VII Congreso ALAT XXVII Congreso Peruano de Neumología Curso Hipertensión Arterial Pulmonar
Hipertensión Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacológico Dr. Jorge O. Cáneva Jefe del Servicio de Neumonología Miembro del Grupo de Hipertensión Pulmonar y Trasplante Intratorácico Hospital Universitario. Fundación Favaloro. Buenos Aires. Argentina
Octubre 2010. Lima, Perú
Conflicto de Intereses
Empresas / Instituciones: Actelion (bosentán, macitentán), Ferrer/ Bagó (treprostinil), Bayer (iloprost, riociguat), Biotoscana (bosentán), Encisive (sitaxentán), GSK (ambrisentán), Kendle (macitentán) Myogenesis (ambrisentán), Raffo (bosentán) Motivos: Investigador Principal o Subinvestigador en Ensayos Clínicos Multicéntricos, Consultoría, Disertaciones, Asistencia a Congresos Nacionales e Internacionales, Cursos de capacitación.
Hipertensión Arterial Pulmonar Vías patogénicas
Humbert, N Eng J Med, Set 2004
Hipertensión Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacológico
Objetivos generales del tratamiento
• Disminuir la mortalidad • Mejorar la hemodinamia • Mejorar la capacidad de ejercicio • Mejorar la calidad de vida
Hipertensión Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacológico
• Tratamiento médico inespecífico • Tratamiento médico específico (patogénico)
Hipertensión Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacológico
Tratamiento médico inespecífico
• Digital • Diuréticos • Oxígeno
Hipertensión Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacológico
Tratamiento médico específico
• Monoterapia • Terapia combinada
Hipertensión Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacológico
• Terapia anticoagulante • Control del tono vasomotor - Bloqueantes cálcicos
• Terapia de la disfunción endotelial - Bloqueantes de receptor de ET1 : - bosentán (vo) - sitaxsentán (vo) - ambrisentán (vo)
- Inhibidores de PDE5
: - sildenafil (vo)
- tadalafil (vo)
- Prostanoides:
- epoprostenol (EV) - iloprost (Inh, EV) - treprostinil (sc, EV, Inh) - beraprost (vo)
Hipertensión Arterial Pulmonar Evaluación Terapéutica
Prueba aguda de vasorreactividad Respuesta positiva
• Reducción de la PAPm ≥ 10 mmHg • Nadir ≤ 40 mmHg
Criterio Dana Point, 2008
Hipertensi贸n Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacol贸gico
Bloqueantes c谩lcicos
Rich S. N Engl J Med 1992; 327: 327: 76-81
Hipertensión Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacológico
Tratamiento médico específico
• Monoterapia • Terapia combinada
Hipertensi贸n Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacol贸gico
Humbert, N Eng J Med, Set 2004
Hipertensiรณn Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacolรณgico
Cambio en la distancia en el test de caminata de 6 minutos (m)
Bosentรกn oral: impacto en el test de caminata de 6 minutos 60
Bosentรกn 250 mg (n = 70)
40 Bosentรกn 125 mg (n = 74)
20 0
Placebo (n=69)
- 20
0
4
8
16
Semanas
BREATHE-1
Rubin, N Eng J Med 2002
Hipertensión Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacológico
Proporción de pacientes con deterioro clínico
Pacientes sin eventos (%)
100
Bosentán 250 mg Bosentán 125 mg
75 Placebo
50
25
0
0
4
8
12
16
20
24
28
Semanas
BREATHE-1
Rubin, N Eng J Med 2002
Hipertensión Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacológico Bosentán: sobrevida
Sobrevida observada
Sobrevida predicha
Klapan-Meier
D’Alonzo G. Ann Intern Med 1991; 115: 115: 343-349
Mc Laughlin. Eur Respir J 2005; 25:244-249
Estudio EARLY Bosentán CF II
Galié. Lancet 2008; 371: 2093-2100
Estudio EARLY Bosentán CF II
Galié. Lancet 2008; 371: 2093-2100
HTAP. Manejo farmacol贸gico en pacientes clase funcional II NYHA
ARIES-1 y ARIES-2
Galli猫 N. Circulation 2008; 117; 3010-3019
Hipertensión Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacológico
EC
Droga
BREATHE 2
Dosis
% HAPI
∆ PM6M (m)
Bosentán
125 mg x 2 250 mg x 2
71
+ 36
EARLY
Bosentán
125 mg x 2
58
+ 11.2
STRIDE 2
Sitaxentán
50 mg 100 mg
59
+ 24.2 + 34.1
ARIES1 & 2
Ambrisentán
2,5 mg 5 mg 10 mg
64
+ 32 + 45 + 51
Hipertensi贸n Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacol贸gico
Humbert, N Eng J Med, Set 2004
Hipertensi贸n Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacol贸gico
Sildenafil oral
Gali茅 N, N Eng J Med 2005; 353: 2148-57
Hipertensi贸n Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacol贸gico
Gali茅 N, N Eng J Med 2005; 353: 2148-57
Cambios en la Prueba de marcha de 6 minutos (Objetivo primario en SUPER-1 y PHIRST-1)
Sildenafil Change in 6MWD (meters)
80
SUPER-1: 12 semanas
Placebo 20 mg
p < 0.001
60
Mejoría significativa en la capacidad de ejercicio al TM6M p/3 dosis 20 mg tid 40 mg tid 80 mg tid
40 mg 80 mg
40 20 0
-20
Week 0
Week 4
Week 8
Galiè et al. NEJM 2005
Week 12
Tadalafil PHIRST-1: 16 semanas
•Nivel de significancia preestablecido p < 0.01
Galiè et al. ESC 2008
Change in 6MWD (meters)
Mejoría significativa en TM&M sólo con 40 md qd : 2,5 mg qd p = 0,402 10 mg qd p = 0,05 20 mg qd p = 0,03 40 mg qd p < 0,001
Placebo Tadalafil 2.5 mg Tadalafil 10 mg
70 60
Tadalafil 20 mg Tadalafil 40 mg
50 40 30 20 10 0 0
4
8 Weeks
12
16
Impacto a largo plazo en capacidad de ejercicio (TM6M)
Sildenafil SUPER-2: 1 aĂąo estudio abierto SUPER-1. Seguimiento a 80 mg tid 6-MWD Mean Change from Baseline (m) (95% CI)
70 60
Mean = 54 m Mean = 50 m
50 40 30 20 10 0 Week 12 (n=149)
Month 12 (n=149)
ď&#x192;&#x2DC; Los beneficios a corto plazo en la capacidad de ejercicio (TM6M) se mantienen en el tiempo. Rubin L, et al. American Thoracic Society; May 20, 2005; San Diego, CA.
Seguimiento a largo plazo Sildenafil SUPER-2: estudio abierto del SUPER-1; seguimiento a 80 mg tid Supervivencia observada y predicha en seguimiento a 18 meses en ptes HAPI (n=141)
Kaplan-Meir Probability of Events (%)
100 99%
90
96%
95%
71%
65%
80 70 60
Supervivencia predicha s/NIH
50 40
Sildenafil en monoterapia a 80 mg tid mejora supervivencia
30 20 10 0 0
67
183
218
298
360
365
423
510
548
Número de días desde el inicio del sildenafil Rubin L, et al. American Thoracic Society; May 20, 2005; San Diego, CA.
Cambios hemodinámicos Tadalafil Variable
PHIRST-1 subestudio: seguimiento a 16 semanas Placebo (n = 16)
Tadalafil (n = 93) 2.5 mg (n = 24)
10 mg (n = 18)
20 mg (n = 17)
40 mg (n = 18)
Frec. cardíaca lpm
–2.14
–1.19
–3.67*
–4.93*
26
PAPm mmHg
–2.21
–3.29*
–3.67
–8.47‡
–4.27*
11.0
–65.30
–140.30
PAD mmHg
– 0.79
–0.24
–0.60
–0.87
–1.20
IC l/min/m2
–0.01
0.14
0.21
0.20
0.36*
RVP dyn/sec/cm5
–254.20† –209.20*
*p ≤ 0.05; ‡p ≤ 0.01; †p ≤ 0.001
Mejoría significativa de PAPm, RVP, IC a sólo 40 mg
Hipertensi贸n Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacol贸gico
Humbert, N Eng J Med, Set 2004
Hipertensi贸n Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacol贸gico
Tratamiento convencional vs epoprostenol en HPP 100
Sobrevida
80 60 40 Epoprostenol (n= 41) Tratamiento convencional (n= 40)
20 0
0
2
4
6
8
10
12
Semanas Barst, N Eng J Med 1996
Hipertensión Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacológico
Beraprost oral
Galiè N. J Am Coll Cardiol 2002;39:1496 –502
Barst R. J Am Coll Cardiol 2003;41:2119-25
Cambio en la distancia del test de marcha de 6 minutos, basal vs semana 12, según dosis Cambio medio desde basal (m)
40 + 36.1 ± 10
30 + 20 ± 8
20 10 + 3.3 ± 10
0
+ 1.4 ± 9
-10 < 5.0
5.0 a < 8.2
8.2 a < 13.8
> 13.8
(n = 45)
(n = 55)
(n = 49)
(n = 53)
Treprostinil subcutáneo
(ng/kg/min)
Simonneau, Am J Respir Crit Care Med 2002
Media de cambio absoluto vs basal
Efecto del Iloprost inhalado vs placebo sobre el cambio en caminata de 6 minutos desde el basal
+ 40 Iloprost
+ 20
n = 93 n = 101
p = 0.004
+0 n = 102
Placebo n = 96
- 20 - 40
Basal
4 semanas
8 semanas
12 semanas
Media Âą ES
AIR Study
Olschewsky, NEJM 2002
Sobrevida Iloprost vs placebo
Fracci贸n de pacientes que permanecen en el estudio
1
Iloprost p = 0.024
0,9
Placebo
0,8
0,7
0,6 0
10
20
30
40
50
60
60
80
90
d铆as
AIR Study
Olschewsky, NEJM 2002
Hipertensión Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacológico
Tratamiento médico específico
• Monoterapia • Terapia combinada
Hipertensi贸n Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacol贸gico Terap茅utica combinada Iloprost
Sildenafil 12.5 mg
Iloprost NO
0
0
- 10
- 10
Cambio en la RVP (%)
Cambio en la RVP (%)
NO
- 20 - 30 - 40
Iloprost
- 20 - 30 - 40 - 50
- 50 0
30
Iloprost
60 90 0 30 Tiempo (min)
60
90 120
0
Sildenafil 50.0 mg
30
Iloprost
NO
60 90 0 30 Tiempo (min)
60
90 120 150 180
Sildenafil 50.0 mg
NO
0
0
- 10
- 10
Cambio en la RVP (%)
Cambio en la RVP (%)
Sildenafil 12.5 mg
- 20 - 30 - 40 - 50
Iloprost
- 20 - 30 - 40 - 50
0
30
60 90 0 30 Tiempo (min)
60
90 120
0
30
60 90 0 30 Tiempo (min)
60
90 120 150 180
Ghofrani, Ann Intern Med 2002
Hipertensi贸n Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacol贸gico Terap茅utica combinada: Iloprost + sildenafil
Ghofrani H. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 158-64
Hipertensi贸n Pulmonar
Terap茅utica combinada: bosentan + sildenafil
M.M. Hoeper. Eur Respir J 2004; 24:1007-1010
Hipertensi贸n Pulmonar
Terap茅utica combinada: bosentan + epoprostenol
BREATHE-2
M. Humbert. Eur Respir J 2004; 24:353-359
Hipertensi贸n Pulmonar
Terap茅utica combinada: bosentan + epoprostenol
BREATHE-2
M. Humbert. Eur Respir J 2004; 24:353-359
Hipertensi贸n Arterial Pulmonar
Bosentan + Iloprost
Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 1257-63
PACES-1: sildenafil + epoprostenol de base Tiempo al deterioro clĂnico Epoprostenol+sildenafil
No clinical worsening (%)
100 90 80
Epoprostenol+placebo
70 60 50 40
p = 0.0012; log-rank test
30 20 10 0
0
14
28
42
56
70
84
98
112
Day from randomisation
7 muertes en monoterapia vs 0 en terapia combinada Simonneau G. et al. Ann Intern Med 2008; 149: 521-30.
Hipertensiรณn Arterial Pulmonar
Tratamientos combinados
TRIUMPH: treprostinil inhalado + bosentรกn /sildenafil
VISION: iloprost inhalado + sildenafil
FREEDOM: treprostinil oral + bosentรกn/sildenafil
COMPASS 1-2: bosentรกn + sildenafil
Hipertensión Arterial Pulmonar Algoritmo Diagnóstico, Pronóstico y Terapéutico Anticoagulantes or ales (E/B) H T API / H T APH D iur éticos (E/A) Oxígeno* (E/A) D igoxina (E/C) Rehabilitación super visada (E/B)
T er apéutica de sopor te y medidas gener ales D er i vación a centr os de r efer encia (E/A)
Evitar excesivo esfuer zo fí sico (E/A) Contr ol de la natalidad (E/A) Apoyo psi cológico y soci al (E/C) Pr evención de i nfecci ones
T est agudo de vasor eactividad (A par a H T API ) (E/C par a H T APA)
RESPON D EDOR
NO RESPOND ED OR Clase I-IV OMS Amlodipina, diltiazem, ni fedipina (B)
Gr ado de r ecomendac ión A
Respuesta sostenida (OM S I -I I )
B
Clase I I OM S Ambr isentán, Bosentán, Sildenafil Sitaxsentán, T adalafil
C SI
E/B
NO
E/C
Amlodipina, diltiazem, ni fedipina (B)
No apr obados
Clase I I I OM S Ambr isentán, Bosentán, Sildenafil, Epopr ostenol EV, I lopr ost inh. Sitaxsentán, T adalafil, T r epr osti nil SC
Epopr ostenol EV
Ber apr ost
T r epr ostinil SC
I lopr ost inh.
I lopr ost EV, T r epr osti nil EV
I lopr ost EV, T r epr ostinil EV, T er api a combinada i nicial (ver abajo) Ambr i sentán, Bosentán, RESPUEST A CL I N I CA I N AD ECU AD A Si ldenafil, Si taxsentán, T adalafil T er apéutica combi nada secuencial T r epr ostinil inh.+ Pr ostanoides + (B) I nh. F D E-5
D ana Point 2008. J Am Col l Ca r di ol 2009;54:S78–84
Clase I V OM S
+ (B) + (B)
ARE
RESPU EST A CL I N I CA I N AD ECU AD A
Septostomía atr i al (E/B) y / o tr asplante pulmonar (E/A)
Hipertensión Arterial Pulmonar Tratamiento Farmacológico
Conclusiones 1. Etiología HAP 2. PAVRP 3. Función sistólica del VD 4. Nivel de Clase Funcional 5. Grado de recomendación 6. Efectos colaterales 7. Comorbilidades 8. Asociaciones de drogas 9. Disponibilidad del fármaco 10. Experiencia del grupo médico 11. Costos
Gracias por su Atención
Dr. Jorge Cáneva Servicio de Neumonología Grupo de Hipertensión Pulmonar Fundación Favaloro