LechVr10_2020

Медицинский научно-практический журнал № 10 2020

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ. ОТОЛАРИНГОЛОГИЯ

ПСИХОНЕВРОЛОГИЯ

• Фармакодинамические подходы к применению мукоактивных препаратов • Тиннитус: клинико-диагностические особенности • Клинико-анатомический портрет больных с тяжелым течением COVID-19 • Применение бактериального лизата ОМ-85 в терапии острых инфекций дыхательных путей • Реабилитация детей с церебральными параличами, страдающих эпилепсией: оценка эффективности и безопасности • Нейролейкемия – клинический случай Из практики. Остеопороз

• Опыт применения парентеральной формы ибандроновой кислоты при лечении постменопаузального остеопороза

Страничка педиатра

• Предоперационные предикторы развития тромбозов у детей с врожденными пороками сердца • Дисфункция эндотелия у детей с гемолитико-уремическим синдромом

Актуальная тема

• Кишечный барьер и дерматологические заболевания • Применение комбинированного препарата НПВП с витаминами группы В при заболеваниях костно-мышечного аппарата • Коморбидность как междисциплинарная проблема

Клинические исследования

• Новые возможности фитотерапии в лечении инфекций мочевыводящих путей

Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК)

Подписные индексы: Объединенный каталог «Пресса России» 38300 «Каталог российской прессы» 99479 Каталог ФГУП «Почта России» П1642

Реклама

От редакции От редакции

№ 10 октябрь 2020

главный редактор Елена Ольгертовна Гируцкая, Lvrach@osp.ru ВЫПУСКАЮЩИЙ РЕДАКТОР Марина Чиркова Научный редактор Ирина Ковалева КОРРЕКТОР Наталья Данилова Компьютерная верстка и графика Татьяна Кыртикова Телефон: (495) 725-4780/83, (499) 703-1854 Факс: (495) 725-4783

E-mail: pract@osp.ru http://www.lvrach.ru ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ ОТДЕЛ Галина Блохина Руководитель проекта Денис Самсонов УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ ООО «Издательство «Открытые Системы» Адрес редакции и издателя: 127254, город Москва, пр-д Добролюбова, д. 3, строен. 3, комн. 13 Почтовый адрес: Россия, 123056, Москва, а/я 82 © 2020 Издательство «Открытые Системы» Все права защищены. Журнал зарегистрирован в Роскомнадзоре 05.06.2015. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-62007 Дата выхода в свет — 23.10.2020 г. Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных ВАК Журнал включен в Научную электронную библиотеку и в Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), имеет импакт-фактор. Подписные индексы: Каталог «Подписные издания», официальный каталог Почты России — П1642 Реклама Светлана Иванова, тел.: (495) 725-4780/81/82, lana@osp.ru Юлия Патронова, тел.: (499) 703-18-54, patronova@osp.ru МАРКЕТИНГ Полина Коротун, marketing@osp.ru Отпечатано в ООО «МИНИН» г. Нижний Новгород, ул. Краснозвездная, д. 7А Журнал выходит 12 раз в год. Тираж 50 000 экземпляров. Цена свободная. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов.

Все исключительные (имущественные) права с момента получения материалов от авторов принадлежат редакции. Редакция оставляет за собой право на корректуру, редактуру и сокращение текстов. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Полное или частичное воспроизведение или размножение каким бы то ни было способом материалов, опубликованных в настоящем издании, допускается только с письменного разрешения «Издательства «Открытые Системы». Иллюстрации — Adobe Stock.

Дорогие коллеги!

Команда журнала «Лечащий Врач» поздравляет вас с Международным днем врача! В современных условиях этот праздник приобретает особое значение. Творческих успехов вам, сил и, конечно, здоровья! С уважением, главный редактор Елена Ольгертовна Гируцкая

Президент Михаил Борисов Генеральный директор Галина Герасина Коммерческий директор Татьяна Филина ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

1

Содержание

Октябрь 2020, № 10

Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) Новости News

Достижения, события, факты. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Бронхопульмонология. Отоларингология Bronchopulmonology.

Otolaryngology

Фармакодинамические подходы к применению мукоактивных препаратов/ С. В. Оковитый, А. А. Зайцев, Н. А. Анисимова. . . . . . . . . . . . . 6

Achievements, developments, facts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Pharmacodynamic approaches to the use of mucoactive drugs/ S. V. Okovity, A. A. Zaitsev, N. A. Anisimova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Тиннитус: клинико-диагностические особенности у пациентов при сенсоневральной тугоухости и при отсутствии снижения слуха/ А. Р. Гилаева, Г. И. Сафиуллина, С. Б. Мосихин. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Tinnitus: clinical and diagnostic features in patients with sensorineural hearing loss and in the absence of hearing loss/ A. R. Gilaeva, G. I. Safiullina, S. B. Mosikhin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Клинико-анатомический портрет больных с тяжелым течением инфекции COVID-19/ А. Л. Кебина, А. С. Сычёва, А. Л. Вёрткин, О. В. Зайратьянц, А. В. Погонин, М. В. Куандыкова, О. И. Астахова, Т. В. Астахова, М. А. Васильева, Д. М. Заиченко, Ю. А. Кадушкина, В. М. Квашнина, Ю. Н. Кириченко, А. А. Машарова, Ю. И. Рамазанова, Д. В. Расько, Е. О. Скрябина, М. К. Тамкаева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Clinical and anatomical portrait of patients with severe COVID-19/ A. L. Kebina, A. S. Sycheva, A. L. Vertkin, O. V. Zairatyants, A. V. Pogonin, M. V. Kuandykova, O. I. Astakhova, T. V. Astakhova, M. A. Vasil’eva, D. M. Zaichenko, Yu. A. Kadushkina, V. M. Kvashnina, Yu. N. Kirichenko, A. A. Masharova, Yu. I. Ramazanova, D. V. Rasko, E. O. Skryabina, M. K. Tamkaeva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Применение бактериального лизата ОМ-85 в терапии острых инфекций дыхательных путей у детей (обзор литературы)/ И. А. Дронов, Е. А. Коваленко. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 The use of bacterial lysate OM-85 in the treatment of acute respiratory tract infections in children (literature review)/ I. A. Dronov, E. A. Kovalenko . . . . . 20

Психоневрология Psychoneurology

Реабилитация детей с церебральными параличами, страдающих эпилепсией: оценка эффективности и безопасности/ Е. А. Букреева, Т. А. Седненкова, Е. Ю. Сергеенко, Н. В. Чебаненко, К. В. Осипова, О. А. Лайшева, И. А. Шавырин, А. Г. Притыко, Д. В. Ковалев, В. П. Зыков, П. Л. Соколов, П. А. Романов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Rehabilitation of children with cerebral palsy and epilepsy: an assessment of the effectiveness and safety/ E. A. Bukreeva, T. A. Sednenkova, E. Yu. Sergeenko, N. V. Chebanenko, K. V. Osipova, O. A. Laisheva, I. A. Shavyrin, A. G. Prityko, D. V. Kovalev, V. P. Zykov, P. L. Sokolov, P. A. Romanov . . . . . . . . . . . 24

2

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Содержание

Нейролейкемия – клинический случай/ Г. А. Харченко, О. Г. Кимирилова. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Neuroleukemia: a clinical case/ G. A. Kharchenko, O. G. Kimirilova. . . . . . . . 28

Из практики. Остеопороз From practical experience.

Osteoporosis

Опыт применения парентеральной формы ибандроновой кислоты в разных клинических ситуациях лечения постменопаузального остеопороза/ Л. А. Марченкова, Е. В. Макарова. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 The experience of the parenteral form of ibandrinic acid administration in different clinical situations of treatment of postmenopausal osteoporosis/ L. A. Marchenkova, E. V. Makarova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

Страничка педиатра Pediatrician’s page

Предоперационные предикторы развития тромбозов у детей с врожденными пороками сердца/ В. А. Ластовка, Р. Ф. Тепаев, О. Б. Гордеева, А. Р. Биджиев, А. А. Чотчаева. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Preoperative predictors of thrombosis in children with congenital heart disease/ V. A. Lastovka, R. F. Tepaev, O. B. Gordeeva, A. R. Bidzhiev, A. A. Chotchaeva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Дисфункция эндотелия при остром почечном повреждении у детей с гемолитико-уремическим синдромом (обзор литературы)/ Е. В. Гунькова, А. А. Вялкова, И. В. Зорин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Endothelial dysfunction in acute renal injury in children with hemolyticuremic syndrome (literature review)/ E. V. Gunkova, A. A. Vyalkova, I. V. Zorin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Актуальная тема Topical theme

Кишечный барьер и дерматологические заболевания/ В. А. Охлопков, Е. А. Лялюкова, Е. Н. Чернышева, Е. В. Надей, А. В. Лялюков. . . . . . . . . . . 44 Intestinal barrier and dermatological diseases/ V. A. Okhlopkov, E. A. Lyalyukova, E. N. Chernysheva, E. V. Nadey, A. V. Lyalukov . . . . . . . . . . . 44 Эффективность применения комбинированного препарата НПВП с витаминами группы В при заболеваниях костно-мышечного аппарата/ А. Л. Кебина, А. С. Сычёва, С. В. Шустова, А. Л. Вёрткин. . . . . . 50 The effectiveness of the combined preparation of NSAIDs with B vitamins in diseases of the musculoskeletal system/ A. L. Kebina, A. S. Sycheva, S. V. Shustova, А. L. Vertkin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Коморбидность как междисциплинарная проблема: возможности прогнозирования/ М. М. Тлиш, Ж. Ю. Наатыж, Т. Г. Кузнецова. . . . . . . . . . 55 Comorbidity as an interdisciplinary problem: prediction capability/ M. M. Tlish, Zh. Yu. Naatyzh, T. G. Kuznetsova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

Клинические исследования Clinical trials

Новые возможности фитотерапии в лечении инфекций мочевыводящих путей/ С. В. Котов, А. А. Неменов, И. Д. Боева. . . . . . . . 59 New possibilities of phytotherapy in the treatment of urinary tract infections/ S. V. Kotov, A. A. Nemenov, I. D. Boeva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

Alma mater

Последипломное образование. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Postgraduate education. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

3

Редакционный совет / Editorial board Н. И. Брико/ N. I. Briko, д. м. н., профессор, академик РАН, академик РАМТН, академик МАИ, кафедра эпидемиологии и доказательной медицины Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва А. Л. Вёрткин/ A. L. Vertkin, д.м.н, профессор, кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, ННПО скорой медицинской помощи, Москва И. Н. Денисов/ I. N. Denisov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва М. И. Дубровская/ M. I. Dubrovskaya, д. м. н., профессор, кафедра госпитальной педиатрии им. академика В. А.Таболина Педиатрического факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Н. В. Зильберберг/ N. V. Zilberberg, д. м. н., профессор, зам. директора по научной работе ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург А. В. Караулов/ A. V. Karaulov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра клинической иммунологии и аллергологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва В. Н. Кузьмин/ V. N. Kuzmin, д. м. н., профессор, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва О. М. Лесняк/ O. M. Lesnyak, д. м. н., профессор, кафедра семейной медицины СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург И. В. Маев/ I. V. Maev, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ЛФ МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва Г. А. Мельниченко/ G. A. Melnichenko, д. м. н., профессор, академик РАН, ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, Москва Т. Е. Морозова/ T. E. Morozova, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва Л. С. Намазова-Баранова/ L. S. Namazova-Baranova, д. м. н., профессор, академик РАН, НЦЗД РАН, ННПЦЗД МЗ РФ, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Е. Л. Насонов/ E. L. Nasonov, д. м. н., профессор, академик РАН, НИИР им. В. А. Насоновой, Москва Г. И. Нечаева/ G. I. Nechaeva, д. м. н., профессор, кафедра внутренних болезней и семейной медицины ОмГМУ, Омск Г. А. Новик/ G. A. Novik, д. м. н., профессор, кафедра педиатрии им. проф. И. М. Воронцова ФП и ДПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург В. Н. Прилепская/ V. N. Prilepskaya, д. м. н., профессор, НЦАГиП им. акад. В. И. Кулакова МЗ РФ, Москва В. И. Скворцова/ V. I. Skvortsova, д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, Москва А. Г. Чучалин/ A. G. Chuchalin, д. м. н., профессор, академик РАН, РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва Н. Д. Ющук/ N. D. Yuschuk, д. м. н., профессор, академик РАН, МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва

4

Состав редакционной коллегии/ Editorial team: М. Б. Анциферов/ M. B. Antsiferov (Москва) О. И. Аполихин/ O. I. Apolikhin (Москва) Н. Г. Астафьева/ N. G. Astafieva (Саратов) В. А. Ахмедов/ V. A. Akhmedov (Омск) З. Р. Ахмедов/ Z. R. Akhmedov (Махачкала) С. В. Бельмер/ S. V. Belmer (Москва) Е. Б. Башнина/ E. B. Bashnina (С.-Петербург) Т. А. Бокова/ T. A. Bokova (Москва) Н. В. Болотова/ N. V. Bolotova (Саратов) Ю. Я. Венгеров/ Yu. Ya. Vengerov (Москва) Г. В. Волгина/ G. V. Volgina (Москва) Ю. А. Галлямова/ Yu. A. Gallyamova (Москва) Н. А. Геппе/ N. A. Geppe (Москва) И. В. Друк/ I. V. Druk (Омск) Т. М. Желтикова/ T. M. Zheltikova (Москва) И. В. Зорин/ I. V. Zorin (Оренбург) С. Н. Зоркин/ S. N. Zorkin (Москва) С. Ю. Калинченко/ S. Yu. Kalinchenko (Москва) Г. Н. Кареткина/ G. N. Karetkina (Москва) Е. П. Карпова/ E. P. Karpova (Москва) Е. Н. Климова/ E. N. Klimova (Москва) Н. Г. Колосова/ N. G. Kolosova (Москва) П. В. Колхир/ OP. V. Kolkhir (Москва) Е. И. Краснова/ E. I. Krasnova (Новосибирск) М. Л. Кукушкин/ M. L. Kukushkin (Москва) Я. И. Левин/ Ya. I. Levin (Москва) М. А. Ливзан/ M. A. Livzan (Омск) Е. Ю. Майчук/ E. Yu. Maichuk (Москва) Д. Ш. Мачарадзе/ D. Sh. Macharadze (Москва) С. Н. Мехтеев/ S. N. Mekhteev (С.-Петербург) О. Н. Минушкин/ O. N. Minushkin (Москва) Ю. Г. Мухина/ Yu. G. Mukhina (Москва) Ч. Н. Мустафин/ Ch. N. Mustafin (Москва) А. М. Мкртумян/ A. M. Mkrtumyan (Москва) С. В. Недогода/ S. V. Nedogoda (Волгоград) С. И. Овчаренко/ S. I. Ovcharenko (Москва) А. Ю. Овчинников/ A. Yu. Ovchinnikov (Москва) В. А. Ревякина/ V. A. Revyakina (Москва) Е. Б. Рудакова/ E. B. Rudakova (Москва) В. М. Свистушкин/ V. M. Svistushkin (Москва) А. И. Синопальников/ A. I. Sinopalnikov (Москва) А. С. Скотников/ A. S. Skotnikov (Москва) В. В. Смирнов/ V. V. Smirnov (Москва) В. М. Студеникин/ V. M. Studenikin (Москва) Ю. Л. Солдатский/ Yu. L. Soldatsky (Москва) Т. В. Сологуб/ T. V. Sologub (С.-Петербург) Г. Д. Тарасова/ G. D. Tarasova (Москва) Л. Г. Турбина/ L. G. Turbina (Москва) Н. В. Торопцова/ N. V. Toroptsova (Москва) Е. Г. Филатова/ E. G. Filatova (Москва) Н. В. Чичасова/ N. V. Chichasova (Москва) М. Н. Шаров/ M. N. Sharov (Москва) В. Ю. Шило/ V. Yu. Shilo (Москва) Л. Д. Школьник/ L. D. Shkolnik (Москва) П. Л. Щербаков/ P. L. Scherbakov (Москва) Л. А. Щеплягина/ L. A. Scheplyagina (Москва) П. А. Щеплев/ P. A. Scheplev (Москва)

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Новости

Определен «возраст сердца» россиян Подведены итоги онлайн-теста «Измерь возраст своего сердца!», который был запущен в рамках всероссийской социально-образовательной программы по профилактике рисков развития сердечно-сосудистых заболеваний «Пульс жизни» и подготовлен с учетом лучших российских и международных практик в области профилактики болезней системы кровообращения. За 4 месяца в тесте приняли участие более 106 000 человек (70% женщин, 30% мужчин) в возрасте от 21 до 89 лет из 83 регионов России. Средний биологический возраст участников проекта составил 42 года, а по итогам прохождения теста средний «возраст сердца» – 46 лет. Онлайн-тест был создан экспертами-кардиологами специально, чтобы в течение нескольких минут вычислить возраст сердца человека, оценить состояние здоровья, образ жизни и дать персональные рекомендации, следуя которым каждый сможет снизить свой кардиориск. При этом «возраст сердца» – это условный параметр, позволяющий оценить состояние сердечно-сосудистой системы человека. Расхождение с биологическим возрастом более чем на 3 года может свидетельствовать о наличии не менее 3 факторов риска, что ве-

дет к увеличению совокупного кардиориска. Особенно явно эта тенденция наблюдается в старших возрастных группах: у участников 60+ разница биологического возраста от результатов теста составляет 6 лет. Инициаторами проекта выступили Российское кардиологическое общество и компания Bayer. Поводом для запуска проекта стала тревожная статистика: по данным Росстата за 2019 г. на долю болезней системы кровообращения приходится порядка 46,8% всех смертей. Оказалось, что 72% участников опроса не знали свой уровень холестерина, а 58% – уровень сахара крови и 18% уровень артериального давления. Кроме того, основные факторы риска, такие как повышенный уровень артериального давления и глюкозы, ожирение и курение встречаются у мужчин гораздо чаще, чем у женщин. Именно они могут быть причиной большего расхождения возраста в паспорте и возраста сердца – на 4,8 года у мужчин и на 3,9 года у женщин.

Гормональная контрацепция набирает популярность среди российских женщин За последние 5 лет наблюдается рост использования гормональных средств контрацепции (на 7% больше, чем в 2016 г.). Им отдают предпочтение 35% тех, кто использует

Новости портала https://www.lvrach.ru/

методы контрацепции в паре. Таким образом, этот метод выходит на второе место, уступив барьерным контрацептивам, которыми пользуется 46% респондентов. Результаты ежегодного исследования «Индекс женского здоровья «Гедеон Рихтер», проведенного совместно с ВЦИОМ, представлены в преддверии Всемирного дня контрацепции. В опросе приняли участие 800 россиянок в возрасте от 18 до 45 лет. Более половины респонденток (63%) имели опыт использования гормональной контрацепции, а на момент исследования ее применяли 20%. Таким образом, доля текущих потребителей этого метода контрацепции выросла на 7% по сравнению с 2016 г. Среди респонденток, которые используют методы контрацепции в паре, гормональные препараты как основной способ контрацепции чаще выбирают женщины в возрасте 35‑45 лет (44%), среди женщин 26‑34 лет гормональные препараты использует почти каждая третья (31%), а в возрасте 18‑25 лет – 22%. Среди тех, кто не использовал гормональные конрацептивы на момент опроса, основной причиной отказа от их применения стала боязнь побочных эффектов и возможного нанесения вреда здоровью (38%). В большей степени такие опасения встречаются среди тех, кто никогда не использовал гормональные контрацептивы (49%).

работкой, проведенной Национальным институтом здравоохранения США. Экспериментальное лечение экземы было направлено на изменение микробио-

По грустной, но уже устоявшейся традиции обзор

и использованием вакцины против H1N1.

ма кожи, оно эффективно и безопасно для детей

новостей начинается с темы коронавирусной ин-

Любопытные данные получены по части комор-

в возрасте от 3 лет. При этом клиническое улучшение

фекции. В ожидании «второй волны» мировое сооб-

бидных состояний при COVID-19. Первое открытие

сохранялось в течение 8 месяцев после прекращения

щество было серьезно озабочено новостью о при-

из Obesity Review указывает на связь между ожи-

лечения. Микробиомное сообщество может очень

остановке испытаний одной из вакцин-фаворитов

рением и увеличением риска летального исхода

чувствительно реагировать на изменения окружа-

против COVID-19 от компании AstraZeneca. Пауза

от COVID-19 примерно на 50%, а также уменьше-

ющей среды. Так, в статье из Physiological Genomics

в испытаниях, конечно же, не обязательно означает,

ния эффективности вакцинации. Это серьезная

была обнаружена связь между нарушением сна, по-

что вакцина опасна – скорее, наоборот, это говорит

проблема, ведь, по некоторым оценкам, в России

вышением артериального давления и изменениями

о том, что из соображений безопасности за процес-

в настоящее время не менее 30% трудоспособ-

в микробиоме кишечника, причем указанные из-

сом следят очень тщательно. Представители фарм-

ного населения имеют избыточную массу тела,

менения способны сохраняться долгое время даже

компании совместно с европейскими и американ-

а 25% из них и вовсе страдают ожирением.

после восстановления нормального сна. Также стоит

скими организациями (EMA и FDA) расследовали

Высокий уровень холестерина ЛПНП, или так на-

держать в уме, что циркадные ритмы различаются

случай заболевания неясной этиологии (по данным

зываемого «плохого» холестерина, – одна из самых

в зависимости от пола. По словам авторов из ново-

The New York Times, поперечного миелита) и приня-

злободневных тем терапевтической практики. Боль-

го номера Science, женщины, как правило, склонны

ли решение продолжать испытания. Отечественные

шинству пациентов с этим состоянием требуется

к утренней активности, а мужчины – к ночной. Уче-

ученые опубликовали свой ответ на замечания за-

прием гиполипидемических препаратов, обычно ста-

ные также выяснили, что женщины более устойчивы

рубежных коллег о статистических «аномалиях»

тинов. Однако, как показали авторы доклада на за-

к нарушениям их естественного циркадного ритма.

в работе по испытаниям «Спутник V». Авторы из

седании Европейского общества кардиологов 2020,

Роль главного протагониста в очередной раз

PNAS из США решили спрогнозировать эффектив-

многим людям указанная монотерапия даже при

берет на себя витамин C – согласно новому ис-

ность разрабатываемых вакцин при помощи описа-

увеличении дозы не помогает достичь оптимальных

следованию Университета Восточной Англии,

ния изменчивости вируса SARS-CoV-2. Они пришли

значений уровня холестерина. Только каждый пятый

аскорбиновая кислота может играть ключевую

к выводу, что, несмотря на наличие ряда мутаций,

пациент с очень высоким риском достигает реко-

роль в поддержании нормальной мышечной мас-

общая генетическая вариативность вируса остается

мендованных целей. Применение комбинированного

сы в пожилом возрасте. Хотя исследователи дале-

на низком уровне. Это позволяет надеяться на высо-

лечения может быть решением указанной проблемы.

ки от утверждения, что пожилые люди нуждаются

кую эффективность вакцин против всех циркулиру-

14 сентября весь мир отмечал день атопического

в высоких дозах витамина С, необходимо внима-

ющих штаммов COVID-19. Другая хорошая новость,

дерматита. На нашем сайте опубликована подробная

тельно контролировать уровень его нормального

сводящая на нет все безосновательное движение

информация о факторах риска, связи с депрессией

ежедневного употребления. И не только пожилым.

«антипрививочников», доказывает отсутствие свя-

у детей и возможных методах лечения. Также ин-

зи между расстройствами аутистического спектра

тересно ознакомиться с экспериментальной раз-

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Будьте здоровы. Подготовил Илья Левашов

5

Бронхопульмонология. Отоларингология

Фармакодинамические подходы к применению мукоактивных препаратов С. В. Оковитый*, 1, доктор медицинских наук, профессор А. А. Зайцев**, доктор медицинских наук, профессор Н. А. Анисимова*, кандидат биологических наук, доцент * ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия ** ФГБУ ГВКГ им. Н. Н. Бурденко, Москва, Россия Резюме. Кашель – рефлекторная, защитно-приспособительная реакция организма, направленная на выведение из дыхательных путей инородных веществ и/или патологически измененного трахеобронхиального секрета. Кашель – один из наиболее важных компонентов легочного клиренса, включающийся тогда, когда естественные механизмы не справляются. Он может иметь как положительное значение (очищение дыхательных путей), так и негативное (утомляет больного, нарушает сон, питание, может привести к различным осложнениям). Поэтому управление кашлем с использованием фармакологических и нефармакологических методов может уменьшить его в случае чрезмерной выраженности и улучшать легочный клиренс. Основу фармакотерапии кашля составляют мукоактивные препараты, образующие четыре фармакологические группы: экспекторанты (отхаркивающие), муколитики, мукокинетики, мукорегуляторы. Кроме того, в отдельных случаях могут быть использованы препараты, подавляющие кашлевой рефлекс в центральном или периферическом звене. Все они обеспечивают симптоматическое облегчение кашля и сокращают продолжительность симптомов. Выбор препаратов для управления кашлем определяется их фармакодинамикой и особенностями влияния на характер бронхиального секрета. Ключевые слова: кашель, управление кашлем, муколитики, мукокинетики, мукорегуляторы, экспекторанты.

Pharmacodynamic approaches to the use of mucoactive drugs S. V. Okovity*, 1, A. A. Zaitsev**, N. A. Anisimova* Saint-Petersburg Chemical Pharmaceutical University, Saint Petersburg, Russia ** N. N. Burdenko Military Clinical Hospital, Moscow, Russia

*

Abstract. Cough is a reflex, protective and adaptive reaction of the body aimed at removing foreign sub-stances and/or pathologically altered tracheobronchial secretions from the respiratory tract. Cough is one of the most important components of pulmonary clearance, which is activated when natural mechanisms fail. It can have both a positive value (clearing the airways) and a negative value (it tires the patient, disrupts sleep, nutrition, and can lead to various complica-tions). Therefore, the treatment of cough using pharmacological and nonmedicinal methods can reduce it in the case of excessive severity and improve pulmonary clearance. The basis of cough pharmacotherapy is mucoactive drugs, which form four pharmacological groups: expectorants, mucolytics, mucokinetics, mucoregulators. In addition, in some cases, drugs can be used to suppress the cough reflex in the central or peripheral link. All of them provide symptomatic cough relief and reduce the duration of symptoms. The choice of medicines for the treatment of cough is determined by their pharmacodynamics and features of influence on the nature of bronchial secretions.

Keywords: cough, cough managing, mucolytics, mucokinetics, mucoregulators, expectorants.

В

настоящее время, согласно результатам эпидемиологических исследований, кашель является самой частой причиной обращения за амбулаторной медицинской помощью [1]. Хронический кашель также составляет крайне важную проблему для практического здравоохранения в связи с тем, что примерно 11‑18% жителей в различных странах мира предъявляют жалобы подобного рода [2, 3]. Кашель является естественной защитной реакцией организма, которая может иметь как положительное значение (очищение дыхательных путей), так и негативное (утомляет больного, нарушает сон, питание, может привести

1Контактная

информация: okovityy@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.62.62.001 6

к различным осложнениям). Поэтому управление кашлем с использованием фармакологических и нефармакологических методов может уменьшить его в случае чрезмерной выраженности и улучшить мукоцилиарный клиренс [3]. Для управления кашлем применяется широкий арсенал противокашлевых и мукоактивных препаратов. Основу фармакотерапии кашля составляют мукоактивные препараты, образующие четыре фармакологических группы: экспекторанты (отхаркивающие), муколитики, мукокинетики, мукорегуляторы. Все они обеспечивают симптоматическое облегчение кашля и сокращают продолжительность симптомов. Их механизмы мукоактивного действия, как правило, характеризуются значительной поликомпонентностью, однако клиническая значимость отдельных элементов этих механизмов остается неясной. Также эти препараты нередко могут оказывать дополнительные ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Бронхопульмонология. Отоларингология

Классификация муколитиков, мукокинетиков и мукорегулятров Муколитики

N-ацетилцистеин Эрдостеин Дорназа альфа

Мукокинетики Прямого действия

Непрямого действия

β2-адреномиметики

Бромгексин Амброксол

Таблица 1

Мукорегуляторы

Карбоцистеин М-холиноблокаторы Ингаляционные глюкокортикоиды Макролиды

фармакологические эффекты (например, антиоксидантный), которые могут способствовать их клинической пользе при лечении респираторных заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). В то же время следует отметить, что подтвердить высокую клиническую эффективность мукоактивных препаратов удается не всегда [4, 5]. Противоречивые клинические данные, проанализированные в нескольких обзорах, вероятно, являются следствием сочетания нескольких факторов, таких как различные дизайны исследований, саморазрешающийся характер заболеваний, применение различных препаратов по разным показаниям, отсутствие четко определенных стандартов исследования. Также нет четкого консенсуса относительно конечных точек, которые должны использоваться в клинических исследованиях эффективности муколитиков [6]. За прошедшие годы были раскрыты многие тонкие механизмы действия мукоактивных препаратов, уточнены их фармакологические эффекты и клиническая эффективность. Это позволило пересмотреть устоявшиеся ранее подходы к их классификации и предложить алгоритм их применения с учетом фармакодинамических особенностей. Муколитики Исторически в нашей стране бóльшую часть мукоактивных средств относили именно к этой группе [7‑10]. Однако в настоящее время в качестве муколитиков рассматриваются только препараты, которые уменьшают вязкость мокроты за счет разрушения третичной структуры бронхиального секрета, – N-ацетилцистеин [11‑15] и эрдостеин [8, 12, 16]. Они преимущественно влияют на гелевый

слой бронхиального секрета, оказывая свое мукоактивное действие в просвете бронхов. Количество бронхиального секрета при этом существенно не изменяется. Обоим препаратам присуще заметное антиоксидантное действие. Оно, по-видимому, имеет определенное клиническое значение при длительном применении [17, 18], однако при коротких курсах его ценность не ясна. К этой же группе может быть отнесена дорназа альфа, расщепляющая ДНК в бронхиальном секрете и выраженно уменьшающая вязкость мокроты при муковисцидозе. Мукокинетики Препараты этой группы повышают транспортабельность секрета за счет улучшения мукоцилиарного транспорта и механизмов кашля. К этой группе относят вазициноиды – бромгексин [12, 16] и его активный метаболит амброксол [11, 12, 16]. Важным компонентом действия этих препаратов является влияние как на состав образующегося бронхиального секрета (в основном на гелевый слой), так и вторично, за счет изменения его реологических свойств, – на мукоцилиарный клиренс. Количество и подвижность бронхиального секрета под влиянием этих средств несколько увеличивается. Учитывая способность препаратов этой группы влиять на мукоцилиарный клиренс, к ним также можно отнести средства с прямым активирующим действием на этот процесс – бета-2-адреномиметики и метилксантины [9, 10, 12, 13, 16]. Однако если бета-2-адреномиметики включают иногда в состав комбинированных мукоактивных средств, то метилксантины в силу непредсказуемости их фармакокинетики, медленного развития мукокинетического эффекта и риска побочных эффектов для этой цели не используют. Мукорегуляторы Эти мукоактивные средства способны регулировать синтез секрета и уменьшать его гиперпродукцию. Основным представителем группы является карбоцистеин [8‑10, 12, 14]. Под влиянием препарата происходит восстановление образования нормального бронхиального секрета, что вторично приводит к улучшению мукоцилиарного клиренса. Важно отметить, что при этом уменьшается число бокаловидных клеток и слизистых желез, что приводит к уменьшению образования слизи. Важным представляется и умеренное противовоспалительное действие препарата, развивающееся при длительном его применении.

Мукоактивные препараты

Препараты, влияющие преимущественно на гель-слой бронхиального секрета

Препараты, стимулирующие мукоцилиарный клиренс

Непрямые стимуляторы

Мукорегуляторы

Муколитики

Мукокинетики

Препараты, влияющие преимущественно на золь-слой бронхиального секрета

Прямые стимуляторы

Бета-2-адреномиметики

Экспекторанты

Рис. 1. Классификация мукоактивных препаратов по влиянию на мукоцилиарный клиренс и состав бронхиального секрета ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

7

Бронхопульмонология. Отоларингология Таблица 2

Классификация экспекторантов (отхаркивающих) Местные регидратанты и секретолитики Увеличивают гидратацию слизистой

Препараты резорбтивного действия Воздействуют непосредственно на бронхиальные железы

Препараты рефлекторного действия Воздействуют на бронхиальные железы через мукокинетический вагусный гастропульмонарный рефлекс Эметины

Гипертонические (3–7%) растворы NaCl Раствор натрия гидрокарбоната (1–5%) Минеральная вода типа «Боржоми» Эфирные масла

Калия бромид Натрия бензоат Аммония хлорид Гвайфенезин Терпингидрат Мукалтин А лтея лекарственного корни Фиалки трехцветной трава Мать-и-мачехи листья Подорожника большого листья

Термопсиса ланцетного трава

Благодаря способности уменьшать гиперпродукцию бронхиального секрета, мукорегулирующим эффектом обладают также М-холиноблокаторы [11‑13, 16], ингаляционные глюкокортикоиды и макролиды [12, 13, 16]. Экспекторанты (отхаркивающие) Включают препараты резорбтивного действия (эффект развивается после всасывания и выделения через слизистую бронхов) и рефлекторного (эффект реализуется через мукокинетический вагусный гастропульмонарный рефлекс) (табл. 3) [13, 16]. Независимо от типа действия эти средства увеличивают объем секрета и/или его гидратацию [16, 19]. Преимущественное действие препараты оказывают на золевый слой бронхиального секрета, что приводит к уменьшению сопротивления среды движущимся ресничкам цилиарных клеток и облегчению мукоцилиарного клиренса. Однако при использовании высоких доз, комбинировании с противокашлевыми агентами или уменьшении дренажной функции бронхов (назначение препаратов на ночь, у больных с постельным режимом) возможно чрезмерное повышение продукции водянистого секрета с увеличением толщины золь-слоя, что приводит к затеканию слизи в нижние отделы легких [13]. Эта группа препаратов представлена большим количеством комбинированных лекарственных средств (как между препаратами внутри группы, так и с другими мукоактивными средствами), которые могут воздействовать одновременно на несколько механизмов формирования бронхиального секрета. При выборе оптимальной комбинации необходимо учитывать следующие моменты [9]: п репарат должен содержать не более трех активных компонентов из различных фармакологических групп и не более одного лекарственного вещества из отдельной фармакологической группы; к аждый активный компонент должен присутствовать в эффективной и безопасной дозировке, позволяющей получать суммарный аддитивный, суммирующий или потенцирующий эффект; п репарат должен терапевтически соответствовать типу и тяжести симптомов, которые необходимо купировать; не должно происходить увеличения риска развития возможных побочных эффектов.

8

Сапонины

Эфирные масла

Солодки корни Синюхи корневище с корнями Девясила корневище с корнями Первоцвета корневище с корнями Плюща листья

Тимьяна обыкновенного трава Аниса обыкновенного семена Аниса обыкновенного плоды Эвкалипта прутовидного листья Багульника болотного побеги Шалфея лекарственного листья Мяты перечной листья Д ушицы обыкновенной трава

Местные регидратанты и секретолитики увеличивают гидратацию слизистой при их ингаляционном применении, эффективно стимулируют отхаркивание, уменьшают вязкость мокроты. При сухом кашле могут быть ингаляционно использованы 5% раствор натрия гидрокарбоната, при влажном с густой вязкой мокротой кашле – 1% раствор натрия гидрокарбоната, 3% раствор натрия хлорида. Чем более густая мокрота, тем более концентрированному раствору натрия хлорида следует отдать предпочтение – до 7% [8, 20]. Применение с помощью небулайзера 7% раствора натрия хлорида продемонстрировало свою эффективность у пациентов с бронхоэктазами, увеличивая объем форсированного выдоха за 1 секунду и форсированной жизненной емкости легких, улучшая качество жизни, а также снижая частоту применения антибиотиков и обращений за неотложной помощью. Кроме того, уменьшалась вязкость мокроты и улучшалось ее отделение [21]. Следует отметить, что пациентам с гиперреактивностью бронхов перед введением гипертонического раствора следует производить ингаляцию бронходилататора. Классификации мукоактивных препаратов по фармакологическим группам, влиянию на мукоцилиарный клиренс и состав бронхиального секрета представлены на рис. 1 и в табл. 1 и 2 [10, 12‑16]. Выбор препаратов для управления кашлем определяется их фармакодинамикой и особенностями влияния на характер бронхиального секрета. Так, при сухом кашле основу выбора составляет влияние патологического симптома на качество жизни. В зависимости от выраженности негативного влияния кашля на повседневную деятельность и/или ночной сон для подавления кашля могут быть использованы либо препараты периферического действия (бутамират, преноксдиазин), либо центрального действия (кодеин, декстрометорфан). Арсенал противокашлевых средств центрального действия в последние годы значительно сократился – с рынка ушли многие комбинированные средства и фактически как противокашлевые препараты могут быть использованы комбинации «кодеин + натрия гидрокарботат + терпингидрат» или «декстрометорфан + терпингидрат + левоментол». Другие кодеин-содержащие комбинации позициониЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Бронхопульмонология. Отоларингология руются как обезболивающие средства, а декстрометорфансодержащие – как «противопростудные» [22]. Выбор между двумя группами препаратов для подавления кашля определяется степенью влияния последнего на качество жизни пациента – при умеренном можно воспользоваться средствами периферического действия, при выраженном предпочтение стоит отдать препаратам центрального действия (рис. 2). Это объясняется меньшей выраженностью противокашлевого эффекта у препаратов периферического действия по сравнению с опиоидергическими средствами [23]. Если же кашель не оказывает выраженного негативного влияния на состояние больного, тогда рациональнее воспользоваться экспекторантами как для системного, так и местного действия. Среди системных препаратов предпочтение следует отдавать средствам резорбтивного действия, в первую очередь растительным, компоненты которых, выделяясь через слизистую бронхов, обеспечат не только увеличение гидратации секрета и его отхождение, но и уменьшат раздражение слизистой бронхов. Дополнить лечение можно ингаляциями с раствором натрия бикарбонатом (5%) или эфирными маслами. Если кашель продуктивный, критерием выбора препаратов может быть количество отделяемой мокроты. При малом количестве откашливаемой мокроты тактика фармакотерапии может быть нацелена на увеличение образования легко отделяемого бронхиального секрета с помощью экспекторантов (рефлекторного или резорбтивного действия), а также стимуляции мукоцилиарного клиренса с помощью мукокинетиков (бромгексина, амброксола). Это позволит уменьшить вязкость и адгезивность бронхиального секрета и обеспечить достаточную эффективность мукоцилиарного и кашлевого клиренса. Системную терапию могут дополнить ингаляции с раствором натрия гидрокарбоната (1%) или мукокинетиком амброксолом (рис. 3). Если количество мокроты умеренное, используют мукокинетики, муколитики и мукорегуляторы. Выбор среди

различных представителей этих групп не имеет очевидных критериев, однако их дополнительные фармакодинамические эффекты и клиническая эффективность могут помочь отдать обоснованное предпочтение тому или иному средству. Так, пациентам с хорошо выраженным кашлевым рефлексом можно рекомендовать использование муколитиков. Кроме того, наряду с мукорегуляторами эти препараты могут быть средствами выбора у курильщиков и пациентов с ХОБЛ. У таких пациентов они способны проявлять антиоксидантные свойства и могут уменьшать число обострений ХОБЛ, улучшать качество жизни [24, 25]. Так, применение эрдостеина у больных ХОБЛ позволило уменьшить число обострений заболевания (от 19,4% до 36,9%) и ассоциированных с ними госпитализаций, достоверно улучшить легочную функцию, переносимость физической нагрузки и качество жизни по сравнению с плацебо [26, 27]. У больных со сниженным кашлевым рефлексом (ослабленных, пожилого и старческого возраста, маленьких детей, пациентов, перенесших травмы грудной клетки, и др.) оптимальным выбором будут мукокинетики, улучшающие не только реологические свойства бронхиального секрета, но и стимулирующие мукоцилиарный клиренс, что снижает усилия, прилагаемые для экспекторации мокроты [28]. Аддитивный эффект может оказать добавление к системной терапии ингаляций с амброксолом или 3‑7% раствором натрия хлорида. При отделении большого количества мокроты дополнительного стимулирования продукции бронхиального секрета не требуется, поэтому наиболее рационально использовать мукорегулятор карбоцистеин, который не влияет на его объем или даже несколько уменьшает. В целом результаты контролируемых и наблюдательных исследований, а также опыт многолетней клинической практики и реальный жизненный опыт свидетельствуют, что препараты для управления кашлем в рекомендуемых дозах полезны в терапии заболеваний верхних и нижних дыхательных путей и достаточно безопасны. 

Сухой кашель

Влажный кашель Количество мокроты

Нарушает сон и повседневную деятельность

Да

Нет

Умеренное нарушение

Выраженное нарушение

Препараты центрального (бутамират) и периферического (преноксдиазин) действия

Препараты центрального действия (кодеин, декстрометорфан)

Экспекторанты (препараты алтея, синюхи, фиалки, подорожника и других растений, гвайфенезин) Ингаляции с натрия бикарбонатом (5% раствор), эфирными маслами

Рис. 2. Алгоритм выбора препарата при сухом кашле ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Небольшое (< 100 мл/сут) Нефиксированные или фиксированные комбинации мукокинетика и экспекторанта (например, амброксол + натрия глицирризинат + тимьяна ползучего травы экстракт) Ингаляции с раствором натрия бикарбоната (1%), амброксолом

Умеренное (100‑300 мл/сут) Мукокинетики (амброксол, бромгексин) и муколитики (ацетилцистеин) Мукорегуляторы (карбоцистеин) Ингаляции с амброксолом, раствором натрия хлорида (3–7%)

Большое (> 300 мл/сут)

Мукорегуляторы (карбоцистеин)

Рис. 3. Алгоритм выбора препарата при влажном кашле 9

Бронхопульмонология. Отоларингология Литература/References

1. F inley C. R., Chan D. S., Garrison S. et al. What are the most common conditions in primary care? Systematic review // Can Fam Physician. 2018; 64 (11): 832‑840.

2. Morice A. H., McGarvey L., Pavord I. British Thoracic Society Cough Guideline Group. Recommendations for the management of cough in adults // Thorax. 2006; 61 (Suppl. 1): i1‑i24.

3. Ч учалин А. Г., Абросимов В. Н. Кашель. М.: Изд. «Эхо», 2012.

[Chuchalin A. G., Abrosimov V. N. Kashel [Cough]. M.: Echo, 2012 (in Russ.).]

4. P oole P., Chong J., Cates C. J. Mucolytic agents versus placebo for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database Syst Rev. 2015; 7: CD001287.

5. S mith S. M., Schroeder K., Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in community settings // Cochrane Database Syst Rev. 2014; 11: CD001831.

6. S caglione F., Petrini O. Mucoactive agents in the therapy of upper respiratory airways iInfections: fair to describe them just as mucoactive? // Clin Med Insights Ear Nose Throat. 2019; 12: 1179550618821930.

7. Харкевич Д. А. Фармакология. 12-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017.

[Kharkevich D. A. Farmakologiya [Pharmacology]. М.: GEOTARMedia, 2017 (in Russ.).]

8. А мелина Е. Л., Анаев Э. Х., Красовский С. А. и др. Мукоактивная терапия. М.: Атмосфера, 2006.

[Amelina E. L., Anaev E. X., Krasovskyi S. A. et al. Mukoaktivnaya terapiya [Mucoactive therapy]. M.: Atmosphere, 2008 (in Russ.).]

9. О ковитый С. В., Анисимова Н. А. Фармакологические подходы к противокашлевой терапии // РМЖ. 2011; 23: 1450 ‑1457.

[Okovityi S. V., Anisimova N. A. Farmakologicheskie podkhody k protivokashlevoi terapii [Pharmacological approaches to antitussive therapy] // RMJ. 2011; 23: 1450 ‑457 (in Russ.).]

10. З айцев А. А., Оковитый С. В. Кашель: дифференциальный диагноз и рациональная фармако-терапия // Терапевтический архив. 2014; 12: 85 ‑91.

[Zaitsev A. A., Okovityi S. V. Kashel: differentsialnyi diagnoz I ratsionalnaya farmakoterapiya [Cough: Differential diagnosis and rational pharmacotherapy]. Terapevticheskii arkhiv. 2014; 12: 85 ‑91 (in Russ.).]

11. A lbrecht H. H., Dicpinigaitis P. V., Guenin E. P. Role of guaifenesin in the management of chronic bronchitis and upper respiratory tract infections // Multidiscip Respir Med. 2017; 12: 31.

12. B alsamo R., Lanata L., Egan C. G. Mucoactive drugs // Eur Respir Rev. 2010; 19 (116): 127‑133.

13. R ubin B. K. The pharmacologic approach to airway clearance: mucoactive agents // Paediatr Respir Rev. 2006; 7 (Suppl 1): S215 ‑219.

14. С инопальников А. И., Клячкина И. Л. Кашель. М.: МИА, 2013.

[Sinopalnikov A. I., Klyachkina I. L. Kashel [Cough].

M.: MIA, 2013 (in Russ.).]

15. З айцев А. А. Мукоактивная фармакотерапия: основы рационального выбора // Практическая пульмонология.

2019; 3: 77‑82.

[Zaitsev A. A. Mukoaktivnaya farmakoterapiya: osnovy ratsionalnogo vybora [Mucoactive pharma-cotherapy: the basics of rational choice] // Prakticheskaya pulmonologiya. 2019; 3: 77‑82 (In Russ.).]

16. R ogers D. F. Mucoactive agents for airway mucus hypersecretory diseases // Respiratory Care. 2007; 52 (9): 1176 ‑1197.

17. D al Negro R. W., Visconti M., Turco P. Efficacy of erdosteine 900 versus 600 mg/day in reducing oxi-dative stress in patients with COPD exacerbations: results of a double blind, placebocontrolled trial // Pulm Pharmacol Ther. 2015; 33: 47‑51.

10

18. S hen Y., Cai W., Lei S., Zhang Z. Effect of high/low dose N-acetylcysteine on chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis // COPD. 2014; 11 (3): 351‑358.

19. Мельникова И. М., Мизерницкий Ю. Л. Комбинированные отхаркивающие препараты растительного происхождения в педиатрической практике // Медицинский совет. 2018; 2: 93 ‑97.

[Melnikova I. M., Mizernitsky Yu. I. Kombinirovannye otkharkivayuschie preparaty rastitelnogo proiskhozhdeniya v pediatricheskoi praktike [Combination herbal expectorants in pediatric practice] // Meditsinskii sovet. 2018; 2: 93 ‑97 (In Russ.).]

20. British National Formulary (BNF 67) / BMJ Group and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. Pharmaceutical Press, 2014.

21. Kellett F., Robert N. M. Nebulised 7% hypertonic saline improves lung function and quality of life in bronchiectasis // Respir Med. 2011; 105 (12): 1831‑1835.

22. Государственный реестр лекарственных средств: [Электронный ресурс]. М., 2020. URL: http://grls.rosminzdrav. ru. (Дата обращения: 18.02.2020 ‑03.03.2020).

[Gosudarsvennyi reestr lekarsvennykh lekarstvennykh sredstv [The State Register of Medicinal Products]: [Electronic resource].

Moscow, 2020. URL: http://grls.rosminzdrav.ru. (Accessed: 18.02.2020 ‑.03.20).]

23. F aruqi S., Wright C., Thompson R., Morice A. H. A randomized placebo controlled trial to evaluate the effects of butamirate and dextromethorphan on capsaicin induced cough in healthy volunteers // Br J Clin Pharmacol. 2014; 78 (6): 1272‑1280.

24. Х роническая обструктивная болезнь легких: Клинические рекомендации Российского респираторного общества, 2018: [Электронный ресурс]. М.: МОО «Российское респираторное общество», 2020. URL: http://spulmo.ru/upload/ federal_klinicheskie_rekomendaciy_hobl.pdf (Дата обращения: 06.03.2020).

[Khronicheskaya obstruktivnaya bolezn legkikh: Klinicheskie rekomendatsii Possiiskogo respiratornogo obschestva [Chronic obstructive pulmonary disease: Clinical recommendations of the Russian respiratory society], 2018: [Electronic resource]. Moscow, MOO «Russian respiratory society», 2020. URL: http://grls. rosminzdrav.ru. (Accessed: 06.03.2020) (In Russ.).]

25. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, 2020: [Electronic resource]. GOLD, 2020. URL: https://goldcopd.org/ wp-content/uploads/2019/12/GOLD-2020-FINAL-ver1.203Dec19_WMV.pdf. (Accessed: 06.03.2020).

26. D al Negro R. W., Wedzicha J. A., Iversen M., Fontana G., Page C., Cicero A. F., Pozzi E., Calverley P.M.A.; RESTORE group Effect of erdosteine on the rate and duration of COPD exacerbations: the RE-STORE study // Eur Respir J. 2017; 50 (4): pii:1700711.

27. Moretti M., Bottrighi P., Dallari R., Da Porto R., Dolcetti A., Grandi P., Garuti G., Guffanti E., Roversi P., De Gugliemo M., Potena A. EQUALIFE Study Group. The effect of long-term treatment with erdosteine on chronic obstructive pulmonary disease: the EQUALIFE study // Drugs Exp Clin Res. 2004; 30 (4): 143 ‑152.

28. К лячкина И. Л., Синопальников А. И. Амброксол в программе лечения хронических бронхо-легочных заболеваний // Практическая пульмонология. 2018; 2: 83 ‑92.

[Klyachkina I. L., Sinopalnikov A. I. Ambroksol v programme lecheniya khronicheskikh bronkhole-gochnykh zabolevanii [Ambroxol for the treatment of chronic bronchopulmonary diseases] // Prakticheskaya pulmonologiya. 2018; 2: 83 ‑92 (In Russ.).] ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Бронхопульмонология. Отоларингология

Тиннитус: клинико-диагностические особенности у пациентов при сенсоневральной тугоухости и при отсутствии снижения слуха А. Р. Гилаева1 Г. И. Сафиуллина, доктор медицинских наук, профессор С. Б. Мосихин, доктор медицинских наук, профессор КГМА – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Казань, Россия Резюме. Проведены неврологический, отоларингологический осмотры, аудиологическое и нейрофизиологическое (тригеминальные и акустические вызванные потенциалы) обследования 100 пациентам с жалобами на шум в ушах или в голове. Основная группа состояла из 100 пациентов с жалобами на шум в ушах или в голове (69 женщин и 31 мужчина; средний возраст – 48,1 ± 9,3 года). Критериями исключения явились заболевания наружного и среднего уха, органическая патология нервной системы (опухоли, перенесенные ишемические и геморрагические инсульты, последствия черепно-мозговых травм тяжелой степени), психические расстройства, объективный тиннитус, дисфункция слуховой трубы. Контрольная группа состояла из 20 здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой испытуемых (9 мужчин и 11 женщин; средний возраст – 46,8 ± 10,2 года). В 45% случаев выявлена сенсоневральная тугоухость. У данных пациентов отмечено более длительное течение заболевания (более 12 мес), по сравнению с пациентами без снижения слуха (55% – до 3 мес). У последних при патологии носа и носоглотки отмечалась высокая личностная и реактивная тревожность. Результаты исследования показали особенности вовлечения слухового анализатора и тригеминальной системы в патогенез тиннитуса в зависимости от длительности заболевания. Ключевые слова: шум в ушах, сенсоневральная тугоухость, длительность заболевания, тимпанометрия, тригеминальные и слуховые вызванные потенциалы.

Tinnitus: clinical and diagnostic features in patients with sensorineural hearing loss and in the absence of hearing loss A. R. Gilaeva1, G. I. Safiullina, S. B. Mosikhin Kazan State Medical Academy – Branch Campus of the FSBEI FRE RMACPE MOH Russia, Kazan, Russia Abstract. Neurological, otolaryngological, audio and neurophysiological (trigeminal and acoustic evoked potentials) examinations of 100 patients with complaints about noise in the ears or in the head were performed. The main group of patients consisted of 100 patients with complaints of tinnitus or in the head (69 women and 31 men; average age – 48.1 ± 9.3 years). The exclusion criteria were diseases of the outer and middle ear, organic pathology of the nervous system (tumors, postponed ischemic and hemorrhagic strokes, consequences of severe traumatic brain injury), mental disorders, objective tinnitus, and dysfunction of the auditory tube. The control group consisted of 20 healthy volunteers matched by sex and age with the main group of subjects (9 men and 11 women; average age – 46.8 ± 10.2 years). In 45% of cases found sensorineural hearing loss. These patients have a longer duration of illness (more than 12 months), compared to patients without impaired hearing (55% – up to 3 months). The latter observed high personal and reactive anxiety in their nose and throat pathology. The results of the study showed involvement of the auditory analyzer and trigeminal system in the pathogenesis of tinnitus, depending on the duration of the disease.

Keywords: tinnitus, sensorineural hearing loss, duration of disease, tympanometry, trigeminal and acoustic evoked potentials.

Т

иннитус распространен у 15‑17% населения во всем мире [1]. По мнению авторов, шум в ушах может возникнуть вследствие дисба ланса в процессах торможения и возбуждения в клетках головного мозга. Факторами его возникновения являются сенсоневральная тугоухость, пресбиакузис, акустическая травма.

1Контактная

информация: algi89@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.55.37.002 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

В 90% случаях шум в ушах обусловлен снижением слуха, в 50% – дисфункцией височно-нижнечелюстного сустава [2]. Однако исследователи связывают ухудшение состояния пациента с возникновением депрессии на фоне тиннитуса. Психоэмоциональное расстройство обусловлено образованием взаимосвязей между лимбической системой и слуховым анализатором [3]. Поэтому в лечении ушного шума используют методы, влияющие на улучшение слуха и эмоционального состояния [4].

11

Бронхопульмонология. Отоларингология На сегодняшний день возникают сложности в понимании генеза тиннитуса, в частности его механизмов при хронизации процесса. Из этого следует, что изучение данного симптома только в одном направлении не дает предпосылок для создания эффективных методов лечения. Целью настоящего исследования было сравнить клинико-диагностические параметры у пациентов с тиннитусом при наличии сенсоневральной тугоухости и при отсутствии снижения слуха. Материалы и методы исследования Основная группа состояла из 100 пациентов с жалобами на шум в ушах или в голове (69 женщин и 31 мужчина; средний возраст – 48,1 ± 9,3 года). Критериями исключения явились заболевания наружного и среднего уха, органическая патология нервной системы (опухоли, перенесенные ишемические и геморрагические инсульты, последствия черепно-мозговых травм тяжелой степени), психические расстройства, объективный тиннитус, дисфункция слуховой трубы. Контрольная группа состояла из 20 здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой испытуемых (9 мужчин и 11 женщин; средний возраст – 46,8 ± 10,2 года). Нами были проведены сбор анамнестических данных, неврологический и оториноларингологический осмотры, оценка степени выраженности тиннитуса по психоакустическому опроснику (tinnitus handicap inventory). В работе применялись тональная пороговая аудиометрия, тимпанометрия, нейрофи-

зиологическое обследование (регистрация тригеминальных и акустических вызванных потенциалов – ТВП и АСВП). Неврологический осмотр вк люча л оценку состояния черепных нервов, чувствительности (тактильной, болевой, глубокой), сухожильных рефлексов с верхних и нижних конечностей, тонуса мышц и мышечной силы, равновесия, вегетативной нервной системы, определялось наличие патологических рефлексов (кистевых, стопных, рефлексов орального автоматизма). Для оценки уровня психоэмоциональных расстройств, вызванных шумом в ушах, были проведены психоакустический тест (опросник tinnitus handicap inventory (THI)), определяющий степень отягощенности тиннитусом, тест Спилбергера–Ханина (определение личностной и реактивной тревожности – ЛТ и РТ) [5]. Отоларингологический осмотр включал отомикроскопию наружного слухового прохода и барабанной перепонки, осмотр полости носа и носоглотки с помощью эндоскопов [6, 7]. При проведении тимпанометрии оценивались следующие показатели: объем наружного слухового прохода (мл), комплианс (мл), давление (даПа), градиент (мл). Для определения функции слуховой трубы использовались пробы Тойнби и Вальсальвы [8]. Тональная аудиометрия проводилась в стандартном диапазоне (от 125 до 8000 Гц). При разнице порогов слуха использовалась маскировка широкополосным шумом на 30 дБ выше уровня порога [9].

4% (9) 4% (10) 0% (11) 0% (8) 4% (6)

0% (10) 8% (9)

8% (7) 8% (4) 17% (3)

8% (9) 8% (8)

32% (1)

38% (1)

0% (5)

3% (11)

10% (6) 17% (2)

8% (5) 8% (4)

13% (2)

5% (3) азомоторный ринит с гипертрофией заднего конца В нижней носовой раковины (1) Вазомоторный ринит (2) Искривление перегородки носа (3) Синдром постназальных затеков (4) Остатки аденоидной ткани (5) Вазомоторный ринит с гипертрофией заднего конца нижней носовой раковины и искривление перегородки носа (6) Вазомоторный ринит и искривление перегородки носа (7) Вазомоторный ринит с гипертрофией заднего конца нижней носовой раковины и остатки аденоидной ткани (8) Вазомоторный ринит и остатки аденоидной ткани (9) Вазомоторный ринит с гипертрофией заднего конца нижней носовой раковины и синдром постназальных затеков (10) Вазомоторный ринит и синдром постназальных затеков (11)

Рис. 1. Различные формы ринитов у пациентов с тиннитусом и сенсоневральной тугоухостью 12

азомоторный ринит с гипертрофией заднего конца В нижней носовой раковины (1) Вазомоторный ринит (2) Искривление перегородки носа (3) Синдром постназальных затеков (4) Остатки аденоидной ткани (5) Вазомоторный ринит с гипертрофией заднего конца нижней носовой раковины и искривление перегородки носа (6) Вазомоторный ринит и искривление перегородки носа (7) Вазомоторный ринит с гипертрофией заднего конца нижней носовой раковины и остатки аденоидной ткани (8) Вазомоторный ринит и остатки аденоидной ткани (9) Вазомоторный ринит с гипертрофией заднего конца нижней носовой раковины и синдром постназальных затеков (10) Искривление перегородки носа и синдром постназальных затеков (11)

Рис. 2. Различные формы ринитов у пациентов с тиннитусом без снижения слуха ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Бронхопульмонология. Отоларингология Тригемина льные и ак усти ческ ие вызванные потенциа лы регистрирова лись по стандартной методике [2]. Анализировались пики N6, P9 (ответы их области ствола мозга), N15 (ответ из области таламуса), P22 (первичный корковый ответ), N30 (вторичный корковый ответ) со второй и третьей ветвей тройничного нерва. Оценивались значения латентных периодов (ЛП), амплитуд, соотношение амплитуд I‑V пиков и межпиковых интервалов (МПИ): I‑III, III‑V, I‑V, I‑V пиков, где I пик – ответ из улитки, II пик – ответ из кохлеарных ядер, III пик – ответ от верхнеоливарного комплекса, IV‑V пики – ответ от латеральной петли и бугров нижнего четверохолмия [10]. Мы разделили пациентов с тиннитусом на две подгруппы: 1-я – с сенсоневральной тугоухостью (45%), 2-я подгруппа – без снижения слуха (55%). Статистическая обработка данных проводилась с использованием программ Microsoft Excel и Statistica 12 компании Stat Soft. Использовались критерий Стьюдента (t), метод Манна–Уитни. Оценка распределения выборки определялась с помощью критерия Эппса–Палли. В корреляционном анализе был применен метод Спирмена. Уровень критической значимости при оценке различий составлял p < 0,05. Результаты исследования Всех пациентов беспокоил шум в ушах, возникший чаще на фоне стрессовых факторов. В 54% наблюдений ш у м в у шах бы л односторонним (в левом ухе – у 31 человека, в правом – у 23). 46% пациентов шум беспокоил с обеих сторон либо ощущался в голове. При сборе анамнеза отмечено, что пациентов с тиннитусом и сенсоневральной тугоухостью шум в ушах беспокоил более 12 мес (17 человек – 70,8%), в то время как больных с тиннитусом без снижения слуха – до 3 мес (19 человек – 48,7%) (2 = 0,406; p < 0,001). При неврологическом осмотре не выявлено значимых различий в подгруппах. У всех пациентов в одинаковой степени встречалась рассеянная микроочаговая симптоматика, асимметрия носогубных складок, глазных щелей. Так, «оживленность» сухожильных рефлексов выявлялась в 31%, анизорефлексия – в 22% случаев, недостаточность VII пары черепных нервов – в 15% и в совокупности данных симптомов – в 4% наблюдений. У 35% данных пациентов определялись рефлексы орального автоматизма, у 5% – частичная гипестезия в области лица (проекция второй ветви V пары черепных нервов). При оценке VIII пары черепных нервов у 45% обследованных шепотная речь – с 6 м с обеих сторон, у 12% – с 4 м, у 14% – с 3 м, у 8% – с 0,5 м и у 7% – 0 м. Нистагм не регистрировался. При отоларингологическом осмотре в 1-й подгруппе выявлено 53% (24 человека), во 2-й подгруппе – 70,9% (39 человек) пациентов с патологией носоглотки. Были определены различные формы ринитов: вазомоторный с гипертрофией заднего конца нижней носовой раковины, вазомоторный ринит, искривление перегородки носа, синдром постназальных затеков, остатки аденоидной ткани, вазомоторный ринит с гипертрофией заднего конца нижней носовой раковины и искривлением перегородки носа, вазомоторный ринит и искривление перегородки носа, вазомоторный ринит с гипертрофией заднего конца нижней носовой раковины и остатки аденоидной ткани, вазомоторный ринит и остатки аденоидной ткани, вазомоторный ринит с гипертрофией заднего конца нижней носовой раковины и синдромом постназальных затеков, искривление перегородки носа и синдром постназальных затеков (рис. 1, 2). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Таблица 1 Тональные характеристики у пациентов с сенсоневральной тугоухостью и у больных без снижения слуха (частота, %) Тональность тиннитуса

1-я подгруппа, n = 45

2-я подгруппа, n = 55

Высокочастотный шум

42,2

34,5

Среднечастотный шум

31,1

25,4

Низкочастотный шум

15,5

30,9

Широкополосный шум

8,8

10,9

Анализ данных психоакустических опросников и теста на тревожность не дал значимых различий. Однако отмечена повышенная реактивная и личностная тревожность у пациентов 2-й подгруппы с патологией носа и носоглотки. Так, у пациентов 1-й подгруппы с патологией носа и носоглотки (значения РТ в 1-й подгруппе – 28 (17,5; 33,25) баллов, во 2-й подгруппе – 32 (26; 39) баллов, ЛТ в 1-й подгруппе – 43 (36; 50,5), ЛТ во 2-й подгру ппе – 50 (44; 59) ба ллов (p < 0 < 0,5)). Аудиометри ческое обследование позволи ло вы явить у 45% обследованных основной группы сенсоневральную тугоухость различной степени выраженности (I степень тугоухости – у 17 человек, II – у 15, III и IV – у 11 и 2 человек соответственно). Чаще всего наблюдался узкополосный шум различной интенсивности. У пациентов с сенсоневральной тугоухостью регистрировался в большинстве случаев высокочастотный, у пациентов без снижения слуха – низкочастотный ушной шум (табл. 1). При сравнении данных тимпанометрии значимых различий в подгруппах не выявлено. При регистрации ТВП со второй ветви тройничного нерва отмечается в большей степени удлинение латенций, с третьей ветви – укорочение латенций пиков ТВП по сравнению с данными пациентов контрольной группы (табл. 2). При корреляционном аналие определена взаимосвязь показателей тимпанометрии и данных регистрации ТВП. Так, в подгруппе пациентов с сенсонервальной тугоухостью между пиком N6 третьей ветви тройничного нерва и значениями пробы Вальсальвы и Тойнби (по модулю) прямая положительная связь (r = 0,9 и r = 0,33 соответственно, p < 0,05). В подгруппе пациентов без снижения слуха отмечена обратная отрицательная связь между пиками с третьей ветви тройничного нерва N6, N15 и значениями пробы Тойнби (r = -0,3) и пиком N15 и данными комплианса (r = -0,27). При изучении данных АСВП у пациентов основной группы было выявлено удлинение межпикового интервала III‑V (1,99 ± 0,18 мс) по сравнению с контрольной группой (1,86 ± 0,12 мс; p < 0,05), что может свидетельствовать о дисфункции понтомезенцефального уровня слухового контура. При сопоставлении результатов исследовани я ТВП и АСВП была отмечена их связь с длительностью заболевания. Так, у больных, страдающих тиннитусом до 3 мес, выявлена тенденция к укорочению ЛП II пика АСВП. При этом отмечена обратная отрицательная корреляция между ЛП пика N15 ТВП и ЛП пика II АСВП (r = -0,359; p < 0,05). Это может свидетельствовать о гипервозбуждении нейронов на уровне слуховых ядер в дебюте заболевания. У пациентов с длительностью заболевания от 3 до 12 мес отмечалась тенденция к укорочению ЛП пиков N6, P9, N15 со второй ветви тройничного нерва, что позволяет говорить 13

Бронхопульмонология. Отоларингология о повышении рефлекторной возбудимости на понтомезенцефальном уровне тригеминальной системы. При длительности заболевания больше одного года определялась тенденция к удлинению ЛП пиков II АСВП и N6, P9 со второй ветви тройничного нерва. При этом была отмечена прямая положительная связь между данными показателями (r = 0,409 и r = 0,429; p < 0,05), что позволяет предположить замедление афферентных потоков на уровне стволовых структур.

метрии и ТВП, нарушение проводимости в слуховом анализаторе и тригеминальной системе. Для пациентов с тиннитусом без снижения слуха присущи острое течение заболевания, чаще шум по типу «гула», при наличии у последних патологии носа и носоглотки – высокая тревожность, и повышенная деятельность клеток на уровне ядер слухового анализатора. 

Литература/References

Обсуждение и выводы В нашем исследовании было отмечено, что для пациентов с сенсоневральной тугоухостью течение тиннитуса чаще имело длительный характер по сравнению с пациентами без снижения слуха. Хотя не были получены значимые различия по тональным характеристикам ушного шума в подгруппах, выявлено преобладание шума по типу «гула» у обследованных 2-й подгруппы. Дебют заболевания и данный тип ушного шума (при патологии носа и носоглотки), вероятно, усугубляет психоэмоциональное состояние, что и отразилось на результатах теста Спилбергера–Ханина. Особенностей клинических характеристик ушного шума при наличии заболеваний носа и носоглотки нет. Однако, по данным предыдущего исследования, выявлено повышение значений комплианса у пациентов с патологией носа и носоглотки и сенсоневральной тугоухостью, что может отражаться на функции слуховой трубы [11]. Данное предположение подтверждается и положительной связью между показателями ТВП и значениями тимпанометрии в пробе Тойнби и Вальсальвы (нарушение проводимости на уровне структур ЦНС тригеминальной системы может приводить к нарушению функции мышц евстахиевой трубы). У пациентов без снижения слуха выявлена обратная отрицательная связь между данными ТВП и данными тимпанометрии, что, вероятно, свидетельствует о повышенной возбудимости ЦНС на уровне таламуса. Это подтверждается обратной отрицательной связью между латентным периодом пика II АСВП и пиками ТВП. Вероятно, в дебюте заболевания отмечается повышенная возбудимость клеток слухового анализатора, в дальнейшем в патогенез вовлекается тригеминальная система и другие системы [12, 13]. Таким образом, для пациентов с тиннитусом и сенсоневральной тугоухостью характерно более длительное течение заболевания, чаще высокочастотные характеристики ушного шума, прямая положительная связь между данными тимпано-

1. Martinez C., Wallenhorst C., McFerran D. Incidence Rates of Clinically Significant Tinnitus: 10-Year Trend From a Cohort Study in England // Ear and Hearing. 2015. Vol. 36. P. 69‑75.

2. Lee C. F., Lin M. C., Lin H. T. et al. Increased risk of tinnitus in patients with temporomandibular disorder: a retrospective population-based cohort study // Eur Arch Otorhinolaryngol. 2016. Vol. 273. P. 203‑208.

3. B rüggemann P., Szczepek A. J., Rose M. Impact of Multiple Factors on the Degree of Tinnitus Distress // Front Hum Neurosci. 2016. URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnhum.2016.00341/full.

4. B oecking B., Brueggemann P., Mazurek B. Tinnitus: psychosomatic aspects // HNO. 2019. Vol. 67. P. 137‑152.

5. К арелин А. А. Большая энциклопедия психологических тестов. М.: Эксмо, 2007. С. 32‑40.

[Karelin A. A. Bol'shaya entsiklopediya psikhologicheskikh testov. [Big encyclopedia of psychological tests.] M.: Eksmo, 2007. pp. 32‑40.]

6. Л опатин А. С. Ринит: руководство для врачей. М.: Литтерра, 2010. 424 с.

[Lopatin A. S. Rinit: rukovodstvo dlya vrachey. [Rhinitis: a guide for doctors.]

M.: Litterra, 2010. 424 p.]

7. Сватко Л. Г., Мосихин С. Б. Анатомо-топографические особенности клиновидной пазухи и их значение в эндоскопической хирургии / Актуальные проблемы оториноларингологии. 1997. С. 129‑131.

[Svatko L. G., Mosikhin S. B. Anatomo-topograficheskiye osobennosti klinovidnoy pazukhi i ikh znacheniye v endoskopicheskoy khirurgii [Anatomical and topographic features of the sphenoid sinus and their significance in endoscopic surgery] Aktual'nyye problemy otorinolaringologii. 1997. pp. 129‑131.]

8. Лопотко А. И., Приходько Е. А., Мельник А. М. Шум в ушах. СПб, 2006. 278 с.

[Lopotko A. I., Prikhod' ko Ye. A., Mel'nik A. M. Shum v ushakh. [Noise in the ears.]

SPb, 2006. 278 p.]

9. А льтман Я. А., Таварткиладзе Г. А. Руководство по аудиологии. М.: ДМК Пресс, 2003. 360 с.

[Al'tman Ya. A., Tavartkiladze G. A. Rukovodstvo po audiologii. [Guidance on audiology.] M.: DMK Press, 2003. 360 p.] Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/

Таблица 2 Средние значения латентных периодов ТВП у пациентов с тиннитусом при сенсоневральной тугоухости и при отсутствии снижения слуха Показатели

1-я подгруппа, n = 45

2-я подгруппа, n = 55

Группа контроля

*p

**p

ЛП N6 II (dex)

3,91 ± 1,78

3,8 ± 1,7

3,2 ± 1,5

0,00002

0,00015

ЛП P9 II (dex)

6,74 ± 2,53

6,9 ± 2,5

7,78 ± 9,7

0,03

0,021

ЛП N6 II (sin)

3,48 ± 1,68

3,4 ± 1,5

3,17 ± 1,37

0,02

> 0,05

ЛП P9 II (sin)

6,46 ± 3,27

6,8 ± 3,3

5,6 ± 2,2

0,03

0,009

ЛП N15 II (sin)

11,81 ± 2,68

12,3 ± 3,3

11,4 ± 2,3

0,01

0,02

ЛП N15 III (dex)

11,55 ±1 ,82

11,4 ± 2,1

11,6 ± 2,4

0,008

0,03

ЛП P22 III (dex)

20,48 ± 2,16

20,1 ± 2,4

21,4 ± 3,3

0,00001

> 0,05

ЛП N30 III (dex)

31,48 ± 3,70

31,1 ± 3,9

32,9 ± 2,4

0,04

0,02

ЛП P22 III (sin)

20,78 ± 2,85

21,2 ± 2,1

25,2 ±2 ,5

0,00001

> 0,05

ЛП N30 III (sin)

32,91 ± 3 ,51

31,5 ± 3,7

34,2 ± 2,2

0,04

0,001

Примечание. *p – отличие между 1-й группой и группой контроля; **p – отличие между 2-й группой и группой контроля.

14

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Бронхопульмонология. Отоларингология

Клинико-анатомический портрет больных с тяжелым течением инфекции COVID-19 А. Л. Кебина*, **, 1 А. С. Сычёва*, ** А. Л. Вёрткин*, **, доктор медицинских наук, профессор О. В. Зайратьянц*, доктор медицинских наук, профессор А. В. Погонин**, кандидат медицинских наук М. В. Куандыкова**, кандидат медицинских наук О. И. Астахова** Т. В. Астахова** М. А. Васильева**, кандидат медицинских наук Д. М. Заиченко** Ю. А. Кадушкина*, ** В. М. Квашнина** Ю. Н. Кириченко** А. А. Машарова**, доктор медицинских наук, профессор Ю. И. Рамазанова** Д. В. Расько*, ** Е. О. Скрябина** М. К. Тамкаева**, кандидат медицинских наук * ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Россия ** БУЗ ГКБ им. С. И. Спасокукоцкого ДЗМ, Москва, Россия Резюме. Оценена распространенность соматических заболеваний у пациентов, умерших в стационаре от пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, выявлены наиболее распространенные соматические заболевания у данных пациентов в зависимости от пола и возрастных групп. В исследование включено 110 пациентов, средний возраст 75 ± 1,3 года, болевших вирусной пневмонией, вызванной SARS-CоV-2. Оценивались наличие факторов риска тяжелого течения болезни, соматическая патология, эпидемиологический анамнез, изменения по данным компьютерной томографии и баллы по шкале коморбидности Charlson. В результате исследования были получены следующие данные: cамой частой коморбидной сочетанной патологией у данной группы пациентов является постинфарктный кардиосклероз, ишемическая кардиомиопатия и хроническая ишемия головного мозга. Из факторов риска тяжелого течения коронавирусной инфекции чаще всего встречалась эссенциальная артериальная гипертензия – 93,6% (103 пациента), возраст старше 65 лет – 81,8% (90 пациентов), сахарный диабет – 66,3% (73 пациента) и хроническая сердечная недостаточность – 46,3% случаев (51 пациент). В данной группе больных средний индекс коморбидности составил 8,9 ± 0,3. Тяжелое течение с летальным исходом наиболее часто регистрируется у людей старшей возрастной группы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, цереброваскулярной патологией и злокачественными новообразованиями. Даже пациенты молодой и старшей возрастной групп имели факторы риска неблагоприятного прогноза. По данным исследования самые неблагоприятные симптомы (лихорадка выше 38 оС, одышка и слабость) возникают первыми, за 6 дней до госпитализации, в то время как остальные проявляются чаще за 3‑5 дня до госпитализации. Пациенты, у которых имеют место такие факторы риска, как возраст старше 65 лет, артериальная гипертензия и сердечная недостаточность в сочетании с такими симптомами, как лихорадка выше 38 оС, одышка и слабость, требуют немедленной госпитализации в стационар, вне зависимости от уровня гипоксемии и изменений по данным компьютерной томографии, для дальнейшего наблюдения и лечения в связи с высокой вероятностью летального исхода. Ключевые слова: SARS-CoV-2, COVID-19, коморбидность, вирусная пневмония, соматические заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, цереброваскулярные заболевания, злокачественные новообразования.

1Контактная

информация: akebina@list.ru DOI: 10.26295/OS.2020.60.78.003 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

15

Бронхопульмонология. Отоларингология

Clinical and anatomical portrait of patients with severe COVID-19 A. L. Kebina*, **, 1, A. S. Sycheva*, **, A. L. Vertkin*, **, O. V. Zairatyants*, A. V. Pogonin**, M. V. Kuandykova**, O. I. Astakhova**, T. V. Astakhova**, M. A. Vasil’eva**, D. M. Zaichenko**, Yu. A. Kadushkina*, **, V. M. Kvashnina**, Yu. N. Kirichenko**, A. A. Masharova**, Yu. I. Ramazanova**, D. V. Rasko*, **, E. O. Skryabina**, M. K. Tamkaeva** * Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education, A. I. Evdokimov Moscow State Medical-Dental University, Moscow, Russia ** City Clinical Hospital named after S. I. Spasokukotsky Department of Health of Moscow, Moscow, Russia Abstract. The prevalence of somatic diseases in patients with pneumonia caused by SARS-CoV-2 viruses was assessed, the most common somatic diseases in patients, depending on gender and age groups were identified. 110 patients with viral pneumonia caused by SARSCoV-2 were included in the study. The presence of risk factors for the severe course of the disease, somatic pathology, epidemiological history, changes according to computed tomography and scores on the Charlson comorbidity scale were evaluated. The average age of patients with coronavirus infection caused by COVID-19 with an unfavorable outcome was 75 ± 1,3 years. The most common comorbid combined pathology in this group of patients is postinfarction cardiosclerosis, ischemic cardiomyopathy, and chronic cerebral ischemia.

Of the risk factors for severe coronavirus infection, essential arterial hypertension is most common 93.6% (103 patients), age over 65 years old 81.8% (90 patients), diabetes mellitus 66.3% of cases (73 patients) and chronic heart failure 46.3% of cases (51 patients).

In this group of patients, the average comorbidity index was 8.9 ± 0.3. Severe lethal disease is most often recorded in people of an older age group with diseases of the cardiovascular system, cerebrovascular pathology and malignant neoplasms. Even patients of young and older age groups had risk factors for poor prognosis. According to the study, the most unfavorable symptoms (fever above 38 оС, shortness of breath and weakness) occur first, 6 days before hospitalization, while the rest appear more often 3-5 days before hospitalization.

Patients who have such risk factors as age over 65 years, arterial hypertension and heart failure in combination with symptoms such as fever above 38 оС, shortness of breath and weakness require immediate hospitalization, regardless of the level of hypoxemia and changes according to computer tomography, for further observation and treatment due to the high probability of death.

Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, comorbidity, viral pneumonia, somatic diseases, cardiovascular diseases, cerebrovascular diseases, malignant neoplasms.

В

нимание всего мира уже несколько месяцев приковано к вирусу SARS-CoV-2. За это время было накоплено немало информации как о самом вирусе, так и о клинических проявлениях, которые он вызывает, попадая в организм человека. Много внимания уделяется изучению иммунологических проявлений инфекции и такой потенциально летальной реакции иммунной системы, как «цитокиновый шторм». Ученые по всему миру продолжают изучение роли цитокинов воспаления. Ими получены новые данные о медиаторах воспаления, которые в большей степени повышаются у больных в легкой форме (PDGF-BB, CCL5/RANTES, IL-9, TNF-β и CCL4/MIP-1β) [1]. Конечно, изучение бимолекулярных взаимодействий при новой коронавирусной инфекции крайне важно, однако в современных условиях также важно уметь клинически заподозрить риск развития тяжелого течения COVID-19. Согласно 8-й версии (от 03.09.2020 г.) временных методических рекомендаций Министерства здравоохранения РФ [2] при коронавирусной инфекции принято выделять следующие клинические проявления COVID-19: острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ) (поражение только верхних отделов дыхательных путей), пневмония без дыхательной недостаточности, острый респираторный дистресс-синдром (пневмония с острой дыхательной недостаточностью), сепсис и септический шок, тромбозы и тромбоэмболии. Пациенты с ОРВИ подлежат амбулаторному наблюдению и в большинстве случаев не нуждаются в госпитализации. Госпитализации подлежат пациенты со средним и тяжелым течением коронавирусной инфекции COVID-19. Для маршрутизации пациентов на догоспитальном этапе врачи используют шкалу NEWS2. Как показывает практика, большая часть пациентов,

16

которые попадают в стационар, имеют коморбидные заболевания. Коморбидность — сочетание нескольких хронических или острых заболеваний и патологических состояний у одного человека. Для определения тяжести коморбидного состояния существуют разные шкалы и опросники, однако одним из самых точных является индекс коморбидности Charlson [3]. Сочетание хронических заболеваний и коронавирусной инфекции повышает риск неблагоприятного исхода для пациента. Тяжелое течение коронавирусной инфекции COVID-19 чаще наблюдается у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и сахарным диабетом (СД) [4, 5]. По данным коллег Института гематологии, больницы Союза, медицинского колледжа Тунцзи, университета науки и техники Хуачжуна города Ухань к факторам риска тяжелого течения инфекции можно отнести пожилой возраст пациента, лихорадку, повышение уровня D-димера, уменьшение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня креатинина, тромбоцитов и нейтрофилов при поступлении [6]. Таким образом, уточнение структуры и распространенности соматических заболеваний у пациентов, умерших в стационаре от пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, в зависимости от пола и возраста является чрезвычайно актуальным. Это и послужило поводом настоящего исследования. Материалы и методы исследования В ретроспективное исследование включено 110 пациентов с подтверж денной пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, и тяжелым течением инфекции COVID-19, что повлекло за собой смерть пациента. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Бронхопульмонология. Отоларингология

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Возраст, лет

M±m

Me (25–75%)

75 ± 1,3

78,5 (68–85)

Пол

n

%

Женщины

55

50

Мужчины

55

50

Сочетанные или конкурирующие заболевания

n

%

Постинфарктный кардиосклероз

41,8

Ишемическая кардиомиопатия

17

15,5

Острый инфаркт миокарда

1

0,9

Диффузный мелкоочаговый кардиосклероз

1

0,9

Хроническая ишемия головного мозга

9

8,1

Последствия перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения

4

3,6

Острое нарушение мозгового кровообращения

2

1,8

Злокачественные новообразования

7

6,3

Заболевания крови

2

1,8

Заболевания печени

3

2,7

50 45

46

40 35 30 25 20

17

3

2

2

1

1 Диффузный мелкоочаговый кардиосклероз

4

Острый инфаркт миокарда

7

5

Заболевания крови

9

10

Острое нарушение мозгового кровообращения

15

Последствия перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения Заболевания печени

Злокачественные новообразования

Хроническая ишемия головного мозга

0 Ишемическая кардиомиопатия

Результаты исследования В ходе исследования проанализировано сто десять историй болезни (55 женщин и 55 мужчин). Средний возраст пациентов в исследуемых историях болезни составил 75 лет. Частота встречаемости различной соматической патологии у пациентов с летальным исходом в связи с заражением вирусом SARS-CoV-2 представлена на рис. 1. Таким образом, у большинства пациентов с тяжелым течением пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, имела место кардиальная патология, связанная с атеросклерозом коронарных сосудов. Второе место по распространенности заняла цереброваскулярная патология. На третьем месте – злокачественные новообразования различных локализаций. Полученные нами данные в целом совпадают с данными, полученными Всемирной организацией здравоохранения [7]. После проведения анализа наличия факторов риска тяжелого течения коронавирусной инфекции [2] у данной выборки, была выявлена следующая закономерность (рис. 2). Таким образом, мы видим, что у 93,6% (103 пациента) по клиническим и патологоанатомическим данным были выявлены характерные признаки эссенциальной артериальной гипертензии. Большая часть больных была в возрастной группе старше 65 лет – 81,8% (90 пациентов). Сахарный диабет отмечен в 66,3% случаев (73 пациента), хроническая сердечная недостаточность – в 46,3% случаев (51 пациент). Такие факторы риска, как цирроз печени, острый коронарный синдром, терапия стероидными или биологическими препаратами, беременность, в наблюдаемых случаях встречались редко. А на лизируя данные эпи демиологического анамнеза (выезд за пределы Российской Федерации в течение 14 дней до госпитализации, контакт с лихорадящими больными в течение 14 дней до госпитализации, контакт с людьми с положительным ПЦР-тестом на SARS-CoV-2 в течение 14 дней до госпитализации), мы получили следующие данные: у 11 больных эпидемиологический анамнез не известен (по тяжести состояния при поступлении), 1 пациент был в контакте с лихорадящим больным, у которого была в последующем подтверждена коронавирусная инфекция COVID-19, 7 пациентов были в контакте с людьми с подтвержденными ПЦР-тестом на SARS-CoV-2 в течение 14 дней до госпитализации. В остальных случаях эпидемиологический анамнез пациентов был без особенностей.

Таблица 1 Клиническая характеристика пациентов с коронавирусной инфекцией и летальным исходом

Постинфактный кардиосклероз

Критерии включения в исследование: • в ерифицирован вирус SARS-CoV-2; • н аличие двусторонней полисегментарной пневмонии по результатам аутопсии; • о стрый респираторный дистресс-синдром по данным аутопсии; • в патологоанатомическом диагнозе основным заболеванием, коморбидным сочетанным или конкурирующим, является коронавирусная инфекция. Критерии исключения: • о тсутствие двусторонней полисегментарной пневмонии по данным аутопсии; • о тсутствие коронавирусной инфекции у пациента. Клиническая характеристика группы больных представлена в табл. 1.

Рис. 1. Частота встречаемости коморбидной сочетанной соматической патологии у пациентов с летальным исходом в связи с заражением вирусом SARS-CoV-2 (n = 110) 17

Бронхопульмонология. Отоларингология

Терапия стероидными и биологическими препаратами

0

Беременность

0

Цирроз печени

1

Острый коронарный синдром

2

Диарея

2

Хроническая сердечная недостаточность

51

Сахарный диабет 2 типа

73

Возраст > 65

90

Артериальная гипертензия

103 0

20

40

60

80

100

120

Рис. 2. Частота встречаемости факторов риска тяжелого течения новой коронавирусной инфекции у пациентов с летальным исходом в многопрофильном стационаре (n = 110)

Неизвестно

11

Потеря обоняния 0 и вкуса Боль в горле 0 Боль и давление в области груди

1

Насморк

2

Боль в мышцах

2

Кровохарканье

2

Диарея

3

Таблица 2 Анализ длительности срока от момента появления симптомов до госпитализации пациентов (n = 110)

Чувство нехватки воздуха

Симптомы

13

Головная боль

16

Кашель с мокротой

16

Температура тела > 37 °С

19 38

Сухой кашель

Количество дней от момента появления симптома до госпитализации (M ± m)

Лихорадка > 37 оС

4 ± 0,8

Лихорадка > 38 оС

5,7 ± 0,41

Сухой кашель

5,3 ± 0,35

Кашель с мокротой

4,8 ± 0,37

Кровохарканье

Температура тела > 38 °С

62

Слабость

69 0

10

20

30

40

50

60

3 ± 1,5

Чувство нехватки воздуха

64

Одышка

70

Количество больных

Рис. 3. Анализ встречаемости характерных клинических симптомов для инфекции, вызванной SARS-CoV-2 (n = 110) 18

По данным предоставленных карт был произведен анализ частоты встречаемости клинических симптомов, характерных для инфекции, вызванной SARS-CoV-2 (рис. 3). Анализируя полученные данные, мы можем видеть, что такие симптомы, как одышка, слабость, повышение температуры тела выше 38 оС и непродуктивный кашель, являются самыми частыми симптомами. Ринорея, аносмия, потеря вкуса, боль в горле, боль в мышцах, головная боль, продуктивный кашель, повышение температуры тела до 37‑38 оС встречаются значительно реже. Остальные симптомы могут быть объяснены сочетанной и конкурирующей коморбидной патологией (табл. 2). Самые неблагоприятные симптомы появляются наиболее рано, за 6 дней до госпитализации, в то время как остальные развиваются позже на один или два дня. Таким образом, возможно, стоит рассмотреть целесообразность ранней госпитализации пациентов с неблагоприятными симптомами вне зависимости от показателя сатурации. По данным компьютерной томографии (КТ) в проанализированных случаях нет данных за SARS-CoV-2 в 4 случаях, результаты КТ сомнительны в отношении SARS-CoV-2 в 2 случаях, КТ органов грудной клетки не выполнена у 3 пациентов, и неизвестно о результатах проведенного исследования в 2 случаях. У 9 поступивших при первом исследовании КТ органов грудной клетки в стационаре оценивалась как 1-я степень тяжести, и в двух случаях были выявлены 1‑2 степень тяжести. В 37 случаях выявлены 2-я и 2‑3 степени тяжести. Также в 36 случаях степень тяжести изменений составляла 3 и 3‑ 4, и в 15 случаях изменения по данным компьютерной томографии была 4-я степень. Из ста десяти историй болезни повторная КТ не проводилась в 46 случаях, что обусловлено либо тяжелым состоянием больного, либо наступлением летального исхода. В шести случаях по данным КТ наблюдались изменения 1-й степени и 1‑2 степени тяжести. В 14 исследуемых картах по данным КТ

80

5,6 ± 0,9

Одышка

6 ± 1,6

Слабость

6 ± 0,5

Головная боль

5,1 ± 0,3

Боль в мышцах

4,5 ± 0,08

Боль и давление в области груди

3

Насморк

2 ± 0,3

Диарея

3,6 ± 0,1 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Бронхопульмонология. Отоларингология Заключение 100%

Тяжелое течение пневмонии, вызванной вирусом SARSCoV-2, с летальным исходом наиболее часто регистрируется

15%

90%

у людей старшей возрастной группы с заболеваниями сер-

34%

80%

дечно-сосудистой системы, цереброваскулярной патологией

70%

36%

и злокачественными опухолями. Даже пациенты молодой

60%

и старшей возрастной групп имели факторы риска небла-

50%

гоприятного прогноза. По данным исследования самые

34%

неблагоприятные симптомы (лихорадка выше 38 оС, одышка

40%

и слабость) возникают первыми, за 6 дней до госпитализа-

37%

30%

ции, в то время как остальные проявляются чаще за 5-3 дня

23%

20% 10% 0%

до госпитализации. Пациенты, у которых имеют место такие факторы риска, как возраст старше 65 лет, артериаль-

11%

9%

При поступлении

В динамике

ная гипертензия и сердечная недостаточность в сочетании

с лихорадкой выше 38 оС, одышкой и слабостью, требуют немедленной госпитализации в стационар, вне зависимости

Рис. 4. Оценка динамики КТ-картины

от уровня гипоксемии и изменений по данным компьютерной томографии, для дальнейшего наблюдения и лечения

были зафиксированы изменения 2-й и 2‑3 степени тяжести, в 21 карте изменения 3-й и 3‑ 4 степени тяжести. Изменения 4-й степени тяжести выявлены у 21 пациента. Кроме того, в одном случае описан отек легких, и еще в одном случае оценить динамику изменений не представлялось возможным. Таким образом, по данным проведенной компьютерной томографии было отмечено либо отсутствие какой-либо динамики рентгенологических изменений, либо нарастание отрицательной динамики (рис. 4). Соматическая отягощенность оценивалась с использованием индекса коморбидности Charlson, при этом в среднем в данных историях болезни индекс коморбидности равнялся 8,9 ± 0,3. Логично считать, что чем старше пациент, тем выше его индекс коморбидности. При том, что средний возраст пациентов составлял 75 ± 1,3 года, среди анализируемых историй были пациенты молодого и среднего возраста. На рис. 5 показана характеристика индекса коморбидности в зависимости от возрастной группы пациентов. Таким образом, даже пациенты молодого и среднего возраста с летальным исходом инфекции, вызванной SARSCoV-2, имели соматически отягощенное состояние.

в связи с высокой вероятностью летального исхода.

Литература/References

1. X u Z., Shu T., Kang L. et al. Temporal profiling of plasma cytokines, chemokines and growth factors from mild, severe and fatal COVID19 patients // Sig Transduct Target Ther. 2020; 5: 100.

DOI: 10.1038/s41392-020-0211-1.

2. В ременные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Министерство здравоохранения Российской федерации. Версия 8 (03.09.2020 г).

[Vremennyye metodicheskiye rekomendatsii «Profilaktika, diagnostika i lecheniye novoy koronavirusnoy infektsii (COVID19)». [Interim guidelines «Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19).»] Ministerstvo zdravookhraneniya Rossiyskoy federatsii. Versiya 8 (03.09.2020 g).]

3. В ёрткин А. Л., Румянцев М. А., Скотников А. С. Коморбидность в клинической практике // Архивъ внутренней медицины. 2011; 2: 20‑24.

[Vertkin A. L., Rumyantsev M. A., Skotnikov A. S. Komorbidnost' v klinicheskoy praktike [Comorbidity in clinical practice] Arkhiv"

Индекс коморбидности Charlson

vnutrenneĭ meditsiny. 2011; 2: 20‑24.]

4. Huang S., Wang J., Liu F. et al. COVID-19 patients with

15

hypertension have more severe disease: a multicenter retrospective 10

10

DOI: 10.1038/s41440-020-0485-2.

9 5

observational study // Hypertens Res. 2020; 43: 824‑831.

5. G upta R., Hussain A., Misra A. Diabetes and COVID-19: evidence,

5

current status and unanswered research questions // Eur J Clin Nutr. 2020; 74: 864–870. DOI: 10.1038/s41430-020-0652-1.

0

34‑59

60‑74

75+

6. C hen L., Yu J., He W. et al. Risk factors for death in 1859 subjects with COVID-19 // Leukemia. 2020; 34: 2173‑2183.

Рис. 5. Характеристика индекса коморбидности в зависимости от возрастной группы пациентов ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

DOI: 10.1038/s41375-020-0911-0.

7. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/332196/WHO2019-nCoV-clinical-2020.5-rus.pdf.

19

Бронхопульмонология. Отоларингология

Применение бактериального лизата ОМ-85 в терапии острых инфекций дыхательных путей у детей (обзор литературы) И. А. Дронов*, 1, кандидат медицинских наук Е. А. Коваленко**, кандидат медицинских наук * ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия ** ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России, Тверь, Россия Резюме. Обзор посвящен анализу эффективности применения бактериального лизата ОМ-85 в комплексной терапии острых инфекций дыхательных путей (ОИДП) у детей. Проанализированы 10 контролируемых клинических исследований, в том числе 7 рандомизированных (из них 2 – двойные слепые плацебо-контролируемые), включавших в общей сложности около 800 пациентов в возрасте до 15 лет, а также одно наблюдательное исследование, включавшее 587 детей до 12 лет. Во всех исследованиях было установлено, что применение бактериального лизата ОМ-85 у детей с ОИДП приводит к достоверно более быстрому улучшению. Также в отдельных исследованиях было показано, что использование данного иммуностимулятора снижает потребность в применении антибактериальной терапии и оказывает выраженное стимулирующее воздействие на иммунный ответ: повышает уровень иммуноглобулинов и интерферонов, а также других компонентов противоинфекционного ответа. Таким образом, обзор имеющихся научных публикаций показывает высокую эффективность бактериального лизата ОМ-85 в лечении респираторных инфекций у детей, что позволяет рекомендовать включение данного иммуностимулятора в комплексную терапию ОИДП в педиатрической практике. В то же время необходимы дальнейшие клинические исследования и обобщение их результатов с целью формирования окончательных выводов о терапевтической эффективности бактериального лизата ОМ-85 и рекомендаций по его использованию. Ключевые слова: бактериальный лизат ОМ-85, острые инфекции дыхательных путей, дети, терапия.

The use of bacterial lysate OM-85 in the treatment of acute respiratory tract infections in children (literature review) I. A. Dronov*, 1, E. A. Kovalenko** * N. I. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia ** Tver State Medical University, Tver, Russia Abstract. The review is devoted to the analysis of the effectiveness of the use of bacterial lysate OM-85 in the complex therapy of acute respiratory tract infections (ARTI) in children. We analyzed 10 controlled clinical trials, including 7 randomized ones (of which 2 were double-blind, placebo-controlled), which included a total of about 800 patients under the age of 15 years, as well as one observational study, which included 587 children under 12 years of age. In all studies, it was found that the use of bacterial lysate OM-85 in children with ARTI leads to a significantly faster improvement. Also, in some studies, it was shown that the use of this immunostimulant reduces the need for antibiotic therapy and has a pronounced stimulating effect on the immune response: it increases the level of immunoglobulins and interferons, as well as other components of the anti-infective response. Thus, a review of the available scientific publications shows the high efficiency of bacterial lysate OM-85 in the treatment of respiratory infections in children, which makes it possible to recommend the inclusion of this immunostimulant in the complex therapy of ARTI in pediatric practice. At the same time, further clinical studies and generalization of their results in a systematic manner are needed in order to form final conclusions about the therapeutic efficacy of OM-85 bacterial lysate and recommendations for its use.

Keywords: bacterial lysate OM-85, acute respiratory tract infections, children, therapy.

О

стрые инфекции дыхательных путей (ОИДП) стабильно занимают первое место среди заболеваний детского возраста, в связи с чем представляют собой актуальнейшую проблему здравоохранения

1Контактная

информация: dronow@sechenov.ru DOI: 10.26295/OS.2020.37.17.004 20

[1]. Согласно официальным данным среди детей в возрасте до 17 лет (включительно) в Российской Федерации в 2017 и 2018 гг. на долю ОИДП множественной и неуточненной локализации, гриппа и внебольничной пневмонии приходилось около 93% от общего числа зарегистрированных инфекционных и паразитарных заболеваний. При этом уровень заболеваемости острыми респираторными инфекциями среди детей был более чем в 3,5 раза выше, чем среди населения России в целом [2]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Бронхопульмонология. Отоларингология Большинство случаев ОИДП в детском возрасте протекает нетяжело и без осложнений. В то же время возможно развитие тяжелого заболевания и серьезных осложнений, особенно у пациентов с неблагоприятным преморбидным фоном – наличие хронических заболеваний легких и сердца, иммунодефицита, сахарного диабета и ряда других состояний [1]. Также особую группу представляют дети с рецидивирующими ОИДП, у которых наблюдаются повышенные частота респираторных инфекций (от 4 до 8 раз в год в зависимости от возраста) и длительность заболевания (более 14 дней). Высокая частота и длительность ОИДП в детском возрасте обусловлены незрелостью иммунной системы, которая проявляется в виде транзиторного дисбаланса различных компонентов иммунитета: количественная и функциональная недостаточность Т-лимфоцитов, дефицит образования цитокинов, иммуноглобулинов, хемотаксиса и т. д. [1, 3]. Основу медикаментозной терапии ОИДП составляет этиотропная (противовирусные и антибактериальные препараты) и симптоматическая терапия (жаропонижающие препараты, мукоактивные средства, деконгестанты, бронхолитики и другие средства, направленные на устранение отдельных проявлений заболевания). Поскольку менее 10% случаев респираторных инфекций у детей вызывают бактерии, назначение антибактериальной терапии (АБТ) в подавляющем большинстве случаев не оправдано. Возможности этиотропной терапии при ОИДП вирусной этиологии также ограничены: на сегодняшний день доступно лишь несколько противовирусных препаратов, обладающих надежной доказательной базой эффективности, которые, как правило, активны только при раннем назначении против отдельных респираторных вирусов (из более 200 известных). В отдельных ситуациях при ОИДП востребовано применение противовоспалительных средств (например, глюкокортикостероидов при крупе) [1]. Особое место в терапии ОИДП занимают иммуностимуляторы – лекарственные препараты, призванные нивелировать имеющиеся нарушения иммунного ответа при заболевании, что особенно актуально для пациентов детского возраста. Предполагается, что применение препаратов данной группы будет способствовать более быстрому купированию симптомов респираторной инфекции, а также снижать риск развития осложнений и, соответственно, уменьшать необходимость применения АБТ. В настоящее время в России доступно около 100 иммуностимуляторов, существенная часть которых предназначена для лечения и профилактики ОИДП. Однако значительная часть этих препаратов в настоящее не обладает достаточной доказательной базой и поэтому не может быть рекомендована к широкому применению при респираторных инфекциях у детей [3‑5]. Наиболее изученной группой препаратов среди лекарственных средств, которые по анатомо-терапевтической химической классификации относятся к иммуностимуляторам, являются бактериальные лизаты, прежде всего – ОМ-85. Однако большинство представленных к настоящему времени в научной литературе исследований посвящено не лечебному, а профилактическому применению данного препарата [4-7]. Цель данного публикации – ана лиз представленных в научной литературе результатов клинических исследований бактериального лизата ОМ-85 при ОИДП у пациентов детского возраста. Бактериальный лизат ОМ-85: общие сведения Бактериальные лизаты содержат компоненты микробных клеток, полученные путем растворения (лизирования) ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

бактерий. Первоначальное их применения обосновывалось выработкой специфических иммуноглобулинов в ответ на попадание в организм антигенов бактерий. Однако проведенные исследования изменили представления о механизме действия данных препаратов: установлено, что бактериальные лизаты прежде всего активируют компоненты неспецифического иммунитета, направленного на защиту организма как от бактерий, так и от вирусов. Данный эффект реализуется в результате воздействия патоген-ассоциированных молекулярных структур (ПАМС) в составе бактериальных лизатов на рецепторы дендритных клеток, моноцитов/макрофагов, В-лимфоцитов и других клеток иммунной системы [4-6]. Бактериальный лизат ОМ-85 (торговые наименования Бронхо-Ваксом® и Бронхо-Мунал®) в форме капсул содержит лиофилизат компонентов 21 штамма 8 различных видов бактерий (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Moraxella catarrhalis) в количестве 3,5 мг (форма для детей от 6 месяцев до 12 лет) или 7 мг (форма для детей с 12 лет и взрослых). Согласно инструкции по медицинскому применению данный препарат может быть использован в составе комплексной терапии ОИДП и профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей [5]. Влияние бактериального лизата ОМ-85 на иммунологические показатели хорошо изучено в рамках многочисленных лабораторных и клинических исследований [4-6, 8]. В частности, установлено, что под действием препарата происходит: п овышение уровня интерферонов и ряда других цитокинов в сыворотке крови, что обеспечивает противовирусный эффект; п овышение уровня иммуноглобулинов классов G, M, A в сыворотке крови и уровня секреторного иммуноглобулина А, что обеспечивает антибактериальный эффект. Высокая эффективность профилактического применения бактериального лизата ОМ-85 у детей была установлена более чем в 50 доказательных клинических исследованиях, результаты которых были резюмированы в ряде систематических обзоров и метаанализов [7-12]. В частности, в опубликованном в 2018 г. систематическом обзоре с метаанализом [8] было показано, что профилактическое применение бактериального лизата М-85 у детей с рецидивирующими ОИДП: з начительно снижает частоту респираторных инфекций; д остоверно уменьшает продолжительность заболеваний в целом и их отдельных симптомов (лихорадка, кашель, хрипы в легких); с ущественно сокращает потребность в применении антибактериальных препаратов. Кроме того, в ряде клинических исследований, преимущественно последних лет, было показано, что применение бактериального лизата OM-85 у детей снижает риск эпизодов бронхиальной обструкции при ОИДП и обострений бронхиальной астмы. Предполагается, что данный эффект препарата связан с устранением дисбаланса Th1- и Th2-лимфоцитов (что снижает риск формирования атопических заболеваний), а также уменьшением инфекционного воспаления и, как следствие, снижением гиперреактивности бронхов [9]. Согласно мнению экспертов Общероссийской общественной организации «Педиатрическое респираторное общество», основанному на результатах доказательных клинических исследований, бактериальный лизат ОМ-85 может быть использован у детей в следующих ситуациях [5]: 21

Бронхопульмонология. Отоларингология

Контролируемые клинические исследования эффективности бактериального лизата ОМ-85 при ОИДП у детей Авторы и год публикации

Дизайн исследования

Характеристика пациентов

S. Zagar, D. LÖfler-Badzek, 1988 [13]

Двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное

Дети 4‑12 лет с острым эпизодом хронического риносинусита

D. G Ómez Barreto, C. De la Torre, A. Alvarez, et al., 1998 [14]

Двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное

J. Li, C. Chen, Y. Liu, 2008 [15]

Число пациентов

Таблица

Режим применения ОМ-85

Длительность наблюдения

Основные результаты

29 – в основной группе и 22 – в группе контроля

30 дней в острый период и через 1 месяц – 2 профилактических курса*

6 месяцев

В основной группе отмечено: более быстрое улучшение, снижение частоты рецидивов, повышение уровня IgA в крови

Дети 1,5-9 лет с подострым риносинуситом, получавшие ко-амоксиклав

26 – в основной группе и 30 – в группе контроля

10 дней в острый период и через 20 дней – 2 профилактических курса*

6 месяцев

В основной группе отмечено: более быстрое улучшение и выздоровление, снижение частоты эпизодов ОИДП в дальнейшем

Контролируемое рандомизированное

Дети до 8 лет (минимальный возраст не указан) с рецидивирующими ОИДП

39 – в основной группе и 38 – в группе контроля

10 дней в острый период и через 20 дней – 2 профилактических курса*

6 месяцев

В основной группе отмечено: более быстрое улучшение, повышение уровня IgG в крови, снижение частоты эпизодов ОИДП в дальнейшем

Y. Shen, 2014 [16]

Контролируемое рандомизированное

Дети от 10 месяцев до 8 лет с рецидивирующими ОИДП

48 – в основной группе и 48 – в группе контроля

10 дней в острый период и через 20 дней – 2 профилактических курса*

12 месяцев

В основной группе отмечено: более быстрое улучшение, снижение длительности АБТ, повышение уровня IgA, IgG и IgM в крови, снижение частоты эпизодов ОИДП в дальнейшем

H. Zhu, H. Zhang, W. Hu, 2015 [17]

Контролируемое рандомизированное

Дети 1-6 лет с рецидивирующими ОИДП

30 – в основной группе и 30 – в группе контроля

10 дней в острый период и через 20 дней – 2 профилактических курса*

6 месяцев

В основной группе отмечено: более быстрое улучшение, снижение длительности АБТ, повышение уровня IgA и IgG в крови, снижение частоты эпизодов ОИДП в дальнейшем

А. Е. Абатуров, Н. М. Токарева, 2015 [18]

Контролируемое рандомизированное

Дети от 6 месяцев до 8 лет с ОИДП вирусной этиологии

20 – в основной группе и 20 – в группе контроля

10 дней в острый период и через 20 дней – 2 профилактических курса*

3 месяца

В основной группе отмечено: более быстрое улучшение, снижение частоты осложнений, повышение уровня интерферона α в крови (на 3-й день терапии)

Y. W. Liu, S. H. Dong, G. Y. Zhan, et al., 2017 [19]

Контролируемое рандомизированное

Дети от 2 месяцев до 2,5 лет с бронхиолитом

62 – в основной группе и 62 – в группе контроля

14 дней в острый период

14 дней

В основной группе отмечено: уменьшение длительности заболевания, повышение эффективности стандартной терапии, повышение уровня интерферона γ, β-дефензина 1, IgA и IgG, снижение интерлейкина-4 и ядерного фактора kB в крови

Y. Chang, L. Liu, J. Wang, et al., 2017 [20]

Контролируемое

Дети 1-6 лет с рецидивирующими ОИДП

40 – в основной группе и 40 – в группе контроля

10 дней в острый период и через 20 дней – 2 профилактических курса*

1 год

В основной группе отмечено: более быстрое улучшение, снижение назначения АБТ и длительности госпитализации, повышение уровня IgA и IgG в крови, снижение частоты эпизодов ОИДП в дальнейшем

Б. М. Блохин, В. Ю. Стешин, 2017 [21]

Контролируемое

Дети 3-15 лет с ОИДП

48 – в основной группе и 59 – в группе контроля

Индивидуально, не менее 10 дней

Нет данных

В основной группе отмечено: более быстрое улучшение и выздоровление, снижение частоты осложнений и назначений АБТ

Т. В. Сорокман, П. М. Молдован, Н. А. Попелюк и соав., 2020 [22]

Контролируемое

Дети 1-3 лет с ОИДП

51 – в основной группе и 57 – в группе контроля

Индивидуально, не менее 10 дней

Нет данных

В основной группе отмечено: более быстрое улучшение, снижение частоты осложнений, нормализация показателей иммунитета (фагоцитарный индекс, CD3+, CD4+, CD21+, IgA и IgM)

Примечание. * Длительность профилактического курса – 10 дней, интервала между профилактическими курсами – 20 дней.

22

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Бронхопульмонология. Отоларингология в начальном периоде ОИДП (в составе комплексной терапии) – с целью скорейшего выздоровления и уменьшения проявлений заболевания, а также предотвращения развития бактериальных осложнений и, соответственно, снижения необходимости антибактериальной терапии; п ри осложненном течении респираторной инфекции (в составе комплексной терапии, в том числе совместно с антибактериальными препаратами) – c целью сдерживания дальнейшего прогрессирования заболевания, повышения эффективности антибактериальной терапии и снижения риска селекции антибиотикорезистентных штаммов бактерий; в период реконвалесценции (в рамках реабилитации) – с целью более быстрого восстановления организма, предотвращения рецидивирующего течения ОИДП и хронизации заболевания; п ри рек уррентных ОИДП – с целью профилактики повторных респираторных инфекций и прогрессирования хронических заболеваний системы дыхания. Бактериальный лизат ОМ-85: применение у детей с лечебной целью В настоящее время в научной литературе представлен ряд клинических исследований, посвященных применению бактериального лизата ОМ-85 в острый период ОИДП в составе комплексной терапии. При этом большинство таких исследований было проведено у пациентов детского возраста. Ключевые данные 10 контролируемых исследований, включавших суммарно около 800 детей (пациенты в основной группе получали в составе комплексной терапии бактериальный лизат ОМ-85, пациенты контрольной группы получали стандартное лечение без иммуностимулятора), представлены в табл. [13-22]. Несмотря на то, что указанные исследования имели различия по дизайну и контингенту пациентов (возраст и заболевания), полученные результаты во многом совпадают. В частности, во всех исследовани ях отмеча лось более быстрое купирование симптомов ОИДП в основной группе [13-22]. В нескольких исследованиях также было установлено, что применение иммуностимулятора ведет к снижению назначения АБТ [16-17, 20-21]. В 8 из 10 исследований помимо клинических данных было проанализировано влияние бактериального лизата ОМ-85 на показатели иммунного ответа. Установлено, что у пациентов в основной группе отмечалось достоверное повышение уровня иммуноглобулинов (прежде всего IgA и IgG) по сравнению с пациентами контрольной группы [13, 15-17, 19-20, 22]. Также в отдельных исследованиях было показано положительное влияние бактериального лизата ОМ-85 на другие компоненты иммунитета, в частности повышение уровня интерферонов [18-19]. В трех исследованиях показано снижение количества частоты осложнений ОРИ при применении ОМ-85 [18, 22, 21]. Следует отметить, что в 7 из 10 обсуждаемых исследований оценивался не только лечебный, но и профилактический эффект бактериального лизата ОМ-85 – пациенты основной группы помимо курса в период ОИДП получали дополнительно 2 профилактических курса препарата [13-18, 20]. Во всех этих исследованиях было отмечено достоверное снижение количества рецидивов респираторной инфекции в случае применения иммуностимулятора. Помимо указанных контролируемых исследований внимания заслуживает крупное клиническое исследование, включавшее 587 детей до 12 лет с рецидивирующими ОИДП. В ходе исследования сравнивалась частота и длительность ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

респираторных инфекций до и после приема бактериального лизата ОМ-85. Применение препарата начиналось при очередном эпизоде респираторной инфекции и продолжалось 10 дней (затем проводились еще 2 профилактических курса по стандартной схеме). На фоне лечения бактериальным лизатом ОМ-85 (в составе комплексной терапии) достоверно уменьшилось среднее время до улучшения (с 6,77 до 3,76 дня) и выздоровления (с 11,86 до 7,36 дня). Катамнестическое наблюдение показало снижение числа рецидивов ОИДП более чем в 7 раз, а частоты применения АБТ – в 10 раз [23]. Таким образом, имеющиеся научные данные демонстрируют высокую эффективность применения бактериального лизата ОМ-85 с лечебной целью у детей с ОИДП. Однако следует отметить, что из 10 проанализированных сравнительных исследований только 7 были рандомизированные, а из них только 2 – двойные слепые плацебо-контролируемые. Заключение Количество исследований, посвященных терапевтической эффективности бактериального лизата ОМ-85, в настоящее время невелико, а часть из них имеет невысокий уровень доказательности. Для формирования окончательных выводов об эффективности препарата и практических рекомендаций по его оптимальному использованию целесообразно проведение хорошо спланированных клинических исследований с высоким уровнем доказательности на достаточном количестве пациентов, а также обобщение результатов доказательных клинических исследований в систематических обзорах и метаанализах. Обзор имеющихся на сегодняшний день научных публикаций свидетельствует о том, что включение бактериального лизата ОМ-85 в состав комплексной терапии ОИДП у детей существенно повышает эффективность лечебных мероприятий, что позволяет рекомендовать данный препарат не только для профилактики, но и для лечения респираторных инфекций в педиатрической практике. Литература/References 1. Геппе Н. А. и др. Острые инфекции дыхательных путей у детей. Диагностика, лечение, профилактика: клиническое руководство. М.: МедКом-Про, 2018. 200 с.

[Geppe N. A. i dr. Ostryye infektsii dykhatel’nykh putey u detey. Diagnostika, lecheniye, profilaktika: klinicheskoye rukovodstvo. [Acute respiratory tract infections in children. Diagnostics, treatment, prevention: clinical guidelines.]

M.: MedKom-Pro, 2018. p. 200.]

2. С ведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за январьдекабрь 2018. URL: http://rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials (обращение 25.09.2020 г.).

[Svedeniya ob infektsionnykh i parazitarnykh zabolevaniyakh za yanvar’dekabr’ 2018. [Information on infectious and parasitic diseases for JanuaryDecember 2018.] URL: http://rospotrebnadzor.ru/activities/statisticalmaterials (obrashcheniye 25.09.2020.).]

3. П РИМА: педиатрические рекомендации по иммуномодулирующим препаратам в амбулаторной практике (консенсус). 2-е изд., перераб. и доп. М.: РГ-Пресс, 2017. 80 с.

[PRIMA: pediatricheskiye rekomendatsii po immunomoduliruyushchim preparatam v ambulatornoy praktike (konsensus). [PRIMA: pediatric recommendations for immunomodulatory drugs in outpatient practice (consensus).] 2-ye izd., pererab. i dop. M.: RG-Press, 2017. p. 80.]

4. Д ронов И. А., Денисова А. Р. Бактериальный лизат ОМ-85: вопросы эффективности у детей и потенциальная роль в сдерживании роста антимикробной резистентности // Вопросы практической педиатрии.

2019, т. 14, № 1, c. 76‑83.

[Dronov I. A., Denisova A. R. Bakterial’nyy lizat OM-85: voprosy effektivnosti u detey i potentsial’naya rol’ v sderzhivanii rosta antimikrobnoy rezistentnosti [Bacterial lysate OM-85: issues of effectiveness in children and a potential role in curbing the growth of antimicrobial resistance] Voprosy prakticheskoy pediatrii. 2019, t. 14, № 1, pp. 76‑83.] Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/

23

Психоневрология

Реабилитация детей с церебральными параличами, страдающих эпилепсией: оценка эффективности и безопасности Е. А. Букреева* Т. А. Седненкова* Е. Ю. Сергеенко**, доктор медицинских наук, профессор Н. В. Чебаненко***, 1, кандидат медицинских наук К. В. Осипова*, кандидат медицинских наук О. А. Лайшева**, доктор медицинских наук, профессор И. А. Шавырин* А. Г. Притыко*, доктор медицинских наук, профессор Д. В. Ковалев*, доктор медицинских наук, профессор В. П. Зыков***, доктор медицинских наук, профессор П. Л. Соколов*, доктор медицинских наук П. А. Романов* * ГБУЗ НПЦ спец. мед. помощи детям им. Н. В. Войно-Ясенецкого ДЗМ, Москва, Россия ** ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия *** ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия Резюме. Проведено исследование клинической эффективности метода подошвенной пневмостимуляции в реабилитации 82 детей со спастическими и атонически-астатической формами детских церебральных параличей в возрасте от 11 месяцев до 17 лет, страдающих симптоматической эпилепсией. При использовании оценки динамики с помощью шкал GMFM66 и GMFCS выявлена положительная динамика в моторном статусе, оказавшаяся достоверной в младшей возрастной группе. Причиной данного явления авторы считают приложение проприоцептивно-коррекционного воздействия при незавершенном процессе нейроонтогенеза, что позволяет максимально использовать резервы пластичного мозга ребенка. Всем детям проводилось электроэнцефалографическое исследование до и после курса подошвенной пневмостимуляции и при этом ни в одном из случаев не отмечалось клинической или нейрофизиологической экзацербации эпилептического процесса. Делается вывод об эффективности и эпилептологической безопасности методики подошвенной пневмостимуляции, что позволяет рекомендовать ее к широкому внедрению в нейрореабилитационную практику. Ключевые слова: детский церебральный паралич, эпилепсия, подошвенная пневмостимуляция, электроэнцефалография.

Rehabilitation of children with cerebral palsy and epilepsy: an assessment of the effectiveness and safety E. A. Bukreeva*, T. A. Sednenkova*, E. Yu. Sergeenko**, N. V. Chebanenko***, 1, K. V. Osipova*, O. A. Laisheva**, I. A. Shavyrin*, A. G. Prityko*, D. V. Kovalev*, V. P. Zykov***, P. L. Sokolov*, P. A. Romanov* * State Budgetary Institution of Healthcare of the City of Moscow «Scientific and Practical Center for Specialized Medical Care for Children named after V. F. Voino-Yasenetsky Department of Healthcare of the City of Moscow», Moscow, Russia ** N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia *** FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Moscow, Russia Abstract. A study of the clinical effectiveness of the method of plantar pneumostimulation in the rehabilitation of 82 children with spastic and atonic-astatic forms of infantile cerebral palsy, aged 11 months to 17 years, suffering from symptomatic epilepsy, was carried out. When using the assessment of dynamics using the GMFM-66 and GMFCS scales, positive dynamics in motor status was revealed, which turned out to be significant in the younger age group. The authors believe that the reason for this phenomenon is the application of proprioceptive-corrective action in the case of an incomplete process of neuroontogenesis, which allows the maximum use of the reserves of the child's plastic brain. All children underwent an electroencephalographic study before and after the course of plantar pneumostimulation, and in none of the cases there was no clinical or neurophysiological exacerbation of the epileptic process.

A conclusion is made about the effectiveness and epileptological safety of the plantar pneumostimulation technique, which allows us to recommend it for widespread implementation in neurorehabilitation practice.

1Контактная информация: Nataqwe@yandex.ru Keywords: cerebral palsy, epilepsia, rehabilitation, plantar pneumostimulation, electroencephalography.

DOI: 10.26295/OS.2020.57.65.005 24

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Психоневрология

С

енсорные поток и явл яются важнейшими триггерами развития мозга. Нарушение афферентации приводит к нарушению развития [1]. В свою очередь применение сенсорной коррекции признано одной из важнейших составляющих реабилитационного воздействия на больных с тяжелыми дизонтогенетическими моторными расстройствами [2]. Особое место в череде таких методик занимает динамическая проприоцептивная коррекция (ДПК) [3]. В послед н ие г од ы ра зрабо та н и успешно примен яется метод подошвенной пневмостимуляции, который мож но отнести к гру ппе ДПК. Сущность его сводится к моделированию нормальной проприоцептивной импульсации от рецепторных зон стоп в режиме нормальной шаговой активности [4]. Применение методики при детских церебральных параличах (ДЦП) показало свою эффективность, особенно в младшей возрастной группе [5, 6]. Однако существенные слож ности в реабилитации пациентов с ДЦП зачастую определяются на личием у них вторичного эпилептического процесса, который существенно ограничивает возможности восстановительного лечения [7]. Отмечается, что спастическая квадриплегия (термин авторов, в нашей классификации – двойная гемиплегия) является фактором риска длительного сохранения судорожной активности при ДЦП несмотря на применение адекватной терапии [8]. П. Л. Соколовым отмечено усиление выраженности эпилептиформной активности на фоне сенсорно-моторной реабилитации у больных с поздней резидуальной стадией ДЦП [2]. Наиболее адекватным методом контроля биоэлектрической активности я в л яе т ся элек т роэн цефа лог рафи я (ЭЭГ), широко используемая в процессе объективизации эффективно-

сти реабилитационного воздействия [9, 10]. В ряде слу чаев информативность ЭЭГ для получения объективных данных о состоянии пациентов с тяжелыми спастическими формами ДЦП подвергается сомнению, но, видимо, сложности связаны с методическими особенностями регистрации ЭЭГ при тя желых моторных и спастическ их дефектах [11]. Достоверные изменения спектральных характеристик ЭЭГ при реабилитационном воздействии выявлены еще в 1990-х – начале 2000-х годов [2, 12, 13]. Изменения спектра ЭЭГ (десинхронизация при реабилитационной нагрузке, направленной на улучшение мануального практиса в скальповых проекциях зон моторного представительства верхних конечностей) выявлены у больных ДЦП [14]. Так, в работе, посвященной электростимуляционной коррекции моторных расстройств у больных ДЦП, производился ЭЭГ-контроль, результатом которого явились выводы об активации корковых механизмов наряду с угнетением подкорковых влияний [15]. При восстановительном лечении по методике ДПК выявлена положительная динамика изменений ЭЭГпоказателей [12]. Несмотря на широкую представленность работ по настоящему вопросу, исследований эффективности и безопасности применения подошвенной пневмостимуляции при ДЦП, осложненных эпилептическим процессом, до настоящего времени не проводилось, что и определило актуальность и целесообразность проведения исследований, результаты которых оформлены в настоящей работе. Целью данной работы было определить динамику течения эпилептического процесса у больных ДЦП на фоне воздействия подошвенной пневмостимуляции. Ставились следующие задачи: Таблица 1

Распределение пациентов по возрасту и полу (n = 82) Пол

N

Возраст min (лет)

Возраст max (лет)

Среднее, стандартная ошибка

Стандартное отклонение

Медиана (лет)

82

0,11

17,00

4,02 ± 0,56

3,06

3,10

Мальчики

50 (61,0%)

0,11

17,00

4,32 ± 0,84

4,21

3,11

Девочки

32 (39,0%)

1,00

8,00

3,55 ±0,61

2,45

3,08

Все

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Таблица 2 Распределение пациентов по возрасту на группы (n = 82) N

%

До 2 лет

Возраст

26

31,7

2–4 года

28

34,1

5–9 лет

24

29,3

12 лет и старше

4

4,9

Таблица 3 Распределение исследованной группы (n = 82) по нозологическим формам Форма ДЦП

N

%

Спастическая диплегия

30

36,6

Двойная гемиплегия

20

24,4

Атонически-астатическая

22

12,2

Гемипаретическая

10

26,8

1) оценить динамику моторного статуса больных ДЦП на фоне воздействия подошвенной пневмостимуляции в разных возрастных группах и с разной степенью выраженности моторного дефицита; 2) определить динамик у эпи лепт иформ ной ак т и вност и у детей из данной группы на фоне восстановительного лечения при помощи ЭЭГисследования. Материалы и методы исследования Под наблюдением находилось 82 ребенка в возрасте от 11 месяцев до 17 лет. Все они имели диагноз ДЦП в формах спастической диплегии, двойной гемиплегии, гемипаретической и атонически-астатической, осложненных симптоматической эпилепсией. Из них было 50 (61%) ма льчиков и 32 (39%) девочки (табл. 1). Условием проведения курса восстановительного лечения являлось наличие клинической ремиссии эпилептического процесса длительностью не менее одного месяца. Все пациенты также были распределены по возрасту на группы: до 2 лет, 2‑4 года, 5‑9 лет, 12 лет и старше. Детей с 9 до 12 лет на реабилитации не было (табл. 2). Распределение пациентов по диагнозу, возрасту и уровню моторного развития представлено в табл. 3. У 12 пациентов (14,6%) была проведена многоуровневая теномиотомия и ахиллопластика при спастических теномиогенных контрактурах суставов нижних конечностей. Для оценки 25

Психоневрология эффективности медицинской реабилитации у детей использовались данные клинического осмотра ребенка, оценка уровня двигательного развития детей по шкале развития больших моторных функций (Gross Motor Function Classification System for Cerebral Palsy, GMFCS), эта шка ла позволяет оценить возможность самостоятельных движений ребенка до и после проведения курса лечения. Для оценки степени спастичности у детей с преобладанием в клиническом статусе повышенного тонуса в мышцах ни ж них конечностей использова лась модифицированная шкала спастичности А шфор та (Modif ied A shwor th scale of muscle spasticity) по R. W. Bohannon, M. B. Smith. Применялся короткий вариант теста GMFM-66 Item Set. При этом варианте Таблица 4 Уровень GMFCS до начала занятий Уровни GMFCS

N

%

1-й уровень

14

17,1

2-й уровень

18

21,9

3-й уровень

12

14,6

4-й уровень

15

18,3

5-й уровень

23

28,1

Всего:

82

100

теста оцениваются не все 66 заданий, а только задания одного из четырех наборов в зависимости от уровня моторного развития ребенка. Надежность и достоверность этого краткого варианта теста доказаны, и главным его преимуществом является проведение только заданий, соответствующих развитию ребенка. Базовый уровень GMFCS приведен в табл. 4. Всем пациентам проводились процедуры лечебной гимнастики в соответствии с двигательными возможностями, массаж, тренировки проприоцепции методом опорной стим ул яции на имитаторе опорной нагрузки. Курс реабилитации составил 10 дней. В середине цикла было 2 дня перерыва, во время которых родителями самостоятельно проводились занятия лечебной гимнастикой по рекомендованной методике. Проприоцептивная стимуляция с помощью метода опорной стимуляции проводилась в зависимости от физических возможностей ребенка в различных исходных положениях: п ри GMFCS 3‑5 уровня в возрасте до 2 лет: лежа на спине с опорой под стопы, сидя с опорой; п ри GMFCS 3‑5 уровня в возрасте старше 2 лет: стоя в вертикализаторе, при наличии противопоказаний для вертикализации – в положении лежа с опорой под стопы;

Психоневрология

Таблица 5 Сравнительный результат в возрастных группах по баллам GMFCS у пациентов с церебральными параличами (n = 82) Возраст До 2 лет

2–4 года

5–9 лет

12 и старше

26

N 26

28

24

4

% 31,7

34,1

29,3

4,9

Уровни GMFCS

До занятий Абс.

%

После занятий Абс.

%

1

0

0

6

23,1

2

6

23,1

2

7,7

3

2

7,7

4

15,4

4

6

23,1

8

30,8

5

12

46,2

6

23,1

1

6

21,4

8

28,6

2

6

21,4

8

28,6

3

4

14,3

4

14,3

4

4

14,3

2

7,1

5

8

28,6

6

21,4

1

6

25

8

33,3

2

6

25

6

25

3

4

16,7

6

25

4

5

20,8

2

8,3

5

3

12,5

2

8,3

1

2

50

2

50

3

2

50

2

50

Достоверность р < 0,05

р > 0,05

р > 0,05

р > 0,05

п ри GMFCS 1‑2 уровня вне зависимости от возраста: сидя без опоры, стоя с опорой, стоя без опоры. Пр оп риоцеп т и вна я с т и м у л я ц и я включала в себя: 20 минут в режиме циклограммы нормальной ходьбы при 30 кПа у детей до 2 лет и при применении вертикализатора, до 20 минут со сменой режима циклограммы и давления в пневмокамерах у детей с GMFCS 1‑2 уровня. Лечебная гимнастика проводилась до 30 минут, выбор упражнений зависел от уровня моторных возможностей ребенка. После проведения лечебной гимнастики и проприоцептивной стимуляции на имитаторе опорной нагрузки всем детям проводились процедуры массажа, при этом исключалось воздействие на шейно-воротниковую зону. Длительность массажа составляла 30 минут. До начала и после окончания курса всем пациентам проводи лось ЭЭГисследование в режиме видеомониторинга с проведением фотостимуляции и гипервентиляционной нагрузки бодрствования на аппарате Nicolet 60 0 0 ( Nicolet Biom rdical, СШ А) c использованием электродной шапочки Neuro Cup. Электроды располагались в скальповых проекциях в соответствии с международной системой 10 20. Рег ист раци я производи лась в ст а н дар т н ы х комби н и ров а н н ы х моно- и биполярных отведениях. Результаты К линически результаты восстановительного лечения были признаны сомнительными в старших возрастных группах 5‑12 лет и 12 лет и старше у пациентов с двойной гемиплегией. При проведении оценки по GMFCS до и после лечения все дети со вторым уровнем в возрасте до 2 лет в результате достигнутой положительной динамики были оценены в рамках первой группы. Два ребенка из третьей группы после лечения были переоценены как вторая. Дети со вторым уровнем в результате достигнутой положительной динамики перешли в третью. Два ребенка из четвертой перешли в третью и восемь детей из пятой – в четвертую. Различия между этими группами соответствовали принятым критериям достоверности. Данные по динамике на фоне занятий в остальных возрастных группах принятым критериям достоверности не соответствовали (табл. 5). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Психоневрология яТаблица 6

Сравнительный результат в возрастных группах по баллам GMFM-66 у пациентов с церебральными параличами (n = 82) Возрастные группы До 2 лет

2–4 года 5–9 лет Старше 12 лет

Период оценки GMFM-66

Количество пациентов

Средние баллы GMFM-66

Достоверность р < 0,05

До занятий

26

21,86 ± 2,91

После занятий

26

32,95 ± 3,10

До занятий

28

50,46 ± 4,55

После занятий

28

52,07 ± 4,52

До занятий

24

48,59 ±5 ,78

После занятий

24

49,67 ± 5,77

До занятий

4

69,74 ± 1 4,50

После занятий

4

71,34 ± 13,66

При оценке по шкале GMFM-66 различия отвечали принятым критериям достоверности также только в младшей возрастной группе до 2 лет (табл. 6). На фоне лечения ни у одного из пациентов не было отмечено экзацербации эпилептического процесса. По результатам видео-ЭЭГ-мониторинга данных за усугубление выраженности эпилептиформной активности при ее наличии отмечено не было, как и развития таковой при ее отсутствии до начала курса восстановительного лечения. Обсуждение Полученные данные свидетельствуют в пользу эффективности методики подошвенной пневмостимуляции при спастических и атонически-астатической формах ДЦП. Фокусировка достоверности положительного эффекта на младшей возрастной группе говорит о том, что проприоцептивная коррекция как методика, основанная на афферентной стимуляции, наиболее эффективна при незавершенном нейроонтогенезе. Это согласуется с упомянутыми выше классическими работами о роли афферентации, в том числе проприоцептивной, в онтогенезе моторного анализатора. Свою роль сыграло и то, что моделировались сенсорные потоки, обусловленные вертикализацией как завершающей фазой моторного онтогенеза. В последующем же, при завершенном становлении сенсомоторного комплекса, моделирование проприоцептивных потоков со стопы оказывает не столь яркое воздействие на коррекцию моторного дефицита. Не утихающие в течение долгих лет споры о возможности провокации на фоне реабилитационного воздействия эпилептической активности (клиничеЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05

ской и нейрофизиологической) у детей с органической патологией мозга существенно ограничивают возможности восстановительного лечения данной гру ппы больных. Полу ченные данные позволяют характеризовать метод подошвенной пневмостимуляции как интактный в отношении эпилептогенеза как в клиническом, так и в нейрофизиологическом его аспектах. Выводы 1. Применение метода подошвенной пневмостимуляции приводит к достижению достоверной положительной динамики моторного статуса у больных ДЦП в возрасте от 11 месяцев до 2 лет.

2. Применение метода подошвенной пневмостимуляции не приводит ни к нейрофизиологической, ни к к линической экзацербации эпилептического процесса у больных со спастическими и атонически-астатической формами ДЦП в возрастном диапазоне от 11 месяцев до 17 лет. Заключение Метод подошвенной пневмостимуляции, основанный на моделировании проприоцептивного потока, аналогичного вертикализационному, приводит к положительным сдвигам в моторном статусе пациентов со спастическими и атоническ и-астатической формами ДЦП. При этом данная методика не оказывает влияния на эпилептогенез, что придает ей особенную ценность в череде способов реабилитационного воздействия при органической патологии у детей младшей возрастной группы. Все это позволяет рекомендовать методику подошвенной пневмостимуляции к широкому внедрению в нейрореабилитационную практику. 

Литература/References 1. К лосовский Б. Н. Причины рождения детей с неполноценным мозгом // Вестник АМН СССР. 1962. № 1.

[Klosovskiy B. N. Prichiny rozhdeniya detey s nepolnotsennym mozgom [Causes of the birth of children with a defective brain] Vestnik AMN SSSR. 1962. № 1.]

2. Соколов П. Л. Детский церебральный паралич: дизонтогенез и восстановительное лечение. М., 2012. 217 с.

[Sokolov P. L. Detskiy tserebral'nyy paralich: dizontogenez i vosstanovitel'noye lecheniye.

[Cerebral palsy: dysontogenesis and rehabilitation treatment.] M., 2012. 217 p.]

3. С еменова К. А. Восстановительное лечение больных с резидуальной стадией детского церебрального паралича. М.: Антидор, 1999. С. 71.

[Semenova K. A. Vosstanovitel'noye lecheniye bol'nykh s rezidual'noy stadiyey detskogo tserebral'nogo paralicha. [Rehabilitation treatment of patients with residual stage of infantile cerebral palsy.] M.: Antidor, 1999. P. 71.]

4. К ремнева Е. И., Черникова Л. А., Коновалов Р. Н. и др. Активация сенсомоторной коры при использовании аппарата для механической стимуляции опорных зон стопы // Физиология человека. 2012; 38 (1): 61-68.

[Kremneva Ye. I., Chernikova L. A., Konovalov R. N. i dr. Aktivatsiya sensomotornoy kory pri ispol'zovanii apparata dlya mekhanicheskoy stimulyatsii opornykh zon stopy [Activation of the sensorimotor cortex when using the apparatus for mechanical stimulation of the supporting zones of the foot] Fiziologiya cheloveka. 2012; 38 (1): pp. 61-68.]

5. С околов П. Л., Чебаненко Н. В., Притыко А. Г., Зыков В. П., Букреева Е. А., Седненкова Т. А., Романов П. А. Клиническая эффективность метода опорной пневмостимуляции в коррекции моторного дефицита у детей с церебральными параличами // Детская и подростковая реабилитация. 2020; 41 (1): 22‑27.

[Sokolov P. L., Chebanenko N. V., Prityko A. G., Zykov V. P., Bukreyeva Ye. A., Sednenkova T. A., Romanov P. A. Klinicheskaya effektivnost' metoda opornoy pnevmostimulyatsii v korrektsii motornogo defitsita u detey s tserebral'nymi paralichami [Clinical effectiveness of the support pneumostimulation method in the correction of motor deficit in children with cerebral palsy] Detskaya i podrostkovaya reabilitatsiya. 2020; 41 (1): pp. 22‑27.]

6. П ритыко А. Г., Чебаненко Н. В., Зыков В. П., Соколов П. Л., Букреева Е. А., Седненкова Т. А., Сергеенко Е. Ю. Опыт применения проприоцептивного моделирования ходьбы у детей раннего возраста с двигательными расстройствами // Русский журнал детской неврологии. 2019; 14 (3): 16‑27.

[Prityko A. G., Chebanenko N. V., Zykov V. P., Sokolov P. L., Bukreyeva Ye. A., Sednenkova T. A., Sergeyenko Ye. YU. Opyt primeneniya propriotseptivnogo modelirovaniya khod'by u detey rannego vozrasta s dvigatel'nymi rasstroystvami [Experience of using proprioceptive walking modeling in young children with movement disorders] Russkiy zhurnal detskoy nevrologii. 2019; 14 (3): pp. 16‑27.] Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/

27

Психоневрология

Нейролейкемия – клинический случай Г. А. Харченко, доктор медицинских наук, профессор О. Г. Кимирилова1, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань, Россия Резюме. Поражение нервной системы при острых лейкозах характеризуется полиморфизмом клинической симптоматики, в связи с чем пациенты могут обращаться за медицинской помощью к врачам различных специальностей. В конечном итоге это может влиять на своевременность постановки диагноза, проведения лечения, исходы болезни. В сообщении приводится клиническое наблюдение неполного синдрома нейролейкемии (отсутствие патологических отклонений в ликворе при наличии клинических проявлений) у пациента при остром развитии лимфобластного лейкоза, протекавшего с поражением ядра лицевого нерва. Нейролейкемия (нейролейкоз) является одним из тяжелых осложнений острого лейкоза. Причиной развития нейролейкемии является метастазирование лейкозных клеток в паутинную и мягкую мозговые оболочки головного и спинного мозга с проникновением внутрь мозгового вещества по ходу сосудов и образованием периваскулярных инфильтратов, вследствие чего развивается клиника менингита с изменениями в спинномозговой жидкости. Основа лечения нейролейкемии — интратекальное применение цитостатических препаратов (метотрексата дексаметазона, цитарабина); внутривенное введение винкристина, циклофосфамида, доксорубицина, даунорубицина и др. Особенностями приведенного клинического наблюдения является развитие нейролейкемии как первичного проявления острого лейкоза, чаще это происходит во время рецидива. В нашем наблюдении у больного с острым лейкозом имело место одностороннее поражение лицевого нерва, с клиническими симптомами, соответствующими поражению ядра лицевого нерва, и отсутствовали изменения в спинномозговой жидкости, что возможно при развитии у больного неполного синдрома нейролейкемии. При достижении клинико-лабораторной ремиссии острого лимфобластного лейкоза в неврологическом статусе у больного сохранялся паралич мышц лица слева. Наличие у пациентов бледности кожных покровов, геморрагического синдрома, лимфаденопатии, гепатоспленомегалии должно обязательно настораживать врача и требует исключения злокачественных заболеваний системы крови. Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, нейролейкемия, поражение лицевого нерва.

Neuroleukemia: a clinical case G. A. Kharchenko, O. G. Kimirilova1 Astrakhan State Medical University of the Ministry of Health of Russia, Astrakhan, Russia Abstract. Affection of the nervous system in acute leukemia is characterized by polymorphism of clinical symptoms, in which connection patients can seek medical help from doctors of various specializations. Eventually, this may affect the timeliness of diagnosis, treatment, and disease outcomes. The report provides a clinical observation of incomplete neuroleukemia syndrome (absence of pathological abnormalities in the cerebrospinal f luid in the presence of clinical manifestations) in a patient with acute development of lymphoblastic leukemia, which accompanied by a lesion of the facial nerve nucleus. Neuroleukemia is one of the serious complications of acute leukemia. The reason for the development of neuroleukemia is the metastasis of leukemia cells in the arachnoid and pia mater of the brain and spinal cord with the penetration of the medulla along the vessels and the formation of perivascular infiltrates, as a result of which a meningitis clinic develops with changes in the cerebrospinal f luid.

The basis for the treatment of neuroleukemia is the intrathecal use of cytostatic drugs (methotrexate dexamethasone, cytarabine); intravenous administration of vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin, daunorubicin, etc. The features of the given clinical observation is the development of neuroleukemia as the primary manifestation of acute leukemia, more often this occurs during relapse. In our observation, a patient with acute leukemia had a unilateral lesion of the facial nerve, with clinical symptoms corresponding to damage to the nucleus of the facial nerve and there were no changes in the cerebrospinal f luid, which is possible with the development with incomplete neuroleukemia syndrome of a patient. Upon achieving clinical and laboratory remission in neurological status, the patient retained paralysis of the muscles of the face on the left. The presence in patients of pallor of the skin, hemorrhagic syndrome, lymphadenopathy, hepatosplenomegaly should necessarily alert the doctor and requires the exclusion of malignant diseases of the blood system.

Keywords: acute lymphoblastic leukemia, neuroleukemia, affection of the facial nerve.

1

Контактная информация: 0lgakim@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.61.59.006 28

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Психоневрология

Н

ейролейкемия (нейролейкоз) является одним из тяжелых осложнений острого лейкоза. Клинически выделяется четыре варианта поражения нервной системы: синдром лейкозного менингита, менингоэнцефалита, встречающийся наиболее часто (у 50% больных и более); синдром поражения периферичес­к их нервов, на долю которого приходится до 40% и более случаев болезни; синдром локального поражения головного мозга (встречается у 5‑6%) больных [1‑3]. Причиной развития нейролейкемии является метастазирование лейкозных клеток в паутинную и мягкую мозговые оболочки головного и спинного мозга с проникновением внутрь мозгового вещества по ходу сосудов и образованием перивас­к улярных инфильтратов, вследствие чего развивается клиника менингита с изменениями в спинномозговой жидкости. Основные симптомы болезни при этом варианте нейролейкемии: менингеальные симптомы (ригидность мышц затылка, симптомы Кернига, Брудзинского); головная боль, тошнота, рвота, снижение слуха, зрения, поражение черепных нервов, застойные явления на глазном дне, внутричерепная гипертензия, увеличение цитоза ликвора (более 5 клеток в 1 мкл), уровня белка, наличие бластных клеток в ликворе [3, 4]. Поражение черепных нервов обуславливается лейкозной инфильтрацией в пери- и эндоневрии их корешков с более частым поражением III‑VI‑VII‑VIII пар (n. оculomotorius; n. аbducens; n. facialis; n. vestibulocochlearis), клинически проявляющемся расстройствами чувствительности и двигательными нарушениями [5‑7]. Основа лечения нейролейкемии – интратекальное применение цитостатических препаратов (метотрексата, дексаметазона, цитарабина); внутривенное введение винкристина, циклофосфамида, доксорубицина, даунорубицина и др. [8‑11]. Клинические наблюдение Пациент А., возраст 31 год. Обратился в приемное отделение ГБУЗ ОИКБ им. А. М. Ничоги г. Астрахань 12 декабря 2019 г. самостоятельно с жалобами на слабость, чувство онемения мышц лица слева, наличие сыпи на ногах. Из анамнеза установлено, что больной отмечает недомогание, слабость, периодические ознобы в ночное время с 1.12.2019 г. 4.12.2019 г. появилась сыпь в области голеней. Лечился самостоятельно антибактериальными препаратами. В последующие дни слабость нарастала. 10.12.2019 г. появи лось ощу щение нару шения чу вствительности на лице. 12.12.2019 г. обратился за медицинской помощью, был осмотрен терапевтом и неврологом, проведено УЗИ органов брюшной полости. По данным УЗИ – печень увеличена, ее структура неоднородна. Неврологическая симптоматика расценивалась как неврит лицевого нерва. Было назначено амбулаторное лечение по месту жительства. При первичном осмотре в приемном отделении инфекционного стационара 12 декабря 2019 г. (на 12-й день болезни) состояние больного тяжелое. Выраженная слабость. Температура тела – 37,6 °С. Менингеа льные симптомы отрицательные. Кожные покровы бледные. На коже голеней – геморрагическая сыпь размером 0,5 × 0,5 см, располагается симметрично. На внутренней поверхности бедра слева кровоизлияние в подкожную к летчатку размером 10 × 10 см. Лимфатические узлы шейной группы (передние и задние) у величены до 1‑2 см, при па льпации безболезненные, не спаянные между собой и с окружающими тканями. Кожа ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

в области лимфатических узлов не изменена. Поражение мимических мышц лица слева – движения отсутствуют, складки лба сглажены, бровь опущена. Носогубная складка сглажена, угол рта опущен. Вкусовая чувствительность сохранена. Дыхание самостоятельное без нарушений ритма. Число дыханий 22 в 1 мин. При аускультации дыхание жесткое, проводится по всем полям, хрипы не выслушиваются. Число сердечных сокращений – 82 в мин, ритм правильный. Характеристики пульса удовлетворительные. АД – 130/90 мм рт. ст. Живот обычной конфигурации, мягкий. Печень ниже края реберной дуги на 8 см, плотной консистенции, поверхность гладкая, умеренно болезненная при пальпации. Сосудистая сеть груди и живота не расширена. Мочится удовлетворительно, цвет мочи соломенный. Дизурических расстройств нет. Стул оформленный, обычной окраски, без видимых патологических примесей. Учитывая наличие у больного клинических симптомов, характерных для заболеваний крови, срочно был выполнен общий анализа крови. В общем анализе крови от 12 декабря 2019 г. – лейкоцитоз 60 × 109/л, бластные клетки 29,5 × 109/л, анемия со снижением показателя гемоглобина до 48 г/л, тромбоцитопения. Установленные изменения в общем анализе крови в сочетании с имевшейся у больного неврологической симптоматикой (парез лицевого нерва) позволяли говорить об остром лейкозе с поражением нервной системы (нейролейкемия). По экстренным показаниям больной 12 декабря был направлен и госпитализирован в гематологическое отделение профильного стационара. Резул ьтат ы обследован и я. Общ и й ана л из к рови от 13.12.2019 г.: количество эритроцитов – 1,4 × 1012/л, гемоглобин – 46 г/л, тромбоциты – 70 × 10 9/л, лейкоциты – 58,9 × 109/л, бластные клетки – 33%, палочкоядерные – 6%, сегменто­я дерные – 12%, лимфоциты – 39%, моноциты – 10%, СОЭ – 55 мм/час. Биохимическое исследование крови – общий белок 76 г/л, альбумины – 46 г/л, глюкоза – 4,6 ммоль/л, креатинин крови – 108 мкмоль/л, общий билирубин – 19,5 мкмоль/л, прямой – 4,9 мкмоль/л, непрямой – 14,6 мкмоль/л. АЛТ – 0,82 мкмоль/л. Показатели системы гемостаза: время кровотечения – 460 с, протромбиновое время – 10,9 с, протромбиновый индекс – 76%, фибриноген – 1,8 г/л. Спинномозговая жидкость – бесцветная, давление – 206 мм вод. ст., цитоз – 5 кл. в 1 мкл, 4 лимфоцита, 1 нейтрофил, белок – 0,39 г/л, глюкоза – 3,95 ммоль/л, ионы хлора – 129 ммоль/л. Результат исследования костного пунктата (миелограмма): бластные клетки – 25,6%, юные – 2%, палочкоядерные – 7,6%, сегментоядерные – 6%, лимфоциты – 6,7%, моноциты – 1%, промиелоциты – 4,4%, миелоциты – 13,8%, эозинофилы – 2,2%, базофилы – 1,4%, плазматические клетки – 0,8%, эритробласты – 0,5%, нормобласты: базофильные – 2,3%, полихроматофильные – 25,7%. Наличие бластных клеток в клиническом анализе крови и в миелограмме, с отрицательной реакцией на миелопероксидазу, явилось основанием для диагностики острого лимфобластного лейкоза. Результаты МРТ головного мозга – изменений не обнаружено. Лечение больного проводилось в соответствии с протоколом Российской исследовательской группы для PH-нега­ тивных острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) для лиц 29

Психоневрология моложе 55 лет – ОЛЛ 2009. Интратекально вводились метотрексат, цитарабин, дексаметазон [11]. На 46-й день лечения у больного зафиксирована ремиссия болезни. В общем анализе крови показатель гемоглобина увеличился до 118 г/л, количество тромбоцитов – до 120 × 109/л, гранулоцитов – до 1,4 × 109/л. В составе костного мозга бластные клетки составляли 2%. а уровень лейкоцитов находился в пределах нормы. В неврологическом статусе сохраня лся пара лич мышц лица слева. Заключение В представленном клиническом наблюдении диагноз нейролейкемии мог быть заподозрен уже при первичном обращении пациента за медицинской помощью к врачам – терапевту и неврологу 12.12.19 г., которые не обратили внимание и не придали должного значения длительности заболевания, наличию геморрагического синдрома, увеличению лимфатических узлов, значительному увеличению размеров печени. Осталось без должной оценки и тяжелое состояние больного, которое не соответствовало имевшейся клинике изолированного поражения лицевого нерва. Невнимательный осмотр больного, односторонний подход к оценке имевшейся симптоматики не позволили должным образом проанализировать ее и правильно использовать для целей диагностики. Дефектом обследования является отсутствие у больного исследования общего анализа крови, позволявшего быстро выявить характерные изменения в гемограмме (гиперлейкоцитоз, недифференцированные клетки). Особенностями приведенного клинического наблюдения является развитие нейролейкемии как первичного проявления острого лейкоза, чаще это происходит во время рецидива. В нашем наблюдении у больного с острым лейкозом имело место одностороннее поражение лицевого нерва, с клиническими симптомами, соответствующими поражению ядра лицевого нерва, и отсутствовали изменения в спинномозговой жидкости, что возможно при развитии у больного неполного синдрома нейролейкемии [3, 7, 12]. При достижении клинико-лабораторной ремиссии ОЛЛ в неврологическом статусе у больного сохранялся паралич мышц лица слева. На ли чие у пациентов бледности кож ны х пок ровов, геморрагического синдрома, лимфаденопатии, гепатоспленомегалии должно обязательно настораживать врача и требует исключения злокачественных заболеваний системы крови.

[Gematologiya. Rukovodstvo dlya vrachey [Hematology. Manual for Doctors] Pod red. N. N. Mamayeva, S. I. Ryabova. SPb: SpetsLit, 2008. p 543].

4. Cortes J. Central nervous system involvement in adult acute lymphocytic leukemia // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2010; 15 (1): 145‑162.

5. Jinnai K., Hayashi Y. Hemorrhage in the oculomotor nerve as a complication of leukemia // Neuropathology. 2001; 21 (3): 241‑244.

6. K aradau D., Karagjlle А. Т., Erden I., Erden A. Trigeminal nerve involvement in T-cell acute lymphoblastic leukemia: value of MR imaging // Eur. J. Radiol. 2002; 44 (1): 16‑18.

7. Зырина Г. В. Множественное поражение нервной системы при остром миелобластном лейкозе (описание случая) // Верхневолжский мед. журнал. 2009; 1: 25‑26.

[Zyrina G. V. Mnozhestvennoye porazheniye nervnoy sistemy pri ostrom miyeloblastnom leykoze (opisaniye sluchaya) [Multiple lesions of the nervous system in acute myeloid leukemia (case description)] Verkhnevolzhskiy med. zhurnal. 2009; 1: pp 25‑26.]

8. Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови. Руководство для практикующих врачей / Под ред. А. И. Воробьева. М.: Литтерра Россия, 2009. 688 с.

[Ratsional’naya farmakoterapiya zabolevaniy sistemy krovi.

Rukovodstvo dlya praktikuyushchikh vrachey [Rational pharmacotherapy of diseases of the blood system. Guide for Practitioners] Pod red. A. I. Vorob’yeva. M.: Litterra Rossiya, 2009. p 688] 9. П рограммное лечение заболеваний крови / Под ред. В. Г. Савченко. М.: Практика, 2012. 245 с.

[Programmnoye lecheniye zabolevaniy krovi [Program treatment of blood diseases] Pod red. V. G. Savchenko. M.: Praktika, 2012. p 245] 10. L inker C., Damon L., Ries C., Navarro W. Intensified and Stortened cyclical Chimotherapy for adult acute lymphoblastic leukemia // J. Clin. Oncol. 2012; 20 (10): 246‑2471.

11. К линические рекомендации по диагностике и лечению острых лимфобластных лейкозов у взрослых. Рекомендации утверждены на 4-м Конгрессе гематологов России (апрель 2018 г.) / Под ред. В. Г. Савченко. 2018. С. 88‑90.

[Klinicheskiye rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu ostrykh

Литература/References

limfoblastnykh leykozov u vzroslykh. Rekomendatsii utverzhdeny

1. М якова Н. В., Карагунский А. И. Нейролейкемия: проблемы

na 4-m Kongresse gematologov Rossii (aprel’ 2018 g.) [Clinical

диагностики, профилактики и лечения // Гематология

recommendations for the diagnosis and treatment of acute

и трансфузиология. 2000; 6: 37‑40.

lymphoblastic leukemia in adults. The recommendations were

[Myakova N. V., Karagunskiy A. I. Neyroleykemiya: problemy

approved at the 4th Congress of Hematologists of Russia (April 2018)]

diagnostiki, profilaktiki i lecheniya [Neuroleukemia: problems of diagnosis, prevention and treatment.] Gematologiya i transfuziologiya.

2000; 6: pp 37‑40.]

2. S urapaneni U. R., Cortes J. E., Thomas D. Central nervous system

Pod red. V. G. Savchenko. 2018. pp. 88‑90.]

12. З ырина Г. В. Нейролейкемия у больных острым лейкозом как неврологическая проблема / Неврологический журнал. 2012; 5: 16‑18.

relapse in adult with acute lymphoblastic leukemia // Cancer. 2002;

[Zyrina G. V. Neyroleykemiya u bol’nykh ostrym leykozom kak

94 (3): 773‑778.

nevrologicheskaya problema [Neuroleukemia in patients with acute

3. Г ематология. Руководство для врачей / Под ред. Н. Н. Мамаева, С. И. Рябова. СПб: СпецЛит, 2008. 543 с.

30

leukemia as a neurological problem] Nevrologicheskiy zhurnal. 2012; 5: pp 16‑18.] ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Из практики. Остеопороз

Опыт применения парентеральной формы ибандроновой кислоты в разных клинических ситуациях лечения постменопаузального остеопороза Л. А. Марченкова1, кандидат медицинских наук Е. В. Макарова ФГБУ НМИЦ РК Минздрава России, Москва, Россия Резюме. В статье представлено два клинических случая, иллюстрирующих опыт применения ибандроната у пациенток с разной степенью тяжести постменопаузального остеопороза, в том числе у проходящих процедуры медицинской реабилитации. Препараты ибандроновой кислоты характеризуются высокой эффективностью в снижении риска развития переломов позвонков и по влиянию на уровень минеральной плотности кости в позвоночнике, хорошим профилем переносимости и безопасности, удобным режимом введения. Учитывая доказательную базу клинических исследований, ибандронат может быть вариантом выбора лечения у женщин в постменопаузе как с неосложненным остеопорозом, так и у перенесших остеопоротические переломы. В частности, назначение препарата оправдано у пациенток, проходящих реабилитационные мероприятия после остеопорозного перелома и связанного с ним оперативного лечения. Комплекс методов физической терапии в комбинации с назначением фармпрепаратов, влияющих на метаболизм костной ткани, позволяет достигнуть лучших результатов реабилитации пациентов с патологическими переломами на фоне остеопороза. Ключевые слова: остеопороз, ибандронат, бисфосфонаты, медицинская реабилитация, остеопоротические переломы.

The experience of the parenteral form of ibandrinic acid administration in different clinical situations of treatment of postmenopausal osteoporosis L. A. Marchenkova1, E. V. Makarova FSBI «National Medical Research Center of Rehabilitation and Balneology» of Ministry of Health of Russian Federation, Moscow, Russia Abstract. The article presents two clinical cases illustrating the experience of using ibandronate in patients with different clinical types of postmenopausal osteoporosis, including those undergoing medical rehabilitation procedures. Ibandronic acid is highly effective in reducing of vertebral fracture risk and in increasing spinal bone mineral density and also has a good tolerance, safety profile and a convenient administration regimen. Given the evidence base of clinical trials, ibandronate may be a treatment option for postmenopausal women with uncomplicated osteoporosis and with osteoporotic fractures. In particular, the appointment of the drug is justified in patients undergoing rehabilitation after an osteoporotic fracture and associated surgical treatment. Physical therapy in combination with the prescription of pharmaceuticals affecting the bone remodeling allows achieving better results in the rehabilitation of patients with osteoporotic fractures.

Keywords: osteoporosis; ibandronate; bisphosphonates, medical rehabilitation, osteoporotic fractures.

О

стеопороз (ОП) – системное возрастное заболевание скелета, характеризующееся снижением прочности костной ткани и повышением риска развития переломов при незначительной травме. Чаще всего ОП страдают женщины в периоде постменопаузы (постменопаузальный ОП занимает 75% в общей структуре заболеваемости), однако он может развиться у пожилых мужчин и у лиц более молодого возраста при наличии факторов риска [1-3]. При наличии большого количества вариантов лекарственных средств для лечения ОП не всегда удается добиться адекватного прироста минеральной плотности кости (МПК) и качественной профилактики новых случаев остеопоротиче-

1Контактная

информация: marchenkovala@nmicrk.ru DOI: 10.26295/OS.2020.35.27.007 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

ских переломов. Основной причиной этого служит низкая приверженность пациентов терапии, которая проявляется в низком проценте инициации лечения, несоблюдении схемы лечения, рекомендованной врачом, пропуске приема препарата или преждевременной его отмене [3]. Наиболее актуальна проблема низкой приверженности терапии для пероральных бисфосфонатов. Так, среди пациентов, проходящих лечение ОП алендроновой кислотой, менее половины продолжают ее прием спустя год после начала терапии [2]. В немецком исследовании только 56% пациентов с ОП продолжали принимать алендронат 1 раз в неделю через 6 месяцев лечения и 47% – через 1 год лечения [4]. Пациентам с тяжелым ОП, осложненным переломами, показаны реабилитационные мероприятия с целью восстановления утраченных или нарушенных после травмы функций, работоспособности, повышения качества жизни, а также 31

Из практики. Остеопороз

укрепления мышечного корсета для снижения риска падений и новых переломов [5]. Кроме того, ОП и (или) высокий риск переломов имеет достаточно большой процент пациентов старшей возрастной группы, проходящих медицинскую реабилитацию по любому профилю, не связанному с ОП. Опрос 600 пациентов в возрасте 50 лет и старше, поступающих на 2-й этап реабилитации в ФГБУ «НМИЦ РК» Минздрава России, показал, что 38% из них имеют высокую абсолютную 10-летнюю вероятность развития переломов по FRAX, у 34,1% установлен диагноз ОП, 45,8% уже перенесли когда-либо как минимум один низкоэнергетический перелом [5-6]. При этом эффективную патогенетическую терапию получали только 58,5% пациентов с установленным диагнозом ОП и 26,8% лиц с высоким риском переломов [5-6]. Процедуры медицинской реабилитации могут создавать условия для травм и новых случаев переломов, если пациент имеет низкую прочность кости, поэтому при проведении реабилитационных мероприятий важно использовать у пациентов с высоким риском переломов щадящие физические методы и, конечно, назначать адекватную фармакологическую антиостеопоротическую терапию, которая будет снижать вероятность развития переломов, хорошо переноситься и обеспечивать высокую приверженность к лечению [3]. Одним из таких препаратов является бисфосфонат ибандроновая кислота. Ибандроновая кислота (ибандронат) широко используется клиницистами для лечения пациенток с постменопаузальным ОП. Препарат имеет две фармакологические формы с уникальной кратностью и удобством дозирования: пероральная (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг) для назначения 1 раз в месяц и инъекционная (раствор для внутривенного введения 3 мг/3 мл) – 1 раз в 3 месяца. Интенсивное замедление костной резорбции и доказанная эффективность в снижении риска новых переломов в сочетании с удобным режимом введения, хорошим профилем безопасности и высокими показателями комплаенса обуславливают привлекательность использования данного препарата в клинической практике [7-11]. Ниже приведены описания клинических случаев, иллюстрирующие возможности использования парентеральной формы ибандроновой кислоты (препарат Виванат Ромфарм) у пациенток с постменопаузальным ОП разной степени тяжести, в том числе проходящих медицинскую реабилитацию. Клинический случай № 1 На прием к эндокринологу ФГБУ НМИЦ РК в 2018 г. обратилась пациентка 59 лет с жалобами на умеренные боли в поясничном отделе спины, возникающие при физических нагрузках. Диагноз ОП был установлен за 4 года до момента обращения (в 2014 г., в возрасте 55 лет) в условиях поликлиники по месту жительства. Денситометрическое исследование методом рентгеновской абсорбциометрии было рекомендовано в связи с наличием значимых факторов риска ОП: ранняя менопауза (в 44 года), длительный анамнез курения (на момент обращения курила по 5-10 сигарет в день), перелом шейки бедра у бабушки. Употребляет алкоголь не более 1 единицы в неделю. Из рациона исключает красное мясо. Переломы отрицает, длительных периодов иммобилизации не было. При проведении костной денситометрии в 2014 г. показатель T-критерия в поясничном отделе позвоночника L1-L4 составил -3,2 стандартных отклонения (СО), в шейке левой бедренной кости – -2,7 СО. Биохимические показатели крови (уровень АСТ, АЛТ, креатинин, общий белок, кальций и фос32

фор) были в пределах референсных значений. Терапевтом по месту жительства назначены: алендронат 70 мг 1 раз в неделю, карбонат кальция 2500 мг/сут (что соответствует суточному приему 1000 мг Са2+), колекальциферол 400 МЕ/сут. Данную терапию принимала в течение 2 лет с относительно невысоким комплаенсом, иногда забывала приять таблетку алендроната. Через 2 года на фоне обострения гастродуоденита было рекомендовано прервать прием лекарственных средств, и в дальнейшем терапия не возобновлялась. При контрольной денситометрии в 2018 г., за месяц до обращения к эндокринологу центра, отмечалась отрицательная динамика: Т-критерий в поясничном отделе позвоночника L1-L4 составил -3,9 СО, в шейке левой бедренной кости – -3,1 СО. На момент осмотра: рост пациентки 168 см (снижения в сравнении с ростом в молодости не отмечает), вес – 56 кг, стаби л ьн ы й за послед н ие 10 лет. ИМТ = 19,1 к г/м 2 . Комплекция астеническая. По результатам лабораторных исследований был выявлен дефицит витамина D (уровень 25(ОН)D 13 нг/мл, референсные значения 30,0‑60,0), повышение уровня паратиреоидного гормона до 79,4 пг/мл (референсные значения 9,5‑75,0), N-терминального пропептида проколлагена 1-го типа до 150 нг/мл (референсные значения 15‑115). Остальные показатели кальциевого гомеостаза – в пределах нормы. В связи с наличием болевого синдрома в спине проведена рентгенография поясничного и грудного отделов позвоночника в 2 проекциях. По результатам обследования выявлены умеренные компрессионные двояковогнутые деформации тел позвонков Th12 и L1, умеренный остеохондроз и сподилез поясничного отдела позвоночника. Для устранения дефицита витамина D, а также для коррекции ассоциированного с ним вторичного гиперпаратиреоза пациентке был назначен колекальциферол в общей лечебной дозе 300 000 МЕ (по 50 000 МЕ в неделю в течение 6 недель) и карбонат кальция 1250 мг в сутки (что соответствует суточному приему 500 мг Са2+). Через 6 недель (после нормализации уровней 25(ОН)D и паратиреоидного гормона) назначена инъекционный препарат ибандроновой кислоты Виванат Ромфарм по 3 мг (3,0 мл) 1 раз в три месяца, внутривенно струйно. Выбор терапии был обусловлен неудовлетворительным комплаенсом и обострением хронического гастродуоденита в анамнезе при приеме перорального бисфосфоната – алендроновой кислоты, а также преимущественной потерей МПК в позвоночнике и наличием 2 компрессионных деформаций тел позвонков. К линические исследования ибандроновой кислоты показали высокую эффективность препарата по снижению риска новых позвоночных переломов у женщин с постменопаузальным остеопорозом моложе 65 лет (см. раздел «Дискуссия»). Перед выполнением пятой инъекции (в 2019 г., через год после старта терапии) пациентке была проведена контрольная денситометрия, где был отмечен прирост МПК на 8% в зоне L1-L4 и на 5% в шейке левой бедренной кости. Пациентка не пропускала инъекции и отметила хорошую переносимость препарата. Нежелательных явлений на фоне терапии не наблюдалось, кроме слабо выраженной постдозовой реакции после первого введения ибандроната. При консультации эндокринолога в 2020 г., через 2 года после начала введения препарата Виванат Ромфарм, оценка контрольных результатов костной денситометрии показала восполнение МПК до степени остеопении в поясничном отделе позвоночника L1-L4 (Т‑критерий -2,4 СО) и шейке левой бедренной кости (-2,3 СО). Случаев переломов за этот период, в том числе появления новых и усиления ранее диаЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Из практики. Остеопороз

гностированных компрессионных деформаций тел позвонков на рентгенограммах позвоночника, отмечено не было. Рекомендовано продолжение терапии препаратом Виванат Ромфарм с общей длительностью лечения 3 года. Клинический случай № 2 В 2019 г. в условиях отделения реабилитации дневного стационара ФГБУ «НМИЦ РК» была консультирована женщина 70 лет, проходящая курс медицинской реабилитации с диагнозом: «Последствия перелома дистального метаэпифиза лучевой кости слева со смещением костных отломков. Фиксация костных отломков пластиной». На момент госпитализации после травмы прошло 4 недели. В анамнезе пациентка уже перенесла перелом правой лучевой кости три года назад. Ранее, в возрасте 60 лет, ей была установлена остеопения по результатам ультразвуковой денситометрии лучевой кости. Патогенетической терапии ОП пациентка не получала. Из фармакологических препаратов на постоянной основе женщина принимала антигипертензивную терапию и левотироксин в дозе 100 мкг в сутки по поводу первичного гипотиреоза средней степени тяжести на фоне хронического аутоиммунного тиреоидита. С целью диагностики ОП была проведена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, по результатам которой выявлено снижение МПК в поясничном отделе позвоночника (Т-критерий -3,7 СО) и левой бедренной кости (-2,3 СО). При исследовании ионизированного кальция крови выявлена умеренная гипокальциемия (1,0 ммоль/л при норме 1,03-1,23) и недостаточность витамина D: уровень 25(ОН)D – 22,0 нг/мл. Остальные биохимические показатели кальциевого и костного обмена – в пределах референсных значений. Пациентке была рекомендована базовая терапия кальцием в дозе 500 мг Са2+ в день и витамином D в дозе 3000 МЕ/сут, а также антирезорбтивная терапия ибандроновой кислотой по 3 мг (3,0 мл) 1 раз в три месяца, внутривенно струйно, препаратом Виванат Ромфарм. Выбор препарата был обусловлен высокой степенью риска новых остеопоротических переломов, что позволяет предположить недостаточную эффективность приема таблетированных форм бисфосфонатов. Данные клинических исследований показали высокую эффективность ибандроновой кислоты по снижению риска как позвоночных, так и непозвоночных переломов у женщин, имеющих Т-критерий в поясничных позвонках ниже -2,5 и как минимум один клинический перелом за последние 5 лет (см. раздел «Дискуссия»). В условиях дневного стационара пациентке была выполнена первая инфузия препарата. Также для восстановления функциональности левой верхней конечности пациентке была составлена реабилитационная программа с использованием механотерапии с биологической обратной связью, технологии виртуальной реальности, индивидуальных занятий лечебной гимнастикой с инструктором ЛФК для улучшения мелкой моторики левой руки и ее массажа по специальной методике. На фоне курса реабилитации у пациентки объективно увеличилась сила в травмированной руке по данным тензодинамометрии ручным динамометром – с 5,5 кг до 11 кг, увеличился объем ротации и пронации, ушла отечность в области лучезапястного сустава, возросла общая выносливость по данным функциональных тестов. Кроме того, после курса лечения уменьшился болевой синдром с 7 до 3 баллов по визуально-аналоговой шкале, улучшились показатели качества жизни по данным опросников EQ-5D-5L и IOF ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Wrist Fracture Questionnaires – как по шкалам физического функционирования, так и по шкалам психологического благополучия. При контрольном визите через 12 месяцев (2020 г.) у пациентки отмечалось хорошее самочувствие, отсутствовали нежелательные реакции. Не было пропущено ни одной инъекции ибандроновой кислоты, смещение графика уколов случилось дважды (задержка на 4 и 7 дней). Не зарегистрировано случаев новых переломов. По результатам контроля костной денситометрии через 12 месяцев после начала терапии выявлен прирост МПК в обеих диагностически значимых зонах скелета: в поясничном отделе позвоночника +5% и левой бедренной кости +4%. По данным лабораторных исследований снизились уровни в сыворотке крови биохимического маркера костного ремоделирования β-кросс лапс (β-cross laps) с 0,935 до 0,520 нг/мл, что указывает на замедление активности резорбции костной ткани. Рекомендовано продолжение терапии препаратом Виванат Ромфарм с общей длительностью лечения 3 года. Дискуссия Ибандронат относится к азотсодержащим бисфосфонатам – фармакологической группе препаратов, широко используемых при лечении постменопаузального ОП. Его антирезорбтивная активность в десять раз выше, чем у алендроната, и в два раза выше, чем у ризедроната. Ибандронат ингибирует функцию остеок ластов и процессы костной резорбции, не оказывая столь же значимого влияния на функцию костеобразования. Препарат хорошо изучен в доклинических и клинических исследованиях. На группе эстрогендефицитных крыс с существенной потерей костной ткани доказано, что ежедневное или интермиттирующее (каждые 25 дней) введение ибандроната предотвращает потерю МПК и развитие нарушений микроархитектоники костной ткани и, таким образом, поддерживает ее прочность [7]. Согласно данным крупного рандоминизированного клинического исследования BONE, у женщин с постменопаузальным ОП терапия ибандронатом в течение трех лет эффективно снижает относительный риск развития переломов позвонков на 62% в сравнении с группой плацебо (p = 0,0001) [8]. Вторичный ITT-анализ этого исследования продемонстрировал, что данный эффект препарата наиболее выражен у женщин в постменопаузе моложе 65 лет, у которых относительный риск позвоночных переломов снижается на 92% в сравнении с плацебо (р = 0,0007). Также препарат эффективно снижает вероятность развития периферических переломов у женщин в постменопаузе с очень высоким их риском. Так, показано, что у пациенток с показателями Т-критерия в шейке бедренной кости ниже -3,0 через 3 года лечения ибандронатом достигалось снижение относительного риска непозвоночных переломов на 69% [8]. У женщин с исходным Т-критерием поясничных позвонков ниже -2,5 и наличием как минимум одного клинического перелома за последние 5 лет относительная вероятность развития непозвоночных переломов уменьшается на 60% в сравнении с плацебо (p = 0,037) [9]. Снижение относительного риска непозвоночных переломов на фоне терапии ибандронатом в дозировках, применяемых в клинической практике, подтверждено и по результатам метаанализа [12]. По данным G. Bianchi и соавт. (2012), назначение ибандроната в инъекционной внутривенной форме в дозе 3 мг 1 раз в 3 месяца приводило к приросту МПК в бедренной кости 33

Из практики. Остеопороз

на 2,0% в течение первого года терапии и на 3,2% – в течение второго года [15]. На этом фоне прирост МПК в поясничных позвонках составил 4,8% и 6,3% соответственно [15]. Также есть убедительные данные, что назначение ибандроновой кислоты способствует повышению качества и улучшению микроархитектоники костной ткани у женщин с постменопаузальным остеопорозом [11, 14, 16, 17]. Важной особенностью препаратов ибандроновой кислоты является высокий комплаенс и низкий процент досрочного прекращения лечения. Многие работы подтверждают обратную зависимость между кратностью приема лекарства и приверженностью пациента к лечению [18-19]. То есть снижение частоты приема препарата с высокой степенью вероятности приведет к большему удобству для человека и значимо улучшит его качество лечения. В исследовании BALTO, в которое были включены 342 женщины в постменопаузе, было показано, что большинство пациенток (66,1%) предпочли для лечения своего ОП прием перорального бисфосфоната 1 раз в месяц и только 26,5% больных хотели принимать данную терапию 1 раз в неделю (p = 0,0001) [20]. Эти данные были подтверждены в протоколе PERSIST, где, в сравнении с приемом алендроната 1 раз в неделю, прием ибандроната 1 раз в месяц обеспечивал в среднем на 20% лучшую приверженность к лечению [21]. Безусловно, самые большие преимущества и удобство при лечении ОП дает пациентке применение парентеральной формы ибандроновой кислоты с кратностью введения 1 раз в 3 месяца в виде простой внутривенной инфузии, которая при этом оказывает столь же высокий эффект в отношении прироста МПК в позвоночнике и бедренной кости, что и пероральная форма 150 мг [13, 14]. При пероральном приеме молекула бисфосфоната имеет свойство крайне медленно абсорбироваться в ЖКТ. Частый контакт со слизистой пищевода, особенно на фоне рефлюкса кислого содержимого желудка, может вызывать раздражение слизистой и даже развитие эзофагита [22]. Нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ негативно влияют на приверженность лечению и становятся наиболее частой причиной самоотмены препарата [18]. Таким образом, внутривенное введение один раз в три месяца будет характеризоваться значительно меньшим риском возникновения побочных эффектов. Инъекционные препараты ибандроновой кислоты, например Виванат Ромфарм, могут служить удобным и безопасным вариантом антирезорбтивной терапии для пациентов с ОП, имея редкий режим введения (1 раз в три месяца) и низкую частоту побочных реакций со стороны желудочнокишечного тракта, что будет обеспечивать высокий комплаенс и хороший результат лечения [23]. Как видно из приведенных клинических примеров, применение внутривенной формы ибандроновой кислоты в дозе 3 мг 1 раз в 3 месяца, в том числе в сочетании с курсами медицинской реабилитации и соблюдением рекомендаций по физической активности, обеспечивает эффективное воздействие на костный метаболизм, замедление процесса резорбции, прирост МПК и высокий клинический результат лечения постменопаузального ОП.

мости и безопасности, удобным режимом введения. В связи с этим препараты ибандроновой кислоты, в частности препарат Виванат Ромфарм, могут быть вариантом выбора лечения как у пациенток с неосложненным постменопаузальным ОП, так и у перенесших остеопоротические переломы. Реабилитационные мероприятия, рекомендуемые пациентам для восстановления функциональности после остеопорозного перелома, в том числе и связанной с ним хирургической реконструктивной операции, должны проводиться на фоне назначения патогенетической терапии ОП для снижения риска осложнений и новых переломов. Мероприятия физической терапии позволяют достигать лучших результатов при их назначении на фоне антиостеопоротической фармакологической терапии.

Литература/References 1. Camacho P. M., Petak S. M., Binkley N., Diab D. L., Eldeiry L. S., Farooki A., Harris S. T., Hurley D. L., Kelly J., Lewiecki E. M., Pessah-Pollack R., McClung M., Wimalawansa S. J., Watts N. B. American association of clinical endocrinologists/american college of endocrinology clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis – 2020 Update.

EXECUTIVE SUMMARY // Endocr Pract. 2020; 26 (5): 564-570.

DOI: 10.4158/GL-2020-0524.

2. Kanis J. A., Harvey N. C., McCloskey E., Bruyère O., Veronese N., Lorentzon M., Cooper C., Rizzoli R., Adib G., Al-Daghri N., Campusano C., Chandran M., Dawson-Hughes B., Javaid K., Jiwa F., Johansson H., Lee J. K., Liu E., Messina D., Mkinsi O., Pinto D., Prieto-Alhambra D., Saag K., Xia W., Zakraoui L., Reginster J. Algorithm for the management of patients at low, high and very high risk of osteoporotic fractures // Osteoporos Int. 2020; 31 (1): 1-12. DOI: 10.1007/ s00198-019-05176-3. Epub 2019 Nov 13. Erratum in: Osteoporos Int. 2020; 31 (4): 797-798.

3. S cottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Management of osteoporosis and the prevention of fragility fractures. Revised edition.

Edinburgh: SIGN. 2020. 144 p. Режим доступа: https://www.sign.ac.uk/ media/1741/sign142.pdf.

4. B artl R., Goette S., Hadji P., Hammerschmidt T. Persistence and compliance with daily- and weekly-administered bisphosphonates in German women with osteoporosis ECCEO, 2005 Poster (P195).

5. М арченкова Л. А., Макарова Е. В., Герасименко М. Ю. Распространенность остеопороза, ассоциирующихся с ним переломов и уровня информированности по проблеме среди пациентов, проходящих медицинскую реабилитацию // Лечащий Врач. 2020, № 2, с. 54-57.

[Marchenkova L. A., Makarova E. V., Gerasimenko M. Yu. Rasprostranennost osteoporoza, assotsiiruyuschikhsya s nim perelomov i urovnya informirovannosti po probleme sredi patsientov, prokhodyaschikh meditsinskuyu reabilitatsiyu [Prevalence of osteoporosis, associated fractures, and level of knowledge about this problem among the patients undergoing medical rehabilitation] // Lechaschii vrach. 2020, № 2, р. 54-57. (In russ.)]

6. М арченкова Л. А., Макарова Е. В., Герасименко М. Ю. Оценка риска остеопоротических переломов и распространенности остеопороза у пациентов в возрасте 50 лет и старше, проходящих медицинскую реабилитацию // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. 2020; 19 (1), с. 13-19.

[Marchenkova L. A., Makarova E. V., Gerasimenko M. Yu. Otsenka riska osteoporoticheskikh perelomov i rasprostranennosti osteoporoza u patsientov v vozraste 50 let i starshe, prokhodyaschikh meditsinskuyu reabilitatsiyu [Assesment of osteoporotic fractures risk and osteoporosis prevalence among patients over 50 years old undergoing medical rehabilitation] // Fizioterapiya,

Выводы Препараты ибандроновой кислоты характеризуются высокой эффективностью в отношении прироста МПК и профилактики переломов позвонков и непозвоночных переломов в группах высокого риска, хорошим профилем переноси34

balneologiya i reabilitatsiya. 2020; 19 (1), р. 13-19. (In russ.)]

7. B aus F., Lalla S., Endele R., Hothorn L. H. The effects of treatment with ibandronate on bone mass, architecture, biomechanical properties and bone concentration of ibandronate in ovariectomized aged rats // J. Rheumatology.

2002, vol. 29, pp. 2200‑2208. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Из практики. Остеопороз

8. C hesnut III C. H., Skag A., Christiansen C. et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis // J Bone Miner Res. 2004; 19: 1241‑1249.

9. B auss F., Schimmer R. C. Ibandronate: the first once-monthly oral bisphosphonate for treatment of postmenopausal osteoporosis // Ther Clin Risk Manag. 2006; 2 (1): 3-18.

10. Inderjeeth C. A., Glendenning P., Ratnagobal S., Inderjeeth D. C., Ondhia C. Long-term efficacy, safety, and patient acceptability of ibandronate in the treatment of postmenopausal osteoporosis // Int J Womens Health. 2014; 7: 7-17. Published 2014 Dec 17. DOI: 10.2147/IJWH.S73944.

11. R ecker R. R., Ste-Marie L. G., Langdahl B., et al. Effects of intermittent intravenous ibandronate injections on bone quality and micro-architecture in women with postmenopausal osteoporosis: the DIVA study // Bone. 2010. Vol. 46. P. 660-665.

12. Cranney A., Wells G., Adachi R. Non-vertebral fracture reduction with highversus low-dose ibandronate: meta-analysis of individual patient data // Ann Rheum Dis. 2007; 66 (suppl. 2): 681.

13. Miller P. D., Recker R. R., Reginster J. Y., Riis B. J., Czerwinski E., Masanauskaite D., Kenwright A., Lorenc R., Stakkestad J. A., Lakatos P. Efficacy of monthly oral ibandronate is sustained over 5 years: the MOBILE long-term extension study // Osteoporos Int. 2012; 23 (6): 1747-1756. DOI: 10.1007/s00198-011-1773-0.

14. Reginster J.-Y., Adami S., Lakatos P., Greenwald M., Stepan J. J., Silverman S. L., Christiansen C., Rowell L., Mairon N., Bonvoisin B., Drezner M. K., Emkey R., Felsenberg D., Cooper C., Delmas P. D., Miller P. D. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study // Ann Rheum Dis. 2006; 65 (5): 654-661.

DOI: 10.1136/ard.2005.044958.

15. B ianchi G., Czerwinski E., Kenwright A., Burdeska A., Recker R. R., Felsenberg D.

long-term extension // Osteoporos Int. 2012; 23 (6): 1769-1778.

DOI: 10.1007/s00198-011-1793-9.

16. B ala Y., Kohles J., Recker R. R., et al. Oral ibandronate in postmenopausal osteoporotic women alters micromechanical properties independently of changes in mineralization // Calcified Tissue Int. 2013. Vol. 92. P. 6-14.

17. R ecker R. R., Ste-Marie L. G., Langdahl B., et.al. Oral ibandronate preserves trabecular microarchitecture: micro-computed tomography findings from the oral ibandronate Osteoporosis vertebral fracture trial in North America and Europe study // J. Clin Densitom. 2009. Vol. 12. P. 71-76.

18. T osteoson A. N., Grove M. R., Hammond C. S., Moncur M. M., Ray G. T., Hebert G. M., Pressman A. R., Ettinger B. Early discontinuation of treatment for osteoporosis // American J. Medicine. 2003, vol. 115, pp. 209‑216.

19. H amilton B., McCoy K., Taggert H. Tolerability and compliance with residronate in clinical practice // Osteoporosis International. 2003, vol. 14, pp. 259‑262.

20. E mkey R., Koltun W., Beusterien K., Seidman L., Kivitz A., Devas V., Masanauskaite D. Patient preference for once-monthly ibandronate versus onceweekly alendronate in a randomized, open-label, cross-over trial: the Boniva Alendronate Trial in Osteoporosis (BALTO) // Curr Med Res Opin. 2005; 21 (12): 1895-1903. DOI: 10.1185/030079905X74862.

21. C ooper A., Drake J., Brankin E. PERSIST Investigators. Treatment persistence with once-monthly ibandronate and patient support vs. once-weekly alendronate: results from the PERSIST study // Int J Clin Pract. 2006; 60 (8): 896-905. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2006.01059.x.

22. Peter C. P., Handt L. K., Smith S. M. Esophageal irritation due to alendronate sodium tablets: possible mechanisms // Digestive Disease Sciences. 1998, vol. 43, pp. 1998‑2002.

23. Inderjeeth C. A., Glendenning P., Ratnagobal S., Inderjeeth D. C., Ondhia C.

Long-term administration of quarterly IV ibandronate is effective and well

Long-term efficacy, safety, and patient acceptability of ibandronate in the

tolerated in postmenopausal osteoporosis: 5-year data from the DIVA study

treatment of postmenopausal.

РЕКЛАМА

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

35

Страничка педиатра

Предоперационные предикторы развития тромбозов у детей с врожденными пороками сердца В. А. Ластовка* Р. Ф. Тепаев*, **, доктор медицинских наук, профессор О. Б. Гордеева***, ****, 1, кандидат медицинских наук А. Р. Биджиев* А. А. Чотчаева** * ФГАУ НМИЦЗД Минздрава России, Москва, Россия ** ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия *** ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия **** ФГБУ ЦКБ РАН НИИ Педиатрии и охраны здоровья детей, Москва, Россия Резюме. Тромбоз ухудшает течение болезни и увеличивает смертность у детей, оперируемых по поводу врожденных пороков сердца. В литературе подробно описаны нарушения в системе гемостаза, наблюдаемые после операций на сердце, проводимых в условиях искусственного кровообращения, но не описано показателей, с помощью которых можно было бы прогнозировать риск тромбоза у детей. Обосновано использование показателей плазменного гемостаза в качестве предикторов тромбозов в алгоритме диагностики гемокоагуляционных нарушений у детей первого года жизни, оперируемых по поводу врожденных пороков сердца. В данное исследование включено 130 детей в возрасте от 3 дней жизни до 11 месяцев 29 дней (медиана возраста – 5 месяцев), которым были проведены операции по поводу врожденных пороков сердца (ВПС) с использованием искусственного кровообращения. У пациентов были выявлены тромбозы различной локализации: в сосудах головного мозга, внутрисердечные, ишемия конечностей и т. д. Частота послеоперационных тромбозов составила 26,9%. Все пациенты были разделены на две группы: в первую группу вошли дети без тромботических осложнений (n = 95); во вторую – с эпизодами тромбозов (n = 35). Установлено, что значения фактора фон Виллебранда, плазминогена и D-димера во второй группе значительно превышали их значения в группе детей без тромбозов (p > 0,05). Выявлена прогностическая значимость этих показателей. Исходя из результатов исследования данной когорты пациентов, концентрация D-димера, активность фактора фон Виллебранда и активность плазминогена в плазме можно рассматривать в качестве предикторов тромбозов у детей с ВПС. Ключевые слова: эгемостаз, D-димер, плазминоген, фактор фон Виллебранда, дети, тромбоз, искусственное кровообращение, врожденные пороки сердца.

Preoperative predictors of thrombosis in children with congenital heart disease V. A. Lastovka*, R. F. Tepaev*, **, O. B. Gordeeva***, ****, 1, A. R. Bidzhiev*, A. A. Chotchaeva** State Autonomous Institution «National Medical Research Center of Children’s Health» Of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia ** N. I. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia *** N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia **** Federal State-Funded Budgetary Public Health Facility Central Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia

* Federal

Abstract. Thrombosis worsens the course of the disease and increases mortality in children operated on for congenital heart defects. The literature describes in detail the disturbances in the hemostasis system observed after cardiac surgeries performed in conditions of artificial circulation, but there are no indicators that could predict the risk of thrombosis in children. The use of parameters of plasma hemostasis as predictors of thrombosis in the algorithm for diagnosing hemocoagulation disorders in children of the first year of life undergoing surgery for congenital heart defects has been substantiated. This study included 130 children aged 3 days to 11 months 29 days (median age – 5 months), who underwent surgery for congenital heart defects (CHD) using artificial circulation. The patients had thrombosis of various localization: in the vessels of the brain, intracardiac, ischemia of the extremities, etc. The incidence of postoperative thrombosis was 26.9%. All patients were divided into two groups: the first group included children without thrombotic complications (n = 95); in the second – with episodes of thrombosis (n = 35). It was found that the values of von Willebrand factor, plasminogen and D-dimer in the second group significantly exceeded their values in the group of children without thrombosis (p > 0.05). The prognostic significance of these indicators was revealed.

Based on the results of the study of this cohort of patients, the concentration of D-dimer, von Willebrand factor activity and plasminogen activity in plasma can be considered as predictors of thrombosis in children with CHD. Keywords: hemostasis, D-dimer, plasminogen, von Willebrand factor, children, thrombosis, cardiopulmonary bypass, congenital heart 1Контактная информация: obr@yandex.ru defects.

DOI: 10.26295/OS.2020.43.59.008

36

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

В

настоящее время искусственное к ровообра щен ие (ИК) является важной составляющей операций на открытом сердце, так как обеспечивает надежное «протезирование» функций сердца и легких во время кардиохирургических вмешательств. Однако проведение ИК сопряжено с развитием таких состояний, как гемодилюция, потребление плазменных факторов, гипотермия, контакт клеток крови с синтетическими поверхностями экстракорпорального контура, непульсирующий характер кровотока. Вышеперечисленные факторы могут приводить к развитию синдрома системного воспа лительного ответа, увеличению выработки тканевого фак тора и т ромбина [1]. Вследствие воздействия экстракорпора льного кровообращения (ЭКК) и операционной т равмы отмечается активация системы фибринолиза.

Непульсирующий характер кровотока сопровож дается дисфункцией эндотелиальных клеток с высвобождением окси да азота и простацик лина. С первых минут ИК отмечается снижение у ровн я т ромбоцитов до 50% от дооперационных значений, нарушение фу нк циона льны х пока зателей тромбоцитов, повышение уровня биох ими ческ и х ин дикаторов ак тивации тромбоцитов – тромбоцитарного фактора-4, ß-тромбоглобулина и тромбоксана B2 [2]. Снижение концен т ра ц и й п л а змен н ы х ф а к т ор ов V, V II, I X, X и X III, фибри ног ена, протромбина, а также антитромбина, плазминогена и антиплазмина существенно повышает риск как геморраги ческ и х, так и т ромботи ческ и х осложнений. Особенно подвержены гемокоаг ул яционным нару шени ям дети первого года жизни ввиду незрелости системы гемостаза, выраженной

Таблица 1

Общая характеристика пациентов Мальчики (n = 63)

Девочки (n = 67)

Атриовентрикулярный канал – 12

6

6

Дефект межжелудочковой перегородки – 62

26

36

Тотальный аномальный дренаж легочных вен – 2

2

0

Транспозиция магистральных сосудов – 6

4

2

Коарктация аорты и дефект межжелудочковой перегородки – 4

2

2

Синдром гипоплазии левых отделов сердца – 1

1

0

Дефект межпредсердной перегородки – 4

2

2

Тетрада Фалло – 18

10

8

Дефект межжелудочковой перегородки, дефект аортолегочной перегородки I типа – 1

1

0

Коарктация аорты и дефект межпредсердной перегородки – 1

0

1

Общий артериальный ствол – 1

1

0

Частичный аномальный дренаж легочных вен – 5

3

2

Пластика аортального клапана – 5

4

1

Аномальное отхождение левой коронарной артерии от легочной артерии – 5

2

3

Двунаправленный кавопульмональный анастомоз – 3

1

2

Вид ВПС

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

гемодилюции. Вероятность геморрагических осложнений у детей после операций в условиях ЭКК достаточно высока и занимает третье место в общей структуре осложнений (8,4% от общего числа осложнений) [3]. Наиболее неблагопри ятными ослож нениями являются ишемические (3,9%) и геморрагическ ие поражения центральной нервной системы (5,2%) [4]. Развитие гемокоагуляционных осложнений (ГКО) приводит к увеличению затрат на лечение, снижению качества жизни, ухудшению течения заболевания, увеличению летальности. А на лиз данных литературы показа л, что, несмотря на проведенные исследовани я, не вы явлено на дежных факторов риска развития тромбозов у детей после операций на сердце с применением ИК. Имеющиеся данн ые о т ры вис т ы и п р о т и в ор еч и вы и затрагивают в основном к линические показатели. Применение надежны х лабораторны х предик торов позволит обеспечить персона лизированный подход к предупреждению тромботических осложнений у детей после операций на сердце, улучшить течение послеоперационного периода и снизить летальность в этой группе пациентов. Целью данной работы было определить лабораторные тесты для оценки факторов риска развития тромбозов у детей первого года жизни, оперируемых по поводу врожденных пороков сердца с применением ИК. Материалы и методы исследования Исследование проводилось на базе отделения реанимации и интенсивной терапии ФГАУ НМИЦЗД Минздрава России в период с 1 декабря 2017 г. до 31 декабря 2019 г., на базе отделения реанимации и интенсивной терапии, отделени я кардиологии, кардиох ирургии и централизованной клиникодиагностической лаборатории ФГАУ НМИЦЗД Минздрава России. В данное исследование вк лючены 130 детей в возрасте от 3 дней жизни до 11 месяцев 29 дней (медиана возраста – 5 месяцев), которым были проведены операции по поводу врожденных пороков сердца (ВПС) с ИК. Среди них девочек – 67 (52%) и мальчиков – 63 (48%), соотношение девочки/мальчики 1,1:1. Краткая характеристика г ру ппы обследованны х пациентов, вошедших в исследование, представлена в табл. 1.

37

Страничка педиатра

лографе STAR-Max (Stago, Франция) в цитратной плазме на базе централизованной к линико-диагностической лаборатории. Взятие крови осуществлялось непосредственно перед операцией. Ис п о л ь з о в а л с я а п п а р а т и с к у с ственного кровообращения Sorin s 5 (Sorin Group Deutschland GmbH, Германия). Для статистической обработки результатов использова ли пакет программ Statistica 6.0 (Stat Soft Inc., Tulsa, Ok, USA). Статистический анализ различия независимых переменных, не под ч и н я ющ и хся з а кон у норма л ьного распределени я, осу ществл я ли с использованием критерия Манна– Уитни для независимых выборок. Различия считали статистически значимыми при p ≤ 0,05.

Как видно из табл. 1, большую часть пациентов состави ли дети с дефектом межжелудочковой перегородки – 62 ребенка (48%), тетрадой Фа лло – 18 (14%), атриовентрикулярным каналом – 12 (9%), транспозицией магистральных сосудов – 6 (4,5%), по 5 пациен тов с част и чны м анома льн ы м дренажем легочных вен, п ластикой аорта льного к лапана, анома льным отхождением левой коронарной артери и о т лег оч ной ар т ери и (по 4%), 4 пациента с дефектом межпредсердной перегородки (3%), 3 пациента (2%) после на ложени я дву направленного кавоп ульмона льного анастомоза и по одному пациенту – с тотальным аномальным дренажем легочных вен, синдромом гипоплазии левых отделов сердца, сочетанным дефектом межжелудочковой перегородки и дефектом аортолегочной перегородк и I типа, коарктацией аорты и дефектом межп редсерд ной перег ород к и, общ и м артериальным стволом (по 3,9%).

Результаты Установлено, что тромботические осложнения отмечались у 35 (26,9%) детей. Все он и бы л и ра зделен ы на две группы: в первую вошли дети без тромботических осложнений (n = 95), во вторую – с эпизодами тромбозов (n = 35). Среди тромбозов преобладали тромбозы сосудов головного мозга – у 19 пациентов (54,3%), 8 (22,9%) случаев тромбозов конечностей, 5 (14,3%) внутрисердечных тромбозов и по одном у сл у чаю (2,9%) тромбоза протеза митрального клапана и плечеголовной вены, а также случай тромбоза правого поперечного синуса. Все вышеперечисленные осложнения возник ли в раннем послеоперационном периоде, в основном на третьи-пятые послеоперационные сутки.

Методы исследования Наря д у с пок а зат ел я м и ск рининга п лазменного гемостаза (концен т ра ц и и фибри ног ена, а к т ив и р ов а н н ы м ч а с т и ч н ы м т р ом б о п л а с т и н о в ы м в р е м е н е м ( АЧ Т В), меж ду народным норма лизованным от ношением (МНО), т ромбиновым в р еменем ( Т В), п р о т р ом би новы м временем (ПВ)) исследова ли активно с т ь ф а к т о р а ф он В и л ле б р а н д а (фВ), антиплазмина, плазминогена, антитромбина III, протеинов С и S, концент рации фибрин-мономера и D-димера на автоматическом коагу-

При статистической обработке исслед уемы х лабораторны х пока зателей вы явлены статистическ и значимые различия между группами по следующим параметрам: D-димер, плазминоген, фВ. Результаты данного этапа статистической обработки представлены в табл. 2. При исследовании уровня D-димера в обеих группах установлено, что его значения до операции были выше в группе детей с тромбозами. Различия являются статистически значимыми (p = 0,011). Активность плазминогена до операции у детей с тромбозами была значительно ниже, чем у детей без т ромбозов (p = 0,041). А к т и вность фВ у детей из первой гру ппы была ниже, чем у детей с тромбозами (p = 0,026). Результаты приведены в табл. 2. Далее провели определение прогностической ценности каждого из вышеперечисленных показателей и построили ROC-кривые. При исследован и и д иаг ност и ческой эффективности концентрации D-димера как возможного предиктора развития тромбоза в послеоперационном периоде установлено, что площадь под ROC-кривой (AUC) составл я ла 0,65 ± 0,06; 95% ДИ 0,53‑0,77. Площадь под ROC-кривой для плазминогена – 0,62 ± 0,06; 95% ДИ 0,51‑0,74 и для фВ – 0,64 ± 0,06; 95% ДИ 0,51‑0,76. Ис п о л ь з у я ко м б и н а ц и ю з н ач е ний D-димера, п лазминогена и фВ, построили ROC-кривую, площадь под ROC-кривой д л я комбинации эти х значений составила 0,71 ± 0,06; 95% ДИ 0,59‑0,82. Данная кривая представлена на рис.

Таблица 2

Сравнительная характеристика значимых показателей в двух группах пациентов Показатели

Наличие тромбоза 0

1

Медиана

Среднее

Процентиль 25

0,32

1,14

0,27

0,45

3,38

0,47

1,94

0,27

3,23

2,49

1-я точка – плазминоген

67

69

55

79

17

60

62

52

70

14

1-я точка – фактор фон Виллебранда

99

105

76

120

42

113

129

98

63

58

1-я точка – D-димер

38

Процентиль СреднеМедиана Среднее 75 квадратичное отклонение

Процентиль Процентиль 25 75

Среднеквадратичное отклонение

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

Как видно из рис., с помощью данных показателей можно проводить суммарную оценку активации плазминовой системы гемостаза и эндотелиальной дисфункции.

Заключение Исходя из проведенного обследов а н и я, мож но п ред полож и т ь, ч т о ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

0.8

Чувствительность

Обсуждение Тема тромбозов после операций на сердце является чрезвычайно актуа л ь ной . По д а н н ы м л и т е р а т у ры, частота послеоперационны х т ромбозов составляет до 40%. Тромботическ ие ослож нени я ассоцииру ются с более длительным пребыванием в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и в стационаре, повышенным риском остановки сердца, повторного оперативного вмешательства и летального исхода, а также с трех кратным у вели чением затрат на лечение. Необходимо отметить, что в период с 2004 по 2012 г. отмечен рост числа тромботическ их ослож нений у дет ей с врож ден н ы м и порок а м и сердца на 253% [5]. В нашем исследован и и предопер а ц ион но о б с ледов а но 13 0 д е т ей с ВПС в в оз рас т е до од ног о г ода. Наря д у с пок а з ат ел я м и ск ри н и нга п лазменного гемостаза исследова ли ак т и вност ь фВ, ан т и п ла зм ин а, п л а зм и ног ен а, а н т и т р ом би н а III, протеинов С и S, концентрации фибрин-мономера и D-димера. Тромботи ческ ие ослож нени я вы явлены у 35 пациентов, что составило 26,9%. Выявлены статистически значимые ра з л и ч и я меж д у г ру п пам и детей с т р ом б оз а м и по с лед у ющ и м пок азател я м: кон цен т рац и я D-д и мера, активность фВ и активность плазминогена. Используя комбинацию этих значений, построи ли ROC-криву ю, п лоща д ь под которой состави ла 0,71 ± 0,06; 95% ДИ 0,59‑0,82. Таким образом, используя комбинацию у же хорошо известных пред и к т ор ов т р ом б оз ов (D -д и мер) и ма лоизу ченны х (ак тивность п лазм и ног ен а и фВ), мож но вы я ви т ь пац иен тов с повы шенным риском тромбообразования в раннем послеоперационном периоде. Имея надежные предикторы тромбозов, возможно ран нее вы делен ие г ру п п риска и п ри менен ие спец иа л ьн ы х т ерапевти ческ и х подходов д л я предотвращения развития тромботических осложнений.

ROC Кривые 1.0

0.6

0.4

0.2

0.0 0.0

0.2 0.4

0.6 0.8

1.0

1 - Специфичность Рис. ROC-кривая для D-димера, фВ и плазминогена

повышенный до операции у ровень D-димера, фВ и сни женна я ак тивность п лазминогена являются факторами риска развития тромботических осложнений у детей в возрасте до одного года после операций на сердце с использованием искусственного кровообращения в раннем послеоперационном периоде. Суммарная оценка этих показателей может способствовать улучшению диагностики претромботической готовности и гиперактивации плазминовой системы у кардиохирургических пациентов и своевременной коррекции тактики наблюдения в послеоперационном периоде.  Литература/References

1. Sniecinski R. M., Chandler W. L.

van Oeveren W. Pressure Drop, Shear Stress, and Activation of Leukocytes During Cardiopulmonary Bypass: A Comparison Between Hollow Fiber and Flat Sheet Membrane Oxygenators // Artificial organs. 2000; 24 (1): 43‑48.

3. Benavidez O. J., Gauvreau K., DelNido P., Bacha E., Jenkins K. J. Complications and risk factors for mortality during congenital heart surgery admissions // Ann Thorac Surg. 2007; 84 (1): 147‑155.

4. Pediatric Critical Care 4th Edition: St. Louis: Elsevier; 2011.

5. Silvey M., Hall M., Bilynsky E.,

Activation of the Hemostatic System

Carpenter S. L. Increasing rates of

During Cardiopulmonary Bypass //

thrombosis in children with congenital

Anesth Analg. 2011; 113: 1319‑1333.

heart disease undergoing cardiac

2. G u Y. J., Boonstra P. W., Graaff R., Rijnsburger A. A., Mungroop H.,

surgery. 2018; 162: 15‑21.

DOI: 10.1016/j.thromres.2017.12.009.

39

Страничка педиатра

Дисфункция эндотелия при остром почечном повреждении у детей с гемолитикоуремическим синдромом (обзор литературы) Е. В. Гунькова1 А. А. Вялкова, доктор медицинских наук, профессор И. В. Зорин, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО ОрГМУ Минздрава России, Оренбург, Россия Резюме. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является основной причиной острого почечного повреждения (ОПП) у детей и одной из причин прогрессирования почечного повреждения в детском возрасте. Дисфункция эндотелия является центральным патогенетическим механизмом повреждения почек при данной патологии. Раннее выявление дисфункции эндотелия при повреждении почек представляет большой интерес, так как своевременная коррекция может способствовать замедлению прогрессирования повреждения почек. Доказано наличие прямой корреляции скорости клубочковой фильтрации с биомаркерами эндотелиальной дисфункции у пациентов с нарушениями функции почек. Вследствие поражения эндотелия почечных клубочков гломерулярная фильтрация снижается до формирования картины ОПП. Перспективным является выявление ранних и чувствительных биомаркеров ОПП при ГУС у детей для разработки новых диагностических подходов, что позволит оптимизировать раннюю диагностику и прогрессирование почечного повреждения у данной категории пациентов. Изучение влияния эндотелиальной дисфункции на течение и исход ГУС является актуальным и требует дальнейшего исследования в этом направлении. Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, гемолитико-уремический синдром, дети, острое почечное повреждение, липокалин, цистатин С, эндотелин-1.

Endothelial dysfunction in acute renal injury in children with hemolytic-uremic syndrome (literature review) E. V. Gunkova1, A. A. Vyalkova, I. V. Zorin State educational institution of higher education The Orenburg State Medical University of Ministry of health care of Russian Federation, Orenburg, Russia Abstract. Hemolytic uremic syndrome (HUS) is a major cause of acute kidney injury (AKI) in children and one of the causes of the progression of kidney damage in childhood. Endothelial dysfunction is the central pathogenetic mechanism of kidney damage in this pathology. Early detection of endothelial dysfunction in kidney damage is of great interest, since timely correction can help slow the progression of kidney damage. The presence of a direct correlation between the glomerular filtration rate and biomarkers of endothelial dysfunction in patients with impaired renal function has been proven. Due to damage to the endothelium of the renal glomeruli, glomerular filtration decreases until the formation of AKI. It is promising to identify early and sensitive biomarkers of AKI in children with HUS for the development of new diagnostic approaches, which will optimize the early diagnosis and progression of renal damage in this category of patients. The study of the effect of endothelial dysfunction on the course and outcome of HUS is relevant and requires further research in this direction.

Keywords: endothelial dysfunction, hemolytic-uremic syndrome, children, acute kidney injury, lipocalin, cystatin C, endothelin-1.

Г

емолитико-уремический синдром (ГУС) является основной причиной острого почечного повреждения (ОПП) у детей и одной из причин прогрессирования почечного повреждения в детском возрасте [1, 2]. Дисфункция эндотелия является центральным патогенетическим механизмом повреждения почек при данной

1

Контактная информация: k_pediatry@orgma.ru DOI: 10.26295/OS.2020.36.21.009

40

патологии [3]. Определение маркеров эндотелиальной дисфункции является актуальным при многих заболеваниях, в том числе и при заболеваниях почек [4, 5]. В настоящее время продолжаются активные исследования ранних биологических показателей почечного повреждения, среди которых активно изучаются маркеры эндотелиальной дисфункции [6]. Данные литературы свидетельствуют о том, что нарушение функции эндотелия имеет место задолго до развития структурных изменений в почках [7, 8]. При ГУС повреждение эндотелия является центральным патогенетическим механизмом [3]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

Дисфункция эндотелия у детей с гемолитико-уремическим синдромом Эндотелиальная дисфункция — это патологическое состояние эндотелия, в основе которого лежит нарушение продукции эндотелиальных факторов, при этом эндотелий не в состоянии обеспечить гемореологический баланс крови, что приводит к нарушению функций органов и систем [13]. Эндотелий выполняет ряд функций: барьерную, секреторную, вазомоторную, пролиферативную, транспортную, гемостатическую за счет синтезируемых им активных веществ. При активации эндотелия нарушается баланс активных веществ на его поверхности. Чрезмерная стимуляция эндотелиальных клеток приводит к структурным перестройкам и необратимым повреждениям с последующим нарушением их функций — так формируется эндотелиальная дисфункция [14]. Раннее выявление дисфункции эндотелия при повреждении почек представляет большой интерес, так как своевременная коррекция может способствовать замедлению прогрессирования повреждения почек. Доказано наличие прямой корреляции скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с биомаркерами эндотелиальной дисфункции у пациентов с нарушениями функции почек [15]. Вследствие поражения эндотелия почечных клубочков гломерулярная фильтрация снижается вплоть до формирования картины ОПП [16]. Эндотелиальные клетки сосудов в норме обладают высокой антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активностью, т. е. обеспечивают баланс антикоагулянтного (простациклин, оксид азота, тромбомодулин, тканевый активатор плазминогена и др.) и прокоагулянтного потенциала (фактор Виллебранда, тканевый тромбопластин, ингибитор активатора плазминогена и др.). Снижение тромборезистентности сосудистой стенки вносит существенный вклад в тромбогенез. При ГУС формируется дисбаланс в системе гемостаза с развитием тромбообразования. В остром периоде при ГУС активированное частичное тромбопластиновое и протромбиновое время сохраняются в нормальных пределах [17]. В сыворотке крови повышается уровень протромботических веществ, таких как ингибитор тканевого активатора плазминогена, тромбоцитактивирующий фактор, фактор Виллебранда и тромбоксан А2, и происходит торможение фибринолиза за счет активации ингибитора тканевого активатора плазминогена, в крови накапливается продукт распада фибриногена — D-димер [18]. Выявлено, что в катамнезе пациентов с ГУС дисбаланс тромбоцитарного звена гемостаза в виде появления клеток, потенциально способных к активации, определяется при длительной анурии в остром периоде ГУС, наличии протеинурии, степени снижения СКФ [21]. Доказано, что у детей с ГУС в 100% случаев и в 95,2% — при острых кишечных инфекциях без ГУС выявляется полиморфизм генов системы свертывания крови: MTHFR С677Т, FVLeiden G1691A, PTGG20210A, FGBG(455)A, ITGB3 (гликопротеина IIIa) С176Т (L33P), PAI-1 4G(675)5G. У пациентов с ГУС генетически обусловленная тромбофилия влияет на тяжесть клинических проявлений, степень почечного повреждения и может служить фактором прогрессирования тромботической микроангиопатии [19]. Известно, что наследственные и приобретенные тромбофилии способствуют индукции нефросклероза, приводя к активации внутриклубочкового свертывания крови, что вносит вклад в прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) [20]. Возможность использования маркеров патологии гемостаза в качестве независимых предикторов прогрессирования ХБП нуждается в уточнении. Предположено, что маркеры патолоЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

гии гемостаза позволяют выявить проградиентное течение патологического процесса при ХБП. Отклонение от нормы активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового и тромбинового времени, а также уровней антитромбина III, фактора Виллебранда, (ЭТ-1) и D-димера ассоциируется для пациентов с ХБП с высоким относительным риском депрессии почечного функционального резерва на 30% и более в течение ближайших 2 лет [22]. В настоящее время появляются работы, посвященные изучению биологических маркеров ОПП (маркеров эндотелиальной дисфункции) при ГУС, но они основываются на однократном исследовании небольшой группы пациентов. Биомаркеры представляют собой соединения, продуцируемые в канальцевом эпителии почек в условиях ОПП и в повышенных количествах выделяемые в мочу. Связь эндотелиальной дисфункции с поражением почек у детей с ГУС представляется закономерной, но малоизученной. Исследования по изучению функции эндотелия при почечной патологии у детей немногочисленны, хотя почки крайне чувствительны к изменениям в эндотелиальных клетках. Патологическая роль эндотелиальной дисфункции описана при хроническом пиелонефрите, хроническом гломерулонефрите у пациентов, получающих заместительную почечную терапию [9]. Появляются работы, посвященные эндотелиальной дисфункции на ранних стадиях ХБП [15]. ХБП относится к актуальным проблемам детской нефрологии [10] в связи со значительным распространением в популяции, снижением качества жизни, необходимостью применения дорогостоящих методов заместительной терапии, высокой смертностью пациентов [11]. ГУС является одной из причин прогрессирования почечной дисфункции у детей. По данным исследований по изучению ХБП доказано, что ХБП формируется в 9‑18% исхода ГУС [12]. Установлено, что в Оренбургской области в структуре причин ХБП у детей ГУС составляет 4,4% (А. А. Вялкова, 2010). Однако в современной литературе отсутствуют сведения о функциональном состоянии эндотелия при ГУС у детей. Перспективно изучение роли дисфункции эндотелия для оптимизации ранней диагностики ГУС и его неблагоприятных исходов. ГУС — это основная причина развития ОПП у детей. NGAL (липокалин, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой), один из наиболее изученных маркеров ОПП, рассматривается в качестве раннего (его концентрация повышается через 2‑6 часов ОПП), специфического и чувствительного маркера ОПП. Концентрация NGAL повышается в крови при повреждении преимущественно эндотелия клубочков, в моче — при повреждении эндотелия канальцев. NGAL человека состоит из одной полипептидной цепи, построенной из 178 аминокислотных остатков. Освобождается из гранул нейтрофилов в виде мономера, гомодимера и гетеродимера, связан с матриксной металлопротеиназой 9 (желатиназа В) и имеет молекулярную массу 25 кДа [23]. Физиологические функции NGAL заключаются в восстановлении поврежденного эпителия, контролируемом ремоделировании соединительной ткани, бактериостатическом действии. Единичные исследования посвящены роли липокалина как маркера ОПП у детей: в кардиохирургической области, при контраст-индуцированном ОПП, при инфекции мочевой системы и пиелонефрите, при почечной трансплантации, нефрэктомии. В исследовании белорусских ученых установлено, что при типичном ГУС у детей повышается уровень липокалина и он коррелирует с тяжестью почечного повреждения [24]. В многоцентровом исследовании 41

Страничка педиатра

34 детей с ГУС в течение 5 дней после госпитализации измерялись уровни u-NGAL. У 58% детей обнаруживался повышенный уровень липокалина-2, у 29% пациентов с наиболее высоким u-NGAL впоследствии развилось ОПП, потребовавшее проведения экстренного гемодиализа [25]. Но крупных многоцентровых исследований роли NGAL при ГУС у детей не проводилось. NGAL плазмы свободно фильтруется клубочками, он в значительной степени реабсорбируется в проксимальных канальцах. Уровень NGAL как в моче, так и в плазме коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации. При снижении СКФ фиксируется уменьшение почечного клиренса NGAL с последующим накоплением в системной циркуляции у пациентов с ХБП [26]. Появляются данные, демонстрирующие перспективную роль липокалина как маркера прогрессирования почечного повреждения при ХБП. Другим ранним маркером снижения фильтрационной функции почек у детей является цистатин С. Он рассматривается не только как адекватный показатель состояния почечных функций, но и как биомаркер воспаления и эндотелиальной дисфункции [27, 28]. Цистатин С представляет собой полипептидную цепочку с массой 13 кДа, состоящую из 120 аминокислот. Он является важным экстрацеллюлярным ингибитором цистеиновых протеиназ, принадлежащим ко второму типу суперсемейства цистатинов. Цистатин С оказывает выраженный ингибирующий эффект на цистеиновые протеиназы. Он продуцируется всеми ядерными клетками организма, предохраняя его от неконтролируемой активации протеолиза собственных белков. Элиминация цистатина С из циркуляции более чем на 99% осуществляется почками. Цистатин С относят к функциональным биомаркерам, концентрация которого в крови изменяется в первую очередь при нарушении клубочковой фильтрации, тогда как повышение цистатина С в моче происходит при нарушении функции канальцев. Небольшая молекулярная масса и низкое сродство к другим сывороточным белкам определяют способность данной молекулы свободно фильтроваться в почечных клубочках, поступать в канальцы, где она реабсорбируется за счет мегалин-кубулин-опосредованного эндоцитоза и затем полностью метаболизируется в эпителиоцитах проксимальных канальцев, вследствие чего в норме цистатин С экскретируется с мочой в минимальных количествах [28, 29]. Плазменные уровни цистатина С не зависят от возраста, гормональных препаратов, дисфункции щитовидной железы, С-реактивного белка, снижения иммунитета, кетоза и тяжелой протеинурии. Установлено, что определение СКФ, рассчитанной по цистатину С, может быть использовано с целью оценки прогноза течения нефропатий, прогрессирования почечной дисфункции, что ассоциировано с исходным высоким уровнем цистатина C в сыворотке крови [30]. В литературе описаны единичные наблюдения у взрослых, в которых цистатин С выступает в роли предиктора отдаленных последствий ОПП, выживаемость в группах с высоким уровнем цистатина С оказалось низкой. В литературе накапливаются данные о цистатине С в педиатрической практике, определены нормальные значения маркера в сыворотке крови и моче. Полученные данные подтверждают, что цистатин С остается наиболее специфичным и чувствительным маркером ОПП по сравнению с креатинином и должен использоваться для расчета СКФ. Изучение СКФ по цистатину С и его уровня в плазме и моче при ГУС не проводилось. Он соответствует основным критериям, необхо42

димым для расчета СКФ: с постоянной скоростью образуется в организме, выделяется только почками, при этом не синтезируется в них [31]. Так, в исследовании О. В. Комаровой с соавт. у 105 детей с ХБП на разных стадиях определяли цистатин С в плазме и выявили значительное повышение биохимического показателя при снижении СКФ ниже 90 мл/мин, а в группе пациентов с 1-й стадией ХБП уровень цистатина С был выше в прогностически неблагоприятной группе [27]. Для поддержания нормального функционирования эндотелия необходим баланс между процессами повреждения и восстановления сосудистой стенки. Важную роль в этом играют факторы роста сосудов, к которым относится ЭТ-1. В связи с наличием огромного пула эндотелиальных клеток в капиллярах клубочков от функционального состояния эндотелия существенно зависит регуляция сосудистого тонуса в почках. Роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса и почечной гемодинамики опосредована взаимодействием продуцируемых им мощных вазоактивных факторов. В норме ЭТ-1 синтезируется только при стимуляции эндотелия различными факторами, в частности адреналином, тромбином, ангиотензином, вазопрессином [32]. Один из механизмов действия эндотелина заключается в высвобождении кальция, поэтому он регулирует не только сокращение и рост сосудов, но и стимулирует все фазы гемостаза. В настоящее время ЭТ-1 рассматривают как маркер диагностики ЭД при различной патологии почек. Веротоксин, выделяемый кишечной палочкой, при ГУС влияет на продукцию эндотелиальных медиаторов (ЭТ-1 и оксида азота NO) и их ключевые регуляторные энзимы. В кишечнике ЭТ-1 может индуцировать ишемию и повреждение слизистой оболочки, нарушить ионный транспорт и вызвать спазм гладкой мускулатуры, особенно в стенке толстого кишечника [33]. Синтезируемый в эндотелиальных клетках ЭТ-1 осуществляет сильную и продолжительную вазоконстрикцию, вызывая повышение периферического сосудистого сопротивления, снижение почечного кровотока и уменьшение скорости клубочковой фильтрации. Эндотелий управляет двумя противоположными сосудистыми реакциями (сокращение и расслабление) за счет действия на разные рецепторы. При воздействии на ЕТА-рецепторы, расположенные в мышечных клетках, происходит сокращение сосудов. В то же время активация ЕТВ-рецепторов стимулирует синтез NO [34]. При нормальном функционировании эндотелия преобладает стимуляция ЕТВ-рецепторов. Перераспределение равновесия вазоактивных факторов в пользу вазоконстрикторов не только инициирует развитие нефросклероза, снижение СКФ и почечного кровотока, но и провоцирует развитие артериальной гипертензии. Эндотелину отводится значительная роль в процессе склерозирования почек. Коагуляционные механизмы прогрессирования ХБП включают повреждение эндотелия с последующим выделением ЭТ-1. Он способствует выделению просклеротических цитокинов и факторов роста, запуску альтеративного пути активации системы комплемента, что, в свою очередь, приводит к активации 13 фактора системы гемостаза, выделению эндотелием фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена, простациклина. Эти биологически активные субстанции приводят к вовлечению в процесс гемостаза тромбоцитов; выделению тромбоцитарного фактора роста, т. е. заинтересованности плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, приводящим к развитию гиперкоагуляции, ингибированию антитромбина 3 и в итоге активации фибробластов [35]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

Заключение Ключевым этапом развития ГУС является повреждение эндотелиальной выстилки гломерулярных капилляров. Научные исследования последних лет посвящены роли эндотелиальной дисфункции при ГУС у детей в направлении изучения биомаркеров формирования и прогрессирования патологии почек. Доказано, что степень выраженности эндотелиальной дисфункции связана с прогрессирующим падением функции почек и развитием склероза и является предиктором неблагоприятного прогноза с развитием ХБП [8]. Перспективным является выявление ранних и чувствительным маркеров ОПП при ГУС у детей для разработки новых диагностических подходов к использованию биомаркеров на ранних стадиях заболевания. Основной сложностью, стоящей на пути совершенствования ранней диагностики, основанной на выявлении биомаркеров, является недостаточность доказательной базы роли эндотелиальной дисфункции в формировании почечной патологии у пациентов с ГУС. Таким образом, изучение влияния эндотелиальной дисфункции на течение и исход ГУС является актуальным и требует дальнейшего исследования в этом направлении. Литература/References 1. Noris M., Mescia F., Remuzzi G. STEC-HUS, atypical HUS and TTP are diseases of complement activation // NatRev Nephrol. 2012; 8 (11): 662‑633.

2. Байко С. В., Сукало А. В. Факторы риска неблагоприятного исхода гемолитико-уремического синдрома у детей // Нефрология и диализ. 2016, т. 18, № 4, с. 404‑414.

8. Курапова М. В., Низямова А. Р., Ромашева Е. П. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных хронической болезнью почек // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. 2013. Т. 15, № 3 (6). С. 1823.

[Kurapova M. V., Nizyamova A. R., Romasheva Ye. P. i dr. Endotelial’naya disfunktsiya u bol’nykh khronicheskoy bolezn’yu pochek [Endothelial dysfunction in patients with chronic kidney disease] Izvestiya Samarskogo nauchnogo tsentra Rossiyskoy akademii nauk. 2013. T. 15, № 3 (6). Р. 1823.]

9. Маргиева Т. В., Смирнов И. Е., Тимофеева А. Г. и др. Эндотелиальная дисфункция при различных формах хронического гломерулонефрита у детей // Российский педиатрический журнал. 2009. № 2. С. 34‑35.

[Margiyeva T. V., Smirnov I. Ye., Timofeyeva A. G. i dr. Endotelial’naya disfunktsiya pri razlichnykh formakh khronicheskogo glomerulonefrita u detey [Endothelial dysfunction in various forms of chronic glomerulonephritis in children] Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2009. № 2. p. 34‑35.]

10. В ялкова А. А. ХБП в педиатрической нефрологии / Актуальные проблемы детской нефрологии. Материалы Международной школы и научнопрактической конферении по детской нефрологии. ООО «Печатный дом «Димур», 2010. С. 63‑75.

[Vyalkova A. A. KHBP v pediatricheskoy nefrologii [CKD in pediatric nephrology] Aktual’nyye problemy detskoy nefrologii. Materialy Mezhdunarodnoy shkoly i nauchno-prakticheskoy konferenii po detskoy nefrologii. OOO «Pechatnyy dom «Dimur», 2010. S. 63‑75.]

11. С мирнов А. В., Шилов Е. М., Добронравов В. А., Каюков И. Г., Бобкова И. Н., Швецов М. Ю., Цыгин А. Н., Шутов А. М. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению // Нефрология. 2012. 16 (1): 89-115. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2012-16-1-89-115.

[Smirnov A. V., Shilov Ye. M., Dobronravov V. A., Kayukov I. G., Bobkova I. N.,

[Bayko S. V., Sukalo A. V. Faktory riska neblagopriyatnogo iskhoda gemolitiko-

Shvetsov M. Yu., Tsygin A. N., Shutov A. M. Natsional’nyye rekomendatsii.

uremicheskogo sindroma u detey [Risk factors for an unfavorable outcome of

Khronicheskaya bolezn’ pochek: osnovnyye printsipy skrininga, diagnostiki,

hemolytic-uremic syndrome in children] Nefrologiya i dializ. 2016, t. 18,

profilaktiki i podkhody k lecheniyu. [National recommendations. Chronic

№ 4, s. 404‑414.

3. Булатов В. П., Макарова Т. П., Самойлова Н. В., Эмирова Х. М. Гемолитико-уремический синдром у детей. Казань: КГМУ, 2016. С. 144.

[Bulatov V. P., Makarova T. P., Samoylova N. V., Emirova Kh. M. Gemolitikouremicheskiy sindrom u detey [Hemolytic uremic syndrome in children] Kazan’: KGMU, 2016. Р. 144.]

4. Мартынов А. И., Аветяк Н. А., Акатова Е. В. Эндотелиальная дисфункция и

метод ее диагностики // Российский кардиологический журнал. 2005; (4): 94‑98.

[Martynov A. I., Avetyak N. A., Akatova E. V. et al. Endothelial dysfunction and method of its diagnosis // Russia Cardiologic Journal. 2005; (4): 94‑98.]

5. В ялкова А. А., Лебедева Е. Н., Афонина С. Н., Чеснокова С. А., Куценко Л. В.,

kidney disease: basic principles of screening, diagnosis, prevention and treatment approaches] Nefrologiya. 2012. 16(1): 89-115. (In Russ.) https://doi. org/10.24884/1561-6274-2012-16-1-89-115.]

12. Spinale J. M., Ruebner R. L., Copelovitch L., Kaplan B. S. Long-term outcomes of Shiga toxin hemolytic uremic syndrome // Pediatric Nephrology. 2013; 28 (11): 209‑2105.

13. Давыдкин И. Л., Кондурцев В. А., Степанова Т. Ю., Бобылев С. А. Основы клинической гемостазиологии: монография. Самара, 2009. 436 с.

[Davydkin I. L., Kondurtsev V. A., Stepanova T. Yu., Bobylev S. A. Osnovy klinicheskoy gemostaziologii: monografiya. [Fundamentals of clinical hemostasiology: monograph.] Samara, 2009. Р. 436.]

14. Курапова М. В. Клинико-диагностическое значение эндотелиальной

Лукерина Е. В. Заболевания почек и ожирение: молекулярные взаимосвя-

дисфункции у больных хронической болезнью почек. Дисс. 2015.

зи и новые подходы к диагностике // Нефрология. 2017.

[Kurapova M. V. Kliniko-diagnosticheskoye znacheniye endotelial’noy disfunktsii

[Vyalkova A. A., Lebedeva Ye. N., Afonina S. N., Chesnokova S. A., Kutsenko L. V.,

u bol’nykh khronicheskoy bolezn’yu pochek. [Clinical and diagnostic value of

Lukerina Ye. V. Zabolevaniya pochek i ozhireniye: molekulyarnyye vzaimosvyazi i novyye podkhody k diagnostike [Kidney disease and obesity: molecular relationships and new approaches to diagnosis] Nefrologiya. 2017.]

6. Комарова О. В., Смирнов И., Кучеренко А. Г., Цыгин А. Н. Динамика содержания сывороточных маркеров апоптоза для оценки прогноза хронической болезни почек у детей // Вопросы современной педиатрии. 2013; 12 (5): 104‑107.

endothelial dysfunction in patients with chronic kidney disease.] Diss. 2015.]

15. Березинец О. Л., Россоловский А. Н., Блюмберг Б. И. Современные аспекты развития и прогрессирования ишемической болезни сердца у больных хронической болезнью почек // Бюллетень медицинских интернет-кон-

ференций. 2014. Т. 4, № 1. С. 72‑74.

[Berezinets O. L., Rossolovskiy A. N., Blyumberg B. I. Sovremennyye aspekty

[Komarova O. V., Smirnov I., Kucherenko A. G., Tsygin A. N. Dinamika

razvitiya i progressirovaniya ishemicheskoy bolezni serdtsa u bol’nykh

soderzhaniya syvorotochnykh markerov apoptoza dlya otsenki prognoza

khronicheskoy bolezn’yu pochek [Modern aspects of the development and

khronicheskoy bolezni pochek u detey [Dynamics of the content of serum

progression of coronary heart disease in patients with chronic kidney disease]

markers of apoptosis for assessing the prognosis of chronic kidney disease in children] Voprosy sovremennoy pediatrii. 2013; 12 (5): 104‑107.]

7. Сивцева Е. А. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции

Byulleten’ meditsinskikh internet-konferentsiy. 2014. T. 4, № 1. Р. 72‑74.]

16. Кузьменко И. Г., Овсянников Д. Ю., Киселёва Н. М. Детские инфекционные болезни : учеб. для студ. высш. учеб. заведений. М.: Издательский

у детей с нефротическим синдромом при первичном гломерулонефрите.

центр «Академия», 2009. С. 137‑144.

Автореф. 2013. С. 3.

[Kuz’menko I. G., Ovsyannikov D. Yu., Kiselova N. M. Detskiye infektsionnyye

[Sivtseva Ye. A. Klinicheskoye znacheniye endotelial’noy disfunktsii u detey

bolezni : ucheb. dlya stud. vyssh. ucheb. zavedeniy. [Children’s infectious

s nefroticheskim sindromom pri pervichnom glomerulonefrite. [Clinical

diseases.] M.: Izdatel’skiy tsentr «Akademiya», 2009. Р. 137‑144.]

significance of endothelial dysfunction in children with nephrotic syndrome with primary glomerulonephritis.] Avtoref. 2013. Р. 3.] ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/ 43

Актуальная тема

Кишечный барьер и дерматологические заболевания В. А. Охлопков*, доктор медицинских наук, профессор Е. А. Лялюкова**, 1, доктор медицинских наук, профессор Е. Н. Чернышева***, доктор медицинских наук Е. В. Надей**, кандидат медицинских наук А. В. Лялюков**** * ИВДПО ФНКЦ РР, Москва, Россия ** ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Россия *** ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань, Россия **** ФГБОУ ВО СГУ, Сочи, Россия Резюме. Целью обзора является проведение анализа литературных данных о связи нарушений микробиоценоза кишечника с заболеваниями кожи, а также влиянии диеты на состояние кожи и особенности течения некоторых дерматологических заболеваний. При проведении анализа литературных данных была подтверждена тесная связь нарушений микробиоценоза кишечника и состояния кишечного барьера с заболеваниями кожи. Западный тип питания, низкое содержание клетчатки, витамина D, высокое содержание жира, избыток глютена и простых углеводов могут значительно изменять состав микробиома и проницаемость кишечника. В условиях нарушенного микробного баланса и изменения барьерной функции кишечника увеличивается проникновение в системный кровоток иммуногенных молекул, включая пищевые антигены, бактериальные токсины и патогены, которые могут накапливаться в коже, нарушать эпидермальный барьер, приводя к хроническому воспалению. Исходя из этого, важной целью в лечении дерматологических заболеваний является устранение повышенной проницаемости кишечника. Существует несколько путей, позволяющих восстановить функцию кишечного барьера: 1) уменьшение или исключение поступления антигенов, особенно в молодом возрасте (например, аглютеновая диета); 2) изменение состава микробиоты (пре-, про- и антибиотики); 3) модификация белков барьера кишечника и других регуляторных белков (цитопротекторы); 4) устранение воспаления, приводящего потенциально к иммунным реакциям. Ключевые слова: микробиота, повышенная кишечная проницаемость, дерматологические заболевания.

Intestinal barrier and dermatological diseases V. A. Okhlopkov*, E. A. Lyalyukova**, 1, E. N. Chernysheva***, E. V. Nadey**, A. V. Lyalukov**** Institute of Higher and Further Professional Education FNKTs RR, Moscow, Russia ** Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Omsk, Russia *** Astrakhan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Astrakhan, Russia **** Sochi State University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Sochi, Russia

*

Abstract. The purpose of the review is to analyze the literature data on the relationship between intestinal microbiocenosis disorders and skin diseases, as well as the effect of diet on the skin condition and features of the course of certain dermatological diseases.

When analyzing the literature data, a close relationship between violations of intestinal microbiocenosis and the state of the intestinal barrier with skin diseases was confirmed. Western diet, low in fiber, vitamin D, high in fat, excess of gluten and simple carbohydrates, improving microbiome composition and intestinal permeability. In conditions of disturbed microbial balance and changes in the barrier functions of the intestine, the penetration of immunogenic molecules into the systemic circulation, including food antigens, bacterial toxins and pathogens, which can accumulate in the skin, disrupt the epidermal barrier, leading to chronic perception, increases. The task in the treatment of dermatological diseases is to eliminate increased intestinal permeability. There are several ways to restore the function of the intestinal barrier: 1) reducing or eliminating the intake of antigens, especially at a young age (for example, gluten-free diet); 2) changes in the composition of the microbiota (pre-, pros-, and antibiotics); 3) modification of proteins, intestinal barrier and other regulatory proteins (cytoprotectors); 4) elimination of inflammation leading to immune reactions.

Keywords: microbiota, increased intestinal permeability, dermatological diseases.

1Контактная

информация: lyalykova@rambler.ru DOI: 10.26295/OS.2020.98.91.010 44

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Актуальная тема

К

ишечник и кожа являются органами, уника льно взаимосвязанными по назначению и функциям – поддержание физиологического гомеостаза и основной интерфейс взаимодействия с внешней средой. Микробный дисбаланс и нарушения кишечного барьера негативно влияют на структуру и функцию кожи, что подтверждается манифестностью кожных проявлений при обострении ряда воспалительных заболеваний кишечника [1, 2]. Однако механизмы влияния нарушенной кишечной микробиоты на течение дерматологических заболеваний до конца не изучены, а применение специальных диет, в том числе пребиотической направленности, в течение ряда лет остается предметом непрекращающихся дискуссий. Целью данного обзора является проведение ана лиза литературных данных о связи нарушений микробиоценоза кишечника с заболеваниями кожи, а также о влиянии диеты на состояние кожи и особенности течения некоторых дерматологических заболеваний. Кишечная микробиота Микробиота кишечника – эволюционно сложившееся сообщество микроорганизмов, которое функционирует как сбалансированная микроэкологическая система, состоящая из более чем 100 триллионов клеток и 5 миллионов генов. Генетический материал, «предоставленный» человеку бактериями, в 360 раз превосходит объемы, закодированные в его собственном геноме. Симбионтная кишечная микрофлора находится в постоянном динамическом равновесии, формирует микробные ассоциации, занимающие определенную экологическую нишу, и относится к важнейшим факторам, влияющим на здоровье человека [3]. Каждый человек имеет свою четкую картину бактериальной композиции, частично обусловленную его генотипом, первичной колонизацией при рождении путем вертикальной передачи и диетическими привычками. Обычно идентифицируемые к ишечные комменса льные бактерии включают микроорганизмы, относящиеся к типу Firmicutes (такие виды, как Lactobacillus, Clostridium, Enterococcus), Bacteroidetes (такие виды, как Bacteroides), Proteobacteria (Escherichia coli) и Actinobacteria (такие виды, как Bifidobacteria). Грибы, археи, простейшие и вирусы также входят в состав кишечной микробиоты. В экосистеме человеческого кишечника доминируют две бактериальные группы – Bacteroidetes и Firmicutes, которые представляют собой 90% всех микробов. Остающиеся 10% – это Actinobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia и Fusobacteria [4]. Микробиота кишечника выполняет множество функций − накопление энергии, защита от патогенов, регулирование иммунитета хозяина и многие другие, большая часть из которых до конца не изучена. Кишечный барьер Роль кишечных бактерий в барьерной функции кишечника подтверждается присутствием большого количества организованных лимфоидных структур в слизистой оболочке тонкого (пейеровы бляшки) и толстого кишечника (изолированные лимфоидные фолликулы). Кишечный барьер представляет собой многослойную систему, обеспечивающую как физический, так и функциональный барьер. Множественные слои этого барьера, начиная с просвета кишечника и заканчивая системным кровотоком, включают: 1) щелочную фосфатазу просвета кишечника (IAP), которая дефосфорилирует липополисахарид бактериального эндотоксина (LPS) для его детоксикации; ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

2) слизистый слой, который обеспечивает физический барьер, предотвращающий взаимодействие между кишечными бактериями и кишечными эпителиальными клетками; 3) плотные контакты между эпителиальными клетками, которые ограничивают межклеточный перенос бактерий и/или бактериальных продуктов в системный кровоток; 4) антибактериальные белки, секретируемые специализированными эпителиальными клетками кишечника – клетками Панета, и иммуноглобулины А (IgA), секретируемые иммунными клетками. В физиологических условиях кишечные эпителиальные клетки препятствуют внутриклеточному транспорту бактерий или бактериальных компонентов, таких как LPS. Межк леточный транспорт ограничен белками плотных контактов, таких как окклюдин, клаудин и зонулин (ZO-1). Кроме того, экспрессия кишечной щелочной фосфатазы дефосфорилирует и детоксифицирует LPS в просвете кишки. Собственная пластинка, расположенная ниже эпителиального слоя, содержит иммунные клетки как врожденной иммунной системы (например, макрофаги и дендритные клетки), так и адаптивной иммунной системы (например, Т-лимфоциты и плазматические клетки, продуцирующие IgA). Когда целостность эпителиального барьера кишечника нарушается, происходит повышение кишечной проницаемости, возникает состояние, называемое в зарубежной литературе «синдромом дырявого кишечника» [5]. Причиной нарушения кишечного барьера может быть несбалансированное питание, нарушения микробиоценоза кишечника, воздействие патогенных бактерий, хроническое воспаление. При этом плотные межклеточные контакты нарушаются, что делает возможным межклеточный транспорт LPS и просветных бактерий. Доказано, что диеты западного типа с высоким содержанием жиров и углеводов могут увеличивать кишечную проницаемость. Кишечная микробиота синтезирует огромное количество метаболитов, которые в условиях повышенной проницаемости кишечника поступают в системный кровоток, воздействуют на отдаленные участки организма и инициируют развитие иммуноопосредованных реакций [6]. Микробиота кишечника и системный иммунный ответ Микробиота принимает непосредственное участие в формировании и функционировании кишечного барьера, защищая организм от вторжения патогенов. При этом напрямую обеспечивает трофику и цитопротекцию эпителиоцитов, конкурентно связываясь с эпителиальными клетками кишечника, и косвенно может вызвать иммунопротективные реакции [7]. Представители микробного сообщества, особенно некоторые виды микроорганизмов, обладают достаточно высокой иммуногенностью, что стимулирует развитие не только местного, но и системного иммунитета. Активация местного звена иммунитета осуществляется за счет усиления синтеза секреторного иммуноглобулина А (sIgA), в свою очередь бактериальная нагрузка на лимфоидный аппарат кишечника стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет [8]. Являясь источником пептидогликана, микробиота способна изменять экспрессию Toll-подобных рецепторов (англ.

Toll-like receptors, TLR) – рецепторов распознавания микроорганизмов на поверхности многих клеток врожденного иммунитета. Вклад кишечного микробиома в адаптивную иммунную систему включает не только индукцию секреции иммуногло45

Актуальная тема

булина А, но и поддержание гомеостаза между эффекторными (Th1, Th2 и Th17) и регуляторными Т-клетками. Thl-клетки отвечают за хроническое воспаление и тем самым обеспечивают помощь цитотоксическим T-клеткам в защите против внутриклеточных патогенов. В то время как Th2-клетки играют важную роль в выработке антител и таким образом защищают хозяина от внеклеточных патогенов. Снижение числа и функции регуляторных Т-клеток ассоциируется с развитием аутоиммунных и воспалительных заболеваний [9]. Определенные представители кишечного микробного сообщества (Bacteroides fragilis, Faecalibacterium prausnitzii) и бактерии, принадлежащие к кластеру IV и XI Clostridium, и их метаболиты способствуют накоплению регуляторных Т-клеток, лимфоцитов, ответственных за противовоспалительный ответ [1]. Короткоцепочечные жирные кислоты (от англ. Short-chain fatty acids, SCFA) – продукты ферментации микробиомом пищевых волокон. Bacteroides и Clostridium, относящиеся к типу Firmicutes, являются одним из основных видов комменсальных бактерий – продуцентов короткоцепочечных жирных кислот. Короткоцепочечные жирные кислоты считаются связующим звеном между микробиотой и хозяином. Особый интерес среди SCFA представляют ацетат, пропионат и бутират, которые присутствуют в просвете толстой кишки человека в высоких концентрациях (от 50 до 150 мМ) и в совокупности составляют более 95% от популяции SCFA. Короткоцепочечные жирные кислоты, особенно бутират, обеспечивают до 80% энергетических потребностей клеток толстой кишки, стимулируют секрецию муцинов, регенерацию эпителиоцитов, оказывая трофический и цитопротективный эффекты. Сокращение продуцентов бутирата и пропионата может повлиять на противоспалительное состояние кишечника и, как следствие, на потерю целостности кишечного барьера [10]. Пролиферацию кишечных эпителиальных клеток и экспрессию белков плотного соединения вызывает глюкагоноподобный белок GLP2, вырабатывающийся L-клетками в кишечнике. Ингибирование продукции GLP2 приводит к нарушению кишечного барьера и бактериальной транслокации в крови. Бутират защищает от повышенной проницаемости эпителия именно зависимым от рецептора GPR109a механизмом. Повышение проницаемости кишечного барьера сопровождается развитием системного воспаления и метаболических нарушений. Короткоцепочечные жирные кислоты способны стимулировать выработку слизи, которая жизненно важна для создания барьера между внешней средой и нижележащим эпителиальным слоем кишечника. SCFA в модулировании синтеза муцина служат важным механизмом, с помощью которого они могут вытеснить патогенные бактерии и предотвратить воспаление и инфекцию. Кроме этого, данные кислоты оказывают прямое действие на эпителиальные клетки, модулируя образование белков плотных клеточных контактов (клаудина-3, окклюдина и зонулина ZO1), и являются важными модуляторами нескольких воспалительных цитокинов, таких как интерферон-γ (ИФН-γ) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), которые усиливают проницаемость кишечного барьера [10]. Эффекты SCFA в кишечнике и других тканях обусловлены их способностью стимулировать три рецептора, сопряженных с G-белком (GPR), GPR41, GPR43 и GPR109a, а также их способностью действовать как ингибиторы гистондеацетилазы (HDACi) [10]. Рецептор GPR41, связанный с синтезом циклического антимикробного пептида, имеет самое высокое сродство к пропионату, меньше к бутирату и ацетату, экспрессируется во многих клетках и тканях, но обнаружи46

вается в заметных количествах в моноцитах периферической крови, дендритных клетках и полиморфноядерных нейтрофилах, селезенке, лимфатических узлах, костном мозге, легких, тонком кишечнике и жировой ткани. Рецептор GPR41 экспрессируется также на энтероэндокринных клетках ЖКТ, системе постганглионарных симпатических и сенсорных нейронов как в вегетативной, так и в соматической периферической нервной системе, интегрируя работу периферической нервной системы. Экспрессия GPR43 более ограничена, поскольку он локализуется в основном в кишечнике и в определенных иммунных популяциях, таких как моноциты и лимфоциты. Рецептор GPR43 имеет сродство ко всем SCFA, больше всего к пропионату, в меньшей степени – к ацетату и бутирату, и способствует секреции глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1). С рецептором GPR109а взаимодействует только бутират, одновременно являясь эндогенным рецептором ниацина. Рецептор GPR109a экспрессируется в кишечнике, макрофагах, моноцитах, адипоцитах [10]. Ингибитором гистондеацетилазы HDACi в большей степени является бутират, в меньшей – пропионат и ацетат. HDACi играет роль в модуляции генов, ацетилировании гистонов, что обеспечивает улучшенный доступ транскрипционного аппарата к промоторам генов за счет расслабления структуры хроматина. Таким образом, гистоновые ацетилтрансферазы посредством ацетилирования позволяют получить более открытый и доступный хроматин, тогда как HDAC удаляют ацетилирование, что приводит к закрытому хроматину и репрессии генов. Бутират, действуя как донор углерода для ацетил-КоА, способствует пролиферации колоноцитов. Низкие дозы бутирата на дне крипты управляют пролиферацией, тогда как высокие дозы наверху крипты приводят к апоптозу и отслоению клеток в просвет кишечника [10]. Короткоцепочечные ж ирные кислоты специфически взаи-модействуют не только с кишечными эпителиальными клетками, но и регулируют активность клеток врожденной и адаптивной иммунной системы, модифицируя различные клеточные процессы, а также экспрессию генов, дифференцировку, пролиферацию, апоптоз. Короткоцепочные жирные кислоты подавляют местные иммунные ответы, пролиферацию, миграцию, адгезию и выработку провоспалительных цитокинов, модулируя функции эпителиальных и иммунных клеток, а также регулируют ацетилирование гистонов, тем самым влияя на процессы эпигенеза. Они напрямую влияют на фенотип и активность различных врожденных и адаптивных иммунных клеток, в дополнение к лигандам TLR могут модулировать иммунный ответ хозяина [10]. Короткоцепочечные жирные кислоты подавляют проду цирование ден дритными к летками интерлейк ина-6 (ИЛ-6) и стимулируют выработку ретиноевой кислоты дендритными клетками, что индуцирует и стабилизирует экспрессию белка Foxp3 (forkhead box р3). Белок Foxp3 – транскрипционный фактор, играющий решающую роль в развитии, поддержании и функционировании регуляторных Т-клеток. Дефицит Foxp3 вызывает тяжелые системные воспалительные заболевания, характеризующиеся аутоиммунными реакциями и аллергией. Короткоцепочечные жирные кислоты, стабилизируя экспрессию транскрипционного фактора Foxp3, стимулируют дифференцировку и супрессивную функцию регуляторных к леток [10]. Короткоцепочечные жирные кислоты являются важными модуляторами нескольких воспа лительных цитокинов, таких как ИФН-γ и ФНО-α, которые усиливают проницаемость кишечного барьера [10]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Метаболиты, продуцируемые микробиотой кишечника, обладают иммуномодифицирующим потенциалом, способным изменять баланс между иммунной толерантностью и воспалением за счет своего влияния на дифференциацию наивных Т-клеток в регуляторные линии или линии Th17. Эффекторные Т-клетки обычно анаболичны и зависят от гликолиза как источника аденозинтрифосфата (АТФ). Однако Т-к летки памяти считаются катаболическими и используют жирные кислоты и аминокислоты, помимо глюкозы, для выработки АТФ посредством окислительного фосфорилирования. Основными факторами транскрипции липогенного и гликолитического путей являются аденозинмонофосфат-активированная киназа и рапамицин. Оба служат донаторами энергии и регулируются доступностью питательных веществ в кишечной среде, которая может регулироваться микробиотой кишечника [11]. Таким образом, образующиеся в результате ферментации клетчатки в кишечнике метаболиты обеспечивают стабильность и функциональную полноценность кишечного эпителиального барьера, стимулируют секрецию муцинов, регенерацию эпителиоцитов, оказывая трофический и цитопротективный эффекты, формируют противовоспалительный местный и системный иммунный ответ. Ось «кишечник–кожа»: роль повышенной проницаемости кишечного эпителия В условиях нарушенного микробного баланса и изменения барьерной функции кишечника увеличивается проникновение в системный кровоток иммуногенных молекул, включая пищевые антигены, бактериальные токсины и патогены, которые могут накапливаться в коже, приводя к хроническому воспалению кожи и постоянному иммунному ответу [1]. В последние годы появились доказательства того, что у пациентов с заболеваниями кожи имеет место повышенная кишечная проницаемость, а микробиота кишечника напрямую влияет на физиологические свойства, патологию и иммунный ответ кожи посредством метастазирования компонентов микробиоты и их метаболитов в кожу [12]. По последним данным, пребиотическая терапия и восстановление баланса Bifidobacterium breve снижают уровень общего фенола в сыворотке и улучшают гидратацию кожи. Пероральный прием пробиотических штаммов Lactobacillus paracasei снижает чувствительность кожи и повышает ее барьерную функцию, указывая на важность пероральных пробиотиков для здоровья кожи [1]. Хотя механизмы, с помощью которых кишечная микробиота влияет на гомеостаз кожи, до конца не изучены, по-видимому, они связаны с несколькими значимыми факторами, среди которых − измененный модулирующий эффект кишечных комменсалов на системный иммунный ответ и нарушение кишечного барьера, всасывание молекулярных паттернов из кишечника с развитием эндотоксемии. Фенол и паракрезол могут нарушить целостность эпидермального барьера за счет снижения экспрессии кератина 10 в кератиноцитах [1]. Транслокация бактериальной ДНК в образцах крови описана при ряде кожных заболеваний. ДНК кишечных бактерий была успешно выделена из плазмы больных псориазом [1]. В случае нарушения микробиоценоза и кишечного барьера кишечные бактерии, а также метаболиты кишечной микробиоты получают доступ к кровотоку, накапливаются в коже и нарушают ее гомеостаз. В ответ на эти стимулы дендритные клетки и/или макрофаги активируются, вырабатываются провоспалительные цитокины, которые усиливают дальЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

нейшую инфильтрацию иммунными клетками, активируют циркулирующие макрофаги. Параклеточно переносимые бактерии и LPS попадают в системный кровоток, что приводит к усилению системного воспаления. На физиологические свойства кожи так же оказывают влияние желчные кислоты, синтез и поступление которых в системный кровоток напрямую зависят от метаболической активности бактерий Bacteroidetes и Firmicutes в кишечнике [1]. Так, концентрация литохолевой кислоты зависит от функциональной активности Firmicutes. Было доказано, что избыток литохолевой кислоты влияет на адаптивный иммунный ответ и активацию Th1-клеток [1]. Это лишь один из аспектов, демонстрирующих, как микробное сообщество через регуляцию метаболизма вторичных желчных кислот поддерживает гомеостаз кожи, а полученные данные дают основание использовать пребиотическую терапию для коррекции состава желчных кислот в кишечнике. Из вышеизложенного следует, насколько многогранна связь между микробиомом кишечника и гомеостазом кожи. В целом полученные данные подтверждают причинно-следственную связь между микробиоценозом кишечника и заболеваниями кожи, подчеркивают важность поддержания функции кишечного барьера как новой терапевтической стратегии в лечении кожных заболеваний. Пребиотическая терапия: дерматологические эффекты Благоприятное влияние кишечных бактерий на здоровье и внешний вид кожи было документально подтверждено в ряде экспериментальных и клинических исследований [12, 13]. У мышей, получавших добавку Lactobacillus reuteri, наблюдалось увеличение толщины дермы, усиление фолликулогенеза и увеличение выработки себоцитов. Пребиотики увеличивали синтез регуляторных T-клеток в лимфатических узлах кожи, предотвращали выработку IgE [14]. У добровольцев, которые принимали добавки Lactobacillus paracasei NCC2461 в течение 2 месяцев, регистрировалось снижение чувствительности кожи и увеличение циркулирующего трансформирующего фактора роста бета (ТФР-β) – цитокина, который, оказывает благоприятное влияние на целостность кожного барьера [1, 15]. Пероральный прием Lactobacillus brevis SBC8803 приводил к снижению тонуса кожных артериальных симпатических нервов и увеличению кожного кровотока. Значительно снижалась степень трансэпидермальной потери воды (TEWL), маркера барьерной функции кожи [16]. Наблюдалось дозозависимое увеличение белка профилаггрина, участвующего в терминальной дифференцировке кератиноцитов. Добавки пребиотиков предотвращали эритему кожи благодаря экспрессии CD44, а также ингибитора металлопептидазы-1 (TIMP-1) и коллагена типа 1 (Col1), улучшающих защитные свойства кожи, подавляли лишнюю выработку тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP), вещества P, интерлейкина-10 (ИЛ-10), интерлейкина-4 (ИЛ-4) и ФНО-α, что приводило к снижению трансэпидермальной потери воды, предотвращению истощения кератина, улучшало показатели биофизических параметров эпидермиса, восстанавливало уровни кожного жира, ограничивало степень кожной бактериальной транслокации. Модуляция микробиома кишечника может влиять на иммунные сигнальные пути таким образом, чтобы противодействовать ультрафиолетовому (УФ) повреждению. Липотейхоевая кислота (LTA), компонент клеточной стенки видов Lactobacillus, известна своими противовоспалительными 47

Актуальная тема

свойствами [17]. В одном корейском исследовании перора льное введение Lactobacillus plantarum HY7714 привело к предотвращению УФ-индуцированного фотостарения у мышей за счет ингибирования экспрессии MMP-1 в фибробластах кожи [18]. Этот антивозрастной эффект был воспроизведен в исследованиях на людях. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пероральный прием L. Plantarum HY7714 у 110 корейских субъектов среднего возраста в течение 12 недель привел к улучшению эластичности и увлажнения кожи [19]. Другое исследование продемонстрировало, что Lactobacillus sakei LTA способен обращать вспять вызванное УФ-излучением старение кожи за счет своего иммуномодулирующего действия на моноциты [20]. Модуляция микробиоты кишечника для лечения и профилактики кожных заболеваний (реабилитация экосистемы кишечника) На микробиом кишечника большое влияние оказывает диета, что дает возможность намеренно модифицировать микробиом в терапевтических целях. Хотя долгосрочные диетические привычки формируют состав бактерий, изменение диеты даже в краткосрочной перспективе может быть очень полезным. Акне В последние годы убедительно доказано, что характер питания является потенциальной причиной развития акне [21]. Доказана роль ряда продуктов и компонентов пищи, в частности, молочных продуктов, а также рациона питания с высокой гликемической нагрузкой (западный тип питания). Западный тип питания имеет более высокую гликемическую нагрузку и может являться потенциальной причиной появления акне. При этом акне крайне редко регистрируется у жителей Папуа – Новой Гвинеи и Парагвая [22]. Продукты с высоким гликемическим индексом, такие как сахар, белый хлеб и белый рис, быстро всасываются, что приводит к более высокому уровню глюкозы в сыворотке и, соответственно, повышению уровня инсулина. Инсулин и инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) увеличивают выработку кожного жира, стимулируют синтез андрогенов надпочечниками и увеличивают их биодоступность. Все указанные факторы играют роль в патогенезе акне [23]. Эта теория была проверена с помощью рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). В одном из них 10-недельная диета с низкой гликемической нагрузкой привела к уменьшению угревой сыпи, а гистопатологическое исследование образцов кожи показало уменьшение воспаления и уменьшение размера сальных желез [23]. В другом случае 12-недельная диета с низкой гликемической нагрузкой привела к уменьшению угревой сыпи с соответствующим улучшением чувствительности к инсулину, уменьшением биодоступности тестостерона и уменьшением выработки андрогенов надпочечниками [23]. В последние годы было опубликовано несколько обсервационных исследований о связи потребления молока, молочных продуктов и акне. Возрастные группы – дети, подростки и молодые люди (7­‑30 лет). Любые молочные продукты, а также цельное молоко, обезжиренное молоко и йогурт независимо от количества выпитого и частоты повышали вероятность появления акне [24­‑30]. Предполагается несколько механизмов такой связи. Первый – ИФР-1. В период полового созревания уровни ИФР-1 увеличиваются под влиянием гормона роста, и это ухудшает течение акне. Многих молочных коров лечат 48

бычьим гормоном роста для увеличения надоев молока. Молоко этих коров содержит более высокие уровни ИФР-1 [31]. Концентрация ИФР-1 в крови варьируется в зависимости от тяжести угревой болезни. Самые высокие концентрации ИФР-1 обнаружены у женщин с акне, а количество воспалительных элементов положительно коррелировало с уровнями ИФР-1 в плазме. ИФР-1 стимулирует волосяной фолликул и себоциты, что приводит к развитию воспаления. Второй возможный механизм – стимуляция инсулиноподобным фактором роста синтеза андрогенов яичниками и яичками. У пациентов с акне наблюдалась положительная корреляция между концентрациями ИФР-1, сульфата дегидроэпиандротестостерона, дигидротестостерона, количеством воспалительных элементов и секрецией кожного жира. Молоко из магазинов богато не только прогестероном, полученным из плаценты, но и другими предшественниками дигидротестостерона – 5α-прегнандиолом и 5α-а н д рост ен д ионом. Молоко содерж и т 5α-восстановленные стероиды, которые являются предшественниками дигидротестостерона. Предполагается, что они повышают комедогенность, стимулируя выработку кожного жира и вызывая гиперкератинизацию. Третий механизм – модуляция активности фактора транскрипции (FoxO). Исследования, проведенные американскими дерматологами, показали, что молоко и молочные продукты через ИФР-1/путь фосфинозитид-3-киназы (PI3K)/Akt модулирует активность фактора транскрипции FoxO1, что усугубляет воспаление. Установлено, что FoxO1 регулирует работу генов, ассоциированных с акне, и секрецию сальных желез, и его активация играет важную роль в патогенезе заболевания. Атопический дерматит Исследования показали, что чувствительность к глютену была связана с тяжелыми кожными проявлениями, напоминающими атопический дерматит, а некоторые пробиотики демонстрировали способность гидролизовать полипептиды глютена. По мнению исследователей, использование пробиотиков в качестве адъювантной терапии при атопическом дерматите, связанной с чувствительностью к глютену, представляется весьма перспективным подходом [23]. Важное направление в аспекте диетотерапии при заболеваниях кожи – это демонстрация того, что низкий уровень витамина D коррелирует с тяжестью кожных проявлений, в частности, с атопическим дерматитом. Известно, что микробиота кишечника может регулировать системный метаболизм витамина D. Пробиотики могут повышать уровень витамина D в сыворотке и экспрессию рецептора витамина D, оказывая выраженный протективный эффект [23]. Герпетиформный дерматит Дюринга Непереностимость глютена – ключевой фактор в развитии еще одного заболевания – герпетиформного дерматита Дюринга (ГД), нередко ассоциированного с целиакией. При этом у всех пациентов с герпетиформным дерматитом наблюдается повышенная проницаемость кишечника, в том числе и у пациентов без признаков кишечного заболевания [32]. Псориаз В современной литературе появились данные о коморбидности псориаза и целиакии (глютеновой энтеропатии), о предрасположенности части пациентов с псориазом к развитию непереносимости глютена. Получены данные, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Актуальная тема

свидетельствующие о снижении выраженности клинических проявлений псориаза и лабораторных маркеров целиакии при соблюдении безглютеновой диеты [33, 34]. Гипотезы о взаимосвязи псориаза и целиакии основываются на общих генетических факторах нарушения врожденного и приобретенного иммунного ответа, повышении кишечной проницаемости, дефиците витамина D, абсорбция которого снижается при глютеновой энтеропатии [35‑38]. Розацеа Ключевым фактором является хроническое воспаление кожи, триггером которого могут выступать стресс, нарушения вегетативной нервной системы, тревожные расстройства, инсоляция, особенности характера питания, прием некоторых лекарственных препаратов, аллергены. Их влияние на появление симптомов розацеа объясняется дисбалансом вазоактивных молекул с повышенной продукцией вазодилатирующих веществ, таких как простагландин E2, способствующих приливу крови и расширению сосудов кожи [39]. Хочется сделать акцент на том, что наибольшее внимание исследователей из всех возможных микробных агентов – соучастников патогенеза розацеа привлекают Helicobacter pylori и микробные нарушения при синдроме избыточного бактериального роста в кишечнике. Показана связь розацеа с хронической патологией кишечника – язвенным колитом, целиакией. Воспалительные изменения в тонком кишечнике выявляются примерно у 30%. Согласно наблюдениям многих авторов, есть несколько продуктов, которые усугубляют течение розацеа. К ним относят: печень, молочные продукты (йогурт, сметана, сыр), овощи (баклажаны, помидоры, шпинат, горох, белая фасоль), фрукты (авокадо, бананы, сливы, виноград, инжир, цитрусовые), приправы и ароматизаторы (шоколад, ваниль, соевый соус, уксус) [45].

леваний является устранение повышенной проницаемости кишечника. Существует несколько путей, позволяющих восстановить функцию кишечного барьера: 1) уменьшение или исключение поступления антигенов, особенно в молодом возрасте (например, аглютеновая диета); 2) изменение состава микробиоты (пре-, про- и антибиотики); 3) модификация белков барьера кишечника и других регуляторных белков (цитопротекторы); 4) устранение воспаления, приводящего потенциально к иммунным реакциям. Улучшение барьерной функции кишечника может стать основополагающей задачей как в предотвращении, так и в противодействии патофизиологическим механизмам. Более полное понимание особенностей молекулярного транспорта и его функций при регуляции активности кишечного барьера будет иметь важное клиническое значение, открывая новые горизонты в лечении и профилактике ряда системных заболеваний, включая кожные.

Литература/References 1. O ’Neill C. A., Monteleone G., McLaughlin J. T., Paus R. The gut-skin axis in health and disease: a paradigm with therapeutic implications // Bioessays. 2016; 38: 1167‑1176. 10.1002/bies.201600008 [PubMed] [CrossRef].

2. Wesemann D. R., Nagler C. R. The microbiome, timing, and barrier function in the context of allergic disease // Immunity. 2016; 44: 728‑738. 10.1016/j. immuni.2016.02.002 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

3. M andal R. S., Saha S., Das S. // Genomics Proteomics Bioinformatics. 2015.

Vol. 13, № 3. P. 148‑158. Putignani L., Del Chierico F., Petrucca A., Vernocchi P., Dallapiccola B. // Pediatr Res. 2014. Vol. 76, № 1. P. 2‑10.

4. F rei R., Lauener R. P., Crameri R., O’Mahony L. Microbiota and dietary interactions: an update to the hygiene hypothesis? // Allergy. 2012; 67: 451‑461.

10.1111/j.1398-9995.2011.02783.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

5. M aguire M., Maguire G. The role of microbiota, and probiotics and prebiotics in skin health // Arch Dermatol Res. 2017; 309: 411‑421.

6. S chroeder B. O., Bäckhed F. Signals from the gut microbiota to distant organs

Заключение При проведении анализа литературных данных нами была подтверждена очень тесная связь нарушений микробиоценоза кишечника и состояния кишечного барьера с заболеваниями кожи. Западный тип питания, низкое содержание клетчатки, витамина D, высокое содержание жира, избыток глютена и простых углеводов могут значительно изменять состав микробиома и проницаемость кишечника. Общие рекомендации пациентам с дерматологическими проблемами включают хорошо известные и грамотно обоснованные советы по здоровому питанию: увеличение потребления клетчатки (овощей, цельнозерновых продуктов), ограничение потребления сахара и насыщенных жиров, потребление продуктов без предварительной термической обработки. При этом следует подчеркнуть, что при лечении кожных заболеваний важный аспект принадлежит именно диетическим вмешательствам, при которых снижение массы тела не является основной целью. Само по себе снижение массы тела не может улучшить состояние кожи и течение заболеваний. Целью должно быть именно здоровое питание. В условиях нарушенного микробного баланса и изменения барьерной функции кишечника увеличивается проникновение в системный кровоток иммуногенных молекул, включая пищевые антигены, бактериальные токсины и патогены, которые могут накапливаться в коже, нарушать эпидермальный барьер, приводя к хроническому воспалению. Исходя из этого, важной целью в лечении дерматологических забоЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

in physiology and disease // Nat. Med. 2016; 22: 1079‑1089.

7. G roeger D., O’Mahony L., Murphy E. F., Bourke J. F., Dinan T. G., Kiely B., et al.

Bifidobacterium infantis 35624 modulates host inflammatory processes beyond the gut // Gut Microbes. 2013; 4: 325‑333.

8. S illivan A., Edlund C, Nord CE. Effect of antimi-crobial agents on the ecological balance of human microflora // Lancet Infect Dis. 2001; 1 (2): 101‑104.

9. P urchiaroni F., Tortora A., Gabrielli M., Bertucci F., Gigante G., Ianiro G., et al.

The role of intestinal microbiota and the immune system // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013; 17: 323‑333. [PubMed] [Google Scholar].

10. Meijer K., de Vos P., Priebe M. G. Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity: what relevance for health? // Curr. Opin. Clin. Nutr.

Metab. Care. 2010; 13: 715‑721. 10.1097/MCO.0b013e32833eebe5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

11. M acpherson A. J., Harris N. L. Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system // Nat. Rev. Immunol. 2004; 4: 478‑485.

10.1038/nri1373 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

12. K rutmann J. Pre-and probiotics for human skin // J. Dermatol. Sci. 2009; 54: 1‑5. 10.1016/j.jdermsci.2009.01.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

13. L ee S., Yoon J., Kim Y., Jeong D., Park S., Kang D. Therapeutic effect цof tyndallized Lactobacillus rhamnosus IDCC 3201 on atopic dermatitis mediated by down-regulation of immunoglobulin E in NC/Nga mice // Microbiol. Immunol. 2016; 60: 468‑476. 10.1111/1348-0421.12390 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

14. Levkovich T., Poutahidis T., Smillie C., Varian B. J., Ibrahim Y. M., Lakritz J. R., et al.

Probiotic bacteria induce a ‘glow of health’ // PLoS One. 2013; 8: e53867. 10.1371/ journal.pone.0053867 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]. Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/

49

Актуальная тема

Эффективность применения комбинированного препарата НПВП с витаминами группы В при заболеваниях костно-мышечного аппарата А. Л. Кебина А. С. Сычёва1 С. В. Шустова А. Л. Вёрткин, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Россия Резюме. Целью данного открытого несравнительного исследования было оценить эффективность и безопасность терапии болевого синдрома при заболеваниях костно-мышечного аппарата. В исследование было включено 30 пациентов с болью в суставах разной локализации, находящихся на стационарном лечении в терапевтическом отделении, получавших фиксированную комбинацию диклофенака натрия с витаминами группы В. Оценивалась выраженность боли по визуальноаналоговой шкале (ВАШ) при дневной активности (ВАШ-Д) до приема препарата и через 3 часа после, в течение трех дней. У пациентов с гонартрозом и коксартрозом дополнительно оценивалась шкала индекса WOMAC (боль) (Western Ontario и McMaster). Выявлена статистически значимая клиническая эффективность фиксированной комбинации диклофенака натрия с витаминами группы В у пациентов с болевым синдромом, верифицированная положительной динамикой показателей ВАШ и WOMAC: после трех приемов выраженность болевого синдрома по шкале ВАШ снизилась на 84% (p ≤ 0,01). По шкале WOMAC (боль) у пациентов с гонартрозом и коксартрозом боль за первые показатели снизились на 75% (p ≤ 0,01). Максимальный эффект достигается в первые сутки приема фиксированной комбинации диклофенака натрия с витаминами группы В и сохраняется в течение 3 суток. У пациентов не выявлены нежелательные побочные реакции. Быстрый анальгезирующий эффект препарата и отсутствие побочных эффектов повышают приверженность больных к препарату. Ключевые слова: остеоартроз, ревматоидный артрит, дорсалгия, НПВП, диклофенак, витамины группы В, гонартроз, коксартроз.

The effectiveness of the combined preparation of NSAIDs with B vitamins in diseases of the musculoskeletal system A. L. Kebina, A. S. Sycheva1, S. V. Shustova, А. L. Vertkin Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education, A. I. Evdokimov Moscow State Medical-Dental University, Moscow, Russia Abstract. The purpose of this open, not comparative study was to evaluate the efficacy and safety of pain therapy for diseases of the musculoskeletal system. The study included 30 patients with joint pain of different localization who are hospitalized in the therapeutic department, receiving a fixed combination of diclofenac sodium with B vitamins. The severity of pain was assessed using a visual analogue scale (VAS) for day activity (VAS-am) before taking the drug and 3 hours after, for three days. In patients with gonarthrosis and coxarthrosis, the WOMAC pain index scale (The Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) was additionally evaluated. A statistically significant clinical efficacy of a fixed combination of diclofenac sodium with B vitamins in patients with pain was revealed, verified by the positive dynamics of VAS and WOMAC indices: after three doses, the severity of pain on the VAS scale decreased by 84% (p ≤ 0.01). According to the WOMAC scale (pain) in patients with gonarthrosis and coxarthrosis, pain for the first indicators decreased by 75% (p ≤ 0.01). The maximum effect is achieved on the first day of taking a fixed combination of diclofenac sodium with B vitamins and lasts for 3 days. Patients did not reveal unwanted adverse reactions. The rapid analgesic effect of the drug and the absence of side effects increases the patient's adherence to the drug.

Keywords: osteoarthrosis, rheumatoid arthritis, dorsalgia, NSAIDs, diclofenac, B vitamins, gonarthrosis, coxarthrosis.

1Контактная

информация: docsycheva@gmail.com DOI: 10.26295/OS.2020.83.89.011 50

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Актуальная тема

П

о данным Федера льной слу жбы государственной статистики (2016) болезни костно-мышечной системы, где большую долю составляют больные с остеоартрозом (ОА) и ревматоидным артритом (РА), являются третьей по частоте причиной инвалидизации населения РФ вслед за сердечно-сосудистыми заболеваниями и онкологической патологией [1]. Связанная с этими заболеваниями функциональная недостаточность может приводить к значительному ограничению трудоспособности и социальной активности, снижая качество жизни больных [2‑3]. Характерный для ОА и РА хронический воспалительный процесс способен также индуцировать развитие кардиоваскулярной патологии, создавая тем самым угрозу сокращения продолжительности жизни пациента [4‑5]. Ведущим в клинической картине ОА и РА является синдром хронической боли, который одновременно становится и причиной обращения больного к врачу, и патогенетическим фактором прогрессирования болезни, и важным клиническим тестом [2, 3, 6]. Боли в спине – самая частая причина обращения пациентов за медицинской помощью. Болевые синдромы чаще всего связаны с поражением пояснично-крестцового отдела позвоночника и представляют собой большую медико-социальную проблему, поскольку в абсолютном большинстве случаев приводят к потере трудоспособности пациентов разного возраста, в том числе молодых. Достаточно привести цифры статистики, чтобы осознать масштабы распространенности болей в спине: дорсалгии возникают в течение жизни у 70‑90% населения, у 25% развиваются хронические боли, приводящие к значительному снижению качества жизни [7]. В механизме формирования болевого синдрома в спине (независимо от этиологии) большую роль играет демиелинизация нервных волокон и высвобождение медиаторов боли (гистамин, вещество Р и др.). Свойство витаминов группы В положительно влиять на эти процессы известно уже давно. В настоящий момент существует множество исследований и публикаций, отмечающих клиническое улучшение при применении витаминов группы В у пациентов с острыми болями в спине [7‑10]. Не с т ер ои д н ые п р о т и в ов о спа л и т ел ьн ые п р епарат ы (НПВП) — один из основных инструментов терапии острой и хронической боли при широком круге заболеваний и патологических состояний. Использование НПВП является неотъемлемой частью работы терапевтов, ревматологов, неврологов, анестезиологов, хирургов, травматологов,

Клиническая характеристика пациентов с болью в суставах

Таблица 1

Параметры M ± SD

Me (25‑75%)

67 ± 9,34

70,5 (63‑78)

Женщины

22

73,3

Мужчины

8

26,6

ОА

19

63,3

РА

2

6,7

Дорсалгия

9

30

Возраст, лет Пол, n%

Заболевание, n%

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Таблица 2

Динамика болевого синдрома Параметры

Показатели Исходно

ВАШ-Д, мм WOMACболь, баллы

Конец первого дня

Конец второго дня

4,433 ± 1,736 0,767 ± 0,935* 0,733 ± 0,868* 8,6 ± 4

2,15 ± 2,1*

1,4 ± 1,3*

Конец третьего дня 0,6 ± 0,855* 0,842 ± 1**

Примечание. * p < 0,01 – по сравнению с исходными значениями.

гинекологов и представителей других медицинских специальностей [6, 11, 12]. Масштаб применения НПВП можно оценить по уровню продаж — за 2013 г. в нашей стране было реализовано 103 777 084 упаковки этих препаратов [12]. Недавний метаанализ подтвердил, что тиамин, пиридоксин и цианокобаламин играют важную роль в обеспечении адекватной функции центральной нервной системы (ЦНС), миелиновой оболочки и других клеточных структур и в сочетании с диклофенаком оказывают синергическое действие при остеомышечных заболеваниях и лечении боли [13]. Одним из новых подходов к медикаментозной терапии заболеваний костно-мышечной системы и связанных с ними болевых синдромов является комбинация неселективного НПВП диклофенака натрия с витаминами В1, В 6 и В12 в составе официнальной формы. Целью нашего исследования явилась оценка анальгетической активности фиксированной комбинации диклофенака натрия с витаминами группы В (препарат Клодифен Нейро) при ОА коленных и тазобедренных суставов, РА и дорсалгии. Столь разнородная группа больных была объединена нами по признаку выраженного болевого синдрома, который требовал быстрого и надежного обезболивания. Материалы и методы исследования В открытое краткосрочное исследование были включены 22 женщины и 8 мужчин с болью в суставах разной локализации, получавших в качестве медикаментозной терапии комплексный препарат Клодифен Нейро (50 мг диклофенака в комбинации с 50 мг тиамина, 50 мг пиридоксина и 0,25 мг цианокобаламина) (WORLD MEDICINE, Великобритания). Критерии включения в исследование: в озраст от 18 лет, н аличие болевого синдрома в суставах различной этиологии и локализации, п одписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения служили: р азвитие побочных эффектов препарата; н епереносимость диклофенака или витаминов группы В в анамнезе; д екомпенсация сопутствующей соматической патологии; о стрые эрозивные повреждения желудочно-кишечного тракта в течение месяца до начала исследования. Клиническая характеристика группы больных представлена в табл. 1. Клодифен Нейро назначали в дозе 50 мг 3 раза в сутки с оценкой артрологического статуса выраженности боли по ВАШ-Д до приема препарата и через 3 часа после, в течение 51

Актуальная тема

4,4

ВАШ, мм WOMAC, баллы

2,15 0,7

Исходно Конец 1-го дня

Рис. 1. Динамика болевого синдрома за первые сутки приема Клодифена Нейро у больных с артралгиями

трех дней. У пациентов с гонартрозом и коксартрозом дополнительно оценивалась шкала индекса WOMAC (боль) (Western Ontario и McMaster). Пациенты вели дневник приема препарата, в котором ежедневно отмечали уровень боли по ВАШ и нежелательные лекарственные реакции. Осмотр больных проводился 3 раза в день, в течение трех дней. Статистическую обработку результатов проводили в программе Microsoft Excel 2010. Результаты Из 30 пациентов, начавших исследование, 30 человек завершили его, развития нежелательных побочных эффектов в данной гру ппе не наблюда лось. Динамика болевого синдрома в течение трех дней приема К лодифена Нейро показана в табл. 2. После трех приемов Клодифена Нейро к концу первого дня выраженность болевого синдрома по шкале ВАШ снизилась на 84% (p < 0,01). По шкале WOMAC (боль) у пациентов с гонартрозом и коксартрозом показатели боли за первые сутки снизились на 75% (p ≤ 0,01) (рис. 1). А на лиз данны х позволи л отметить полож ительн у ю динамику – уменьшение болевого синдрома у всех обследованных больных. Динамика болевого синдрома по шкале WOMAC представлена на рис. 2. Как было указано ранее, в первы й ден ь болевой си н дром у мен ьш и лся на 75% (р < 0,05), к концу второго дня снизился на 83,7% от исходных значений (р < 0,05), а к концу третьего дня – на 90,7% от исходных значений (р < 0,05). Выводы Полученные данные позволяют сделать заключение о том, что максимальный анальгетический эффект достигается в первые сутки приема препарата и в дальнейшем сохраняется. У пациентов в течение трех дней исследования отсутствовали проявления нежелательных пробочных реакций на препарат Клодифен Нейро. Быстрый анальгезирующий эффект препарата и отсутствие побочных эффектов повышают приверженность больного к терапии препаратом. Обсуждение По данным ВОЗ, 40% обращений планового порядка и до 50% обращений при неотложных ситуациях связано с раз52

личными болевыми синдромами. При этом основными средствами купирования болевых синдромов до сегодняшнего дня остаются НПВП. Данные опроса пациентов и врачей общей практики (ВОП), ревматологов в нескольких странах Западной Европы показали, что НПВП выписывают более 80% ВОП и ревматологов, а регулярно используют их более 2/3 больных при различных болевых синдромах [14]. При ноцицептивных болевых синдромах слабой и умеренной интенсивности к препаратам первого выбора относятся простые анальгетики (парацетамол) и НПВП. Учитывая, что развитие ноцицептивных болевых синдромов связано с прямой активацией болевых рецепторов, целесообразно применение НПВП, уменьшающих синтез альгогенных соединений, в частности продуктов каскада метаболизма арахидоновой кислоты, лейкотриенов и простагландинов, которые стимулируют и повышают возбудимость ноцицепторов [15, 16]. Помимо этого, НПВП угнетают образование супероксидных радикалов и высвобождение лизосомальных ферментов, влияют на активацию клеточных мембран, активацию и адгезию нейтрофилов, функции лимфоцитов [17, 18]. Достаточно давно показано, что витамины группы В оказывают влияние на активность ноцицептивных нейронов ЦНС и тем самым способны потенцировать анальгетический эффект диклофенака [19]. В 1992 г. при лечении комплексом витаминов группы В (пиридоксин, тиамин, цианокобаламин) в течение 3 недель 1149 пациентов с болевыми синдромами и парестезиями, обусловленными полиневропатиями, невралгиями, радикулопатиями, мононевропатиями, отмечено значительное уменьшение интенсивности болей и парестезий в 69% случаев [20]. В одном из самых ранних обзоров работ по изучению антиноцицептивного действия комплекса витаминов группы В (В1, В6, В12) I. Jurna в 1998 г., обобщив имевшиеся к тому времени экспериментальные и клинические исследования, пришел к выводу, что применение указанной комбинации способно уменьшить как скелетно-мышечные, так и корешковые боли [21]. При лечении острой боли в спине сочетание витаминов группы В и НПВП более эффективно и безопасно, чем монотерапия НПВП [22]. В 2017 г. Costa и соавт. опубликовали результаты исследования по оценке эффективности различных лекарственных средств и их доз при лечении боли при ОА, основанного на поиске Кокрановского регистра контролируемых исследований. Исследователи проанализировали опубликованные исследования за период с января 1980 по февраль 2015 г.,

Баллы по шкалам ВАШ и WOMAC

8,6

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

ВАШ, мм WOMAC, баллы

Точки оценки

Рис. 2. Динамика болевого синдрома у больных с артралгиями при лечении Клодифеном Нейро в течение трех дней ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Актуальная тема

в которые вошли не менее 100 пациентов. В целом обзор охватил 8 973 публикации, основанные на исследованиях, проведенных в общей сложности у 58 451 пациента. Препараты сравнивали друг с другом и с плацебо. Авторы исследования пришли к выводу, что дик лофенак в дозе 150 мг в сутки в настоящее время является наиболее эффективным препаратом в лечении боли и физической инвалидности, вызванной ОА, и превосходит широко применяемые НПВП (в том числе ибупрофен, напроксен и целекоксиб) в максимальных дозах [23]. Высокую эффективность применения фиксированной комбинации диклофенака с витаминами группы В при ОА подтвердили о отечественные исследователи. По данным И. Г. Красивиной, Т. С. Носковой (2008) и соавт. через месяц лечения 30 пациентов с ОА коленных суставов, получавших в качестве нестероидных противовоспалительных средств НПВП (диклофенак) с витаминами группы В, наблюдалось уменьшение боли в суставах на 24,7% (p < 0,0001) по ВАШ, на 58,8% (p < 0,0001) при пальпации, улучшение функции суставов на 29,3% (p < 0,0001) по АФИ-L, на 22,4% (p < 0,0001) по суммарному индексу WOMAC [8]. Концентрация С-реактивного белка уменьшилась на 54,4% (р = 0,004). Снижение АФИ-L на 30% и более по сравнению с исходным значением зарегистрировано у 17 (65,4%), суммарного индекса WOMAC – у 12 (46,2%) пациенток. Общая оценка эффективности лечения препаратом была «хорошо» у 18 (69,2%), «удовлетворительно» у 8 (30,8%) больных. Применение противовоспалительных средств НПВП (диклофенак) с витаминами группы В при ОА коленных суставов в условиях метаболического синдрома на протяжении четырех недель в режиме «по требованию» хорошо перенесли 87% пациенток, терапия обеспечивала анальгетический и противовоспалительный эффекты [8]. Сходные результаты продемонстрированы и M. C. MagañaVilla, H. I. Rocha-González и соавт. (2013) в двойном слепом рандомизированном исследовании эффективности и безопасности диклофенака в сочетании с витаминами группы В по сравнению с монотерапией диклофенаком у пациентов с тяжелым ОА. Комбинация «диклофенак + витамины группы В» продемонстрировала превосходный обезболивающий эффект в течение оцениваемого периода, а также лучшую оценку восприятия обезболивания пациентами, чем монотерапия диклофенаком [24]. Одним из наиболее универсальных средств, позволяющим одновременно контролировать различные патогенетические механизмы ревматических заболеваний, является диклофенак натрия. Его высокая эффективность обусловлена сочетанным противовоспалительным и анальгетическим действием. В эксперименте диклофенак натрия превосходил по противовоспалительной активности такие мощные средства, как индометацин, напроксен, фенилбутазон [25]. Эти различия могут быть связаны с комплексным влиянием дик лофенака натрия на воспалительный процесс. Как и другие НПВП, он подавляет активность фермента цик лооксигеназы, снижая выработку простагландинов, опосредующих развитие воспаления [26]. При назначении диклофенака натрия больным с хроническим артритом отмечалось значительное уменьшение выраженности артралгий, утренней скованности, припухлости суставов и болезненности при пальпации [27]. Немаловажен и вопрос безопасности применения НПВП в клинической практике. Исследование N. A. Abdulmajeed и соавт. (2015) доказало защитную роль комплекса витаминов ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

РЕКЛАМА

53

Актуальная тема

группы В в отношении кардиотоксической активности диклофенака натрия. Результаты исследования подтвердили пользу использования комплекса витаминов группы В в качестве защитного средства против повреждения сердечной ткани, вызванного введением диклофенака [28]. Заключение В результате исследования достоверно выявлена статистически значимая клиническая эффективность комбинированного препарата диклофенака с витаминами группы В у пациентов с болевым синдромом при заболеваниях костно-мышечного аппарата, о чем свидетельствовало улучшение функции пораженных суставов, суммарного индекса WOMAC, шкалы ВАШ, а также отсутствие отрицательного влияния на функцию печени и почек. При изучении эффективности терапии подтверждены высокий показатель безопасности применения препарата и отсутствие побочных явлений. Клодифен Нейро в дозе 50 мг 3 раза в сутки в течение трех дней достоверно уменьшает болевой синдром, улучшается двигательная активность и качество жизни в целом, что позволяет рекомендовать Клодифен Нейро как эффективный и безопасный препарат в повседневной клинической практике для лечения в дневном стационаре и амбулаторнополиклинических условиях. Учитывая высокий показатель безопасности препарата, в случаях остаточного болевого синдрома возможно продолжение терапии по 1 капсуле 2 раза в день на протяжении до 10 дней для достижения еще большего снижения интенсивности боли.

Литература/References

1. О фициальный сайт Федеральной службы государственной̆ статистики Росстат. URL: http://www.gks.ru/ (дата обращения – 20.03.2020). [ sluzhby gosudarstvennoy̆ statistiki Rosstat. [The official website of the Federal State Statistics Service of Rosstat.] date of access – 03.20.2020.]

2. З инчук И. Ю., Амирджанова В. Н. Социальное бремя ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. 2014; 52 (3): 331‑335.

[Zinchuk I. YU., Amirdzhanova V. N. Sotsial'noye bremya revmatoidnogo artrita [Social burden of rheumatoid arthritis] Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2014; 52 (3): pp. 331‑335.]

3. Н аумов А. В., Шамуилова М. М. Остеоартроз в современной клинической практике: анализ фактов и рекомендации // Терапевт.

2009; 10: 5 ‑33.

[Naumov A. V., Shamuilova M. M. [Osteoarthrosis in modern clinical practice: analysis of facts and recommendations] Terapevt. 2009; 10: pp 5 ‑33.]

4. Попкова Т. В., Новикова Д. С., Насонов Е. Л. Сердечнососудистые заболевания при ревматоидном артрите: новые данные // Научно-практическая ревматология. 2016; 54 (2): 122‑128.

[Popkova T. V., Novikova D. S., Nasonov Ye. L. [Cardiovascular diseases in rheumatoid arthritis: new data] Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2016; 54 (2): 122‑128.]

5. Мендель О. И., Наумов А. В., Алексеева Л. И. и соавт. Остеоартроз как фактор риска кардиоваскулярных катастроф // РМЖ. 2010; 18 (6): 400 ‑404.

[Mendel' O. I., Naumov A. V., Alekseyeva L. I. i soavt. Osteoartroz kak faktor riska kardiovaskulyarnykh katastrof [Osteoarthrosis as a risk factor for cardiovascular catastrophes] RMJ. 2010; 18 (6): pp 400 ‑404.]

54

6. В ёрткин А. Л., Шамуилова М. М., Кнорринг Г. Ю., Алиева П. Д. Пациент с болью в спине на приеме у терапевта // РМЖ. Медицинское обозрение. 2018; 2 (4): 13‑16.

[Vertkin A. L., Shamuilova M. M., Knorring G. Yu., Aliyeva P. D. Patsiyent s bol'yu v spine na priyeme u terapevta [Patient with back pain at therapist’s appointment] RMJ. Meditsinskoye obozreniye.

2018; 2 (4): 13‑16.]

7. В ёрткин А. Л., Каратеев А. Е., Кукушкин М. Л., Парфёнов В. А., Яхно Н. Н., Кнорринг Г. Ю. и др. Ведение пациентов с болью в спине для терапевтов и врачей общей практики (клинические рекомендации) // Терапия. 2018; 2 (20): 8‑17.

[Vertkin A. L., Karateev A. E., Kukushkin M. L., Parfenov V. A., Yakhno N. N., Knorring G. Yu. i dr. Vedenie patsientov s bol'yu v spine dlya terapevtov i vrachei obshchei praktiki (klinicheskie rekomendatsii) // Terapiya. 2018; 2 (20): 8‑17. (In Russian).]

8. К расивина И. Г., Носкова Т. С., Заводчиков А. А. и соавт. Применение фиксированной комбинации диклофенака с витаминами группы В при остеоартрозе коленных суставов // Фарматека. 2011; 5: 86 ‑90.

[Krasivina I. G., Noskova T. S., Zavodchikov A. A. i soavt. Primeneniye fiksirovannoĭ kombinatsii diklofenaka s vitaminami gruppy B pri osteoartroze kolennykh sustavov [The use of a fixed combination of diclofenac with B vitamins for osteoarthritis of the knee joints] Farmateka. 2011; 5: pp 86 ‑90.]

9. К норринг Г. Ю., Алиев З. К. Комбинированная терапия болевых синдромов: обоснование и перспективы потенцирования эффектов // Медицинский алфавит. 2020; 1 (1): 28‑30.

[Knorring G. Yu., Aliev Z. K. Combined therapy of pain syndromes: rationale and prospects for potentiation of effects // Medical Alphabet. 2020; 1 (1): 28‑30. (In Russian).]

10. E ckert M., Schejbal P. Therapy of neuropathies with a vitamin B combination. Symptomatic treatment of painful diseases of the peripheral nervous system with a combination preparation of thiamine, pyridoxine and cyanocobalamin // Fortschr. Med. 1992.

110 (29): 544 ‑548.

11. П ахомова И. Г. Место нестероидных противовоспалительных средств в гинекологической практике (рациональный выбор препаратов с учетом побочных эффектов) // Фарматека.

2009; 9: 45 ‑49.

[Pachomova I. G. Place of non-steroid anti-inflammatory drugs in gynecological practice (rational selection of taking into account side effects) // Pharmateka. 2009; 9: 45 ‑49. (In Russian).].

12. Р ациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в клинической практике (клинические рекомендации). Часть 1 // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2015; 115 (4): 70 ‑82.

[Ratsional'noye primeneniye nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov v klinicheskoy praktike (klinicheskiye rekomendatsii).

Chast' 1 [The rational use of non-steroidal anti-inf lammatory drugs in clinical practice (clinical recommendations). Part 1] Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S. S. Korsakova. 2015; 115 (4): pp 70 ‑82.]

13. M árquez M., Guzman S., Soto H. Systemic Review on the Use of Diclofenac/B Complex as an Anti-Inflammatory Treatment with Pain Relief Effect for Patients with Acute Lower Back Pain // J Pain Relief. 2015; 4: 216.

14. G lobal Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 // Lancet. 2015; 386 (9995): 743 ‑800. Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Коморбидность как междисциплинарная проблема: возможности прогнозирования М. М. Тлиш, доктор медицинских наук, профессор Ж. Ю. Наатыж1, кандидат медицинских наук Т. Г. Кузнецова, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, Краснодар Резюме. В практике врача-дерматолога встречаются разнообразные сочетания заболеваний. Коморбидные нарушения усугубляют течение основной болезни, приводя к хронизации, снижая эффективность диагностики и лечения. Часто сочетанные заболевания могут иметь общие этиопатогенетические механизмы. В настоящее время повсеместно отмечается увеличение числа пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). «Маски» ВИЧинфекции — это одна из актуальных проблем современной медицины. Практически каждый ВИЧ-позитивный пациент имеет сопутствующие заболевания. У пациентов с ВИЧ-инфекцией отмечается высокая частота кожных поражений, склонных к обширному распространению и тяжелому рецидивирующему течению. Это требует правильной, современной диагностики, мультидисциплинарного подхода, что способствует улучшению качества оказания медицинской помощи и позволяет избежать осложнений медикаментозной терапии и диагностических ошибок. Представленное в статье клиническое наблюдение имеет практический интерес в связи с особенностями взаимного влияния коморбидных заболеваний на течение друг друга. Анализ клинического случая указывает на клиническую и прогностическую значимость коморбидности. Особенности клинического течения рецидивирующей формы опоясывающего герпеса свидетельствовали о наличии «иммунокомпетентности» у больной. При дальнейшем рассмотрении развития кожного патологического процесса четко прослеживается вирус-индуцированный генез развития многоформной экссудативной эритемы. Таким образом, было показано, что наличие полиморбидности требует интегрального пациент-ориентированного подхода в определении тактики ведения данного контингента больных, что позволит выбрать первоочередную стратегию лечения и оказать существенное влияние на прогноз заболеваний и жизни. Ключевые слова: коморбидность, ВИЧ-инфекция, герпетическая инфекция, псориаз, многоформная экссудативная эритема, мультидисциплинарный подход.

Comorbidity as an interdisciplinary problem: prediction capability M. M. Tlish, Zh. Yu. Naatyzh1, T. G. Kuznetsova State Budgetary educational institution of higher professional education Kuban State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Krasnodar, Russia Abstract. There are varieties of combination of diseases in the practice of dermatologist. Comorbidity exacerbates the course of the primary disease. Concomitant diseases have common etiopathogenic mechanisms. Currently, there is a widespread increase in the number of patients infected with the human immunodeficiency virus (HIV). «Disguise» of HIV infection — this is one of the urgent problems of modern medicine. Almost every HIV-positive patient has concomitant diseases. Patients with HIV infection have a high incidence of skin lesions, prone to extensive spread and severe relapse. This requires a correct, modern diagnosis, a multidisciplinary approach, which improves the quality of medical care and avoids the complications of drug therapy and diagnostic errors. The clinical case presented in the article has a practical interest in the case of comorbidity interplay. An analysis of a clinical case indicates the clinical and prognostic significance of comorbidity. The clinical course of the recurrent form of herpes zoster indicated the presence of «immunocompetence» in the patient. Upon further consideration of the development of the skin pathological process, the virusinduced genesis of the development of multiforme exudative erythema is clearly traced. Thus, it was shown that the presence of polymorbidity requires an integrated patient-oriented approach in determining the management tactics of this patient population, which will allow you to choose a priority treatment strategy and have a significant impact on the prognosis of diseases and life.

Keywords: comorbidity, HIV-infection, herpes infection, psoriasis, multiform exudative erythema, multidisciplinary approach.

1

Контактная информация: nzhannau@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.52.84.012

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

55

Актуальная тема

В

практике дерматолога наблюдается рост коморбидности двух и более болезней одновременно [1]. Именно коморбидные нарушения усугубляют течение основной болезни, приводя к хронизации процесса, инвалидизации пациента, снижая эффективность диагностики и лечения [2]. Понимание общности патогенетических аспектов, клиническая настороженность и своевременная диагностика позволяют проводить терапию, направленную на параллельное и последовательное лечение дерматоза в сочетании с сопутствующей патологией [2]. Факторы, влияющие на развитие полиморбидности, разнообразны: генетические, системные метаболические изменения, анатомо-физиологическая взаимозависимость, хронические инфекции, ятрогенные, социальные или экологические изменения [3]. В наст оя щее врем я повсемест но отмечается увеличение числа пациен т ов, и нфи ц и р ов а н н ы х ви рус ом иммунодефицита человека (ВИЧ) [4]. «Маски» ВИЧ-инфекции — это одна из актуальных проблем современной медицины. Практически каждый ВИЧпозитивный пациент имеет сопутствующие заболевания [5]. У пациентов с ВИЧ-инфекцией отмечается высокая частота кожных поражений, склонных к обширному распространению и тяжелому рецидивирующему течению [6]. Это требует правильной, современной диагностики, мультидисциплинарного подхода, что способствует улучшению качества оказания медицинской помощи и позволяет избежать осложнений медикаментозной терапии и диагностических ошибок. Данное к линическое наблюдение представляет практический интерес в связи с особенностями взаимного влияния коморбидных болезней на течение друг друга. Больная С., 43 лет, консультирована на кафедре дерматовенерологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России) в феврале 2019 г. Поводом к консультации послужили распространенные высыпания на коже головы, шеи, туловища и конечностей, сопровождающиеся жжением, сухостью, зудом, невралгией, субфебрильной температурой, слабостью, недомоганием.

56

Согласно предоставленной медицинской документации болеет с нояб­р я 2018 г., когда был установлен диагноз «опоясывающий лишай». Пациентке по месту жительства врачом-дерматологом была проведена терапия: валацикловир 1000 мг 3 раза в день 5 дней, нейромультивит по 1 табл. 3 раза в день, гель Панавир 4 раза в день. Высыпания регрессировали. Повторное обращение к дерматологу было зарегистрировано в декабре 2018 г., когда на фоне мнимого благополучия появились жалобы на впервые возникшие высыпания на коже волосистой части головы, кистей, зуд, сухость, чувство стягивания. Был установлен диагноз «псориаз, впервые вы явленный». Назначена терапия: мазь бетаметазон дипропионат/ са л и ц и лова я к исло та, це т и ризи н. В конце января 2019 г. на фоне острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) появились пузырные высыпания на коже лица, сопровождающиеся выраженным болевым синдромом и жжением в области правой глазницы, лба, светобоязнью, слезотечением, отеком правой периорбитальной области, повышением температ у ры тела до 37,6 °С, головной болью, слабостью. По поводу диагноза «рецидивирующий опоясывающий герпес, пузырная форма» врачом-неврологом проведен курс терапии: ва лацик ловир, Мильгамма, габапентин, Эпиген интим спрей, раствор метиленовый синий. На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика: высыпания регрессировали, температура тела норма лизова лась, субъективные жалобы уменьшились, однако болевой синдром сохранялся в области кожи лица. Внезапно на 7-й день терапии у пациентки возникли распространенные высыпания на коже туловища, конечностей, интенсивный зуд, повышение температуры тела 37,4 °С. В связи с распространением кожного патологического процесса, ухудшением общего состояния больная была госпитализирована в ГБУЗ ККВД МЗ КК в феврале 2019 г. и представлена на консультативный осмотр на кафедру дерматовенерологии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России. Из анамнеза жизни известно: • Перенесенные заболевания: ОРВИ, ветряная оспа, хронический бронхит, гипертоническая болезнь, сифилис скрытый поздний (2011 г.), рак шейки матки (химиотерапия, лучевая терапия, 2006 г.), аппендицит (1997 г.).

• Наследственный анамнез: не отягощен.

• А ллергологический анамнез: анти-

бактериальные препараты группы пенициллина.

• Вредные привычки: отрицает.

• Г инекологический анамнез: mensis с 13 лет, по 5 дней, через 23 дня. Половая жизнь с 16 лет, вне брака. Беременностей – 1, родов – 0, абортов – 1. Не замужем. Постоянного полового партнера нет. Объективный статус. Общее состояние тяжелое по основному заболеванию. Рост 170 см, масса – 100 кг. В легких дыхание везикулярное. Границы сердца в пределах нормы, тоны ясные, ритмичные. АД – 135/100 мм рт. ст., пульс 77 уд. в мин. Живот мягкий, безболезненный. Физиологические отправления в норме. Специальный статус. Кожный патологическ ий процесс носит распространенный, симметричный характер. Располагается на коже волосистой части головы, туловища, верхних и нижних конечностей. Представлен пятнами, папулами, чешуйками. На коже волосистой части головы (по линии роста волос с переходом на кожу лба, шеи), ушных раковин визуализируются эритематозно-сквамозные очаги с незначительной инфильтрацией. На коже туловища (груди, живота, спины), верхних и нижних конечностей располагаются множественные пятна красновато-синюшного цвета, с четкими границами, размером около 3 см в диаметре, правильной округлой формы, с четкими границами, состоящие из двух отчетливых зон изменения цвета: с более интенсивной темной окраской в центре – симптом «мишени» (рис. 1). В окружности рассеянно визуализируются островоспалительного характера милиарные и лентикулярные папулы, эритематозные очаги. Кожа ладонной поверхности кистей с переходом на боковую поверхность ярко-красного цвета, с наличием выраженной линии инфильтрации и участками отслаивающегося рогового слоя эпидермиса (рис. 2). Кож а подош вен ной поверх ност и стоп с переходом на боковую поверхность с наличием выраженного гиперкератоза, по периферии которого четко определ яется выраженная инфи льтраци я границ насыщенно красносинюшного цвета. На коже пальцев стоп визуализируются отечные пятна красно-синюшного цвета, с наличием в центре корок, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Рис. 1. На коже туловища (груди, живота, спины), верхних и нижних конечностей пятна красноватосинюшного цвета с четкими границами, размером около 3 см в диаметре, правильно округлой формы, с четкими границами, с проявлением симптома «мишени»

обрывков подрытого рогового слоя эпидермиса. На коже тыльной поверхности стоп располагаются множественные милиарные папулы правильной округлой формы, с центральным характером шелушения. Определяется псориатическая триада (рис. 3). При осмотре слизистой оболочки полости рта язык по всей поверхности покрыт плотным налетом белесоватожелтого цвета, возвышающимся над поверхностью. Результаты обследования Общий ана лиз к рови: эрит роциты – 4,4 × 1012/л; гемоглобин – 147 г/л; лейкоциты – 6,2 × 10 9/л; моноциты – 3,0%; лимфоциты – 22%; тромбоциты – 247 × 10 9/л; цветной показатель – 33,10%; гранулоциты – 75,0%; гематокрит – 39,7%; средний объем эритроцитов: 89,0 фл; тромбокрит: 0,160%; анизоцитоз эритроцитов: 12,0 млн/мкл; анизоцитоз тромбоцитов: 18,0 млн/мкл. Биохимический анализ крови: общий белок – 79 г/л; альбумин – 42 г/л; глюкоза – 6,5 ммоль/л; лактатдегидрогеназа – 427 Ед/л; щелочная фосфатаза – 145 Ед/л; альфа-амилаза – 35 Ед/л; глюЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Рис. 2. Кожа ладонной поверхности кистей с переходом на боковую поверхность ярко-красного цвета, с наличием выраженной линии инфильтрации и участками отслаивающегося рогового слоя эпидермиса

коза – 6,5 ммоль/л; холестерин общий – 6,2 ммоль/л; гамма-глутамилтрансфераза – 27 Ед/л. Общий анализ мочи: цвет – желтый, прозрачность – мутная, билирубин – 0,2 мг/дЛ; рН – кислая, лейкоциты – 25‑30‑35 в поле зрения; плотность – 1010, соли – оксалаты ++, эпителий переходный 1‑2 в поле зрения, эпителий плоский – 9‑10 в поле зрения, эритроциты измененные – 0‑1‑2 в поле зрения, эритроциты неизмененные – 1‑2‑3 в поле зрения. Иммуноферментный анализ (ИФА) крови на ВИЧ-антиген (АГ)/антитела (АТ) ВИЧ – обнаружены. Кровь на сифилис: реакция микропреципитации (РМП) – (2+) слабоположительная; ИФА – положительный. ИФА крови на вирусные гепатиты В и С. Гепатит В: HBsAg – отрицательный; anti-HBcore IgM – отрицательный; anti-HBcore IgG – отрицательный; HBeAg – отрицательный; antiHBeAg – отрицательный; anti-HBsAg IgG – отрицательный. Гепатит С: antiHCV-total – подтверж денный положительный; anti-HCVcore IgG – подтвержденный положительный; NS3 –

положительный; NS4 – положительный; NS5 – отрицательный. По л и ме р а зн а я цеп н а я р е а к ц и я (ПЦР): РНК ВИЧ – 913 870 копий/мл. Серологические маркеры инфекций: вирус простого герпеса I, II тип: IgM – отрицательный, IgG – положительный; вирус герпеса 3-го типа (Varicella-Zoster) IgM – положительный, IgG – положительный; цитомегаловирус: IgM – отрицательный, IgG – отрицательный.

Рис. 3. Клинические проявления распространенного псориаза на коже подошвенной поверхности стоп с переходом на боковую поверхность 57

Актуальная тема

Соскоб с языка на Candida albicans – обнаружены дрожжевые грибы. Ультразвуковое исследование органов гепатобилиарной зоны: признаки спленомегалии, кальцинатов в структуре селезенки, диффузных изменений печени, поджелудочной железы. И м м у ног р а м м а : T Ly mph s % of Lymphs (CD3+/CD45+) – 76%, T Lymphs (CD3+) Abs Cnt – 1048, T Suppressor % of Lymphs (CD3+ CD8+/CD45+) – 54Hi, T Suppressor Lymphs (CD3+ CD8+) Abs Cnt – 737, T Helper % of Lymphs (CD3+CD4+/CD45+) – 21 Lo, T Helper Lymphs (CD3+ CD4) Abs Cnt – 289 L o, CD3+CD4+CD8+ % of Lymphs (C D3+ C D 4+ C D 8+/C D 45+) – 1, C D3+ C D 4+ C D 8+ A b s Cnt – 9, Lymphocyte (CD45+) Abs Cnt – 1376. Индекс – 0,390 × 10/9. Флюорография органов грудной клетки – без видимой патологии. Консультация невропатолога: постгерпети ческая невра лги я лицевого нерва. Консультация инфекциониста Госу­ дарственного бюджетного у чреж дения здравоохранения «Клинический цен т р профи лак т и к и и борьбы со СПИД» Министерства здравоохранения Красно­дарского края (ГБУЗ КЦПБ со СПИД МЗ КК): «ВИЧ-инфекция 3. Субклиническая стадия. Хронический вирусный гепатит С, минимальной степени активности». На о снов а н и и ж а ло б, а н а м не з а болезни, клинической картины, данных лабораторных и дополнительных ме т одов исследова н и я уста нов лен окончательный к линическ ий диаг­ ноз: «Многоформная экссудативная эритема, инфек ­ц ионно-аллергическая форма (герпесассоциированная многоформная экссудативная эритема). Псориаз распро­с траненный, прогрессирующая стадия, впервые выявленный. Орофарингеа льный кандидоз. Постгерпетическая невралгия лицевого нерва. ВИЧ-инфекция 3. Суб­к ли­ ническая стадия. Хронический вирусный гепатит С, минимальной степени активности». Обсуждение Анализ клинического случая указывает на клиническую и прогностическую значимость коморбидности. Дебют высыпаний у пациентки характеризовался проявлениями герпетической инфекции, отличительной особенностью которой являлись: • х роническое рецидивирующее те­чение с коротким периодом ремиссии; 58

• манифестация пузырных высыпаний

на коже лица; • появление выраженной постгерпетической невра лгии и симптомов интоксикации при повторном обострении. Наличие перечисленных особенностей клинического течения рецидивирующей формы опоясывающего герпеса уже на этом этапе свидетельствует о возможном наличии «иммунокомпетентности» у больной. При дальнейшем рассмотрении развития кожного патологического процесса четко прослеж ивается вирусиндуцированный генез развития многоформной экссудативной эритемы: • острое начало; • в озник новение высыпаний через 7 дней после вспышки герпетических высыпаний; • п реи м у щест вен на я лок а л изац и я высыпаний в области диста льных отделов конечностей; • наличие постгерпетической невралгии; • положительные серологические маркеры герпетической инфекции. Нельзя не указать и на наличие внезапно возникшего псориаза, который, несмотря на ограниченность высыпаний на коже волосистой части головы, ладоней и подошв, относится к тяжелым проявлениям дерматоза. Совокупность «кожных» маркеров в виде герпетической, кандидозной инфекции, впервые возникшего псориаза является настораживающей в плане ВИЧ-инфекции. После проведенного целенаправленного лабораторного и инструментального диагностического поиска было подтверждено наличие герпетической и кандидозной инфекций, а также установлены впервые хронический вирусный гепатит С и ВИЧ-инфекция.

[Tlish M. M., Kuznetsova T. G., Naatyzh ZH. Yu. Polimorbidnost’ v dermatologii: pozdnyaya diagnostika i posledstviya [Polymorbidity in dermatology: late diagnosis and consequences] Lechaschi Vrach Journal. 2019; № 7: pp 76‑79.]

2. Абрагамович О. О., Фаюра О. П., Абрагамович У. О. Коморбидность: современный взгляд на проб­ лему; классификация (сообщение первое) // Львов­ский клинический вестник. 2015; № 4 (12): 56‑64.

[Abragamovich O. O., Fayura O. P., Abragamovich U. O. Komorbidnost’: sovremennyy vzglyad na problemu; klassifikatsiya (soobshcheniye pervoye) [Comorbidity: a modern view of the problem; classification (first message)] L’vovskiy klinicheskiy vestnik. 2015; № 4 (12): pp 56‑64.]

3. Т лиш М. М., Поповская Е. Б., Кузнецова Т. Г., Сычева Л. Н., Наатыж Ж. Ю. Клинические проявления полиморбидности у больных витилиго // Лечащий Врач. 2018; № 4: 70‑74.

[Tlish M. M., Popovskaya Ye. B., Kuznetsova T. G., Sycheva L. N., Naatyzh Zh. Yu. Klinicheskiye proyav­leniya polimorbidnosti u bol’nykh vitiligo [Clinical manifestations of polymorbidity in patients with vitiligo] Lechaschi Vrach Journal.

2018; № 4: pp 70‑74.]

4. Ю цковский А. Д., Бондарь Г. Н., Корниенко А. Н. Кожные поражения у ВИЧ-инфицированного ребенка: эффективность антиретровирусной терапии // Клиническая дерматология и венерология. 2009; 3: 32‑34.

[Yutskovskiy A. D., Bondar’ G. N., Korniyenko A. N. Kozhnyye porazheniya u VICH-infitsirovannogo rebenka: effektivnost’ antiretrovirusnoy terapii [Skin lesions in an HIV-infected child: the effectiveness of antiretroviral therapy] Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya. 2009; 3: pp 32‑34.]

5. Т лиш М. М., Кузнецова Т. Г., Наатыж Ж. Ю. Особенности клинического течения псориаза у больных хроническими вирусными гепатитами и ВИЧ-инфекцией // Саратовский научно-медицинский журнал. 2018; 14 (4): 765‑769.

[Tlish M. M., Kuznetsova T. G., Naatyzh Zh. Yu. Osobennosti klinicheskogo techeniya psoriaza

Выводы Та к и м о бр а з ом, н а л и ч ие по л иморбидности требует интегрального пациент-ориентированного подхода в определении тактики ведения данного контингента больных, что позволит избежать диагностических ошибок, выбрать первоочередную стратегию лечения и оказать существенное влияние на прогноз заболеваний и жизни.

u bol’nykh khronicheskimi virusnymi gepatitami i VICH-infektsiyey [Features of the clinical course of psoriasis in patients with chronic viral hepatitis and HIV infection.] Saratovskiy nauchnomeditsinskiy zhurnal. 2018; 14 (4): pp 765‑769.]

6. П окровский В. В., Ермак Т. Н., Беляева В. В., Юрин О. Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение / Под общ. ред. В. В. Покровского. 2-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Мед, 2003. 488 с.

[Pokrovskiy V. V., Yermak T. N., Belyayeva V. V.,

Литература/References

Yurin O. G. VICH-infektsiya: klinika, diagnostika

1. Тлиш М. М., Кузнецова Т. Г., Наатыж Ж. Ю.

i lecheniye [HIV infection: clinical, diagnosis and

Полиморбидность в дерматологии: поздняя

treatment] Pod obshch. red. V. V. Pokrovskogo.

диагностика и последствия // Лечащий Врач.

2-ye izd., ispr. i dop. M.: GEOTAR-Med, 2003.

2019; № 7: 76‑79.

p 488] ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Клинические исследования

Новые возможности фитотерапии в лечении инфекций мочевыводящих путей

С. В. Котов*, **, 1, доктор медицинских наук А. А. Неменов* И. Д. Боева* * ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия ** ГБУЗ ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова ДЗМ, Москва, Россия

Резюме. В статье проанализированы результаты клинического применения растительного фитокомплекса, в состав которого включены экстракты лекарственных растений (травы золототысячника, корней любистока, травы розмарина и листьев брусники), способствующего нормализации функции мочевыводящих путей и уменьшающего дизурические расстройства, а также болевой синдром при цистите и пиелонефрите. В университетской клинике урологии РНИМУ им. Н. И. Пирогова в период с ноября 2019 г. по март 2020 г. проведено проспективное, одноцентровое, рандомизированное исследование, в которое были включены 60 пациентов с диагнозом «острый пиелонефрит». Пациенты были разделены поровну на 2 группы: основная группа (n = 30), получающая комплексное лечение, включающее эмпирическую антибактериальную терапию и растительный комплекс в течение 1 месяца, и контрольная группа (n = 30), не получающая специфическую фитотерапию. Спустя 1 месяц непрерывного приема препарата частота повторных госпитализаций и эпизодов гипертермии была меньше в основной группе. Уменьшение титра возбудителя и показателя роста патогенной микрофлоры, по данным посева мочи, наблюдалось в основной группе. Специфическая фитотерапия в составе комплексной терапии позволяет эффективно справляться с воспалительным процессом, а также снизить частоту рецидивирования инфекций мочевых путей. Ключевые слова: инфекция мочевыводящих путей, пиелонефрит, фитотерапия, фитокомплекс.

New possibilities of phytotherapy in the treatment of urinary tract infections S. V. Kotov*, **, 1, A. A. Nemenov*, I. D. Boeva* * N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia ** State budgetary institution of health care of the city of Moscow City clinical hospital №1 named after N. I. Pirogova of the Moscow City Health Department, Moscow, Russia Abstract. The article analyzes the results of the clinical application of the plant phytocomplex which contains extracts of medicinal plants (centaury herbs, lovage roots, rosemary herb and lingonberry leaves), which promotes the normalization of urinary tract function and reduces dysuric disorders, as well as pain syndrome in cystitis and pyelonephritis. At the University Clinic of Urology, Russian National Research Medical University named after N. I. Pirogov in the period from November 2019 to March 2020, a prospective, single-center, randomized study was conducted, which included 60 patients with a diagnosis of acute pyelonephritis. Patients were divided equally into 2 groups: treatment group (n = 30) receiving complex therapy, including empirical antibiotic therapy and a herbal complex for 1 month, and a control group (n = 30) not receiving specific phytotherapy. After 1 month of continuous administration of the drug, the frequency of re-hospitalizations and episodes of hyperthermia was less in the study group. A decrease in the titer of the pathogen and the growth rate of pathogenic microflora, according to urine culture, was observed in treatment group. The specific phytotherapy in the composition of complex therapy allows you to effectively cope with the inflammatory process, as well as reduce the frequency of recurrence of urinary tract infections.

Keywords: urinary tract infection, pyelonephritis, phytotherapy, phytocomplex.

О

стрый цистит и пиелонефрит являются одними из самых частых заболеваний во всех возрастных группах. Несвоевременное и неадекватное лечение инфекционного процесса способствует хронизации и развитию гнойно-деструктивных форм пиелонефрита. Задачей лечения неосложненных инфекций мочевых путей (ИМП) является быстрая элиминация возбудителя, что одновременно снижает прогрессирование бактериальной инвазии, а также прогнозирование возникновения

1Контактная

информация: urokotov@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.92.72.013 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

резистентности микрофлоры и предупреждение рецидивирования воспалительного процесса. Одним из решений поставленной задачи является применение при этиотропной терапии ИМП биологически активной добавки к пище, растительного комплекса НефроБест. Имеющиеся данные о применении НефроБест указывают на то, что его включение в комплексную терапию благоприятно влияет на течение и исход заболевания, а также снижает титр возбудителя и частоту рецидивирования. Целью данного исследования было оценить клиническую эффективность применения НефроБест в комплексной терапии неосложненных инфекций мочевых путей, а также оценить влияние растительного комплекса на предотвращение повторного возникновения воспалительного процесса.

59

Клинические исследования

Материалы и методы исследования В университетской клинике урологии РНИМУ им. Н. И. Пирогова в период с ноября 2019 г. по март 2020 г. проведено проспективное, одноцентровое, рандомизированное исследование. Критериями включения в исследование были мужчины и женщины в возрасте 16‑80 лет с установленным по клиническим, лабораторным и инструментальным данным диагнозом «острый неосложненный пиелонефрит». Критерием невключения в исследование являлось применение в течение последних 3 месяцев каких-либо уроантисептиков, антибактериальных препаратов или иммуномодуляторов. Пациенты были разделены на 2 группы: основная группа (n = 30) – больные, получавшие комплексное лечение, включавшее эмпирическую антибактериальную терапию и препарат растительного происхождения НефроБест по 1 капсуле 2 раза в день в течение 1 месяца, и контрольная группа (n = 30) – пациенты, получавшие только антибактериальную терапию. В основной группе было 11 (36,7%) пациентов мужского и 19 (63,3%) женского пола, в контрольной – 9 (30%) и 21 (70%) пациент соответственно. Средний возраст был достоверно выше в группе пациентов, получавших комплексную терапию, и составил 49,2 года, в то время как для контрольной группы – 36,7 года (p < 0,05). У 6 (20%) и 4 (15%) пациентов основной группы диагностированы артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет (СД) соответственно. В контрольной группе сопутствующие заболевания были диагностированы в 11 (36,7%) случаях: СД – 3 (10%); гипертоническая болезнь (ГБ) – 9 (30%)

Таблица 1 Основные показатели обеих групп до начала клинического применения НефроБест Показатель

Основная группа

Контрольная группа

Количество мужчин, n (%) Количество женщин, n (%)

11 (36,7) 19 (63,3)

9 (30) 21 (70)

Возраст

49,2 года

36,7 года

4 (15%) 6 (20)

3 (10) 9 (30)

19 (63,3)

9 (30)

27 (90) 3 (10)

26 (87) 4 (13)

3,8 суток

2,9 суток

30 (100)

30 (100)

24 (80) 3 (10)

15 (50) 6 (20)

Повышение азотистого баланса (мочевины/ креатинина) до операции

10 (33,3)

10 (33,3)

Рост патогенной микрофлоры по данным посева мочи

20 (67)

18 (60)

Наличие сопутствующей патологии: СД ИБС; ГБ Курение в анамнезе > 10 лет Пиелонефрит Односторонний Двусторонний Среднее количество суток пребывания в домашних условиях до обращения за медицинской помощью Лейкоцитоз в общем анализе крови (ОАК) > 11*109/л Анализ результатов общего анализа мочи (ОАМ): Лейкоцитурия Протеинурия

60

(p > 0,05). Все пациенты были компенсированы относительно сопутствующих заболеваний на момент госпитализации. Длительный стаж курения чаще встречался среди пациентов основной группы и составил 63,3% (19 пациентов), в то время как в группе контроля – 30% (9 пациентов) (p < 0,05). Следует отметить наличие у большинства пациентов в анамнезе рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей. Среднее время пребывания в домашних условиях до обращения за медицинской помощью в основной группе составило 3,8 суток, а для контрольной – 2,9 суток (p < 0,05). Воспалительные изменения в паренхиме почки имели односторонний характер в 27 (90%) случаях в основной группе и в 26 (87%) случаях в группе контроля, тогда как в 3 (10%) и в 4 (13%) случаях наблюдался двусторонний пиелонефрит соответственно (p > 0,05). В 100% случаев при поступлении был выявлен лейкоцитоз более 11*109/л. По данным общего анализа мочи лейкоцитурия отмечалась в 24 (80%) случаях в основной группе и в 15 (50%) случаях в контрольной. В соответствии с результатами посева мочи, рост патогенной микрофлоры до начала лечения зафиксирован в основной и контрольной группах в 20 (67%) и 18 (60%) случаях соответственно (p > 0,05). У 10 (33,3%) пациентов основной и контрольной групп было исходное повышение показателей мочевины и креатинина. В табл. 1 приведены основные показатели обеих групп до начала клинического применения растительного комплекса НефроБест. Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета программы Prism 8 for Windows (GraphPad Software, Inc). Все полученные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные данные вносились в базу данных Microsoft Excel, разработанную автором, и были обработаны методом вариационной статистики. Для каждого количественного параметра были определены среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (δ), ошибка среднего (m), медиана (Ме), 95% доверительный интервал, для качественных данных — частоты (%). Для сравнения числовых данных (после проверки количественных данных на нормальное распределение) использовали t-критерий Стьюдента. Для сравнения непараметрических данных попарное сравнение осуществляли с помощью критерия Манна–Уитни (для 2 групп) для несвязанных совокупностей. Статистически значимыми считались отличия при p < 0,05 (95%-й уровень значимости). Результаты исследования За обеими группами осуществлялся непрерывный контроль спустя один (визит 2) и три месяца (визит 3) после начала терапии. Проводили сбор жалоб, общий осмотр, оценивали результаты клинического обследования (общеклинический анализ мочи, биохимический анализ крови, посев мочи с определением чувствительности к антибиотикам) и данные ультразвукового исследования мочевых путей, а также выявляли случаи бессимптомной бактериурии. Для основной группы пациентов также проводили оценку побочных явлений применения НефроБест. К третьему визиту в основной группе в 1 (3,3%) случае потребовалась повторная госпитализация в стационар в связи с атакой пиелонефрита, в то время как в группе ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

Клинические исследования

контроля – в двух (6,7%) случаях. Другие две (6,7%) госпитализации из основной группы были связаны с интеркуррентными заболеваниями. Спустя месяц гипертермия была зафиксирована в 1 (3,3%) случае в основной группе и в 5 (16,7%) случаях в контрольной группе (p < 0,05). К концу срока наблюдения лишь у 1 (3,3%) пациента из группы контроля отмечены периодические подъемы температуры. Во время второго визита рост патогенной микрофлоры был зафиксирован в 2 (6,7%) случаях в основной группе и в 6 (20%) случаях среди пациентов контрольной группы, а к третьему визиту – в 1 (3,3%) и 3 (10%) случаях соответственно (p < 0,05).

Таблица 2 Динамика показателей бактериологического посева мочи во время проведения контрольного обследования пациентов обеих групп Возбудитель

Основная группа

Контрольная группа

Визит 2 (1 месяц), n (%)

Визит 3 (3 месяца), n (%)

Визит 2 (1 месяц), n (%)

Визит 3 (3 месяца), n (%)

Escherichia coli

1

1

3

2

Klebsiella pneumoniae

–

–

1

–

Streptococcus faecalis

–

–

2

1

Proteus mirabilis

1

–

–

–

2 (6,7)

1 (3,3)

Всего

6 (20)

3 (10)

Таблица 3 Сравнение основных показателей обеих групп спустя 1 и 3 месяца активного наблюдения Показатели

Необходимость повторной госпитализации Неврологическое отделение Урологическое отделение

Основная группа

Контрольная группа

Визит 2 Визит 3 (1 месяц), (3 месяца), n (%) n (%)

Визит 2 Визит 3 (1 месяц), (3 месяца), n (%) n (%)

–

2 (6,7)

–

–

1 (3,3)

–

1 (3,3)

1 (3,3)

1 (3,3)

–

5 (16,7)

1 (3,3)

–

1 (3,3)

–

1 (3,3)

Повышение показателей азотистого баланса (мочевины/ креатинина) после лечения

5 (16,7)

–

–

–

Рост патогенной микрофлоры по данным посева мочи

2 (6,7)

1 (3,3)

6 (20)

3 (10)

Гипертермия (37,2–38,0 оС) Лейкоцитурия/ эритроцитурия в ОАМ после лечения

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

В основной группе и группе контроля, по одному (3,3%) пациенту в каждой, зафиксирована лейкоцитурия к трем месяцам наблюдения. Показатели азотистого обмена за весь период наблюдения были в пределах нормы в контрольной группе, и было отмечено повышение мочевины и креатинина в 5 (16,7%) случаях в основной группе спустя 1 месяц. Повышенные показатели азотистого баланса в основной группе обусловлены превалированием количества пациентов с обструктивным пиелонефритом. Через 3 месяца активного наблюдения показатели азотистого обмена были в пределах референсных значений. За весь период наблюдения ни одного нежелательного явления от приема средства НефроБест не зафиксировано. В табл. 2 отражена динамика показателей бактериологического посева мочи во время проведения контрольного обследования пациентов обеих групп. В табл. 3 приведено сравнение основных показателей обеих групп спустя 1 и 3 месяца активного наблюдения. Обсуждение ИМП продолжают оставаться актуальным вопросом современного здравоохранения, так как они являются одними из самых распространенных бактериальных инфекций. Современные руководства рекомендуют назначение антибактериальной терапии в качестве первой линии лечения острой фазы ИМП [1]. Второе место по назначению антибиотиков в мире приходится именно на воспалительные заболевания мочевыводящих путей [2]. Согласно данным Sarah B. Dubbs, около 8 млн амбулаторных обращений зафиксировано в 2019 г., а расходы на лечение данной когорты населения составляют 1,5 млрд долларов в год [3]. Около 224 тыс. госпитализаций в год приходится на ИМП, а затраты составляют 316 млн фунтов стерлингов (McDonald и соавт., 2014), такие данные обнародовал Национальный институт здравоохранения и усовершенствования медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) [4]. На фоне роста уровня резистентности уропатогенов к антибактериальным препаратам в настоящее время решение вопроса антибиотикорезистентности микроорганизмов является одним из приоритетных в большинстве стран мира. Заболеваемость острым пиелонефритом в России составляет 100 больных на 100 тыс. человек [5]. Средства растительного происхождения занимают значимое место в лечении и профилактике пиелонефрита. Фитокомпозиции обладают совокупностью диуретических, противовоспалительных и спазмолитических свойств, что позволяет обеспечить улучшение уродинамики верхних мочевых путей [6]. В исследовании Stange и соавт. производилось сравнение препарата растительного происхождения (Angocin*) с антибактериальной терапией (Ко-тримоксазол) в лечении острых ИМП у мужчин и у женщин [7]. Полученные результаты были неоднозначными, однако позволили осознать роль препаратов растительного происхождения в лечении и профилактике пиелонефрита. В исследовании Florian M. Wagenlehner произведено сравнение антибактериальной терапии и лечения средствами на растительной основе, *

Препарат в РФ не зарегистрирован

61

Клинические исследования

полученные результаты подчеркивают жизнеспособность альтернативного лечения [8]. Однако следует помнить, что основу лечения ИМП составляет антимикробная терапия. Выбор конкретного антимикробного препарата, подбор дозы, пути и длительности его введения имеет первостепенное значение для эффективности терапии [9]. А основными ее целями является быстрое купирование симптомов, восстановление трудоспособности и социальной активности, предупреждение осложнений и профилактика рецидивов [10]. Тем не менее частое использование антибиотиков может привести к нарушению микробиома кишечника [11]. Фитокомплексы обладают совокупностью диуретических, противовоспалительных и спазмолитических свойств, что позволяет обеспечить улучшение уродинамики верхних мочевых путей [10]. НефроБест представляет собой комплекс экстрактов лекарственных растений (травы золототысячника, корней любистока, травы розмарина и листьев брусники), а также вспомогательных веществ. Антисептический и мочегонный эффект этого средства обусловлен свойствами экстракта травы золототысячника, экстракт корней любистока способствует уменьшению дизурических расстройств и устранению воспалительных процессов в мочевыводящих путях. Экстракт травы розмарина препятствует образованию свободных перекисных радикалов, тем самым обуславливая сильное антиоксидантное и противовоспалительное действие. Основными свойствами эфирного масла розмарина являются антибактериальный и противомикробный эффекты, а экстракт листьев брусники обеспечивает уменьшение дизурических расстройств и болевого синдрома. Согласно полученным данным проведенного исследования применение растительного комплекса НефроБест в дополнение и после окончания антибактериальной терапии имело ряд преимуществ в клинической практике. Необходимость повторной госпитализации в урологическое отделение в связи с явлением пиелонефрита наблюдалась чаще в группе контроля, чем в основной группе. Частота явлений гипертермии в течение первого месяца превалировала в контрольной группе. Данный факт подтверждает клиническое преимущество применения фитокомплекса НефроБест в нормализации температурной кривой. При изучении влияния проводимой терапии на динамику показателей общего анализа мочи у пациентов основной группы не выявлено существенных отличий от соответствующих значений у пациентов группы контроля. Рост патогенной микрофлоры до начала лечения существенно не различался в основной и контрольной группах, однако на фоне применения НефроБест наблюдалось уменьшение титра возбудителя и показателя роста патогенной микрофлоры по данным бактериологического посева мочи. По результатам проведенного клинического исследования наиболее распространенным возбудителем острого пиелонефрита является Escherichia coli. Выявление E. сoli в основной группе спустя 3 месяца обусловлено стойкой антибиотикорезистентностью возбудителя. В настоящее время широкое распространение резистентных штаммов способствует ужесточению контроля за обоснованностью назначений антимикробных препаратов. На сегодняшний день применение лекарственного растительного средства в комплексе с основной терапией способствует нормализации функции мочевыводящих путей и почек, уменьшению дизури62

ческих расстройств и болевого синдрома при цистите, пиелонефрите, а также профилактике рецидивов воспалительных заболеваний мочевыводящих путей. Каких-либо нежелательных эффектов, напрямую связанных с применением растительного комплекса НефроБест, отмечено не было. Выводы Проведенное исследование показало обоснованность применения НефроБест в дополнение к антимикробной и противовоспалительной терапии, а также продолжение приема растительного комплекса после окончания основной терапии. Применение НефроБест позволило снизить частоту повторного возникновения воспалительного процесса мочевыводящих путей, а также снизить риск длительной бактериурии. 

Литература/References

1. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Copenhagen 2018. ISBN 978-94-92671-01-1. www.http://uroweb.org/guideline/urologicalinfections/.

2. G eerlings S. E. Clinical presentations and epidemiology of urinary tract infections // Microbiol Spectr. 2016; 4 (5).

3. Dubbs S. B., Sommerkamp S. K. Evaluation and Management of Urinary Tract Infection in the Emergency Department 2019. https://doi.org/10.1016/j.emc.2019.07.007.

4. Hudson C., Mortimore G. The diagnosis and management of a patient with acute pyelonephritis 2019.

5. Г ригорьев Н. А., Зайцев А. В., Харчилова Р. Р. Острый пиелонефрит. В кн.: Урология. Российские клинические рекомендации / Под ред. Ю. Г. Аляева, П. В. Глыбочко, Д. Ю. Пушкаря. 2017. 475 с.

[Grigor'yev N. A., Zaytsev A. V., Kharchilova R. R. Ostryy piyelonefrit. [Acute pyelonephritis.] V kn.: Urologiya. Rossiyskiye klinicheskiye rekomendatsii Pod red. Yu. G. Alyayeva, P. V. Glybochko, D. Yu. Pushkarya. 2017. p. 475.]

6. С ивков А. В., Дзеранов Н. К., Черепанова Е. В. и др. Результаты применения препарата Роватинекс у больных уролитиазом // Экспериментальная и клиническая урология. 2011. № 4. С. 39‑45.

[Sivkov A. V., Dzeranov N. K., Cherepanova Ye. V. i dr. Rezul'taty primeneniya preparata Rovatineks u bol'nykh urolitiazom [Results of using the drug Rovatinex in patients with urolithiasis] Eksperimental'naya i klinicheskaya urologiya. 2011. № 4. pp. 39‑45.]

7. Stange R., Schneider B., Albrecht U., Mueller V., Schnitker J., Michalsen A. Results of a randomized, prospective, double-dummy, double-blind trial to compare efficacy and safety of a herbal combination containing Tropaeo- li majoris herba and Armoraciae rusticanae radix with co-trimoxazole in patients with acute and uncomplicated cystitis // Res Rep Urol. 2017; 9: 43‑50.

8. Florian M. Wagenlehnera Dimitri Abramov-Sommarivab Martina Höllerb Hubert Steindlb Kurt G. Naberc. Non-Antibiotic Herbal Therapy (BNO 1045) versus Antibiotic Therapy (Fosfomycin Trometamol) for the Treatment of Acute Lower Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: A Double-Blind, ParallelGroup, Randomized, Multicentre, Non-Inferiority Phase III Trial.

9. Перепанова Т. С., Козлов Р. С., Руднов В. А., Синякова Л. А. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов / Российское общество урологов. Федеральные клинические рекомендации.

[Perepanova T. S., Kozlov R. S., Rudnov V. A., Sinyakova L. A. Antimikrobnaya terapiya i profilaktika infektsiy pochek, mochevyvodyashchikh putey i muzhskikh polovykh organov [Antimicrobial therapy and prevention of infections of the kidneys, urinary tract and male genital organs] Rossiyskoye obshchestvo urologov. Federal'nyye klinicheskiye rekomendatsii.] Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

A L M A

M A T E R

Последипломное образование Наименование цикла

Место проведения

Контингент слушателей

Даты проведения цикла

Продолжительность обучения, мес

Офтальмология

МГМСУ, кафедра глазных болезней ФДПО, Москва

Офтальмологи

26.10‑23.11

1 мес

Микробиологическая диагностика дифтерии, коклюша

МГМСУ, кафедра клинической микробиологии и фаготерапии, Москва

Врачи специальностей «медикопрофилактическое дело», «инфекционные болезни», «клиническая лабораторная диагностика», «вирусология», «лечебное дело», «оториноларингология»

09.11-21.11

2 нед

Микробиологическая диагностика гнойных бактериальных менингитов

МГМСУ, кафедра клинической микробиологии и фаготерапии, Москва

Врачи специальностей «медикопрофилактическое дело», «инфекционные болезни», «клиническая лабораторная диагностика», «вирусология», «лечебное дело», «общая врачебная практика (семейная медицина)», «оториноларингология», «терапия», «педиатрия»

19.10-31.10

2 нед

Ключевые вопросы диагностики и лечения болезней почек

МГМСУ, кафедра нефрологии ФДПО, Москва

Анестезиологи-реаниматологи, терапевты, 16.11-28.11 педиатры, урологи, хирурги

2 нед

Костно-минеральные нарушения при хрониче‑ ской болезни почек

МГМСУ, кафедра нефрологии ФДПО, Москва

Нефрологи, терапевты, педиатры, урологи, врачи лечебного профиля ЛПУ, эндокринологи

19.10-24.10

1 нед

Диетология

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра гастроэнтерологии и диетологии ФДПО, Москва

Врачи специальностей: «диетология», «терапия», «педиатрия», «гастроэнтерология», «общая врачебная практика (семейная медицина)»

26.10-20.11

1 мес

Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра кардиологии ФДПО, Москва

Врачи специальностей: «кардиология», «общая врачебная практика (семейная медицина)»

23.11-25.11

3 дня

Неврология

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра неврологии ФДПО, Москва

Неврологи

23.11-18.12

1 мес

Диагностика и лечение эпилепсии и других пароксизмальных состояний в амбулаторной практике

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра неврологии ФДПО, Москва

Неврологи

09.11-10.11

2 дня

Неврология

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра нервных болезней ИПО, Москва

Неврологи

16.11-25.12

1 мес

Оториноларингология

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра болезней уха, горла и носа ИКМ, Москва

Оториноларингологи

09.11-04.12

1 мес

Психиатрия-наркология

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра психиатрии и наркологии ИКМ, Москва

Психиатры-наркологи

09.11-04.12

1 мес

Эндокринология

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра эндокринологии ИКМ, Москва

Эндокринологи

19.10-16.11

1 мес

Пульмонология

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра пульмонологии ИКМ, Москва

Пульмонологи

01.12-28.12

1 мес

Неврология

РМАНПО, кафедра неврологии детского возраста педиатрического факультета, Москва

Неврологи

18.11-15.12

1 мес

Неонатология

РМАНПО, кафедра неонатологии педиатрического факультета, Москва

Неонатологи

12.10-09.11

1 мес

Актуальные вопросы клинической аллергологии

РМАНПО, кафедра аллергологии и иммунологии терапевтического факультета, Москва

Врачи лечебных специальностей

09.11-05.12

1 мес

Гастроэнтерология

РМАНПО, кафедра гастроэнтерологии терапевтического факультета, Москва

Гастроэнтерологи, терапевты, врачи общей практики (семейные врачи)

02.11-30.11

1 мес

Дерматовенерология

РМАНПО, кафедра дерматовенероло‑ гии и косметологии терапевтического факультета, Москва

Дерматовенерологи

19.10-16.11

1 мес

64

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2020, № 10, www.lvrach.ru

№ 10 2020

РЕКЛАМА

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ