Bronquiolitis Obliterante post Infección Viral VII Congreso de Neumología Pediátrica Bogotá, Colombia. 2006
Alejandro Teper Centro Respiratorio Hospital de Niños “R. Gutiérrez” ateper@intramed.net
Bronquiolitis Obliterante post Infección Viral Distribución mundial
• Infrecuente en países desarrollados • Reportes aislados en ciertos países (Turquía, Rusia, Israel) • Incremento de la prevalencia en América del Sur a partir de la década del 80’ Brasil: 400 - 500 pacientes Argentina: 200 - 300 pacientes Chile: 100 - 150 pacientes
Introducción Ciertos agentes virales tales como Influenza, Sarampión y especialmente en nuestro medio los Adenovirus producen en determinados niños una injuria severa del parénquima pulmonar. Luego de esta injuria los pacientes desarrollan una enfermedad pulmonar crónica, caracterizada por obstrucción bronquial severa e hipoxemia.
Introducción Los hallazgos anatomo-patológicos son característicos de Bronquiolitis Obliterante como ser: bronquiectasias, obstrucción luminal con inflamación, tejido de granulación y/o fibrosis y obliteración de la pequeña vía aérea.
Bronquiolitis Obliterante
Condiciones asociadas con su desarrollo Adenovirus 1. Infecciones virales Influenza Sarampi ón Sarampión
2. Infecciones bacterianas Bordetella Micoplasma pneumoniae édula ó sea Médula ósea 3. Transplantes M Cardiopulmonar
4. Reflujo Gastroesof ágico Gastroesofágico 5. Enfermedades del tejido conectivo 6. Inhalaci ón de humos y toxinas Inhalación 7. Idiop ática Idiopática
ARJ Esclerodermia
BO: Factores Predisponentes
Factores de Riesgo para desarrollar Bronquiolitis Obliterante en niños con Bronquiolitis Objetivo: determinar los factores de riesgo para desarrollar bronquiolitis obliterante en pacientes con bronquiolitis. Diseño: Estudio caso control donde se evaluaron pacientes con bronquiolitis que han desarrollado bronquiolitis obliterante & los que no la han desarrollado.
Colom Colom AJ, AJ, Teper Teper AM AM et et al. al. Thorax Thorax 2006; 2006; 61:503–506 61:503–506
Material y Métodos Criterios de inclusi ón para BO inclusión BO:: ••Injuria Injuria respiratoria viral severa ••Insuficiencia Insuficiencia respiratoria cr ónica con requerimiento de ox ígeno crónica oxígeno durante m ás de 30 ddías ías más ••Radiografía Radiografía de ttórax órax persistentemente patol ógica patológica ••SaO2<95% SaO2<95% una vez estabilizado el cuadro ••Patrón Patrón funcional que demuestre obstrucci ón bronquial severa y fija obstrucción Criterios de inclusión para Bronquiolitis que no desarrollaron BO: Todos los pacientes internados en nuestro hospital durante el aaño ño 2002 con diagnostico de bronquiolitis (primer episodio de sibilancias) y que no desarrollaron bronquiolitis obliterante.
Poblaci贸n
Bronquiolitis obliterante SI
NO
n
109 (53%)
99 (47%)
Edad (meses)
7 (1-26)*
5 (1-20)*
Masculino
65 60%
57 58%
Femenino
44 40%
42 42%
Sexo
Factores de Riesgo para desarrollar Bronquiolitis Obliterante en niños con Bronquiolitis
Número de pacientes
80 70 60 50 Bronquiolitis BO
40 30 20 10 0
Verano
Otoño
Invierno
Primavera
Factores de Riesgo para desarrollar Bronquiolitis Obliterante en niĂąos con Bronquiolitis
AnĂĄlisis Univariado BO
Bronquiolitis Odds Ratio 95% CI
p
< 6 meses
67%
72 %
0.5
0.3, 0.9
0.02
Masculino
60%
58%
1.1
0.61, 2
0.8
ET in utero
24%
12%
1.6
0.7, 4
0.3
AV
75%
3%
83
22, 441
<0.001
Vent Mec
34%
7%
12
5, 34
<0.001
TP
59%
38%
2.2
1.2, 4
0.01
Factores de Riesgo para desarrollar Bronquiolitis Obliterante en niĂąos con Bronquiolitis
AnĂĄlisis Multivariado Odds Ratio
95% CI
p
< 6 meses
1.4
(0.4, 5.4)
0.6
Masculino TP
0.8
(0.2, 2.6)
0.7
1.4
(0.4, 4.5)
0.5
ET in utero
0.4
(0.1, 3.2)
0.4
AV
49
(12, 199)
<0.001
Vent Mec
11
(2.6, 45)
0.001
Variable
Factores de Riesgo para desarrollar Bronquiolitis Obliterante en niños con Bronquiolitis
Conclusiones Concluimos que la infección por adenovirus y requerimientos de ventilación mecánica son fuertes e independientes factores de riesgo para desarrollar Bronquiolitis Obliterante
Colom Colom AJ, AJ, Teper Teper AM AM et et al. al. Thorax Thorax 2006; 2006; 61:503–506 61:503–506
Citoquinas en la infecci ón por Adenovirus en la infección infancia: niveles de IL -6, IL -8 y FNT alfa y evoluci ón IL-6, IL-8 evolución Material y métodos: Grupo 1 (n=10) Infección moderada por AV Grupo 2 (n=12) Infección severa por AV Grupo 3 (n=16) Infección fatal por AV
Dosaje de IL-1, IL-4, IL-6, IL-8 y TNF alfa en suero, autoAC, IgM e IgG antiAV
Resultados: Grupos 2 y 3: niveles más elevados de IL-6, IL-8 y TNF alfa Conclusiones: LOS NIVELES SERICOS ELEVADOS DE IL-6, IL-8 Y TNF ALFA SE ASOCIAN A INFECCIONES POR ADENOVIRUS MAS SEVERAS. Mistchenko A, et al. J Pediatr 1994;124:714-720
Objetivo Describir la respuesta aguda del huésped (ratones) a la infección por Adenovirus 3p y 7h. Material y Métodos Instilación intratraqueal de Adenovirus 7h y Adenovirus 3p. Los animales fueron sacrificados al día 1, 2, 6 y 14. Kajon Kajon A A et et al. al. JJ Med Med Virol Virol 71:233-244 71:233-244 (2003) (2003)
Ad7h Ad7h yy Ad3p Ad3p no no se se replican replican en en el el modelo modelo animal, animal, pero pero induce induce enfermedad enfermedad pulmonar, pulmonar, caracterizada caracterizada por por un un infiltrado infiltrado inflamatorio, inflamatorio, injuria injuria epitelial, epitelial, metaplasia metaplasia de de las las células células mucosas mucosas yy un un aumento aumento de de la la producción producción de de Interleukinas Interleukinas IL1, IL1, IL12, IL12, TNFα TNFα ee IFN IFN .. Kajon Kajon AA et et al al JJ Med Med Virol Virol 71:233-244 71:233-244 (2003) (2003)
Secuela respiratoria post-bronconeumonía en niños con infección por AV21. (Auckland, NZ (1965) 25 pacientes, NMN severa (3-18m) Diagnóstico de AV21: 21/25 Evolución: 2 fallecidos 60% de sobrevivientes desarrolló B.O.
Isleños Maoríes Europeos Otros
10 13 2 0
40 52 8 0
5.6 12.9 80.6 0.9
Lang WR et al. Br Med J 1969; 1:73-79
Bronquiolitis por AV en Manitoba: aspectos epidemiol贸gicos, cl铆nicos y radiol贸gicos (1974-1978) 41 ptes hospitalizados con AV 78% indios nativos 44% con complicaciones agudas 12% fallecieron (indios nativos) 64% desarrollaron B.O. ! # $ . <4 1 4-6 8 7-9 8 10-12 8 13-24 7 >24 0 32 "
$ % 0 2 1 1 2 3 & Wenman W et al. Chest 1982; 81:605
Linajes maternos y paternos americanos y la incidencia de bronquiolitis obliterante (BO) en niños argentinos
Determinar la existencia de una asociación entre BO y linajes amerindios Teper Alejandro*, Colom Alejandro*, Verónica L. Martínez-Marignac**, Bailliet Graciela**, Bianchi Néstor O**. *Centro Respiratorio, Hospital de Niños “R. Gutiérrez”. Buenos Aires **Instituto Multidisciplinario de Biología Celular (IMBICE). La Plata
Linajes Americanos Maternos y Paternos y la Incidencia de BO
Población BO
CONTROL
• n
42
43
• Sexo (m/f)
27/15
26/17
• Edad (años)
5.7 (2-9)
6.2 (2-9)
Linajes Americanos Maternos y Paternos y la Incidencia de BO
Resultados
El 88% de los afectados y el 67% de los controles poseen linajes maternos amerindios (ADNmt), lo que indica diferencias significativas entre ambas muestras (x22 =5,22; p =0,032). El anรกlisis de riesgo y riesgo relativo asociados a los linajes maternos americanos resultaron de OR =3,572 (1,03-12,99) x22=4,10; p =0,042. Los cromosomas Y (paternos) de origen amerindio correspondieron al 4% y al 5% de los individuos afectados y controles, respectivamente, no encontrรกndose diferencias significativas entre las muestras.
Linajes Americanos Maternos y Paternos y la Incidencia de BO
Conclusiones
Un perfil genético amerindio aumenta la susceptibilidad para desarrollar BO. El aporte indígena se realizó predominantemente por vía materna
Asociación entre HLA y la incidencia de Bronquiolitis Obliterante (BO) en Argentina
Determinar la existencia de una asociación entre BO y HLA.
A.M. Teper*, CY Marcos**, G Theiler**, A.J. Colom* y L.Fainboim**. *Centro Respiratorio, Hospital de Niños R. Gutiérrez, Buenos Aires y **División Inmunogenética, Hospital de Clínicas, Fac. de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina.
Asociación entre HLA y BO
Material y Métodos 58 pacientes con diagnóstico confirmado de BO y 342 controles caucásicos (216 HLA clase 1), fueron tipificados para HLA-A, HLA-B, HLA-DR y HLA-DQ locus con un método SSOP.
Asociaci贸n entre HLA y BO
Resultados
FRECUENCIAS ANTIGENICAS %
HLA-A en controles y pacientes 50
A2
45
CONTROLES
40
PACIENTES
35
A 68
A 31
30 25 20 15 10 5 0
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
1
3
2 3
2 5
2 9
3 1
3 3
4 3
6 8
7 4
ANTIGENOS
Asociación entre HLA y BO
Resultados HLA-DR
45
FREC ANTIGÉNICA %
DR4
40
CONTROLES
DR8
35
PACIENTES
DR11
30 25 20 15 10 5 0
D R 1
D R 2
D R 3
D R 4
D R 7
D R 8
D R 9
ANTÍGENOS
D R 1 0
D R 1 1
D R 1 2
D R 1 3
D R 1 4
Asociaci贸n entre HLA y BO
Resultados
HLA-A31
(p< 0.0001, OR 5.5)
HLA-DRB*08
(p= 0.0004,OR 3.3)
Haplotipos DR8: DR8-DQB1*0302 (p= 0.0002, OR 5.2).
Asociaci贸n entre HLA y BO
Conclusiones
Nuestros hallazgos indican que estos particulares ant铆genos HLA, que se encuentran principalmente en poblaciones Amerindias, pueden predisponer al desarrollo de Bronquiolitis Obliterante.
CH Previgliano y col. AJR. 2003;181:1473â&#x20AC;&#x201C;1479
Determinar las características clínicas, epidemiológicas y funcionales de pacientes con BO
Alejandro ta, Florencia Alejandro Colom, Colom, Alberto Alberto Maffey,Carlos Maffey,Carlos Kofman, Kofman, Santiago Santiago Vidaurre Vidaurreta, Florencia Navarra, Navarra, Alejandro Alejandro Teper. Teper. Centro ños R. érrez. Buenos Centro Respiratorio, Respiratorio, Hospital Hospital de de Ni Niños R. Guti Gutiérrez. Buenos Aires, Aires, Argentina. Argentina.
POBLACION
n
109
Sexo (m/f)
66/43
Edad (meses)
5.9 (1-26)
EDAD DE PRESENTACION
$ $
) $ *$ +, &$
!
$ '
(
EPOCA DE PRESENTACION .-
.+
.+ .
$ $
1+ /0
1 -
/+ / + 2
3 4
#%
%
ESTUDIO VIROLOGICO $ 0&
/1
/
/
5.
62
# 2
!7 # 8
CLINICA Edad (meses)
11 (5-28)
Eutróficos
80 %
Frec. Resp.
37±7
Tos catarral
89% (81/91)
Sibilancias
78 (69/93)
Tórax Rígido
70% (56/80)
SaO22
92% ± 5
RADIOGRAFIA DE TORAX Atrapamiento a茅reo
96 %
Atelectasias
75 %
Areas de sobredistensi贸n pulmonar
60 %
Panalizaci贸n
34 %
Patr贸n intersticial
55 %
T.A.C. DE TORAX Imรกgenes en parche 60% (33/55)
Bronquiectasias 58% (32/55)
Atelectasias
44% (24/55)
Estudio Funcional Respiratorio BO
CONTROLES
• n
60
• n
13
• Sexo
34 masc.
• Sexo
8 masc.
• Edad
11(5-28)
• Edad
13 (6-21)
Estudio Estudio Funcional Funcional Respiratorio Respiratorio V’max V’max FRC FRC
% del teorico
*, / 111
/1 / 0 20 1 93
3 " 3:!
Estudio Estudio Funcional Funcional Respiratorio Respiratorio Compliance Compliance
<
*, /
13< =,
. 1; +
1;0
1 /; +
/; 1
/ ; + 93
3 " 3:!
Estudio Estudio Funcional Funcional Respiratorio Respiratorio Resistencia Resistencia
*, /
13< < ;5 ;0 ;+ ; ;. ;1 ;/
;0
;.
93
3 " 3:!
ESPIROMETRIA
Curva Flujo/Volumen
Bronquiolitis Obliterante post Infecci ón Viral Infección Diagn óstico Diagnóstico ANTECEDENTES PERINATOLOGICOS NORMALES PERIODO LIBRE INFECCION VIRAL SEVERA INSUFICIENCIA RESPIRATORIA CRONICA AUSENCIA DE OTRAS PATOLOGIAS EXAMENES COMPLEMENTARIOS COMPATIBLES Rx T órax Tórax TAC T órax Tórax Examen Funcional Respiratorio
Bronquiolitis Obliterante post Infecci ón Viral Infección Objetivos del Tratamiento
Corregir la hipoxemia Prevenir el desarrollo de hipertensi ón pulmonar hipertensión Brindar un óóptimo ptimo apoyo nutricional Asistencia kin ésica respiratoria seg ún cl ínica kinésica según clínica Prevenir las sobreinfecciones Vacunas ATB profil ácticos profilácticos
Bronquiolitis Obliterante post Infección Viral • Infrecuente en países desarrollados, pero NO TANTO en América del Sur. • Enfermedad Pulmonar Crónica con grados variables de hipoxemia. • Fuertemente asociada con Adenovirus. • El huésped desarrolla una respuesta inmune, responsable de las alteraciones patológicas. • Una predisposición genética podría explicar la susceptibilidad de ciertas poblaciones y su distribución geográfica.