Resumen
Congreso Argentino de Hematología 2013
Opciones actuales y futuras terapias en el linfoma de células del manto Dr. Peter Martin, M.D. Presbyterian Hospital, New York, Estados Unidos. Master en investigación clínica del Weill Cornell School of Graduate Sciences, Universidad Cornell, Nueva York, Estados Unidos.
Tratamiento en pacientes añosos con mieloma múltiple Dr. Philippe Moreau. Jefe del Departamento de Hematología del Hospital Universitario de Nantes, Francia. Doctor en medicina especializado en hematología clínica.
Resumen
Congreso Argentino de Hematología 2013 Opciones actuales y futuras terapias en el linfoma de células del manto
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Dr. Peter Martin, M.D. Presbyterian Hospital, New York, Estados Unidos. Profesor adjunto de Medicina. Master en investigación clínica del Weill Cornell School of Graduate Sciences, Universidad Cornell, Nueva York, Estados Unidos. Director de investigaciónes clínicas en The Charles, Lillian and Betty Neuwirth Clinical Scholar in Oncology.
Tratamiento en pacientes añosos con mieloma múltiple
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Dr. Philippe Moreau. Jefe del Departamento de Hematología del Hospital Universitario de Nantes, Francia. Doctor en medicina especializado en hematología clínica. Profesor en la facultad de medicina en la Universidad de Nantes. Presidente del intergrupo francófono de mieloma (IFM) 2006-2009.
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Opciones actuales y futuras terapias en el linfoma de células del manto Dr. Peter Martin, M.D. Presbyterian Hospital, New York, Estados Unidos. Profesor adjunto de Medicina. Master en investigación clínica del Weill Cornell School of Graduate Sciences, Universidad Cornell, Nueva York, Estados Unidos. Director de investigaciónes clínicas en The Charles, Lillian and Betty Neuwirth Clinical Scholar in Oncology.
El linfoma de células del manto es un subtipo diferente de linfoma no-Hodgkin que tiene un curso clínico agresivo y un pobre pronóstico, aunque la quimioterapia combinada de primera línea y la quimioinmunoterapia intensiva, seguida de trasplante de células madre, han mejorado los resultados. Asimismo, a pesar de las altas tasas de respuesta, la mayoría de los pacientes tienen una recaída y fallecen. Se necesitan agentes más eficaces para llegar más eficazmente a los objetivos deseados. El linfoma de células del manto (LCM) se caracteriza por la presencia de células B foliculares del manto CD5 positivas, traslocaciones de los cromosomas 11 y 14, y la sobreexpresión de la proteína ciclina D1. La mediana de edad es entre los 65 y 70 años con afectación extraganglionar (médula ósea, hígado y gastrointestinal) en el 90% de los casos, esplenomegalia en el 30-50%, adenopatías generalizadas en el 71-90% y síntomas B en menos del 50% de los pacientes.1,2 Los factores biológicos de riesgo implicados en la enfermedad incluyen la variante morfológica (clásica versus blastoide/pleomórfica), el patrón de afectación ganglionar (zona del manto versus nodular versus difusa), la tinción de Ki-67 positiva, como índice de proliferación tumoral, la mutación o deleción de la proteína p53 y la complejidad del cariotipo. El pronóstico de la enfermedad se basa en la clasificación del MIPI3 (International Prognostic Index), clasificándose a los pacientes en bajo riesgo con score menor a 5.7 (44% de los pacientes - mediana de sobrevida global no alcanzada), riesgo intermedio con score entre 5.7 y 6.2, (35% alcanza los 51 meses) y los grupos de alto riesgo con score mayor a 6.2 (21% alcanza los 29 meses), clasificación basada en cuatro factores independientes de pronósticos como la edad, el estado funcional, el valor de la lactato deshidrogenasa (LDH) y el recuento de leucocitos. La proliferación celular Ki-67 se asoció fuertemente y en forma adicional a estos factores de riesgo.
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El tratamiento del LCM no está estandarizado, aunque los pacientes se tratan habitualmente al momento del diagnóstico, planteándose la opción de “observar y esperar”. En base a ello, se realizó un análisis retrospectivo4 que incluía un grupo de pacientes con tratamiento sistémico inicial y un grupo de observación. El total de pacientes evaluados fue de 97, de los cuales, 31 (32%) se observaron durante 3 meses antes de iniciar tratamiento y el grupo de observación tuvo una mediana de seguimiento de 55 meses. Aunque el tiempo de tratamiento no predijo la SG, el perfil de la misma en el grupo de observación fue estadísticamente superior a la del grupo con tratamiento temprano, por lo tanto, en pacientes asintomáticos, diferir la terapéutica inicial (“observar/esperar”) es un enfoque aceptable. Una opción terapéutica para los pacientes que han recibido previamente un tratamiento con quimioterapia convencional, es la quimioinmunoterapia. Un estudio prospectivo de fase II5 con rituximab en combinación con ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona (R-Hyper-CVAD) alternando con rituximab en combinación con altas dosis de metotrexato y citarabina (R-MA), en pacientes no tratados con LCM difuso y nodular en las variantes blastoides, ha demostrado que este esquema, sin trasplante de células madre, es eficaz en los casos de LCM agresivo sin tratamiento previo. Los datos obtenidos demostraron que el 97% de los pacientes tuvo respuesta y el 87% logró una remisión completa (RC), sin haberse alcanzado la mediana de SG a los 10 años de seguimiento. Con la finalidad de evaluar la sobrevida sin complicaciones, las tasas de SG y la toxicidad con el régimen hyper-CVAD, alternando cada 21 días con rituximab más altas dosis de metotrexato y citarabina, en pacientes mayores de 65 años,6 se llegó a la conclusión que, si bien es un esquema aceptable en relación al porcentaje de RC, no es recomendable en este subgrupo de pacientes debido a las altas tasas de toxicidad, siendo necesarios nuevos estudios prospectivos aleatorizados para definir el papel de este régimen.
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Se ha realizado solamente un estudio fase III7 para evaluar los beneficios de un tratamiento invasivo en el LCM. Los pacientes recibieron 4 a 6 ciclos con quimioterapia CHOP (ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina/prednisolona), seguidos de trasplante de médula ósea (TMO), o dos ciclos adicionales de quimioterapia más el mantenimiento con interferón (IFN). El 22% (n=62) de los pacientes del grupo con TMO, después de la terapia citorreductora inicial, había logrado una RC y el 65% (n=40), una remisión parcial (RP). Posteriormente a la terapia de consolidación con radioquimioterapia mieloablativa y TMO el 81% (n=44) de los pacientes alcanzaron RC y el 17% (n=17) RP. Finalmente, en el grupo con IFN, 17 pacientes lograron una RC y 43 una RP después de la terapia de inducción. Los eventos de toxicidad aguda fueron significativamente mayores en el grupo de TMO.
a un tratamiento de mantenimiento con rituximab o IFN hasta la progresión. Aunque la tasa de RC fue similar con R-FC y R-CHOP (40% y 34% respectivamente), la progresión de la enfermedad fue mayor con R-FC que con R-CHOP (14% y 5% respectivamente). La SG a 4 años fue más corta en el grupo con R-FC en comparación al brazo con R-CHOP (47% versus 62%) (figura 1) , con más fallecimientos en el primer grupo (10% versus 4%). Aquellos pacientes que continuaron mantenimiento con rituximab redujeron el riesgo de progresión y muerte en comparación con los que habían continuado con IFN. (Figura 2) Figura 1 LCM en pacientes jóvenes: Sobrevida global 1.0 0.9
En los pacientes de mayor edad, el pronóstico del LCM tratado con quimioinmunoterapia es pobre, con tasas de RC bajas y recaídas. Se ha investigado si un régimen de inducción con fludarabina mejoraba la tasa de RC y si la terapia de mantenimiento con rituximab lograba una remisión prolongada. Se asignaron aleatoriamente pacientes de 60 años o mayores con LCM en estadíos II a IV, no elegibles para la terapia con dosis altas de rituximab, fludarabina y ciclofosfamida (R-FC) por 6 ciclos u 8 ciclos con CHOP más rituximab (R-CHOP)10. Aquellos pacientes que tuvieron respuesta fueron asignados
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R-CHOP
0.7 0.6
R-FC
0.5 0.4
Mediana de seguimiento = 42 p= 0.005
0.3 0.2
Mediana R-FC= 40
0.1
Mediana R-CHOP= 67
0.0 0
12
24
36
48
60
84
72
Meses desde la primera randomización N° en riesgo R-FC R-CHOP
280 280
196 214
123 150
74 95
46 55
25 26
7 8
1 0
Figura 2 LCM en pacientes jóvenes: Sobrevida global con rituximab vs. IFN
Probabilidad
El agregado de bortezomib al esquema estándar de hyper-CVAD y rituximab en mantenimiento más allá de 2 años ha demostrado una tasa de respuesta global del 90%, una RC del 77%, una sobrevida libre de progresión (SLP) a 3 años del 63% y una sobrevida global del 63% a 3 años. Estos resultados prometedores están siendo replicados con la finalidad de comprobar el beneficio de este esquema en pacientes con LCM 9.
Probabilidad
0.8
Un estudio presentado por Hermino O8 y col, demostró que, altas dosis de ARA – C (arabinósido-citarabina) además de los aumentos de R-CHOP, con un seguimiento mayor aumenta significativamente las tasas de respuesta completa, el mejor tiempo hasta el fracaso terapéutico y la SG, sin incremento clínicamente relevante de la toxicidad. Por lo tanto el régimen de inducción que contienen altas dosis de ARA- C seguido de TMO deberían convertirse en el nuevo estándar de tratamiento de pacientes con LCM menores de 65 años.
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
Rituximab
IFN Mediana de seguimiento = 42 p=0.13
Mediana R= 82 Mediana IFN no alcanzada
0
12
24
36
48
60
72
84
6 6
1 0
Meses desde la primera randomización N° en riesgo Rituximab IFN
155 161
148 153
113 109
71 71
47 40
22 21
Referencias: R-FC: Rituximab/fludarabina/ciclofosfamida. R-CHOP: Rituximab-ciclofosfamida/doxorubicina/vincristina/prednisolona. LCM: linfoma de células del manto. R: Rituximab. IFN: interferón alfa
Adaptadas de : Kluin-Nelemans HC, et al. N Engl J Med 2012;367:520-531
Resumen
Con estos datos se demuestra que la inducción con R-CHOP, seguida de mantenimiento con rituximab, es eficaz en los pacientes mayores con LCM. Bendamustina más rituximab fue comparado con R-CHOP en pacientes mayores de 18 años, con LCM o linfoma indolente y sin tratamiento previo, en un estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorizado11. Los pacientes fueron asignados a dos grupos; un primer grupo recibió bendamustina intravenosa en dosis de 90 mg/m2 los días 1 y 2 en un ciclo de 4 semanas y el segundo grupo recibió CHOP en ciclos cada 3 semanas y con dosis de 750 mg/m2, 50 mg/m2, 1,4 mg/m2 y 100 mg durante 5 días , de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona, respectivamente. Ambos grupos recibieron rituximab el día 1 de cada ciclo en dosis de 375 mg/m2. El criterio principal de valoración fue la SLP. La mediana de SLP fue mayor en el grupo de bendamustina más rituximab, comparado con el grupo RCHOP (69,5 meses versus 31,2 meses), habiendo una mejor tolerancia en el grupo R-Bendamustina con menor frecuencia de alopecía, toxicidad hematológica, infecciones y neuropatía periférica, entre otras. Como conclusión, bendamustina más rituximab puede ser considerado un esquema terapéutico de primera línea recomendado en los pacientes previamente no tratados, por su baja toxicidad y por su impacto sobre la SLP. Otros estudios12 también han demostrado que las combinaciones de rituximab con diferentes agentes como fludarabina, también muestran resultados prometedores en el tratamiento del LCM. La alternativa terapéutica por vía oral fue evaluada con un esquema compuesto por prednisona (20 mg), etopósido (50 mg), procarbazina (50 mg) y ciclofosfamida (50 mg) (PEP-C), en pacientes fuertemente pretratados con LCM recurrente13. Con recuento de leucocitos menores a 3,0 x 109, el tratamiento fue suspendido, reiniciándolo al recuperar la leucopenia, pero en días alternos o fraccionando la dosis de acuerdo a tolerancia. Con una mediana de tiempo de tratamiento de 17 meses, el 46% de los pacientes lograron RC y el 36% una RP con buena tolerancia al régimen. Estos resultados demuestran que los agentes orales en combinación por períodos contínuos pero con intervalos mínimos libres de drogas (terapia metronómica), pueden representar un nuevo enfoque terapéutico para los pacientes con LCM recurrente.
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El tratamiento con radioterapia rara vez se emplea en el tratamiento del LCM pero los estudios realizados14 se han centrado en su indicación como terapia paliativa local. El total de pacientes evaluados fue de 21, de los cuales, 17 se encontraban en estadío IV o recaída de la enfermedad, 1 en estadío II y 3 en estadío I. La mayoría habían recibido quimioterapia previamente y la dosis media de radioterapia indicada fue de 30 Gy (Gray). Los resultados de respuesta local fueron eficaces con una tasa de respuesta global del 100%, una RC en el 64% de los sitios irradiados y una RP en el 36%. Los eventos por toxicidad fueron mínimos y el tiempo de respuesta fue de 20 días. Como conclusión se puede afirmar que la radioterapia proporciona respuestas locales eficaces y tempranas, con toxicidad mínima y dosis relativamente bajas, pudiendo ser una opción para aquellos pacientes con LCM localizado, refractario o en el curso de una recaída. Los datos sobre bortezomib para pacientes con LCM en recaída o refractario fueron actualizados en el estudio PINNACLE15, fase 2, multicéntrico y con seguimiento extendido (mediana de 26,4 meses), presentándose datos sobre el tiempo transcurrido hasta el evento. El tiempo medio hasta la progresión (TMP) fue de 6,7 meses y la mediana del tiempo hasta el siguiente tratamiento fue de 7,4 meses. La mediana de SG no fue alcanzada. La mediana de duración de respuesta (MDR) fue de 9,2 meses. La tasa de sobrevida al año fue en general del 69% y del 94% en los pacientes respondedores. La toxicidad no fue significativa. El estudio concluye su análisis recomendando bortezomib como agente único en pacientes con LCM refractario o en recaída, demostrando un beneficio clínico sustancial. Otras drogas evaluadas para el tratamiento del LCM fueron el temsirolimus16, un inhibidor regulador de la ciclina D1 y el everolimus17, un inhibidor de la proteína quinasa, ambos indicados en casos de recaídas o refractariedad de la enfermedad. Se requieren más estudios sobre everolimus en combinación con quimioterapia o como agente único para el tratamiento de mantenimiento.
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En un estudio fase 118, ibrutinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), mostró actividad antitumoral en varios tipos de linfoma no Hodgkin incluyendo el LCM. Se evaluó la duración de la respuesta, la SLP, la SG y la seguridad en pacientes que habían o no recibido tratamiento previo con bortezomib. La tasa de respuesta fue del 68% con una tasa de RC del 21% y una RP del 47%. La mediana de SLP fue de 13,9 meses sin alcanzarse la mediana de SG, datos que hasta la fecha demuestran que ibrutinib tiene una eficacia duradera como agente único en el LCM en recaída o refractario. Como drogas prometedoras para un futuro en el tratamiento del LCM, se están evaluando el ABT-19919, un inhibidor altamente afín al BCL-2 expresado en el LCM, entre otros linfomas y el CDK4 / 620, inhibidor de PD0332991, requiriendo profundizar los estudios para optimizar la eficacia y la seguridad del ABT-199 y el control de la enfermedad a largo plazo en el caso del CDK4/6.
Conclusiones
La decisión de observar no parece ser perjudicial en pacientes con LCM indolente.
En general, en los pacientes más jóvenes, la terapia agresiva puede prolongar la remisión pero a expensas de una mayor toxicidad.
La citarabina puede desempeñar un papel importante.
La terapia basada en bendamustina es bien tolerada y eficaz.
Rituximab en la etapa de mantenimiento puede prolongar la sobrevida.
Bortezomib y lenalidomida tienen actividad moderada en el establecimiento de una recaída.
Los inhibidores de la señalización BCR y los inhibidores de Bc12 parecen ser alternativas terapéuticas en un futuro.
Bibliografía 1. Leonard JP, Schattner EJ, Coleman M. Biology and treatment of mantle cell lymphoma. Curr Opin Oncol, 2001;13:342-347. 2. Fisher RI, Miller TP, O’Connor O A: Diffuse aggressive lymphoma. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2004;221-236. 3. Eva Hoster, Martin Dreyling, Wolfram Klapper, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma Blood January 15, 2008vol. 111 no. 2 558-565. 4. Peter Martin, Amy Chadburn, Paul Christos, et al. Outcome of Deferred Initial Therapy in Mantle-Cell Lymphoma. JCO March 10, 2009 vol. 27 no. 8 1209-1213. 5. Jorge E. Romaguera, Luis E. Fayad, Lei Feng, et al. Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with Rituximab-HyperCVAD alternating with Rituximab-high dose methotrexate/cytarabine (R-MA) and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma et al. Haematol Vol. 150 200-208 (2010). 6. Jorge E. Romaguera, Luis Fayad, Maria A. Rodriguez,et al. High Rate of Durable Remissions After Treatment of Newly Diagnosed Aggressive Mantle-Cell Lymphoma With Rituximab Plus Hyper-CVAD Alternating With Rituximab Plus High-Dose Methotrexate and Cytarabine J Clin Oncol 23:7013-7023. 7. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network Martin Dreyling, Georg Lenz, Eva Hoster, et al. Blood 2005, 105:2677-84. 8. Hermine O, Hoster E, Walewski J et al. Final analysis of the MCL Younger Trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network (MCL net). ASH 2012. Abstract 151. 9. Kahl B, Chang J, Eickhoff J, et al. (2008) VcR-CVAD produces a high complete response rate in untreated mantle cell lymphoma: A phase II study from the Wisconsin Oncology Network. Blood 112:abstr 265. 10. Kluin-Nelemans H.C., Hoster E., Hermine O., et al. Treatment of older patients with Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2012;367:520-531. 11. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G,et al Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10. 12. Rummel MJ, Kaiser U, Balser C, et al. Bendamustine plus rituximab versus fludarabine plus rituximab in patients with relapsed follicular, indolent and mantle cell lymphomas—final results of the randomized phase III
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Resumen
study NHL 2-2003 on behalf of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany) [abstract 856] Blood. 2010;116. 13. Coleman M, Martin P, Ruan J, Furman R,et al Lowdose metronomic, multidrug therapy with the PEP-C oral combination chemotherapy regimen for mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2008 Mar;49(3):447-50. 14. Rosenbluth, B.D. & Yahalom, J. (2006) Highly effective local control and palliation of mantle cell lymphoma with involved-field radiation therapy (IFRT). International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 65, 1185–1191. 15. A. Goy, S. H. Bernstein, B. S. Kahl, et al. Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated time-to-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study. Annals of Oncology 20: 520–525, 2009. 16. Thomas E. Witzig, Susan M. Geyer, Irene Ghobrial,et al. Phase II Trial of Single-Agent Temsirolimus (CCI779) for Relapsed Mantle Cell Lymphoma J Clin Oncol 23:5347-5356. 17. Christoph Renner, Pier Luigi Zinzani, Rémy Gressin,et al. A multicenter phase II trial (SAKK 36/06) of single agent everolimus (RAD001) in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Haematologica. 2012 July; 97(7): 1085–1091. 18. Michael L. Wang, M.D., Simon Rule, M.D., Peter Martin, M.D.,et al. Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma N Engl J Med 2013; 369:507-516. 19. Davids MS, Roberts AW, Anderson MA, et al. The Bcl2 inhibitor ABT-199 (GDC-0199) is active and well-tolerated in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma (MCL) and other non-Hodgkin lymphomas (NHL). EHA Congress Abstracts 2013:P849. 20. Leonard JP, LaCasce AS, Smith MR, et al. . Selective CDK4/6 inhibition with tumor responses by PD0332991 in patients with mantle cell lymphoma. Blood 2012;119(20):4597-4607.
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Tratamiento en pacientes añosos con mieloma múltiple Dr. Philippe Moreau. Jefe del Departamento de Hematología del Hospital Universitario de Nantes, Francia. Doctor en medicina especializado en hematología clínica. Profesor en la facultad de medicina en la Universidad de Nantes. Presidente del intergrupo francófono de mieloma (IFM) 2006-2009.
El objetivo principal del tratamiento en pacientes añosos con mieloma múltiple (MM) es, fundamentalmente, alcanzar una respuesta completa, si es posible, mejorando así la sobrevida libre de progresión (SLP) y la sobrevida global (OS) —beneficios que fueron evaluados en el estudio de Gay F. et al1 en el cual se analizaron los resultados de pacientes mayores de 65 años de edad que recibieron tratamiento con distintos regímenes como melfalán-prednisona (MP), melfalán-MPbortezonib (MPV) o MP-talidomida (MPT)—. Hacia 19982, el tratamiento estándar del mieloma múltiple era MP y se evaluó comparándolo con quimioterpia convencional con varias combinaciones, no demostrándose diferencias en la mortalidad entre ambos esquemas; asimismo, en términos de supervivencia, estas opciones terapéuticas son aproximadamente equivalentes. Una década después, se realizó el estudio IFM99-063, con una población de 447 pacientes sin tratamiento previo para MM y con edades comprendidas entre 65 y 75 años que fueron asignados aleatoriamente para recibir MP (n=196), MPT (n=125) o trasplante de células madre de intensidad reducida usando melfalán. El criterio principal de valoración fue la OS y el objetivo del estudio fue evaluar si la adición de talidomida a MP podría mejorar la supervivencia. Los resultados demostraron que la OS mejoró en 18 meses cuando se agregó talidomida al esquema, pero fue muy frecuente la toxicidad con neuropatía periférica grado 3-4 como efecto adverso indeseado. El segundo agente evaluado fue bortezomib4, el que se agregó al régimen de MP (VMP), con una infusión dos veces por semana. Los resultados demostraron una mejor tasa de respuesta (83% para VMP versus 42% para MP) y una mayor supervivencia libre de eventos (SLE) a los 16 meses (83% versus 51% respectivamente). Los efectos secundarios fueron predecibles y manejables, presentándose principalmente durante los primeros ciclos y en pacientes de 75 años o mayores. Las toxicidades principales fueron hematológicas, gastrointestinales y la neuropatía periférica.
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Estos resultados fueron la base para el ensayo fase III (Estudio VISTA)5, en el que se comparó el uso de MP —con o sin bortezomib—, en pacientes con MM previamente no tratados. El objetivo principal era el tiempo hasta la progresión que fue de 24 meses para el grupo que recibió VMP en comparación con 16,6 meses para el grupo que recibió MP (grupo control). La mejor respuesta fue de 71% y 35% respectivamente; y las tasas de respuesta completa fueron de 30% y 4% respectivamente. Sin embargo, nuevamente el perfil de seguridad demostró que el 14% de los pacientes con VMP presentaba neuropatía periférica grado 3-4. El estudio ECOG-E4A036 evaluó los resultados combinando lenalidomida con una dosis baja de dexametasona en comparación con lenalidomida, más una dosis estándar de dexametasona en pacientes con mieloma múltiple de reciente diagnóstico. Con los datos obtenidos, se demostró que la OS a un año fue del 96% en el grupo de dosis bajas de dexametasona en comparación con el 87% en el grupo de dosis alta (p=0,0002) y una OS a dos años del 82% en el primer grupo. En base a estos resultados, el esquema lenalidomida más dexametasona en dosis bajas se utiliza como tratamiento de primera línea. En el período de inducción, antes del trasplante de células madre, en pacientes con MM no tratados previamente, se compararon la eficacia y la seguridad de bortezomib más dexametasona (VD), y vincristina más doxorrubicina y dexametasona (VAD). Pudo comprobarse una mejor respuesta total y parcial con Vel-Dex en comparación con VAD7. Un estudio8 comparó VD —como inducción antes de la terapia de dosis altas (TDA) y el trasplante de médula ósea (TMO)— con dosis reducidas de bortezomib y talidomida más dexametasona (VTD), en pacientes con MM. Después de cuatro ciclos, la tasa de respuesta completa (RC) fue la misma en ambos grupos; sin embargo, la mejor respuesta parcial + RC fue significativamente mayor en el brazo de VTD (49% versus 36%). Las dosis reducidas de bortezomib y ta-
Resumen
lidomida tuvieron un fuerte impacto en la reducción de la incidencia de la neuropatía periférica. Por lo tanto, VTD produce tasas con mejor respuesta parcial en comparación con VD y se puede considerar una nueva combinación eficaz antes del trasplante. El grupo francés IFM (Intergroupe Francophone du Myélome) informó recientemente un estudio de fase III (IFM 2007-02)9 comparando VD con VTD (con bajas dosis de bortezomib = 1 mg/m2 y talidomida = 100 mg/ día). Después de la inducción de cuatro ciclos, hubo una muy buena respuesta parcial con 50% en el brazo VTD y 36% en el brazo VD, y tasas más altas de muy buena respuesta parcial (50% versus 36%). El logro de respuesta completa (CR) o por lo menos muy buena respuesta parcial (MBRP) antes y después de TMO es uno de los predictores más importantes de los resultados clínicos a largo plazo. Sobre esta base, en un estudio aleatorizado de fase 310, fueron evaluadas la respuesta completa y cercano a la respuesta completa (RC/CRC) y las tasas de SLP en dos grupos: un grupo con VTD (n=160), y el otro grupo con TD (n=161), como terapia de inducción antes y consolidación después de un trasplante autólogo de células madre en pacientes con MM. El punto final primario del estudio fue la tasa de CR/CRC a la terapia de inducción, y la eficacia y la seguridad de la terapia de consolidación fueron los criterios de valoración secundarios. Los resultados mostraron que, después de la consolidación, las tasas de RC (60,6% versus 46,6%) y RC/CRC (73% versus 60,9%) fueron mayores para el grupo con VTD. Con una mediana de seguimiento de 30,4 meses desde el inicio de la consolidación, la SLP a tres años fue significativamente mayor para el grupo de VTD (60% vs 48% para TD). La neuropatía periférica grado 2-3 fue más frecuente en el grupo con VTD en comparación con el grupo de TD. La consolidación con VTD podría inducir una reducción significativa en la carga residual tumoral, lo cual se traduce en menor recidiva y mejoría de la SFP. Un estudio muy importante (BMT CTN 0702) fase III, multicéntrico, actualmente en desarrollo, compara la SLP a tres años entre tres grupos en pacientes con mieloma múltiple que han recibido un trasplante autólogo de células madre de sangre periférica. El primer grupo con segundo trasplante autólogo recibe lenalidomida en mantenimiento; el segundo grupo, lenalidomida, bortezomib y dexametasona (terapia de consolidación) y terapia de mantenimiento y el tercer grupo lenalidomida como terapia de mantenimiento.
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Dada la toxicidad de talidomida y el impacto negativo que tiene sobre la calidad de vida de los pacientes, lenalidomida fue testeada como droga de mantenimiento en el estudio IFM 2005-0211. Se incluyeron pacientes de 65 años o menores con MM no progresiva y tratamiento de consolidación con lenalidomida después de un trasplante autólogo dentro de los seis meses anteriores, siendo asignados al azar en dos grupos. El grupo A recibió lenalidomida 25 mg / día durante 21 días, durante dos meses, seguido de tratamiento de mantenimiento con placebo. El grupo B recibió lenalidomia 10 a 15 mg por día hasta la recaída. Los resultados demostraron una muy buena respuesta parcial después de la consolidación y un significativo beneficio con respecto a la SLE con lenalidomida. Bortezomib en mantenimiento después de TMO también ha sido testeado con resultados similares a lenalidomida en relación a la SLE12. En la siguiente tabla, se resumen las características principales de las diferentes opciones terapéuticas para el tratamiento de mantenimiento en pacientes jóvenes. Sobrevida libre de progresión (SLP)
Sobrevida global (OS)
Calidad de vida/toxicidad
Costos
+
++/-
-
+
Lenalidomida
++
++/-
+/-
-
Bortezomib
+/-
+/-
+/-
-
Talidomida
En el contexto de nuevas terapias —como los fármacos inmunomoduladores (IMiD) (immunomodulatory drugs)13—, un paradigma que aún no está aclarado es el beneficio de TMO temprano versus tardío en pacientes con MM que reciben IMiD. Kumar SK, et al demostraron que la OS es similar en ambos casos y que la tasa de sobrevida a cuatro años era excelente entre los pacientes que fueron sometidos a TMO y que recibieron terapia inicial con LD, independientemente del momento del trasplante. Asimismo, el TMO en Tandem ha sido evaluado antes de la era de los nuevos agentes y se observó que este tipo de trasplante benefició a los pacientes que no lograban una muy buena respuesta parcial después del primer TMO, favoreciendo la SLP14.
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Los pacientes con enfermedad refractaria que recaen después de la quimioterapia con dosis altas, tienen pocas opciones terapéuticas. La talidomida15 fue evaluada en estos pacientes, con una tasa de respuesta de 43% la cual aumenta con el agregado de dexametasona. Si bien para estos pacientes es una opción terapéutica y de bajo costo, su toxicidad replantea su indicación. En otros estudios, se ha demostrado que el tratamiento con bortezomib16 es superior comparado con dosis altas de dexametasona y que lenalidomida17 con dosis altas de dexametasona es superior comparado con altas dosis de dexametasona solamente. Una alternativa en el tratamiento con bortezomib es su aplicación subcutánea (SC), que aporta importantes beneficios. En un estudio fase I18 se compararon las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de bortezomib SC, evaluando la seguridad y la eficacia de esta vía de administración. Los resultados demostraron que la eficacia es idéntica al igual que la farmacocinética, la SLP, la OS y la inhibición a proteasoma. Asimismo, no hubieron diferencias relacionadas con el peso ni con la edad, siendo el hallazgo más importante la reducción de la neuropatía periférica (53% endovenoso versus 38% SC). Actualmente están en desarrollo otras drogas para pacientes refractarios y con recidiva, tales como carfilzomib, pomalidomida, elotuzumab con daratumumab y los inhibidores de la histona deacetilasa.
Bibliografía 1. Francesca Gay, Alessandra Larocca, Pierre Wijermans, et al. Complete response correlates with longterm progression-free and overall survival in elderly myeloma treated with novel agents: analysis of 1175 patients. Blood March 17, 2011vol. 117 no. 11 3025-3031. 2. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. Myeloma Trialists' Collaborative Group. J Clin Oncol 1998;16:3832-3842. 3. Facon T, Mary JY, Hulin C, Benboubker L, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet. 2007 Oct 6;370(9594):1209-18. 4. María Victoria Mateos, José M. Hernández, Miguel T. Hernández. Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma: results of a multicenter phase 1/2 study. Blood. October 1, 2006 vol. 108- 2165-2172.
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5. Jesús F. San Miguel, Rudolf Schlag, et al. Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma. N Engl J Med 2008;359:906-17. 6. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2010 Jan;11(1):29-37. 7. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4621-9. 8. Philippe Moreau, Herve Avet-Loiseau, Thierry Facon, et al. Bortezomib plus dexamethasone versus reduced-dose bortezomib, thalidomide plus dexamethasone as induction treatment before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood. November 24, 2011 vol. 118 no. 22; 5752-5758. 9. Moreau P, Facon T, Attal M,et al. Comparison of reduced-dose bortezomib plus thalidomide plus dexamethasone (vTD) to bortezomib plus dexamethasone (VD) as induction treatment prior to ASCT in de novo multiple myeloma (MM): Results of IFM2007–02 study. J Clin Oncol 2010;28:8014. 10. Michele Cavo, Lucia Pantani, Maria Teresa Petrucci, et al. Bortezomib-thalidomide-dexamethasone is superior to thalidomide-dexamethasone as consolidation therapy after autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood. July 5, 2012 vol. 120 no. 1 9-19. 11. Attal M, Lauwers VC, Marit G, et al. Maintenance treatment with lenalidomide after transplantation for myeloma: final analysis of the IFM 2005-02 [Abstract] Blood 116:310. 12. Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B, et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/ GMMGHD4 trial. J Clin Oncol. 2012 Aug 20;30(24):2946-55. 13. Kumar SK, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Early versus delayed autologous transplantation after immunomodulatory agents-based induction therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Cancer. 2012 Mar 15;118(6):1585-92. 14. Attal M, Harousseau JL, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;349:2495-2502. 15. Seema Singhal, Jayesh Mehta, Raman Desikan, et al. Antitumor Activity of Thalidomide in Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 1999;341:1565-1571.
Resumen
16. Paul G. Richardson, Pieter Sonneveld, Michael W. Schuster, et al. Bortezomib or High-Dose Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2005; 352:2487-2498. 17. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2007 Nov 22;357(21):2123-32. 18. Moreau P, Coiteux V, Hulin C,et al. Prospective comparison of subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with multiple myeloma. Haematologica. 2008 Dec;93(12):1908-11.
Congreso Argentino de HematologĂa 2013
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