VII Congreso ALAT XXVII Congreso Peruano de Neumología Curso Hipertensión Arterial Pulmonar
Hipertensión Arterial Pulmonar Patobiología Dr. Jorge O. Cáneva Jefe del Servicio de Neumonología Miembro del Grupo de Hipertensión Pulmonar y Trasplante Intratorácico Hospital Universitario. Fundación Favaloro. Buenos Aires. Argentina
Octubre 2010. Lima, Perú
Conflicto de Intereses
Empresas / Instituciones: Actelion (bosentán, macitentán), Ferrer/Bagó (treprostinil), Bayer (iloprost, riociguat), Biotoscana (bosentán), Encisive (sitaxentán), GSK (ambrisentán), Kendle (macitentán) Myogenesis (ambrisentán), Raffo (bosentán) Motivos: Investigador Principal o Subinvestigador en Ensayos Clínicos Multicéntricos, Consultoría, Disertaciones, Asistencia a Congresos Nacionales e Internacionales, Cursos de capacitación.
Biología del endotelio vascular pulmonar
Introducción ....” Finalmente, debo decir que yo uso el término Endarteritis deformante,....... que adicionalmente estoy convencido que esta enfermedad está causada por el crecimiento de una masa del tejido interior vascular durante su desarrollo hacia una nueva formación pseudomembranosa de tejido conectivo, mientras que esto es ocasionalmente, pero de ninguna manera siempre, causado por inflamación.....Yo he repetidamente expresado que el término “inflamación” particularmente con el apósito de “crónica”, tan usado para caracterizar procesos, realmente no tiene nada que ver con procesos de inflamación real”. (Journal of the Association of Doctors in Vienna, Year XXI, 8.11. 1865, pp 357-361) Profesor Dr. Julius Klob, 1839-1879, patólogo del Rudolfsspital, Viena. Primera descripción de hipertensión pulmonar primaria.
Caso clínico
• Mujer 38 años (nov 2005) • CF III • HTP severa • TVRP negativo • Fallo de VD (3 internaciones) • Distancia a la PM6M: 192 m • Insuficiencia respiratoria tipo I
Arteria Pulmonar
Normal
Hipertensi贸n Arterial Pulmonar
Hipertensión arterial pulmonar idiopática
Trombosis
Proliferación miointimal
Arteriopatía plexogénica
Hipertensi贸n pulmonar cr贸nica. Adaptaci贸n ventricular derecha
VI
VI
VD
VD
VI
VI
VD
VD
Grados de Heath-Edwards
Comparaci贸n de las circulaciones pulmonar y sist茅mica
Esquema de la circulación pulmonar Sector microvascular Pc Rc Sector venoso Sector arterial
Rv Ra
AD
AI
VD
VI
I Pv/PA
PAP F
F = Flujo sanguíneo PAP = Presión Arteria Pulmonar PC = Presión Capilar PV / PAI = Presión Pulmonar Venosa o Presión Aurícula Izquierda Ra, Rc, Rv = Resistencias arterial, capilar y venosa
AD = Aurícula Derecha AI = Aurícula Izquierda VD = Ventrículo Derecho VI = Ventrículo Izquierdo
Hip贸tesis del Desarrollo de HTAP
Expert Reviews in Molecular Medicine 2004 Cambridge University Press
Progresión esquemática de la HTP
Pre Sintomática/ Compensada
Sintomática Compensada/ Descompensada
Declinante Descompensada
IC Umbral Sintomático
PAP RVP
Disfunción de VD Tiempo
Hipertensión Arterial Pulmonar. Biopatología
Genética • Mutaciones en receptores de superfamilia TGF-β • Factor de mayor predisposición para HTP • Comprenden: BMPR2 y ALK-1 • Sólo 20% con mutación BMPR2 desarrollan HTP • 70% en HTP familiar • 11-40% en HTPI ─ Concede susceptibilidad para un 2º evento ─ Anormalidades endógenas de otros genes ─ Anormalidades endógenas de productos genéticos ─ Estímulos externos (virus, drogas,etc.)
Hipertensión Arterial Pulmonar. Biopatología
Endotelio en pulmón normal Funciones • Mantiene el tono vasomotor • Homeostasis • Tráfico de leucocitos • Traducción de señales luminales a tejidos transluminales • Producción de factores de crecimiento • Producción de señales celulares con efectos autocrinos • Función de barrera • Línea celular genéticamente estable (“quiescente”)
Circulation. 2004; 109: 159-165
Hipertensión Arterial Pulmonar. Biopatología
Endotelio en pulmón patológico • “Activado” expresa marcadores y proteínas ─ Selectinas ─ Moléculas de adhesión intracelular (ICAM-1) ─ Factor de crecimiento tisular ─ Receptores factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) • Cambios: ─ Vasoconstricción ─ Coagulabilidad ─ Proliferación Circulation. 2004; 109: 159-165
Cambios vasculares en HTP Disbalance Vasoconstricción Proliferación endotelial Hipertrofia y proliferación del ML Trombosis
Vasodilatadores / Vasocontrictores Inhibidores de la proliferación / Mitógenos Antitrombóticos / Protrombóticos
Fisiopatología de la HTP Integración Predisposición genética Otros factores de riesgo Alteración de vías y mediadores
Proliferación
Trombosis
Vasoconstricción
Remodelación vascular
RemodelaciĂłn por mecanismos inflamatorios
Hassoun PM. J Am Coll Cardiol 2009;54:S10–9
Balance intracelular de calcio Influencia de los mecanismos vasoconstrictores y vasodilatadores α 1, 5HT2, TXA2, A1, AVP1, ETA
Fosfolipasa C
VC IP3, IP4
ICa
2+
PGI2, β 2, D1
NO, ANP, BNP
Proteína Gs
GC
AMPc
GMPc
VD
SCa
2+
IK (Hiperpolarización)
Proteína G1
NO, EDHF, O2, ANP, PGI2
TXA2, A1, D2
Tono vascular de reposo Relación entre endotelio y células musculares lisas
Ca2+
Hiperpolarización Kv
KATP ATP
K
K+ O2
Dexf
+
?
Ca2+
Hiperpolarización
Ca2+
IP3, IP4
KCa
K+
GMPc
AMPc
Miosina
Actina
Miosinkinasa
GMPc ↑
PDE
Guanilato-ciclasa
Bombas de Ca2+
AMPc ↑ Adenilato-ciclasa Célula muscular lisa
Ca2+
NO NO-sintetasa
Ca2+
PGI2
Prostaciclin-sintetasa Célula endotelial
Hipertensión Arterial Pulmonar. Biopatología
Disfunción endotelial e hipercoagulabilidad
• Selectinas: elevadas • Trombomodulinas: disminuidas • Factor Von Willebrand: elevado • Factor VIII: elevado
Circulation. 2004; 109: 159-165
Hipertensi贸n Arterial Pulmonar. Biopatolog铆a
V铆as metab贸licas
Humbert, N Eng J Med, Set 2004
Hipertensiรณn Arterial Pulmonar. Biopatologรญa
Mecanismos
Vasoconstricciรณn
Proliferaciรณn celular
Trombosis
Aumento TxA2
Aumento VEFG
Aumento TxA2
Disminuciรณn PGI2
Disminuciรณn PGI2
Disminuciรณn PGI2
Disminuciรณn NO
Disminuciรณn NO
Disminuciรณn NO
Aumento ET-1
Aumento ET-1
Aumento 5-HT
Aumento 5-HT
Aumento 5-HT
Disminuciรณn VIP
Disminuciรณn VIP
Disminuciรณn VIP
Proliferaci贸n y Remodelaci贸n V铆a de la Serotonina
Farber. N Engl J Med. Med. 2004; 351: 1655-65
Rol del hiperflujo en Hipertensi贸n Arterial Pulmonar
Eur Respir J 2005; 26: 487-493
Hipertensi贸n Arterial Pulmonar. Biopatolog铆a
Inflamaci贸n y autoinmunidad
Nicolls et al. Eur Respir J 2005; 26: 1110-8
Hipertensi贸n Arterial Pulmonar. Biopatolog铆a
Inflamaci贸n y autoinmunidad
Nicolls et al. Eur Respir J 2005; 26: 1110-8
Hipertensi贸n Arterial Pulmonar. Biopatolog铆a
Inflamaci贸n y autoinmunidad
Nicolls et al. Eur Respir J 2005; 26: 1110-8
Hipertensi贸n Arterial Pulmonar. Biopatolog铆a
V铆as metab贸licas
Humbert, N Eng J Med, Set 2004
Guanilato Ciclasa soluble como objetivo en HTAP NO Sintetasa
NO
L-arginina YY
XX
ZZ
sGC Fe(III) heme
sGC Fe(II) heme Estrés ox.
GTP
GTP
cGMP
GMP
- vasodilatación - antiagregación
PDE
- antiremodelación - ↓ hipertrofia VD
Schermuly, Ghofrani et al. Circulation 2006
Hipertensión Arterial Pulmonar. Biopatología
Conclusiones
• Fallo genético • Vasoconstricción / Trombosis / Disfunción endotelial • Remodelación / Inflamación • Apoptosis / Angioproliferación