UNIVERSIDAD DEL AZUAY
PORTAFOLIO DE FARMACOLOGÍA
Docentes: Dr. Fernando Arias Dr. Vicente Pérez
Autores: Emilia Armijos Diana Iglesias Cristian Loyola Lorena Muños Karla Sevilla C. Sonia Tosi M.
Enero del 2012
Índice Dedicatoria ..................................................................................................................... 3 Prefacio .......................................................................................................................... 4 Contenido ...................................................................................................................... 5 PRINCIPIOS BÁSICOS ................................................................................................................ 5 1. INTRODUCCION A LA FARMACOLOGIA ................................................................................... 5 2. RECEPTORES DE FÁRMACOS FARMACODINAMIA .................................................................. 7 FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: SELECCIÓN RACIONAL DE DOSIS Y SECUENCIA DE ACCIÓN DEL FÁRMACO ............................................................................................................. 16 BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS ..................................................................................... 30 FÁRMACOS CARDIOVASCULARES -‐ RENALES .......................................................................... 36 ANTIHIPERTENSIVOS ................................................................................................................. 36 CASO CLINICO ...................................................................................................................................... 36 FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS ........................................................................................................ 38 β BLOQUEADORES ........................................................................................................................... 39 BLOQUEADORES α1 ......................................................................................................................... 40 2.2.1 Otros bloqueadores de los receptores α adrenérgicos ........................................................ 40 VASODILATADORES ............................................................................................................................. 40 MANEJO DE LA HIPERTENSION ............................................................................................................ 43 DIURÉTICOS ......................................................................................................................................... 43
VASODILATADORES Y TRATAMIENTO PARA LA ANGINA DE PECHO ......................................... 45 CASO CLINICO ...................................................................................................................................... 45 ANGINA DE PECHO: DESARROLLO ....................................................................................................... 46 ESTATINAS ........................................................................................................................................... 47 FISIOPATOLOGÍA .................................................................................................................................. 47 ACCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS EN LA ANGINA ............................................................................... 48 Nitratos y Nitritos. ........................................................................................................................... 49 Bloqueadores de los canales del calcio. .......................................................................................... 51 Bloqueadores β: .............................................................................................................................. 52 TRATAMIENTO PARA LA ANGINA DE PECHO ....................................................................................... 53
FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA ....................................................... 55 CASO CLÍNICO ...................................................................................................................................... 55 FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA: DESARROLLO ........................................... 56
Dedicatoria Este escrito con toda nuestra gratitud a las personas que nos apoyan y creen en nosotros día a día, a nuestros padres para quienes somos un orgullo, hermanos, amigos, profesores y como no mencionar a nuestro creador que a través de nuestras manos él hará sus milagros. “haz de tu nombre una leyenda” Los autores
Prefacio Este portafolio está diseñado para que los estudiantes del área de la salud, tengan claro lo que realmente importa en la cátedra de farmacología, como guardianes de la salud; los conocimientos no deberían estar opacos o demasiado redundantes. En esta obra se puntualiza lo que realmente debemos saber. La selección del contenido en cada tema se basa en la experiencia de nuestros docentes, en nuestro diario aprender, casos clínicos que han sido resueltos. Lo que caracteriza a nuestra obra es que es hecho por estudiantes para estudiantes, el camino por recorrer el largo y difícil, pero con voluntad todo se puede.
Contenido
1. PRINCIPIOS BÁSICOS 1.1 INTRODUCCION A LA FARMACOLOGIA 1.1.1 ¿Qué es farmacología y qué es toxicología? Farmacología es la ciencia que estudia las sustancias que interactúan con sistemas vivientes por medio de procesos químicos. Toxicología es una rama de la farmacología que estudia los efectos indeseables de las sustancias químicas en los sistemas vivos. 1.1.2
¿Cuál es la naturaleza de los fármacos: física, tamaño, tipos de enlace, forma?
Física: pueden ser: sólidos, líquidos y gaseosos (determinan una mejor vía de administración). Tamaño: son muy pequeños (PM 7), se difunde fácilmente; o demasiado grandes (PM 59 050). La mayoría tienen un peso entre 100 y 1000. Tipos de enlace: -
Covalentes: son enlaces muy fuertes e irreversibles dependiendo de las condiciones biológicas.
-
Electrostáticas: son el tipo de enlace más común, varia de uniones fuertes hasta más débiles.
-
Hidrófobas: son enlaces muy débiles y se da en fármacos liposolubles.
Forma: tienen que ser estereoisomeros (fijación con su receptor) 1.1.3
¿Cuáles son las vías de administración de un fármaco y qué es galénica del fármaco?
Vías de administración:
Intravenosa
Es la más rápida.
Intramuscular
Es dolorosa y viene en grandes volúmenes.
Subcutánea
Es dolorosa y viene en volúmenes menores.
Oral
Es la más conveniente, es lenta.
Rectal
Tiene una menor intensidad del primer paso que en la vía oral.
Inhalación
Evita el primer paso.
Transdermica
Evita el primer paso.
Galénica: es la ciencia que estudia la farmacéutica que se ocupa de la droga desde que es materia prima hasta la transformación de dicha sustancia en su forma farmacéutica con el propósito de dar una forma externa adecuada para administrarla de manera más cómoda. 1.1.4
¿Qué es farmacocinética, absorción y cuantos tipos hay, depuración, volumen de distribución, efecto de primer paso, vida media, biodisponibilidad, metabolismo y eliminación?
La farmacocinética es la capacidad del fármaco para llegar al sitio de acción deseado después de su administración. Absorción: está determinado por la penetración de los fármacos en el organismo partiendo de su sitio inicial de administración, también los mecanismos de transporte, las características de cada vía de administración, los factores que condicionan la absorción por cada vía y las circunstancias que pueden alterar esta absorción. Depuración: es un factor que predice el rango de eliminación en relación con la concentración del fármaco. Volumen de distribución: este relaciona la cantidad de fármaco en el organismo con su concentración en el plasma. Primer paso: es la metabolización de fármaco en el hígado antes de que este ingrese al torrente sanguíneo. Vida media: es el tiempo requerido para que la cantidad del fármaco se reduzca a la durante la eliminación. Biodisponibilidad: fracción del fármaco inalterado que llega a la circulación sistémica después de su administración.
Eliminación: los fármacos se eliminan principalmente por el hígado, los riñones, los pulmones y otros órganos. Se da una bio-‐transformación del fármaco en uno o más metabolitos. 1.1.5
¿Cómo se unen los fármacos a las proteínas y para qué sirven?
La unión de los fármacos a las proteínas se da principalmente para su transporte y a veces facilita su absorción. Pero cuando el fármaco está unido a su transportador proteínico se encuentra inactivo. 1.1.6
¿Qué es farmacodinamia y cuáles son las interacciones fármaco – receptor: agonistas y antagonistas?
La farmacodinamia es el mecanismo de acción de los fármacos sobre e organismo. Las interacciones fármaco-‐receptor: -
Agonista: son fármacos que activan a los receptores.
-
Antagonistas: son fármacos que bloquean el acceso o enlace de los agonistas con sus receptores.
1.1.7
¿Qué es un receptor farmacológico?
Receptor farmacológico es una Célula Diana (proteína o enzima) en la que el fármaco encaja específicamente y desencadena una respuesta que incluye segundos mensajeros, es específico y cambia su actividad al actuar con proteínas. 1.2. RECEPTORES DE FÁRMACOS FARMACODINAMIA La mayor parte de los fármacos actúan como macromoléculas específicas así modifican la actividad bioquímica y biofisiológica de estas. 1.2.1
RECEPTOR: componente celular o molecular que interactúa con un fármaco e inicia una cadena de fenómenos bioquímicos que originan los efectos del fármaco.
-‐
Los receptores determinan la relación entre la dosis y el efecto farmacológico. La afinidad de un receptor a un fármaco determina la concentración necesaria de esta para formar el complejo fármaco-‐receptor.
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El  tamaĂąo,  forma  y  carga  determina  si  este  se  fija  o  no  y  con  cuanta  fuerza  a  un  receptor,  la  selectividad  de  acciĂłn  de  los  fĂĄrmacos  depende  del  receptor. Â
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Los  receptores  pueden  ser  tambiĂŠn  intermediarios  en  la  acciĂłn  antagonista  farmacolĂłgica.  Â
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Los  agonistas  activan  al  receptor  mientras  que  los  antagonistas  se  unen  al  receptor  interfiriendo  con  la  capacidad  agonista  para  activar  al  receptor. Â
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1.3 Â NATURALEZA Â MACROMOLECULAR Â DE Â LOS Â RECEPTORES Â DE Â FĂ RMACO Â Â
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Los  receptores  generalmente  son  proteĂnas  porque  proporcionan  especificidad  de  forma  y  la  carga  elĂŠctrica  necesaria.  CLASES  DE  RECEPTORES  Â
Intervienen  en  la  actividad  de  seĂąales  quĂmicas Â
ProteĂnas  reguladoras Â
endĂłgenas.  Media  los  efectos  de  muchos  de  los  agentes  terapĂŠuticos  de  mayor  utilidad Â
Enzimas Â
Pueden  ser  inhibidas  (menos  frecuente  activadas)  por  su  uniĂłn  a  un  fĂĄrmaco Â
ProteĂnas  de  transporte Â
Como  la  Na/K  ATPasa Â
ProteĂnas  estructurales Â
Como  la  tubulina Â
 a. RELACIĂ“N  ENTRE  LA  CONCENTRACIĂ“N  DEL  FĂ RMACO  Y  RESPUESTA  -Ââ€?
ConcentraciĂłn-Ââ€?efecto  y  fijaciĂłn  de  agonistas  a  receptores:  Dosis  bajas  de  un  fĂĄrmaco  pueden  incrementarse  en  proporciĂłn  directa  con  la  dosis  administrada.  đ??¸=
Emax  ×  C  C + CE50
E=  efecto,  C=concentraciĂłn,  Emax=respuesta  mĂĄxima,  CE50=  concentraciĂłn  del  fĂĄrmaco  que  produce  el  50%  del  efecto  mĂĄximo.                        Representa  la  asociaciĂłn  entre  dos  molĂŠculas  con  afinidad  dada. Â
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Acoplamiento  receptor-Ââ€?efector  y  receptores  no  ocupados:  cuando  se  ocupa  un  receptor  el  proceso  de  transducciĂłn  y  el  efecto  del  fĂĄrmaco  se  denomina  ACOPLAMIENTO.  Su  eficacia  estĂĄ  determinada  por  el  cambio  de  conformaciĂłn  inicial  del  receptor,  estĂĄ  tambiĂŠn  depende  de  procesos  bioquĂmicos  que  transducen  la  ocupaciĂłn  del  receptor  en  una  respuesta  celular.  o
Los  receptores  estĂĄn  disponibles  para  una  respuesta  cuando  la  respuesta  mĂĄxima  puede  ser  producida  por  un  agonista  a  una  concentraciĂłn  que  no  origina  la  ocupaciĂłn  del  complemento  total  de  los  receptores  disponibles. Â
o
En  algunos  casos  se  da  una  no  ocupaciĂłn  relativa  de  los  receptores,  si  se  limita  el  acoplamiento  ocupaciĂłn-Ââ€?respuesta  se  da  una  respuesta  mĂĄxima  sin  la  ocupaciĂłn  de  todos  los  receptores. Â
o
La  sensibilidad  de  una  cĂŠlula  o  tejido  a  una  concentraciĂłn  particular  de  agonista  puede  depender  no  solo  de  la  afinidad  para  la  fijaciĂłn  de  un  agonista  sino  del  grado  de  escasez  de  los  receptores.  Â
ANTAGONISTAS  comperrvos  e  irreversibles  •  La  accion  principal  es  prevenir  la  accion  de  los  agonistas  •  algunos  reducen  lka  acrvidad  dek  receptor  bajo  el  nivel  basal  en  ausencia  del  ligando  unico  •  si  se  aumenta  la  concentracion  de  un  antagonista  comperrvo  se  inhibe  la  respuesta  agonista,  en  este  caso  para  producir  una  respuesta  agonista  se  necesita   una  mayor  concentracion  de  agonista.  •  para  determinar  la  constante  de  disociacion  de  un  antagonista  comperrvo  se  usa: Â
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  đ??ś` (I) = 1 +  đ??ś đ??ž       Â
Para  un  medico  esto  implica  2  cosas:    1.-Ââ€?  El  grado  de  inhibiciĂłn  producido  por  un  antagonista  competitivo  depende  de  su  concentraciĂłn.  2.-Ââ€?  La  respuesta  clĂnica  a  un  antagonista  competitivo  depende  de  la  concentraciĂłn  del  agonista  que  compite  para  unirse  a  los  receptores. Â
AGONISTAS parciales • Producen una respuesta menor de ocupacion total de los receptores. • Son incapaces de causar una respuesta farmacologica completa aun cuando este en altas concentraciones • Inhiben de modo comperrvo las respuestas de los agonistas totales.
Otros ANTAGONISTAS farmacologicos • Algunos no involucran un receptor. • El antagonista quimico se une y no permite que el otro antagonista interactue con las proteinas correspondientes. • El antagonista fisiologico por el cual intervienen diferentes receptores, rene efectos menos especificos y faciles de controlar que un antagonista especifico
b. MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN Y ACCIÓN FARMACOLÓGICA Hay 5 tipos básicos de señalización transmembrana: a. Un ligando liposoluble que cruza la membrana y actúa como un receptor celular. b. Una proteína receptora transmembrana que tiene actividad enzimática en su dominio celular. c. Un receptor transmembrana que se une y estimula para activar una proteína tirosina cinasa. d. Un conducto con compuerta de ligandos (conducto iónico transmembrana), que puede abrirse o cerrarse. e. Una proteína receptora transmembrana que estimula la señal de una proteína G y que a su vez genera un segundo mensajero. c. RECEPTORES INTRACELULARES PARA AGENTES LIPOSOLUBLES Algunas hormonas son lo suficientemente liposolubles para atravesar la membrana. El mecanismo que tienen para regular la expresión génica tiene 2 consecuencias terapéuticas:
-‐
Todas las hormonas tiene un efecto retrasado de 30min a varias horas, tiempo necesaria para la síntesis de nuevas proteínas.
-‐
Los efectos pueden persistir durante horas o días después de que la concentración agonista se ha reducido a 0, esto se debe al recambio lento de proteínas y enzimas.
d. ENZIMAS TRANSMEMBRANA REGULADAS POR LIGANDO, INCLUYENDO TIROSINA CINASAS Vía de señalización del receptor de tirosina cinasa empieza con la unión de un ligando con el dominio extracelular del receptor. El cambio de conformación del receptor hace que las moléculas receptoras se unen entre sí. Los receptores activados catalizan las fosforilación de los residuos de tirosina de diferentes proteínas blanco de señalización permitiendo que un solo tipo de receptor activado que module varios procesos bioquímicos.
Los inhibidores del receptor de la tirosina cinasa tienen mayor uso en enfermedades neoclásicas que involucran una señal excesiva de crecimiento, estos inhibidores son anticuerpos monoclonales que se unen al dominio extracelular de un receptor particular.
Receptores de citocina Estos responden a un grupo heterogéneo de ligandos péptidos (Hormona del crecimiento, eritropoyetina, etc.), muy similar al receptor de tirosina cinasa excepto por que la actividad de la proteína tirosina cinasa no es intrínseca a la molécula de receptor pero se une al receptor de manera no covalente. Conductos activados por ligando y por voltaje Muchos fármacos actúan por simulación o bloqueo de las acciones de los ligadnos endógenos que regulan el flujo de iones por los conductos de las membranas.
Cada receptor transmite una señal por la membrana plasmática por aumento de conductancia transmembrana, alterando así el potencial eléctrico a través de la membrana. El receptor más importante de la superficie celular es el AChR. El tiempo que tarda entre la unión el agonista con un conducto activado por ligando y la respuesta celular se va a medir en milisegundos. Los conductos iónicos activados por ligandos se regulan por varios mecanismos como la fosforilación y endocitosis. Proteínas G y segundos mensajeros Varios ligandos extracelulares actúan por aumento de las concentraciones intracelulares de segundos mensajeros (cAMP). La mayoría de los casos utilizan el sistema de señalización transmembrana. Los receptores serpentinos emiten señales diferentes a los de la tirosina cinasa receptores y los receptores de citosina pero la dimerización no es necesaria para su activación. Regularmente el receptor agonista se en un saco rodeado regiones transmembrana al receptor. Regulación del receptor Las respuestas a los fármacos y agonistas hormonales mediadas proteínas G se alteran con el tiempo, después de llegar a un nivel alto inicial la respuesta disminuye en segundos o minutos incluso con la presencia continua del agonista. Este mecanismo media la desensibilización rápidos de los receptores acoplados a proteínas incluyendo fosforilación del receptor. De lo contrario en la conformación del receptor inducido por el agonista hace que se una, se active y sirva como sustrato para familia de cinasas de receptor especificas llamadas cinasas de receptor acopladas con proteínas G (GRK). La endocitosis de los receptores aumenta la fosforilación por una fosfatasa que está en altas concentraciones en las membranas endosómicas y posteriormente los receptores regresan a la membrana. Segundos mensajeros bien establecidos a) Monofosfato de adenosina cíclico (cAMP).
Actúa como segundo mensajero intracelular y participa en respuestas hormonales como movilización de energía almacenada (degradación de carbohidratos), conservación renal de agua, (vasopresina), etc. b) Calcio y fosfoinositidas. Se da la estimulación hormonal de la hidrólisis de fosfoinositida. Algunas de las hormonas, neurotransmisores y factores de crecimiento que activan esta vía se unen con receptores que poseen proteína G mientras que otros se unen con tirosina cinasa receptoras. Varios elementos no receptores de la vía de señalización calcio – fosfoinositida es muy importante en la fármacoterapia. c) Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Este tiene funciones establecidas de señalización solo en unos cuantos tipos celulares, en la mucosa intestinal y en el musculo liso el mecanismo de transducción basado en cGMP se parece a la señalización e l cAMP. El aumento de la concentración de cGMP induce a la relajación de musculo liso vascular por varios mecanismos que se produce por desfosforilación de cadenas ligeras de misiona. Fosforilación: Incluyen fosforilación reversible, la cual realiza la modificación y la regulación flexible. Se amplifica junto con la proteína G junto con el GTP. En la regulación flexible las cinasas regulados por segundos mensajeros representan puntos de ramificación en las vías de señalización. e. CLASES DE RECEPTORES Y DESARROLLO FARMACOLÓGICO La existencia de un receptor farmacológico especifico se da entre la relación entre estructura y actividad de una estructura general al fármaco que simulan o antagonizan su efecto. Si una serie de agonistas están relacionados y tienen potencial idénticos para inducir efectos distintos es probable que estos efectos estén dados por moléculas receptoras idénticas. Si los receptores iguales median ambos efectos un antagonista competitivo inhibirá ambas respuestas.
Distintos tipos de células expresan proteínas accesorias diferentes que interactúan con los receptores para esteroides y cambian los efectos funcionales de la interacción fármaco receptor. f.
RELACIONES ENTRE LAS DOSIS DEL FÁRMACO Y LA RESPUESTA CLÍNICA.
Cuando un paciente necesita tratamiento el médico debe elegir entre los distintos fármacos y diseñar un régimen para la dosificación para producir un beneficio en el mismo y no la toxicidad. Para esto se necesita que el médico sepa sobre la interacción fármaco -‐ receptor y conocer la dosis y la respuesta de los pacientes ante los mismos. Dosis y respuestas en pacientes Para esto el médico debe conocer la potencia farmacológica relativa y la eficacia máxima de los fármacos. Potencia: Se dice que ciertos fármacos son más potentes que otros debido a las posiciones relativas en las curvas dosis – respuestas sobre el eje de las dosis. Algunas dosis de ciertos fármacos pueden producir dosis mayores que las de otros fármacos a pesar de que alguno de ellos sea más potente, esto sucede porque algunos fármacos tienen una eficacia mayor. La efectividad clínica de un fármaco no depende de la potencia si no de su eficacia máxima, esto depende de su vida de administración, absorción distribución en el cuerpo y su eliminación. Para decidir que fármaco administrar se debe tener en cuenta su efectividad relativa no su potencia relativa. Eficacia máxima: Se da entre la relación dosis respuesta, este puede determinarse con el modo de interacción del fármaco con los receptores o por el sistema receptor – efector. La eficacia practica de un fármaco para alcanzar una valoración terapéutica correcta puede estar propensa a causar un efecto toxico en el paciente. Variación en la capacidad de respuesta farmacológica. Los pacientes pueden tener algunas variaciones en las respuestas ante un fármaco. Cuando presenta una reacción farmacología inusual se la llama idiosincrasia esta se observa pocas veces. Estas se dan por diferencias genéticas o a mecanismos inmunitarios.
Un paciente es hiporreactivo o hiporreactivo a un fármaco cuando la intensidad del fármaco esta disminuida o aumentada. Con la administración continua de un fármaco puede que sus efectos a lo largo del tratamiento disminuyan lo que causa la tolerancia al fármaco. Cuando esta repuesta disminuye con rapidez después de la administración del fármaco se dice que es una respuesta de taquifilaxia. g. ALTERACIONES EN LA CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO AL LLEGAR AL RECEPTOR. La velocidad de absorción e cada persona es diferente por comportamientos corporales y eliminación del compuesto de la sangre. Algunas diferencias se dan debido a la edad, el sexo, peso, estado patológico, función hepática, etc. Otro de los mecanismos que influye en la distribución del fármaco es el transporta activo del compuesto desde el citoplasma hacia el exterior. h. ALTERACIONES EN EL NÚMERO O FUNCIÓN DE LOS RECEPTORES Existen cambios en las respuestas farmacológicas causadas por el aumento o descenso en la cantidad de los sitios para los receptores o por una falla en el acoplamiento de los receptores con los efectores. Se puede dar por variación el número de receptores (hormonas), cuando el ligando agonista disminuye los receptores, cuando se eleva el número de antagonistas y se puede incrementar los receptores de manera exagerada, por factores genéticos que pueden modificar su número o función. i.
SELECTIVIDAD CLÍNICA: EFECTOS FARMACOLÓGICOS BENEFICIOSOS FRENTE A LOS TÓXICOS.
Ningún fármaco tiene solo un efecto específico, debido a que ningún fármaco se va a unir a solo una molécula receptora. Los fármacos solo son selectivos no específicos en sus acciones porque se une a varios tipos de receptores y por lo tanto van a tener efectos distintos. La selectividad se divide en:
-‐
Efectos beneficiosos o terapéuticos
-‐
Efectos tóxicos.
También hay el efecto secundario el cual nos dice que el efecto es insignificante u ocurre por una vía diferente a la original. 1.4. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: SELECCIÓN RACIONAL DE DOSIS Y SECUENCIA DE ACCIÓN DEL FÁRMACO La idea clara sobre la relacion entre dosis, concentracion y los efectos farmacologicos permite al médico considerar todas las posibilidades de un resultado no deseado. 1.4.1 FARMACOCINÉTICA: Determina la absorción, distribuccion y eliminacion del farmaco. Volumen de distribución
canrdad de fármaco Depende:
=Dosis/ Concentraci ón Vd VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Es el volumen necesario para contener una canrdad de farmaco homogenea a la concentración en la sangre plasma o agua del plasma.
concentración en sangre
Depuración
DEPURACIÓN
Es la capacidad del organismo para eliminar el farmaco.
Vías de eliminación
Depende
riñones, hígado, pulmones, sangre, músculo
velocidad de eliminación concentración
eliminación renal no se dan cambios
D=V de eliminación/ Concentración
eliminación por el hígado biotransforma ción excreción sin cambios hacia la bilis
Eliminación
ELIMINACIÓN
Limitada por la capacidad
Varía segun la concentración del fármaco
Si la concentración es muy alta las vías se saturan
VE= D x C
Dependiente de flujo
El órgano extrae el fármaco de la circulación y luego la elimina
Vida media
VIDA MEDIA Es el rempo necesario para reducir a la mitad la canrdad de fármaco que se administra
Depende de: Volumen de distribución Depuración
En 4 viadas medias el farmaco alcanza su efecto completo
Ej. X rene T1/2 de 12h ¿en qe rempo alcanza su estado estable? 4X12=48h
1.4.2 ACUMULACIÓN DEL FÁRMACO Ocurre cuando se repite la dosis de un fármaco, la acumulación es inversamente proporcional a la parte de la dosis que se pierde en cada intervalo de dosificación.
BIODISPONIBILIDAD
Grado de absorción
Eliminación de primer paso
Velocidad de absorción
Por VO se absorbe de manera incompleta, los fármacos deben ser liposolubles y algo hidrosolubles. Por VI llega el 100%
Es cuando el fármaco pasa por la pared del intesrno y el hígado antes de llegar a la circulación sistémica.
Es determinada pro el siro de administración y l a f o r m u l a c i ó n d e l fármaco.
Vías alternativas de administración y efecto de primer paso
1.4.3 CURSO TEMPORAL DEL EFECTO FARMACOLÓGICO
Los principios de la farmacocinética y farmacodinamia establecen un marco para comprender el curso temporal del efecto farmacológico. Efectos Inmediatos Los efectos farmacológicos tienen relación directa con las concentraciones plasmáticas, pero como la relación entre la concentración farmacológica y el efecto no es lineal; el efecto no suele mantener una proporción lineal con la concentración. Por ejemplo el efecto inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE), como el enalapril, en la ACE plasmática. La vida media del enalapril es cercana a tres horas. Después de una dosis oral de 10mg, la concentración plasmática a las 3h es 64ng/ml. El enalapril se administra una vez al día, por lo que pasan 7 vidas medias desde su concentración máxima hasta el final del intervalo de administración. Efectos Tardíos
Los cambios en los efectos farmacológicos suelen ser tardíos con respecto a la concentración plasmática; este retraso podría reflejar el tiempo necesario para que un fármaco se distribuya del plasma al sitio de acción. El retraso debido a la distribución es un fenómeno farmacocinético que puede explicar demoras de unos cuantos minutos para su efecto. Una razón para los efectos farmacológicos más retrasados, de los que tardan horas o días en ocurrir, es el recambio lento de una sustancia fisiológica que participa en la expresión del efecto farmacológico. Uno de los ejemplos de efectos tardíos es la warfarina un anticoagulante, que inhibe la epoxidasa de vitamina K en el hígado. Efectos Acumulativos Algunos efectos farmacológicos tienen una relación más evidente con una acción acumulativa que con un efecto reversible rápido. La toxicidad renal de los antibióticos aminoglucósidos es mayor cuando se administran en infusión continua que de manera intermitente; aunque ambos esquemas producen la misma concentración en estado de equilibrio, el esquema de dosis intermitentes produce concentraciones máximas mucho mayores, lo cual satura el mecanismo de captación en la corteza, por tanto la acumulación total de aminoglucósido es menor. 1.4.4 LA ESTRATEGIA DE CONCENTRACIÓN DESEADA PARA DISEÑAR UN RÉGIMEN DE ADMINISTRACIÓN RACIONAL Un régimen de administración racional se basa en la suposición de que existe una concentración ideal que producirá el efecto terapéutico deseado. Al considerar los factores farmacocinéticos que determinan la relación dosis concentración es posible individualizar el régimen de administración para alcanzar la concentración deseada. En algunos casos la concentración deseada depende del objetivo terapéutico específico, por ejemplo, al controlar la fibrilación auricular con dioxina se requiere una concentración de 2ng/ml, mientras que la frecuencia cardiaca suele controlarse con 1ng/ml. Dosis de mantenimiento.
En gran parte de situaciones clínicas, los fármacos se administran de tal manera que mantengan el estado de equilibrio en el cuerpo. Por tanto un objetivo fundamental es calcular la dosis de mantenimiento apropiada. En el estado de equilibrio la velocidad de administración debe ser igual a la velocidad de eliminación.
Velocidad de administración=velocidad de eliminación= CL x TC
TC: concentración ideal CL: eliminación.
Si se conoce la concentración ideal, la eliminación de ese paciente determina la velocidad de administración. Si el fármaco se administra por una vía con biodisponibilidad menor al 100%, es preciso modificar la velocidad de administración. Para vía oral: V. administración oral =
V. de administración F oral
F: biodisponibilidad sistémica del fármaco.
Si se administran dosis intermitentes, la dosis de mantenimiento es: Dosis de mantenimineto = V. administración x intervalo de administración La concentración en estado de equilibrio alcanzada por la infusión continua después de la administración intermitente depende solo de la eliminación. Las estimaciones de la velocidad de administración y las concentraciones promedio en estado de equilibrio que se calculan con la eliminación, son independientes de cualquier modelo farmacológico específico. El factor de acumulación asume que el fármaco sigue un modelo corporal de un solo compartimiento y la predicción de la concentración máxima asume que la velocidad de absorción es mucho más rápida que la velocidad de eliminación.
Dosis de carga Eleva la concentración del fármaco en el plasma hacia la concentración blanco. Dosis de Carga = Cantidad en organismo inmediatamente despues de la dosis de carga = Vd x CO Si la velocidad de absorción es alta respecto a la distribución la concentración plasmática del fármaco de una dosis ideal calculado en base a Vd puede ser más alta de lo deseado lo cual incurriría en una toxicidad grave pero transitoria. Aunque la dosis de carga sea correcta hay que tener cuidado con la velocidad de administración para que no exista una concentración excesiva del fármaco.
1.4.5 EJERCICIOS Paciente de 60kg en estatus epiléptico. Usted decide darle una dosis de carga y luego enobarbital, luego que otros fármacos no han resuelto el problema. Volumen de Distribución: 38 L/70kg Depuración: 0.258 L/h/70kg Concentración Blanco: 15mg/L Bio-‐Disponibilidad: 100% Presentación:
-
Vía oral: tabletas de 15, 16, 30, 60, 90 y 100 mg
-
Vía Intravenosa: ampollas de 30,60,65 y 130 mg/ml
1. ¿Dosis de carga sabiendo que se debe pasar menos de 100mg/min? Fórmula: Dosis de carga= Vd x CB Paciente de 60Kg y tenemos un volumen de distribución para un paciente de 70Kg por lo tanto habría que sacar el valor mediante una regla de 3: 38 x 60/ 70 = 32.5 sería el Vd del paciente de 60Kg Aplicando la fórmula: (Dosis de Carga= Vd x CB) 32.5 L/60Kg x 15mg/L 32.5 L/60Kg x 15mg/L = 487.5 mg para una persona de 60kg R= La dosis de carga que se debe aplicar es: 7 ampollas de 65mg y 1 de 30mg. 2. ¿Determinar la Dosis de sostén intravenosa? Fórmula: Dosis de sostén = D x CB En este caso tenemos la depuración de una persona de 70kg por lo tanto para determinar el valor del paciente de 60Kg necesitamos realizar una regla de 3: 0.258 x 60/ 70 = 0.221 L/h/60Kg Aplicando la fórmula: (Dosis de sostén = D x CB) 0.221 L/h/60kg x 15mg/L Sin embargo es necesario pasar de L/h a ml/min por lo tanto multiplicamos:
0.221 x 16.6 = 3.66ml/min Y para pasar los 15mg/L de la CB (concentración blanco) a mg/ml dividimos por 1000: 15 / 1000 = 0.015mg/min Así la formula queda: 3.66ml/min x 0.015mg/ml 3.66ml/min x 0.015mg/ml = 0.054mg/min Por lo tanto la dosis intravenosa dada en micro gotas seria 3.29 (multiplicamos el resultado por 60 = 0.054 x 20 = 3.29) pero la dosis intravenosa dada en gotas seria 1,08 (multiplicamos el resultado por 20= 0.054 x 20 = 1,08) R= La Dosis de sostén que se debe aplicar es= en micro gotas 3.29 y en gotas 1,08. 3. ¿Determinar la Dosis de sostén por vía oral cada 8horas? Fórmula 1: Dosis de sostén = D x CB En este caso tenemos la depuración de una persona de 70kg por lo tanto para determinar el valor del paciente de 60Kg necesitamos realizar una regla de 3: 0.258 x 60/ 70 = 0.221 L/h/60Kg Aplicando la fórmula 1: (Dosis de sostén = D x CB) 0.221 L/h/60kg x 15mg/L 0.221 L/h/60kg x 15mg/L
=3.315 mg/h Fórmula 2: Dosis de Sostén = (Velocidad de administración/bio-‐disponibilidad) x horas Aplicando la Formula 2: El resultado de la velocidad de administración es = 3.315 mg/h y esto dividido para uno el fármaco tiene una bio-‐ disponibilidad del 100% y al final se multiplica por 8 que es el intervalo de tiempo: (3.315mg/h / 1) x 8h 3.315mg/h x 8h = 26,52mg por hora. R= La Dosis de Sostén por vía oral debe darse una tableta de 30mg cada 8 horas 1.5. VIGILANCIA DE FÁRMACOS TERAPEUTICOS: RELACIÓN ENTRE FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA.
Absorción
Depuración
Canrdad de fármaco que ingresa en el cuerpo basada en la velocidad o grado de transferencia desde el siro de administración a la sangre y por régimen prescrito.
La depuración de un fármaco puede ser importante para determinar una insuficiencia cardiaca, renal o hepárca con mucha mas precisión que una prueba de laboratorio.
VARIABLES FARMACOCINETICAS Volumen de distribución Es un volumen hipotérco que relaciona la canrdad de un fármaco en el organismo con su concentración en el plasma, es la medida en la que un fármaco se disemina.
Vida media Depuración vs. Vida media es importante para definir los efectos en un estado patológico sobre la eliminación del fármaco.
1.5.1 VARIABLES FARMACODINÁMICAS: 1) Efecto máximo *Todas las respuestas farmacológicas deben tener su efecto máximo. *Así se le administre dosis extra a un paciente no se dará el aumento esperado por que el medicamento está en su efecto máximo. *Esto ayuda a evitar una dosis exagerada de medicamento y que se dé la intoxicación. 2) Sensibilidad *La sensibilidad del fármaco en los órganos se da por la concentración para producir el 50% del efecto máximo. *Si no se da una respuesta debida se detecta en la revisión de concentración farmacológica que produce una respuesta terapéutica en el paciente que no mejora y se da por: trastornos fisiológicos o antagonismo farmacológico. *El aumento de la sensibilidad a un fármaco es por: dosis exageradas, bajas o moderadas del fármaco.
1.6. INTERPRETACIÓN DE LAS MEDICIONES DE CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO Eliminación Es el factor más importante para determinar las concentraciones del fármaco, para medir la misma se necesitan los siguientes factores: •
La dosis
•
El flujo sanguíneo
•
La función interna del hígado y riñones.
Es importante recordar que si se altera la unión proteica también puede alterarse la depuración del fármaco, los factores que pueden alterar la unión proteica son: •
Concentración de albúmina: Por ejemplo la fenitoína, silicatos y disopiramida tienen una afinidad mayor a la albumina plasmática, por lo tanto si la albumina es baja va a descender también la concentración del fármaco (patología)
•
Concentración de la glicoproteína ácida a1: Esta proteína es muy importante para sitios de unión de fármacos como: quinidina, lidocaína y propranol. En los trastornos inflamatorios agudos aumenta y se dan cambios en la concentración plasmática pero la eliminación del fármaco no cambia.
•
Limitación de la capacidad de unión a proteínas:
El fármaco tiene que tener la capacidad de unirse a proteínas plasmáticas La concentración del fármaco en estado libre depende de la velocidad con la que se le administre y se elimine el mismo.
Administrar un fármaco rápidamente no significa q todo el fármaco va a concentrarse, este tarda en concentrarse según se vaya uniendo a las proteínas 1.7. ANTECEDENTES DE UN FÁRMACO Este antecedente se hace para obtener la utilidad máxima de la concentración del fármaco. 1.7.1 Momento apropiado para la obtención de muestras para mediciones de concentración Se estima información sobre velocidad y absorción del fármaco tienen. Para la absorción se extrae una muestra de sangre después de 2 horas (varia con la infesta de alimentos, postura y actividad). Sin embargo la distribución varía con el fármaco; ejemplo la digoxina y el litio tardan varias horas y los aminoglucósidos son muy rápidos. Si se mide la concentración después de una dosis oral, la respuesta falla ya que no hay la seguridad de que la absorción sea completa.
La depuración se estima a partir de la velocidad de administración y la concentración media del estado estable. 1.8. VALORES INICIALES DE VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Y DEPURACIÓN Volumen de distribución (Vd)
Depuración
Se calcula empleando el peso corporal (70 kg) Los fármacos depurados en la vía renal son En un paciente obeso se calcula con el peso
depurados otra vez según el funcionamiento renal.
corporal ideal; varones que miden más de Se calcula con base en la depuración de creatinina. 1.52m= 52+0.75 kg/cm. Para mujeres que miden más de 1.52m=49+0.67 kg/cm.
Creatinina en mujeres: 85% por la menor masa muscular.
Pacientes con edema, ascitis o derrames pleurales el Vd para los antibióticos
La creatinina baja con la edad y disfunción renal.
aminoglusídicos es mayor; el peso se corrige En los pacientes obesos se usa el peso corporal restando el peso excedente por el líquido ideal y uno corregido. acumulado de peso medio, y al peso corporal normal se añade 1L por cada kg debido a los Vd reducidos de los fármacos hidrosolubles. Revisión de estimaciones individuales de volumen de distribución y depuración. Para saber la concentración de fármacos se compara parámetros farmacocinéticas y concentraciones esperadas con valores medidos. Si difieren más del 20% de los valores diagnosticados se debe revisar la Vd o D; pero si sobrepasa 100% o disminuye 50% se examina el momento oportuno para obtener la muestra y el antecedente de dosificación. 1.9. FORMULARIO Volumen de distribución 𝐕𝐝 =
Do C
Velocidad de eliminación o eliminación de primer orden 𝐕𝐄 = D x C Biodisponibilidad 𝐕𝐨 = Depuración
𝐴𝐵𝐶 100 𝐴𝐵𝐶𝐼
Se  divide  los  miligramos  que  estĂĄn  en  la  sangre  para  los  minutos  que  se  elimina   Dosis  de  carga  đ??ƒđ??‚ = Vd  x  CB   Dosis  de  sostĂŠn  Para  la  vĂa  oral:   đ??•đ??Ź = D  x  CB   Para  la  vĂa  intravenosa:  đ??•đ??Ź =
velocidad  de  administación  F  oral
 DepuraciĂłn  renal  đ??ƒđ??‘đ??‚đ??„ =
140 − edad (peso  en  Kg)  72  x  creatinina  sĂŠrica Â
 1.10.  BIOTRANSFORMACIĂ“N  DE  FĂ RMACOS   XenobiĂłticos:  son  compuestos  extraĂąos  que  estĂĄn  en  contacto  con  los  humanos.  La  biotransformaciĂłn  de  los  fĂĄrmacos  es  fundamental  para  determinar  la  actividad  biolĂłgica,  en  particular  los  que  tienen  un  volumen  molecular  pequeĂąo  o  poseen  caracterĂsticas  polares.  Como  resultado  tenemos  que  la  mayorĂa  de  los  productos  metabĂłlicos  son  menso  inactivos  que  los  fĂĄrmacos  originales  sin  embargo  algunos  tienen  mayor  actividades  o  propiedades  mĂĄs  toxicas.   La  biotransformaciĂłn  metabĂłlica  se  produce  entre  la  absorciĂłn  y  la  eliminaciĂłn  del  fĂĄrmaco,  la  mayorĂa  se  realiza  en  la  pared  o  luz  intestinal  y  pueden  estar  en  2  categorĂas:  reacciones  de  fase  I  y  fase  II  Fase  I:  Â
Â
-Ââ€?
Convierte  molĂŠculas  lipofilicas  en  hidrofilicas  con  grupos  polares  tipo  –OH  o  –NH2. Â
-Ââ€?
 La  actividad  farmacolĂłgica  aumenta,  disminuye  o  permanece  inalterada. Â
-‐
Es catalizada por el citocromo P450.
-‐
R-‐H (fármaco) + O2 + NADPH + H = R-‐OH (fármaco oxidado) + H2O + NAD
Cuando los metabolitos de la fase I son suficientemente polares son fáciles de extraer. Y cuando no se eliminan con rapidez experimentan una reacción posterior con ácidos glucorónico, sulfúrico, acético o un aminoácido para dar un conjugado altamente polar o inactivos mediante las transferasas lo que se llama fase II. 1.10. 1 LUGAR DE LA BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS El hígado es el principal órgano. Hay otros y son: el aparato digestivo, pulmones, piel y riñones. Tras la administración de un fármaco por VO este se absorbe por el intestino hacia el sistema portal, proceso que se llama efecto de primer paso. Sistema de oxidasas de función mixta de los microsomas y reacciones de fase I Las enzimas metabolizadoras de los fármacos están en las membranas lipófilas del retículo endoplasmático del hígado y otros tejidos, cuando se aíslan se juntan de nuevo y forman vesículas llamadas microsomas estas mantienen la mayor parte de la rugosidad y lisura de las superficie del retículo endoplasmático rugoso. Los microsomas rugosos sintetizan proteínas mientras que los lisos tienen enzimas encargadas del metabolismo oxidativo de fármacos e incluye 2 clases de enzimas: oxidasas de función mixta (OFM) o monooxigenasas; requieren de un factor reductor y oxígeno. En la oxido reducción hay 2 enzimas: NADPH-‐citocromo P450 reductasa y una hemoproteína denominada citocromo P450. 1.10.2 ENZIMAS HEPÁTICAS: La P450 tiene muchas isoformas como en el hígado humano como: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 CYP2E1, CYP3A4, estas ayudan a que se dé un mayor metabolismo hepático de fármacos y xenobióticos. La CYP3A4 metaboliza la mayor parte de los fármacos en el hígado.
Inducción enzimática -‐
Provoca
Inhibición enzimática la
aceleración
del
-‐
metabolismo del fármaco, si los
daños muy graves.
metabolitos son activos puede
-‐
causar toxicidad farmacológica. -‐
Inhibe las enzimas CYP que puede causar
Es por competición por la misma enzima CYP.
un fármaco aumenta la velocidad
-‐
A la CYP se le unen la cimetidina y
de síntesis o reduce la velocidad
ketoconazol en su grupo hemo.
de degradación del citocromo
P450.
1.10.2 REACCIONES DE LA FASE II Sus metabolitos se unen a sustancias endógenas y forman conjugados del fármaco que pueden ser polares e inactivos mediante la enzima transferasa. Para la regulación de las conjugaciones la nutrición tiene un alto grado de importancia.
Importancia clinica del metabolismo de fármacos
la disis y frecuencia de administracion para lacanzar lo opirmo incluye:
diferencias individuales en el metabolismo
factores genercos, edad y sexo
dieta y factores ambientales
1.10.3 METABOLISMO DE FÁRMACOS HACIA PRODUCTOS TÓXICOS El metabolismo transforma varios compuestos hasta intermediarios reactivos que son tóxicos para los órganos. Estas reacciones no son aparentes si es que los niveles de exposición al fármaco original es bajo así los niveles de desintoxicación no se satura. Clínica en el metabolismo farmacológico La dosis y la frecuencia para alcanzar el nivel óptimo en los tejidos y sangre en los diferentes pacientes depende de: factores genéticos y también no genéticas como. Sexo, edad, tamaño del hígado, función hepática, ritmo cardiaco, temperatura corporal, factores nutricionales y ambientales. Diferencias individuales: •
Naturaleza del fármaco
Factores Genéticos: •
Fenotipo de acetilación lenta.
•
Polimorfismos en la expresión de enzimas de la fase II.
•
Polimorfismo de oxidación debrisoquina-‐esparteína.
•
Metabolismo ultrarrápido de fármacos.
Factores dietéticos y ambientales: •
Alimentos asados al carbón y verduras crucíferas inducen en CYP.
•
Jugo de toronja inhibe el metabolismo de la CYP3A.
•
Los fumadores metabolizan algunos fármacos con más rapidez.
•
Expuestos a pesticidas metabolizan fármacos con mayor rapidez.
Edad y sexo: •
Los pacientes muy jóvenes o muy adultos tienen más susceptibilidad a la actividad farmacológica.
Interacciones fármaco-‐fármaco durante el metabolismo
Puede trastornar la eliminación del fármaco que se metaboliza con mayor lentitud y prolongar o potenciar sus efectos farmacológicos. Interacciones entre fármacos y compuestos endógenos Los compuestos endógenos pueden ser: glutatión, ácido glucorónico sulfato, estos se unen a los fármacos y se inactivan. Es decir que es probable que diferentes fármacos compitan por los mismos sustratos endógenos.
2. FÁRMACOS CARDIOVASCULARES -‐ RENALES 2.1 ANTIHIPERTENSIVOS 2.1.1 CASO CLINICO Paciente de 25 años que cursa 34 semanas de gestación presentó signos y síntomas compatibles con preeclampsia severa, consulta por cefalea frontal de 4 horas de evolución y vómitos, en 2 episodios, de tipo alimentario por lo que se decide internarla y tratarla, al 6to día de internación y como la paciente no respondía al tratamiento médico se le realiza una operación cesárea obteniéndose un recién nacido vivo. Presentó buena evolución. Antecedentes Familiares: madre hipertensa. Examen físico: TA: 170/90 mmHg. FC: 82 por min. FR:19 por min. Tº: 36,6º C. Paciente lúcida colaboradora, ubicada en tiempo y espacio, con edema facial, facie abotagada, buena suficiencia cardiorrespiratoria, con edema en miembros inferiores y superiores, resto del examen físico sin particularidades. Diagnóstico: Primigesta, preeclampsia severa con signos de eclampsismo. Alto riesgo. Tratamiento: Se decide internación y se indica Alfametildopa 2 gr/día. y sulfato de magnesio dosis de ataque y de mantenimiento, como la TA continua elevada se decide asociar Nifedipina 20 mg/día V.O.. Al 3er día de internación se realiza maduración pulmonar fetal con Betametasona 12,5mg/ 12 hs. IM. (2 dosis). Al 6to día de internación y debido a que la paciente se encuentra refractaria al tratamiento se decide culminar la gestación por vía abdominal obteniéndose un R.N. vivo de sexo masculino de 2.250gr. de 36 semanas por examen físico. En el alumbramiento se constata un desprendimiento del 15% de la torta placentaria. La paciente pasa a sala con 140/80 mmHg. de TA. Al 5to día de postoperatorio la paciente es dada de alta ya que evolucionó favorablemente y se encuentra sin medicación antihipertensiva manejando cifras tensionales de 120/90 mmHg.
2.1.2 NTIHIPERTENSIVOS: DESARROLLO La hipertensión es una enfermedad grave, la más común entre las enfermedades cardiovasculares la misma que si no es controlada a tiempo se pueden producir daños irreversibles en los vasos sanguíneos y en diversas partes del organismo. Se debe tomar la presión arterial por tres veces en tres días diferentes para su diagnóstico, el resultado se clasificara de acuerdo al siguiente cuadro:
Normal: <120/80 mmHg
Prehipertensión: >120/80 -‐ 139/89 mmHg
Hipertensión grado I: >139/89 -‐ 159/99 mmHg
Hipertensión grado II: >159/99 mmHg
Se debe tomar en cuenta un aspecto sumamente importante como es el de la regulación de la presión arterial la misma que se realiza en arteriolas, vénulas, corazón, riñones. Los principales mecanismos de regulación son: el Barorreflejo postural, el mismo que permite ajustes rápidos de la presión arterial. El estiramiento de los barroreceptores carotideos que sucede cuando hay un aumento de la presión arterial va a provocar una inhibición de la descarga simpática y por ende una disminución de la resistencia vascular y la presión disminuye; y la respuesta renal a la presión arterial baja, la misma q activara el sistema Renina, Angiotensina, Aldosterona el q aumentara la retención de sodio y agua lo que va a aumentar la presión.
2.1.3 FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS Fármacos que alteran el funcionamiento del sistema nervioso central (hipertensión moderada a severa) 2.1.3.1 Simpaticolíticos de acción central
Mepldopa • Efecto máximo: 4-‐6 h. Duración: 24h • Usos: hipertensión en embarazadas • Toxicidad: Sobresedación, aumento de prolacrna, prueba de Coombs (+)
Clonidina • Reduce el gasto cardiaco, vida media corta. • Dosis: 2 veces al día VO. • Usos hipertension en embarazo. • Toxicidad: sequedad bucal, depresion.
2.1.3.2 Antagonistas de receptores adrenérgicos • •
β bloqueadores: Propanolol. Bloqueadores α1: Prazocina
2.1.3.2.1 β BLOQUEADORES
PROPANOLOL Dosis: 80 – 480 mg/ d, 1 -‐2 veces al día
Bloqueo β no selecrvo directo, Inhibe la producción de renina, Disminuye vasoconstricción simpárca. Usos: Hipertensión leve a moderada, severa: reduce el riesgo de taquicardia refleja.
Toxocodad: bradicardia defectos en la conducción cardiaca, complicaciones del asma, insuficiencia vascular periférica
Metoprolol • Dosis: 100– 450 mg/d • Β1 selecrvo wue inhibe a l o s r e c e p t o r e s adrenérgicos alrededor del corazón. • U sos: Tratamiento en asmárcos, diabércos, p e r s o n a s c o n enfermedad vascular periférica. • T o x i c i d a d : c a r d i o s e l e c r v i d a d incompleta.
Pindolol, Acebutol, Penbutolol • Dosis: Pindolol: 10 mg/d, acebutolol: 400 mg/d, penbutolol: 20 mg/d • Usos: -‐Hipertensión en p a c i e n t e s c o n I C C , b r a d i a r r i t m i a s , enfermedad vascular periférica. • Disminuyen la resistencia vascular periférica, poco depresores del gasto y frecuencia cardiaca.
Labetalol, Carvediol • Dosis: 200-‐2400 mg/d VO y 20-‐80 mg/varias v e c e s e n u r g e n c i a s hipertensivas • A crvidad combinada: inhibidores β y α • Usos: -‐Hipertensión en f e o c r o m o c i t o m a , urgencias hipertensivas.
2.1.3.2.2 BLOQUEADORES α1
Prazosina: Dosis: 1mg TID, más un diurérco.
Mecanismos de accion: Bloqueo de α1 receptores en vénulas y arteriolas y permite autorregulación de la noradrenalina.
Usos: taquicardia severa
Toxicidad: Retención de sal y agua, hipotensión precipitada en primera dosis.
2.1.3.2.3 Otros bloqueadores de los receptores α adrenérgicos La fentolamina y fenoxibenzamina se usan en el tratamiento del feocromocitoma y otros estados relacionados con la liberación excesiva de catecolaminas. 2.1.4 VASODILATADORES Los vasodilatadores activan el sistema simpático además de la retención de sodio y agua por lo que es de vital importancia la administración junto con un B-‐bloqueador y/o diuréticos. Los vasodilatadores se pueden administrar por vía oral como la y por vía parenteral.
2.1.4.1 Vasoditadores orales
Mecanismo de acción: Dilata las arteriolas, no las venas., efecto del primer paso Biodisponibilidad de 25%, vida media de 1.5 a 3 horas. Usos: Hipertensión severa. preclampsia y eclampsia. Toxicidad: cefalea, náusea, a n o r e x i a , p a l p i t a c i o n e s , sudoración y rubor. Cardiopa‚a isquémica, angina o arritmia, artralgia, mialgia, exantema cutáneo y fiebre.
Mecanismo de acción: abre los c a n a l e s d e p o t a s i o estabilizando a la membrana en estado de reposo. Dilata arteriolas. Dosis: 5 – 10 mg/día à 80 mg/ día. Uso: efecto pleiotrópico que ayuda a combarr la calbicie
Minidoxil
Hidralazina
Dosis: 40 a 200 mg/día dos a tres veces al día.
2.1.4.2 PARENTERALES Nitroprusiato de sodio
Mecanismo de acción: Libera NO que acrva la guanililciclasa lo que aumenta el GMPc produciendo dilatación arterial y venosa, reduce rápido la presión arterial, desapareciendo su efecto en 10 minutos.
Usos: Emergencias hipertensivas.
Dosis: inicia con 0,5 ug/Kg/min à 10 ug/Kg/min. Máximo por 1 hora por infusión intravenosa.
Toxicidad: Acumulación de cianuro. An‚doto: administrar rosulfato de sodio.
2.1.4.3 Bloqueadores de los canales de calcio
Nifedipina aumenta el riesgo de infarto al miocardio.
Dihidropiridinas: selecrvos como vasodilatadores, no renen tanto efecto como depresores cardíacos.
Verapramil: Depresores cardíacos por excelencia, disminuyendo el gasto y la frecuencia cardíaca.
Usos: anrarrítmicos, anranginosos, hipotensivos.
Bloqueadores de los canales de calcio
2.1.4.4 Inhibidores de la angiotensina
Inhibidores de la ECA (Captopril, Enalapril)
Mecanismo de acción: inhiben la conversión de Angiotensina I en II al inhibir a la ECA. Evita la vasoconstricción, secreción de aldosterona y la subsecuente retención de sodio y agua.
Toxicidad: Contrindicado en el embarazo porque produce hipotensión fetal. Tos por falta de la inacrvación de la bradicinina. Hiperpotasemia cuando se usa sumado a un diurérco ahorrador de potasio.
Dosis: Captopril 25 mg 2-‐3 veces al día. Enalapril 10-‐20 mg/día.
Usos: hipertensión en nefropa‚a diabérca Insufciencia cardiaca
2.1.4.4 Bloqueadores de los receptores de Angiotensina (losartán, Valsartrán) • Son más selectivos que los I ECA. • Mecanismo de acción: bloquean los receptores I de angiotensina. • No producen tos porque no intervienen con la bradicinina. • Demás efectos adversos similares a I ECA. 2.1.5 MANEJO DE LA HIPERTENSION
Prehipertensión (139 • modificación del esrlo de vida -‐89 mm Hg): Hipertensión grado I: Hipertensión grado II
• monoterapia. • diurércos más otro de primera línea.
Hipertensión con otra • Fármaco indicado en cada caso. enfermedad:
2.1.6 DIURÉTICOS Aumentan la secreción de sal y agua.
DIURETICOS
Diurépcos de asa: I n h i b i d o r e s d e l a a n h i d r a s a Son los más potentes. Inhiben la carbonica (I-‐CA) reabsorción de NaCl en Rama Diurepcos pazidicos: InIhiben la reabsorción de HCO3 en el ascendente gruesa del Asa de Henle. Inhiben la reabsorción de NaCl en el túbulo proximal, aumentan la Disminuyen reabsorción de Mg y Ca. TCDistal. Aumentan reabsorción de r e a b s o r c i ó n d e N a C l e n l o s Induce producción de prostaglandina Ca y prostaglandina renal segmentos restantes. renal. F a r m a c o s : C l o r t a d i l o n a , F a r m a c o s : A c e t a z o l a m i d a , F a r m a c o s : F u r o s e m i d a Hidroclororazida, M etolazona Diclorfenamida. Ac. Etacrinico. Usos: Hipertensión, ICC, nefrolirasis, I nsípida nefrogénica. U s o s : G l a u c o m a , a l c a l o s i s Usos: Edema agudo pulmonar, Diabetes metabólica, mal de altura. Hipercalcemia aguda, ICC, síndrome Efectos adversos: nefrórco, cirrosis + ascirs, Efectos adversos: Hiperlipidemia, farga, debilidad, Acidosis metabólica hiperclorémica, Efectos adversos: hiperuricemia, hipotensión, alergia, cálculos renales, acidosis metabólica, Ototoxicidad, alcalosis metabólica, Hipocalcemia. Hiperuricemia, hipotensión, reacción toxicidad SNC. alérgica.
Diurépcos ahorradores de k Diurépcos osmópcos Disminuye la absorción de I n c r e m e n t a n l a p r e s i ó n sodio y la excreción de o s m ó r c a t u b u l a r , potasioen el TC inhibiendo los aumentando la excreción de receptores de aldosterona. agua. Fármacos: Espironolactona, Fármacos: Manitol Triamtereno, Amilorida. Usos : Aumentam el volumen
Antagonistas de la adh Inhiben efectos de la ADH en el TC al reducir la formación de cAMP. Fármacos: Sales de liro, demeclocida
Usos: Hiperaldosteronismo urinario, elimina toxinas, Efectos adversos primario y secundario. ICC, d i s m i n u y e l a p r e s i ó n Diabetes insípida nefrogénica, cirrosis, síndrome Nefrórcos. intraocular. Insuficiencia renal aguda, E f e c t o s a d v e r s o s : E f e c t o s a d v e r s o s : Leucocitosis., temblores. Hiperpotasemia, acidosis D e s h i d r a t a c i ó n g r a v e , metabólica, ginecomasra, h i p e r n a t r e m i a , c e f a l e a , anomalías menstruales, IRA. nauseas y vómito.
2.1.7 COMBINACIÓN:
Diurércos de Asa + Tiazidas: producen sinergismo pero pueden empeorar la hipopotasemia.
Diurércos ahorradores de K + + Diurércos de asa o razidas.
2.1.8 FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS DIURÉTICOS
Estado edematoso:
Estado no edematoso:
• Insuficiencia Cardiaca: diurércos de Asa para manejar los niveles séricos de K y ayuda al equilibrio acido-‐base. • Enfermedad Renal: diurércos del Asa para la nefrosis. • Cirrosis Hepápca: espironolactona sola o administrada junto con un diurérco de Asa. • Edema Idiopápco: restricción moderada de sal y monoterapia si es posible.
• Hipertensión: razidas. • Nefrolipasis: razidas para aumentar la reabsorción de Ca++ y disminuye la hipercalciuria. • Hipercalcemia: diurércos de Asa. • D i a b e t e s I n s í p i d a : r a z i d a s q u e disminuyen el volumen plasmárco y aumentan la acción de la aldosterona. • I ntoxicación por Lipo: razidas y amilorida.
3. VASODILATADORES Y TRATAMIENTO PARA LA ANGINA DE PECHO 3.1 CASO CLINICO La paciente Magdalena ingresó en el hospital por angina de pecho. Además de la enfermedad motivo del ingreso, presenta Diabetes Mellitus tipo II (DMII) e hipertensión arterial (HTA), ambas patologías en tratamiento, y obesidad. Debe permanecer en reposo absoluto por indicación médica. Descriptivos de la persona -‐
70 años de edad.
-‐
Vive sola en una casa con buenas condiciones de habitabilidad.
-‐
Viuda desde hace un año, tiene una hija.
-‐
La familia tiene un nivel económico y cultural alto.
Condiciones identificadas por el médico: -‐
Angina de pecho
-‐
Episodio de angor mixto
-‐
DM II en tratamiento.
-‐
HTA en tratamiento.
-‐
Obesidad.
-‐
Alérgica al yodo y estreptomicina.
Tratamiento: -‐
Reposo absoluto.
-‐
Realización de la prueba de glucosa antes de De-‐Co-‐Ce (desayuno-‐comida-‐cena) y administración de Actrapid según valores pautados
-‐
Dieta para diabéticos de 1.500 cal Sin sal
-‐
Clexane de 80 mg c/ 12 h Sc
-‐
Diamben 850 c/12 h. Vía oral (VO)
-‐
Enalapril c/12 h VO.
-‐
Univet 40 c/12 h VO.
-‐
Tromalyt 300 c/24 h.
-‐
Omeoprazol c/24 h.
-‐
Zocor 40 c/24 h. Gelocatil c/8 h.
-‐
Nitroderm parche 10 TSS, a las 9 y a las 23 horas.
3.2 ANGINA DE PECHO: DESARROLLO Causada por la acumulación de metabolitos en el musculo cardíaco el cual se da por el flujo coronario inadecuado disminuyendo así el O2 en el mismo. Los medicamentos que se usan para esta patología son los siguientes: Nitratos y Bloqueadores B IV: sirve para la asistencia inmediata. Bloqueadores de los canales de calcio y los bloqueadores B vía oral: para profilaxis
3.3 ESTATINAS •
Angina estable, crónica o de esfuerzo: Obstrucción arteromatosa de vasos de gran calibre.
•
Angina atípica, variante o angioespástica: Ateroma oclusivo que causa isquemia y dolor intenso en el miocardio. También llamada Angina de Prinzmental.
•
Angina inestable: Es un síndrome coronario agudo en el cual los episodios de angina suceden en reposo se dan ciertos cambios en la frecuencia, características y duración del dolor.
3.4 FISIOPATOLOGÍA •
El músculo cardíaco extrae el 75% de O2 que es útil incluso en situaciones sin sobrecarga cardiaca.
•
El requerimiento de O2 se eleva cuando se eleva la frecuencia cardiaca y la presión arterial y volumen ventricular. Esto sucede en el ejercicio y en el aumento de descarga simpática que se da en personas con arteriopatía coronaria obstructiva.
•
La función de los fármacos va a ser que haya una disminución de tamaño del corazón así también como de su frecuencia cardiaca, y también aminoran la necesidad de oxigeno de las vísceras.
3.4.1 FACTORES DETERMINANTES DEL FLUJO ARTERIAL CORONARIO Y EL APORTE DE OXÍGENO AL MIOCARDIO El aumento de la necesidad de oxigeno por parte del corazón se compensa por el aumento del flujo coronario, este se relaciona directamente con la presión de perfusión que es la presión aortica diastólica y la duración de la diástole. El flujo coronario disminuye a valores realmente bajos en la sístole por lo que la duración de la diástole es un factor limitante del riego del musculo cardiaco en la taquicardia.
3.4.2 FACTORES LIMITANTES DEL TONO VASCULAR El tono de las arteriolas y de las venas interviene en la generación de las cargas parietales del miocardio. El tono arteriolar controla la resistencia vascular periférica y así la presión arterial. El tono venoso es el que rige la capacidad de circulación venosa y controla el volumen de sangre secuestrado por el sistema venoso por esto controla la tensión parietal diastólica. La regulación de la contracción y relajación del musculo liso se da por 4 tipos de vasodilatadores los cuales se nombran a continuación: Incremento de cGMP: Estas facilitan la desfosforilación de cadenas ligeras de miosina y evita que la misma interaccione con la actina. El óxido nítrico activa eficazmente la guanilciclasa soluble. Disminución del Ca intracelular: Los antagonistas de los canales de calcio van a hacer tener una vasodilatación aminorando el calcio intracelular. Evitar la despolarización de la membrana de la célula de musculo liso vascular: Esto se logra gracias a un incremento en la permeabilidad del potasio. Los compuestos que abren los canales de potasio (sulfato de minoxidilo) aumenta la permeabilidad de los conductos de dicho ion esto va a depender probablemente del ATP. Incremento del cAMP en células del musculo liso vascular: Aumenta la rapidez de la inactivación de la cinasa de la cadena ligera de miosina. Es un mecanismo de vasodilatación causada por antagonistas beta adrenérgicos que no se utilizan en la angina de pecho por estimulación excesiva del miocardio. 3.5 ACCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS EN LA ANGINA Los tres medicamentos más utilizados son: nitratos orgánicos, antagonistas de los conductos de calcio, antagonistas B. Estos medicamentos van a disminuir la necesidad del oxígeno por el
miocardio al aminorar factores como: Frecuencia cardiaca, volumen ventricular, presión arterial y contractibilidad. 3.5.1 Nitratos y Nitritos. Su prototipo es la nitroglicerina las presentaciones como medicina no son explosivas. La tableta sublingual puede perder su potencial si se almacena por su volatilización y absorción. El hígado posee la reductasa de nitratos orgánicos que separa los nitratos desde la molécula original y así inactiva al fármaco, por esto es que el fármaco (nitroglicerina y dinitrato de isosorbida) no tiene tanta biodisponibilidad, debido a esto se prefiere la vía sublingual para su administración pues por esta vía no se da el efecto del primer paso. Su mecanismo de acción en el musculo liso se va a liberar el ion nitrito que se transforma en óxido nítrico. Y se libera a través de mecanismos desconocidos de forma directa, este va a aumentar el nivel de cGMP y la guanilciclasa que son pasos importantes en la relajación el musculo liso. También puede producir prostaglandina E e hiperpolarizacion de las membranas. En otros órganos y sistemas relaja todos los tipos de musculo liso. En la inflamación: 1. El daño vascular produce oxidación del LDL y riesgo de infección. 2. Aumentan los marcadores inflamatorios y se forman placas vulnerables. 3. La importancia del PCR. 4. El peligro de la esclerosis aórtica. 5. El rol de las Estatinas es importante para el tratamiento. La dilatación gracias a los nitratos se da en primer lugar en las venas y vénulas, sigue con las arterias y por ultimo las arteriolas. El más grave efecto de los nitratos el fenómeno de secuestro coronario que se da cuando por disminución de la resistencia de vasos no isquémicos y redistribución de flujo a expensas de áreas isquémicas. Otros efectos
•
Disminución de la agregación plaquetaria sin beneficio en la sobrevida en el IAM.
•
Nitrito de amilo e isobutilo por inhalación son potenciadores sexuales.
•
Liberan oxido nitrico en el tejido eréctil, aumenta el cGMP, causando relajación de vasos cavernosos reforzando la erección.
•
Aumenta metahemoglobina: grandes dosis de nitritos.
Efectos tóxicos: •
Altas dosis de nitroprusiato sódico pueden liberar una cantidad suficiente de cianuro como para producir un cuadro de intoxicación; compuesto este que suele aparecer normalmente en la sangre de individuos sanos como resultado del metabolismo de la vitamina B12.
•
Hipotensión ortostática, taquicardia y cefalea.
•
Los nitratos están contraindicados cuando hay un aumento de la presión intracraneal.
•
Tolerancia en nitratos de acción prolongada, causada por la disminución de la liberación de óxido nítrico.
•
Efectos compensatorios adversos: taquicardia refleja, retención de sal y agua, aumento de aldosterona, aumento de radicales libres que degradan al óxido. nítrico.
Usos clínicos •
En angina estable al merma el requerimiento de oxígeno para el miocardio.
•
En angina atípica al relaja el músculo liso vascular coronario y corrige el espasmo.
•
En angina inestable: realiza los dos mecanismos anteriormente dichos.
•
Para el tratamiento agudo: nitroglicerina vía Sublingual o vía intravenosa, para acción inmediata, pero efecto de corta duración.
•
Uso limitado en terapia de mantenimiento: efecto de 6 a 8 horas, desarrollo de tolerancia.
Dosis de inicio y duración: Nitroglicerina: SL y en spray (Nitronal), Nitroderm TTS parche y Nitroglicerina ampolla 5mg/10ml.
Dinitrato de isosorbide (Iso Mack) Mononitrato de isosorbide (Elantan, Medocor, Mono Mack). 3.5.2 Bloqueadores de los canales del calcio. Son los siguientes fármacos: Dihidropiridinas, verapamilo y diltiazem. Actúan a nivel de diferentes receptores, en la parte interna de la membrana bloqueando canales tipo L. Hay una alta disminución en la corriente de calcio transmembrana, causando relajación profunda del músculo liso, también se da disminución de la contractilidad, baja en la frecuencia del ritmo del nodo sinoauricular y de la conducción del nodo auriculoventricular. Efectos en músculo liso: •
Produce la relajación del músculo liso, especialmente de las arteriolas, disminuyendo la resistencia venosa periférica y la presión arterial.
•
Se da la disminución de la resistencia venosa periférica que beneficia al paciente con angina estable, también la baja en del tono arterial coronario beneficia al paciente con angina variante.
•
Ayuda a que se de una diferenciación entre la selectividad vascular del músculo liso contra el efecto cardiaco.
Efectos en el corazón:
•
Reduce o bloqueo de la conducción en nodo sinoauricular y auriculoventricular.
•
Disminuye la contractilidad y del gasto cardíaco.
•
Acorta el requerimiento de O2 por el miocardio.
•
El verapamilo y diltiazem tienen efectos más depresores en el corazón, las dihidropiridinas en el músculo liso vascular.
Entre otros efectos que realizan estos fármacos tenemos: •
La nimodipina tiene gran afinidad por los vasos cerebrales y por lo tanto reduce la morbilidad de hemorragia subaracnoidea.
•
El verapamilo bloquea la glucoproteína P170 (MDR 1), y en vitro una se da una disminución parcial de la resistencia de las células cancerosas a muchos quimioterapéuticos.
Toxicidad: •
Depresión cardiaca grave, bloqueos aurículo ventriculares e Insuficiencia cardiaca crónica.
•
Los bloqueadores de los canales del calcio de acción corta pueden aumentar el riesgo de Infarto agudo de miocardio.
•
Potenciación de efectos de bloqueadores β.
•
Puede causar: rubor, vértigo, náuseas, estreñimiento y edema maleolar.
•
Angina estable, especialmente se los combina con nitratos y bloqueadores β.
•
Angina variante.
•
Hipertensión arterial.
•
Taquiarritmias supraventriculares.
•
Cardiomiopatía hipertrófica, migraña.
•
Angina postinfarto e IAMSoQ.
•
El verapamilo con aumento de los niveles séricos de digoxina.
Usos:
3.5.3 Bloqueadores β: Este fármaco reduce la frecuencia cardiaca, la presión arterial y la contractilidad del corazón con lo que se da una reducción de requerimientos miocárdicos de O2 en reposo y durante el ejercicio. También se consigue un aumento del tiempo de riego diastólico del miocardio, redistribución favorable del flujo sanguíneo a zonas isquémicas. Se da la disminución de la mortalidad en pacientes con Infarto agudo de miocardio, previenen el ictus y aumenta la sobrevida.
Son muy útiles en las enfermedades como la isquemia silenciosa. Efectos adversos: Se da un notable aumento del volumen diastólico final que se puede contrarrestar con uso concomitante de nitratos. A veces produce: fatiga, alteración a la tolerancia al ejercicio, insomnio, pesadillas, empeoramiento de la enfermedad vascular periférica y disfunción eréctil. Contraindicaciones: Asma Bradicardia severa Síndrome del seno enfermo Insuficiencia ventricular izquierda, severa e inestable. 3.6 TRATAMIENTO PARA LA ANGINA DE PECHO Disminuir los factores de riesgo como la diabetes tabaquismo, hipertensión, dislipidemias. Reducción de la demanda miocárdica de O2 y aumento del flujo coronario. Se debo usar agentes antiplaquetarios (aspirina, clopidogrel), I-‐ECA. Es importante tratar la inflamación endotelial con estatinas. En el caso de angina estable: •
Todos los fármacos antianginosos extienden la tolerancia al ejercicio sin cambiar el umbral de dolor.
•
El tratamiento agudo se lo realiza con el uso de nitratos de acción corta y bloqueadores β.
•
El tratamiento de sostén se realiza con nitratos de acción prolongada, bloqueadores de los canales del calcio o bloqueadores β.
•
La monoterapia no es tan eficaz en estos en esta enfermedad.
•
En casos necesarios se debe realizar cirugías como la angioplastía y bypass coronario.
En caso de angina variante: •
Los nitratos y bloqueadores de los canales del calcio alivian y previenen el vasoespasmo, especialmente en los casos de nifedipina.
•
La terapia combinada elimina el problema en 70% de casos y se reduce en un 20% más.
•
La angioplastía y revascularización quirúrgica no están indicadas en esta patología debido a complicaciones.
En caso de angina inestable: •
Se utiliza aspirina, analgésicos, ansiolíticos y oxígeno.
•
Nitroglicerina vía sublingual, bloqueadores β vía oral al inicio y posteriormente vía oral.
•
Agentes anti plaquetarios como clopidogrel y en pacientes con riesgo elevado los antagonistas GPIIb/IIIa.
•
Heparina de bajo peso molecular como enoxiparina.
•
Estatinas como atorvastatina en dosis altas.
•
En casos indicados se puede realizar tratamientos quirúrgicos como angiografía coronaria y revascularización.
4. FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA 4.1 CASO CLÍNICO Mujer de 63 años, ama de casa, diagnosticada de hipertensión arterial esencial (HTA) desde hace 10 años, en tratamiento mantenido con etenolol 100mg/d, consulta por notar desde hace varias semanas un cansancio y disnea, que le impide desarrollar su tareas cotidianas, ella lo refiere como “una falta de aire”, sin dolor, presión en tórax, ni palpitaciones añadidas, acudió al médico más porque un familiar le dijo que de repente padecía del corazón porque tiene su tensión alta. Comenta que no se ha controlado su tensión últimamente. Antecedentes familiares: padre fallecido a los 70 años por accidente cerebro vascular, madre viva con diabetes tipo 2. Antecedentes personales: HTA esencial con tratamiento, obesidad, menopausia, no refiere hábitos tóxicos. Exploración física: paciente orientada, consiente, disnea a mediados esfuerzos. PA: 164/95 mm Hg, IMC: 33.5 kg, FC: 75 l/min, soplo sistólico en foco aportico y no hay ruidos añadidos y edemas. Diagnóstico: nos encontramos con una paciente con HTA esencial, con mal control tensional, obesa y una cardiopatía hipertensiva con ICC, clase funcional II (NYHA) que causa el aumento de la disnea. Tratamiento: en este caso se realizó una intervención con el control riguroso de la PA, diuresis y peso, con una dieta hipocalórica e hiposódica, agregando el reposo relativo mientras la disnea se presente (causada por la ICC). Se le administró furosemida a dosis de 40 mg/d, según la evolución de edemas distales y cifras tensionales, y enalapril a dosis de 5-‐20 mg/d (dosis inicial), se añadió carvediol a dosis ascendentes según tolerancia. Si la ICC empeora se le podía administrar espirolactona ya que ha demostrado en el estudio RALES que añadido a bajas dosis a la terapia convencional en pacientes con ICC en clase funcional 3 y 4 de la NYHA y FEVI reduce los riesgos de la mortalidad normal.
4.3 FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA: DESARROLLO 4.3.1 INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA: DEFINICIÓN Es un síndrome que provoca una disfunción de la bomba cardiaca manifestado como anormalidad sistólica o diastólica, se produce un remodelamiento miocárdico por hipertrofia de los ventrículos, dilatación de las cámaras y fibrosis intersticial. Se da una producción de citoquinas. La función reguladora neurohormonal está alterada como resultado va a producir una insuficiencia circulatoria. Los fármacos van dirigidos a lo que son los órganos blanco no cardíacos como en el caso de la espironolactona, bloqueadores β y I-‐ECA, esta es la base del tratamiento a largo plazo, remplazando así los inotrópicos como el digital que lo que hace es que aumenta la contractilidad del corazón. Las causas más comunes son la cardiopatía isquémica y la hipertensión arterial. La contracción del miocardio depende de varios elementos que terminan en el desplazamiento de los filamentos de actina y de miosina en el sarcómero cardiaca. Al final la contracción se da por el calcio activador en la sístole con: actina, troponina y tropomiosina, así como también de la cantidad del calcio estimulante que penetro a la célula durante el potencial de acción. Nombraremos a continuación los componentes del control normal de la contractilidad cardiaca: •
Sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio.
•
Cantidad del calcio liberado del retículo plasmático.
•
Cantidad de calcio almacenado en el retículo sarcoplásmico.
•
Cantidad de calcio activador.
•
Actividad del intercambiador de sodio y calcio.
•
Concentraciones de sodio intracelular y actividad de la ATPasa de sodio y potasio.
También va a depender de otros componentes como: Volumen de eyección: Este va a medir la disminución del volumen del ventrículo izquierdo del corazón en sístole, con respecto a la diástole, por lo que una fracción de eyección del 50% significa
que el corazón, al contraerse, reduce el volumen de su ventrículo izquierdo a la mitad, con respecto a su posición relajada. Vol. Diastólico Final – Vol. Sistólico Final: 140 ml – 70 ml = 70 ml Gasto cardiaco: Es el resultado del volumen sistólico que es el volumen de sangre que abandona los ventrículos en cada contracción y la frecuencia cardiaca o números de latidos o contracciones ventriculares en un minuto. Volumen de eyección x Frecuencia cardiaca Fracción de eyección: Volumen de eyección
> 55%
Volumen diastólico final Fisiopatología La disfunción sistólica: Es la incapacidad ventricular para expulsar la sangre. Produce gasto cardiaco bajo y fracción de eyección menor a la normal, Con una fracción de eyección < 45% es característica de una insuficiencia cardiaca aguda. La disfunción diastólica: Es la incapacidad ventricular para llenarse de sangre, hay aumento de las presiones de llenado, gasto bajo y con una fracción de eyección normal. En algunos casos se puede dar una insuficiencia cardiaca con gasto cardiaco alto. Fisiopatología del rendimiento cardiaco La función del corazón depende de 4 factores importantes que se nombran a continuación: •
Precarga o presión auricular que cuando se eleva bruscamente puede causar edema pulmonar.
•
Poscarga o resistencia vascular periférica cuando se da un incremento de la misma puede reducir aún más el gasto cardiaco.
•
Contractilidad: Esta disminuye debido a la apoptosis celular empeorando la capacidad de bombeo del corazón.
•
Frecuencia cardiaca: Va a sufrir un aumento por activación simpática compensatoria.
Barorreceptores y gasto cardiaco Cuando se da una disminución del gasto cardiaco también se produce una disminución en el estiramiento de los barorreceptores, la cual disminuye la descarga del nervio de Hering, esto va a su vez a aumentar la descarga simpática del corazón disminuyendo la capacitancia venosa y aumentando a su vez retorno venoso o la Precarga, también se da el aumento del inotropismo y la elevación de la poscarga con aumento de frecuencia cardiaca. Como resultado tenemos que va a normalizarse el gasto cardiaco por todo este proceso. Remodelamiento del miocardio Son cambios estructurales lentos y compensatorios en el miocardio caracterizados por lo que es la hipertrofia ventricular y dilatación de las cavidades. Ocurren debido a la proliferación de tejido conjuntivo y fibrosis intersticial con la síntesis de miocitos fetales. En el caso que se dé una liberación de interleucinas y TNF que causan a la final apoptosis celular y mayor deterioro y como consecuencia final tenemos la disfunción cardiaca. Signos y síntomas de la Insuficiencia cardiaca: •
Disminución de la tolerancia al ejercicio.
•
Taquicardia.
•
Disnea.
•
Edema periférico y pulmonar.
•
Cardiomegalia.
•
Fatiga.
4.3.2 FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
4.3.2.1 Digitálicos La digoxina es el prototipo más conocido que combina el núcleo esteroideo con un anillo de lactona. Es el único cardioglucosídico que absorbe del 65 al 80% después de su administración oral, mientras que la absorción de otros varía de casi el 0 al 100%. Una vez que se encuentra en la sangre el fármaco se distribuye a todos los tejidos incluyendo el sistema nervioso central. La digoxina se secreta casi el 66% en estado original en los riñones eliminando con esta creatinina, mientras que su vida media es de 36 a 40h en personas con función renal normal. Actúa en el corazón, otros órganos y también en la interacción con potasio calcio y magnesio. Efectos cardiacos •
Aumento de la fuerza de contracción.
•
Disminución de la FC y de la velocidad de conducción a través del nodo AV.
•
Trastornos del ritmo:
•
Bloqueo de la conducción AV.
•
Aumento de la actividad de marcapasos ectópicos.
Efectos en otros órganos •
En el tubo digestivo: anorexia, nausea, vómito, diarrea.
•
En el sistema nervioso central: estimulación de zonas quimiorreceptora y vagal, trastornos visuales, alucinaciones, desorientación y convulsiones en especial en ancianos.
•
Ginecomastia en varones.
Usos Se utiliza para la disminución de la frecuencia ventricular en la fibrilación auricular rápida persistente, para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en pacientes que permanecen sintomáticos a pesar de la utilización correcta de diuréticos e inhibidores de la ECA. El digital realiza una disminución del índice de muertes por ICC a expensas de aumento de incidencia en muerte súbita, cuando la concentración sérica fue > 1.5 mg/ml
Tratamiento de la toxicidad En el caso que de una toxicidad en el paciente se realiza una reducción de la dosis del digital o suspensión junto con la corrección de la hipopotasemia con potasio oral o parenteral. Se debe realizar un manejo de la arritmia grave con lidocaína. En casos necesarios se debe colocar un marcapaso y administrar anticuerpos de digital en intoxicaciones graves. 4.3.2.2. Inamrinona y milrinona Esta produce un aumento del cAMP ya que inhibe a la fosfodiesterasa con lo que crece la entrada de Ca2+ al corazón. Este es un fármaco inotrópico y vasodilatador; Su uso es limitado y por vía parenteral. Toxicidad •
Nausea
•
Vómito
•
Trombocitopenia
•
Alteración de las enzimas hepáticas
•
Arritmias.
Se recomienda administrarlo en la insuficiencia cardiaca aguda. 4.3.2.2. Dobutamina Es un agonista β1 inotrópico, que aumenta el gasto cardiaco y reduce la presión de llenado ventricular sirve para la insuficiencia cardiaca aguda, este se usa en caso de taquicardia y mayor consumo de O2 por el miocardio, puede causar angina. Hay que tener presente que puede provocar serias arritmias y que no reduce la mortalidad.
4.3.2.3. Diuréticos Produce la disminución de la retención de sal y agua, los edemas y la precarga ventricular. La espironolactona reduce la morbilidad y mortalidad según el estudio en pacientes > 65 años con insuficiencia cardiaca sintomática. Hay que tener presente que en algunos casos la aldosterona puede causar fibrosis vascular y miocárdica y disfunción de barorreceptores. 4.3.2.4. I-‐ECA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) y ARA II (antagonistas de los receptores de angiotensina) •
Disminuyen la resistencia vascular periférica y la poscarga.
•
Disminuyen la retención de sal y agua y la precarga.
•
Disminuyen la actividad simpática.
•
Reducen la remodelación miocárdica.
•
Reducen la morbilidad y mortalidad.
Es importante recordar que el ARA II se debe utilizar solo si hay intolerancia a los I-‐ECA. 4.3.2.5 Vasodilatadores Estos fármacos reducen la precarga y la poscarga o pueden reducir las dos al mismo tiempo. La combinación de dinitrato de isosorbide e hidralacina reduce la remodelación y pueden usarse en casos de intolerancia a los I-‐ECA. Estos se utilizan en la insuficiencia cardiaca tanto aguda como crónica. 4.3.2.5.1. Nesiritida Es un péptido natriurético cerebral recombinante, también actúa como vasodilatador vía intravenosa y se lo usa en insuficiencia cardiaca aguda. Este fármaco aumenta las concentraciones de cGMP y causa diuresis. Uno de los efectos adversos más severo es hipotensión.
Puede llegar a causar menos arritmias y disminuye la frecuencia de readmisiones, así como la mortalidad al compararlo con dobutamina. 4.3.2.5.2 Bloqueadores β Estos fármacos se consideran muy peligrosos en la insuficiencia cardiaca congestiva severa, algunos son por ejemplo: Bisoprolol, carvedilol y metoprolol que reducen la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable al titularlos a dosis bajas. Su funcionamiento se basa en la reducción de las concentraciones altas de catecolaminas, que son las responsables de la apoptosis celular y remodelamiento. 4.3.4 NIVELES DE INSUFICIENCIA CARDIACA La Asociación Americana del Corazón (AHA) y el Colegio Americano de Cardiología (ACC) establecieron recientemente 4 niveles de insuficiencia cardiaca. •
Nivel A.
•
Nivel B.
•
Nivel C.
•
Nivel D.
Pero en los niveles C y D se aplica la clasificación funcional con clases I a IV de la NYHA. NIVEL A
NIVEL B
NIVEL C
NIVEL D
Personas con riesgo de desarrollar IC tienen condiciones asociadas con insuficiencia cardiaca, no han desarrollado anormalidades estructurales o funcionales del corazón, no tienen signos o síntomas
Personas con enfermedad cardiaca manifiesta que está asociada con el desarrollo de insuficiencia cardiaca, pero que nunca han presentado síntomas o signos de insuficiencia cardiaca.
Personas con síntomas presentes o pasados de insuficiencia cardiaca asociados con enfermedad estructural del corazón.
Personas con enfermedad estructural cardiaca avanzada y síntomas acentuados de insuficiencia cardiaca en reposo a pesar del máximo tratamiento y que requieren intervenciones
de IC.
especializadas.
Exposición a cardiotoxinas, historia familiar de cardiomiopatía dilatada, fiebre reumática pasada, hemocromatosis.
Hipertrofia ventricular, dilatación de cavidades cardiacas, enfermedad valvular asintomática, Infarto agudo de miocardio previo o angina.
Presentan disnea, fatiga, retención de líquidos u otros signos y síntomas debidos a disfunción cardiaca.
Se necesita hospitalizaciones frecuentes por ataques, uso crónico de inotrópicos en el hospital, candidatos a trasplante cardiaco, pacientes de casas asistenciales. Mortalidad estimada en 1 Mortalidad estimada en 1 Mortalidad estimada en 1 Mortalidad estimada en 1 año: dependerá de la causa. año: 5 a 10% año: 15 al 30% año: 50 a 60%
Clasificación de NYHA CLASE I
CLASE II
Síntomas se presentan solo con ejercicio mayor a las actividades ordinarias.
Ligera limitación de actividades ordinarias con fatiga y palpitaciones.
CLASE III
CLASE IV
Ausencia de síntomas en Síntomas aún en estado reposo, pero aparecen de reposo. en actividades menores a las ordinarias.
4.3.5. TRATAMIENTO EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA •
Nivel A:
Suprimir el tabaquismo, corregir los lípidos, ejercicio, suspender el alcohol, drogas ilícitas. También se debe usar I-‐ECA en pacientes apropiados. •
Nivel B:
Mismas medidas del nivel A pero más I-‐ECA en pacientes que necesiten, también usar bloqueadores β en pacientes que lo requieran. •
Nivel C:
Mismas medidas del nivel A con aumento de fármacos de uso rutinario como son: diuréticos, I-‐ ECA, bloqueadores β, digital, amlodipina y es muy importante la restricción de sal. •
Nivel D:
Mismas medidas de los niveles A, B y C, pero con dispositivos de asistencia mecánica, trasplante cardiaco, infusiones intravenosas continúas no intermitentes paliativas de inotrópicos. 4.3.6. INSUFICIENCIA CARDIACA AGUDA Se da cuando se dan exacerbación de insuficiencia cardiaca crónica por el aumento del ejercicio, sal e incumplimiento del tratamiento, también se puede presentar infecciones, fiebre, anemia, diarrea. En Infarto agudo de miocardio se debe cuantificar la presión arterial, la frecuencia cardiaca,el gasto cardiaco y presión pulmonar capilar en cuña. La mortalidad es alta si la presión pulmonar capilar en cuña > 15 mm Hg y el índice de trabajo sistólico < 20 (g-‐m)/m2.
5. DIURÉTICOS 5.1 CASO CLÍNICO Paciente varón de 48 años remitido por su médico de cabecera para valoración. Ha acudido a una óptica para graduarse y le han dicho que tiene la tensión alta. La exploración realizada por el oftalmólogo que le atiende en su ambulatorio es la siguiente: AV: lejos: OD: -‐3,5 (-‐0,75 x 175) visión 1 OI: -‐4 (-‐1 x 180) visión 1 AV: cerca: OD: -‐2,0 (-‐0,75 x 175) OI: -‐2,5 (-‐1 x 180) Presión intraocular: OD: 25 mmHg OI: 25 mmHg Segmento anterior: normal Fondo de ojo: nervio óptico normal, no excavado El paciente es remitido al hospital de referencia para valoración Diagnóstico Hipertensión ocular El único estudio estructural de que se dispone hasta el momento es la observación biomicroscópica del nervio óptico, y éste no está excavado, por lo que en principio no se podría realizar el diagnóstico de glaucoma. Tratamiento Se le adjuntaría a los fármacos antihipertensivos un diurético siendo este un inhibidor de la anhidrasa carbónica para disminuir la formación de humor acuoso. 5.2 DIURÉTICOS: DESARROLLO 5.2.1. MECANSIMO DE TRANSPORTE A NIVEL DEL TUBULO RENAL Túbulo proximal
Bicarbonato, cloruro de Na, glucosa, aminoácidos se
reabsorben en un 60% junto con el agua. Asa de Henle
La delgada rama ascendente: impermeable al agua. La gruesa rama ascendente: reabsorbe NaCl.
Túbulo contorneado distal
Reabsorción de calcio.
Túbulo colector
Reabsorción de Na acoplado con la secreción de K e H.
5.2.2. FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS DIURÉTICOS 5.2.2.1. ANHIDRASA CARBÓNICA Su lugar predominante es en la membrana luminal del TCP, donde deshidrata H2CO3 y mediante su bloqueo se evita la reabsorción de NaHCO3 provocando la diuresis Farmacocinética Se absorbe de entre 30min. y 2h. Dura casi 12 horas. Farmacodinamia Depende de la reabsorción del bicarbonato Indicaciones clínicas y dosis -‐
Glaucoma: reduce la formación de humor acuoso, reduciendo la presión intraocular.
-‐
Alcalinización de la orina: aumenta la excreción renal de cistina y otros ácidos débiles.
-‐
Mal de montaña: disminuye la formación de líquido cefalorraquídeo, el pH del mismo y del cerebro.
-‐
Otros usos: epilepsia, parálisis periódica hipopotasémica para incrementar la excreción urinaria de fosfato.
Toxicidad -‐
Acidosis metabólica hiperclorémica
-‐
Cálculos renales
-‐
Perdida renal de potasio
Medicamento
Dosis habitual vía oral
Acetazolamida
250mg 1 a 4 veces diario
Diclorfenamida
50mg 1 a 3 veces al día
Metazolamida
50 a 100mg 2 o 3 veces al día
5.2.2.2 DIURÉTICOS DE ASA Inhiben selectivamente la reabsorción de NaCl en la RAAH Farmacocinética Se reabsorben rápidamente, llegan al torrente sanguíneo en 1 hora y su efecto dura de 2 a 3 horas. Farmacodinamia Inhiben el transportador luminal de Na/K/2Cl, de esta manera se reduce la reabsorción de ClNa y disminuye el potencial positivo que proviene del reciclaje de K. Indicaciones clínicas y dosis -‐
Hiperpotasemia: aumentan la excreción urinaria de K.
-‐
Insuficiencia renal aguda: aumenta el flujo urinario e incrementa la excreción de K.
-‐
Sobredosis de aniones
Toxicidad -‐
Alcalosis metabólica hipopotasémica
-‐
Ototoxicidad
-‐
Hiperuricemia
-‐
Hipomagnecemia
-‐
Reacciones alérgicas
Medicamento
Dosis diaria por vía oral
Furosemida
20 a 80 mg
Bumetanida
0.5 a 2 mg
5.2.2.3. TIAZIDAS Inhiben el transporte de NaCl en el TCD. Farmacodinamia Inhiben la reabsorción de NaCl por medio del bloqueo del transportador de Na/Cl. El efecto depende de la producción renal de prostaglandinas. Interacciones farmacológicas y dosis -‐
Hipertensión arterial
-‐
Insuficiencia cardiaca
-‐
Nefrolitiasis por hipercalciuria idiopática
-‐
Diabetes insípida nefrogénica
Medicamento
Dosis diaria por vía oral
Frecuencia de administración
Hidroclorotiazida
25 a 100 mg
Dosis única
Hidroflumetiazida
12.5 a 50 mg
Dos dosis divididas
5.2.2.4. DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO Previenen la secreción de potasio al antagonizar los efectos de la aldosterona a nivel del túbulo distal y de los túbulos colectores. Farmacodinamia Reducen la absorción de sodio en los túbulos y conductos colectores. Indicaciones clínicas y dosis Son de mayor utilidad en los estados que cursan con exceso de mineralocorticoides o de aldosterona ya sea por una secreción primaria o secundaria. Toxicidad
-‐
Hiperpotasemia
-‐
Acidosis metabólica hiperclorémica
-‐
Ginecomastia
-‐
Insuficiencia renal aguda
-‐
Cálculos renales
Contraindicaciones Restringir su uso en pacientes susceptibles a la hipopotasemia. COMBINACIONES DE DIURÉTICOS -‐
Diuréticos de asa y tiazidas
-‐
Diuréticos ahorradores de potasio y diuréticos de asa o tiazidas a. Farmacología clínica de los diuréticos
Estados edematosos -‐
Insuficiencia cardiaca
-‐
Enfermedades renales
-‐
Cirrosis hepática
-‐
Edema idiopático
Estados edematosos -‐
Hipertensión
-‐
Nefrolitiasis
-‐
Hipercalcemia
-‐
Diabetes insípida FÁRMACOS CON ACCIONES IMPORTANTES EN EL MÚSCULO LISO
6. HISTAMINA, SEROTONINA Y ALCALOIDES DE CORNEZUELO DE CENTENO a. CASO CLÍNICO
Paciente de 57 años de edad con antecedentes de cefalea de tipo migrañosa desde los 12 años, y episodios de vértigo periférico tratados con tietilperazina de forma sintomática y esporática, la frecuencia de los vértigos ha aumentado en el último mes. Consulta por episodio de mareo, inestabilidad, sensación de vacío en la cabeza, malestar general, náuseas, vómito y sudor de 7 horas. El dolor de cabeza es bilateral y tiene características opresivas no pulsátiles. Comenta que últimamente está sometido a mucho estrés. A este paciente se le diagnostico migraña por estrés, en esta ocasión. Arriesgo sería administrarle fármacos como primera opción, el cambio del estilo de vida para aliviar el estrés ayudaría mucho más.
b. HISTAMINA, SEROTONINA Y ALCOLOIDES DEL CORNESUELO DE CENTENO: DESARROLLO c. HISTAMINA
Neurotransmisor q u e p r o d u c e r e a c c i o n e s a l é r g i c a s e inflamatorias
a l g u n a s neoplasias, células p a r i e t a l e s d e l fondo gástrico, t e r m i n a c i o n e s nerviosas.
y s e c r e c i ó n d e ácido gástrico.
HISTAMINA
Se localiza en los m a s t o c i t o s y basófilos de todos los tejidos, veneno de insectos,
Se libera debida a diversos estímulos como: •
Por otro mensajero químico.
•
Destrucción de la célula que lo contiene.
•
Como parte de respuesta inmunitaria (reacción alérgica).
Farmacodinamia El receptor de histamina tiene acoplado una proteína G. la misma que producirá los cambios intracelulares correspondientes. TIPOS DE RECEPTORES Subtipo
Distribución
2do
Efecto
mensajero
Secreción exócrina: Aumenta
secreción nasal y bronquial à
H1
Músculo liso,
IP3, DAG.
síntomas respiratorios.
(Postsináptico) endotelio, encéfalo.
Contracción del músculo liso bronquial e intestinal: Broncoconstricciónà asma, menor capacidad pulmonar. Dolor tipo cólico, diarrea. Terminaciones nerviosas: Dolor y prurito.
Sistema cardiovascular: reducción
de la resistencia periférica por NO
à reducción de presión arterial.
H1 –H2
H2 à cronotropismo positivo. H1 – H2 àinotropismo positivo. Piel: Aumenta la dilatación capilar. Triple respuesta: habón, enrojecimiento, halo eritematoso alrededor del habón.
H2
Músculo cardiaco,
cAMP
(Postsináptico) mastocitos,
Gastrointestinal: estimula secreción gástrica de HCl.
encéfalo, mucosa gástrica. H3
Encéfalo, plexo
(Presináptico)
mientérico.
H4
Eosinófilos,
cAMP, Ca.
cAMP, Ca.
neutrófilos, LT CD4.
La histamina se puede usar para la realización de pruebas de función pulmonar induciendo al paciente a una hiperreactividad bronquial.
d. ANTAGONISTAS DE LA HISTAMINA. •
Antagonistas fisiológicos: Adrenalina.
•
Bloqueadores de los receptores H1 y H2.
•
Inhibidores de la liberación de histamina.
Antagonistas H1 Medicamentos para el resfriado de venta libre. Farmacocinética Primera generación: Atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica por lo que tienen un efecto sedante. Tienen una vida media de 4 a 6 horas. Son inespecíficos. •
Clorfeniramida (antigripal común),
•
Ciproheptadina (antiserotoninérgico),
•
Prometacina (antihemético),
•
Dimenhidranato (cinetosis).
Segunda generación: No atraviesan la barrera hematoencefálica. Tiene una vida media de 12 a 24 horas. Son más específicos. •
Fexofenadina,
•
Loratadina,
•
Cetirizina,
•
Ebastina.
Tercera generación: mayor actividad antialérgica y antiinflamatoria. •
Desloratadina,
•
Levocetirizina.
Farmacodinamia ü Bloquea competitivamente a los receptores H1 de la histamina.
ü Tiene efectos que se observan en fármacos de primera generación y que no tienen que ver con el bloqueo de los receptores H1. •
Antieméticos.
•
Sedación: “Auxiliares para dormir”.
•
Efecto antiparkinsoniano.
•
Bloqueo de los receptores adrenérgicos.
•
Acciones anticolinoceptoras.
•
Bloqueo de la serotonina.
•
Anestesia local à bloquea los canales de Na.
•
Inhibición de la liberación de la serotonina.
Usos terapéuticos. ü Para trastornos crónicos se utiliza bloqueadores de segunda generación. ü Antihistamínicos H1 para reacciones alérgicas. ü Contraindicado para tratar el asma. ü Sedación: mayores efectos sedantes con bloqueadores de primera generación. Efectos adversos: ü Excitación, alucinaciones, convulsiones, sobre todo en niños. ü Sedación excesiva, boca seca y visión borrosa, alergia en casos de uso tópico, hipotensión ortostática. Interacciones farmacológicas: ü Alcohol ü sedantes hipnóticos. e. FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LA SEROTONINA (5-‐HIDROXITRIPTAMINA) QUÍMICA Y FARMACOCINÉTICA Se encuentra distribuida en las plantas, tejidos animales, venenos y ponzoñas. La serotonina sirve como precursor de la melatonina; hormona estimulante de los melanocitos. En el intestino se
encuentra en las células enterocromafines del aparato digestivo en que en la sangre está en las plaquetas, en el tallo encefálico está en los núcleos del rafe. Funciones de las neuronas de serotonina
Ánimo, aperto Regulación de la temperatura y presión Percepción del dolor y vómito La serotonina almacenada puede ser disminuida por al reserpina. FARMACODINAMIA Mecanismo de acción Las acciones de la serotonina son mediadas por una diversidad notable de receptores de membrana. Hay 7 subtipos de receptor 5-‐HT; de los cuales seis son acoplados a proteínas G es el tipo serpintinal normal 7-‐transmembrana y un canal iónico con compuerta al ligando. Efectos sistémicos y tisulares -‐
Sistema nervioso: actúa como un neurotransmisor y precursor de la serotonina, en la reflejo del vómito, estimula las terminaciones sensoriales del dolor y el prurito, causante de los síntomas de las picaduras de insectos y agentes irritantes de las plantas, en el reflejo quimiorreceptor.
-‐
Vías respiratorias: tiene un pequeño efecto directo en el músculo liso bronquial, también facilita la liberación de acetilcolina desde las terminaciones nerviosas vagales a nivel bronquial. También puede causar hiperventilación estimulando el reflejo quimiorreceptor o estimulando los terminales nerviosos sensitivas bronquiales.
-‐
Sistema cardiovascular: provoca la contracción del músculo liso excepto en el músculo esquelético ye l corazón, donde dilata los vasos, bradicardia refleja, disminuyen el gasto cardiaco y la presión arterial después la misma aumenta por la vasoconstricción con la posterior vasodilatación.
-‐
Aparato gastrointestinal: aumenta el tono facilita el peristaltismo porque aumenta la liberación de acetilcolina, la sobreproducción puede ocasionar una diarrea grave.
-‐
Músculo esquelético: contracciones. f.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LA SEROTONINA
Agonistas de la serotonina La serotonina no tiene aplicaciones clínicas como fármaco, sus subtipos son de utilidad. -‐
Burospirona: antagonista de 5-‐HT; como un ansiolítico no benzodiacepina eficaz.
-‐
Dexfenfluramina: como supresor del apetito pero es tóxico.
-‐
Sumatriptán y sus congenes: agonistas eficaces en el tratamiento de al migraña aguda y de ataques de cefalalgia.
Agonistas 5-‐HT y cefalea migrañosa Triptanos: exclusivos para el tratamiento de la cefalea migrañosa. La migraña se caracteriza por una duración variable que puede incluir náuseas, vómito y escotomas visuales e incluso hemianopsia y alteraciones del lenguaje La migraña involucra:
La dsitribución del nervio trigémino a las arterias intracraneales • El nervio libera neurotransmisores per‚dicos y un vasodilatador poderoso(incremento de la amplitud de las pulsaciones de la arteria temporal). g. FÁRMACOS UTILIZADOS: -‐
Triptanos alcaloides de cornezuelo de centeno y antidepresivos: vasoconstrictoras por lo tanto acortan las terminales dolorosas.
-‐
Sumatriptán y sus congéneres: TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA, no se debe usar en pacientes con riesgo de enfermedad coronaria.
-‐
Analgésicos antiinflamatorios (acetilsalisílico e ibuprofeno): control del dolor.
-‐
Opioides parenterales: náuseas intensas y vómito.
-‐
Propranololo, amitriptilina y bloqueadores de los canales de Ca: profilaxis.
-‐
Anticonvulsivos ácido valproico y topiramato: profilaxis.
-‐
Flunarizina: bloqueador de canales de calcio.
-‐
Verapamil: profilaxis. Contraindicado en pacientes con enfermedades arteriales coronarias y en pacientes con angina.
Otros antagonistas de la serotonina en uso clínico -‐
Cisaprida: en el reflujo gastroesofágico y trastornos de la motilidad.
-‐
Tegaserod: en el síndrome del intestino irritable con estreñimiento.
Antagonistas de la serotonina El almacenamieto de serotonina puede inhibirse con reserpina, el bloqueo de receptores es el mejor método para la limitación terapéutica de los efectos de la serotonina. Antagonistas de los receptores de serotonina -‐
Fenoxibenzamina: bloqueo de larga duración.
-‐
Ciproheptadina: potentes bloqueadores de los receptores H1 y 5-‐HT2.
-‐
Ketanserina: bloquea los receptores alfa adrenérgicos vasculares en las plaquetas.
-‐
Rintanserina: poca o ninguna acción bloqueadora alfa.
-‐
Andansetrón: importantes en la prevención de náuseas y vómito. h. ALCALOIDES DE CORNEZUELO DE CENTENO
Son producidos por Claviceps purperea, un hongo que infecta los granos en especial el del centeno. Efectos tóxicos Demencia, vasoespasmo, y estimulación del músculo liso uterino.
i.
FARCACOLOGÍA BÁSICA DE LOS ALCALOIDES DE CORNEZUELO DE CENTENO
Farmacodinamia Mecanismo de acción Actúa sobre diferentes tipos de receptores, sus efectos incluyen acciones agonistas, agonistas parciales y antagonistas de los receptores de a adrenérgicos y los receptores para serotonina. Efectos sistémicos Sistema nervioso central
alucinaciones
Músculo liso vascular
Constriccion en la mayor parte de los vasos
Músculo liso uterino
Produce contracción rítmica y relajación del mismo
j.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DEL CENTENO
USOS CLÍNICOS -‐
Migraña
-‐
Hiperprolactinemia
-‐
Hemorragia posparto
-‐
Diagnóstico de angina variante
-‐
Insuficiencia renal senil
Toxicidad y contraindicaciones Provoca trastornos gastrointestinales, pero el más peligroso es el vaso espasmo prolongado. 7. FÁRMACOS UTILIZADOS EN ASMA a. CASO CLÍNICO Enfermedad actual
La paciente presenta un cuadro clínico 6 meses antes tras un cuadro catarral de vías altas consistente en tos con expectoración mucopurulenta y disnea de esfuerzo acompañada con pitidos, fue tratada por su médico con antibióticos y broncodilatadores y el cuadro mejoró, desapareciendo la expectoración mucopurulenta y mejorando la disnea, aunque no llegó a desaparecer del todo. Al mes de este cuadro empieza a presentar accesos de tos seca y disnea sibilante una o dos veces al día y tres veces vez a la semana presenta estas crisis de madrugada despertándola, estos cuadros mejoran al inhalar broncodilatadores y los tiene menos los fines de semana. Los trata con salbutamol a demanda. La madrugada pasada presenta otra crisis de disnea nocturna sibilante que la despierta, pero que no cede con salbutamol y la disnea va aumentando de intensidad, apareciendo sudoración intensa y respiración muy rápida lo que le obliga a acudir a un servicio de urgencias. Antecedentes personales Asma bronquial en madre y abuela materna. Mujer de 35 años, peluquera desde los 20 años. No fumadora ni bebedora. No alergias medicamentosas. Gato, perro y periquito en casa. Clínica de obstrucción nasal, rinorrea acuosa y salvas de estornudos durante todo el año desde los 20 años. Amigdalectomizada y adenoidectomizada a los 15 años. Exploración física Paciente consciente y orientada con taquipnea de 40 por minuto, tonos cardiacos rítmicos a 140 por minuto, sin soplos ni extra tonos, auscultación pulmonar con hipoventilación generalizada sin sibilantes (silencio respiratorio), sudoración intensa, uso de la musculatura accesoria. No edemas ni visceromegalias. Pruebas complementarias Analítica: Hb 14.5, Hto 45, Leucocitos 7500 con 15% eosinófilos, VSG 5, bioquímica normal. RX de tórax: Hiperinsuflación. ECG: Normal.
PEF: 50 l/m. Gasometría arterial: P02 50, PC02 40, PH 7.38 Diagnóstico y comentario Se trata de una paciente de 35 años con antecedentes familiares de asma y personales de rinitis, con eosinofilia sanguínea y con un cuadro clínico compatible con asma bronquial persistente de 6 meses de evolución que a evolucionado a AGA (Agudización grave del asma). EL AGA se caracteriza por: Extrema gravedad: Obliga a considerar maniobras extraordinarias de forma inmediata, incluyendo ventilación mecánica. La presencia de uno de los siguientes síntomas caracteriza esta situación: cianosis, bradicardia, confusión o inconsciencia, agotamiento. Potencialmente grave: Permiten iniciar medidas que no incluyen inicialmente la ventilación mecánica. Se pueden observar: silencio pulmonar a la auscultación, frecuencia respiratoria > 25/m, taquicardia (> 120/m), PEF inferior a 200 l/m, pulso paradójico (caída de la tensión arterial sistólica más de 10 mmHg). Tratamiento del AGA -‐
B2-‐adrenérgicos inhalados con cámara (15-‐30 inhalaciones en los primeros 5-‐10 minutos) o nebulizador (5-‐10 mg de salbutamol). Continuar una vez estabilizado cada 4-‐6 horas.
-‐
Teofilina endovenosa 0.6 mg/Kg/m
-‐
Bromuro de Ipatropium: 500 mcg nebulizado cada 6 horas.
-‐
Corticoides sistémicos: Metilprednisolona 60 mg/6 h o 200 mg de Hidrocortisona cada 4 horas.
Una vez tratado el AGA, realizaremos un tratamiento de mantenimiento y unos estudios complementarios (Espirometría, prick-‐test, IgE total y específica) con valoración de factores desencadenantes. b. ASMA: DESARROLLO
Es una enfermedad caracterizada por ataques recurrentes de tos, disnea y sibilancias: -‐
Fisiológicamente por bronco espasmo difuso y reversible y tiene una marcada respuesta bronquial a estímulos inhalados.
-‐
Patológicamente por inflamación de linfocitos y eosinófilos en la mucosa bronquial con depósitos de colágeno por debajo de la lámina reticular del epitelio y una hiperplasia celular.
ASMA LEVE: ASMA GRAVE: Síntomas solo en ocasiones, por exposición a Ataques frecuentes de disnea con estridor y alérgenos o contaminantes externos o sibilancias en especial de noche y se asocian infección de las vías respiratorias superiores. con obstrucción crónica de la vía aérea. Se contrae el músculo liso de las vías aéreas por lo tanto disminuye el calibre de las mismas, se engrosa la mucosa de la vía aérea por edema y se da una hiperplasia de las células secretoras vasculares y de musculo liso. La liberación de duración corta es más eficaz con agentes que relajan la luz del musculo liso de estos estimulantes de receptores β adrenérgicos, la teofilina (metilxantinas) y los antimuscarinicos revierten la constricción de las vías respiratorias. La eficacia del tratamiento del asma se da con un anticuerpo monoclonal humanizado, omalizumab dirigidos contra IgE anticuerpo causante de la sensibilización alérgica. El Salmetrol y Formoterol son eficaces en el tratamiento del asma combinado con un cortico esteroide inhalado. PATOGENESIS DEL ASMA Alérgenos:
-‐
Ácaros de polvo
-‐
Cucarachas
-‐
Caspa de gato
-‐
Moho
-‐
Polen
Se da un complejo antígeno-‐anticuerpo lo que activa la liberación de mediadores almacenados en los gránulos celulares. Se libera Histamina, triptasa, leucotrienos C4 y D4 y prostaglandinas D2 que se van por la mucosa disparando la contracción muscular de la fuga vascular causantes de la broncoconstricción aguda de la FASE ASMATICA TEMPRANA seguida en 4 a 6 horas por una segunda fase de bronco constricción más sostenida la RESPUESTA ASMATICA TARDIA. El bronco espasmo puede ser provocado por estimulo no alergénicos como agua destilada, ejercicio, aire frio, dióxido de sulfuro y maniobras respiratorias rápidas, esto se caracteriza por HIPERREACTIVIDAD BRONQUIAL INESPECIFICA que es cuantificada mediante la caída del volumen espiratorio forzado en 1sg. c. FARMACOLOGÍA BÁSICA Los más utilizados son agonistas del receptor adrenérgico o simpaticomiméticos y cortico esteroides inhalados. i. Simpaticomiméticos Relajan el musculo liso de las vías respiratorias e inhiben la liberación de algunas sustancias bronco constrictoras a partir de células cebadas. Inhibe el derrame micro vascular aumenta el transporte mucociliar incrementando la actividad ciliar. Ocasiona taquicardia, más utilizados:
ADRENALINA:
EDEFRINA:
ISOPROTERENOL:
Broncodilatador eficaz de accion rapida (Via s u b c u t a n e a o inhalada). Esrmula receptores α β1 y β2 o c a s i o a n d o taquicardia, arritmias y a g r a v a m i e n t o d e angina de pecho.
Tiene un rempo de a c c i o n m a s prolongado, acrvidad via oral. Tiene efectos c e n t r a l e s m a s p r o n u n c i a d o s y potencia menor. Se urliza poco en el tratamiento del asma.
P o t e n t e b r o n c o d i l a t a d o r cuando se inhala como microaerosol, rempo de accion de 60 a 90 minutos. Arritmias cardiacas del uso de a l t a s d o s i s d e isoproterenol inhalado.
ii. Fármacos β2 selectivos
Son los más usados, tienen mayor sustitución y en posición de los grupos hidroxilos en el anillo aromático, tiempo de acción prolongado. Se dispone de: Albuterol En forma de tabletas una o dos veces al día. EFECTOS ADVERSOS: -‐Temblor del musculo esquelético -‐Nerviosismo -‐Debilidad ocasional
Terbutalina En forma de tabletas y vía subcutánea. Tiene efectos acumulativos después de inyecciones repetidas.
Metaproterenol -‐-‐-‐-‐-‐-‐
Pirbuterol -‐-‐-‐-‐-‐-‐
Salmetrol Formoterol Agonitas β2 altamente selectivos, tienen un tiempo de acción de 12horas o más, alta solubilidad en lípidos. Interactúan con corticoesteroides inhalados para mejorar el control del asma
Producen bronco dilatación equivalente que tiene un punto máximo entre 15 a 30 minutos y persiste por 3 a 4horas.
TOXICIDAD:
Posibles arritmias cardiacas, hipoxemia, taquiflaxia, puede aumentar la perfusión de unidades pulmonares disminuyendo transitoriamente PaO2 iii. METILXANTINAS Las más importantes son: -‐
Teofilina: el más utilizado es el complejo teofilina-‐etilendiamina llamado AMINOFILINA.
-‐
Teobromina
-‐
Cafeína
Se excretan en la orina. Mecanismo de acción: en altas concentraciones inhiben varios miembros de la familiar de enzimas de fosfodiesterasa que hidroliza los nucleótidos cíclicos, esta inhibición ocasiona concentraciones mayores de cAMP y en algunos tejidos cCMP. Principales efectos adversos: nausea y vómito otro mecanismo es la inhibición de receptores de superficie celular para la adenosina y modulan la actividad de adenilciclasa que ocasiona la
contracción del musculo liso aislado de las vías respiratorias y estimulan la liberación de histamina de células. Farmacodinamia Efectos en SNC
Efectos cardiovasculares
Metilxantinas producen activación cortical leve con aumento en el estado de alerta y postergan la fatiga, pueden ocasionar convulsiones y muerte.
Metilxantimas aumentan ligeramente la taquicardia e incrementan el gasto cardiaco.
Efectos en tubo digestivo Estimulan la secresion de ácido gástrico como de enzimas digestivas
Efectos en el riñón
Efectos en musculo liso
Efectos en musculo esquelético Las La bronco Potencian las metilxantinas dilatación contracciones como la producida por del musculo Teofilina son la esquelético diuréticos metilxantinas aislado. débiles. es la principal Mejoran la acción contractilidad terapéutica. y reducen la fatiga.
iv. AGENTES ANTIMUSCARINICOS Mecanismo de acción Inhiben competitivamente el efecto de la acetilcolina y los receptores muscarínicos en las vías respiratorias esta va desde las terminaciones nerviosas de los vagos y los antagonistas muscarínicos bloquean la contracción del musculo liso de las vías respiratorias y aumentan la secreción de moco. Se requieren dosis muy altas para inhibir la contracción. Uso clínico de los antagonistas muscarínicos Son broncodilatadores eficaces, cuando se administra por vía intravenosa la atropina (antagonista muscarínico prototipo) produce vasodilatación pero en dosis menor de la que se necesita para que se produzca aumento de la frecuencia cardiaca. La atropina aumenta su acción si se la da por inhalación o junto con bromuro de ipratropio. Las vías parasimpáticas actúan distinto en unos puede inhibir eficazmente la broncoconstrición y en otros solo levemente. Si se fracasa con las dosis mayores del antimuscarínico indica que actúan
diferentes mecanismos en sus vías reflejas. Los antimuscarínicos son importantes en pacientes que no toleren los agonistas B inhalados. El antimuscarínico de acción más prolongada es el Tiotropio que se une a ciertos receptores así como se desacopla de otros, este se puede administrar por inhalación con una sola dosis de 18 ug que dura 24h. v. CORTICOESTEROIDES Mecanismo de acción Tiene una alta eficacia antiinflamatoria, aminoran la actividad bronquial sin relajar el musculo liso de los mismos y reduce de manera importante las exacerbaciones si se usa regularmente. Su acción se deba a contracción de vasos ingurgitados en la mucosa nasal y a su efecto agonista en los B receptores y lo más importante la infiltración de linfocitos, eosinófilos y mastocitos en las vías respiratorias. Usos clínicos Mejoran todos los índices del control del asma, síntomas, reactividad bronquial y exacerbaciones. Los corticoides orales y parenterales son para pacientes con tratamiento urgente (empeoran los síntomas), mientras que en el tratamiento de control del asma se los usa en aerosol. Tratamiento de urgencia: Dosis oral 30 – 60 mg prednisona al día o dosis de 1mg/kg vía venosa de metilprednisolona cada 6h para mejorar la obstrucción de vías respiratorias. En casi todos los pacientes los corticoesteroides se les descontinúa de los 7 a 10 días. , pero en otros casos los síntomas empeoran cuando se le descontinúa el medicamento. El tratamiento en aerosol es el más eficaz para evitar efectos sistémicos adversos en medicamentos como beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, mometasona y triamcinolona. En el caso que se necesite de un cambio para cambiar del tratamiento oral al inhalado es bajar las dosis del medicamento oral para que se evite una insuficiencia renal. En caso de la prednisona a pesar que sea inhalada con dosis estándar el aumento de la dosis puede ser más eficaz. En algunos casos los corticoesteroides inhalados pueden causar candidiasis bucafaríngea así como también ronquera, en los niños puede disminuir la velocidad de crecimiento pero es un efecto transitorio. Un medicamento nuevo es el ciclesonida el cual se une a proteínas séricas cuando está en la circulación y de esta manera uniéndose a ciertos receptores disminuye el riesgo de padecer adelgazamiento cutáneo, cataratas, osteoporosis y retardo en el crecimiento.
Los corticoides disminuyen los síntomas en los pacientes de asma leve, este también disminuye o elimina la necesidad de corticoesteroides orales en el asma grave. Los corticoides inhalados no son curativos ya que en la mayoría de los pacientes los síntomas del asma retornan en algunas semanas si se interrumpe el tratamiento por lo tanto son CONTROLADORES DEL ASMA. vi. CROMOLÍN Y NEDOCROMIL Cuando se usan como aerosoles inhiben eficazmente el asma que se da por antígenos y ejercicio. Estos no actúan sobre el musculo liso de las vías respiratorias y no sirven en la reversión del broncoespasmo asmático solo se usa en profilaxis. El cromolín se absorbe mal en tubo digestivo por eso se usa en inhalados y el Nedocromil solo viene en presentación para aerosoles. Mecanismo de acción Estos medicamentos tienes diferente estructura pero su función consiste en modificar los conductos de cloro de la membrana celular que inhiben en la activación celular impidiendo así la tos. Inhibe también los mastocitos y eosinófilos. La inhibición en los mastocitos es dependiendo del tipo celular ya que el cromolín tiene poco efecto en la liberación de mediadores por los basófilos humanos. Usos clínicos de Cromolín y Nedocromil Bloquea la broncoconstrición causada por la inhalación de alérgenos, ejercicio dióxido de azufre, etc. Por esto al cromolín se lo utiliza poco antes de realizar actividad física o exposición a alergenos. Cuando se usa a estos medicamentos regularmente en pacientes de asma no estacional disminuyen levemente los síntomas y necesidad de medicamentos broncodilatadores, pero no son tan eficaces como los corticoesteroides inhalados. Estos medicamentos también disminuyen la rinoconjuntivitis alérgica. Se los utiliza por nebulizador nasal o gotas oculares varias veces al día con una eficacia del 75%, sus efectos adversos son: irritación faríngea, sequedad en la boca tos, y rara vez rigidez torácica y sibilancias, algunos de estos síntomas se previenen con adrenorreceptores B2 antes del tratamiento. vii. INHIBIDORES DE LOS LEUCOTRIENOS Estos medicamentos inhiben la 5 lipooxigenasa que impide la síntesis de leucotrienos impidiendo su acción (enfermedades inflamatorias y en la anafilaxia). Entre inhibidores de los leucotrienos tenemos: zileuton, zafirlukast y motelukast. Estos medicamentos controlan el asma y disminuyen las exacerbaciones. Se toman por vía oral. viii. OTROS FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA
ü ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI IGE Estas partículas se unen a mastocitos que participan en la vía inflamatoria. El omalizumab es uno de estos medicamentos. La administración de este por 10 semanas disminuye la IgE plasmática y aminora la respuesta broncoespásmica ante un antígeno, su administración continua disminuye la intensidad del asma al igual que las exacerbaciones que es su función más importante. ü BRONCODILATADORES: El Albuterol es rápido y eficaz en el caso de tratamiento de rescate se lo administra 2 veces por semana. La Teofilina se utiliza para pacientes en el que el asma este mal controlado si con la adición de este medicamento no mejora es importante verificar su concentración plasmática de modo que este dentro de sus límites terapéuticos (10-‐ 20 mg). ü ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS: Solo son aditivos en pacientes con obstrucción grave de vías respiratorias que van a emergencia. Estos sacan las secreciones de las vías respiratorias e interfieren con la depuración mucociliar. ü CORTICOESTEROIDES. Se los utiliza si persiste la obstrucción a pesar del tratamiento con broncodilatadores, para pacientes con síntomas graves y obstrucción importante en vías respiratorias. En pacientes con asma grave se puede duplicar la dosis por inhalador o combinarlo con otro fármaco generalmente teofilina. Resulta más eficaz combinarlo con otro fármaco (agonista B) antes que duplicar las dosis. ü CROMOLÍN Y NEDOCROMIL; ANTAGONISTAS DE LOS LEUCOTRIENOS. Estos tres medicamentos se utilizan en comprimidos orales o también se puede considerar tratamientos inhala torios en pacientes que se presentan más de 2 veces por semana. El Cromolín y Nedocromil también se los utiliza en caso de asma estacional o después de un estímulo provocado como el ejercicio o exposición a animales irritantes.
En caso de que se utilice el antagonista de los leucotrienos se utiliza por vía oral y rara vez poseen efectos secundarios. ü ANTICUERPO MONOCLONAL CONTRA IGE. El tratamiento con omalizumab es para pacientes con asma crónico grave que no se controló bien por corticoesteroides. Este tratamiento disminuye la inflamación bronquial linfocítica, eosinofilítica, y aminora la intensidad de las exacerbaciones. Se lo administra con una frecuencia de 2 veces por semana. Otros tratamientos antiinflamatorios. Algunos medicamentos que se los utiliza para tratar la artritis reumatoide también se los utiliza para el asma crónico dependiente de esteroides, es importante tener un tratamiento alternativo debió a que el asma crónico con corticoides orales puede causar osteoporosis, cataratas, intolerancia a la glucosa, etc. d. FASES CLÍNICAS DEL ASMA Fase 1 o intermitente: Síntomas diurnos menos de una vez a la semana, entre ataques asintomáticos y PEF normal. Síntomas nocturnos menos de una a dos veces al mes. PEF normal y variabilidad < 20%. (PEFmax-‐PEFmin/PEF max X 100). Fase 2 o persistente leve: Síntomas diurnos más de una vez a la semana, pero menos de una vez al día. Síntomas nocturnos más de 2 veces al mes. PEF normal. Variabilidad PEF 20-‐30%. Fase 3 o persistente moderado: Síntomas diurnos diarios con utilización diaria de B2-‐adrenérgica, los ataques afectan a la actividad. Síntomas nocturnos más de una vez a la semana. PEF 60-‐80%. Variabilidad > 30%. Fase 4 o persistente grave: Síntomas diurnos continuos, actividad física limitada. Síntomas nocturnos frecuentes. PEF<60%. Variabilidad <30%. e. TRATAMIENTO DEL ASMA SEGÚN LAS FASES CLÍNICAS FASE 1
No es necesario tratamiento continuado a largo plazo. B2-‐ adrenérgicos de acción rápida según los síntomas, pero menos de una vez a la semana. B2-‐adrenérgicos de acción rápida o cromoglicato o neodocromil antes del ejercicio o a la exposición a alergenos. FASE 2 Medicación diaria con corticoides inhalados 200-‐500 mg, o cromoglicato o neodocromil o teofilina de liberación retardadada. Puede considerarse el uso de antileucotrienos. B2-‐adrenérgicos de acción corta según síntomas. Sin superar más de 3-‐4 dosis al día. FASE 3 Medicación diaria: Corticoide inhalado >500 mg y en caso necesario añadir Broncodilatador de acción prolongada (B2 inhalado de acción prolongada, teofilina de acción retardada o B2 en comprimidos o jarabe. Considerar el agregado de un antileucotrieno, sobre todo en pacientes con intolerancia a la aspirina o asma de ejercicio. El añadir B2 inhalado de acción prolongada a dosis bajas o intermedias de corticoides inhalados, consigue un mejor control del asma que dosis más altas de corticoides más altas. B2-‐adrenérgico de acción rápida, sin superar 3-‐4 veces al día. FASE 4 Medicación diaria: Corticoides inhalados 800-‐2000 mg o más y broncodilatador de acción prolongada ya sea B2-‐adrenérgicos inhalados y/o teofilina de acción prolongada y/o comprimidos o jarabes de B2-‐adrenérgicos de acción prolongada y/o anticolinérgicos inhalados y esteroides sistémicos. B2-‐adrenérgicos inhalados de acción rápida según necesidades. TRATAMIENTO PARA EL ASMA AGUDA
Pacientes con ataques leves la inhalación de un antagonista receptor B2 es muy eficaz al igual que la inyección subcutánea de adrenalina. Estos tratamientos son más eficaces que la inyección intravenosa de aminofilina. Los ataques graves requieren de O2 administrado continuamente junto con Albuterol en aerosol combinado con uso sistémico de prednisona o metiprednisona. Prevención: Prevenir exposiciones microbianas durante la lactancia para tener una respuesta inmunitaria equilibrada.
f.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA.(COPD)
Esta se caracteriza por la limitación del flujo de aire que no es por completo reversible con broncodilatadores, la limitación del aire suele ser progresiva y se cree que es provocado por una respuesta inflamatoria anormal en el pulmón ante agentes nocivos, también puede ser producto del tabaquismo habitual prolongado y el 15% de los casos se presenta en no fumadores. En comparación con el asma se da en personas de mayor edad y tiene mala respuesta incluso con corticoesteroides inhalados en dosis alta. Para mejorar los síntomas agudos se usan un agonista B de acción breve (Albuterol) con un anticolinérgico (bromuro de ipratropio). Para pacientes con síntomas persistentes de disnea de ejercicio se utiliza uso regular de broncodilatadores de acción prolongada ya sea antagonista B o anticolinérgico. La teofilina también se utiliza para mejorar la contracción del diafragma y aumentar la capacidad ventilatoria. g. ASMA SEGÚN EL GRADO DE CONTROL
FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR ENFERMEDADES DE LA SANGRE, INFLAMACIÓN Y GOTA 8. ANTIANÉMICOS: FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICOS a. CASOS CLINICOS Problema: Paciente fatigado y con falta de aire. Molestia principal: “Me falta el aire y estoy fatigado” Joaquín de 64 años de edad es evaluado por un empeoramiento de su disnea, disminución gradual de la tolerancia al ejercicio y fatiga desde hace 2 meses. El paciente tiene EPOC y hace 2 años tuvo un síndrome coronario agudo. Su medicación diaria incluye aspirina, broncodilatadores, corticoides inhalados, atenolol y una estatina. Al examen físico, P = 80 Kg, el pulso = 90/minuto, frecuencia respiratoria = 20/minuto, PA = 130/90 mm Hg. Hay palidez de las conjuntivas y hallazgos clínicos del EPOC en tórax. En sus estudios de laboratorio hay hemoglobina 9,6 g/dL, VCM = 78 fL. Una muestra de sangre periférica se incluye a continuación:
Preguntas motivadoras. 1. ¿Qué problemas tiene el paciente? Disnea Disminución gradual de la tolerancia al ejercicio y fatiga desde hace 2 meses Joaquín sufre de hipertensión grado 1 (PA = 130/90 mm Hg) Sufre también de una enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC) Insuficiencia cardiaca Palidez de las conjuntivas 2. ¿Cuál es su diagnóstico del frotis de sangre periférica? El diagnostico de Joaquín es anemia por deficiencia de hierro, es decir Anemia Micrositica Ferropenica. 3. ¿Qué estudios adicionales debe realizar para diagnosticar el problema hematológico? Se debería realizar: a) La medición del nivel sérico de ferritina b) El cálculo del índice de saturación de transferrina libre
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 c) Medir  el  hematocrito    d) Medir  nivel  de  reticulocitos.    4. ÂżQuĂŠ  estudios  adicionales  debe  realizar  en  este  paciente  para  encontrar  la  causa  de  este  trastorno  hematolĂłgico?    Un  exhaustivo  examen  ClĂnico,  es  decir  verificar  y  comprobar  que  JoaquĂn  no  tenga  ningĂşn  tipo  de  sangrado  crĂłnico  en  el  organismo,  sobre  todo  a  nivel  gĂĄstrico.    5. ÂżCĂłmo  trata  a  este  paciente?    Hay  dos  posibles  tratamientos  para  JoaquĂn:  Administrarle  Hierro  Dextran  o  complejo  fĂŠrrico  polimaltosado,  100mg,  vĂa  intravenosa  o  vĂa  subcutĂĄnea.  Administrarle  Sulfato  Ferroso  vĂa  Oral  de  200  a  400  mg  por  3  a  6  meses.    6. ÂżCuĂĄles  son  las  indicaciones  para  el  tratamiento  IV  y  cĂłmo  lo  harĂa?    La  administraciĂłn  de  hierro  intravenosa  se  hace  en  varios  dĂas  porque  se  les  debe  administrar  mĂĄximo  6  ampollas  diario.    La  ampolla  de  hierro  se  la  debe  diluye  en  una  soluciĂłn  de  dextrosa  en  agua  al  5  %  es  importante  que  esta  preparaciĂłn  se  cubra  inmediatamente  de  la  luz  porque  en  caso  de  no  hacerlo  el  hierro  tiende  a  oxidarse  a  la  luz  y  no  servirĂa  para  nada.   La  administraciĂłn  del  compuesto  durante  la  primera  media  hora  se  la  debe  hacer  lentamente  para  asĂ Â poder  verificar  si  hay  o  no  reacciones  adversa.    Si  el  paciente  no  presenta  ningĂşn  tipo  de  problemas  la  soluciĂłn  se  la  pasara  en  un  lapso  de  4  horas.   Â
Como Joaquín necesita de 14 ampollas la administración total se la hará en tres días: -
Primer día y el segundo se le administrara 5 ampollas
-
Para el tercer día se le administraran las 4 ampollas restantes
Un efecto adverso de la administración de hierro es el vómito y nauseas, para evitar este efecto en Joaquín se le administrara también Metoclopramida. Problema: Paciente que se olvida sus cosas. Una mujer de 78 años de edad es evaluada por amnesia progresiva y ciertos trastornos al caminar. El problema ha ido empeorando paulatinamente desde hace 7 meses. Ella vive sola, no tienen dificultades para realizar sus actividades de vida diaria, no tiene otros problemas médicos y no toma medicación alguna. Al examen físico la única anormalidad que presenta es una disminución de la sensibilidad vibratoria, usando el diapasón, en la articulación metatarso-‐falángica del primer dedo, comparado con la del codo. En sus exámenes de laboratorio hay: hemoglobina 7.8 g/dL, leucocitos 3800/ μL, VCM 110 fL, plaquetas 127.000 μL, DHL 565 U/L, bilirrubina directa 0.3 mg/dL, bilirrubina total 4,8 mg/dL. El examen de sangre periférica se incluye a continuación:
Términos incomprendidos: VCM: volumen celular medio (valores de eritrocitos) DHL: deshidrogenasa láctica Preguntas motivadoras: 1. ¿Qué problemas tiene la paciente?
Presenta amnesia progresiva y trastornos al caminar, además de una disminución de la sensibilidad vibratoria. El examen del laboratorio que nos dan, indica que hay alteraciones en: Valores de la paciente
Valores Normales
Hemoglobina 7.8 g/dL
Hemoglobina Mujer: de 12.1 a 15.1 g/dL
Leucocitos 3800/ μL
Leucocitos 4,500 a 10,000/ μL
VCM 110 fL
VCM: de 80 a 100 fentolitros
Plaquetas 127.000 μL
Plaquetas150.000 a 400.000 μL.
DHL 565 U/L
DHL105 a 333 UI/L Bilirrubina directa: 0 a 0.3 mg/dL.
Bilirrubina total: 0.3 a 1.9 mg/dL.
Bilirrubina directa 0.3 mg/dL Bilirrubina total 4,8 mg/dL.
Por tanto decimos que la paciente presenta ANEMIA. 2. ¿Cuál es su diagnóstico del frotis de sangre periférica? Presenta una anemia megaloblástica ya que en el frotis se observan eritrocitos de distintos tamaños o Anisositosis y además tiene una célula multinucleada demasiadamente estratificada o dividida, es decir con un núcleo dividido en más de 7 veces.
3. ¿Qué estudios adicionales debe realizar para diagnosticar el problema hematológico? Los exámenes que se pueden emplear para diagnosticar o controlar la anemia perniciosa abarcan: Examen de médula ósea (sólo es necesario si el diagnóstico no está claro) Conteo sanguíneo completo (CSC) Medición de la holotranscobalamina II sérica Examen de Schilling-‐ Deshidrogenasa láctica en suero Medición del nivel de ácido metilmalónico (AMM)
Nivel de vitamina B12 en suero Esta enfermedad también puede afectar los resultados de los siguientes exámenes: Bilirrubina Examen de colesterol Frotis periférico Capacidad total de fijación de hierro (CTFH) La deficiencia de vitamina B12 afecta la apariencia de las células que se forman en la superficie externa del cuerpo y recubren las células epiteliales de los conductos internos. Una mujer sin tratamiento puede tener un resultado falso positivo en su citología vaginal. 4. ¿Cómo trata a esta paciente? Importante una dieta rica en ácido fólico y ácido fólico Por los síntomas que presenta tiene una deficiencia de Vitamina B12, al tener síndrome neurológico se debe administrar 100 a 1000ug, cada quince días por seis meses y luego cada mes. Para restablecer las reservas de vitamina B12, se debe administrar 100 a 1000ug por vía intramuscular, tres veces por semana, durante dos semanas. Y luego de sostén 100 a 1000ug vía intramuscular, mensual. Ácido fólico 1mg por día, vía oral 5. ¿Cuál es el pronóstico? Con el tratamiento adecuado, es posible corregir la anemia. En cuanto a los trastornos neurológicos, el tratamiento no podrá revertir los daños.
b. FÁRMACOS USADOS EN LAS ANEMIAS Y HEMATOPOYÉTICOS: DESARROLLO
c. HEMATOPOYESIS Es la producción de células madre indiferenciadas. Las células madre comprenden < 0.02% de la medula ósea y se dividen unas 6000 veces en su vida. Para la hematopoyesis se requiere de hierro, ácido fólico, vitamina B12, factores de crecimiento hematopoyéticos y proteínas reguladoras. Si fallan estos agentes se produce anemia, neutropenia y trombocitopenia. d. HIERRO El hierro es importante para la síntesis de la Hemoglobina. Está presente en la mioglobina, los citocromos y otras enzimas. El hierro férrico debe ser convertido en hierro ferroso para que se pueda absorber. La absorción se realiza por transporte activo en las células de la mucosa del duodeno y yeyuno proximal. Distribución del hierro
Contenido de hierro en mg Hombres
Mujeres
Hemoglobina
3050
1700
Mioglobina
430
Enzimas
10
8
8
6
Almacenamiento
750
300
(ferritina y otros)
300
Transporte (transferrina)
Fármaco cinética El hierro inorgánico libre es tóxico en extremo, pero a la vez es muy necesario para la síntesis de proteínas, como la hemoglobina, por tanto la evolución ha provisto un sistema elaborado para regular la absorción, transporte y almacenamiento del hierro. Absorción del hierro La dieta contiene 10 a 15 mg de hierro diario del cual se absorbe 0.5 a 1 mg/d (5 a 10%). Se da una mayor absorción de hierro de 1 a 2 mg/d durante la menstruación y aumenta en el embarazo de 3 a 4 mg/d, los lactantes y adolescentes tienen una mejor absorción. El hierro está intacto en la carne por lo cual se puede absorber más rápido y en mayor cantidad, y está unido a compuestos orgánicos en granos y vegetales lo que dificulta su absorción. Absorción puede disminuir por presencia de quelantes en la luz intestinal. La absorción es por transporte activo, y aumenta en presencia de ácido clorhídrico y vitamina C. La resección gástrica disminuye la absorción de hierro por la disminución del ácido clorhídrico. El hierro oral debe tomarse en ayunas para que se absorba adecuadamente aunque sea molestoso para el paciente. Transporte El hierro se transporta al plasma unido a la transferrina, o se almacena en la mucosa yeyunal como
ferritina. Si hay ferropenia se transporta más hierro al plasma del que se almacena como ferritina. El complejo transferrina – férrica penetra en las células eritroides de la médula ósea para la eritropoyesis por un mecanismo específico de receptor. Durante la ferropenia aumenta la concentración de transferrina. El agotamiento de las reservas de hierro y la anemia por deficiencia del mismo se vinculan en una mayor concentración de ferritina sérica. Almacenamiento
Se almacena como ferritina en las células de la mucosa intestinal y en los macrófagos del bazo, huesos e hígado. En la ferropenia disminuye la síntesis de apoferritina. La concentración sérica de ferritina valora las reservas totales de hierro en el cuerpo. El hierro se elimina por descamación de las células intestinales < 1 mg de hierro/día. Aplicaciones clínicas de hierro Se debe aplicar hierro en: Tratamiento de anemia ferropénica: Pérdidas crónicas de sangre en el tubo digestivo por metrorragias, cáncer y parásitos. Aumento de las necesidades como en la gestación, la lactancia, en lactantes y adolescentes. Aporte dietético y absorción insuficiente Tratamiento: Puede ser por dos vías: Vía Oral: se da con Sulfato ferroso de 200 a 400 mg de hierro elemental por día por 3 a 6 meses. Los efectos adversos náusea, epigastralgias, diarrea o estreñimiento, heces negras. Vía Parenteral: se aplica hierro dextrán o complejo férrico polimaltosado. Amp. 2 ml: 100 mg. Efectos adversos: Fiebre, artralgias, náusea, vómito, reacciones de hipersensibilidad.
Preparado
Tamaño de los comprimidos
Hierro elemental por comprimido
Dosis usual del adulto por dia
Sulfato ferroso hidratado
325mg
65mg
3-‐4
Sulfato ferroso desecado
200mg
65mg
3-‐4
Gluconato ferroso
325mg
36mg
3-‐4
Fumarato ferroso
100mg
33mg
6-‐8
325mg
106mg
2-‐3
Toxicidad Aguda: Casi exclusiva y puede ser letal en niños. Gastroenteritis necrosante, acidosis metabólica, llegando a coma y a la muerte. Tratamiento exclusivo con deferoxamina. Hemocromatosis o toxicidad crónica: Hereditaria o por excesivas transfusiones y Flebotomías. e. VITAMINA B12 Y ACIDO FÓLICO La vitamina B12 o hidroxicobalamina y el ácido fólico son necesarios para la síntesis de DNA. La carencia de estos productos afecta la eritropoyesis y pueden causar anemia macrocítica megaloblástica, ya que estas sustancias intervienen en la síntesis de metionina, succinil CoA y purinas. Reacciones enzimática
Vitamina B12 como Factor extrínseco La principal fuente es la carne, huevos y productos lácteos. La dieta tiene 5 a 30 ug/d, se absorbe 1 a 5 ug/d, mientras que el requerimiento diario es de 2ug. Se almacenan en el hígado 3000 a 5000 ug. Forma un complejo con factor intrínseco de las células parietales gástricas, para absorberse en el íleon distal a través de un receptor. La anemia perniciosa es una forma de anemia megaloblástica causada por la falta de FI en las gastritis atróficas. Usos clínicos de la vitamina B12 Tratamiento de la anemia perniciosa y otras causas de carencia de vitamina B12. Profilácticamente luego de extirpación de estómago o ileon terminal.
Prueba de Schilling en anemia perniciosa. El trastorno neurológico como ataxia, demencia, trastornos de la sensibilidad profunda y vibratoria, aunque no la revierte por completo. La dosis es 100 a 1000 ug Intra Muscular c/3dias por 2 semanas hasta restablecer reservas. Dosis de sostén 100 a 1000 ug IM mensual. En síndrome neurológico 100 a 1000 ug IM cada 15 días por 6 meses y luego c/mes. Dosis orales: 1000 ug diarios en pacientes que no toleran la vía IM. f.
ACIDO FÓLICO
La dieta contiene 500 a 700 ug de folatos diarios y se absorben 50 a 200 ug. En el embarazo se absorben 300 a 400 ug. Las fuentes son levaduras, hígado, riñones y vegetales verdes. La dieta sin ácido fólico puede causar anemia megaloblástica 1 a 6 meses después. La absorción del ácido fólico se da en yeyuno proximal. Usos clínicos del ácido fólico Tratamiento de anemia megaloblástica por deficiencia de folato debido a: Dieta inadecuada principalmente en alcohólicos, síndromes de mala absorción. Tratamiento o prevención de toxicidad causada por metrotrexato, trimetoprim y piremetamina. Profilaxis en individuos con riesgo de presentar deficiencia de folatos: Mujeres gestantes o antes de la concepción por riesgo de anomalías congénitas, en niños prematuros. Pacientes con anemia hemolítica grave. Dosis: 1 mg/d por Vía Oral.
g. FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO Glicoproteínas que regulan la proliferación y diferenciación de células madre de la médula ósea. Eritropoyetina, factor estimulante colonia granulocitos, factor estimulante colonia granulocitos – macrófagos, interleucina 11 y romiplostin. Eritropoyetina: puede ser Alfa o Beta. Se produce en los riñones y estimula la proliferación y diferenciación de los eritrocitos, aumenta su producción en anemia e hipoxia tisular. La concentración es < a 20 UI/L en pacientes sanos, en anemia aumenta de 100 a > 1000 UI/L. En la Insuficiencia Renal Crónica las concentraciones de eritropoyetina son anormalmente bajas a pesar de la anemia. Usos clínicos de la eritropoyetina Anemia de la IRC. Anemia durante la quimioterapia para el cáncer. Prevención de anemia en niños prematuros. Anemia del SIDA y la que empeora por el tratamiento con zidovudina. Anemia en la inflamación crónica. Trastornos primarios de Medula Ósea. La dosis en ERT es 50 a 150 UI/Kg IV o VSC tres veces por semana. Los pacientes deben conservar Hematocrito en 35%. Puede producir síntomas “seudogripales” transitorios, HAS, deficiencia de hierro y aumento de la viscosidasd sanguínea y trombosis. h. FACTORES DE CRECIMIENTO MIELOIDES Filgastrim (rHuG-‐CSF) “Neupogen, Filgen, Neutromax”) Estimula a los progenitores de neutrófilos. Disponible VSC e IV, vida media 2 a 7 horas.
Pegfilgastrim: Es un producto de conjugación covalente de filgastrim y un polientilenglicol. Tiene una vida media más prolongada. Sargramostim (rHuGM-‐CSF): Estimula el desarrollo de muchos tipos de células progenitoras. Disponible VSC e IV. Causa fiebre, exantemas, dolor óseo, ↓ PA, síntomas digestivos y derrames. Vida media 2 a 7 horas. Usos clínicos Neutropenia post-‐ quimioterapia convencional. Prevenir neutropenia febril solo en pacientes con riesgo >40% de presentarla, o que tuvieron antes. Movilizar las células madre a la circulación para coleccionarlas en preparación de trasplante autólogo y alogénico. Recuperación de neutropenia luego del trasplante de MO o en SIDA. 9. FARMACOS UTILIZADOS EN TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN La hemostasia es un proceso de regulación del mantenimiento de la fluidez de la sangre, reparación de las lesiones vasculares y limitación de la pérdida de sangre. Mecanismos de la coagulación sanguínea Lesión vascularàcapa de células endoteliales originan un fenotipo más procoagulante.
lesión
expone las proteínas reacrvas de la atriz subendotelial
adherencia y acrvación de plaquetas, secreción y síntesis de vasoconstrictores y moléculas de reclutamiento y acrvacion de plaquetas.
síntesis tromboxano A2
Los productos secretados por gránulos plaquetarios: •
Difosfato de adenosina: inductor de la agregación plaquetaria
•
Serotonina: estimula la agregación plaquetaria y la vasoconstricción.
Activación de plaquetas
Cambio en receptor de integrina
Generación de trombina y un coágulo de fibrina
Se une el fibrinógeno
Se activa el sist de coagulación
Forma enlaces cruzados con plaquetas Agregación y formación de tapón plaquetario
Pacientes con defectos en la formación del tapón plaquetario primario sangra en sitios superficiales, problemas en el mecanismo de la coagulación sangra hacia tejidos profundos y sin un suceso causal, ocurriendo de manera impredecible. Las plaquetas son esenciales para la hemostasia normal, los trombos ricos en plaquetas forman el ambiente de flujo de alta velocidad y fuerza de cizallamiento de las arterias. Los coagulos venosos, ricos en fibrina, contienen concentraciones altas de eritrocitos atrapados, se reconocen como trombos rojos. Causan: •
Edema y dolor en la extremidad afectada
•
Embolia pulmonaràinsuficiencia cardíaca derechaàmuerte
La isquemia y el infarto pulmonar se ubica en la parte distal al segmento arterial pulmonar ocluido. Los trombos son mixtos, pero predomina el nido plaquetario en los de origen arterial y la cola de fibrina en los de origen venoso.
a. CASCADA DE LA COAGULACIÓN
Factor Vll
Factor hístico
Complejo Vlla-‐TF
lXa
IX
VIIIA
X
Inhibidos por anticoagulantes orales
Xa ll
Va
lla
fibrinógeno
Coagulo de fibrina
Inhibidos por heparina Disminuido por proteina c activada
FIBRINÓLISIS
Plasminógeno
Activación
Proactivador sanguíneo
Inhibición
Activador sanguíneo
Ácido aminocaproico
t-‐PA, urocinanasa anistreplasa plasmina
Fibrinógeno
fibrina
Productos de degradacion
El aumento de la fibrinólisis, constituye un tratamiento eficaz de la enfermedad trombótica. El activador del plasminógeno hístico, urocinasa y la estreptocinasa activan al sistema fibrinolítico. La fibrinólisis disminuida protege a los coágulos de la lisis y disminuye la hemorragia ante la deficiencia hemostática. El ácido aminocaproico es un inhibidor de la fibrinólisis. b. FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS ANTICOAGULANTES i. INHIBIDORES INDIRECTOS DE LA TROMBINA
Inhibidores indirectos de la trombina heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular y fondaparinux
su acrvidad depende del anrcoagulante endógeno, anrtrombina
TOXICIDAD: HEMORRAGIA, pérdida de cabello, alopecia reversible, osteoporosis, fracturas espontáneas, deficiencia de mineralocorrcoides , desaparicion de lipemia posprandial, TROMBOCITOPENI A
CONTRAINDICACIONE S: Pacientes con trombocitopenia inducida por heparina, hipersensibilidad al fármaco, hemorragia acrva, hemofilia, púrpura, hipertensión grave, endocardirs infecciosa, tuberculosis, ulceras del tubo digesrvo, carcinoma viceral, amenaza de aborto, nefropara, hepatopara, intervenciín quirurgica reciente del SN
reversión de la acción: interrupción del fármaco, sulfato de protamina.
ii. INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA
Inhibidores directos de la trombina se da por la unión directa al siro acrvo de la trombina
hirudina y bivalirudina, se unen al siro cata{irco o acrvo de la trombina cmo al siro de reconocimiento del sustrato
argatrobán y melagatrán: se unen solo al siro acrvo de la trombina
inhibidores parenterales directos
inhibidores orales directos
hirudina, lepirudina, bivalidurina, argatrobán
ximelagatran, dabigatrán
iii. WARFARINA Y ANTICOAGULANTES CUMARÍNICOS
bloquea la carboxilación gama de varias moléculas de glutamatao en la protrombina y los factores VII, IX y X, y proteínas C y S
mecanismos de acción
Existe un retraso de 8-‐12h en la acción dosis iniciales mas grandes, hasta 0.75mg/kg, aceleran el inicio de su efecto trastorno hemorragico en el feto
warfarina
toxicidad
formación anormal en el hueso
necrosis cutánea infarto de mamas, tejido graso, intesrno y extremidades
administración y dosis
inicio: 5-‐10mg mantenimiento:5-‐7mg
sinergismos: alteración de la hemostasia, disminución de la síntesis de factores de coagulación
interacciones farmacológicas
antagonismo comperrvo y alteración del asa de control fisiológica de la vit k aumenta el efecto anrcoagulante y el resgo de hemorragia no causan ningun efecto
reversión de la acción
etanol, fenoracinas, benzodiacepinas, paracetamol, opioides, indometacina y anrbiórcos.
interrupcion del fármaco, administración de vit K, plasma fresco congelado, concentrados del complejo de protombina y factor recombinante.
c. FÁRMACOS TROMBOLÍTICOS PARA EL INFARTO DE MIOCÁRDIO AGUDO
Fármacos trombolírcos para el infarto miocárdico agudo • El tratamiento trombolírco intravenoso disminuye la mortalidad • Hay mayor beneficio si es administrado a las 6 h del comienzo de los síntomas • Fármacos coadyuvantes: • ácido acerl salicílico, heparina, bloqueadores B, I-‐eca. d. FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
Lisan los trombos por catálisis de la formación de la protesa de serina, plasmina, a parrr de su cimógeno precursor, el plasminogeno. Fragmentan trombos hemostárcos, como grandes tromboémbolos. Sinterzada por los estreptococos Estreptocinasa: Cataliza la conversión de plasminogeno en plasmina
Sinterzada por el riñon Urocinasa
fármacos fibrinolípcos
Convierte el plasminogeno en plasmina Complejo acrvador de estreptocinasa bacteriana y plasminogeno humano Anistreplasa Rápida inyección intravenosa, mayor selecrvidad del coágulo y mayo acrvidad trombolírca Acrva al plasminogeno unido a fibrina
Alteplasa
Plasminogeno hísrco (t-‐PA)
Se fabrica por tecnología de DNA recombinante
Es un t-‐PA recombinante humano Reteplasa Es menos específica de la fibrina
Forma mutante de t-‐PA con vida media mas prolongada
Tenecteplasa
Se puede administrar como dosis súbita intravenosa
Es un poco más específica de la fibrina
e. INDICACIONES Y DOSIFICACIÓN Por vía intravenosa: en casos de embolia pulmonar con inestabilidad hemodinámica, trombosis venosa profunda grave y tromboflebitis ascendente. También se administra vía intraarterial. En el infarto miocárdico agudo: • • • • •
Estreptocinasa: solución intravenosa con una dosis de carga de 250 000 unidades, seguida por 100 000 durante 24 a 72 horas Urocinasa: dosis de carga de 300 000 unidades durante 12h. Alteplasa: intravenosa, 60mg la primera hora, 40 mg después, a una velocidad de 20mg/hora Reteplasa: en dos inyecciones IV de 10 unidades, cada 30min. Tenecteplasa: en un bolo IV 30 unidades, durante 3 a 5 min. f. ANTIPLAQUETARIOS
anrplaquetarios
ácido acerlsalicílico
inhibición irreversible de la ciclooxigenasa
Usos en prevención primaria, prevención secundaria e IAM
clopidogrel y rclopidina
Inhibición irreversible de unión de ADP a su receptor plaquetario.
IAM sin elevación del ST
inhibidores de las glucoproteinas IIb/IIIa
dipiridamol
Inhiben la unión del fibrinógeno al receptor plaquetario IIb/IIIa.
vasodilatador que inhibe la fx plaquetaria
T inhiben la unión de fibronectina, vitronectina y el factor von Willebrand.
se combina con aspirina para prevenir isquemia vascular cerebral
en síndromes coronarios agudos e IAM
o con warfarina para profilaxis de toromboembolos
cilostazol
inhibidor de fosfodiesterasa que promueve vasodilatacion e inhibición de agregación plaquetaria
g. TROMBOSIS VENOSA
trombosis venosa
tratamiento
factores de riesgo
trastornos heredados
trombofilias, deficiencias en los anrcoagulantes naturales anrtrombina, proteína C y S
prevención
enf adquirida
tromboembolia con fibrilación auricular, prótesis valvulares cardíacas mecánicas
reposo prolongado en cama, cáncer, Sx de anrcuerpos anrfosfolípidos
heparina y warfarina
trat de enfermedad estable
heparina no fraccionada o de bajo peso molecular con warfarina
h. TROMBOSIS ARTERIAL Ácido acetilsalicílico, clopidogrel, ticlopidina, indicado para pacientes con ataques de isquemia o angina inestable e infarto miocárdico agudo. Se usan con bloqueadores B, bloqueadores de conductos de calcio y agentes fibrinolíticos. i. •
FÁRMACOS USADOS EN TRASTORNOS HEMORRÁGICOS
Vitamina K: Confiere actividad biológica a la protrombina o factor II y factores VII, IX y X.
Liposoluble, se encuentra en la dieta y es producida por bacterias intestinales. Sus usos son:
o
Reversión de warfarina.
o
Enfermedad hemorrágica del RN, sobretodo prematuro, por deficiencia de vitamina K.
o
En otras causas de deficiencias de vitamina K: síndrome de mala absorción, ictericia obstructiva.
o
Se utiliza la fitonadiona (K1). Su dosis: 5 mg IV lento.
o
Uso vía subcutanea: 10 mg en hemorragia severa, 5 mg en la moderada y 2 mg en una leve.
o
La corrección total se da 24 a 36 horas.
o
La corrección inmediata se da con plasma fresco congelado: 2 a 4 unidades cada 6 horas hasta que se detenga la hemorragia
•
Fracciones plasmáticas: o
Se usan cuando hay deficiencias de los factores de coagulación.
o
Concentrados liofilizados de factor VIII y IX
o
Desmopresina aumenta la actividad del Factor VIII.
o
Crioprecipitados que son fracciones proteicas plasmáticas obtenidas de sangre total que se usa en deficiencias de fibrinógeno.
•
Antifibrinolíticos: o
El ácido aminocaproico inhibe competitivamente activación de plasminógeno.
o
Ácido tranexámico es un análogo del ácido aminocaproico.
o
Usos: hemorragias posquirúrgicas, por uso de fibrinolíticos y como prevención de aparición de hemorragias en aneurismas cerebrales.
10. FÁRMACOS UTILIZADOS EN HIÉPERLIPIDEMIAS
Dislipidemia Lipidos transportados por lipoprorenas
Lipoproteinas: LDL-‐ILD-‐VLDL-‐ HDL.
LDL-‐ILD-‐VLDL conrenen apolipoproteinas B-‐100(transportan lípidos a pared arterial.
Aumento de las lipoproteínas se llama hiperlipidemias o hiperlipoproteinemias. Exceso de lipoproteínas: Pancreapps aguda (↑ triglicéridos). Ateroesclerosis (↑ de colesterol y triglicéridos).
a. METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
HDL posee efectos anraterógenos. Recuperación del colesterol de la pared arterial.
Metabolismo de las Lipopro|nas Estructura: regiones centrales hidrófobas rodeados de fosfolípidops, colesterol no esterificado y apolipoproteínas. VLDL: Secretadas por el hígado, Quilomicrones: Se exportan forman intesrno y triglicéridos a transportan triglicéridoscolester tejidos periféricos. Triglicéridos ol no esterificado y esteres de coleterol. hidrolizados por LPL forman ác. grasos Hígado extraen que se almacenan triglicéridos , en tejidos adiposos. hidrólisis por Disminuyen los lipoproteinlipasa triglicéridos y LPL. originan IDL y estos Disminuye par‚cula son endocitados por y es endocitada por hígado o hepatocitos. transformados en LDL.
LDL: Son catabolizados por los hepatocitos por medio de endocitosis (por receptores). Los esteres de colesterilo provenientes de LDL son hidrolizados generan colesterol para la síntesis de membranas. CN los hepatocitos extraen 70% de LDL del plasma y eliminan el colesterol por la bilis.
LPa: Se forman a parrr de LDL y proteina a unidos por puente disulfúrico. diversas isoformas dependientes de factores genércos Se idenrfican en placa artereoesclerórca coronariopa‚as y en estados inflamatorios aumenta su concentración.
HDL: secretadas por el hígado y el intesrno. adquieren colesterol de tejidos periféricos proteiendo homeostasis. colesterol transportado por ABCA1 de HDL probeta1 y esterificado por LCAT, exportado por macrófagos has parrculas grandes de HDL.
b. TRASTORNOS DE LIPOPROTEÍNAS Se detectan al medir los lípidos en suero después de 10horas de ayuno. El peligro de cardiopatía aumenta con las concentraciones de las lipoproteínas anterógenas, y guarda relación inversa con las concentraciones de HDL. Las concentraciones de LDL de 60mg/100ml pueden ser óptimos en sujetos con alguna cardiopatía; y los triglicéridos deben estar por debajo de 120mg/100ml. Hipertrigliceridemias Primarias. Los pacientes en estos casos tienden a mostrar VLDL con abundante colesterol. Los pacientes con hipertrigliceridemia deben ser tratados de manera intensiva. Si las concentraciones de triglicéridos sobrepasan de 700mg/100ml hay que tratamiento para evitar pancreatitis aguda. Quilomicronemia Primaria. En el suero de un paciente normal después de un ayuno de 10horas no se identifican quilomicrones. Los rasgos recesivos de diferencia de LPL o su cofactor, originan lipemia intensa; pero los trastornos no suelen ser diagnosticados hasta que surge un ataque de pancreatitis aguda. Las personas pueden presentar xantomas eruptivos, hepatoesplenomegalia y células espumosas. Es agravada en el embarazo ya que los estrógenos aumentan la producción de VLDL. Hipertrigliceridemia Familiar. Pueden ser de dos tipos: Intensa: menor eliminación de lipoproteínas con abundantes triglicéridos. Reflejan determinantes genéticos, pacientes con obesidad, resistencia a la insulina, o factores que intensifican la secreción de VLDL. Mixta: incrementos de VLDL, también reflejan una predisposición genética y son empeorados por factores que intensifica la secreción de VLDL desde el hígado, como obesidad alcohol, diabetes y estrógenos.
Tratamiento: alimentario evitando consumo de grasas, alcohol y estrógenos endógenos; hacer ejercicio y administración de omega-‐3 marino. Si es necesario administración de fibratos y niacina. Hiperlipoproteinemia familar combinada. Pacientes presentan VLDL, LDL o ambos en niveles elevados. La secreción de VLDL es casi del doble de lo normal. Para el tratamiento se requiere un inhibidor de reductasa solo, o en combinación con niacina o un fenofibrato. Disbetalipoproteinemia familiar. Acumulación de quilomicrones y VLDL y disminución de LDL. Existe un aumento del colesterol. Los pacientes por lo común muestra xantomas. Los sujetos tienden a ser obesos y sufrir intolerancia a la glucosa. Para el tratamiento se debe sugerir una dieta baja en grasa, colesterol, alcohol y reducción de peso; por lo común se necesita de un fibrato o niacina para controlar el trastorno. c. DIETA
Dieta Colesterol
↓ grasas saturadas: <8% y colesterol < 200mg/d.
Usar fibra y aceite omega 3. Ácido fólico y complejo B.
Triglicéridos
Restricción total de grasas y ↓ de peso.
↓ consumo de carbohidratos simples y etanol.
Aceite omega 3, ácido fólico 2 gr y complejo B.
d. FARMACOLOGÍA BÁSICA Y CLÍNICA DE LOS MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN LA HIPERLIPIDEMIA
Se decide recurrir a los fármacos contra la hiperlipidemia cuando se origina ateroesclerosis o pancreatitis, se basa en el defecto metabólico específico. No debe usarse en embarazadas, mujeres que amamantan y aquellas que existe la posibilidad de embarazo. Niños con hiperlipidemia familiar heterocigota se los puede tratar con resinas o inhibidores de la reductasa, cuando tengan más de siete u ocho años de edad, porque entonces se habrá terminado la mielinización del sistema nervioso central. Se decide tratar a un menor cuando los niveles de LDL se encuentran elevados, rara vez están indicados antes de los 16 años de vida. e. INHIBIDORES COMPETITIVOS DE LA REDUCTASA DE HMG-‐COA, ESTATÍNICOS -‐
Lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina y rosuvastatina.
-‐
Disminuyen las concentraciones de LDL, estrés oxidativo, e inflamación vascular, con mayor estabilidad en lesiones ateroescleróticas
-‐
Son
administrados
también
después
de
un
síndrome
coronario
agudo,
independientemente de las concentraciones de LDL Aspectos químicos y farmacocinética Lovastatina y simvastatina son profarmacos de lactona inactivos, se hidrolizan en el tubo digestivo hasta derivados hidroxilo B activos. Pravastatina, posee anillo de lactona abierto activo. Atorvastatina, fluvastatina y rosuvastatina, contienen flúor y muestran actividad desde que se las ingiere. La absorción de la dosis de reductasa varía de 40 a 75%, la fluvastatina se absorbe casi completa. Todos tienen un efecto de primer paso por el hígado. Se excreta por la bilis la gran mayoría, 5 al 20% por la orina. Vida media de 1 a 3 horas, excepto la atorvastatina que es 14 horas y la rosuvastatina 19 horas. Mecanismo de acción Inhibe la reductasa de HMG-‐CoA.
Los análogos de HMG-‐CoA inhiben la enzima reductasa de HMG-‐CoA, frenando la síntesis de isoprenoides como la ubiquinona y dolicol y la prenilación de proteínas. Inducen un incremento en los receptores de LDL, para que aumente la catabolia y la extracción de sus precursores por parte del hígado à disminución de LDL. Se observa también disminuciones en los triglicéridos plasmáticos y aumento de HDL. Usos terapéuticos y dosis Son útiles ya sean solos o en combinación con resinas, niacina o ezetimiba para disminuir las concentración de LDL. La síntesis de colesterol por lo general se realiza en la noche por lo que, el fármaco debe administrarse en ese momento, en una sola dosis al día, con excepción de la atorvastatina y rosuvastatina. Los alimentos intensifican la absorción con excepción de la pravastatina. Las dosis diarias de Lovastatina varían de 10 a 80mg. La pravastatina tiene la misma potencia que la Lovastatina, su dosis recomendada a diario es 80mg. La simvastatina tiene potencia doble y su dosis es de 5 a 80mg al día. Fluvastatina tiene la mitad de potencia que la Lovastatina y se administra en dosis de 10 a 80mg al día, al igual que la atorvastatina y rosuvastatina (más eficaz contra la hipercolesterolemia intensa) dosis de 5 a 40mg por día. Efectos tóxicos •
Hepatotoxicidad leve :aumenta la actividad de aminotransferasa sérica
•
Incremento de creatincinasa en plasma
•
Miopatía, rabdomiolisis y mioglobinuria que puede desencadenar en lesión renal.
•
El catabolismo de lovastatina, simvastatina y atorvastatina es por el citocromo P450 3A4 y su metabolismo aumenta o disminuye en presencia de múltiples fármacos.
•
Rosuvastatina se metaboliza por el citocromo CYP2C9 y la pravastatina por otras vías.
•
Se debe interrumpir el uso de los inhibidores en casos de traumatismos graves o cirugía mayor f.
NIACINA
Disminuye la concentración de VLDL y LDL, y de Lp(a); incrementa el HDL. Es transformada en el organismo a una amida, que es incorporada a NAD. Se excreta en la orina, en su forma original y de algunos metabolitos. Mecanismo de acción Inhibe la secreción de VLDL, aminora la síntesis de LDL Las concentraciones de fibrinógeno aminoran y aumenta los del activador del plasminogeno tisular. Niacina inhibe la lipasa intracelular de tejido adiposo por las señales mediadas por el receptor y disminuye la producción de VLDL al detener el flujo de ácidos grasos libres al hígado. Usos terapéuticos y dosis En combinación con una resina o inhibidor de reductasa normaliza la LDL en casos de hipercolesterolemia familiar heterocigota; ésta combinación está indicada en casos de nefrosis. La niacina disminuye la concentración de triglicéridos. Es el fármaco más eficaz para aumentar las concentraciones de HDL y el único que disminuye la Lp(a). Hipercolesterolemia familiar heterocigota: 2 a 6 gramos de niacina Otros tipos de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia: 1,5 a 3,5 gramos al día Niacina cristalina debe administrarse en fracciones con los alimentos y comenzar con 100mg dos a tres veces al día y aumentar la dosis poco a poco. Efectos tóxicos •
Vasodilatación cutánea y sensación de calor, disminuye con ácido acetilsalicílico tomado 30 minutos antes.
•
Prurito, erupciones, sequedad cutánea, acantosis nigricans
•
Náusea y molestias abdominales
•
Intolerancia a la glucosa o desarrollo de diabetes.
•
Hiperuricemia y ataque agudo de gota.
•
Arritmias auriculares, hipotensión y ambliopía tóxica reversible g. FIBRATOS
El gemfibrozil y el fenofibrato disminuyen las concentraciones de VLDL Aspectos químicos y farmacocinética El gemfibrozil se absorbe en los intestinos y se liga a las proteínas plasmáticas. Cruza por la circulación enterohepatica y atraviesa con facilidad la placenta. Su vida media es de 1,5 horas. 70% del fármaco se elimina por los riñones en su forma original. El hígado lo modifica hasta la forma de hidroximetilo, carboxilo o quinol. El fenofibrato es hidrolizado en el intestino completamente, su vida media es de 20 horas, 60% se excreta en la orina en forma de glucurónido y 25% en las heces. Mecanismo de acción Actúan como ligandos del receptor de transcripción nuclear. Incrementa el número de moléculas de LPL, apoA-‐I, y apoA-‐II, y reduce el número de apoC-‐III, inhibidor de la lipólisis. Incrementa la oxidación de ácidos grasos en el hígado y músculo estriado. Se intensifica la lipólisis por la vía de la LPL, disminuyen las concentraciones de VLDL. Hay una disminución de los triglicéridos y un ligero aumento en la HDL. Usos terapéuticos y dosis
Se usan en las hipertrigliceridemias donde predomina VLDL Y la disbetalipoproteinemia, se usa también para combatir hipertrigliceridemia en consecuencia del consumo de inhibidores de proteasas víricas. Dosis: -‐
Gemfibrozil: 600mg, una a dos veces al día se ingiere de mejor manera con alimentos.
-‐
Fenofibrato: tres comprimidos de 48mg o uno de 145mg al día
Toxicidad Erupciones, síntomas gastrointestinales, miopatía, arritmias, hipopotasemia, niveles altos de aminotransferasa o fosfatasa alcalina. A veces disminuye los leucocitos o el valor de hematocrito. Potencian la acción de la cumarina y los anticoagulantes; rabdomiolisis. No se debe usar Fibratos en personas con disfunción hepática o renal, aumenta el riesgo de cálculos vesiculares de colesterol. h. RESINAS Colestipol, colestiramina y colesevelam, son útiles en casos aislados de aumentos de LDL. Aspectos químicos y farmacocinética Son resinas de intercambio catiónico y poliméricas, insolubles en agua. Se ligan a los ácidos biliares en el intestino y evitan su resorción. Mecanismos de acción Aumentan la excreción de ácidos biliares con lo que hay una mayor conversión del colesterol en ácidos biliares en el hígado. La menor activación del receptor FXR por los ácidos biliares hace que aumente los triglicéridos en el plasma pero al mismo tiempo ayuda en el metabolismo de la glucosa en diabéticos. La mayor captación de LDL e IDL desde el plasmaà mayor de número de receptores en el hígado Usos terapéuticos y dosis
Usos: Hipercolesterolemia primaria, alivio del prurito en individuos con colestasis y acumulación de sales biliares. Junto con glucósidos digitálicos combaten los efectos de cardioglucósidos. Dosis: incremento gradual de 4 o 5 gramos por día hasta 20 gramos. Para un efecto máximo, 30-‐32 gramos por día. En un niño es de 10-‐20gramos por día. Se administra en gránulos. Colestipol: comprimidos de 1gramo por día, dosis máxima 16 gramos/día Colesevelam: comprimidos de 625 gramos. Efectos tóxicos Estreñimiento y distensión abdominal, no usar en pacientes con diverticulitis; pirosis, diarrea, esteatorrea, hipoprotrombinemia, absorción deficiente de ácido fólico, mayor formación de cálculos vesiculares. i.
INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN DE ESTEROLES POR LOS INTESTINOS
Ezetimiba, inhibe la absorción de fitosteroles y colesterol por los intestinos. Su efecto clínico primario es disminuir las concentraciones de LDL. Aspectos químicos y farmacocinética Se absorbe fácilmente y es conjugada en los intestinos con un glucurónido activo hasta alcanzar niveles máximos en sangre, en 12 a 14 horas. Es incorporado en circulación enterohepatica, su vida media es de 22 horas. 80% del fármaco es excretado en heces. Mecanismo de acción Inhibidor selectivo de la absorción de colesterol y fitosteroles por los intestinos. Inhibe la resorción de colesterol excretado en la bilis. Usos terapéuticos y dosis Dosis de 10mg/día, es eficaz en personas con fitosterolemia.
Efectos tóxicos Miositis, trastornos en función hepática. j.
TRATAMIENTOS CON COMBINACIONES DE FÁRMACOS
Se combinan cuando aumentan significativamente las VLDL, LDL o en un déficit de HDL. ÁCIDO FÍBRICO Y RESINAS Inhibidores de reductasa de HMG-‐CoA Y RESINAS
Niacina y resinas Niacina e inhibidores de reductasa Inhibidores de reductasa y ezetimiba Inhibidores de reductasa y fenofibrato Resinas, ezetimiba, niacina e inhibidores de reductasa
Hipoerlipidemia combinada familiar que no tolera la niacina ni estatínicos Hipercolesterolemia familiar, no controla las concentraciones de VLDL. Los estatínicos se deben administrar antes de la resina. Controla las concentraciones de VLDL, Hipercolesterolemia familiar Hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia familiar combinada Hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar homocigota Hiperlipoproteinemia familiar combinada, en incrementos de LDL y VLDL Normaliza el colesterol en individuos con trastornos en incremento de LDL.
11. HORMONAS PANCREÁTICAS Y MEDICAMENTOS USADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES a. CASOS CLÍNICOS Una mujer de 26 años, recién casada, se encuentra irritable y fatigada en las últimas 3 semanas porque se levanta a orinar en la noche varias veces. Además tiene sed durante el día que ella atribuye a una ola de calor. Ha perdido 8 lb de peso en el mes pasado a pesar de comer bien. Durante sus 7 meses de matrimonio tomó anticonceptivos orales y sus reglas han sido regulares aunque en las últimas dos semanas ha tenido irritación y secreción vaginal. Su marido le urge a que visite a su médico familiar que le trata de una “tiroides poco activa” desde hace 7 años. Una glucosa medida ese instante es de 286 mg/dl y en la orina hay trazas de cetonas. T=165 cm, P=44 Kg. EF es normal. DIAGNOSTICO TRATAMIENTO EXAMENES COMPLEMENTARIOS La paciente tiene Diabetes LISPRO 100 U, 30 minutos Índice de péptido C Mellitus tipo 1, porque tiene antes del desayuno,
26 años a penas es decir es joven, hay la prescencia de cuerpos cetonicos en la orina y además tiene poliurea.
almuerzo y merienda. NPH 100 U 30 minutos antes del desayuno y 100 U antes de acostarse.
Una mujer de 57 años acude con anorexia y cansancio. Ella ha tenido sobrepeso por más de 30 años e hipertensión desde el nacimiento de su segundo hijo hace 30 años, y su madre y tía materna tienen DM tipo 2. Al examen físico mide 167 cm y pesa 103 Kg; su PA es 156/94 mm Hg. No hay anormalidades, excepto por una obesidad central marcada. Una glucosa sanguínea medida a media tarde es 267 mg/dL. Varios días más tarde ella tiene una glucosa en ayunas de 136 mg/dL. DIAGNOSTICO La paciente padece de Síndrome metabólico porque tiene hipertensión arterial, obesidad central marcada, Indice de masa corporal mayor de 25 (37) y una glucosa elevada.
TRATAMIENTO METFORMIN: 1500 mg antes del desayuno, si no hay respuesta aumentar la dosis. ORLISTAT: 120 mg TID. Mejora el perfil lipídico, previene desarrollo de DM. ENALAPRIL: 10 – 20 mg 1 ó 2 veces al día (funciona también como nefro-‐protector).
EXAMENES COMPLEMENTARIOS HOMA IR, Perfil lipídico, Índice de Péptido C.
b. INSULINA: DESARROLLO El páncreas del adulto está formado por 1 00 000 islotes de Langerhans y dentro de estos hay al menos 4 células productoras de hormonas. α β
Glucagón: factor hiperglucemico que moviliza el glucógeno Insulina: almacenamiento anabólico del organismo Polipéptido amiloide del Islote (IAPP): apetito, vaciamiento gástrico, REGULA la secreción de insulina y glucagon δ Somatostatina: Inhibidor universal de células secretoras F.PP Péptido pancreático: proteína que facilita los procesos digestivos
Diabetes Mellitus es la ausencia de secreción o secreción ineficiente de insulina en el páncreas. Los tipos de diabetes son: DIABETES MELLITUS TIPO 1 Deficiencia total o casi total de insulina por destrucción de las células B del páncreas. Historia Familiar posirva.
DIABETES MELLITUS TIPO 2 Resistencia a la acción de la insulina por parte de las células del organismo No desarrollan cetosis. Alteracion del metabolismo
DIABETES MELLITUS TIPO 4 Diabetes mellitus gestacional Valores alterados en el primer trimestre de gestacion. Se detecta en la semana del 24-‐28
DIABETES MELLITUS TIPO 3 Diabetes inducida por diversa causas diferentes a las antes mencionadas Por tratamientos Farmacologicos
Glucosa en ayunas: 100-‐125mg/dl PRE-‐DIABETES Glucosa posprandial: (2h) 140-‐199mg/dl Glucosa al azar y posprandial: +200mg/dl DIAGNOSTICO
DIABETES Glucosa en ayunas: +126mg/dl Ayuno: 95mg/dl 1hora: 180mg/dl
CURVA DE TOLERANCIA DIABETES GESTACIONAL
Macrosomia, ictericia, hipoglicemia, policitemia e hipercalemia
2horas: 155mg/dl 3horas:140mg/dl
c. TRANSPORTADORES DE GLUCOSA: Transportador Tejidos GLUT 1 Todos, más en eritrocitos y SNC GLUT 2 Células β GLUT 3 SNC, riñón, placenta GLUT 4 Musculo, tejido adiposo GLUT 5 Intestino, riñón d. TIPOS DE INSULINA
Glucosa 1-‐2 15-‐20 -‐1 =5 1-‐2
Función Captación basal Regula liberación de insulina Captación Captación mediada por insulina Absorbe Fructuosa
Insulinas de acción ultracorta Lispro, Glulisina, Aspart. Inician su acción rápidamente (10-‐ 30 minutos) pero su duración no es muy prolongada (3-‐4 horas). Llegan a su acción máxima alrededor de las 2.5 horas. Se utilizan para regular la glucosa posprandial precisamente por su rápida acción. Se las administra inmediatamente antes de las comidas. Es usada también en las bombas de infusión continua. Insulina de acción corta Rápida o regular. Tiene iguales indicaciones que en el caso anterior. Inicia su acción a la media hora, llegando a su efecto máximo a las 4 horas aproximadamente y terminan su acción a las 4 -‐12 horas. Insulina de acción intermedia o prolongada NPH, Glargina, Detemir. Su acción es prolongada por lo que se las utiliza junto con insulinas de acción corta y ultracorta para controlar la glicemia a lo largo del día. Las de acción prolongada solo proporcionan un nivel basal de insulina, nunca los picos máximos. Mezclas de insulinas Se las utiliza para obtener los beneficios de las mezclas entre insulinas de acción corta y las de acción prolongada y así tener un control más preciso de la glicemia. Proporcionan tanto el nivel basal de insulina como también el pico máximo. e. SISTEMAS DE ADMINISTRACION DE INSULINA:
Agujas y jeringas convencionales.
Insulina Inhalada (problemas en asmárcos)
Inyectores portárles en forma de pluma (Cartuchos Oprpen)
Bomba de Insulina
1 inyección de insulina regular antes de cada comida + 1 inyección de NPH antes de dormir. 1 f.inyección de insulina dOe acción ultracorta antes de cada comida + 1 inyección de NPH ANTIDIABÉTICOS RALES junto con la primera de acción ultracorta + 1 inyección de NPH antes de dormir
En la EUA hay 4 categorías de medicamentos: 1. Secretagogos de insulina a. Sulfonilureas b. Meglitinidas c. Derivados de D-‐fenilalanina 2. Biguanidas 3. Tiazolidinedionas 4. Inhibidores de α glucosidasa i. SECRETAGOGOS DE INSULINA
SULFONILUREAS
DERIVADOS DE D-‐ FENILALANINA
MEGLITINAS
Sulfonilureas Tienen 3 funciones -‐
Liberación de insulina de las células B pancreáticas
-‐
Reducción de las concentraciones séricas de glucagón.
-‐
Cierre de los canales del potasio en tejidos extra pancreáticos.
SULFONILUREAS GENERACION NOMBRE
CARACTERISTICAS
DOSIS
VIDA MEDIA
CONTRAINDICADO
Tolbutamida
Se absorbe bien. Metabolismo es demasiado rápido en el hígado. Recomendado en ancianos
Clorpromamida
Metabolismo lento en el hígado. Se Tabletas de 32horas excreta sin cambios 100 y 250 mg por la orina.
Tolazamida
Comparable con Clopropamida
PRIMERA GENERACION
Gliburida
SEGUNDA GENERACION
Glipizida
Glimepirida
Tabletas de 500 mg
4-‐5horas
500 mg dos 7horas veces al dia INICIO: 2.5 Se metaboliza en el mg al día. -‐-‐-‐-‐-‐-‐ hígado SOSTEN: 5-‐10 mg al día. Se debe ingerir INICIO: 5-‐15 30min antes del mg al día 2-‐4horas desayuno dosis única MONOTERAPIA o en combinación con 1 mg diario. insulina. Se Dosis máxima 5horas metaboliza recomendada completamente en 8 mg el hígado
Hipoglucemia prolongada con medicamentos como: Dicumarol, Sulfonamidas y Fenilbutazona IR. Hipoglucemia en pacientes ancianos. Dosis muy altas puede provocar Ictericia. Toxicidad Hematológica Comparable con Clopropamida En Insuficiencia Hepática y renal. Rubor. En Insuficiencia Hepática y renal
-‐-‐-‐-‐-‐-‐
Meglitinidas Son relativamente nuevos. Modulan la liberación de insulina en las células β por los canales de potasio. La REPAGLINIDA fue su primer miembro, tiene un inicio de acción muy rápido y efecto máximo a la hora pero su duración es de 5 a 8 horas. Se metaboliza vía hepática. Debe ingerirse antes de cada comida con una dosis de 0.25 a 4 mg. Se pueden usar en combinación con Biguanidas. No se debe usar en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Derivados de d-‐fenilalanina ii. NATEGLINIDA: último clínicamente disponible: -‐
Estimula una liberación muy rápida porque cierra los canales de potasio
-‐
Restaura parcialmente la liberación de insulina inicial en la prueba de Tolerancia a la Glucosa
-‐
Uso en hiperglucemia posprandial aislada, pero efecto mínimo en la glucosa nocturna o en ayuno.
-‐
Se administra justo antes de los alimentos.
-‐
Vida media de 1.5 horas pero la duración de acción total es menos de 4 horas.
iii. Biguanidas METFORMINA: Es un Euglucemiante. Mecanismos de acción son 3 principalmente: -‐
Incrementan captación de glucosa por los tejidos y torrente sanguineo, glucólisis.
-‐
Disminuyen la absorción de glucosa en el aparato gastrointestinal.
-‐
Menor grado de Gluconeogenesis Renal y Hepatica.
-‐
Reduce la concentración plasmática de Glucagón.
Vida media de 1.5 a 3 horas, no se metaboliza y se excreta vía renal como compuesto activo. Desacopla el metabolismo hepático del ácido láctico (riesgo de acidosis láctica). Uso clínico: En pacientes en los cuales la hiperglucemia se debe a una acción ineficaz de la insulina, no produce aumento de peso ni provoca hipoglucemia, disminuye el riesgo de enfermedad macro vascular y micro vascular. Se puede combinar con secretagogos de insulina o tiazolidinedionas en DM2. Dosis: 500mg a un máximo de 2.55 g por día (dosis más baja recomendada). Aunque si la hiperglucemia persiste es posible añadir una segunda tableta de 500mg a la hora de la comida. Toxicidad: anorexia, náuseas, vómito, diarrea, acidosis láctica. Contraindicaciones: Pacientes con enfermedad renal o hepática, alcoholismo y trastornos que predisponen a una anoxia tisular.
iv. Tiazolidinedionas Disminuyen la resistencia a la insulina, regulan los genes implicados en el metabolismo de la glucosa y lípidos y en la diferenciación de adipocitos. Promueven la captación y utilización de glucosa y modulan la síntesis de hormonas lipídicas o de citocinas y de otras proteínas implicadas en la regulación energética, también regulan la apoptosis y la diferenciación de los adipocitos. El tratamiento a largo plazo reduce los TGL y aumenta HDL.
NOMBRE
CARACTERISTICAS Alimentos pueden retrasar su acción. Reduce la mortalidad y PIOGLITAZONA eventos macro vasculares. Se absorbe 2 horas después de la ingestión. Se absorbe rápido. Se metaboliza en el hígado. Aprobado para ROSIGLITAZONA DM2. A largo plazo aumenta los HDL y disminuye los LDL.
DOSIS
INICIAL: 15-‐30 mg
4-‐8 mg una o dos veces al día
CONTRAINDICADO
Embarazo, enfermedad hepática o si existe insuficiencia cardíaca
v. INHIBIDORES DE LA α GLUCOSIDASA Solo monosacáridos (glucosa o fructuosa) pueden ser transportados desde la luz intestinal al torrente sanguíneo, los oligosacáridos deben fraccionarse a monosacáridos en el proceso de digestión por la acción de enzimas como la amilasa α pancreática y las glucosidasas α del borde en cepillo de los intestinos. La Acarbosa y miglitol son inhibidores competitivos de la α glucosidasa, impiden absorción de almidones en el intestino. Se usa en DM tipo 2. Dosis: 25 a 100mg antes de la ingesta de la primera porción de cada alimento (dosis de los dos: Acarbosa y miglitol). Efectos adversos: Flatulencia, diarrea, dolor abdominal. Contraindicaciones: No usar en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o con cualquier trastorno intestinal. g. GLUCAGÓN Se sintetiza en las células A del páncreas de los Islotes de Langerhans. Se degrada principalmente en el hígado, riñón, plasma y sitios receptores tisulares. Tiene una vida media de 3-‐6 minutos similar a la insulina. “Glucagón intestinal”: las células intestinales secretan enteroglucagón que es similar al glucagón. Su función no se ha aclarado del todo pero pueden ejercer una función parcial en los receptores hepáticos del glucagón, es un potente estimulante de la liberación de insulina. Se usa en la DM2.
EFECTOS FARMACOLOGICOS DEL GLUCAGON Efectos metabólicos Efectos cardiacos Efectos en el musculo liso Incremento sanguíneo de Efecto inotrópico y cronotropico. Relajación profunda del glucosa a expensas del glucagón intestino.
Hipoglucemia severa URGENCIA. En pacientes con DM1. Vía parenteral 1mg.
USOS CLINICOS Diagnostico en endocrinología
Envenenamiento por bloqueadores β En pacientes con DM1 se mide la Revierte efectos cardiacos por reserva secretora de las células sobredosis de bloqueadores β. B.
h. POLIPÉPTIDO AMILOIDE DEL ISLOTE: Producido por las células B del páncreas, se almacena dentro de gránulos en las células B en concentraciones de 1 a 2% de las de insulina y se secreta en respuesta a los Secretagogos de las células B. Las dosis farmacológicas inhiben la acción de la insulina para promover la captación muscular de glucosa. 12. OBESIDAD El depósito de grasa en demasía en el tejido adiposo que produce riesgo a la salud, como por ejemplo resistencia a la insulina, diabetes mellitus hipertensión, ICC, tromboembolia pulmonar, insulinoresistencia, accidente vascular cerebral, entre otras. Está fuertemente relacionada con el Síndrome Metabólico el cual produce la resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa o Diabetes Mellitus 2, hipertensión y enfermedades vasculares ateroscleróticas. Para que exista obesidad deben estar el diámetro de cintura elevado sumado dos de los siguientes caracteres: •
Triglicéridos: en un valor mayor o igual a 150 mg/dl o con tratamiento
•
HDL: hombre: <40 mg/dl mujer: <50 mg/dl
•
Presión arterial: > o = 130/ > ó = 85 mmHg con tratamiento
•
Glucemia en ayunas: > 100 mg/dl o diabetes tipo 2, si la glucemia > 100 mg/dl, realizar la PTG.
•
Índice de masa corporal: IMC = Peso (Kg)
Talla (metros)2
Peso Normal: 19.5 – 24.9. Sobrepeso: 25.0 – 29.9. Obesidad Grado I: 30.0 – 34.9.. Obesidad Grado II:35.0 – 39.9. Obesidad Grado III: 40.0 en adelante Obesidad Ginecoide: cuando el abdomen es menor en centímetros que la cadera.: Es poco peligrosa Obesidad Centrípeta o Androide: Es muy riesgosa, cuando el abdomen tiene la misma medida que la cadera. El tratamiento de sobrepeso consiste en ejercicio, dieta y psicoterapia. El control del peso es muy importante para controlar la hipertensión arterial, el aumento de colesterol y triglicéridos, hiperglicemia y DM. En la dieta se debe disminuir 500-‐1000kcal de su dieta y en el ejercicio se disminuye el apetito, aumenta el metabolismo y produce bienestar. Se decide iniciar con un tratamiento farmacológico cuando el paciente tiene una IMC ≥ 30 ó paciente con IMC ≥ 27 + 2 enfermedades relacionadas. Cuando la cintura en mujer ≥ 89cm y en hombres ≥102cm + ≥ enfermedades relacionadas. Y en pacientes que han perdido <0,5 kg por semana durante 6 meses con ejercicio, dieta, terapia. a. FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD
ORLISTAT
Dosis: 120 mg/dl
Inhibe la lipasa gastrica, y pancrearc a, disminuye la absorcion de grasa en un 30%.
uso prolongad o
USO CLÍNICO: Obesidad. Previene el desarrollo de DM.
se puede producir manabsor cion
Se debe planificar bien un tratamiento a largo plazo pero este debe incluir cambios en el estilo de vida y terapia conductual, se debe identificar a los pacientes con más facilidad de perder peso, los fármacos se deben usar para evitar una nueva ganancia de peso y no se deben combinar fármacos. La cirugía Bariatrica se realiza en pacientes con un IMC ≥ 40 kg/m2 ó ≥ 35 kg/m2 y c y con más de dos factores de riesgo relacionados con la obesidad. QUIMIOTERAPÉUTICOS 13. Β LACTÁMICOS Y OTROS ANTIBIÓTICOS CON ACTIVIDAD SOBRE LA PARED Y MEMBRANA CELULARES
a. CASO CLÍNICO Escolar de 9 años, sexo masculino, previamente sano, comienza con odinofagia y otalgia derecha cinco días antes de su ingreso. Consulta en urgencia donde se diagnostica otitis media aguda y se indica tratamiento sintomático con diclofenaco, sin antibióticos. Durante los días posteriores presenta mejoría leve. La noche anterior a su ingreso comienza con fiebre de 39ºC axilar que cede con paracetamol. Evoluciona en pocas horas con cefalea frontal intensa y vómitos precedidos de náuseas en 3 ocasiones. Consulta nuevamente en urgencia donde ingresa afebril, con signos meníngeos dudosos, comprometido de conciencia, Glasgow 10-‐11, con vómitos, sin compromiso hemodinámico. Se realiza punción lumbar (PL) que da salida a líquido cefalorraquídeo (LCR) turbio. Se toman 2 hemocultivos, se inicia tratamiento con dexametasona, cefotaxima, vancomicina y Aciclovir y se solicita traslado a Unidad de Tratamiento Intensivo (UTI). Diagnósticos Meningoencefalitis Síndrome séptico PROGRESO Evoluciona hemodinámicamente estable. Al segundo día se retira el ventilador mecánico y se obtiene resultado de cultivo de LCR con Streptococus pyogenes. Se agrega a tratamiento penicilina sódica al tercer día de hospitalización. Evoluciona en forma tórpida, se realiza tomografía axial computada cerebral que descarta colecciones e hipertensión endocraneana. Evaluación de neurología descarta además encefalopatía. Se logra tipificar streptococo beta-‐ hemolítico grupo A por lo cual continúa tratamiento sólo con penicilina sódica. La PL de control revela mejoría de los parámetros inflamatorios. Se mantiene el tratamiento antibiótico por 21 días y se da de alta al término de éste sin complicaciones con control ambulatorio posterior con neurólogos. b. COMPUESTOS LACTÁMICOS β
Las penicilinas comparten características con las cefalosporinas, monobactámicos, carbapenémicos e inhibidores de la B lactamasa. Se denominan compuestos lactámicos B por su anillo lactámico.
Clasificación: Gram +, cocos Gram-‐, anaerobios no productores de B lactamasa
Penicilinas
Bacilos Gram-‐ Susceptibles de hidrólisis por B lactamasas
Son resistentes a las lactamasas B de estafilococos. Penicilinas antiestafilococicas
Estafilo y estreptococos
Enterococos, anaerobios, cocos y bacilos gram -‐
Mecanismo de acción Inhiben la proliferación bacteriana, deteniendo la síntesis de Peptidoglucanos, haciendo que la célula muera. Participan también autolisinas y se altera la morfogénesis de la pared celular. Eliminan las células solo cuando se encuentran en proceso de crecimiento activo y síntesis de pared celular.
Resistencia Se debe a cuatro mecanismos generales: 1. Inactivación de los antibióticos por la lactamasa o
Producidas por estafilococos aureus, Haemophilus sp, y escherichia coli
o
Pseudomona aeruginosa y enterobacter sp
2. Modificación de la proteína de unión a penicilina(PBP) o
Son la base de la resistencia a la metilcilina en los estafilococos, y de la resistencia de penicilina en neumococos y enterococos
3. Alteración de la penetración del fármaco a la PBP o
Se da solo en microorganismos gramnegativos
4. Eflujo Farmacocinética La absorción del fármaco administrado por vía oral difiere para las distintas penicilinas, esto depende de la estabilidad ante el ácido y unión a proteínas. La dicloxacilina, ampicilina y amoxicilina son estables en ácido y bien absorbidas. La absorción de casi todas las penicilinas orales es alterada por la presencia de alimentos, por lo que deben ser administradas 1 o 2 horas antes o después de una comida, su excepción es la amoxicilina. Por administración parenteral, la absorción es completa y rápida, es preferida la vía intravenosa, debido al dolor que ésta causa. Las penicilinas se distribuyen ampliamente en los líquidos y tejidos, habiendo algunas excepciones. La penicilina benzatínica y procaínica retrasan la absorción pudiendo alcanzar concentraciones prolongadas en la sangre y tejidos. Las concentraciones de penicilina en casi todos los tejidos es equivalente a las concentraciones séricas. Se excreta en el esputo y leche a concentraciones de 3 a 15% de la correspondiente al suero. Su penetración en el ojo, próstata y sistema nervioso central es mala. En el caso de meningitis bacterianas se administra por vía parenteral 18 a 24 millones de unidades, siendo suficiente para eliminar neumococos o meningococos.
La penicilina es excretada rápidamente por los riñones. 10% por filtración glomerular y el 90% por secreción tubular. La vida media normal de la penicilina G es de 30 minutos, en la insuficiencia renal puede llegar a 10 horas. Ampicilina y penicilinas de espectro ampliado se secretan más lento que la penicilina G y tiene vida media de 1 hora. Aquellas penicilinas que se eliminan por los riñones, su dosis deberá ser ajustada de acuerdo a la función renal, con administración de casi 25 a 33% de la dosis normal si la cifra de depuración de creatinina es de 10ml/min o menor. La nafcilina se elimina por excreción biliar; oxacilina, dicloxacilina se elimina por el riñón y por vía biliar, no requiere ajuste de dosis en presencia de insuficiencia renal. c. Usos clínicos Las concentraciones séricas de todas las penicilinas pueden elevarse por la administración simultánea de probenecid, éste altera la secreción tubular renal de ácidos débiles. i. Penicilina Penicilina G es ideal para infecciones por estreptococos, meningococos, enterococos, neumococos susceptibles y estafilococos no productores de lactamasa B, Treponema pallidum, espiroquetas, clostridium, actinomices, bacilos grampositivos, y anaerobios gramnegativos no productores de lactamasa B. Dependiendo del lugar e intensidad las dosis varían entre 4 y 24 millones de unidades diarias de administración intravenosa divididas en 4 a 6 fracciones. La penicilina G a dosis alta puede ser administrada vía IV en forma continua. La penicilina G benzatínica y la procaínica para inyección intramuscular aportan concentraciones bajas pero prolongadas del fármaco. La g benzatínica en dosis de 2,4 millones de unidades por via intramuscular, una vez por semana por tres semana es eficaz para la sífilis. Penicilinas resistentes a la lactamasa B de estafilococos Están indicadas para estafilococos productores de lactamasa B. son resistentes listeria, estafilococos resistentes a metilcilina y enterococos. Para infecciones causadas por cepas de estafilococos susceptibles a la metilcilina se consideran los fármacos de elección.
Una isoxazolilpenicilina como la oxacilina, cloxacilina o la dicloxacilina, a dosis de 0.25 a 0.5g por vía oral cada 4 a 6 horas es adecuada para el tratamiento de infecciones estafilocócicas leve a moderadas y localizadas. Son estables en ácido y tienen biodisponibilidad razonable, los alimentos si interfieren con su absorción. Penicilinas de espectro ampliado Tienen mayor actividad que la penicilina G contra bacterias gram negativas, por su mayor capacidad de penetrar la membrana externa. Son inactivadas por muchas lactamasas B. Las aminopenicilinas, ampicilina y amoxicilina, tienen espectros idénticos. La amoxicilina tiene mejor absorción oral. Se toman por vía oral para tratar infecciones de vías urinarias, sinusitis, otitis, e infecciones de vías respiratorias bajas. La ampicilina y la amoxicilina son las más activas de los antibióticos orales lactámicos B contra neumococos resistentes a la penicilina. La ampicilina es efectiva para la shigelosis. La ampicilina a dosis de 4 a 12 gramos por día por vía intravenosa es para el tratamiento de infecciones graves causadas por microorganismos sensibles a la penicilina, incluidos los anaerobios, enterococos, listeria monocytogenes y cepas de cocos gram negativos lactamasa B negativo y bacilos como E. coli y salmonella sp. La ampicilina no es activa contra bacterias de los géneros klebsiella, enterobacter, citrobacter, serratia, Pseudomonas aeruginosa y proteus sp. La indanilcarbenicilina sódica se puede iniciar por vía oral para infecciones de vías urinarias. La ureidopenicilina, piperaclinia, mezlocilina y azlocilina son activas contra bacilos gram negativos como klebsiella pneumoniae. Reacciones adversas Hipersensibilidad, que incluyen choque anafiláctico, exantemas. Lesiones orales, fiebre, nefritis intersticial, vasculitis. En pacientes con insuficiencia renal puede causar convulsiones. La nafcilina se vincula con neutropenia. La oxacilina puede causar hepatitis y la metilcilina causa nefritis intersticial. Causa también problemas gastrointestinales. La ampicilina se vincula con colitis pseudomembranosa. Puede ocurrir también cándida vaginal. La ampicilina y la amoxilina causan exantemas que no son de naturaleza alérgica.
d. CEFALOSPORINAS Y CEFAMICINAS Son similares a las penicilinas pero más estables ante muchas B lactamasas bacterianas, y tiene un espectro de actividad más amplio. No son activas contra enterococos y Listeria monocytogenes. i. CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN
Cefalosporinas de primera generación cefazolina, cefadrozin, cefalexina, cefalorna, cefapirina y cefradina acrvos contra cocos gram +, como neumococos, estreptococos y estafilococos.
cocos anaerobios suelen ser sensibles pero bacteroides fragilis no.
farmacocinerca oral: cefalexina, cefradina, cefadroxilo se abosrbene n el intesrno. su excreción: por filtración glomerular y secreción tubular.
para tratamientos de infecciones de vías urinarias producidas por estafilococos y estreptococos, celulirs y abscesos
parenteral: la cefazolina. su excreción es por el riñon.
ideal para profilaxis quirurgica. no penetra al SNC. para estafilococos es pacientes alegicos a penicilina.
ii. CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN
Cefalosporinas de segunda generación
cefaclor, cefamandol, cefonicida, cefuroxima, cefprozil, loracarber y ceforanida, y con relación estructural, cefoxirna, cefmetazol y cefotetán(contra anaerobios).
son acrvos contra microorganis mos inhibidos por fármacos de 1era generación, rene cobertura ampliada contra gram -‐
cefamandol, cefuroxima, cefonicida, ceforanida y cefaclor son acrvas contra H. influenzae
cefoxirna, cefmetazol y cefotetán son acrvos contra B. fragilis y algunas serrara.
ninguno es acrvo contra enterococ os o p. aeruginos a. pu
usos clínicos
Farmacocinérca H. influenzae, moraxella, sinusirs, orrs e infeciones de vías respiratorias bajas.
oral: cefaclor, cefuroxima, cefprozil, loracarbef
peritonirs, diverrculirs., neumonia adquirida en la comunidad.
parenteral: solucín IV, eliminacón por riñon.
iii. CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACIÓN
Cefalosporinas de 3era generación cefoperazona, cefotaxima, ceŠazidima, ceŠizoxima, ceŠriaxona, cefixima, cefpodoxima, proxerlo, cefdinir, cefditoren, ce‹ibuten y moxalactam.
mayor cobertura de gram -‐ y algunos atraviesan la barrera hematoencefálica. son acrvas contra citrobacter, haemophilus, neisseria productoras de B lactamasa
ceŠazidima y cefoperazona son los únicos contra p. aeruginosa. son hidrolizables por la b lactamasa AmpC, NO rene acrvidad contra enterobacter.
serrara, providencia y citrobacter producen cefalosporinasa y da resistencia. ceŠizoxima y moxalactam son acrvos contra B.fragilis.
Farmacocinérca Penetran en los líquidos y tejidos corporales, con excepción de cefoperazona y cefalosporinas orales.
USOS CLINICOS
meningirs, neutropenia e inmunodepresión, excreción de cefoperazona y ceŠriaxona es por vías biliares, las demás son por el riñon.
iv. Cefalosporinas de cuarta generación
La cefepima. Más resistente a la hidrólisis por lactamasas B cromosómicas. Tiene buena actividad contra P. aeruginosa, entrobacteriaceae spp, S. aureus y s. pneumoniae. Muy eficaz contra Haemophilus y neisseria. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo, es eliminada por vía renal y tiene una vida media de 2 horas. Tiene buena actividad contra las cepas de estreptococos resistentes a penicilina y puede ser útil contra enterobacter. Efectos adversos -‐
Alergia: anafilaxia, fiebre, exantemas, nefritis, granulocitopenia y anemia hemolítica. Pacientes con antecedentes de anafilaxia ante penicilinas no debe recibir cefalosporinas
-‐
Toxicidad: una irritación local puede producir dolor intenso después de una inyección intramuscular y tromboflebitis después una una IV. o
Toxicidad renal
o
Hipoprotrombinemia, trastornos hemorrágicos.
o
Se debe evitar el consumo de alcohol
e. OTROS FÁRMACOS LACTÁMICOS B
i.
Monobactámicos
-‐
Tienen actividad limitada a bacilos Gram negativos aerobios
-‐
No tienen actividad contra bacterias gram positivas o anaerobios
-‐
Aztreonam, es el único monobactámico disponible
-‐
Es estable contra lactamasas B
-‐
Penetra al líquido cefalorraquídeo
-‐
Pacientes alérgicos a penicilina toleran el aztreonam
-‐
Ocurren exantemas y elevaciones de aminotransferasa sérica.
-‐
Sirve para neumonía, meningitis y septicemia por Gram – susceptibles. ii.
Inhibidores de la lactamasa B
-‐
Débil acción antibacteriana
-‐
Son inhibidores potentes de muchas lactamasas B bacterianas, pero no todas, pueden proteger a penicilinas hidrolizables de la inactivación por esas enzimas.
-‐
Inhiben a las lactamasas B cromosómicas de bacteroides y moraxella.
-‐
Están disponibles solo en combinaciones con penicilinas
-‐
Amplia el espectro de una penicilina
-‐
Ampicilina sulbactam es activa contra s. aureus y H. influenzae productores de lactamasa B, no es contra serratia
-‐
Las indicaciones de penicilina-‐inhibidor incluyen el tratamiento empírico de infecciones causadas por variedad de patógenos en pacientes con inmunodepresión, buena respuesta inmunitaria, e infecciones mixtas por microorganismos aerobios y anaerobios, como intraabdominales. iii. Carbapenémicos
-‐
Doripenem, ertapenem, imipenem, y meropenem.
-‐
Imipenemàbacilos gram -‐, Pseudomona, gram +, y anerobios.
-‐
Doripenem y meropenemàaerobios gram – y menor contra gram +
-‐
Penetran bien en tejidos y líquidos
-‐
Depuración por vía renal f.
ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS
i. Vancomicina -‐
Producido por estreptococo orientalis y amycolatopsis orientalis. Es hidrosoluble y estable.
-‐
Inhibe la síntesis de la pared celular
-‐
La membrana celular también se daña.
-‐
La resistencia se debe a la modificación del sitio de unión D-‐Ala-‐D-‐Ala, donde el D-‐Ala terminal es sustituido por D-‐lactato.
-‐
Es bactericida para los gram positivos
-‐
Elimina los estafilococos lentamente y solo si las células se encuentran en división activa.
-‐
Presenta sinergismo in vitro con gentamicina y estreptomicina contra cepas de enterococo faecium y enterococos faecalis.
-‐
Su absorción es deficiente del tubo intestinal se administra por vía oral solo para el tratamiento de enterocolitis vinculada con antibióticos, causada por C.difficile.
-‐
Las dosis parenterales se administra por vía IV
-‐
Distribución amplia, excreción renal (90% por filtración glomerular)
-‐
En pte con insuficiencia renal la vida media es de 6 a 10 días.
Usos clínicos
-‐
Septicemia o endocarditis por estafilococos resistentes a meticilina, no es tan eficaz como la penicilina con actividad contra estafilococos para el tratamiento de infecciones graves
-‐
En combinación con gentamicina sirve para el tratamiento de endocarditis enterocócica de un pte con alergia grave a penicilina
-‐
Tratamiento de meningitis por neumococos resistente a penicilina
-‐
La depuración de Vancomicina es directamente proporcional a la de creatinina
-‐
Vancomicina oral sirve para enterocolitis por C. difficile
-‐
Tiene mejor respuesta clínica que el Metronidazol para los casos graves de enterocolitis por c. difficile.
Reacciones adversas -‐
Irritante para tejidos y produce flebitis en el sitio de inyección
-‐
Escalofríos y fiebre
-‐
Ototoxicidad y nefrotoxicidad
-‐
Sx del hombre rojo o cuello rojo: rubor relacionado con administración del fármaco en solución producido por liberación de histamina. ii. Teicoplanina
-‐
Antibiótico glucopeptÍdico
-‐
Vía intramuscular y venosa iii. Dalbavancina
-‐
Lipoglucopéptido
-‐
Actividad contra bacterias gram positivas, s. aureus resistente a meticilina, y s. aureus con resistencia intermedia a la Vancomicina. iv. Telavancina
-‐
Lipoglucopéptido semisintético
-‐
Inhibe la síntesis de pared celular por su unión al extremo D-‐Ala-‐D-‐Ala
-‐
Se fija en la membrana celular bacteriana y causa alteración de su potencial de acción y aumenta su permeabilidad. g. OTROS AGENTES ACTIVOS EN LA PARED O MEMBRANA CELULAR i. Daptomicina
-‐
Bactericida in vitro y activa conta enterococos y S.aureus
-‐
Se une a la membrana celular a través de la inserción de su cola lipídica, mediada por calcioàdespolarización de la membrana celularàsale potasioàmuerte celular
-‐
Eliminación vía renal
-‐
Eficacia equivalente a Vancomicina
-‐
Puede causar miopatía
-‐
El surfactante pulmonar lo antagoniza, por lo que no debe usarse para neumonía ii. Fosfomicina
-‐
Es una sal estable de fosfomicina
-‐
Inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana en una etapa temprana
-‐
Análogo de fosfoenolpiruvato
-‐
Inhibe la enzima citoplásmica transferasa de enolpiruvato por unión covalente con la porción cisteína del sitio activo y bloqueo de la adición de fosfoenolpiruvato a la UDP-‐ N-‐acetilglucosamina
-‐
La resistencia es por un transporte inadecuado del fármaco al interior de la célula
-‐
Es
activa
contra
microorganismos
gram
+
y-‐
a
concentraciones
de
>125microgramos/ml -‐
Ocurre sinergismo in vitro cuando se combina con antibióticos lactámicos B, aminoglucósidos o Fluoroquinolonas.
-‐
Disponible en fórmulas oral y parenteral.
-‐
Biodisponibilidad oral es de 40%
-‐
Vida media es de 4 horas
-‐
Excreción renal
-‐
Seguro en embarazo iii. Bacitracina
-‐
Contra Gram +
-‐
Inhibe la formación de la pared celular por interferencia con la desfosforilación en el ciclo del transportador de lípidos
-‐
No hay resistencia cruzada
-‐
Es muy nefrotóxica por vía sistémica
-‐
Se usa solo por APLICACIÓN TOPICA
-‐
Indicada para la supresión de la flora bacteriana mixta en lesiones superficiales de piel, heridas quirúrgicas o mucosas.
-‐
iv. Cicloserina
-‐
Producido por streptomyces orchidaceus, hidrosoluble y estable a pH ácido
-‐
Inhibe microorganismos Gram + y-‐,
-‐
Es exclusivo para tratar tuberculosis resistente a los fármacos de primera línea
-‐
Inhibe la incorporación de D-‐ alanina al pentapéptido peptidoglucano
-‐
Distribución amplia en tejidos
-‐
Excreción renal
-‐
Toxico para el SNC, cefalea, temblores, psicosis aguda y convulsiones.
14. SULFONAMIDAS, TRIMETROPIM, QUINOLONAS y ANTISEPTICOS URINARIOS MECANISMO DE ACCION
ESPECTRO DE ACCION
RESISTENCIA
USOS CLINICOS
EFECTOS ADVERSOS
SULFONAMIDAS No pueden usar Bacterias Gram(+), Como resultado de SULFISOXAZOL y fuentes exógenas de Gram(-‐): Nocardia , mutaciones que SULFAMETOXAZOL: usados folatos y deben Chlamydia producen para Infecciones urinarias sintetizarlos de trachomatis, E. Coli, sobreproducción (dosis: 1mg 4 veces al día). PABA esencial para Klebsiella, de PABA, de la También se lo usa en producir purinas y Salmonella, enzima que supresión de medula ósea, en ácidos nucleícos. Shiguella y sintetiza ácido la colitis ulcerosa, enteritis. Bloquean Enterobacter. fólico o por falta de Conjuntivitis bacteriana y en reversiblemente la Tambien algunos permeabilidad al tracoma, como profiláctico en síntesis de acido protozoos. fármaco. las quemaduras. fólico.
Acidosis metabólica, alergias cruzadas, fiebre, exantema, dermatitis, foto sensibilidad, urticaria, vómitos, diarrea, estomatitis, conjuntivitis, artritis, trastornos hematopoyéticos, hepatitis y psicosis.
TRIMETROPIN Inhibe de modo Pneumocystis selectivo la Jiroveci, Shiguella, reductasa Salmonella, bacteriana del acido Haemophilus , dihidrofolico. Se Moraxella administra vía oral Catarrhalis, solo en combinación Klebsiella, con sulfametoxasol. Leishmania.
Por la disminución de la permeabilidad celular, por la sobreproducción de dihidrofolato. Por una mutación, por la acción de plásmidos.
Se concentra en los líquidos Anemia Megaloblastica, prostático y vaginal por lo cual leucopenia y tiene mayor efecto granulocitopenia. bactericida en esos lugares. Nauseas, vomito, fiebre, Infección de las vías urinarias vasculitis, daño renal, superiores, neumonía, sepsis trastornos del SNC, bacteriana por Gram(-‐), fiebre exantemas, diarrea, tifoidea, leshmaniasis, hiperpotasemia, toxoplasmosis, hiponatremia.
FLUOROQUINOLONAS
Excelente contra Gram(-‐) no muy buenos para Gram (+). Enterobacterias, Pseudomonas, Neisseria, Bloquean la síntesis Haemophilus, bactericida de DNA Campylobacter, inhibiendo la S.aureus, P. topoisomerasa Aeruginosa, S. bacteriana II y Pneumoniae, topoisomerasa IV Micoplasma, Chlamydia, Legionella, Mycobacterium Avium y Mycobacterium Tuberculosis.
Por una o más mutaciones en la región de unión de la quinolona con la enzima blanco o por un cambio en la permeabilidad del microorganismo.
Nauseas, vomito y diarrea (los más comunes). Cefalea, Vértigo, Buenos resultados en desvanecimiento, infecciones urinarias, insomnio, exantemas infecciones de tejidos cutáneos, foto blandos, huesos y sensibilidad, articulaciones. Infecciones del hiperglucemia, aparato respiratorio, infección hipoglucemia, daño al intraabdominal. Para cartílago del tratamiento y profilaxis del crecimiento, artropatía ANTRAX. Eficaz para (usarse en mayores de infecciones gonocócicas, 18 años). Tendinitis (en uretritis y cervicitis. adultos y es muy raro). Neumonía atípica, Contraindicado en madres que amamantando embarazadas
a. ANTISEPTICOS URINARIOS Provocan actividad antibacteriana en la orina por lo que son usados como antisépticos y se lo limita para las infecciones del tracto urinario bajo.
Nitrofurantoina
Mandelato e Hipurato de metenamina.
Es un fármaco bacteriostárco y al mismo rempo bactericida contra Gram(+)
Son fármacos que provienen del acido mandélico e hipúrico con metenamina, (pH 5.5 libera formaldehido, anrbacteriano)
Se absorbe bien velozmente. Se elimina por la orina ya sea por filtración glomerular como por secreción tubular
VO son excretados si sufrir cambios lo cual favorece la acción bactericida
DOSIS: 100mg por VO QUID y es necesario que sea tomada con leche o con las comidas.
DOSIS: 1 gr QUID mientras que el y el Hipurato se lo administra en una dosis de 1gr BID por VO.
NO en pacientes con IR severa y el PH de la orina se lo debe mantener en torno a 5.5.
Nausea, vomito y anorexia. Posible neuropa‚a y anemia hemolírca, exantemas, infiltración pulmonar e hipersensibilidad.
NO junto con sulfonamidas por que se forman compuestos insolubles de formaldehido que se libera de la Metamina. Además estos pacientes pueden presentar falsos posirvos en la detección de metabolitos de catecolaminas.
ADVERSOS
ADVERSOS
15. SEMINARIOS a. TRATAMIENTO INTEGRAL DEL ASMA Para pacientes asmáticos que se encuentren en cualquiera de los escalones terapéuticos, es recomendable utilizar un agonista b2 adrenérgico de acción corta para un alivio rápido. En el tratamiento de asma leve se utiliza un glucocorticoide inhalado a dosis bajas de forma regular. Una muy buena alternativa para el tratamiento pueden ser los antagonistas de los receptores de los leucotrienos. Mediante este seminario podemos diferenciar los distintos tratamientos para los diferentes casos de asma para poder tratar al paciente adecuadamente de acuerdo a su complicación. b. BIBLIOGRAFIA Gandolfi SA, Húngaro N, Mora P, et al. Pigmentary glaucoma. En: Shaarawy TM, Sherwood MB, Hitchings RA, Crowston JG. Glaucoma; Saunders-‐Elservier; 2009; I; 349-‐360. López Armando M. “Paciente con vértigo ”. Medicine. 2001 Bertram G. Katsung “Farmacología Básica y Clínica”. Editorial el manual moderno,2007