Conducta ante el Lactante con Sibilancias Recurrentes

Conducta ante el Lactante con Sibilancias Recurrentes VII Congreso de Neumología Pediátrica Bogotá, Colombia. 2006

Alejandro Alejandro Teper Teper Centro Centro Respiratorio Respiratorio Hospital de Niños Hospital de Niños “R. “R. Gutiérrez” Gutiérrez” ateper@intramed.net ateper@intramed.net

Sibilancias post-Bronquiolitis Se evaluaron 83 pacientes < 2 años hospitalizados por bronquiolitis, un porcentaje considerable presentó sibilancias en su evolución.

100 80

76%

Niños con Sibilancias 60 (%)

58%

40 20 0

1-2 (n=83)

2-3 (n=76) Edad (años) Korppi Korppi M M et et al. al. Am Am JJ Dis Dis Child Child 1993;146:628-631 1993;146:628-631

Asociación entre Bronquiolitis inducida por RSV y el desarrollo de Asma En un Estudio de 140 niños, la incidencia de Asma a los 7.5 años fue mayor en aquellos que presentaron Bronquiolitis por RSV. 35 35 30 30

30% 30%

Niños Niños con con Asma Asma aa la la 25 25 edad edad de de 7.5 7.5 años años (%) (%) 20 20

15 15 10 10

3% 3%

55 00

RSV RSV (n=47) (n=47)

Control Control (n=93) (n=93) Sigurs Sigurs N N et et al. al. Am Am JJ Respir Respir Crit Crit Care Care Med Med 2000;161:1501-1507 2000;161:1501-1507

Asociación entre Bronquiolitis inducida por RSV y el desarrollo de Asma 45 45

43% 43%

40 40 35 35 Niños Niños con con Asma Asma aa la la edad edad de de 13 13 años años (%) (%)

30 30 25 25 20 20 15 15

8% 8%

10 10 55 00

RSV RSV (n=47) (n=47)

Control Control (n=93) (n=93) Sigurs Sigurs N N et et al. al. Am Am JJ Respir Respir Crit Crit Care Care Med Med 2005;171:137-141 2005;171:137-141

Asociaci贸n entre bronquiolitis por RSV y Asma

A favor de No Asociaci贸n OR= 1

A favor de Asociaci贸n

Kneyber Kneyber MCJ MCJ et et al. al. Acta Acta Paediatr Paediatr 2000; 2000; 89:654 89:654

Infecci贸n temprana por RSV y riesgo de Asma

Stein Stein RT. RT. Lancet Lancet 1999; 1999; 354:541 354:541

OBJETIVOS: • Determinar la prevalencia de sibilancias luego de un primer episodio de bronquiolitis aguda.

•

Identificar factores de riesgo para su desarrollo.

CRITERIOS DE INCLUSION: •

Edad: 1-12 meses.

•

Primer episodio de Bronquiolitis (IFI: RSV+).

•

Internado en el HNRG durante 2003-2004 o asistido en el programa de Atención de Bronquiolitis Aguda (ABRA) durante el año 2004.

•

Asistidos (internados y ambulatorios) en el hospital Zonal Ramón Carrillo de San Martín de los Andes durante el año 2004.

DISEÑO: • Estudio multicéntrico de cohorte (observacional- prospectivo).

•

Seguimiento durante 6 meses (control clínico en consultorio o a través comunicación telefónica).

Poblaci贸n n

336

Internados

73%

Ambulatorios

27%

Tasa de seguimiento

81%

Masculino

59%

Edad (meses)

4 (r 1-11)

% de casos

Tasa global: 63% 40 35 30 25 20 15 10 5 0

1º mes

2º mes

3º mes

Internados

4º mes

5º mes

Ambulatorios

6º mes

Curva de Kaplan-Meier para 1er episodio de sibilancias post-bronquiolitis

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

% de pacientes sin sibilancias

0

1

2

3 Meses

4

5

6

Factor de Riesgo

RR

IC

p

Si

No

RNT

91%

96 %

0.79

0.62-1.01

0.19

Lactancia

71 %

76%

0.91

0.76-1.09

0.39

Sexo (Fem) 41 %

39%

1.03

0.87-1.21

0.84

TBQ emb

15 %

12%

1.08

0.87-1.34

0.59

TBQ pasivo 42 %

42%

1

0.85-1.18

0.91

Factor de Riesgo Si No

RR

IC

p

UTI

13 %

9%

1.15

0.91-1.46

0.39

ARM

12%

5%

1.29

1.03-1.6

0.12

Internaci贸n

74%

71%

1.05

0.87-1.27

0.69

GC

56%

50%

1.09

0.92-1.29

0.36

Edad (> 3m) 54%

44%

1.15

0.96-1.37

0.14

Antec. Fam.1潞 35%

25%

1.19

1.01-1.4

0.06

La tasa de prevalencia de sibilancias postBronquiolitis, en este grupo de pacientes, fue elevada.

No se encontraron Factores de Riesgo asociados a esta condici贸n.

La infecci贸n por VSR a temprana edad, podr铆a determinar una hiperreactividad bronquial transitoria.

Sobreexpresión de la Neurotrofina en Pacientes con Bronquiolitis Aguda Severa (RSV+)

Los Los factores factores neurotróficos neurotróficos yy sus sus receptores receptores están están sobreexpresados sobreexpresados en en las las vías vías aéreas aéreas inferiores inferiores infectadas infectadas por por RSV RSV yy pueden pueden contribuir contribuir aa la la inflamación inflamación yy aa la la hiperreactividad hiperreactividad bronquial. bronquial.

Tortorolo Tortorolo LL et et al. al. AJRCCM AJRCCM 2005; 2005; 172: 172: 233–237 233–237

BAL en Pacientes Pediรกtricos

Warner Warner JO. JO. Clinical Clinical & & Experimental Experimental Allergy, Allergy, 1998; 1998; 28 28 (5):179 (5):179

INFECCION VIRAL TEMPRANA CON SIBILANCIAS

ASMA SIBILANCIAS RECURRENTES

Infección por RSV y Respuesta Inflamatoria RSV

Th1 Th1

T-cell T-cell activación Th2 Th2 activación Macrófagos Macrófagos Células Células NK NK Neutrófilos Neutrófilos

TNFα, α, TNFα, α, RANTES RANTES IL-1 IL-1 IL-6 IL-6 Mediadores inflamatorios

IFNγ γγ IFNγ IL-4, IL-4, IL-5 IL-5

Basófilos Basófilos Mast Mast cells cells Eosinófilos Eosinófilos

Cysteinyl Leucotrienos (CysLTs) Sibilancias

van van Schaik Schaik SM SM et et al. al. Pediatr Pediatr Pulmonol Pulmonol 2000; 2000; 30:131-138 30:131-138

Rol de los leucotrienos en las sibilancias inducidas por infecciones virales En En un un estudio estudio realizado realizado en en 73 73 niños, niños, los los niveles niveles de de leucotrieno leucotrieno C4 C4 (LTC (LTC44)) fueron fueron 55 veces veces más más elevados elevados en en los los niños niños con con bronquiolitis bronquiolitis por por RSV, RSV, que que en en los los portadores portadores de de infecciones infecciones del del tracto tracto respiratorio respiratorio superior superior que que no no tenían tenían sibilancias. sibilancias.

1600 1600 Concentración Concentración media media de de LTC LTC 44 0-7 0-7 días días después después del del comienzo comienzo de de la la enfermedad enfermedad (pg (pg // 0,1 0,1 ml) ml)

p<0,02 p<0,02

1200 1200 800 800 400 400 00

Bronquiolitis (n=43)

IRA (n=21)

Volovitz Volovitz B B et et al. al. Pediatr Pediatr Res Res 1988;24:504-507 1988;24:504-507

Liberación de CysLTs en Bronquiolitis y Sibilantes Recurrentes En un estudio de 129 pacientes, se observó un aumento de la liberación de CysLTs en niños con Bronquiolitis y Sibilantes Recurrentes p=0.009 p=0.009

p=0.006 p=0.006

500 500 Concentración Concentración de de CysLTs CysLTs en en secreciones secreciones respiratorias respiratorias (log (log pg/ml) pg/ml)

50 50

Infección Infección de de VAS VAS (n= 17) (n= 17)

Bronquiolitis Bronquiolitis (n= (n= 35) 35)

Sibilantes Sibilantes Recurrentes Recurrentes (n= (n= 10) 10)

van van Schaik Schaik SM SM et et al. al. JJ Allergy Allergy Clin Clin Immunol Immunol 1999;103:630-636 1999;103:630-636

Efecto del Montelukast en lactantes sibilantes post-Bronquiolitis •Estudio Randomizado, controlado con placebo, doble ciego •116 pacientes (3-36 meses) internados por bronquiolitis por RSV •Tratamiento: MK 5 mg/día durante 28 días Días Días yy Noches Noches libres libres de de Síntomas Síntomas

Pacientes Pacientes con con Exacerbaciones Exacerbaciones 25

30 30

Montelukast Montelukast (n=61) (n=61) Placebo Placebo (n=55) (n=55)

20

20 20

18.2%

15 p=0.015 p=0.015

10 10

10 6.6%

5 00

00

77

14 14

Dias Dias

21 21

28 28

0 Montelukast

Placebo

Bisgaard Bisgaard H. H. Am Am JJ Respir Respir Crit Crit Care Care Med Med 2003;167:379-383 2003;167:379-383

Obstrucción Bronquial del Lactante y el Niño Pequeño

ASMA Sibilancias post-Bronquiolitis

Incidencia de Asma segĂşn Edad Estudio Rochester (1964-1983)

Yunginger Yunginger JW, JW, et et al. al. Am Am Rev Rev Respir Respir Dis Dis 1992; 1992; 146:888 146:888

Influencia de Historia Familiar de Asma y Tabaquismo Pasivo sobre la Reactividad de la V ía A érea en el Lactante Vía Aérea Objetivo: estudiar la influencia de diversos factores sobre la RB en lactantes normales.

M étodos: Funci ón Pulmonar (V ´maxFRC) y Métodos: Función (V´maxFRC) Reactividad bronquial a la Histamina (PC40 ´maxFRC) en 63 lactantes normales.

V´maxFRC) 40 V Se correlacion ó con los antecedentes de correlacionó Historia familiar de Asma y Tabaquismo pasivo.

Young Young S, S, et et al. al. N N Engl Engl JJ Med Med 1991;324:1168 1991;324:1168

INFLUENCIA DEL TABAQUISMO PASIVO Y LA HISTORIA FAMILIAR DE ASMA SOBRE LA REACTIVIDAD BRONQUIAL VmaxFRC (% Te贸rico)

120

PC40 (g/l)

NS

3

100

2.5

80

2

60

1.5

40

1

20

0.5

0

0

T neg/HF neg T neg/HF pos T pos/HF neg T pos/HF pos

* p<0.001

*

*

*

T neg/HF neg T neg/HF pos T pos/HF neg T pos/HF pos

Young cols Young S. S. yy cols. cols.. N N Engl Engl JJ Med Med 1991;324:1168 1991;324:1168

Obstrucci ón bronquial recurrente en la infancia Obstrucción

En lactantes y niños pequeños con: 3om ás episodios de obstrucci ón bronquial más obstrucción Antecedentes familiares de asma, atop ía y/o atopía tabaquismo pasivo Marcadores de atop ía (IgE elevada, eczema atopía at ópico, patolog ía recurrente de V.A.S.) atópico, patología Sin patolog ía estructural patología

considerar el diagn óstico de diagnóstico Asma Bronquial

Riesgo de Asma en Niños Pequeños con Sibilancias Recurrentes: Un Indice Clínico Criterios Mayores

Criterios Menores

1.Diagnóstico (med) de asma en padres

1.Diagnóstico de rinitis alérgica

2.Diagnóstico de eczema

3. Eosinofilia (> 4%)

2. Sibilancias fuera de resfríos virales

INDICE POTENTE: sibilancias tempranas FRECUENTES, MAS al menos uno de dos criterios mayores o dos de tres criterios menores.

INDICE DEBIL: sibilancias tempranas INFRECUENTES, MAS al menos uno de dos criterios mayores o dos de tres criterios menores.

Rodríguez Rodríguez JA JA et et al al Am Am JJ Respir Respir Crit Crit Care Care Med Med 2000; 2000; 162: 162: 1403-1406 1403-1406

Efecto del Propionato de Fluticasona en Ni単os Peque単os con Asma

FP100

Bisgaard Bisgaard H H et et al. al.

AJCCRM AJCCRM 1999; 1999; 160: 160: 126-131 126-131

FP250

PLA

FP100

FP250

A A Teper, Teper, A A Colom, Colom, C C Kofman Kofman et et al. al.

Pediatr Pediatr Pulmonol Pulmonol 2004; 2004; 37:111 37:111

PLA

Efecto de los CI en Preescolares con Factores de Riesgo de Asma Los Los CI CI aa temprana temprana edad edad pueden pueden modificar modificar la la historia historia natural natural del del Asma.

Asma. Se Se incluyeron incluyeron 285 285 niños niños de de 22 aa 33 años años con con FR FR para para asma. asma. Fueron Fueron randomizados randomizados aa PF PF (125 (125 mcg mcg bid) bid) oo placebo placebo durante durante 24 24 meses. meses. El El tercer tercer año año fueron fueron observados observados libre libre de de tratamiento. tratamiento.

Guilbert Guilbert TW TW et et al.N al.N Engl Engl JJ Med Med 2006;354:1985-97 2006;354:1985-97

Efecto de la Fluticasona sobre la Función Pulmonar en Niños Pequeños con Asma (Z Score V´maxFRC) Estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo.

C. Inclusión: +3 episodios de sibilancias, factores de riesgo para desarrollar asma y función pulmonar disminuida (Z Score V´maxFRC inicial < -1).

P. Fluticasona: 125 mcg bid (MDI + Aerochamber) durante 6 meses.

Días libres de síntomas (%) Numero de exacerbaciones Días con salbutamol (%) Teper Teper AM AM yy col. col. AJRCCM AJRCCM 2005; 2005; 171:587-590 171:587-590

Efecto de la Fluticasona sobre la Función Pulmonar en Niños Pequeños con Asma (Z Score V´maxFRC) 8

8

p= p= 0.0004 0.0004

6

4

4

2

2

score V´maxFRC V´maxFRC ZZ score

score V´maxFRC V´maxFRC ZZ score

6

n= n= 14 14

0 -2 -4 -6 -8

-10

-14

p= p= 0.6 0.6

0 -2 -4 -6 -8

-10

Baseline Baseline

-12

66 months months

Baseline Baseline

-14

Fluticasone Fluticasone Propionate Propionate

66 months months

Placebo Placebo

p= p= 0.02 0.02

16.0 12.0 8.0

Delta ZZ Score Score Delta

-12

n= n= 12 12

4.0 0.0 -4.0 -8.0 -12.0

FP FP

Placebo Placebo

Teper Teper AM AM yy col. col. AJRCCM AJRCCM 2005; 2005; 171:587-590 171:587-590

Efecto de la Fluticasona sobre los niveles de FeNO en Lactantes con Sibilancias Recurrentes Evaluar el efecto de 100 mcg de FP durante 4 semanas sobre los niveles de FeNO , NO función pulmonar y síntomas clínicos en lactantes con sibilancias recurrentes.

A A Moeller Moeller yy cols. cols. Pediatric Pediatric Pulmonology Pulmonology 2004; 2004; 38:250 38:250

Efecto de la Fluticasona sobre el Crecimiento en Ni単os Peque単os con Asma

A A Teper, Teper, A A Colom, Colom, C C Kofman Kofman et et al. al. Pediatr Pediatr Pulmonol Pulmonol 2004; 2004; 37:111 37:111

Efecto de la Fluticasona sobre el Crecimiento en Ni単os Peque単os con Asma Velocidad de talla P = 0.016

cm/a単o 18 16 14

14.2

12

12.1

10 8 Fluticasona

Placebo Teper Teper AM AM yy col. col. AJRCCM AJRCCM 2005; 2005; 171:587-590 171:587-590

Seguridad de los CI en Niños de 1 a 3 años con Sibilancias Recurrentes n: 625 ptes. PF: 100 mcg bid; CDS: 5 mg x 4 durante 52 semanas

H H Bisgaard Bisgaard et et al. al. Pediatrics Pediatrics 2004;113:e87–e94.

2004;113:e87–e94.

Lactante con obstrucci贸n bronquial recurrente: Diagn贸stico Diferencial LACTANTE CON SIBILANCIAS

ASMA BRONQUIOLITIS PATOLOGIA ASMA DEL DEL LACTANTE LACTANTE ENFERMEDAD ESTRUCTURAL HRB Transitoria

Fibrosis Qu铆stica Cardiopat铆a Reflujo GE EPCP

Conducta ante el Lactante con Sibilancias Recurrentes Los mecanismos más frecuentemente involucrados son: - Hiperreactividad bronquial transitoria - Hiperreactividad bronquial secundaria a atopía Los Corticoides Inhalados disminuyen la inflamación, mejoran los síntomas y la función pulmonar en lactantes y niños pequeños con sibilancias recurrentes y factores de riesgo para asma sin producir efectos adversos.

El Montelukast disminuye las sibilancias post-bronquiolitis.