VII Congreso ALAT XXVII Congreso Peruano de Neumología: Bodas de Diamante XVI Encuentro de Integración Iberolatinoamericana de Neumología y Cirugía de Tórax 04 al 07 de Octubre 2010
Fluoroquinolonas en Tuberculosis Dr. Alfredo Pachas Q. Neumólogo Centro Médico Naval Clínica San Borja Ex integrante de la UT-TBMDR
Se debe usar Ciprofloxacino en Tuberculosis?
“Las quinolonas no deben utilizarse como agentes de primera línea, sino que deben reservarse para el tratamiento de la tuberculosis MDR…”
Clinical Infectious Diseases 1997;25:1213–21
Fácilmente surge amplia resistencia a fluoroquinolonas en micobacterias durante la exposición in vitro a cualquiera de estos agentes. ….aunque las fluoroquinolonas son rápidamente bactericidas in vivo como in vitro, la aparición de resistencia en micobacterias es de especial preocupación.
Clinical Infectious Diseases 1997;25:1213–21
Drugs 2007; 67 (14): 2077-2099
Drugs: Conclusiones Nuestra revisión de la literatura no apoya el uso de antiguas fluoroquinolonas, especialmente ciprofloxacino, como droga sustituta en tuberculosis drogo sensible o drogo resistente. Sin embargo, las nuevas fluoroquinolonas, como moxifloxacino, puede ser una alternativa razonable. Las fluoroquinolonas tienen un importante papel como agentes sustitutos de aquellos que son intolerantes a agentes de primera línea de tuberculosis
Drugs 2007; 67 (14): 2077-2099
Ziganshina LE, Squire SB. Fluoroquinolones for treating tuberculosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD004795. DOI: 10.1002/14651858.CD004795.pub3
Main results No hubo diferencia estadísticamente significativa en la sustitución de Ciprofloxacina, Ofloxacina o Moxifloxacina por drogas de primera línea en relación a: cura fracaso mejoría clínica o radiológica
Ziganshina LE, Squire SB. Fluoroquinolones for treating tuberculosis. Cochrane Database 2008
Main results: Ciprofloxacin
Ciprofloxacina como sustituto en regímenes de primera línea de TB sensible:
Mayores recaídas (RR 7.17, 95% CI 1.33 to 38.58)
Mayor demora en conversión de cultivo de esputo ( 0,50 meses, 95% CI 0.18 a 0.82), aunque esto se limita a participantes VIH (+)
Al sustituir a Etambutol en regímenes de primera línea lleva a mayor incidencia de eventos adversos(RR 1.34, 95% CI 1.05 a 1.72). Ziganshina LE, Squire SB. Fluoroquinolones for treating tuberculosis. Cochrane Database 2008
Mohanty and Dhamgaye- 1993 •
RCT
•
Seguimiento:12 meses
•
Randomizados: 60/ Evaluados 53 x 2 meses y 35 x 6 meses
Outcomes: •
Conversión esputo 2m: 96% vs 100%
•
Conversión esputo 6 m: 95% vs 100 %
•
• Recaídas Ciprofloxacino no debe a ser 24m : 16.6 % vs 5.9 % BK (+) y Nunca tratados con >3 sem de tx TB • Mejora radiológica: 61% vs 71% usado en esquemas + VIH (-) • Eventos adversos serios: 10% vs 10% primarios para sustituir la 2SHZCx/4HCx vs 2SHRZ/4HR (En las 8 primeras semanas) droga más (RFP) Cipro 750 /d x 6m vs RFP 450/d potente x 6m
•
Régimen base: STM 0.75/d IM x 2 meses +
•
•
•
Localización: India
PZA 1.5 g/d x 2m + INH 300 /d x 6m
Mohanty KC, Dhamgaye TM. Controlled trial of ciprofloxacin in short-term chemotherapy for pulmonary tuberculosis. Chest 1993; 104: 1194-8
Kennedy -1996 Outcomes: •
RCT
•
Seguimiento:12 meses
•
Número de random: 200 / Evaluados 168
•
Nunca tratados
•
Cipro 750 /d x 4m
•
Conversión esputo 6m 100% vs 100%
•
Conversión cultivo 6 m: 100 % vs 100 %
Hoy Ciprofloxacino en día si no se usado cuenta bajas con aZ-E dosis • a Recaídas 12 m :se 9.3yda % vs 0 % (p= 0.005)
tratamiento por corto mínimo tiempo no pores9-12 un buen meses, vs
PZA 25 /Kg x
•
Fracasos 12 m : 9.6 vs 1.3 % (p=
0.011) bactericida añadiendoy una ocasiona Quinolona demasiadas +/-
4m + ETB 15 mg /kg x 2 m •
•
Eventos adversos serios: 4% vs 4%
•
Localización: Tanzania
recaídas Aminoglicósido y fracasos.
Régimen base: H 300/d + R 600/d x 6m
Kennedy N, Berger L, Curram J, et al. Randomized controlled trial of a drug regimen that includes ciprofloxacin for the treatment of pulmonary tuberculosis. Clin Infect Dis 1996; 22 827-33
Bergstermann H, Ruchardt A. - 1997 •
Serie de casos
•
Seguimiento:??
•
Randomizados: 370 / Evaluados 370
•
Outcomes: •
Conversión esputo 3m: 74% (sin diferencias entre 1v/d vs 2v/d)
•
Conversión esputo 6m: 92% (sin diferencias
Ciprofloxacino es mejor si es entre 1v/d vs 2v/d)
Intolerancia o resistencia drogas de primera línea
dado una vez• alConversión día cultivo :
•
Cipro 500 BID vs
•
Régimen base: R-E-Z +/- S o PTH x 19 meses
750 /d vs 1g/d
•
p=0.04
Eventos adversos serios: sin diferencias significativas
•
Localización: Alemania
Bergstermann H, Ruchardt A. Ciprofloxacin once daily versus twice daily for the treatment of pulmonary tuberculosis. Infection 1997; 25: 227-32
Ciprofloxacino 1 vs 2 veces al día: Disminución de excreción bacteriana en cultivo de esputo
H. Bergstermann, A. Riichardt: Ciprofloxacin Once Daily versus Twice Daily for the Treatment of Pulmonary Tuberculosis Infection 1997; 25: 227-32
Ciprofloxacino 1 vs 2 veces al día
Una vez diaria (DS)
Dos veces al día (DS)
Significancia
BK positivo (días)
84 +/- 68
94 +/- 55
P=0.19
Cultivo positivo (días)
60 +/- 61
76 +/- 60
P= 0.04
T test
H. Bergstermann, A. Riichardt: Ciprofloxacin Once Daily versus Twice Daily for the Treatment of Pulmonary Tuberculosis. Infection 25 (1997) No. 4 © MMV Medizin Verlag GmbH Mtinchen, Mtinchen
Efectos colaterales de Fluoroquinolonas 1 vs 2 veces al día Una vez diaria
Dos veces diarias
N°
%
N°
%
G-I
4
3.1
3
1.2
Dérmicos
3
2.3
1
0.4
Psiquiátricas
1
0.7
3
1.2
Total
N° = 129
N°=241
H. Bergstermann, A. Riichardt: Ciprofloxacin Once Daily versus Twice Daily for the Treatment of Pulmonary Tuberculosis. Infection 25 (1997) No. 4 © MMV Medizin Verlag GmbH Mtinchen, Mtinchen
Ciprofloxacino es más eficaz a altas dosis …. El aumento de los niveles tisulares de ciprofloxacina mediante la administración de la dosis total una vez al día es más conveniente para para tratar cavitaciones en tuberculosis pulmonar…
…. la erradicación más rápida de las bacterias con dosis una vez al día en pacientes con tuberculosis pulmonar severa es considerada una consecuencia de los niveles más altos en tejido, con
un efecto
bactericida mayor…… Reid, T. M. S., Gould, 1. M., Goider, D., Legge, J. S., Douglas, J. G., Friend, J. A. R., Watt, S. J.: Brief report: respiratory tract penetration of ciprofloxacin. Am. J. Med. 87 (1989) (Suppl. 5a) 60s-61.
Iseman M D. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis. NEngl J Med 1993;329:784-91
.
Yang -2004 •
Cohorte
•
Seguimiento: NA
•
Randomizados: 52 / Evaluados 52
•
TBP con efectos adversos o resistencia a
• Mejoría radiográfica: Ciprofloxacino es eficaz como
primera línea •
Outcomes:
(mayor con Cx (p< 0.01)
droga de relevo •en TB con
Recaídas o fracaso a 6m : 15% vs 25%
Cipro 500 /BID x 6m añadido o sustituido a
Régimen efectos adversos drogas oserios: no significativos •a Eventos adversos
régimen base x 9.7 meses vs base x 10.4 meses •
resistencias a primera línea
Régimen base: STM 1g/d IM x 2 -3 v/sem + PZA 25 mg/kg /d + INH 5 mg /kg / d + RFP 10
•
Localización: Taiwan
mg/kg/d + ETB 20mg/ Kg/d Yang CK, Lin HC, Lee KY, et al. The effects of ciprofloxacin on chest radiographic regression in patients with drug intolerance on resistant tuberculosis. Chang Gung Med. J 2004; 27: 292-9
Chan -2004 Outcomes: •
Cohorte (Revisión retrospectiva)
•
Seguimiento:NA
•
Randomizados: 205/ Evaluados 205
negativos iniciales ) : 88% vs 70%
•
MDR con resistencia promedio a 6 drogas, con
OR=3
•
Outcomes:
Los esquemas de TB MDR son mejores si contienen una Quinolona •
Respuesta favorable: (>3 Cultivos
tx previo con por lo menos 5 drogas por >
•
Fracaso : 12% vs 30 %
3meses
•
Muertes relacionadas a TB 17/163 vs
FQ (OFX, CX ,Levo) vs No FQ (80% recibió alguna FQ)
•
•
8/42 (p=0.1)
•
Régimen base: ??
Eventos adversos serios: (Descontinuaron droga): CX 8% , OFX 2%
•
Localización: USA
Chan ED, Laurel V, Strand MJ, et al. Treatment and outcome analysis of 205 patients with multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 1103-9
Palmero - 2004 •
Prospectivo
•
Seguimiento: mínimo 1 año post tx
•
Número de random: 141 / Evaluados 115
• •
•
Outcomes: •
Conversión esputo (2 esputos consecutivos negativos separados por 1
Estudio descriptivo de mes): 74.5 % Primer tratamiento MDR con HIV (-) esquemas MDR en Argentina. FQ (No identificada) : Cx 15 mg/Kg (750-
•
Curación: 45.4%
1000) u OFX 10 mg/kg /d (400-600)
•
Eventos adversos serios: 0.8% (tendinitis)
Régimen base: PAS + ETH + S + Kn o Amk + Cs + Clo + Z •
Localización: Argentina
Palmero DJ, Ambroggi M, Brea A, et al. Treatment and follow up of HIV-negative multidrug-resistant tuberculosis patients in an infectious diseases reference hospital, Buenos Aires, Argentina. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 778-84
Resistencia a drogas de primera y segunda línea en casos de TB MDR en Perú, 2005 - 2006.
Vigilancia Nacional de la Resistencia a Medicamentos Antituberculosos, Perú 2005-2006.Luis Asencios, Neyda Quispe, Alberto Mendoza-Ticona, Elena Leo, Lucy Vásquez ,Oswaldo Jave, César Bonilla. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2009; 26(3): 278-87.
Resistencia a drogas de primera y segunda línea en casos de TB MDR detectados en el tercer estudio de vigilancia de resistencia a drogas antituberculosas en Perú, 2005 - 2006.
Resistencia Primaria
Cualquier resistencia
Resistencia Adquirida
N°
%
N°
%
Etambutol
33
34.7
30
35.3
Ciprofloxacino
5
8.2
7
12.1
Kanamicina
7
11.5
9
15.5
Capreomicina
4
6.6
8
13.2
Ethionamida
13
21.3
17
29.3
PAS
5
8.2
4
6.9
Cicloserina
1
1.6
0
0
Vigilancia Nacional de la Resistencia a Medicamentos Antituberculosos, Perú 2005-2006.Luis Asencios, Neyda Quispe, Alberto Mendoza-Ticona, Elena Leo, Lucy Vásquez ,Oswaldo Jave, César Bonilla. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2009; 26(3): 278-87.
Cuál es la mejor Quinolona contra TB?
Valores de MIC 90 de Quinolonas contra Mycobacterium tuberculosis Ciprofloxacin
0.2 - 4 mg/L
Ofloxacino
0.5 – 1 mg/L
Levofloxacin
0.25 - 4 mg/L
Moxifloxacin
0.12 - 0.5 mg/L
Sparfloxacin
0.2 - 0.5 mg/L Ginsburg, Grosset, Bishai. Lancet Infect Dis 2003; 3: 432–42 Fenlon, Cynamon Antimicrobial Agents and Chemotherapy,Mar. 1986, p. 386-388 Tomioka H. et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy,Feb. 2000, p. 283–286 Piddock, L. et al . JAC 2001.48:,787-791 Vacher S. et al . JAC 1999. 44,647-652 Drugs 1999; 58 Suppl. 2: 19-22
Farmacocinética y Farmacodinámica
Stefan Goldberg ,Philip LoBue .Pulmonary Tuberculosis: Focus on the Fluoroquinolones. Clinical Medicine Insights: Therapeutics 2010:2 341–352 Ginsburg, Grosset, Bishai. Lancet Infect Dis 2003; 3: 432–42. J. L. Johnson, et al. Early and extended early bactericidal activity of levofloxacin, gatifloxacin and moxifloxacin in pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 10(6):605–612. 2006
EBA de Cx es mayor con 1500 mg/diarios
Sirgel et al. The Early Bactericidal Activity of Ciprofloxacin in Patients with Pulmonary Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med Vol. 156. pp. 901–905, 1997
Actividad Bactericida Temprana de Cx, RFP e INH 0.6
Actividad Bactericida Temprana
INH
0.4
0.2
RMP CIP
0 Sin drogas
-0.2 0.0
10 mg
100mg
1.0
2.0
1000mg
3.0
Log dosis Sirgel et al. The Early Bactericidal Activity of Ciprofloxacin in Patients with Pulmonary Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med Vol. 156. pp. 901–905, 1997
La EBA extendida en días 2 a 7 Caída de ufc
EBA
Droga
Log 10 ufc/ml/día
entre días 2-7 DS
IC 95%
Log 10 ufc/ml/día
DS
IC 95%
INH 300
0.08
0.09
0.01-0.15
0.14
0.16
0.02 – 0.27
Levo 1000
0.18
0.13
0.08-0.27
0.24
0.12
0.15-0.33
Gati 400
0.17
0.13
0.08-0.26
0.27
0.10
0.20-0.34
Moxi 400
0.17
0.09
0.10-0.23
0.24
0.17
0.11-0.37
J. L. Johnson, et al. Early and extended early bactericidal activity of levofloxacin, gatifloxacin and moxifloxacin in pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 10(6):605–612
Levofloxacino vs Ofloxacino: Variables asociadas con desenlace favorable en MDR
Levo 612 +/- 79 mg vs
Variables
Oflo 628 +/- 101 mg
p
Odds Ratio
IC 95%
Sensibe a Ofloxacino
0.002
21.3
3.2-141.4
Buena adherencia
0.002
11.3
2.4-51.1
Extensión radiográfica de un pulmón o menos
0.024
9.1
1.3-61.2
Uso de Levofloxacino en vez de Ofloxacino
0.037
7.6
1.1-50.7
Wing Wai Yew et al. Comparative Roles of Levofloxacin and Ofloxacin in the Treatment of Multidrug-Resistant Tuberculosis: Preliminary Results of a Retrospective Study From Hong Kong. Chest 2003;124;1476-1481
Resistencia cruzada entre Quinolonas no es 100?
Wing Wai Yew et al. Comparative Roles of Levofloxacin and Ofloxacin in the Treatment of Multidrug-Resistant Tuberculosis: Preliminary Results of a Retrospective Study From Hong Kong. Chest 2003;124;1476-1481
La combinación de INH y Mx no mejora significativamente la actividad bactericida de INH sola.
Vt 50 (días)
1.5
1.0
0.5
Mx RFP INH
0
RFP + INH ETB + INH
Mx + INH
Drogas administradas
Gillespie et al. Early bactericidal activity of a moxifloxacin and isoniazid combination in smear-positive pulmonary tuberculosis . Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 56, 1169–1171
Moxifloxacino tiene mejor actividad esterilizante que las otras FQ y que ETB 8
Log 10 cfu/ml esputo
Control Oflo 6
p= 0.015 por long rank test
Gati Moxi
4
2 Límite de detección
0 0
10
20
30
40
50
60
Días de tratamiento R. Rustomjee et al. A Phase II study of the sterilising activities of ofloxacin, gatifloxacin and moxifloxacin in pulmonary tuberculosis . Int J Tuberc Lung Dis 12(2):128–138
Probabilidad de conversión del esputo
Moxifloxacino negativiza esputo más rápido que ETB 1.0 Control 0.8
Moxi
0.6 0.4 0.2 0 0
10
20
30
40
50
60
Días de tratamiento R. Rustomjee et al. A Phase II study of the sterilising activities of ofloxacin, gatifloxacin and moxifloxacin in pulmonary tuberculosis . Int J Tuberc Lung Dis 12(2):128–138
% con Cultivo Negativo
Moxifloxacino negativiza cultivos más rápido que Etambutol
Semanas de Tratamiento Conde et al. Moxifloxacin versus ethambutol in the initial treatment of tuberculosis: a double-blind, randomised, controlled phase II trial. Lancet 2009; 373: 1183–89
Probabilidad de permanecer positivo en el Cultivo
Moxifloxacino acelera la conversión del esputo 1.0
0.8
HRZE Media 32 días
0.6
0.4
HRZE + 2Moxi Media 27 días
0.2
0
0
7
14
21
28
35
42
49
56
Días de tratamiento J.Y Wang et al. Adding moxifl oxacin is associated with a shorter time to culture conversion in pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 14(1):65–71
Riesgos del uso de Quinolonas
Tratamiento MDR como factor de riesgo para aparición de Neumococo resistente a Levofloxacino
von Gottberg et al. Emergence of levofloxacin-non-susceptible Streptococcus pneumoniae and treatment for multidrug-resistant tuberculosis in children in South Africa: a cohort observational surveillance study. Lancet 2008; 371: 1108–13
Tratamiento empírico con una Fluoroquinolona retrasa el inicio de tratamiento TB
El tratamiento empírico con Fluorquinolona retrasó 34 días el tratamiento antiTB y la coexistencia de
hipoalbuminemia se asoció con un mal
resultado.
Se puede obtener resistencia TB a Ofloxacino en 1 semana.
Wang J.Y. et al. Empirical treatment with a fluoroquinolone delays the treatment for tuberculosis and is associated with a poor prognosis in endemic areas. Thorax 2006;61;903-908
Resistencia a FQ es mayor luego de haber recibido tratamiento anterior que duró más de 10 días
Porcentaje de resistencia a Fluorquinolona (%)
20
15
10 P < 0.001 5
0
0
10
20
30
40
Días de tratamiento Devasia R.A et al. Fluoroquinolone Resistance in Mycobacterium tuberculosis. The Effect of Duration and Timing of Fluoroquinolone Exposure. Am J Respir Crit Care Med Vol 180. pp 365–370, 2009
Resistencia a FQ es mayor luego de haber recibido tratamiento anterior que duró más de 10 días
Porcentaje de resistencia a Fluorquinolona (%)
OR= 17.0
IC 95% (5.1 - 56.8 , p < 0.001)
20 Usó FQ >10 d y última exposición fue > 60d antes de Dx TB
15
Usó FQ >10 d y última exposición fue < 60d antes de Dx TB
10 Usó FQ <10 d y última exposición fue > 60d antes de Dx TB
5 No usó FQ
0
A
Usó FQ <10 d y última exposición fue < 60d antes de Dx TB
B
C
D
E
Grupos Devasia R.A et al. Fluoroquinolone Resistance in Mycobacterium tuberculosis. The Effect of Duration and Timing of Fluoroquinolone Exposure. Am J Respir Crit Care Med Vol 180. pp 365–370, 2009
alf0305@yahoo.com