Bronquiolitis obliterante post infeccion viral

Bronquiolitis Obliterante post Infección Viral VII Congreso de Neumología Pediátrica Bogotá, Colombia. 2006

Alejandro Teper Centro Respiratorio Hospital de Niños “R. Gutiérrez” ateper@intramed.net

Bronquiolitis Obliterante post Infección Viral Distribución mundial

• Infrecuente en países desarrollados • Reportes aislados en ciertos países (Turquía, Rusia, Israel) • Incremento de la prevalencia en América del Sur a partir de la década del 80’ Brasil: 400 - 500 pacientes Argentina: 200 - 300 pacientes Chile: 100 - 150 pacientes

Introducción Ciertos agentes virales tales como Influenza, Sarampión y especialmente en nuestro medio los Adenovirus producen en determinados niños una injuria severa del parénquima pulmonar.

Luego de esta injuria los pacientes desarrollan una enfermedad pulmonar crónica, caracterizada por obstrucción bronquial severa e hipoxemia.

Introducción Los hallazgos anatomo-patológicos son característicos de Bronquiolitis Obliterante como ser: bronquiectasias, obstrucción luminal con inflamación, tejido de granulación y/o fibrosis y obliteración de la pequeña vía aérea.

Bronquiolitis Obliterante

Condiciones asociadas con su desarrollo Adenovirus 1. Infecciones virales Influenza Sarampi ón Sarampión

2. Infecciones bacterianas Bordetella Micoplasma pneumoniae édula ó sea Médula ósea 3. Transplantes M Cardiopulmonar

4. Reflujo Gastroesof ágico Gastroesofágico 5. Enfermedades del tejido conectivo 6. Inhalaci ón de humos y toxinas Inhalación 7. Idiop ática Idiopática

ARJ Esclerodermia

BO: Factores Predisponentes

Factores de Riesgo para desarrollar Bronquiolitis Obliterante en niños con Bronquiolitis Objetivo: determinar los factores de riesgo para desarrollar bronquiolitis obliterante en pacientes con bronquiolitis.

Diseño: Estudio caso control donde se evaluaron pacientes con bronquiolitis que han desarrollado bronquiolitis obliterante & los que no la han desarrollado.

Colom Colom AJ, AJ, Teper Teper AM AM et et al. al. Thorax Thorax 2006; 2006; 61:503–506 61:503–506

Material y Métodos Criterios de inclusi ón para BO inclusión BO:: ••Injuria Injuria respiratoria viral severa ••Insuficiencia Insuficiencia respiratoria cr ónica con requerimiento de ox ígeno crónica oxígeno durante m ás de 30 ddías ías más ••Radiografía Radiografía de ttórax órax persistentemente patol ógica patológica ••SaO2<95% SaO2<95% una vez estabilizado el cuadro ••Patrón Patrón funcional que demuestre obstrucci ón bronquial severa y fija obstrucción Criterios de inclusión para Bronquiolitis que no desarrollaron BO: Todos los pacientes internados en nuestro hospital durante el aaño ño 2002 con diagnostico de bronquiolitis (primer episodio de sibilancias) y que no desarrollaron bronquiolitis obliterante.

Poblaci贸n

Bronquiolitis obliterante SI

NO

n

109 (53%)

99 (47%)

Edad (meses)

7 (1-26)*

5 (1-20)*

Masculino

65 60%

57 58%

Femenino

44 40%

42 42%

Sexo

Factores de Riesgo para desarrollar Bronquiolitis Obliterante en niños con Bronquiolitis

Número de pacientes

80 70 60 50 Bronquiolitis BO

40 30 20 10 0

Verano

Otoño

Invierno

Primavera

Factores de Riesgo para desarrollar Bronquiolitis Obliterante en niĂąos con Bronquiolitis

AnĂĄlisis Univariado BO

Bronquiolitis Odds Ratio 95% CI

p

< 6 meses

67%

72 %

0.5

0.3, 0.9

0.02

Masculino

60%

58%

1.1

0.61, 2

0.8

ET in utero

24%

12%

1.6

0.7, 4

0.3

AV

75%

3%

83

22, 441

<0.001

Vent Mec

34%

7%

12

5, 34

<0.001

TP

59%

38%

2.2

1.2, 4

0.01

Factores de Riesgo para desarrollar Bronquiolitis Obliterante en niĂąos con Bronquiolitis

AnĂĄlisis Multivariado Odds Ratio

95% CI

p

< 6 meses

1.4

(0.4, 5.4)

0.6

Masculino TP

0.8

(0.2, 2.6)

0.7

1.4

(0.4, 4.5)

0.5

ET in utero

0.4

(0.1, 3.2)

0.4

AV

49

(12, 199)

<0.001

Vent Mec

11

(2.6, 45)

0.001

Variable

Factores de Riesgo para desarrollar Bronquiolitis Obliterante en niños con Bronquiolitis

Conclusiones Concluimos que la infección por adenovirus y requerimientos de ventilación mecánica son fuertes e independientes factores de riesgo para desarrollar Bronquiolitis Obliterante

Colom Colom AJ, AJ, Teper Teper AM AM et et al. al. Thorax Thorax 2006; 2006; 61:503–506 61:503–506

Citoquinas en la infecci ón por Adenovirus en la infección infancia: niveles de IL -6, IL -8 y FNT alfa y evoluci ón IL-6, IL-8 evolución Material y métodos: Grupo 1 (n=10) Infección moderada por AV Grupo 2 (n=12) Infección severa por AV Grupo 3 (n=16) Infección fatal por AV

Dosaje de IL-1, IL-4, IL-6, IL-8 y TNF alfa en suero, autoAC, IgM e IgG antiAV

Resultados: Grupos 2 y 3: niveles más elevados de IL-6, IL-8 y TNF alfa Conclusiones: LOS NIVELES SERICOS ELEVADOS DE IL-6, IL-8 Y TNF ALFA SE ASOCIAN A INFECCIONES POR ADENOVIRUS MAS SEVERAS. Mistchenko A, et al. J Pediatr 1994;124:714-720

Objetivo Describir la respuesta aguda del huésped (ratones) a la infección por Adenovirus 3p y 7h.

Material y Métodos Instilación intratraqueal de Adenovirus 7h y Adenovirus 3p.

Los animales fueron sacrificados al día 1, 2, 6 y 14.

Kajon Kajon A A et et al. al. JJ Med Med Virol Virol 71:233-244 71:233-244 (2003) (2003)

Ad7h Ad7h yy Ad3p Ad3p no no se se replican replican en en el el modelo modelo animal, animal, pero pero induce induce enfermedad enfermedad pulmonar, pulmonar, caracterizada caracterizada por por un un infiltrado infiltrado inflamatorio, inflamatorio, injuria injuria epitelial, epitelial, metaplasia metaplasia de de las las células células mucosas mucosas yy un un aumento aumento de de la la producción producción de de Interleukinas Interleukinas IL1, IL1, IL12, IL12, TNFα TNFα ee IFN IFN ..

Kajon Kajon AA et et al al JJ Med Med Virol Virol 71:233-244 71:233-244 (2003) (2003)

Secuela respiratoria post-bronconeumonía en niños con infección por AV21. (Auckland, NZ (1965) 25 pacientes, NMN severa (3-18m) Diagnóstico de AV21: 21/25 Evolución: 2 fallecidos 60% de sobrevivientes desarrolló B.O.

Isleños Maoríes Europeos Otros

10 13 2 0

40 52 8 0

5.6 12.9 80.6 0.9

Lang WR et al. Br Med J 1969; 1:73-79

Bronquiolitis por AV en Manitoba: aspectos epidemiol贸gicos, cl铆nicos y radiol贸gicos (1974-1978) 41 ptes hospitalizados con AV 78% indios nativos 44% con complicaciones agudas 12% fallecieron (indios nativos) 64% desarrollaron B.O. ! # $ . <4 1 4-6 8 7-9 8 10-12 8 13-24 7 >24 0 32 "

$ % 0 2 1 1 2 3 & Wenman W et al. Chest 1982; 81:605

Linajes maternos y paternos americanos y la incidencia de bronquiolitis obliterante (BO) en niños argentinos

Determinar la existencia de una asociación entre BO y linajes amerindios Teper Alejandro*, Colom Alejandro*, Verónica L. Martínez-Marignac**, Bailliet Graciela**, Bianchi Néstor O**. *Centro Respiratorio, Hospital de Niños “R. Gutiérrez”. Buenos Aires **Instituto Multidisciplinario de Biología Celular (IMBICE). La Plata

Linajes Americanos Maternos y Paternos y la Incidencia de BO

Población BO

CONTROL

• n

42

43

• Sexo (m/f)

27/15

26/17

• Edad (años)

5.7 (2-9)

6.2 (2-9)

Linajes Americanos Maternos y Paternos y la Incidencia de BO

Resultados

El 88% de los afectados y el 67% de los controles poseen linajes maternos amerindios (ADNmt), lo que indica diferencias significativas entre ambas muestras (x22 =5,22; p =0,032).

El anรกlisis de riesgo y riesgo relativo asociados a los linajes maternos americanos resultaron de OR =3,572 (1,03-12,99) x22=4,10; p =0,042.

Los cromosomas Y (paternos) de origen amerindio correspondieron al 4% y al 5% de los individuos afectados y controles, respectivamente, no encontrรกndose diferencias significativas entre las muestras.

Linajes Americanos Maternos y Paternos y la Incidencia de BO

Conclusiones

Un perfil genético amerindio aumenta la susceptibilidad para desarrollar BO. El aporte indígena se realizó predominantemente por vía materna

Asociación entre HLA y la incidencia de Bronquiolitis Obliterante (BO) en Argentina

Determinar la existencia de una asociación entre BO y HLA.

A.M. Teper*, CY Marcos**, G Theiler**, A.J. Colom* y L.Fainboim**. *Centro Respiratorio, Hospital de Niños R. Gutiérrez, Buenos Aires y **División Inmunogenética, Hospital de Clínicas, Fac. de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina.

Asociación entre HLA y BO

Material y Métodos 58 pacientes con diagnóstico confirmado de BO y 342 controles caucásicos (216 HLA clase 1), fueron tipificados para HLA-A, HLA-B, HLA-DR y HLA-DQ locus con un método SSOP.

Asociaci贸n entre HLA y BO

Resultados

FRECUENCIAS ANTIGENICAS %

HLA-A en controles y pacientes 50

A2

45

CONTROLES

40

PACIENTES

35

A 68

A 31

30 25 20 15 10 5 0

A

A

A

A

A

A

A

A

A

A

1

3

2 3

2 5

2 9

3 1

3 3

4 3

6 8

7 4

ANTIGENOS

Asociación entre HLA y BO

Resultados HLA-DR

45

FREC ANTIGÉNICA %

DR4

40

CONTROLES

DR8

35

PACIENTES

DR11

30 25 20 15 10 5 0

D R 1

D R 2

D R 3

D R 4

D R 7

D R 8

D R 9

ANTÍGENOS

D R 1 0

D R 1 1

D R 1 2

D R 1 3

D R 1 4

Asociaci贸n entre HLA y BO

Resultados

HLA-A31

(p< 0.0001, OR 5.5)

HLA-DRB*08

(p= 0.0004,OR 3.3)

Haplotipos DR8: DR8-DQB1*0302 (p= 0.0002, OR 5.2).

Asociaci贸n entre HLA y BO

Conclusiones

Nuestros hallazgos indican que estos particulares ant铆genos HLA, que se encuentran principalmente en poblaciones Amerindias, pueden predisponer al desarrollo de Bronquiolitis Obliterante.

CH Previgliano y col. AJR. 2003;181:1473â&#x20AC;&#x201C;1479

Determinar las características clínicas, epidemiológicas y funcionales de pacientes con BO

Alejandro ta, Florencia Alejandro Colom, Colom, Alberto Alberto Maffey,Carlos Maffey,Carlos Kofman, Kofman, Santiago Santiago Vidaurre Vidaurreta, Florencia Navarra, Navarra, Alejandro Alejandro Teper.

Teper.

Centro ños R. érrez. Buenos Centro Respiratorio, Respiratorio, Hospital Hospital de de Ni Niños R. Guti Gutiérrez.

Buenos Aires, Aires, Argentina.

Argentina.

POBLACION

n

109

Sexo (m/f)

66/43

Edad (meses)

5.9 (1-26)

EDAD DE PRESENTACION

$ $

) $ *$ +, &$

!

$ '

(

EPOCA DE PRESENTACION .-

.+

.+ .

$ $

1+ /0

1 -

/+ / + 2

3 4

#%

%

ESTUDIO VIROLOGICO $ 0&

/1

/

/

5.

62

# 2

!7 # 8

CLINICA Edad (meses)

11 (5-28)

Eutróficos

80 %

Frec. Resp.

37±7

Tos catarral

89% (81/91)

Sibilancias

78 (69/93)

Tórax Rígido

70% (56/80)

SaO22

92% ± 5

RADIOGRAFIA DE TORAX Atrapamiento a茅reo

96 %

Atelectasias

75 %

Areas de sobredistensi贸n pulmonar

60 %

Panalizaci贸n

34 %

Patr贸n intersticial

55 %

T.A.C. DE TORAX Imรกgenes en parche 60% (33/55)

Bronquiectasias 58% (32/55)

Atelectasias

44% (24/55)

Estudio Funcional Respiratorio BO

CONTROLES

• n

60

• n

13

• Sexo

34 masc.

• Sexo

8 masc.

• Edad

11(5-28)

• Edad

13 (6-21)

Estudio Estudio Funcional Funcional Respiratorio Respiratorio V’max V’max FRC FRC

% del teorico

*, / 111

/1 / 0 20 1 93

3 " 3:!

Estudio Estudio Funcional Funcional Respiratorio Respiratorio Compliance Compliance

<

*, /

13< =,

.

1; +

1;0

1 /; +

/; 1

/ ; + 93

3 " 3:!

Estudio Estudio Funcional Funcional Respiratorio Respiratorio Resistencia Resistencia

*, /

13< < ;5 ;0 ;+ ; ;. ;1 ;/

;0

;.

93

3 " 3:!

ESPIROMETRIA

Curva Flujo/Volumen

Bronquiolitis Obliterante post Infecci ón Viral Infección Diagn óstico Diagnóstico ANTECEDENTES PERINATOLOGICOS NORMALES PERIODO LIBRE INFECCION VIRAL SEVERA INSUFICIENCIA RESPIRATORIA CRONICA AUSENCIA DE OTRAS PATOLOGIAS EXAMENES COMPLEMENTARIOS COMPATIBLES Rx T órax Tórax TAC T órax Tórax Examen Funcional Respiratorio

Bronquiolitis Obliterante post Infecci ón Viral Infección Objetivos del Tratamiento

Corregir la hipoxemia Prevenir el desarrollo de hipertensi ón pulmonar hipertensión Brindar un óóptimo ptimo apoyo nutricional Asistencia kin ésica respiratoria seg ún cl ínica kinésica según clínica Prevenir las sobreinfecciones Vacunas ATB profil ácticos profilácticos

Bronquiolitis Obliterante post Infección Viral • Infrecuente en países desarrollados, pero NO TANTO en América del Sur. • Enfermedad Pulmonar Crónica con grados variables de hipoxemia.

• Fuertemente asociada con Adenovirus.

• El huésped desarrolla una respuesta inmune, responsable de las alteraciones patológicas.

• Una predisposición genética podría explicar la susceptibilidad de ciertas poblaciones y su distribución geográfica.