают быструю микроб‑ ную иммиграцию в нижние отделы дыхательных путей. Изменения микробных сообществ в ВДП у здоровых индивидов и при патологии позволяют лучше понимать их роль в регуляции иммунного контроля в дыхательных путях. Связь между носовой микробиотой и реактивным, аллергическим или неаллергическим воспалением как верхних, так и нижних дыхательных путей включает сложную сеть процессов, начиная от рождения до старости. У новорожденных колонизация ВДП происходит в течение первых 2–3 суток. Возрастные особенности расселения микрофлоры представлены в обзорной статье [25]. Сразу же после родов микробиота дыхательных путей новорож‑ денного аналогична материнской. Микробиота новорожденных относительно однородна по всем участкам дыхательных путей, но очень быстро (в течение дней и недель) дифференцируется в сообщества, специфичные для верхних и нижних дыхательных путей. Примерно до трех лет микробиота ВДП похожа на кишечную, после чего она приобретает относительную специфичность [26]. Адекватное созревание микробиома кишечника в ранний пери‑ од может являться мощным протективным фактором в отноше‑ нии бронхиальной астмы [27]. Ранняя колонизация кишечника Firmicutes, Clostridia и Bacteroides (преобладание у недоношенных) при снижении уровня Lactobacillus и Bifidobacteria, скудное микроб‑ ное разнообразие предрасполагают к развитию атопии. Проспективное наблюдение показало, что у детей в возрасте 1 года с незрелой микробной композицией кишечника наблюдается повышенный риск развития астмы в возрасте 5 лет. Эта ассоциация проявляется только у детей, родившихся у астматических матерей, что свидетельствует о том, что отсутствие микробной стимуляции в течение первого года жизни может спровоцировать наследствен‑ ный риск астмы. Напротив, адекватное созревание микробиома кишечника в этот период может защитить этих детей. Эти наход‑ ки отчасти поддерживают «гигиеническую гипотезу» увеличения числа больных с аллергическими заболеваниями. Разнообразие микробиома слизистой оболочки ВДП, вероятно, отражает бес‑ перебойный баланс полезных микроорганизмов и патогенных микроорганизмов, таких как Moraxella catarrhalis, который связан с последующим развитием астмы и пневмонии. Кроме того, такие роды, как Ruminococcus и Bacteroides — специфические ферментеры растительных волокон, участвуют в защите от астмы посредством производства короткоцепочечных жирных кислот, летучих веществ, способных снижать аллергическое воспаление дыхательных путей, опосредованное клетками Т‑хелперов типа 2 [28]. В отличие от традиционно проводимых культуральных иссле‑ дований по ассоциации конкретных бактериальных паттернов с воспалительными профилями заболеваний, методы молекулярной биологии позволили выявлять более разнообразную микробиоту, чем считалось ранее, в том числе в ВДП, и высказать предположение о дополнительном защитном эффекте микробного разнообра‑ зия на астму. Первые результаты секвенирования по отношению к дыхательным путям здоровых субъектов привели к следующим фундаментальным выводам: у здоровых людей не только верхние, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
но и нижние дыхательные пути в норме содержат различные сообще‑ ства микроорганизмов. Дыхательные пути пациентов с респиратор‑ ными заболеваниями содержат различные бактериальные сообще‑ ства, которые относительно обогащены типом Proteobacteria [29]. ВДП являются магистральным путем для осаждения бактериаль‑ ных клеток из воздуха. Идентифицированы доминантные микро‑ организмы на слизистых ВДП по ходу воздушного потока, начиная от ноздрей, полости носа, носоглотки [30]. Типичной резидент‑ ной флорой в этих локусах являются представители Actinobacteria, Firmicutes и Proteobacteria. При заболеваниях ВДП, включая аллергический ринит, хрони‑ ческий риносинусит с полипами или без полипов, муковисцидоз, характер микробиоты и воспалительные профили существенно отличаются [31]. Для понимания их роли в патогенезе астмы важную роль сыграли дополнительные исследования носовых таксонов c помощью секве‑ нирования 16S рибосомной РНК. Существуют различия в микробио‑ ме носа у больных с астмой при обострении и стабильном течении. Носовая микробиота у пациентов со стабильной астмой была обо‑ гащена таксонами из Bacteroides и Proteobacteria. При обострении астмы более широко представлены четыре вида — Prevotella buccalis, Dialister invisus, Gardnerella vaginalis, Alkanindiges hongkongensis. Такие различия не исключают возможностей использования назальных таксонов как биомаркеров активности астмы [32]. Существует определенная топографическая непрерывность бактериальных популяций в респираторном тракте человека [33], следующим вслед за носом сайтом, детально изученным, стала микробиота носоглотки. Микробиота носоглотки рассматривается как детерминанта для распространения инфекции на нижние дыхательные пути, тяжести сопровождающих воспалительных симптомов и риска развития будущей астмы. С одной стороны, носоглотка — резервуар для микро‑ бов, связанных с острыми респираторными инфекциями (ОРИ). Но пневмонии, возникающие в результате ОРИ в младенчестве, связаны с развитием астмы. Изучение микробиома носоглотки у 234 детей в течение критического первого года жизни показало, что у большинства младенцев первоначально отмечена колонизация Staphylococcus или Corynebacterium, в последующем — стабильная колонизация Alloiococcus или Moraxella. Вирусы инициировали преходящие вторжения Streptococcus, Moraxella или Haemophilus. Ранняя бессимптомная колонизация Streptococcus была сильным предиктором астмы, а использование антибиотиков нарушало бессимптомные образцы колонизации. В отсутствие эффектив‑ ных антивирусных терапий нацеливание на патогенные бактерии в микробиоме носоглотки может представлять собой профилакти‑ ческий подход к астме [34]. В систематическом обзоре исследований микробиома около‑ носовых пазух, в которых использовали глубокое секвенирование гена рибосомальной РНК 16S [35], дана информация о выявлении в среднем 1587 таксонов (диапазон 911–2330). Несмотря на гетеро‑ генность исследований, в каждой выборке контрольных пациентов и пациентов с хроническими риносинуситами были идентифи‑ цированы филы Firmicutes, Actinobacteria и Bacteroides. Не было обнаружено существенных различий между микробиотой здоровых и микробиотой пациентов с хроническим риносинуситом, но при некоторых фено/эндотипах хронического риносинусита отмечалось обогащение золотистым стафилококком. Исследование специфического влияния конкретных бактерий на иммунный ответ слизистых носа и околоносовых пазух про‑ ливает новый свет на патофизиологию как хронических ринитов, риносинуситов, так и их влияния на астму [31]. ■ Окончание статьи читайте в следующем номере. 15
Симпозиум
Неинвазивные методы в диагностике аутоиммунных заболеваний: примеры клинических случаев М. М. Кохан1, доктор медицинских наук, профессор Н. В. Зильберберг, доктор медицинских наук, профессор Е. П. Топычканова, кандидат медицинских наук О. Г. Римар А. А. Патрушева ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург Резюме. В статье представлены клинические случаи дерматологических проявлений различных форм красной волчанки, в диагностике которых был использован современный неинвазивный метод исследования высыпаний in vivo — конфо‑ кальная лазерная сканирующая микроскопия. В результате выявлены патологические морфологические признаки данного коллагеноза, что позволило на пребиопсийном этапе заподозрить диагноз красной волчанки, который был подтвержден патоморфологическим исследованием. Ключевые слова: красная волчанка, диагностика, конфокальная лазерная сканирующая микроскопия.
Non-invasive methods in the diagnosis of autoimmune diseases: examples of clinical cases M. M. Kokhan, N. V. Zilberberg, E. P. Topychkanova, O. G. Rimar, A. A. Patrusheva Abstract. The article presents the clinical cases of dermatological manifestations of various forms of lupus erythematosus, in the diagnosis of which a modern non-invasive method for the study of lesions «in vivo» was used – Reflectance Confocal Laser scanning Microscopy. As a result, pathological morphological signs of this collagenosis were revealed, which allowed us to suspect the diagnosis of lupus erythematosus at the prebiopsy stage, which was confirmed by the pathomorphological study. Keywords: lupus erythematosus, diagnostics, reflectance confocal laser scanning microscopy.
А
утоиммунные заболевания относятся к числу наиболее тяжелых, инвалидизирующих болезней человека, достаточно распространенных в популяции (5–8%) и включают в себя несколько десятков нозологических форм. Поражение кож‑ ных покровов при аутоиммунных заболе‑ ваниях, сложность в диагностике и выбо‑ ре тактики терапии данной когорты боль‑ ных определяют актуальность проблемы в дерматологической практике [1]. Красная волчанка — это комплексное воспалительное аутоиммунное забо‑ левание соединительной ткани, имею‑ щее хроническое течение, вариабельный прогноз и гетерогенную клиническую картину. В ходе патологического про‑ цесса происходит образование аутоан‑ 1
Контактная информация: mkokhan@yandex.ru 16
тител к компонентам клеточного ядра и отложение иммунных комплексов под базальной мембраной эпидермиса и в стенках капилляров [2]. В отечествен‑ ной классификации различают систем‑ ную красную волчанку (острое, подо‑ строе и хроническое течение) и лока‑ лизованную кожную (дискоидную или диссеминированную, центробежную и другие формы) [3]. При дискоидной красной волчанке очаги преимущественно появляются на лице (нос, щеки, лоб, ушные ракови‑ ны), области декольте. Первично возни‑ кает эритема с четкими границами, впо‑ следствии растущая по периферии. В пре‑ делах очага формируется инфильтрация с плотно прикрепленными чешуйками, удаление которых болезненно (симптом Бенье–Мещерского), а на поверхности визуализируется фолликулярный роговой шип. Разрешается процесс формирова‑ нием атрофического рубца [4].
Сложность диагностики красной вол‑ чанки связана с полиморфизмом кли‑ нических проявлений, опосредованных в том числе предшествующей топической стероидной терапией. Данный диагноз требует патоморфологической верифи‑ кации, так как прогноз течения процесса зависит от своевременно проведенной патогномоничной терапии. Однако лока‑ лизации патологических очагов на коже лица, волосистой части головы нередко затрудняет проведение инцизионной биопсии кожи [5]. Неинвазивная диагно‑ стика может позволить быстро и доста‑ точно точно выявить патологические морфологические симптомы, характер‑ ные для красной волчанки. Конфокальная лазерная сканирую‑ щая микроскопия (КЛСМ) — высоко‑ технологичный метод неинвазивного исследования кожи и ее дериватов in vivo. Данный метод диагностики позволя‑ ет получить изображения эпидермиса, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Аллергология. Иммунология Таблица
Выявленные морфологические симптомы у 8 пациентов при проведении КЛСМ Симптом Возраст Пол Локализация высыпаний
Пациент 1 39 Жен. Лицо, верхняя часть головы
Пациент 2 63 Муж. Предплечья, лицо
Фолликулярный гиперкератоз Вакуольная дистрофия клеток Перифолликулярный воспалительный инфильтрат
+ + +
+ + +
Пациент 3 Пациент 4 25 63 Жен. Муж. Предплечья, Спина, грудь лицо, верхняя часть головы Эпидермис + + + + + +
Пациент 5 75 Жен. Предплечья, грудь
Пациент 6 47 Жен. Лицо, верхняя часть головы
Пациент 7 35 Жен. Лицо, верхняя часть головы
Пациент 8 17 Муж. Предплечья, лицо, верхняя часть головы
+ + +
+ + +
+ + +
+ – +
Перифолликулярный воспалительный инфильтрат Фрагментация и утолщение коллагеновых волокон
+
+
Эпидермо-дермальный слой + +
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
–
Перифолликулярный воспалительный инфильтрат Фрагментация и утолщение коллагеновых волокон
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
–
Дерма
дермы, дериватов кожи с возможностью изучения клеточных структур, по раз‑ решающей способности приближенных к гистологическому исследованию кожи. Чувствительность и специфичность дан‑ ного метода варьируют от 72% до 98,6% для различных дерматологических нозо‑ логий [6]. Большинство современных иссле‑ дований по использованию К ЛСМ в качестве диагностического метода посвящены изучению дерматоонко‑ логических заболеваний (меланома, базалиома). В частности, в большин‑ стве исследований рассматриваются параметры диагностической ценности КЛСМ при дифференциальной диагно‑ стике базально-клеточной карциномы, меланомы, диспластических невусов. Оцениваются такие параметры, как кле‑ точный инфильтрат, атипия клеток, неоваскуляризация онкологических элементов [7, 8]. Единичные публика‑ ции представляют также исследования по лимфомам кожи [9, 10]. Основной задачей исследований в области КЛСМ является научное обоснование и вали‑ дизация патогномоничных симптомов указанных дерматологических и онко‑ логических проявлений заболеваний. Исследования, посвященные приме‑ нению КЛСМ для оценки морфологиче‑ ских структур эпидермиса и дермы при красной волчанке, немногочисленны и посвящены описанию патологиче‑ ских симптомов при типичном тече‑ нии заболевания [11, 12]. Данная статья посвящена описанию морфологических патологических симптомов дерматоза, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
в том числе при атипичной клинической картине. Материалы и методы исследования В статье представлено описание мор‑ фологических симптомов, выявленных у 8 пациентов (5 женщин, 3 мужчин) от 17 до 73 лет, получавших стационарное лечение в клинике ГБУ СО УрНИИДВиИ и направленных на КЛСМ с подозре‑ нием на красную волчанку. Описан и проиллюстрирован конфокальны‑ ми имиджами 1 клинический случай. Конфокальная лазерная микроскопия проводилась на аппарате «VivaScope 1500/3000» (Lucid-Tech. Inc., Henrietta, NY; MAVIG GmbH Munich, Germany). Сканируемая площадь 5 × 5 см, глубина до 120 мкм, 1 шаг 35 мкм. Оценивались блоки на уровне эпидермиса, эпидер‑ мо-дермального соединения и поверх‑ ностного слоя дермы. Диагнозы были подтверждены с помощью патоморфо‑ логического исследования биоптатов патологических участков кожи. Результаты исследования При проведении КЛСМ выявлены осо‑ бенности морфологической картины у пациентов с подозрением на красную волчанку (табл.). У 7 пациентов в эпидермисе выявлены: фолликулярный гиперкератоз, вакуоль‑ ная дистрофия клеток, перифоллику‑ лярно расположенные воспалительные клетки. В эпидермо-дермальном слое визуализируются симптомы перифол‑ ликулярного воспалительного инфиль‑
трата, утолщенных коллагеновых волокон. В поверхностном слое дермы отмечается фрагментация и утолщение коллагеновых волокон и клеточный воспалительный инфильтрат вокруг волосяных фолли‑ кулов. У 1 пациента, несмотря на нали‑ чие перифолликулярно расположенных воспалительных клеток, не отмечается явлений вакуольной дистрофии клеток, фрагментации и утолщения коллагеновых волокон, а в устьях волосяных фоллику‑ лов визуализируются мелкие округлые гиперрефрактильные элементы, напо‑ минающие споры. При дополнительном обследовании методом культуральной диагностики у данного больного обна‑ ружены M. canis с патологических очагов. Поставлен диагноз: «Распространенная инфильтративно-нагноительная микро‑ спория».
Рис. 1. Пациентка В. Клиническая картина высыпаний на коже лица 17
Симпозиум
мисе и дерме, характерные для красной волчанки, в частности фолликулярный гиперкератоз, воспалительный клеточный инфильтрат и вакуольную дистрофию вокруг волосяных фолликулов, деструк‑ цию коллагеновых волокон, а также позволяет дифференцировать клиниче‑ ски схожие дерматологические патологии с помощью визуализации патологических морфологических симптомов. ■
Рис. 2. Виваскопический имидж пациентки В. Глубина 13,72 мкм
Рис. 3. Виваскопический имидж пациентки В. Глубина 48,68 мкм
Клинический случай В клинику ГБУ СО УрНИИДВиИ дерматологом по месту жительства была направлена пациентка В., 1973 г. р., для уточнения диагноза и назначения соответ‑ ствующей терапии. Давность заболевания около 10 лет, когда отметила появление «бляшки» на коже правой ушной раковины. Начало заболевания ни с чем не связывает, избыточную инсоляцию отрицает. Лечилась самостоятельно топическими глюкокорти‑ костероидными препаратами с салициловой кислотой, без особого эффекта. Отметила постепенное распространение процесса: появление плоских эритематозных шелу‑ шащихся элементов на коже верхней части головы и лба. При этом не отмечает ухудше‑ ния общего самочувствия, появления сома‑ тических жалоб, субъективных ощущений в области эффлоресценций. В связи с про‑ грессированием процесса, отсутствием кли‑ нического эффекта от самолечения паци‑ ентка обратилась к дерматологу по месту жительства, поставлен предварительный диагноз: «Локализованная бляшечная скле‑
родермия». Стандартная терапия (сосуди‑ стые препараты, топические глюкокорти‑ костероиды) без положительного эффекта. Клинически при поступлении на коже лба и ушных раковин визуализируются патологические очаги бурого цвета с пиг‑ ментацией по периферии и незначитель‑ ной инфильтрацией, на поверхности эле‑ ментов единичные плотные серо-желтые чешуйки, симптом Бенье–Мещерского положительный. Диаметр элементов от 1 до 4,5 см, в центре крупных бляшек визу‑ ализируются светлые участки атрофии эпидермиса (рис. 1). На коже теменной области очаг алопеции с признаками рубцовой атрофии и несколько эритема‑ тозных очагов с периферической инфиль‑ трацией и рубцовой атрофией в центре. При проведении КЛСМ в эпидермаль‑ ном слое (13,72 мкм) визуализируются явления фолликулярного гиперкера‑ тоза (красная звезда) и единичные вос‑ палительные клетки вокруг волосяных фолликулов (синий круг) (рис. 2). В эпидермально-дермальном соеди‑ нении (48,68 мкм) отмечается наличие очагов перифолликулярной деструкции эпидермиса с воспалительными клетка‑ ми, вакуольная дистрофия кератиноци‑ тов (синий круг), утолщенных и укоро‑ ченных коллагеновых волокон (красная звезда) (рис. 3). На уровне поверхностного слоя дермы (73,58 мкм) отмечается обилие воспали‑ тельных клеток и бесструктурных утол‑ щенных коллагеновых волокон (красные круги) (рис. 4).
Рис. 4. Виваскопический имидж пациентки В. Глубина 73,58 мкм 18
Выводы Современный неинвазивный метод диа‑ гностики кожных высыпаний in vivo — конфокальная лазерная сканирующая микроскопия — позволяет на пребиоп‑ сийном этапе выявить патологические морфологические изменения в эпидер‑
Литература 1. Ольховский И. А., Изъюрова О. Ю., Протопопова Н. Б., Шевченко Н. М. Современные методы лабораторной диагностики аутоиммун‑ ных заболеваний. Методические рекомендации для врачей. 2-е изд. Красноярск, 2002. 2. Потекаев Н. Н., Минкина О. В., Вавилов В. В., Бобров М. А. Красная волчанка систем‑ ная и дискоидная: имитация различных дерматозов (клинические наблюде‑ ния) // Клиническая дерматология и венеро‑ логия. 2014. № 1 (12). С. 81–85. 3. К линическая дерматовенерология. Рук-во для врачей / Под ред. Скрипкина Ю. К., Бутова Ю. С. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009. Том II. С. 234–248. 4. Б олезни кожи. Атлас / Под ред. Кунгурова Н. В. Екатеринбург: VIP-Урал, 2014. С. 65–67. 5. Ф едеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015. М.: Деловой экс‑ пресс, 2016. С. 395–405. 6. Ulrich M., Maltusch A., Rius-Diaz F. et al. Clinical applicability of in vivo reflectance confocal microscopy for the diagnosis of actinic keratoses. Dermatol. Surgery: Official Publication for American Society for dermatol // Surgery. 2008; 34 (5): 610–619. 7. Herz N. D., Chalkidou A., Reid F., Keevil S. F., Coleman A., Craythorne E., Patalay R. Evaluating the Diagnostic Accuracy of Reflectance Confocal Microscopy to Diagnose Skin Cancer: Protocol for a Prospective, Multicenter Study // JMIR Res Protoc. 2018 Aug. 7 (8). e170. 8. Alarcon I., Carrera C. et al. Basal cell carcinoma with spontaneous regression: Added value of reflectance confocal microscopy when the dermoscopic diagnosis is uncertain // J. Amer. Acad. Dermatol. 2014; 71 (1): 7–9. 9. Кунгуров Н. В., Куклин И. А., Кохан М. М., Зильберберг Н. В., Топычканова Е. П., Кузнецов И. Д. Опыт применения конфокаль‑ ной лазерной сканирующей микроскопии кожи в диагностике первичной кожной диф‑ фузной крупноклеточной В‑клеточной лимфо‑ мы // Клиническая дерматология и венероло‑ гия. 2018. № 17 (1). С. 72–76. 10. Ardigò M., El Shabrawi-Caelen L., Tosti A. In vivo reflectance confocal microscopy assessment of the therapeutic follow-up of cutaneous T‑cell lymphomas causing scalp alopecia // Dermatol. Ther. 2014. 11. I lie M. A., Caruntu C., Lixandru D., Tampa M., Georgescu S.-R., Constantin M.-M., Constantin C., Neagu M., Zurac S. A., Boda D. In vivo confocal laser scanning microscopy imaging of skin inflammation: Clinical applications and research directions // Exp Ther Med. 2019. P. 1004–1011. 12. A gozzino M., Gonzalez S., Ardigò M. Reflectance Confocal Microscopy for Inflammatory Skin Diseases // Actas Dermosifiliogr. 2016. 107 (8). P. 631–639. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Коллоквиум
Диметилсульфоксид — вещество с плейотропными эффектами, актуальными при заболеваниях опорно-двигательного аппарата Д. Ю. Ивкин1, кандидат биологических наук, доцент С. В. Оковитый, доктор медицинских наук, профессор А. С. Ивкина Н. А. Анисимова, кандидат биологических наук, доцент ФГБОУ ВО СПбГХФУ МЗ РФ, Санкт-Петербург Резюме. Диметилсульфоксид, известный с конца XIX века, обладает рядом ценных фармакологических эффектов. Это антиоксидант, вещество с противогрибковым и противомикробным действием, криоконсервант, анальгезирующее и про‑ тивовоспалительное средство, диуретик, вазодилататор. Обезболивающая и противовоспалительная активности, реали‑ зуемые в том числе через влияние на NLRP3-инфламасомы и цитокины, а также свойства пенетранта и энхансера, делают диметилсульфоксид привлекательным в терапии заболеваний опорно-двигательного аппарата. Ключевые слова: диметилсульфоксид, пенетрант, энхансер, потенцирование, плейотропные эффекты.
Dimethyl sulfoxide: a substance with pleiotropic effects actual in musculoskeletal diseases D. Yu. Ivkin, S. V. Okovity, A. S. Ivkina, N. A. Anisimova Abstract. Dimethyl sulfoxide which is known since the end of XIX century, has a number of important pharmacological effects. This is an antioxidant, a substance with antimycotic and antimicrobial effects, cryoconservant, analgesic and anti-inflammatory drug, diuretic, vasodilatator. Analgesic and anti-inflammatory activities are performed also due to influence on NLRP3-inflamasomes and cytokines, as well as properties of penetrant and enhancer, make dimethyl sulfoxide attractive for treatment of musculoskeletal diseases. Keywords: dimethyl sulfoxide, penetrant, enhancer, potentiation, pleiotropic effects.
Д
иметилсульфоксид (ДМСО) впервые был синтезиро‑ ван в 1866 г. А. М. Зайцевым в реакции окисления диметил‑ сульфида азотной кислотой. В XIX веке химики идентифицируют ДМСО как побочный продукт обработки древе‑ сины в бумажной промышленности и не проявляют к нему особого инте‑ реса. В 1958 г. была обнаружена уни‑ кальная способность ДМСО растворять многие неорганические и органические соединения, за что его иногда называли сверхрастворителем. В 1960 г. в СССР было налажено промышленное произ‑ водство ДМСО, и почти сразу начали 1 Контактная
информация: dmitry.ivkin@pharminnotech.com
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
появляться сообщения по использова‑ нию вещества в медицинcкой практи‑ ке. В Европе и США до 1963 г. ДМСО использовали в качестве промышленно‑ го растворителя и для криоконсервации тканей. В 1963 г. Управление по сани‑ тарному надзору за качеством пище‑ вых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобряет первое клиническое исследование ДМСО, в 1965 г. запре‑ щает клиническое исследование ДМСО из-за появления изменений роговицы и хрусталика глаза у эксперименталь‑ ных животных (что в дальнейшем было опровергнуто доклиническими и кли‑ ническими исследованиями на молодых приматах и людях), а в 1966 г. позволяет изучать ДМСО при серьезных патоло‑ гиях, таких как склеродермия, постоян‑
ный опоясывающий герпес и тяжелый ревматоидный артрит. В 1972 г. FDA поручает обзор всех имеющихся дан‑ ных по ДМСО Национальной академии наук, в 1978 г. предоставляет марке‑ тинговое одобрение для Rimso, перво‑ го коммерческого ДМСО‑препарата, а с 1980 г. больше не регулирует иссле‑ дования ДМСО. В 2009 г. FDA дает одобрение первой актуальной рецеп‑ туре нестероидных противовоспали‑ тельных средств (НПВП) с ДМСО [1], хотя исследования подобных прописей начаты существенно раньше. В то же время происходит активное использо‑ вание ДМСО в СССР и затем в странах постсоветского пространства. В дан‑ ном обзоре представлены современные взгляды на безопасность ДМСО и его эффективность при заболеваниях опор‑ 19
Коллоквиум
Рис. Образование пор в липидном бислое мембран клеток кожи после нанесения 10 мол.% ДМСО. Вода обозначена синим цветом, ДМСО фиолетовым, группы липидных головок зеленым, препарат желтым [25] но-двигательного аппарата в качестве монотерапии и компонента комбиниро‑ ванной терапии. Физико-химические свойства ДМСО, (СН3)3SO4, является диполяр‑ ным органическим соединением с моле‑ кулярной массой 78,13. Это стабильная, бесцветная, нелетучая, гигроскопичная жидкость с сероподобным запахом и слег‑ ка горьким вкусом. ДМСО полностью смешивается с водой в любой пропор‑ ции и действует как акцептор водород‑ ных связей. ДМСО может образовывать комплексы с множеством соединений, включая катионы металлов, различные лекарственные средства и компоненты ткани, крови, плазмы, спинномозго‑ вой жидкости и т. д. Может действовать как окислитель и восстановитель. При действии в качестве окислителя ДМСО восстанавливается до диметилсульфида, а при действии в качестве восстановителя окисляется до диметилсульфина [2, 3]. Безопасность применения ДМСО Величина дозы ДМСО, приводящей к 50-процентной смертности ЛД50, соглас‑ но данным отечественных исследователей лежит в пределах 2–12 г/кг для различных видов животных при приеме с пищей [4]. Обширный массив данных о токсич‑ ности ДМСО был получен в рамках программы «Большой объем производ‑ ства» Агентства по охране окружающей среды США (United States Environmental Protection Agency, EPA) [5]. ДМСО про‑ демонстрировал низкую острую или хро‑ ническую токсичность для животных, рас‑ тений или водных организмов [6]. Доза ЛД50 при разовом пероральном приеме варьирует между 4 и 29 г/кг у различных лабораторных животных, включая грызу‑ нов, собак и приматов, у крыс составля‑ ет 17,4–28,3 г/кг [7]. При внутривенном введении ЛД50 составляет 2,5–8,9 г/кг для различных видов животных [8, 9]. ДМСО не перечислен в качестве кан‑ церогена регулирующими органами [10] 20
и не обладает мутагенными свойствами в стандартных тестах. Из-за отсутствия мутагенной активности он широко используется в качестве растворителя в тестах на мутагенность [11]. Не было зарегистрировано никакой генотоксич‑ ности после применения ДМСО в качестве лекарственного средства, также подоб‑ ных эффектов не было зарегистрировано у рабочих в течение 40 лет промышленно‑ го производства [12]. ДМСО не облада‑ ет эмбриотоксичностью и используется в качестве криоконсерванта для спермы и эмбрионов млекопитающих. В связи с такой низкой токсичностью было выска‑ зано предположение, что ДМСО может быть подходящим средством трансдер‑ мальной доставки лекарств, плохо рас‑ творимых в других растворителях, непо‑ средственно к месту их действия. Хотя ДМСО быстро абсорбируется через кожу, при трансдермальном введении он прояв‑ ляет невысокую токсичность. Дозы ЛД50 после местного применения составляли от 40 (для крыс) до 50 (для мышей) г/кг у грызунов и 11 г/кг у собак и приматов. Маловероятно, что такие высокие концен‑ трации могут быть достигнуты во время клинического использования составов для местного применения. Было признано, что топическое нанесение ДМСО может привести к местным кожным реакциям, таким как покраснение, зуд или жжение в месте применения [13]. Такие реакции обычно бывают мягкими и самоограничи‑ вающимися и редко требуют прекраще‑ ния лечения [14–18]. Диметилсульфоксид метаболизируется в организме человека до диметилсульфона и диметилсульфи‑ да, который выводится через легкие [19]. Данный эффект, придающий дыханию чесночный, спаржевый или устричный запах, практически отсутствует, когда ДМСО используется местно в высоко‑ очищенной форме в качестве пенетранта [14, 20]. Исследования местно-раздра‑ жающего действия на глаза не выявили у людей признаков токсичности даже при непосредственном нанесении [21–23].
Благоприятный профиль безопасности ДМСО иллюстрируется в 12-недельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с остеоартрозом (ОА) колен‑ ного сустава. Наиболее распространенны‑ ми побочными эффектами, связанными с применением ДМСО, были сухость кожи (11,2%) и контактный дерматит без вези‑ кул (3,1%) [14]. Схожий результат проде‑ монстрирован в исследовании безопас‑ ности применения комбинированного препарата диклофенака и ДМСО в дозе 40 капель 4 раза в день на протяжении до 1 года на пораженный сустав пациен‑ там с ОА коленных суставов [24]. Применение ДМСО в лечении заболеваний опорнодвигательного аппарата Для понимания эффективности при‑ менения ДМСО при заболеваниях опор‑ но-двигательного аппарата необходимо разобраться в механизмах реализации наиболее актуальных при данных пато‑ логиях эффектов: собственных противо‑ воспалительного и обезболивающего и свойств пенетранта и энхансера (рис.), позволяющих доставить к очагу воспа‑ ления молекулы других лекарственных препаратов, например, нестероидных противовоспалительных средств. Подходы к описанию механизмов действия ДМСО со временем менялись в связи с накоплением тех или иных экс‑ периментальных данных. Их «эволюция» отражена в табл. 1. В статье Williams и соавт. [34] сформу‑ лированы следующие требования к иде‑ альному пенетранту и энхансеру: • фармакологически инертный, хими‑ чески стабильный; • мощный при низких концентрациях; • совместимый со всеми компонентами состава и лекарственными средства‑ ми; • нетоксичный, неаллергенный, нераз‑ дражающий; • однонаправленное действие (т. е. уси‑ ление проникновения препарата без выведения препарата из ткани); • функция барьера легко восстанавли‑ вается при удалении; • косметически приемлемый, с хорошей эстетической привлекательностью. В статье Simon и соавт. показано, что ДМСО соответствует большинству этих требований [14]. По ДМСО проведено более 40 тысяч исследований, выводы которых в пода‑ вляющем большинстве подтверждают терапевтическую ценность препарата. Рассмотрим результаты некоторых из них. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Ревматология Таблица 1
Механизмы действия ДМСО Описаны ранее
Взгляд в настоящее время Противовоспалительный эффект
Противовоспалительное действие ДМСО может быть связано с его способностью улавливать вызывающие воспаление свободные радикалы и/или с его способностью ингибировать приток полиморфноядерных клеток и моноцитов в места воспаления [26]
ДМСО проявляет противовоспалительные свойства за счет снижения активации универсального фактора транскрипции NF- κB, контролирующего экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза в совокупности со снижением секреции и/или экспрессии мРНК провоспалительных медиаторов, таких как ИЛ-1 [27]. Противовоспалительный эффект ДМСО реализуется посредством ингибирования активации NLRP3-инфламосомы и экспрессии провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 6, 8, 12, ФНО-α) [28, 42]
ДМСО замещает воду в коже, вызывая обратимое изменение конфигурации белка, что объясняет быстрое прохождение ДМСО через кожу [29]
При низких концентрациях (2,5–7,5 мол.%) вещество вызывает истончение липидного бислоя, тем самым увеличивая текучесть гидрофобной области мембраны. Эти концентрации сопоставимы с 50% раствором ДМСО. При более высоких концентрациях (10–25 мол.%) ДМСО вызывает образование переходных «водяных пор» в клеточной мембране, что является следствием попадания воды в мембрану. Когда достаточное количество молекул воды попадает в мембрану, необходима существенная переориентация групп липидных головок, чтобы минимизировать свободную энергию системы, что приводит к образованию пор. При самых высоких концентрациях ДМСО (25–100 мол.%) отдельные липидные молекулы извлекаются из мембраны, что в конечном итоге приводит к разрушению структуры бислоя [25, 30, 31]
Пенетрант и энхансер
Обезболивающий эффект Уменьшает скорость проведения импульсов по нервам (блокада) и вызывает анальгезию, воздействуя как на периферическую, так и на центральную нервную систему. Опиатные рецепторы не участвуют в анальгезии, вызванной ДМСО [32, 33]
В двойном слепом плацебо-контролиру‑ емом рандомизированном исследовании, описанном в статье Eberhardt и соавт., принимали участие 112 пациентов с ОА коленных суставов, разделенные на две равные группы (50% получали в течение 3 недель 25% гель ДМСО, 5–8 см; 50% — плацебо). Все первичные критерии эффек‑ тивности ДМСО были значительно лучше, чем у плацебо. Показано статистически и клинически значимое уменьшение болей при нагрузке, в покое, при паль‑ пации в сравнении с плацебо, серьезных побочных эффектов не наблюдалось [35]. В статье Żyluk и соавт. описана умерен‑ ная эффективность симптоматической топической терапии 50% кремом ДМСО в течение 3 недель при раннем комплекс‑ ном регионарном болевом синдроме [36]. Показана эффективность комбинации НПВП и ДМСО, например, в исследова‑ нии эффективности раствора диклофенака в носителе ДМСО (TDiclo), применяемого местно для устранения симптомов остео‑ артрита коленного сустава. Комбинация превзошла обе группы сравнения (плацебо и носитель ДМСО) по всем трем основ‑ ным показателям эффективности: сни‑ жению боли, восстановлению функции и общему состоянию здоровья пациента [14]. Это обусловлено усилением погло‑ щения диклофенака через кожу человека после многократного нанесения в форме ДМСО‑содержащего лосьона или водного раствора, что описано в публикации Hewitt и соавт. [37]. В терапевтической практике применяют комбинации ДМСО не только ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
ДМСО является анестетиком продолжительного действия с выраженным местным обезболивающим эффектом, избирательно и обратимо блокирует нервные волокна, проводящие болевой импульс
Сравнительная характеристика топических форм ДМСО Показатель
Таблица 2
Димексид
Лекарственная форма
Гель
Концентрат для приготовления раствора для наружного применения
Подготовка перед применением
Готовая к использованию форма
Необходимо приготовление раствора нужной концентрации
Способ применения
Нанесение тонким слоем, время впитывания около 1 мин
Аппликация, время процедуры 30–40 мин
Вспомогательный материал
–
Для аппликации необходимы марля (бинт) и пленка (пергамент)
Совместимость с другими ЛП*
Обе формы совместимы с антибактериальными лекарственными средствами, НПВП, местными анестетиками и другими группами лекарственных препаратов
Примечание. * При совместном применении геля димексида с гелем другой фармакологической группы гели смешиваются в равной пропорции и наносятся на поверхность кожи. При совместном применении геля Димексид с кремом или мазью сначала наносится гель, затем – крем или мазь.
с НПВП, но и с венотониками, антибио‑ тиками, глюкокортикоидами и т. д. Помимо зарубежных исследователей эффективность ДМСО изучена отече‑ ственными учеными. Так, в исследова‑ ниях Е. С. Рогожиной и И. В. Бойновой ДМСО в форме геля Димексид проде‑ монстрировал выраженные обезболиваю‑ щий и противовоспалительный эффекты, достоверно отличные от плацебо у паци‑ ентов с дорсалгиями. Препарат уменьшал показатели болевого синдрома, снимал мышечный спазм, что сопровождалось улучшением качества жизни — снижени‑ ем нарушений повседневного функцио‑ нирования, что позволяет рекомендовать его в качестве эффективного средства для купирования вертеброгенного болевого синдрома [38, 39].
Современной лекарственной формой ДМСО для лечения заболеваний опор‑ но-двигательного аппарата является гель Димексид. Препарат применяют для сня‑ тия боли при комплексной терапии рев‑ матоидного артрита, болезни Бехтерева, деформирующего остеоартроза, артропа‑ тии, радикулита, невралгии тройничного нерва, для лечения ушибов, при повреж‑ дении связок, травматических инфиль‑ тратах, терапии узловатой эритемы [40]. Отличия различных топических форм ДМСО представлены в табл. 2. Таким образом, преимуществами для пациента при применении геля Димексид являются усиление противовоспалитель‑ ного и обезболивающего действий за счет синергизма, ускорение наступления эффек‑ та за счет «функции проводника» ДМСО. 21
Коллоквиум
Заключение Диметилсульфоксид является молеку‑ лой с долгой и разнообразной историей, прошедшей клиническую переоценку применения по различным показаниям, используется в лечении ряда заболеваний как лекарственных препаратов с доказан‑ ными на молекулярном уровне механиз‑ мами, лежащими в основе фармакологи‑ ческих эффектов, применяется в качестве вспомогательного вещества, в качестве криоконсерванта и в ветеринарной меди‑ цине. В настоящее время он играет важную роль как пенетрант, соответствуя большин‑ ству требований к идеальному пенетранту и энхансеру, что связано с его амфифиль‑ ной и апротонной природой [41–43]. Профиль безопасности вещества, его плей‑ отропные эффекты (противовоспалитель‑ ный и обезболивающий, антиоксидантный, пенетрирующий), а также удобство лекар‑ ственной формы (гель) и простота способа применения позволяют рекомендовать его для комплексного лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата. ■
12. Brayton C. F. Dimethyl sulfoxide (DMSO): a review // Cornell Vet. 1986; 76 (1): 61–90. 13. Kligman A. M. Topical pharmacology and toxicology of dimethylsulfoxide // JAMA. 1965; 193: 796–804. 14. Simon L. S., Grierson L. M., Naseer Z., Bookman A. A., Zev Shainhouse J. Efficacy and safety of topical diclofenac containing dimethyl sulfoxide (DMSO) compared with those of topical placebo, DMSO vehicle and oral diclofenac for knee osteoarthritis // Pain. 2009; 143 (3): 238–245. 15. Bookman A. A., Williams K. S., Shainhouse J. Z. Effect of a topical diclofenac solution for relieving symptoms of primary osteoarthritis of the knee: a randomized
response inthe in vitro intestinal Caco‑2 cell model // Toxicol. Lett. 2011, 206, 268. 28. Ahna H., Kima J., Jeungb E.-B., Lee G.-S. Dimethyl sulfoxide inhibits NLRP3 inflammasome activation // Immunobiology. 2014, 219, 315–322. 29. Jacob S. W., Rosenbaum E. E., Wood D. C. (eds). Basic Concepts of DMSO. Marcel Dekker, Inc. New York. 1971. Ch. 2. 30. Gurtovenko A. A., Anwar J,. Vattulainen I. Defectmediated trafficking across cell membranes: insights from in silico modeling // Chem Rev. 2010; 110 (10): 6077–6103. 31. Notman R., Noro M., O’Malley B., Anwar J.
controlled trial // CMAJ. 2004; 171 (4): 333–338.
Molecular basis for dimethylsulfoxide (DMSO)
16. Baer P. A., Thomas L. M., Shainhouse Z. Treatment
action on lipid membranes // J Am Chem Soc.
of osteoarthritis of the knee with a topical diclofenac solution: a randomised controlled, 6-week trial
2006; 128 (43): 13982–13983. 32. Dubinsky M. B., Sicager A. A. Experience In the
[ISRCTN53366886] // BMC Musculoskelet
Use of Dimethyl Sulfoxide In the Diseases of the
Disord. 2005; 6: 44.
Supporting Motor Apparatus and General Suppurative
17. Roth S. H., Shainhouse J. Z. Effi cacy and safety of a topical diclofenac solution (pennsaid) in the treatment of primary osteoarthritis of the knee: a randomized, double-blind, vehicle-controlled clinical trial // Arch Intern Med. 2004; 164 (18): 2017–2023. 18. Bertelli G., Gozza A., Forno G. B. et al. Topical dimethylsulfoxide for the prevention of soft tissue
Surgery // Ann. N. Y. Acad Sci. 1975, 243: 494–496. 33. Haigler H. J. Comparison of the Analgesic Effects of Dimethyl Sulfoxide and Morphine // Ann. N. Y. Acad Sci. 1983, 411: 19–27. 34. Williams A. C., Barry B. W. Penetration enhancers // Adv Drug Deliv Rev. 2004; 56 (5): 603–618. 35. Eberhardt R., Zwingers T., Hofmann R. DMSO
Литература
injury after extravasation of vesicant cytotoxic drugs:
bei Patienten mit aktivierter Gonathrose. Eine
1. Marren K. Dimethyl Sulfoxide: An Effective
a prospective clinical study // J Clin Oncol. 1995;
doppeblinde, plazebokontrollierte Phase III
Penetration Enhancer for Topical Administration of NSAIDs // The Physician and Sportsmedicine. 2011; Vol. 39, № 3. 2. Sehtman L. Dimethyl Sulfoxide Therapy in Various Dermatological Disorders // ANN. N. Y. Acad Sci. 1975. 243: 395–401.
13 (11): 2851–2855. 19. Jacob S. W., Herschler R. Dimethyl sulfoxide
Studie // Fortschr Med. 1995; 113: 446e50. 36. Żyluk A., Puchalski P. Effectiveness of complex
after twenty years // Ann N. Y. Acad Sci. 1983;
regional pain syndrome treatment: A systematic
411: XIII–XVII.
review // Neurol Neurochir Pol. 2018, https://doi.
20. Tugwell P. S., Wells G. A., Shainhouse J. Z. Equivalence study of a topical diclofenac solution
org/10.1016/j.pjnns.2018.03.001. 37. Hewitt P. G., Poblete N., Wester R. C., Maibach H. I.,
(pennsaid) compared with oral diclofenac in
Shainhouse J. Z. In vitro cutaneous disposition of
of Dimethyl Sulfoxide // Ann. N. Y. Acad Sci. 1983.
symptomatic treatment of osteoarthritis of the knee:
a topical diclofenac lotion in human skin: effect
411: 391–402.
a randomized controlled trial // J Rheumatol. 2004;
of a multi-dose regimen // Pharm Res. 1998;
3. Kharasch N. Structural Basis for Biological Activities
4. Кукушкин Ю. Н. Диметилсульфоксид — важней‑ ший апротонный растворитель // Соросовский образовательный журнал. 1997. № 9. С. 54–59. 5. US Environmental Protection Agency. Robust
31 (10): 2002–2012. 21. Brobyn R. D. The human toxicology of dimethyl sulfoxide // Ann N. Y. Acad Sci. 1975; 243: 497–506. 22. Garcia C. A. Ocular toxicology of dimethyl
summaries and test plans: dimethyl sulfoxide.
sulfoxide and effects on retinitis pigmentosa //
September 2003. http://www.epa.gov/chemrtk/pubs/
Ann N. Y. Acad Sci. 1983; 411: 48–51.
summaries/dimthslf/c14721tc.htm.
23. Shirley H. H., Lundergan M. K., Williams H. J.,
15 (7): 988–992. 38. Рогожина Е. С., Бойнова И. В. Сравнение эффек‑ тивности димексид-геля и плацебо при лечении пациентов с вертеброгенными дорсалгия‑ ми // Евразийский Союз Ученых (ЕСУ). 2015, № 3 (12), с. 125–126. 39. Бойнова И. В., Рогожина Е. С. Сравнительный
Spruance S. L. Lack of ocular changes with dimethyl
анализ применения димексид-геля и плацебо
sulfoxide health and safety information bulletin 106B.
sulfoxide therapy of scleroderma // Pharmacotherapy.
у больных с вертеброгенными дорсалгия‑
October 2007. http://www.gaylordchemical. com/
1989; 9 (3): 165–168.
ми // Национальная ассоциация ученых (НАУ)
6. Gaylord Chemical Company LLC. DMSO: dimethyl
bulletins/Bulletin106B/index.php. 7. Smith E. R., Hadidian Z., Mason M. M. The single- and
24. Zev S. J., Grierson L. M., Naseer Z. A Long-Term, Open-Label Study to Confirm the Safety of
2015, № II (7), с. 66–68. 40. Инструкция по применению Димексид геля.
repeated-dose toxicity of dimethyl sulfoxide // Ann N
Topical Diclofenac Solution Containing Dimethyl
Сайт ГРЛС: grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_
Y Acad Sci. 1967; 141 (1): 96–109.
Sulfoxide in the Treatment of the Osteoarthritic
v2.aspx?routingGuid=cf053e28–2d89–4743-a9f5–
8. Rubin L. F. Toxicologic Update of Dimethyl Sulfoxide // Ann. N. Y. Acad Sci. 1983; 411: 6–10. 9. Wong, Linda K., Reinertson, Eric L. Clinical
Knee // American Journal of Therapeutics. 2010, 17, 566–576. 25. Gurtovenko A. A., Anwar J. Modulating the structure
94cb795d9ca5&t=. 41. Fischer J. M. DMSO: a review // US Pharmacist. 1981; 25–32. 42. Davis P. W. An incipient «wonder drug»
Considerations of Dimethyl Sulfoxide // Iowa State
and properties of cell membranes: the molecular
University Veterinarian. 1984. Vol. 46: Iss. 2, Article
mechanism of action of dimethyl sulfoxide // J Phys
movement: DMSO and the Food and Drug
2. Available at: https://lib.dr.iastate.edu/iowastate_
Chem B. 2007; 111 (35): 10453–10460.
Administration // Soc Problems. 1984; 32 (2): 197–
veterinarian/vol46/iss2/2. 10. McKim A. S., Strub R. Dimethyl sulfoxide USP, PhEur in approved pharmaceutical products and medical devices // Pharm Tech. 2008; 1–8. 11. Pennsaid [package insert]. Hazelwood, MO: Mallinckrodt Inc.; 2010.
22
26. Anthony V. B., Sahn S. A., Repine J. E. Effect of Dimethyl Sulfoxide On Chemotaxis of Phagocytic Cells // Ann. N. Y. Acad Sci. 1983, 411: 321–323. 27. Hollebeeck S., Raas T., Piront N., Schneider Y. J.,
212. 43. Santos N. C., Figueira-Coelho J., Martins-Silva J., Saldanha C. Multidisciplinary utilization of dimethyl sulfoxide: pharmacological, cellular, and
Toussaint O., Larondelle, Y., During A. Dimethyl
molecular aspects // Biochem Pharmacol. 2003;
sulfoxide (DMSO) attenuates the inflammatory
65 (7): 1035–1041. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Коллоквиум
Принципы рациональной глюкокортикоидной терапии при лечении ревматических заболеваний И. Б. Башкова*, 1, кандидат медицинских наук И. В. Мадянов**, доктор медицинских наук, профессор * ФГБУ ФЦТОЭ МЗ РФ, Чебоксары ** ГАУ ДПО ИУВ МЗ ЧР, Чебоксары Резюме. В статье представлены принципы рациональной глюкокортикоидной терапии при лечении ревматических забо‑ леваний. Они основываются на строгом соблюдении показаний к применению глюкокортикоидов, выборе способа их ведения, назначении наиболее оптимального препарата, подборе эффективного дозового режима, длительности лечения, темпах снижения дозы и своевременной отмене глюкокортикоидов при достижении приемлемых результатов лечения. Ключевые слова: глюкокортикоиды, ревматические заболевания, рациональное лечение, осложнения глюкокортикоидной терапии.
Approaches to rational glucocorticoid therapy in the treatment of rheumatic diseases I. B. Bashkova, I. V. Madyanov Abstract. The article presents the principles of rational glucocorticoid therapy in the treatment of rheumatic diseases. They are based on strict adherence to indications for the use of glucocorticoids, the choice of their method of administration, the prescription of the most optimal drug, selection of an effective dose mode, duration of treatment, dose reduction rates and timely cancellation of glucocorticoids in achieving acceptable results of treatment. Keywords: glucocorticoids, rheumatic diseases, rational treatment, complications of glucocorticoid therapy.
П
рименение глюкокортикоидов (ГК) в клиниче‑ ской практике стартовало в 1948 г. после успеш‑ ного применения американским исследователем P. Hench кортизона при лечении ревматоидного артрита (РА). Первым пациентом, получившим данное лече‑ ние, стала Mrs. Gardner, 29-летняя женщина, страдавшая тяжелой эрозивной формой РА и вынужденная передвигать‑ ся в инвалидной коляске. Через 4 дня терапии кортизоном в дозе 100 мг в день она встала на ноги и смогла самосто‑ ятельно ходить [1]. В последующем четкое противовос‑ палительное действие и ряд других позитивных эффектов, свойственных ГК, нашли широкое применение не только при лечении заболеваний ревматологического, но и других профилей. По мере накопления клинического опыта применения ГК становилось очевидным, что эти средства, наряду с поло‑ жительными эффектами, способны оказывать на организм и многоплановое отрицательное действие. Балансируя между полезными и нежелательными эффектами этих препаратов, клиницисты постепенно стали формулировать рациональные 1 Контактная
24
информация: innabashkova@yandex.ru
подходы к применению ГК при различных заболеваниях. В полной мере это касается и ревматических заболеваний (РЗ), успешное применение ГК при которых имеет более чем 70-летнюю историю. Целью настоящего сообщения явилось освещение основных принципов рациональной глюкокортикоидной терапии при лечении РЗ. Первоочередное требование к назначению ГК при лечении РЗ — наличие строгих показаний к их применению (табл.), недопустимо использование этих средств в качестве терапии ex juvantibus [2]. Различают заместительную (при надпочечниковой недо‑ статочности), супрессивную (например, при адреногени‑ тальном синдроме) и фармакодинамическую терапию ГК. Последняя форма гормонотерапии представляет собой наиболее частый вариант применения ГК в ревматоло‑ гии и, в свою очередь, делится на локальную (местную) и системную терапию. В клинической практике наиболее распространенным способом системного применения ГК является пероральный. В зависимости от длительности действия, которое корре‑ лирует с периодом полураспада (Т1/2) препарата, ГК подраз‑ деляются на три группы [3]: ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Ревматология Таблица
Показания и режим дозирования системных ГК при РЗ Заболевание Системная красная волчанка
Показание
Режим дозирования (в пересчете на преднизолон)
Невысокая степень активности без поражения жизненно важных органов
Не более 20–25 мг/сут
Прогрессирующее течение с высокой активностью и тяжелыми поражениями внутренних органов
Из расчета 1,0 мг/кг массы тела в сутки
Системная склеродермия
Прогрессирующее диффузное поражение кожи, миозит, экссудативные серозиты, интерстициальное поражение легких
В дозе 10–15 мг/сут. Использование более высоких доз ГК (> 15 мг/сут) может спровоцировать развитие склеродермического почечного криза
Идиопатические воспалительные миопатии
Абсолютное показание
Не менее 1 мг/кг массы тела в сутки
Системные васкулиты
Преимущественное поражение крупных сосудов
Из расчета 1 мг/кг массы тела в сутки (но не более 80 мг/сут)
Узелковый полиартериит Преимущественное поражение сосудов мелкого калибра, ассоциированное с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами IgA-васкулит с поражением почек Ревматическая полимиалгия
Основная линия терапии
15 мг/сут
В сочетании с гигантоклеточным артериитом
Из расчета 0,5–1 мг/кг массы тела в сутки
Болезнь (синдром) Шегрена
Рецидивирующие сиаладениты и минимальные системные проявления
5 мг/сут или через день
Тяжелые системные проявления
20–60 мг/сут
Ревматоидный артрит
Симптоматическая терапия в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами
Менее 10 мг/сут. Проведение монотерапии ГК не рекомендуется
Болезнь Стилла взрослых
Абсолютное показание независимо от клинических проявлений
Из расчета 0,5–1,0 мг/кг массы тела в сутки
Подагра
Купирование острого приступа подагрического артрита
30–35 мг/сут
• короткой продолжительности действия (Т1/2 — 8–12 ч) — гидрокортизон, кортизон; • средней продолжительности действия (Т1/2 — 12–36 ч) — преднизон, преднизолон, метилпреднизолон; • длительного действия (Т1/2 — 36–54 ч) — триамцинолон, бета‑ метазон, дексаметазон. В терапии РЗ наибольшее применение находят препараты средней продолжительности действия — преднизолон и метил‑ преднизолон, обладающие более высокой (в 4–5 раз) глюкокор‑ тикоидной активностью по сравнению с короткодействующими аналогами, в частности, с гидрокортизоном. Системное исполь‑ зование препаратов длительного действия ограничено тем, что они более выраженно, в сравнении с ГК средней длительности, угнетают гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (ГГН) ось. Следовательно, препараты длительного действия относи‑ тельно скоро способны вызвать атрофию коры надпочечников и индуцировать надпочечниковую недостаточность, чем пре‑ параты средней длительности действия. Существует ряд РЗ, при которых системное применение ГК нецелесообразно из-за низкой эффективности или воз‑ можности развития тяжелых осложнений. К ним относят‑ ся остеоартрит, дегенеративные поражения позвоночника, фибромиалгия, остеонекрозы, инфекционные артриты, анкилозирующий спондилит (за исключением сочетания последнего с воспалительными заболеваниями кишечника), псориатический артрит, синдром Рейно [4]. Из-за того, что при системной фармакодинамической тера‑ пии зачастую используются дозы ГК, значительно перекры‑ вающие физиологические потребности, этому лечению всегда в той или иной мере сопутствуют нежелательные проявления. Согласно D. T. Boumpas [5], эти проявления условно можно разделить на следующие разновидности: ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
• х арактерные для инициального этапа терапии (по суще‑ ству, неизбежные): бессонница, эмоциональная лабиль‑ ность, повышенный аппетит и/или прибавка в массе тела; • типичные при наличии у больных факторов риска или сопутствующем применении других лекарственных средств: артериальная гипертензия, гипергликемия (вплоть до раз‑ вития сахарного диабета), ульцерогенный эффект, угревая сыпь; • ожидаемые при применении высоких доз в течение дли‑ тельного времени: кушингоидный синдром, угнетение ГГН-оси, склонность к инфекционным заболеваниям, остеонекроз, миопатия, нарушение заживления ран; • поздние, вероятно дозозависимые: остеопороз, атрофия кожи, катаракта, атеросклероз, задержка роста у детей, жировая дистрофия печени; • редкие и непредсказуемые: психоз, глаукома, гипертензи‑ онно-гидроцефальный синдром, эпидуральный липома‑ тоз, панкреатит. Важно подчеркнуть, что частота и выраженность нежела‑ тельных лекарственных реакций зависят не только от дозы и длительности приема ГК, но и от исходного состояния орга‑ нов и тканей, на функцию которых они влияют. При назначении ГК следует максимально стремиться снизить их подавляющее действие на синтез собственных гормонов, что достигается с учетом циркадных ритмов функциониро‑ вания ГГН-оси. Максимальный уровень эндогенных ГК в крови наблюдается утром в интервале от 6 до 9 ч, минимальный — в середине ночи. Таким образом, прием экзогенных ГК утром, в период мак‑ симальной секреции эндогенных стероидов, будет оказывать меньший супрессивный эффект на ГГН-ось и, соответственно, в меньшей степени способствовать развитию вторичной над‑ 25
Коллоквиум
почечниковой недостаточности. Предпочтителен однократ‑ ный прием всей дозы ГК в утренние часы (от 6 до 8 ч). В этом случае подавление функции коры, связанное с приемом ГК, будет совпадать с естественной реакцией ГГН-оси в утренние часы, и секреция эндогенного кортизола будет осуществляться в прежнем количестве, как только снизится концентрация цир‑ кулирующего в крови синтетического ГК [6]. В случае невоз‑ можности однократного приема ГК (например, из-за высокой дозы) допустимо деление суточной дозы на два приема, при этом 2/3 дозы назначаются в 8 ч и 1/3 — днем (около полудня). Как только станет возможным, надо стремиться перевести пациента в течение 1–2 недель на однократный утренний прием всей суточной дозы ГК [4]. При этом важно помнить, что назначение ГК в вечерние часы в наибольшей степени угнетает ГГН‑ось — считается, что опаснее давать 5 мг преднизолона вечером, чем 20 мг утром. Во время так называемой физиологической секре‑ торной паузы, длящейся в период с 20 ч до 3 ч, ГГН‑ось наи‑ более чувствительна к стероидам, поэтому нерациональное (без учета циркадных ритмов функционирования ГГН) назначение ГК может привести к нарушению секреции эндогенного кор‑ тизола. В силу указанных причин не пригодны для циркадной терапии ГК длительного действия (бетаметазон, дексаметазон, триамцинолон), что существенно ограничивает их применение при длительной терапии РЗ. Следует иметь в виду, что ГК, относящиеся к одной и той же по длительности действия группе, могут несколько отличаться между собой, что также необходимо учитывать при выборе препарата. Например, замечено, что среди ГК средней про‑ должительности действия применение преднизолона чаще ассоциируется с развитием остеопороза, асептических некрозов головок длинных трубчатых костей, повреждением слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), геморрагическими высыпаниями [7]. Причем, как показано нами, такое осложнение, как асептический некроз костей, при использовании высоких доз преднизолона может возникнуть за достаточно короткое время [8]. Из препаратов этой группы чаще предпочтение отдается метилпреднизолону. По крайней мере, это средство рассматривается в качестве препарата выбора у пациентов с нестабильной психикой, избыточной массой тела, с сопутствующими заболеваниями ЖКТ, при атрофии скелетной мускулатуры [7]. Для парентерального введения (внутривенного и внутримышеч‑ ного) используют только гомогенные хорошо растворимые соли ГК, к которым относятся сукцинаты (гидрокортизона натрия сукцинат, метипреднизолона натрия сукцинат), гемисукцинаты (гидрокортизона гемисукцинат), фосфаты (бетаметазона дина‑ трия фосфат). Напротив, для внутрисуставной терапии больше подходят труднорастворимые соли ГК, в частности, ацетаты (гидрокортизона ацетат, метилпреднизолона ацетат, триамци‑ нолона ацетат) и дипропионаты (бетаметазона дипропионат) [9]. При продолжительности приема ГК более 10 дней рекоменду‑ ется постепенное снижение дозы препарата для профилактики синдрома «отмены» и предупреждения обострения патологиче‑ ского процесса. Принято считать, что при достижении клиниколабораторной ремиссии и снижении активности заболевания наиболее целесообразна «волнообразная» схема уменьшения дозы ГК. Как правило, суточную дозу уменьшают на 1/4–1/2 таблетки каждые 5–10–14 дней до достижения дозы 10 мг/сут (в пересчете на преднизолон), далее темпы снижения становят‑ ся еще более медленные (по 1/4 таблетки каждые 4–6 недель) [10]. Рекомендуется даже при небольшом ухудшении состоя‑ ния на несколько дней вернуться к предыдущей дозе, а потом вновь попытаться уменьшить дозу. Особенно актуальна эта 26
рекомендация в случае приближения к дозе, соответствующей физиологической потребности, то есть 5–7 мг/сут в пересчете на преднизолон. При достижении эффективных поддерживающих доз ГК (после подавления воспалительной и иммунологической активности) можно предпринять попытку перехода на альтернирующий режим терапии — назначения удвоенной поддерживающей дозы ГК средней продолжительности действия однократно утром каждые 48 ч — для снижения вероятности подавления функции надпочечников и уменьшения выраженности побочных эффектов ГК. Однако следует учесть, что такая тактика может оказаться неприемлемой, вследствие ухудшения самочувствия пациентов в день отсутствия приема ГК [2, 4]. При длительной терапии ГК, а также на протяжении 1 года после отмены препаратов функциональные возможности над‑ почечников ограничены, что следует учитывать при стрессовых воздействиях, в том числе в случаях хирургических вмешательств [11]. Многообразие неблагоприятных эффектов ГК диктует необ‑ ходимость принятия комплекса мер, направленных на их пред‑ упреждение или, по крайней мере, на «смягчение» их отрицатель‑ ных воздействий на организм больного. Среди них — тщатель‑ ный клинический и параклинический контроль за признаками потенциальных осложнений глюкокортикоидной терапии, а также проведение терапии «прикрытия» в группах риска развития этих осложнений [12, 13]. Эти меры должны включать следующие направления. Наблюдение за динамикой массы тела. Следует добиваться соблюдения диеты пациентом. Важно осуществлять наблюдение за появлением периферических отеков. Контроль артериального давления. Необходимо рекомендовать пациенту уменьшить потребление поваренной соли. Важно оптимизировать антигипертензивную терапию (назначаются блокаторы медленных кальциевых каналов, калийсберегающие диуретики, антагонисты рецепторов ангиотензина II и др.). Контроль гликемии. ГК способствуют снижению толерантности к углеводам вплоть до развития явного сахарного диабета [14]. При стероидном диабете в большей мере подвержена увеличению постпрандиальная гликемия и гликемия во второй половине дня. Лечение стероидиндуцированного диабета проводится по тем же принципам, что и лечение обычного сахарного диабета. Мониторинг липидограммы крови. Прием ГК часто приводит к дислипопротеидемии. В этих случаях может быть рекомен‑ дован прием статинов. Оценка электролитов крови. В первую очередь речь идет об уровне калия в крови, который при лечении ГК склонен к снижению. Следует помнить, что риск развития гипокалие‑ мии возрастает при сопутствующем применении диуретиков (за исключением калийсберегающих). Для профилактики гипокалиемии может быть рекомендован прием препаратов калия в прерывистом режиме. Контроль за ульцерогенными эффектами ГК. Образование язв в ЖКТ традиционно относят к числу наиболее опасных ослож‑ нений глюкокортикоидной терапии. Показано, что развитие стероидных язв чаще наблюдается при применении преднизоло‑ на. В реальной клинической практике эффективным средством контроля за ульцерогенными эффектами ГК продолжает оста‑ ваться эзофагогастродуоденоскопия. Следует учитывать, что риск ульцерогенного повреждения ЖКТ возрастает при совместном использовании ГК и нестероидных противовоспалительных препаратов [15]. Для предупреждения язвообразования у паци‑ ентов с язвенным анамнезом и предрасположенных к нему лиц назначаются ингибиторы протонного насоса. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Ревматология Оценка состояния костной системы. Прием ГК в дозе ≥ 2,5 мг/сут по преднизолону в течение 3 и более месяцев ассоциируется с раз‑ витием остеопороза [16]. В этих случаях показано назначение бисфосфонатов (алендроновой, ризедроновой или золедроновой кислоты). Требуется оптимизировать потребление кальция (1000– 1200 мг/сут) и витамина D (600–800 МЕ/сут) и модифицировать стиль жизни (сбалансированная диета, регулярные физические упражнения, отказ от курения, ограничение потребления алко‑ голя, профилактика падений). Учитывая, что ГК способствуют нарушению метаболизма витамина D, в частности, снижению процессов гидроксилирования кальциферола, иногда представ‑ ляется целесообразным использование в комплексном лечении стероидного остеопороза активных метаболитов витамина D, среди которых предпочтение нами отдается альфакальцидолу [17]. Особое внимание следует обращать на появление любых «новых» болей и скованности в тазобедренном, плечевом и коленном суста‑ вах, поскольку терапия ГК способствует развитию асептических некрозов костей. Это осложнение терапии ГК необратимо, и для его своевременной диагностики может потребоваться магнитнорезонансная томография «заинтересованного» сустава. Контроль за состоянием скелетной мускулатуры. При тера‑ пии ГК имеется риск поражений мышц. Развитие миопатий (слабость и атрофия скелетных мышц, плечевого и тазового пояса) чаще ассоциируется с применением высоких доз ГК, в частности при использовании фторированных производных (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон). Для предупреж‑ дения потери мышечной массы рекомендуются неинтенсивные физические упражнения [18]. Важно подчеркнуть, что выраженные стероидиндуцированные миопатии являются показанием к прекращению терапии ГК [19]. Офтальмологический контроль. Следует учитывать возможное отрицательное влияние длительной терапии ГК на орган зрения. В частности, при этом виде терапии существует потенциальная угроза повышения внутриглазного давления и развития задней субкапсулярной катаракты. Поэтому периодическое измере‑ ние внутриглазного давления и исследование глаз с помощью щелевой лампы должны рассматриваться в качестве методов скрининга этих нарушений. Контроль за развитием инфекционных осложнений. Известно, что ГК обладают иммуносупрессивным действием — подавляют актив‑ ность нейтрофилов и моноцитов, вызывают лимфопению и приво‑ дят тем самым к снижению устойчивости организма к инфекциям. При наличии инфекционного процесса терапия ГК должна прово‑ диться только в случае абсолютной необходимости под прикрытием адекватных и эффективных антибактериальных, противовирусных или противогрибковых препаратов. Возможна реактивация латентно протекающих заболеваний, таких как хронический пиелонефрит, остеомиелит, микозы, туберкулез, опоясывающий герпес и др. Оценка других рисков, связанных с глюкокортикоидной терапией. Следует учитывать вероятность и других побочных эффек‑ тов ГК, которые могут проявляться у некоторых пациентов достаточно выразительно. В частности, ГК могут усилить тромбогенный потенциал крови, что важно учитывать у лиц, склонных к тромбозам. Замечено их многообразное влияние на нервно-психический статус, репродуктивную функцию. Их применение может сказаться на состоянии кожных покровов (истончение кожи, появление стрий и т. д.), что, из-за связан‑ ных с этим косметических дефектов, оказывает на психику пациента дополнительное угнетающее действие. Словом, проведение глюкокортикоидной терапии предпо‑ лагает постоянный и многоплановый контроль за ее возмож‑ ными осложнениями. При этом важно иметь в виду, что эти осложнения могут протекать латентно и/или иметь отсроченный ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
характер. Клиническая практика показывает, что соблюдение перечисленных принципов рациональной глюкокортикоидной терапии позволяет минимизировать риски этого лечения и обе‑ спечить достаточную эффективность применения ГК у больных ревматологического профиля. Заключение Таким образом, глюкокортикоидная терапия — действенное средство в комплексном лечении большинства РЗ. Однако ее применение наряду с позитивными эффектами сопряжено с много‑ численными рисками (нежелательными реакциями), которые воз‑ растают при увеличении дозы ГК и длительности их применения. Принципы рациональной глюкокортикоидной терапии осно‑ вываются на строгом соблюдении показаний к применению ГК, выборе способа их ведения, назначении наиболее оптимального препарата, подборе эффективного дозового режима, длительности лечения, темпах снижения дозы и своевременной отмене ГК при достижении приемлемых результатов лечения. Обязательным условием этого лечения является тщательный мониторинг потен‑ циальных осложнений глюкокортикоидной терапии, в том числе с учетом индивидуальных рисков пациента, страдающего РЗ. ■ Литература 1. Marson P., Pasero G. История изучения системной красной волчан‑ ки // Научно-практическая ревматология. 2008; 46 (4): 88–93. https://doi. org/10.14412/1995–4484–2008–543. 2. Зборовский А. Б. Глюкокортикостероиды в ревматологии // Новые СанктПетербургские врачебные ведомости. 2001; 1: 12–15. 3. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е. Л. Насонова, В. А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 199–205. 4. Насонов Е. Л., Чичасова Н. В. Системное применение глюкокортикоидов при ревматических заболеваниях // Русский медицинский журнал. 1999; 8: 371–377. 5. Boumpas D. T., Chrousos G. P., Wilder R. L. et al. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates // Ann. Int. Med. 1993; 119: 1198–1208. 6. Муравьев Ю. В., Муравьева Л. А. Динамика представлений о безопасности глюкокортикоидов при ревматоидном артрите // Научно-практическая рев‑ матология. 2011; 2: 71–78. 7. Ландышев Ю. С. Механизмы действия и основные терапевтические эффекты глюкокортикоидов // Амурский медицинский журнал. 2014; 1 (5): 10–29. 8. Башкова И. Б., Мадянов И. В. Множественные нетравматические остеонекро‑ зы крупных суставов у молодого человека, спровоцированные непродолжи‑ тельным лечением глюкокортикоидами // Русский медицинский журнал. 2016; 24 (2): 125–128. 9. Игнатенко О. В., Водоевич В. П. Глюкортикоидные гормоны в практике тера‑ певта // Журнал Гродненского ГМУ. 2006; 1: 7–13. 10. Салихов И. Г., Лапшина С. А., Кириллова Э. Р. Лечение ревматоидного артри‑ та // Практическая медицина. 2008; 8 (32): 3–7. 11. Секреты ревматологии / Под ред. Стерлинга Дж. Уэста; пер. с англ. под ред. О. М. Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 760 с. 12. Барскова В. Г., Решетняк Т. М., Соловьев С. К., Насонов Е. Л. Комментарии к рекомендациям Европейской антиревматической лиги по примене‑ нию системной глюкокортикоидной терапии при ревматических болез‑ нях // Современная ревматология. 2008; 2: 9–12. 13. Комердус И. В., Будул Н. А., Чеканова А. В. Системное действие глюкокорти‑ коидных препаратов: в помощь врачу общей практики (обзор литературы) // Русский медицинский журнал. 2017; 1: 45–48. 14. Jessica L. H., Roy E. W. Steroid-induced diabetes: a clinical and molecular approach to understanding and treatment // Diabetes Metab Res Rev. 2014; 30 (2): 96–102. 15. Mario G. Steroid ulcers: Any news? // World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2013; 4 (3): 39–40. 16. Торопцова Н. В. Обзор клинических рекомендаций Американской коллегии ревматологов (ACR) по профилактике и лечению глюкокортикоидного остеопороза // Научно-практическая ревматология. 2018; 2 (56): 144–151. 17. Башкова И. Б., Мадянов И. В. Принципы ведения пациентов с глюкокортико‑ идным остеопорозом // Русский медицинский журнал. 2018; 12 (2): 99–102. 18. Siamak M.-K., Victoria P. W. Prevention and treatment of systemic glucocorticoid side effects // Int J Dermatol. 2010; 49 (3): 239–248. 19. Борисова Е. О. Нежелательные эффекты системной глюкокортикостероид‑ ной терапии // Клиническая геронтология. 2009; 8–9: 19–26.
27
П О Д
С Т Е К Л О Таблица
Топические антигистаминные препараты для лечения аллергического ринита* Наименование
Азеластина гидрохлорид (Аллергодил)
Левокабастин (Тизин® Алерджи)
Диметинден + Фенилэфрин (Виброцил)
Антазолин + Нафазолин (Санорин-Аналергин)
Форма выпуска
Спрей назальный дозированный
Гель назальный Капли назальные Спрей назальный
Капли назальные
Ключевые свойства
H1-гистаминоблокатор
Диметинден — H1-гистаминоблокатор. Фенилэфрин — α-адреномиметик
Антазолин — H1-гистаминоблокатор. Нафазолин — α-адреномиметик
Противопоказания
–
В возрасте < 6 лет применяют только капли в нос. Атрофический ринит
Возраст < 16 лет. Повышение артериального давления, гипертиреоз, хронический атрофический ринит, сахарный диабет, тахикардия
Возраст < 6 лет Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата Особые указания
Возможно развитие усталости и слабости
С осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек
Не применять > одной недели. Длительное (> двух недель) или чрезмерное применение препарата может вызвать тахифилаксию или «эффект рикошета» (медикаментозный ринит), развитие системного сосудосуживающего действия
Не применять > двух недель, т. к. может возникнуть тахифилаксия, атрофический ринит, возможно развитие отека слизистой оболочки полости носа с последующей ее атрофией (рекомендуется через 5–7 дней применения сделать перерыв)
* М. Н. Снегоцкая, Н. А. Геппе, И. А. Дронов, М. Д. Шахназарова, М. В. Пенкина. Лечение аллергических ринитов: роль антигистаминных препаратов // Лечащий Врач. 2014. № 4.
Таблица
Типы аллергии на мясо млекопитающих* Тип
Наиболее характерные особенности
Аллергия на мясо
IgE-опосредованная реакция Немедленные симптомы Позитивные результаты кожных проб или определения уровня специфических IgE в сыворотке крови Специфические IgE к бычьему/овечьему сывороточному альбумину
Оральный аллергический синдром
Появление жжения, зуда в полости рта после приема мяса
Синдром «свинина–кошка»
Появление реакции на свинину у сенсибилизированных к кошке лиц из-за перекрестной реактивности между аллергенами эпителия кошки и свинины
Реакция на молоко/говядину
Высыпания и другие симптомы из-за перекрестной реактивности между коровьим молоком и мясом
Замедленная анафилаксия к α-gal
Реакции, опосредованные специфическими IgE к α-gal Замедленная реакция (появляется через 3–7 ч после приема мяса) В анамнезе — укус клещей
Пищевая анафилаксия на молоко/говядину, индуцированная физической нагрузкой
Анафилактическая реакция на белки говядины/молока, которая развивается после физической нагрузки
* Х. А. Адаева-Янаева, З. А. Муслимова, Д. Ш. Мачарадзе. Аллергия на мясо. Клинические случаи // Лечащий Врач. 2015. № 4. 28
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
П О Д
С Т Е К Л О Таблица
Критерии диагностики гипермобильности суставов* Критерии
Способ диагностики гипермобильности суставов в амбулаторной практике (модификация И. А. Викторовой, Д. С. Киселевой, 2010) [4]
Приведение большого пальца к предплечью:# А) промежуток между пальцем и предплечьем ≤ 2 см Б) Сгибание в лучезапястном суставе > 90°
Ротес [19]
Бейтон [19] П.
Л.
1
Касание большим пальцем кисти предплечья
1
1
1
Переразгибание локтевых суставов ≥ 10°
1
1
1
1
Переразгибание коленных суставов ≥ 10°
1
1
1
1
1
1
Разгибание пальцев в пястно-фаланговых суставах ≥ 90°
1
Разгибание в пястно-фаланговом суставе V пальца
1
Сгибание в коленных суставах (касание стопой наружной поверхности бедра)
1
Касание пола ладонями в наклоне без сгибания коленных суставов Внешняя ротация плеча ≥ 90°
1 1
1
Ротация шеи вправо/влево ≥ 90°
1
Наклоны в сторону в шейном отделе позвоночника ≥ 60°
1
Отведение бедра > 30°
1
Разгибание в плюснефаланговых суставах ≥ 90°
1
Увеличение лордоза поясничного отдела позвоночника в положении стоя с расслабленными мышцами и/или увеличение кифоза грудного отдела позвоночника в положении сидя
1
Минимальная сумма баллов для установления гипермобильности суставов
4
4
4
Примечание: # Один балл засчитывается при выполнении одного из тестов А или Б. И. А. Викторова, Д. С. Киселева, Г. М. Кульниязова. Синдром гипермобильности суставов: диагностика и лечение пациентов в амбулаторной практике // Лечащий Врач. 2014. № 4.
Опросник для выявления гипермобильности суставов*
Таблица
№ Вопросы 1 Можете ли вы сейчас (или могли раньше) положить ваши ладони на пол, не сгибая коленных суставов? 2 Можете ли вы сейчас (или могли раньше) согнуть большой палец кисти и дотронуться им до предплечья? 3 В детстве вы замечали у себя необычную гибкость суставов? 4 Бывали ли у вас в детском и подростковом возрасте рецидивирующие вывихи коленной чашечки или плеча? 5 Возникало ли у вас ощущение «нестабильности суставов»? Два и более положительных ответа свидетельствуют о гипермобильности суставов (чувствительность метода 85%, специфичность — 90%). И. А. Викторова, Д. С. Киселева, Г. М. Кульниязова. Синдром гипермобильности суставов: диагностика и лечение пациентов в амбулаторной практике // Лечащий Врач. 2014. № 4
Брайтонские критерии синдрома гипермобильности суставов*
Таблица
№
Критерии Большие критерии 1 Счет по шкале Бейтона 4 или более (на момент осмотра или в прошлом) 2 Артралгия более 3 мес в 4 суставах или более Малые критерии 1 Счет по шкале Бейтона 1–3 (для людей старше 40 лет) 2 Артралгия менее 3 мес в 1–3 суставах или люмбальгия, спондилез, спондилолиз, спондилолистез 3 Вывих/подвывих более чем в одном суставе или повторные вывихи в одном суставе 4 Периартикулярные поражения более 2 локализаций (энтезопатия, теносиновит, бурсит) 5 Марфаноидность (высокий рост, худощавость, соотношение размах рук/рост > 1,03, соотношение верхний/нижний сегмент тела < 0,83, арахнодактилия) 6 Аномальная кожа: тонкость, гиперрастяжимость, стрии, атрофичные рубцы 7 Глазные признаки: нависающие веки, или миопия, или антимонголоидная складка 8 Варикозные вены, грыжи или опущение матки/прямой кишки Примечание. Для установления диагноза синдрома гипермобильности суставов необходимо присутствие двух больших критериев, или одного большого и двух малых, или четырех малых критериев. Исключаются: синдром Марфана по отсутствию подвывихов хрусталиков и дилатации восходящего отдела аорты; несовершенный остеогенез по отсутствию множественных переломов костей и «голубых» склер; синдром Элерса–Данло по отсутствию выраженных кожных и сосудистых симптомов; других ревматических заболеваний по отсутствию клинических и лабораторных признаков. * И. А. Викторова, Д. С. Киселева, Г. М. Кульниязова. Синдром гипермобильности суставов: диагностика и лечение пациентов в амбулаторной практике // Лечащий Врач. 2014. № 4. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
29
Коллоквиум
Поражение почек у пациентов с анкилозирующим спондилитом Г. И. Щербаков, кандидат медицинских наук ГБУЗ МО Орехово-Зуевская ЦГБ, Орехово-Зуево Резюме. Статья посвящена актуальной на сегодняшний день проблеме — оценке функции почек у больных с анкилозиру‑ ющим спондилитом. Данная группа больных имеет повышенный риск развития хронической болезни почек, вследствие наличия аутоиммунной болезни, хронического системного воспаления, длительного приема цитотоксических, нестеро‑ идных противовоспалительных препаратов. Установлено, что большая часть пациентов имеет нарушение фильтрующей способности почек. Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, хроническая болезнь почек, скорость клубочковой фильтрации.
Kidney damage in patients with ankylosing spondylitis G. I. Scherbakov Abstract. The article is devoted to the topical problem — evaluation of renal function in patients with ankylosing spondylitis. This group of patients has an increased risk of chronic kidney disease, due to the presence of autoimmune disease, chronic systemic inflammation, and long-term use of cytotoxic, non-steroidal anti-inflammatory drugs. It was found that most of the patients have a violation of the filtering ability of the kidneys. Keywords: ankylosing spondylitis, chronic kidney disease, glomerular filtration rate.
П
римерно у каждого второ‑ го жителя планеты имеют‑ ся хронические заболева‑ ния тех или иных органов и систем, в первую очередь сердца, легких, почек и суставов. Именно эти хронические поражения являются не только медицинской, но и социаль‑ но-экономической проблемой, приво‑ дя к смерти или утрате трудоспособно‑ сти большого числа людей [1]. Нефрологическая патология имеет особое место среди ревматологических заболеваний, в том числе и при анкило‑ зирующем спондилите (АС) [2]. В масштабных регистровых исследо‑ ваниях установлено, что распространен‑ ность стойкого снижения скорости клу‑ бочковой фильтрации менее 60 мл/мин в общей популяции достигает 13%, что сопоставимо с частотой заболеваний,
Контактная информация: ilich.shherbakov@yandex.ru 30
традиционно рассматриваемых как социально значимые. Хроническая болезнь почек (ХБП) — это наднозологическое понятие, объ‑ единяющее всех пациентов с сохранив‑ шимися в течение трех и более месяцев признаками повреждения почек и/или снижения их функции [3]. Одним из основных методов скринин‑ га ХБП является расчет скорости клу‑ бочковой фильтрации (СКФ). Согласно национальным рекомендациям 2012 г. стадия ХБП основана на принципах скрининга, диагностики, профилак‑ тики, подхода к лечению заболевания (табл.). Целью данного исследования было оценить функцию почек у пациентов с анкилозирующим спондилитом, так как данная группа больных имеет повы‑ шенный риск развития ХБП вследствие наличия аутоиммунной болезни, хрони‑ ческого системного воспаления, лекар‑ ственной токсичности (длительный прием цитостатических, нестероидных противовоспалительных препаратов).
Материалы и методы исследования В исследование было включено 97 му ж чин с АС, диагностированным на основании модифицированных НьюЙоркских критериев. Средний возраст пациентов составил 39,41 ± 11,09 года, возраст на момент начала заболевания 33,74 ± 10,43 года, период от проявле‑ ния первых симптомов болезни до уста‑ новления диагноза АС 2,64 ± 2,68 года, стаж заболевания 5,75 ± 4,58 года. Всем больным, включенным в исследование, выполнялся общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимические показате‑ ли крови (С‑реактивный белок (СРБ), креатинин), микроальбумины в моче. Исследование проведено в соответ‑ ствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (в редакции 2000 г. с разъ‑ яснениями, данными на генеральной ассамблее ВМА, Токио, 2004), с правила‑ ми Качественной клинической практики Международной конференции по гар‑ монизации (ICH GCP), этическими ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Ревматология Таблица
Стадии хронической болезни почек Стадия
Описание
СКФ (мл/мин/ 1,73 м2)
Дополнительный риск ССО
1
Высокая или оптимальная
> 90
Небольшой
2
Незначительно сниженная
60–89
Умеренный
3а
Умеренно сниженная
45–59
Высокий
3б
Существенно сниженная
30–44
Очень высокий
4
Резко сниженная
15–29
Очень высокий
5
Терминальная почечная недостаточность
< 15 или начало ЗПТ
Очень высокий
Примечание. СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ССО — сердечно-сосудистые осложнения; ЗПТ — заместительная почечная терапия.
принципами, изложенными в Директиве Европейского Союза 2001/20/ЕС, и тре‑ бованиями национального российско‑ го законодательства. Каждый больной подписал «Информированное согласие» на участие в исследовании. Статистический анализ данных про‑ водился с использованием пакета при‑ кладных программ Microsoft Office Excel 2003 (лицензионное соглашение 74017– 640–0000106–57177) и StatSoftStatistica 6 .1 ( л и ц е н з и о н н о е с о г л а ш е н и е BXXR006D092218FAN11). Характер рас‑ пределения данных оценивали с помощью критерия Шапиро–Уилка. В зависимости от вида распределения признака приме‑ нялись различные алгоритмы статисти‑ ческого анализа. Количественные данные представлены центральными тенденци‑ ями и рассеянием: среднее значение (М) и стандартное отклонение (s) признаков, имеющих приближенно нормальное распределение, медиана (Me) и интерк‑ вартильный размах (25-й и 75-й процен‑ тили) в случае распределения величин, отличного от нормального. Сравнение двух независимых групп по одному или нескольким признакам, имеющим хотя бы в одной из групп распределение, отличное от нормального, или если вид распреде‑ лений не анализировался, проводилось путем проверки статистической гипотезы о равенстве средних рангов с помощью критерия Манна–Уитни (Mann–Whitney U‑test). Изучение взаимосвязи двух коли‑ чественных признаков проводилось с помощью непараметрического метода Спирмена. Различия между параметра‑ ми сравнения считались статистически различными при р ≤ 0,05. Скорость клубочковой фильтрации рассчитывалась по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration) [4]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Формула CKD-EPI (мл/мин/1,73 м2) Для мужчин: СКФ* = 141 × min (Scr**/0,9), 1)0,411 × max (Scr**/0,9), 1)-1,209 × 0,993 возраст Результаты и их обсуждение В целом у исследуемых пациентов медиана содержания эритроцитов в крови составила 4,57 (4,20; 5,02), уровень гемо‑ глобина 131,00 (123,00; 142,00) г/л, СОЭ по Панченкову 22,00 (6,00; 37,00) мм/час. Медиана содержания белка в моче 0,11 (0,06; 0,19) г/л, содержание эритроци‑ тов в моче 4,00 (0,00; 6,30), содержание микроальбуминов в моче 17,80 (8,20; 50,00). Медиана содержания креатинина в крови 76,00 (64,00; 87,00) мкмоль/л. Медиана содержания СРБ 6,10 (3,60; 12,00) мг/л, СКФ 113,00 (88,00; 130,00) мл/мин. При подсчете СКФ у пациентов АС I стадия ХБП выявлена у 35 (36,1%), II стадия ХБП у 25 (25,8%), более тяжелых стадий ХБП выявлено не было. Среди больных АС были выявлены следующие сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь (25,51%), ише‑ мическая болезнь сердца (8,13%), воспа‑ ление мочевыводящей системы (уретрит) (37,53%), сахарный диабет (4,26%). При корреляционном анализе выяв‑ лена умеренная отрицательная связь между количеством эритроцитов и СОЭ по Панченкову (r = –0,494, р = 0,0001), содержанием эритроцитов в моче (r = –0,294, р = 0,002). Количество эритро‑ цитов также имело слабую отрицатель‑ ную связь с СРБ (r = –0,197, р = 0,027) и СКФ (r = –0,245, р = 0,008). СОЭ по Панченкову имела слабую положи‑ тельную связь с эритроцитами в моче (r = 0,214, р = 0,018), а также умеренно положительную корреляционную связь с СРБ (r = 0,315, р = 0,001), СКФ (r = 0,400, р = 0,0001). Между СРБ и СКФ выявлена слабая положительная связь (r = 0,169, р =
0,049). СКФ и содержание эритроцитов в моче имеют умеренную положительную связь между собой (r = 0,405, р = 0,000). Известно, что СРБ активирует про‑ цессы перекисного окисления липидов, участвует в развитии оксидативного стресса и дисфункции эндотелия, опре‑ деляя тем самым свою роль в развитии почечного поражения. Уровень СРБ может быть вк лючен в модель про‑ порционального риска для выявления независимых предикторов почечной дисфункции. Выводы Проблема поражения почек при рев‑ матических заболеваниях носит меж‑ дисциплинарный характер. При ревма‑ тических заболеваниях возможен широ‑ кий спектр коморбидных состояний, что делает чрезвычайно актуальным их дальнейшее изучение и дальнейшую разработку рекомендаций по тактике обследования и лечения данных паци‑ ентов. Необходимо дифференцировать коморбидные заболевания от системных проявлений. Необходим индивидуаль‑ ный подход к каждому больному. ■ Литература 1. З отова Л. А., Булгаков А. А. Анализ функции почек с ревматологическими заболевания‑ ми // Международный научно-исследователь‑ ский журнал. 2016. № 8 (50) Часть 2. С. 82–87. 2. Годзенко А. А. Поражение почек при серонега‑ тивных спондилоартритах // Трудный паци‑ ент. 2006. № 7. С. 46–48. 3. Моисеев В. С. и др. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегия кардионефропротекции // Российский карди‑ ологический журнал. 2014. № 8. С. 7–37. 4. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скринин‑ га, диагностики, профилактики и подходы к лечению. СПб: Издательство «Левша», 2012.
31
Коллоквиум
Оценка эффективности терапии с использованием препарата хондроитина сульфата у больных остеоартрозом в амбулаторных условиях О. Ю. Майко, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО ОрГМУ МЗ РФ, Оренбург Резюме. Сочетанное лечение больных при обострении остеоартроза в амбулаторных условиях, включающее нестероид‑ ный противовоспалительный препарат (НПВП) и инъекционную форму хондроитина сульфата (ХС) продемонстрировало клинически значимое снижение выраженности боли и улучшение показателей суставного синдрома на фоне терапии. Парентеральное введение ХС способствует быстрому наступлению эффекта, улучшает функциональные показатели и параметры качества жизни, уменьшает потребность в НПВП при благоприятном профиле безопасности, что позволяет применять препарат у пациентов с коморбидностью в амбулаторных условиях. Ключевые слова: остеоартроз, хондроитина сульфат, лечение, качество жизни.
Efficiency estimation for the therapy using chondroitin sulfate preparation in patients with osteoarthrosis in outpatient conditions O. Yu. Maiko Abstract. Combined treatment of patients in osteoarthrosis exacerbation in outpatient conditions, including nonsteroidal antiinflammatory drug (NSAID) and injection form of chondroitin sulfate (CS) demonstrated clinically significant reduction of pain pronouncement and improvement of joint syndrome rates against the therapy. Parenteral CS administration contributes to the fast effect, improves functional characteristics and parameters of life quality, reduces need in NSAID and has favorable safety profile, which allows to apply the preparation in patients with comorbidity in outpatient conditions. Keywords: osteoarthrosis, chondroitin sulfate, treatment, life quality.
О
стеоартроз (ОА) (по меж‑ дународной классифика‑ ции — остеоартрит) — гете‑ рогенная группа заболе‑ ваний различной этиологии со сход‑ ными биологическими, морфологиче‑ скими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов суста‑ ва, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосу‑ ставных мышц [1]. Согласно данным эпидемиологическ их исследова‑ ний, распространенность ОА состав‑ ляет 11–13% в популяциях разных Контактная информация: omajko@yandex.ru 32
стран. В России количество больных с данным заболеванием составляет 14,3 млн. При этом за последние годы распространенность ОА в РФ возросла на 48%, а ежегодная первичная заболе‑ ваемость — более чем на 20%, и ожи‑ дается еще больший ее рост, который связывают с увеличением продолжи‑ тельности жизни населения, наличием избыточной массы тела [2, 3]. Основным клиническим проявлени‑ ем ОА, с которым часто сталкиваются врачи, работающие в системе первичной медико-санитарной помощи, является боль в суставах, которая нарастает, пере‑ ходит в хроническую. Более половины больных ОА имеют ограничения дви‑ гательной активности, а 25% сталкива‑ ются с выраженными ограничениями ежедневной жизнедеятельности, что
значительно снижает качество жизни (КЖ) и зачастую становится причиной инвалидности у людей трудоспособного возраста [2]. В настоящее время в общей врачебной практике основной акцент в лечении ОА для улучшения прогноза сделан на группу симптом-модифицирующих препаратов замедленного действия (SYSADOA) — как базисную, длительную терапию боль‑ ных с ОА и коморбидностью [4, 5]. Один из основных препаратов этой группы — хондроитина сульфат (ХС), имеющий зна‑ чительную доказательную базу его приме‑ нения. Использование ХС показало убеди‑ тельные доказательства его эффективности (величина анальгетического эффекта ES; 95% ДИ 0,75 (0,50, 1,01) и улучшение функ‑ ции по индексу Лекена — 1,98 балла (95% ДИ от –2,79 до –1,17 балла) по сравне‑ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Ревматология нию с плацебо и высокую безопасность [6, 7]. Данные метаанализов и клинических исследований свидетельствуют о снижении дозы используемых нестероидных проти‑ вовоспалительных препаратов (НПВП) и анальгетиков на фоне приема ХС [8, 9]. Мукосат — оригинальный препарат хондроитина сульфат (Патент на изо‑ бретение № 2612014) с запатентованной технологией производства в РФ (Патент на изобретение № 2200018) — представ‑ ляет собой сульфатированный глюко‑ заминогликан, состоящий из длинных неразветвленных цепей с повторяющи‑ мися остатками N‑ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты, молекуляр‑ ной массой 11 кдальтон. Большинство N‑ацетилгалактозаминовых остатков сульфатированы в 4-м и 6-м положениях. Длинные цепи ХС, входящие в состав экстрацеллюлярного матрикса, опре‑ деляют важнейшие биомеханические свойства хрящевой ткани. При в/м введе‑ нии ХС его значительные концентрации в системном кровотоке выявляются уже через 30 мин, а Сmax достигается через 1 час. В синовиальной жидкости при в/м способе введения ХС выявляется уже через 15 мин. Сmax ХС в хрящевой ткани определяется через 48 ч. Использование ХС в виде инъекционной формы позво‑ ляет увеличить биодоступность препа‑ рата и число активных молекул в крово‑ токе, благодаря чему может повышаться эффективность проводимой терапии и скорость достижения симптоматиче‑ ского эффекта [10]. Целью данного исследования было оценить клиническую эффективность применения парентеральной формы хон‑ дроитина сульфата (Мукосат) у больных ОА коленных суставов на ранних стадиях в амбулаторных условиях. Материалы и методы исследования В исследование включено 58 больных, обратившихся в поликлинику с обо‑ стрением ОА, давших информирован‑ ное согласие на включение в исследо‑ вание. Среди больных большинство (84%) составили женщины. Возраст колебался от 38 до 65 лет, преобладали лица от 50 до 64 лет (68%). У 84% паци‑ ентов длительность ОА не превышала 10 лет, средняя продолжительность ОА составила 6,28 ± 4,56 года, средняя про‑ должительность обострения — 2,62 ± 1,37 месяца. В исследование включались пациенты с преимущественным пора‑ жением коленных суставов, удовлетво‑ ряющие классификационным критериям Американской коллегии ревматологов ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
(American College of Rheumatology, ACR) [11], имеющие первичный ОА I–II рент‑ генологической стадии по классифика‑ ции Kellgren и Lawrence, с выраженно‑ стью болевого синдрома по 100-мм визу‑ ально-аналоговой шкале (ВАШ) ≥ 50 мм и по суммарному индексу Лекена (The Lequesne Algofunctional Index) ≥ 5 баллов, необходимостью приема НПВП. При наличии у больного нескольких пора‑ женных суставов клинические данные оценивались по наиболее пораженному суставу. У всех пациентов отсутствовали противопоказания к внутримышечному введению препарата, анамнестические указания на его непереносимость. В исследование не включались лица с ОА III–IV рентгенологической ста‑ дией процесса по Kellgren и Lawrence, наличием других ревматических заболе‑ ваний, микрокристаллических и инфек‑ ционных артритов, наличием сомати‑ ческих заболеваний в стадии деком‑ пенсации, онкологического анамнеза, наличием в анамнезе органических заболеваний нервной системы, психи‑ ческих заболеваний, травм головно‑ го мозга и позвоночника, склонности к кровоточивости, тромбофлебита, беременности и лактации. Больные не должны были применять симптоммодифицирующие препараты в течение последних 3 месяцев, внутрисуставное введение глюкокортикоидов в течение предшествующего исследованию 1 меся‑ ца, антикоагулянты прямого и непря‑ мого действия. Синовит диагностировали клинически и по данным УЗИ суставов. Умеренно выраженный синовит был выявлен у 15 пациентов (39,5%), у 14 (37%) — субкли‑ нический, тендинит — у 10 (36%). Пациенты в зависимости от прово‑ димого лечения были рандомизированы на две группы (n1 = 38; n2 = 20), сопоста‑ вимые по полу, возрасту, стадии и тяже‑ сти заболевания, степени функциональ‑ ной недостаточности суставов и сопут‑ ствующей патологии. До начала терапии больные принимали различные НПВП, период «отмывки» составлял 7 дней. Все пациенты обеих групп в начале лечения (при обострении ОА) получа‑ ли курс НПВП (нимесулид) и одина‑ ковое физиотерапевтическое лечение (магнитотерапия или лазеротерапия по стандартным методикам). Нимесулид применялся в течение 14 дней в дозе 200 мг/сутки. В да льнейшем НПВП использовался по мере необходимости (при недостаточной эффективности). Потребность в НПВП определялась дози‑ ровкой использования препарата (мг/сут)
для оценки эффективности терапии. Больным 1-й группы кроме НПВП про‑ водилось лечение препаратом Мукосат, который назначался по 1 мл через день, с четвертой инъекции по 2 мл (100 мг/ мл), внутримышечно через день, на курс 25 инъекций. Продолжительность при‑ менения исследуемого препарата состав‑ ляла 7–8 недель. Пациенты, входящие во 2-ю группу, получали только моно‑ терапию НПВП. Всем больным было проведено пол‑ ное клиническое обследование, вклю‑ чающее антропометрические измерения с расчетом индекса массы тела (ИМТ), общий анализ крови и мочи, определение в сыворотке крови содержания глюкозы, холестерина, мочевой кислоты, ревмато‑ идного фактора, С‑реактивного белка, АЛТ, АСТ, креатинина, рентгенография и УЗИ суставов. Артрологическое обследование вклю‑ чало оценку боли в покое и при ходьбе по ВАШ, объем движений в пораженных суставах по данным гониометрии, продол‑ жительность скованности, индекс Лекена, WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index) суммарный и его три субшкалы. Клинические данные дополнялись проведением оценки КЖ больных по утвержденному опроснику EQ‑5D (EuroQol‑5D — Health Assessment Questionnaire), оценкой общего состояния по EQ‑5D ВАШ «термометр здоровья», EQ‑5D индекс и потребности в приеме НПВП. Мониторинг результатов лечения больных обеих групп был проведен спустя 7–8 дней (2-й визит) и затем 30 (3-й визит), 60 (4-й визит) и 75 дней (5-й визит) от начала терапии. За критерии эффективности терапии принимали снижение выраженности болевого син‑ дрома по ВАШ и уменьшение значения функциональных индексов и параме‑ тров КЖ на 20% и более по сравнению с исходными данными, потребность в приеме НПВП. Безопасность терапии определялась по отсутствию побочных эффектов, тре‑ бующих отмены препаратов, и небла‑ гоприятной динамики клинических и лабораторных показателей. Статистическая обработка получен‑ ных данных проводилась с помощью программы Statistica 10.0. Применялись методы описательной статистики, мето‑ ды проверки статистических гипотез. При соответствии признака нормально‑ му распределению для парных сравнений использовался параметрический метод t-критерия Стьюдента. При непараме‑ трическом распределении показателей 33
Коллоквиум
Таблица 1
Клиническая характеристика больных ОА до начала курсового лечения Признак
1-я группа (Мукосат + Найз) n = 38
2-я группа (Найз) n = 20
р
32 (84) 6 (16)
17 (85) 3 (15)
> 0,05 > 0,05
Индекс массы тела, кг/м2
30,36 ± 5,14
30,5 ± 4,31
> 0,05
Возраст, годы
54,87 ± 11,1
54,9 ± 10,7
> 0,05
Длительность ОА, годы
6,96 ± 5,13
7,02 ± 4,55
> 0,05
Длительность обострения ОА, месяцы
Пол: • женщины, n, % • мужчины, n, %
3,55 ± 1,65
3,7 ± 1,6
> 0,05
Рентгенологическая стадия гонартроза, n, % • I стадия • II стадия
17 (45) 21 (55)
8 (40) 12 (60)
> 0,05 > 0,05
Функциональная недостаточность суставов, n, %: • 0 • I степень • II степень
3 (8) 23 (60,5) 12 (31,5)
1 (5) 12 (60) 7 (35)
> 0,05 > 0,05 > 0,05
14 (37) 7 (18) 17 (45)
6 (30) 4 (20) 10 (50)
> 0,05
Характер трудовой деятельности: • интеллектуальный • физический • пенсионер
Примечание. Данные представлены в виде М ± SD, р > 0,05 – метод Краскела–Уоллиса.
Таблица 2
Тяжесть ОА у больных в группах Показатели
1-я группа
Интенсивность боли по ВАШ в покое (0–100 мм) Интенсивность боли по ВАШ при ходьбе (0–100 мм)
2-я группа
37,9 ± 16,3
40,95 ± 15,72
69,21 ± 18,36
68,5,0 ± 18,72
Индекс Лекена, баллы
12,5 ± 3,91
12,6 ± 4,28
Индекс WOMAC, баллы Боль Скованность Функциональность Суммарный
8,29 ± 2,72 3,37 ± 1,38 25,55 ± 8,72 37,21 ± 12,16
8,55 ± 2,93 3,5 ± 1,67 25,45 ± 9,26 37,5 ± 13,22
Термометр здоровья EQ-5D
34,74 ± 12,25
34,0 ± 10,95
Индекс EQ-5D
0,25 ± 0,18
0,18 ± 0,14
R-cтадия ОА I II
17 (45%) 21 (55%)
8 (40) 12 (60)
Синовит
28 (74%)
14 (70%)
10 (36%)
6 (30%)
Односторонний гонартроз
16 (42%)
10 (50%)
Двусторонний гонартроз, абс., %
22 (58%)
10 (50%)
Колено/тазобедренный сустав
9 (24%)
6 (30%)
Колено/кисти
8 (21%)
5 (25%)
Тендинит Локализация ОА
Примечание. Данные представлены в виде М ± SD.
использова лись тесты Вилкоксона, Манна–Уитни, χ2. Результаты считали статистически значимыми при уровне достоверности р < 0,05. Результаты исследования Пациенты обеих групп были сопоста‑ вимы по полу, возрасту, стадии и тяжести заболевания, степени функциональной недостаточности суставов и сопутству‑ 34
ющей патологии. Одностороннее пора‑ жение коленных суставов отмечалось у 26 (45%) пациентов, двустороннее у 32 (55%), поражение тазобедренных суставов было у 15 человек (26%), голеностопных суставов у 10 (17%), суставов кистей рук — у 13 (22%). В структуре сопутствующих заболеваний по группам преобладала артериальная гипертензия — 28 (74%) и 12 (58%) больных, хронические заболевания
желудочно-кишечного тракта вне обо‑ стрения — у 6 (16%) и 3 (15%), патология щитовидной железы у 6 (16%) и 2 (10%), сахарный диабет 2 типа — у 3 (8%) и 2 (10%), хроническая венозная недоста‑ точность в начальной стадии — у 7 (18%) и 3 (15%) больных в 1-й и 2-й группах соответственно. У больных 1-й группы избыточная масса тела отмечалась у 10 (26%) пациентов, ожирение у 20 (52%), во 2-й группе — у 5 (25%) и 10 (50%) соот‑ ветственно. Среднее значение ИМТ — 30,36 ± 5,14 и 28,6 ± 4,9 (от 20,1 до 42,4 кг/ м 2) по группам. Клиническая характеристика больных ОА представлена в табл. 1. До начала лечения у всех больных в состоянии обострения ОА основные клинические показатели были измене‑ ны, а параметры КЖ понижены и досто‑ верно значимо отличались от средних популяционных. Пациенты обеих групп были сопоста‑ вимы по большинству исходных альго‑ функциональных показателей (табл. 2). Из табл. 2 следует, что у больных обеих групп до начала терапии обострение ОА проявлялось выраженным болевым син‑ дромом в покое, с усилением боли при движении, функциональными наруше‑ ниями, преобладала II рентгенологиче‑ ская стадия процесса, что осложнялось у большинства больных признаками синовита и/или тендинита. По локали‑ зации преобладал (50% и 58%) двусторон‑ ний гонартроз, у 24% и 30% пациентов отмечалось сочетание с поражением тазо‑ бедренных суставов, у 21% и 25% суставов кистей. У всех больных при обострении выявлено ухудшение параметров КЖ, что свидетельствует об усугублении про‑ блем, связанных с усилением физическо‑ го состояния и снижением жизненной повседневной активности, ухудшением эмоционального состояния (усиление чувство тревоги и депрессии). На фоне терапии наблюдалось улучше‑ ние клинических показателей и параме‑ тров КЖ у больных обеих групп. Однако клинически значимыми и статистиче‑ ски достоверными все эти изменения были только при сочетанной терапии с применением Мукосата по сравнению с монотерапией НПВП. Через 7–8 дней от начала лечения в обеих группах отме‑ чалось сопоставимое снижение выра‑ женности боли по ВАШ в покое и при ходьбе. С 3-го визита (30 дней от начала терапии) при использовании Мукосата наблюдалось уже статистически досто‑ верное снижение интенсивности боли по сравнению с исходными значениями. Положительная динамика сохранялась ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Ревматология Таблица 3
Динамика параметров КЖ у больных ОА по анкете EQ-5D на фоне терапии с использованием Мукосата Категории
1-я группа (n = 38) до лечения
1-я группа (n = 34) по окончании курса лечения
1 — нет проблем
2 — умеренные проблемы
3— выраженные проблемы
1 — нет проблем
2 — умеренные проблемы
3— выраженные проблемы
0
38
0
15
19
0
Передвижение Средний балл Самообслуживание
2,0 14
Средний балл Повседневная активность
5
Средний балл Ухудшение состояния здоровья за последний год (по мнению пациента) Индекс EQ-5D Популяционная норма индекса EQ-5D
32
31
1
12
2
31
21
0
3 1,09 ± 0,29*
25
7
2,6316 ± 0,54 4
2 1,06 ± 0,24*
1,9211 ± 0,43
Средний балл Тревога/депрессия
0
1,6316 ± 0,49
Средний балл Боль и/или дискомфорт
24
1,5455 ± 0,51*
26
1
1,8182 ± 0,46* 13
33
1
2,2368 ± 0,63
1,03 ± 0,17*
38
1
0,25 ± 0,18
0,78 ± 0,14*
0
0,86 ± 0,23
Примечание. Р — значение статистических различий между исходными показателями и после окончания курса терапии (* р < 0,0001, тест Вилкоксона).
до конца курса терапии и была макси‑ мальной к концу лечения. В контрольной группе в эти сроки показатели уже досто‑ верно не отличались от исходных значе‑ ний. Так, у больных в группе Мукосата через 60 дней (4-й визит) показатели выраженности боли по ВАШ в покое и при ходьбе снизились от исходных зна‑ чений 37,89 ± 16,3 мм и 69,21 ± 18,36 мм до 5,45 ± 11,21 мм и 28,79 ± 17,28 мм (р < 0,0001), что составило 86% для выра‑ женности боли по ВАШ в покое и 58% для ВАШ при ходьбе, против 31% и 24% соответственно во 2-й группе (р < 0,001). Динамика показателей альгофункци‑ ональных индексов Лекена и WOMAC (суммарный и его 3 субшкалы, отра‑ жающие параметры боли, скованно‑ сти и функции) также демонстрируют аналогичную статистически значимую положительную динамику. Различия между группами стали достоверно зна‑ чимыми к 30-му дню от начала терапии с использованием Мукосата, динамика сохранялась до конца курса терапии и была наибольшей к концу лечения. Исходные значения индексов Лекена — 12,5 ± 3,91 балла, WOMAC суммарный — 37,21 ± 12,16, по субшкалам «боль», «ско‑ ванность», «фу нк циона льность» — 8,29 ± 2,72; 3,37 ± 1,38; 25,55 ± 8,72 балла соответственно. По окончании курса терапии (4-й визит) индекс Лекена соста‑ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
вил 4,09 ± 2,6, WOMAC суммарный, по субшкалам «боль», «скованность» и «функциональность» — 11,79 ± 9,7; 2,85 ± 1,98; 0,48 ± 0,79; 8,45 ± 7,18 балла соответственно (р < 0,001). На фоне тера‑ пии Мукосатом через 60 дней положи‑ тельная динамика по индексу Лекена составила 67%, по индексу WOMAC сум‑ марный — 68%, по субшкалам «боль» — 66%, «скованность» — 88%, «функци‑ ональность» — 67%. При монотерапии НПВП эти показатели были — суммар‑ ный 21%, по субшкалам — 23%, 24%, 20% соответственно (р < 0,01). Таким образом, начиная с 30-го дня у больных, получавших Мукосат, отме‑ чалось достоверно более выраженное, по сравнению с монотерапией НПВП, снижение интенсивности боли и улуч‑ шение функции суставов по индексам Лекена и WOMAC, которые были мак‑ симальными к концу лечения. На фоне сочетанного лечения достоверно умень‑ шились явления синовита, который выявлялся по окончании курса только у 3 (9%) пациентов. Достигнутые поло‑ жительные результаты на фоне терапии с использованием Мукосата сохранялись у подавляющего большинства больных (88%) и через 2 недели после окончания курса терапии. Анализ параметров К Ж по анкете EQ‑5D показал, что боль и функцио‑
нальные ограничения оказывают нега‑ тивное влияние на психическое и эмоци‑ ональное состояние больных, усугубляя зачастую повседневную активность, усиливая чувство тревоги и депрессии. На фоне терапии Мукосатом также ста‑ тистически значимо улучшилось КЖ пациентов с ОА. Оценка динамики параметров КЖ по опроснику EQ‑5D и «термометру здоровья» EQ‑5D пока‑ зала, что в 1-й группе достоверное улуч‑ шение всех параметров КЖ наблюда‑ лось уже через 7 дней от начала терапии и положительная динамика нарастала к 30-му и 60-му дню терапии, а разли‑ чия между группами были достоверны через 30 и 60 дней. В группе монотерапии в эти сроки параметры КЖ по опрос‑ нику уже достоверно не отличались от исходных значений. По окончании курса терапии Мукосатом отмечался рост параметров КЖ по категориям «подвиж‑ ность» на 24%, «уход за собой» — на 33%, «повседневная деятельность» — на 43%, снижение показателей по категори‑ ям боли на 31%. Особенно выражен‑ ное улучшение выявлялось по пока‑ зателю тревоги/депрессии — на 54%. Улучшилось общее состояние здоровья по EQ‑5D «термометру здоровья» исходно с 34,74 ± 12,25 мм до 70,91 ± 13,95 мм (р < 0,0001) и интегральному EQ‑5D индек‑ су с 0,25 ± 0,18 до 0,77 ± 0,13 балла (р < 35
Коллоквиум
* р < 0,001
* р < 0,001
Рис. 1. Динамика выраженности боли по ВАШ при ходьбе, мм
Рис. 2. Динамика индекса WOMAC (суммарный), баллы
* р < 0,001
Рис. 3. Динамика индекса Лекена, баллы
0,0001). Наибольший рост показателей общего здоровья по «термометру здо‑ ровья» и индексу EQ‑5D демонстриру‑ ет, что терапия Мукосатом направлена не только на уменьшение симптомов болезни, предупреждение прогресси‑ рования патологического процесса, но и на снижение негативного эмоци‑ онального фона, таким образом улуч‑ шая КЖ пациентов. Динамика параме‑ тров КЖ в обеих группах представлена в табл. 3 и на рис. 4. Анализ к линических показателей в отношении ответа на терапию по кри‑ терию улучшения более 20% выявил, что в группе, получавшей Мукосат, ответили на терапию 32 (84%) больных, в группе 36
монотерапии НПВП — 9 (45%). Различия составили 39% и оказались достоверными при учете результатов теста χ2 (р = 0,001). Включение в сочетанную терапию Мукосата привело к значительному сни‑ жению потребности больных в НПВП. Так, исходно всем пациентам обеих групп, в связи с обострением и наличием воспалительного процесса в суставах, регулярно назначался нимесулид. Через 7–8 дней от начала терапии в 1-й группе уже 6 человек (27%) полностью отказа‑ лись от приема препарата, регулярный прием НПВП продолжали 20 человек (40,5%), нерегулярно принимали 12 чело‑ век (32,5%). Все пациенты контрольной группы продолжали прием Найза в пол‑
ной дозе. Через 30 дней от начала терапии в 1-й группе полностью от приема НПВП отказалось уже 24 человека (63%), нере‑ гулярно принимали 13 человек (34%), 1 человек (3%) постоянно принимал НПВП. Во 2-й группе 50% пациентов продолжали постоянный прием в полной дозе, остальные перешли на нерегуляр‑ ный прием. Через 60 дней от начала лечения с при‑ менением Мукосата от приема НПВП отказалось 32 человека (97%), на посто‑ янном приеме остался 1 пациент (3%). Выбывшие из исследования пациен‑ ты не учитывались. При монотерапии НПВП — 15 (75%) пациентов продолжали принимать НПВП постоянно или с нере‑ гулярной частотой, только 25% отказа‑ лось от приема Найза. Таким образом, за весь период наблюдения использо‑ вание Мукосата позволило отказаться от приема НПВП или сократить прием у подавляющего числа пациентов. При проведении терапии отмечены следующие нежелательные явления: уси‑ ление боли в суставах в начале лечения — у 5 больных, которые купировались при продолжении лечения. У 1 пациентки после 15 инъекций отмечалось усиление болей в голенях по ходу вен. 3 пациентки прекратили терапию по неизвестным причинам, причем одна из них после 15 инъекций на фоне значительного улуч‑ шения состояния. Обсуждение Эффективность ХС изучена в мно‑ г оч ис лен н ы х ис с ледов а н и я х [7 ]. В Российских рекомендациях по диагно‑ стике и лечению ОА указывается, что ХС является основным компонентом ком‑ плексной терапии [1, 5]. В отечественной ревматологии имеется большой опыт ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Коллоквиум
значимое снижение выраженно‑ сти боли и улучшение показателей суставного синдрома. На фоне соче‑ танного лечения достоверно умень‑ шились явления синовита. 2. При отсутствии противопоказа‑ ний следует отдавать предпочтение парентеральной форме ХС, препарат способствует быстрому наступлению эффекта, улучшает функциональ‑ ные показатели и параметры КЖ, уменьшает потребность в НПВП. 3. Благоприятный профиль безопасно‑ сти позволяет применять препарат Мукосат у пациентов с коморбидно‑ стью. ■ Литература 1. Российские клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. акад. Е. Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. С. 240–252. 2. Эрдес Ш. Ф., Фоломеева О. М. Ревматические
* р < 0,001
заболевания и инвалидность взрослого
Рис. 4. Динамика параметров КЖ по индексу EQ-5D
населения Российской Федерации // Научнопрактическая ревматология. 2007. № 4, С. 4–10.
применения парентеральной формы ХС (Мукосат) с 90-х гг. прошлого века. На фоне проведенного курса лечения препаратом у больных ОА с преимуще‑ ственным поражением крупных суста‑ вов отмечалось клинически значимое и статистически достоверное сниже‑ ние выраженности болевого синдрома, суставных функциональных индексов (р < 0,001). По окончании курса терапии выраженность болевого синдрома сни‑ жалась на 62%, терапевтический эффект сохранялся в течение 2–4 месяцев после завершения курса терапии [12]. Парентеральная форма ХС (Мукосат) имеет преимущества перед пероральны‑ ми SYSADOA, так как их эффект раз‑ вивается медленнее, через 8–12 недель с момента назначения. В начале иссле‑ дования при использовании Мукосата 84% больных при обострении ОА I–II стадий отмечали статистически значи‑ мый эффект уже на 3-м приеме, и далее отмечалось нарастание его по оконча‑ нии терапии. Мукосат обладает более быстрым развитием эффекта, что под‑ тверждается достоверным улучшением функциональных параметров индекса Лекена, WOMAC — особенно скован‑ ности и функциональности. Кроме того, высокая оценка эффективности лече‑ ния врачом и пациентом, значительное улучшение параметров КЖ по опросни‑ ку EQ‑5D с улучшением общего состо‑ яния здоровья по таким параметрам, как «термометр здоровья» и интегральный индекс, свидетельствуют о более быстром 38
наступлении положительного эффек‑ та, и наряду с улучшением показателей суставного синдрома отмечалось влия‑ ние на КЖ, особенно на чувство тревоги и депрессии. В нашем исследовании у пациентов на фоне сочетанной терапии отмеча‑ лось более выраженное, по сравнению с монотерапией НПВП, уменьшение боли (58%) против 24% через 8 недель. Лечение хронической боли при ОА, как правило, требует длительного применения НПВП и анальгетиков, что способству‑ ет ухудшению течения сопутствующих заболеваний и развитию нежелательных эффектов. Полиморбидные пациенты требуют рационального подхода к под‑ бору эффективного и безопасного лечения, что особенно важно у пожилых пациентов с ОА. В нашем исследовании применение Мукосата показало высокую безопасность. Сочетание высокой к линической эффективности с безопасностью у комор‑ бидных пациентов позволяет приме‑ нять препарат Мукосат для лечения ОА на ранних стадиях (преимущественно I–II стадии) в реальной клинической практике для больных различных воз‑ растных групп.
3. Галушко Е. А. Медико-социальная значимость ревматических заболеваний. Автореферат дисс. … д. м. н. М., 2011. 4. А лексеева Л. И., Шарапова Е. П. Лечение хро‑ нической боли в суставах и спине комбиниро‑ ванными препаратами хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида // Consilium Medicum. 2016. Т. 18. № 2. С. 60–65. 5. Наумов А. В., Алексеева Л. И. Клинические рекомендации РНМОТ. Ведение больных с остеоартритом и коморбидностью в общей врачебной практике. М., 2016, 56 с. 6. W. Zhang et al. // Osteoarthritis and Cartilage. 2010, 18, 476–499. 7. Singh J. A., Noorbaloochi S., MacDonald R., Maxwell L. J. Chondroitin for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 1. Art. No.: CD005614. DOI: 10.1002/14651858.CD005614.pub2. 8. Henrotin Y., Marty M., Mobasheri A. What is the current status of chondroitin sulfate and glucosamine for the treatment of knee osteoarthritis? // Maturitas. 2014, 78, 184–187. 9. Майко О. Ю. Клинико-экономические аспекты применения нестероидных противовоспали‑ тельных и модифицирующих структуру хряща средств при остеоартрозе. Автореферат дисс. … д. м. н. Оренбург, 2008. 43 с. 10. И нструкция по медицинскому применению препарата Мукосат. Регистрационный номер PN000570/01.
Выводы 1. Сочетанное курсовое лечение боль‑ ных при обострении ОА в амбулатор‑ ных условиях, включающее НПВП (нимесулид) и инъекционную форму хондроитина сульфата (Мукосат), продемонстрировало клинически
11. Аltman R., Alarcon G., Appelrouth et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hip // Arthritis Rheum. 1991. Vol. 34. P. 505–514. 12. Данилов А. Б. Антиноцицептивный эффект хондропротекторов — миф или реаль‑ ность? // Manage pain. 2018. № 1. С. 6–11. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Коллоквиум
Опросник QUALEFFO-41 как критерий оценки эффективности нового комплекса лечебной физкультуры для больных с остеопоретическими переломами позвонков А. В. Новиков*, доктор медицинских наук, профессор М. А. Щедрина*, кандидат медицинских наук Т. Б. Малышева* Л. А. Марченкова**, 1, кандидат медицинских наук Е. В. Макарова** В. А. Васильева** * Университетская клиника ФГБОУ ВО ПИМУ МЗ РФ, Нижний Новгород ** ФГБУ НМИЦ РК МЗ РФ, Москва Резюме. Компрессионные переломы тел позвонков — частое осложнение системного остеопороза. Поиск новых эффектив‑ ных методов реабилитации пациентов с остеопоретическими переломами позвонков, таких как кинезиотерапия, может значительно улучшить качество жизни. Результаты исследования показали, что комплексная кинезиотерапия является эффективным методом реабилитации больных с остеопоретическими переломами позвонков. Применение данной мето‑ дики ассоциируется с уменьшением интенсивности болевого синдрома и повышением физической активности. Опросник QUALEFFO-41 позволяет объективно оценить качество жизни таких больных. Ключевые слова: остеопороз, качество жизни, переломы позвонков, кинезиотерапия, реабилитация, болевой синдром.
QUALEFFO-41 questionnaire as a criteria for efficiency assessment of the new complex of physical therapy for patients with osteoporotic vertebral fractures A. V. Novikov, M. A. Shchedrina, T. B. Malysheva, L. A. Marchenkova, E. V. Makarova, V. A. Vasileva Abstract. Osteoporosis is often complicated by compressive vertebral fractures, which reduces quality of life of the patients. Study of new effective methods for treatment of this pathology, such as kinesiotherapy, should improve the quality of life of these patients. Basing on the results, we can come to the following conclusions: kinesitherapy is an effective method of rehabilitation for patients with osteoporotic vertebral fractures. The use of this technique allows to reduce pain and increase physical activity of the patients. The QUALEFFO-41 questionnaire is an objective method for quality of life assessment of these patients. Keywords: osteoporosis, quality of life, vertebral fractures, kinesiotherapy, rehabilitation, pain syndrome.
У
женщин в постменопаузе вследствие постепен‑ ного снижения уровня эстрогенов и прогестерона наступает дисбаланс процесса ремоделирования костной ткани с преобладанием костной резорб‑ ции [1–4]. Следствием этого процесса является значительная потеря минеральной плотности костной ткани, развивает‑ ся остеопороз. Течение этого заболевания, распространен‑ ность которого растет, нередко осложняется патологиче‑ скими переломами. Так, результаты обследования 22 млн женщин и 5,5 млн мужчин, у которых был диагностирован остеопороз, показали наличие переломов у 3,5 млн человек, среди которых переломы позвонков были у 520 000 человек [5]. Сейчас остеопоретические компрессионные переломы
1 Контактная
информация: lr-march@rambler.ru
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
позвонков в грудном или поясничном отделе позвоночника встречаются чаще, чем переломы других костей, причем с воз‑ растом этот показатель у женщин существенно возрастает [6]. Такие переломы позвонков не только приводят к огромным финансовым затратам на лечение пациента, но и существенно снижают качество его жизни [7–9]. Известно, что при данной патологии ярко выражены депрессия, нарушения сна, апа‑ тия к повседневной деятельности и взаимосвязям с семьей и друзьями, склонность к стрессам, снижение самооценки, ограничение физического функционирования [10]. Именно поэтому поиск новых недорогих, но эффективных методов лечения пациентов с этой патологией является актуальной задачей. В первую очередь это касается поиска новых методов и методик кинезиотерапии, поскольку доказано, что физиче‑ ские упражнения способствуют укреплению костной ткани [11–13]. Для доказательства эффективности применяемых 39
Коллоквиум
Таблица 1
Выраженность болевого синдрома у женщин с переломами позвонков Инструмент оценки
ВАШ боли Раздел «Боль» опросника QUALEFFO-41
Выраженность болевого синдрома в баллах В начале После курса Через лечения ЛФК 50 дней 5,98 ± 0,23 3,15 ± 0,26 2,7 ± 0,27 52,46 ± 3,06 39,17 ± 2,75 38,91 ± 2,94
Таблица 2 Динамика выраженности болевого синдрома по ВАШ Выраженность болевого синдрома в баллах
Легко выраженный болевой синдром (1–3 балла) Умеренно выраженный болевой синдром (4–6 баллов) Сильно выраженный болевой синдром (7–10 баллов) Всего
Число женщин, % В начале После курса Через лечения ЛФК 50 дней 5,0
61,7
71,7
56,7
31,7
20,0
38,3
6,6
8,3
100,0
100,0
100,0
методик лечебной физкультуры, наряду с инструментальными методами, возможно применение валидизированных шкал и опросников, косвенно отражающих клинико-функциональ‑ ное состояние пациента. Целью данной работы было изучить возможности опросника QUALEFFO‑41 для оценки эффективности нового комплекса лечебной физкультуры, направленного на тренировку кон‑ диционных и координационных двигательных способностей пациентов с остеопоретическими переломами позвонков. Материал и методы исследования Проведен анализ результатов реабилитации 60 женщин, средний возраст которых составил 68,3 ± 8,5 лет, с постмено‑ паузальным остеопорозом, осложненным компрессионными переломами тел позвонков. Переломы грудного отдела позвоноч‑ ника были у 18 женщин, поясничного — у 15, остальные имели переломы как грудного, так и поясничного отделов позвоноч‑ ника. Компрессия одного позвонка наблюдалась в 23 случаях, двух позвонков — в 11, трех и более — у 26 пациенток. Давность заболевания составила 1,9 ± 0,8 года. Диагноз остеопороза был подтвержден данными рентгено‑ графии позвоночника и денситометрии, которая выполнялась на аппарате Norland XR‑46 с использованием стандартов, предложенных ВОЗ. Определяли минеральную плотность костной ткани L1, L2, L3, L4 позвонков. У всех больных Т‑критерий был менее –2,5SD, что соответствовало диа‑ гнозу «остеопороз». Все пациентки до поступления в отделение реабилитации по поводу остеопороза получали медикаментозную терапию (бисфосфонаты или деносумаб). Новый комплекс лечебной физкультуры (ЛФК) был направлен на тренировку кондиционных и координационных двигательных способностей и включал активные упражнения для туловища и конечностей, изометрические упражнения для основных антигравитационных мышечных групп, координационную проприоцептивную гимнастику на нестабильной платформе. Продолжительность пребывания в стационаре составила 21 день, среднее количество занятий — 15. Физиотерапию, массаж во время пребывания в стационаре не применяли. 40
В начале курса лечения, по его окончании, а также на 50-й день оценивали выраженность болевого синдрома по 10-балль‑ ной визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Для оценки качества жизни использовали опросник QUALEFFO‑41. Анализ прово‑ дили по каждому из семи доменов опросника, характеризующих выраженность болевого синдрома, физические возможности пациента (повседневную активность, подвижность), социальную активность, общее здоровье и психоэмоциональное состояние. Кроме того, рассчитывали общий стандартизированный балл (от 0 до 100). При обработке полученных результатов использовали методы непараметрической статистики и корреляционного анализа. Рассчитывали среднее значение, стандартное отклонение, ошиб‑ ку средней, ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05. Результаты исследования Установлено, что при поступлении в отделение у всех женщин имел место болевой синдром различной степени выраженности (табл. 1). Интенсивность болевого синдрома не зависела от давности заболевания (r1 = –0,02; r2 = 0,03), локализации перелома (r1 = –0,03; r2 = 0,14), количества компримированных позвонков (r1 = –0,06; r2 = 0,06). Значения болевого синдрома, оцениваемые по ВАШ, коррели‑ ровали со значениями домена «Боль» опросника QUALEFFO‑41 (r = 0,45). К моменту окончания курса кинезиотерапии наблюдалась отчетливая положительная динамика купирования болевого синдрома, что подтверждалось данными шкалы и опросника (p¹–² < 0,05). Увеличивалось число женщин с легко выраженным болевым синдромом, а сильно выраженные боли становились умеренными (табл. 2). Анальгетический эффект сохранялся и через 50 дней после окончания курса лечения (p¹–³ < 0,05). Анализ отдельных доменов опросника (табл. 3) показал, что в начале лечения, несмотря на наличие болевого синдрома, повседневная активность пациенток страдала незначительно — более половины опрошенных женщин не испытывали проблем со сном, затруднений при выполнении процедур личной гигиены и одевании. В то же время 69% пациенток отметили существенные трудности при выполнении бытовых действий, а 63,2% — ограничение собственной подвижности. Практически все отмечали изменения фигуры, связанные с остеопорозом, трудности при наклонах, подъеме с колен, вставании со стула, длительной ходьбе. По нашему мнению, в этих ограничениях определенную роль играла выраженность болевого синдрома. Но если связь между этими показателями и оценками по ВАШ была слабой (r = 0,32), то относительно оценок по разделу «Боль» опросника — более сильной (соответственно r = 0,54 и 0,55). Страдала и социальная активность пациенток — лишь у трех женщин сумма баллов по этому домену не превышала 25. Затруднения вызывали занятия спортом, работа на приуса‑ дебном участке, общение с родственниками. Значения этого домена также коррелировали с оценками боли по опроснику (r = 0,50), но не с оценками болевого синдрома по ВАШ (r = 0,24). На наш взгляд, это связано с тем, что ВАШ оценивает выраженность болевого синдрома на данный момент времени, а опросник — в определенном временном интервале, равно как и действия, относящиеся к социальной активности. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Ревматология Наиболее высокие значения имели разделы опросника, каса‑ ющиеся общей оценки состояния пациентами своего здоровья, хотя все имели различную сопутствующую патологию. Оценки этого раздела опросника также зависели от выраженности боле‑ вого синдрома: коэффициент корреляции со значениями ВАШ боли составил 0,37, со значениями соответствующего домена опросника — 0,58. Зависимости показателя, характеризующего душевное состо‑ яние пациентки, от давности патологии, наличия болевого синдрома мы не нашли (r = 0,28 и r = 0,02), хотя и предполагали такую связь. К моменту окончания курса ЛФК достоверная (p < 0,05) поло‑ жительная динамика наблюдалась лишь по разделам опросника, характеризующим повседневную активность, общую оценку собственного здоровья, общий показатель качества жизни. Только к 50-му дню после завершения курса лечения показатели качества жизни по большинству разделов опросника, кроме социальной активности и эмоционального состояния (p > 0,05), существенно менялись в лучшую сторону (p < 0,05). Обсуждение полученных результатов Остеопоретические переломы грудного и поясничного отделов позвоночника сопровождаются болевым синдромом различ‑ ной степени выраженности [14, 15]. В частности, у пациенток, имеющих остеопоретические переломы позвонков, отмечается снижение качества жизни как по общему показателю опрос‑ ника QUALEFFO‑41, так и по отдельным доменам: «Боль», «Физическая активность», «Работа по дому», «Подвижность» и «Отдых, социальная активность». Выявленное нами отсутствие зависимости выраженности болевого синдрома у пациенток с давностью заболевания более года от локализации перелома и количества компрессионных переломов позвонков объясняется, на наш взгляд, «хронизацией процесса», адаптацией пациента к своему состоянию, «компен‑ сированным течением заболевания». Об этом свидетельству‑ ют и значения раздела опросника о повседневной активности пациента — более половины анкетируемых не испытывали про‑ блем со сном, затруднений при выполнении процедур личной гигиены и одевании. В то же время наличие болевого синдрома ограничивало выполнение более активных действий, связанных с работами по дому, мобильностью больного. Это, в свою очередь, сказывалось на социальной активности пациента, возможно‑ стях полноценного отдыха, занятиях любимым хобби, общем эмоциональном состоянии. Ранее были получены данные, что у пациенток с остеопорозом переломы позвонков в поясничном отделе позвоночника более значимо, чем в грудном, ухудшают качество жизни [16]. Снижение социальной активности пациенток коррелировало с оценками болевого синдрома по опроснику, но не с оценками по ВАШ. Полагаем, это связано с тем, что ВАШ оценивает выраженность болевого синдрома на данный момент времени, а опросник — в определенном временном интервале, равно как и действия, относящиеся к социальной активности. Если общая оценка состояния своего здоровья коррелировала со значениями выраженности болевого синдрома по опроснику, то зависимости показателя, характеризующего душевное состо‑ яния, от давности патологии, наличия болевого синдрома мы не нашли. Скорее всего, этот показатель связан со снижением социальной активности пациенток, трудностями выполнения домашней работы. В целом наличие остеопоретических переломов оказывает существенное влияние на качество жизни пациентов, что под‑ тверждают значения общего показателя, полученные нами ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Таблица 3 Динамика показателей доменов опросника QUALEFFO-41 у женщин с остеопоретическими переломами позвонков Разделы опросника
Повседневная активность Работа по дому Подвижность Отдых, социальная активность Общая оценка собственного здоровья Эмоциональное состояние Общий показатель качества жизни
В начале лечения 30,15 ± 2,26 41,36 ± 2,43 37,94 ± 2,27 62,85 ± 2,95
Баллы После курса ЛФК 22,91 ± 2,21 38,42 ± 2,52 34,43 ± 2,22 58,16 ± 3,19
Через 50 дней 22,5 ± 2,19 35,09 ± 2,43 31,88 ± 2,07 58,55 ± 3,01
65,35 ± 1,90
60,80 ± 2,01
60,0 ± 2,07
52,39 ± 2,00
49,28 ± 1,92
49,72 ± 1,90
48,41 ± 1,75
43,46 ± 1,64
42,38 ± 1,66
по опроснику QUALEFFO‑41, а также многочисленные лите‑ ратурные данные [14, 17–20]. Проведение трехнедельного курса кинезиотерапии, направ‑ ленного на тренировку кондиционных и координационных двигательных способностей, приводит к уменьшению болевого синдрома, повышению физической активности пациентов. Это подтверждалось данными оценок болевого синдрома по ВАШ и опроснику. Среди доменов опросника качества жизни досто‑ верная положительная динамика отмечена лишь по разделу, характеризующему повседневную активность, хотя общий пока‑ затель опросника качества жизни на момент окончания курса кинезиотерапии за счет уменьшения болевого синдрома и повы‑ шения повседневной активности повышался. По-видимому, опросник QUALEFFO‑41, оценивающий специфическое влияние заболевания и его осложнений на качество жизни пациента, не может «уловить» достоверную динамику за столь короткий срок наблюдения. Нельзя исключить и определенную долю субъективизма и эмоциональную составляющую при заполне‑ нии опросника. Отчетливая положительная динамика отмечалась к 50-му дню наблюдения. Роста интенсивности болевого синдрома не отмече‑ но. Тем не менее он полностью не исчезал, что определяет необ‑ ходимость постоянного динамического наблюдения за такими пациентами и проведения повторных курсов восстановительного лечения. Отсутствие положительной динамики в социальной активности и эмоциональном состоянии пациенток, возможно, обусловлено не только основным заболеванием, но и некоторыми социально-экономическими факторами. Тем не менее общий показатель качества жизни повышался. Выводы 1. Кинезиотерапия с тренировкой кондиционных и координа‑ ционных двигательных способностей является эффектив‑ ным методом реабилитации больных с остеопоретически‑ ми переломами позвонков. Применение данной методики позволяет купировать болевой синдром, повысить физиче‑ скую активность пациента, что в конечном итоге приводит к улучшению качества его жизни. 2. Эти пациенты нуждаются в постоянном динамическом наблюдении и проведении повторных курсов восстанови‑ тельного лечения. 3. Опросник QUALEFFO‑41 позволяет объективно оценить качество жизни больных с остеопоретическими переломами позвонков в процессе лечения, но эта оценка должна про‑ водиться не ранее трех месяцев после окончания терапии. ■ 41
Коллоквиум
Литература 1. Nanes M. S., Kallen C. B. Osteoporosis // Semin. Nucl. Med. 2014. V. 44, № 6. P. 439–450. 2. Raisz L. G. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects // J. Clin. Invest. 2005. V. 115, № 12. P. 3318–3325. 3. Seeman E. Bone modeling and remodeling // Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 2009. V. 19, № 3. P. 219–233. 4. Tian L., Yang R., Wei L. et al. Prevalence of osteoporosis and related lifestyle and metabolic factors of postmenopausal women and elderly men: A cross-sectional study in Gansu province, Northwestern of China // Medicine (Baltimore). 2017. V. 96, № 43. e8294. 5. Hernlund E., Svedbom A., Ivergård M. et al. Osteoporosis in the European Union: medical management, epidemiology and economic burden. A report prepared
12. Muir J. M., Ye C., Bhandari M., Adachi J. D., Thabane L. The effect of regular physical activity on bone mineral density in post-menopausal women aged 75 and over: a retrospective analysis from the Canadian multicentre osteoporosis study // BMC Musculoskelet. Disord. 2013. V.23, № 14. P. 253. 13. Roblin D. W., Cram P., Lou Y. et al. Diet and exercise changes following bone densitometry in the Patient Activation After DXA Result Notification (PAADRN) study // Arch Osteoporos. 2018. V. 13, № 1. P. 4. 14. Трушина А. С. Влияние остеопороза на качество жизни женщин в период менопаузы // Журнал ГрГМУ. 2010. № 3. С. 27–30. 15. Прохорова Е. А., Древаль А. В., Марченкова Л. А. Взаимосвязь остеопороза со снижением качества жизни и психоэмоциональными нарушениями // Российский медицинский журнал. 2012. № 4. С. 50–53. 16. Марченкова Л. А., Прохорова Е. А., Древаль А. В., Полякова Е. Ю.,
in collaboration with the International Osteoporosis Foundation (IOF) and the
Петухова Н. Ю., Вишнякова М. В. Влияние постменопаузального остеопо‑
European Federation of Pharmaceutical Industry Associations (EFPIA) // Arch
роза и субклинических компрессионных переломов позвонков на качество
Osteoporos. 2013. V. 8, № 1–2. P. 136.
жизни женщин в постменопаузе // Альманах клинической медицины. 2014.
6. Amin S., Achenbach S. J., Atkinson E. J., Khosla S., Melton L. J. 3rd. Trends in fracture incidence: a population-based study over 20 years // J. Bone Miner. Res. 2014. V. 29, № 3. P. 581–589. 7. Burge R., Dawson-Hughes B., Solomon D. H., Wong J. B., King A., Tosteson A.
№ 32. С. 43–49. 17. Jung H. J., Park Y. S., Seo H. Y. et al. Quality of Life in Patients with Osteoporotic Vertebral Compression Fractures // J. Bone Metab. 2017. V. 24, № 3. P. 187–196. 18. Tian L., Yang R., Wei L. et al. Prevalence of osteoporosis and related lifestyle and
Incidence and economic burden of osteoporosis-related fractures in the United
metabolic factors of postmenopausal women and elderly men: A cross-sectional
States, 2005–2025 // J. Bone Miner. Res. 2007. V. 22, № 3. P. 465–475.
study in Gansu province, Northwestern of China // Medicine (Baltimore). 2017.
8. Svedbom A., Borgstöm F., Hernlund E. et al. Quality of life for up to 18 months after low-energy hip, vertebral, and distal forearm fractures-results from the ICUROS // Osteoporos Int. 2018. V. 29, № 3. P. 557–566. 9. Jung H. J., Park Y. S., Seo H. Y. et al. Quality of Life in Patients with Osteoporotic Vertebral Compression Fractures // J. Bone Metab. 2017. V. 24, № 3. P. 187–196.
V. 96, № 43. e8294. 19. Svedbom A., Borgstöm F., Hernlund E. et al. Quality of life for up to 18 months after low-energy hip, vertebral, and distal forearm fractures-results from the ICUROS // Osteoporos Int. 2018. V. 29, № 3. P. 557–566. 20. Lips P., Cooper C., Agnusdei D. et al. Quality of life in patients with vertebral
10. Риггз Б. Л., Мелтон Л. Дж. Остеопороз / Пер. с англ. М., СПб, 2000. 558 с.
fractures: validation of the quality of life questionnaire of the European
11. Gerdhem P., Akesson K., Obrant K. J. Effect of previous and present physical activity
Foundation for Osteoporosis (QUALEFFO) // Osteoporos. Int. 1999. 10.
on bone mass in elderly women // Osteoporos Int. 2003. V. 14, № 3. P. 208–212.
42
P. 150–160.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
Оптимизация практического подхода к диагностике и лечению часто болеющих детей, исходя из новых представлений о патогенезе этих состояний И. В. Ключникова1, кандидат медицинских наук Д. Д. Панков, доктор медицинских наук, профессор Е. С. Ковригина, кандидат медицинских наук Т. Б. Панкова, кандидат медицинских наук ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва Резюме. Рассмотрены подходы к усовершенствованию диагностики и лечения часто болеющих детей (ЧБД), исходя из новых представлений о патогенезе ЧБД, основанных на предположении о развитии у данной группы пациентов дизрегу‑ ляторного синдрома, связанного с недостаточной компетентностью расположенных на разных уровнях нервной системы центров, участвующих в регуляции сосудистой и вегетативной деятельности. Ключевые слова: дети, респираторные инфекции, дизрегуляторный синдром.
Optimization of practical approach to diagnostics and treatment of frequently ill children basing on new concepts of pathogenesis of these conditions I. V. Klyuchnikova, D. D. Pankov, E. S. Kovrigina, T. B. Pankova Abstract. Approaches to improvement of the diagnostics and treatment of frequently ill children (FIC) were considered basing on new concepts of FIC pathogenesis, based on hypothesis that dysregulatory syndrome develops in this group of patients, which is connected with insufficient competence of centers located at different levels of nervous system, participating in regulation of vascular and vegetative systems. Keywords: children, respiratory infections, dysregulatory syndrome.
П
роблема лечения часто и длительно болеющих детей (ЧДБД) остается наиболее актуальной в практике вра‑ ча-педиатра. Следует отметить, что термин «часто болеющие дети» имеет место только в отечественной медици‑ не и обозначает группу диспансерно‑ го наблюдения детей с более высоким уровнем заболеваемости, чем у свер‑ стников. Среди этих детей значительно чаще выявляются хронические заболе‑ вания ЛОР‑органов и бронхолегочной системы, чаще встречается и тяжелее протекает бронхиальная астма. Эти дети склонны к сосудистым дистони‑ ям, заболеваниям желудочно-кишеч‑ ного тракта [1]. 1
Контактная информация: iri1968na@yandex.ru ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Частые респираторные инфекции возникают вследствие транзиторных корригируемых отклонений в защит‑ ных системах организма при отсутствии стойких органических нарушений в них. Удельный вес часто болеющих детей может составлять от 15% до 50%, что зави‑ сит от возраста, эпидемиологических и социальных условий [2]. Частые респираторные инфекции могут приводить к задержке физиче‑ ского и нервно-психического развития, формированию невротических реакций и хронической соматической патологии [3, 4]. Проблема часто болеющих детей явля‑ ется не только медицинской, но и соци‑ альной. Дети, часто болеющие респи‑ раторными заболеваниями, не могут посещать детские образовательные учреждения, что становится серьезной проблемой для семьи, а также наносит
Таблица 1 Критерии включения детей в группу ЧДБД (А. А. Баранов, В. Ю. Альбицкий, 1986) Возраст ребенка
Частота эпизодов острых респираторных инфекций в год
До 1 года
4 и более
1–3 года
6 и более
4–5 лет
5 и более
Старше 5 лет
4 и более
серьезный экономический ущерб госу‑ дарству [5]. Отечественные педиатры относят детей в группу ЧДБД на основании кри‑ териев, предложенных А. А. Барановым и В. Ю. Альбицким (табл. 1) [6]. Факторы, способствующие возникно‑ вению частых ОРВИ у детей: • неблагополучное анте- и постна‑ тальное развитие ребенка (недоно‑ 43
Страничка педиатра
шенность, незрелость, рахит, ане‑ мия, раннее искусственное вскарм‑ ливание, пищевая аллергия); • нарушение состояния центральной нервной системы (последствия пери‑ натальной гипоксии); • диатезы (лимфатический, аллерги‑ ческий); • очаги хронической инфекции носо‑ глотки и полости рта (хронический тонзиллит, аденоидит, кариозные зубы); • нерациональное питание ребенка (избыток углеводов, дефицит белка, витаминов, микроэлементов); • повторные назначения антибиотиков; • неблагополучная экологическая обстановка, воздействие на организм ребенка загрязнителей из внешней среды (тяжелые металлы, радиону‑ клиды, курение в семье); • неблагоприятные социально-быто‑ вые условия, низкий материальный и культурный уровень семьи; • раннее поступление детей в детские дошкольные учреждения [7]. Взаимодействие с респираторными инфекциями является необходимым условием становления иммунной систе‑ мы ребенка, приобретения им иммуно‑ логического опыта, необходимого для адекватного реагирования на микроб‑ ную агрессию. Однако частые респи‑ раторные заболевания, следу ющие одно за другим, безусловно, оказывают на ребенка негативное воздействие. Повторные острые респираторные заболевания (ОРЗ) приводят к снижению сопротивляемости организма, задержке физического и психомоторного развития, препятствуют своевременному проведе‑ нию профилактических прививок. Для оказания качественной медицин‑ ской помощи часто и длительно болею‑ щим детям следует: • определить форму оказания меди‑ цинской помощи; • ограничить диагностический поиск; • подобрать адекватную терапию; • провести диспансерное наблюдение и реабилитацию. Оп т и ма л ьной формой ок а за н и я медицинской помощи данной катего‑ рии детей является дневной стационар (ДС) при детской городской поликли‑ нике. Основным преимуществом ДС является возможность проведения в нем комплексного обследования и лечения пациентов в амбулаторных условиях без неоправданной загрузки стационара, без отрыва пациентов от привычной домаш‑ ней обстановки и от образовательного процесса. 44
Клиническая характеристика часто болеющих детей Российские ученые выделяют пять клинических групп ЧДБД. Первая группа. В нее входят дети с пре‑ обладающими проявлениями аллергии и аллергической патологией в семейном анамнезе. У таких детей при рождении выявляется паратрофический статус, сви детельству ющий о ск лонности к аллергии. Повторные заболевани я связаны с переходом на искусственное вскарм‑ ливание и началом посещения детских дошкольных учреждений. Вторая группа. В эту группу относят преимущественно детей с неврологиче‑ ской патологией. Дисбаланс централь‑ ных регуляторных механизмов создает условия для развития вирусных и бак‑ териальных инфекций, а также глист‑ но-протозойных инвазий. Дети, как правило, болеют с рождения, детские дошкольные учреждения не посещают. В анамнезе, как правило, неблагополуч‑ но протекавшая беременность и травмы центральной нервной системы (ЦНС) в родах. Третья группа. Ее составляют дети с первичными вегетососудистыми дис‑ тониями, обусловленными наследствен‑ ным характером. ОРЗ проявляется дли‑ тельным субфебрилитетом и затяжным кашлем. Часто встречаются заболевания желудочно-кишечного тракта. Четвертая группа. В нее входят дети с преим у щественным пора жением лимфоидной системы с рождения. ОРЗ протекают с выраженной клинической картиной, гипертермия сменяется суб‑ фебрилитетом. У всех детей отмечается увеличение лимфоглоточного кольца Пирогова. Пятая группа. Включает детей с обмен‑ но-конституциональными нарушени‑ ями. Часто в патологический процесс вовлекаются органы мочевыделитель‑ ного тракта. В семейном анамнезе у всех детей отмечаются обменные заболевания и хроническая патология мочевыводя‑ щей системы [8]. Целью представленной работы было усовершенствовать практику диагности‑ ки и лечения ЧБД исходя из новых пред‑ ставлений о патогенезе этих состояний. Материалы исследования В исследуемую группу были включены 50 детей в возрасте от 3 до 15 лет из груп‑ пы диспансерного наблюдения «ЧДБД», которые проходили курс реабилитации в ДС Детской городской поликлиники № 150 г. Москвы.
Клинико-инструментальное обследо‑ вание включало: 1. Общий педиатрический (клиниче‑ ский) осмотр, включая сбор анам‑ неза. 2. Исследования неврологического статуса, включая микрознаки про‑ явления стволовой недостаточно‑ сти, координаторной, рефлекторной и чувствительной сфер. Отдельно давалась клиническая оценка состо‑ яния вегетативной нервной систе‑ мы (ВНС) с расчетом индекса Кердо на фоне клино-орто-клиностатиче‑ ской пробы с расчетом параметров центральной гемодинамики (МОК). 3. Электрофизиологически (ЭЭГ) оце‑ нивалось функциональное состоя‑ ние ЦНС и церебральной гемодина‑ мики (РЭГ). Анамнез обследованных больных При анализе анамнестических данных были выявлены следующие особенности: у 34 (68%) детей из этой группы отме‑ чалось неблагополучие в перинаталь‑ ном периоде. В том числе: 6 детей (12%) родились недоношенными, 5 детей (10%) путем кесарева сечения и 8 (16%) стре‑ мительными родами. 25 де т ей (50%) из г ру п п ы Ч ДБД наблюдались в период раннего развития у невролога по поводу перинатальной энцефалопатии и 11 (22%) — в последу‑ ющий период по поводу минимальной мозговой дисфункции. Наследственноконституциональная гипотония выявле‑ на при опросе в 10 семьях (20%). Статус обследованных больных При осмотре обращали на себя вни‑ мание стигмы дизэмбриогенеза: геман‑ гиомы, пигментные пятна на коже, долихоцефалия, брахицефалия, птоз, колобомы радужки, короткая шея, арах‑ нодактилия и др., выявленные у 8 паци‑ ентов (16%). Стигмы дизэмбриогенеза (внешние малые аномалии развития) у всех пациентов сочетались с анома‑ лиями развития внутренних органов: малые аномалии развития сердечнососудистой системы (у 5 обследуемых), аномалии формы и строения желчного пузыря (у 2 детей), диспластический синдром опорно-двигательного аппа‑ рата (у 4 детей). Наличие синдрома соединительно тканной дисп лазии у большинства больных свидетельствует о внутри‑ утробном нарушении развития сое‑ динительной ткани многих органов и систем. Одним из проявлений соединитель‑ нотканной дисплазии и одновременно признаком дизрегуляторного синдро‑ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
Таблица 2 Минимальные значения индекса Кердо при проведении клиностатической пробы (ИК при КП) и максимальные значения индекса Кердо при проведении ортостатической пробы (ИК при ОП); средние значения по группе ЧБД ИК при КП 1
ИК при ОП
ИК при КП 2
pКП1-ОП
pКП2-ОП
pКП1/1-КП1/2
pОП1/1-ОП1/2
pКП2/1-КП2/2
В начале лечения
Индекс Кердо (ИК), n = 50
37,6
44,2
34,95
< 0,05
< 0,005
< 8,6E-11
< 1,6E-07
< 1,07E-10
В конце лечения
18,7
31,8
18,2
< 8,8Е-7
< 7,1E-08
ма является артериальная гипотензия, зафиксированная у 26 ЧДБД (52%). При оценке соматического статуса астенический тип телосложения и дефи‑ цит массы тела были выявлены только у 7 детей (14%) и избыточная масса тела у 3 (6%). При неврологическом осмотре паци‑ ентов симптоматика была выявлена в 60% (у 30 детей) случаев в виде прояв‑ лений вегетативного дистонуса (повы‑ шенная потливость, вестибулопатия, плохая переносимость душных помеще‑ ний, белый или красный дермографизм и др.) Остальные симптомы встреча‑ лись в единичных случаях. Дисбаланс в ВНС у 60% часто болеющих детей при незначительном количестве другой неврологической симптоматики под‑ водит к необходимости рассмотрения этого дисбаланса не только с позиции дизрегуляции, но и с позиции высокой вероятности наличия компенсаторного напряжения ВНС в направлении сим‑ патикотонии. Результаты электрофизиологического обследования больных С целью комплексного исследования электрофизиологической активности ЦНС 24 (48%) пациентам было прове‑ дено ЭЭГ. 26 пациентам ЭЭГ провести не удалось из-за возрастных ограни‑ чений. В результате проведенных электрогра‑ фических исследований значительных патологических изменений выявлено не было. Учитывая отсутствие четко очерченных особенностей показате‑ лей ЭЭГ у ЧДБД, данное исследование в динамике не проводилось. Особое внимание при обследовании ЧДБД уделялось состоянию кровоснаб‑ жения головного мозга. РЭГ было про‑ ведено 38 (76%) пациентам. Характерным на РЭГ для группы ЧДБД оказалось: снижение кровенаполнения полушарий у 28 (73,7%) пациентов, у 22 (57,9%) детей — дистонус сосудов голов‑ ного мозга. В динамике РЭГ проведено 27 боль‑ ным, при этом положительная динамика получена у 23 (85%) пациентов в виде: нормализации кровенаполнения у 14 (51,8%) пациентов, нормализации тону‑ са сосудов головного мозга у 6 (22,2%) ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
пациентов и нормализации венозного оттока у 3 (11,1%) пациентов. Мониторинг тонуса и реактивности ВНС по индексу Кердо и МОК Мониторинг тонуса и реактивности ВНС по индексу Кердо и МОК был прове‑ ден всем 50 детям, при этом у всех обсле‑ дуемых был получен патологический тип кривой индекса Кердо. Из табл. 2 видно, что до начала лече‑ ния вегетативный статус пациентов этой группы характеризовался симпатикото‑ нией, преобладавшей не только в орто‑ стазе, но и при проведении клиноста‑ тических проб. Данное обстоятельство можно объяснить саногенетическими усилиями организма, реа лизуемого (по Селье) в виде напряжения симпа‑ тического отдела ВНС. Сопоставление м и н и м а л ь н ы х з н ачен и й и н декс а Кердо при проведении к линостати‑ ческой пробы и максимальных значе‑ ний при проведении ортостатической пробы выявляло достоверные разли‑ чия, демонстрировавшие то позитив‑ ное обстоятельство, что расстройство вегетативной нервной системы (РВНС) у этих пациентов сохраняется. При каче‑ ственной оценке структуры диаграмм, отражающих исследование ВНС, была явно выражена в подавляющем боль‑ шинстве случаев (у 42 детей — 8 4%) гиперсимпатокотония с ослаблением реактивности. При этом у 19 (38%) детей эти изменения ВНС отмечались на фоне формирования гиперкинетического типа кровообращения, у 18 (36%) детей отмечалась нестабильность сердечного выброса и у 1 ребенка просматривалась тенденция к формированию гипокине‑ тического типа кровообращения. При этом у 30 детей (60% случаев) этой груп‑ пы наличие симпатикотонии проявляло себя сопутствующими клиническими симптомами в виде: повышенной пот‑ ливости, вестибулопатии, плохой пере‑ носимости душных помещений и др. К концу курса лечения (как это видно из табл. 2) выраженность симпатикото‑ нии достоверно уменьшилась, что, види‑ мо, отражало уменьшение воздействия патогенетических механизмов и, на этом фоне, закономерное снижение актив‑ ности саногенетической системы орга‑ низма. Кроме того, значительно вырос‑
ла достоверность в различиях между минимальными показателями индекса Кердо в клиностазе и максимальным значением в ортостазе, что позволяет говорить о значительно возросшей РВНС в результате проведенной терапии, а сле‑ довательно, восстановлении зависящих от нее фазовых процессов. Однако, пере‑ ходя от групповой к индивидуальной, качественной оценке диаграмм, отража‑ ющих исследование ВНС, можно условно констатировать, что заметная нормали‑ зация тонуса и реактивности ВНС была явно представлена у 42 (85%) пациентов, а у 8 (15%) детей она на качественном уровне была заметна значительно мень‑ ше, что отражало клиническую характе‑ ристику течения заболевания. Данный факт позволяет полагать, что в целом используемый нами подход к лечению этой группы детей был выбран правиль‑ но, но, конечно, индивидуальные осо‑ бенности у 15% пациентов потребовали дополнительных курсов терапии. В целом оценка индекса Кердо и МОК у данной группы детей выявила преобла‑ дание пациентов с гиперсимпатикотони‑ ей, с ослаблением реактивности, вплоть до полной ареактивности, с тенденцией к формированию гиперкинетического типа кровообращения. Клинический пример № 1 Мальчик, 6 лет. Диагноз: ОРВИ, период реконвалесценции. Часто и длительно болеющий ребенок. Поступил в ДС на реабилитацию с жало‑ бами на заложенность носа, насморк. 10 дней назад перенес ОРВИ, среднетяже‑ лое течение. Острый аденоидит, лечился стационарно. Из анамнеза ребенок от вто‑ рой беременности, протекавшей на фоне гестоза второй половины. Масса тела при рождении 3930 г, рост 54 см. На первом году жизни отмечались проявления пищевой аллергии в виде аллергическо‑ го дерматита, ребенок также наблюдался у невролога по поводу перинатальной энцефалопатии, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости. 6 мес назад перенес краснуху. С двух лет ежегод‑ но болеет респираторными инфекциями 5–6 раз в год. Осмотр: общее состояние расценено как удовлетворительное. Телосложение 45
Страничка педиатра
Динамика реактивности ВНС по индексу Кердо 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Минутный объем крови, мл 5000 4000 3000 2000 1000 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Ряд 1
Ряд 2
Ряд 3
Рис. 1. Исследование реактивности ВНС при поступлении в ДС
Динамика реактивности ВНС по индексу Кердо 60 50 40 30 20 10 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Минутный объем крови, мл
7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Ряд 1
Ряд 2
Рис. 2. Исследование реактивности ВНС при выписке из ДС
46
Ряд 3
правильное, удовлетворительного пита‑ ния. Кожные покровы чистые. Носовое дыхание затруднено, слизистое отделяе‑ мое из носа. При аускультации: дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Частота дыхательных движений 18 в мин. Тоны сердца ясные, ритмичные. А Д 88/56 мм рт. ст. Пульс 79 ударов в мину‑ ту, удовлетворительного наполнения. Слизистая ротоглотки умеренно гипе‑ ремирована, зернистость задней стенки глотки, гипертрофия ткани небных мин‑ далин I степени. При неврологическом осмотре без особенностей. При проведении вегетативных проб выявлена вегетативная дистония по сим‑ патикотоническому типу. На электроэнцефалограмме — в ариант возрастной нормы. На реоэнцефалограмме зафиксирована небольшая асимметрия кровенаполне‑ ния в бассейнах мозговых артерий, S > D, небольшое затруднение венозного оттока (по дефицитному типу) в полушариях мозга слева. Клинический диагноз: ОРЗ, острый аденоидит, период реконвалесценции у часто и длительно болеющего ребенка. Первое исследование ВНС при посту‑ плении в ДС приведено на рис. 1. Заключение: симпатикотония с осла‑ блением реактивности ВНС при перехо‑ де из клиноортоположения. Синхронный контроль МОК указывает на тенденцию к формированию гипокинетического типа кровообращения. Таким образом, выявлены данные, указывающие на декомпенсацию адаптивной системы организма на фоне негативных гемодинамических показателей. В ДС ребенок получил курс физиотера‑ пии (КУФ носа и миндалин, 5 процедур), аэрофитотерппию — использовалось эфирное масло эвкалипта, 10 процедур. Галотерапия (10 сеансов), дыхательная гимнастика (10 сеансов), бронхолегоч‑ ный массаж (5 сеансов), витаминотера‑ пия — средство Веторон (биологически активная добавка) 4 капли 10 дней. Исследование индекса Кердо в конце курса лечения в ДС представлено на рис. 2. Заключение: сохраняется симпати‑ котония на фоне восстановления реак‑ тивности ВНС. Синхронный контроль МОК указывает восстановление гемо‑ динамики. Клинический пример № 2 Девочка, 10 лет. Часто и длительно болеющий ребенок. Поступила в ДС на реабилитацию с жалобами на частые респираторные инфекции. Дополнительные жалобы: ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
периодически, больше в конце учебного дня, беспокоят головные боли. Из анамнеза: ребенок от второй бере‑ менности, протекавшей на фоне нефро‑ патии на последних неделях. Роды сроч‑ ные, самопроизвольные, стремительные. Масса тела при рождении 3950 г, рост 53 см. На первом году жизни наблюдалась у невролога по поводу перинатальной энцефалопатии, синдром мышечной дистонии. С трех лет болеет респиратор‑ ными инфекциями 4–5 раз в год. Осмотр: общее состояние расценено как удовлетворительное. Телосложение правильное, удовлетворительного пита‑ ния. Кожные покровы чистые. Носовое дыхание умеренно затруднено. При аускультации: дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Частота дыха‑ тельных движений 16 в мин. Тоны сердца ясные, ритмичные. АД 104/55 мм рт. ст. Пульс 78 ударов в минуту, удовлетвори‑ тельного наполнения. При неврологическом осмотре без особенностей. Заключение невролога: головные боли напряжения. При проведении вегетативных проб выявлена вегетативная дистония по сим‑ патикотоническому типу. Клинический диагноз: ЧДБД, синдром вегетативной дисфункции, головные боли напряжения. Первое исследование при поступлении в ДС (рис. 3). Заключение: симпатикотония с осла‑ блением реактивности ВНС при переходе из клиноортоположения и астеническими проявлениями. Синхронный контроль МОК указывает на нормокинетический тип кровообращения. Таким образом, выявлены данные, указывающие на осла‑ бление адаптивной системы организма. В ДС ребенок получил курс физиотера‑ пии (КУФ носа и миндалин, 5 сеансов), аэрофитотерапию — использовались эфирные масла — мята, бергамот (10 сеан‑ сов), дыхательная гимнастика (10 сеансов), глицин 1 таблетка 3 раза в день, витами‑ нотерапия — препарат Компливит-Актив 1 таблетка в день 10 дней. Исследование индекса Кердо в конце курса лечения в ДС представлено на рис. 4. Заключение: восстановление реактив‑ ности ВНС и уменьшение астенических проявлений. Заключение С практической точки зрения, выявлен‑ ная специфика делает целесообразным осуществление особой тактики ведения этой группы пациентов в ДС, а именно: • сроки пребывания ЧДБД в ДС долж‑ ны определяться в зависимости ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Динамика реактивности ВНС по индексу Кердо 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Минутный объем крови, мл 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Ряд 1
Ряд 2
Ряд 3
Рис. 3. Исследование реактивности ВНС при поступлении в ДС
Динамика реактивности ВНС по индексу Кердо 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Минутный объем крови, мл
5000 4000 3000 2000 1000 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Ряд 1
Ряд 2
Ряд 3
Рис. 4. Исследование реактивности ВНС при выписке из ДС
от нормализации РВНС и составлять не менее 10 дней; • в план обследования помимо обще‑ клинических исследований необ‑ ходимо включать РЭГ и двухкрат‑
ное исследование РВНС по индексу Кердо (при поступлении в стационар и перед выпиской); • целесообразно рекомендовать повтор‑ ное наблюдение в ДС через 1 месяц 47
Страничка педиатра
для динамического контроля, при этом целесообразно проводить всем детям исследование РВНС по индексу Кердо и по показаниям — РЭГ; • при достижении клинического эффекта повторные госпитализации не требуются. В теоретическом плане, анализ пред‑ ставленного материала утверждает нас в мыслях о правильности сформули‑ рованной нами ранее рабочей парадиг‑ мы патогенеза ЧДБД [10], основанной на предположении о развитии у данной группы пациентов дизрегуляторного синдрома [11], связанного с недостаточ‑ ной компетентностью расположенных на разных уровнях нервной системы цен‑ тров, участвующих в регуляции сосуди‑ стой и вегетативной деятельности. Это обстоятельство ведет к возник‑ новению дизрегуляторных феноменов в виде снижения адаптации организма к экзогенным и эндогенным воздействи‑ ям, включая физиологический возраст‑ ной дисбаланс. Клинически этот меха‑ низм проявляется общим ухудшением самочувствия, сосудистыми и вегета‑ тивными недомоганиями, висцераль‑ ным неблагополучием (головные боли, колебания артериального давления, рас‑
48
стройства на уровне желудочно-кишеч‑ ного тракта). В результате возникает дополнительный нагрузочный фактор на регуляторные центры. Мобилизация их деятельности в направлении форми‑ рующейся патологии еще больше сни‑ жает возможность эффективно регу‑ лировать физиологические процессы. Регуляторный дисбаланс нарастает. Образуется порочный круг [9]. Данные предпосылки позволили нам предпо‑ ложить взаимосвязь двух проблем: часто болеющие дети и дизрегуляторный син‑ дром. ■
5. А льбицкий В. Ю., Баранов А. А., Камаев И. А.,
Литература
9. Панков Д, Д., Ключникова И. В., Бородулина Т. А.,
Резайкин В. И. Часто болеющие дети — а кту‑ альные проблемы социальной педиатрии. В кн.: Социальные и организационные проблемы педиатрии. М.: Династия, 2003. С. 233–252. 6. А льбицкий В. Ю., Баранов А. А., Камаев И. А. Часто болеющие дети. Нижний Новгород, 2003. 174 с. 7. Гончарова О. В., Куранов Г. В. Современные подходы к лечению часто болеющих детей // Практика педиатра. 2016, № 2, с. 3–6. 8. Романцов М. Г., Ершов Ф. И. Часто болеющие дети: Современная фармакотерапия. 3-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.
1. Рациональная фармакотерапия часто боле‑
Петровичева Н. Л., Хаматханова Е. М.
ющих детей. Пособие для врачей-педиатров,
Дизрегуляторный синдром у детей и подрост‑
семейных врачей, студентов педиатрических
ков. Сборник материалов XII Конгресса педи‑
факультетов медицинских вузов / Под ред.
атров России «Актуальные проблемы педиа‑
М. Г. Романцова. СПб, 2006. 96 с. 2. Иванова Н. А. Часто болеющие дети // РМЖ. http://www.rmj.ru/articles_5805.htm. 3. Самсыгина Г. А., Коваль Г. С. Часто болеющие дети: проблемы диагностики, патогенеза и терапии // Лечащий Врач. 2009, № 1. 4. Шамшева О. В., Учайкин В. Ф. Лечение и про‑
трии». М., 19–22 февраля 2008 г. С. 498–498. 10. Панков Д. Д., Ковригина Е. С., Панкова Т. Б. Часто болеющие дети — новый взгляд на про‑ блему // Московская медицина. Специальный выпуск. 2016, № 1, с. 171. 11. Pankov D., Pankova T. Disregulation in its clinical significance ISSN1312–6431 Neurosonology and
филактика рецидивирующих респираторных
Cerebral Hemodynamics // Official Journal of the
инфекций у детей // Детские инфекции. 2008,
Bulgarian Society of Neurosonology and Cerebral
№ 3, 50–52.
Hemodynamics. 2013, Vol. 9, № 2, p. 127.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
Гиперальдостеронизм у детей и подростков В. В. Смирнов1, доктор медицинских наук, профессор Л. И. Бикбаева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва Резюме. В обзорной статье рассмотрены современные данные об этиологии, патогенезе, клинике, генетической диагности‑ ке гиперальдостеронизма у детей и подростков. Описаны фенотипические признаки, характерные для этого синдрома. Представлены методы диагностики и тактика лечения. Ключевые слова: гиперальдостеронизм, надпочечники, альдостерон, артериальная гипертензия, гипернатриемия, гипока‑ лиемия, дети, тубулопатии, генетическая диагностика.
Hyperaldosteronism in children and adolescents V. V. Smirnov, L. I. Bikbaeva Abstract. The review article considers current data on the etiology, pathogenesis, clinical picture, genetic diagnostics of hyperaldosteronism in children and adolescents. Phenotypic signs characteristic of this syndrome are described. Diagnostic methods and treatment strategies are presented. Keywords: hyper aldosteronism, adrenal glands, aldosterone, arterial hypertension, hypernatremia, hypokalemia, children, tubulopathy, genetic diagnostics.
Часть 2. Начало статьи читайте в № 3, 2019 г. Псевдоальдостеронизм Псевдоальдостеронизм — группа патологических заболева‑ ний, при которых проявления синдрома гиперальдостеронизма связаны не с избытком самого альдостерона, а с повышени‑ ем количества других минералокортикоидов или с дефектом минералокортикоидных рецепторов. В эту группу включены также тубулопатии, при которых гиперальдостеронизм скорее вторичный. Псевдоальдостеронизм типа I при болезни Иценко–Кушинга (БИК) связан с усиленным образованием АКТГ и стимуляцией синтеза всех гормонов коры надпочечников, в том числе с избы‑ точным образованием в пучковой зоне ДОК и кортикостерона. Минералокортицизм при БИК обычно сравнительно легкий относительно тяжести водно-электролитных нарушений и АГ, но редко, при большой кортикотропиноме, развивается резко выраженная гипертензия с нейромышечными и почечными нарушениями. Дополнительным патогенетическим фактором псевдоальдо‑ стеронизма при БИК служит усиленное связывание кортизола с МКР. Известно также выраженное анаболическое влияние глюкокортикоидов на печень, в результате чего усиливаются син‑ тез и секреция ангиотензиногена, а значит, образование АГ-II. Последний повышает АД и стимулирует секрецию альдостерона. Таким образом, в патогенезе синдрома минералокортицизма при кушингоидном синдроме имеются черты и гипоренинемиче‑ ского (первичного), и гиперренинемического, то есть вторичного альдостеронизма [10]. Псевдоальдостеронизм типа II имеет двойной патогенез. Во-первых, это дефицит вненадпочечниковых ферментов (11β гидроксистероид-дегидрогеназы или 5β-стероид-редуктазы), которые осуществляют метаболизм гидрокортизона соответ‑ ственно в почках и крови. Во-вторых, снижение чувствитель‑ 1
Контактная информация: smirnov-web@mail.ru
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
ности глюкокортикоидных рецепторов либо повышение аффин‑ ности МКР. Возможен ятрогенный дефект этих ферментов в связи с назначением препаратов лакрицы. При недостаточности 11β-гидроксис тероид-дегидро геназы(11β-ГСД) возрастает интраренальная концентрация кортизола, который обладает довольно высокой аффинностью к МКР. При этом уровень в крови альдостерона и других мине‑ ралокортикоидов остается нормальным, в связи с чем синдром получил название «неопределяемый альдостеронизм». Существует врожденная и приобретенная форма данной пато‑ логии. Врожденная форма является аутосомно-рецессивным дефектом гена, локализованного в хромосоме 16q22, который кодирует фермент 11β-ГСД. Приобретенная форма связана с блокадой данного фермента глицирризиновой кислотой, кото‑ рая содержится в карбеноксолоне (репарант, применяемый при асептических воспалениях слизистой рта) и лакрице (солодка). Альдостерон и кортизол имеют одинаковую активность по отно‑ шению к МКР, находящемуся в дистальных канальцах почек. Однако в норме кортизол не оказывает действия на этот рецептор, так как рядом с ним находится фермент 11β-гидроксистероиддегидрогеназа, который превращает кортизол в неактивный кортизон. При нарушении функции этого фермента кортизол начинает проявлять минералокортикоидную активность в орга‑ низме, что приводит к возникновению симптомов, сходных с гиперальдостеронизмом. Вследствие замедления выведения кортизола из сыворотки крови, содержание АКТГ снижено, поэтому симптомов гиперкортицизма не наблюдается [20]. Заболевание обычно проявляется в детском возрасте замед‑ лением роста и развития, тяжелой АГ, гипокалиемией, полиу‑ рией, полидипсией. Смертность при данной патологии высо‑ кая — до 19%, что является результатом злокачественного течения АГ, которая может привести к нарушению мозгового кровообращения или сердечной недостаточности. Возможна острая гипокалиемия и, в некоторых случаях, почеч‑ ная недостаточность вследствие нефрокальциноза. Характерно, 49
Страничка педиатра
что практически все диуретики быстро вызывают у этих больных тяжелую гипокалиемию. Напротив, Верошпирон купирует данный синдром. Диагностика заболевания основывается на определении отношения кортизона к кортизолу в сыворотке крови или их метаболитов тетрагидрокортизона и тетрагидрокоризола в моче. Оба соотношения при данной патологии значительно снижены. Другой способ — инфузия 11-[3H] кортизола с последующим определением 3Н2О в моче. При синдроме мнимого избытка минералокортикоидов продукция 3Н2О значительно ниже, чем в норме. Также выявляют наличие мутантного гена. В лечении рекомендуется диета с ограничением поваренной соли и назначение блокаторов натриевых каналов дистальных отделов почек (триамтерена или амилорида), что уменьшает гиперволемию и снижает АГ [12]. Псевдоальдостеронизм III (тубулопатии) — генетически обу‑ словленные синдромы, при которых имеется или дефект МКР, или нарушение транспорта различных анионов и катионов в дис‑ тальных канальцах и собирательных трубочках нефрона [21]. Синдром Барттера — а утосомно-рецессивное заболевание, обу‑ словленное дефектом реабсорбции натрия и хлоридов в толстом восходящем колене петли Генле, для которого характерно раз‑ витие гипокалиемии, гипохлоремии, метаболического алкалоза и гиперренинемического гиперальдостеронизма. Встречается с частотой 1,2 случая на 1 000 000 человек [22]. Основное нарушение при синдроме Барттера — с нижение реабсорбции хлорида в толстом восходящем колене петли Генле. Снижение реабсорбции хлоридов и, соответственно, натрия в петле Генле увеличивает поступление натрия в дистальный отдел нефрона и усиливает натрий-калиевый обмен в этом отделе. В результате увеличивается секреция калия в дистальном извитом канальце. Возникающая гипокалиемия стимулирует образование простагландина Е2 почечными клетками и про‑ стагландина I2 эндотелиальными клетками. Длительная стимуляция секреции ренина этими простаглан‑ динами приводит к гиперплазии юкстагломерулярного аппарата. Развивается гиперренинемия и повышается уровень ангиотен‑ зина II в крови. Однако стимулирующее действие ангиотензина II на кору надпочечников нивелируется гипокалиемией, поэто‑ му уровень альдостерона при синдроме Барттера повышается умеренно. Вазопрессорному эффекту избытка ангиотензина II противодействует высокий уровень простагландина I2, в резуль‑ тате АД остается нормальным. Для данного заболевания характерно постоянное снижение объема циркулирующей крови, что в сочетании со снижением количества электролитов в плазме стимулирует юкстагломеруляр‑ ный аппарат почек. В свою очередь, высокое содержание ренина и альдостерона формирует вторичный альдостеронизм. Для этого синдрома характерны недоношенность, отечность, низкая масса тела при рождении, полиурия, полидипсия, мышечная гипотония, судороги. В настоящее время при синдроме Барттера выявлено пять типов генетических мутаций. Тип 1 — мутация гена NKCC2 (локус SLC12A1, хромосома 15q21.1), первичный дефект натрий/калий-хлоридного котран‑ спортера (Na-K‑2CL) толстого восходящего колена петли Генле (OMIM 601678). Потеря натрия при данном типе заболевания ведет к снижению внутрисосудистого объема, активации про‑ дукции ренина и альдостерона, повышению фракционной экс‑ креции калия с последующей гипокалиемией и метаболическим алкалозом. Тип 2 — м утация гена ROMK (локус KCNJ1, хромосома 11q24.3), нарушение функции канала ROMK (АТФ‑чувствительный рек‑ 50
тифицирующий калиевый канал) толстого восходящего колена петли Генле. Нарушение функции канала ROMK препятствует возвращению реабсорбированного калия в просвет толстого вос‑ ходящего колена петли Генле, что снижает функцию Na+K+2Cl–котранспортера (OMIM 241200). При неонатальном варианте син‑ дрома Барттера развивается гиперкальциурия и нефрокальциноз. Тип 3 — мутация гена CLCNKB (1p36.13), дефект структуры канала CLC-Kb (почечно-специфичный хлоридный канал) толстого восходящего колена петли Генле. Является наиболее распространенной формой (OMIM 607364). Сопровождается нарушением транспорта хлоридов через базолатеральную мем‑ брану обратно в циркуляцию, что ведет к гиповолемии и после‑ дующей активации РААС с развитием гипокалиемического метаболического алкалоза. Нефрокальциноз отсутствует. Тип 4 — мутация гена BSND (1p32.3), нарушение структуры мембрано-связанной субъединицы хлоридных каналов ClC-K (ClC-Ka, СlC-Kb). Помимо симптомов, характерных для псев‑ доальдостеронизма, дефект данного гена вызывает сенсонев‑ ральную глухоту (OMIM 602522). Тип 5 — в ызван мутациями (CLCNKA) с активацией кальций‑ чувствительных рецепторов (CaSR). Клинически схож с типом 1, но умеренно выражен. В целом заболевание может проявиться в неонатальном перио‑ де. Для подтверждения диагноза следует проводить генетические исследования. Однако синдром Барттера может быть ятрогенным, когда нарушение функции канальцев обусловлено токсической нефро‑ патией при лечении гентамицином, или связанным с длительным применением тиазидных и петлевых диуретиков [8]. Синдром Гительмана (OMIM 263800) — с емейная гипока‑ лиемическая гипомагниемия, сольтеряющая тубулопатия, характеризующаяся гипокальциурией и вторичным альдосте‑ ронизмом, который приводит к метаболическому алкалозу. Для заболевания характерен аутосомно-рецессивный тип пере‑ дачи. Причина синдрома — м утация гена в локусе SLC12A3 на хро‑ мосоме 16q13. Ген кодирует тиазид-чувствительный Na+/Cl–котранспортер (NCCT) в дистальных извитых канальцах. Дефект канала приводит к снижению транспорта ионов в дистальных извитых канальцах с последующим развитием гиповолемии и сти‑ муляцией РААС. В течение длительного времени заболевание может протекать бессимптомно, лишь изредка наблюдаются эпизоды лихорадки, рвоты, болей в животе, мышечной слабости, тетании. Синдром Гительмана является гипокальциурическим вари‑ антом синдрома Барттера. Мутация вызывает задержку натрия с компенсаторным повышением экскреции калия, магния по механизму, указанному ранее. Гипернатриемия, гипокали‑ емия, гипомагниемия и метаболический алкалоз формируют классическую картину гиперальдостеронизма, однако сам уро‑ вень альдостерона не повышается. Синдром Лиддля — редкое аутосомно-доминантное заболе‑ вание, развивающееся в результате нарушения нормального функционирования эпителиального натриевого канала. Мутации генов SCNN1B, SCNN1G (локус 16p12.2) приводят к нарушению структуры β- и γ-субъединиц амилорид-чувствительных эпи‑ телиальных натриевых каналов (ENaC), связующих канальцев и главных клеток кортикальных собирательных трубочек [24]. Это вызывает увеличение объема циркулирующей крови, повышение реабсорбции натрия в почечных канальцах, алкалоз со сниженным содержанием калия. Избыток натрия в плазме и гиперволемия ведут к АГ, что подавляет секрецию ренина и альдостерона. Клинически синдром Лиддля проявляется с первых лет жизни гипертонией, гипокалиемией и алкалозом, хотя ранее считалось, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
что это болезнь взрослого населения. Симптоматика сходна с гиперальдостеронизмом, однако уровень АРП и альдостерона понижен по механизму обратной связи. Со временем развивается хроническая болезнь почек. Диагностика заболевания основывается на наличии тяжелой АГ, биохимических показателях (упорной гипокалиемии, гипер‑ натриемии), в суточной моче калиурия и снижение экскреции натрия, никтурия, в крови низкий уровень ренина и альдостеро‑ на. Всем больным следует проводить генетические исследования. Для постановки диагноза рекомендуется исследование кислот‑ но-щелочного состава крови (рН крови, стандартный бикарбо‑ нат — H CO3–, ВЕ), проведение биохимического анализа крови (определение уровня калия, натрия, хлоридов, креатинина, АРП и уровень альдостерона плазмы). Единственный эффективный способ лечения — применение препаратов, снижающих проницаемость клеточных мембран дистальных отделов почечных канальцев для ионов натрия (триамтерен или амилорид), которые нормализуют АД и метабо‑ лические нарушения. При формировании хронической болезни почек проводится их пересадка [25]. Синдром Геллера (мутация MКР) — заболевание с аутосомнодоминантным типом наследования, вызванное мутацией в участ‑ ке кодирования информации о МКР, связывающих стероиды. Рецептор становится постоянно активным с сохранением возмож‑ ности дополнительной стимуляции альдостероном. В результате развивается АГ, начинающаяся до двадцатилетнего возраста. МКР приобретает способность активироваться под действием прогесте‑ рона (в норме прогестерон связывается с рецептором, но не акти‑ вирует его). В результате это заболевание может проявиться резким повышением давления во время беременности, когда уровень прогестерона увеличивается в сотни раз. Также следует заметить, что при данной патологии блокатор минералокортикоидных рецеп‑ торов — спиронолактон, наоборот, стимулирует МКР [26]. Синдром Гордона — редкое заболевание, наследуемое ауто‑ сомно-доминантно и проявляющееся избыточной активацией тиазид-чувствительного Na+-Cl–-котранспортера (NCCT), а также других ион-транспортирующих каналов [20]. Развитие заболевания связано с мутацией в одном из двух генов: PRKWNK1 (12p13) и PRKWNK4 (17р). Повышение актив‑ ности канала приводит к задержке натрия, воды и, как следствие, к АГ, гиперкалиемии и ацидозу. При этом заболевании наблю‑ дается снижение активности ренина плазмы и концентрации альдостерона в крови. Особенностью данного синдрома является повышенная чув‑ ствительность к тиазидным диуретикам (у пациента с АГ тиа‑ зиды снижают систолическое и диастолическое давление на 13 и 10 мм рт. ст. соответственно, а у больных синдромом Гордона на 55 и 25 мм рт. ст. соответственно) [25]. Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) Этиология ВГКН связана с экспрессией аномальных генов, кодирующих недостаточность ферментов биосинтеза кортикосте‑ роидов, что сопровождается дефицитом одних, но компенсаторным избытком других гормонов и двухсторонней гиперплазией коры надпочечников. Гипертоническая форма ВГКН встречается при дефиците 11β-гидроксилазы и дефиците 17a-гидроксилазы [27]. Дефицит 11β-гидроксилазы является следствием мутации CYP11B1-гена. Это митохондриальный фермент, превраща‑ ющий 11-дезоксикортизол в кортизол и 11-дезоксикортико‑ стерон в кортикостерон. Недостаточность данного фермента ведет к снижению концентрации указанных гормонов в крови. Следствием снижения уровня кортизола является стимуляция синтеза АКТГ, что вызывает развитие внутриутробной гипер‑ плазии обоих надпочечников [12]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
В результате происходит изменение синтеза стероидных гормо‑ нов, синтезирующихся без участия 11β-гидроксилазы: 11-ДОК, дегидроэпиандростерон, андростендион. 11-дезоксикортикостерон и его метаболиты обладают минералокортикоидной активностью. Их повышение вызывает задержку натрия, воды в организме. При этом активность РААС снижается по типу обратной связи. Гипернатриемия, гиперволемия приводят к повышению АД. Однако АГ редко выявляется до 3–4 лет в связи с редким изме‑ рением этого показателя. При наличии стойкого повышения АД у больных развиваются признаки, характерные для гиперто‑ нической болезни с поражением органов-мишеней: расшире‑ ние границ сердца, изменение сосудов глазного дна, поражение почек. Повышение АД не всегда соответствует уровню увеличения 11-ДОК. В некоторых случаях АГ у этих больных выявляется в старшем или подростковом возрасте (неклассическая форма). В этих случаях дефект гена CYP11B1 негрубый. Недостаточность 11β-гидроксилазы приводит к выраженной гиперандрогении, формирующейся еще внутриутробно. К момен‑ ту рождения наружные гениталии девочек имеют бисексуаль‑ ное строение: клитор гипертрофирован, половые губы могут напоминать мошонку. У мальчиков при рождении наружные гениталии соответствуют полу ребенка, может быть умеренно увеличен половой член. После рождения быстро прогрессирует преждевременное половое и физическое развитие. Диагноз устанавливают с помощью измерения базального и стимулированного АКТГ, уровня 11-дезоксикортизола, 11-ДОК и андрогенов. При 11β-гидроксилазной недостаточности уровень 11-дезоксикортизола повышен в 10–40 раз, а базальный уро‑ вень 11-дезоксикортикостерона повышен в 10–15 раз. Уровни АКТГ, 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП), являющихся общим субстратом в процессе биосинтеза кортизола и минералокор‑ тикоидов, высокие. Содержание альдостерона и активность ренина плазмы часто снижены, может наблюдаться гипокалие‑ мия. Обязательна визуализация надпочечников УЗИ, КТ, МРТ, с помощью которых выявляют их гиперплазию [28]. Основным методом терапии 11β-гидроксилазного дефицита является назначение глюкокортикоидов, которые подавляют выработку АКТГ. Адекватно подобранная доза глюкокортико‑ идных препаратов нормализует АД и обеспечивает правильный темп роста и костного созревания. Дефицит 17a-гидроксилазы(17,20-лиазы) — с равнительно ред‑ кая патология, при которой в избыточном количестве синте‑ зируются предшественники альдостерона — кортикостерон, 11-дезоксикортикостерон. При этой патологии выявляется низкоренальная АГ и гипокалиемия. Заболевание характери‑ зуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Причина возникновения ферментопатии — инактивирующие мутации в гене СYР17 (10q24.3). Данный фермент реализует гидроксилирование прегненалона и прогестерона, которые необходимы для биосинтеза кортизола, а также превращения 21-стероидов в 19-стероиды (дегидроэпиан‑ дростерон и андростерон). Единственный ген 17a-гидроксилазы (CYP17), расположенный на 10-й хромосоме, экспрессируется как в надпочечниках, так и в яичках. Из-за дефицита кортизола усиливается секреция АКТГ, что приводит к избыточной секреции кортикостерона, 11-дезок‑ сикортикостерона. Уровень альдостерона чаще в пределах нормы, так как образование его из 11-дезоксикортикостерона регулируется РААС, активность которой подавлена избытком менее активных минералокортикоидов. В результате возникают гипокалиемия и АГ. У мальчиков при рождении наружные гениталии могут быть сформированы по женскому типу, тестикулы гипоплазирова‑ 51
Страничка педиатра
ны. В пубертатном периоде выражены признаки первичного гипогонадизма (мужской псевдогермафродитизм). У девочек наружные и внутренние гениталии соответствуют гендерному полу. Однако в пубертатном возрасте также формируется гипер‑ гонадотропный гипогонадизм. Подтверждают диагноз сниженные показатели кортизола, тестестерона, эстрадиола, резкое увеличение АКТГ и высокое содержание кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона. Уровень альдостерона нормальный или слегка снижен. Это связано с тем, что образование альдостерона из кортикостерона в клубочковой зоне надпочечников происходит под контролем ренин-ангио‑ тензиновой системы, которая блокирована высоким уровнем 11-дезоксикортикостерона. Содержание ренина снижено. Терапия при этом заболевании аналогична принципам лечения дефицита 11β-гидроксилазы, однако для нормализации АД доза глюкортикоидов может потребоваться более высокая. Этиопатогенез трех разновидностей псевдоальдостерониз‑ ма — Д ОК- и кортикостерон-секретирующих аденом и карцином, а также идиопатической гиперплазии фетальной зоны коры надпочечников — не вполне ясен. В части случаев они представляют собой первичную неоплазию или дисплазию. Но у этой патологии может быть и дисрегуляторная природа. Например, повышенная чувствительность надпочечников к АКТГ, локальное (внутри‑ надпочечниковое) или системное повышение концентрации катехоламинов либо частичный дефект ферментов стероидо‑ генеза, проявляющийся с возрастом. В последнем случае речь идет о синдроме врожденной гиперплазии коры надпочечников с неполной пенетрантностью аномальных генов [10]. Альдостеронпродуцирующие карциномы у детей встречаются крайне редко. В клинике чаще наблюдаются смешанные адре‑ нокарциномы, секретирующие различные гормоны — к ортизол, андрогены, эстрогены, реже повышенный уровень альдостерона. Синдром идиопатической резистентности к глюкокортикоидам (СИРГ) СИРГ является одним из самых редких и трудных для диа‑ гностики разновидностей псевдоальдостеронизма. По аналогии с синдромом Барттера, при котором снижена аффинность МКР, при СИРГ имеется такой же дефект в отношении глюкокор‑ тикоидных рецепторов. В результате снижается влияние глю‑ кокортикостероидов на организм, компенсаторно возрастает секреция АКТГ и кортизола, на фоне чего, как показано выше, формируется гиперальдостеронизм [10]. Вторичный гиперальдостеронизм (ВГА) — самый распростра‑ ненный тип гиперальдостеронизма, поскольку индуцируется многочисленными эндогенными, экзогенными и ятрогенными причинами. Ведущим патогенетическим фактором ВГА и его главным отличием от ПГА служит высокий уровень альдосте‑ рона и повышенная выработка ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. При этом первичный гиперренизм связан с ренинсекретирующей опухолью, стенозом почечной артерии и сочетается с АГ. Все остальные формы ВГА — примеры вто‑ ричного гиперренизма, протекающие с нормальным АД. Опухоль почки, исходящая из юкстагломерулярного аппарата. Основным патогенетическим звеном опухоли (рениномы) явля‑ ется избыточный синтез ренина, в результате чего запускается работа РААС и повышается синтез альдостерона. Однако даже если опухоль почки не связана с юкстагломерулярным аппаратом, она все равно сопровождается гиперренинемическим альдосте‑ ронизмом, так как, достигнув определенного размера, опухоль сдавливает или смещает почку, вызывая нарушение почечной перфузии, что стимулирует работу РААС [10]. Реноваскулярная (вазоренальная) гипертензия (РВАГ) — з або‑ левание, характеризующееся повышением АД, которое разви‑ 52
вается при нарушении кровообращения одной или обеих почек в результате недостаточного поступления крови. Повышение АД в результате нарушения кровотока в почечных артериях может быть первичным звеном патогенеза АГ у пациента, а может явить‑ ся причиной развития рефрактерности у больного с имеющейся ранее гипертонической болезнью. В этом случае наблюдается резкое «утяжеление» течения АГ. Наиболее часто причиной РВАГ являются атероскле‑ роз и фиброзно-мышечная дисплазия почечных артерий. Значительно реже развитие реноваскулярной гипертензии обусловлено иными причинами (системные васкулиты, тром‑ боэмболии, врожденные аневризмы почечных артерий, травмы, ангиомы, нефробластома и др.) или внепочечной патологией (опухоли со сдавлением, метастазы, гематомы). Фиброзно-мышечная дисплазия как причина развития вазоре‑ нальной гипертензии чаще встречается у молодых женщин до 30 лет. При этой патологии поражаются все слои артерий, но преимуще‑ ственно медиа, в результате сосуд напоминает бусы. Врожденные аномалии почечных артерий встречаются редко, но в этом случае манифестация заболевания чаще наблюдается в детском возрасте. Вследствие ишемии почки происходит повышение выработки ренина и активация синтеза ангиотензина и альдостерона. Если в патологический процесс вовлечена одна почка, то наблюдается компенсаторное повышение функции второй почки с увеличе‑ нием диуреза и снижением АД [29]. Заболевания, сопровождающиеся отеками (сердечная недо‑ статочность, нефротический синдром, цирроз печени и др.). Патогенез ВГА при данных заболеваниях обусловлен гиповоле‑ мией, снижением онкотического давления и гипонатриемией. Падение онкотического давления приводит к перемещению внутрисосудистого натрия и воды в межклеточные простран‑ ства. Из-за гиповолемии и уменьшения концентрации натрия в сосудистом русле раздражаются барорецепторы, которые реф‑ лекторным путем вызывают компенсаторное усиление секреции альдостерона под действием АДГ. Увеличение секреции аль‑ достерона в условиях перемещения внутрисосудистого натрия и воды в межклеточные пространства в еще большей степени способствует задержке жидкости и натрия в организме. Усиление развития отеков вызывают и другие факторы: сни‑ жение инактивации альдостерона в печени, а также повышение проницаемости капилляров в результате повышения активности гиалуронидазы. ВГА не имеет специфических клинических проявлений, поскольку является компенсаторным феноменом при многих заболеваниях и состояниях. Электролитные изменения, харак‑ терные для ПГА (гипокалиемия, гипернатриемия, гипертензия), при ВГА никогда не развиваются [30]. Клиническая картина Клиническая картина гиперальдостеронизма представлена тремя характерными синдромами: артериальной гипертензи‑ ей, нервносенсорномиопатическим синдромом и синдромом «гипокалиемической почки». Однако ни один из них не является абсолютным. Артериальная гипертензия — с амый частый клинический при‑ знак гиперальдостеронизма. В начале болезни она имеет умерен‑ ный характер, но способна быстро прогрессировать с развитием злокачественной формы, которая характеризуется гипертониче‑ скими кризами, устойчивостью к гипотензивной терапии и частым поражением органов-мишеней (сердца, почек, центральной нервной системы и др.). При стойком повышении концентрации альдостерона сужение сосудов связано не только со спазмом, но и c развитием фиброзно-мышечной дисплазии их стенок. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
Выраженная гипокалиемия нарушает процессы возбуждения миокарда, что приводит к удлинению реполяризации кардио‑ миоцитов, выраженной гипертрофической кардиомиопатии с развитием аритмий вплоть до фибрилляции желудочков или асистолии, внезапной клинической смерти. Гипокалиемия сопровождает гипернатриемию, что приво‑ дит к стойкому электролитному дисбалансу, проявляющемуся в тяжелых случаях психоневрологическими, миопатическими и нейротрофическими симптомами, астеническим, тревожнодепрессивным или ипохондрически-сенестопатическим син‑ дромами. Сенсорно-моторные нарушения при этом варьируют от легких парестезий и «судорожной готовности» (симптомы Хвостека, Труссо) до локальных и генерализованных судорог. Тяжелой формой гипокалиемической и нервнотрофической миопатии является рабдомиолиз, массивный асептический некроз скелетных мышц, особенно характерный для больных пожило‑ го возраста. Соматическая невропатия может принять форму цервикоторакальной или люмбосакральной плексопатии [3]. Морфологические проявления «гипокалиемической почки» при ПГА характеризуются поражением эпителия нефронов, осо‑ бенно проксимальных, с вакуолизацией канальцевого эпителия. В канальцах и интерстициальной ткани возникают необратимые изменения — ф иброз, рубцевание и атрофия. Указанная патология приводит к полиурии, гипостенурии, никтурии, протеинурии и склонности к гипогидратации. Нарушения механизма формиро‑ вания чувства жажды характерны для хронической гипокалиемии. Развитие нейромышечного и почечного синдромов обусловле‑ но наличием и степенью выраженности гипокалиемии. Однако ПГА может протекать моносимптомно — т олько с повышенным уровнем АД. Содержание калия при этом остается в пределах нормальных значений. Большинство авторов уже не рассматри‑ вают гипокалиемию в качестве обязательного диагностического критерия ПГА. Диагностика Согласно современным клиническим рекомендациям, диа‑ гностика ПГА основывается прежде всего на лабораторных мето‑ дах: определение калия в сыворотке крови (≤ 2,7 мэкв/л), однако последние исследования продемонстрировали, что только у 9–37% пациентов с ПГА имеется гипокалиемия; определение уровня альдостерона плазмы крови (обнаруживают повышение данно‑ го гормона; норма — 29–65 пг/дл в горизонтальном положении, 58–172 пг/дл — в вертикальном); определение альдостерон-рени‑ нового соотношения (АРС). Данные методы исследования состав‑ ляют первую ступень диагностики гиперальдостеронизма [31]. В настоящее время АРС является самым надежным и доступным методом скрининга гиперальдостеронизма. Однако при сочетании спонтанной гипокалиемии, неопределяемого уровня ренина или активности ренина плазмы, плазменной концентрации альдостерона более 20 нг/дл (550 пмоль/л) — д иагноз ПГА считается установлен‑ ным без проведения дальнейшего подтверждающего тестирования. В разных исследованиях показатель АРС изменяется от 20 до 100. Большинство исследователей используют значение АРС в пределах 20–40 [32]. В связи с низкой воспроизводимостью и специфичностью данного теста пациентам с положительным APC рекомендо‑ вано проведение одного из 4 подтверждающих ПГА тестов: тест с внутривенной или пероральной натриевой нагрузкой, супрессивный тест с флудрокортизоном, тест с каптоприлом (вторая ступень диагностики гиперальдостеронизма). Применение одного из 4 подтверждающих тестов обязательно, так как позволяет с высокой степенью достоверности уменьшить количество ложноположительных диагнозов ПГА. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
На третьем этапе проводится топическая диагностика различных нозологических форм первичного гиперальдостеронизма с помо‑ щью КТ. Альдостерон-продуцирующая опухоль может определяться в виде небольших гиповаскулярных узлов (обычно диаметром менее 2 см). Однако при ИГА надпочечники могут выглядеть как неиз‑ мененными, так и с узловыми образованиями. Ограничения КТ связаны с тем, что небольшие альдостеромы могут быть интерпрети‑ рованы как ИГА при двустороннем или множественном характере узлового поражения надпочечников или не быть выявлены за счет малого размера [31, 33]. При гипокалиемии вследствие замедления реполяризации желудочков возникают изменения на ЭКГ. При умеренной гипокалиемии наблюдаются уплощение или инверсия зубца Т, повышение амплитуды зубца U, депрессия сегмента ST и удлинение интервала QT (QU), в тяжелых случаях — у длинение интервала PQ, расширение комплекса QRS (редко). Однако чет‑ кой связи между изменениями ЭКГ и тяжестью гипокалиемии нет. Возможны желудочковые аритмии, особенно у больных с ишемией миокарда и гипертрофией левого желудочка. У части больных развиваются нарушения толерантности к глю‑ козе в результате снижения содержания инсулина, которое объясняют гипокалиемией. ВГА не является самостоятельным заболеванием и не требует целенаправленного выявления [21]. У детей и подростков с ПГА и отягощенным семейным анам‑ незом следует проводить генетические исследования для исклю‑ чения семейных форм заболевания. Лечение При обнаружении альдостеронпродуцирующей карциномы и первичной односторонней гиперплазии надпочечников требуется оперативное лечение, которое требует консервативной терапии в предоперационном периоде. Лапароскопическая адреналэк‑ томия — это операция выбора для пациентов с АСА, АСК [31]. Частота излечения от гипокалиемии после операции наблюдается приблизительно в 100% случаев. Сложнее ситуация обстоит с АГ — она может отсутствовать лишь в 30–70% после односторонней адреналэктомии [1]. Основным препаратом для коррекции АД при ПГА является антагонист альдостерона — с пиронолактон, блокирующий МКР клеток канальцев нефрона. Препарат обладает сильным мочегонным действием и эффек‑ тивно снижает АД даже при резистентной АГ. Для полного про‑ явления антигипертензивного эффекта спиронолактона требуется несколько недель. Спиронолактон может привести к дозоза‑ висимой гинекомастии. Начальная доза препарата составляет 12–25 мг/сут и титруется постепенно в течение нескольких недель или нескольких месяцев до достижения целевого АД под постоянным контролем уровня калия, натрия, креатинина. При наличии побочных эффектов целесообразна замена спи‑ ронолактона эплереноном, нежелательные эффекты которого менее выражены. Однако и эффективность эплеренона ниже. Снижение АД при применении эплеренона на 30% менее выра‑ жено, по сравнению со спиронолактоном. Также недостатками этого препарата являются короткий период полураспада (3,8 часа) и отсутствие активных метаболитов, в отличие от спи‑ ронолактона. В связи с этим эплеренон требует увеличения назначаемой дозы и количества приемов в сутки. Стартовая доза — 2 5 мг 2 раза/сут. Однако важно заметить, что у больных с III стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) спиронолактон и эплеренон имеют более высокий риск гипер‑ калиемии. У больных с IV стадией ХПН препараты противопо‑ казаны [34]. 53
Страничка педиатра
Амилорид является дополнительной альтернативой лечения, если у пациента выражены побочные эффекты после терапии спиронолактоном и эплереноном. Амилорид следует начи‑ нать с дозы 5 мг/сут, при необходимости ее можно увеличить до 20–30 мг/сут. 20 мг амилорида при этом сравнимы с 100 мг спиронолактона [35]. При СПГА-I и ВГН назначают дексаметазон в дозе от 0,5 до 2 мг в сутки. Стартовая доза дексаметазона для взрослых — 0,125– 0,25 мг/сут. Стартовая доза преднизолона — 2 ,5–5 мг/сут. Для детей доза глюкокортикостероидов должна назначаться с поправкой на возраст и массу тела, а показатели АД определяются возрастными и гендерными нормативными значениями. При этом монотерапия глюкокортикоидами не всегда приводит к нормализации АД, что требует дополнительного назначения антагонистов минерало‑ кортикоидных рецепторов, блокаторов кальциевых каналов [23]. При тубулопатиях используют ингибиторы простагланди‑ нов (Ортофен и др.) в сочетании с препаратами калия, магния и кальция [1]. При гиперальдостеронизме также может понадобиться коррек‑ ция негазового алкалоза, которая направлена на восстановление объема циркулирующей крови, объема внеклеточной жидкости, дефицита К+, восстановление электролитного баланса. Легкие и средней тяжести негазовые алкалозы не требуют специфическо‑ го лечения. В тяжелых случаях требуется экстренное проведение комплексных мероприятий: инфузии NaCl (восстановление нормоволемии); введение КСl (при низких уровнях К+). Общее правило лечения гиперальдостеронизма состоит в том, что нельзя ориентироваться только на хирургическую или исклю‑ чительно на медикаментозную терапию. Тактика должна быть гибкой, учитывать клинико-лабораторные и топографо-анатоми‑ ческие особенности и динамику этих показателей под влиянием стартового лечения спиронолактоном. ■
12. Эндокринология / Под ред. Н. Лавина. Пер. с англ. М.: Практика, 1999. 1128 с. 13. So A., Duffy D. L., Gordon R. D. et al. Familial hyperaldosteronism typeII is linked to the chromosome 7p22 region but also shows predicted heterogeneity // Journal Hypertension 2005, № 23, p. 1477–1484. 14. Carss K. J., Stowasser M., Gordon R. D., O’Shaughnessy K. M. Further study of chromosome 7p22 to identify the molecular basis of familial hyperaldosteronism type II // Journal of Human Hypertension. 2011, № 25, p. 560–564. 15. Geller D. S., Zhang J., Wisgerhof M. F.,, Shackleton C., Kashgarian M., Lifton R. P. A novel form of human mendelian hypertension featuring nonglucocorticoid — remediable aldosteronism // J Clinical Endocrinology Metabolism. 2008, № 93, p. 3117–3123. 16. Choi M., Scholl U. I., Yue P. et al. K+ channel mutations in adrenal aldosteroneproducing adenomas and hereditary hypertension // Science. 2011, № 331, p. 768–772. 17. Korzyńska W., Jodkowska A., Gosławska K., Bogunia-Kubik K., Mazur G. Genetic aspects of primary hyperaldosteronism // Advances Clinical and Experimental Medicine. 2018, № 8, р. 1149–1158. 18. Scholl U. I., Nelson-Williams C., Yue P. et al. Hypertension with or without adrenal hyperplasia due to different inherited mutations in the potassium channel KCNJ5 // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2012, № 109, p. 2533–2538. 19. Scholl U. I., Stolting G., Nelson-Williams C. Recurrent gain of function mutation in calcium channel CACNA1H causes early-onset hypertension with primary aldosteronism // Elife. 2015; 4: e06315. DOI: 10.7554/eLife.06315. 20. Bhavani N. Pediatric endocrine hypertension // Indian J Endocrinol Metab. 2011, October; 15 (Supp l4): S361–S366. 21. Туболопатии у детей. Клинические рекомендации, 2016. С. 57. 22. Krämer B. K, Bergler T., Stoelcker B., Waldegger S. Mechanisms of Disease: the kidney-specific chloride channels ClCKA and ClCKB, the Barttin subunit, and their clinical relevance // Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2008; 4 (1): 38–46. 23. Fremont O. T., Chan J. C. M. Understanding Bartter syndrome and Gitelman syndrome // World Journal of Pediatrics. 2012; 8 (1): 25–30. 24. Hansson J. H., Nelson-Williams C. Suzuki Hetal. Hypertension caused by a truncated epithelial sodium channel c subunit: genetic heterogeneity of Liddle
Литература 1. Steven B. Magill Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment of Mineralocorticoid Disorders, American Physiological Society // Comprehensive Physiology. 2014, № 4. P. 1083–1119. 2. World Health Organization. World Health Report 2002: Reducing risks, promoting healthy life. Geneva, Switzerland, 2002. 3. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Дифференциальная диа‑ гностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство). М.: Медицина, 2002. 751 с. 4. Spat A., Hunyady L. Control of aldosterone secretion: A model for convergence in cellular signaling pathways // Physiological Review. 2004. № 84: P. 489–539. 5. Mangelsdorf D. J. et al. Overview: The nuclear receptor superfam ly: The second decade // Cell. 1995. Vol. 83. P. 835–839. 6. Cernila B., Cresnar B., Breskvar K. Isolation, partial length sequence and expression of steroid inducible hps 70 gene from Rhizopus nigricans. Pflugers // Arch. 2000. Bd. 439, № 3. Р. 97–99. 7. Heid S. E., Pollenz R. S., Swanson H. I. Role of heat shock protein 90 dissociation in mediating agonist-induced activation of the aryl hydrocarbon receptor // Moll. Pharmacol. 2000. Vol. 57, № 1. P. 89–92. 8. Детская нефрология: практическое руководство / Под ред. Э. Лоймана, А. Н. Цыгина, А. А. Саркисяна. М.: Литтерра, 2010, 400 с. 9. Heinrich D. A., Adolf C., Rump L. C., Quack I., Quinkler M., Hahner S., Januszewicz A., Seufert J., Willenberg H. S., Nirschl N., Sturm L., Beuschlein F., Reincke M. Primary aldosteronism: key characteristics at diagnosis: a trend toward milder forms // Eur J Endocrinol. 2018. Jun; 178 (6): 605–611. DOI: 10.1530/EJE‑17–0978. 10. Хирургическая эндокринология: руководство / Под ред. А. П. Калинина, Н. А. Майстренко, П. С. Ветшева. СПб: Питер, 2004. 960 с. 11. Mulatero P., Tizzani D., Viola A. et al. Prevalence and characteristics of fam lial
54
syndrome // Nature Genetics. 1995, № 11, p. 76–82. 25. Маркель А. Л. Генетика артериальной гипертонии // Вестник российской академии наук. 2008, т. 78, № 3, с. 235–246. 26. Geller D. S., Farhi A., Pinkerton N., Fradley M., Moritz M., Spitzer A., Meinke G., Tsai F. T., Sigler P. B., Lifton R. P. Activating mineralocorticoid receptor mutation in hypertension exacerbated by pregnancy // Science. 2000, Jul 7; 289 (5476): 119–123. 27. Дедов И. И., Петеркова В. А. Справочник детского эндокринолога. М.: Литтерра, 2014. 528 с. 28. Петеркова В. А., Семечева Т. В., Кузнецова Э. С., Карева М. А., Яровая И. С. Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей. М., 2003. 45 с. 29. Лукьянчиков В., Калинин А., Гарагезова А. Альдостеронизм // Конспект врача (приложение к Медицинской газете). 2000, № 64, 6.9. 30. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. Ф. Эндокринология. М.: ГЭОТАРМедиа, 2007. 432 с. 31. Мельниченко Г. А., Платонова Н. М., Бельцевич Д. Г., Юкина М. Ю., Молашенко Н. В., Трошина Е. А. Первичный гиперальдостеронизм: диагностика и лечение. Новый взгляд на проблему. По материалам Проекта клинических рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению первичного гиперальдостеронизма // Сonsilium Medicum. 2017, № 4, с. 75–85. 32. An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines. Case Detection, Diagnosis, and Treatment of Patients with Primary Aldosteronism // Clinical Endocrinology and Metabolism. 2008, № 93, p. 3266–3281. 33. Mulatero P., Stowasser M., Loh K. C. et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents // Clinical Endocrinology and Metabolism. 2004, № 89, p. 1045–1050. 34. Zillich A. J., Carter B. L. Eplerenone-a novel selective aldosterone blocker // Ann Pharmacol. 2002, p. 1567–1576. 35. Ramsay L. E., Hettiarachchi J., Fraser R., Morton J. J. Am loride, spironolactone,
hyperaldosteronism: The PATOGEN study (Primary aldosteronism in TOrino-
and potassium chloride in thiazide-treated hypertensive patients // Clinical
GENetic forms) // Journal Нypertension. 2011, № 58, p. 797–803.
Pharmacology Therapy 1980, № 4, p. 533–543. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
Клинико-иммунологические особенности острых ларингитов у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани А. В. Почивалов*, 1, доктор медицинских наук, профессор Е. И. Погорелова*, кандидат медицинских наук Л. И. Хомутова** О. А. Панина*, кандидат медицинских наук М. А. Шульга*** * ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н. Н. Бурденко МЗ РФ, Воронеж ** ДП № 9 БУЗ ВО ВГКБ № 5, Воронеж *** БУЗ ВО ОДКБ № 1, Воронеж Резюме. В статье рассмотрены клинико-иммунологические особенности острых стенозирующих ларинготрахеитов на фоне дисплазии соединительной ткани. Дана этиологическая характеристика заболевания по данным клинического наблю‑ дения. Анализ местного иммунитета у таких детей выявил снижение показателей sIgА в слюне, что говорит о снижении местного иммунитета и, как следствие, о склонности к развитию острых респираторных заболеваний. Исследование имму‑ нограммы выявило явное иммунодепрессивное состояние иммунной системы: достоверное снижение количества общих лимфоцитов, уровня Т-лимфоциов, Т-хелперов, Т-цитотоксических и О-лимфоцитов и снижение резервных возможностей нейтрофилов. Также у детей с дисплазией соединительной ткани был повышен общий IgE в 3,7 раза, что нашло отражение в клинических наблюдениях и склонности таких детей к атопическим заболеваниям. Ключевые слова: дисплазия соединительной ткани, острый ларинготрахеит, дети, этиология, общий и местный иммунитет, атопические заболевания.
Clinical and immunological characteristics of acute laryngitis in children with connective tissue dysplasia syndrome A. V. Pochivalov, E. I. Pogorelova, L. I. Khomutova, О. А. Panina, M. А. Shulga Abstract. The article describes the clinical and immunological features of acute stenosing laryngotracheitis on the background of connective tissue dysplasia. The etiological characteristics of the disease according to clinical observation were given. Analysis of local immunity in these children revealed a decrease in sIgA in saliva, which indicates a decrease in local immunity and, as a result, a tendency to develop acute respiratory diseases. An immunogram study revealed a clear immunosuppressive state of the immune system: a significant reduction in the number of common lymphocytes, the level of T-lymphocytes, T-helper cells, T-cytotoxic and O-lymphocytes, and a decrease in the reserve capacity of neutrophils. Also, in children with connective tissue dysplasia, total IgE was 3,7 times increased, which was reflected in clinical observations and the disposition of such children to atopic diseases. Keywords: connective tissue dysplasia, acute laryngotracheitis, children, etiology, general and local immunity, atopic diseases.
З
а последние 10 лет отмечается рост острых стенози‑ рующих ларинготрахеитов, которые являются одной из главных причин обструкции верхних дыхатель‑ ных путей у детей младшего возраста и занимают ведущее место в общей структуре заболеваемости детей [1]. По данным российских ученых до 75% всех случаев острого ларинготрахеита протекает с явлениями стеноза гортани [2]. Развитию стеноза гортани способствуют особенности строения дыхательных путей у детей, особенно младших возрастных групп. Это воронкообразная форма гортани, рыхлая волок‑ нистая соединительная ткань подсвязочного аппарата, узкий просвет гортани. Особой группой, требующей повышенного
1
Контактная информация: media01@list.ru
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
внимания, являются дети с острым ларингитом, протекающим на фоне дисплазии соединительной ткани [3]. Дисплазия сое‑ динительной ткани изменяет резистентность и реактивность организма ребенка [4–6]. В работах отечественных ученых собрана большая доказательная база по изменению физиоло‑ гических параметров и реактивности детей при коморбидных состояниях [7–9]. Расширяющиеся диагностические возмож‑ ности современности позволяют диагностировать коморбид‑ ные состояния, меняющие течение основных заболеваний, и вовремя найти пути их коррекции [10–12]. Кроме того, как проявление фибропластического диатеза, дисплазия соедини‑ тельной ткани способствует формированию хронической пато‑ логии опорно-двигательного аппарата и внутренних органов, не исключая дыхательную систему. Заболевание у таких детей часто сопровождается развитием различных осложнений, в том 55
Страничка педиатра
числе и со смертельным исходом. Поэтому острый стенозирую‑ щий ларинготрахеит на фоне дисплазии соединительной ткани до настоящего времени находится под пристальным наблюде‑ нием и изучением врачей многих специальностей, но больше всего он волнует врачей-педиатров и врачей-реаниматологов. Целью настоящей работы было проанализировать особенности клинического течения и особенности иммунитета при острых ларингитах у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани. Материалы и методы исследования Под нашим наблюдением находилось 190 детей (104 мальчика и 86 девочек) в возрасте от 1,5 до 5 лет. Средний возраст 3,1 ± 1,2 года. Всем детям был поставлен диагноз острого инфекционного ларин‑ готрахеита различных клинических вариантов течения. Все дети были разбиты на три клинические группы: первая группа — 73 ребенка с рецидивирующим стенозирующим ларинготрахеитом; во вторую группу вошли 62 ребенка, которые имели острый ларин‑ готрахеит со стенозом гортани, который появился впервые; третья группа — 55 человек с острым ларинготрахеитом, протекавшим без стеноза гортани. Достоверных различий по возрасту, полу, социальному уровню между группами не было. Результаты и обсуждение Характеристика клинико-лабораторных показателей выявила, что этиологическую основу всех форм острых стенозирующих ларинготрахеитов составляют вирусы. Во всех группах преобла‑ дали вирусы парагриппа 1-го и 3-го типов (58%), вирусы гриппа А и В выделялись в 22%, аденовирус в 2% случаев. Во всех осталь‑ ных случаях (18%) выделяли микробные ассоциации, хламидии и их сочетание. Статистически достоверных различий в частоте выделения вирусов в различных группах не было выявлено. Для выявления роли дисплазии соединительной ткани на течение ларинготрахеитов были проанализированы все группы больных. У детей первой группы легкая степень имела место у 28 детей (38%), средней степени — у 9 пациентов (12%). Во второй группе дисплазия соединительной ткани зарегистрирована у 52 больных (83%): легкой степени — у 39 человек (63%), средней тяжести — у 13 детей (50%). В третью группу вошли дети только с легкой степе‑ нью дисплазии соединительной ткани, их количество составило 42 человека (76%). Тяжелые формы дисплазии соединительной ткани не были обнаружены ни в одной из исследуемых групп. В результате обследования у большинства детей (89%) с при‑ знаками дисплазии соединительной ткани было выявлено сни‑ жение IgА в крови и в слюне, что говорит о снижении местного иммунитета и, как следствие, о склонности к развитию воспа‑ лительных заболеваний. Показатель sIgА в слюне у детей с при‑ знаками дисплазии соединительной ткани во всех группах был снижен до среднего значения 137 ± 7,4 мг/л (127,0–160,0 мг/л) при норме 200–1000 мг/л. Измерение данного параметра у детей без дисплазии соединительной ткани показало значения, превы‑ шающие вышеуказанные значения в 1,8 раза. При этом в крови у этих детей выявлено нормальное содержание В‑лимфоцитов. Следовательно, изменение факторов местного иммунитета явля‑ ется главным в развитии частых ОРЗ у детей с дисплазией соеди‑ нительной ткани. Это подтверждает литературные данные о том, что дети с дисплазией соединительной ткани относились к группе часто болеющих детей в 2 раза (p < 0,01) чаще своих сверстников, не имеющих признаков изменений соединительной ткани. Исследование показателей гемограммы, иммунограммы у детей с дисплазией соединительной ткани выявило достоверное сни‑ жение количества общих лимфоцитов, уровня Т‑лимфоциов, Т‑хелперов, Т‑цитотоксических и О‑лимфоцитов и снижение резервных возможностей нейтрофилов. Таким образом, можно 56
констатировать явное иммунодепрессивное состояние иммун‑ ной системы: супрессию всех клеточных реакций, снижение резервных возможностей нейтрофилов. Во всех группах у детей с дисплазией соединительной ткани была выявлена повышенная склонность к развитию атопических реакций. Так, атопический дерматит как сопутствующая патоло‑ гия обнаружен у таких детей в 1,6 раза чаще. Эти же показатели подтверждались результатами лабораторной диагностики — общий IgE (индикатор атопических реакций) превышал норма‑ тивные значения плазмы крови в среднем в 3,7 раза (p < 0,05). Выводы У детей с дисплазией соединительной ткани имеет место имму‑ нодепрессивное состояние иммунной системы: супрессия всех клеточных реакций, снижение резервных возможностей нейтрофи‑ лов и снижение активности местного иммунитета. Это объясняет более частое развитие острых респираторных заболеваний у таких детей, чем в общей популяции. При ларинготрахеитах наиболее частыми возбудителями являются вирусы. Все это дает основание для дифференцированной этиопатогенетической терапии с вклю‑ чением в общий комплекс иммуномодулирующих препаратов. ■ Литература 1. Погорелова Е. И., Почивалов А. В., Панина О. А., Савенко И. Л. Острые ларин‑ гиты у детей раннего возраста на фоне синдрома дисплазии соединительной ткани // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2014. № 24–1 (195). С. 71–72. 2. Погорелова Е. И., Почивалов А. В., Панина О. А., Гудкова А. Н., Хомутова Л. Н., Шеменев М. А. Эффективность применения препарата иммунокинд для про‑ филактики острых респираторных инфекций у часто болеющих детей с ато‑ пическим дерматитом // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2016. Т. 95. № 4. С. 215–222. 3. Почивалов А. В., Погорелова Е. И., Панина О. А. Бронхолегочная дисплазия: диагностика, профилактика // Прикладные информационные аспекты меди‑ цины. 2017. Т. 20. № 3. С. 110–114. 4. Новикова В. П., Демченкова О. А., Листопадова А. П., Азанчевская С. В., Петровский А. Н. Патология верхних отделов органов пищеварения у детей с дисплазией соединительной ткани. В сборнике: Инновационные техно‑ логии в медицине детского возраста Северо-Кавказского федерального округа Материалы Северо-Кавказской научно-практической конференции с международным участием. 2018. С. 195–197. 5. Погорелова Е. И., Почивалов А. В., Звягин А. А., Панина О. А. Особенности местного иммунитета у детей с рекуррентными респираторными инфекция‑ ми на фоне атопического дерматита // Прикладные информационные аспек‑ ты медицины. 2017. Т. 20. № 3. С. 105–109. 6. Шульга М. А., Панина О. А. Особенности местного иммунитета у подростков с респираторными инфекциями на фоне аллергических заболеваний и возмож‑ ности его коррекции. В сборнике: Современные проблемы подростковой меди‑ цины и репродуктивного здоровья молодежи. Кротинские чтения. Сборник трудов 2-й Всероссийской научно-практической конференции / Под ред. А. С. Симаходского, В. П. Новиковой, М. Ф. Ипполитовой. 2018. С. 383–384. 7. Бавыкина А. Б., Звягин А. А., Настаушева Т. Л., Гусев К. Ю., Бавыкин Д. В., Когутницкая М. И., Перцева М. В. Состояние физического развития у детей с непереносимости глютена // Прикладные информационные аспекты меди‑ цины. 2017. Т. 20. № 3. С. 159–164. 8. Звягин А. А., Бавыкина И. А. Эффективность безглютеновой диеты в тера‑ пии расстройств аутистического спектра у детей // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2017. Т. 96. № 6. С. 197–200. 9. Бавыкина И. А., Звягин А. А., Мирошниченко Л. А., Гусев К. Ю., Жаркова И. М. Эффективность продуктов из амаранта в безглютеновом питании детей с непереносимостью глютена // Вопросы питания. 2017. Т. 86. № 2. С. 91–99. 10. Bavykina I. A., Zvyagin A. A., Nastausheva T. L., Bavykin D. V. Serologic and genetic markers of gluten intolerance in autism spectrum disorders // Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. 2018. Т. 9. № 3. С. 38–42 11. Бавыкина И. А., Настаушева Т. Л., Бавыкин Д. В., Соболева В. И., Панина О. А. Нутритивный статус детей с синдромом Дауна // Научномедицинский вестник Центрального Черноземья. 2018. № 72. С. 98–100. 12. Листопадова А. П., Калинина Н. М., Новикова В. П., Мельникова И. Ю., Петровский А. Н., Чиненова Л. В., Давыдова Н. И. Исследование цитокиново‑ го статуса у детей с хроническим гастритом и сопутствующим ювенильным артритом // Цитокины и воспаление. 2014. Т. 13. № 4. С. 61–65. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
Современный взгляд на проблему диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа: роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (обзор литературы) К. В. Скобелева*, 1 Л. В. Тыртова*, доктор медицинских наук, профессор И. Л. Никитина**, доктор медицинских наук, профессор А. С. Оленев*, кандидат медицинских наук * ФГБОУ ВО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург ** ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова МЗ РФ, Санкт-Петербург Резюме. Диабетическая нефропатия (ДН) является основной причиной неблагоприятного прогноза для жизни больных сахарным диабетом и развивается одинаково часто при разных типах диабета. Актуальность и значимость данной пробле‑ мы привели к активному изучению учеными различных патогенетических аспектов поражения структуры почек и микро‑ сосудистого русла. В настоящее время известно, что ДН является сложным мультифакториальным осложнением, протека‑ ющим длительно без клинических проявлений. Немалый вклад в ее развитие вносит и ренин-ангиотензин-альдостероно‑ вая система. Эти особенности требуют создания новых диагностических методик для более раннего выявления патологии. Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая нефропатия, ренин-ангиотензин-альдостероновая система.
View on the problem of diabetic nephropathy in children and adolescents with type 1 diabetes: the role of renin-angiotensin-aldosterone system (literature review) (part 2) K. V. Skobeleva, L. V. Tyrtova, I. L. Nikitina, A. S. Olenev Abstract. Diabetic nephropathy (DN) is the main cause of the unfavorable prognosis for the life of patients with diabetes mellitus and develops equally often in different types of diabetes. And much more often and faster DN develops in patients with early DM in childhood and puberty. The relevance and importance of this problem led to the active study by scientists of various pathogenetic aspects of damage to the structure of the kidneys and microvascular bed. Currently, it is known that DN is a complex multifactorial complication that occurs for a long time without clinical manifestations. Renin-angiotensin-aldosterone system makes a significant contribution to its development. These features require the creation of new diagnostic techniques for earlier detection of pathology. Keywords: diabetes mellitus, diabetic nephropathy, renin-angiotensin-aldosterone system.
П
од хронической болезнью почек (ХБП) понимают патологию почек любой эти‑ ологии с наличием одного или более лабораторных, структур‑ ных или функциональных признаков
1
Контактная информация: skobeleva_kv@mail.ru ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Часть 2. Начало статьи читайте в № 3, 2019 г. повреждения почек длительностью более 3 месяцев или снижение скоро‑ сти клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м 2 в течение более 3 месяцев даже в отсутствие других признаков почечной патоло‑ гии (Национальный почечный фонд США (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI-2002)) [26]. Однако в детском и подростковом возрас‑
те преимущественно встречаются доклинические стадии диабетической нефропатии (ДН), в связи с чем основ‑ ными критериями для верификации данного осложнения являются только лабораторные показатели [5]. Диагностика В соответствии с рекомендациями KDOQI (2002), Американской диабети‑ 57
Страничка педиатра
Таблица 1
Индексация альбуминурии в соответствии с Национальными рекомендациями «Хроническая болезнь почек: основные принципы профилактики, диагностики и скрининга, подходы к лечению» [48] Индекс альбуминурии Краткая характеристика (аббревиатура)
А0
А1
А2
А3
А4
Оптимальная
Повышенная
Высокая
Очень высокая
Нефротическая
< 10
10–29
30–299
300–1999*
≥ 2000**
Диапазон (мг/сут или мг/г креатинина мочи) Скрининг и мониторинг
Оценка экскреции альбумина с мочой
Оценка экскреции белка с мочой
Примечание. * Cоответствует суточной протеинурии ≥ 0,5 г; ** соответствует суточной протеинурии ≥ 3,5 г.
Таблица 2
Классификация ХБП по уровню альбуминурии и ACR [3] Категория
А/Кр мочи
СЭА (мг/24 часа)
Описание Норма или незначительно повышена
Мг/ммоль
Мг/г
А1
<3
< 30
< 30
А2
3–30
30–300
30–300
А3
> 30
> 300
> 300
Умеренно повышена Значительно повышена*
Примечание. СЭА — скорость экскреции альбумина; А/Кр — отношение альбумин/креатинин; * включая нефротический синдром (экскреция альбумина > 2200 мг/24 часа [А/Кр > 2200 мг/г; > 220 мг/ммоль]).
ческой ассоциации (American Diabetes Association, ADA, 2005) и Национальными рекомендациями по ХБП (2012) пораже‑ ние почек при сахарном диабете (СД) в целом и ДН в частности следует под‑ разделять в соответствии с универсальной классификацией ХБП. Данная классифи‑ кация предполагает определение стадии любого хронического повреждения почек по уровню СКФ с индексацией по уровню альбуминурии (АУ). К клиническим стадиям ДН относят‑ ся стадия начинающейся ДН (стадия микроальбуминурии), стадия выражен‑ ной ДН (стадия протеинурии) и стадия уремии (хроническая почечная недо‑ статочность) — классификация, утверж‑ денная МЗ РФ в 2000 г. В настоящее время после множества проведенных исследований огромное зна‑ чение уделяется доклиническому этапу повреждения почечной ткани, исходя из чего рассматриваются следующие этапы ДН: • 1-я стадия. Гиперфильтрации. • 2-я стадия. Тихая. Нет явных при‑ знаков повреждения функции почек. СКФ в пределах нормы, отсутству‑ ет альбуминурия. Однако эта фаза связана со значительными структур‑ ными изменениями, включая утол‑ щение базальной мембраны и мезан‑ гиальное расширение. • 3 -я стадия. Микроальбуминурии. Формируется при значительных гло‑ мерулярных повреждениях. Может быть транзиторной. СКФ на этой стадии может быть любой (повышен‑ ной, нормальной, сниженной). • 4 -я стадия. Макроальбуминемии. • 5 -я стадия. Почечная недостаточ‑ ность (уремия). 58
Клиническая стадия ХБП считает‑ ся при снижении СКФ до 60 мл/мин и альбуминемии выше 30 мг/г креати‑ нина [10]. ХБП может выставляться при снижении СКФ менее 60 мл/мл более 3 месяцев с наличием или отсутствием почечных повреждений. К почечным повреждениям в данном случае отно‑ сятся структурные или функциональные отклонения (эритроцитурия, лейкоциту‑ рия, протеинурия, изменения со стороны чашечно-лоханочной системы) [50]. На сегодняшний день «золотым стан‑ дартом» диагностики ДН является аль‑ буминурия, что вызывает значительные затруднения в верификации патологии почек на доклиническом этапе. Именно поэтом у все больше исследований направлено на выявление новых био‑ маркеров, дополняющих картину выра‑ женности патологического процесса. При этом исследование уровня микро‑ альбуминурии и СКФ не теряет своей актуальности. Оценка этих показателей представлена в таблицах ниже. Для скрининга альбуминурии допу‑ стимо использование полуколичествен‑ ных методов (тест-полоски на альбумин мочи), но положительный тест требует количественного подтверждения с опре‑ делением суточной АУ или отношения альбумин/креатинин мочи в утренней порции мочи. Исследование альбумина в разовой порции мочи менее надежно. Контроль АУ надо проводить у всех больных 1 раз в год, начиная с 5-го года от момента выявления СДТ1. Выявление АУ > 30 мг/сут требует подтверж де‑ ния в 2 из 3 последовательных тестов. Подтверждение АУ > 30 мг/сут с высокой вероятностью говорит о развитии 2-й стадии ДН, является показанием для
терапии и требует контроля > 2 раз в год. Оценка уровня протеинурии по общему анализу мочи не пригодна ни для диа‑ гностики ранних стадий ДН, ни для кон‑ троля за течением ДН и эффективностью лечения из-за неудовлетворительной чувствительности и воспроизводимо‑ сти метода. При стойкой протеинурии (АУ > 300 мг) для контроля ДН следует использовать суточную потерю белка или отношение белок мочи/креатинин мочи в разовой ее порции ежеквар‑ тально. Выполнению плановых тестов на альбуминурию/протеинурию должен предшествовать рутинный анализ мочи, поскольку инфекции мочевыводящих путей, гематурия, наряду с острыми фебрильными состояниями, тяжелой физической нагрузкой, кратковремен‑ ной выраженной гипергликемией, могут исказить их результаты. Индексация альбуминурии в соот‑ ветствии с Национальными рекомен‑ дациями «Хроническая болезнь почек: основные принципы профилактики, диагностики и скрининга, подходы к лечению» отражена в табл. 1 [48]. Учитывая множество факторов, вли‑ яющих на альбуминурию, таких как физическая активность, уровень арте‑ риального давления, гипергликемия, суточная экскреция микроальбуми‑ на может быть недостоверна, поэтому допустимо трехкратное определение микроа льбумина в разовой порции мочи [51]. Классификация ХБП по уров‑ ню альбуминурии и ACR приведена в табл. 2 [3]. В настоящее время диагностика ДН путем оценки ACR считается достовер‑ ным методом и положительно коррели‑ рует с микроальбуминурией [51]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
Таблица 3
Факторы, влияющие на уровень СКФ Фактор
Эффект
Механизм/комментарий
Возраст
Снижает
Уменьшение образования креатинина вследствие возрастного снижения мышечной массы
Женский пол
Снижает
Более низкая мышечная масса по сравнению с мужчинами
Вегетарианская диета
Снижает
Уменьшение образования креатинина
Потребление мяса
Увеличивает
Транзиторное увеличение образования креатинина, как правило, с транзиторным увеличением СКФ
Развитая мускулатура
Увеличивает
Большая мышечная масса с увеличением потребления белка в пищу
Недостаточное питание/ неразвитая мускулатура/ ампутации
Снижает
Сниженная мышечная масса с низким поступлением белка в пищу
Триметоприм, циметидин, фибраты (за исключением гемфиброзила, фенофибрата)
Увеличивают
Снижение канальцевой экскреции креатинина
Цефалоспорины
Увеличивают
Взаимодействие с солями пикрата
Таблица 4
Стадии хронической болезни почек у больных СД [3] СКФ
Определение
Стадия
> 90
Высокая и оптимальная
С1 (повреждение почек с нормальной или повышенной СКФ)
60–89
Незначительно сниженная
С2 (повреждение почек с легким снижением СКФ)
45–59
Умеренно сниженная
С3а
30–44
Существенно сниженная
С3б
15–29
Резко сниженная
С4 (тяжелое снижение СКФ – подготовка к заместительной терапии)
< 15
Терминальная почечная недостаточность
С5 (заместительная терапия при наличии уремии)
Таблица 5
Классификация ДН по степени гломерулярных изменений [55] Класс
Описание
Включаемые критерии
I
Легкие или неспецифические изменения, незначительное утолщение базальной мембраны
Биопсия не соответствует ни одному из критериев, упомянутых ниже для класса II, III или IV Базальная мембрана > 395 нм у женщин и > 430 нм у мужчин в возрасте старше 9 лет
IIa
Слабое мезангиальное расширение
Биопсия не соответствует критериям класса III или IV Умеренное расширение мезангия более 25% от наблюдаемого мезангиума
IIb
Сильное мезангиальное расширение
Соответствует классу IIa
III
Нодулярный склероз (узелки Киммельстила–Уилсона)
Биопсия не соответствует критериям класса IV Хотя бы один узелок Киммельстила–Уилсона
IV
Диабетический гломерулосклероз
Глобальный гломерулярный склероз в 50% клубочков Поражения I–III класса
За последние несколько лет иссле‑ дователи показали, что диагностиро‑ ванная микроальбуминурия в течение нескольких лет остается только у трети пациентов, еще у трети наступает нор‑ моальбуминурия, у оставшейся трети процесс прогрессирует до протеинурии. Таким образом, микроальбуминурия может рассматриваться в качестве мар‑ кера, а не предиктора ДН [13]. Таким образом, самой сложной для диагно‑ стики группой является нормоальбу‑ минурическая. Уровень СКФ в настоящее время при‑ знан лучшим методом оценки функ‑ ции почек в целом как у здоровых лиц, так и при различных заболеваниях. На сегодняшний день доказано, что этот показатель можно рассматривать ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
независимо от уровня микроальбуми‑ нурии для оценки ДН. Нормальный уровень СКФ соотносится с возрас‑ том, полом, поверхностью тела. Для определения уровня СКФ используют расчетные методы: для взрослых фор‑ мулы Cockcroft–Cault и MDRD, для детей — формулы Schwartz и Counahan– Barratt [35]. Формула Шварца (ранее рекомендо‑ ванная): 0,0313 × рост (см)/ креатинин плазмы (мкмоль/л). Для мальчиков старше 13 лет коэффи‑ циент 0,0313 заменяется на 0,0616. Ф о р м у л а Ку н н а х а н а – Б а р р а т а (Counahan–Barratt): 0,43 × рост (м)/ креатинин плазмы (мкмоль/л).
Однако, учитывая, что СКФ включа‑ ет в себя оценку давления ультрафиль‑ трации, проницаемость капиллярной стенки на поверхность, его невозможно измерить напрямую, поэтому он харак‑ теризует приблизительное определение клиренса [52]. Кроме того, существует множество факторов, влияющих на его уровень (табл. 3) [50]. Формула Шварца была разработана в середине 1970-х гг. для оценки СКФ у детей. Последние данные предпола‑ гают, что и эта формула в настоящее время завышает СКФ, так как проис‑ ходит измерение в плазме выводимого йогексола, используемого при измерении креатинина. В связи с этим Г. Шварцем была предложена в 2009 г. более усовер‑ 59
Страничка педиатра
Таблица 6
Оценка интерстициальных и сосудистых поражений при ДН [55] Поражение
Критерии
Оценка
Интерстициальное поражение Интерстициальный фиброз и клубочковая атрофия (ИФКА)
Интерстициальное воспаление
Отсутствуют
0
Менее 25%
1
25–50%
2
Более 50%
3
Отсутствует
0
Инфильтрация только в области ИФКА
1
Инфильтрация за пределами ИФКА
2
Сосудистые поражения Артериолярный гиалиноз
Отсутствует
0
Хотя бы одна зона артериолярного гиалиноза
1
Больше одной зоны артериолярного гиалиноза
2
Вовлечение крупных сосудов
–
Да/нет
Артериосклероз (количество пораженных артерий)
Без утолщения интимы
0
Утолщение интимы меньше, чем толщина медиа
1
Утолщение интимы больше, чем толщина медиа
2
Таблица 7
Основные стадии эволюции ДН [48] Стадии
Морфология
АУ*
Протеинурия**
СКФ
Средние сроки развития от начала СД
Стадия 1 (субклинические структурные изменения, преклиническая)
Объем МезМ (→ или ↑) Толщина ГБМ (↑) Объем клубочка (→) Гломерулосклероз (→)
< 10–29
Нет
↑ или →
2–5 лет
Стадия 2 (альбуминурия и начальное снижение функции почек)
Объем МезМ (↑–↑↑) Толщина ГБМ (↑–↑↑) Объем клубочка (↑) Гломерулосклероз (→ или ↑)
30–299
Нет
→ или ↓
6–13 лет
Стадия 3 (альбуминурия и прогрессирующее снижение функции почек)
Объем МезМ (↑↑) Толщина ГБМ (↑↑) Объем клубочка (↑↑) Гломерулосклероз (↑↑)
300 >
Да
↓↓
10–20 лет
Примечание. * Мг/сут; ** в рутинных анализах мочи; АУ — альбуминурия; ↑ — увеличение; → — отсутствует или нет изменений; ↓ — снижение.
шенствованная формула, которая также учитывает уровень цистатина С, азота мочевины: СКФ (мл/мин на 1,73 м 2) = 39,1[рост (м)/ креатинин сыворотки (мг/дл)]0,516 × [1,8/цистатин С (мг/л)]0,294 [30/азот мочевины (мг/дл)]0,169[1,099]male [рост (м)/1,4]0,188 При измерении роста в см коэффици‑ ент 0,516 заменяется на 0,413 [53]. Однако на сегодняшний день суще‑ ствует множество формул оценки функ‑ ции почек с использованием цистати‑ на С. В многочисленных исследованиях доказана эффективность упрощенной формулы: 100 × 1/цистатин С (мг/л) [52]. При п роведен и и а мбулат орног о скрининга и мониторинга достаточно 60
использовать значения СКФ по расчет‑ ным формулам (рСКФ), основанным на определении концентрации креатини‑ на сыворотки (Pcr), пола, возраста и расы больного. Международные и националь‑ ные рекомендации сводятся к тому, что определение Pcr не может заменить оценку СКФ и должно сопровождаться соответствующим расчетом СКФ. CКФ необходимо контролировать не менее 1 раза в год у пациентов с 1–2 стадиями ДН; не менее двух раз в год у пациентов со стойкой протеинурией. При сниже‑ нии СКФ < 60 мл/мин ее контроль надо проводить не реже, чем раз в 3 месяца, для оценки темпов прогрессирования и решения вопроса о начале подготовки к диализу [48]. Стадии хронической болезни почек у больных СД представлены в табл. 4 [3].
В настоящее время доказано, что снижение СКФ может происходить и в условиях нормопротеинурии, в связи с многофакторностью поражения почек при ДН. Нормоа льбуминурическая почечная недостаточность, вероятно, представляет собой мультифактор‑ ные пути потери почечной функции. Неальбуминурический фенотип может быть связан с макроангиопатией вместо микроангиопатии и/или последстви‑ ями многократных эпизодов острого повреждения почек даже в легкой сте‑ пени (например, в ходе гипергликемии). Наличие же альбуминурии прогности‑ чески менее благоприятный признак, характеризующий прогрессирование ХБП лучше, чем потеря СКФ. Однако феномен нормоальбуминурии при сни‑ жении СКФ говорит о невозможности ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
Таблица 8
Стадии развития диабетической нефропатии [56] Стадии ДН
Основные характеристики
Время появления от начала диабета
I. Стадия гиперфункции
Гиперфильтрация, гиперперфузия, гипертрофия почек, нормоальбуминурия (< 30 мг/сут)
Дебют сахарного диабета
II. Стадия начальных структурных изменений почек
Утолщение базальной мембраны клубочков, экспансия мезангия, гиперфильтрация, нормоальбуминурия (< 30 мг/сут)
> 2 лет–< 5 лет
II. Стадия начинающейся ДН
Микроальбуминурия (от 30 до 300 мг/сут) Нормальная или умеренно повышенная СКФ
> 5 лет
IV. Стадия выраженной ДН
Протеинурия, артериальная гипертензия, снижение СКФ, склероз 50–75% клубочков
> 10–15 лет
V. Стадия уремии
СКФ < 10 мл/мин, тотальный гломерулосклероз
> 15–20 лет
оценки степени ДН только с помощью альбуминурии [54]. В 2010 году была разработана класси‑ фикация ДН по степени гломерулярных изменений (табл. 5) [55]. Оценка интер‑ стициальных и сосудистых пораже‑ ния при ДН представлена в табл. 6 [55]. Основные стадии эволюции ДН при‑ ведены в табл 7 [48]. Стадии развития ДН, предложенные С. Е. Mogensen (1983), даны в табл. 8 [56]. На сегодняшний день как важный фактор прогрессирования ДН рассма‑ тривается анемия. В многочисленных исследованиях (KEEP, PAERI) распро‑ страненность анемии у лиц с СД и ДН в 1,5–2 раза превышала таковую у лиц без СД. Наиболее важная причина анемии у больных СД с ДН — снижение продук‑ ции эритропоэтина в перитубулярных клетках проксимальной части нефрона. Она ассоциирована с сердечно-сосуди‑ стыми заболеваниями, ретинопатией. Комбинированный риск сердечнососудистых событий и терминальной почечной недостаточности у больных ХБП находится в зависимости от кате‑ гории СКФ и альбуминурии [3] Известно, что сонографические изме‑ нения почек достаточно точно отражают патологические процессы, связанные с динамикой объема органа или его части на фоне разных заболеваний. Так, при диабетической нефропатии доказа‑ но, что реномегалия не только является характерной чертой данного осложне‑ ния, но и в существенной степени ока‑ зывает влияние на течение и прогноз этого заболевания почек. Увеличение объема почек главным образом опреде‑ ляется утолщением паренхимы и про‑ грессирует вплоть до развития выра‑ женной степени дисфункции почек, соответствующей IV ст. хронической болезни почек [9].
сосудистым осложнением сахарного диабета, протекающим длительно без клинических проявлений. На момент появления альбуминурии уже имеются значимые структурные повреждения ткани почки и нарушения функции орга‑ на. Несмотря на обратимость данных изменений на фоне хорошего гликеми‑ ческого контроля, формируется «мета‑ болическая» память, что способствует более быстрому каскаду патологиче‑ ских изменений при декомпенсации заболевания. Принимая во внимание мультифакторность развития диабе‑ тической нефропатии, необходимо более углубленное изучение каждого звена патогенеза для выработки новых эффективных подходов к профилак‑ тике, ранней диагностике и эффектив‑ ному лечению. Также, учитывая веду‑ щую роль гипергликемии как пускового механизма каскада патологических про‑ цессов, необходима информированность населения (семей пациентов) о важности изменения образа жизни, питания, кон‑ троля гликемии. ■
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
ческой нефропатии у больных сахарным диа‑ бетом 1 типа. Дисс. Новосибирск, 2013. 7. I lyas Z., Chaiban J. T., Krikorian A. Rev Novel insights into the pathophysiology and clinical aspects of diabetic nephropathy // Endocr Metab Disord. 2017, 18: 21. 8. Sheira G., Noreldin N., Tamer A., Saad M. Urinary biomarker Nacetyl-β-D‑glucosaminidase can predict severity of renal damage in diabetic nephropathy // J Diabetes Metab Disord. 2015, 14: 4. 9. К рюкова Н. Ю. Клинико-сонографические сопоставления у больных с диабетической нефропатией. Дисс. СПб, 2004. 10. Diabetic Kidney Disease: A Report From an ADA Consensus Conference // Diabetes Care. 2014; 37: 2864–2883. 11. Кеттайл В. М., Арки Р. А. Патофизиология эндокринной системы. М.: Бином, 2010 12. S reenithya Ravindran, Vinitha Kuruvilla, Kerry Wilbur, Shankar Munusamy. Nephroprotective Effects of Metformin in Diabetic Nephropathy // Journal of Cellular Physiology. 2016. 13. Torun Birgitta Torbjӧrnsdotter, Nina Elisabeth Staffansdotter Sohlman Perrin, Georg Alexander
Литература
Jaremko, Ulla Birgitta Berg. Widening of foot
1. Дедов И. И., Шестакова М. В., Петеркова В. А.,
processes in normoalbuminuric adolescents
Викулова О. К., Железнякова А. В., Исаков М. А.,
with type 1 diabetes // Pediatr Nephrol. 2005,
Лаптев Д. Н., Андрианова Е. А., Ширяева Т. Ю.
20: 750–758, DOI: 10.1007/s00467–005–
Сахарный диабет у детей и подростков по дан‑ ным Федерального регистра Российской
1829–5. 14. Papadopoulou-Marketou N. P., Chrousos G. P.,
Федерации: динамика основных эпиде‑
Kanaka-Gantenbein C. Diabetic Nephropathy
миологических характеристик за 2013–
in Type 1 Diabetes. A Review of Early Natural
2016 гг. // Сахарный диабет. 2017; 20 (6): 392–402. 2. О тчет совета ВОЗ/МФД «Определение и диа‑
History, Pathogenesis and Diagnosis. 15. G nudi L., Coward R. J. M., Long D. A. Diabetic Nephropathy: Perspective on Novel Molecular
гностика сахарного диабета и промежуточных
Mechanisms // Trends in Endocrinology &
гипергликемий». 2007.
Metabolism. 2016, November, Vol. 27, № 11,
3. Дедов И. И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диа‑ бетом. 8-й выпуск М., 2017. 4. Шабалов Н. П. Диагностика и лечение эндо‑ кринных заболеваний у детей и подростков. Справочник. М., 2017.
Заключение Диабетическая нефропатия является серьезным инвалидизирующим микро‑
6. Парфентьева Е. М. Ранние признаки диабети‑
5. Шуцкая Ж. В. Диабетическая нефропатия
820–830. 16. Aasem Saif, Neveen Soliman. Urinary α1-microglobulin and albumin excretion in children and adolescents with type 1 diabetes // Journal of Diabetes. 2016. 17. G hada Al-Kafaji, Jamal Golbahar. High Glucose-Induced Oxidative Stress Increases
у детей и подростков: особенности диагности‑
the Copy Number of Mitochondrial DNA in
ки и лечения // Педиатрия. 2009, т. 87, № 3.
Human Mesangial Cells // BioMed Research
61
Страничка педиатра
International Volume. 2013, Article ID754946.
2016, 791, 8–24. doi.org/10.1016/j.
doi.org/10.1155/2013/754946.
ejphar.2016.08.022.
18. I lyas Z., Chaiban J. T., Krikorian A. Novel insights
and Springer Japan. 2016. 44. Atsuko Kamijo-Ikemori. Clinical Significance of
into the pathophysiology and clinical aspects
тензин-альдостероновой системы в развитии
Urinary Liver-Type Fatty Acid–Binding Protein
of diabetic nephropathy // Rev Endocr Metab
метаболического синдрома, сахарного диа‑
in Diabetic Nephropathy of Type 2 Diabetic
Disord. 2017.
бета и его сосудистых осложнений (пленар‑
Patients // Diabetes Care. 2011, March, vol. 34,
19. Campbell K. N., Raij L., Mundel P. Role of angiotensin II in the development of nephropathy and podocytopathy of diabetes // Curr Diabetes
ная лекция) // Сахарный диабет. 2010, № 3, с. 14–19. 32. R anganath Muniyappa, Shazene Yavuz. Metabolic
691–696. 45. Kure M., Pezzolesi M. G., Poznik G. D., Katavetin P., Skupien J., Dunn J. S., Mychaleckyj J. C.,
Actions of Angiotensin II and Insulin: A
Warram J. H., Krolewski A. S. Genetic variation in
Microvascular Endothelial Balancing Act // Mol
the matrix metalloproteinase genes and diabetic
Hyperfiltration and the Salt Paradox in Early
Cell Endocrinol. 2013, September 25; 378 (0):
nephropathy in type 1 diabetes // Molecular
Type 1 Diabetes Mellitus: A Tubulo-Centric
59–69. DOI: 10.1016/j.mce.2012.05.017.
Genetics and Metabolism. 2011, 103, 60–65. DOI:
View // Journal of the American Society of
33. Ayari H., Legedz L., Cerutti C., Lantelme P.,
Rev. 2011; 7: 3–7. 20. Vallon V., Blantz R. C., Thomson S. Glomerular
Nephrology. 2003; 14: 530–537.
Feugier P. Mutual amplification of corticosteroids
10.1016/j.ymgme.2011.01.001. 46. G erritsen K. G. F., Leeuwis J. W., Koeners M. P.,
and angiotensin systems in human vascular
Bakker S. J. L., van Oeveren W., Aten J., Tarnow L.,
Different patterns of insulin resistance in relatives
smooth muscle cells and carotid atheroma // J Mol
Rossing P., Wetzels J. F. M., Joles J. A., Kok R. J.,
of type 1 diabetic patients with retinopathy
Med. 2014.
Goldschmeding R., Nguyen T. Q. Elevated
21. Hadjadj S., Pean F., Gallois Y., Passa P., Aubert R.
or nephropathy: the Genesis France-Belgium
34. Toshie Saito, Maki Urushihara, Yumiko Kotani,
Urinary Connective Tissue Growth Factor
Shoji Kagami, Hiroyuki Kobori. Increased Urinary
in Diabetic Nephropathy Is Caused by Local
Angiotensinogen Is Precedent to Increased
Production and Tubular Dysfunction // Journal
Ellis D. E. Nephropathy in type 1 diabetes: a
Urinary Albumin in Patients With Type 1
of Diabetes Research Volume. 2015. doi.
manifestation of insulin resistance and multiple
Diabetes // The American Journal of the Medical
genetic susceptibilities? Further evidence
Sciences. 2009, December, Vol. 338, № 6,
Study // Diabetes Care. 2004; 27: 2661–2668. 22. O rchard T. J., Chang Y. F., Ferrell R. E., Petro N.,
from the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complication Study // Kidney Int. 2002; 62: 963– 970. 23. D rapeau N., Lizotte F., Denhez B., Guay A., Kennedy C. R., Geraldes P. Expression of SHP‑1
478–480. 35. Шестакова М. В., Шамхалова М. Ш. Диабетическая нефропатия: клиника, диа‑ гностика, лечение. М., 2009. 36. Montero R. M., Covic A., Gnudi L., Goldsmith D.
org/10.1155/2015/539787. 47. Kohan D. E., Barton M. Endothelin and endothelin antagonists in chronic kidney disease // International Society of Nephrology. 2014. DOI: 10.1038/ki.2014.143. 48. С мирнов А. В., Добронравов В. А. Проект кли‑ нических рекомендаций, НИИ нефрологии
induced by hyperglycemia prevents insulin
Diabetic nephropathy: What does the future
Первого Санкт-Петербургского государствен‑
actions in podocytes // Am J Physiol Endocrinol
hold? // Int Urol Nephrol. 2016, 48: 99–113.
ного медицинского университета им. акад.
Metab. 2013, 304: E1188–E1198. DOI: 10.1152/ ajpendo.00560.2012. 24. Favre G. A., Esnault V. L. M., van Obberghen E. Modulation of glucose metabolism by the reninangiotensin-aldosterone system // Am J Physiol
37. В ельков В. В. NGAL (Липокалин 2) — «реналь‑ ный тропонин», ранний маркер острого
Brennan E. P., Forsblom C., Isakova T. et al. New
и кардиохирургии.
susceptibility loci associated with kidney disease in
38. B olignano D., Lacquaniti A., Coppolino G. et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as
10.1152/ajpendo.00391.2014.
an early biomarker of nephropathy in diabetic
Angiotensin Aldosterone System and Insulin Resistance in Humans // Curr Hypertens Rep.
И. П. Павлова. 2013. 49. Sandholm N., Salem R. M., McKnight A. J.,
повреждения почек: значение для нефрологии
Endocrinol Metab. 2015, 308: E435–E449. DOI: 25. Underwood P. C., Adler G. K. The Renin
patients // Kidney Blood Press Res. 2009; 32 (2): 91–98. 39. Yang Y. H., He X. J., Chen S. R., Wang L. et al.
type 1 diabetes // PLoS Genet. 2012. 50. Ф ункциональное состояние почек и про‑ гнозирование сердечно-сосудистого риска. М., 2009. 51. Hyun-Wook Chae, Jae-Il Shin, Ah-Reum Kwon, Ho-Seong Kim, Duk-Hee Kim. Spot Urine Albumin
2013, February; 15 (1): 59–70. DOI: 10.1007/
Changes of serum and urine neutrophil gelatinase-
to Creatinine Ratio and Serum Cystatin C are
s11906–012–0323–2.
associated lipocalin in type‑2 diabetic patients
Effective for Detection of Diabetic Nephropathy
with nephropathy: one year observational follow-
in Childhood Diabetic Patients // The Korean
26. Железнякова А. В. Генетические факторы раз‑ вития хронической болезни почек у больных сахарным диабетом 2 типа. Дис. … к. м. н. М., 2015. 27. Денисова А. Г. Кардиоваскулярные наруше‑ ния при сахарном диабете 2 типа: клиникоинструментальные аспекты прогнозирования и оптимизации терапии. Дисс. Пенза, 2017. 28. G nudi L. Angiopoietins and diabetic nephropathy // Diabetologia. 2016, 59: 1616–1620. 29. Eid S., Abdul-Massih C., El-Khuri C. M.,
up study // Endocrine. 2009; 36 (1): 45–51. 40. Т рифонова А. Н., Островский О. В., Веровский В. Е. Активность N‑ацетил-bD‑глюкозаминидазы в моче беременных жен‑ щин // Вестник ВолгГМУ. 2015; вып. 2 (54). 41. Куликов С. Н., Тюрин Ю. А., Фассахов Р. С. Способ определения хитиназно-подобного белка YKL‑40 в биоптатах и экскретах челове‑ ка. Патент. 2011. 42. Papadopoulou-Marketou N., Skevaki C., Kosteria I.,
Academy of Medical Sciences. 2012; 27: 784–787. 52. Бевц С. Современные методы оценки функ‑ ции почек. Доклад. Новосибирск, 2014. 53. S chwartz G. J., Munoz A., Schneider M. F., Mak R. H., Kaskel F., Warady B. A., Furth S. L. New Equations to Estimate GFR in Children with CKD // J Am Soc Nephrol. 2009, 20, 629–637. DOI: 10.1681/ASN.2008030287. 54. G iuseppe Pugliese. Updating the natural history of diabetic nephropathy // Acta Diabetol. 2014. DOI: 10.1007/s00592–014–0650–7.
Hamdy A., Rashid A., Eid A. A. New Mechanistic
Peppa M., Chrousos G. P., Papassotiriou I.,
Insights in the Development of Diabetic
Kanaka-Gantenbein C. NGAL and cystatin C: two
Nephropathy: Role of Cytochromes P450 and
possible early markers of diabetic nephropathy in
Kerstin Amann. Pathologic Classification of
Their Metabolites // J Endocr Disord. 2014.
young patients with type 1 diabetes mellitus: one
Diabetic Nephropathy // The American Society of
30. Niloy Bhattacharjee, Sujata Barma, Nandita Konwar, Saikat Dewanjee, Prasenjit Manna.
62
31. Шестакова М. В. Роль тканевой ренин-ангио‑
injury // The Japanese Society of Pharmacognosy
year follow up // Hormones. 2014. 43. Jisheng Zhang, Haiyan Fu, Yan Xu, Yunfei Niu,
55. T hijs W. Cohen Tervaert, Antien L. Mooyaart,
Nephrology. 2010; 21: 556–563. 56. Денисов И. Н. Клинические рекомендации
Mechanistic insight of diabetic nephropathy
Xiaofei An. Hyperoside reduces albuminuria in
IV Конгресса врачей первичного звена здра‑
and its pharmacotherapeutic targets: An
diabetic nephropathy at the early stage through
воохранения Юга России. Диабетическая
update // European Journal of Pharmacology.
ameliorating renal damage and podocyte
нефропатия. Ростов-на-Дону, 2014. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Заболеваемость гонококковой инфекцией, воспалительными заболеваниями органов малого таза и бесплодием в Российской Федерации и Уральском федеральном округе Н. А. Герасимова1, кандидат биологических наук Н. П. Евстигнеева, доктор медицинских наук Н. П. Малишевская, доктор медицинских наук, профессор Н. В. Зильберберг, доктор медицинских наук, профессор Н. И. Скидан, кандидат медицинских наук Н. В. Кунгуров, доктор медицинских наук, профессор ГБУ СО УрНИИДВИ, Екатеринбург Резюме. Проведен анализ динамики заболеваемости населения гонококковой инфекцией, воспалительными заболева‑ ниями органов малого таза, женским и мужским бесплодием в Российской Федерации, Уральском федеральном округе и Свердловской области за период 2008–2017 гг. Показана неполная регистрация заболеваемости гонококковой инфекцией по косвенным признакам. Ключевые слова: гонококковая инфекция, бессимптомная инфекция, бесплодие, воспалительные заболевания органов малого таза.
Morbidity of gonococcal infection, pelvic inflammatory diseases and infertility in the Russian Federation and The Ural federal region N. A. Gerasimova, N. P. Evstigneeva, N. P. Malishevskaya, N. V. Zilberberg, N. I. Skidan, N. V. Kungurov Abstract. The analysis of the population morbidity of gonococcal infection, PID, female and male infertility in the Russian Federation, the Ural Federal District and the Sverdlovsk region for the period 2008–2017 has been carried out. The results show incomplete registration of the incidence of gonococcal infection by indirect signs. Keywords: gonococcal infection, asymptomatic infection, infertility, inflammatory diseases of the pelvis.
Е
жегодно в мире регистрирует‑ ся около 78 млн случаев гоно‑ кокковой инфекции, имею‑ щей, наряду с хламидийной инфекцией, медико-социальное значе‑ ние, в связи с негативным влиянием на репродуктивное здоровье, потенци‑ альным риском развития воспалитель‑ ных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), внематочной беременности, бесплодия [1–3]. Мониторинг уровня, динамики, структуры заболеваемости гонококко‑ вой инфекции является важным инстру‑ ментом управления тенденциями эпи‑ демического процесса, направленного 1 Контактная
информация: ngerasimova2010@gmail.com
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
на профилактику инфекции и снижение ее влияния на репродуктивное здоро‑ вье и демографические последствия. Согласно официальным статистическим материалам, в Российской Федерации с начала двухтысячных годов наблюда‑ ется постоянная тенденция к снижению заболеваемости сифилисом, гонококковой инфекцией и другими инфекциями, пере‑ даваемыми половым путем (ИППП) [4, 5]. Уровень заболеваемости гонококковой инфекцией в РФ в 2016 г. составил 14,4 на 100 000 населения (21 080 новых случа‑ ев). Удельный вес гонококковой инфек‑ ции в структуре заболеваемости ИППП в РФ в 2016 г. составил лишь 9,0%, это пятое место после трихомониаза (34,8%), хламидийной инфекции (22,1%), сифили‑ са (13,3%), аногенитальных венерических бородавок (12,9%) [6].
В отличие от РФ в Соединенных Штатах Америки с 2009 г. наблюдается рост забо‑ леваемости гонококковой инфекцией, которая в структуре всех ИППП занимает второе место после хламидийной инфек‑ ции (497,3 случая на 100 000 населения), а уровень заболеваемости в 10 раз выше, чем в РФ, и в 2016 г. составил 145,8 случая на 100 000 населения, соотношение среди мужчин и женщин составляет 1,4:1. При этом в США существуют географические и расовые девиации показателей забо‑ леваемости гонококковой инфекцией: от 481,2 случая на 100 000 населения среди афроамериканцев до 55,7 среди белого населения и 28,3 среди азиатского насе‑ ления [7]. В 22 странах Европейского Союза, предоставляющих эпидемиологические данные с 2008 по 2016 гг., наблюдался 63
Актуальная тема
Число случаев на 100000 населения
75
60
45
30
15
0
2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
РФ
УФО
Свердловская область
Рис. 1. Заболеваемость гонококковой инфекцией в РФ, УФО и Свердловской области с 2008 по 2017 гг. подъем заболеваемости гонококковой инфекцией. В 2016 г. показатель заре‑ гистрированной заболеваемости соста‑ вил 18,8 случая на 100 000 населения. При этом самые высокие показатели в 2016 г. наблюдались в странах Северной Европы: в Соединенном Королевстве — 61,4, Ирландии — 41,3, Дании — 35,2, Исландии — 28,6 [8]. При сравнении интенсивных показателей заболеваемости гонококковой инфекцией в 2016 г. белого населения США (55,7), населения стран Северной Европы (41,6) и Российской Федерации (14,4) показатели заболеваемо‑ сти гонококковой инфекцией за рубежом в 3,9–2,9 раза выше, что связано с ростом числа зарегистрированных случаев у муж‑ чин, имеющих секс с мужчинами, вклю‑ чением экстрагенитальных локализаций в ежегодное скрининговое обследование основных групп риска [9] и более широ‑ ким применением молекулярных тестов (полимеразная цепная реакция в реальном времени) [7, 8, 10, 11]. При этом центры по контролю и профилактике заболева‑ ний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) и Европейского Союза (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) допускают факт неполной регистрации заболеваемости гонококко‑ вой инфекцией [7, 8]. Несмотря на тенденцию к снижению официально регистрируемой заболе‑ ваемости гонококковой инфекцией в Российской Федерации, истинная забо‑ леваемость выше, о чем свидетельствует один из косвенных признаков неполной регистрации — соотношение больных гонококковой инфекцией и сифили‑ сом. Если ранее, в 1970–1976 гг., в РФ показатель составлял 6:1–9:1, то, начи‑ ная с 1996 г. по 1999 г., это соотношение 64
значительно изменилось до 1:1–0,8:1 [12], в 2004 г. — 0,4:1 [13]. На неполный учет заболеваемости ока‑ зывает влияние практика самолечения пациентов антибактериальными препа‑ ратами, а также отсутствие регистрации при обращении в коммерческие учреждения, к смежным специалистам, несовершенство диагностики. При самостоятельном лече‑ нии нередко применяются антибактериаль‑ ные препараты, большинство из которых исключены из схем лечения гонококковой инфекции ввиду установленной неэффек‑ тивности, что способствует росту малои бессимптомных форм гонококковой инфекции, хронических, восходящих вос‑ палительных заболеваний [14, 15]. Верификация диагноза гонококковой инфекции в РФ базируется на результатах одного из методов — микроскопическо‑ го исследования, культурального [16–18] и молекулярно-биологического метода, с применением зарегистрированных в РФ наборов реагентов [18]. Метод микроско‑ пии уретрального отделяемого мужчин с манифестными проявлениями гонокок‑ ковой инфекции в РФ, странах Европы, США считается быстрым диагностическим тестом с высокой специфичностью (> 99%) и чувствительностью (> 95%), позволяет выявлять полиморфноядерные лейкоциты с внутриклеточными грамотрицательными диплококками [18–20]. Метод микроско‑ пии окрашенного препарата не рекоменду‑ ется для исключения гонококковой инфек‑ ции у мужчин с мало- или бессимптомным течением (≤ 55%), для исследования эндо‑ цервикальных (≤ 55%), экстрагениталь‑ ных образцов (≤ 40%) в связи с низкой чувствительностью. Применение только бактериоскопического исследования, без учета характера процесса и пола пациента,
очевидно, способствует формированию скрытого резерва неучтенной заболевае‑ мости. Чувствительность бактериологи‑ ческого метода в большей степени зави‑ сит от качества взятия и транспортировки проб, неинформативно при приеме паци‑ ентами антибактериальных препаратов. Преимуществом молекулярно-биологиче‑ ского метода в диагностике гонококковой инфекции является выявление ДНК/РНК N. gonorrhoeae при мало- и бессимптомных случаях инфекции [21, 22]. Однако молеку‑ лярно-биологические методы для обследо‑ вания больных гонококковой инфекцией в РФ, из всех регламентирующих норма‑ тивных документов, представлены только в Федеральных клинических рекоменда‑ циях [18]. Таким образом, современное состояние регистрируемой заболеваемости гонокок‑ ковой инфекции, нередко протекающей в виде торпидных, малосимптомных форм, не отражает масштабы истинной заболева‑ емости, свидетельствует о несвоевремен‑ ной и не всегда эффективной диагностике гонококковой инфекции. Воздействие и последствия скрытой гонококковой инфекции во многом недооцениваются общественностью и работниками здра‑ воохранения [7]. Целью данного исследования был срав‑ нительный анализ показателей заболева‑ емости гонококковой инфекцией, вос‑ палительными заболеваниями органов малого таза, бесплодием в Российской Федерации, Уральском федеральном окру‑ ге и Свердловской области. Материалы и методы исследования Проведена оценка уровня, динами‑ ки и структуры заболеваемости насе‑ ления гонококковой инфекцией в РФ, Уральском федеральном округе (УФО) и Свердловской области (СО) за период с 2008 по 2017 гг., состояние лаборатор‑ ной диагностики гонококковой инфек‑ ции в СО на основании анализа данных статистических материалов [4, 5]; форм Федерального государственного стати‑ стического наблюдения: № 9 «Сведения о заболеваниях, передаваемых преиму‑ щественно половым путем, грибковыми кожными заболеваниями и чесоткой», № 34 «Сведения о больных заболевани‑ ями, передаваемыми преимущественно половым путем, грибковыми кожными болезнями и чесоткой», утвержденных постановлением Госкомстата России от 10.09.2002 г., № 12 «Сведения о числе заболеваний, зарегистрированных у паци‑ ентов, проживающих в районе обслу‑ живания медицинской организации», ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
утвержденной Приказом Федеральной службы государственной статистики от 14.01.2013 г. Была проанализирована заболеваемость гонококковой инфекцией среди взрослого населения, подростков 15–17 лет, детей 0–14 лет в абсолютных случаях за 2017 г., средние значения интен‑ сивных показателей на 100 000 населения за два пятилетних периода 2008–2012 и 2013–2017 гг. (метод укрупнения вре‑ менных периодов), динамика удельного веса гонококковой инфекции в структуре всех ИППП, гендерная и возрастная струк‑ тура регистрируемой заболеваемости в РФ, УФО и СО. Изучена динамика удельного веса диагностических методов гонокок‑ ковой инфекции в КВУ СО. Проведен анализ заболеваемости жен‑ щин ВЗОМТ за период 2011–2017 гг., бесплодием за период 2008–2017 гг., среди женского и мужского населения репродуктивного возраста 18–49 лет в РФ, УФО и СО. Результаты и обсуждение Проведенный анализ данных офици‑ альных статистических материалов пока‑ зал, что в 2017 г. в Российской Федерации регистрируемая заболеваемость гонокок‑ ковой инфекцией составила 11,1 случая на 100 000 населения (16 312 новых случаев). Показатели заболеваемости гонококко‑ вой инфекцией по субъектам Федерации в 2017 г. варьируют от 33,8 на 100 000 населе‑ ния в Дальневосточном ФО до 4,8 на 100 000 населения в Центральном ФО, коэффици‑ ент вариабельности — 7,04. Заболеваемость в УФО составила 11,8 случая, в СО — 11,5 случаев на 100 000 населения. По уточнен‑ ным интенсивным показателям заболе‑ ваемость гонококковой инфекцией в СО составила в 2017 г. 25,2 на 100 000 взрослого населения СО от 18 до 49 лет, заболева‑ емость женщин — 10,1 на 100 000 взрос‑ лого женского населения, мужчин — 40,6 на 100 000 взрослого мужского населения. С применением метода укрупненных временных периодов 2008–2012 и 2013– 2017 гг. показано, что регистрируемая заболеваемость в РФ снизилась на 56,0% (с 44,3 до 19,5 случаев на 100 000 населе‑ ния). В УФО и СО также наблюдалось снижение заболеваемости на 52,9–51,1%, однако показатели заболеваемости гоно‑ кокковой инфекцией до 2017 г. были выше среднероссийских в 1,2–1,3 раза (рис. 1). Диапазон показателей заболеваемости регистрируемой гонококковой инфекцией в 2017 г. в субъектах УФО составил от 6,6 случая на 100 000 населения в Челябинской области (в 1,8 раза ниже среднеокружного показателя — 11,8) до 22,9 на 100 000 населе‑ ния в Курганской области (в 1,9 раза выше ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
% 40 30 20 10 0 Сифилис Гонококковая Трихомониаз Хламидийная Герпетическая Аногенитальные инфекция инфекция инфекция бородавки
2008–2012 2013–2017
Рис. 2. Удельный вес (%) инфекций, передаваемых половым путем, в структуре заболеваемости всеми ИППП в РФ в 2008–2012 и 2013–2017 гг. % 50 40 30 20 10 0 Сифилис Гонококковая Трихомониаз Хламидийная Герпетическая Аногенитальные инфекция инфекция инфекция бородавки
2008–2012 2013–2017
Рис. 3. Удельный вес (%) инфекций, передаваемых половым путем, в структуре заболеваемости всеми ИППП среди подростков 15–17 лет в Свердловской области в 2008–2012 и 2013–2017 гг. среднеокружного показателя), коэффици‑ ент вариабельности — 3,5. Динамика удельного веса гонококко‑ вой инфекции в структуре заболеваемости всеми ИППП за два пятилетних периода 2008–2012 и 2013–1017 гг. характеризует‑ ся в РФ снижением с 12,9% до 10,7%, что соответствует 5-му месту в структуре всех ИППП (рис. 2), в УФО снижением с 13,5% до 12,4% (занимает 4-е место), в СО — с 12,5% до 10,8% (4–5 место). Среди под‑ ростков 15–17 лет в СО динамика удельного веса гонококковой инфекции в структуре заболеваемости подростков всеми ИППП за два пятилетних периода показала, что несмотря на снижение удельного веса с 22,2% до 17,8% (рис. 3), гонококковая инфекция занимает стабильное второе место, показатели удельного веса выше, чем в популяции взрослого населения Российской Федерации, что также явля‑ ется свидетельством неполной регистрации гонококковой инфекции среди взрослого населения. Анализ распределения больных гоно‑ кокковой инфекцией по полу и возра‑ сту за укрупненные периоды 2008–2012 и 2013–2017 гг. показал, что среди взрос‑ лого населения СО отмечается гендерная
диспропорция за счет преобладания муж‑ чин, соотношение которых к численно‑ сти женщин составило 3,2:1–4,1:1. Среди подростков 15–17 лет СО соотношение мужчин и женщин составило 1,1:1–1,6:1, среди детей до 14 лет — 1:9,4–1:19. Анализ динамики заболеваемости при сравнении двух пятилетних периодов показал рост заболеваемости гонокок‑ ковой инфекцией среди девочек до 14 лет в период с 2013 по 2017 гг. на 63,9% (1,86 и 3,05 случая на 100 000 женского населе‑ ния 0–14 лет). Изучение соотношения абсолютных показателей заболеваемости сифилисом и гонококковой инфекцией населения Российской Федерации за два пятилет‑ них периода показало, что на 1 случай инфекции сифилисом приходится всего 0,9–0,8 случая гонококковой инфекции, в УФО 1,3–1,2, в СО 1,1–1,1 (рис. 4). При уточнении данных в СО за два пятилетних периода на 1 случай инфекции сифили‑ сом приходится 1,7–1,6 случая гонокок‑ ковой инфекции среди мужчин и 0,5–0,5 среди женщин репродуктивного возрас‑ та (рис. 5), что также свидетельствует о неполной регистрации гонококковой инфекции среди женщин. 65
Актуальная тема
2 1,6 1,2 0,8 0,4 0
2008 2009 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
РФ
УФО
Свердловская область
Рис. 4. Соотношение больных гонококковой инфекцией к больным сифилисом в РФ, УФО и Свердловской области в 2008–2017 гг. 3 2,5 0 1,5 1 0,5 0
2008
2009
2010
2011
2012
Среди мужчин
2013
2014
2015
2016
2017
Среди женщин
Рис. 5. С оотношение больных гонококковой инфекцией к больным сифилисом среди мужчин, женщин за 2008–2017 гг. в Свердловской области Воспалительные заболевания органов малого таза широко распространены во всем мире, являются одной из при‑ чин нарушения репродуктивной функ‑ ции и бесплодия [23]. В 60–78% случаев развитие ВЗОМТ обусловлено инфек‑ циями, передающимися половым путем, в основном хламидийной и гонококко‑ вой. Воспаление при хроническом тече‑ нии гонококковой инфекции приводит к развитию инфильтративных, дегенера‑ тивных процессов до рубцовой атрофии эпителиальной ткани органов урогениталь‑ ной и репродуктивной систем [18]. Одним из ведущих факторов, способствующих развитию ВЗОМТ, являются не выявлен‑ ные и не санированные случаи заболевания гонококковой инфекцией, мало- и бессим‑ птомное течение, что приводит к поздне‑ му обращению за медицинской помощью и развитию серьезных осложнений со сто‑ роны репродуктивной системы [23].
По данным статистических отчетов ФГБУ ЦНИИОИЗ МЗ РФ, с 2011 г. еже‑ годно в РФ регистрируется около 2 млн впервые диагностированных случаев вос‑ палительных заболеваний женских тазовых органов. Заболеваемость ВЗОМТ в РФ остается на стабильно высоком уровне: средние значения за два периода 2011– 2013 гг. и 2014–2017 гг. составляют 6025,1 и 6097,9 случая на 100 000 женского насе‑ ления репродуктивного возраста. В УФО в 2017 г. зарегистрировано более 140 000 новых случаев воспалительных заболева‑ ний женских тазовых органов. Средние значения интенсивного показателя заболе‑ ваемости в УФО за два периода составили 5490,6 и 5062,4 на 100 000 женского населе‑ ния репродуктивного возраста, отмечается снижение заболеваемости ВЗОМТ на 7,8%. Отмечается стабильно высокая заболева‑ емость ВЗОМТ женщин репродуктивного возраста в СО. В СО в 2017 г. зарегистри‑
% 100 80 60 40 20 0
2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Бактериоскопический Культуральный Молекулярно-биологический
Рис. 6. Методы лабораторной диагностики, используемые в диагностике гонококковой инфекции в Свердловской области 66
ровано около 50 000 новых случаев вос‑ палительных болезней женских тазовых органов. Средние значения интенсивного показателя заболеваемости за два исследу‑ емых периода составили 4659,9 и 4803,0 на 100 000 женского населения репродук‑ тивного возраста, отмечается рост на 3,1%. В РФ ежегодно с 2008 по 2017 гг. реги‑ стрируются от 370 000 до 240 000 новых случаев сальпингитов и оофоритов. Заболеваемость в РФ за два пятилетних периода 2008–2012 гг. и 2013–2017 гг. составила 979,5 и 836,6 на 100 000 женского населения репродуктивного возраста, отме‑ чается снижение на 14,6%. В УФО в 2017 г. зарегистрировано более 15 000 новых слу‑ чаев заболевания сальпингитами и оофо‑ ритами, заболеваемость за два пятилет‑ них периода 2008–2012 гг. и 2013–2018 гг. составила 879,5–660,2 на 100 000 женского населения, отмечается снижение на 24,9%. В СО в 2017 г. зарегистрировано около 4500 новых случаев сальпингитов и оофоритов. Средние значения интенсивных показате‑ лей заболеваемости за два пятилетних пери‑ ода 2008–2012 гг. и 2013–2018 гг. составили 663,5–480,5 на 100 000 женского населения, отмечается снижение на 27,6%. Ежегодно в РФ у женщин регистрируется до 100 000 первично выявленных случаев бесплодия. Средний интенсивный показа‑ тель заболеваемости женщин бесплодием в РФ за пятилетний период 2013–2017 гг. составил 725,7 на 100 000 женского насе‑ ления репродуктивного возраста, по срав‑ нению с периодом 2008–2012 гг. (683,9), отмечается рост заболеваемости по РФ на 6,1%. В УФО зарегистрировано более 11 500 новых случаев бесплодия у женщин. Средние значения интенсивного показателя заболеваемости в УФО за пятилетний пери‑ од 2008–2012 гг. составили 255,7 за период 2013–2018 гг. — 406,7 на 100 000 женского населения. Отмечается рост заболеваемости бесплодием женщин в УФО на 37,2%. Ранее в 2005–2006 гг. в УФО отмечался рост забо‑ леваемости бесплодием на 10,7%, на уровне 424,2–469,5 случаев на 100 000 женского населения репродуктивного возраста [23]. В СО зарегистрировано у женщин около 5000 новых случаев бесплодия. Средние значения интенсивного показателя заболе‑ ваемости в СО за два пятилетних периода 2008–2012 гг. и 2013–2018 гг. составили 206,17–364,27 на 100 000 женского насе‑ ления. Отмечается рост заболеваемости бесплодием женщин в СО на 43,4%. Наряду с общеизвестной проблемой бес‑ плодия у женщин, становится актуальной возрастающая первичная заболеваемость бесплодием у мужчин. Так, ежегодно регистрируется от 14 270 (2008 г.) до 19 260 (2011 г.) новых случаев бесплодия. В 2017 г. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
в РФ зарегистрировано 17 037 новых случаев мужского бесплодия. При этом средние интенсивные показатели заболеваемости мужчин бесплодием в РФ за два сравни‑ ваемых пятилетних периода 2008–2012 гг. и 2013–2018 гг. увеличились на 3,6%, с 47,9 до 49,7 на 100 000 мужского населе‑ ния репродуктивного возраста. Ежегодно за десятилетний период в УФО регистри‑ руется около 3000, в СО более 300 новых случаев бесплодия у мужчин. Средние зна‑ чения интенсивного показателя заболева‑ емости в УФО за два пятилетних периода составили 88,2–117,2 на 100 000 мужско‑ го населения репродуктивного возраста УФО и в СО 70,5–94,2 на 100 000 мужского населения репродуктивного возраста СО. Отмечается рост заболеваемости бесплоди‑ ем мужчин в УФО и в СО на 32,9% и 33,6%. Анализ динамики состояния лаборатор‑ ной диагностики гонококковой инфекции в 2011–2017 гг. в СО показал, что пре‑ валирующим остается метод бактерио‑ скопии (хотя его удельный вес снизился с 97,2 до 73,8%), удельный вес культураль‑ ного метода увеличился в 8,2 раза, с 2,8 до 22,9%. Применение молекулярно-био‑ логического метода хотя и выросло за семь лет в 82,5 раза, но все еще остается крайне низким — 0,04–3,3% (рис. 6). Таким образом, несмотря на положи‑ тельные тенденции в динамике реги‑ стрируемой заболеваемости в УФО и СО, гонококковая инфекция остается акту‑ альной проблемой. В результате исследо‑ вания установлена неполная регистрация заболеваемости гонококковой инфекци‑ ей на основании косвенных признаков: соотношения абсолютных показателей заболеваемости гонококковой инфекцией к заболеваемости сифилисом — 0,8:1, при эпидемиологически достоверном 6:1–9:1; вариабельности интенсивных показате‑ лей заболеваемости (6,6–22,9); гендерного дисбаланса в сторону мужчин (4:1); отно‑ сительно низкого удельного веса (10,7%) гонококковой инфекции среди взрослого населения (5-е место), при удельном весе (17,8%) среди подростков 15–17 лет (2-е место) в структуре заболеваемости всеми ИППП. Основным методом лаборатор‑ ной диагностики гонококковой инфек‑ ции остается бактериоскопия, каждому третьему пациенту выполняется куль‑ туральное исследование. Молекулярнобиологический метод диагностики гоно‑ кокковой инфекции применяется в 3,3% случаев. Заболеваемость ВЗОМТ, в том числе сальпингитами и оофоритами, женщин репродуктивного возраста в РФ, УФО и СО сохраняется на высоком уровне, заболеваемость бесплодием возрастает. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Выявлена тенденция роста заболеваемости мужским бесплодием. Анализ заболеваемости гонококковой инфекцией, воспалительными заболева‑ ниями органов малого таза и бесплодием в РФ, УФО и СО показал необходимость принятия управленческих решений по совершенствованию контроля за рас‑ пространением гонококковой инфекции, включая бессимптомные формы, оптими‑ зацию диагностики, профилактические мероприятия, направленные на фор‑ мирование своевременного обращения пациентов за медицинской помощью. ■
gonorrhoea: implications for antimicrobial resistance and the threat of untreatable gonorrhoea // PLoS medicine. 2014; 11 (2): e1001598. 12. Кунгуров Н. В., Хальфин Р. А., Сырнева Т. А., Марченко Н. В. Опыт организации борьбы с сифилисом в субъекте Российской Федерации. Екатеринбург: Изд-во Чароид. 2002. С. 251. 13. Захарова М. А. Эпидемиологическая ситуация и мероприятия по снижению заболеваемости ИППП в Челябинской области // Избранные вопросы дерматовенерологии и медицинской косметологии: материалы науч.-практ. конф. посвящ. 80-летию ГККВД г. Владивостока. Владивосток, 2004. № 6. С. 41–42. 14. Farley T. A., Cohen D. A., Elkins W. Asymptomatic
Литература 1. WHO releases new treatment guidelines for chlamydia, gonorrhoea and syphilis. Department of
sexually transmitted diseases: the case for screening // Prev. Med. 2003. Apr; 36 (4): 502–509. 15. Priest D. Neisseria gonorrhoeae DNA bacterial
Reproductive Health and Research World Health
load in men with symptomatic and asymptomatic
Organization. 2016. Geneva. Switzerland. Р. 56.
gonococcal urethritis // Sex. Transm. Infect. 2017.
2. Социально-значимые заболевания населения России в 2016 году. Статистические материалы
Nov; 93 (7): 478–481. 16. Приказ № 415 Министерства здравоохранения
ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздрава России.
РФ от 20.08.2003 «Об утверждении протокола
3. Здравоохранение в России. 2017: Стат. сб.
ведения больных «Гонококковая инфекция».
Росстат. М., 2017. 170 с. 4. Статистические материалы. Ресурсы и деятель‑
2003. С. 19. 17. Приказ № 176 Минздравсоцразвития РФ
ность медицинских организаций дерматовенероло‑
от 28.02.2005 «Об утверждении стандарта
гического профиля. Заболеваемость инфекциями,
медицинской помощи больным гонококковой
передаваемым половым путем, заразными кожны‑ ми болезнями и болезнями кожи, 2008–2012. 5. Статистические материалы. Ресурсы и деятель‑
инфекцией». 2005. С. 4. 18. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи.
ность медицинских организаций дерматове‑
Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е
нерологического профиля. Заболеваемость
изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс,
инфекциями, передаваемым половым путем, заразными кожными болезнями и болезнями кожи, 2013–2017. 6. Кубанова А. А., Кубанов А. А., Мелехина Л. Е. Динамика изменений интенсивных показателей заболеваемости инфекций, передаваемых половым
2016. 768 с. 19. Unemo М. 2012 European (IUSTI/WHO) Guideline on the Diagnosis and Treatment of Gonorrhoea in Adults.WHO Collaborating Center for Gonorrhoea and other STIs. 2014. P. 23. 20. Centers for Disease Control and Prevention (СDC).
путем, в оценке эпидемиологического процесса
Recommendations for the Laboratory-Based
и состояния здоровья населения Российской
Detection of Chlamydia trachomatis and Neisseria
Федерации за 2006–2016 годы // Вестник дермато‑
gonorrhoeae — 2014 // MMWR Recommendations
логии и венерологии. 2018. Т. 94, № 1. С. 27–37.
and Reports. 2014. 63 (RR02). Р. 19.
7. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually
21. Geisler W. M., Yu S., Hook E. W. Chlamydial
Transmitted Disease Surveillance 2016. Atlanta:
and gonococcal infection in men without
U. S. Department of Health and Human Services,
polymorphonuclear leukocytes on gram stain:
2017. Р. 164.
implications for diagnostic approach and management
8. European Centre for Disease Prevention and Control. Gonorrhoea — Annual Epidemiological
// Sex. Transm. Dis. 2005; 32 (10): 630–634. 22. Guschin A., Unemo M. Evaluation of the new
Report for 2016. In: ECDC. Annual epidemiological
AmpliSens multiplex real-time PCR assay for
report for 2016. Stockholm: ECDC; 2018. Р. 9.
simultaneous detection of Neisseria gonorrhoeae,
9. Brady M., Clutterbuck D., Doyle T. et al.
Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium,
British Association for Sexual Health and HIV.
and Trichomonas vaginalis. APMIS // Acta
Recommendations for testing for sexually transmitted
Pathologica, Microbiologica et Immunologica
infections in men who have sex with men. Macclesfield: BASHH. Feb. 2015. P. 2.
Scandinavica. 2015, 123 (10): 879–886. 23. Рахматулина М. Р., Плахова К. И.,
10. Bignell C., Unemo M. European STI Guidelines
Васильева М. Ю. и др. Анализ показателей забо‑
Editorial Board. 2012 European guideline on
леваемости инфекциями, передаваемыми поло‑
the diagnosis and treatment of gonorrhoea in
вым путем, воспалительными заболеваниями
adults // Int J STD AIDS. 2013; 24 (2): 85–92.
органов малого таза и бесплодием в Российской
DOI: 10.1177/0956462412472837.
Федерации и в ее субъектах // Современные
11. Low N., Unemo M., Skov J., Breuer J., Stephenson J. M. Molecular diagnostics for
проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2012. № 1. С. 37–44.
67
Актуальная тема
Двигательные и координационные нарушения у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом и возможности их коррекции Л. А. Марченкова1, кандидат медицинских наук В. А. Васильева ФГБУ НМИЦ РК МЗ РФ, Москва Резюме. Наряду с хорошо изученными осложнениями ожирения и метаболического синдрома, в последнее время уделяет‑ ся повышенное внимание механизмам развития и последствиям саркопенического ожирения и нарушений двигательных функций и баланса. Для их коррекции эффективны различные программы лечебной физкультуры и механотерапии, кото‑ рые способствуют нормализации мышечной силы и приводят к улучшению координационных способностей. В программу лечения ожирения в разном соотношении включают диетотерапию, физические нагрузки, психотерапию, медикамен‑ тозное, физиотерапевтическое или хирургическое лечение. Наиболее сложной задачей является выбор фармакологиче‑ ской терапии, направленной на снижение массы тела, инсулинорезистентности и устранение двигательных нарушений у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, поскольку в этом случае терапия диабета должна быть не только эффективной по гликемическому контролю, но и нейтрально влиять на вес. Ключевые слова: ожирение, саркопения, саркопеническое ожирение, реабилитация, метаболический синдром, инсулиноре‑ зистентность, физическая активность, сахарный диабет.
Motor and balance function disorders and possibilities of their correction in patients with obesity and metabolic syndrome L. A. Marchenkova, V. A. Vasileva Abstract. Despite the well-studied complications of obesity and metabolic syndrome, consequences of sarcopenic obesity and motility impairment cause altered attention. Various exercise therapies and mechanotherapies are effective for their correction, normalizing muscle strength and lead to coordination improvement. Obesity treatment approaches include diet, physical activity, psychotherapy, pharmacotherapy, physiotherapy or bariatric surgery. Making the right therapeutic choice for a patient with DM type 2, aimed at weight loss, insulin resistance correction and motor disorders minimization looks like a challenge since the diabetic therapy should be effective not only for glycemic control, but also be neutral on weight. Keywords: obesity, sarcopenia, sarcopenic obesity, rehabilitation, metabolic syndrome, insulin resistance, physical activity, diabetes mellitus.
И
збыточную массу тела и ожирение по праву можно считать одной из наиболее значимых и распро‑ страненных медицинских проблем нашего вре‑ мени [1, 2]. Это обусловлено изменением образа жизни современного человека, доступностью вкусной еды и снижением физических нагрузок.
Распространенность ожирения и его осложнений По данным ВОЗ, свыше 650 млн взрослых мужчин и женщин страдают ожирением, и существует тенденция к неуклонному 1 Контактная
68
информация: lr-march@rambler.ru
росту заболеваемости — с 1980 г. число пациентов с ожирением в мире удвоилось [3]. Ожирение является значимым фактором развития тяжелых заболеваний, ассоциирующихся с высоким риском инвали‑ дизации и смерти, — ишемической болезни сердца, инсульта, апноэ во сне, сахарного диабета (СД) 2 типа, онкологиче‑ ских заболеваний, деформирующего остеоартроза и др. [4]. Сочетание ожирения с артериальной гипертензией, дис‑ липидемией или атеросклерозом, нарушением толерант‑ ности к глюкозе или СД 2 типа входит в симптомокомплекс метаболического синдрома [5]. Кроме повышения сердечнососудистых рисков и негативного влияния на общий уровень здоровья, эти заболевания приводят к мышечной слабости, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
снижают качество жизни и увеличивают количество жалоб на сложности в выполнении повседневных физических задач [6]. С помощью объективных диагностических методов врачи отмечают появление неточности в движениях, снижение мышечной силы, функции баланса и статики у пациентов с ожирением [7, 8]. При уже манифестировавших проявлениях метаболического синдрома снижение массы тела позволяет снизить вероятность осложнений и добиться лучшего контроля [9, 10]. Однако следу‑ ет учитывать, что, наряду с хорошо изученными осложнениями ожирения, в последнее время уделяется повышенное внима‑ ние механизмам развития и последствиям саркопенического ожирения, нарушениям двигательных функций и баланса. Мышечная слабость и саркопения у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом Саркопению определяют как снижение мышечной силы и функций вследствие сокращения массы скелетной муску‑ латуры, что является причиной повышения риска падений, переломов и инвалидизации [11]. Ранее уменьшение мышеч‑ ной силы рассматривалось исключительно как естественный процесс старения, поскольку для каждого человека неизбеж‑ но увеличение жировой ткани и снижение мышечной силы с возрастом. В настоящее время есть убедительные данные о существовании других значимых причин саркопении, в част‑ ности ожирения и дефицита физической нагрузки. На сегодняшний день выделяют первичную и вторичную саркопению. Причинами первичной (возрастной) cаркопении являются гормональные нарушения, закономерное старе‑ ние клетки, ухудшение иннервации мышечных волокон. По данным В. М. Ундрицова и соавт. (2009), в возрасте старше 75 лет распространенность саркопении выше у мужчин, чем у женщин, что можно объяснить появлением у пожилых мужчин возрастного дефицита андрогенов, более суще‑ ственно влияющего на силу и массу скелетной мускулату‑ ры, чем недостаточность эстрогенов у женщин в периоде постменопаузы [12]. Вторичная саркопения развивается вследствие экзогенных факторов, таких как длительная иммобилизация, терминаль‑ ная органная недостаточность, онкологические заболевания, некоторые заболевания кишечника, сопровождающиеся нару‑ шением всасывания. В случае если эти заболевания полностью или частично регрессируют, проявления вторичной, связанной с ними саркопении также могут постепенно исчезать [13]. В некоторых исследованиях выявлена связь между потерей мышечной силы и массы, с одной стороны, и снижением физической активности, с другой [14, 15]. Снижение физи‑ ческих нагрузок и избыток потребляемых калорий, наря‑ ду со снижением силы скелетной мускулатуры, приводит к увеличению массы тела и ожирению. Саркопеническое ожирение включает в себя сочетание снижения мышечной силы и избыточного накопления жировой ткани [16]. В этом случае снижение мышечной силы происходит за счет заме‑ щения мышечной ткани жировой. Распространенность сар‑ копенического ожирения по разным оценкам варьирует от 5% до 10%. Самая высокая частота саркопенического ожирения наблюдается в популяции старше 80 лет. Это подтверждается данными исследований, показавшими, что увеличение объ‑ ема жировой ткани, особенно висцерального жира, достигает максимума в возрасте 60–75 лет [17, 18]. При использовании в качестве диагностического критерия саркопенического ожи‑ рения одновременного снижения на 2 квинтеля содержания мышечной массы или повышения на квинтель содержания ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
жира в организме, распространенность этой патологии воз‑ растает до 16–25% [19, 20]. Замещение мышц жировой тканью (жировая инфильтрация) приводит к снижению их силы и сократительной способности [21]. Саркопеническое ожирение является значимым фактором развития хронических заболеваний, потери качества жизни и увеличения риска преждевременной смерти. Пожилые люди с этой патологией имеют более высокие риски развития кар‑ диометаболических заболеваний, остеопороза, ранней инва‑ лидизации и смерти [22]. Диагностические критерии саркопении и саркопенического ожирения Верификацию саркопении проводят по результатам оцен‑ ки силы, массы и функциональных возможностей скелет‑ ной мускулатуры. Диагностическим критерием саркопении является выявленное одновременное снижение трех этих показателей [23]. В 2010 г. определен следующий алгоритм установления диагноза саркопении. Целевую группу для обследования составляют лица старше 65 лет, у которых оценивается скорость ходьбы в течение четырех минут. При нормальных показателях скорости ходьбы исследовать мышечную массу не требуется, при скорости ходьбы менее 0,8 м/с рекомендуется исследовать мышечную силу с помощью динамометра. В последнем случае при недостаточной силе сжатия динамометра необходимо оценить мышечную (тощую) массу с помощью двухэнергети‑ ческой рентгеновской абсорбциометрии по программе «Все тело» («Total body»). Данная методика позволяет рассчитать индекс тощей массы, который определяется как отношение безжировой массы мягких тканей конечностей (кг) к ква‑ драту роста пациента (м 2) [24]. Для саркопении характерно снижение индекса тощей массы как минимум на 2 единицы, по сравнению со здоровыми молодыми людьми в возрасте от 18 до 40 лет соответствующего пола. В 2018 г. консенсус европейских экспертов [23] предложил выделять группу риска для обследования на наличие сар‑ копении из пациентов, имеющих клинические проявления этого заболевания, такие как частые падения, мышечная сла‑ бость, медленная скорость ходьбы, затруднения при вставании со стула, потеря веса и др. [25]. В таких случаях рекомендуется использовать опросник SARC-F, который состоит из 5 разделов и заполняется пациентом самостоятельно [26]. При выявле‑ нии риска саркопении по результатам заполнения опросника SARC-F используют тесты на оценку мышечной силы. Базовое исследование силы легко провести, оценив силу рукопожатия, — это самый недорогой и простой в использо‑ вании тест. Еще одним инструментом измерения мышечной силы является динамометр. Анализируется максимальное зна‑ чение показателей силы каждой руки, измеренной с помощью динамометра, или сумма этих значений [27]. Для исследова‑ ния силы мышц ног используют тест на количество подъемов со стула с интервалом в 30 секунд или тест со сгибанием и разгибанием нижних конечностей в коленном суставе с разной скоростью, с использованием изокинетического оборудования. Функциональные возможности скелетной мускулатуры можно оценить с помощью тестов на скорость ходьбы, теста «Встань и иди» и др. В первом случае используются тесты 4-минутной ходьбы или 400-метровой ходьбы. При прове‑ дении теста «Встань и иди» в начале исследования пациент сидит на стуле, а затем, по команде, встает, проходит задан‑ ное расстояние, возвращается обратно и садится в исходное 69
Актуальная тема
положение. Тест выполняется несколько раз, засчитывается лучший результат. Невозможность встать со стула расцени‑ вается как альтернативное определение инвалидности. При проведении данного теста можно оценить такие функцио‑ нальные показатели, как походка, сила ног, баланс [28]. Для определения стадии течения саркопении предложен также термин «саркопенический индекс», который рассчитывается на основе лабораторных показателей уровня соматомедина-С (инсулиноподобного фактора роста‑1) и кортизола [12]. Если критерии саркопении достаточно четко выявлены, диа‑ гностические признаки саркопенического ожирения в насто‑ ящий момент не определены, поэтому основополагающими здесь пока являются соответствующие изменения состава тела по данным биоимпедансометрии и костной денситоме‑ трии [29, 30]. Риск падений и переломов у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью Была установлена связь между наличием ожирения, с одной стороны, и нарушением координационных способностей, уве‑ личением риска падений и переломов, с другой [7, 31, 32], что, в свою очередь, приводит к ранней инвалидизации. Описаны случаи повышения риска переломов у пожилых людей с инсу‑ линорезистентностью [33] вследствие того, что при нарастании инсулинорезистентности и увеличении количества адипоци‑ тов подавляется остеобластогенез, что приводит к угнетению процесса костеобразования [34]. Известно также, что повышение уровня лептина, который связан с увеличением доли жировой ткани в общей массе тела, ассоциировано с лептино-резистентностью и возрастанием риска развития остеопороза [12]. В исследовании О. А. Белых с соавт. (2006) [35] были полу‑ чены данные о повышении экскреции кальция с мочой у лиц с гипергликемией и гиперинсулинемией. Дальнейшее изучение этой проблемы позволило сделать вывод о повышении уровня паратиреоидного гормона и формировании симптомоком‑ плекса вторичного гиперпаратиреоза на фоне отрицательного кальциевого баланса у пациентов с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом [34]. Обнаружена также прямая взаимосвязь между уровнями глюкозы крови и биохимического маркера костной резорбции бета-кросс-лапс (b-CrossLaps) у пациентов с метаболическим синдромом и индексом массы более 32 кг/м 2 [35]. В нарушении функции походки и баланса значительную роль, вероятно, играет часто встречающийся у пациентов с ожирением остеоартрит коленных и тазобедренных суста‑ вов. Ожирение является также значимым фактором риска дефицита витамина D, который ассоциируется с повышением риска падений и переломов [36]. Коррекция двигательных и координационных нарушений у пациентов с ожирением Лечебная физкультура — одна из важнейших составляющих комплексного лечения ожирения, основной задачей которой является активация расхода энергии на фоне уменьшения калорийности пищи. Известно также, что занятия лечебной физкультурой повышают функциональные возможности сер‑ дечно-сосудистой системы, профилактируют прибавку массы тела и развитие саркопенического ожирения. Однако опыт исследований эффективности разных методов коррекции пато‑ логических изменений координационных и кондиционных двигательных способностей у пациентов с метаболическим синдромом крайне скуден. 70
Так, была изучена эффективность регулярных занятий лечебной физкультурой, в которую входили упражнения дыха‑ тельной гимнастики «бодифлекс», в сочетании с лечебным массажем и гипокалорийной диетой. Данная немедикамен‑ тозная терапия способствовала снижению веса тела на 8,24%, а индекса массы тела — на 11,8% [37]. С. А. Голованов с соавт. (2014) изучали эффективность аэроб‑ ных физических нагрузок у мужчин с ожирением и сопутству‑ ющей артериальной гипертензией. Специальный комплекс аэробных упражнений способствовал статистически значи‑ мому снижению массы жировой ткани на 17 ± 4,3%, повы‑ шению работоспособности (общей выносливости) на 30 ± 5% и гибкости — на 21,8%, при этом мышечная сила и координация движений достоверно не менялись [38]. Анализ результатов длительных регулярных занятий у таких пациентов показал, что через 7 месяцев тренировок масса жировой ткани снижа‑ ется в среднем на 7,7%, выносливость увеличивается на 18,6%, мышечная сила — на 1,5% [38]. Авторы делают вывод, что у мужчин с метаболическим синдромом аэробные физиче‑ ские нагрузки способствуют улучшению психосоматического и физического состояния, а также увеличению мышечной силы [38]. Была выявлена эффективность комплекса гидрокинези‑ отерапии с использованием искусственного противотока, состоящего из 12 занятий, — получены данные об уменьше‑ нии окружности талии и шеи, улучшении общего уровня физического здоровья, нормализации показателей систо‑ лического и диастолического артериального давления у 86% обследованных [39]. Необходимо учитывать важность силовых упражнений и интенсивных занятий лечебной гимнастикой, которые помо‑ гают не только повысить мышечную силу, но и уменьшить жировую дегенерацию скелетной мускулатуры, особенно у полных пациентов пожилого возраста. Тренировки для мел‑ ких и средних групп мышц должны выполняться в медленном темпе и включать в себя упражнения на гимнастической стенке, с гимнастической палкой и булавами. При таких занятиях, в частности степ-аэробикой, потеря мышечной массы сводится к минимуму, но уменьшается количество жировой ткани [40]. Скандинавская ходьба — популярный вид интенсив‑ ной физической нагрузки, регулярные занятия которой улучшают показатели липидного спектра крови, снижают уровень гликемии, уменьшают инсулинорезистентность, частоту сердечных сокращений и патологические признаки на электрокардиограмме. Данные биоимпедансометрии у пациентов, применяющих для физических тренировок разные виды ходьбы, показали, что скандинавская ходьба в большей степени, по сравнению с другими видами шаговой активности, способствует увеличению активной клеточной массы, снижению массы тела и жировой массы [41]. В работе А. Т. Быкова (2013) представлены результаты иссле‑ дования эффективности комплексного санаторно-курортного лечения больных с метаболическим синдромом с использо‑ ванием кардиотренировок на силовых тренажерах. Получены данные о более значимом уменьшении проявлений абдоми‑ нального ожирения, снижении артериального давления, улуч‑ шении липидного профиля крови и показателей углеводного обмена, в отличие от группы сравнения, в которой пациенты получали только стандартный комплекс санаторно-курорт‑ ного лечения [42]. Определенное влияние на функцию баланса оказывают нетрадиционные методы реабилитации. Так, использование хатха-йоги у пациентов с ожирением 2–3 степени способствует ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
улучшению осанки, изменению пропорций тела, укреплению слабых мышц в разных участках тела, особенно в области живота, восстановлению подвижности суставов, формиро‑ ванию правильного дыхания. Снижение веса происходит за счет использования практики поз и формирования здоровой осанки тела [43]. Комплексная терапия метаболического синдрома как основа улучшения базовых двигательных способностей пациентов При выборе тактики лечения ожирения необходимо учи‑ тывать индивидуальные особенности пациента, такие как длительность, степень и предшествующий опыт лечения заболевания, коморбидный фон, возраст, образ жизни, тип нарушения пищевого поведения [44]. Однако в любом кли‑ ническом случае в программу терапии в разном соотношении включают диетотерапию, физические нагрузки, психотерапию, медикаментозное, физиотерапевтическое или хирургическое лечение. Если раньше главной целью лечебных мероприятий было достижение нормальной массы тела, в настоящее время придерживаются тактики постепенной физиологической потери веса на 0,5–1 кг в неделю, что профилактирует цикли‑ ческие колебания массы тела, улучшает прогноз заболевания и метаболические показатели [44]. Основой диетотерапии ожирения и метаболического син‑ дрома является снижение суточной калорийности и умень‑ шение объема порций съедаемой пищи с целью создания отрицательного энергетического баланса, при котором будет уменьшаться объем жировой ткани [45, 46]. Однако при исполь‑ зовании только диетотерапии и физических нагрузок от 30% до 60% пациентов, по данным Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health, NIH), в течение года возвращают свой прежний вес. При неэффективности немедикаментозного лечения ожирения показано назначе‑ ние фармакотерапии, основной целью которой может быть подавление аппетита, уменьшение всасывания жиров и пре‑ одоление инсулинорезистентности [44]. Наиболее сложной задачей является фармакологическая коррекция массы тела и двигательных нарушений у пациентов с сопутствующим СД 2 типа, поскольку в этом случае терапия диабета должна быть не только эффективной по гликемическому контролю, но и нейтрально влиять на вес. Для повышения чувствительности к инсулину и улучшения эффективности лечения у пациентов с ожирением с сопутству‑ ющим СД 2 типа может быть использовано дополнительное назначение препарата Cубетта. У пациентов с СД 2 типа, при‑ нимавших ранее монотерапию метформином или метформин в комбинации с инсулином Гларгин, дополнительное назначение Субетты способствует значимому улучшению гликемического контроля, не влияя на массу тела [47]. Механизм действия пре‑ парата реализуется за счет влияния на β-субъединицу рецептора инсулина, повышения инсулин-индуцированной активации инсулинового рецептора [48] и увеличения захвата глюкозы клетками мышечной ткани человека [48]. Кроме того, Субетта оказывает влияние на активность эндотелиальной NO‑синтазы и продукцию NO за счет антител к эндотелиальной NO‑синтазе в релиз-активной форме [49], что повышает чувствительность периферических тканей к инсулину [50]. В клинических иссле‑ дованиях препарат Субетта продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, не было отмечено ни одного нежелатель‑ ного явления с определенной связью с исследуемым препаратом [47, 51]. Возможность уменьшения инсулинорезистентности и «мягкий» антигипергликемический эффект без отрицатель‑ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
71
Актуальная тема
ного эффекта на массу тела дают возможность рассматривать назначение Субетты в комплексной терапии метаболического синдрома у пациентов с СД 2 типа без риска гипогликемий.
15. G ianoudis J., Bailey C. A., Daly R. M. Associations between sedentary behaviour and body composition, muscle function and sarcopenia in community-dwelling older adults // Osteoporosis Int. 2015. Vol. 26 (2). P. 571–579. 16. Мисникова И. В., Ковалева Ю. А., Климина Н. А. Саркопеническое ожире‑
Заключение Наряду с хорошо изученными осложнениями ожирения и мета‑ болического синдрома, в последнее время уделяется повышенное внимание механизмам развития и последствиям саркопениче‑ ского ожирения и нарушений двигательных функций и баланса. Саркопеническое ожирение является значимым фактором риска хронических заболеваний, потери качества жизни, повышения риска падений и переломов. Основой коррекции патологических изменений координационных и кондиционных двигательных способностей у пациентов с метаболическим синдромом являют‑ ся разные программы лечебной физкультуры и механотерапии, которые назначаются на фоне комплексной базовой терапии ожирения, направленной на снижение массы тела и уменьшение инсулинорезистентности. ■
ние // Российский медицинский журнал. 2017. № 1. Т. 25. С. 24–29. 17. D ing J., Kritchevsky S. B., Newman A. et al. Effects of birth cohortand age on body composition in a sample of community-based elderly // Am J Clin Nutr. 2007. Vol. 85 (2). P. 405–410. 18. B eaufrere B., Morio B. Fatand protein redistribution with aging: metabolic considerations // Eur J Clin Nutr. 2000. Vol. 54 (3). P. S48-S53. 19. Muñoz-Arribas A., Mata E., Pedrero-Chamizo R., Espino L., Gusi N., Villa G., Gonzalez-Gross M., Casajús J. A., Ara I., Gómez-Cabello A. // Nutr Hosp. 2013 Nov 1; 28 (6): 1877–1883. DOI: 10.3305/nutr hosp.v28in06.6951. Spanish. 20. Pedrero-Chamizo R., Gómez-Cabello A., Meléndez A., Vila-Maldonado S., Espino L., Gusi N., Villa G., Casajús J. A., González-Gross M., Ara I. // J Nutr Health Aging. 2015 Feb; 19 (2): 211–217. DOI: 10.1007/s12603–014–0530–4. 21. Visser M., Kritchevsky S. B., Goodpaster B. H. et al. Leg muscle mass and composition in relation to lower extremity performance in men and women aged 70 to 79: the health, aging and body composition study // J Am Geriatr Soc.
Литература 1. А лмазов В. А., Благосклонная Я. В., Шляхто Е. В. и соавт. Метаболический синдром. СПб: Изд-во СПбГМУ, 1999. 208 с. 2. D espres J.-P., Poirier P., Bergeron J. et al. From individual risk factors and the metabolic syndrome to global cardiometabolic risk // Eur. Heart. J. 2008; 10 (suppl B): 24–33. 3. Word Health Organisation. Obesity and Overweight. Geneva, Switzeriand: Word Health Organisation; 2016. 4. Lee I.-M., Shiroma E., Lobelo F. et al. Effect of physical on non-communicable diseases worldwide: an analysis of burden of disease and life expectance // The Lancet. 2012; 380 (9838): 219–229. DOI: 10.1016/s0140–6736(12)61031–9. 5. Чазова Е. И., Мычка В. Б. Метаболический синдром. М.: Media Medica, 2004. 168 с. 6. M annix E. T., Dempsey J. M., Engel R. J., Schneider B., Busk M. F. The role of physical activity, exercise and nutrition in the treatment of obesity. In: Goldstein D. J., editor. The role of physical activity, exercise and nutrition in the treatment of obesity. Totowa, NJ, USA: Humana press; 2010. P. 155–172. 7. Corbeil P., Simoneau M., Rancourt D., Tremblay A., Teasdale N. Increased risk for falling associated with obesity: mathematical modeling of postural control // IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering. 2001; 9 (2): 126–136. 8. O wusu W., Willett W., Ascherio A. et al. Body anthropometry and the risk of hip and wrist fractures in men: results from a prospective study // Obesity Research. 1998; 6 (1):12–19. 9. Васендин Д. В. Структурно-функциональные изменения в печени при ожирении (обзор литературы) // Ученые записки Петрозаводского госу‑ дарственного университета. Сер. «Естественные и технические науки». 2014. № 8 (145). Т. 2. С. 57–62. 10. Мельниченко Г. А. Ожирение в практике эндокринолога // Российский медицинский журнал. 2001. Т. 9. № 2. С. 82–87. 11. Dam T. T., Peters K. W., Fragala M., Cawthon P. M., Harris T. B., McLean R., Shardell M., Alley D. E., Kenny A., Ferrucci L., Guralnik J., Kiel D. P., Kritchevsky S., Vassileva M. T., Studenski S. // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014 May; 69 (5): 584–590. DOI: 10.1093/gerona/glu013. 12. Ундрицов В. М., Ундрицов И. М., Серова Л. Д. Саркопения — новая меди‑ цинская нозология // Физкультура в профилактике, лечении и реабили‑ тации. 2009, № 4 (31), с. 7–16. 13. Белая Ж. Е. Саркопения: современные подходы к диагностике и лечени‑ яю // Эффективная фармакотерапия. 2014. № 46. С. 42–49. 14. B ann D., Kuh D., Wills A. K. et.al. Physical activity across adulthood in
72
2002. Vol. 50 (5). Р. 897–904. 22. Lee O., Lee D. S., Lee S. Associations between Physical Activity and Obesity Defined by waist — to-height ratio and body mass index in the Korean Population // PLOS ONE. 2016. P. 11 (7). 1–1125. 23. Cruz-Jentoft A. J., Bahat G., Bauer J. et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis // Age and Ageing. 2018; 0: 1–16. DOI: 10.1093/ageing/afy169. 24. B aumgartner R. N., Koehler K. M., Gallagher D., Romero L., Heymsfield S. B., Ross R. R., Garry P. J., Lindeman R. D. // Am J Epidemiol. 1998, Apr 15; 147 (8): 755–763. Erratum in: Am J Epidemiol. 1999, Jun 15; 149 (12): 1161. 25. Morley J. E., Abbatecola A. M., Argiles J. M. et al. Sarcopenia with limited mobility: an international consensus // J Am Med Dir Assoc. 2011; 12: 403– 409. 26. Malmstrom T. K., Miller D. K., Simonsick E. M. et al. SARC-F: a symptom score to predict persons with sarcopenia at risk for poor functional outcomes // J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2016; 7: 28–36. 27. Roberts H. C., Denison H. J., Martin H. J. et al. A review of the measurement of grip strength in clinical and epidemiological studies: towards a standardised approach // Age Ageing. 2011; 40: 423–429. 28. B eaudart C., McCloskey E., Bruyere O. et al. Sarcopenia in dai- ly practice: assessment and management // BMC Geriatr. 2016; 16: 170. 29. Waters D. L., Baumgartner R. N. Sarcopenia and Obesity // Clinics in Geriatric Medicine. 2011. Vol. 27 (3). P. 401–421. 30. P rado C. M., Wells J. C., Smith S. R. et al. Sarcopenic Obesity: A Critical Appraisal of the Current Evidence // Clinical Nutrition. 2012. Vol. 31 (5). P. 583–601. 31. F jeldstad C., Fjeldstad A. S., Acree L. S., Nickel K. J., Gardner A. W. The influence of obesity on falls and quality of life // Dynamic Medicine. 2008; 7 (1, article 4). 32. Rosmond R., Björntorp P. Quality of life, overweight, and body fat distribution in middle — aged men // Behavioral Medcine. 2000; 26 (2): 90–94. 33. O rganov V. S., Tairbekov M. G., Ilyina V. K. Cytogenetic characteristic of osteogenic cells in vitro as perspective predictors of osteopenia under microgravity // Journal of gravitational physiology: a journal of the Internstional Society for Gravitational Physiology. 2001. T. 8. № 1. 34. Jensen L. B., Kollerup G., Quaade F., Sørensen O. H. Bone minerals changes in obese women during a moderate weight loss with and without calcium supplementation // J Bone Miner Res. 2001, Jan; 16 (1): 141–147. 35. Белых О. А., Гельцер Б. И., Кочеткова Е. А., Тулупова М. С. Состояние каль‑ ций-фосфорного обмена у молодых женщин с метаболическим синдро‑ мом // Дальневосточный медицинский журнал. 2006. № 1. С. 54–58. 36. Лесняк О. М., Никитинская О. А., Торопцова Н. В., Белая Ж. Е.,
relation to fat and lean body mass in early old age: findings from the Medical
Белова К. Ю., Бордакова Е. В., Гильманов А. Ж., Гуркина Е. Ю.,
Research Council National Survey of Health and Development, 1946–2010 //
Дорофейков В. В., Ершова О. Б., Зазерская И. Е., Зоткин Е. Г.,
Am. J. Epidemiol. 2014. Vol. 179 (10). P. 1197–1207.
Каронова Т. Л., Марченкова Л. А., Назарова А. В., Пигарова Е. А., ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Рожинская Л. Я., Сафонова Ю. А., Скрипникова И. А., Ширинян Л. В. и др. Профилактика, диагностика и лечение дефицита витамина D у взрос‑ лого населения России и пациентов с остеопорозом (по материалам подготовленных клинических рекомендаций) // Научно-практическая ревматология. 2015. Т. 53. № 4. С. 403–408. 37. Улукбекова А. О., Ерданова Г. С., Молдагалиева Ш. Б., Нурашова Б. И. Коррекция избыточной массы тела при ожирении степени сочетанным
и метаболизм. 2011. Т. 8. № 1. С. 51–56. 45. Г инзбург М. М. Ожирение: влияние на развитие метаболического син‑ дрома. Профилактика и лечение. М.: Медпрактика, 2001. 127 с. 46. Мамедов М. Н. Алгоритмы диагностики и лечения метаболического синдрома в клинико-амбулаторных условиях // Кардиология. 2005. С. 92–100. 47. В оробьев С. В. Новый препарат в комплексной терапии сахарного диа‑
применением аэробной дыхательной гимнастики бодифлекс и массажа.
бета. Пострегистрационный опыт применения у пациентов с сахарным
В кн.: Актуальные проблемы адаптивной физической культуры и спор‑
диабета 1 и 2 типа //
та. 2016. С. 140–146.
Медицинский совет. 2018, № 16: 86–92.
38. Голованов С. А., Расулов М. М., Снисаренко Т. А. Комплексная коррекция
48. G orbunov E. A., Nicoll J., Kachaeva E. V., Tarasov S. A., Epstein O. I. Subetta
здоровья мужчин с ожирением и гипертонией в условиях аэробных
increases phosphorylation of insulin receptor bsubunit alone and in the
физических нагрузок // Вестник Московского государственного област‑
presence of insulin // Nutr Diabetes. 2015: e169. http://doi.org/10.1038/
ного университета. Серия: естественные науки. 2014. № 1. С. 43–52. 39. Черная Н. Л., Маскова Г. С., Кузнецова О. Г., Белова Е. А., Григорьева О. И.
nutd.2015.20. 49. Покровский М. В., Кочкаров В. И., Покровская Т. Г., Артюшкова Е. Б.,
Оптимизация метода гидрокинезиотерапии при оздоровлении детей
Пашин Е. Н., Даниленко Л. М., Корокин М. В., Белоус А. С., Корокина Л. В.,
с экзогенно-конституциональным ожирением // Практическая медици‑
Малыхин В. А., Залозных Я. И., Брусник М. С., Жавберт Е. С.
на, 2015, № 7 (92), с. 84–89.
Сравнительное изучение потенциальных эндотелийпротекторов и пре‑
40. Байдовлетова И. И. Лечебная физкультура при ожирении. Психология и педагогика: методика и проблемы. 2015. С. 177–180. 41. Бариева Ю. Б., Ботвинева Л. А., Купцова Е. Н. Эффективность применения скандинавской ходьбы в комплексном курортном лечении лиц с метабо‑ лическим синдромом // Курортная медицина. 2015. № 4. С. 19–26. 42. Быков А. Т., Чернышов А. В., Сорочинская И. Н. Использование трениро‑ вочной системы Kardiomed в комплексном санаторном лечении больных с метаболическим синдромом // Кардиореабилитация. 2013, № 10 (88). 43. Ю рченко О. Е. Хатха-йога в физической реабилитации при начальных
парата импаза при моделировании дефицита оксида азота // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2009. Т. 148, № 8. Прил. С. 154–157. 50. Горбунов Е. А., Nicoll J., Мысливец А. А., Качаева Е. В., Тарасов С. А. Субетта повышает чувствительность мышечных клеток человека к инсули‑ ну // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015. Т. 159, № 4. С. 454–456. 51. M krtumyan A., Romantsova T., Vorobiev S., Volkova A., Vorokhobina N., Tarasov S., Putilovskiy M., Andrianova E., Epstein O. Efficacy and safety of Subetta
степенях экзогенного ожирения // Проблемы физического воспитания
add-on therapy in type 1 diabetes mellitus: The results of a multicenter, double-
и спорта. 2010. № 12. С. 163–165.
blind, placebo-controlled, randomized clinical trial // Diabetes Research and
44. Савельева Л. В. Современная концепция лечения ожирения // Ожирение
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
clinical practice. 2018. Vol. 142. P. 1–9.
73
Актуальная тема
Возможности повышения эффективности и переносимости антимикробной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза в практике амбулаторного акушера-гинеколога Е. В. Доманова Клиника ООО «Медико Профи», Красноярск Резюме. В статье приведены результаты исследования по изучению эффективности и переносимости препарата масляной кислоты и инулина у больных воспалительными заболеваниями органов малого таза в стандартных схемах антибиотико‑ терапии. Ключевые слова: воспалительные заболевания органов малого таза, дисбиоз, масляная кислота, инулин, комплаенс, анти‑ биотикотерапия.
Possibilities of increase of efficiency and tolerance of antimicrobial therapy of pelvic inflammatory diseases in the practice of outpatient gynecologistobstetrician E. V. Domanova Abstract. The article presents the results of the study on the effectiveness and tolerance of the preparation of butyric acid and inulin in patients with inflammatory diseases of small pelvis organs in standard antibiotic therapy. Keywords: inflammatory diseases of small pelvis organs, dysbiosis, butyric acid, inulin, compliance, antibiotic therapy.
В
оспалительные заболева‑ ния органов малого таза (ВЗОМТ) — одни из наиболее распространенных инфекций в гинекологической практике. По ста‑ тистике частота ВЗОМТ составляет 60–65% [1], на амбулаторном приеме в моей практике их частота составляет более половины от общего количества пациенток, принятых в месяц. Инфекции органов малого таза, несо‑ мненно, следует относить к социально значимым заболеваниям, поскольку ука‑ занная патология приводит к серьезным негативным последствиям для репродук‑ тивного здоровья, обуславливая развитие синдрома хронических тазовых болей Контактная информация: elenadomanovaz@yandex.ru 74
(24%), невынашивания беременности (45%), бесплодия (40%) и эктопической беременности (3%) [2]. Лечение и реаби‑ литация пациенток с подобными ослож‑ нениями требуют продолжительного лечения, которое, к сожалению, не всегда приводит к положительному результату. Для восстановления репродуктивной функции зачастую требуются вспомо‑ гательные репродуктивные технологии, такие как экстракорпоральное опло‑ дотворение, стоимость которых может в несколько раз превышать стоимость лечения первичного эпизода ВЗОМТ. Поэтому своевременная диагностика и эффективное лечение ВЗОМТ позво‑ ляют снизить негативное воздействие на репродуктивное здоровье и сократить расходы как государственной системы здравоохранения, так и личные затраты пациенток.
В основе лечебны х меропри ятий ВЗОМТ преж де всего лежит рацио‑ нальная эмпирическая антибактери‑ альная терапия. В табл. 1 представлены Российские рекомендации по лечению ВЗОМТ в амбулаторных условиях. Общая продолжительность курса лечения ВЗОМТ, согласно современным рекомендациям, должна составлять 14 дней, независимо от вида антимикроб‑ ной терапии (парентеральная, ступен‑ чатая или пероральная). Эффективная антимикробная терапия важна не только в аспекте лечения соб‑ ственно ВЗОМТ и предотвращения их осложнений, но и с точки зрения адек‑ ватной диагностики рака шейки матки, заболеваемость которым неуклонно рас‑ тет. Цервикальный воспалительный про‑ цесс серьезно изменяет эпителиальный слой и существенно затрудняет трактов‑ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Таблица 1 Схемы антибиотикотерапии ВЗОМТ в амбулаторных условиях, адаптированные для применения в РФ [3] Моксифлоксацин + Цефиксим 400 м 1 раз внутрь или цефтриаксон 0,5 г внутримышечно 1 раз (при подозрении на гонококковую инфекцию) Амоксициллин/клавуланат + Азитромицин 1 г в 1-й и 8-й день или доксициклин Азитромицин 1 г в 1-й и 8-й день или доксициклин + Метронидазол или клиндамицин + Цефиксим 400 мг 1 раз внутрь или цефтриаксон 0,5 г внутримышечно 1 раз (при подозрении на гонококковую инфекцию) Офлоксацин или левофлоксацин + Метронидазол + Цефиксим 400 мг 1 раз внутрь или цефтриаксон 0,5 г внутримышечно 1 раз (при подозрении на гонококковую инфекцию)
Таблица 2 Основные факторы, влияющие на приверженность к приему антибиотиков [4] Фактор, влияющий на приверженность к приему антибиотика
Комментарий
Кратность приема препарата
При многократном приеме (3 и больше раз в день) приверженность снижается
Длительность приема
При курсе более 5 дней приверженность снижается
Нежелательные явления антибактериальной терапии
В первую очередь со стороны ЖКТ, частота досрочной отмены антибиотиков — 18–35%
Короткий контакт с лечащим врачом (10– 15 мин)
Недостаточная информированность пациентов о режиме приема и нежелательных явлениях терапии
ку кольпоскопических картин. В таких условиях скрининг на фоне цервицита нецелесообразен, полученные резуль‑ таты окажутся недостоверными и диа‑ гностически малополезными. Эффективность антимикробной тера‑ пии зависит от ряда факторов, среди которых приверженность пациентов (прием препарата в соответствии с пред‑ писанием врача) играет важную роль. Недавно проведенное в России исследо‑ вание показало, что 50% (каждый второй пациент) пациентов не соблюдают режим приема антибиотиков, как им предпи‑ сывает лечащий врач [4]. Низкая при‑ верженность к сложным схемам терапии, состоящей из нескольких антибиотиков, может приводить к досрочному прерыва‑ нию терапии после купирования основ‑ ных проявлений заболевания, что ведет к неполной эрадикации возбудителей и, соответственно, к обострениям в даль‑ нейшем или формированию осложне‑ ний ВЗОМТ — бесплодию, эктопической беременности и хронической тазовой боли [5]. На приверженность пациентов к при‑ ему антибиотиков влияет целый ряд ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
факторов, основные из которых пред‑ ставлены в табл. 2. Прием антибактериальных препа‑ ратов примерно у каж дого третьего пациента приводит к появлению неже‑ лательных явлений, чаще со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — диарея, боль или дискомфорт в животе, вздутие живота, урчание. С появлени‑
ем молекулярно-генетических мето‑ дов исследования появилась возмож‑ ность по-новому оценить нарушения микрофлоры толстой кишки на фоне антимикробной терапии. Показано, что при приеме антибиотиков в первую очередь уменьшается количество бак‑ терий, образующих масляную кислоту (бутират-продуцентов), а не бифидои лактобактерий, как считалось ранее [6]. Нарушение метаболической актив‑ ности микрофлоры приводит к дефи‑ циту ключевого ее метаболита — мас‑ ляной кислоты (бутирата). Масляная кислота является основным регуля‑ тором водно-электролитного баланса в толстой кишке, выступает в качестве энергетического и регулирующего суб‑ страта для колоноцитов, способствуя развитию и обновлению клеток слизи‑ стой оболочки толстой кишки (рис. 1). Возникающий на фоне антимикробной терапии дефицит масляной кислоты приводит к нарушению бутират-стиму‑ лированной абсорбции воды и электро‑ литов, снижению энергообеспечения и диспролиферации кишечного эпите‑ лия (рис. 2). Клиническим проявлени‑ ем данных нарушений у большинства (80–90%) пациентов служит идиопати‑ ческая антибиотикоассоциированная диарея (А АД), этиологически не свя‑ занная с каким-либо инфекционным агентом и характеризующаяся следу‑ ющими симптомами: вздутие живота с избыточным газовыделением, абдо‑ минальный дискомфорт, послабление стула без патологических примесей в ка ле (без крови и слизи). Все эти симптомы снижают приверженность пациентов к лечению, часть из них прерывают лечение раньше назначен‑ ного срока, что приводит к снижению или полному отсутствию результата,
Энергетический субстрат для колоноцитов Подавление воспаления Субстрат для синтеза липидов мембран колоноцитов
Уровень насыщения
Масляная кислота (бутират)
Защитный барьер и проницаемость слизистой оболочки толстой кишки
Снижение окислительного стресса
Предотвращение колоректального канцерогенеза
Рис. 1. Основные физиологические эффекты масляной кислоты в поддержании функции толстой кишки [11] 75
Актуальная тема
Антибиотик Бутират-дефицитный дисбиоз
Снижение бутиратстимулированной абсорбции Na и H2O
Закофальк Эпителиальная дисфункция
Снижение энергоснабжения эпителия кишки
Метаболическая дисфункция микробиоты
Нормализация бутиратстимулированной абсорбции Na и H2O
Диспролиферация
Секреторный
Осмотический
механизмы
Стимуляция нормобиоты, в т. ч. бутират-продуцитов
Воспалительный
Антибиотикоассоциированная диарея
Восполнение дефицита бутирата
Восстановление энергообеспечения эпителия
Восстановление метаболической активности
Восстановление пристеночного и просветного пищеварения
Нормализация моторики и формирования каловых масс
Противовоспалительный эффект
Нормализация дифференцировки клеток
Восстановление целостности эпителиального барьера
Предотвращение/минимизация/ликвидация симптомов ААД
Рис. 2. Роль дефицита бутирата в развитии идиопатической ААД. Анти-ААД-эффекты Закофалька [12] а также к антибиотикорезистентности. При назначении антимикробной тера‑ пии ВЗОМТ существует высокий риск развития симптомов ААД, связанный с комплексом факторов: применение амоксициллина/клавуланата (часто‑ та А АД — 10–25%), длительный курс (14 дней) и обязательная комбинация двух антибиотиков. В связи с этим дополнительное назна‑ чение на фоне антимикробной терапии ВЗОМТ препаратов, восполняющих дефицит масляной кислоты, может снизить количество побочных эффек‑ тов, ассоциированных с изменением микробиоты пищеварительного тракта, что позволит опосредованно повысить приверженность пациента и, как итог, эффективность собственно антибио‑ тикотерапии [12]. В России зарегистрирован комбини‑ рованный препарат Закофальк NMX, имеющий уникальный состав и содер‑ жащий готовый метаболит нормальной микрофлоры — масляную кислоту, в виде ее соли бутирата кальция 250 мг и пре‑ биотик инулин 250 мг. Для того чтобы в полной мере реализовать свои основ‑ ные биологические функции, масляная кислота при приеме внутрь должна попа‑ дать в толстую кишку, не подвергаясь преждевременному всасыванию в выше‑ лежащих отделах ЖКТ. Это становится возможным благодаря использованию специальной технологии на основе поли‑ 76
мерной мультиматриксной структуры NMX, позволяющей таблеткам прео‑ долевать в неизмененном виде желудок и тонкий кишечник и достигать толстой кишки, где происходит их постепенное высвобождение на всем его протяжении в течение 24 ч. Эффективность и безопасность Зако фалька в совместном приеме с анти‑ микробной терапией, при эрадика‑ ции Helicobacter pylori, антимикробной терапии среднетяжелых форм акне подтверждена как в зарубежных, так и российских исследованиях [7–11]. Применение Закофалька с первого дня приема антибиотиков позволяет не толь‑ ко значительно снизить риск развития А А Д, но и повысить эффективность собственно антимикробной терапии за счет более высокой приверженности пациентов к лечению и потенцирования противовоспалительного эффекта анти‑ биотиков. Учитывая вышеизложенное, было проведено исследование по изучению эффективности и переносимости тера‑ пии антимикробной терапии ВЗОМТ в комбинации с препаратом масляной кислоты и инулина Закофальк. Целью данного исследования было оценить эффективность препарата Закофальк в повышении переносимости и эффективности антибиотикотерапии и приверженности лечению пациенток с ВЗОМТ.
Материалы и методы исследования Исследование проводилось среди паци‑ енток клиники ООО «Медико Профи» г. Красноярск в течение трех месяцев. В исследовании приняли участие 60 сексуально активных пациенток репро‑ дуктивного возраста (от 19 до 46 лет), обратившихся на прием в период иссле‑ дования. Все пациентки были разделены на две группы. • Первая группа — контрольная (без применения препарата Закофальк) составила 30 человек, средний воз‑ раст 30,7 года (от 20 до 46 лет). • Вторая группа — основная (пациент‑ ки, получающие препарат Закофальк на фоне приема препаратов, анало‑ гичных применению у пациенток в первой группе) составила 30 чело‑ век, средний возраст 31,1 года (от 19 до 45 лет). Все женщины отбирались по кри‑ териям — наличие неспецифического воспаления (вагинит/цервицит) легкой и средней степени, с одинаковой схемой антибиотикотерапии. В качестве антибактериальной терапии в обеих группах пациентки получали амоксициллин/клавуланат 1000 мг × 2 раза в день 14 дней + азитромицин 1000 мг на 1-й и 8-й день терапии. В качестве местной терапии пациентки с наличием вагинита получали свечи НеоПенотран № 14, свечи Полижинакс № 12. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Пациентки основной группы прини‑ мали Закофальк по 2 таблетки однократ‑ но утром с первого дня приема антибак‑ териальной терапии 14 дней. Эффективность лечения оценивалась по следующим критериям: 1) по динамике симптомов (жалобы, данные объективного осмотра) — до и после лечения. Интенсивность признаков оценивалась по 4-балль‑ ной шкале (1 — отсутствие признака, 4 — максимальное проявление); 2) по срокам клинического улучше‑ ния — прекращение симптомов на какие сутки); 3) по данным лабораторных исследова‑ ний (микробиологическое исследо‑ вание) — до и после лечения. Безопасность и переносимость лече‑ ния оценивались по фиксации побоч‑ ных эффектов (вздутие, урчание, диарея: жидкий стул до 3 раз в сутки, более 3 раз в сутки) во время проводимой терапии на первой и второй неделях проводимого лечения. Приверженность антимикробной терапии подсчитывалась с помощью опросника (шкала Мориски–Грина), где 1–2 балла — не приверженные лечению, 3 балла — недостаточно приверженные, 4–5 баллов — комплаентные. Также оце‑ нивалось наличие непринятых таблеток.
% пациентов с побочными эффектами
Результаты и их обсуждение По результатам проведенного иссле‑ дования было установлено, что выра‑ женность симптомов ВЗОМТ до тера‑ пии, которые оценивались в баллах, была одинаковой (первая группа — 29,5, вторая группа — 29,3). Купирование симптомов в обеих группах в среднем происходило на третьи сутки от нача‑
35 29,5 29,3
30 25 20 15
11,6
11,3
10 3
5 0
Симптомы до терапии, в баллах
Симптомы после терапии, в баллах
Группа без Закофалька
3
Купирование симптомов в среднем, в баллах
Группа с Закофальком
Рис. 3. Эффективность терапии ВЗОМТ в исследуемых группах до и после лечения (оценка симптомов и данных объективного осмотра в баллах) ла лечения. Клиническая эффектив‑ ность (выраженность симптомов) после лечения была одинаковой и в баллах составила 11,6 и 11,3 соответственно (рис. 3). Вероятно, одинаковая динамика симптомов связана с тем, что пациентки получали помимо системной антибио‑ тикотерапии еще и местно-санирующую терапию. При оценке переносимости лечения фиксирова лась разнонаправленная динамика побочных эффектов систем‑ ной антибиотикотерапии со стороны ЖКТ (преобладали вздутие, урчание и диарея до 3 раз в сутки) (рис. 4). Оценивая полученные результаты сим‑ птомов, мы видим, что: • Вздутие в первой группе на первой неделе наблюдалось у 15 человек, на второй неделе уже у 26 человек, что составило 50% и 87%. А во вто‑
рой группе на первой неделе — у 13 человек (43%), на второй неделе — у 2 (6,7%). • Урчание в первой группе на первой неделе было у 20 человек (66,7%), на второй неделе у 26 человек (86,7%), во второй группе — у 7 (23,3%) чело‑ век на первой неделе и у 2 (6,7%) человек на второй неделе лечения. • Диарея до 3 раз в сутки в первой группе соответственно неделям — 7 (23,3%) и 10 (33,3%) человек, во вто‑ рой группе — 5 (16,7%) и 1 (3,3%). • Диарея более 3 раз в сутки в пер‑ вой группе составила по неделям — 1 (3,3%) и 2 (6,7%). Во второй группе пациентов с подобными симптома‑ ми не было. При оценке переносимости лечения (на основании вышеизложенных цифр) можно сделать вывод, что в первой груп‑
100 80 60 40 20 0
* Вздутие 1 нед
*p < 0,05
*
Вздутие Урчание 1 нед Урчание 2 нед 2 нед
Группа без Закофалька
* * Диарея до 3 раз 1 нед
Диарея до 3 раз 2 нед
Диарея более 3 раз 1 нед
Диарея более 3 раз 2 нед
Группа с Закофальком
Рис. 4. Частота побочных эффектов антибиотикотерапии ВЗОМТ в исследуемых группах к концу 1-й и 2-й недели лечения
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
77
Актуальная тема
Эффективность антибиотикотерапии ВЗОМТ
Приверженность лечению 100% 80%
92%
100% 83%
+22%
80%
70%
60%
60%
40%
40%
20%
20%
0%
0% Без Закофалька
С Закофальком
+26% 57%
Литература 1. Ершов Г. В., Бочкарев Д. Н., Смоленов И. В. Этиологическая структура и резистентность возбудителей воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин // Клин. микро‑ Без Закофалька
С Закофальком
Рис. 5. П риверженность лечению и эффективность эрадикации возбудителей ВЗОМТ в исследуемых группах (p < 0,05) пе побочные симптомы к концу второй недели нарастали, что соответствует про‑ грессированию симптомов идиопатиче‑ ской ААД на фоне антибиотикотерапии; а во второй группе с применением пре‑ парата Закофальк побочные симптомы уменьшались или вообще отсутствовали. Таким образом, включение препарата Закофальк в схему антимикробной тера‑ пии ВЗОМТ улучшает переносимость лечения антибиотиками. Восполняя дефицит бутирата (как непосредствен‑ но за счет готового метаболита, так и вследствие стимуляции нормальной бутират-стимулирующей микрофло‑ ры), Закофальк нормализует абсорбцию натрия и воды из просвета кишки, вос‑ станавливает энергоснабжение эпите‑ лия, оказывает противовоспалительный эффект, тем самым способствуя вос‑ становлению процессов пищеварения, моторики и защитных функций эпите‑ лиального барьера. Это в итоге приво‑ дит к предотвращению или ускоренному регрессу симптомов идиопатической ААД (рис. 2). При оценке приверженности пациен‑ ток к лечению отказа от приема лекар‑ ственных препаратов к концу первой недели не отмечено в обеих группах. К концу второй недели досрочно пре‑ кратили прием антибиотиков 9 (30%) пациенток только из первой группы, что было связано с нарастанием побочных эффектов к концу второй недели лечения (рис. 5). В первой группе приверженность лечению по шка ле Мориски–Грина составила в среднем 3,7 балла (недо‑ статочно приверженные), а во второй группе в среднем 4,7 балла (комплаент‑ ные). Установлено, что только 60% паци‑ енток первой группы были привержены лечению, т. е. приняли все необходи‑ 78
4. Добавление Закофалька к курсу антибактериальной терапии за счет улучшения переносимости и при‑ верженности лечению позволяет добиться полной эрадикации воз‑ будителей ВЗОМТ у 83% пациенток, увеличивая эффективность лечения на 26%. ■
мое на курс количество таблеток, тогда как во второй группе этот процент был равен 93,3%. Благодаря лучшей перено‑ симости антибиотикотерапии на фоне приема препарата Закофальк удалось повысить приверженность лечению на 22% (рис. 5). При оценке эффективности лечения по данным лабораторных исследова‑ ний оказалось, что в первой группе эффективность лечения (эрадикация возбудителей ВЗОМТ) составила 56,7%, а во второй группе 83,3%. Из представ‑ ленных данных можно сделать вывод, что добавление Закофалька к антибактери‑ альной терапии позволяет повысить пол‑ ную эрадикацию возбудителей ВЗОМТ на 26% за счет улучшения переносимости и приверженности к лечению (рис. 5).
биол. и антимикр. химиотерапия. 2004; 6: с. 193–200. 2. CDC. Sexually Transmitted Disease Treatment Guidelines. Pelvic Inflammatory Disease. MMWR. 2010. 59: RR‑12. 3. Мальцева Л. И., Шарипова Р. И., Гафарова Е. А. Лечение воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин: Учебное пособие для врачей. Казань: ИД «МеДДоК», 2016. 32 с. 4. Синопальников А. И., Зайцев А. А. Антибактериальная терапия инфекций дыха‑ тельных путей с позиции комплаентности пациентов // Фарматека. 2009, № 5. 5. Прилепская В. Н., Сехин С. В. Воспалительные заболевания органов малого таза: диагностика и тактика ведения больных // Российский вестник акушера-гинеколога. 2015, № 4. 6. V ijay C. Antharam et al. Intestinal Dysbiosis and Depletion of Butyrogenic Bacteria in Clostridium difficile Infection and Nosocomial Diarrhea // J. Clin.Microbiol. 2013; 51 (9): 2884–2892. 7. Nista E. Effect of butyric acid and inulin supplementation on side effects of anti-H. pylori therapy: preliminary data. Presentation at DDW
Выводы На основании проведенного исследо‑ вания можно сделать ряд выводов: 1. А нтибактериальная системная тера‑ пия ВЗОМТ в большинстве случа‑ ев (более 50% пациенток) вызыва‑ ет побочные эффекты со стороны ЖКТ. Симптомы идиопатической ААД возникают на первой неделе и прогрессируют к концу второй недели терапии, что может приво‑ дить к досрочному прекращению лечения. 2. Назначение препарата Закофальк способствует профилактике разви‑ тия побочных явлений при приме‑ нении антибактериальной терапии ВЗОМТ и повышает ее переноси‑ мость. 3. Включение препарата Закофальк в стандартную схему позволяет существенно (на 22%) повысить при‑ верженность пациентов к системной антибактериальной терапии ВЗОМТ.
2006. 2006. 8. Б уторова Л. И., Плавник Т. А., Кадникова Н. Г., Рекель С. Р. Значение дисбиотических нарушений толстой кишки в патогенезе Helicobacter pylori-ассоциированных заболе‑ ваний гастродуоденальной зоны. Роль пре‑ биотиков в повышении эффективности анти‑ хеликобактерной терапии // Лечащий Врач. 2013. № 3. С. 92–96. 9. Д урлештер В. М., Корочанская Н. В., Попандопуло К. И., Серикова С. Н. Современные подходы к хирургическому и медикаментозно‑ му лечению язв желудка: учебно-методическое пособие. Краснодар, 2017. 10. Леденцова С. С. и др. Возможности повышения эффективности и переносимости антими‑ кробной терапии акне в стандартных схемах лечения // Лечащий Врач. 2018, № 5. 11. Hamer H. M. et al. Review article: the role of butyrate on colonic function // Aliment Pharmacol Ther. 2008, 27, 104–119. 12. Захаренко С. М. Повышение эффективности антибиотикотерапии. М.: Прима Принт, 2018. 130 с.: ил. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Билиарный сладж: опыт терапии в реальной клинической практике И. Б. Хлынов*, 1, доктор медицинских наук Р. И. Акименко* И. А. Гурикова**, кандидат медицинских наук М. Э. Лосева*** О. Г. Марченко*** * ФГБОУ ВО УГМУ МЗ РФ, Екатеринбург ** ЕМЦ «УГМК-Здоровье», Екатеринбург *** МО «Новая больница», Екатеринбург Резюме. В ретроспективном исследовании эффективности и безопасности применения в течение 12 месяцев урсодезокси‑ холевой кислоты в дозе 10 мг/кг у 76 больных билиарным сладжем билиарная боль купирована у 64 (84,2%). Растворение билиарного сладжа произошло у 61 (80,3%) пациента. Достоверное положительное влияние на растворение билиарного сладжа оказал выбор референтного препарата урсодезоксихолевой кислоты (OR = 4,4; 95% Cl 1,1–12,2). Статистическая достоверность влияния пола и массы тела на исход терапии не подтверждена (р > 0,05). Побочные действия в процессе терапии урсодезоксихолевой кислотой отмечены у 6 (7,8%) пациентов. Ключевые слова: билиарный сладж, билиарная боль, лечение билиарного сладжа, урсодезоксихолевая кислота.
Biliary sludge: therapeutic experience in the real clinical practice. I. B. Khlynov, R. I. Akimenko, I. A. Gurikova, M. E. Loseva, O. G. Marchenko Abstract. In a retrospective study the efficacy and safety of using ursodeoxycholic acid 10 mg / kg for 12 months in 76 patients with biliary sludge was assessed. Biliary pain was relieved in 64 (84.2%). Dissolution of biliary sludge occurred in 61 (80.3%) patients. The choice of the reference ursodeoxycholic acid medication (OR = 4.4; 95% Cl 1.1–12.2) had a significant positive effect on the dissolution of the biliary sludge. The statistical significance of the effect of sex and body weight on the outcome of therapy has not been confirmed (p > 0.05). Side effects were observed in 6 (7.8%) patients. Keywords: biliary sludge, biliary pain, biliary sludge treatment, ursodeoxycholic acid.
Б
илиарный сладж, изначаль‑ но описываемый как ультра‑ звуковой феномен и заклю‑ чающийся в визуализации скопления кристаллов холестерина, пигментных кристаллов и солей каль‑ ция в желчевыводящих путях и желч‑ ном пузыре, до настоящего времени не определен как нозологическая еди‑ ница. В соответствии c действующей международной классификацией болез‑ ней 10-го пересмотра нет определен‑ ного кода, позволяющего шифровать данное состояние в медицинской доку‑ ментации. Вместе с тем большинство специалистов и практикующих врачей уверенно высказываются за континуум
1
Контактная информация: hlinov.doc@yandex.ru 80
билиарного сладжа и желчнокаменной болезни и предлагают использовать шифр K80.8 — другие формы холели‑ тиаза. Не внес ясность в роль и место билиарного сладжа как нозологической единицы и Римский консенсус VI, ука‑ зывающий только на значительную роль нарушения химизма в составе желчи при дискинезии желчного пузыря. Распространенность билиарного слад‑ жа в общей популяции может достигать 4%, а у пациентов с симптомокомплек‑ сом патологии билиарного тракта — 55% [1–4]. При различных физиологических и патофизиологических отклонениях в организме человека частота встреча‑ емости билиарного сладжа вариабель‑ на. В частности, во время беременно‑ сти из-за увеличения уровня эстроге‑ нов и прогестинов он выявляется у 31% женщин [5, 6]. При быстром снижении
массы тела, за счет повышения уровня холестерина в желчи и снижения ско‑ рости опорожнения желчного пузыря, билиарный сладж наблюдается в 25% случаев [5, 7]. Собственно билиарный сладж, как было отмечено выше, представляет собой суспензию жидких кристаллов моноги‑ драта холестерина и/или гранул кальция билирубината в смеси муцина и белка. Суспензия сладжа включает различные по ультразвуковой и физико-химической характеристике структуры размером от 0,01 до 5 мм. Необходимо отметить, что химический состав сладжа варьирует в различных клинических ситуациях [2]. При ультразвуковом исследовании выделяют следующие варианты били‑ арного сладжа: микролитиаз — взвесь мелких гиперэхогенных частиц, «замаз‑ кообразную» желчь, эхонеоднородную ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
желчь с наличием сгустков различной плотности и смешанную форму [11]. Факторами риска развития билиарно‑ го сладжа являются семейная предрас‑ положенность, женский пол, возраст, географическая зона проживания, пища с высоким содержанием жиров и углеводов и пища, бедная растительными волокнами. Значительно увеличивают риск билиарно‑ го сладжа беременность, ожирение, сахар‑ ный диабет, заболевания печени с син‑ дромом холестаза, заболевания тонкой кишки, парентеральное питание, прием ряда лекарственных препаратов [10]. Основные этапы патогенеза билиарно‑ го сладжа включают образование везикул с избыточным содержанием холестерина на фоне увеличения концентрации лито‑ генных желчных кислот (ЖК) и сниже‑ ния уровня хенодезоксихолевой кисло‑ ты. Нуклеация перенасыщенной желчи стимулируется повышением концентра‑ ции кальция, меди, марганца, железа, магния, калия и др. Высокое значение придается увеличению в желчи содержа‑ ния сиаловых кислот, гексоз и накопле‑ нию продуктов перекисного окисления липидов. Снижение клиренса за счет подавления сократительной способности желчного пузыря, индуцируемое самим билиарным сладжем, создает условия его дальнейшей персистенции [8]. Клиническая картина билиарного сладжа Клиническая картина билиарного сладжа имеет большую вариативность. Основное число случаев выявления били‑ арного сладжа приходится на случайные ультразвуковые находки у бессимптом‑ ных пациентов. Из причисляемых для данного состояния симптомов — боли, горечи во рту, тошноты и ряда других — только боль является относительно спец‑ ифическим симптомом. Современные уточнения в характеристику боли внес Римский консенсус VI, дав определение и критерии «билиарной боли»: эпизоды стойких болей в эпигастрии и/или правом подреберье, длительностью более 30 мин, повторяющиеся с разными интервалами (не ежедневно), нарушающие дневную активность или требующие обращения за неотложной помощью, без значитель‑ ной связи (< 20%) с моторикой кишеч‑ ника, положением тела или подавле‑ нием кислотности. Дополнительными критериями «билиарной боли» считаются ассоциация с тошнотой и рвотой, ирради‑ ация в спину или правую подлопаточную область и пробуждение ото сна [9]. Изу чение естественного течени я билиарного сладжа демонстрирует, что ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
до 20% случаев заканчиваются фор‑ мированием конкрементов в желчном пузыре, в то время как спонтанный пол‑ ный регресс — до 70% случаев. У 30–60% пациентов с билиарным сладжем дина‑ мическое ультразвуковое наблюдение выявляет эпизоды безмедикаментозно‑ го исчезновения и формирования его вновь [2, 5]. К вероятным осложнениям билиарного сладжа относятся острый и хронический панкреатит, дисфунк‑ ция сфинктера Одди, острый и хро‑ нический холецистит, холедохолитиаз и «отк люченный» желчный пузырь. Ретроспективное наблюдение P. A. Hill и R. D. Harris (2016) в течение 21 месяца за 104 пациентами с билиарным сладжем продемонстрировало развитие осложне‑ ний у 24% больных [1, 12]. Доказанный риск развития осложне‑ ний билиарного сладжа у значительной части пациентов обусловливает необхо‑ димость не только диспансерного наблю‑ дения, но и медикаментозной коррек‑ ции данного состояния. Задачи лечения больных билиарным сладжем должны включать возможное устранение моди‑ фицируемых факторов риска данного состояния, восстановление реологиче‑ ских параметров желчи и нарушенных функций желчного пузыря/сфинктера Одди. Препарат с убедительной доказа‑ тельной базой эффективного и безопас‑ ного воздействия на билиарный сладж посредством влияния на основное звено его патогенеза — урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Желчь человека содержит в основном соли холевой, дезоксихолевой и хеноде‑ зоксихолевой кислот, в то время как доля УДХК не превышает 5% от общего пула желчных кислот. УДХК синтезируется в печени из 7-кетолитохолевой кислоты, являющейся продуктом бактериального окисления хенодезоксихолевой кислоты. Важной особенностью УДХК является гидрофильность, за счет чего происхо‑ дит торможение образования мицелл. При приеме внутрь УДХК всасывается в тощей кишке за счет пассивной диффу‑ зии, а в подвздошной кишке — посред‑ ством активного транспорта. В печени происходит конъюгация УДХК, и она попадает в желчь с последующим вклю‑ чением в печеночно-кишечную циркуля‑ цию. На фоне приема УДХК per os доля гидрофобных ЖК падает, а УДХК стано‑ вится основным компонентом желчи [13]. Терапевтическ ие свойства УДХК в отношении билиарного сладжа обу‑ словлены уменьшением синтеза холе‑ стерина в печени и его кишечной абсорб‑ ции, изменением структуры и состава
мицелл в желчи, увеличением дисперсии холестерина с формированием жидко‑ кристаллической фазы, а также увели‑ чением постпрандиальной сократимости желчного пузыря. Дока зательна я ба за применени я УДХК включает значительное количе‑ ство исследований, в том числе и отече‑ ственных авторов, свидетельствующих об различной эффективности — от 60% до 87,5% и безопасности применения пре‑ паратов УДХК в лечении билиарного сладжа у различных групп пациентов. Вместе с тем отмечается разнородность данных исследований по продолжитель‑ ности курса лечения, дозы УДХК, зави‑ симости применения от выраженности клинической картины и ультразвуко‑ вой формы билиарного сладжа [14–18]. Важными и не решенными для кли‑ нической практики являются вопросы как о фармакоэкономических аспектах терапии билиарного сладжа, так и о кли‑ нической эквивалентности различных препаратов УДХК [19, 20]. Нами проведено ретроспективное исследование с целью оценки эффектив‑ ности и безопасности УДХК фиксиро‑ ванной дозой 10 мг/кг массы тела в тече‑ ние 12 месяцев у пациентов с билиарной болью и билиарным сладжем в условиях реальной клинической практики. Задачей исследования было определить динамику билиарной боли у больных билиарным сладжем, принимающих урсодезоксихолевую кислоту; выявить влияние УДХК на регресс билиарно‑ го сладжа; изучить безопасность при‑ менения урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с билиарным сладжем. В исследование включено 76 пациентов (52 женщины, 24 мужчины) с диагно‑ зом: «Желчнокаменная болезнь: I стадия (билиарный сладж) (K80.8)». Средний возраст пациентов составил 49,4 ± 7,5 лет, средний рост — 164,6 ± 10,8 см, средний вес — 78,8 ± 8,1 кг. Критерии включе‑ ния пациентов: амбулаторные пациенты обеих полов в возрасте от 18 до 65 лет; билиарная боль; верифицированный ультразвуковым методом билиарный сладж по типу микролитиаза или эхо‑ неоднородной желчи с наличием сгуст‑ ков различной плотности. Критерии исключения: беременные или кормя‑ щие грудью женщины; желчные камни; полиповидные образования желчного пузыря; нефункционирующий желчный пузырь; острый холангит; острый холе‑ цистит; острый и хронический панкреа‑ тит; хронический гепатит; цирроз пече‑ ни; почечная, сердечная, дыхательная недостаточность; обтурация желчных 81
Актуальная тема
Таблица
Эффективность растворения билиарного сладжа
Процент пациентов с растворенным сладжем
Группа 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 15 (42,9%)* 29 (82,9%)* 32 (91,4%)* Пациенты, принимавшие Урсофальк ® (n = 35) Пациенты, принимавшие другие УДХК 8 (19,5%) 25 (60,9%) 29 (70,7%) (n = 41) Примечание. * Различия значений между группами достоверны (p < 0,05).
12 месяцев 32 (91,4%)* 29 (70,7%)
Пациенты, принимавшие Урсофальк ® (n = 35) Пациенты, принимавшие другие УДХК (n = 41)
3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев
Примечание. * Различия значений между группами достоверны (p < 0,05).
Рис. Эффективность растворения билиарного сладжа протоков; эмпиема желчного пузыря; активный туберкулез; другие острые или обострение хронических заболеваний, требующих плановой или неотложной госпитализации; наличие у пациента психического заболевания, не позволя‑ ющего проводить оценку адекватности выполняемых рекомендаций; алкого‑ лизм и наркомания в настоящее время либо в анамнезе; пациенты, страдающие злокачественным новообразованием любой локализации; участие пациента в других клинических исследованиях в течение последних 3 месяцев; повы‑ шенная чувствительность к компонентам препарата на старте терапии. Всем больным проводилось клиниче‑ ское обследование, биохимическое иссле‑ дование сыворотки крови, включающее определение АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, били‑ рубина, общего белка, амилазы; проведен клинический анализ крови, мочи и иссле‑ дование кала. Для оценки выраженности билиарного сладжа проводилось ультра‑ звуковое исследование желчного пузы‑ ря до лечения, через 3, 6, 9 и 12 месяцев на фоне терапии. Пациентам в соответ‑ ствии с инструкцией к препарату и дей‑ ствующим законодательством Российской Федерации выписывался препарат по меж‑ дународному непатентованному названию и в дозе 10 мг на кг веса в сутки в течение 12 месяцев. Статистическая обработка проведена с использованием прикладных программ Statistica 6.0. 82
Результаты исследования На фоне терапии билиарная боль купирована через 3 месяца у 49 больных (64,4%), через 6 месяцев у 61 (80,3%), через 9 месяцев у 63 (82,8%), а через 12 месяцев у 64 (84,2%) пациентов. Эффективность УДХК в растворении билиарного сладжа составила через 3 месяца 30,2%, через 6 месяцев 71%, через 9 месяцев достигла 80,3% и не изменилась через 12 месяцев. Побочные действия УДХК отмечены у 6 (7,8%) пациентов: диарея в 2,6%, кожные реакции в 1,3%, транзиторное повышение трансаминаз в 3,9% случаев наблюдения. Анализ полученных данных эффек‑ тивности терапии демонстрирует опре‑ деленную зависимость результата вли‑ яния УДХК на растворение билиарного сладжа от длительности ее применения. Причем статистическая достоверность роста эффективности терапии показана при продолжении терапии с 3 до 6 меся‑ цев (р < 0,01) и не выявлена при сравне‑ нии результатов лечения через 6 и 9 меся‑ цев (р = 0,19). Нежелательные явления применения УДХК встречались редко и не приводили в данном наблюдении к отмене терапии. Статистической досто‑ верности связи нежелательных явлений приема УДХК с возрастом, полом, выбо‑ ром препарата не установлено, вероятно, из-за малого количества наблюдений. Изучение связи положительного тера‑ певтического исхода — растворения били‑ арного сладжа с определенным фактором
в исследуемой группе пациентов установи‑ ло более высокие результаты эффективно‑ сти лечения у женщин — 86%, чем у муж‑ чин — 69,6%. У пациентов с нормальной массой тела эффективность растворения билиарного сладжа составила 85%, по срав‑ нению с 79,3% у пациентов с избыточной массы тела. Статистическая достоверность влияния пола и массы тела на исход тера‑ пии не подтверждена (р > 0,05). Значимое влияние на растворение били‑ арного сладжа оказал выбор пациента‑ ми препарата УДХК (табл., рис.). Из 35 больных, принимавших референтный для Российской Федерации препарат УДХК — Урсофальк®, через 3 месяца от начала терапии билиарный сладж отсутствовал у 42,9%. Из 41 пациента, принимавшего другие препараты УДХК, эффективность через 3 месяца составила 19,5% (OR = 3,09; 95% Cl 1,1–8,5). Через 6 месяцев тера‑ пии эффективность приема препарата Урсофальк® — 82,9%, а других препаратов УДХК — 60,9% (OR = 3,1; 95% Cl 1,05–9,1). К 9-му и 12-му месяцу лечения пациен‑ ты, принимавшие референтный препарат УДХК, демонстрировали купирование билиарного сладжа в 91,4% случаев, а при приеме других препаратов УДХК в 70,7% случаев (OR = 4,4; 95% Cl 1,1–12,2). Вероятным объяснением различной эффективности препаратов УДХК может быть тот факт, что растворимость УДХК напрямую зависит от pH среды. При pH менее 7,8 растворимость УДХК значи‑ тельно снижается, угнетается образо‑ вание метаболитов с таурином и глици‑ ном, замедляется ее всасывание [21, 22]. Поэтому при одинаковой дозе активного вещества препарата принципиальным для эффективности могут оказаться раз‑ личия в высвобождении его за счет раз‑ ного состава капсулы и дополнительных веществ, что в свою очередь при коле‑ баниях рН в различных отделах желу‑ дочно-кишечного тракта и определяет концентрацию УДХК в желчи. Таким образом, показано, что эффективность терапии препаратами УДХК также зави‑ сит от фармакокинетических свойств каждого конкретного препарата, что нужно учитывать при выборе терапии. Заключение В заключение по результатам пред‑ ставленного исследования важно отме‑ тить высокую эффективность (80,3% в общей группе и 91,4% при приеме референтного препарата УДХК), а также безопасность (нежелательные явления менее 7,8%) УДХК в терапии билиарного сладжа в реальной клинической практи‑ ке. Оптимальная длительность терапии ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
с определением конечной точки — растворения билиарного слад‑ жа — должна составлять от 6 месяцев. С учетом достоверности факторов, увеличивающих эффективность терапии билиарного сладжа в представленном исследовании, выбор препарата, при одинаковой дозе, имеет определенное значение. С целью под‑ тверждения представленных данных необходимы рандомизи‑ рованные проспективные контролируемые исследования. ■ Литература 1. Janowitz Р., Kratzer W., Zemmier T. et al. Gallbladder sludge: spontaneous course and incidence of complications in patients without stones // Hepatology. 1994. V. 20. Р. 291–294. 2. Jüngst C., Kullak-Ublick G., Jüngst D. Gallstone disease: Microlithiasis and sludge // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2006. V. 20. P. 1053–1062. 3. Shaff er E. Epidemiology and risk factors for gallstone diseases: has the paradigm changet the 21st centuri? // Сurr. Gastroenter. Rep. 2005. № 7 (2). Р. 132–140. 4. Вихрова Т. В. Билиарный сладж и его клиническое значение. Автореф. дис. … к. м. н. М., 2003. 5. Ko C. W., Beresford S. A., Schulte S. J. Incidence, natural history, and risk factors for biliary sludge and stones during pregnancy // Hepatology. 2005. V. 41. № 2. P. 359–365. 6. Maringhini A., Ciambra M., Baccelliere P. et al. Biliary sludge and gallstones in pregnancy: incidence, risk factors, and natural history // Ann. Intern. Med. 1993. V. 119. № 2. P. 116–120. 7. Pazzi P., Gamberini S., Buldrini P., Gullini S. Biliary sludge: the sluggish gallbladder // Dig. Liver Dis. 2003. V. 35 (3). P. 39–45. 8. Тухтаева Н. С., Мансуров Х. Х., Мансурова Ф. Х. О молекулярном механиз‑ ме формирования билиарного сладжа // Проблемы ГАЭЛ. 2006. № 1–2. С. 40–47. 9. Peter B. Cotton, Grace H. Elta, C. Ross Carter, Pankaj Jay Pasricha, Enrico S. Corazziari. Gallbladder and Sphincter of Oddi Disorders // Gastroenterology. 2016. № 150. P. 1420–1429. 10. Ильченко А. А., Вихрова Т. В., Орлова Ю. Н. и др. Билиарный сладж. Современный взгляд на проблему // Гепатология. 2003. № 6. С. 20–25. 11. Ильченко А. А. Желчнокаменная болезнь. М.: Анахарсис, 2004. 200 с. 12. Hill P. A., Harris R. D. Clinical Importance and Natural History of Biliary Sludge in Outpatients // J Ultrasound Med. 2016. № 35 (3). P. 605–610. 13. Буеверов А. О. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты // Consilium Medicum. 2005. № 7 (6). С. 460–463. 14. Заболевания желчного пузыря: возможности терапии препаратами урсодезоксихолевой кислоты / Сост. О. А. Саблин, Т. А. Ильчишина, А. А. Ледовская. СПб, 2013. 34 с. 15. Минушкин О. Н. Урсодезоксихолевая кислота в гастроэнтерологии // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. 2008. № 2. С. 18–24. 16. Lazaridis K. N., Gores G. J., Lindor K. D. Ursodeoxycholic acid ‘mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders’ // J Hepatol. 2001. V. 35. P. 134–146. 17. Билиарный сладж: от патогенеза к лечению / Сост. А. А. Ильченко и др. М.: ЦНИИГЭ, 2006. 48 с. 18. Мехтиев С. Н., Гриневич В. Б., Кравчук Ю. А., Богданов Р. Н. Билиарный сладж: нерешенные вопросы // Лечащий Врач. 2007. № 6. С. 24–28. 19. Райхельсон К. Л., Прашнова М. К. Урсодезоксихолевая кислота: существую‑ щие рекомендации и перспективы применения // Доктор.Ру. 2015. № 12 (113). С. 50–56. 20. Сарвилина И. В. Сравнительный клинико-экономический анализ примене‑ ния препаратов урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с желчнокамен‑ ной болезнью I стадии // Лечащий Врач. 2015. № 2. С. 64–68. 21. Hempfling W., Dilger K., Beuers U. Systematic review: ursodeoxycholic acid — adverse effects and drug interactions // Aliment Pharmacol Ther. 2003. № 18 (10). P. 963–972. 22. Crosignani A., Setchell K. D., Invernizzi P., Larghi A., Rodrigues C. M., Podda M. Clinical pharmacokinetics of therapeutic bile acids // Clin Pharmacokinet. 1996. № 30. P. 333–358. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
83
Актуальная тема
Новое в лечении сахарного диабета 2 типа с ожирением С. В. Яргин, кандидат медицинских наук ФГАОУ ВО РУДН, Москва Резюме. Представлен обзор недавних публикаций по сахароснижающим препаратам, рекомендованным при сахарном диабете 2 типа с ожирением. Особое внимание уделено влиянию лекарств на массу тела и функцию бета-клеток. Наряду с широко используемым метформином обсуждаются следующие группы лекарственных средств. Агонисты рецепторов ГПП-1 стимулируют секрецию инсулина, замедляют опорожнение желудка и снижают аппетит, способствуя уменьшению массы тела. Ингибиторы НГЛТ-2 тормозят почечную реабсорбцию глюкозы и натрия, снижают артериальное давление и способствуют уменьшению массы тела. Аналогичного влияния на вес можно ожидать от ингибиторов кишечной альфаглюкозидазы (акарбоза), однако ее эффективность зависит от углеводного состава пищи. Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, ожирение, гликемический контроль, противодиабетические препараты, инсули‑ норезистентность.
Recent advances in the treatment of type 2 diabetes mellitus with obesity S. V. Yargin Abstract. The drugs contributing to weight loss are preferable For treatment of type 2 diabetes mellitus with overweight. Along with the widely used metformin, the following medication classes are discussed. The GLP-1 receptor agonists stimulate insulin secretion, slow down the gastric emptying, contributing to weight loss. The SGLT-2 inhibitors lessen the renal glucose reabsorption, reduce the blood pressure and contribute to a body weight reduction. A similar effect on the body weight should be awaited from an inhibitor of intestinal alpha-glucosidase (acarbose); however, its efficiency depends on the carbohydrate content of the food. Keywords: type 2 diabetes mellitus, glycemic control, anti-diabetic drugs, obesity, insulin resistance.
В
последнее время в лечении сахарного диабета (СД) 2 типа имели место инновации [1, 2]. Консенсус Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) и Европейской ассоциа‑ ции по изучению сахарного диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) 2018 г. по-прежнему рекомен‑ довал метформин как препарат первой линии, но расширил показания к использованию агонистов рецепторов глюкаго‑ ноподобного пептида 1 (АР ГПП‑1) и ингибиторов натрийглюкозного котранспортера‑2 (НГЛТ‑2) [2]. Среди эффектов метформина отмечалось снижение аппетита и массы тела, благоприятное воздействие на спектр липидов крови [4, 5]. Не все исследования подтверждают снижение массы тела при длительном приеме метформина; препарат часто клас‑ сифицируют как нейтральный в отношении набора веса. Прием метформина сопровождается у 20–30% пациентов желудочно-кишечными нежелательными реакциями, такими как тошнота, рвота, диарея, метеоризм, абдоминальный дис‑ комфорт или боли; примерно у 5% больных эти симптомы достигают значительной степени выраженности, что ведет к прекращению приема метформина [3–6]. Новые препараты метформина пролонгированного действия переносятся лучше [7]. При наличии противопоказаний назначают другие лекар‑ ственные средства. Если монотерапия не достигает целевых уровней гликемии, возникают показания к комбинированной терапии; предложены соответствующие алгоритмы [1, 8, 9]. Контактная информация: sjargin@mail.ru. 84
Остановимся на тех препаратах, прием которых не ассоции‑ рован с увеличением массы тела. Ингибиторы дипептидилпептидазы‑4 (ДПП‑4) и АР ГПП‑1 относят к препаратам инкретинового ряда. Ингибиторы ДПП‑4 тормозят деградацию ГПП‑1, который стимулирует секрецию инсулина и подавляет синтез глюкагона. Препараты этой группы можно использовать для монотерапии вместо метформина. Гипогликемический эффект АР ГПП‑1 более выражен по сравнению с ингибиторами ДПП‑4. Помимо сти‑ муляции секреции инсулина, АР ГПП‑1 замедляют эвакуацию желудочного содержимого и уменьшают аппетит [2]. Скорее всего, именно с этим механизмом связано снижение массы тела. Среди нежелательных эффектов отмечаются тошнота, отрыжка и метеоризм. Имеются экспериментальные данные о проли‑ ферации бета-клеток и снижении их апоптоза под действием ингибиторов ДПП‑4 и АР ГПП‑1, но прямые доказательства подобного эффекта у человека отсутствуют [10, 11]. В то же время не исключается истощение бета-клеток в результате дли‑ тельной стимуляции АР ГПП‑1 [12]. Недостатками препаратов последней группы являются подкожное введение, а также высо‑ кая стоимость. Проходит испытания препарат семаглутид для перорального применения [13]. Комбинация метформина с АР ГПП‑1 эффективна, ее использование сопровождается низким риском гипогликемии и способствует уменьшению массы тела. Ингибиторы НГЛТ‑2 (глифлозины) тормозят почечную реабсорбцию глюкозы. Усиление глюкозурии и натрийуреза сопровождается мягким диуретическим действием по осмо‑ тическому механизму, что ведет к снижению артериального давления, оказывая кардио- и нефропротективное действие ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
помимо гипогликемического эффекта [14]. Ввиду инсулинне‑ зависимого механизма действия ингибиторы НГЛТ‑2 можно комбинировать с другими противодиабетическими препаратами и инсулином. Отмечен благоприятный эффект комбинации ингибиторов НГЛТ‑2 с АР ГПП‑1 при СД 2 типа с ожирени‑ ем, в т. ч. в условиях инсулинорезистентности [15, 16]. Следует отметить кетогенный эффект ингибиторов НГЛТ‑2 вследствие переключения с углеводов на жиры как источник энергии [16]. Подобное действие оказывает также низкоуглеводная высоко‑ жировая диета (НВД), которую при содержании углеводов < 50 г/сут называют кетогенной [17]. Под действием НВД снижаются уровни глюкозы и инсулина крови, усиливается катаболизм гликогена и жировых депо. При этом образуются кетоновые тела, которые утилизируются тканями. Сообщалось о благоприятных метаболических сдвигах и снижении массы тела под действием НВД при ожирении также при наличии гиперинсулинемии и СД 2 типа. Долговременные эффекты НВД изучены недостаточно [17]. Механизмы действия НВД и ингибиторов НГЛТ‑2 отчасти аналогичны (ограничение биодоступности глюкозы); их сочета‑ ние может быть эффективным в целях снижения массы тела. При этом необходима осторожность ввиду риска эугликемического кетоацидоза, который в редких случаях развивается на фоне при‑ ема ингибиторов НГЛТ‑2, чаще при диабете 1 типа, в т. ч. после алкогольных эксцессов, хирургических операций и интеркур‑ рентных заболеваний [16]. Злоупотребление алкоголем известно как самостоятельная причина этого осложнения. Отметим, что эугликемический кетоацидоз иногда диагностируют с запоздани‑ ем [18, 19]. Ингибиторы НГЛТ‑2 на фоне строгой НВД считают противопоказанными [20]. Следует отметить, что длительное соблюдение НВД затруднительно для пациентов. Теоретически сочетание НВД с ингибиторами НГЛТ‑2 может служить дости‑ жению цели — катаболизма жировых депо — с меньшим диском‑ фортом. Очевидно, что подобная экспериментальная терапия должна проводиться под клинико-лабораторным наблюдением. Кроме того, ингибиторы НГЛТ‑2 уменьшают риск развития сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых ослож‑ нений благодаря своему диуретическому действию со снижением артериального давления. Риск развития сердечной недостаточ‑ ности повышен при лечении СД 2 типа различными сахарос‑ нижающими препаратами, в т. ч. тиазолидиндионами и, веро‑ ятно, также ингибиторами ДПП‑4. Что касается АР ГПП‑1, их положительное действие на сократимость левого желудочка, если таковое имеется, отличается умеренной выраженностью и непостоянством [21]. По данным исследования LEADER, финансированного фармацевтической промышленностью, частота нефатальных инфарктов миокарда и инсультов, а также госпитализаций по поводу сердечной недостаточности была ниже в группе больных, получавших лираглутид, по сравнению с группой плацебо; но различия были статистически недосто‑ верными. Кроме того, в группе лираглутида частота неблаго‑ приятных сердечно-сосудистых событий и смертность от всех причин были ниже, чем в группе плацебо [22]. В трайле ELIXA не выявлено достоверных различий по частоте сердечно-сосуди‑ стых осложнений между группами больных СД 2 типа, недавно перенесших коронарное событие, получавшими ликсисенатид и плацебо [23]. Высказывались предположения, что АР ГПП‑1 предохраняют от кардиоваскулярных осложнений посредством антиатерогенного и противовоспалительного эффектов, однако механизмы действия остаются малопонятными. На основании недавних исследований, в особенности EMPA-REG OUTCOME, предлагается модифицировать рекомендации по менеджменту СД 2 типа, а именно чаще и раньше назначать ингибиторы НГЛТ‑2. Предполагается, что такой подход будет особенно ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
результативным у больных с уже имеющейся сердечно-сосу‑ дистой патологией [24]. Глюкозурия при приеме ингибиторов НГЛТ‑2 сопровождается повышенным риском генитальных инфекций: вульвовагинита, баланита и др. Сообщалось также о небольшом повышении риска инфекций мочевыводящих путей (ИМП), хотя ряд исследований не выявил статистически достоверного повышения риска ИМП в группах больных, принимавших ингибиторы НГЛТ‑2 в сравнении с плацебо. Обычно эти инфекции выражены слабо или умеренно и успешно лечатся обычными средствами [25]. Складывается впечатление, что негативные эффекты ингибиторов НГЛТ‑2 иногда преувеличиваются с целью продвижения более дорогих препаратов. Например, «анализ национальных регистров двух стран показал, что прием ингибиторов НГЛТ‑2 в сравнении с АР ГПП‑1 связан с риском ампутаций нижних конечностей и диабе‑ тического кетоацидоза» [25]. Подобные утверждения производят впечатление, в т. ч. на больных, если они читают абстракт [25]. Число вышеназванных осложнений на 1000 человеко-лет по срав‑ нению с контролем составило соответственно 2,7 против 1,1 и 1,3 против 0,6 [25]. Таким образом, частота ампутаций находилась в пределах обычных показателей для СД 2 типа: 1,5–5,0 на 1000 человеко-лет. Кетоацидоз обсуждался выше. Остается неясным, связан ли повышенный риск ампутаций со всеми ингибиторами НГЛТ‑2 или с определенными препаратами. Имеющихся данных недостаточно, чтобы доказать причинно-следственную связь [26]. Ретроспективный метаанализ четырех баз данных не выявил повышенного риска ампутаций нижних конечностей среди боль‑ ных СД 2 типа, принимавших ингибиторы НГЛТ‑2, в частности канаглифлозин. Исследование EMPA-REG OUTCOME также не выявило повышенного риска ампутаций [27]. Предполагаемым механизмом, ведущим к ампутациям, является гиповолемия вслед‑ ствие усиленного диуреза. Ранее сообщалось, что прием диуре‑ тиков сопровождается повышением риска ампутаций. Поэтому больные, принимающие ингибиторы НГЛТ‑2, должны следить за достаточностью потребления жидкости. Прочие осложнения, связанные с диабетической стопой, наблюдались при приеме ингибиторов НГЛТ‑2 достоверно реже, чем при приеме других противодиабетических препаратов, хотя уровень достоверности различий снизился после исключения больных, получавших пре‑ параты инсулина [26]. Важно отметить, что в исследовании [25] не выявлено ассоциации между приемом ингибиторов НГЛТ‑2 и повышением риска таких осложнений, как выраженные ИМП, тромбоэмболия, острый панкреатит и переломы костей. Ингибитор кишечной альфа-глюкозидазы (акарбоза) тормо‑ зит переваривание углеводов в тонкой кишке, снижает пост‑ прандиальную гипергликемию и, вторично, гиперинсулинемию. Сообщения о влиянии на массу тела противоречивы: по данным одного метаанализа такой эффект отсутствует, по данным друго‑ го — отмечается снижение массы тела, в особенности у больных СД 2 типа с ожирением [28]. В эксперименте акарбоза снижает вес животных. Акарбозу можно использовать в качестве моноте‑ рапии или в комбинации с другими лекарственными средствами [4]. Эффективность препарата пропорциональна содержанию в рационе сложных углеводов [1]. Соответственно, можно предло‑ жить его эпизодическое использование при погрешностях в диете с избыточным приемом углеводов. Побочным эффектом является метеоризм и другие кишечные симптомы. Упомянем также пре‑ парат для подкожных инъекций прамилинтид (агонист рецепторов амилина), который подавляет синтез глюкагона, замедляет опорож‑ нение желудка, способствует ощущению сытости и уменьшению массы тела; отличается высокой ценой [2]. Не всегда ясно, в какой степени преимущества тех или иных препаратов оправдывают значительную разницу в цене. Этот вопрос, а также возможная 85
Актуальная тема
гипертерапия связаны с темой качества научных доказательств и конфликта интересов [29]. В особенности отмечалась тенденция к гипертерапии СД 2 типа у пациентов старшего возраста [30]. Наконец, говоря о современных методах лечения больных СД с ожирением, нужно упомянуть бариатрическую (метаболическую) хирургию, которая ставит целью не только уменьшить вес паци‑ ента, но и добиться благоприятных метаболических эффектов. Решение о направлении на бариатрическую операцию должно приниматься многопрофильной командой специалистов с оцен‑ кой соотношения возможной пользы и риска. Перед получением информированного согласия пациенту должна быть предоставлена полная и объективная письменная информация о возможных положительных и отрицательных последствиях вмешательства, в т. ч. о необходимости пожизненного мониторинга [8, 9]. Детали данного метода выходят за рамки настоящего обзора. Заключение При подборе медикаментозной терапии СД 2 типа с избыточ‑ ной массой тела предпочтительны препараты, которые могут способствовать ее снижению [2]. Наряду с широко используемым метформином следует назвать следующие группы лекарственных средств. АР ГПП‑1 стимулируют секрецию инсулина, замедляют опорожнение желудка и снижают аппетит, способствуя умень‑ шению массы тела. Ингибиторы НГЛТ‑2 тормозят почечную реабсорбцию глюкозы и натрия, снижают артериальное давление и способствуют уменьшению массы тела. Аналогичного влияния на вес можно ожидать от ингибиторов кишечной альфа-глюкози‑ дазы (акарбоза), однако ее эффективность зависит от углеводного состава пищи. Важно отметить, что гипогликемический эффект препаратов двух последних групп (а также метформина) не связан со стимуляцией бета-клеток, секреторная функция которых может истощаться. Роль истощения секреторной функции бета-клеток в патогенезе СД 2 типа известна, в связи с чем желательно избе‑ гать избыточной стимуляции бета-клеток. Как отмечалось выше, истощение бета-клеток в результате длительной стимуляции АР ГПП‑1 считается возможным [12]. Например, длительный прием лираглутида гуманизированными мышами (humanized mice) сопровождался прогрессирующим ухудшением гликеми‑ ческого контроля [31]. Необходимы дальнейшие исследования, свободные от конфликта интересов. Подводя итог обзору, следует подчеркнуть, что гиперинсулинемия — это патогенетический фактор, способствующий увеличению массы тела [1, 32]. С учетом изложенного выше, при прочих равных условиях имеют преиму‑ щество препараты, действие которых не связано со стимуляцией бета-клеток. Нужно также отметить, что осложнения диабета обусловлены не только гипергликемией, но и дислипидемией, артериальной гипертензией, гиподинамией, курением и другими факторами, что требует индивидуального подхода. ■ Литература 1. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. (ред.) Эндокринология. Национальное руко‑ водство. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 2. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes — 2018 // Diabetes Care. 2018. Vol. 41 (Suppl. 1). 3. Pfeiffer A. F. H., Klein H. H. The treatment of type 2 diabetes // Dtsch. Arztebl. Int. 2014. Vol. 111. P. 69–81. 4. Esquivel M. A., Lansang M. C. Optimizing diabetes treatment in the presence of obesity // Cleve Clin J. Med. 2017. Vol. 84 (7 Suppl 1). P. S22–S29. 5. Галстян Г. Р., Шестакова Е. А., Скляник И. А. Ожирение и схарный диабет 2 типа: поиск компромиссного терапевтического решения // Сахарный диа‑ бет 2017. № 4. С. 270–278. 6. McCreight L. J., Bailey C. J., Pearson E. R. Metformin and the gastrointestinal tract // Diabetologia. 2016. Vol. 59. P. 426–435. 7. Fujita Y., Inagaki N. Metformin: New preparations and nonglycemic
86
benefits // Curr. Diab. Rep. 2017. Vol. 17. P. 5. 8. Древаль А. В., Мисникова И. В., Старостина Е. Г. и др. Диабетологическая практика. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 9. Дедов И. И., Шестакова М. В., Майоров А. Ю. и др. Алгоритмы специализи‑ рованной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. Дедова И. И., Шестаковой М. В., Майорова А. Ю. 8-й выпуск // Сахарный диабет. 2017. № 1S. С. 1–121. 10. Garber A. J. Incretin effects on β-cell function, replication, and mass: the human perspective // Diabetes Care. 2011. Vol. 34 (Suppl. 2). P. S258–S263. 11. Talbot J., Joly E., Prentki M., Buteau J. β-Arrestin1- mediated recruitment of c-Src underlies the proliferative action of glucagon-like peptide‑1 in pancreatic β INS832/13 cells // Mol. Cell Endocrinol. 2012. Vol. 364. P. 65–70. 12. Van Raalte D. H., Verchere C. B. Glucagon-like peptide‑1 receptor agonists: beta-cell protection or exhaustion? // Trends Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 27. P. 442–445. 13. Davies M., Pieber T. R., Hartoft-Nielsen M. L., Hansen O. K. H., Jabbour S., Rosenstock J. Effect of oral semaglutide compared with placebo and subcutaneous semaglutide on glycemic control in patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial // JAMA. 2017. Vol. 318. P. 1460–1470. 14. Pham S. V., Chilton R. J. EMPA-REG OUTCOME: The Cardiologist’s point of view // Am. J. Cardiol. 2017. Vol. 120. P. S53–S58. 15. Scheen A. J. Pharmacological management of type 2 diabetes: what’s new in 2017? // Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2017. Vol. 10. P. 1383–1394. 16. Vallon V., Thomson S. C. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition // Diabetologia. 2017. Vol. 60. P. 215–225. 17. Brouns F. Overweight and diabetes prevention: is a low-carbohydrate — high-fat diet recommendable? // Eur. J. Nutr. 2018. Vol. 57. P. 1301–1312. 18. Peters A. L., Buschur E. O., Buse J. B. et al. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a potential complication of treatment with sodium-glucose cotransporter 2 inhibition // Diabetes Care. 2015. Vol. 38. P. 1687–1693. 19. Букатина Т. М., Казаков А. С., Вельц Н. Ю. и др. Кетоацидоз как непредви‑ денная нежелательная реакция ингибиторов SGLT2 // Безопасность и риск фармакотерапии. 2016. № 4. С. 23–26. 20. Yabe D., Iwasaki M., Kuwata H. et al. Sodium-glucose co-transporter‑2 inhibitor use and dietary carbohydrate intake in Japanese individuals with type 2 diabetes: A randomized, open-label, 3-arm parallel comparative, exploratory study // Diabetes Obes. Metab. 2017. Vol. 19. P. 739–743. 21. Scheen A. J. GLP‑1 receptor agonists and heart failure in diabetes // Diabetes Metab. 2017. Vol. 43 (Suppl 1). P. 2S13–2S19. 22. Marso S. P., Daniels G. H., Brown-Frandsen K. et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. P. 311–322. 23. Pfeffer M. A., Claggett B., Diaz R. et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 2247–2257. 24. Scheen A. J. Cardiovascular effects of new oral glucose-lowering agents: DPP‑4 and SGLT‑2 inhibitors // Circ. Res. 2018. Vol. 122. P. 1439–1459. 25. Ueda P., Svanström H., Melbye M. et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of serious adverse events: nationwide register based cohort study // BMJ. 2018. Vol. 363. Article k4365. 26. Fadini G. P., Avogaro A. SGLT2 inhibitors and amputations in the US FDA Adverse Event Reporting System // Lancet Diabetes Endocrinol. 2017. Vol. 5. P. 680–681. 27. Ryan P. B., Buse J. B., Schuemie M. J. et al. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE‑4D) // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20. P. 2585–2597. 28. Schnell O., Weng J., Sheu W. H. et al. Acarbose reduces body weight irrespective of glycemic control in patients with diabetes: results of a worldwide, noninterventional, observational study data pool // J. Diabetes Complications. 2016. Vol. 30. P. 628–637. 29. Jargin S. V. Drugs and dietary supplements with unproven effects in research and practice // J. Complement. Med. Res. 2019. Vol. 10. P. 27–37. 30. Makam A. N., Nguyen O. K. An evidence-based medicine approach to antihyperglycemic therapy in diabetes mellitus to overcome overtreatment // Circulation. 2017. Vol. 135. P. 180–195. 31. Abdulreda M. H., Rodriguez-Diaz R., Caicedo A., Berggren P. O. Liraglutide compromises pancreatic beta cell function in a humanized mouse model // Cell Metab. 2016. Vol. 23. P. 541–546. 32. Erion K. A., Corkey B. E. Hyperinsulinemia: a cause of obesity? // Curr. Obes. Rep. 2017. Vol. 6. P. 178–186.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Особенности ангиографии и структурнофункционального состояния миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом и заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта А. А. Зубарева Е. Н. Чичерина1, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО КГМУ МЗ РФ, Киров Резюме. Изучены ангиографические особенности состояния коронарных артерий и структурно-функциональные измене‑ ния миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и сопутствующей патологией верхних отделов желу‑ дочно-кишечного тракта (ЖКТ). Установлена прямая взаимосвязь между степенью инфицированности Helicobacter pylori и увеличением толщины межжелудочковой перегородки, массы, индекса массы миокарда левого желудочка. Для пациентов с ОКС и патологией верхних отделов ЖКТ характерным является более высокий уровень давления в легочной артерии. Ключевые слова: острый коронарный синдром, заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта, коронарный атеросклероз.
Features of angiography and structural-functional state of myocardium in patients with acute coronary syndrome and diseases of the upper gastrointestinal tract A. A. Zubareva, E. N. Chicherina Abstract. Angiographic features of the state of coronary arteries and structural and functional changes of myocardium in patients with acute coronary syndrome (ACS) and concomitant pathology of the upper gastrointestinal tract (GIT) were studied. A direct relationship between the degree of Helicobacter pylori infection and an increase in the thickness of the interventricular septum, mass, mass index of the left ventricular myocardium was established. For patients with ACS and pathology of the upper gastrointestinal tract, a higher level of pressure in the pulmonary artery is typical. Keywords: acute coronary syndrome, diseases of the upper gastrointestinal tract, coronary atherosclerosis.
З
аболевания верхних отде‑ лов желудочно-кишечно‑ го тракта (ЖКТ) сегодня достаточно часто ассоци‑ ированы с ишемической болезнью сердца (ИБС) и крайним ее прояв‑ лением — острым коронарным син‑ дромом (ОКС) [1]. Огромное влия‑ ние на его течение оказывает тяжесть поражения коронарных артерий (КА). Исследования, посвященные пробле‑ ме ассоциации ОКС и заболеваний верхних отделов ЖКТ, разнообразны, 1
Контактная информация: sueruma@gmail.com ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
но представлены в основном материа‑ лами зарубежных авторов [2, 3]. В них показаны свои демографические, социально-экономические, этниче‑ ские особенности. В проспективном исследовании, про‑ веденном в Израиле H. Shmuely и соавт. (2014), продемонстрирована ассоциация H. pylori с ИБС, инфарктом миокарда. Авторы показали на примере 173 паци‑ ентов с ИБС, что в 64% случаев установ‑ лена серопозитивность по H. pylori [2]. Иранские исследователи J. Vafaeimanesh и соавт. (2014) обнаружили подобную положительную корреляцию при анали‑ зе коронароангиограмм 120 пациентов с ИБС. При многососудистом коронар‑
ном атеросклерозе серопозитивными в отношении H. pylori были 74% пациен‑ тов, при однососудистом — 70%, а с гемо‑ динамически незначимым коронарным атеросклерозом — 53% пациентов (р < 0,05) [3]. В Росси и тема ассоц иац и и ОКС с заболеваниями ЖКТ затрагивалась менее широко, а исследования велись под несколько другим углом [4, 5]. Так, Л. А. Звенигородская и др. (2012) отме‑ тили, что 30% пациентов от числа предъ‑ являющих жалобы на боли в области сердца имеют неизмененные коронарные артерии. Авторы рекомендуют дооб‑ следовать таких пациентов на предмет гастроэзофагеального рефлюкса [4]. 87
Актуальная тема
Таблица 1 Сравнительный анализ числа стенозированных КА у пациентов, перенесших ОКС, имеющих и не имеющих патологию верхних отделов ЖКТ Число стенозов КА, n
ОКС с заболеваниями верхних отделов ЖКТ (n = 36) n
%
95 % ДИ
ОКС без патологии ЖКТ (n = 35) N
%
р
95 % ДИ
1
7
19
6–33
5
14
2–26
0,79
2
5
14
2–25
13
37
21–53
0,023
3
10
28
13–43
8
23
7–37
0,84
4
9
25
11–39
3
9
0–18
0,062 0,12
5
2
6
0–13
6
17
4–30
6
–
–
–
–
–
–
–
7
3
8
0–18
–
–
–
0,12
Таблица 2 Сравнительный анализ выраженности стеноза КА у пациентов, перенесших ОКС, имеющих и не имеющих патологию верхних отделов ЖКТ Выраженность стеноза, %
ОКС с заболеваниями верхних отделов ЖКТ (n = 36) n
%
Менее 50
–
50–75
1
76–95
11
ОКС без патологии ЖКТ (n = 35)
р
95 % ДИ
N
%
95 % ДИ
–
–
2
6
0–14
3
0–8
2
6
0–14
0,49
31
15–46
9
26
11–40
0,85
0,24
96–99
8
22
8–36
4
11
1–22
0,19
Окклюзия
16
44
28–61
18
51
35–68
0,066
Таблица 3 Сравнительный анализ локализации атеросклеротического поражения КА у пациентов, перенесших ОКС, имеющих и не имеющих патологию верхних отделов ЖКТ Локализация поражения
ОКС с заболеваниями верхних отделов ЖКТ (n = 36)
ОКС без патологии ЖКТ (n = 35)
р
n
%
95 % ДИ
N
%
95 % ДИ
ЛКА
6
17
4–29
5
14
2–26
ПМЖВ
32
89
78–99
28
80
66–94
0,24
ДА
9
25
11–39
6
17
4–30
0,60
ОВ
16
44
28–61
20
57
40–74
0,29
ВТК
7
19
6–33
4
11
1–22
0,27
0,52
ИМА
3
8
0–18
1
3
0–8
0,32
ПКА
27
75
61–89
21
60
43–77
0,27
ЗМЖВ (ЗНА)
6
17
4–29
7
20
6–34
0,96
ЗБВ
6
17
4–29
6
17
4–30
0,79
Прочие
3
8
0–18
–
–
–
0,12
Примечание. ЛКА — левая коронарная артерия; ПМЖВ — передняя межжелудочковая ветвь; ДА — диагональная артерия; ОВ — огибающая ветвь; ВТК — ветвь тупого края; ИМА — интрамедиальная артерия; ПКА — правая коронарная артерия; ЗМЖВ — задняя межжелудочковая ветвь (ЗНА — задняя нисходящая артерия); ЗБВ — заднебоковая ветвь.
Если зарубежные авторы проводят исследования об ассоциации H. pylori с тяжестью коронарного атеросклеро‑ за, то в России данный вопрос остает‑ ся открытым. Для россиян характерен несколько отличный от жителей Ирана и Израиля генотип и условия прожи‑ вания: к лиматические, социа льноэкономические. Это делает актуаль‑ ным углубление и расширение знаний об ассоциации в России коронарного атеросклероза и заболеваний верхних отделов ЖКТ, в том числе связанных с инфекцией H. pylori. 88
Также в доступной литературе при‑ сутствует мало данных, отражающих структурно-функциональные измене‑ ния сердца у пациентов с коморбидной патологией, и большая их часть посвяще‑ на не ОКС, а стабильной ИБС. В работе отечественных авторов утверждается, что инфекция H. pylori оказывала негативное влияние на степень гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) и концентрическое ремо‑ делирование миокарда, систолическую дисфункцию, а также была ассоцииро‑ вана с более высоким систолическим давлением в легочной артерии (ДЛА) [6].
Таким образом, актуальность дан‑ ной работы заключается в изучении влияния сопутствующих заболеваний верхних отделов ЖКТ непосредственно у пациентов с ОКС на ангиографические и структурно-функциональные параме‑ тры сердца. Целью данного исследования яви‑ лось изучение ангиографических осо‑ бенностей коронарного атеросклероза (степени выраженности, локализации), а также структурно-функционального состояния миокарда у пациентов с ОКС, имеющих сопутствующие заболевания ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Таблица 4 Сравнительный анализ структурно-функциональных параметров миокарда у пациентов, перенесших ОКС, имеющих и не имеющих патологию верхних отделов ЖКТ ЭхоКГ-параметры
ОКС с заболеваниями верхних отделов ЖКТ (n = 36)
ОКС без патологии ЖКТ (n = 35)
M
M
M
m
КДРЛП
42,3
7,0
41,1
3,3
р
0,94
КДОЛП, мл
61,4
23,9
56,3
15,3
0,91
КДОПП, мл
41,2
16,7
38,3
11,4
0,85
КДРЛЖ, мм
47,3
6,0
48,9
6,5
0,35
КСОЛЖ, мл
45,3
18,9
53,7
19,1
0,07
КДОЛЖ, мл
105,9
29,4
115,2
28,5
0,25
Толщина МЖП, мм
11,6
2,8
10,8
1,6
0,48
Толщина ЗСЛЖ, мм
11,3
3,1
9,7
1,8
0,20
ММЛЖ
206,8
79,5
213,8
52,9
0,56
ИММЛЖ мужчины женщины
108,8 112,1 100,2
35,6 37,8 29,8
115,1 111,9 103,7
29,4 29,2 12,0
0,33 0,87 1,0
ФВ ЛЖ, % (Симпсон)
55,0
7,1
52,9
8,0
0,43
ФВ ЛЖ, % (Тейхольц)
60,1
8,7
63,8
8,2
0,29
ИОТС, усл. ед.
0,4
0,1
0,4
0,1
0,28
Е/А, усл. ед.
0,8
0,3
0,8
0,3
0,96
ВИВРЛЖ, мс
99,1
24,5
88,9
16,5
0,26
СрДЛА, мм рт. ст.
24,1
13,9
14,3
1,7
0,02
Edec, мс
242,9
65,5
228,3
61,5
0,31
Примечание. КДРЛП — конечный диастолический размер левого предсердия; КДОЛП — конечный диастолический объем левого предсердия; КДОПП — конечный диастолический объем правого предсердия; КДРЛЖ — конечный диастолический размер левого желудочка; КСОЛЖ — конечный систолический объем левого желудочка; КДОЛЖ — конечный диастолический объем левого желудочка; МЖП — межжелудочковая перегородка (толщина); ЗСЛЖ — задняя стенка левого желудочка (толщина); ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка; ИММЛЖ — индекс миокарда левого желудочка; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ИОТС — индекс относительной толщины стенок; Е/А — отношение пака Е к пику А; ВИВРЛЖ — время изоволюмического расслабления левого желудочка; СрДЛА — среднее давление в легочной артерии; Еdec — время замедления пика Е. Условные обозначения: Е — пик Е трансмитрального диастолического потока.
верхних отделов ЖКТ, инфицированных H. pylori. Материалы и методы В исследование вошел 71 человек. Из них: 36 пациентов, перенесших ОКС и имеющих сопутствующие заболева‑ ния верхних отделов ЖКТ (I группа), находящихся на стационарном этапе реабилитации в Клинике Кировского государственного медицинского универ‑ ситета. Медианный возраст пациентов составил 63 года (56–68). Среди паци‑ ентов I группы было 72% мужчин и 28% женщин. В качестве группы сравнения были взяты 35 человек без сопутствую‑ щей патологии верхних отделов ЖКТ (II группа), у которых не было как дан‑ ных за имеющиеся заболевания верхних отделов ЖКТ в амбулаторной карте, так и жалоб, позволяющих их заподозрить. Медианный возраст составил 61 год (55– 65). Среди больных II группы было 80% мужчин и 20% женщин. Группы были сопоставимы по возрастным (р = 0,34) и гендерным (р = 0,62) признакам, а также по площади поверхности тела (р = 0,6). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
У всех пациентов для оценки состо‑ яния артериального сердечного русла была проведена коронароангиография на аппарате General Electric. Данное исследование проводилось с приме‑ нением методики Сельдингера через феморальный или радиальный доступ. Гемодинамически значимыми считались стенозы коронарных артерий свыше 50%. Критерием многососудистого пораже‑ ния являлось поражение двух и более коронарных артерий. В качестве мето‑ дики кардиовизуализации, позволяю‑ щей выявить признаки ремоделирова‑ ния и оценить функцию камер сердца, использовалась эхокардиография, про‑ водимая на ультразвуковой системе Vivid Е9, с последующей оценкой размеров и объемов камер сердца, диастолической функции и фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). У данных пациен‑ тов выполнялась фиброгастродуодено‑ скопия на аппарате «XQ40 OLYMPUS» с последующим проведением уреазного Helpil-test, в основе которого лежит оцен‑ ка биохимической активности H. pylori непосредственно в биоптатах слизистой
оболочки при помощи индикаторов, реа‑ гирующих на увеличение рН среды. Статистическая обработка данных осуществлялась методами описательной и аналитической статистики с исполь‑ зованием программ Microsoft Excel 2013 и Statistica 10. Оценка характера рас‑ пределения количественных данных выполн я лась с помощью критери я Шапиро–Уилка или Колмогорова– Смирнова. Количественные данные, имевшие отличное от нормального рас‑ пределение, были представлены меди‑ аной (Ме) и 25-м и 75-м процентилями (Q25 -Q75) — для дискретных величин, а также средней арифметической (М) и стандартным отклонением (± m) — для непрерывных значений. Качественные признаки выражены при помощи абсо‑ лютных величин (n), относительных величин (P), выраженных в процентах (%) и в виде 95% доверительных интер‑ валов (95% ДИ). Для оценки значимо‑ сти различий количественных данных использовался критерий Манна–Уитни, качественных — критерий χ2 (для значе‑ ний более 10) и критерий χ2 с поправкой 89
Актуальная тема
Таблица 5 Типы ремоделирования миокарда ЛЖ у пациентов с ОКС при наличии и отсутствии заболеваний верхних отделов ЖКТ Типы ремоделирования ЛЖ
ОКС с заболеваниями верхних отделов ЖКТ (n = 36)
ОКС без патологии ЖКТ (n = 35)
n
%
95 % ДИ
n
Концентрическое ремоделирование
10
28
13–43
Концентрическая гипертрофия
10
28
13–43
р
%
95 % ДИ
6
17
4–30
0,43
8
23
9–37
0,84
Эксцентрическая гипертрофия
4
11
1–22
9
26
11–40
0,099
Нормальная геометрия
12
33
18–49
12
34
18–50
0,93
Таблица 6
Сравнительный анализ частоты встречаемости систолической СН по ФВ у пациентов с ОКС при наличии и отсутствии заболеваний верхних отделов ЖКТ ОКС с заболеваниями верхних отделов ЖКТ (n = 36)
ОКС без патологии ЖКТ (n = 35)
р
n
%
95 % ДИ
n
%
95 % ДИ
СНсФВ (50% и более)
29
80,5
67–94
23
65,7
50–82
0,25
СНпФВ (от 40 до 49%)
6
16,7
4–29
9
25,7
11–40
0,52
СНнФВ (менее 40%)
1
2,8
0–8
3
8,6
0–18
0,30
Примечание. СНсФВ — сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса; СНпФВ — сердечная недостаточность с промежуточной фракцией выброса; СНнФВ — сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса [10].
Таблица 7 Корреляция между структурно-функциональными параметрами и степенью инфицированности H. pylori Коэффициент корреляции Спирмена
p
КДРЛП
Эхографический показатель
-0,30
> 0,05
КДОЛП, мл
-0,09
> 0,05
КДОПП, мл
-0,15
> 0,05
КДРЛЖ, мм
0,31
> 0,05
КСОЛЖ, мл
-0,12
> 0,05
КДОЛЖ, мл
-0,12
> 0,05
Толщина МЖП, мм
0,34
< 0,05
Толщина ЗСЛЖ, мм
0,23
> 0,05
ММЛЖ
0,44
< 0,05
ИММЛЖ
0,39
< 0,05
ФВ ЛЖ, % (Симпсон)
-0,007
> 0,05
ФВ ЛЖ, % (Тейхольц)
0,21
> 0,05
ИОТС, усл. ед.
0,004
> 0,05
Е/А, усл. ед.
0,14
> 0,05
ВИВРЛЖ, мс
0,41
> 0,05
СрДЛА, мм рт. ст.
-0,09
> 0,05
Edec, мс
0,12
> 0,05
Примечание. КДРЛП — конечный диастолический размер левого предсердия; КДОЛП — конечный диастолический объем левого предсердия; КДОПП — конечный диастолический объем правого предсердия; КДРЛЖ — конечный диастолический размер левого желудочка; КСОЛЖ — конечный систолический объем левого желудочка; КДОЛЖ — конечный диастолический объем левого желудочка; МЖП — межжелудочковая перегородка (толщина); ЗСЛЖ — задняя стенка левого желудочка (толщина); ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка; ИММЛЖ — индекс миокарда левого желудочка; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ИОТС — индекс относительной толщины стенок; Е/А — отношение пака Е к пику А; ВИВРЛЖ — время изоволюмического расслабления левого желудочка; СрДЛА — среднее давление в легочной артерии; Еdec — время замедления пика Е. Условные обозначения: Е — пик Е трансмитрального диастолического потока.
Йейтса (для значений менее 10), точ‑ ный критерий Фишера (для значений меньше 5). Корреляционный анализ выполня лся при помощи критерия Спирмена. В качестве критического уровня статистической значимости раз‑ личий выборочных данных (p) выбрано значение p < 0,05. 90
Результаты и обсуждение Анализ результатов коронароангио‑ грамм показал, что встречаемость однои многососудистых поражений в обеих группах была одинакова. Исключение составили двухсосудистые поражения, которые в 2,6 раза чаще встречались в груп‑ пе сравнения (табл. 1). Пациенты с комор‑
бидной патологией имели максимальное число пораженных КА — 7, в то время как у пациентов с ОКС без заболеваний верх‑ них отделов ЖКТ более 5 пораженных артерий не встречалось (p > 0,05). Различий в степени тяжести коро‑ нарного атеросклероза между группами не было выявлено (табл. 2). Следует отме‑ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
тить, что у пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ случаев гемоди‑ намически незначимых стенозов обнару‑ жено не было. При этом отечественными учеными отмечается отсутствие значимых поражений КА при ОКС на уровне 12% [7]. Таким образом, среди пациентов с коморбидной патологией высока частота встречаемости тяжелого коронарного ате‑ росклероза: многососудистого и окклю‑ зирующего. При изучении корреляционных взаи мосвязей между инфицированностью H. pylori и тяжестью коронарного атеро‑ склероза у пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ значимой зависи‑ мости выявлено не было (p > 0,05). По локализации атеросклеротическо‑ го поражения коронарных артерий груп‑ пы пациентов не различались (табл. 3). На первом месте по частоте развития атеросклеротического процесса у паци‑ ентов с коморбидной патологией стоит передняя межжелудочковая артерия (ветвь левой коронарной артерии), пора‑ жение которой было выявлено в 89% случаев. На втором месте оказалась правая коронарная артерия — с часто‑ той поражения 75%. В группе сравне‑ ния поражение данных артерий также встречалось чаще всего: 80% и 60% соот‑ ветственно. По результатам эхокардиографии зна‑ чимых различий в структурно-функци‑ ональном состоянии миокарда в груп‑ пах пациентов с ОКС выявлено не было (табл. 4). Исключение составили значения среднего ДЛА, которое было в 1,7 выше у пациентов с коморбидной патологией (p < 0,05). Уровень среднего ДЛА превысил нормативные значения (20 мм рт. ст. [5]). Также в этой группе было установлено удлинение времени изоволюметрического расслабления ЛЖ (норма 55–90 мс [5]) (p > 0,05), что свидетельствует о нарушении релаксации [5]. У пациентов с сопутствующими забо‑ леваниями верхних отделов ЖКТ откло‑ нение показателей толщины стенки ЛЖ от норм, указанных в современных кли‑ нических рекомендациях [8], выражено больше, чем у больных группы сравне‑ ния (p > 0,05). Но вместе с тем различий в признаках ремоделирования миокарда не установлено (табл. 5). Отклонения по индексу массы миокарда ЛЖ [8, 9] выявлены только у женщин в обеих груп‑ пах (p > 0,05) (табл. 4). Нами был проведен анализ сердечной недостаточности (СН) у пациентов с ОКС по ФВ ЛЖ, измеренной по Симпсону, согласно клиническим рекомендациям по сердечной недостаточности от 2017 г. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
[10]. СН с низкой ФВ диагностирована у 2,8% пациентов с коморбидной пато‑ логией и у 8,6% — без патологии верх‑ них отделов ЖКТ (p > 0,05) (табл. 6). Для поиска объяснения данного феномена был проведен более углубленный ана‑ лиз структуры ОКС в каждой группе. У пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ в 2,4 раза чаще диагно‑ стировался ОКС без подъема сегмента ST (p = 0,0026). Казалось бы, с более легким клиниче‑ ским течением ОКС пациенты с сопут‑ ствующими заболеваниями верхних отделов ЖКТ имели повышение ДЛА в малом круге кровообращения, что является риском развития осложнений ОКС в виде отека легких у данной груп‑ пы пациентов. Этот факт необходимо учитывать при ведении таких пациентов. При оценке взаимосвязей между струк‑ турно-функциональными изменениями и инфицированностью H. pylori была выявлена прямая связь между толщиной межпредсердной перегородки, массой миокарда и индексом массы миокарда ЛЖ со степенью обсемененности H. pylori (табл. 7). В работах отечественных ученых показано, что инфекция H. pylori способна приводить к активации системного вос‑ паления, в том числе и в сосудах сердца [1, 6]. Само по себе воспаление (например, уровень С‑реактивного белка) негативно влияет на геометрию ЛЖ, способствуя его гипертрофии, что реализуется через уве‑ личение толщины и индекса массы мио‑ карда ЛЖ. Данный механизм опосредован активацией рецепторов ангиотензина II, что способствует развитию дисфункции эндотелия [11]. Дополнительным меха‑ низмом, нарушающим эндотелиальную функцию, является воспаление [1, 6].
желудочно-кишечного тракта. // Лечащий Врач. 2016; 12: 77–81. 2. Shmuely H., Wattad M. et al. Association of Helicobacter pylori with coronary artery disease and myocardial infarction assessed by myocardial perfusion imaging // The Israel Medical Association journal: IMAJ. 2014, Jun, 16: 6, p. 341–346. 3. Vafaeimanesh J., Hejazi S. F. et al. Association of Helicobacter pylori Infection with Coronary Artery Disease: Is Helicobacter pylori a Risk Factor? // The Scientific World Journal. 2014. Article ID516354, p. 6. http://dx.doi. org/10.1155/2014/516354. 4. З венигородская Л. А., Чурикова А. А. Особенности терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при ишемической болез‑ ни сердца. // Клиническая эффективность. Гастроэнтерология. 2012; 5: 22–23. 5. Р ыбаков М. К., Алехин М. Н., Митьков В. В. Практическое руководство по ультразву‑ ковой диагностике. Эхокардиография. М.: Издательский дом Видар-М, 2008. С.:217–230. 6. Симонова Ж. Г., Мартусевич А. К., Тарловская Е. И. Клинико-гемодинамическая характеристика эффективности эрадика‑ ционной терапии у больнеых с сочетанием ишемической болезни сердца и язвенной болезни // Архив внутренней медицины. 2014; 5 (19): 71–75. 7. Никитина Е. А., Чичерина Е. Н. Сахарный диа‑ бет 2 типа и сердечно-сосудистый прогноз у пациентов с острым коронарным синдромом, прошедших трехэтапную кардиореабилита‑ цию // Вятский медицинский вестник. 2018; 3 (59): 19–23. 8. Marwick T. H., Gillebert T. C., Aurigemma G. и др. Рекомендации по применению эхокар‑ диографии при артериальной гипертензии у взрослых: отчет Европейской ассоциа‑ ции по сердечно-сосудистой визуализации (EACVI) и Американского эхокардио‑ графического общества (ASE) / Под ред.
Выводы У пациентов с ОКС и сопутствую‑ щими заболеваниями верхних отделов ЖКТ коронарный атеросклероз в 100% случаев представлен гемодинамически значимым поражением КА либо окклю‑ зией. Самой уязвимой артерией сердца у данной группы пациентов является передняя межжелудочковая ветвь, пора‑ жаемая в 90%. Коморбидные пациенты с ОКС имели более высокий уровень среднего ДЛА. Инфицированность H. pylori приводит к увеличению тол‑ щины межжелудочковой перегородки, массы миокарда и индекса массы мио‑ карда ЛЖ. ■
А. Б. Хадзеговой, С. Т. Мацкеплишвили. Пер. с англ. // Системные гипертензии. 2017; 14 (2): 6–28. 9. Lang R. M., Bierig M., Devereux R. B., Flachskampf F. A., Foster E., Pellikka P. A., Picard M. H., Roman M. J., Seward J., Shanewise J., Solomon S., Spencer K. T., Sutton M. St. J., Stewart W. Рекомендации по количе‑ ственной оценке структуры и камер сердца // Российский кардиологический журнал. 2013; 3 (95): 1–28. Europe Journal Echocardiography. 2006; 7: 79–108. 10. Мареев В. Ю., Фомин И. В., Агеев Ф. Т. и др. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) // Журнал Сердечная Недостаточность. 2017; 18 (1): 3–40. 11. Маркелова Е. И., Корсакова Ю. О., Барскова В. Г.
Литература
Гипертрофия миокарда левого желудочка
1. З убарева А. А., Чичерина Е. Н. Острый коронар‑
у больных подагрой // Сибирский медицин‑
ный синдром и патология верхних отделов
ский журнал. 2013; 1: 52–58.
91
Клинические исследования
Пробиотик Lactobacillus rhamnosus GG (LGG®): что мы знаем об эффективности и безопасности? С. Г. Грибакин*, 1, доктор медицинских наук, профессор А. Г. Тимофеева** О. А. Боковская*** * ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Москва ** ФГАУ НМИЦ ЗД МЗ РФ, Москва *** АО «ИНФАПРИМ», Москва Резюме. Приводятся современные данные о роли пробиотического штамма Lactobacillus rhamnosus GG (LGG®) в педиатрической практике. Штамм LGG® широко используется как в составе детских молочных смесей, так и в составе ряда лекарственных препаратов. LGG® обладают высокой степенью резистентности к кислой среде желудка и к желчи, за счет жгутиков-пилей имеют высокую способность фиксации к слизистой желудочно-кишечного тракта. Обеспечивают высокую степень колонизации в составе кишечной микробиоты. Помимо ингибирования патогенов, участвуют в модуляции состава кишечной микробиоты, способствуют снижению риска аллергических заболеваний и обеспечивают более быстрое формирование иммунологической толерантности. Ключевые слова: дети, кишечная микробиота, барьерная роль, пробиотики, безопасность.
Lactobacillus rhamnosus GG (LGG®) probiotic: what do we know about its efficiency and safety? S. G. Gribakin, A. G. Timofeeva, O. A. Bokovskaya Abstract. Current data on the role of probiotic strain Lactobacillus rhamnosus LGG® in pediatric practice are presented. LGG® strain is widely used both as a component of infant formulas and of medical preparations. Lactobacillus LGG® has a high degree of resistance to gastric acid and to bile salts, due to pili, the adhesion to intestinal epithelial cells is realized. LGG® is characterized by an active persistance of colonization of human colonic mucosa. Besides the inhibition of pathogens they participate in intestinal microbiota modulation, support reduction of risk of allergic diseases and provide formation of immunological tolerance. Keywords: infants, intestinal microbiota, barrier function, probiotics, safety.
специфичных свойств каждого штамма основана строго на результатах
LGG®) являются наиболее подробно изученными в мировой
клинических исследований. Различные штаммы оказывают только
науке пробиотиками. После углубленного изучения при-
присущий им пробиотический эффект. Поэтому необходимо очень
родных лактобацилл штамм был выделен Gorbach и Goldin в 1985 г.
четко отслеживать характеристики, свойства и показатели эффектив-
и затем подробно исследован [1, 2]. С тех пор штамм был изучен как
ности каждого конкретного штамма (например, именно штамма LGG®,
in vitro, так и in vivo, и сейчас история его изучения насчитывает более
а не просто Lactobacillus rhamnosus).
1100 научных публикаций, из которых более 300 — это клинические LGG®
LGG® выделен из фекального образца здорового взрослого мужчины
обладает доказанной клинической
в 1985 г. Штамм специфически селектирован как обладающий оптималь-
эффективностью при целом ряде заболеваний и оказывает положи-
ными характеристиками по своему влиянию на здоровье человека [5].
исследования. Штамм
тельное действие в отношении иммунной функции и при гастроэнтерологических заболеваниях [3, 4].
Эксперты отмечают, что штамм LGG® технологически очень удобен, обладает высокой ферментативной активностью, хорошо выдержи-
Клинические исследования показывают, что LGG® выживают в желудоч-
вает такой технологический прием, как распылительная сушка, часто
но-кишечном тракте (ЖКТ) и способны восстановить естественный баланс
используемая в молочной промышленности, в частности, при произ-
полезной кишечной микробиоты. LGG® обладают способностью ингибиро-
водстве детских молочных смесей. Кроме того, LGG® не оказывает
вать патогены in vitro и успешно укрепляют барьерную функцию кишечной
отрицательного влияния на вкусовые качества продуктов, обладает
слизистой. Более того, LGG® имеют сильное взаимодействие с иммунной
высокой степенью выживаемости в ЖКТ. Используется в пищевой
системой и оказывают стимулирующее действие на иммунные клетки.
промышленности с 1990 г. [5], в том числе в составе БАДов, детских
Пробиотики с точки зрения характеристики штаммов Эффекты пробиотиков, согласно ФАО/ВОЗ (2001), являются штаммоспецифичными и не могут носить «общего характера». Характеристика
молочных смесей и ферментированных молочных продуктов (например, йогуртов) во всем мире. Критерии идеального пробиотического штамма: • устойчивость к кислоте и желчи; • фиксация к клеткам кишечного эпителия; • колонизация ЖКТ человека;
1
Контактная информация: serg.gribakin2016@yandex.ru
92
• продукция антимикробных веществ; ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Реклама
Л
актобациллы L. rhamnosus GG (далее обозначаемые как
Клинические исследования
• хорошие характеристики роста; • положительное влияние на здоровье человека.
Показатели устойчивости и механизмы действия
LGG® обладает устойчивостью к кислоте и желчи и имеет прекрасные
адгезивные свойства в отношении кишечной слизистой. Два важных фактора защиты организма человека — это кислотная среда желудка и воздействие желчи, которые препятствуют попаданию
ликвидировать патогены. Второй механизм заключен в способности определенных пробиотических штаммов укреплять эпителиальную барьерную функцию, модулируя сигнальные пути или укрепляя целостность межклеточных плотных связей. В‑третьих, большинство пробиотических штаммов обладает иммуномодулирующими свойствами, оказывая штаммоспецифическое местное и системное действие.
в организм патогенов. Однако эти же факторы способны погубить полез-
Принимая во внимание комплексный характер каждого из трех меха-
ные пробиотические микроорганизмы. Для своего успешного действия
низмов действия, необходимо отметить, что разные штаммы вызывают
в организме пробиотический штамм должен выживать в условиях воз-
разные типы ответа в макроорганизме. Поэтому результаты изучения
действия кислоты и желчи. Исследования in vitro показали, что LGG®
одного штамма Lactobacillus нельзя переносить на другие штаммы.
успешно переносят двухчасовую инкубацию в кислой среде при рН
Исследование молекулярных механизмов действия пробиотиков долж-
2,5 (выживаемость 73%) и двухчасовую инкубацию при воздействии
но учитывать штаммоспецифические свойства. Различные штаммы
желчи (0,3% или 1% — выживаемость 81%) [6]. Такие концентрации
Lactobacillus имеют различные специфические свойства, экскретируют
соляной кислоты и желчи соответствуют условиям в живом организме
различные поверхностные молекулы и секретируют белки и метаболиты,
и являются физиологичными. Это доказывает наличие устойчивости
напрямую взаимодействующие с организмом хозяина.
LGG® к кислой среде желудка и воздействию желчных кислот в двенадцатиперстной кишке.
Желудочно-кишечный дискомфорт
Способность пробиотического штамма фиксироваться к поверхности
Периодическое возникновение боли в животе, спазмов, метеоризма,
интестинальной мукозы важна для транзиторной колонизации. Доказано,
кишечных колик при отсутствии органических причин или обменных
что LGG® обладают высокими адгезивными свойствами в составе при-
нарушений принято называть «кишечным дискомфортом». Обычно эти
стеночной слизи и при непосредственном контакте с эпителиальными
явления связаны с пищей или с приемом лекарственных препаратов
клетками. В отличие от других штаммов лактобацилл, LGG® имеют
и весьма вариабельны по частоте и степени выраженности. Снижение
жгутикоподобные волоски на поверхности клетки, называемые «пили»,
степени желудочно-кишечного дискомфорта служит показателем
которые важны для фиксации к поверхности слизистой оболочки.
улучшения функции ЖКТ и считается «положительным физиологиче-
Ингибирование патогенов
ским эффектом». В одном исследовании прицельно изучали влияние LGG® на функцио-
Способность ингибировать патогены — это важный механизм, с помо-
нальные нарушения ЖКТ и болевой синдром у детей [9]. В двойное пла-
щью которого пробиотики обладают способностью уменьшать частоту,
цебо-контролируемое исследование (ПКИ) были включены 104 ребенка
тяжесть и продолжительность кишечных инфекций. Существует целый
(6–16 лет) с функциональной диспепсией (ФД). Синдром раздраженного
ряд механизмов, благодаря которым пробиотики способны ингибировать
кишечника или функциональные боли в животе (ФБЖ) оценивались
патогенные микроорганизмы. К ним относятся:
согласно Римским критериям II пересмотра [9]. LGG® (3 × 109 КОЕ) или
• продукция ингибирующих веществ (молочная кислота, бактерицины);
плацебо назначали 2 раза в день в течение 4 недель. Критерием успеш-
• конкуренция за пищевые субстраты или за место фиксации (при-
ности лечения считали исчезновение болевых приступов по окончании
стеночная слизь, клеточные рецепторы); • деградация токсинов; • индукция иммунного ответа.
Модуляция кишечной микробиоты
курса терапии. В результате такой эффект был достигнут в 25% случаев в группе LGG® и лишь в 9,6% в группе плацебо (р = 0,02). Избыточный детский плач (excessive crying) у практически здоровых детей совпадает с периодом сразу нескольких процессов созревания, которые происходят в ЖКТ в ответ на массивное нашествие антигенов
В толстой кишке человека обитает большое разнообразие микроорга-
вследствие микробной колонизации и большого объема (до 1/5 веса
низмов, среди которых лактобациллы занимают важное место в составе
тела) потребления пищи. Принципиальные попытки уменьшить плач
сложной экосистемы. Кишечная микробиота выполняет важную роль
ребенка основаны на изменении режима питания и попытках модуляции
в поддержании здоровья. Микробиота является метаболически актив-
кишечной микробиоты [10].
ной и служит защитным механизмом для всего организма. Отклонения
Результаты исследования с участием 89 детей в возрасте 7–12 недель
в ее составе приводят к разным заболеваниям как организма в целом,
были основаны на попытке связать воедино состав кишечной микро-
так и разных отделов ЖКТ [7]. Существует симбиотическое взаимо-
биоты и беспокойство и продолжительность крика. В двойном слепом
действие между кишечной микробиотой и макроорганизмом, поскольку
ПКИ дети получали LGG® (10 9 КОЕ/день в возрасте 1–30 дней и 2
макроорганизм обеспечивает микробное сообщество необходимыми
10 9 КОЕ/день в возрасте 31–60 дней), а затем находились на катам-
нутриентами, а микробиота выполняет важную роль в созревании ЖКТ,
нестическом наблюдении весь первый год жизни [11]. Дети, которых
переработке ряда нутриентов и защите от патогенных микробов. Более
относили в группу «избыточного крика», значительно реже встречались
того, кишечная микробиота является важнейшим иммунологическим
в LGG® -группе, чем в группе плацебо. По данным микробиологических
органом нашего организма и выполняет ключевую роль в формиро-
исследований, в контрольной группе (без LGG®) значительно чаще
вании и поддержании иммунной системы. В европейской монографии
в стуле детей определяли Clostridium hydrolyticum, чем в группе, полу-
ILSI «Пробиотики, пребиотики и кишечная микробиота» отмечено, что
чавшей LGG® (р = 0,05).
×
высокое преобладание бифидобактерий и лактобацилл представляет
Таким образом, назначение LGG® в дозах от 1 × 109 до 6 × 109 КОЕ/день
собой «наиболее здоровую микробную композицию» [8]. В частности,
оказывает положительный эффект при таких нарушениях, как абдоми-
такой постулат основан на том факте, что у детей грудного возраста
нальная боль и кишечный дискомфорт у детей.
преобладают бифидобактерии и лактобациллы, которые ферментируют углеводы и вырабатывают органические кислоты, которые лишены Реклама
Пробиотикам присущи три основных механизма действия. Во-первых, определенные пробиотики обладают способностью подавлять или
токсического потенциала. Активность LGG® сопровождается повы-
LGG® и формирование иммунитета Существуют убедительные доказательства того, что некоторые
шением доли полезных бактерий, что одновременно подавляет рост
пробиотики положительно влияют на состояние иммунной защиты
условно-патогенных бактерий.
организма [12]. Одним из таких примеров является их протективное
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
93
Клинические исследования
действие в отношении воздействия патогенов, вызывающих заболева-
риями» безопасность пробиотиков определена следующим образом:
ния респираторного тракта. Влияние LGG® на патогены дыхательных
«Информация, накопленная до настоящего времени, показывает, что
путей изучалось у детей.
лактобациллы имеют длительную историю использования в качестве
В исследовании с участием 513 здоровых детей, посещающих детский
пробиотиков без установленного риска для человека, и это является
сад, им назначали молочный напиток, содержащий 1–2 × 109 КОЕ/день
лучшим доказательством их безопасности. Кроме того, не обнаружено
или обычное молоко в течение 5 дней в неделю на протяжении 7 меся-
патогенных или вирулентных свойств у лактобацилл, бифидобактерий
цев. Оказалось, что пропуски посещения детского сада по болезни
или лактококков».
были значительно реже в группе, получавшей LGG® (4,9 против 5,8
Штамму LGG® присвоен статус GRAS от Управления по контролю
дня на ребенка, р = 0,03) [13]. К тому же у детей, получавших LGG®,
за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and
суммарно была ниже заболеваемость ОРВИ по сравнению с контроль-
Drug Administration, FDA) — Generally regarded as safe и аналогичный
ной группой (р = 0.03). Реже встречались и респираторные инфекции,
статус безопасности QPS от Европейского агентства по безопасности
сопровождающиеся инфекциями (отит), и реже возникали показания
пищевой продукции (European Food Safety Authority, EFSA). Cтандарт Codex Alimentarius для ферментированных видов молока
для назначения антибиотиков [13]. В двойном слепом ПКИ с участием 281 ребенка в возрасте старше
разрешает использовать безопасные микроорганизмы в составе фер-
1 года в условиях детского учреждения дети получали 100 мл фермен-
ментированных молочных продуктов — детских кисломолочных смесей
тированного молока с LGG® (1 × 109 КОЕ/сутки) или плацебо в течение
(ФAO/ВОЗ 2003, Codex Stan 243–2003).
3 мес. В группе LGG® значительно реже наблюдались ОРВИ, имеющие
LGG® считаются самыми безопасными благодаря длительной истории
продолжительность более 3 дней (р < 0,001), и сократилось число про-
безопасного применения в клинической практике рода Lactobacillus,
пусков посещения детского сада (р < 0,001) [14].
подвида L. rhamnosus и в особенности конкретного штамма LGG®.
Иммунный ответ на аллергены
года. Формы применения разнообразны — от сухих детских молоч-
Длительность назначения варьирует от одной недели до одного
Факторы, влияющие на атопические заболевания, связаны с функ-
ных смесей до молочных продуктов, а также в виде фармпрепаратов
цией кишечного барьера и нарушением иммунного ответа на антигены
(БАДов) в форме капсул, таблеток и саше или стиков. В большинстве
окружающей среды [15, 16].
опубликованных работ отсутствуют указания на какие-либо побочные
Чтобы оценить риск развития аллергических заболеваний, таких как
эффекты, связанные с использованием LGG®.
атопический дерматит (АД), и возможность их профилактики с помощью
В двух недавних исследованиях обратили внимание на долговре-
модуляции кишечной микробиоты, была обследована группа семей
менное влияние LGG® у детей [21, 22]. Например, Scalabrin и соавт. [21]
с высоким риском развития аллергии. 159 будущих матерей были ран-
оценили данные о безопасности долговременного применения LGG®
домизированы в две группы и получали либо
LGG®
(1010
КОЕ), либо
в первые пять лет жизни, когда дети получали этот пробиотик на первом
плацебо в капсулах ежедневно в течение 2–4 недель до ожидаемого
году жизни в составе детских молочных смесей. В ходе исследования
срока родов [17]. После рождения ребенка или кормящая мать, или
были обследованы 183 ребенка, которые получали смесь с LGG® в тече-
младенец получали LGG® в течение 6 месяцев. Дети прошли клиниче-
ние одного года. Оценивали вес и рост, нервно-психическое развитие,
ское обследование в возрасте 2 лет. Частота АД в группе, получавшей
а также наличие аллергических и инфекционных заболеваний за первые
LGG®, составила 23%, в группе плацебо — 46% (р = 0,006). Далее этот
5 лет жизни. Среди этих детей, которым исполнилось 5 лет, отмечены
результат был подтвержден авторами, когда детям исполнилось 4 года
нормальные показатели роста и развития, отсутствие инфекций или
и 7 лет [18, 19]. При обследовании в 7-летнем возрасте с помощью шкалы
аллергических заболеваний, которые могли быть связаны с длительным
регрессии Cox было показано, что риск АД был значительно снижен
применением LGG®.
в группе LGG® по сравнению с контрольной группой (р = 0,027) [19].
В 2013–2017 гг. Lindelin и соавт. [22] провели проспективное иссле-
Несколько исследований посвящено изучению пробиотиков в плане
дование, охватывающее детей, которые получали LGG® как таковой
индукции благоприятного иммунного ответа на пищевые аллергены
или в сочетании с другими штаммами пробиотиков в период с 1997
у детей с атопией.
по 2012 гг. Авторы не обнаружили различий в показателях роста,
Изучая формирование толерантности к белкам коровьего молока (БКМ), Berni Canani и соавт. [20] выполнили ПКИ, в котором было пока-
развития и неинфекционной заболеваемости между детьми, которые получали пробиотики или плацебо пренатально.
зано, что добавление LGG® в состав глубокого гидролизата казеина
В заключение следует отметить, что существует большое количе-
ускоряет выработку толерантности к БКМ у детей с аллергией к БКМ
ство продуктов, содержащих LGG®, и миллионы людей используют
по сравнению с детьми, которые получали смесь гидролизата без
эти продукты на протяжении более 30 лет. В очень редких случаях
пробиотика.
встречаются сообщения о побочных эффектах, что свидетельствует
Результаты проспективного долговременного катамнестического
о высокой степени безопасности штамма LGG®.
исследования у детей, которые получали или только LGG®, или LGG®
Исключительно высокая технологическая стабильность штамма
в сочетании с другими штаммами, перинатально показали, что дети,
LGG® позволяет успешно использовать его в производстве сухих
получавшие только LGG® или этот штамм в сочетании с другими штамма-
детских смесей.
ми, имели более низкий риск аллергических заболеваний (аллергический
В настоящее время на рынке РФ зарегистрированы три продукта
ринит, экзема, пищевая аллергия или астма) при продолжительном
серии Nutrilak Premium ProComfort (Nutrilak Premium Гипоаллергенный,
катамнестическом наблюдении [20].
Nutrilak Premium Кисломолочный, Nutrilak Premium Caesarea Бифи),
Объединив все данные этих исследований, можно сделать вывод, что LGG®
оказывают положительное физиологическое влияние на ответ
обогащенные LGG®. LGG® является товарным знаком компании Christian Hansen, Дания. ■
против аллергенов (например, при АД), что способствует уменьшению риска развития аллергических заболеваний — пищевой аллергии
Литература
и астмы.
1. Gorbach S. L. Probiotics and gastrointestinal health // Am. J. Gastroenterol.
Безопасность
2. Goldin B. R., Gorbach S. L., Saxelin M., Barakat S., Gualtieri L.,
94
Salminen S. Survival of Lactobacillus species (strain GG) in human gastrointestinal tract // Dig Dis Sci. 1992, vol. 37 p. 121–128. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
Реклама
В документе ФАО/ВОЗ «Здоровье и пищевые свойства пробиотиков в продуктах питания, включая сухое молоко, с живыми лактобакте-
2000. Vol. I, p. 2–4.
Клинические исследования
3. Корниенко Е. А., Мазанкова Л. Н., Горелов А. В., Ших Е. В., Намазова-Баранова Л. С., Беляева И. А. Применение пробиотиков в педиатрической практике: анализ лечебного и профилактического действия с позиций доказательной медицины // Лечащий Врач. 2015, № 9, 7–13. 4. Сафонова М. А., Кузнецов О. Ю. Пробиотические препараты для коррекции микроэкологических нарушений кишечника // Вестник Ивановской медицинской академии. 2012, т. 17, № 1, 49–54. 5. D oron S., Snyderman D. R. Risk and safety of probiotics // CID. 2015, vol. 60 (suppl. 2), S129-S134. 6. Mandal H., Jariwala R., Bagchi T. Isolation and characterization of lactobacilli from human feces and indigenous fermented foods for their potential application as probiotics // Can J Microbiol. 2016, vol. 62 (4), p. 349–359. 7. Salminen S., Gueimonde M. Gut mivrobiota in infants between 5 and 24 months of age // Nestle Nutr Workshop, Ser Pediatr Progr. 2005, vol. 56, p. 43–51. 8. Binns N. Probiotics, prebiotics and the gut microbiota / ILSI Europe, Concise Monograph Series, 2013. 9. Gawronska A., Dziechciarz P., Horvath A. et al. A randomized double-blind placebo-controlled trial of Lactobacillus GG for abdominal pain disorders in children // Aliment Pharmacol Ther. 2007; vol. 25, p. 177–184. 10. Francavilla R., Muniella V., Magista A. M. Randonised placebo controlled study of Lactobacillus GG in infants with abdominal pain // Akiment Pharmacol Ther. 2007, vol. 25, p. 177–184. 11. Partty A., Kalliomaki M., Endo A. Compositional development of Bifidobacterium and Lactobacillus microbiota is linked with crying and fussing in early infancy // PloS One. 2012, vol. 7 (3), e32495. 12. Суржик А. В. Влияние пробиотической культуры Lactobacillus rhamnosus GG на иммунный ответ организма // Вопр. совр. педиатрии. 2009, т. 8, № 23, с. 54–58. 13. Hatakka K., Savilahti E., Ponka A. Effectof long term consumption of probiotic milk on infection of children attending day care centers: double blind randomized study // BMJ. 2001, vol. 322, p. 1327–1329. 14. Hojsak I., Abdovic S., Szajewska H., Milosevic M., Krznaric Z., Kolacek S. Lactobacillus GG in the Prevention of Nosocomial Gastrointestinal and Respiratory Tract Infections // Pediatrics. 2010, vol. 125: E1171-E1177. 15. Isolauri E., Kalliomaki M., Laitinen K., Salminen S. Modulation of development of intestinal barrier function and microbiota: a new aim of treatment of allergic diseases // Curr Pharm Des. 2008; 14: 1368–1375. 16. Б оровик Т. Э., Макарова С. Г., Яцык Г. В., Степанова Т. Н., Грибакин С. Г. Роль нарушений барьерной функции кишечника в развитии пищевой аллергии у детей // Вопр. совр. педиатрии. 2013, т. 12, № 2, с. 12–19. 17. Kalliomaki M., Salminen S., Arvilommi H., Kero P., Koskinen P., Isolauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebocontrolled trial // Lancet. 2001, vol. 357: p. 1076–1079. 18. Kalliomaki M., Salminen S., Poussa T., Arvilommi H., Isolauri E. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2003, vol. 361: p. 1869–1871. 19. Kalliomaki M., Salminen S., Poussa T., Isolauri E. Probiotics during the first 7 years of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo- controlled trial // J Allergy Clin Immunol. 2007, vol. 119: p. 1019–1021. 20. Berni Canani R., Nocerino R., Terrin G., Frediani T., Lucarelli S., Cosenza L., Passariello A., Leone L., Granata V., Di Costanzo M. Formula selection for management of children with cow’s milk allergy influences the rate of acquisition of tolerance: a prospective multicenter study // J Pediatr. 2013, vol. 163: p. 771–777. 21. Scalabrin D. M., Harris C., Johnston W. H. Long-term safety assessment in children who received hydrolyzed protein formula with Lactobacillus rhamРеклама
nosus GG: a 5-year follow-up // Eur J Pediatr. 2017, vol. 176, p. 217–224. 22. L undelin K., Poussa T., Salminen S. Long-term safety and efficacy of perinatal probiotic intervention // Pediatr. Allergy Immunol. 2017, vol. 28, p. 170–175. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru
95
A L M A
M A T E R
Последипломное образование Наименование цикла
Место проведения
Контингент слушателей
Даты проведения цикла
Продолжительность обучения, мес
Терапия
Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра терапии ИПО, Москва
Терапевты
01.04–17.05
1,5 мес
Косметология
Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра кожных и венерических болезней лечебного факультета, Москва
Косметологи
29.03–25.04
1 мес
Аллергология и иммунология
Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра клинической иммунологии и аллергологии лечебного факультета, Москва
Аллергологи-иммунологи
22.04–24.05
1 мес
Пульмонология
Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра детских болезней лечебного факультета, Москва
Пульмонологи
26.04–30.05
1 мес
Оториноларингология
Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра болезней уха, горла и носа лечебного факультета, Москва
Оториноларингологи
24.04–26.06
2 мес
Болезни кишечника
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра гастроэнтерологии и диетологии ФДПО, Москва
Гастроэнтерологи, врачи общей практики, терапевты
15.04–19.04
1 нед
Дерматовенерология
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра кожных болезней и косметологии ФДПО, Москва
Дерматовенерологи
08.04–30.04
1 мес
Ортокератология для практикующих офтальмологов
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра офтальмологии ФДПО, Москва
Офтальмологи
01.04–05.04
1 нед
Раннее распознавание и профилактика репродуктивного неблагополучия у детей и подростков
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра педиатрии и школьной медицины ФДПО, Москва
Педиатры, врачи общей врачебной практики (семейная медицина), детские урологи-андрологи, терапевты, акушеры и гинекологи
15.04–19.04
1 нед
Офтальмология
МГМСУ, кафедра глазных болезней ФДПО, Москва
Офтальмологи
22.04–22.05
1 мес
Актуальные вопросы нефрологии и диализа
МГМСУ, кафедра нефрологии ФДПО, Москва
Нефрологи
15.04–15.05
1 мес
Вопросы ревматологии
МГМСУ, кафедра ревматологии и медико-социальной реабилитации ФДПО, Москва
Врачи лечебных специальностей
24.04–22.06
2 мес
Медико-социальная реабилитация пациентов с костно-суставной патологией
МГМСУ, кафедра ревматологии и медико-социальной реабилитации ФДПО, Москва
Врачи лечебных специальностей
13.04–30.04
0,6 мес
Современное акушерство и гинекологическая патология
МГМСУ, кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета лечебного факультета, Москва
Акушеры-гинекологи
01.04–27.04
1 мес
Дерматовенерология
РМАНПО, кафедра дерматовенерологии и косметологии терапевтического факультета, Москва
Дерматовенерологи
03.04–30.04
1 мес
Инфекционные болезни
РМАНПО, кафедра инфекционных болезней терапевтического факультета, Москва
Инфекционисты
11.04–11.05
1 мес
Нефрология
РМАНПО, кафедра нефрологии и гемодиализа терапевтического факультета, Москва
Нефрологи
02.04–29.04
1 мес
Аллергология и иммунология
РМАНПО, кафедра клинической аллергологии терапевтического факультета, Москва
Аллергологи-иммунологи
03.04–30.04
1 мес
96
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2019, № 4, www.lvrach.ru