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PREVENCIÓN DE INFECCIÓN POR CITOMEGALOVIRUS EN PACIENTES CON TRASPLANTE DE ÓRGANO SÓLIDO Dr. Marcelo Radisic Jefe del Departamento de Enfermedades Infecciosas del Instituto de Nefrología, Trasplante Renal y Renopancreatico. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

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Experts View Point Prevención de infección por citomegalovirus en pacientes con trasplante de órgano sólido Dr. Marcelo Radisic

Prevención de infección por citomegalovirus en pacientes con trasplante de órgano sólido

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Prevención de infección por citomegalovirus en pacientes con trasplante de órgano sólido Dr. Marcelo Radisic Jefe del Departamento de Enfermedades Infecciosas del Instituto de Nefrología, Trasplante Renal y Renopancreatico. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

El citomegalovirus (CMV) continúa siendo la complicación infecciosa más importante luego del trasplante y, en ausencia de profilaxis, si no se dispone de una estrategia de prevención adecuada, la reactivación del CMV puede ocurrir en más del 75% de los receptores de órganos sólidos, dependiendo de otros factores de riesgo1. El CMV, al igual que todos los herpes virus, se adquiere en la infancia y se establece, en virtud de la respuesta inmunológica, una infección controlada que permanece en estado de latencia y que, dados determinados factores, puede reactivarse no sólo en pacientes trasplantados, sino también en aquellos con compromiso inmunológico. Una vez establecida la infección, la replicación es altamente dinámica con rápidos incrementos en la carga viral, pudiendo producir una enfermedad invasiva de los tejidos. La seroprevalencia de la infección por CMV varía de acuerdo con las áreas geográficas. En general, cuanto mejores son las condiciones socioeconómicas menor es la seroprevalencia, fundamentalmente en la infancia, y las tasas aumentan a medida que las condiciones empeoran, con una variación del 30% al 97%. Se pueden determinar dos grupos de riesgo en la infección por CMV en la población de trasplante, lo que depende de la seropositividad previa de portación de CMV del donante del órgano y la del receptor. En el primer grupo, menos frecuente, el donante es seropositivo y el receptor seronegativo. El segundo grupo, de mayor riesgo y más frecuente, es aquel en el cual tanto el donante como el receptor son seropositivos. Pareciera ser que el presentar cepas distintas de CMV (la propia del receptor y la del donante) implica un riesgo mayor que el que existe en un receptor seropositivo que recibe un órgano proveniente de un donante seropositivo. Son varios los factores de riesgo para enfermedad por CMV en pacientes trasplantados; se han descripto los que favorecen la reactivación, la progresión y la infección por CMV, aquellos que reducen la enfermedad y, por último, los relacionados con la infección primaria. La infección activa por CMV que involucra una replicación viral produce efectos directos e indirectos. Los efectos directos incluyen un síndrome viral, caracterizado por fiebre, malestar general, mialgias, leucopenia, trombocitopenia y otras alteraciones de laboratorio, o bien, se pueden presentar como una enfermedad invasiva tisular con daño de órgano blanco que se manifiesta clínicamente como hepatitis, neumonitis, colitis, carditis, nefritis, pancreatitis y

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retinitis, entre otros. Los efectos indirectos son, en realidad, más preocupantes e incluyen a los generales como también a aquellos trasplante específico. En la medida en que se maneja la infección por CMV, no sólo se evitan los efectos directos sino también los indirectos, lo que conlleva a largo plazo un mejor resultado para los pacientes. En la estrategia de prevención para evitar estos efectos se debe considerar indefectiblemente al par donante/receptor (D/R), analizando la opción de profilaxis universal versus tratamiento anticipado, el estatus serológico D/R, el nivel de inmunosupresión, los fármacos inmunosupresores que se indicarán, sus dosis –punto crucial para la profilaxis y el tratamiento–, la duración del esquema terapéutico y el comprender la respuesta inmune al CMV. En relación con las estrategias de prevención se puede optar por una profilaxis desde el momento del trasplante a todos los pacientes o subgrupos de pacientes en riesgo de enfermedad por CMV, con un fármaco antiviral por un período de tiempo en los meses de inmunosupresión más intensa o una segunda opción, anticipada, guiada por monitoreo a la búsqueda de evidencia temprana de replicación viral, cuyo tratamiento es iniciado cuando se alcanza una cierta carga viral o umbral de antigenemia. En algunos pacientes de muy alto riesgo, es posible considerar una estrategia híbrida, esto es, efectuar profilaxis durante los primeros 3 meses y, luego, realizar el monitoreo de viremia semanal entre los 3 y 6 meses. Esta estrategia no es de uso común, pero puede ser útil para ciertos casos particulares de alto riesgo debido a la carga de inmunosupresión que pudieran haber recibido. La gran discusión que lleva varios años aún sin respuesta definitiva es si existe una estrategia más eficaz que otra. Según un trabajo presentado por Witzke y colaboradores2, que compara la profilaxis con valganciclovir contra una estrategia de tratamiento anticipado, ha demostrado que la profilaxis oral con dicho fármaco reduce significativamente la infección por CMV y la enfermedad, sobre todo en pacientes de mayor riesgo D+/R+. Los pacientes con profilaxis, en comparación con aquellos que recibieron tratamiento anticipado, presentaron menor incidencia de infección por CMV (11% vs. 38,7%) y menor incidencia de enfermedad por CMV –síndrome/enfermedad de órgano blanco– (4,4% vs. 19%). Asimismo, no hubo diferencias en la tasa de rechazos, en la función renal medida por depuración de creatinina, en la pérdida de injertos, en la presencia de efectos adversos como leucopenia o neutropenia, ni en el número de fallecimientos. El CMV que aparece al discontinuar la profilaxis se asocia con mayores tasas de mortalidad3 y mayores tasas de pérdida de injertos4. Mantener la profilaxis más allá de 100 días posteriores al trasplante es una opción para reducir el riesgo de enfermedad por CMV de aparición tardía, ofreciendo un beneficio potencial de la enfermedad y mejorando los resultados de injerto a largo plazo. Sin embargo, estos beneficios deben sopesarse frente a los mayores costos asociados con la terapia prolongada y al aumento de los potenciales eventos adversos relacionados con el uso del fármaco. Si prolongar la profilaxis antiviral es beneficioso en la enfermedad por CMV, es un hecho a tener en cuenta y, en base a esto, en el estudio IMPACT5 (IMproved Protection Against Cytomegalovirus in Transplant), sobre un total de 318 pacientes con trasplante renal (D+/R-), se compararon los resultados a largo plazo (12 y 24 meses) entre aquellos pacientes que recibieron 900 mg/día de valganciclovir como profilaxis durante un máximo de 200 días frente a 100 días, considerando al finalizar el estudio la enfermedad por CMV, rechazo agudo, pérdida del injerto, sobrevida del paciente y seroconversión. Un punto importante de este estudio es que no se observó que al suspender la profilaxis surgieran más casos de CMV tardío, así, al año hubo una tasa de incidencia de enfermedad por Prevención de infección por citomegalovirus en pacientes con trasplante de órgano sólido

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CMV conservada que, mientras con 100 días de profilaxis se encontraba más cercana al 40%, a los 200 días se mostró por debajo del 20% (Figura 1). Las tasas de rechazo agudo del injerto y la pérdida comprobada por biopsia fueron comparables en ambos grupos (11,6% vs. 17,2%; p=0,16 y 1,9% vs. 4,3%; p=0,22, en los grupos de 100 días frente a 200 días, respectivamente) (Figura 2). La seroconversión registrada fue similar en ambos grupos. El estudio concluye que la extensión de la profilaxis de 100 a 200 días se asocia con una reducción sostenida de la enfermedad por CMV hasta 2 años posteriores al trasplante. Figura 1. Enfermedad por citomegalovirus confirmada a 12 meses 50

p<0,0001 30

36,8

16,1

VGCV-100 días

VGCV-200 días

0 VGCV: valganciclovir

Adaptado de Humar A, Limaye AP, Blumberg EA, et al. IMPACT study. Transplantation. 2010 Dec 27; 90 (12): 1427-31.

Figura 2. Enfermedad por citomegalovirus confirmada a 24 meses 1,0 0,9

Probabilidad libre de eventos

0,8 ,07 0,6 0,5

VGC 100 días: 38,7% VGC 200 días: 21,3% (p≤0,001)

0,4 0,3

Tasa de pérdida de injertos a 2 años postrasplante VGC 100 días: 4,3% VGC 200 días: 1,9% (p=0,22).

0,2 0,1

VGCV-200 días VGCV-100 días

0 0

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

Días de estudio VGCV: valganciclovir

Adaptado de Humar A, Limaye AP, Blumberg EA, et al. IMPACT study. Transplantation. 2010 Dec 27; 90 (12): 1427-31.

Recientemente, un estudio publicado en Transplantation por Opelz y Döhler6 mostró datos inesperados sobre el beneficio de emplear profilaxis universal. En el análisis de una base de datos de 62.000 pacientes, se observó que el uso de profilaxis universal para CMV se asociaba de manera estadísticamente significativa con una mejor sobrevida en el grupo de pacientes de alto riesgo R-/D+, en comparación con el no recibir profilaxis (p=0,001). Un dato inesperado es que dicho beneficio de sobrevida era una consecuencia de la disminución del riesgo de muerte por causas cardiovasculares. Este beneficio sólo se observó en el grupo de pacientes de 40 años de edad o mayores que, por lo menos en la Provincia de Buenos Aires, constituye la gran mayoría de pacientes. El tratamiento anticipado presenta ventajas y desventajas. Dentro de las primeras se encuentran la minimización en la exposición a fármacos, la disminución de costos y toxicidades, menor

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riesgo de resistencia y menor enfermedad de comienzo tardío. Las dificultades logísticas, la probable ineficacia para prevenir la progresión a enfermedad activa en pacientes de alto riesgo y la posibilidad de no eliminar los efectos indirectos del CMV se incluyen dentro de las desventajas. En el siguiente cuadro comparativo se pueden observar las diferencias y similitudes entre profilaxis y tratamiento anticipado (Tabla 1). Tabla 1. Comparación de beneficios y limitaciones de profilaxis versus tratamiento anticipado Profilaxis ADNemia CMV temprana

Tratamiento anticipado

Rara

Común

Buena eficacia

Buena eficacia (aunque subóptima en población de alto riesgo)

CMV tardío

Común

Infrecuente

Resistencia

Infrecuente

+/-

Prevención de enfermedad por CMV

Facilidad Otros herpes virus Otras infecciones oportunistas Costo Seguridad

Previene HVS/VZV

No previene

Podría prevenir

Se desconoce

Costos de medicación

Costos de monitoreo

Efectos colaterales de fármacos

Menor toxicidad por fármacos

Prevención de rechazo

Podría prevenir

Desconocido

Sobrevida del injerto

Podría mejorar

Se recomienda mantener una estrategia para el tratamiento anticipado que deberá incluir un protocolo local desarrollado por cada centro médico, realizar una carga viral semanal por 3-4 meses posteriores al trasplante, efectuar un monitoreo semanal del tratamiento para evaluar que sea eficaz y siempre emplear el mismo tipo de muestra y el mismo método de prueba. Los métodos diagnósticos que se utilizan habitualmente en el manejo del diagnóstico y enfermedad clínica por CMV son la detección del virus por medio de la presencia del antígeno pp65 en sangre. Este método es semicuantitativo y ha demostrado ser útil para ser utilizado, eventualmente, en la modalidad de prevención con tratamiento anticipado, para efectuar el diagnóstico de enfermedad clínica o para monitorear la respuesta al tratamiento. Las limitaciones de este método diagnóstico son que en presencia de leucopenia puede presentar falsos negativos (en especial por debajo de 1000 neutrófilos) y que la estabilidad del espécimen es limitada, requiriendo su procesamiento dentro de las 6-8 horas. La detección cuantitativa de ácidos nucleicos (carga viral) es hoy, sin duda, el método diagnóstico de preferencia. Uno de los problemas observados con las cargas virales determinadas por PCR (proteína C reactiva) era la variabilidad entre distintos laboratorios. En un estudio7 en el que se compararon los resultados obtenidos entre distintos laboratorios en EE.UU., Canadá y Europa, se observó que los resultados para una misma muestra podían variar enormemente, particularmente para cargas virales bajas. La variación era de tal magnitud, que una carga viral de una misma muestra podía ser informada como 100 copias/ml por un laboratorio y como 10.000 copias/ml por otro. En 2010, un grupo de expertos en estandarización biológica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) desarrolló y validó un estándar internacional que permite a los laboratorios y a los fabricantes de kits diagnósticos evaluar la exactitud de sus resultados y calibrar las distintas pruebas individuales contra dicho estándar. Esto permitirá, de forma gradual, que los laboratorios informen sus resultados en UI (Unidades Internacionales) más que en copias/ml.

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Un estudio dirigido por Martín-Gandul y colaboradores8 fue realizado con el objetivo de definir y validar un punto de corte normativizado en el plasma mediante ensayo de PCR en tiempo real para iniciar el tratamiento preventivo, concluyendo que el punto de corte óptimo era de una carga viral de 3.983 UI/ml (2600 copias/ml). Con la determinación de PCR para el tratamiento anticipado, los datos preliminares con el uso del test estandarizado han permitido concluir que para los pacientes CMV D+/R- (alto riesgo) cualquier carga viral detectable debe hacer considerar el inicio de tratamiento viral y, en aquellos pacientes CMV D+/R+ se sugiere un umbral de 3000 UI/ml. Es interesante analizar la cinética de viremia en cada grupo de pacientes. En un estudio de Atabani y colaboradores9, realizado en 2012, se observó que el grupo de mayor riesgo para desarrollar viremia era el grupo D+/R-. Sin embargo, el segundo grupo de mayor riesgo, que es el que más frecuentemente se encuentra en Latinoamérica, es el grupo de D+/R-. Asimismo, se observó la aparición de viremia dentro de los 90 días en más de la mitad de dicho grupo de pacientes. Con esta frecuencia de aparición de viremia, implementar un esquema de tratamiento anticipado, con las dificultades de logística que esto implica, para terminar de todas maneras tratando a un porcentaje elevado de pacientes, torna aún más atractiva la elección de profilaxis universal como modalidad de prevención. Según el consenso10 2013, las recomendaciones con respecto a la elección de profilaxis versus tratamiento anticipado se resumen de la siguiente manera: • Ambos enfoques son viables en la prevención del CMV. • E n pacientes con discordancia (mismatch) D+/R-, tanto en trasplante renal como en trasplante hepático, los dos enfoques son viables. • E n trasplante pulmonar y cardíaco, D+/R-, la mayoría de los participantes del consenso consideran preferible profilaxis por sobre tratamiento anticipado. • E n trasplante de páncreas, islotes, intestinal y tejidos compuestos vascularizados no hay estudios adecuados de tratamiento anticipado. Sería preferible emplear profilaxis universal hasta que haya más datos disponibles al respecto. Para receptores seropositivos: • Ambas estrategias son aceptables para trasplante renal, hepático y cardíaco. • E l tratamiento anticipado no está bien estudiado para algunas poblaciones R+ en órganos como pulmón, corazón, tejidos compuestos vascularizados, páncreas, islotes e intestino. Puede ser preferible efectuar profilaxis. La duración recomendada de la profilaxis en D+/R- oscila entre los 3 y 12 meses y en R+ entre los 3 y 6 meses, en ambos casos dependiendo del órgano trasplantado. Con respecto a la dosis adecuada de valganciclovir, la última guía de la Transplantation Society10, publicada en 2013, recomienda que cuando se efectúa profilaxis con valganciclovir o ganciclovir EV (endovenoso) las dosis correctas son 900 mg/día y 5 mg/día, respectivamente, para una función renal normal. Cuando la función renal no es normal, las dosis deben ser ajustadas correctamente para minimizar toxicidades. No se recomienda el uso de dosis bajas de valganciclovir para profilaxis, considerando que, particularmente en el grupo de D+/R-, el riesgo de enfermedad emergente por CMV intraprofilaxis

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y de resistencia a ganciclovir puede implicar un aumento del riesgo de este grupo, que de por sí es el de máximo riesgo10,11. Sin duda, el costo de la prevención del CMV es un tema recurrente. Sin embargo, el costo de la no prevención debe ser contrapuesto al resultado que se obtiene. El grupo de Blumberg12 publicó en 2010 un modelo económico de profilaxis durante 200 días en pacientes de alto riesgo, encontrando que era costo-efectivo por encima de la profilaxis por 100 días, tanto en una simulación de costos a 5 años como a 10 años. La última pregunta a responder tiene relación con el costo-beneficio y, en base a ella, Luan y colaboradores13 publicaron un estudio en Transplantation, que afirma que la profilaxis universal es costo-efectiva en pacientes seropositivos. A modo de conclusión, para la prevención en pacientes trasplantados renales seropositivos para CMV es necesario elegir un método –profilaxis o tratamiento anticipado–, estandarizar un protocolo para obtener mejores resultados con menores gastos y evaluar la respuesta inmune mediada por células T a través de los diferentes métodos, tales como ELISPOT (Enzyme-Linked ImmunoSpot Assay), tetrámeros HLA, CFC (coadyuvante de Freund completo), ensayos de liberación de ATP, pruebas de quantiferón14 y otros. Si bien aún hoy en día no se dispone de vacunas como método para el manejo ideal de prevención, es importante la enseñanza al paciente sobre la protección contra el CMV previo al trasplante, como así también poder determinar la capacidad de respuesta inmunológica que se torna un hecho muy importante. En base a ella se podrá elegir la mejor estrategia, ya sea con monitoreo sin profilaxis en pacientes con respuesta positiva o profilaxis/monitoreo de carga viral en aquellos cuya respuesta inmunológica sea negativa.

BIBLIOGRAFÍA 1. Fishman JA, Rubin RH. Infection in organ-transplant recipients. N Engl J Med. 1998 Jun 11; 338 (24): 1741-51. 2. Witzke O, Hauser IA, Bartels M, Wolf G, Wolters H, Nitschke M; VIPP Study Group. Valganciclovir prophylaxis versus preemptive therapy in cytomegalovirus-positive renal allograft recipients: 1-year results of a randomized clinical trial. Transplantation. 2012 Jan 15; 93 (1): 61-8. 3. Limaye AP, Bakthavatsalam R, Kim HW, et al. Impact of cytomegalovirus in organ transplant recipients in the era of antiviral prophylaxis. Transplantation. 2006 Jun 27; 81 (12): 1645-52. 4. Arthurs SK, Eid AJ, Pedersen RA, et al. Delayed-onset primary cytomegalovirus disease and the risk of allograft failure and mortality after kidney transplantation. Clin Infect Dis. 2008 Mar 15; 46 (6): 840-6. 5. Humar A, Limaye AP, Blumberg EA, et al. Extended valganciclovir prophylaxis in D+/R- kidney transplant recipients is associated with long-term reduction in cytomegalovirus disease: two-year results of the IMPACT study. Transplantation. 2010 Dec 27; 90 (12): 1427-31. 6. Opelz G, Döhler B. Reduced rate of cardiovascular death after cytomegalovirus prophylaxis in renal transplant recipients. Transplantation. 2015 Jun; 99 (6): 1197-202. 7. Pang XL, Fox JD, Fenton JM, Miller GG, Caliendo AM, Preiksaitis JK; American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice; Canadian Society of Transplantation. Interlaboratory comparison of cytomegalovirus viral load assays. Am J Transplant. 2009 Feb; 9 (2): 258-68. 8. Martín-Gandul C, Pérez-Romero P, Sánchez M, et al.; Spanish Network for Research in Infectious Diseases. Determination, validation and standardization of a CMV DNA cut-off value in plasma for preemptive treatment of CMV infection in solid organ transplant recipients at lower risk for CMV infection. J Clin Virol. 2013 Jan; 56 (1): 13-8. Prevención de infección por citomegalovirus en pacientes con trasplante de órgano sólido

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9. Atabani SF, Smith C, Atkinson C, et al. Cytomegalovirus replication kinetics in solid organ transplant recipients managed by preemptive therapy. Am J Transplant. 2012 Sep; 12 (9): 2457-64. 10. Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, et al.; Transplantation Society International CMV Consensus Group. Updated international consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid-organ transplantation. Transplantation. 2013 Aug 27; 96 (4): 333-60. 11. Stevens DR, Sawinski D, Blumberg E, Galanakis N, Bloom RD, Trofe-Clark J. Increased risk of breakthrough infection among cytomegalovirus donor-positive/recipient-negative kidney transplant recipients receiving lower-dose valganciclovir prophylaxis. Transpl Infect Dis. 2015 Apr; 17 (2): 163-73. 12. Blumberg EA, Hauser IA, Stanisic S, et al. Prolonged prophylaxis with valganciclovir is cost effective in reducing posttransplant cytomegalovirus disease within the United States. Transplantation. 2010 Dec 27; 90 (12): 1420-6. 13. Luan FL, Kommareddi M, Ojo AO. Universal prophylaxis is cost effective in cytomegalovirus serology-positive kidney transplant patients. Transplantation. 2011 Jan 27; 91 (2): 237-44. 14. Manuel O, Husain S, Kumar D, et al. Assessment of cytomegalovirus-specific cell-mediated immunity for the prediction of cytomegalovirus disease in high-risk solid-organ transplant recipients: a multicenter cohort study. Clin Infect Dis. 2013 Mar; 56 (6): 817-24.

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