Revista Técnica do Farmacêutico - edição 11

ISSN 2178-8405

Publicação da ANFARMAG – Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais.

ANO 2 – Nº 11 – MARÇO/ABRIL 2011

iNoVAÇão NANotecNologiA como iNoVAÇão pArA produtos FArmAcêuticos e cosméticos

FArmAcotécNicA mANipulAÇão e AVAliAÇão de cápsulAs de liBerAÇão modiFicAdA coNteNdo dicloFeNAco de sódio

NotA técNicA 2° ciclo siNAmm: BreVe AVAliAÇão de dAdos ANAlíticos

Bravura indômita Minha gente,

por especialistas como endocrinologistas e Uma frente de adversários contra o cres-

ta edição é muito especial. Quero primeiro

cimento da qualidade técnica e profissional

cumprimentar forte e efusivamente cada

está claramente formada.

um de vocês, farmacêuticos que manipu-

Por isso, iniciativas para o desenvolvi-

lam, pela coragem, pela honestidade, pelo

mento da qualidade, unidas a estratégias

caráter de diariamente estarem em suas

que resultam na redução de preços de for-

bancadas dando o melhor de si para man-

necedores para todas as farmácias têm sido

ter viva a farmácia magistral brasileira.

severamente atacadas e prejudicadas.

Num momento em que novamente

Tal conjunto de fatos demonstram a im-

tantas ameaças pairam sobre nossa maior

portância crescente de estarmos juntos. De

paixão, temos de nos orgulhar em persistir.

discutirmos nossas experiências e contradi-

A ciência do preparo de medicamentos

ções.

em farmácias está diante de ataques de fundo comercial, no qual tencionam pres-

O ponto principal é que jamais vergaremos.

Cada farmacêutico deve estar prepara-

tributário, no levantamento de dúvidas so-

do para despertar, dentro de si, uma bravu-

bre a qualificação técnica (mais uma vez),

ra indômita, para se comunicar eticamente

pela proposta de supressão de produtos

com os prescritores, realizar uma dispensa-

importantes para tratamentos prescritos

ção farmacêutica ativa aos seus pacientes,

manipular com zelo e alta competência.

Assim, teremos os aliados mais importantes: prescritores e cidadãos. E com isso, contribuiremos para formar uma sociedade melhor, desestruturar os adversários e inibir o autoritarismo.

Boa leitura a todos Maria do Carmo Garcez Presidente da Anfarmag Nacional

04 | INOVAÇãO

30 | Leitura farmacêutica

Nanotecnologia como Inovação para Produtos Farmacêuticos e Cosméticos

32 | Normas

14 | Farmacotécnica Manipulação e avaliação de cápsulas de liberação modificada contendo diclofenaco de sódio

22 | nota técnica 2° Ciclo SINAMM: breve avaliação de dados analíticos

24 | legal Informação sobre declaração de porte econômico

26 | legal Ausência do farmacêutico no estabelecimento

28 | agenda técnico-científica

Submissão de artigo para publicação

34 | endereços

relação de anunciantes

sumário

sionar nossos estabelecimento pelo campo

editorial

nutrologistas.

A mensagem que eu quero passar nes-

02 - consulfarma 05 - Quallitá 07 - Elyplast 15 - CT online 17 - Ortofarma 21 - pharmaceutical 23 - Intecq 24 - BSTEc 25 - CAPSUTEC 27 - Quibasa 28 - AllChemistry 29 - LED 33 - Labsynth 35 - Alternate 36 - A definir

iNoVAÇão

Nanotecnologia como inovação para produtos Farmacêuticos e cosméticos Betina G. ZANETTI-rAMoS1* e andrea seccoN1 E-mail: betina@nanovetores.com.br

R

esumo: Minúsculas em tamanho e gigantes em potencial, as

nanoparticulas tornaram-se a grande inovação em produtos farmacêuticos e cosméticos, conferindo desempenho e eficácia inigualáveis aos produtos que fazem uso desta tecnologia. Com um mercado extremamente promissor, a Nanotecnologia, considerada como uma ciência multidisciplinar, já possui aplicação em diversos segmentos industriais.

Na área da saúde ela tem sido usada na engenharia de tecidos, implantes e próteses, dispositivos moleculares, biossensores e encapsulação de ativos (Drug Delivery Systems) para medicamentos e cosméticos, sendo este último item o tema de interesse deste artigo. uNitermos: Nanotecnologia, Medicamentos, Cosméticos, Inovação, Eficácia.

iNtrodução Conceitualmente a nanotecnologia pode ser definida como a ciência que estuda estruturas nanométricas, ou seja, estruturas com tamanho equivalente à bilionésima parte do metro (10-9 m) e para fazermos uma analogia com a espessura de um fio de cabelo significa dizer que 1 nm (nanômetro) é 80.000 vezes menor, algo realmente imperceptível aos nossos olhos.

O termo “nanotecnologia’ foi criado por Norio Taniguchi no ano de 1974, mas foi na década de 80 - após o desenvolvimento de equipamentos como microscópios potentes que permitiram a visualização das nanoes-

4| revista técNica do Farmacêutico

abstract: Tiny in size and huge potential, the nanoparticles have become a major innovation in pharmaceuticals and cosmetics, giving unparalleled performance and effectiveness of products that use this technology. With an extremely promising market, Nanotechnology, seen as a multidisciplinary science, already has application in various industries.

In health it has been used in tissue engineering, implants and prostheses, molecular devices, biosensors and Drug Delivery Systems for medicines and cosmetics, this last topic being the subject of interest in this article.

KeyWords: Nanotechnology, Drugs, Cosmetics, Innovation, Effectiveness.

truturas – que a pesquisa nesta área avançou e segue desde então em crescimento exponencial.

Atualmente a nanotecnologia é um dos principais focos das atividades de pesquisa, desenvolvimento e inovação em todos os países industrializados do mundo. Os investimentos superam dois bilhões de dólares por ano e o seu desenvolvimento tem sido apontado como uma nova revolução tecnológica, que em ritmo acelerado de crescimento, simboliza uma importante área estratégica para economias consolidadas e emergentes, promovendo uma competição tecnológica mundial, muito acirrada dentro de um merca-

do de um trilhão de dólares, estimados no período de 2010 a 2015 (ROCO, 2001).

A nanotecnologia já encontra aplicações em praticamente todos os setores industriais e de serviços e seu impacto deverá impulsionar vários setores da economia tais como eletroeletrônica, veículos/ equipamentos de transportes, tecnologia da informação, construção civil, química/ petroquímica, agronegócio, biomedicina/ terapêutica, ótica, metrologia, metalurgia e produção mineral. Na área da saúde ela tem sido usada na engenharia de tecidos, implantes e próteses, dispositivos moleculares, biossensores e encapsulação de ativos (Drug Delivery Systems) para medi-

camentos e cosméticos, sendo este último item o tema de interesse deste artigo.

ceNário muNdial O reconhecimento da nanociência e da nanotecnologia como uma tendência chave na ciência da tecnologia do século XXI avançou no final da década de noventa (1997-1998) mesmo inicialmente sendo vista como ficção científica. A consciência global do potencial desta nova tecnologia criou um clima de competição científica e tecnológica, movendo recursos humanos e financeiros na indústria mundial.

Com o lançamento da Iniciativa Nacional sobre Nanotecnologias (National Nanotechnology Initiative - NNI) em 2000, os EUA iniciaram um ambicioso programa de Pesquisa e Desenvolvimento (P&D) em nanotecnologias. O Japão e a China também estão dedicando recursos crescentes às nanotecnologias e o aumento expressivo no número de publicações científicas neste tópico é uma evidência do desenvolvimento.

A nanotecnologia está crescendo em um ambiente onde as interações internacionais aceleram a ciência, a instrução, a pesquisa e o desenvolvimento industrial, numa estratégia global de interesse mútuo que conecta programas individuais através da contribuição entre países, comunidades profissionais e organizações internacionais.

Os campos da nanociência e da nanotecnologia são amplos e envolvem quase todas as disciplinas e áreas de relevância; seu desenvolvimento é uma condição para o progresso de outras tecnologias chaves, incluindo a biotecnologia e a era digital. Os benefícios são evidentes não somente em curto prazo, mas particularmente em médio e longo prazo.

Das amplas oportunidades atuais de P&D, os países estão desenvolvendo áreas que correspondem às suas necessidades estruturais, com foco variando entre: ciência (por exemplo, EUA e França), indústria (por exemplo, Coréia) ou em várias áreas (como EUA, Japão e Alemanha).

Aplicações simples e passivas da nanotecnologia incluem as nanopartículas, os revestimentos, os catalisadores e os nanocomponentes, muitas destas já no

mercado, revolucionam aplicações de diversos produtos, mudando radicalmente o custo produtivo de muitas indústrias, podendo tornar os produtos não-nano alternativas muitas vezes não-competitivas (COMISSÃO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS, 2004).

ceNário brasileiro Para o governo brasileiro a nanotecnologia é considerada uma área portadora de futuro e que justifica os investimentos destinados a Pesquisa e Desenvolvimento (P&D) neste segmento que o país almeja ser soberano contando com tecnologias próprias. A nanotecnologia promete se tornar, nas próximas décadas, a nova base tecnológica da economia mundial e a comunidade científica e o Ministério de Ciência e Tecnologia (MCT) estão convencidos de que o país tem tudo para conquistar alguns nichos importantes deste novo mercado (MATEOS, 2003).

As iniciativas do MCT em nanotecnologia tiveram inicio em 2000 sendo que em 2002 foi realizado o primeiro curso de capacitação intitulado “First Brazilian Winter School on Nanobiotecnology”, reunindo pesquisadores de vários grupos de pesquisa nacional e internacional.

A nanotecnologia brasileira produz resultados de vanguarda nas áreas farmacêutica e de interface com a biotecnologia, dentre os quais podemos citar os nanocarreadores, usados em cosméticos e associados a medicamentos, como alguns quimioterápicos antitumorais.

eNcapsulação de ativos (DRUG DELIVERY SYSTEMS) A encapsulação consiste numa série de técnicas que permitem incorporar ativos em espécies coloidais como lipossomas, nano e micropartículas poliméricas ou lipídicas.

Os lipossomas foram os primeiros sistemas de encapsulação, desenvolvidos na década de 80. Já o desenvolvimento de micro e nanoparticulas poliméricas veio na sequência datando do início dos anos 90. As partículas lipídicas são as mais recentes e apresentam grande aplicação em cosméticos devido à afinidade com a estrutura da pele.

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Inovação Nanotecnologia como Inovação para Produtos Farmacêuticos e Cosméticos

Quanto ao tamanho de partícula estas estruturas são classificadas como: • Micropartículas – estruturas com tamanho variando entre 1 μm e 1000 μm (micrômetro; 1 μm = 10-6 m). As micropartículas podem ser administradas por via oral, intramuscular, tópica e ocular não sendo recomendada a administração parenteral devido ao seu tamanho não ser pequeno o suficiente para transitar pelos capilares sanguíneos sem risco de embolismo.

• Nanopartículas – estruturas com tamanho entre 1 nm e 1000 nm (nanômetros; 1 nm = 10-9 m). As nanopartículas podem ser administradas por todas as vias, inclusive parenteral.

Quanto à estrutura interna as partículas são classificadas como: • Cápsulas – partículas contendo um núcleo interno no qual o ativo encontra-se encapsulado, recoberto por camada de polímero de espessura variável; também é conhecido como sistema reservatório ou vesicular.

(Figura 1a) • Esferas – partículas constituídas por uma matriz polimérica na qual o ativo encontra-se disperso ou solubilizado; também é conhecido como sistema matricial. (Figura 1b) Vantagens da Encapsulação As vantagens da encapsulação para ativos farmacêuticos e cosméticos são inúmeras e para facilitar a compreensão dividimos em duas principais vertentes: vias de administração e características dos ativos conforme apresentaremos a seguir.

Em relação à via de administração, as principais vantagens estão demonstradas na Tabela I. As partículas podem encapsular substâncias com as mais diversas características e principalmente aquelas que apresentam problemas de estabilidade, como substâncias facilmente oxidáveis, óleos essenciais, vitaminas e fitoterápicos entre outros, são ótimos candidatos ao processo de encapsulação. Na Tabela II é apresentada uma comparação de evidências do ativo livre e encapsulado de acordo com as características do ativo.

6| Revista Técnica do Farmacêutico

1a

1b

Figura 1. Imagem obtida por Microscopia Eletrônica de Varredura do corte transversal de duas partículas demonstrando a estrutura interna de: (a) cápsulas e (b) esferas. (ZANETTI, et al., 2002)

Tabela I: Vantagens dos encapsulados de alta tecnologia (micro e nanopartículas) de acordo com as vias de administração. (ZANETTI et al., 2008) Oral

Parental

Tópica/Dérmica

• Mascarar odor ou sabor desagradável • Melhorar a biodisponibilidade • Minimizar os efeitos adversos • Diminuir o número de doses • Aumentar a adesão ao tratamento

• Direcionar o ativo para o alvo de ação • Minimizar os efeitos adversos • Reduzir a toxicidade • Liberação prolongada e controlada

• Melhor penetração • Aumento da estabilidade do ativo e da eficácia do produto

Tabela II: Vantagens dos encapsulados de alta tecnologia (micro e nanoparticulas) de acordo com as características dos ativos. (Fonte: Nanovetores®) Ativos

Livre

Encapsulado

Fitoterápicos

Incompatibilidade com veículo (álcool; propileno), Apresentam coloração, Extratos com baixo teor de ativos.

Redução de odor e de coloração, proteção do ativo, maior estabilidade do produto.

Sensíveis (vitaminas, antioxidantes e óleos essenciais)

Degradação na presença de luz, calor e oxigênio.

Instabilidade na formulação.

Proteção, aumento de estabilidade do ativo e da formulação, aumento de eficácia.

Poucos Solúveis

Baixa biodisponibilidade

Alta biodisponibilidade

Incompatíveis (antioxidantes)

Geram instabilidade na formulação por interação com veículo ou com outros ativos da formulação.

Permanecem inóculos dentro da partícula, formulações estáveis.

Inovação Nanotecnologia como Inovação para Produtos Farmacêuticos e Cosméticos

Preparação e Caracterização das nanopartículas As nanopartículas podem ser preparadas por diversos métodos e a escolha deste depende essencialmente da constituição das partículas e das características físico-químicas do ativo que se pretende encapsular. Em cada um dos métodos de preparação existem inúmeras variáveis que afetam diretamente o tamanho das partículas, a eficiência de encapsulação (quantidade de ativo encapsulado dentro das partículas) e o perfil de liberação do ativo encapsulado.

Portanto, o processo de preparação das nanopartículas e encapsulação de ativos (sejam eles fármacos ou cosméticos) é algo extremamente criterioso e delicado que exige grande expertise dos profissionais envolvidos.

Na caracterização das nanoparticulas será determinado o seu tamanho (através de técnicas como espalhamento de luz e microscopia) sendo este parâmetro de fundamental importância quando se trabalha com sistemas particulados, pois o tamanho limita a via de administração, como já discutido anteriormente. O potencial zeta que reflete a carga superficial da partícula também é muito útil, pois fornece informações sobre a estabilidade da formulação e possíveis aplicações das partículas como,

Nanotecnologia e medicamentos O uso dos nanomateriais (nanopartículas poliméricas e lipídicas, lipossomas) para a encapsulação de fármacos (Drug Delivery Systems) é um domínio em amplo desenvolvimento que já apresenta impacto na indústria médica e farmacêutica. O uso dos nanomateriais promove a liberação prolongada e/ou controlada do fármaco em alvos específicos fornecendo inúmeras vantagens tais como a solubilidade aumentada, resistência às enzimas gástricas, controle de liberação ou vetorização de agentes ativos, entre outros, direcionando pesquisas para o desenvolvimento de medicamentos mais sofisticados e personalizados.

Uma das principais vantagens do uso de encapsulados de alta tecnologia (micro e nanoparticulas) para medicamentos de

8| Revista Técnica do Farmacêutico

por exemplo, partículas com carga positiva podem ser usadas para produtos capilares pois se fixam aos fios de cabelo (que possuem carga negativa) através de interações eletrostáticas, liberando lentamente ativos de interesse.

Testes pré-clinicos realizados in vitro em cultura de células, tais como citotoxicidade (toxicidade para as células) e genotoxicidade (dano ao DNA) se fazem necessários para mensurar a segurança destes materiais.

Além disto, a encapsulação de um marcador fluorescente nas partículas (Figura 2) nos permite monitorar o trajeto que estas partículas fazem no organismo (importante

para sistemas destinados à administração por via oral e parenteral) bem como o nível de permeação cutânea para sistemas de aplicação tópica (Figura 3). No caso de ativos cosméticos estes precisam atravessar o extrato córneo e penetrar na epiderme viável e/ou derme dependendo do ativo para desempenharem a sua função, mas não podem ter uma penetração elevada a ponto de atingirem a circulação sistêmica.

Na Figura 2 é possível observar as partículas contendo marcador fluorescente e na Figura 3 um corte histológico demonstrando o nível de permeação cutânea das partículas.

Figura 2: Nanoparticulas contendo marcador fluorescente. Imagem obtida por microscopia de Fluorescência. (Fonte: Nanovetores®)

Figura 3: Corte histológico indicando a permeação cutânea das nanopartículas. Imagem obtida por microscopia de fluorescência. (A) Epiderme, (B) Derme.

(Fonte: Nanovetores®)

uso oral é a obtenção de uma liberação prolongada que reduz flutuações plásticas e consequentemente os efeitos adversos de muitos fármacos. Adicionalmente, com a liberação prolongada o número de doses diárias é reduzido aumentando, com isto,

a adesão do paciente ao tratamento principalmente, quando estes pacientes são crianças ou idosos. Na Figura 4 está representado um gráfico comparativo das terapias com medicamento convencional e de liberação prolongada.

Figura 4: Gráfico comparativo das terapias com medicamento convencional e de liberação prolongada (Fonte: Nanovetores®).

Os sistemas lipossomais foram os primeiros a serem usados na produção de medicamentos, sobretudo de antitumorais e antibióticos e de antitumorais como discutiremos em alguns exemplos a seguir.

A anfotericina B lipossomal (AmBisome®) teve sua aprovação na Europa em 1990. Indicado para o tratamento de infecção fúngica em paciente com neutropenia febril, aspergilose, criptococose, leishmaniose visceral, meningite criptocócica em pacientes com HIV e em candidíase disseminada. Particularmente a forma lipossomal se faz necessária em pacientes que não podem receber a anfotericina B convencional devido à diminuição da função renal ou a reações tóxicas e em pacientes em que a anfotericina B convencional falhou. O custo da terapia com o AmBisome é cerca de 50 vezes maior em comparação com a forma convencional, entretanto estudos comprovaram o aumento da eficácia, redução efeitos adversos e redução da letalidade em 15% (HANN e PRENTICE, 2001).

A doxorrubicina lipossomal furtiva ou peguilada (Doxyl® e Caelyx®) foi aprovada em 1999 pelo FDA e em 2003 na Europa. Indicada para o tratamento de câncer mamário e ovariano possui tecnologia que permite maior tempo de circulação com melhoria de eficácia e redução da cardiotoxicidade.

Estudos realizados no Grupe Español de Investigación en Cancer de Mama (GEICAM) confirmaram a baixa toxicidade e o aumento significativo na sobrevida sendo um tratamento realmente eficaz para pacientes com câncer de mama metastático. A tecnologia de peguilação de partículas tem se demonstrado extremamente interessante, pois promove a opsonização e torna as partículas contendo o fármaco antitumoral ‘invisível’ ao sistema imunológico, permitindo sua ação prolongada (ZANETTI, et al, 2006).

Outro quimioterápico utilizado no tratamento do câncer de mama é o paclitaxel que também já se encontra disponível na versão nanotecnológica (Abraxane®), aprovado em mais de 36 países. Estudos clínicos revelaram um aumento de 100% na taxa de resposta ao tratamento e a melhoria de 28% na expectativa de vida dos pacientes (HALEY e FRENKEL, 2008).

Com a nanotecnologia muitos medicamentos convencionalmente usados por via oral passam a apresentar vantagens com a aplicação tópica. Os antiinflamatórios são

bons exemplos, pois quando encapsulados em nanoparticulas apresentam excelente permeação cutânea atingindo seu alvo de ação que pode ser o joelho ou membros inferiores, por exemplo - como no caso do tratamento de artrite e reumatismo, sem provocar efeitos adversos no trato gastrintestinal, sendo este um dos principais problemas com a terapia convencional relacionada a esta classe de fármacos.

Nanotecnologia e cosméticos O mercado cosmético é ávido por inovação e, portanto, um terreno fértil para o crescimento da nanotecnologia. O Brasil ocupa atualmente o 3º lugar no ranking mundial no consumo de cosméticos. Produtos inovadores contendo alta tecnologia são na sua grande maioria importados bem como os insumos contendo micro e nanopartículas.

Atualmente, o mercado nacional já dispõe de fabricantes de insumos baseados em alta tecnologia para a encapsulação de ativos cosméticos que é, sem dúvida alguma, uma forma de levar a inovação para indústrias cosméticas nacionais e para todo o setor magistral visando ao desenvolvimento de produtos realmente eficazes e de alto valor agregado.

As empresas L’Oreal, Estee Lauder, Anna Pegova foram as pioneiras no uso da nanotecnologia em cosméticos. Atualmente, todas as líderes mundiais possuem pelo menos um produto baseado em nanotecnologia. Todo este ensejo não é meramente um modismo e como discutiremos a seguir a encapsulação de ativos confere benefícios inigualáveis para os produtos cosméticos.

Muitos ativos cosméticos apresentam instabilidades químicas tais como oxidação, hidrólise e fotossensibilidade (PARDEIKE et al., 2009) . Vitaminas A, C e E, óleos essenciais, óleos vegetais e antioxidantes de forma geral, são exemplos de ativos sensíveis a estes fenômenos. Os óleos essenciais são uma mistura de compostos estruturalmente diferentes que são voláteis e instáveis em condições normais (ZHAO et al., 2010).

A instabilidade química do ativo resulta em instabilidade do veículo, podendo ainda provocar irritações dérmicas. Segundo HAMMER e colaboradores (2006), algumas das reações alérgicas provocadas pelo uso do óleo essencial de melaleuca, devem-se

aos subprodutos da reação de oxidação de alguns componentes deste óleo, que se formam pela sua exposição à luz e ao oxigênio sendo portanto, o processo de encapsulação extremamente útil para este tipo de ativo.

Problemas como solubilidade do ativo e dificuldade de permeação cutânea, também são frequentes em cosméticos. Pesquisadores comprovaram a existência de relação entre solubilidade do ativo e permeação cutânea através do cálculo do coeficiente de partição octanol/água (Log P). Ativos com coeficientes de partição octanol/água intermediários, ou seja, que apresentem um equilíbrio entre propriedades lipofílicas e hidrofílicas, parecem apresentar maior permeação cutânea (ROBERTS et al., 1995) e substâncias com coeficiente de partição (Log P) extremos (menor que 1 e maior que 4), têm dificuldade de permearem através da pele. Ativos com coeficiente de partição octanol-água (entre 1 e 4), possuem maior afinidade pela fase orgânica tendendo a ultrapassar com mais facilidade as membranas biológicas que apresentam características hidrofóbicas. Em contrapartida, ativos hidrossolúveis (log P < 1) como cafeína e vitamina C, por exemplo, apresentam baixa permeação cutânea, com consequente diminuição da sua eficácia por via tópica.

A encapsulação em nanopartículas é uma técnica capaz de proporcionar benefícios tais como, aumentar a estabilidade química do ativo, aumentar a permeação cutânea (Figura 5), eliminar odores, prolongar a liberação, promover efeito “long lasting” de fragrâncias e evitar interações entre os componentes de uma mesma formulação.

Figura 5: Desenho ilustrativo demonstrando a penetração do ativo na pele quando encapsulado em nanoparticulas. (Fonte: Nanovetores®)

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Inovação Nanotecnologia como Inovação para Produtos Farmacêuticos e Cosméticos

Estudos recentes comprovaram estes benefícios para ativos como a coenzima Q-10, vitaminas A, C e E (PARDEIKE et al 2009). A liberação prolongada dos ativos é um benefício importante da encapsulação, uma vez que diminui muito a incidência de irritações dérmicas, podendo diminuir também o número de aplicações do produto.

A Coenzima Q-10, é um antioxidante celular endógeno, que vem sendo aplicado com sucesso na área cosmética para o tratamento e prevenção do fotoenvelhecimento, com consequente diminuição da profundidade das rugas (TEERANACHAIDEEKUL et al 2007). Estudos comprovam que a encapsulação em nanopartículas melhora a estabili-

sulação de óleos essenciais, proporciona também uma diminuição considerável do odor permitindo odorizar o produto com a fragrância desejada.

Comercialmente, é possível encontrar diversas formas de Vitamina C para uso tópico, ditas como estabilizadas, porque este é um dos ativos mais problemáticos farmacotecnicamente falando. A forma levógira do ácido ascórbico (Vitamina C) apresenta atividades antioxidante e despigmentante já comprovadas (PINNELL e MADEY, 1998; HUMBERT et al., 2003), porém é uma substância muito instável frente à oxidação, o que dificulta a sua aplicação em cosméticos. O seu coeficiente de partição octa-

dade química da Coenzima Q-10, aumenta a sua permeação quando comparada com uma emulsão contendo o ativo livre (PARDEIKE et al 2009) e elimina problemas de solubilidade no veículo, porque as partículas estão suspensas em meio aquoso, facilitando sua incorporação a frio.

O dimetilaminoetanol (DMAE) um ativo com propriedade tensora é um exemplo interessante do benefício do processo de encapsulação em partículas. Este ativo é extraído de peixes e possui um odor desagradável característico de aminas, que quando encapsulado em nanopartículas, fica totalmente inodoro, permitindo a formulação de produtos “fragrance-free”. A encap-

Tabela III: Exemplos de ativos que apresentam atividade melhorada com a encapsulação em nanopartículas.

Descrição

Insumo livre

Insumo encapsulado

Atividade

Indicação

Óleos essenciais

Degradação por oxidação Odor difícil de mascarar com fragrância Incompatibilidade com veículo Risco de alergia cutânea

Estável Odor reduzido Hidratante Maior permeação Melhor perfumação Possibilidade de associações entre ativos

Variada de acordo com o óleo essencial.

O blend possibilita a ação sinérgica de diferentes óleos essenciais e ativos somente possível com o processo de encapsulação

Produtos corporais para prevenção e tratamento da lipodistrofia ginóide (celulite); anti-sépticos, anti-aging, despigmentante, desodorante, repelente.

Cafeína anidra

Baixa solubilidade e permeação (baixo log P)

Maior permeação Maior eficácia

Lipolítico

Produtos corporais para prevenção e tratamento da lipodistrofia ginóide (celulite)

DMAE

Odor desagradável Dificuldade de perfumação

Eliminação do odor Maior permeação

Tensor Firmador Hidratante

Ação firmadora da pele com efeito tensor imediato

Vitamina C (L-Ácido ascórbico)

Degradação por oxidação Estável Maior permeação

Antioxidante Estimulante de colágeno Despigmentante

Prevenção e tratamento do fotoenvelhecimento

Coenzima Q-10

Degradação por oxidação Estável Solubilidade Maior permeação

Antioxidante Hidratante

Diminuição da profundidade das rugas

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nol/ água de -2,15 (F. MAIA INDÚSTRIA E COMÉRCIO LTDA, 2010) é outro fator que influencia negativamente na permeação cutânea, visto que coeficientes de partição menores do que 1 praticamente não permeiam através da pele. Com a encapsulação é possível estabilizar o L-ácido ascórbico pelo “aprisionamento” dele em nanopartículas, que atuam nas duas frentes, ou seja, além de impedirem sua degradação pela luz e oxigênio, propiciam a permeação cutânea do ativo.

A cafeína anidra, também é um ativo de difícil dissolução e permeação cutânea. Seu coeficiente de partição de 0,07 (BANDEIRANTE BRAZMO, 2010) indica baixa perme-

ação, comprometendo sua eficácia cosmética. Estas características fazem da cafeína anidra uma boa candidata à encapsulação em nanopartículas, visto que esta tecnologia resolve facilmente estes problemas.

Farmacotecnicamente, um ativo encapsulado é muito fácil de ser incorporado ao veículo, pois se apresenta, na maioria das vezes, na forma de uma suspensão líquida, estável em temperatura ambiente, que será incorporada ao creme no final do processo em temperatura inferior a 40 °C por simples mistura.

Na Tabela III são listados alguns ativos cosméticos cuja estabilidade, permeação cutânea e eficácia podem ser melhoradas

com a encapsulação em nanopartículas.

Além dos exemplos citados acima, vários outros ativos já encapsulados com sucesso encontram-se em fase de realização de testes clínicos para comprovação de eficácia como é o caso de insumos encapsulados em partículas biocompatíveis e biodegradáveis de origem natural com ação multifuncional, ou seja, um único insumo irá conferir ação anti-aging, firmadora, hidratante e fotoprotetora, por exemplo (Vetores Ativos Multifuncionais® - Tecnologia Patenteada Nanovetores®). Toda esta versatilidade permite inclusive o desenvolvimento de insumos exclusivos que garantem um diferencial mercadológico inigualável.

years of use. International Journal of Antimicrobial Agents v.17, p. 161–169, 2001.

– HUMBERT, P. G.; HAFTEK, M.; CREIDI, P.; LAPIÈRE, C.; NUSGENS, B.; RICHARD, A.; SCHMITT, D.; ROUGIER, A.; ZAHOUANI, H. Topical ascorbic acid on photoaged skin.

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FArmAcotécNicA

manipulação e avaliação de cápsulas de liberação modificada contendo diclofenaco de sódio Marco Aurélio LAMoLHA*, Leila Alves de SENNA, rejane Brunelli rIBEIro, Ana Paula Ferreira rEIS, Núcleo de Estudos Farmacêuticos da Universidade São Judas Tadeu

R

esumo: Em função das novas e rígidas legislações sanitárias recentemente implantadas, a farmácia magistral se depara com a necessidade crescente de garantir a qualidade e comprovar a eficácia de suas preparações.

O presente estudo teve o objetivo de verificar a viabilidade técnica de se manipular cápsulas de liberação lenta na realidade magistral, com comprovação de suas propriedades físico-químicas. Foram planejadas quatro formulações baseadas em matriz hidrofílica empregando-se dois tipos de hidroxipropilmetilcelulose (K4M® e K15M®), correspondendo a 30 e 40% da capacidade volumétrica da cápsula número 0, utilizando diclofenaco sódico como fármaco modelo e lactose como diluente. As cápsulas foram submetidas aos ensaios de determinação de peso, teor e uniformidade de doses. Para a construção dos perfis de dissolução, adaptou-se a técnica do ensaio de dissolução - fase alcalina, descrita na monografia de diclofenaco de sódio comprimido, na Farmacopeia Brasileira 4ª edição. Modelos matemáticos (zero ordem, Higuchi, primeira ordem e Hixson-Crowell) foram aplicados para interpretação da cinética de dissolução, visando determinar a ordem do processo e comprovar a liberação lenta. Todas as formulações satisfizeram os parâmetros farmacopéicos avaliados, além de apresentarem perfis típicos de liberação lenta. As porcentagens de fármaco dissolvido após 8 horas foram: K4M 30% (85,23%), K4M 40% (78,61%), K15M 30% (80,22%), K15M 40% (70,67%). Os resultados confirmaram a viabilidade técnica de se manipular cápsulas de liberação lenta na realidade magistral, mediante criteriosa escolha do tipo de polímero e comprovação de sua eficácia, através da construção de perfis de dissolução e correta interpretação dos parâmetros cinéticos extraídos destes. uNitermos: Diclofenaco de sódio, manipulação magistral, cinética de dissolução, cápsulas de liberação modificada.

abstract: Due to new and strict sanitary laws recently deployed, the compounding pharmacies are faced with the growing need to ensure quality and prove the efficacy of its preparations. This study aimed to investigate the technical feasibility of handling slow-release capsules in compounding reality, with proof of their physicochemical properties. Were planned four formulations based on hydrophilic matrix using two types of hydroxypropyl methylcellulose (K4M® and K15M®), corresponding to 30 and 40% of the volumetric capacity of the capsule zero size, using sodium diclofenac as a model drug and lactose as filling excipient. The capsules were subjected to tests to determine the weight and uniformity of content. For the construction of the dissolution profiles, was adapted the technique of dissolution test - alkaline phase, described in the sodium diclofenac tablet monograph’s, in the 4th edition Brazilian Pharmacopoeia. Mathematical models (zero order, Higuchi, first order and Hixon-Crowell) were applied for interpretation of dissolution kinetics, to determine the process order and demonstrate the slow release. All formulations met the pharmacopoeial parameters evaluated, in addition to show typical slow release profiles.

The dissolved drug percentages after 8 hours were 30% K4M (85.23%), K4M 40% (78.61%), K15M 30% (80.22%), K15M 40% (70.67%). The results confirmed the technical feasibility of handling slow-release capsules in compounding reality, by judicious choice of polymer type and evidence of its effectiveness through the construction of the dissolution profiles and correct interpretation of the kinetic parameters extracted from these.

KeyWords: Sodium diclofenac, pharmaceutical compounding, dissolution kinetics, modified-release capsules

* autor correspondente rua: Taquari, 546, Mooca, São Paulo-SP, CEP: 03166-000 – E-mail: prof.lamolha@usjt.br

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farmacotécnica Manipulação e avaliação de cápsulas de liberação modificada contendo diclofenaco de sódio

INTRODUÇÃO Com o crescimento do número de farmácias magistrais e das vantagens, benefícios e possibilidades que estas farmácias podem oferecer aos seus clientes; doses individualizadas, apresentações não disponibilizadas pela indústria, associações medicamentosas benéficas, surge também a oportunidade de oferecer aos prescritores preparações diferenciadas, que empregam conceitos tecnológicos modernos aplicáveis à realidade magistral, baseados em conhecimentos e comprovação científicos, que tragam conforto e segurança ao usuário destas preparações, além de valorizar o profissional farmacêutico magistral.

Dentro deste contexto e com o objetivo de aumentar o conforto do paciente; mediante a redução da frequência na administração de doses, diminuição da velocidade de liberação do fármaco, prevenindo a rápida absorção no caso de fármacos muito solúveis, ou aumento dos níveis plasmáticos de fármacos contendo meia-vida biológica relativamente curta, o desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas de liberação prolongada, pode ser plenamente justificado, desde que devidamente comprovado sua segurança e eficácia.

As principais referências farmacotécnicas descrevem a possibilidade de manipulação de preparações de liberação lenta sob a forma de cápsula gelatinosa dura, entretanto, é necessário avaliar com critério se o fármaco realmente apresenta características farmacocinéticas que justifiquem veiculá-lo a uma forma de liberação modificada e se a preparação realmente é capaz de proporcionar uma liberação prolongada do fármaco.

Nas raras referências encontradas sobre o tema manipulação de cápsulas de liberação modificada, a liberação lenta foi obtida com o emprego de matrizes hidrofílicas, baseadas nos derivados da

16| Revista Técnica do Farmacêutico

celulose, sobretudo hidroxipropilmetilcelulose- HPMC (Pinheiro e Consiglieri, 2004; Pinheiro et al, 2007; Ferreira, 2008). Este polímero hidrofílico vem sendo usado como retardante da liberação de fármacos desde o início dos anos 60 e sua popularidade se deve, principalmente, à sua natureza não tóxica e não-iônica; não apresentando problemas de compatibilidade, além da simplicidade, rapidez e economia associadas à sua utilização na preparação de cápsulas e comprimidos de liberação modificada (LOPES, LOBO e COSTA, 2005). Outros polímeros de natureza semelhante tais como os alginatos, a goma xantana e os carbômeros também podem ser empregados com o objetivo de proporcionar liberação lenta, a partir de formas farmacêuticas sólidas.

Com o objetivo de verificar a viabilidade da manipulação de cápsulas de liberação modificada nas farmácias com manipulação e fornecer subsídios aos farmacêuticos magistrais, o presente trabalho foi concebido. Como fármaco modelo empregou-se o diclofenaco de sódio, um antiinflamatório não esteroidal amplamente empregado na terapêutica medicamentosa, que possui características e apresentações industrializadas de liberação modificada.

MATERIAL E MÉTODOS Insumos farmacêuticos: Hidroxipropilmetilcelulose- Methocel K4MCR® (Colorcon, lote QK04012N12); Methocel K15MCR® (Colorcon, lote RH15012N12); diclofenaco de sódio

(Henrifarma, lote 20050504/1), lactose mono hidratada ≠200 (Pharma Nostra, Lote 10481309) Como padrão secundário utilizou-se uma substância química de referência para diclofenaco de sódio (Galena, lote 0904012404), cujo teor era de 100,6%.

Como medicamento referência utilizou-se o Voltarem SR 75mg comprimido (Aventis, lote 137583).

Planejamento das formulações: Após alguns estudos prévios com três tipos de HPMC de diferentes viscosidades e com uma mistura contendo HPMC e carbômeros (Carbopol 934 P®), experiência empregada com sucesso por Bravo, Lamas e Salomon (2004) no desenvolvimento de cápsulas de ação controlada de diclofenaco de sódio, observou-se que os perfis de dissolução mais adequados para o diclofenaco de sódio para 8 horas de liberação, foram as HPMC de baixa viscosidade. A partir de então, foram planejadas quatro formulações baseadas em matriz hidrofílica empregando-se dois tipos de HPMC de baixa viscosidade (K4MCR® e K15MCR®), cujas quantidades correspondiam a 30 ou 40% da capacidade volumétrica da cápsula número 0 (680µL), além de 50mg de diclofenaco sódico como fármaco modelo e lactose como diluente. A Tabela 1 descreve com detalhes a composição das quatro formulações planejadas, baseadas no modelo fatorial 22, com duas variáveis (tipos de HPMC; K4MCR® e K15MCR®) em dois níveis (30 ou 40% da capacidade volumétrica da cápsula).

TABELA 1: Composição das formulações de cápsulas de liberação lenta contendo 50mg de diclofenaco de sódio

Diclofenaco de sódio HPMC K4 MCR® HPMC K15MCR®

Lactose

K4 30% 50,00mg 70,2 mg - 137,8 mg

K4 40% 50,00mg 93,6 mg - 114,4 mg

K15 30% 50,00mg - 66 mg 142 mg

K1540% 50,00mg 88 mg 120 mg

farmacotécnica Manipulação e avaliação de cápsulas de liberação modificada contendo diclofenaco de sódio

Avaliação das propriedades de fluxo das formulações Com o objetivo de avaliar as propriedades de fluxo das misturas planejadas, foram preparadas 20g das formulações, contendo 40% dos dois tipos de HPMC, as quais foram submetidas a ensaios para a determinação da densidade aparente, densidade compactada, ângulo de repouso e calculados os índices de compressibilidade das misturas.

Manipulação das cápsulas Foram manipuladas 60 cápsulas de cada formulação planejada, com o auxílio de encapsuladora manual, em cápsulas tamanho zero verde e branca, empregando-se o método volumétrico, baseado nas densidades aparentes das misturas. A escolha do tamanho da cápsula foi baseada nos trabalhos de Bravo, Lamas e Salomon (2004).

Avaliação das cápsulas Após a limpeza das cápsulas, as mesmas foram submetidas aos ensaios de determinação de peso, teor, uniformidade de doses unitárias e perfil de dissolução.

Para a determinação de peso utilizou-se os critérios descritos pela farmacopeia brasileira IV edição (Farmacopeia Brasileira, 1988).

Na determinação do teor empregou-se o método A preconizado para o doseamento de comprimidos de diclofenaco de sódio (Farmacopeia Brasileira, 2001), baseado em uma espectrofotometria na região do UV (λ = 285nm), utilizando metanol como solvente e ajuste do branco e uma substância química de referência para diclofenaco de sódio, como padrão, em paralelo.

A uniformidade de doses foi constatada através da variação de peso, levando-se em consideração o teor das cápsulas e assumindo uma distribuição homogê-

18| Revista Técnica do Farmacêutico

nea na etapa de mistura dos pós.

Na construção dos perfis de dissolução das cápsulas adaptou-se a metodologia empregada no teste de dissolução de comprimidos de diclofenaco de sódio (Farmacopeia Brasileira, 2001), empregando-se dissolutor modelo 2998 (Nova Ética, Brasil). Por se tratar do aparato dois (pá) optou-se por empregar “synkers”, construídos de forma artesanal conforme critérios da Farmacopeia Americana, para que as cápsulas não ficassem flutuando na superfície do meio de dissolução, no início do teste.

Para a etapa ácida as quantidades dissolvidas ao final das 2 horas foram determinadas com o auxílio de uma curva de calibração baseada em metodologia espectrofotométrica no UV (λ = 276nm), utilizando-se espectrofotômetro modelo UV mini 1240 (Shimadzu, Japão) para as leituras e uma solução (9:2) de ácido clorídrico 0,1M em hidróxido de sódio 5M como solvente e para ajuste do zero.

Na etapa alcalina, foram coletadas alíquotas de 10,0mL nos tempos 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480 minutos, com imediata reposição de meio e procedeu-se a determinação das quantidades dissolvidas com o auxílio de uma curva de calibração também baseada em uma metodologia espectrofotométrica, no mesmo equipamento e comprimento de onda, utilizando-se tampão fosfato pH 6,8 como solvente e para ajuste do zero. A curva de calibração empregada demonstrou ser linear

na faixa de 2 a 50µg/mL e sua equação representativa do tipo y= 0, 00356x – 0, 0045, com coeficiente de correlação (R2) = 0, 9999.

Como parâmetro de referência para as formulações desenvolvidas, foram construídos perfis de dissolução, nas mesmas condições experimentais descritas para um lote do produto referência de diclofenaco de sódio de ação sustentada, sob a forma de comprimido, adquirido do mercado nacional.

Modelos matemáticos de zero ordem, primeira ordem, Higuchi e Hixson-Crowell foram aplicados para interpretação da cinética de dissolução, visando determinar a ordem do processo e comprovar a liberação lenta (MANADAS, PINA, VEIGA, 2002; SERRA, STORPIRTIS, 2007) RESULTADOS E DISCUSSÃO A Tabela 2 apresenta os resultados dos estudos micromeríticos realizados com as misturas. Pode-se observar que as misturas contendo HPMC apresentam propriedades de fluxo classificadas como pobres à extremamente pobres, segundo critérios da Farmacopeia Americana (United States Pharmacopeia, 2009), caracterizadas pelos altos valores de seus ângulos de repouso e índices de compressibilidade. Entretanto, foi observado na prática que as fracas propriedades de fluxo das misturas não comprometeram as operações de manipulação das cápsulas (mistura e encapsulamento).

TABELA 2: Propriedades micromeríticas das misturas planejadas

Parâmetros micromeríticos Ângulo de repouso

Índice de compressibilidade

K4 30 Tipo de ou 40% fluxo 81,8 Muito, muito (2,5) pobre 28,8 Pobre (3,1)

K15 30 Tipo de ou 40% fluxo 84,3 Muito, muito (2,8) pobre 34,9 Muito pobre (2,6)

Os valores dos índices de compressibilidade e ângulo de repouso correspondem à média de três determinações e os valores entre parênteses correspondem aos desvios padrão relativos;

A Tabela 3 mostra os resultados da avaliação das cápsulas. Pode-se observar que os parâmetros farmaco-

peicos avaliados encontram-se dentro das especificações, comprovando que as etapas de mistura e encap-

sulamento envolvidas na manipulação das formulações foram realizadas de forma adequada.

Tabela 3: Resultados das análises físico-químicas realizadas nas formulações planejadas

Parâmetros avaliados Determinação de peso

(n=20)

Teor Uniformidade de doses

(n=10)

K4 30% 95,2 a 103,0%

K4 40% 95,3 a 109,3%

K15 30% 97,5 a 107,9%

K15 40% 91,1 a 110,2%

100,5% 96,5 a 103,3% e DPR= 2,2%

104,9% 90,8 a 108,6% e DPR= 4,9%

106,3% 94,7 a 106,9% e DPR= 4,5%

105,5% 90,8 a 109,8% e DPR= 5,7%

% – Os valores do teor e da uniformidade são expressos em porcentagem em relação ao valor de diclofenaco de sódio presente nas cápsulas (50mg); DPR – Desvio padrão relativo

Cabe ressaltar que as cápsulas não foram submetidas ao ensaio de desintegração, pois, apesar de ser um ensaio preconizado pelos principais códigos oficiais, não traria informações tão valiosas quanto às fornecidas pelos perfis de dissolução.

Maranho (2000) cita que especialidades contendo diclofenaco de sódio recebem revestimento gástrico pelo fato do fármaco provocar irritação da mucosa gástrica, além de poder sofrer ciclização intramolecular em meio ácido, podendo, portanto, ser inativado na presença de suco gástrico. Além do fato de ser um sal derivado de um ácido fraco, portanto muito pouco solúvel em meio ácido. De fato, as formas sólidas contendo diclofenaco de sódio disponíveis no mercado nacional apresentam-se sob a forma de comprimidos revestidos ou cápsulas envolvendo pellets de liberação modificada. No entanto, as cápsulas planejadas e manipuladas no presente trabalho não foram revestidas, com o intuito de não se introduzir aos experimentos mais uma variável (o revestimento gastroresistente). Neste trabalho interessava,

sobretudo, verificar se os sistemas de matrizes hidrofílicas empregados realmente proporcionavam liberação lenta do fármaco.

Estudos prévios das porcentagens dissolvidas de diclofenaco de sódio na fase ácida, após 2 horas de teste, confirmaram que realmente o fármaco apresentou baixa solubilidade em meio ácido, mesmo não apresentando reves-

Na Tabela 4 estão apresentados os parâmetros cinéticos avaliados, no intervalo de 0 a 8 horas, para as formulações desenvolvidas e para o produto referência para diclofenaco de sódio de ação modificada.

De acordo com os índices de corre-

lação calculados as formulações contendo HPMC K4MCR, independente da quantidade adicionada (30 ou 40% v/v), seguiram o modelo de cinética de primeira ordem, indicando que a taxa de dissolução das partículas sólidas em um meio líquido depende da relação entre

timento gastroresistente. As quantidades dissolvidas tanto das formulações avaliadas quanto do produto referência não chegaram a 10%, como especificado pela Farmacopeia Brasileira (2001) Os perfis de dissolução da fase alcalina das formulações desenvolvidas e do produto referência para diclofenaco de sódio de liberação modificada estão representados na Figura 1.

Figura 1: Porcentagens dissolvidas de diclofenaco de sódio (%) em função do tempo a partir das formulações desenvolvidas e do produto referência. Os perfis representam a média de seis determinações

a quantidade dissolvida do fármaco e a quantidade remanescente na matriz.

Resultado semelhante foi encontrado por Pinheiro et al. (2007) trabalhando com cápsulas de HPMC do tipo E4MCR e teofilina como fármaco modelo. Já as formulações contendo HPMC K15MCR

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farmacotécnica Manipulação e avaliação de cápsulas de liberação modificada contendo diclofenaco de sódio

seguiram o modelo proposto por Higuchi, que descreve a liberação do fármaco como um processo de difusão baseado na lei de Fick.

Manadas, Pina, Veiga (2002) citam os principais modelos matemáticos utilizados para descrever os perfis de dissolução de formas farmacêuticas sólidas de liberação modificada, que, exceção ao modelo de Korsmeyer-Peppas, foram utilizados neste trabalho. Pôde-se verificar que o produto referência para diclofenaco de sódio de ação sustentada, sob a forma de comprimido, seguiu o mo-

delo de Hixson-Crowell, que relaciona a raiz cúbica da quantidade não dissolvida em função do tempo. Os mesmos autores comentam que o modelo de Hixson-Crowell se aplica a comprimidos cujas dimensões diminuem proporcionalmente, de tal modo que a forma geométrica inicial se mantém constante durante todo o processo, o que foi observado durante o processo de dissolução. É sabido que poucas farmácias estariam aptas a realização de ensaios de dissolução pela necessidade de equipamentos e conhecimentos específicos.

Contudo, trabalhos nesta linha precisariam ser realizados com outros fármacos candidatos à liberação modificada, com o objetivo de complementar o conhecimento sobre a liberação lenta de fármacos veiculados sob a forma de cápsulas gelatinosas duras e, só então, imaginar a possibilidade de desenvolvimento e padronização de um excipiente capaz de proporcionar liberação prolongada, em função das características físico-químicas do fármaco, desde que comprovada a sua eficácia, por meio da construção de um perfil de dissolução.

Tabela 4: Parâmetros estatísticos dos estudos de regressão, aplicando modelos de zero ordem, primeira ordem e Higuchi derivados dos perfis de dissolução das formulações planejadas e do produto referência para diclofenaco de sódio de liberação modificada Modelos Zero ordem Primeira ordem Higuchi Hixson-Crowell

r * F r * F r * F r * F K4 30% 0, 9220 130,06 0, 9954 2371,2 0, 9795 525,72 0, 9799 535,5 K4 40% 0, 9232 132,24 0, 9906 1153,1 0, 9879 895,29 0, 9748 425,8 K15 30% 0, 7511 33,19 0, 9038 103,4 0, 9282 142,13 0, 8590 67,0 K15 40% 0, 9331 153,35 0, 9889 977,5 0, 9972 3911,6 0, 9755 437,2 Referência 0, 9776 480,66 0, 9912 1233,1 0, 9799 534,91 0, 9980 5493,5 r = índice de correlação; F= relação de variância maior e menor; * p < 0,05

CONCLUSÕES Os resultados confirmaram a viabilidade de se manipular cápsulas de liberação lenta na realidade magistral, me-

diante criteriosa avaliação na escolha do tipo de polímero e comprovação de sua liberação através da construção de perfis de dissolução.

Os resultados das análises realizadas

nas cápsulas demonstraram que todas as formulações satisfizeram os parâmetros farmacopéicos avaliados, além de apresentarem perfis típicos de liberação lenta.

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stes contratos geraram protocolos para envio de amostras devidamente selecionadas e identificadas, sendo que cada protocolo continha os dados referentes ao conteúdo das mesmas. Tais dados foram unificados pela Gerência de Controle de Qualidade ANFARMAG em um relatório que contempla dois blocos de informações. No primeiro bloco consta o número total de contratos, a quantidade total de análises por prestador de serviço e o montante de análises por grupo. O segundo bloco contém as avaliações dos resultados por ativo (peso médio, peso médio de conteúdo, coeficiente de variação do peso médio, rendimento do processo, uniformidade de doses unitárias (UDU), coeficiente de variação da UDU, doseamento, comparação do doseamento x UDU).

Os 683 contratos realizados pelas empresas associadas resultaram em 16316 análises. Destas, 5629 (34,5%) referem-se a produtos acabados na forma de cápsulas e que, em qualquer estudo, é considerado um número amplamente expressivo de amostras. As demais análises foram de produtos semi-acabados (bases galênicas), matérias-primas e água. No presente relato estão considerados os resultados obtidos para as formulações na forma de cápsulas, as quais se dividem em cápsulas contendo ativos abaixo de 25 mg, cápsulas com substâncias de baixo índice terapêutico (SBIT), cápsulas com antibióticos, cápsulas com hormô-

nios e cápsulas com citostáticos.

A variedade de fármacos presentes nas cápsulas analisadas inclui: acetato de medroxiprogesterona, ácido fólico, amoxicilina triidratada, carbamazepina, cianocobalamina, cloridrato de fluoxetina, cloridrato de tetraciclina, diazepam, fenitoína, finasterida, flutamida, maleato de enalapril, meloxicam, metotrexato, prednisolona e prednisona. Fenitoína foi excluída da avaliação geral devido ao baixo número de amostras encaminhadas.

Do total de cápsulas analisadas, 70,3% corresponderam a unidades contendo menos de 25 mg de fármaco e 22% aos grupos contendo antibióticos, hormônios ou citostáticos, considerados em conjunto.

Apesar do alto custo analítico e a exigência da implantação de áreas separadas ou cabines para manipulação deste último grupo de substâncias, que passou a vigorar a partir de 2007 com a publicação da Resolução RDC 67, de 8 de outubro, observa-se que há um número expressivo de amostras desse grupo de ativos que, comparado com o grupo de cápsulas abaixo de 25 mg, demonstra que para cada quatro amostras de cápsulas analisadas uma era de antibiótico ou hormônio ou citostático.

Entre os parâmetros analisados neste universo de amostras destacam-se o peso médio, identificação, uniformidade de doses unitárias (UDU) e doseamento.

Em relação ao peso médio constatou-se

O 2° Ciclo do Programa SINAMM, ocorrido em 2009, teve a participação de 683 contratos de farmácias associadas à ANFARMAG e 14 empresas prestadoras de serviços de controle de qualidade para análise de produtos que nove entre dez farmácias conseguiram uma distribuição de massa entre as cápsulas plenamente satisfatória, ou seja, 86,0 a 94,0 % das amostras apresentaram para este ensaio coeficiente de variação menor ou igual a 4,0 %. A variação de peso, como era esperado, foi maior quanto menor o tamanho da cápsula empregada.

Quanto à uniformidade de doses unitárias apenas em 6% das farmácias ocorreu coeficiente de variação superior a 6%, demonstrando que a grande maioria dos estabelecimentos obteve homogeneidade do ativo no excipiente empregado.

Analisando os resultados do ensaio de doseamento e tomando como especificação 90,0 a 110,0 % do valor declarado, conforme a maioria das monografias farmacopeicas, observa-se que aproximadamente 90 % das amostras cumpriram com essa especificação. Ainda mais positivo foi o fato de que mais da metade das análises apresentou resultados entre 95,0 e 105,0% do valor rotulado, o que indica grande nível de acerto de seus processos de homogeneização e distribuição unitária. O relatório permitiu ainda avaliar que um pequeno porcentual das formulações teve perdas em seus processos.

Informações adicionais puderam ser obtidas a partir do relatório gerado: em relação às cápsulas contendo ativos abaixo de 25 mg, aquelas com ativo/cápsula menor que 0,1 e até 5 mg corresponderam a 46% do total de amostras; já as

1 Gerente de Controle de Qualidade ANFARMAG 2 Responsável Área Técnica da Anfarmag 3 Departamento de Produção de Matéria-Prima, Faculdade de Farmácia -UFRGS. (Faculdade de Farmácia UFRGS, Av. Ipiranga, 2752, sala 708, ana.bergol d@ufrgs.br)

22| Revista Técnica do Farmacêutico

amostras contendo ativo entre 5 e 10 mg corresponderam a 26% e as amostras com ativo entre 10 e 20 mg igualmente representaram 26% do total; as demais estavam entre 20 e 25 mg.

Constatou-se também que, em geral, entre o pequeno porcentual de cápsulas com índice de aprovação inferior a 90% encontravam-se aquelas que continham quantidade de ativo/cápsula igual ou inferior a 15 mg e, especialmente, as com ativo/cápsula até 1 mg. De outro lado, é notório observar que todas as cápsulas com teor de ativo entre 50 e 500 mg tiveram índice geral de aprovação acima de 90%, ressaltando-se, no entanto, que para dois dos ativos incluídos na lista e com teor entre 5 e 10mg/cápsula ocorreu índice de aprovação superior a 90%, tanto na aprovação geral, como no doseamento.

Para o pequeno universo de amostras reprovadas, as causas mais frequentes foram rendimento (não concordância da pesagem com o número de cápsulas ob-

tidas, refletindo-se este fato diretamente sobre o teor encontrado), o teor propriamente dito, muitas vezes influenciado pelo não uso de fator de equivalência e/ ou correção (umidade, sais) e, no caso de formulações com baixo teor de ativo, a homogeneização do diluído pode ter interferido no teor de ativo/cápsula encontrado. É significativo como o Programa de Controle de Qualidade do SINAMM tem induzido as farmácias à melhoria contínua e segura dos seus processos internos desde sua criação, e nos leva à conclusão de que estes resultados, sem dúvida, são sugestivos para o aprimoramento do inteiro Programa SINAMM em uma nova edição. Este programa teve continuidade no ano de 2010 de forma totalmente controlada e monitorada, bem como com constante comunicação e troca de conhecimentos entre esta entidade e as farmácias participantes.

Ao final do ciclo 2010, novos dados serão gerados, levando a estudos e con-

clusões assertivas, bem como definições de novas diretrizes, de forma a prover continuidade e aperfeiçoamento técnico na área de controle de qualidade e monitoramento analítico pelas farmácias.

Porém, é importante frisar desde já que os dados preliminares do SINAMM Monitoramento 2010 tem apontado aumento considerável do porcentual de aprovações para produtos acabados na forma de cápsulas, da ordem de grandeza acima de 98,0 %. Tal índice reflete o alto nível de exigência qualitativa do SINAMM ao laboratório homologado para as análises de controle de qualidade, destacando-se a necessidade deste atuar de acordo com as regras da norma ISO/IEC 17025, das Boas Práticas de Laboratório e com estudos contínuos das formulações enviadas.

O SINAMM Monitoramento 2011 continuará com este alto padrão de qualidade analítica, fundamental para a certeza de processos seguros e com menor custo.

Os dados, relatórios e estudos estão registrados e arquivados na Anfarmag.

legal

Informação sobre declaração de porte econômico O farmacêutico com atribuição de Responsável Técnico da farmácia deve ter um cronograma no qual conste, em cada primeiro trimestre, datas para envio das informações necessárias ao cumprimento de algumas normas da ANVISA, quais sejam: 1 – PORTE ECONÔMICO Providenciar junto ao seu contador o documento que comprove o Porte Econômico do estabelecimento, para que seja encaminhado a ANVISA, com Aviso de Recebimento (AR).

Qual importância deste documento na ANVISA? Este documento permitirá à farmácia saber o valor correto da guia (GRU) a ser paga no banco ao peticionar uma Renovação da AFE ou AE. A ANVISA classifica todos os estabelecimentos como sendo de porte GRANDE, significando que a GRU gerada será de R$ 4.000,00. Este procedimento é padrão. Após a ANVISA, através de sua Gerência de Gestão de Arrecadação - GEGAR receber o documento será alterado o porte de Grande para o correspondente ao da farmácia.

A ANFARMAG tem enviado e enviará nos próximos meses Informe Legal alertando as farmácias associadas para tomar as devidas providências.

Observe abaixo informações importantes e prazos a serem cumpridos: a) No caso de Microempresa/ME ou Empresa de Pequeno Porte/EPP: encaminhamento de original ou cópia autenticada da certidão da junta comercial, ou do cartório do registro civil de pessoa jurídica, atualizadas, até 30 de abril de cada exercício; b) No caso de Empresas classificadas como Médias dos grupos III e IV e Grande do grupo II: encaminhamento de cópia da Declaração de Imposto de Renda Pessoa Jurídica - IRPJ do exercício imediatamente anterior, acompanhada do Recibo de Entrega da Receita Federal, até o dia 30 de junho de cada exercício; c) A documentação deverá ser encaminhada para: Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), Gerência de Gestão da Arrecadação – GEGAR - SIA Trecho 5, Área Especial 57, Brasília-DF , CEP: 71.205-050

Resolução RDC 22, de 28 de dezembro de 2006 Fonte Site da ANVISA - www.anvisa.gov.br A farmácia poderá efetuar o Peticionamento de Renovações da AFE – Autorização de Funcionamento para 2011, conforme a Resolução RDC nº 1, de 2010, observando a data da AFE inicial. O farmacêutico deve levar em conta o período entre 90 e 60 dias antes da data de referência (data da publicação do DOU) da AFE inicial.

Sua GRU será impressa com o valor real de acordo com o porte econômico da farmácia.

Este valor deverá ser pago em agências do Banco do Brasil.

legal

Ausência do farmacêutico no estabelecimento A responsabilidade técnica por um estabelecimento farmacêutico deve ser cumprida em período integral durante o período de funcionamento da farmácia, nos termos da lei vigente (artigo 15 da Lei no 5.991, de 17 de dezembro de 1973).

Porém, a ausência do profissional poderá ocorrer por vários motivos: a) tratamento da saúde ou por maternidade (licenças médicas); b) participar de cursos ou de congressos no sentido de efetuar aprimoramento ou atualização dos seus conhecimentos técnicos e científicos para aperfeiçoar, de forma contínua, o desempenho de sua atividade profissional, conforme determina o Código de Ética da Profissão Farmacêutica; c) férias regulamentares.

Quando isto ocorrer, algumas providências devem ser adotadas antes de se ausentar da farmácia e, assim evitar autuações nos casos em que a farmácia receber uma fiscalização sanitária (Vigilância Sanitária) e ou do órgão de classe (Conselho Regional de Farmácia - Código de Ética Farmacêutica - Resolução CFF 417/04, art. 12), o que pode configurar uma infração ética: I- comunicar ao respectivo órgão de classe de sua região acerca do período de ausência: a) no prazo máximo de 5 dias após o afastamento quando este ocorrer por motivo de doença, acidente pessoal, óbito familiar ou outro, a ser avaliado pelo CRF (art. 12 § 1º e 2º); b) com antecedência mínima de 1 dia do afastamento, quando ocorrer por mo-

26| Revista Técnica do Farmacêutico

tivo de férias, congressos, cursos de aperfeiçoamento, atividades administrativas ou outras atividades. (art. 12 § 3º); II- providenciar farmacêutico substituto para os casos de ausência por período maior que o permitido por lei; III- comunicar a Vigilância Sanitária local; IV- fazer levantamento das substâncias sujeitas ao controle especial e das substâncias classificadas como antimicrobianos (antibióticos) e de medicamentos que as contenham, devendo este levantamento ser registrado em algum documento caso seja necessário apresentar alguma defesa; V- efetuar o encerramento do SNGPC – Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Controlados, conforme art. 10, § 1º da Resolução RDC nº 27, de 30 de março de 2007: o farmacêutico é o profissional que tem o perfil de transmissor junto ao SNGPC e é o responsável pela escrituração do estoque e da movimentação de controlados; na sua ausência ou afastamentos, as transmissões permanecerão bloqueadas durante o período considerado caso não haja farmacêutico substituto.

Caso receba sanções em função de não terem sido tomadas as devidas providências prévias, deverá sempre apresentar a defesa dentro do prazo legal (em geral 10 dias, conforme Códigos Sanitários Estadual ou Municipal) determinado no documento assinado pela autoridade sanitária (art 22 da Lei nº 6.437/1976 – prazo para defesa 15 dias) ou autoridade do órgão fiscalizador de ética. A defesa ao auto de infração, expedido pela VISA, deve preferencialmente ser feita em pa-

pel timbrado da farmácia, e nela deverá justificar a ausência e juntar documentos comprobatórios da causa da mesma (atestado médico ou certificado de participação de curso ou outro). Deve ser apresentado em duas vias, sendo que uma ficará no órgão correspondente e a outra com o farmacêutico indicando o protocolamento.

O que pode ser manipulado e dispensado na farmácia quando o farmacêutico ou substituto estiver ausente?

A Lei nª 5.991, de 17 de dezembro de 1973, determina: Art. 17. Somente será permitido o funcionamento de farmácia e drogaria sem a assistência do técnico responsável, ou do seu substituto, pelo prazo de até trinta dias, período em que não serão aviadas fórmulas magistrais ou oficiais nem vendidos medicamentos sujeitos a regime especial de controle. (grifo nosso) Da mesma forma o Conselho Federal estabeleceu na Resolução CFF nº 522, de 16 de dezembro de 2009 - DOU 06.01.2010 Art. 13. Não se admitirá o exercício da atividade técnica, científica e sanitária, sem a presença física do profissional farmacêutico no estabelecimento. (grifo nosso) Desta forma a farmácia deve ter um POP onde adota e descreve algumas medidas: 1 – nenhuma fórmula pode ser manipulada enquanto perdurar a ausência

do farmacêutico ou seu substituto (como forma de se evitar qualquer interpretação de manipulação sem a devida supervisão); 2 – deve ser providenciada a colocação de farmacêutico substituto para o contínuo atendimento aos pacientes, os quais requerem orientação farmacêutica apropriada;

3 – na dispensação somente poderão atender as prescrições de medicamentos que não sejam enquadrados no regime especial de controle (entorpecentes, psicotrópicos e outros sujeitos ao controle especial e antibióticos); 4 – poderá dispensar outros produtos (produtos para saúde, a exemplo dos correlatos), dietéticos e cosméticos devida-

mente registrados na ANVISA. Caso a farmácia não atender a legislação estará cometendo uma infração sanitária prevista na Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977, sujeita a uma interdição de área ou do estabelecimento. O que não é bom para a farmácia e para o paciente que busca orientação para sua saúde.

Referências: • Lei nº 5.991, de 17 de dezembro de 1973 - D.O.U 19/12/1973 - Retificação no D.O.U. de 21/12/1973 • Resolução RDC nº 417, de 29 de setembro de 2004, republicada em D.O.U. de 09.05.2005 • Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977, publicada em D.O.U. de 24.8.1977 • Resolução RDC nº 27, de 30 de março de 2007 - D.O.U. de 02 de abril de 2007 • Resolução CFF Nº 522, de 16 de dezembro de 2009 – D.O.U. de 06.01.2010

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leiturA FArmAcêuticA

GUIA PrÁTICo DA FArMÁCIA MAGISTrAL 4ª EDIção - 2 VoLUMES

diretor executivo Marco Fiaschetti – executivo@anfarmag.org.br coordeNador área técNica Vagner Miguel – vmiguel@anfarmag.org.br coordeNadora técNica e saa Carolina Leiva Fiore – carolina@anfarmag.org.br eQuipe Farmacêutica da área técNica Felipe Augusto Sbruzzi. Hélio Martins Lopes Júnior, Lúcia Helena S. G. Pinto e Maria Aparecida Ferreira Soares relacioNameNto & marKetiNg Simone Tavares - relacionamento@anfarmag.org.br coordeNação editorial Cleinaldo Simões simoes@cleinaldosimoes.com.br coNteÚdo editorial Área Técnica Anfarmag edição Cleinaldo Simões arte e diagramação

autor: Anderson de Oliveira Ferreira editora: Pharmabooks telefone: (11) 3257-6200 site: www.pharmabooks.com.br Esta obra é direcionada ao profissional farmacêutico atuante na farmácia e também aos estudantes de farmácia que desejam iniciar seus passos na complexa e diversificada farmacotécnica magistral. Esta 4ª edição está ampliada e atualizada, acompanhando a evolução e as necessidades atuais do farmacêutico magistral. O conteúdo de informações está dividido em dois volumes para facilitar a consulta do leitor. O livro Guia Prático da Farmácia Magistral foi elaborado com o propósito de fornecer diretrizes farmacotécnicas, controle de qualidade e boas práticas para o preparo unitário das mais diversas formas farmacêuticas de interesse. Os tópicos estão relacionados com clareza e profundidade devida para permitir ao profissional farmacêutico não somente a aplicação prática das informações, mas também o desenvolvimento de um julgamento crítico na ciência farmacêutica do medicamento individualizado.

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Revista destinada aos farmacêuticos magistrais, dirigentes e funcionários de farmácias de manipulação e de laboratórios; prestadores de serviços e fornecedores do segmento; médicos e outros profissionais de saúde; entidades de classe de todo o território nacional; parlamentares e autoridades da área de saúde dos governos federal, estadual e municipal.

Artigos assinados não refletem necessariamente a opinião da Anfarmag. A revista não se responsabiliza pelo conteúdo dos artigos assinados. É EXPRESSAMENTE PROIBIDA A REPRODUÇÃO TOTAL OU PARCIAL DOS TEXTOS DA REVISTA TÉCNICA DO FARMACÊUTICO periocidade: Bimestral circulação: Nacional tiragem: 5.000 exemplares Distribuição dirigida

CoNTroLE FíSICo-QUíMICo DE QUALIDADE de medicameNtos 3ª edição autor: Eric S. Gil editora: Pharmabooks telefone: (11) 3257-6200 site: www.pharmabooks.com.br A 3ª edição deste livro demonstra o sucesso e importância da obra. Assim, a iniciativa do organizador deste livro, trazendo aspectos regulatórios, de qualidade e passando por diferentes conceitos de metodologias físicoquímicas, vem preencher uma importante lacuna, considerando-se a ausência de bibliografia nacional nesse segmento. Com uma leitura fácil e apresentação impecável, esta obra reúne aspectos práticos com conceitos técnico-científicos. Aborda assuntos variados, abrangendo aspectos de amostragem e estatística, ensaios de identificação, controle de fitoterápicos, estudo de estabilidade e chegando à análise instrumental, de interesse para diferentes segmentos, desde a área da farmácia pública até a industrial.

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NORMAS

Submissão de artigo para publicação Escopo e Política A Revista Técnica do Farmacêutico é uma publicação bimestral da ANFARMAG – Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais que objetiva a comunicação e ensino de farmacêuticos e outros profissionais da cadeia da saúde em assuntos/temas relevantes, atuais e de grande interesse para suas práticas profissionais. Tal objetivo atende à ordem estatutária da entidade em apoio ao segmento, como mais uma de suas ferramentas de apoio à contínua qualificação e melhoria da qualidade da saúde no país.

Possui circulação em todo o território nacional e no exterior e seu público alvo envolve farmácias magistrais, universidades, instituições regulatórias/sanitárias, entidades, empresas da cadeia farmacêutica e profissionais.

Dentro desta política, tem por premissa publicar artigos de revisão, artigos técnicos e notas técnicas redigidos em português, que podem ser elaborados por quaisquer profissionais com o escopo voltado para a área magistral.

A Revista Técnica do Farmacêutico possui corpo editorial próprio, formado por acadêmicos de universidades que também participam de câmaras temáticas da ANFARMAG, bem como profissionais farmacêuticos convidados, com relevantes conhecimentos e serviços prestados à causa magistral.

Toda esta estrutura permite o fortalecimento de ações e a veiculação de saberes técnico-científicos na área da saúde através deste periódico, prestando importantes serviços ao segmento.

Preparação dos Artigos Apresentação: Os manuscritos devem ser apresentados em arquivo eletrônico, em formato Word e encaminhados exclusivamente para o e-mail: revista@anfarmag. org.br. Os textos deverão ser apresentados em lauda padrão A4, espaço de 1,5 entre linhas e parágrafos, com margem superior e esquerda de 3 cm e inferior e direita de

32| Revista Técnica do Farmacêutico

2 cm, parágrafo justificado e não hifenizado, digitados em fonte Times New Roman – tamanho 12. Os artigos de revisão devem ter entre 9 e 15 páginas, os artigos técnicos entre 4 e 8 páginas e as notas técnicas no máximo 3 páginas.

Estrutura Cabeçalho: constituído por: Título do trabalho, que deve ser breve e indicativo da exata finalidade do trabalho; Autor(es) por extenso e apenas o sobrenome em letra maiúscula, indicando a(s) instituição(ões) a(s) qual(is) pertence(m) mediante números. O autor responsável pela publicação deve ser expressamente indicado entre os colaboradores. O autor para correspondência deve ser identificado com asterisco, fornecendo o endereço completo, incluindo o eletrônico.

Resumo (em português): deve apresentar a condensação do conteúdo, expondo objetivos, metodologia, resultados e conclusões, não excedendo 250 palavras. Deve vir acompanhado do Abstract e Keywords.

Unitermos: devem representar o conteúdo do artigo, evitando-se os de natureza genérica. Observar o limite máximo de 6 (seis) unitermos.

Introdução: deve estabelecer com clareza o objetivo do trabalho e sua relação com outros trabalhos no mesmo campo.

Extensas revisões de literatura devem ser substituídas por referências aos trabalhos bibliográficos mais recentes, nos quais tais revisões tenham sido apresentadas.

Materiais e Métodos: a descrição dos materiais e métodos usados deve ser breve, porém suficientemente clara para possibilitar a perfeita compreensão e repetição do trabalho. Processos e Técnicas já publicados, a menos que tenham sido extensamente modificados, devem ser apenas referidos por citação. Estudos em humanos e em animais devem fazer referência à aprovação do Comitê de Ética correspondente.

Resultados e Discussão: devem ser apresentados de forma concisa e em ordem lógica. Tabelas ou figuras, quando possível, devem substituir o texto, na apresentação

dos dados. Sempre que pertinente, fornecer as faixas, desvios padrão e indique as significâncias das diferenças entre os valores numéricos obtidos. A discussão deve se restringir ao significado dos dados obtidos e resultados alcançados, procurando, sempre que possível, relacionar sua significância com trabalhos anteriores da área. Especulações que não encontram justificativa para os dados obtidos devem ser evitadas. É facultativa a apresentação desses itens em separado.

Conclusões: quando pertinentes, devem ser fundamentadas no texto.

Agradecimentos: devem constar de parágrafo à parte, antecedendo as referências bibliográficas, e ser compatíveis com as exigências de cortesia e divulgação. Se houve suporte financeiro, deve ser incluído nesse item.

Referências bibliográficas: devem ser citadas apenas as essenciais ao conteúdo do artigo e organizadas em ordem alfabética pelo sobrenome do primeiro autor, de acordo com as normas da Associação Brasileira de Normas Técnicas - ABNT NBR-6023. A exatidão das referências bibliográficas é de responsabilidade dos autores. À seguir, são transcritos alguns exemplos: 1. Livros Com até 3 autores: ADES, L.; KERBAUY, R. R. Obesidade: realidade e indignações. Psicologia USP, São Paulo, v. 13, n. 1, p. 197-216, 2002.

Com mais de 3 autores: Na citação referenciar como et al. e nas referências colocar todos os nomes.

Autores Corporativos: BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RDC nº. 44, de 17 de agosto de 2009.

Dispõe sobre Boas Práticas Farmacêuticas para o controle sanitário do funcionamento, da dispensação e da comercialização de produtos e da prestação de serviços farmacêuticos em farmácias e drogarias e dá outras providências. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 18 de agosto de 2009, Seção 1, páginas 78 a 81. Disponível em:

Labsynth

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<http://e-legis.bvs.br/leisref/public/show Act.php?id=16614>. Acesso em: 11 nov.

2007.

2. Capítulo de livros FIESE, E.F.; HAGEN, T.A. Pre‑formulacao. In: LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H.A.; KANIG, J.K. Teoria e prática na indústria farmacêutica.

Lisboa: Calouste Gulbenkian, 2001. p.295340.

3. Teses e Dissertações 3.1 Trabalho de Conclusão de Curso BARREIRO, Antônio Carlos Sotto; CARESATTO, Claudia Tereza; PEREIRA, Selma Gomes. As Representações Sociais de usuários sobre o atendimento em um Serviço de acompanhamento farmacoterapêutico estruturado em universidade da Baixada Santista [monografia]. São Paulo: Curso de Pós-graduação em Atenção Farmacêutica, Instituto Racine, 2010.

3.2 Dissertação de Mestrado e Tese de Doutorado CLAUMAN, R. C. N. O farmacêutico e a atenção farmacêutica no novo contexto de saúde. 2003. 98 p. Dissertação (Mestrado) – Curso de Pós-graduação em Engenharia da Produção como requisito parcial para a obtenção do Título de Mestre em Engenharia da Produção-Universidade Federal de Santa Catarina-UFSC, Florianópolis, 2003.

BRAGA, G. K. Identificação dos riscos sanitários na manipulação de medicamentos alopáticos não estéreis em farmácia comunitária e o papel das boas práticas de manipulação no controle desses riscos.

2009. 126f. Tese (Doutorado em Medicamentos e Cosméticos) - Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2009.

4. Artigos de periódicos STORPIRTIS, S. Biofarmácia e farmacocinética: ensino e pesquisa. Infarma, Brasília, v. 2, n. 4, p. 19-20, 1993.

5. Eventos Científicos CONGRESSO BRASILEIRO DE MANIPULAÇÕES FARMACÊUTICAS, 2., 1998, Goiânia.

Manual do participante e resumo dos trabalhos. Goiânia: Conselho Federal de Farmácia, 1998. 54 p.

6. Normas ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE NORMAS TÉCNICAS. NBR 9000: normas de gestão da qualidade e garantia da qualidade: diretrizes para seleção e uso. Rio de Janeiro, 1990.

Citação bibliográfica: As citações bibliográficas devem ser apresentadas no texto pelo(s) sobrenome(s) do(s) autor(es), em letras maiúsculas, seguidas do ano de publicação. No caso de haver mais de três autores, citar o primeiro e acrescentar a expressão et al., todavia nas referências deverão ser incluídos todos os autores.

Abreviaturas e Siglas: podem ser utilizadas, desde que descritas integralmente na primeira vez em que aparecem no texto.

Por exemplo: Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).

Ilustrações: as ilustrações (gráficos, tabelas, estruturas químicas, equações, mapas, figuras, fotografias, dentre outros) devem ser apresentadas em preto e branco, indicando o local de inserção no texto.

Mapas e fotografias devem ser digitalizados em extensão jpg. As tabelas devem ser numeradas consecutivamente em algarismos romanos e as figuras em algarismos arábicos, seguidos do título. As palavras TABELA e FIGURA devem aparecer em maiúsculas apenas no título ou na legenda, respectivamente. Legendas e títulos devem acompanhá-las nos arquivos separados, assim como no texto.

Nomenclatura: pesos, medidas, nomes de plantas, animais e substâncias químicas devem estar de acordo com as regras internacionais de nomenclatura. A grafia dos nomes de fármacos deve seguir as Denominações Comuns Brasileiras (DCB) em vigor, podendo ser mencionados uma vez (entre parênteses, com inicial maiúscula) os registrados.

Nova Ortografia: Apesar de a nova regra ortográfica estar em vigor desde janeiro de 2009, as duas normas anterior e atual, poderão vigorar até dezembro de 2012.

Publicação A publicação de artigos na Revista Técnica do Farmacêutico está condicionada à aprovação do Conselho Editorial.

Para o recebimento da edição da revista em que constar a publicação do artigo, os autores responsáveis deverão fornecer seus endereços.

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34| Revista Técnica do Farmacêutico

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