Estudio de calidad farmacéutica de comprimidos de ibuprofeno 400 mg. Tauguinas, Alicia L. - Baez, Margarita - Gruszycki, Mabel R. Cátedra de Química Farmacéutica y Análisis de Medicamentos - Facultad de Agroindustrias - UNNE. Comandante Fernández 755 - (3700) Pcia. Roque Sáenz Peña - Chaco - Argentina. Tel./Fax: +54 (03732) 420137 E-mail: atauguinas@fai.unne.edu.ar ANTECEDENTES
El ibuprofeno o ácido 2-(4-isobutil fenil) propiónico, es el primero de los antiinflamatorios no esteroides (AINES) derivados del ácido propiónico que se comercializó en la mayoría de los países, siendo utilizado primeramente en tratamientos osteoarticulares y luego se difundió como analgésico de uso masivo. Este medicamento se presenta en el mercado en forma de comprimidos de 400 y 600 mg. En el análisis espectrofotométrico cuantitativo el compuesto a ensayar o su derivado debe tener una absorción de suficiente intensidad para que sea útil, por lo que es necesario también que la muestra no esté contaminada con sustancias capaces de interferir. La cromatografía moderna es un método utilizado para la separación de los componentes de una muestra, en la cual los mismos se distribuyen entre una fase estacionaria, mientras que la otra fase se mueve mediante el empleo de altas presiones a través de una columna, teoría conocida como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), empleada para realizar diferentes ensayos tales como identificación, purificación y cuantificación. La absorción de un fármaco desde una forma sólida tras su administración oral depende de la liberación del principio activo, la disolución o solubilización bajo condiciones fisiológicas y la permeabilidad a través del tracto gastrointestinal (FDA. Center for Drugs Evaluation and Research, Guidance for Industry: Dissolution Testing of Inmediate Release Solid Oral Dosage Forms, 1997). Basado en estas consideraciones el ensayo de disolución in vitro para formas orales de liberación inmediata como comprimidos y cápsulas, se usa para evaluar la calidad lote a lote, como guía en el desarrollo de nuevas formulaciones y para asegurar la calidad y el rendimiento continuados del producto después de ciertos cambios en la formulación, el proceso de elaboración, el sitio de fabricación y el aumento en escala del proceso de fabricación. El presente trabajo estuvo dirigido a evaluar la calidad farmacéutica de comprimidos de ibuprofeno 400 mg, que incluye los siguientes atributos: identificación, valoración del principio activo, uniformidad de peso y cinética de disolución, así como su validación. MATERIALES Y METODOS
Las muestras analizadas se identificaron según los lotes IB 190, IB 195, IB 196 y se obtuvieron de distintas farmacias, realizándose cada determinación por triplicado. El patrón de referencia estándar se consiguió de un Laboratorio de Especialidades medicinales. Se comprobó la linealidad del método espectrocópico, mediante la verificación del cumplimiento de la Ley de Beer en un rango de concentraciones de 5.0- 50.0 µg/ ml. Se comprobó la precisión, verificando la repetibilidad sobre la base del resultado de 10 determinaciones, con el 100 % de la concentración teórica. Para comprobar la exactitud, se empleó el método de recuperación, mediante la preparación de muestras con distintos niveles de ibuprofeno que representan el 80, 90, 110 y 120 % de la concentración teórica del principio activo en el comprimido. La identificación y valoración de los comprimidos de ibuprofeno se desarrollaron por HPLC. Se preparó el patrón hasta obtener una solución de concentración de 4 mg/ml y para la preparación de la muestra se morterearon 10comprimidos y se pesó el equivalente a 400 mg de ibuprofeno y se preparó una solución con la fase móvil hasta obtener la concentración antes mencionada. Se centrifugó y se inyectaron ambas soluciones en el cromatógrafo y se calculó el contenido de ibuprofeno. Como fase móvil se usó agua: ácido ortofosfórico (998ml: 12 ml) 25% y metanol 75%, con un flujo de 1,5 ml/min. La detección se llevó a cabo a 264 nm y se empleó una columna L1 (25 x 4,6 mm), con volumen de inyección de 20µl.
El ensayo de uniformidad de peso se realizó según los requerimientos de la Farmacopea Europea. Para ello, se pesaron individualmente 20 unidades tomadas al azar, determinando luego el peso promedio y calculando el porcentaje de desviación. Para el ensayo de disolución, se empleó un disolutor Hanson SRII 6-vasos, validado a 37°,utilizando como medio de disolución 900 ml de buffer fosfato pH 7.2 y paletas operadas a 50 rpm. Se confeccionó la curva de calibración a partir de la solución de referencia a 221 nm en un rango entre 5,0 y 50,0 µg/ml. Se evaluó el perfil de disolución de los comprimidos, en las condiciones antes descritas. Se realizaron muestreos a los 5, 10, 20, 30, 45, 60 minutos. Se determinó la cantidad de principio activo disuelto midiendo la absorbancia de las diluciones correspondientes disueltas en el medio de disolución, contra la curva de calibración de la solución de referencia a 221 nm y comparó con el perfil de disolución de los comprimidos de ibuprofeno de un medicamento líder. DISCUSION DE LOS RESULTADOS
Absorbancia
2 1.5 1 0.5 0 0
0.02
0.04
0.06
Conc. mg/ ml
Figura 1 En la figura 1 se muestra la representación gráfica correspondiente a la curva de calibración de ibuprofeno a 221 nm. La ecuación de la recta se expresa según y= 44.951x – 0.0164, con un coeficiente de correlación lineal de 0.9996. Al aplicar el test de significación del intercepto, éste resultó ser no significativo, ya que la t calculada fue menor que la t tabulada (0.45 < 2.78) t 0.975; 4. El estudio de repetibilidad arrojó un valor promedio de 102.3, una desviación estandar de 1.236 y un coeficiente de variación de 1.20 %. Los resultados del estudio de exactitud mostraron un recobrado promedio de 100.3 %, con un coeficiente de variación de 0.37 %. La curva de recuperación fue expresada por la ecuación y= 0.058 x + 99.55 y un coeficiente de correlación de 0.9836. Al aplicar el test de significación de la pendiente, resultó ser no significativo, ya que la t calculada fue menor que la t tabulada (1.59< 3.18) t 0.975; 3. En la tabla 1 se reportan los resultados analíticos de los ensayos realizados a los lotes estudiados Ensayos realizados
IB 190
IB 195
IB 196
Límite
Identificación
+
+
+
El tr más importante se corresponde con el de la muestra.
Valoración cuantitativa
101.7
103.2
102.1
95.0-105.0 %
Uniformidad de peso
553.9
585.7
561.1
Desviación 5%
Disolución
96
98
97
En 60 minutos se disuelve el 80 %.
Tabla 1
En la figura 2 se muestra la representación gráfica correspondiente a la distribución de frecuencias de peso medio de los comprimidos de ibuprofeno. Diagrama de frecuencia de peso medio
frecuencia
30 20 10 0 550 555 560 565 570 575 580 585 590 595 600 peso (mg)
Figura 2 Con el método de disolución utilizado se obtuvieron cantidades acumuladas de principio activo. En la tabla 2 se reportan los resultados obtenidos de los valores de disolución en función del tiempo de los lotes ensayados y los correspondientes a los comprimidos del medicamento líder. Media de los Media del lotes ensayados medicamento líder
Tiempo (minutos)
IB 190 % disuelto
IB195 % disuelto
IB196 % disuelto
5
58.8
59.7
61.8
60.1
95.8
10
72.5
71.6
73.1
72.4
98.9
20
83.9
83.9
85.4
84.4
101.9
30
88.1
87.7
89.6
88.5
103.5
45
92.8
91.5
93.8
92.7
103.5
60
97.7
96.9
98.9
97.7
103.7
Tabla 2
En la figura 3 se presentan los gráficos de los valores medios del porcentaje disuelto de ibuprofeno en función del tiempo para los lotes estudiados y los del medicamento líder en el medio de disolución.
§ ♦
Medicamento líder Ibuprofeno
% disuelto
150 100 50 0 0
20
40 60 tiempo (minutos)
80
Figura 3: Perfil de disolución. Medio: buffer fosfato
Cuando se representa el logaritmo del porcentaje sin disolver en función del tiempo, el resultado es una recta que indica que dicho proceso se ajusta a una cinética de orden uno, lo que se confirma con el coeficiente de correlación alcanzado. La recta de regresión es de la forma y= -0.0475x + 3.8492 con un coeficiente de correlación lineal de 0.9737 para la velocidad de disolución.
CONCLUSIONES
Los resultados obtenidos indican que los comprimidos ensayados cumplen con las especificaciones de calidad establecidas según las Normas de Calidad para el producto. Se comprueba la linealidad, precisión y exactitud del método espectrofotométrico. Se demuestra que la velocidad de disolución del principio activo es mayor en los comprimidos del medicamento líder que en los de ibuprofeno ensayados, para el medio de disolución utilizado. BIBLIOGRAFIA
-
British Pharmacopeial. p: 1747.
-
Cid, E. 1992. Control de calidad biofarmacéutico de medicamentos. Santiago. pp: 19- 104
-
Connors, K. 1980. Curso de análisis farmacéutico. Barcelona. 2a ed. Ed. Reverté. pp:195- 250.
-
European Pharmacopeia. 1997. Uniformity of mass of single-dose.
-
Spiegel, M.; Hernandez H, R.; Abellanas R, L. 1991. Estadística. Madrid. 2ª ed. Ed. Mc Graw-Hill. Interamericana. pp: 50- 350.
-
The Merck Index. 1996. 12ª ed. New Jersey: Merck and Company. p: 839.
-
United States Pharmacopeia 23 and National Formulary 18. 1995. Rockville: United States Pharmacopeial Convention. pp: 785- 786.
-
United States Pharmacopeia 24 and National Formulary 19. Rockville: United States Pharmacopeial Convention p: 854.