Fibrosis Quística by Asociación Colombiana de Neumologia Peidatrica ACNP

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Guía No. 6

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística Guías de práctica clínica 2010

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

Guía de práctica clínica para niños con fibrosis quística Guía número 6 Guías de práctica clínica 2010 Autor: Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica Primera edición Editores: Álvaro Posada Díaz Wílliam Parra Cardeño Prohíbida la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio sin la autorización escrita del autor ISBN 978-958-44-7100-0 www.neumopediatriacolombia.com Impreso en Medellín, Colombia Agosto de 2010 1000 ejemplares Artes & Rayados Litografía

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Introducción Para la Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica (ACNP) es un orgullo contribuir a la educación médica continuada de los médicos colombianos y de otros países que tendrán acceso a esta información a través de la web. Con esta segunda edición de nuestras guías buscamos mejorar el tratamiento de los niños afectados por enfermedades respiratorias. En la primera edición de las guías editadas en 2003 se revisaron los siguientes temas: asma, bronquiolitis, fibrosis quística, laringotraqueítis, neumonía y tuberculosis. Para esta segunda edición actualizaremos los temas referidos y, además, cubriremos los siguientes temas: hipertensión pulmonar, oxigenoterapia, trastornos del sueño, guías dirigidas a padres de familia y comunidad sobre asma, fibrosis quística e infección respiratoria aguda. Hemos desarrollado estas guías, según la técnica GRADE (Grading of Recomendation, Assesment, Development and Evaluation, por sus siglas en inglés), la cual ha sido recomendada por la Organización Mundial de la Salud como un sistema para evaluar y calificar la evidencia existente y de esta forma hacer recomendaciones en el cuidado de la salud. Durante 2010 se hará la socialización y difusión de estas guías en las principales ciudades del país y en el marco del VIII Congreso de la Sociedad Latinoamericana de Neumología Pediátrica, en Cartagena, del 18 al 21 de agosto. En nombre de la Junta Directiva que presido quiero resaltar el esfuerzo de todos los pediatras neumólogos del país reflejado en la publicación de estas guías, por lo cual expreso mi reconocimiento y gratitud para cada uno de ellos, pues detrás de estas guías hay todo un trabajo arduo y muchas horas de sacrificio. También damos el agradecimiento a la industria farmacéutica que ha financiado la impresión y publicación de este material, respetando sin ninguna interferencia y en forma ética nuestras opiniones. Iván Guillermo Stand Niño Presidente ACNP

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Junta Directiva 2009 - 2011 Presidente Iván Stand Niño Vicepresidente Jairo Guerrero Vásquez Secretario José Miguel Escamilla Arrieta Tesorero Juan Gabriel Arciniegas Jiménez Vocales Marina Manotas Villegas Bertha Inés Agudelo Vega Carlos Rodríguez Martínez Fiscal Wílliam Parra Cardeño

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Guía de práctica clínica para niños con fibrosis quística Coordinadora: Catalina Vásquez Sagra Ángela María Cardona Gallego Danitza Madero Orostegui José Joaquín Lambis Morad Milena David Calabria Olga Lucía Morales Múnera Oscar Uriel Barón Puentes Álvaro Sánchez Madriñán Cecilia Gutiérrez Perdomo José Fernando Vera Chamorro María Victoria Urueña Zuccardi Colaboradores: Raniery Acuña Cordero, Marina Manotas Villegas Los objetivos de esta guía de práctica clínica son actualizar, revisar y difundir los aspectos fundamentales del paciente pediátrico con FQ (fibrosis quística), con énfasis en los criterios diagnósticos y el tratamiento de los aspectos respiratorios, gastrointestinales, nutricionales y algunas de sus complicaciones. Tiene como base la anterior guía de Asociación Colombiana de

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Neumología Pediátrica publicada en 20031 y la reciente guía basada en la evidencia de la Cystic Fibrosis Foundation2. El contenido de esta guía se dirige en especial al personal profesional que usualmente atiende este tipo de pacientes (neumólogos pediatras, gastroenterólogos pediatras, nutricionistas, internistas y neumólogos de adultos que empiezan a familiarizarse con estos pacientes, entre otros). Esta guía también se propone ser útil para pediatras y médicos generales en quienes recae la responsabilidad de hacer el diagnóstico de la enfermedad. Esta guía debe utilizarse, para efectos de diagnóstico, en todo paciente en quien se sospeche la enfermedad, y en los pacientes menores de dieciocho años en quienes ya se haya hecho el diagnóstico de la enfermedad y se inicie o esté en seguimiento el tratamiento de manera integral. Los temas que se consideraron de importancia se establecieron de consenso entre los autores así: 1. 2. 3. 4. 5.

Aspectos generales de la enfermedad, fisiopatología, diagnóstico, transición a la edad adulta, control de la infección y atención domiciliaria. Aspectos relacionados con el tratamiento de la afectación pulmonar (antibióticos, antiinflamatorios, broncodilatadores, mucolíticos y terapia respiratoria). Aspectos relacionados con el tratamiento de la afectación digestiva y nutricional (enzimas pancreáticas, ácido ursodeoxicólico). Aspectos endocrinológicos y complicaciones de la enfermedad. Parámetros para la evaluación y seguimiento clínico.

Según las pautas de la Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica se recomendó el uso del sistema GRADE para la evaluación de la calidad de la evidencia científica y de la fuerza de la recomendación, como se expone a continuación3,4. 8

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Representación de la calidad de la evidencia científica y de la fuerza de las recomendaciones Calidad de la evidencia científica Alta

Moderada

Baja

Muy baja

D Fuerza de la recomendación

Recomendación fuerte a favor de utilizar una recomendación

Recomendación débil a favor de utilizar una recomendación

Recomendación débil en contra de utilizar una recomendación

Recomendación fuerte en contra de utilizar una recomendación

Epidemiología La FQ es la enfermedad hereditaria más frecuente en la raza caucásica con consecuencias en la expectativa de vida. En Estados Unidos y otros países de ascendencia anglosajona, la incidencia oscila de 1:1900 a 1:3700 recién nacidos vivos5, con frecuencia de portadores de 5%. Por otra parte, en asiáticos6 y afroamericanos la incidencia es más baja (1:32.000 recién nacidos vivos y 1:15.000 recién nacidos vivos7, respectivamente). La incidencia real de la FQ no se conoce en la mayoría de países latinoamericanos. Sin embargo, aproximaciones derivadas de estudios en hispanos residentes en Estados Unidos sugieren un caso por cada 90008 o un caso por cada 49669, lo que refleja una incidencia menor que la de los países anglosajones y del norte de Europa. Según estas tasas, y con las aproximaciones estadísticas poblacionales10 y de natalidad11 del Departamento Administrativo Nacional de Estadísticas para el año 2003, podría estimarse un total de 3145 pacientes con FQ en Colombia, con incidencia de 78 casos por año.

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En otros estudios latinoamericanos se informa la incidencia de la enfermedad así: en Brasil (cinco estados) 1:7500 recién nacidos vivos (descendientes eurobrasileros)12, en Cuba (1995) 1:3862, en México (2002) 1:8500 y en pesquisas neonatales en Buenos Aires (2007) 1:6377. A pesar de todo esto, es claro que existe subdiagnóstico no solo en nuestro país1 sino en otros países latinoamericanos. Es llamativa la favorable evolución que los pacientes han tenido a través del tiempo en términos de expectativa de vida como lo muestran varios registros de países desarrollados. El registro canadiense13, por ejemplo, presenta los datos de veinticinco años (1977-2002): los pacientes aumentaron de 1630 a 3453, los mayores de 18 años aumentaron de 17 a 47,6% y la sobrevida promedio varió de 22,8 a 37 años. Fisiopatología El gen de la FQ fue clonado y secuenciado en 1989. Se encuentra en el brazo largo del cromosoma 7 (banda q31) y codifica una proteína llamada CFTR (proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística). Este gen está constituido por 250.000 pares de nucleótidos de ADN genómicos distribuidos en 27 exones y un ARN mensajero con 6500 nucleótidos que codifican la CFTR14-18. Las funciones de la CFTR son: • • • • • •

Mantener el equilibrio del agua en el espacio extracelular e intracelular por la acción sobre los canales de potasio, bicarbonato y cloro Ser regulador negativo de los canales de sodio Actuar sobre los canales de acuapirinas Acidificar el pH endosomal para su actividad normal Interactuar con otras proteínas celulares Ligar la Pseudomonas aeruginosa, participando así en los mecanismos de defensa innatos17,18

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Las anormalidades de dicha proteína llevan a disminución de la conductancia del cloro, incremento de la conductancia del sodio, aumento del diferencial de potencial a través del epitelio y defectos en el transporte de fluidos transepiteliales14-18. Hay dos posibles teorías para explicar la fisiopatología de la FQ: la hipótesis del volumen y la hipótesis de la osmolaridad. Ambas teorías explican en parte la infección temprana y persistente de la vía aérea. La hipótesis del volumen sostiene que CFTR regula el equilibrio del ASL (líquido en la superficie de la vía aérea), mediante transporte isotónico. En esta perspectiva, la deshidratación de la vía aérea interfiere con el trabajo y limpieza ciliar, produciendo incremento de las bacterias e iniciando el proceso de inflamación. Hay investigaciones que demuestran que el ASL obtenido de nariz de pacientes con FQ tiene igual osmolaridad que el de los sujetos controles La hipótesis de la osmolaridad sostiene que en condiciones de salud el ASL es hipotónico y la desproporcionada absorción de sal produce incremento en la concentración de cloruro de sodio del orden de 50 mmol/l. A estas concentraciones las moléculas defensivas antibacterianas (defensinas 1 y 2) son inactivas. Ya que los pacientes con FQ pierden la función de CFTR, ASL es relativamente inactivo, impidiendo la función de estas moléculas defensoras, con multiplicación de Pseudomonas aeruginosa en cultivos celulares17,18. Transmisión genética La FQ es una enfermedad de herencia autosómica recesiva, por lo que si los dos padres son portadores, en cada gestación las probabilidades en sus descendientes son:

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• • •

25% afectados 50% portadores 25% sanos

Si un individuo homocigoto se empareja con un heterocigoto, hay 50% de probabilidad de que cada descendiente tenga la enfermedad (50% afectados). Si dos individuos homocigotos se emparejan, todos sus descendientes tendrán la enfermedad (100% afectados). Si un portador se empareja con un individuo sano, la probabilidad en la descendencia es de 50% de portadores y de 50% de sanos. Si un padre afectado de FQ se empareja con uno sano, la descendencia será 100% portadores sanos. En los siguientes casos se debe solicitar el estudio molecular: • • •

Cuando existe sospecha clínica, incluso si los electrolitos en sudor son normales Historia de hermano con FQ En pacientes con ausencia congénita bilateral de conductos deferentes19,20, aspergilosis broncopulmonar alérgica y pancreatitis crónica idiopática, pues estas enfermedades se asocian a mutaciones de CFTR

Inicialmente se estudia al paciente y el estudio puede indicar estado homocigótico o heterocigótico. Si el paciente es homocigoto no es indispensable hacer estudio a los padres, pero si es heterocigoto se analiza a los padres para buscar la mutación en cada lado de la familia. No debe hacerse el estudio familiar sin antes tener la mutación definida. El diagnóstico de FQ se basa en combinación de criterios clínicos y demostración de la anormalidad de CFTR, documentada por iontoforesis elevada o por identificación de mutaciones conocidas como causantes de FQ, o por diferencia del potencial nasal.

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El reto más difícil para el médico es cuando el paciente tiene manifestaciones clínicas de FQ pero la disfunción CFTR no puede demostrarse por ningún método y el diagnóstico definitivo no puede hacerse. La decisión de observar o tratar al paciente depende de las manifestaciones clínicas. La detección de una sola mutación con manifestaciones clínicas de FQ clásica confirma el diagnóstico. Se pueden identificar portadores de la alteración genética mediante el estudio de vellosidades coriónicas o líquido amniótico entre las semanas décima y decimosexta de la gestación. Diagnóstico Para el diagnóstico de los pacientes con FQ se recurre a la clínica y a pruebas de laboratorio. Clínica La FQ es una enfermedad autosómica recesiva que se caracteriza por la disfunción de las glándulas exocrinas (sudoríparas, bronquiales, intestinales, pancreáticas exocrinas, hepáticas, etcétera). El resultado es la alteración química y física de las secreciones, lo que lleva a espesamiento y precipitación de las mismas principalmente en los bronquios y en el páncreas exocrino, con obstrucción de los canalículos excretores de las glándulas e interferencia de su función. Las principales anormalidades están dadas por: 1.

Concentración anormal de iones inorgánicos en las secreciones glandulares serosas, que se refleja en aumento de cloruro de sodio en sudor.

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2. 3.

Aumento en la viscosidad de las secreciones glandulares mucosas que conduce a obstrucción de los canales excretores y pérdida secundaria de la función glandular. Susceptibilidad anormal a la colonización endobronquial crónica por un grupo especial de bacterias, como Pseudomonas aeruginosa, entre otras.

Los síntomas clínicos más notorios son: sudor con mayor contenido de sal, bronquitis crónica e insuficiencia pancreática con síndrome de malaabsorción. La afectación multiorgánica, con espectro variado en la presentación y evolución de la enfermedad, el requerimiento de tratamiento interdisciplinario y el permanente desarrollo de nuevas opciones terapéuticas hacen necesario guías como esta para recopilar y evaluar en nuestro país la mejor evidencia para el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con esta compleja enfermedad. Hay gran heterogeneidad en las manifestaciones de la FQ que varían desde las formas clásicas hasta las atípicas. Es necesario hacer esta diferenciación, por lo que el grupo europeo de trabajo en diagnóstico propone la siguiente terminología: fibrosis quística típica o clásica y fibrosis quística atípica o no clásica21-24. El médico debe sospechar el diagnóstico con base en la historia clínica o hallazgos en el examen físico que a continuación se mencionan en la tabla 1.

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Recién nacidos y y Lactantes Preescolares Preescolares Escolares Adolescentes o adultos Recién nacidos Lactantes Escolares Adolescentes o lactantes menores lactantes Íleo meconialmenoresTos y/o sibilancias recurrentes o Tos crónica con expectoración Síntomas respiratorios Enfermedad supurativa Íleo meconial Tosque y/onosibilancias o con expectoración respiratorios crónicas mejoran conrecurrentes purulenta o sinTos ella,crónica sin respuesta crónicos inexplicables Síntomas pulmonar crónica inexplicable Enfermedad supu tratamiento crónicas que no mejoran con al tratamiento purulenta o sin ella, sin respuesta crónicos inexplicables pulmonar crónica Ictericia neonatal Neumonía recurrente o crónica Sibilancias crónicas recurrentes Pseudomonas aeruginosa Hipocratismo digital tratamiento al tratamiento prolongada inexplicadas sin respuesta al en secreción bronquial Ictericia neonatal Neumonía recurrente o crónicatratamiento Sibilancias crónicas recurrentes Pseudomonas aeruginosa Hipocratismo digi prolongada inexplicadas sin respuesta al en secreción bronquial Síndrome edematoso, Retardo en el crecimiento Incremento deficiente de peso y Sinusitis crónica, poliposis Dolor abdominal recurrente anemia, desnutrición talla nasal tratamiento Esteatorrea,edematoso, síndrome Diarrea crónica en el crecimiento Dolor abdominal recurrente deficiente Bronquiectasias Pancreatitis Síndrome Retardo Incremento de peso y Sinusitis crónica, poliposis Dolor abdominal de malabsorción anemia, desnutrición talla nasal Incremento ponderal Prolapso rectal Prolapso rectal Diarrea crónica, síndrome Síndrome de obstrucción Esteatorrea, Dolor abdominalderecurrente Pancreatitis inadecuado síndrome Diarrea crónica obstrucción intestinalBronquiectasias intestinal distal distal de malabsorción Vómito recurrente salado rectal Invaginación intestinal Incremento ponderalSudorProlapso Prolapso rectal Pancreatitis Diarrea crónica, síndrome Síndrome de obst Hiponatremia e hipocloremia crónicas Diarrea crónica Prolapso rectal, Cirrosis hepática e hipertensión inadecuado de obstrucción intestinal intestinal distal hepatomegalia portal distalRetardo en el crecimiento Historia familiar de fibrosis quística o Hipocratismo digital Vómito recurrente muertes Sudor salado o hermanos vivos Invaginación intestinal Pancreatitis en lactantes con síntomas sospechosos Hiponatremia e hipocloremia crónicas Diarrea crónica Prolapso rectal, Cirrosis hepática Hiponatremia e hipocloremia Esterilidad masculina con hepatomegalia portal crónicas azoospermia. Disminución de Historia familiar de fibrosis quística o Hipocratismo digital Retardo en el cre fertilidad en mujeres muertes en lactantes o hermanos vivos o enfermedad Hepatomegalia con síntomas sospechosos hepática inexplicable Poliposis nasal Hiponatremia e hipocloremia Esterilidad mascu Fuente: Ministerio de Salud de Chile. Guía Clínica Fibrosis Quística Santiago: Minsal, 2007. crónicas azoospermia. Dis fertilidad en muje Hepatomegalia o enfermedad hepática inexplicable

Tabla Signos y síntomas de fibrosis quística según grupos de edad Tabla 1.1.Signos y síntomas de fibrosis quística según grupos de edad

Fibrosis quística típica o clásica La gran mayoría de los pacientes pertenecen a esta categoría. Este diagnóstico se hace si el paciente tiene una o más características fenotípicas y concentración de electrolitos en sudor de > 60 mmol/l. Pueden tener insuficiencia pancreática o suficiencia pancreática; tener curso clínico grave con rápida progresión de los síntomas o leve con muy poco deterioro a lo largo del tiempo. Fibrosis quística atípica o no clásica En esta categoría se agrupan pacientes con fenotipo de FQ en por lo menos uno o dos órganos y nivel de electrolitos en sudor normal o limítrofe. Se requiere para su confirmación diagnóstica demostrar en forma directa la disfunción de la CFTR mediante la diferencia del potencial nasal o estudio genético para identificación de una mutación compatible con FQ. En general, cursan con suficiencia pancreática. Criterios diagnósticos de pacientes con fibrosis quística Los criterios diagnósticos se basan en una o más características fenotípicas o historia de un hermano con FQ o una prueba o una tamización neonatal positiva más dos pruebas de sudor positivas o identificación de dos mutaciones en cada uno de los genes de la CFTR o anormalidad del potencial nasal23.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) En la figura 1 se presenta algoritmo que se usa para ayudar en la evaluación clínica y en los casos difíciles26.

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Figura 1. Estudio y confirmación fenotípica en pacientes con fibrosis quística Fuente: adaptada de: De Boeck C, Wilschanski M, Castellani C et al. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax 2006; 61(7): 630.

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El algoritmo diagnóstico lleva a tres posibilidades: FQ clásica, disfunción de CFTR o poca probabilidad de FQ. El grupo de pacientes más difícil en el diagnóstico es el que tiene dos determinaciones de electrolitos en sudor limítrofes, en quienes debe hacerse estudio mutacional. Si se identifican dos mutaciones el paciente se diagnostica con FQ. Si solo se halla una mutación, lo ideal sería hacer potencial nasal, tecnología con la que lamentablemente no se cuenta en el país. Si el potencial nasal es positivo, el paciente se diagnosticará como con FQ que en este caso sería atípica. Si no es concluyente, el estudio mutacional completo estaría indicado. Sin embargo, solo en pocos centros de FQ es llevado a cabo. Teniendo en cuenta que no se cuenta con potencial nasal ni estudio mutacional, se debe saltar al siguiente paso: el paciente es altamente sospechoso clínicamente y se deberá tratar como paciente con FQ.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) La siguiente es una lista de diagnósticos propuesta por la OMS para pacientes con síntomas muy limitados: • • • • • • •

Azoospermia obstructiva aislada Pancreatitis crónica Aspergilosis broncopulmonar alérgica Bronquiectasias diseminadas Panbronquiolitis difusa Colangitis esclerosante Hipertripsinogenemia neonatal

El diagnóstico diferencial de la FQ se hace con disquinesia ciliar primaria y con inmunodeficiencia humoral.

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Pruebas de laboratorio Las pruebas de laboratorio útiles para el diagnóstico de FQ son la prueba del sudor, la diferencia del potencial nasal y el análisis de mutaciones. Prueba del sudor Es una prueba que consiste en análisis cuantitativo o cualitativo para determinar la concentración electrolítica del sudor mediante la estimulación de la producción de este con pilocarpina. Es el examen fundamental para la comprobación del diagnóstico. La técnica estándar es la de Gibson y Cooke (1959), que consiste en la recolección de sudor inducida por iontoforesis con pilocarpina y sigue considerándose como el estándar de oro para el diagnóstico de FQ. Una técnica alternativa de tamización es la toma de muestra con el sistema Wescor Macroduct y medición del cloruro de sodio por conductividad. Cualquier otra prueba debe ser comparada con la técnica de Gibson y Cooke23,25-28-30. El análisis cualitativo mide indirectamente la concentración de sodio y de cloro mediante la medición de conductividad u osmolaridad. Se usa como tamización. La prueba cuantitativa de sudor mide directamente la concentración de sodio y de cloro. Esta es la prueba confirmatoria21,23,25,27-31. Los valores de referencia de la técnica de Gibson y Cooke son: • • •

Positivo: > 60 mmol/l Limítrofe: 40-60 mmol/l Negativo: < 40 mmol/l

Los valores de referencia según técnica para las pruebas de tamización son:

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• • •

Positivo: > 80 mmol/l Limítrofe: 50-80 mmol/l Negativo: < 50 mmol/l

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Si hay desnutrición, deshidratación, eczema o exantema se puede aumentar la concentración de electrolitos, mientras que si hay edema o uso de mineralocorticoides se puede disminuir la concentración.21,25,29,31. Otras posibilidades de variación incluyen la contaminación de la muestra, errores en la dilución, calibración del instrumento y en el reporte de resultados27,31-33. Dado que hay elevación transitoria en la concentración de electrolitos en el sudor en las primeras veinticuatro horas de vida extrauterina, se recomienda que los pacientes tengan por lo menos 48 horas de edad para ser sometidos a la prueba31.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Diferencia de potencial nasal Esta prueba indica el transporte de sodio por los canales de sodio sensibles amiloride o isoproterenol. En el individuo sano es negativa (-20 a -30mV), y aumenta moderadamente (hacia cero) después de la aplicación de amiloride. En el paciente con FQ la diferencia de potencial nasal es mucho más negativa (-42 mV), la respuesta a amiloride es exagerada y la respuesta a las soluciones libres de cloro y de isoproterenol es muy pequeña o nula1,21,24.

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Análisis de mutaciones En 1989 los avances en Biología molecular permitieron la identificación del gen de FQ localizado en el brazo largo del cromosoma 7. Este gen comprende aproximadamente 189.000 pares de bases de ADN. La región codificadora del gen está dividida en 27 exones34-36. La enfermedad se produce por mutación en el gen que codifica la CFTR, que es una cadena única polipeptídica que contiene 1480 aminoácidos y funciona como un canal de cloro mediado por AMP cíclico, lo cual regula el balance de iones y agua a través del epitelio34-37. Las mutaciones en el gen de la FQ se distribuyen a lo largo de todo el gen, aunque se producen con mayor frecuencia en algunas regiones del mismo, con considerables variaciones entre los diferentes grupos étnicos y el área geográfica. Un cambio en la secuencia de los AA afecta la síntesis y/o función de la CFTR23. Más de 1400 mutaciones en el gen de la CFTR han sido identificadas, de las cuales más de 1100 se han asociado a FQ, mientras que el resto están relacionadas con enfermedades más leves o no producen enfermedad, por lo que se les ha denominado mutaciones benignas o polimorfismos34,35,38. La mutación más común en el gen de FQ es una deleción de tres pares de bases en el exón 10, cuyo resultado es la pérdida de fenilalanina en el codón 508 (ΔF508)39 del producto proteico del gen. Se calcula que una de cada veinticinco personas de origen caucásico es portadora del gen. Las mutaciones ΔF508, G542X, G551D, W1282X, N1303 y S549R codifican la CFTR no funcional35.

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Aproximadamente 2% de los pacientes tienen fenotipo atípico23 caracterizado por enfermedad pulmonar crónica, suficiencia pancreática y concentraciones de cloruro en sudor normales o en valores limítrofes23,40-43. Además, hay pacientes en quienes predomina un solo hallazgo, por ejemplo, anormalidades en los electrolitos en sudor, pancreatitis, enfermedad hepática, sinusitis o azoospermia obstructiva19,20. En estos casos la demostración de las mutaciones en cada gen de CFTR o transporte iónico transepiteliar anormal confirmarán el diagnóstico. Las diferentes mutaciones en el gen de la CFTR se clasifican (correlación genotipo-fenotipo) en cinco clases de acuerdo con la influencia de la mutación en la función y/o síntesis de la CFTR34,35,44-47: •

• • • •

Mutaciones de clase I: producen cambios en la síntesis de la CFTR por alteración en la transcripción. Son mutaciones sin sentido y mutaciones que modifican la pauta de lectura por introducción de un codón de terminación prematura. Se asocian a FQ clásica (G542X, W1282X) Mutaciones de clase II: afectan el procesamiento de CFTR, como ΔF508 y N1303K Mutaciones de clase III: producen alteración en la activación y regulación del canal de cloro, de tal modo que se forma CFTR pero la función está disminuida (G551D) Mutaciones de clase IV: alteran la conducción del cloro. Se asocian a forma no clásica de FQ (R347P, R117H y D1152H) Mutaciones de clase V: estas mutaciones producen proteína normal pero hay disminución de la cantidad de proteína funcional. Se asocian a formas leves de FQ (3849+10kbC-T, 3272-26A-G, IVS8-5T, D565G y G576A)

Las mutaciones de clases I, II y III usualmente se asocian al fenotipo de FQ clásica con insuficiencia pancreática. La pérdida o alteración de la función de CFTR como canal de cloro es clave para el desarrollo del fenotipo.

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Para que una mutación cause FQ debe reunir uno de los siguientes criterios23: • • • •

Producir cambio en la secuencia de aminoácidos que afecte la síntesis y/o función de la CFTR Introducir un codón de terminación prematura Alterar los nucleótidos invariables de los sitios de empalme del intrón Producir una secuencia nueva de aminoácidos

En la FQ la mayoría de las mutaciones son mutaciones puntuales, es decir, un solo nucleótido es mutado. Un paciente con FQ puede ser homocigoto (portador de mutación de la CFTR idéntica en ambos alelos) o puede ser heterocigoto (portador de dos mutaciones diferentes). La distribución de las mutaciones es variable entre los diferentes grupos étnicos39,47: ΔF508 alcanza frecuencias ≥ 70% en el norte de Europa. Frecuencias más bajas se encuentran en el sur de Europa y es bastante rara en asiáticos y africanos nativos, con ocurrencia de 90% en daneses y 22% en judíos asquenazí23,39,37. Las siguientes mutaciones se han identificado en Colombia4850 : ΔF508 (30-40%), G542X (5%), 1811+1,6kbAG (4-5%), 621+1GT (4-5%). Estas mutaciones corresponden a 50-60% de los casos. La frecuencia de portadores es de 1/89 para ΔF508 según estudios efectuados en nuestro país, pero en el departamento de Antioquia la tasa de portadores es de 1/27. La incidencia estimada es de 1:7019 nacidos vivos. Al comparar los datos obtenidos en estudios efectuados en Colombia con los resultados de otros países latinoamericanos como Argentina y Chile no se encuentra diferencia significativa.

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La sensibilidad para la detección de las mutaciones es 80-100%. El análisis se puede hacer en ADN genómico o ARNm según las circunstancias específicas. Las pruebas comerciales disponibles detectan 80-85% de los alelos. Pruebas de malaabsorción Estas pruebas se analizarán en el apartado de los aspectos gastrointestinales y nutricionales de la FQ en la segunda parte de la guía. Tamización neonatal El diagnóstico precoz de FQ asociado a comienzo temprano de tratamiento impacta positivamente en los resultados del crecimiento y estado nutricional de los pacientes mejorando su peso y talla. Además, ayuda a la prevención de déficit de vitaminas liposolubles y retrasa el daño pulmonar51. No hay datos acerca de los beneficios en la función pulmonar a largo plazo, pero los pacientes diagnosticados con tamización neonatal tienen valores de VEF1 (volumen espiratorio forzado en el primer segundo) más estables a medida que aumenta la edad, lo cual no ocurre en pacientes diagnosticados con métodos tradicionales. El hacer diagnóstico temprano permite que se puedan hacer más oportunamente exámenes que ayuden a detectar Pseudomonas aeruginosa con el fin de erradicarla tempranamente antes de que cause efectos crónicos en los pulmones, mejorando así el pronóstico respiratorio y disminuyendo las hospitalizaciones5254 . Existen varios protocolos para hacer la tamización neonatal. Todos empiezan con la medición de la TIR (tripsina inmunorreactiva), la cual debe de hacerse en el primer mes de vida, preferiblemente entre el segundo y el quinto día. 24

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El valor de referencia es 60-70 ng/ml, dependiendo del laboratorio: si se encuentra elevado, el paciente está en riesgo de tener FQ. En algunos protocolos se hace una segunda prueba y si esta persiste elevada se debe hacer la prueba de sudor. Otros, luego de tener la primera TIR elevada hacen estudio genético y si solo encuentran una mutación hacen prueba del sudor ya que no todas las mutaciones están incluidas en el estudio genético. Hay un tercer protocolo en el que se hacen dos mediciones de TIR seguidas de estudio genético. La eficacia de cada uno de estos protocolos varía según la raza y la frecuencia de la enfermedad, debido a la heterogeneidad de la enfermedad55. En resumen, por lo datos actuales hay evidencia de los beneficios de la tamización neonatal para la FQ en el crecimiento, estado nutricional de los pacientes y en su calidad de vida56. Teniendo en cuenta que en Colombia la FQ es una enfermedad subdiagnosticada y con diagnóstico tardío, es necesario que sea incluida en un programa de tamización.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Exacerbaciones pulmonares A pesar de que la afectación pulmonar en el paciente con FQ se caracteriza por infección crónica de la vía aérea inferior y bronquiectasias, hay reagudizaciones del proceso infeccioso denominadas exacerbaciones pulmonares. Síntomas y signos Con cuatro diferentes sistemas de puntuación los signos y síntomas de mayor predicción de exacerbación pulmonar son:

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• • • • •

Incremento en la frecuencia de la tos Incremento en el volumen y variaciones en las características del esputo Disminución del apetito y/o pérdida de peso Aumento en la frecuencia respiratoria Cambios en la auscultación pulmonar

En muchos estudios clínicos y epidemiológicos el diagnóstico de exacerbación pulmonar en pacientes con FQ varía con la edad del paciente y la gravedad de la afectación pulmonar. En niños con escasa afectación pulmonar y sin signos claros de bronquiectasias el diagnóstico se facilita por la aparición de nuevos síntomas y signos clínicos, como intolerancia al ejercicio. Por el contrario, en pacientes con serio daño pulmonar y/o personas mayores con grave afectación parenquimatosa la tos crónica, la producción abundante de secreciones purulentas provenientes de las bronquiectasias existentes y la hipoxia crónica con datos continuos de aumento del trabajo respiratorio hacen confundir el cuadro clínico por no ser evidente la diferencia entre los síntomas y signos de estado crónico y los de su reagudización. Por lo explicado se sugiere estar muy atento a cualquier indicio de exacerbación, así no haya aún fiebre ni datos claros de infección, ni franca dificultad respiratoria, y en muchas oportunidades por la edad no se pueda hacer prueba de función pulmonar para sospechar el diagnóstico e iniciar tratamiento intenso y oportuno que retarde el desarrollo y progresión de la enfermedad pulmonar. Además, es necesario tener presente ciertos exámenes paraclínicos que dan soporte al diagnóstico, como son: 1) función pulmonar disminuida en pacientes mayores de seis años y/o desaturación; 2) radiografía de tórax con nuevos infiltrados y/o incremento del atrapamiento de aire72-75.

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Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Gérmenes causantes de la exacerbación pulmonar en niños con fibrosis quística La causa de la exacerbación pulmonar en pacientes pediátricos con FQ es muy variada y es polimicrobiana. En edades tempranas, los gérmenes que se aíslan con mayor frecuencia son Staphylococcus aureus (38%) y Haemophilus influenzae (16%). A mayor edad, Pseudomonas aeruginosa empieza a ser más frecuente, inicialmente la forma no mucoide y luego la mucoide, asociada esta a mayor deterioro clínico y de la función pulmonar. Cada vez se observa la colonización por Pseudomonas aeruginosa a más temprana edad. En algunas ocasiones, los pacientes son infectados con bacterias multirresistentes, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia y Stenotrophomonas maltophilia, infecciones asociadas a mayor y rápido deterioro de la función pulmonar y de la calidad de vida, especialmente en adolescentes y adultos76,77.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Tratamiento del paciente con exacerbación pulmonar El éxito del tratamiento depende del diagnóstico oportuno y del comienzo de un plan de tratamiento que conste de antibióticos, programa intenso de higiene bronquial y soporte nutricional.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

Antibióticos La administración de antibióticos para el control de la infección en un paciente con exacerbación pulmonar debe basarse en la sensibilidad del microorganismo aislado, cuando esto sea posible. De lo contrario, sin germen aislado, se debe iniciar tratamiento empírico teniendo en cuenta los cultivos previos y su sensibilidad. Debe tenerse presente la relevancia de Pseudomonas aeruginosa en estos casos, por su efecto deletéreo sobre el parénquima, con rápida disminución de la función pulmonar. Por lo tanto, deben escogerse siempre los fármacos que tengan mejor actividad contra este germen, por tiempo no menor de catorce días, que en la mayoría de los pacientes es el tiempo en que se aprecia mejoría del estado general, calidad de vida, estado nutricional y, lo más importante, mejoría de la función pulmonar. Por lo general, se recomienda combinar dos antibióticos utilizados por vía intravenosa con mecanismos diferentes de acción, como por ejemplo un betalactámico y un aminoglucósido. En los niños menores de cuatro a seis años, en los que Staphylococcus aureus se encuentra con frecuencia, debe adicionarse antibioticoterapia específica para este germen de acuerdo con la sensibilidad encontrada78-80.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) La selección de monoterapia y/o terapia combinada tiene controversias, pero al compararlas no hay diferencia significativa en eficacia y seguridad. La monoterapia tiene como ventaja su bajo costo, menos efectos colaterales y que se puede administrar por vía oral (ciprofloxacina, por ejemplo), sobre todo en pacientes con exacerbaciones leves.

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La combinación de antibióticos endovenosos tiene a favor el posible sinergismo de estos y la reducción en la resistencia bacteriana, siendo más indicada en pacientes con exacerbaciones moderadas a graves o cuando se sospeche cepas multirresistentes81.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Como los aminoglucósidos llevan a muerte de las bacterias dependiendo de la concentración y su toxicidad depende de los niveles que se mantengan, la administración de una o dos veces al día tiene ventajas potenciales sobre la administración de tres veces diarias. En pacientes sin FQ dosis de una vez al día es efectiva y menos tóxica que el régimen de tres veces al día. Los niveles pico más altos alcanzados con el régimen de una vez diaria resultan en niveles más altos del antibiótico en el esputo del paciente con FQ y en incremento en el efecto bactericida del aminoglucósido en las secreciones bronquiales, y así potencialmente se aumenta la eficacia del tratamiento, pero hay pocos estudios clínicos al respecto59. El tratamiento de pacientes con exacerbaciones pulmonares con aminoglucósidos IV, con una dosis única o tres dosis al día, en cuanto a efectividad y seguridad no tiene diferencia estadísticamente significativa en la eficacia ni en la frecuencia de ototoxicidad y nefrotoxicidad. Una explicación para este hallazgo es el pequeño tamaño de la muestra, que no permite evaluar una posible diferencia estadística entre los grupos67. Se recomienda dosis de una vez al día para los adultos con FQ, pues hay ventaja real principalmente con la administración del antibiótico endovenoso en casa. Una dosis diaria en niños también es usualmente recomendada en la mayoría de guías de tratamiento de diferentes países.

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Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) Para tomar decisiones, en estudios aleatorizados y pseudoaleatorizados que utilizan terapia antibiótica regular o electiva se comparan tratamientos endovenosos de cualquier modelo, número de dosis y contra cualquier microorganismo, en cualquier edad y con diferentes grados de gravedad de la enfermedad68. La administración rutinaria y trimestral de antibióticos intravenosos es defendida principalmente por médicos daneses que informan menor descenso en la función pulmonar con dicha terapia y mejoría en la supervivencia de los pacientes tratados13,69,70. Sin embargo, un informe posterior del mismo centro describió aumento en la frecuencia de bacterias patógenas, principalmente Pseudomonas aeruginosa, con resistencia a los antibióticos más comunes71. No obstante, la evidencia actual es insuficiente para respaldar los modelos regulares de antimicrobianos, a pesar de su amplio uso. Ninguno de los estudios mostró adecuada evaluación de los efectos adversos y el tamaño total de la muestra que, en general, fue muy pequeño. Los pacientes con infección crónica deben tratarse con antibióticos inhalados, y los antibióticos sistémicos, orales o endovenosos deben recomendarse según necesidad.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: fuerte (1) Como efectos secundarios de los antibióticos intravenosos en los pacientes con FQ, los aminoglucósidos pueden causar ototoxicidad y nefrotoxicidad. Sin embargo, los efectos colaterales

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son sorprendentemente escasos a pesar de usarse dosis elevadas. La colistina intravenosa puede causar nefrotoxicidad en pocos pacientes, y los antibióticos betalactámicos pueden causar hipersensibilidad57.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) En la tabla 2 se precisa el uso de antibióticos en pacientes con exacerbaciones pulmonares.

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Antibiótico

Stenotrophomonas maltophilia

Staphylococcus aureus

Aztreonam Cloranfenicol9 más Minociclina

O ticarcilina/clavulanato más

O trimetoprima/sulfametoxazol

Nota: una tercera droga puede ser agregada si las pruebas sugieren sinergia Ticarcilina/clavulanato

Cefazolina Nafcilina2 Staphylococcus aureus resistente a Vancomicina3 meticilina Betalactámico (se escoge uno): Ceftazidima Ticarcilina4 Piperacilina Imipenem5 Pseudomonas aeruginosa Meropenem5 Aztreonam Más aminoglucósido (se escoge uno): Tobramicina6 Amikacina7 Meropenem Más (se escoge uno): Minociclina Amikacina7 Ceftazidima Burkholderia cepacia Cloranfenicol9 Trimetoprima/sulfametoxazol

Bacteria

0,003 (c/8 h) 0,005-0,0075 (c/8 h) 2 (c/8 h) 0,001 (c/12 h). Puede ser oral 0,005-0,0075 (c/8 h) 2 (c/8 h) 0,0015-0,002 (c/6 h) 0,004-0,005 del componente trimetoprima (c/12 h)

3 (c/8 h) 5-7,5 (c/8 h) 40 (c/8 h) 2 (c/12 h)8. Puede ser oral 5-7,5 (c/8 h) 50 (c/8 h) 15-20 (c/6 h) 4-5 del componente trimetoprima (c/12 h)

0,0015-0,002 (c/6 h) 0,001 (c/12 h). Puede ser oral

3 del componente ticarcilina (c/6 h) 0,004-0,005 del componente trimetoprima (c/12 h) 3 del componente ticarcilina (c/6 h) 2 (c/8 h)

2 (c/8 h) 3 (c/6 h) 3 (c/6 h) 0,5-1 (c/6 h) 2 (c/8 h) 2 (c/8 h)

50 (c/8 h) 100 (c/6 h) 100 (c/6 h) 15-25 (c/6 h) 40 (c/8 h) 50 (c/8 h)

100 del componente ticarcilina (c/6 h) 4-5 del componente trimetoprima (c/12 h) 100 del componente ticarcilina (c/6 h) 50 (c/8 h) 15-20 (c/6 h) 2 (c/12 h)9. Puede ser oral

1 (c/8 h) 2 (c/6 h) 0,5 (c/6 h) ó 1 (c/12 h)

Dosis para adulto (g/IV)1

30 (c/8 h) 25-50 (c/6 h) 15 (c/6 h)

Dosis pediátrica (mg/kg/IV)1

Tabla 2. Antibióticos para el tratamiento de pacientes según las bacterias asociadas a exacerbaciones pulmonares Tabla 2. Antibióticos para el tratamiento de pacientes según las bacterias asociadas a exacerbaciones pulmonares

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Más (se escoge uno): Imipenem Meropenem

Aztreonam Cloranfenicol9 más Minociclina O ciprofloxacina

O ticarcilina/clavulanato más

O trimetoprima/sulfametoxazol

Nota: una tercera droga puede ser agregada si las pruebas sugieren sinergia Ticarcilina/clavulanato

15-25 (c/6 h) 40 (c/8 h)

100 del componente ticarcilina (c/6 h) 4-5 del componente trimetoprima (c/12 h) 100 del componente ticarcilina (c/6 h) 50 (c/8 h) 15-20 (c/6 h) 2 (c/12 h)9. Puede ser oral 15 (c/12 h). Puede ser oral

2 (c/12 h)8. Puede ser oral 5-7,5 (c/8 h) 50 (c/8 h) 15-20 (c/6 h) 4-5 del componente trimetoprima (c/12 h)

0,5-1 (c/6 h) 2 (c/8 h)

0,0015-0,002 (c/6 h) 0,001 (c/12 h). Puede ser oral 0,004 ó 0,005-0,0075 (oral) (c/12 h)

3 del componente ticarcilina (c/6 h) 0,004-0,005 del componente trimetoprima (c/12 h) 3 del componente ticarcilina (c/6 h) 2 (c/8 h)

0,001 (c/12 h). Puede ser oral 0,005-0,0075 (c/8 h) 2 (c/8 h) 0,0015-0,002 (c/6 h) 0,004-0,005 del componente trimetoprima (c/12 h)

La concentración sérica debe ser monitoriada. La concentración pico varía de 15-25 µ/ml y la mínima de 5-15 µ/ml

Fuente: Gibson R, Burns J, Ramsey W. Pathophysiology and Management of Pulmonary Infections in Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 932.

La dosis pediátrica no debe exceder la de los adultos Para minimizar flebitis, la nafcilina debe ser diluida en concentración menor de 20 mg/ml 3 La vancomicina debe ser pasada lentamente para disminuir el riesgo de liberación de histamina. La concentración sérica debe ser monitoriada. La concentración pico varía de 20-40 µ/ml y la mínima de 5-10 µ/ml 4 La ticarcilina ocasionalmente puede producir disfunción plaquetaria. Su uso se limita por la posibilidad resistencia de gérmenes como S. maltophilia o B. cepacia 5 Fármacos para pacientes con sensibilidad a cefalosporina o con microorganismos multirresistentes 6 La concentración sérica debe ser monitoriada. La concentración pico varía de 8-12 µ/ml y la mínima de 2 µ/ml 7 La concentración sérica debe ser monitoriada. La concentración pico varía de 20-30 µ/ml y la mínima de < 10 µ/ml 8 No se debe usar en menores de ocho años de edad

Achromobacter xilosoxidans

Stenotrophomonas maltophilia

Burkholderia cepacia

Minociclina Amikacina7 Ceftazidima Cloranfenicol9 Trimetoprima/sulfametoxazol

Tratamiento contra Pseudomonas aeruginosa Antes de analizar el tratamiento de la infección bacteriana por Pseudomonas aeruginosa en el paciente con FQ, es necesario clarificar los términos sobre esta infección pulmonar: •

•

Colonización pulmonar por Pseudomonas aeruginosa: consiste en la presencia de Pseudomonas aeruginosa en el árbol bronquial, sin signos directos (inflamación o fiebre) ni indirectos (respuesta de anticuerpos específicos) de infección y daño tisular Esta colonización puede ser primaria (primera vez que se identifica en esputo), intermitente (un cultivo positivo de tres en un período de un año con intervalo mínimo de un mes) o crónica (al menos seis meses, con por lo menos tres cultivos positivos con intervalos mínimos de un mes entre ellos) Infección pulmonar por Pseudomonas aeruginosa: se refiere a la presencia de bacterias en el árbol bronquial con signos directos (inflamación o fiebre) o indirectos (por lo menos dos muestras positivas de anticuerpos específicos) de infección y de daño tisular. Si estos persisten por un período mayor de seis meses, con por lo menos tres cultivos positivos con intervalos de mínimo un mes entre ellos, se considera infección crónica Erradicación: se considera esta cuando hay tres cultivos negativos consecutivos durante los doce meses siguientes al tratamiento, efectuados con intervalos de mínimo un mes. La erradicación no es posible en infección crónica57,58

Las muestras deben ser tomadas preferiblemente de esputo, cada tres meses en el paciente estable o cuando se sospecha exacerbación. En pacientes que no lo producen se recomienda inducción de su producción con solución salina hipertónica, aspirado hipofaríngeo o succión endolaríngea. Ocasionalmente se toman muestras a través de broncoscopio. Es posible utilizar pruebas serológicas periódicas para la detección de antígenos de Pseudomonas aeruginosa, lo cual 34

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busca evitar falsos negativos en los cultivos de esputo. Estas pruebas aún no están disponibles en nuestro país. La calidad del esputo se verifica con la microscopía: debe haber menos de diez células epiteliales y más de diez polimorfos nucleares por campo57-59.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) En la mayoría de los pacientes con FQ portadores de la cepa mucoide de Pseudomonas aeruginosa la infección causa reducción rápida de la función pulmonar60,61. Sin embargo, algunos de estos pacientes pueden tolerar esta colonización por muchos años. Los datos epidemiológicos demuestran que la función pulmonar es el mejor parámetro para predecir la supervivencia62,63 y que es la terapia antibiótica la que más influye en la mejoría de la función pulmonar, con efecto positivo en las siguientes variables: condición clínica, recuentos de Pseudomonas aeruginosa en esputo, parámetros inflamatorios, calidad de vida y estado nutricional de los pacientes64,65.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Sensibilidad a los antibióticos El método recomendado para determinar la sensibilidad de Pseudomonas aeruginosa es la difusión en disco, que es el más simple. El cultivo cuantitativo en esputo no se necesita en el diagnóstico ni en el seguimiento de paciente, ya que se requieren más de 48 horas para obtener los resultados y no reemplaza el criterio clínico59.

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Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) A pesar de que los cultivos in vitro ayudan para la escogencia del antibiótico, el encontrar cepas resistentes no implica que no vaya a haber respuesta clínica. La razón es que puede haber crecimiento de cepas resistentes (no mucoides), y tener cepas predominantes sensibles (mucoides)57.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: fuerte (1) En general, en el tratamiento contra Pseudomonas aeruginosa se recomiendan dosis altas de antibióticos para aumentar al máximo la concentración del fármaco en la vía aérea y minimizar el riesgo de resistencia bacteriana. El volumen de distribución por kilo de peso corporal y la rata de depuración de algunos antibióticos betalactámicos y aminoglucósidos se alteran en algunos pacientes con FQ, lo cual varía también con la gravedad de la infección del tórax. La dosis requerida y los niveles plasmáticos alcanzados son diferentes en pacientes con FQ de los de otros pacientes59. La terapia combinada con dos fármacos diferentes puede retrasar la aparición de resistencia a los antibióticos si se compara con monoterapia. Se recomienda la administración de combinaciones de antibióticos que actúen sinérgicamente59. Como terapia de mantenimiento en infección crónica se sugiere la vía inhalada. Para el tratamiento de exacerbaciones agudas, moderadas y graves se recomienda la administración de antibióticos por vía intravenosa y con dos clases diferentes de antibióticos.

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No se dispone de evidencia que apoye la adición de aerosolterapia antibiótica para el tratamiento rutinario en las exacerbaciones agudas. La ciprofloxacina oral también puede ser recomendada en las exacerbaciones cuando los beneficios superan los riesgos.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) La decisión sobre el uso de antibióticos se fundamenta en los resultados del antibiograma y en el antecedente de efectos colaterales con un antibiótico específico. En la tabla 3 se enumeran las dosis sugeridas. Debe elegirse la alternativa más económica entre las recomendadas. Se sugiere la utilización de dosis altas y la toma de niveles séricos de aminoglucósidos cada semana.

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Tabla 3. Dosis recomendadas de agentes antibióticos en el tratamiento de infección pulmonar por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística Antibiótico

Vía de administración

Dosis (mg/kg/d)

Dosis diaria

Dosis máxima (g)

Amikacina*

150

100

Continua

Cefepime

100-150

2-3

Ceftazidima

150-250

3-4

Ceftazidima

100-150

Continua

Oral

2-3

1,5-2,25

Inhalada

80-160#

1-2

0,320#

Sulfometate

160#

0,48

Imipenem/cilastatina

50-100

3-4

60-120

Continua

Netilmicina*

Ticarcilina

500-750

Inhalada

150-300

1-2

0,6

Aztreonam

Ciprofloxacina Colistina

Meropenem

Tobramicina*

*: dosis basadas en mediciones de concentraciones séricas; #: dosis absoluta (dependiente de edad y situación)

Fuente: Döring G, Conway SP, Heijerman HGM et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus. Eur Resp J 2000; 16(4): 753.

Para el tratamiento de pacientes con exacerbaciones moderadas a graves se prefiere la vía endovenosa y se recomienda el uso de dos antibióticos, los cuales deben tener mecanismo diferente de acción, como por ejemplo aminoglucósidos y betalactámicos.

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Esta recomendación se hace para reducir el riesgo de desarrollo de resistencia, la cual ha sido asociada a monoterapia y diseminación epidémica. Aunque en un metanálisis en el que se compara un antibiótico con terapia combinada antibiótica no se demuestran diferencias significativas en la respuesta clínica a los dos regímenes, la monoterapia se asocia con incremento en el número de pacientes con colonias resistentes de Pseudomonas aeruginosa en el período de seguimiento66. La elección del antibiótico es determinada por la sensibilidad de los cultivos de Pseudomonas aeruginosa y de manera empírica inicial según los resultados en esputos previos59. Se recomienda que la duración del tratamiento sea de catorce días para la terapia intravenosa, la cual puede ser prolongada en exacerbaciones graves o cuando hay recuperación incompleta.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Antibióticos nebulizados. Como ya se dijo, el patógeno más común de la vía aérea en pacientes con FQ es Pseudomonas aeruginosa. Debido a la colonización crónica de las vías aéreas por esta bacteria, que se ha asociado a declinamiento más rápido de la función pulmonar, los antibióticos aerosolizados se usan tanto para la erradicación inicial de la infección como para la supresión de la infección crónica. En cuanto a riesgos y beneficios, se plantea que los medicamentos contra Pseudomonas aeruginosa mejoran la función pulmonar y reducen la frecuencia de exacerbaciones por infección en pacientes con FQ, sin que se puedan hacer afirmaciones sobre el impacto en la calidad de vida o en la mortalidad. Además, es necesario seguimiento más largo para establecer la duración del beneficio, así como el impacto en la resistencia bacteriana63. Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

La tobramicina aerosolizada en pacientes asintomáticos o con enfermedad leve menores de seis años con Pseudomonas aeruginosa en el lavado broncoalveolar reduce la densidad de la bacteria83. Al comparar tobramicina inhalada con terapia estándar, los pacientes con esta terapia experimentan mayor número de exacerbaciones que requieren hospitalización, y los pacientes que la reciben inhalada tienen menos exacerbaciones, sin mejoría en el VEF1 predicho, pero sí mejoría notoria en el FEF25(flujo espiratorio forzado de 25-75% de la capacidad vital 75 forzada)84. La comparación de tobramicina aerosolizada con placebo o con terapia estándar en pacientes con enfermedad moderada a grave de la vía aérea y con infección por Pseudomonas aeruginosa establecida muestra mejoría estadísticamente significativa del VEF1 predicho en los pacientes que recibieron tobramicina, con mejoría de la función pulmonar. Hay reducción en las hospitalizaciones y disminución en la necesidad de antibióticos intravenosos contra Pseudomonas aeruginosa en los pacientes que reciben tobramicina inhalada, reducción que no sucede en los que reciben placebo84-87. En una revisión Cochrane se concluye que los antibióticos contra Pseudomonas aeruginosa aerosolizados mejoran la función pulmonar88. En conclusión, en pacientes con FQ mayores de seis años, con enfermedad leve, moderada o grave y con Pseudomonas aeruginosa persistente se recomienda el uso crónico intermitente de tobramicina nebulizada para mejorar la función pulmonar y reducir exacerbaciones2.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) 40

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La colistina inhalada se usa frecuentemente en el tratamiento de pacientes con FQ infectados con Pseudomonas aeruginosa, con lo que se logra disminución del VEF1 (11–17%). La comparación de colistina con tobramicina muestra que no hay ninguna mejoría en la función pulmonar en los pacientes tratados con colistina. Los que reciben tobramicina experimentan aumento en el VEF1 predicho 89.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) La erradicación de la colonización primaria se ha intentado con tobramicina en pacientes mayores de cuatro años, con disminución o erradicación de cultivos positivos para Pseudomonas aeruginosa83,87,90. Como terapia de erradicación de primera colonización por Pseudomonas aeruginosa o de su colonización intermitente, las estrategias incluyen colistina o tobramicina nebulizadas combinadas con ciprofloxacina oral. La duración de esta estrategia no está estandarizada y oscila entre 3-4 semanas y 6-12 meses58. En caso de fracasar la terapia inhalada asociada con terapia oral, los pacientes deben ser tratados con antibióticos intravenosos91. Aún faltan estudios que precisen cual es el mejor modelo terapéutico para estos pacientes.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) En relación con los efectos secundarios, el mayor efecto colateral de la terapia antibiótica aerosolizada es la broncoobstrucción. No hay información de toxicidad renal o auditiva, cuando se usan de manera exclusiva los antibióticos inhalados. No hay estudios que comparen las dosis. Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

No se recomienda su utilización combinada con aminoglucósidos por vía endovenosa en exacerbación moderada a grave. La tobramicina en dosis de 300 mg inhalada diariamente, en meses alternos, es segura, así como la colistina diaria, en dosis de 1 megaunidad. La Pseudomonas aeruginosa puede desarrollar algún grado de resistencia bacteriana con dosis altas de tobramicina inhalada, pero esto no parece ser clínicamente significativo. Es escasa la resistencia bacteriana a la colistina aerolizada.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) En cuanto a métodos de aerolización, se debe instruir a los pacientes sobre la limpieza y secado del dispositivo de nebulización. Se recomienda usar un nebulizador o sistema compresor de aire que genere partículas de aerosol con diámetro de 2-5 µm. El tiempo de la nebulización debe ser corto, para fomentar la comodidad. Se recomienda utilizar filtro. Cuando se inicia nuevo antibiótico inhalado, debe vigilarse en los pacientes la posible ocurrencia de broncoobstrucción. Algunos pacientes se benefician al tomar broncodilatador antes de inhalar el antibiótico57. En algunos estudios se ha documentado tinnitus, más frecuentemente en el grupo tratado con tobramicina, así como también problemas de faringe y alteraciones de la voz.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Tratamiento de pacientes con Staphylococcus aureus

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Los estudios que analizan el comportamiento biológico en los pacientes con FQ han mostrado que Staphylococcus aureus se comporta de forma diferente92-95. Las características particulares son: •

• • •

•

La colonización ocurre a edades muy tempranas, de tal modo que es el primer germen en colonizar estos pacientes. Aproximadamente 40% de ellos han sido colonizados por este germen antes de los dos años de edad y hay reportes de colonizaciones tan tempranas como a los tres meses de edad93,94 Las colonias de Staphylococcus aureus aisladas corresponden al tipo mucoide, las cuales tiene afinidad por la mucina y se unen más fuertemente al epitelio respiratorio La infección usualmente se acompaña de inflamación y se relaciona con desarrollo precoz de daño pulmonar La infección persistente se relaciona con una cepa particular de Staphylococcus aureus conocida como variante de colonias pequeñas, favorecida por el uso previo de antimicrobianos como trimetoprima-sulfametoxazol y gentamicina. El comportamiento de la bacteria, las características del moco, la inflamación crónica, la alteración de la inmunidad innata, la suprarregulación de las citoquinas proinflamatorias y las infecciones virales asociadas favorecidas por la mayor cantidad de receptores GM1 en las células epiteliales de los pacientes son algunos de los factores implicados en la colonización precoz92

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Aunque la infección crónica por Staphylococcus aureus en pacientes con FQ está asociada a bronquiectasias graves, no hay nexo definitivo entre la infección y deterioro en la función pulmonar, a pesar de que hay cambios significativos en las imágenes de tórax.

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Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Conducta terapéutica. Aunque las estrategias terapéuticas contra Staphylococcus aureus han sido controversiales, hay acuerdo generalizado en que no es necesario tratar los pacientes con infecciones asintomáticas por este germen, por cuanto no se ha visto que la infección crónica asintomática se asocie a deterioro en calidad de vida o de función pulmonar.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Hoy la gran mayoría de autores coinciden en que los pacientes deben ser tratados únicamente si hay exacerbación pulmonar (terapia antiestafilocócica intermitente).

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) La elección del antibiótico idealmente debe ser basada en la identificación del germen y en la prueba de susceptibilidad antibiótica. Si Staphylococcus aureus es sensible a meticilina, la terapia de mantenimiento es con penicilina como flucloxacilina. La adición de un segundo agente, como ácido fusídico, rifampicina o gentamicina se recomienda si la infección es grave. En el caso de alergia a penicilina existe la opción de dar eritromicina o clindamicina, pero son menos activas que las penicilinas. Los glicopéptidos como vancomicina o teicoplamina pueden ser útiles pero solo vienen para uso IV y tienen toxicidad significativa. Los antibióticos orales, únicos o combinados, son efectivos en pacientes con enfermedades leves subyacentes. Si no hay 44

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mejoría, debe pasarse al uso de antibióticos IV. En la tabla 4 se relacionan los medicamentos recomendados para estos pacientes. Tabla 4. Medicamentos recomendados para el tratamiento de la infección por Staphylococcus aureus en niños con fibrosis quística Antibiótico

Dosis (mg/ kg/d)

Administración

Efectos adversos

Dicloxacilina

100

Oral (c/6 h)

Náuseas, vómito, diarrea, alergia

Eritromicina

Oral (c/6-8 h)

Gastrointestinales, alergia, hipoacusia reversible, hepatitis colestásica

Cefalexina

100

Oral (c/6-8 h)

Gastrointestinales, alergia

Cloxacilina

200

IV (c/6 h)

Flucloxacilina

100

Oral (c/6-8 h)

Cefalotina

100-200

IV (c/6 h)

Amoxicilina/ clavulanato

50-100

Oral (c/8 h)

Clindamicina/ rifampicina

60-80/2030

IV (c/6-8 h)/ oral (c/12-24 h)

Gastrointestinales, anafilaxia, colitis pseudomembranosa, hematológicos, orina y lágrimas naranja

Lincomicina

60-80

Oral (c/8 h)

Gastrointestinales, alergia, colitis pseudomembranosa

Cloranfenicol

50-100

Oral o IV (c/6 h)

Anemia aplástica, niño gris, neuritis óptica y periférica

Teicoplamina

10-15

IV o IM (c/24 h)

Dolor local, gastrointestinales, fiebre, neutropenia, daño renal

Vancomicina

60-80

Infusión de 60 min c/ 8-12 h)

Flebitis, cuello rojo, fiebre

Fuente: Franklin D, Lowy MD. Staphylococcus aureus Infections. NEJM 1998; 339(8): 528. Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

Los fármacos betalactámicos antiestafilocócicos, incluyendo las penicilinas resistentes a penicilinasas como cloxacilina, oxacilina, nafcilina y dicloxacilina, han tenido papel fundamental en el control de la infección por Staphylococcus aureus, pero debido a la emergencia de organismos resistentes como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR), vancomicina IV es el medicamento de elección para las infecciones por estos gérmenes resistentes. Dado que la entrega del fármaco en el tracto respiratorio inferior provee altas concentraciones antibióticas locales con mínima toxicidad sistémica, se han sugerido los antibióticos nebulizados a largo plazo como terapia de mantenimiento entre las exacerbaciones en los pacientes con infección por SAMR.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) No hay evidencia convincente de reducción de los síntomas o aumento de la sobrevida con el uso de terapia profiláctica para tratar pacientes con FQ, de donde se desprende que se necesitan estudios más prolongados en el tiempo y aleatorizados para resolver esta cuestión95,96. La administración de flucoxacilina97 y cefalexina98 profilácticas reduce las tasas de exacerbaciones y hospitalizaciones.

Calidad de la evidencia: muy baja (D). Recomendación: fuerte (1) El principio fundamental de antibioticoterapia consiste en dosis altas de antibiótico durante períodos cortos de tiempo, para evitar la formación de cepas resistentes y la superinfección con hongos99.

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Sin embargo, también se aconseja la prolongación de la terapia hasta que el paciente haya alcanzado su mejor función pulmonar posible, lo cual es muy difícilmente alcanzado en tiempo menor de catorce días, por lo que se aconseja el uso de antibióticos parenterales durante catorce a veintiún días100.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Pacientes con Haemophilus influenzae La colonización e infección por Haemophilus influenzae no ha sido tan estudiada en los pacientes con FQ como la infección por Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus. No obstante, es reconocida su ocurrencia en fases iniciales de la enfermedad. La infección por Haemophilus influenzae se encuentra en pacientes con FQ y es posible que este germen infecte a más pacientes de los reportados, si se tiene en cuenta la infección simultánea con cepas de otros microorganismos y la dificultad de su aislamiento.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) La evidencia disponible es insuficiente para evaluar el impacto de la terapia antibiótica preventiva en pacientes con FQ con respecto a la infección y colonización con Haemophilus influenzae y su impacto en el curso de la enfermedad101, 102.

Calidad de la evidencia: muy baja (D). Recomendación: fuerte (1) Aunque no se ha reportado correlación entre la colonización por Haemophilus influenzae y el deterioro progresivo de la función

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pulmonar, se considera que cuando se detecta el germen en pacientes con exacerbación de la enfermedad el antibiograma puede orientar la terapia antibiótica, la cual generalmente consiste en un betalactámico más un aminoglicósido102.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Pacientes con Burkholderia cepacia Burkholderia cepacia infecta a una cantidad relativamente pequeña de pacientes con FQ: de 17.620 pacientes del Registro Nacional de pacientes con FQ de Estados Unidos, 4% tuvieron crecimiento de este microorganismo en las secreciones respiratorias (1996). En Canadá (1997), la frecuencia es más alta: 7% de 3200 pacientes. A pesar de la baja frecuencia de colonización en pacientes con FQ, este germen tiene gran impacto sobre la morbilidad y la mortalidad: En 1995, la media de sobrevida de todos los pacientes norteamericanos con FQ fue de treinta años Sin embargo, en los pacientes colonizados por Burkholderia cepacia fue de veintiún años, razón por lo cual se puede afirmar que esta colonización es un factor pronóstico negativo, independiente, con incremento del riesgo de muerte y deterioro acelerado de la función pulmonar103,104. Aun cuando la erradicación del microorganismo es muchas veces imposible, el tratamiento se asocia a disminución de la densidad bacteriana y disminución de su virulencia, lo que disminuye la inflamación y favorece la mejoría clínica en estos pacientes. Infortunadamente, la terapia óptima para individuos colonizados con Burkholderia cepacia es problemática, ya que la mayoría

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de las cepas son resistentes a casi todos los antibióticos. El microorganismo es intrínsecamente resistente a los aminoglucósidos y resistente a la mayoría de los betalactámicos. Los antibióticos más efectivos son meropenem, ceftazidima y tobramicina en dosis altas103. Las combinaciones de dos antibióticos que se han informado como más efectivas son meropenem–minociclina, meropenemamikacina, meropenem-ceftazidima, meropenem-cloranfenicol y meropenem-tobramicina. Se sugiere que la combinación de tres antibióticos es más efectiva103. Las combinaciones triples que se han informado como más útiles son tobramicina-meropenem-ceftazidima, tobramicina-meropenem-trimetoprima/sulfametoxazol, tobramicina-meropenem-cloranfenicol,tobramicinameropenem-aztreonam y amikacina-meropenem-ceftazidima. La eliminación de este germen es prácticamente imposible por la fuerte interrelación entre la bacteria y el huésped103, por lo cual el objetivo del tratamiento no es erradicar la infección, sino el control de la inflamación y de la lesión pulmonar, lo que disminuye el deterioro de la función pulmonar. En conclusión, el tratamiento de los pacientes con FQ colonizados por Burkholderia cepacia suele ser un desafío, y la elección del tratamiento eficaz suele ser una urgencia, ya que la colonización se asocia a incremento en la mortalidad para todos los pacientes independientemente de la función pulmonar. Como requisito, el esputo debe ser cultivado en el momento de la exacerbación105. Atención domiciliaria El tratamiento de los pacientes con exacerbaciones con antibióticos IV en casa o en el hospital produce mejoría de la

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función pulmonar, de la saturación de oxígeno y del peso106. Un estudio sobre los dos tratamientos muestra que los parámetros de función pulmonar, VEF1 y CVF (capacidad vital forzada), son ligeramente inferiores a los conseguidos con los tratamientos en el hospital107. Son claros los beneficios del tratamiento domiciliario en cuanto a calidad de vida, al igual que la disminución en costos. Otra ventaja radica en la disminución del riesgo de infección intrahospitalaria. La dificultad con el tratamiento domiciliario consiste en que este no puede ser tan intensivo o tan estandarizado como lo es en el ambiente hospitalario, donde se cuenta con asistencia nutricional, fisioterapia respiratoria y programas de ejercicio. Además, en casa la monitorización es más difícil, hay aumento del estrés psicosocial para el paciente y su familia, y pueden generarse problemas legales108. La terapia domiciliaria con antibióticos tiene argumentos a favor y en contra, por lo que la decisión al respecto debe ser tomada individualmente para cada caso, teniendo en mente las consideraciones anteriores, los recursos locales disponibles, la preferencia de los pacientes y la gravedad de su estado.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) Antiinflamatorios en pacientes con exacerbaciones Se analizará el uso de esteroides, antiinflamatorios no esteroideos y mucolíticos. Esteroides. En los pacientes con FQ puede haber inflamación en la vía aérea desde edades muy tempranas aun sin infección. La colonización bacteriana de las vías respiratorias es facilitada por dicha inflamación pulmonar109-112. 50

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Las vías aéreas de los pacientes con FQ son proinflamatorias, lo cual se debe a: •

•

Que en edad tan temprana como a las cuatro semanas de vida se encuentra elastasa activa, concentraciones elevadas de IL-8 y niveles elevados de ADN, por lo que se postula que el defecto en la función de la CFTR podría de alguna manera contribuir a la inflamación Disregulación en la producción de citoquinas, con aumento en la producción de las proinflamatorias, como IL-1, IL-6, IL-8 y FNT; y deficiencia de las antiinflamatorias, como IL-10. Este último hallazgo es particularmente llamativo, ya que la IL10 inhibe la producción de IL-1, IL-8 y FNT por las células inflamatorias Producción en las células epiteliales de IL-8 con expresión de grandes cantidades de ICAM 1 sobre sus membranas, lo que lleva a la persistencia de los neutrófilos sobre el epitelio, prolongando así su efecto deletéreo in situ Alteraciones en los gliconjugados de superficie de la célula, que pueden ser atribuidas a defectos en la función de la CFTR, contribuyendo así a incrementar la adherencia a la célula epitelial de bacterias como Pseudomonas aeruginosa

Esta respuesta inflamatoria es necesaria en el desarrollo de hiperreactividad bronquial, inestabilidad de las vías aéreas y daño pulmonar progresivo.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Los esteroides orales podrían administrarse por tiempo prolongado (más de 30 días) en días alternos, con mejoría de la evolución, en dosis de 1 mg/kg/día en días alternos, con lo que se retarda la progresión de la enfermedad pulmonar, ya que hay mejoría en las pruebas de función pulmonar113. Sin embargo, hay efectos secundarios que limitan su uso y opacan el beneficio114,115,117,118. Estos efectos adversos son los siguientes117-120:

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• •

• • •

Sobre el crecimiento: disminución de la velocidad de crecimiento con el uso de esteroides inhalados y de la talla a los seis meses con el uso de esteroides sistémicos Sobre la colonización bacteriana: no hay relación entre el uso de esteroides inhalados y la infección por Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes spp. o Pseudomonas aeruginosa, pero si existe con la administración oral Sobre la colonización bacteriana temprana: los esteroides orales (no los inhalados) predisponen a la infección temprana con Pseudomonas aeruginosa Sobre la supresión adrenal: puede ocurrir con la administración oral, pero con los esteroides inhalados no hay efectos sobre los niveles del cortisol Alteraciones del metabolismo de la glucosa y cataratas: con el uso de altas dosis de esteroides sistémicos

Los esteroides sistémicos no deben ser utilizados por períodos largos, por riesgo de efectos adversos como anormalidades de la glucosa, cataratas, retardo del crecimiento y número de colonizaciones con Pseudomonas aeruginosa.

Calidad de la evidencia: muy baja (D). Recomendación: fuerte (1) En pacientes tratados con esteroides inhalados no hay diferencias en cuanto a exacerbaciones pulmonares al compararlos con los pacientes tratados con placebo121-125-127. Los pacientes con FQ que tienen hiperreactividad bronquial se mejoran con el uso de esteroides, con disminución significativa en la frecuencia de su hiperreactividad bronquial. Por lo tanto, estos medicamentos pueden estar indicados, como lo propone el Consenso Argentino de Fibrosis Quística, en pacientes con hiperreactividad bronquial demostrada mediante prueba de reto a metacolina o histamina127.

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Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Con el uso regular de esteroides inhalados no hay mejoría estadísticamente significativa en la función pulmonar medida por VEF1 o CVF 109,117,125,126. En una revisión Cochrane (2006) sobre corticosteroides inhalados en pacientes con FQ no se pudo concluir si los esteroides inhalados son beneficiosos 127-129. Por lo expuesto, en pacientes con FQ sin asma o aspergilosis broncopulmonar alérgica, mayores de seis años, no se recomienda el uso de esteroides inhalados.

Calidad de la evidencia: muy baja (D). Recomendación: fuerte (1) Los esteroides orales administrados durante exacerbaciones mejoran las agudizaciones, con mejoría de las pruebas de función pulmonar (VEF1), lo cual no ocurre con los pacientes que no los reciben127,130,131. Sin embargo, en otro estudio no se encontraron efectos estadísticamente significativos sobre la función pulmonar, pero sí tendencia hacia la mejoría, así como tampoco disminución en la cantidad del esputo, que es un marcador de inflamación115.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: fuerte (1) Antiinflamatorios no esteroideos. Se analizarán ibuprofeno, macrólidos, broncodilatadores y mucolíticos. Dado que la infección crónica de la vía aérea produce respuesta inflamatoria notoria en el paciente con FQ, se utiliza ibuprofeno para tratar de controlar la inflamación.

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El primer estudio controlado efectuado que mostró alguna efectividad evidenció que los pacientes con placebo tenían deterioro anual del VEF1 predicho mayor que el del grupo tratado con ibuprofeno132. A pesar de este estudio, su uso no se generalizó, posiblemente por la preocupación por los posibles efectos secundarios, tanto gastrointestinales como renales, y por la necesidad de monitorizar los niveles en sangre. No obstante, se postula que dosis altas de ibuprofeno pueden retrasar la enfermedad pulmonar en pacientes con FQ133-135, ante lo cual hay críticas acerca de la metodología y del análisis de los resultados136. Es claro, pues, que falta evidencia acerca de si el ibuprofeno debe recomendarse en todos los pacientes a largo plazo. En nuestro medio tiene la dificultad adicional de no contarse con laboratorios que puedan medir los niveles séricos como se recomienda en estos estudios.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: débil (2) Se inició el uso crónico de los macrólidos luego de la buena respuesta obtenida al tratar pacientes adultos con panbronquiolitis difusa137. Dado que tienen acción tanto antimicrobiana como antiinflamatoria, se extendió su uso a pacientes con FQ. Los macrólidos actúan en el control de la inflamación por efectos en138: •

La cascada inflamatoria: inhiben la producción y secreción de citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8 y FNT alfa) e inhiben la excreción de la enzima sintetasa del óxido nítrico inducible al disminuir la formación de anión superóxido y de radicales libres

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Los neutrófilos: disminución de la migración y actividad quimiotáctica de los neutrófilos La biopelícula: los macrólidos modifican la virulencia de Pseudomonas aeruginosa, disminuyendo la liberación de elastasa, proteasa, fosfolipasa y exotoxinas. La azitromicina disminuye los complejos inmunes séricos, la inflamación secundaria y la adherencia de Pseudomonas aeruginosa al epitelio respiratorio El moco: inhiben la expresión de genes productores de mucina de las células del epitelio bronquial, con disminución de la producción de moco por las células caliciformes. En los pacientes colonizados por Pseudomonas aeruginosa disminuyen hasta en 80% la viscosidad, lo cual no ocurre en pacientes tratados con placebo. La broncoconstricción: disminuyen la expresión de endotelina 1, la cual es potente vasoconstrictor y broncoconstrictor natural

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Por las razones expuestas, el uso crónico de macrólidos se indica en pacientes crónicamente infectados por Pseudomonas aeruginosa139.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Con base en algún estudio se afirma que el uso crónico de macrólidos mejora la función pulmonar y disminuye las exacerbaciones pulmonares, pero no mejora la calidad de vida y el efecto sobre la función pulmonar no es bien claro. Hay estudios que muestran que no lo tienen y otros en los que se encontró mejoría significativa o escasa en el VEF1 predicho con el uso de azitromicina, lo cual no ocurrió con el uso de placebo140-143.

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Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) En pacientes crónicamente infectados con Pseudomonas aeruginosa que reciben azitromicina hay reducción significativa en las exacerbaciones pulmonares, con requerimiento de menos cursos o días de tratamiento con antibióticos141-143.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Los beneficios sobre la calidad de vida varían los diferentes estudios. Cuando se usó el cuestionario de enfermedades respiratorias crónicas, se reportó mejoría en la calidad de vida142. En otros estudios no se encontraron diferencias al utilizar otras medidas específicas para FQ141-143.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Los efectos adversos incluyen náuseas, diarrea y sibilancias141, pero en general el tratamiento es bien tolerado.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Los criterios de exclusión para el uso crónico de macrólidos en pacientes con FQ son historia de detección de Burkholderia cepacia o micobacterias atípicas en el esputo, enfermedad hepática o elevación en las pruebas de función hepática.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

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No está claramente establecida la duración y la dosis del tratamiento, pero en estudios a corto plazo se muestra reagudización de la enfermedad al ser suspendido el macrólido, lo cual sugiere que la continuación de la terapia sería necesaria para mantener los beneficios asociados al tratamiento con azitromicina. La dosis recomendada es de 500 mg tres veces por semana para pacientes por encima de 40 kg y 250 mg tres veces por semana en pacientes que pesan de 25-40 kg. En conclusión, el uso crónico de azitromicina mejora la función pulmonar y reduce las exacerbaciones en pacientes con FQ de seis años de edad o más y con Pseudomonas aeruginosa presente persistentemente en los cultivos de esputo o vía aérea.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) El uso de broncodilatadores, como los β2 adrenérgicos, en pacientes con FQ es controversial, pues no hay evidencia de que mejoren la depuración mucociliar, a diferencia de lo que ocurre en individuos normales u otros pacientes con otras enfermedades crónicas, incluidos aquellos con síndrome de disquinesia ciliar primaria. Si se tiene en cuenta que en las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar en pacientes con FQ hay broncoespasmo, demostrado clínicamente por sibilancias con progresión a obstrucción intensa de la vía aérea y falla respiratoria por la gran cantidad de secreciones anormalmente espesas y edema de la mucosa, podrían estar indicados ya que pueden mejorar la función pulmonar. En algunos estudios se muestra que agonistas β2 de acción corta mejoran el VEF1 predicho a corto plazo y el pico flujo

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a largo plazo, cuando los pacientes tenían hiperreactividad bronquial144. Los agonistas β2 de acción prolongada aumentan el VEF1 predicho y el FEF25-75 a corto plazo, pero en estudios a largo plazo los resultados fueron inconsistentes. Los anticolinérgicos no tienen efecto en la función pulmonar a corto ni a largo plazo. En conclusión, los broncodilatadores se pueden recomendar en pacientes con hiperreactividad bronquial o asma, durante las exacerbaciones respiratorias, antes de la fisioterapia.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Mucolíticos. Se analizará el uso de solución salina hipertónica, dornasa alfa y N-acetil cisteína. La SS (solución salina) tiene efectos en las propiedades reológicas y de transporte de moco (in vitro)145,146 y en el aclaramiento ciliar en pacientes con FQ147,148. El efecto de la SSH (solución salina hipertónica) al 3, 7 y 12% en relación con la aclaración mucociliar medida como área bajo la curva es mayor que el de la SS149. En pacientes con FQ hay mejoría del VEF1 predicho con el uso de SSH al 3-7%149,150, pero este efecto no es mayor que el de la dornasa alfa151,152. Hay evidencia de que la administración de SSH a través de nebulizador tipo jet puede acortar el tiempo de administración. Por su seguridad aun en lactantes se podría recomendar a cualquier edad153.

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Se recomienda su utilización debido a que su administración a largo plazo mejora la calidad de vida y disminuye las exacerbaciones pulmonares. Además, es de bajo costo, segura y sin riesgo de infección154. En conclusión, la SSH al 7% está indicada para el tratamiento a largo plazo de los pacientes con FQ con función pulmonar estable, como terapia adicional. La forma de administración es a través de nebulizador de alta efectividad, 5 ml cada doce horas, precedida de broncodilatador. No hay evidencia de que esta terapia sustituya a la dornasa alfa. Por el contrario, es posible que por tener mecanismos de acción diferentes se complementen.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) La dornasa alfa es una enzima, copia de la enzima humana nativa, clonada y secuenciada en 1990 y posteriormente modificada154,155 que cliva las moléculas de ADN de alto peso molecular de las secreciones respiratorias al reducir su viscosidad y la superficie de adhesividad del moco, promoviendo así la limpieza de las vías aéreas156. La terapia de mantenimiento con este medicamento produce mejoría en la función pulmonar, disminución en el número de exacerbaciones y reducción en la cantidad de hospitalizaciones. En los pacientes con afectación leve y temprana del pulmón su efecto es más largo y sostenido sobre la vía aérea periférica157160 . Además, se ha demostrado beneficio en pacientes con atelectasias por tapones de moco cuando se administra con broncoscopio intrabronquial161-164. En pacientes con FQ con afectación pulmonar moderada a grave, con CVF de 40-70%, con el uso de dornasa alfa se encuentra que165-168:

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1. 2. 3. 4.

Hay uniformemente mejoría en la función pulmonar, con aumento del VEF1 predicho en promedio de 5,8 ± 0,7%. La calidad de vida mejora, pero no es un hallazgo consistente en todos los estudios. Hay reducción, pero no eliminación de las exacerbaciones pulmonares. Sus efectos secundarios más frecuentes son laringitis y alteraciones de la voz.

En conclusión, en pacientes con FQ mayores de seis años, con enfermedad pulmonar moderada a grave se recomienda el uso de dornasa alfa.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) En pacientes con FQ con afectación pulmonar leve, con CVF>70%, al comparar dornasa alfa con placebo se encuentra que109,165: 1. 2. 3.

Después de 96 semanas de tratamiento hay mejoría del FEF25-75 y se mantuvo el VEF1 en su valor de base. Los pacientes que reciben placebo tienen disminución del VEF1 predicho Hay disminución en el número de exacerbaciones en quienes reciben dornasa alfa. Hay mejoría en la calidad de vida en los pacientes que reciben dornasa alfa.

Cada día hay más publicaciones que demuestran el beneficio en el VEF1, en la calidad de vida y en la mejoría en la supervivencia cuando la dornasa alfa se inicia tempranamente169-171.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) En pacientes con FQ con afectación pulmonar muy grave, con CVF < 40%, no hay diferencias entre dornasa alfa y placebo el

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tratamiento a corto plazo, pero su uso a largo plazo (más de seis meses) produce mejoría en las pruebas de función pulmonar (VEF1 y CVF). Los pacientes más gravemente afectados parecen responder más lentamente a la terapia, que es igualmente segura, por lo que se recomienda hacer ensayo terapéutico de tres meses para definir su utilidad109,165,168-170,172,173.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) Aunque muchos pacientes con FQ mejoran con el tratamiento con dornasa alfa, hay marcada variación en la respuesta individual, la cual se evalúa a los tres meses de iniciado el tratamiento con el parámetro de estabilidad clínica. Si no continúa la caída o si hay mejoría del VEF1 predicho se debe continuar y reevaluar a los tres y seis meses después. Si continúa el deterioro, se suspende el tratamiento por falta de respuesta. Los pacientes respondedores a dornasa alfa tienen concentraciones de magnesio significativamente más altas que los no respondedores. El magnesio sirve como cofactor para la degradación enzimática del ADN por el fármaco, por lo que la suplementación con magnesio oral mejora las concentraciones de este en el esputo en el grupo de los no respondedores clínicamente, mejorando así la respuesta174.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) Hay controversia acerca del uso de dornasa alfa en niños menores de cinco años, hasta el punto de que en Europa está aprobada solo para pacientes con FQ mayores de cinco años. En Estados Unidos está aprobada en todos los grupos de edad109.

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Dado que la dornasa alfa se encuentra en pacientes mayores y menores de cinco años en concentraciones comparables en el lavado broncoalveolar, es claro que dicho medicamento llega en forma adecuada a la vía aérea, independientemente de la edad del paciente. La administración de dornasa alfa produce mejoría de los hallazgos de la tomografía de alta resolución de tórax y de la función pulmonar. Además, este medicamento es bien tolerado y seguro, con reportes similares de eventos adversos entre los niños mayores y menores de cinco años175.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) Hasta el momento los estudios no tienen duración suficiente para saber si la administración de dornasa alfa reduce la mortalidad en pacientes con FQ.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) La dosis de dornasa alfa que se ha establecido es de 2,5 mg (2,5 ml) en micronebulización, sin diluir, una vez al día, 30 minutos antes de la terapia respiratoria, pero no hay diferencia en los resultados si se utiliza 30 minutos después de dicha terapia176178 , Hay gran mejoría en las vías aéreas periféricas (FEF25-75) cuando el intervalo de tiempo entre la inhalación de dornasa alfa y la fisioterapia es mayor (más de seis horas), pero no hay diferencia significativa en el VEF1 predicho, CVF y el peso del esputo. No hay diferencia con su uso antes o después de dormir y tampoco hay superioridad cuando se utiliza dos veces al día179 o en forma interdiaria. La dornasa alfa diaria y en días alternos tiene mejor efecto que la SSH al 7%151.

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Este medicamento es seguro tanto en niños menores como mayores de cinco años175,180. Algunos de los efectos adversos reportados son: dolor torácico, conjuntivitis, dispepsia, disfonía, faringitis y urticaria. La dornasa alfa debe mantenerse en refrigerador, a temperatura de 2-8 °C, protegida de la luz, sin exposición a temperatura ambiente por más de veinticuatro horas y fuera del alcance de los niños. No se debe usar si la solución está decolorada o contiene material particulado y, una vez abierta se debe utilizar la ampolla en su totalidad o desecharla porque no tiene conservantes155. La N-acetil cisteína es un mucolítico primario que ejerce su acción farmacológica mediante la ruptura y desestabilización de puentes disulfuro sustituyendo grupos sulfidrilo por uniones disulfito, los cuales son constituyentes estructurales del moco. En un estudio se demostró reducción significativa en la viscosidad del moco y mejoría en la velocidad de transporte, cuando se usó en dosis altas en combinación con dornasa alfa181, pero para algunos autores esta modificación sobre la fase gel del moco podría incluso resultar contraproducente por cuanto se induce a formar moco de “baja densidad”, el que en contexto de un mecanismo ciliar indemne es más dificil de eliminar 182. Otro de los mecanismos de acción propuestos para la N-acetil cisteína en pacientes con FQ es la atenuación de procesos oxidativos que ocurren por imbalance entre oxidantes y antioxidantes, el cual no solo es capaz de poner en peligro la estabilidad del endotelio respiratorio sino que lleva a respuesta inflamatoria desenfrenada con la que se activan neutrófilos, se atenúan procesos apoptósicos de células de defensa y se facilita la coinfección por Pseudomonas aeruginosa y otros gérmenes gramnegativos.

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Este imbalance ocurre por descenso significativo del glutatión tanto extra como intracelular, que es fundamental para reducir e inactivar las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno. Si a pacientes con FQ se administra glutatión micronebulizado se incrementa su concentración intrapulmonar 4,1 veces más en comparación con sujetos sanos (80% de incremento total a partir de valores iniciales) y se obtiene mejoría sostenida en la función pulmonar (elevación del VEF1 cerca del 5%) hasta la segunda semana de administrado183. Si la N-acetil cisteína administrada por vía micronebulizada u oral logra mantener constantes los reservas de glutatión, en especial intracelularmente, podría esperarse bloqueo significativo a uno de los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad. Como se mencionó anteriormente, la FQ se caracteriza por persistencia del trastorno inflamatorio en las vías respiratorias facilitado principalmente por la cantidad escasa de glutatión, activación exagerada de neutrófilos y liberación incontrolada de elastasa. La elevación de la elastasa está relacionada con deterioro lineal en la función pulmonar. En un estudio de recolección de esputo inducido en niños sanos y en niños con fibrosis quística se demostró que marcadores sensibles a la inflamación, como elevación en el recuento total de células, interleuquina 8, neutrófilos y altos niveles de elastasa ocurren en mayor proporción en los niños con FQ184. La administración de dosis altas de N-acetil cisteína (3 g/día) durante cuatro semanas incrementa de manera significativa los niveles séricos de glutatión, el nivel de glutatión en polimorfonucleares y disminuye de manera significativa la actividad de elastasa cuantificada a partir de esputo185, lo cual demuestra la capacidad de la N-acetil cisteína como regulador de imbalances entre oxidantes y antioxidantes y como inmunorregulador. 64

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Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) No hay ninguna evidencia sobre el uso de N-acetil cisteína micronebulizada para el tratamiento de pacientes con FQ, pues con su administración no se consigue modificación de la función pulmonar medida por PEF (pico de flujo espiratorio) y VEF1186.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) Tampoco hay estudios que hayan evaluado las exacerbaciones en relación con la administración de N-acetil cisteína187,188. Terapia respiratoria Uno de los principales problemas en los pacientes con FQ es la retención de moco y la dificultad para expulsarlo, por lo cual se han desarrollado múltiples técnicas para la limpieza mucociliar, con el fin de aumentar la expectoración y así aminorar la progresión de la enfermedad. La terapia respiratoria es la base fundamental del tratamiento de la afectación pulmonar en los pacientes con FQ. Debe ser iniciada inmediatamente al ser confirmado el diagnóstico. La técnica depende de la edad y adherencia del paciente y de la familia, y su frecuencia depende del grado de afectación, pero en general debe ser dos veces por día e intensificarse durante las exacerbaciones. En la actualidad hay diferentes técnicas sin que se pueda decir cual es más eficaz a pesar de los diferentes estudios comparativos que se han llevado a cabo, por lo cual lo más adecuado es conocer todas las técnicas y recomendarlas al paciente en la búsqueda de la que más se ajuste a cada uno. Estas son:

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• • • • •

Fisioterapia respiratoria convencional Ciclo activo de técnicas de respiración Drenaje autogénico Dispositivos mecánicos de PEP (presión positiva espiratoria) Dispositivo eléctrico

Fisioterapia convencional. Consiste en maniobras de percusión, vibración, drenaje postural, tos asistida y, en algunos casos, aspiración nasofaríngea Ciclo activo de respiración. Es un método activo en el que el paciente moviliza las secreciones bronquiales respirando a volúmenes pulmonares variables. Consta de tres componentes: • •

•

Control respiratorio: consiste en la repetición de respiraciones suaves a volumen corriente Ejercicios de expansión torácica: son ejercicios de respiración profunda que enfatizan en la inspiración mientras que la espiración es suave y sin esfuerzo. Puede ser con maniobras de vibración o golpeteo Técnica de espiración forzada: consiste en una o dos espiraciones profundas seguidas de una inspiración profunda, lográndose así tos efectiva y movilización de secreciones

Drenaje autogénico. Es un método fisiológico basado en que el flujo espiratorio es la fuerza activa que moviliza las secreciones de la vía aérea. Consiste en respirar a volúmenes pulmonares variables: alto, medio y bajo. Le permite al paciente independizarse y puede hacerse a partir de los seis años de edad. Debe ser enseñado como terapia adjunta en el drenaje postural y como método de limpieza de esputo. Tiene la ventaja de que no requiere asistencia. Dispositivos mecánicos. Se utilizan: •

Máscara de PEP: consiste en una máscara con una válvula inspiratoria y otra espiratoria que ofrece resistencias espiratorias variables. Se recomienda más que la fisioterapia

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•

convencional pues es más efectiva, poco costosa, segura y puede autoadministrarse Flutter: es un dispositivo con el que se genera presión positiva oscilatoria en la vía aérea. Se recomiendan sesiones de diez a quince minutos tres veces al día

Dispositivo eléctrico. Consiste en un chaleco vibrador con el que se logra movilización de secreciones mediante compresión externa del tórax con ondas de alta frecuencia. Se recomienda como alternativa, aunque es un equipo muy costoso. En pacientes con FQ la terapia respiratoria es una técnica efectiva que incrementa la limpieza del moco pero con efectos a largo plazo que no han sido probados189.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Complicaciones pulmonares Las complicaciones pulmonares más frecuentes en los pacientes con FQ son: hemoptisis, neumotórax, atelectasia, hipertensión pulmonar y aspergilosis. Hemoptisis Es una forma de sangrado que se puede manifestar con asfixia, hipotensión, anemia, obstrucción bronquial y neumonitis química. En los episodios masivos hay muerte en el momento agudo que puede ir de 50-85%, pero el pronóstico a largo plazo en los pacientes con hemoptisis masiva no parece modificarse, aunque no hay consenso en esto190-192. La hemoptisis usualmente es escasa o leve y es consecuencia de las bronquiectasias. Ocurre generalmente en exacerbación

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respiratoria. La hemoptisis masiva es una de las complicaciones más comunes y graves en el paciente con FQ y consiste en hemorragia aguda (200-300 ml en un período de veinticuatro horas), hemorragia recurrente (tres o más episodios de sangrado de 100 ml por día en una semana) o sangrado recurrente que ponga en peligro la vida del paciente por obstrucción de la vía aérea o por hipotensión14,17,190-193-199. La hemoptisis se debe diferenciar de sangrado del tracto gastrointestinal e identificar otras causas como la aspiración de cuerpos extraños o hemorragia secundaria al uso de medicamentos. Para el estudio de estos pacientes se debe solicitar: hemograma completo, pruebas de hemostasia, grupo sanguíneo y Rh, estudios de función hepática y cultivo de las secreciones.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Puede haber hemoptisis de pequeña cuantía en exacerbaciones respiratorias, así como por tratamiento con fármacos antiinflamatorios no esteroideos, déficit de vitamina K, variaciones en la presión arterial por cambios posturales, aumento de la presión sanguínea por maniobra de Valsalva o irritación por fármacos aerosolizados191,193-197,200,201.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) La hemoptisis masiva se supone que se debe a la inflamación persistente de las vías aéreas y al crecimiento vascular con aumento marcado y tortuoso de las arterias bronquiales, las cuales tienen presión sistémica y están muy adyacentes a la pared del bronquio. La inflamación aguda y crónica debilita

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la pared del vaso y puede dar lugar a episodios de sangrado persistente en el lumen bronquial con la posterior hemoptisis190, 193 .

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) El factor de riesgo fundamental para la ocurrencia de hemoptisis masiva es la edad, ya que cuanto mayor el paciente mayor riesgo, con media de edad de 24,2 ± 8,7 años. Además, se puede aumentar el sangrado si hay deterioro pulmonar grave (FEV1 < 40% del predicho), Staphylococcus aureus en cultivos de esputo, diabetes o cirrosis (por alteración en los factores de coagulación), así como síndrome hepatopulmonar, en el cual hay cortocircuitos intrapulmonares con modificación de la vasculatura pulmonar17,190,194,195.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Tratamiento de pacientes con hemoptisis masiva Es fundamental el apoyo psicológico, que a veces hay que acompañar de sedación. Además, hay que suspender el suministro de medicamentos potencialmente irritantes o que induzcan hemorragias; poner al paciente sobre el lado sangrante; corregir deficiencias de factores de coagulación si las hay; aplicar transfusiones de glóbulos rojos si es necesario; suministrar oxigeno según la necesidad del paciente y aplicar antibióticos intravenosos ya que la mayoría de estos procesos ocurre por exacerbaciones respiratorias graves190,193-198,199,201. Se deben reducir todas las terapias inhaladas y sustituirlas por medicamentos que se puedan suministrar por vía intravenosa. El continuar o no la fisioterapia es controvertido, pero se considera

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que debe suspenderse las primeras veinticuatro horas tras el sangrado agudo, reintroduciéndola rápidamente. Pacientes con hemoptisis persistente a pesar de tratamiento o que ponen en riesgo la vida del paciente o con hemoptisis no masivas pero recurrentes y/o que interfieren con la calidad de vida del enfermo deben ser sometidos a broncoscopia para la localización del área de sangrado, seguida de terapias más definitivas como embolización bronquial-arterial. Según algunos expertos, este procedimiento también está indicado en cualquier caso de hemoptisis masiva. Se debe considerar el trasplante pulmonar en los pacientes con FEV1≤30% del predicho y hemoptisis masiva dado el aumento del riesgo de muerte en los dos años siguientes190,191,193,194,198,201-203. En los pacientes con sangrados masivos la intubación selectiva puede ser una opción adecuada. Si el sangrado no cesa rápidamente tras la embolización debería considerarse la reembolización, lo cual se puede repetir hasta tres veces en el mismo episodio. En caso de no tener respuesta, se debe pensar en otros métodos para el control del sangrado193,194. Aunque controversial, si en el paciente no se logra localizar el lugar de sangrado y las pruebas diagnósticas no permiten identificar este, debería hacerse embolización de todas las arterias bronquiales anormales visibles14,193,194,201. Cuando la vida del paciente está en riesgo por el sangrado, se pueden utilizar técnicas con broncoscopio, como taponamiento con balón del segmento o del lóbulo sangrante; o instilar noradrenalina o suero frío intrabronquial. Otra medida que puede estar indicada es aplicar vitamina K y/o vasopresina, lo cual no reemplaza la embolización14,193,194,201.

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En el caso de que no se haya tenido el control de sangrado y se identifique cavitación pulmonar, si el paciente tiene sangrado localizado y buena reserva funcional, está indicada la resección pulmonar193.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Neumotórax Esta complicación ocurre usualmente por ruptura de bulas subpleurales. Puede ser espontáneo o idiopático, pero también puede ocurrir por las punciones pulmonares durante la inserción de catéteres centrales o por barotrauma durante la ventilación mecánica191. La sintomatología de neumotórax consiste en comienzo súbito de dolor torácico y dificultad respiratoria. En algunos casos puede ser asintomático e identificarse por radiografías tomadas por otras razones17,193-195,199,204. Los pacientes pueden tener taquipnea, taquicardia, disnea, palidez y cianosis. En el examen físico se encuentra disminución en la excursión del hemitórax afectado y del murmullo vesicular. Los pacientes con neumotórax a tensión pueden tener signos de desviación del mediastino, enfisema subcutáneo y signos de afectación circulatoria193, 194, 204. El neumotórax tiene implicaciones graves para el paciente con FQ, ya que ocurre principalmente en aquellos con afecciones respiratorias graves191-195,201,204. Tratamiento Los pacientes con neumotórax de tamaño pequeño (menos de 20% del hemitórax afectado) si son asintomáticos se deben

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observar hospitalizados, con reposo y oxigenoterapia. Si a las veinticuatro horas hay resolución o no ha aumentado su tamaño, el paciente puede darse de alta de hospital y mantenerse en observación domiciliaria. Pero si el neumotórax se torna sintomático y ocupa más de 20% del volumen del hemitórax debería aplicarse el mismo tratamiento que el neumotórax de gran tamaño14,17, 193, 194, 201, 204.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Los pacientes con neumotórax de tamaño grande (más de 20% del hemitórax afectado), si son sintomáticos, deben recibir tubo a tórax. Cuando disminuya la fístula se puede utilizar succión suave con oxigeno al 100%, para favorecer la resolución del neumotórax14,17, 193, 194, 201, 204. Si el neumotórax persiste más de cinco días o aparece uno nuevo se pone un segundo tubo a tórax. Si no hay resolución en el tiempo estimado de permanencia de los tubos a tórax (15-30 días), teniendo en cuenta los riesgos de empiema, la pleurodesis limitada es preferible a la pleurectomía, especialmente en los pacientes candidatos a trasplante pulmonar. Agentes esclerosantes como quinacrina, tetraciclina, talco y goma biológica se han utilizado en los casos de neumotórax recurrente14, 193, 194, 201. En los pacientes que persisten con neumotórax se recomienda evaluar la posibilidad de hacer abrasión pleural quirúrgica, que solo se hace si los riesgos quirúrgicos sobrepasan los beneficios que de ella se pueden obtener y/o bulectomía, preferiblemente por vía toracoscópica. En los lugares donde se puede practicar trasplante pulmonar se debe hacer resección mínima de la zona que causa la complicación ya que el procedimiento puede dificultar la técnica del trasplante14,191,193,194,201.

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Solo se inician antibióticos intravenosos en estos pacientes cuando hay exacerbación comprobada.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Atelectasia Las atelectasias son generadas por tapones de moco en la vía aérea. En algunos casos se puede necesitar broncoscopia para su remoción. Algunos pacientes se benefician de la instilación con dornasa alfa194. Hipertensión pulmonar Esta complicación ocurre por el daño pulmonar y vascular progresivo y por la hipoxia. Debe ser frecuentemente monitorizada ya que aumenta el riesgo de cor pulmonale y de muerte194,201,205,206. Una cantidad significativa de pacientes con FQ tiene hipertensión pulmonar subclínica relacionada con hipoxemia, independientemente de la función pulmonar. Lo ideal es prevenir la hipertensión pulmonar, su progresión y el paso a cor pulmonale, para lo cual se usa oxígeno.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) El suplemento de oxígeno continuo se recomienda en los pacientes con presión parcial de oxígeno < 60 mm Hg despierto sin suplemento de oxígeno o < 55 mm Hg si hay edema de miembros inferiores, policitemia o falla cardíaca derecha14,201. La hipoxemia se identifica inicialmente durante el ejercicio o el sueño, por lo que se debe investigar su ocurrencia periódicamente en el paciente con enfermedad pulmonar moderada a grave. En

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este caso, la indicación del oxigeno sería durante el ejercicio si la saturación de oxígeno cae debajo de 88-90%. Para la iniciación de oxígeno nocturno se hace pulsooximetría continua durante el sueño por ocho horas: si la saturación de oxígeno es de 8890% o persiste con estos valores más del 10% del período de sueño, está indicado su uso14,201,205.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: fuerte (1) Aspergilosis broncopulmonar alérgica El aislamiento de hongos en el esputo de pacientes con FQ es común. El Aspergillus fumigatus se aísla en 40-60% de los pacientes con FQ207,208. La ABPA (Aspergilosis broncopulmonar alérgica) ocurre en 10% de los pacientes con FQ209. El European Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis registra una frecuencia de 7,8%210,211. EL uso frecuente de antibióticos, la atopia212,213 y moléculas de HLA DR2, DR5214 se consideran como factores predisponentes para ABPA, complicación que está asociada a mayor deterioro de la función pulmonar. El diagnóstico de ABPA en pacientes con FQ es difícil debido a que muchos de los hallazgos clínicos y radiológicos son semejantes entre ellos, así que su detección precoz depende de la sospecha clínica (aparición de fiebre, secreciones bronquiales de color oscuro y sibilancias), radiografía de tórax con nuevos infiltrados que no mejoran con tratamiento antibiótico convencional y cultivo de esputo con Aspergillus fumigatus. Los marcadores serológicos como IgE sérica total > 1000 UI/ml, prueba cutánea positiva, IgG e IgE específicas para Aspergillus son indicadores sensibles para el diagnóstico212. Alergenos

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recombinantes de Aspergillus (ASP F1, ASP F2, ASP F3, ASP F4) tienen sensibilidad de 98% y especificidad de 100% para el diagnóstico.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Tratamiento Los corticoides y antifúngicos como itraconazol constituyen el tratamiento principal. Corticoides sistémicos. El tratamiento con prednisona produce mejoría de los infiltrados pulmonares, IgE y eosinófilos213, así como de síntomas y función pulmonar215. La metilprednisolona IV (30 mg/kg/día por tres días consecutivos en un mes) da mejor resultado, con menos efectos secundarios que la prednisona oral. En conclusión, a pesar de problemas metodológicos como que hay pocos estudios que han sido efectuados con escasa cantidad de pacientes o que son de casos no controlados u opinión de expertos, los datos sugieren que los corticoides deben ser utilizados en el tratamiento de pacientes con FQ y ABPA.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: fuerte (1) Corticoides inhalados. Muy pocos estudios han demostrado mejoría clínica y serológica de pacientes con FQ y ABPA con dosis altas de fluticasona213. Un estudio doble ciego multicéntrico en el Reino Unido con beclometasona (400 µg/día) sin espaciador no mostró beneficio clínico216.

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En conclusión, no hay evidencia suficiente para recomendar los corticoides inhalados en el tratamiento de pacientes con FQ y ABPA.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) Itraconazol. Los estudios de uso de itraconazol, que son pocos, muestran mejoría en la espirometría y disminución de la dosis de prednisona durante la terapia217. Los pacientes con terapia combinada de itraconazol con corticoides sistémicos tienen reducción en la positividad de los cultivos de esputo para Aspergillus, de los niveles de IgE y de anticuerpos precipitantes AF, con incremento en el VEF1 predicho 218. Una revisión Cochrane concluyó que no hay estudios controlados aleatorizados para evaluar el uso de terapia antifúngica, incluyendo los azoles, para el tratamiento de pacientes con FQ y ABPA219. En conclusión, aunque los datos son insuficientes, se puede recomendar itraconazol como terapia inicial en pacientes con FQ y exacerbación de ABPA. También, si hay respuesta escasa a los corticoides, recaída de ABPA en dependientes de corticoides o toxicidad por los esteroides.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: fuerte (1) Otros tratamientos. Hay insuficiente evidencia para recomendar broncodilatadores y antileucotrienos.

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Complicaciones endocrinológicas La complicación endocrinológica en los pacientes con FQ es la DRFQ (diabetes mellitus relacionada con FQ), que se asocia a deterioro clínico. La prevalencia de diabetes es mayor en pacientes con FQ que en la población general. Es del orden de 5-50% en Estados Unidos y Europa, dependiendo de la edad. Su frecuencia puede estar subestimada por falta de tamización rutinaria. La DRFQ comparte características de la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2. La American Diabetes Association clasifica la DRFQ en la categoría de otros tipos específicos de diabetes causados por enfermedades del páncreas exocrino. En estos pacientes el tejido exocrino es reemplazado por fibrosis y grasa, con depósitos de sustancia amiloide y disminución en el número de islotes. Aunque los pacientes con DRFQ secretan insulina, su cantidad absoluta está disminuida y la secreción generalmente está retrasada. La DRFQ está relacionada con moderada resistencia a la insulina. La desnutrición se ha asociado a aumento en las necesidades energéticas durante la enfermedad. Al comienzo los pacientes con FQ son capaces de compensar la deficiencia de insulina por aumento en la sensibilidad periférica, pero a medida que las células beta disminuyen en número y función se desarrolla la hiperglucemia y posteriormente la diabetes. No se ha encontrado causa autoinmune asociada, al igual que en la diabetes mellitus tipo 2, y tampoco marcadores serológicos o el perfil HLADR típico de la diabetes tipo 1.

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Características clínicas Los individuos con DRFQ generalmente son delgados y hay leve predominio del sexo femenino. La edad promedio de inicio es dieciocho a veintiún años, pero se puede iniciar más tempranamente en mujeres, probablemente porque inician la pubertad antes que los hombres y en esta etapa de la vida hay resistencia a la insulina. Los pacientes pueden permanecer asintomáticos durante años antes de que la diabetes sea diagnosticada. La hiperglucemia puede ser crónica o intermitente. Los episodios intermitentes se han asociado a recaídas de la FQ, períodos de infección o estrés y en estos casos se puede requerir insulina para su tratamiento. Los síntomas pueden incluir poliuria; polidipsia; pérdida de peso o dificultad para mantener el peso con terapia nutricional intensiva; falla en el crecimiento; mala progresión de la pubertad y deterioro inexplicable de la función pulmonar. La cetoacidosis es rara, por la deficiencia de glucagón y porque se mantiene secreción endógena de insulina suficiente como para inhibir la cetogénesis. La deficiencia insulínica conduce a estado de catabolismo proteico, con empeoramiento del estado clínico220. Diagnóstico Los criterios para hacer diagnóstico de DRFQ son221,222: • • • •

Glucosa en ayunas: ≥ 126 mg/dl en dos o más ocasiones Glucosa ocasional: ≥ 200 mg/dl en dos o más ocasiones con síntomas Glucosa basal y posprandial: ≥ 126 mg/dl y ≥ 200 mg/dl Prueba de tolerancia a la glucosa oral: a las dos horas glucosa ≥ 200 mg/dl

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Hay cuatro categorías de la tolerancia a la glucosa en la FQ: • • • •

Tolerancia a la glucosa normal Alteración de la tolerancia a la glucosa Diabetes sin hiperglucemia en ayunas Diabetes con hiperglucemia en ayunas

Tamización Los criterios para hacer tamización de diabetes en pacientes con FQ son: • •

• •

La Asociación Americana de Diabetes recomienda la prueba de tolerancia oral a la glucosa como método de elección Una determinación de glucemia anual es necesaria en todos los pacientes con FQ. Si es ≥ 126 mg/dl se debe hacer prueba de tolerancia oral a la glucosa. En mayores de doce años se sugiere hacer la prueba de tolerancia oral a la glucosa anualmente La hemoglobina glicosilada no debe ser usada como método de diagnóstico y tamización En niños menores de diez años la diabetes es muy rara, por lo que debe hacerse el diagnóstico diferencial con diabetes tipo I220,223

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Tratamiento La meta del tratamiento en los pacientes con DRFQ consiste en mantener nutrición adecuada; controlar la hiperglucemia, manteniendo la glicemia lo más cercano a lo normal y evitar la hipoglucemia grave, lo cual se logra manteniendo balance adecuado entre los niveles de insulina y la ingesta de carbohidratos. Es necesario facilitar la adaptación a vivir con diabetes.

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El tratamiento debe llevarse a cabo por un equipo interdisciplinario en el que deben participar el neumólogo y el endocrinólogo. En los pacientes con DRFQ con hiperglucemia en ayunas se debe usar insulina. Aquellos con DRFQ sin hiperglucemia en ayunas se consideran pacientes con alto riesgo de pérdida de función pulmonar, por lo que se recomienda monitorización de la glucosa especialmente durante episodios de enfermedad aguda. No hay consenso acerca de cuál es el mejor tratamiento, pero si hay desnutrición y falla en su recuperación a pesar de refuerzo nutricional se debe considerar el uso de insulina. Hay muy poca evidencia sobre el uso de hipoglucemiantes orales. Aunque se han usado metformina, meglitinidas, acarbosa y sulfonilureas, no se recomienda su uso en la práctica clínica220. Aplicación de insulina Se requiere evitar las hiperglucemias posprandiales, dando cubrimiento antes de cada comida. Los modelos más usados utilizan una insulina de acción ultrarrápida (lispro, glulisina, aspart) cuatro a cinco veces al día y una pequeña dosis de insulina basal, ya sea NPH, glargina o detemir. Es recomendable para su aplicación la bomba de infusión continua de insulina. No se recomienda el uso de insulina regular, excepto en el contexto de alimentación enteral continua. Se debe escoger el modelo que más se adapte al estilo de vida y necesidades del paciente. No está indicada la restricción de calorías. El control periódico de las personas con diabetes puede mejorar su calidad de vida224-226.

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Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Seguimiento de los pacientes con FQ En este apartado se analizará la importancia del grupo interdisciplinario; la evaluación periódica del aparato respiratorio; la evaluación de otros sistemas orgánicos; la evaluación de aspectos psicosociales; la prevención y el control de la infección y la transición de la niñez a la adultez. Grupo interdisciplinario Es fundamental que el paciente sea tratado y seguido en programas de atención con concepto interdisciplinario en el que la atención sea brindada por un equipo conformado por profesionales de Neumología, Gastroenterología, Nutrición, Terapia respiratoria y física, Trabajo social, Psicología y Enfermería. Para el adecuado seguimiento del paciente con FQ en cada consulta se hará énfasis respecto a los síntomas, examen físico y exámenes de laboratorio para la detección temprana de cambios sutiles, lo que permite intervención precoz, retardando así la progresión de la enfermedad. El interrogatorio y examen físico están dirigidos a detectar cambios mínimos en los síntomas o signos indicadores de exacerbación pulmonar, trastornos de malaabsorción y déficit nutricional. Además, alteraciones del área psicosocial y accesibilidad a los medicamentos y diferentes terapias, así como cumplimiento de los mismos. La periodicidad sugerida para los controles es de una vez por mes en el primer año de vida, luego cada dos meses y en los pacientes estables mayores de seis años, cada tres meses.

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Los controles deben ser más frecuentes cuando el paciente: • • • • • • •

Tenga exacerbación pulmonar Se halle por debajo del tercer percentil de la curva pesoedad Tenga peso para talla < 90% No ha aumentado de peso en los últimos seis meses Esté en riesgo psicológico Tenga condiciones socioeconómicas inadecuadas No tenga adherencia al tratamiento

Evaluación periódica del aparato respiratorio Para hacer esta evaluación es necesario tener en cuenta aspectos del interrogatorio, del examen físico, estudios paraclínicos y pruebas de función pulmonar. En el interrogatorio se debe hacer énfasis en: • • • • • • •

Descripción de la tos: frecuencia, intensidad, tipo de secreciones bronquiales (cantidad, color, consistencia y presencia o ausencia de sangre) Dolor torácico Disnea Exposición a contaminantes Tolerancia al ejercicio Síntomas que sugieran complicaciones como asma, aspergilosis, neumotórax, atelectasias, hemoptisis Cumplimiento en la terapia respiratoria, su técnica, frecuencia, duración y efectividad

En el examen físico es necesario tener en cuenta: • •

Signos vitales: frecuencia respiratoria, frecuencia cardíaca, presión arterial, temperatura y saturación de oxígeno en reposo y, si es necesario, durante el ejercicio Cianosis, hipocratismo digital y desnutrición

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• • •

Examen de la vía aérea superior: aspecto de las mucosas, secreciones purulentas o pólipos Diámetro AP del tórax, uso de músculos accesorios, retracciones subcostales o movimientos asimétricos de la pared torácica Auscultación pulmonar: sibilancias, espiración prolongada, disminución del murmullo vesicular y roncus

Los estudios paraclínicos necesarios en el seguimiento del estado del aparato respiratorio son: • •

• • •

Radiografía de tórax: cada seis meses a un año o ante la sospecha de exacerbación infecciosa. Se debe utilizar el puntaje de Brasfield que se explica más adelante Curva flujo volumen: si es posible debe hacerse en cada consulta en los pacientes mayores de seis años. Existe clara relación entre evolución clínica, sobrevida y el VEF1, además de que este es un excelente parámetro para el diagnóstico de exacerbación y para evaluar la eficacia del tratamiento. El paciente hospitalizado deberá tener al menos una curva flujo volumen que deberá ser repetida y comparada al finalizar el tratamiento. La medición de volúmenes pulmonares, según criterio médico, debe hacerse por lo menos una vez por año Cultivo de esputo: debe hacerse en cada consulta Pulsooximetría: debe hacerse en cada consulta Gases arteriales: debe hacerse según criterio médico

Existen puntajes clínicos y radiológicos que son aceptados universalmente para la categorización del grado de afectación. Estos puntajes permiten cuantificar la gravedad de la enfermedad en el paciente individual, evaluar la respuesta al tratamiento y establecer su pronóstico (ver tablas 5 y 6).

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Tabla 5. Puntaje radiológico (Brasfield) Característica

Imagen para evaluar

Puntaje

Atrapamiento aéreo

Distensión pulmonar, prominencia esternal, depresión diafragmática y/o cifosis

0: ausente

Densidades lineales por engrosamiento de bronquios que se ven a veces ramificadas y a veces redondeadas

0: ausente

Lesiones nodulares quísticas

De 0,5 cm o mayores (a veces son radiopacas, a veces no lo son)

0: ausente

Lesiones grandes

Condensaciones o atelectasias lobares y/o segmentarias

0: intenso

Marcas lineales

1-4: según intensidad

3: segmentario 4: múltiples

Gravedad general

Cambios radiográficos intensos

0: ausente 1-4: según intensidad 5: complicaciones como cardiomegalia, neumotórax, etcétera

Fuente: adaptada de: Brasfield D, Hicks G, Soong S, Tiller RE. The chest roentgenogram in cystic fibrosis: a new scoring system. Pediatrics 1979; 63(1): 24-9.

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La puntuación total se obtiene restando de 25 los puntos obtenidos. El grado de afectación se clasifica como: • • •

Leve: 20-25 puntos Moderada: 10-19 puntos Grave: ≤ 9 puntos

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ExamenPeso físico y talla > p 25

Nutrición

Actividad física ya tolerancia Tos crónica frecuente, productiva (raramente Actividad física y tolerancia ejercicio muy a ejercicio Crisislimitadas de tos intensa, paroxística, a menudo emetizanteusualmente y Desnutrición marcada (enanismo) limitadas hemoptoica Debilidad, con escasa musculatura Descanso durante parte del día paroxística) Confinación a cama o silla Tos nocturna Ausencia de grasa subcutánea Disnea posejercicio FC y FR moderadamente aumentadas Disnea y ortopnea Taquipnea y taquicardia Abdomen protuberante Retraso motor moderado Roncus y sibilancias (a menudo generalizados) Retraso motor marcado Roncus y sibilancias generalizados Deposiciones abundantes, esteatorreicas Irritabilidad y apatía Cianosis Irritabilidad y quisquillosidad Deformación torácica de moderada a intensa Escolaridad imposible ICC Pereza y apatía Acropaquias ++/+++ Acropaquias +++/++++ Escolaridad solo en casa Prolapso rectal frecuente

Sin tos FC y FR normales Sin ruidos agregados Sin enfisema Sin acropaquias

Examen físico

Desnutrición marcada (en Debilidad, con escasa mus Ausencia de grasa subcutá Abdomen protuberante Deposiciones abundantes,

Maduración sexual retrasa Peso y talla < p3 (con pes Masa muscular y tono fra Marcada disminución de g Deposiciones abundantes, Apetito escaso Sin brote de crecimiento p

Masa y tono muscular normales Peso y talla > p 25 Grasa subcutánea normal Masa y tono muscular nor Buen apetito Grasa subcutánea normal Deposiciones normales o casi normales Maduración sexual normal Personalidad normal Buen apetito Falta de resistencia Tos débil ocasional Peso y talla > p 10 Asistencia escolar normal Deposiciones normales o c Cansancio al final del día o tras ejercicio Carraspera Masa y tono muscular normales Maduración sexual normal prolongado FC y FR normales Ligera disminución de grasa subcutánea Irritabilidad Rudeza respiratoria Apetito normal Faltaocasional de resistencia Tos débil ocasional Peso y talla > p 10 Rango bajo del desarrollo motor Roncus y espiración alargada y usualmente localizada Deposiciones más frecuentes y ligeramente anormales Cansancio al final del día o tras ejercicio Carraspera Masa y tono muscular nor Asistencia escolar aceptable Acropaquias + Retraso ligero de maduración sexual prolongado FC y después FR normales Descanso durante el día Tos leve crónica al levantarse, del ejercicio o con el llanto Peso y talla > p 3 (con peso menor que talla) Ligera disminución de gra Cansancio al final del día o luego del ejercicio u ocasionalmente durante el día respiratoria Masa y tono muscular disminuidos Irritabilidad ocasional Rudeza Apetito normal Inactividad moderada Sin tos nocturna Ligera disminución de grasa subcutánea Rango bajo del desarrollo motor Roncus y espiración alargada y usualmente localizada Deposiciones más frecuen Irritabilidad o pasividad ocasional FC y FR ligeramente aumentadas Disminución de grasa subcutánea escolar aceptable Acropaquias + Retraso ligero de madurac RangoAsistencia bajo del desarrollo motor Aumento de diámetro A-P Abdomen ligeramente distendido Asistencia escolar incompleta Estertores gruesos localizados y roncus o sibilancias ocasionales después Apetitodel disminuido Descanso durante el día Tos leve crónica al levantarse, ejercicio o con el llanto Peso y talla > p 3 (con pes Acropaquias +/++ Deposiciones abundantes y pastosas Cansancio al final del día o luego del ejercicio u ocasionalmente durante el día Maduración sexual retrasada Masa y tono muscular dis Inactividad moderada Sin tos nocturna Actividad física y tolerancia a ejercicio limitadas Tos crónica frecuente, usualmente productiva (raramente Peso y talla < p3 (con peso menor que talla) Ligera disminución de gra Descanso durante parte día Irritabilidad o del pasividad ocasional paroxística) FC y FR ligeramente aumentadas Masa muscular y tono francamente reducidos Disminución de grasa sub Disnea posejercicio FC y FR moderadamente aumentadas Marcada disminución de grasa subcutánea Rango bajo del desarrollo motor Aumento de diámetro A-P Abdomen ligeramente dis Retraso motor moderado Roncus y sibilancias (a menudo generalizados) Deposiciones abundantes, grasosas, fétidas Asistencia escolar incompleta Estertores gruesos localizados y roncus sibilancias ocasionales Apetito disminuido Irritabilidad y quisquillosidad Deformación torácica de moderada a intensa Apetito o escaso Pereza y apatía Acropaquias ++/+++ Acropaquias +/++ Sin brote de crecimiento puberal Deposiciones abundantes Escolaridad solo en casa

Actividad general

Actividad generalSin tos Normal Tolerancia a ejercicio normal FC y FR normales Normal Desarrollo motor normal Sin ruidos agregados Tolerancia a ejercicio normal Personalidad normal Sin enfisema Desarrollo motor normal Asistencia escolar normal Sin acropaquias

Fuente: adaptada de: Shwachman H, Kulczycki Ll. Long term of 105 patients with cystic fibrosis. Am J Dis Child 1958; 96(1): 6-15. Actividad física y tolerancia a ejercicio muy Crisis de tos intensa, paroxística, a menudo emetizante y limitadas hemoptoica Confinación a cama o silla Tos nocturna Disnea y ortopnea Taquipnea y taquicardia Retraso motor marcado Roncus y sibilancias generalizados 1-5 Irritabilidad y apatía Cianosis Escolaridad imposible ICC Acropaquias +++/++++

6-10

1-5

6-10

11-15

16-20

21-25

Puntaje

Kulczycki) Tabla Puntaje de gravedad clínica (ShwachmanTabla 6.6. Puntaje de gravedad clínica (ShwachmanKulczycki)

La interpretación del puntaje es la siguiente: • • • • •

Estado clínico excelente: 86-100 puntos Estado clínico bueno: 71-85 puntos Estado clínico levemente afectado: 56-70 puntos Estado clínico moderadamente afectado: 40-55 puntos Estado clínico gravemente afectado: <40 puntos

En el seguimiento de pacientes con FQ las pruebas de función pulmonar que evalúan volúmenes y flujo aéreo son las recomendadas para monitorizar el estado y la progresión de la enfermedad pulmonar. El VEF1 y la rata de declinamiento anual han demostrado que son los que mejor reflejan el estado y se relacionan con la mortalidad en enfermedad pulmonar por FQ227-229. El VEF1 es el más fuerte predictor de muerte en pacientes con FQ. Sin embargo, en todas las edades se ha observado gran variabilidad. En los pacientes más pequeños el FEF25-75 es una medición más sensible pues detecta anormalidades tempranas en las vías aéreas periféricas230. Sin embargo, esta prueba tiene mayor variabilidad que el VEF1. El VEF1 permite evaluar exacerbaciones agudas y la respuesta al tratamiento, por lo que esta prueba espirométrica debe hacerse en los mayores de cinco años en cada visita, como mínimo cada tres meses y, además, en todas las exacerbaciones. Para evaluar efecto terapéutico se recomienda incluir múltiples medidas de función pulmonar para poder interpretar mejor los resultados del tratamiento. Se ha demostrado que a través del tiempo la rata de declinamiento es cada vez menor, lo que hace menos útil este parámetro para evaluar efectividad de nuevas terapias231.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

Evaluación de otros sistemas orgánicos En relación con otros sistemas orgánicos se debe hacer énfasis en: • •

Síntomas relacionados con diabetes: poliuria, polidipsia y pérdida de peso Lo relacionado con el sistema reproductor en niños mayores de diez años: interrogar acerca de menarquia y actividad sexual

Otros exámenes complementarios incluyen: • • • • • •

Cada seis meses a un año: análisis de orina, urea y creatinina sérica para evaluar función renal Según necesidad: proteinograma; densitometría ósea; coprológico y dosaje de vitaminas en plasma, electrolitos en sangre, calcio, fósforo y fosfatasa alcalina Ecocardiograma anual para evaluación de presión pulmonar y repercusión hemodinámica de la enfermedad Cada seis meses: control por Cardiología pediátrica PPD En pacientes que requieren administración crónica de algunos medicamentos debe investigarse con las pruebas específicas efectos adversos y toxicidad a largo plazo: aminoglucósidos (ototoxicidad, nefrotoxicidad), prednisona (hiperglucemia, cataratas y alteraciones en el crecimiento)

Evaluación de aspectos psicosociales La evaluación del aspecto psicosocial incluye: • • • •

Asesoramiento genético Evaluación psiquiátrica Participación de trabajo social: apoyo en la integración familia-equipo y en lo socioeconómico Área emocional: se refiere a alguna particularidad que detecte el médico, como exceso de miedo, rechazo al tratamiento,

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•

fobias o caracteriopatías en el paciente o en algún miembro de la familia Escolaridad: inserción, adaptación, exclusión

Estado nutricional gastrointestinal

manifestaciones

del

aparato

En otro apartado, en la segunda parte de esta guía, se hará referencia a la afectación gastrointestinal con su repercusión nutricional en los pacientes con FQ. Prevención y control de la infección En los últimos veinte años ha habido mayor interés en el control de la infección en pacientes FQ ya que además de que la colonización por patógenos en ellos es cada vez más frecuente, las características de los agentes infecciosos son más complejas. Una vez que la infección crónica se establece, difícilmente se le puede erradicar de los pulmones, debido a la capacidad de las bacterias para formar microcolonias protegidas llamadas biopelículas. Algunas bacterias pueden volverse muy viscosas (mucoides) lo que hace que sean aún más difíciles de erradicar. Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa son los patógenos más frecuentes, seguidos de Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans, Aspergillus, micobacterias no tuberculosas y virus respiratorios. La estrecha relación entre la adquisición de patógenos y la morbimortalidad está bien establecida. Los CDC (Centros para el Control y la Prevención de la Enfermedad), y los centros para el tratamiento de FQ han desarrollado guías para el control de la infección, lo cual mejora la expectativa de vida de los pacientes.

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Para evitar la infección pulmonar debe tenerse en cuenta el modo de adquisición de la infección y el tipo de microorganismo. Las medidas de fácil aplicabilidad en los centros de atención de pacientes en los ámbitos ambulatorio, hospitalario y domiciliario se resumen en: • • • •

Precauciones estándar Precauciones basadas en la transmisión Higiene de manos Cuidado del equipo de terapia respiratoria

Precauciones estándar Para evitar la transmisión de agentes infecciosos a los pacientes o al personal de salud es necesario aplicar una adecuada combinación de medidas como lavado de manos; desinfección y uso de barreras como guantes, gorro, tapabocas, bata y protección ocular. También se debe tener precauciones con los equipos y elementos utilizados por los pacientes (espirómetro, ventilador, camas, etcétera), los cuales pueden estar contaminados con secreciones o cualquier otro fluido. Precauciones basadas en la transmisión Las precauciones se aplican en pacientes con infección comprobada o sospecha de ella. La transmisión de patógenos ocurre por contacto directo de secreciones infectadas; por contacto indirecto (compartir el cepillo de dientes, usar el mismo vaso o estrechar las manos de alguien contaminado con secreciones); y por inhalación de partículas infectadas que se expulsan con la tos, los estornudos o el canto. Por el contrario, la transmisión por medio de partículas suspendidas en el aire no se ha demostrado.

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Las secreciones respiratorias de todos los pacientes con FQ potencialmente hospedan microorganismos clínica y epidemiológicamente peligrosos que puede que no hayan sido detectados en los cultivos, por lo que deben ser educados para retener sus secreciones y mantenerse a una distancia de mínimo 90 cm de otros pacientes para evitar contagiarlos y transmitirles infecciones. Además, deben ser atendidos en días separados en el centro de atención y se les recomienda que asistan a campamentos y eventos sociales separados de otras personas. Higiene de manos El lavado de manos del personal de salud, de los pacientes y de su familia es la práctica más útil en la prevención de la transmisión de agentes patógenos. El lavado de manos también incluye el cuidado de las uñas y la piel de las manos. Se debe hacer antes y después de todo contacto directo con el paciente, con las secreciones o con el equipo. Para hacerlo, deben utilizarse detergentes alcohólicos, clorhexidina o triclosán. Frotarse las manos con alcohol disminuye la contaminación más que el lavado con agua y jabón antimicrobiano. Desinfección de equipos de terapia respiratoria Los centros de atención de pacientes con FQ deberían promover la aplicación de protocolos estandarizados para la limpieza, desinfección y secado de los equipos de terapia respiratoria y deberían educar a los pacientes y a sus familias acerca del cuidado adecuado de los equipos en casa232.

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Transición de niño a adulto El diagnóstico cada vez más temprano, el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento y el seguimiento cada vez más estricto llevan a que la calidad y expectativa de vida mejoren notablemente, con lo cual los pacientes adultos son más frecuentes. Por esta razón, es necesario contar con un programa de cuidado en la transición de niño a adulto y tener centros de atención de FQ para adultos. Aunque muchos adolescentes hacen esta transición con facilidad, los pacientes con enfermedades crónicas deben afrontar ciertos problemas que dificultan este paso. Además de las necesidades y problemas propios de esta etapa del desarrollo humano, factores como baja autoestima, imagen corporal deteriorada, comportamientos riesgosos, problemas en relaciones interpersonales y el alto nivel de depresión que se observa en padres e hijos hacen que esta etapa tenga aun mayor complejidad y deba ser abordada con mayor cuidado. Por el contexto propio de la adolescencia, esta transición debe ser flexible e individualizada233-235. Se deben conocer los factores que están involucrados en esta transición: de un niño con total dependencia de su familia se pasa a un adolescente con mayor autonomía que debe tomar poco a poco el rol activo e independiente en la sociedad propio la adultez, por lo cual el autocuidado llega a ser uno de los pilares del tratamiento. El traslado de los pacientes con FQ a un ambiente de atención de adultos es necesario ya que se empiezan a presentar diferentes problemas y prioridades con las cuales el pediatra no está familiarizado: interacción laboral, de pareja, sentimental, económica, gestación, etcétera.

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Se debe tener en mente desde el momento en que se hace el diagnóstico, para implementarlo de los 18-21 años de edad233. La transición es un proceso que debe ocurrir teniendo en cuenta el desarrollo biológico del niño y debe involucrar a pacientes, familias y al equipo de profesionales que lo atienden. La transición debe ser armoniosa, lenta y continua. Se debe hacer tras un contacto previo con el médico de adultos, el cual debe estar presente en la consulta infantil antes de la transferencia. Debe hacerse en momentos de estabilidad física y psíquica del paciente y su familia y deben intervenir ambos equipos interdisciplinarios (pediátrico y de adultos). Es normal que haya sensación de angustia y resistencia al traslado, pues el modelo de atención varía notablemente y las familias se preocupan porque la calidad de la atención en el nuevo ámbito no sea tan cuidadosa como la que conocen. Además, existe en la familia la preocupación de que su hijo no sea capaz de atender su enfermedad de manera independiente y los padres tienen miedo de que sus hijos los excluyan de manera total de su cuidado. Todas estas preocupaciones pueden mitigarse si la transición se hace de manera integrada y gradual, lo cual disminuye la angustia y los fracasos233-235. En conclusión, es necesario que en cada centro de atención el equipo interdisciplinario esté atento a desarrollar programas que involucren la transición según los requerimientos de cada uno de los pacientes.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: fuerte (1)

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Referencias bibliográficas 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

16. 17. 18. 19. 20. 21. 22.

Fibrosis Quística – Guías de tratamiento Basada en la Evidencia # 5. Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica. A.C.N.P. 2003. Flume P, O’Sullivan B, Karen A, Robinson K et al. Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines: Chronic Medications for Maintenance of Lung Health. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 957–969. The AGREE Collaboration. AGREE Instrument Spanish version, www.agreecollaboration. org. Schünemann H, Jaeschke R, Cook D et al. An Official ATS Statement: Grading the Quality of Evidence and Strength of Recommendations in ATS Guidelines and Recommendations. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 605–614. Welsh MJ, Ramsey BW, Accurso F, Cutting G. Cystic fibrosis. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecular basis of inherited diseases, 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001: 5121–5188. Imalzumi Y. Incidence and mortality rates of cystic fibrosis in Japan, 1969–1992. Am J Med Genet 1995; 58: 161–168. Hamosh A, Fitz-Simmons SC, Macek M Jr, Knowles MR, Rosenstein BJ, Cutting GR. Comparison of the clinical manifestations of cystic fibrosis in black and white patients. J Pediatr 1998; 132: 255–259. Grebbe TA, Doane WW, Richter SF, Seltzer WK, Jain KD. A rational approach to cystic fibrosis mutation analysis in Hispanics: reply to Arzimanoglou et al. Am J Hum Genet 1996; 59(1): 269-72. Pivetta OH, Macri CN. Newborn screening meconium BM test for Cystic Fibrosis. First Latin American CF Congress B. Aires, 1986. DANE. Indicadores demográficos. Disponible en: http://www.dane.gov.co/files/investigaciones/poblacion/series_proyecciones/proyecc1.xls. DANE. Nacidos vivos por área y sexo, según departamento de ocurrencia. Disponible en: http://www.dane.gov.co/files/investigaciones/poblacion/nacimientos/nac_def03/cuadro1. xls. Raskin S et al. Estudio multicentrico das bases da genetica molecular y da epidemiologia de Fibrosis Quística em poblacion Brazilera. Universidad Federal de Paraná; 2001. Corey M, Farewell V. Determinants of mortality from cystic fibrosis in Canada, 1970–1989. Am J Epidemiol 1996; 143: 1007–17. Segal E, Grenoville M, Macri C, Fernández A. Consenso de Fibrosis Quística. Arch Argent Pediatr 1999; 97(3): 188. Aristizabal R, Aristizabal G, Calle M, Carvajal M, Cadavid M. Protocolo Nacional de Fibrosis Quística. Comité Colombiano de Fibrosis Quística. Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica, Asociación Colombiana de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica. Febrero de 1998. Reyes M, Aristizabal G, Leal F. Neumología pediátrica. Infección, alergia y enfermedad respiratoria en el niño. Cuarta edición, ed. Panamericana, 2006. Segal E, Fernández A, Rentería F. Fibrosis quística. Ediciones Journal, Buenos Aires (Argentina) 2004. Bush A, Alton E, Davies J, Griesenbach U, Jaffe A. Cystic Fibrosis in the 21st Century. London 2006. Chillon M, Casals T, Mercier B et al: Mutations in the cystic fibrosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens. NEJM 1995; 332: 1475-80. Jarvi K, Zielenski J, Wilschanski M et al: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and obstructive azoospermia. Lancet 1995; 345: 1578. K De Boeck, Wilschanski M et al. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax 2006: 61(7): 627-635. Elborn JS, Bradley JM. Diagnosing CF: Sweat, Blood and years. Thorax 2006; 61: 556-557.

Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

23. Beryl J, Rosenstein MD, Garry R, Cutting MD. The diagnosis of cystic fibrosis: A consensus statement. Journal of Pediatrics 1998; 132: 589-595. 24. World Health Organization. Classification of cystic fibrosis and related disorders. Report of a Joint Working Group of WHO/ICF(M)A/ECFS/ECFN, 2001. 25. Ministerio de Salud de Chile. Guía Clínica Fibrosis Quística Santiago: Minsal, 2007. 26. K De Boeck, Wilschanski M, Castellani C, Taylor C, Cuppens H, Dodge J, Sinaasappel M. On behalf of the Diagnostic Working Group. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax. 2006 July; 61(7): 627–635. 27. Gibson LE, Cooke RE. A test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocarpina by iontophoresis. Pediatrics 1959; 23: 545-549. 28. Beauchamp M, Grey V, Lands LC. Sweat collection for testing in Canadian Cystic fibrosis Centers, ¿is it optimal? Clinical Biochemistry 2005; 38: 934-937. 29. Beauchamp M, Lands LC. Sweat-Testing: A Review of Current Technical Requirements. Pediatric Pulmonology 2005; 39: 507-511. 30. Gibson LE, Cooke RE. Test for the Concentration of Electrolytes in Cystic Fibrosis of the pancreas Utilizing Pilocarpine by Iontophoresis. Comments by Victor Chernick. Pediatrics 1998; 24: 230-231. 31. Guidelines for the Performance of the Sweat Test for the Investigation of Cystic Fibrosis in the UK. Report from the Multi-Disciplinary Working Group. 32. Vicky A, LeGrys MT, Rosenstein BJ, Basil T et al. National Committee for Clinical Laboratory Standars (NCCLS). Sweat Testing: Sample collection and Quantitative analysis, Approved Guideline- Second Edition 2000; 20: 14. 33. Denning CR, MD, Huang NN et al. Cooperative Study Comparing Three Methods of Performing Sweat Test to diagnose Cystic fibrosis. Pediatrics; 1980: 752-757. 34. Nissin-Rafinia M, Kerem B, Linde L. The CFTR Gene: structure, mutations and specific therapeutic approaches. En: Bush A, Davies J, Jaffe A. Cystic Fibrosis in the 21st century 2006; 2-8. 35. Garry R, Zeitlin P. Genetics and pathophysiology of Cystic Fibrosis. En: Chernick V, Kendig E. Disorders of the Respiratory Tract in Children. Seventh Edition. Philadelphia; WB Saunders 2006; 848-860. 36. Frizzel RA. Functions of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:S54-S58. 37. Tsui LC. The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Am J Respir Crit Care Med 1995; 1 51: S47-S53. 38. The Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium http://www.genetic.sickkids.on.ca/cftr/ 39. Bobadilla JL, Macek M, Fine JP et al. Cystic Fibrosis. A worldwide analysis of CFTR mutations. Correlation with incidence data, and application to screening. Hum Mutat 2002; 19: 575606. 40. Koch C, Cuppens H, Rainisio M et al. Comparison of major disease manifestations between patients with different classes of mutations. Pediatr Pulmonol 2001; 31: 1-12. 41. Wilschanski M, Zielenski J, Markiewicz D et al. Correlation of sweat chloride concentration with classes of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations. J Pediatr 1995; 127: 705-710. 42. Strong TV, Smith LS, Turpin SV et al. Cystic Fibrosis gene mutation in two sisters with mild disease and normal sweat chloride levels. NEJM 1991; 325: 1630-34. 43. Highsmith WE, Burch LH, Zhou Z et al. A novel mutation in the cystic fibrosis gene in patients with pulmonary disease but normal sweat chloride concentrations. NEJM 1994; 31: 974-80. 44. McKone EF, Emerson SS, Edwards KL et al. Effect of genotype on phenotype and mortality in cystic fibrosis. A retrospective cohort study. Lancet 2003; 361: 1671-1676. 45. Population variation of common cystic fibrosis mutations. The Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium. Hum Mutat 1994; 4: 167-177. 46. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. The Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium. NEJM 1993; 329: 1308-1313.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

47. The Molecular Genetic Epidemiology of Cystic Fibrosis. Report of a joint meeting of WHO/ ECFTN/ICF(M)A/ACFS, Genova, Italy, 2002. 48. Mateus HE, Fonseca DJ, Sánchez L et al. Frecuencia de la mutación delF508 en estudiantes de la Facultad de Medicina de la Universidad del Rosario, Bogotá, Colombia. Colomb Med 2007; 38: 352-356. 49. Keyeus G, Rodas C, Bienvenu T et al. CFTR mutations in patients from Colombia: implications for local and regional molecular diagnosis programs. Hum Mutat 2003; 22: 259. 50. Tay L, Mateus H, Fonseca D et al. PCR-heterodúplex por agrupamiento: implementación de un método de identificación de portadores de la mutación más común causal de fibrosis quística en Colombia. Colomb Med 2006; 37: 176-182. 51. Farrell PM, Kosorok MR, Rock MJ, Laxova A, Zeng J, Lai HC et al. Early diagnosis of cystic fibrosis through neonatal screening prevents severe malnutrition and improves long-term growth. Pediatrics 2001; 107; 1-13. 52. Grosse SD, Boyle CA, Botkin JR et al. Newborn screening for cystic fibrosis: evaluation of benefits and risks and recommendations for state newborn screening programs. MMWR Recomm Rep. 2004; 53; 1-36. 53. Lai HJ, Cheng Y, Cho H et al. Association between initial disease presentation, lung disease outcomes, and survival in patients with cystic fibrosis. Am J Epidemiol 2004; 159: 537546. 54. Sharp JK, Rock MJ. Newborn screening for cystic fibrosis. Clinic Rev Allerg inmunol 2008; 35: 107-115. 55. Merelle ME, Nagelkerke AF, Lees CM, Dezateux C. Newborn screening for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2001(3): CD001402. 56. Southem KW, Mèrelle MM, Dankert-Roelse JE, Nagelkerke AD. Cocharne Database Syst Rev. 2009 Jan 21(1): CD001402. 57. Döring G, Conway SP, Heijerman HGM et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus. Eur Resp J 2000; 16(4): 749–767. 58. Canton R, Cobos N et al. Antimicrobial therapy for pulmonary pathogenic colonization and infection by Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients. Clin Microbiol Infect 2005; 11: 690-703. 59. Cystic Fibrosis trust. Report of the UK cystic Fibrosis Trust Antibiotic Group. Second Edition. September 2002. 60. Sheppard MN. The pathology of cystic fibrosis. En: Hodson ME, Geddes D, eds. Cystic Fibrosis. London, Chapman and Hall, 1995: 131-149. 61. Batten JC. Cystic fibrosis in the adults. Recents advances in Respiratory Medecine 2009; 103: 1441-1447. 62. Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group. NEJM 1999; 340: 23-30. 63. Mukhopadhyay S, Singh M. Nebulised antiseudomonal antibiotic therapy in cystic fibrosis: a meta-analysis of benefits and risks. Thorax 1996; 51(4): 364-368. 64. Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. NEJM 1999; 340(1): 23-30. 65. Armstrong DS, Grimwood K, Carlin JB et al. Lower airway inflammation in infants and young children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1197-1204. 66. Elphick HE, Tan A. Single versus combination intravenous antibiotic therapy for people with cystic fibrosis (Cochrane review). En: The Cochrane Library, Issue 3 2002. Oxford. Update Sotware. 67. Tan K, Bunn H. Once daily versus multiple daily dosing with intravenous aminoglycosides for cystic fibrosis (Cochrane Review). En: The Cochrane Library, Issue 3 2002. Oxford. Update Sotware. 68. Breen L, Aswani N. Elective vs symptomatic intravenous antibiotic therapy for cystic fibrosis (Cochrane Review). En: The Cochrane Library, Issue 3 2002. Oxford. Update Sotware. 69. Regelmann WE, Elliott GR, Warwick WJ, Clawson CC. Reduction of sputum Pseudomonas aeruginosa density by antibiotics improves lung function in cystic fibrosis more than do bronchodilators and chest physiotherapy alone. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 914-921.

Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

70. Szaff M, Hoiby N, Flensborg EW. Frequent antibiotic therapy improves survival of cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa infection. Acta Paediatr Scand 1983; 72: 651-657. 71. Jensen T, Pedersen SS, Hoiby N, Koch C, Flensborg EW. Use of antibiotics in cystic fibrosis: the Danish approach. Antibiot Chemother 1989; 42: 237-246. 72. Goss CH, Burns J. Exacerbations in Cystic Fibrosis. 1: Epidemiology and Pathogenesis. Thorax 2007; 62: 360-367. 73. Smyth A. Update on Treatment of Pulmonary Exacerbations in Cystic Fibrosis. Curr Opin Pulm Med. 2006; 12: 440-444. 74. Weiser G, Kerem E. Early Intervention in CF: How to monitor the Effect. Pediatric Pulmonology 2007; 42: 1002-1007. 75. Ferkol T, Rosenfeld M, Milla CE. Cystic Fibrosis Pulmonary Exacerbations. J Pediatr 2006; 148: 259-264. 76. Bethesda MD. Patient Registry Annual Data Report. Cystic Fibrosis Foundation 2002. 77. Burns JL, Gibson RL, McNamara S et al. Longitudinal Assessmemt of Pseudomonas aeruginosa in young Children with Cystic Fibrosis. J Infect Dis 2001, 183: 444-452. 78. Rosemberg SM, Schramm CM. Predictive Value of pulmonary function during Pulmonary Exacerbations in Cystic Fibrosis. Pediatric Pulmonology 1993, 16(4): 227-235. 79. Davis JC. Current and Novel Antimicrobial Approaches. En: Bush A, Alton E, Davis J, Griesenbach U, Jaffe A. Cystic Fibrosis in the 21st Century. 2006; 34: 180-186. 80. Ransey BW. Management of Pulmonary Disease in Patients with Cystic fibrosis. NEJM 1996; 335: 179-188. 81. Elphick HA, Tan A. Single Versus Combination Intravenous Antibiotic Therapy for People with Cystic Fibrosis. The Cohrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane Library, Copyright 2006(1). 82. Gibson R, Burns J, Ramsey W. Pathophysiology and Management of Pulmonary Infections in Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 918–951. 83. Gibson Rl, Emerson J et al. Cystic Fibrosis Theraeutics Development Network Study Group, Significant microbiological effect of inhaled tobramycin in young children with cystic fibrosis. Am J respire Crit Care Med 2003; 167: 841-849. 84. Murphy T, Anbar RD. Treatment with tobramycin solution for inhalation reduces hospitalization in young CF subjects with mild lung disease Pediatric Pulmonology 2004; 38: 314-320. 85. Mc Lusky IB, Gold R. Long term effects of inhaled tobramicin in patient with cystic fibrosis colonized with Pseudomonas aeruginosa. Pediatric Pulmonology 1989; 7: 42-48. 86. Ramsey BW, Dorkin Hl et al. Efficacy de aerolied tobramycin in patients with cystic fibrosis. NEJM 1993; 328: 1740-1746. 87. Wiessemann HG, Steinkamp G et al. Placebo controlled doubled blind randomized study of aeroled tobramycin for early treatment of Pseudomonas aeruginosa colonization in cystic fibrosis. Pediatric Pulmonology 1998: 25: 88-92. 88. Ryan G, Mukhopadhyay S et al. Nebulized anti-pseudomonal antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Library, Issue 3, 2007. 89. Hodson ME, Gallager CG. A randomized clinical trial of nebulized tobramycin or colistin in cystic fibrosis. Eur Resp J 2002; 20: 658-664. 90. Hoiby N, Frederiksen B, Pressler T. Eradication of early Pseudomonas aeruginosa infection. J Cyst Fibros 2005; 4 Suppl 2: 49-54. 91. Bush A. Decisions facing the cystic fibrosis clinician at first isolation of Pseudomonas aeruginosa. Pediatric Respiratory Review 2002; 3(1): 278-284. 92. Schwab UE, Wold AE, Carson JL et al. Increased adherence of Staphylococcus aureus from cystic fibrosis lungs to airway epithelial cells. American Review Respiratory Disease 1993; 148: 365-369. 93. Marks MI. Staphylococcal aspects of cystic fibrosis. Infection 1990; 18(1): 53-56. 94. Franklin D, Lowy MD. Staphylococcus aureus Infections. NEJM 1998; 339(8): 520-530.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

95. Besier S, Smaczny C, Von Mallinkrodt C, Oral A, Ackerman H, Brade V, Wichelhasu TA. Prevalence and clinical significance of Staphylococcus aureus small clony vairants in cystic fibrosis lung diseases. J Clin Microbiol 2007; 45(1): 168-72. 96. Smyth A, Walters S. Prophylactic anti-staphylococcal antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2003. 97. Weaver LT, Green MR, Nicholson K, Mills J, Heeley Meet al. Prognosis in cystic fybrosis tretated with continous flucoxacilina from the neonatal period. Arch Dis Child 1994; 70: 84-89. 98. Leoening-Baucke VA, Mischler E, Myers MG. A placebo controlled trial of cephalexin therapy in the ambulatory management of patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1979; 95: 630-37. 99. Antibiotic Therapy of pulmonary infections in cystic fibrosis. Chest 1998; 94(2). 100. Orenstein DM, Winnie GB, Altman H. Cystic Fibrosis. Update 2002. The Journal of Pediatrics 2002; 140(2): 156-164. 101. Möller LV, Timens W: Haemophilus influenzae in lung of patients with end-stage of pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 950-956. 102. Van Sciffgaarde M, Eijk P et al; Haemophilus influenzae localized in epithelial layers is shieded from antibiotics and antibody mediated bactericidal activity; Microb Pathol 1999; 26(5): 249-62. 103. Shawn DA, Ferris W, Deborah A et al.: Multiple Combination Bactericidal Antibiotic Testing for Patients with Cystic Fibrosis Infected With Burkholderia cepacia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2000; 161: 1206-1212. 104. Jones AM, Dodd ME, Weeb AK. Burkholderia cepacia: current clinical issues, environmental controversies and ethical dilemas. Eur Respir J 2001; 17: 295–301. 105. Denis M St, Ramotar K, Vandemheen K et al. Infection with Burkholderia cepacia Complex Bacteria and Pulmonary Exacerbations of Cystic Fibrosis. Chest 2007; 131; 1188-119. 106. Nazer D, Abdulhamid I, Thomas R, Pendleton S. Home versus hospital intravenous antibiotic therapy for acute pulmonary exacerbations in children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2006; 41(8): 744-9. 107. Wolter JM, Bowler SD, Nolan PJ, McCormack JG. Home intravenous therapy in cystic fibrosis: a prospective randomized trial examining clinical, quality of life and cost aspects. Eur Respir J 1997; 10: 896-900. 108. Salcedo A et al Consensus Conference: Home Intravenous Antibiotic Treatment for Cystic Fibrosis. Arch Bronconeumol 2003; 39(10): 469-75. 109. Flume P, O’Sullivan B, Robinson K. Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines: Chronic Medications for Maintenance of Lung Health. AJRCCM 2007; 05: 1-50. 110. Döring G, Worlitzsch D. Inflammation in cystic fibrosis and its management. Paediatric Respiratory Reviews 2000; 1: 101–106. 111. Konstan M, Berger M. Current understanding of the inflamatory process in cystic fibrosis: Onset and etiology. Pediatric Pulmonology 1997; 24: 137-142. 112. Elizur A, Cannon C, Ferkol T. Airway Inflammation in Cystic Fibrosis. Chest 2008; 133: 489495. 113. Rosenstein B, Eigen H. Risks of alternate-day prednisone in patients with cystic fibrosis. Pediatrics 1990; 87: 245–246. 114. Bisgarard H, Pedersen S. Controlled trial of inhaled budesonide in patients with cystic fibrosis and chronic bronchopulmonary Pseudomonas aeruginosa infection. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1190-1196. 115. Dovey M, Aitken M, Emerson J. Oral Corticosteroid Therapy in Cystic Fibrosis Patients Hospitalized for Pulmonary Exacerbation A Pilot Study. Chest 2007; 132(4): 1212-1218. 116. Eigen H, Rosenstein B, Fitz Simmons S. A multicenter study of alternate-day prednisone therapy in patients with cystic fibrosis. Journal of Pediatrics 1995; 126(4): 515-523. 117. Sethi G, Kumar K. Pulmonary Diseases and Corticosteroids. Indian J Pediatr 2008; 75 (10): 1045-1056. 118. Gupta P, Bhatia V. Corticosteroid Physiology and Principles of Therapy. Indian J Pediatr 2008; 75(10): 1039-1044.

Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

119. Aulakh R, Singh S. Strategies for Minimizing Corticosteroid Toxicity: A Review. Indian J Pediatr 2008; 75(10): 1067-1073. 120. Wojtczak H, Kerby G, Wagener J. Beclomethasone Diproprionate Reduced Airway In ammation Without Adrenal Suppression in Young Children With Cystic Fibrosis: A Pilot Study. Pediatr Pulmonol 2001; 32: 293-302. 121. Minicucci L, Severi G, Cresta L, Giannattasio A, Lorini R, Haupt R. Impact of inhaled corticosteroids on the risk of early Pseudomonas aeruginosa acquisition in cystic fibrosis. Acta Paediatric 2003; 92: 684-687. 122. Talmaciu I, Varlotta L, Mortensen J, Schidlow D. Risk Factors for Emergence of Stenotrophomonas maltophilia in Cystic Fibrosis. Pediatr Pulmonol 2000; 30: 10-15. 123. Boeck K, Baets F, Malfroot A, Desager K. Do inhaled corticosteroids impair long-term growth in prepubertal cystic fibrosis patients? Eur J Pediatr 2007; 166: 23–28. 124. Lail Ch, FitzSimmins S, Alleen D. Risk of persistent growth impaiement after alternate day prednisone treatment in chidren with Cystic Fibrosis. J Med 2000; 342: 851-9. 125. Balfour-Lynn I, Lees B, Hall P, Phillips G, Khan M, Flather M, Stuart J. Multicenter Randomized Controlled Trial of Withdrawal of Inhaled Corticosteroids in Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1356–1362. 126. Balfour-Lynn I, Klein N, Dinwiddie R. Randomised controlled trial of inhaled corticosteroids (fluticasone propionate) in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1997; 77: 124–130. 127. Consenso Nacional de Manejo de Fibrosis quística. Asociación Argentina de Fibrosis Quística. Revista Argentina de Pediatría 2000; 30(3). 128. Balfour-Lynn I, Walters S, Dezateux C. Inhaled corticosteroids for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000; art. No.: D001915. DOI:10.1002/14651858. CD001915. 129. Dezateuz C, Walters S. Inhaled Corticosteroids for cystic fibrosis. The Crochrane Library October 1999 Systematic Reviews. 130. Cheng K, Ashby D. Oral steroids for cystic fibrosis. The Cochrane Library. Systematic Review 2000. 131. Auerbach H, Williams M, Kirkpatrick J, Colton H. Alternate day prednisone reduces morbidity and improves pulmonary function in cystic fibrosis. Lancet 1985; 2: 686–688. 132. Konstan MW, Byard PJ, Hoppel CL, Davis PB. Effect of high dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. NEJM 1995; 322: 848-54. 133. Konstan M, Schluchter M, Xue W et al. Clinical Use of Ibuprofen Is Associated with Slower FEV1 Decline in Children with Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1084– 1089. 134. Lands LC, Milner R, Cantin AM, Manson M, Corey M. High-dose ibuprofen in cystic fibrosis: Canadian safety and effectiveness trial. J Pediatr 2007; 151: 249-54. 135. Lands LC, Stanojevic S. Oral non-steroidal anti-inflammatory drug therapy for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2007; 17(4). 136. Bush A, Davies J. Non! to Non-Steroidal Anti-Inflammatory Therapy for Inflammatory Lung Disease in Cystic Fibrosis (at Least at the Moment). J Pediatr 2007; 151: 228-30. 137. Koyama H, Geddes DM. Erytromycin and diffuse panbronchiolitis. Thorax 1997; 52: 915918. 138. Vega-Breceño L, Sánchez I. Macrólidos en fibrosis quística: Pasado, presente y futuro. Neumología Pediátrica 2007; 2(2): 90-94. 139. Saiman L, Marshall BC, Mayer N, Burns JL, Quitner AL. Azitromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas auruginosa: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 1749-1756. 140. Ordoñez CL, Stulbarg M, Grundland H, Liu JT, Bourshey HA. Effect of claritromycin on airway obatruction and inflammatory markers in induced sputum in cystic fibrosis: a pilot study. Pediatric Pulmonology 2001; 32: 29-37. 141. Wolter J, Seeney S, Bell S, Bowlwe S, Masel P. Effect of long term treatment with azithroycin on disease parameter in cystic fibrosis: a randomized trial. Thorax 2002; 57: 212-216. 142. Equi A, Balfour IM, Bush A. Long term azitromycin in children with cystic Fibrosis: a randomized, placebo.controlled crossover trial. Lancet 2002; 360: 978-984.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

143. Southern KW, Barker PM, Solis A. Antibióticos macrólidos para la fibrosis quística (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 4, 2007. Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 4. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). 144. Halfhide C, Evans HJ, Couriel JC et al. Inhaled bronchodilators for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2005 Oct 19;(4): CD003428. 145. King M, Dasgupta B, Tomkiewicz RP, Brown NE. Rheology of cystic fibrosis sputum after in vitro treatment with hypertonic saline alone and in combination with recombinant human deoxyribonuclease I. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 173-7. 146. Wills PJ, Hall RL, Chan W, Cole PJ. Sodium chloride increases the ciliary transportability of cystic fibrosis and bronchiectasis sputum on the mucus-depleted bovine trachea. J Clin Invest 1997; 99: 9-13. 147. Robinson M, Regnis JA, Bailey DL, King M, Bautovich GJ, Bye PT. Effect of hypertonic saline, amiloride, and cough on mucociliary clearance in patients with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1503-9. 148. Robinson M, Hemming AL, Regnis JA et al. Effect of increasing doses of hypertonic saline on mucociliary clearance in patients with cystic fibrosis. Thorax 1997; 52:900-3. 149. Wark PAB, McDonald V, Jones AP. Nebulised hypertonic saline for cystic Fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD001506. DOI: 10.1002/14651858. CD001506. pub2. 150. Eng PA, Morton J, Douglass JA, Riedler J, Wilson J, Robertson CF.. Short-term efficacy of ultrasonically nebulized hypertonic saline in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1996; 21: 7783. 151. Suri R, Wallis C, Bush A et al. A comparative study of hypertonic saline, daily and alternateday rhDNase in children with cystic fibrosis. Health Technol Assess. 2002; 6(34): iii, 1-60. 152. Elkins M, Robinson M, Rose B et al. Controlled Trial of Long-Term Inhaled Hypertonic Saline in Patients with Cystic Fibrosis. NEJM 2006; 354: 229-40. 153. Subbarao P et al. Pilot Study of Safety and Tolerability of Inhaled Hypertonic Saline in Infants With Cystic Fibrosis. Pediatr Pulmonol 2007; 42: 471–476. 154. Wark P, McDonald VM. Nebulised hypertonic saline for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15; (2): CD001506. 155. Bakker E. Tiddens H. Pharmacology, clinical efficacy and safety of recombinant human DNase in cystic fibrosis. Expert Rev Resp Med 2007; 1(3): 317-329. 156. Rubin B. The pharmacologic approach to airway clearance: Mucoactive agents. Paediatric Respiratory Reviews 2006; 7S: 215–219. 157. Van der Giessen L. Does the timing of inhaled dornase alfa matter? J Cyst Fibros 2009; 8 Suppl 1:S6-9. 158. Konstan M. Dornase Alfa and Progression of Lung Disease in Cystic Fibrosis. Pediatr Pulmonol 2008; 43: S24-S28. 159. Mcphail G, Acton J, Fenchel MC et al. Improvements in Lung Function Outcomes in Children with Cystic Fibrosis are Associated with Better Nutrition, Fewer Chronic Pseudomonas aeruginosa Infections, and Dornase Alfa Use. J Pediatr 2008; 153(6): 752-7. 160. Konstan M, Morgan W, Butler S, Pasta D, Craib M. Risk Factors For Rate of Decline in Forced Expiratory Volume in One Second in Children and Adolescents with Cystic Fibrosis. J Pediatr 2007; 151: 134-9. 161. To the Editor. The Timing of rhDNase in Relation to Airway Clearance Therapy-Unplugged. Pediatric Pulmonology 2007; 42: 1235-39. 162. Wilson C, Robbins L, Murphy J, Chang A. Is A Longer Time Interval Between Recombinant Human Deoxyribonuclease (Dornase Alfa) and Chest Physiotherapy Better? A Multi-Center, Randomized Crossover Trial. Pediatric Pulmonology 2007; 42: 1110–1116. 163. Laube B, Auci R. Effect of rhDNAsa on airflow obstruction and mucociliary clearance in cystic fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1996; 153: 752760. 164. Wilmott R, Amin R. Aerosolized recombinant human DNAsa in hospitalized cystic fibrosis patients with acute pulmonary exacerbations. American Journal and Respiratory and Critical Care Medicine 1996; 153: 1914-1917.

100

Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

165. Suri R. The Use of Human Deoxyribonuclease (rhDNase) in the Management of Cystic Fibrosis. Biodrugs 2005; 19(3): 135-144. 166. Erdeve O. Efficacy and safety of nebulized recombinant human DNase as rescue treatment for persistent atelectasis in newborns: case-series. Croat Med J 2007; 48(2): 234-9. 167. Slattery D, Waltz D, Denham B. Bronchoscopically Administered Recombinant Human DNase for Lobar Atelectasis in Cystic Fibrosis. Pediatric Pulmonology 2001; 31: 383-388. 168. Kearney C, Wallis C. Deoxyribonucleasa for cystic fibrosis (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford. 169. Fuchs H, Borowitz D. Effect of aerolized recombinant Human DNAsa on exacerbations on respiratory symptoms and on pulmonary function in patients whit cystic fibrosis. NEJM 1994; 331: 637-42. 170. McCoy K, Hamilton J. Effect of twelve week administration of Dornase alpha in patients with advanced cystic fibrosis lung disease. Chest 1996; 110: 889-95. 171. Ratjen F. Aerosol Therapy in Cystic Fibrosis: Weighing the Evidence. Pediatric Pulmonology 2008; 43: S3–S4. 172. Ramsey BW, Astley SJ et al. Efficacy and safety of short-term administration of aerosolized recombinant human deoxyribonucleasa in patients with cystic fibrosis. American Review of Respiratory diseases 1993; 148: 145-151. 173. Shah P, Scottt S, Hodson M. Report on a multicentre study using recombinant human DNAsa 1 in treatment of cystic fibrosis patients with severe disease. En: Proceedings of the 7th North American Cystic Fibrosis Conference. Pediatric Pulmonology 1993: S13-6. 174. Sanders N, Franckx H, De Boeck H, Haustraete J, C de Smedt S, Demeester J. Role of magnesium in the failure of rhDNase therapy in patients with cystic fibrosis. Thorax 2006; 61: 962–968. 175. McKenzie S, Chowdhury S, Strandvik B, Hodson M. ERCF Analysis of Pulmozyme Safety. Pediatr Pulmonol 2007; 42: 928-937. 176. Fitzgerald D, Hilton J, Jepson B, Smith L. A Crossover, Randomized, Controlled Trial of Dornase Alfa Before Versus After Physiotherapy in Cystic Fibrosis. Pediatrics 2005; 116: e549–e554. 177. Marks J. Airway clearance devices in cystic fibrosis. Paediatric Respiratory Reviews 2007; 8: 17–23. 178. Giessen L, Jongste J, Gosselink R, Hop W, AWM H. RhDNase Before Airway Clearance Therapy Improves Airway Patency in Children With CF. Pediatric Pulmonology 2007; 42: 624-630. 179. Johnson J, Connolly M, Jacobs P, Montgomery M, Brown N, Zuberbuhler. Cost of Care for Individuals with Cystic Fibrosis: A Regression Approach to Determining the Impact of Recombinant Human DNase. Pharmacotherapy 1999; 19(10): 1159-1166. 180. Ranasinha C, Assoufi B. Efficacy and safety of short term administration of aerosolised recombinant human DNAsa 1 in adults with stable stage cystic fibrosis. Lancet 1993; 342: 199-202. 181. Sun F et al. Additive effect of dornase alfa and Nacystelyn on transportability and viscoelasticity of cystic fibrosis sputum. Can Respir J 2002; 9 (6): 401-406. 182. Henke M, Ratjen F. Mucolytics in cystic fibrosis. Pediatric Respiratory Reviews 2007; 8: 2427. 183. Griese M, Ramakers J, Krasselt A, Starosta V y Cols. Improvement of Alveolar Glutathione and Lung Function but Not Oxidative State in Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 822–828. 184. Sagel S, Kapsner R, Osberg I, Sontag M, Accurso F. Airway Inflammation in Children with Cystic Fibrosis and Healthy Children Assessed by Sputum Induction. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1425–1431. 185. Tirouvanziam R et al. High-dose N-acetylcysteine as a systemic antioxidant and potent inhibitor of lung inflammation in CF: A pilot phase I trail. Pediatr Pulmonol 2005; 40: S 28: 214. 186. Duijvestijn Y, Brand P. Systematic review of N acetylcysteine in cystic fibrosis. Acta Paediatr 1999; 88: 38-41.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

101

187. Fayon M. CF Emerging therapies: Modulation inflammation. Paediatric Respiratory reviews 2006; 7S:S170-S174. 188. Accurso F. Update in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 754-757. 189. Van der Schans CP, Prasad A, Main E. Chest Physiotherapy compared to no chest physiotherapy for cystic fibrosis (review). Cochrane Database Syst Rev 2006 Aprl 19 (2): CD003147. 190. Flume P, Yankaskas J, Ebeling M, Hulsey T, Clark L. Massive Hemoptysis in Cystic Fibrosis. Chest 2005; 128: 729–738. 191. Texereau J, Jamal D, Choukroun G, Burge P. Determinants of mortality for adults with cystic fibrosis admitted in Intensive Care Unit: a multicenter study. Respiratory Research 2006; 7: 14. 192. Berlinski A, Fan L, Kozinetz C. Invasive Mechanical Ventilation for Acute Respiratory Failure in Children With Cystic Fibrosis: Outcome Analysis and Case-Control Study. Pediatric Pulmonology 2002; 34: 297–303. 193. Prados C, Máiz L, Antelo C, Baranda F. Fibrosis quística: consenso sobre el tratamiento del neumotórax y de la hemoptisis masiva y sobre las indicaciones del trasplante pulmonar Arch Bronconeumol 2000; 36: 411-416. 194. Kremer T, Zwerdling R, Michelson P, O’Sullivan B. Intensive Care Management of the Patient with Cystic Fibrosis. Journal of Intensive Care Medicine 2008; 23(3): 158-177. 195. Bush A, Alton E, Davies J. Cystic Fibrosis in the 21st century. Progress in Respiratory Research. Basel Karger, 2006; 34: 45-53. 196. Russi D, Vero A, Pinchak M, Pirez C. Hemoptisis en la infancia. Un desafío diagnósticoterapéutico para el pediatra. A propósito de dos casos clínicos. Arch Pediatr Urug 2007; 78(3): 165-169. 197. Sood N, Paradowski L, Yankaskas J. Outcomes of Intensive Care Unit Care in Adults with Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 335–338. 198. Nielson D, Kleinhenz M. UCSF Treatment Guidelines for Hospital Management of Adults with Cystic Fibrosis. Revised September 1, 2005. 199. Boza M, Fielbaum O, Kogan R, Walker B, Pérez M, Pierry C. Guía Clínica de Fibrosis Quística 2007. Serie de guías clínicas de Chile Nº 51. 200. Vedam H, Moriarty C, Torzillo P, McWilliam D. Improved outcomes of patients with cystic fibrosis admitted to the intensive care unit Journal of Cystic Fibrosis 2004; 3: 8–14. 201. Akiki A, Aznarez A, Brea S. Protocolo de atención para pacientes portadores de Fibrosis Quística 2006. Montevideo. 202. Barben J, Robertson D, Olinsky A, Ditchfield M. Bronchial artery embolization for hemoptysis in young patients with cystic fibrosis. Radiology 2002; 224(1): 124–30. 203. Brinson G, Noone P, Mauro M. Bronchial artery embolization for the treatment of hemoptysis in patients with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1951-1958. 204. Flume P. Pneumothorax in cystic fibrosis. Chest 2003; 123: 217-221. 205. Fraser K, Tullis E, Sasson Z. Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in Adult Cystic Fibrosis, Role of Hypoxemia. Chest 1999; 115: 1321–1328. 206. Girgis R, Stephen C. Pulmonary Hypertension Associated with Chronic Respiratory Disease. Clin Chest Med 2007; 28: 219–232. 207. Chen KY, Ko SC, Hsueh PR et al: Pulmonary fungal infection: Emphasis on microbiological spectra, patient outcome and prognostic factors. Chest 2001; 120: 177-184. 208. Bakare N, Rickerts V, Bargon J, Just-Nubling G: Prevalence of Aspergillus fumigatus and other fungal species in the sputum of adult patients with cystic fibrosis. Mycoses 2003; 46: 19-23. 209. Mastella G, Rainisio M, Harmans HK: Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis in cystic Fibrosis: A European Epidemiological Study. Eur J 2000; 16: 464-471. 210. FitzSimmons SC. Cystic Fibrosis Foundation patient registry: 1995 annual data report. Bethesta MD: Cystic Fibrosis Foundation 1996. 211. Geller DE, Kaplowitz H, Light MJ, Colin AA. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: reported prevalence, regional distribution, and patient characteristics. Chest 1999: 116: 639-46.

102

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212. Nelson LA, Callerame ML, Schwartz RH. Aspergillosis and atopy in cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis 1979; 120: 863-73. 213. Nepomuceno IB, Esrig S, Moss RB. Allergic bronchopulmonary aspergillosis cystic fibrosis: Role of Atopy and response to Itraconazole. Chest 1999; 115: 364-70. 214. Chauhan B, Santiago L, Kirschmann DA et al. The association of HLA-DR alleles and T-Cell activation with allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Immunol 1997; 159: 4072-6. 215. Mroueh S, Spock A. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis. Chest 1994; 105: 32-6. 216. Report the Research committee of the British Thoracic Association. Inhaled beclomethasone dipropionate in allergic bronchopulmonary aspergillosis Br J Dis Chest 1979; 73: 349-56. 217. Denning DW, Van Wye JE, Lewiston NJ, Stevens DA. Adjuntive Therapy of allergic bronchopulmonary aspergillosis with itraconazole. Chest 1991; 100: 813-9. 218. Skov M, Hoiby N, Koch C. Itraconazole treatment of allergic Bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis. Allergy 2002; 57: 723-28. 219. Elphick H, Souther K. Antifungal therapies for allergic bronchopulmonary aspergillosis in people with cystic fibrosis. Cochrane database of system reviews 2000. Issue 4 art CD 202204. 220. Moran A, Hardin D, Rodman D et al. Diagnosis, screening and management of cystic fibrosis related diabetes mellitus: a consensus conference report. Diabetes Res Clin Pract 1999; 45: 61-73. 221. World Health Organization 1999: Definition, diagnosis and classification of Diabetes and its complications. WHO, Department of Non Communicable disesase surveillance, Geneva. 222. Garagorri JM, Rodriguez G, Ros L, Sánchez A. Early detection of impaired glucose tolerance in patients with cystic fibrosis ande predisposition factors, J Pediatr Endocrinol Metab 2001 ; 14: 53-60. 223. Moran A, Doherty L, Wang X, Thomas W. Abnormal glucose metabolism in cystic fibrosis. J Pediatric 1998; 133: 10-17. 224. American Diabetes Association. Standards for Medical Care for patients with Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003; 26: S33-S50. 225. American Diabetes Association. Care of Children and Adolescents with type 1 Diabetes. Diabetes Care 2005; 28(1): 186-212. 226. American Diabetes Association: Insulin Administration. Diabetes Care 2003; 26: 121S1219. 227. Kerem E, Reisman J, Corey M, Canny GJ, Levison H. Predicting mortality in patients with cystic fibrosis. NEJM 1992; 326: 1187–1191. 228. Schluchter MD, Konstan MW, Davis PB. Jointly modelling the relationship between survival and pulmonary function in cystic fibrosis patients. Stat Med 2002; 21: 1271–1287. 229. Corey M, Edwards L, Levison H, Knowles M. Longitudinal analysis of pulmonary function in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1997; 131: 809–814. 230. Quan JM, Tiddens HA, Sy JP et al. Pulmozyme Early Intervention Trial Study Group. A twoyear randomized, placebo controlled trial of dornase alfa in young cystic fibrosis patients with mild lung function abnormalities. J Pediatr 2001; 139: 813–820. 231. Corey M. Power Considerations for Studies of Lung Function in Cystic Fibrosis. Proc Am Thorac Soc 2007; 4: 334-337. 232. Saiman L, Siegel J. Infection control in Cystic Fibrosis. Clinical Microbiology Reviews 2004: 57-71. 233. Hink H, Schellhase D. Transitioning Families to Adult Cystic Fibrosis Care. JSPN 2006; 11(4): 260- 263. 234. Madge S. Growing up and growing older with cystic fibrosis. J R Soc Med 2006; 99(Suppl 46): 23–26. 235. Webb AK, Jones AW, Dodd ME. Transition from pediatric to adult care: problems that arise in the adult cystic fibrosis clinic. J R Soc Med 2001; 94(Suppl 40): 8–11.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

103

Afectación gastrointestinal y nutricional en pacientes con fibrosis quística Esta parte de la guía constituye una actualización de guías publicadas en nuestro país en lo referente a aspectos gastrointestinales y de nutrición de pacientes con FQ1,8,9. Se hará el análisis de manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento farmacológico y nutricional. Manifestaciones clínicas Hay síntomas y signos gastrointestinales y hepatobiliares claves que hacen sospechar FQ. En las tablas 7, 8, 9 se resumen las principales manifestaciones gastrointestinales2-7. Los pacientes con historia o hallazgos físicos sugestivos deben ser derivados a centros de referencia especializados de forma inmediata.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

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105

35-60 50 10-15 10-20 1-5 > 10 10-20

Malnutrición

Pancreatitis

Íleo meconial

Prolapso rectal

Intususcepción

ERGE1

SOID2

++++

Neo-nato

+++

Lactante

++++

Niño

+++

++++

Adolescente

+++

++++

+++

++++

Adulto

Absceso 1-2 apendicular 1 : enfermedad por reflujo gastroesofágico 2 : síndrome de obstrucción intestinal distal

70-90

Frecuen-cia (%)

Malaabsorción

Síntomas

Tabla 7. Manifestaciones gastrointestinales en pacientes con fibrosis quística

Tabla 8. Manifestaciones hepatobiliares en pacientes con fibrosis quística Complicaciones hepáticas Colestasis neonatal

Frecuencia (%) <5

Elevación de aminotransferasas

10-35

Hígado graso

15-30

Cirrosis biliar focal

11-70

Cirrosis multilobar, hipertensión portal

2-5

Falla hepática

Rara

Complicaciones biliares Microvesícula Colelitiasis

Frecuencia (% ) 5-20 10

Enfermedad biliar intrahepática

Desconocida

Enfermedad biliar extrahepática

Desconocida

Colangitis esclerosante

Obstrucción del conducto biliar común

Colangiocarcinoma

Raro

Fuente: Elaborada con base en: Sokol RJ, Durie PR. Recommendations for Management of Liver and Biliary Tract Disease in Cystic Fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28 (S1): S1S13.

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Tabla 9. Manifestaciones gastrointestinales y hepatobiliares en pacientes con fibrosis quística según edad Neonatos/lactantes menores

Íleo meconial; ictericia colestásica; síndrome de edema, anemia y desnutrición; esteatorrea, malaabsorción, falla en el crecimiento, vómitos recurrentes

Lactantes

Falla en el crecimiento, diarrea crónica, prolapso rectal, sabor salado de la piel, hiponatremia e hipocloremia crónicas, historia familiar o muertes sugestivas de FQ

Preescolar

Falla en el crecimiento, dolor abdominal recurrente, prolapso rectal, invaginación intestinal, diarrea crónica, hipocratismo digital, hiponatremia e hipocloremia crónicas, hepatomegalia o hepatopatía inexplicada, pólipos nasales

Escolares

Diarrea crónica, síndrome de obstrucción intestinal distal, pancreatitis, prolapso rectal, hepatomegalia

Adolescente/adulto

Dolor abdominal recurrente, hipocratismo digital, pancreatitis, síndrome de obstrucción intestinal distal, cirrosis hepática e hipertensión portal, falla en el crecimiento, esterilidad masculina con azoospermia, disminución de la fertilidad en mujeres

Fuente: Elaborada con base en: Jaramillo MA, Vera-Chamorro JF, Briceño GD et al. Fibrosis Quística: aspectos gastrointestinales y nutricionales. En: Vera-Chamorro JF, Suárez MA, Briceño GD. Guías de Gastrohepatología y Nutrición Pediátrica Basadas en la Evidencia. Distribuna 2006: 209-262. Ministerio de Salud de Chile. Guía Clínica Fibrosis Quística. Santiago: Minsal, 2007.

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107

De 10-15% de recién nacidos con FQ tienen signos y síntomas de obstrucción intestinal, secundaria a tapón de meconio en el íleon terminal, que se manifiesta clínicamente en los dos primeros días de vida. Esta obstrucción es patognomónica de FQ. La mitad de los casos de íleo meconial tienen complicaciones como vólvulos y atresia intestinal con perforación y peritonitis meconial o sin ella. El síndrome de tapón de meconio en el período neonatal, situación más benigna que la anterior, se caracteriza por obstrucción del colon y solo 10-20% de estos niños tienen FQ12,13,16. La ictericia colestásica puede aparecer varias semanas después con manifestaciones sugestivas de atresia biliar, pero la ictericia se resuelve espontáneamente. Después del período neonatal, hasta 30% de los pacientes cursan con elevación asintomática de aminotransaminasas y/o fosfatasa alcalina y nunca desarrollan síntomas de disfunción hepática. Tan solo 2-5% de los niños tienen cirrosis multilobar y mueren por estas complicaciones La falla hepática es rara15,16. El síndrome SOID (obstrucción intestinal distal), equivalente al EIM (íleo meconial), ocurre principalmente en pacientes con insuficiencia pancreática (80-92%). Se define como obstrucción fecal completa o incompleta en el área ileocecal por masas fecales adheridas firmemente a la mucosa, pudiendo palparse una masa en el abdomen, con dolor abdominal intermitente, hiporexia y pérdida de peso. Esta sintomatología debe ser diferenciada del estreñimiento (impactación fecal gradual en todo el colon)13. Diagnóstico La falla en el crecimiento asociada a edema, hipoalbuminemia, distensión abdominal y esteatorrea, con deposiciones

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frecuentes, blandas, grandes, fétidas y grasosas hace sospechar insuficiencia pancreática, la cual ocurre hasta en 90% de los pacientes. Los pacientes con suficiencia pancreática absorben más de 93% de la grasa ingerida, no tienen esteatorrea y no requieren enzimas con las comidas10,11,14. Los pacientes con FQ menores de cuatro años deberían tener al menos una prueba diagnóstica para identificar insuficiencia pancreática cada seis meses y los mayores de cuatro años deberían tener investigación rutinaria cada año o más frecuentemente si hay falla en el crecimiento, pérdida de peso o síntomas sugestivos de malabsorción y esteatorrea17. La medición de elastasa-1 pancreática es el método de elección para esta investigación17,18, pero en nuestro medio no se dispone de esta prueba.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Pruebas de función pancreática y malaabsorción Las pruebas para evaluar la función pancreática son:19-21 • • •

Indirectas: sudán en materia fecal, esteatocrito ácido, Van de Kamer, enzimas en materia fecal, bentiromida, dilaurato de fluoresceína Directas: de intubación, uso de estimulantes hormonales o naturales Sanguíneas: enzimas pancreáticas y polipéptidos pancreáticos

Las pruebas de función pancreática directas son de ayuda para determinar la reserva pancreática en pacientes que tienen suficiencia pancreática. Más de 93-98% de la capacidad del

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páncreas exocrino debe perderse antes de que ocurran signos y síntomas de esteatorrea7. Sudán III Se cuantifica la cantidad de grasa detectada microscópicamente, según los criterios usados por Drumey22: normal (+): hasta 100 glóbulos de grasa con diámetro de 1-4 μm usando magnificación de 400; (2+): hasta 100 glóbulos de grasa con diámetro de 1-8 μm; (3+): más de 100 glóbulos de grasa con diámetro de 6-75 μm.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) Esteatocrito ácido Es un método semicuantitativo rápido y simple, que mediante centrifugación de materia fecal recogida en tubo capilar logra la separación de una capa de partículas de grasa en la porción superior que se compara con un normograma para su interpretación. Se considera normal de 0-2%, patológico > 4% y resultados de 3% requieren cuantificación de grasas. El esteatocrito ácido comparado con el estándar de oro (Van de Kamer) es de buen rendimiento en pacientes con malaabsorción de grasas22-25.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Van de Kamer Es un método cuantitativo y es considerado como el estándar de oro para la evaluación en pacientes con esteatorrea. Mide los ácidos grasos de la materia fecal recolectada durante 72 horas

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mediante la comparación con la cantidad real de la ingesta de grasas durante los tres días del estudio. Se interpreta midiendo el porcentaje de absorción de grasas. Normalmente la excreción de grasas es menor de 5% de la ingestión (coeficiente de absorción de grasas mayor de 95%). Para su cálculo se debe mantener la materia fecal refrigerada y hacer registro de la ingesta de grasas (en gramos) al mismo tiempo durante las 72 horas. El COA (coeficiente de absorción de grasas) se calcula de la siguiente forma22-27:

El COA normal es en prematuros de 60-75%, en neonatos de término de 80-85%, en niños de diez meses a tres años de 8595% y en mayores de tres años de 95%8,9,22-25,26.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Elastasa-1 fecal Es una prueba que utiliza anticuerpos monoclonales contra diferentes epítopos específicos de la elastasa pancreática humana y tiene la ventaja de no degradarse durante el tránsito intestinal (a diferencia de la quimotripsina), no ser afectada por enzimas pancreáticas exógenas y mostrar poca variabilidad día a día. La eslastasa-1 pancreática es altamente sensible (100%), pero un poco menos específica (86%). Los resultados falsos negativos se explican por el efecto dilucional de la diarrea18.

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Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Otras pruebas El tripsinógeno inmunorreactivo en niños mayores de ocho años de edad y la determinación de quimotripsina fecal se usan como indicadores de insuficiencia pancreática. Alteraciones hepatobiliares La enfermedad hepática es frecuente en pacientes con FQ y su detección debe ser en la primera década de la vida, especialmente en pacientes con íleo meconial, de sexo masculino y con genotipos que determinan enfermedad de mayor gravedad28. En cada consulta médica debe examinarse la textura del borde hepático (suave, firme o duro), así como determinarse si hay hepatomegalia, la cual se mide en la línea medioclavicular por medio de percusión, y palparse el borde esplénico10,27-29. En pacientes con cirrosis el hígado no es palpable o es pequeño y generalmente asociado a esplenomegalia. Se considera hepatomegalia cuando el hígado se palpa 1,5-2 cm por encima de los siguientes valores normales10,27-29: • • • • • •

Nacimiento: 3-5,5 cm 1 año: 4-6 cm 3 años: 5-7 cm 5 años: 6-8 cm 12 años: 7-9 cm > 13 años: 12 cm

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: débil (2)

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La elevación de la ALT (alanino aminotransferasa) tiene sensibilidad de 52% y especificidad de 77% y la GGT (gammaglutamil aminotransferasa) de 50 y 74% respectivamente para daño hepático30. Dado que su elevación es intermitente, se recomienda hacer medición enzimática cada seis a doce meses, incluyendo fosfatasa alcalina, bilirrubinas, albúmina, protrombina y ecografía hepatobiliar para determinar si los pacientes requieren evaluación más completa (biopsia hepática percutánea y/o colangiografía)10,30. Los cambios de la ecografía hepatobiliar son un marcador temprano y predictores de la progresión de la enfermedad hepatobiliar en niños con FQ, independientemente de los estudios bioquímicos1,31,32.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) El ácido ursodeoxicólico es un ácido biliar hidrofílico normalmente presente en la bilis en cantidad limitada. Constituye 3% de los ácidos biliares, es altamente polar y por ende no tóxico, por lo que desplaza la acumulación de los ácidos biliares potencialmente tóxicos en las enfermedades hepáticas, con efecto citoprotector, antioxidante y antilitiásico. En pacientes con FQ con dosis de 20 mg/kg/día se consigue disminución en la progresión de la cirrosis nodular y de las alteraciones de las pruebas de función hepática17,33-39. No hay datos sobre si previene la necesidad de trasplante y no se indica como preventivo35-39.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2)

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113

Evaluación y tratamiento nutricional El deterioro del estado nutricional, cuya frecuencia puede llegar a 30%, dependiendo de los parámetros de referencia de crecimiento usados, guarda relación directa con el descenso de los parámetros de la función pulmonar y es factor predictivo de supervivencia. Los niños menores de dos años y los adolescentes son los más afectados40-42,47. Los factores que intervienen en el desarrollo de desnutrición se resumen en la tabla 10. El crecimiento y estado nutricional43-47 deben ser monitorizados al menos cada tres meses en: • • •

Los primeros doce meses después del diagnóstico en cada paciente Los primeros doce meses de vida, si el diagnóstico fue prenatal o al nacimiento El crecimiento peripuberal (niñas: nueve a dieciséis años, niños: doce a dieciocho años)

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: débil (2) En la tabla 11 se resumen los parámetros de medición y la frecuencia con que se deben hacer.

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Tabla 10. Factores asociados a desnutrición en pacientes con fibrosis quística Aumento del gasto de la energía de reposo •

Tos crónica/trabajo respiratorio

•

Infecciones pulmonares

•

Deterioro de la función pulmonar

•

Tipo de genotipo/defecto intracelular en requerimiento energético

Aumento de pérdida nutrientes •

Insuficiencia pancreática

•

Reducción en ácidos biliares

•

Defectos intestinales

•

Ciclo tos-vómito

•

Pérdidas urinarias: diabetes

Reducción en la ingesta de energía •

Anorexia, fatiga, trastornos alimentarios

•

Esofagitis y síntomas gastrointestinales

•

Depresión

Fuente: Elaborada con base en: Jaramillo MA, Vera-Chamorro JF, Briceño GD et al. Fibrosis Quística: aspectos gastrointestinales y nutricionales. En: Vera-Chamorro JF, Suárez MA, Briceño GD. Guías de Gastrohepatología y Nutrición Pediátrica Basadas en la Evidencia. Distribuna 2006: 209-262. Corrales KM. Cystic fibrosis. En: Hendricks KM, Duggan C, Walker WA (ed). Manual of Pediatric Nutrition. BC Decker 2000: 314-331.

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115

Tabla 11. Evaluación nutricional en pacientes con fibrosis quística

Al diagnóstico

Cada tres meses (0-24 meses)

Perímetro cefálico

Peso

Talla

Circunferencia media del brazo

Pliegue tricipital

Área muscular y grasa del brazo (mm2)

Parámetro

Cada tres meses

Anualmente

Estado puberal

Recordatorio de veinticuatro horas

Ingesta de suplementos

Trastornos alimentarios

Fuente: Elaborada con base en: Clinical Practice Guidelines for Cystic Fibrosis. Cystic Fibrosis Fundation 1997, Appendix IV, Volume I, Section V. Borowitz D, Baker RD, Stalling V. Consensus report on nutrition for pediatric patients cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35: 246-259. Moore BJ, Durie PR, Forstner GG et al. The assessment of nutritional status in children. Nutr Res 1985; 57: 97-99.

En la tabla 12 se resumen las características del estado nutricional en los pacientes con FQ. En ella se plantean recomendaciones acerca de seguimiento y necesidad de tratamiento44-45.

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Tabla 12. Riesgo y falla nutricional en pacientes con fibrosis quística Estado

% PCI1

p2 P/T3

p IMC4

Nutricional

Talla/ Edad

0-18 años

0-2 años

2-20 años

Tratamiento

Aceptable

Normal

> 90%

> p 25

Seguimiento

Riesgo

< del potencial genético de los padres

> 90% con pérdida de peso o peso estacionario5

p 10-25

p 1025

Evaluación nutricional

Falla Soporte <p5 < 90% < p 10 < p 10 nutricional nutricional 1 : porcentaje del peso corporal ideal, 2: percentil, 3: peso/talla, 4: índice de masa corporal, 5: igual peso por más de tres meses (< 5 años) o > de seis meses (> 5 años)

El IMC (índice de masa corporal) debe ser mantenido por encima del percentil 25 durante períodos de rápido crecimiento (lactantes y adolescentes), insuficiencia pulmonar, infecciones, diabetes y colestasis. En caso de falla nutricional se debe iniciar rápidamente soporte nutricional43-47. El IMC por debajo del percentil 15 es indicador de desnutrición. El objetivo nutricional en los pacientes con FQ debe ser mantener el IMC por encima del percentil 5046-49.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

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117

Requerimientos de energía Según RDA (Recommended Daily Allowance) se recomienda dar 120-150% de los requerimientos de la energía para la edad. Los requerimientos energéticos se determinan según el gasto energético basal, al cual se suma el gasto derivado de la actividad del paciente, corregido según su estado pulmonar y el grado de malaabsorción. El aporte calórico se debe aumentar en 20% en la lactancia, gestación y períodos de exacerbaciones respiratorias e infecciones28,50,51,55.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Requerimientos de proteínas La pérdida de proteínas no es significativa si la esteatorrea está bien controlada. Lo ideal es que el aporte proteico constituya 12-15% de la molécula calórica, y que al menos las dos terceras partes de este aporte se den en forma de proteínas de alto valor biológico. Una alta ingesta de proteínas puede alterar la función renal, muchas veces afectada por el uso de aminoglucósidos. La ingesta de proteínas debe ser la RDA para la edad51,52.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) Requerimientos de hidratos de carbono Los carbohidratos deben aportar de 35-45% del volumen calórico total. La frecuencia de intolerancia a la glucosa ha aumentado en forma proporcional a la mayor expectativa de vida: aumento de la prevalencia de diabetes de 11-24% en cinco años, con frecuencia anual de 4-9%, dependiente de la edad53.

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El promedio del diagnóstico de DRFQ (diabetes relacionada con FQ) es de veintiún años y es frecuentemente asintomática y subdiagnosticada, aunque puede manifestarse con los síntomas clásicos de polidipsia, poliuria, debilidad y pérdida de peso. La diabetes ocurre como consecuencia de la destrucción de los islotes pancreáticos, por lo que todo niño mayor de diez años debe tener tamización para diabetes, en especial si hay falla en el crecimiento. Para su diagnóstico se debe solicitar examen de tolerancia a la glucosa, ya que la hemoglobina glucosilada y la glucemia en ayunas no son sensibles1,53,54. El tratamiento de los pacientes con DRFQ incluye el uso de insulina o hipoglucemiantes orales, ajustados según la ingesta26,49,53. Algunas recomendaciones dietarias para el tratamiento del niño con FQ y diabetes son las siguientes54: • • • • •

Dieta rica en carbohidratos complejos con cada comida, en especial al momento de acostarse Postres con bajo contenido de azúcar No se hacen restricciones en la grasa de la dieta Se permiten comidas que contengan grasa, dulces y chocolates Se pueden ofrecer bebidas sin azúcar entre las comidas

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Requerimientos de lípidos Los pacientes con FQ requieren gran ingesta de grasa (35-40% de las calorías) en forma de ácidos grasos de cadena larga. Los triglicéridos de cadena media pueden ser absorbidos en ausencia de lipasa pancreática y sales biliares, pero no son fuente de ácidos grasos esenciales.

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119

Debe suministrarse dieta alta en grasa para conseguir ingesta hipercalórica, con especial atención al aporte de ácidos grasos esenciales (1-5% de las calorías totales, y ojalá 1-3 % del aporte calórico en forma de ácido linoleico)50-52,55-57.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Lactancia en los dos primeros años de vida Los niños con FQ deben recibir LM (leche materna) hasta el año de edad, por el alto contenido de lipasa de esta. Como en estos pacientes se requiere densidad calórica mayor de 20 kcal/ onza, esta se puede lograr fortificando la LM o agregando grasa y/o carbohidratos (cereales de arroz, aceite vegetal y diversos productos comerciales, entre otros), especialmente si hay falla en el crecimiento58-60. Para evitar la alcalosis hiponatrémica en lactantes alimentados con LM se requiere suplementación con cloruro de sodio en el verano o en climas calurosos y húmedos1,3,26,40,44,75. Al año de edad el niño debe tener la alimentación de su hogar, asegurándole una dieta rica en grasas, sal y calorías, lo que se logra con cinco a seis raciones diarias. Los suplementos no se requieren en niños con apetito adecuado, pero en caso de ser necesarios estos deben aportar 200 kcal/día (uno a dos años), 400 kcal/día (tres a cinco años), 600 kcal/d (seis a once años) y 800 kcal/día (mayores de doce años)40.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: débil (2)

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Enzimas pancreáticas La terapia de reemplazo enzimático está indicada en pacientes con sospecha clínica y malaabsorción documentada de grasas. El 85-90% de los pacientes con FQ cursan con insuficiencia pancreática exocrina, malaabsorción de grasas y otros nutrientes. La falla en el crecimiento y el número y características de las deposiciones, así como la frecuencia del dolor abdominal y la flatulencia son útiles para identificar los pacientes con insuficiencia pancreática y ajustar las dosis de enzimas. Sin embargo, hasta casi 10% de los pacientes no reciben la terapia apropiada y por tanto estas características clínicas no deben ser usadas como único parámetro para ajustar las dosis18,58-61.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Preparaciones El pH intestinal más ácido secundario a la insuficiente secreción pancreática de bicarbonato; el moco viscoso que se adhiere y puede dañar la mucosa intestinal y la inadecuada solubilización micelar de las grasas dificultan el manejo de la esteatorrea. Los preparados enzimáticos de liberación rápida y las tabletas con cubierta entérica han sido sustituidos por microesferas o microtabletas con cubierta entérica. La administración de las enzimas debe hacerse con cada comida que contenga grasas y se debe educar a los pacientes para ajustar las dosis según el tipo de comida63-65,67.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) En la tabla 13 se especifican las recomendaciones para reemplazo de enzimas pancreáticas.

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Tabla 13. Reemplazo de enzimas pancreáticas Lactantes

2000-4000 U de lipasa/120 ml (4 onzas) de leche materna o fórmula (500-1000 U de lipasa/g de grasa dietaria)

Niños < 4 años

1000 U de lipasa/kg/comida principal y 500 U de lipasa/kg/refrigerio

Niños > 4 años

500 U de lipasa/kg/comida principal y 250 U de lipasa/ kg/refrigerio (500-4000 U lipasa/g de grasa dietaria)

Máximo

2500 U de lipasa/kg/comida principal 10.000 U de lipasa/kg/día

Fuente: Elaborada con base en: Bronstein M, Sokol R, Abman S, Chatlfield B, Hammond K, Hambidge K et al. Pancreatic insufficiency, growth, and nutrition in infants identified by newborn screening as having cystic fibrosis. J Pediatr 1992; 120: 533-40.

Antes de aumentar la dosis de enzimas pancreáticas se debe verificar1,62: • •

• • •

122

Distribución: que la dosis se base en el contenido de grasa de cada comida Administración: que las cápsulas sean ingeridas completas o si se sacan los gránulos, que estos sean mezclados con puré de frutas (manzana) y no se mastiquen. Que dado que son activas hasta 30 minutos después de ingerirlas, si se consume algún alimento después de este tiempo se dé una dosis adicional Almacenamiento: que sean almacenadas en lugar seco, fresco y no hayan sobrepasado la fecha de expiración Adherencia: que la adherencia sea adecuada y que se cumplan las estrategias para el consumo en el colegio Eficacia: que si la suplencia parece ser inefectiva se evalúe la excreción fecal de grasas y se considere el aumento de las dosis progresivamente sin exceder el máximo de 10.000U/

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kg/día de lipasa y el uso de terapias adicionales: anti H2 e inhibidores de la bomba de protones

Las enzimas pancreáticas disponibles son productos naturales recolectados por extracción de páncreas de cerdo de los que se obtiene como producto final pancreatina, que contiene enzimas con alta actividad proteolítica de páncreas de cerdo autolizado66,68-73. En la tabla 14 se muestran los principales preparados comerciales.

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Cápsula

Cápsula con esferas con cubierta entérica

Cápsula con microesferas con cubierta entérica de liberación retardada

Cápsula con microesferas con cubierta entérica

Cápsula Microtabletas con cubierta entérica

Cápsula de liberación retardada con microesferas con cubierta entérica

Cápsula con microesferas con cubierta entérica

Cápsula con minitabletas con cubierta entérica

Polvo ¼ cuchara = 0,7 g

Cotazym

Cotazym-S

Creon 5

Creon 10

Creon 20

Pancrease

Pancrease MT 4 10 16 20

Pancreacarb MS 8

Ultrase

Ultrase MT 6 12 18 20

Viokase

Cápsula

12.000

8000

16.800/0,7 g

6000 12.000 18.000 20.000

4500

8000

4000 10.000 16.000 20.000

4500

20.000

10.000

5000

8000

25.000

Lipasa (USP)

24.000

30.000

70.000/0,7 g

19.500 39.000 58.500 65.000

20.000

40.000

12.000 30.000 48.000 56.000

20.000

66.400

33.200

16.600

20.000

30.000

22.500

Amilasa (USP)

24.000

30.000

70.000/0,7 g

19.500 39.000 58.500 65.000

25.000

45.000

12.000 30.000 48.000 44.000

25.000

75.000

37.500

18.750

20.000

30.000

1250

Proteasa (USP)

Fuente: Elaborada con base en: Jaramillo MA, Vera-Chamorro JF, Briceño GD et al. Fibrosis Quística: aspectos gastrointestinales y nutricionales. En: VeraChamorro JF, Suárez MA, Briceño GD. Guías de Gastrohepatología y Nutrición Pediátrica Basadas en la Evidencia. Distribuna 2006: 209-262. Alexander DC. Special Drug Topics. En: Siberry GK, Iannone R, Editors. The Harriet Lane Handbook. 16th ed. Mosby. 2002.

Zymase

Microtableta

Panzytrat

Tableta

Forma farmacéutica

Producto

Tabla 14. Composición de preparados de enzimas pancreáticas Tabla 8. Composición de preparados comercialescomerciales de enzimas pancreáticas

En Colombia solo se dispone de Panzytrat®. Efectividad de la terapia con enzimas pancreáticas En el duodeno solo se encuentra 15-20% de la actividad de las enzimas pancreáticas, que ejercen su mayor actividad fisiológica en el íleon. Otros factores que pueden intervenir en la efectividad son8,9,21,23,61,62: •

•

• •

Factores fisiopatológicos: vaciamiento gástrico lento, acidificación del intestino delgado, sobrecrecimiento bacteriano y solubilización intraluminal, y absorción en la mucosa Enfermedades frecuentemente asociadas: giardiasis, infección por Clostridium difficile, enfermedad celíaca (cinco veces más frecuente en pacientes con FQ), enfermedad inflamatoria intestinal: colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn (doce veces más frecuente en pacientes con FQ) Factores dietéticos: excesiva cantidad de jugos o refrigerios, omitir la toma de enzimas y ajuste inadecuado de dosis con comidas ricas en grasas Inadecuada adherencia al tratamiento: dificultad en la administración en lactantes, factores psicológicos en etapa escolar, negación al tratamiento durante la adolescencia y deseo de perder peso

En caso de esteatorrea persistente se debe calcular la relación de las enzimas con la grasa ingerida en gramos. Si está por debajo de 2000 unidades/g de grasa se debe aumentar la dosis de lipasa. Si a pesar de esto persiste la esteatorrea se deben descartar enfermedades concomitantes (giardiasis, enfermedad celíaca o enfermedad hepática) o considerar el cambio de enzimas y el uso de inhibidores de la bomba de protones8,9,21,23,62.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: débil (2)

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

125

Efectos adversos y contraindicaciones de la terapia con enzimas pancreáticas Las enzimas no deben administrarse en las fases iniciales de pancreatitis, durante la reactivación de afecciones pancreáticas crónicas ni en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o con alergia a las proteínas de cerdo61-63. Los efectos gastrointestinales secundarios son: sangrado gastrointestinal oculto, dolor abdominal, diarrea y estreñimiento. La colonopatía fibrosante se ha descrito como la complicación más grave de la administración de la enzimoterapia. Consiste en estenosis fusiforme de un segmento del colon (especialmente ciego y ascendente), debida a engrosamiento de la submucosa por tejido conectivo, sin reducción significativa del diámetro externo, lo que lleva a oclusión o suboclusión intestinales. Solo se ha descrito en niños con FQ y se relaciona con la administración de enzimas pancreáticas en altas concentraciones (> 8000 unidades de lipasa/kg/comida), durante más de seis meses. Las manifestaciones clínicas iniciales son inespecíficas: distensión, estreñimiento y vómito, con evolución a suboclusión y oclusión intestinales. Para prevenir esta complicación se recomienda evitar dosis de enzimas superiores a 10.000 unidades de lipasa/kg/día74-76.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Con las enzimas de origen porcino puede haber reacciones alérgicas (hipersensibilidad) como lagrimeo, estornudos o urticaria. Inhibidores de la secreción de ácido gástrico unidos al uso de enzimas

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Según el Grupo Cochrane de Trastornos Genéticos y Fibrosis Quística, los medicamentos que reducen la secreción de acidez gástrica usados concomitantemente con enzimas pancreáticas mejoran síntomas gastrointestinales como el dolor abdominal, así como el estado nutricional77, por lo que su uso es una alternativa razonable1,8,9,21,23,61,62,69,78.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Micronutrientes Se analizará lo relacionado con vitaminas liposolubles, vitaminas hidrosolubles, minerales y ácidos grasos esenciales. En la tabla 15 se puede observar un modelo de evaluación de los pacientes con FQ por medio de estudios paraclínicos en lo relacionado con el estado nutricional de diversos micronutrientes.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

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Lactantes

Triene:tetraene

Albúmina

Sodio sérico y urinario (depleción corporal)

No hay mediciones aceptables

Hb, hematocrito

Calcio, fósforo, PTH, densitometría (DEXA)

PIVKA II (elección) o protrombina

Alfatocoferol

25-0H-D

Vitamina A (retinol)

Carotinemia

Examen

Fuente: Elaborada con base en: Jaramillo MA, Vera-Chamorro JF, Briceño GD et al. Fibrosis Quística: aspectos gastrointestinales y nutricionales. En: Vera-Chamorro JF, Suárez MA, Briceño GD. Guías de Gastrohepatología y Nutrición Pediátrica Basadas en la Evidencia. Distribuna 2006: 209-262. Borowitz D, Baker RD, Stalling V. Consensus report on nutrition for pediatric patients cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35: 246-259.

Ácidos grasos esenciales

Falla o riesgo nutricional

Proteínas

Calor y deshidratación

Sodio X

Suplementar por seis meses

Zinc

Hepatopatía, hemoptisis, hematemesis

En hiporexia

Hierro

Vitamina K

Según necesidad

Considerar en

> 8 años si hay factores de riesgo

Vitamina E

Anual

Calcio/estado óseo

Vitamina D

diagnós-tico X

Vitamina A

Betacaroteno

Micronutriente

Tabla 15. Evaluación por exámenes paraclínicos del estado nutricional

Vitaminas liposolubles y betacaroteno Se hará referencia a las vitaminas A, D, E, K y al betacaroteno en los pacientes con FQ. Los pacientes con FQ adecuadamente tratados con suplementos pancreáticos continúan con alteración en la absorción de vitaminas ya que a la enfermedad se asocia a malaabsorción de sales biliares44,79,80,87, razón por la cual es necesaria la suplementación con vitaminas y betacaroteno. Betacaroteno. En los pacientes con FQ hay deficiencia de este precursor de la vitamina A. Cuando se administra suplementariamente, hay disminución de los días de antibiótico, pero se requieren más estudios aleatorios y controlados81-85.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: débil (2) Vitamina A. Hasta 15-40% de los pacientes con FQ tienen deficiencia de vitamina A y 18% de adultos con FQ tienen deficiencias en la adaptación a la oscuridad82.

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendación: fuerte (1) Vitamina D. Con la mayor sobrevida de los pacientes con FQ (40 años) se ha podido observar déficit de vitamina D en 10-40% de los pacientes88,91,92 y frecuencia alta de osteoporosis (50-75%), así como mayor riesgo de fracturas en la adultez44,86. Estudios controlados en adultos muestran que la suplementación con colecalciferol (D3) y ergocalciferol (D2) es efectiva para prevenir dichas fracturas87,89,90,93.

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Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Vitamina E. Ocurre déficit de vitamina E hasta en 10% en los pacientes con FQ, a pesar de la suplementación. Alfatocoferol es un antioxidante cuya deficiencia se asocia a degeneración neuromuscular, anemia hemolítica, alteración retiniana y déficit cognoscitivo44,87. La administración de vitamina E en forma hidrosoluble suple dicho déficit94.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Vitamina K. La deficiencia de vitamina K es común en niños con FQ, por lo que debe considerarse la suplementación rutinaria. Se requiere una dosis alta de suplemento de vitamina K (> 1 mg/día) o filoquinona para mejorar los niveles de esta vitamina en estos pacientes con el fin de prevenir las complicaciones potenciales relacionadas con su deficiencia86,90,91.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) En la tabla 16 se especifican las recomendaciones para el uso de vitaminas liposolubles.

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Tabla 16. Recomendaciones de vitaminas Edad

Vitamina A (UI)

Vitamina E (UI)

Vitamina D (UI)

Vitamina K (mg)

0-12 meses

1500

40-50

400

0,3-0,5**

1-3 años

5000

80-150

400-800

0,3-0,5**

4-8 años

5000-10.000

100-200

400-800

0,3-0,5**

> 8 años

10.000

200-400

400-800

0,3-0,5**

**Monitorización idealmente con PIVKA II

Fuente: Elaborada con base en: Jaramillo MA, Vera-Chamorro JF, Briceño GD et al. Fibrosis Quística: aspectos gastrointestinales y nutricionales. En: Vera-Chamorro JF, Suárez MA, Briceño GD. Guías de Gastrohepatología y Nutrición Pediátrica Basadas en la Evidencia. Distribuna 2006: 209-262. Borowitz D, Baker RD, Stalling V. Consensus report on nutrition for pediatric patients cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35: 246-259.

Vitaminas hidrosolubles En los pacientes con FQ hay mayores requerimientos de vitaminas hidrosolubles, a pesar de que no se pierden en cantidades como las liposolubles, lo cual es más preocupante con la vitamina C, dado su papel como antioxidante pulmonar95. Se debe hacer suplencia de vitamina B12 (100U/mes) si el test de Schilling es <45% después de resección ileal40.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: débil (2) Minerales Se analizará lo referente a calcio, hierro, zinc y sodio en los pacientes con FQ.

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131

Calcio. De 50-75% de adultos con FQ tienen densidad ósea baja. Aunque las causas son múltiples (deficiencias de vitaminas K y D; alteración en la producción de hormonas sexuales; inactividad física; uso de corticoides), estos pacientes deben cumplir al menos con las RDA de calcio para la edad44,50,86. Estudios aleatorios muestran ventajas de su uso asociado a vitamina D96: • • •

Lactantes (< 1 año): Niños (1-10 años): Adolescentes (11-24 años):

400-600 mg/día 800 mg/día 1200-1500 mg/día

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Hierro. Se encuentra disminuido debido a inflamación crónica, hiporexia, pérdidas digestivas y a interferencia con la absorción por los suplementos pancreáticos40,44,97. La anemia por deficiencia de hierro debe ser evaluada mediante la medición de hemoglobina, hematocrito y transferrina sérica. Todos los pacientes deben cumplir RDAde hierro para la edad y se debe corregir si hay deficiencia40,44,97,98.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Zinc. El zinc no se absorbe en forma adecuada ya que forma complejos con las grasas y el fósforo, por lo cual hay que estar pendiente de su deficiencia mediante monitorización periódica. La deficiencia de zinc afecta las concentraciones de vitamina A, por lo que es razonable suplementar a los pacientes que tengan niveles de vitamina subóptimos o clínica de hipovitaminosis A.

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Se debe aportar 5 mg/día en lactantes, 10 mg/día en niños de uno a diez años y 15 mg/día en adolescentes44,99. Sin embargo, estudios aleatorios con 30 mg/día han demostrado menor necesidad de uso de antibióticos en exacerbaciones respiratorias, así como efectos inmunomoduladores100.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Cloruro sódico. Se debe suplementar a los pacientes menores de dos años, a los que tengan síntomas de pérdida hidrosalina y, en general, en climas calurosos40,44,48, 101,102.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) Los requerimientos de cloruro de sodio según la edad son los siguientes1,44: • • • • •

0-6 meses: 2 mEq/kg/día (90 mg/kg/día) 7-12 meses: 1 mEq/kg/día (45 mg/kg/día) 1-5 años: 10 mEq/día (0,5 g/día) 6-10 años: 20 mEq/día (1 g/día) > 1 0 años: 30-40 mEq/día (1,5-2 g/día)

Ácidos grasos poliinsaturados omega-3 Una dieta rica en ácidos grasos esenciales omega-3 derivados del aceite de pescado puede tener efectos antiinflamatorios benéficos en pacientes con FQ, aunque algunos autores recomiendan como fuentes de energía aceites de oliva, canola, soya o derivados del pescado44,103. Según algunos estudios la suplementación regular con ácidos grasos omega-3 puede proveer algunos beneficios en pacientes

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con FQ con pocos efectos adversos. Sin embargo, se requieren estudios con mayor número de pacientes44,103,104.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Falla nutricional y riesgo nutricional Los criterios de riesgo nutricional o falla nutricional se mostraron en la tabla 12 (página 117). Los pacientes menores de dos años deben ser controlados cada cuatro semanas y los mayores de dos años cada cuatro a seis semanas, con evaluación nutricional, supervisión de los hábitos alimentarios y trastornos del comportamiento. La dieta de estos pacientes debe ser rica en calorías y normoproteica, con aporte normal o elevado de grasas y con correcto aporte de hidratos de carbono, vitaminas y oligoelementos. Sin embargo, hay estudios que indican que un IMC < p 15 es el corte óptimo para definir desnutrición en pacientes con FQ y el objetivo nutricional en todos ellos debe ser mantener un IMC > p 5017,43-47,105.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) En la figura 2 se puede ver el algoritmo utilizado en los niños con FQ y falla nutricional o pérdida de peso (riesgo nutricional).

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Falla nutricional o pérdida de peso Pérdida de peso o no ganancia ¿Actividad de enfermedad pulmonar o de senos paranasales?

Tratamiento

Sí

Si no hay ganancia de peso, considerar: RGE, hipoxia, diabetes

¿Clínica de mala absorción?

Sí ¿Escasa adherencia al tratamiento? No: enzimas en dosis adecuadas No: ingesta de jugos, gaseosas, té

Sí: consejería

Evaluar ingesta y considerar:

Sí: ajustar

Sí: consejería

No: adicionar antiH2 o inhibidor de bomba de protones Evaluar en un mes: si no hay mejoría: evaluación por gastroenterólogo: Giardia lamblia, C. difficile, enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, ¿suplementos calóricos? o considerar nutrición enteral

Nutriólogo/nutricionista Intervención y evaluación de la conducta alimentaria Valoración por Psicología Otras complicaciones: cardiopatía, ERGE, sobrecrecimiento bacteriano, estreñimiento, ferropenia ¿Suplementos calóricos? Nutrición enteral

Figura 2. Algoritmo para el manejo de la falla o riesgo nutricional en pacientes con fobrosis quística Fuente:

Elaborada con base en: Jaramillo MA, Vera-Chamorro JF, Briceño GD et al. Fibrosis Quística: aspectos gastrointestinales y nutricionales. En: Vera-Chamorro JF, Suárez MA, Briceño GD. Guías de Gastrohepatología y Nutrición Pediátrica Basadas en la Evidencia. Distribuna 2006: 209-262.

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En los pacientes con FQ uno de los problemas asociados a falla nutricional es la ERGE (enfermedad por reflujo gastroesofágico), cuya frecuencia, medida por pHmetría de veinticuatro horas, se calcula en 25-81%. Por otra parte, la similaridad de los síntomas respiratorios asociados con ERGE ha retardado el diagnóstico de FQ. La alta frecuencia de ERGE y de esofagitis indica que el diagnóstico de ERGE se debería hacer rápidamente para iniciar terapia efectiva con inhibidores de bomba de protones ya que la fundoplicatura tiene frecuencia alta de complicaciones y recidivas106-110.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: débil (2) Suplementos calóricos orales Tradicionalmente los suplementos calóricos orales se indican en pacientes con FQ cuando existe falla nutricional. Se emplean fórmulas poliméricas completas de 1-1,5 kcal/ml, polímeros de glucosa o postres enriquecidos, según edad1,5,40,48,111-116: • • • •

1-2 años: 200 kcal/kg/día 3-5 años: 400 kcal/kg/día 6-11 años: 600 kcal/kg/día > 11 años: 800 kcal/kg/día Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: débil (2)

Suplementos proteicocalóricos orales Los suplementos proteicocalóricos se usan frecuentemente en pacientes con FQ, a pesar de su alto costo y efectos colaterales: anorexia, diarrea e intolerancia a la glucosa.

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El Grupo Cochrane de Desórdenes Genéticos y FQ analizó los estudios aleatorios que comparaban el uso de suplementos proteicocalóricos con las recomendaciones sobre alimentación tradicional o abstención de intervención por lo menos durante un mes. Solamente se encontraron diferencias en la ingesta de la grasa total a tres meses y diferencias en el peso, por lo que se recomienda individualizar su uso rutinario hasta tener estudios más amplios117.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: débil (2) Nutrición enteral La NE (nutrición enteral) debe indicarse cuando la suplementación oral falla y existe falla nutricional o ausencia de ganancia de peso por más de tres meses en menores de cinco años o por más de seis meses en los de cinco o más años. La NE debería presentarse a las familias como un tratamiento positivo, y no como “el principio del fin”1,44-118-120. Los comités de consenso recomiendan que la enzimas pancreáticas deben darse oralmente en la dosis usual antes de toda la NE nocturna (excepto en fórmulas con bajo contenido de grasa o fórmulas elementales). Dosis adicionales pueden ser necesarias a la mitad o al final de la alimentación44.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: débil (2) El Grupo Cochrane de Desórdenes Genéticos y FQ propone que la NE sea más temprana y no una intervención tardía. Además, que debe ser indicada por el grupo interdisciplinario y que debe ser una decisión individualizada117. A la luz de la evidencia actual es claro que se requieren estudios multicéntricos, aleatorios y controlados al respecto23,44,48,50,105,117,121,122.

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Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) Nutrición parenteral La nutrición parenteral está indicada de forma transitoria en situaciones de intestino corto y de tratamiento posquirúrgico; cuando se contraindica la NE y exista fracaso nutricional y, ocasionalmente, en la rehabilitación nutricional de los pacientes candidatos a trasplante hepático o pulmonar1,40,44,48,122.

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendación: débil (2) Trasplante hepático La enfermedad hepática es la complicación más grave después de la enfermedad pulmonar y las infecciones. El trasplante hepático está indicado en pacientes con cirrosis hepática terminal asociada a hipertensión portal y hemorragia digestiva123. Se asocia a efectos benéficos a largo término en el estado nutricional y mineralización ósea124.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: fuerte (1) Hormona de crecimiento La hormona del crecimiento por veinticuatro semanas en dosis de 0,11 UI/kg/día es bien tolerada y tiene positivo efecto metabólico, pero no mejora la función pulmonar a corto tiempo. Dado que estos datos son de un solo estudio125, se requiere investigación más amplia al respecto.

Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendación: débil (2) 138

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Referencias bibliográficas 1.

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25.

Jaramillo MA, Vera-Chamorro JF, Briceño GD et al. Fibrosis Quística: aspectos gastrointestinales y nutricionales. En: Vera-Chamorro JF, Suárez MA, Briceño GD. Guías de Gastrohepatología y Nutrición Pediátrica Basadas en la Evidencia. Ed. Distribuna 2006, p. 209-262. Olveira G, Olveira C. Nutrición, fibrosis quística y aparato digestivo. Nutr Hosp 2008; 23 (Supl. 2): 71-86. Molina Arias M, Prieto B, Sarria J, Polanco A. Fibrosis Quística: apectos nutricionales. An Esp Pediatr 2001; 54 (6): 575-81. Luicid V, Alghisi F, Raia V et al. Growt assesment of paediatric patient with CF comparing different auxologic indicators: a multicentre Italian study. JPGN 2009; 49: 1-8. Orenstein DM, Winnie GB, Altman H. Cystic Fibrosis: a 2002 update. Journal Pediatr 2002; 140(2): 156-64. Ratjen F, Doring G. Cystic Fibrosis. Lancet 2003; 361(9358): 681-9. Durie PR. Cystic Fibrosis. En: Hyman PE, editor. Pediatric GI Problems. Volume 4. Churchill Livingstone 1997: 9.1-9.19. Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica. Fibrosis Quística. Guías de tratamiento basadas en la evidencia 2003: 12-15. Comité Colombiano de Fibrosis Quística. Protocolo Nacional de Fibrosis Quística 1998: 3-58. Sokol RJ, Durie PR. Recommendations for Management of Liver and Biliary Tract Disease in Cystic Fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: S1-S13. Stern R, Izant RJ, Boat TF et al. Treatmen and prognosis of rectal prolapse in cystic fibrosis. Gastroenterology 1986; 82: 707-710. Koletzko S, Stringer DA, Cleghorn GJ, Durie PR. Lavage treatment of distal intestinal obstruction syndrome in children with cystic fibrosis. Pediatrics 1989; 83: 727-733. Houwen RH, van der Doef HP, Sermet I et al. Defining DIOS and cystic fibrosis with a multicentre study on the incidence, characteristics, and treatment of DIOS. JPGN 2009; 49: 54-58. Ministerio de Salud de Chile. Guía Clínica Fibrosis Quística. Santiago: Minsal, 2007. Sokol RJ, Durie PR. Recommendations for Management of Liver and Biliary Tract Disease in Cystic Fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28 (S1): S1-S13. Davis P. Cystic Fibrosis. Pediatr Rev. 2001; 22: 257-64. Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H. Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus. Journal of Cystic Fibrosis 2005; 4: 7-26. Baker SS, Borowitz D, Baker RD. Pancreatic exocrine function in patients with cystic fibrosis. Curr Gastroenterol Rep 2005 Jun; 7(3): 227-33. Dalzell AM, Shepherd RW et al. Nutritional rehabilitation in cystic fibrosis: a 5 years followup study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992; 15: 141-145. Borowitz D. Evidence for the diagnosis de pancreatic sufficiency. Pediatr Pulmonol 2000; 29: 167-168. Borowitz D, Durie PR et al. Gastrointestinal Outcomes and Confounders in Cystic Fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 41(3): 273-285. Tran M, Forget P, Van den Neucker A, Van Kreel B. Improved steatocrit results obtained by acidification of fecal homogenates are due to improved fat extraction. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996; 22(2): 157-160. Schibli S, Durie P, Tullis E. Proper usage of pancreatic enzymes. Curr Opin Pulm Med 2002; 8: 542–546. Van den Neucker AM, Forget PP, van Kreel B. Lipid, nitrogen, water and energy content of a single stool sample in healthy children and children with cystic fibrosis. Eur J Pediatr 2003; 162(11): 764-6. Van den Neucker AM, Kerkvliet EM, Theunissen PM, Forget PP. Acid steatocrit: a reliable screening tool for steatorrhoea. Acta Paediatr 2001; 90(8): 873-5.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

139

26. Corrales KM. Cystic fibrosis. En: Hendricks KM, Duggan C, Walker WA (ed). Manual of Pediatric Nutrition. BC Decker 2000: 314-331. 27. Colombo C, Battezzati PM, Crosignani A, Morabito A, Costantini D, Padoan R, Giunta A. Liver disease in cystic fibrosis: A prospective study on incidence, risk factors, and outcome. Hepatology 2002 Dec; 36(6): 1374-82. 28. Lawson EE, Grand RJ, Neff RK, Cohen L. Clinical estimation of liver span in infants and children. Am J Dis Child 1978; 132: 474-6. 29. Naveh Y, Berant M. Assessment of liver size in normal infants and children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1984; 3: 346-8. 30. Potter CJ, Fishbein M, Hammond S, McCoy K, Qualman S. Can the histologic changes of cystic fibrosis-associated hepatobiliary disease be predicted by clinical criteria? J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 25: 32-6. 31. Corbett K, Kelleher S et al. Cystic fibrosis-associated liver disease: a population-based study. Journal of Pediatrics 2004; 145(3): 327-332. 32. Lenaerts C, Lapierre Ch et al. Surveillance for cystic fibrosis-associated hepatobiliary disease: early ultrasound changes and predisposing factors. Journal of Pediatrics 2003; 143(3): 343-350. 33. Trauner M et al. Mechanisms of action and therapeutic applications of ursodeoxycholic acid in chronic liver diseases. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 979. 34. Cheng K, Ashby D, Smyth R. Ursodeoxycholic acid for cystic fibrosis-related liver disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1999, Issue 3. Art. No: CD000222. DOI: 10.1002/14651858.CD000222. 35. Colombo C, Battezzati PM, Podda M, Bettinardi N, Giunta A. Ursodeoxycholic acid for liver disease associated with cystic fibrosis: a double-blind multicenter trial. The Italian Group for the Study of Ursodeoxycholic Acid in Cystic Fibrosis. Hepatology 1996; 23(6): 148490. 36. Merli M, Bertasi S, Servi R, Diamanti S, Martino F, De Santis A et al. Effect of a medium dose of ursodeoxycholic acid with or without taurine supplementation on the nutritional status of patients with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994; 19(2): 198-203. 37. Spray C, Sinha B, Venkataraman M, Davies P, Ramani P, Weller P et al. The role of ursodeoxycholic acid on histological changes in children with cystic fibrosis-liver disease a prospective study. Proceedings of the XIIIth International Cystic Fibrosis Congress; 2000 June 4-8; Stockholm 2000: 132. 38. Kapustina TJ, Kashirskaia NJ, Kapranov NI, Neudakhin EV. Effect of ursodeoxycholic acid on lipid metabolism in patients with cystic fibrosis. Proceedings of the XIIIth International Cystic Fibrosis Congress; 2000 June 4-8; Stockholm 2000: 132. 39. Nousia-Arvanitakis S, Fotoulaki M, Economou H, Xefteri M, Galli-Tsinopoulou A. Longterm prospective study of the effect of ursodeoxycholic acid on cystic fibrosis-related liver disease. J Clin Gastroenterol 2001; 32(4): 324-8. 40. Sharma M., Singh M. Nutritional Management of Children with Cystic Fibrosis. Indian Pediatr 2003; 40: 1055-62. 41. The Cystic Fibrosis Foundation, Patient Registry 1997 Annual Data Report. Bethesda, 1999. 42. Zemel BS, Jawad AF, FitzSimmons S, Stallings VA. Longitudinal relationship among growth, nutritional status, and pulmonary function in children with cystic fibrosis: analysis of the Cystic Fibrosis Foundation National CF Patient Registry. J Pediatr 2000; 137: 374-380. 43. Clinical Practice Guidelines for Cystic Fibrosis: Cystic Fibrosis Fundation 1997, Appendix IV, Volume I, Section V. 44. Borowitz D, Baker RD, Stalling V. Consensus report on nutrition for pediatric patients cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35: 246-259. 45. Moore BJ, Durie PR, Forstner GG et al. The assessment of nutritional status in children. Nutr Res 1985; 57: 97-99. 46. Lai HC, Shoff SM. Classification of malnutrition in cystic fibrosis: implications for evaluating and benchmarking clinical practice performance. Am J Clin Nutr 2008; 88: 161–6.

140

Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

47. Lucidi V, Alghisi F, Raia V et al. Growth Assessment of Paediatric Patients With CF Comparing Different Auxologic Indicators: A Multicentre Italian Study. JPGN 2009; 49: 1-8. 48. Ramsey B, Farrell P, Pencharz P. Consensus Committee Nutrtional assessment and management in cystic fibrosis: a consensus report. Am J Clin Nutr 1992; 55: 108-16. 49. MacDonald A. Nutritional management of cystic fibrosis. Arch Dis Child 1996; 74: 81-87. 50. Martinez-Costa C, Escribano A et al. Nutritional intervention in children and adolescents with cystic fibrosis. Relationship with pulmonary fuction. Nutr Hosp 2005; 20(3): 182-8. 51. Pedrón C, Conde MT. Tratamiento dietético. En: Salcedo A, García Novo MD, eds. Fibrosis quística. Madrid: Roche, 1997; 201-208. 52. Holliday KE, Allen JR, Waters DL, Gruca MA, Thompson SM, Gaskin KJ. Growth of human milk-fed and formula-fed infants with cystic fibrosis. J Pediatr 1991; 118: 77-79. 53. Lanng S, Hansen A, Thorsteinsson B et al. Glucose tolerance in patients with cystic fibrosis: a five year prospective study. BMJ 1995; 311: 655-659. 54. Wilson DC, Kalnins D, Stewart C. Challenges in the dietary treatment of cystic fibrosis related diabetes mellitus. Clin Nutr 2000; 19: 87-93. 55. Papas KA, Sontag MK, Pardee C et al. A pilot study on the safety and efficacy of a novel antioxidant rich formulation in patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2008 Jan; 7(1): 60-7. 56. Schwartz J. Role of polyunsaturated fatty acids in lung disease. Am J Clin Nutr 2000; 71 (Suppl): 393-396. 57. Freedman SD, Katz MH, Parker EM, Laposata M, Urman MY, Alvarez JG. A membrane lipid imbalance plays a role in the phenotypic expression of cystic fibrosis in cftr–/– mice. PNAS 1999; 96: 13995-14000. 58. Bronstein M, Sokol R, Abman S, Chatlfield B, Hammond K, Hambidge K et al. Pancreatic insufficiency, growth, and nutrition in infants identified by newborn screening as having cystic fibrosis. J Pediatr 1992; 120: 533-40. 59. Couper RT, Corey M, Moore DJ et al. Decline of exocrine pancreatic function in cystic fibrosis patients with pancreatic insufficiency. Pediatr Res 1992; 32; 179-82. 60. Baker SS, Borowitz D, Duffy L et al. Pancreatic enzyme therapy and clinical outcomes in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 2005; 146(2): 189-93. 61. Munck A, Duhamel JF, Lamireau T et al. Pancreatic enzyme replacement therapy for young cystic fibrosis patients. J Cyst Fibros 2009; 8(1): 14-8. 62. Anthony H, Collins CE, Davidson G et al. Pancreatic Enzyme Replacement Therapy in Cystic Fibrosis: Australian Gudelines. J Paediatr Child Health 1999; 35: 125-129. 63. Lebenthal E, Rolston DK, Holsclaw S. Enzyme therapy for pancreatic insufficiency: present status and future needs. Pancreas 1994; 9: 1-12. 64. Stern RC. The diagnosis of cystic fibrosis. NEJM 1997; 336: 487-491. 65. Deyoung JL. Development of pancreatic enzyme microsphere technology and US findings with Pancrease in the treatment of chronic pancreatitis. Int J Pancreatol. 1989; 5: 31-6. 66. Chang CT, Cheng SW, Sung HY, Su JC. Preparation of pancreatin and purification of lipase from hog pancreas. Proc Natl Sci Counc Repub China B 1985; 9(2): 75-81. 67. Rothbaum R. Gastrointestinal complications. En: Orenstein D, Stern R, editors. Treatment of the hospitalized cystic fibrosis patient. New York: Marcel Dekker, Inc; 1998. pp. 13573. 68. Alexander DC. Special Drug Topics. En: Siberry GK, Iannone R, Editors. The Harriet Lane Handbook. 16th ed. Mosby. 2002. 69. Acuña J, Acuña T, Adot F. Consenso fibrosis de Quística. Archivos Argentinos de Pediatría 1999; 7(3): 188. 70. Drucy S, Borowitz MD: Use of pancreatic enzyme supplements for patients with Cystic Fibrosis in the context of fibrosis colonopathy. J Pediatr 1995; 127: 684-8. 71. Leila T. Beker et al. Comparison of weight based dosages of enteric coated micro tablet enzyme preparations in patients with cystic fibrosis. JPGN 1994; 19: 191-7. 72. Lebenthal E, Rolston DDK, Holsclaw S Jr. Enzyme therapy for pancreatic insufficiency: present status and future needs. Pancreas 1994; 9: 1-12.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

141

73. Jones R, Franklin K, Spicer R, Berry J. Colonic strictures in children with cystic fibrosis on low-strength pancreatic enzymes [letter]. Lancet 1995; 345: 499–500. 74. Bakawski MT, Prescot J. Patterns of use of pancreatic enzyme supplements in fibrosing colonopathy: implications for pathogenesis. J Pharmacoepidemiol Drug Safety 1997; 6: 347–58. 75. McSweeney EJ,Oades PJ, Rosenthal M, Bush A. Relation of thickening of colon wall to pancreatic enzyme treatment in cystic fibrosis. Lancet 1995; 345: 752–6. 76. FitzSimmons SC, Burkhart GA et al. High-Dose Pancreatic-Enzyme Supplements and Fibrosing Colonopathy in Children with Cystic Fibrosis. NEJM 1997; 336: 1283-1289. 77. Ng SM, Jones AP. Drug therapies for reducing gastric acidity in people with cystic fibrosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No.: CD003424. DOI: 10.1002/14651858.CD003424. 78. Ter Heide H, Hendriks HJ, Heijmans H et al. Are children with cystic fibrosis who are treated with a proton-pump inhibitor at risk for vitamin B(12) deficiency? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 33(3): 342-5. 79. Grey V, Atkinson S, Drury D et al. Prevalence of low bone mass and deficiencies of vitamins D and K in pediatric patients with cystic fibrosis from 3 Canadian centers. Pediatrics 2008; 122(5): 1014-20. 80. Weber AM, Roy CC, Morin CL et al. Malabsorption of bile acids in children with cystic fibrosis. NEJM 1993: 289; 1001–5. 81. Lepage G, Champagne J et al. Supplementation with carotentoids corrects increased lipid peroxidation in children with cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 1996; 64: 87-93. 82. Lindblad A, Diczfalusy U, Hulcrantz R et al. Vitamin A concentration in the liver decreases with age in patients wit cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 24: 264-70. 83. Graham-Maar RC, Schall JI, Stettler N et al. Elevated vitamin A intake and serum retinol in preadolescent children with cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 2006; 84(1): 174-82. 84. Duggan C, Colin AA, Agil A, Higgins L, Rifai N. Vitamin A status in acute exacerbations of cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 1996; 64: 635-639. 85. Renner S, Rath R, Rust P, Lehr T, Frischer T, Elmadfa I, Eichler I. Effects of β-carotene supplementation for six months on clinical and laboratory parameters in patients with cystic fibrosis. Thorax 2001; 56: 48-52. 86. Aris RM, Merkel PA, Bachrach LK. Guide to bone health and disease in cystic fibrosis. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(3): 1888-96. 87. Fenanchak AP, Sontag MK, Wagner JS et al. Prospective, long term study of fat-soluble vitamin status in children with cystic fibrosis identifieded by newborn screen. J Pediatr 1999; 135: 601-10. 88. Conway SP, Wolfe SP, Brownlee KG et al. Vitamin K Status Among Children with Cystic Fibrosis and its relationship to Bone Mineral Density and Bone Turnover. Pediatrics 2005; 115(5): 1325-31. 89. Wilson DC, Rashid M, Durie PR et al. Treatment of vitamin K deficiency in cystic fibrosis: Effectiveness of a daily fat-soluble vitamin combination. J Pediatr 2001; 138(6): 851-5. 90. Van Hoorn JH, Hendriks JJ, Vermeer C, Forget PP. Vitamin supplementation in cystic fibrosis. Arch Dis Child 2003; 88(11): 974-5. 91. Drury D, Grey VL, Ferland G, Gundberg C, Lands LC. Efficacy of high dose phylloquinone in correcting vitamin K deficiency in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2008; 7(5): 457-9. 92. Hahn TJ, Squires AE, Halstead LR et al. Reduced serum 25-hydroxyvitamin D concentration and disordered mineral metabolism in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1979: 94; 38–42. 93. Khazai NB, Judd SE, Jeng L et al. Treatment and prevention of vitamin D insufficiency in cystic fibrosis patients: comparative efficacy of ergocalciferol, cholecalciferol and UV light. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(6): 2037-43. 94. Papas K, Kalbfleisch J, Mohon R. Bioavailability of a novel, water-soluble vitamin E formulation in malabsorbing Patients. Dig Dis Sci 2007; 52(2): 347-52.

142

Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

95. Winklhofer-Roob BM, Ellemunter H, Frühwirth M. Plasmavitamin C concentrations in patients with cystic fibrosis: evidence of associations with lung inflammation. Am J Clin Nutr 1997; 65: 1858-1866. 96. Hillman LS, Cassidy JT, Popescu MF et al. Percent true calcium absorption, mineral metabolism, and bone mineralization in children with cystic fibrosis: effect of supplementation with vitamin D and calcium. Pediatr Pulmonol 2008; 43(8): 772-80. 97. Pond MN, Morton AM, Conway SP. Functional iron deficiency in adults with cystic fibrosis. Respir Med 1996; 90: 409-413. 98. Oudshoorn JH, Klijn PH, Hofman Z et al. Dietary supplementation with multiple micronutrients: no beneficial effects in pediatric cystic fibrosis patients. J Cyst Fibros 2007; 6(1): 35-40. 99. Palin D, Underwood BA, Denning CR. Effect of oral zinc supplementation on plasma levels of vitamin A and retinol-binding protein in cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 1979; 32: 1253– 59. 100. Abdulhamid I, Beck FW, Millard S et al. Effect of zinc supplementation on respiratory tract infections in children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2008; 43(3): 281-7. 101. Di Sant Agnese PA, Salt depletion in cold weather in infants with cystic fibrosis. JAMA 1980: 84; 2014–21. 102. Laughlin JJ, Brady MS, Eigen H. Changing feeding trends as a cause of electrolyte depletion in infants with cystic fibrosis. Pediatr 1991; 68: 203–207. 103. Roulet M, Frascarolo P, Rappaz I et al. Essential fatty acid deficiency in well nourished young cystic fibrosis patients. Eur J Pediatr 1997: 156: 952-56. 104. Beckles-Willson NNR, Elliott T, Everard MML. Omega-3 fatty acids (from fish oils) for cystic fibrosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD002201. DOI: 10.1002/14651858.CD002201. 105. Erskine JM, Lingard CD, Sontag MK, Accurso FJ. Enteral nutrition for patients with cystic fibrosis: comparison of a semi-elemental and nonelemental formula. J Pediatr 1998; 132: 265-269. 106. Brodzicki J, Trawinska-Bartnicka M, Korzon M. Frequency, consequences and pharmacological treatment of gastroesophageal reflux in children with cystic fibrosis. Med Sci Monit. 2002; 8(7): 529-37. 107. Vic P, Tassin E, Turck D et al. Frequency of gastroesophageal reflux in infants and in young children with cystic fibrosis. Arch Pediatr 1995; 2: 742-746. 108. Benden C, Aurora P, Curry J, Whitmore P, Priestley L, Elliott MJ. High prevalence of gastroesophageal reflux in children after lung transplantation. Pediatr Pulmonol 2005; 40(1): 68-71. 109. Button BM, Roberts S, Kotsimbos TC et al. Gastroesophageal reflux (symptomatic and silent): a potentially significant problem in patients with cystic fibrosis before and after lung transplantation. J Heart Lung Transplant 2005; 24(10): 1522-9. 110. Boesch RP, Acton JD. Outcomes of fundoplication in children with cystic fibrosis. J Pediatr Surg. 2007; 42(8): 1341-4. 111. Kerem E, Corey M, Kerem BS et al. The relation between genotype and phenotype in cystic fibrosis-analysis of the most common mutation (DF508). NEJM1990: 232; 1517–22. 112. Hanning RM, Blimkie C, Bar-Or O et al. Relationships among nutritional status and skeletal respiratory muscle function in cystic fibrosis: does early dietary supplementation make a difference. Am J Clin Nutr 1993; 57: 580–k. 113. Parsons HG, Beaudry P, Dumas A et al. Energy needs and growth in children with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1983; 2: 44–9. 114. Kalnins D, Durie PR, Corey M. Are oral dietary supplements effective in the nutritional management of adolescents and adults with CF. Pediatr Pulmonol 1996; Suppl 11: 314–5. 115. Rettammel AL, Marcus M, Farrell PM. Oral supplementation with a high-fat, high-energy product improves nutritional status and alters serum lipids in patients with cystic fibrosis. J Am Diet Assoc 1995; 95: 454–9.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

143

116. Smyth R, Walters S. Oral calorie supplements for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (2): CD000406. 117. Poustie VJ, Smyth RL, Watling RM. Oral protein calorie supplementation for children with chronic disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1999, Issue 3. Art. No.: CD001914. DOI: 10.1002/14651858.CD001914. 118. Akobeng AK, Miller V, Thomas A. Percutaneous endoscopic gastrostomy feeding improves nutritional status and stabilizes pulmonary function in patients with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 29: 485-486. 119. Williams SGJ, Ashworth F, McAlweenie A, Poole S, Hodson ME, Westaby D. Percutaneous endoscopic gastrostomy feeding in patients with cystic fibrosis. Gut 1999; 44: 87-90. 120. Kane RE, Hobbs PJ, Black PG. Comparision of low, medium and high carbohydrate formulas for nighttime enteral feedings in cystic fibrosis patients. J Parent Ent Nutr 1990; 14: 4752. 121. Conway SP, Morton A, Wolfe S. Enteral tube feeding for cystic fibrosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1999, Issue 3. Art. No.: CD001198. DOI: 10.1002/14651858. CD001198. 122. Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, Wolfe S, Steinkamp G, Heijerman HG, Robberecht E, Doring G. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibros 2002; 1(2): 51-75. 123. Molmenti EP, Squires RH, Nagata D et al. Liver transplantation for cholestasis associated with cystic fibrosis in the pediatric population. Pediatr Transplant 2003 Apr; 7(2): 93-7. 124. Colombo C, Costantini D, Rocchi A. Effects of liver transplantation on the nutritional status of patients with cystic fibrosis. Transpl Int 2005; 18(2): 246-55. 125. Schnabel D, Grasemann C, Staab D et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled trial to evaluate the metabolic and respiratory effects of growth hormone in children with cystic fibrosis. Pediatrics 2007; 119(6): e1230-8.

144

Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica