Revista sau 82(1) 2017 v final web sau by Andres Bermejo F

Volumen 82 ISSN 0327-3326

1 Año 2017

Revista Argentina de

UROLOGÍA FUNDADA EN 1932

Trabajo de revisión sobre cáncer de próstata. Incidencia, diagnóstico y biomarcadores. Cadherina epitelial y moléculas relacionadas A review study on prostate cancer. Incidence, diagnosis and biomarkers. Epithelial cadherin and related molecules Mónica Hebe Vázquez-Levin, María Victoria Mencucci, María José Besso, Marina Rosso

Procedimiento de escisión electroquirúrgica con asa (LEEP) en el tratamiento de neoplasias intraepiteliales de pene LEEP Procedure in the Treatment of Penile Intraepithelial Neoplasias Oreste M. Battezzati Abburrá, Santiago Pautasso, Ana C. Pautasso, Roberto Russo, Gonzalo Rocchia, Manuel A. Lupiañez, Rolando Santo, Roberto O. Marengo, Oscar S. Pautasso

Resultados objetivos y funcionales de cirugía de prolapso de órganos pélvicos vía vaginal con malla e incidencia de incontinencia urinaria de novo Objective and Functional Results of Pelvic Organ Prolapse Vaginal Surgery with Mesh and Incidence of de novo Urinary Incontinence Horacio J. Alvarez, Gabriel Favre, Matias I. Gonzalez, Yanelly Gonzalez Maldonado, Diego Santillan, Juan C. Tejerizo, Maria Ercilia Zubieta,

Patrones de tratamiento en cáncer de próstata en un hospital de la comunidad Treatment Patterns for Prostate Cancer in a Tertiary Care Academic Center Leandro Blas, Pablo Contreras, Mauro Mieggi, Maximiliano Ringa, Gonzalo Vitagliano, Carlos Ameri

Carcinoma microcitico de vejiga: una rara entidad Microcytic Bladder Carcinoma: a Rare Entity Patricia Cruz Castellanos, Lorena Ostios, Jesús Miranda Poma, Álvaro Pinto Marín, Enrique Espinosa

ÓRGANO DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE UROLOGÍA

Volumen 82 Año 2017

Revista Argentina de

UROLOGÍA Órgano de la Sociedad Argentina de Urología FUNDADA EN 1932

Editor Responsable: Sociedad Argentina de Urología Director: Contreras, Pablo Nicolás Asesores del Director

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Investigación en Urología

Mazza, Osvaldo

Urología Pediátrica

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Rodrigues Netto, Nelson ( Jr.); Brasil Russo, Paul; EE.UU. Scardino, Peter T.; EE.UU. Schulman, Claude; Bélgica Soloway, Mark; EE.UU. ; EE.UU. Valdivia-Uría, José G.; España Vallancien, Guy; Francia Villavicencio, Humberto; España

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Revista Argentina de Urología Vol. 82, N.º 1, año 2017 Propietario Editor Responsable Sociedad Argentina de Urología Director Pablo Nicolás Contreras Domicilio legal Pasaje De la Cárcova 3526, (1172) Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina Tel.: 4963-8521/4336/4337 E-mail: sau@sau-net.org Derecho de Propiedad Intelectual N.º 501.013/2006 Derecho de autor Expediente 5023820 del 22.06.2012 Edición online www.revistasau.org ISSN: 1853-418X

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COMITÉ DE ESPECIALIDADES UROLÓGICAS

COMITÉ DE RESIDENCIAS MÉDICAS EN UROLOGÍA

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Dr. Alberto Andrés Deparci

III

Índice COMENTARIO DEL EDITOR

Pablo Nicolás Contreras

EDITORIAL

Trabajo de revisión sobre cáncer de próstata. Incidencia, diagnóstico y biomarcadores. Cadherina epitelial y moléculas relacionadas Mónica Hebe Vázquez-Levin, María Victoria Mencucci, María José Besso, Marina Rosso

ARTÍCULOS ORIGINALES

Procedimiento de escisión electroquirúrgica con asa (LEEP) en el tratamiento de neoplasias intraepiteliales de pene Oreste M. Battezzati Abburrá, Santiago Pautasso, Ana C. Pautasso, Roberto Russo, Gonzalo Rocchia, Manuel A. Lupiañez, Rolando Santo, Roberto O. Marengo, Oscar S. Pautasso

Resultados objetivos y funcionales de cirugía de prolapso de órganos pélvicos vía vaginal con malla e incidencia de incontinencia urinaria de novo Horacio J. Alvarez, Gabriel Favre, Matias I. Gonzalez, Yanelly Gonzalez Maldonado, Diego Santillan, Juan C. Tejerizo, Maria Ercilia Zubieta,

Incidencia de la disfunción eréctil en pacientes atendidos en la consulta de andrología Lizet Castelo Elías-Calles, Jorge L. Calero Ricardo, Yuri A. Domínguez

Patrones de tratamiento en cáncer de próstata en un hospital de la comunidad Leandro Blas, Pablo Contreras, Mauro Mieggi, Maximiliano Ringa, Gonzalo Vitagliano, Carlos Ameri

COMUNICACIÓN DE CASOS

Adenocarcinoma de uretra tipo intestinal en un varón de 66 años de edad. Comunicación de un caso Jordi Guimera, Marta De la Cruz, Paula Carrillo, Adriana Quintero

Carcinoma microcitico de vejiga: una rara entidad Patricia Cruz Castellanos, Lorena Ostios, Jesús Miranda Poma, Álvaro Pinto Marín, Enrique Espinosa

XIII

Index EDITOR’S COMMENT

Pablo Nicolás Contreras

EDITORIAL

A review study on prostate cancer. Incidence, diagnosis and biomarkers. Epithelial cadherin and related molecules Mónica Hebe Vázquez-Levin, María Victoria Mencucci, María José Besso, Marina Rosso

ORIGINAL ARTICLES

LEEP Procedure in the Treatment of Penile Intraepithelial Neoplasias Oreste M. Battezzati Abburrá, Santiago Pautasso, Ana C. Pautasso, Roberto Russo, Gonzalo Rocchia, Manuel A. Lupiañez, Rolando Santo, Roberto O. Marengo, Oscar S. Pautasso

Objective and Functional Results of Pelvic Organ Prolapse Vaginal Surgery with Mesh and Incidence of de novo Urinary Incontinence Horacio J. Alvarez, Gabriel Favre, Matias I. Gonzalez, Yanelly Gonzalez Maldonado, Diego Santillan, Juan C. Tejerizo, Maria Ercilia Zubieta,

Incidence of Erectile Dysfunction in Patients Treated in the Andrology Consultation Lizet Castelo Elías-Calles, Jorge L. Calero Ricardo, Yuri A. Domínguez

Treatment Patterns for Prostate Cancer in a Tertiary Care Academic Center Leandro Blas, Pablo Contreras, Mauro Mieggi, Maximiliano Ringa, Gonzalo Vitagliano, Carlos Ameri

CASE REPORTS

Urethral Intestinal Type Adenocarcinoma in a 66-year-old man: a Case Report Jordi Guimera, Marta De la Cruz, Paula Carrillo, Adriana Quintero

Microcytic Bladder Carcinoma: a Rare Entity Patricia Cruz Castellanos, Lorena Ostios, Jesús Miranda Poma, Álvaro Pinto Marín, Enrique Espinosa

XIV

COMENTARIO DEL EDITOR EDITOR’S COMMENT

Estimados Lectores En este número de la Revista Argentina de Urología, Oreste Marco Battezzati Abburrá y cols., del Sanatorio del Salvador de Córdoba comunican su experiencia utilizando la escisión electroquirúrgica con asa diatérmica (LEEP) en el carcinoma in situ de pene. María Ercilia Zubieta y cols., del Hospital Italiano de Buenos Aires evalúan los resultados objetivos y funcionales luego de la corrección quirúrgica de prolapso de órganos pélvicos por vía vaginal con malla, en una serie de 34 mujeres. Yuri Arnold Domínguez y cols., del Instituto de Endocrinología de Cuba, analizan la asociación entre el grado de severidad de la disfunción eréctil y los factores de riesgo asociados. Finalmente, Leandro Blas y cols., del Hospital Alemán de Buenos Aires comunican los patrones de tratamiento realizados en 335 pacientes con cáncer de próstata atendidos en un hospital de comunidad.

Pablo Nicolás Contreras Director del Capítulo de Publicaciones

Dear Readers In this issue of the Journal, Oreste Marco Battezzati Abburrá, et al., from the Sanatorio del Salvador in Córdoba inform about their experience using loop electrosurgical excision procedure (LEEP) in the treatment of penile carcinoma in situ. María Ercilia Zubieta, et al., from the Hospital Italiano in Buenos Aires assess the objective and functional results after pelvic organ prolapse revision surgery with vaginal mesh performed in a series of 34 women. Yuri Arnold Domínguez, et al., from the Endocrinology Institute in Cuba analyze the relationship between the erectile dysfunction severity level and the associated risk factors. Finally, Leandro Blas, et al., from the Hospital Alemán in Buenos Aires inform the treatment patterns performed in 335 patients with prostate cancer who were treated in a community hospital.

Pablo Nicolás Contreras Editor

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017

EDITORIAL

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017 (3-20)

EDITORIAL

ISSN 0327-3326

Trabajo de revisión sobre cáncer de próstata. Incidencia, diagnóstico y biomarcadores. Cadherina epitelial y moléculas relacionadas A Review Study on Prostate Cancer. Incidence, Diagnosis and Biomarkers. Epithelial Cadherin and Related Molecules Mónica Hebe Vázquez-Levin, María Victoria Mencucci, María José Besso, Marina Rosso Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME). Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET)-FIBYME. Buenos Aires, Argentina.

1. CÁNCER DE PRÓSTATA. ESTADÍSTICAS A NIVEL MUNDIAL Y NACIONAL El cáncer de próstata (CaP) es un tumor maligno originado en las células prostáticas, siendo el subtipo más frecuente denominado adenocarcinoma. A nivel mundial, el CaP es el cuarto cáncer más común combinando ambos sexos y el segundo más común en hombres. Según el informe de Globocan del año 20121, ~1,1 millones de hombres fueron diagnosticados en dicho año con CaP en todo el mundo (Ver Tabla 1.A.), representando el 15% de los casos de cáncer diagnosticados en hombres. La incidencia de CaP varía más de 25 veces en todo el mundo, con el 70% de los casos (759.000) producidos en las regiones más desarrolladas. Las tasas son más elevadas en Australia y Nueva Zelanda, así como en América del Norte y en Europa Occidental y Septentrional. Las tasas de incidencia son también relativamente altas en algunas regiones menos desarrolladas, como en el Caribe, África Meridional y Sudamérica, y continúan siendo bajas en las poblaciones asiáticas. El CaP es, además, la quinta causa de muerte por cáncer en los hombres (6,6% de las muertes totales de hombres), con un estimado de 307.000 muertes a nivel mundial en el año 2012 (Tabla 1.B.). Debido a que la prueba de diagnóstico del antígeno prostático específico o PSA (prostate-specific antigen) tiene un

efecto mucho mayor sobre la incidencia que sobre la mortalidad, hay menos variación en las tasas de mortalidad en todo el mundo (diez veces de ~3 a 30 por 100.000) que la observada para la incidencia, con el número de muertes de CaP mayor en las regiones menos desarrolladas que en las más desarrolladas (165.000 y 142.000, respectivamente). Las tasas de mortalidad son generalmente altas en las poblaciones predominantemente negras (Caribe, 29 por 100.000 y África Subsahariana, 19-24 por 100.000), muy baja en Asia (por ejemplo: 2,9 por 100.000 en el sur de Asia Central) e intermedia en las Américas y Oceanía. Según el reporte de Globocan, y lo informado por el Instituto Nacional del Cáncer2, el CaP en Argentina es el de mayor incidencia en hombres, representando ~20% del total (anual) (Tabla 1.A.), con 44 casos por cada 100.000 habitantes. En relación a la mortalidad en hombres por cáncer, ocupa el tercer lugar luego del cáncer de pulmón y el cáncer colorrectal con un 11,8% (Ver Tabla 1.B.). Los registros de Globocan de 2012 estratificados por edad muestran al CaP como una enfermedad poco frecuente en hombres menores de 50 años de edad. Las probabilidades de padecer CaP aumentan considerablemente con la edad, llevando a establecer una edad promedio de 66 años al momento del diagnóstico. Los estudios reportan que habrá un incremento en la incidencia y la mortalidad

Correspondencia Email: mhvazl@gmail.com

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017

de CaP en los años futuros, tanto a nivel global como en Estados Unidos y Argentina, y para individuos menores y mayores de 65 años de edad, estimándose para el año 2030 un aumento de hasta el 70% en el número de nuevos casos y de un ~80% en el número de muertes respecto de los reportados en 2012 (Ver Tabla 2). A - Incidencia Sitio tumoral

Próstata

11.202

20,4

Pulmón

7.690

14,0

7.237 2701

4,9

Riñón

2650

4,8

Páncreas

2650

4,8

Estómago

2374

4,3

Linfoma No-Hodgkin

1615

2,9

Esófago

1493

2,7

Leucemias

1369

2,5

Otros

13972

25,4

Total

54.953

100,0

B - Mortalidad

Pulmón

6.283

19,9

Colon-Recto

3.911

12,4

Próstata

3.701

11,8

Páncreas

1.930

6,1

Estómago

1.858

5,9

Riñón y vías urinarias

1.282

4,5

Esfófago

1.210

3,8

Leucemias

1.029

3,3

Vejiga

1.053

3,3

Hígado y Ves. biliar

1.045

3,3

Linfoma No-Hodgkin

749

2,4

Encefalo-SNC

719

2.3

Vesícula

499

1,6

Mama

0,1

Otros

4.113

13,1

2.010 31.495

6,4 100,0

Registros correspondientes a Incidencia (A-) y Mortalidad (B-) por cáncer, según localizaciones tumorales más frecuentes. Datos obtenidos a partir informe SIVER/INC, elaborado en base a los datos de Globocan 2012.

Tabla 1. Incidencia y mortalidad relacionada a cáncer en hombres en Argentina

EE.UU

< 65 años

≥ 65 años

Argentina

< 65 años

≥ 65 años

Año 2020 (% total)

1.094.916*

1.392.727

344.944 (32)

418.008 (30)

749.972 (69)

974.719 (70)

233.159

290.251

Año 2030 (% total)

+27 1.853.391

119.110 (41)

171.141 (59)

13.105

10.217 (78)

+99 +17

16.339

8.592 (77)

+5 +37

223.101 (66)

2.888 (22)

+44 +10

113.309 (34)

2.610 (23)

+80 +25

336.410

11.202

+45 +30

1.352.205 (73)

125.201 (54)

+69 +21

501.186 (27)

107.958 (46)

Cambio (% respecto 2012)

+46 +11

3.437 (21)

+32 +18

12.902 (79)

+50

Año 2030 (% total)

Cambio (% respecto 2012)

*número de hombres afectados

B- Muertes

Hombres %

Total

< 65 años

Región Prom. anual de casos

Mal definidos

Mundo

Año 2012 (% total)

13,2

Vejiga

Sitio tumoral

Región

≥ 65 años

Hombres Prom. anual de casos

Colon-Recto

A- Incidencia y Nuevos Casos

Mundo

< 65 años

≥ 65 años

EE.UU

< 65 años

≥ 65 años

Argentina

< 65 años

≥ 65 años

Año 2012 (% total)

Año 2020 (% total)

307.481*

385.560

+25 544.209

27.124 (9)

32.823 (9)

+21 39.772 (7)

280.357 (91)

352.737 (91)

38.973

3.601 (9)

27.205 (89)

35.372 (91)

423 (9)

+7 +30

51.140 (94)

+88

6.783

+46

5.278

+18

468 (9)

+11 553 (8)

4.066 (91)

+44 +13

3.405 (6)

4.489

+80 +28

54.545 3.178 (11)

+47 +26

504.437 (93) 30.383

+77

4.810 (91)

+31 +18

6.230 (92)

+53

*número de hombres afectados. Se presentan valores a nivel mundial, en EEUU y en Argentina. Estratificación por edad (corte 65 años) Fuente: Estimación Globocan 2012.

Tabla 2. Incidencia y mortalidad relacionada a cáncer en hombres en Argentina

La determinación del porcentaje estimado de cambio anual (PECA) revela un descenso en la mortalidad de ~1% en el último decenio. A partir del año 2008, se ha registrado una disminución significativa de la mortalidad por CaP, presentando una velocidad de cambio del 4% anual (Figura 1). De estos resultados se desprende que hay una tendencia de descenso a nivel nacional de la mortalidad por CaP, que se visualiza en la mayor parte de las jurisdicciones, encontrándose variaciones en los registros en las diferentes provincias (Figura 2). La tasa de mortalidad nacional estandarizada por edad según la población mundial es de 12,44 por 100.000 hombres, siendo la provincia de Misiones la que registró los valores más elevados (18,48 x 100.000 hombres) (Figura 3).

Fuente: SIVER/INC. Ministerio de Salud de la Nación en base a registros de mortalidad de la Dirección de Estadísticas e Información en Salud (DEIS). Argentina, 2016. http://www.msal.gov.ar/inc/acerca-del-cancer/mortalidad/

18 16

Figura 2. Mortalidad por Cáncer de Próstata en Argentina según juridicciones agrupadas en quintiles

Peca 0,4%

12 10

Peca -4,1%

16 14

0 00

Año Fuente: SIVER/INC. Ministerio de Salud de la Nación en base a registros de mortalidad de la Dirección de Estadísticas e Información en Salud (DEIS). Argentina, 2016. http://www.msal.gov.ar/inc/acerca-del-cancer/mortalidad/

Figura 1. Tasas estandarizadas por edad según población mundial por 100.000 habitantes. Argentina 2000-2014. Se representan los resultados del porcentaje estimado de cambio anual (PECA) para cada año en el período indicado

TEM por 100.000 hombres

12 10 8 6 4 2 0

Catamarca Santiago del Estero Córdoba Buenos Aires Mendoza Corrientes CABA Santa Cruz País La Rioja La Pampa Tucumán Jujuy Tierra del Fuego Santa Fe Entre Ríos Neuquén San Juan Salta San Luis Chaco Chubut Formosa Río Negro Misiones

Tasas estandarizadas por 100.000 hombres

Figura 3. Mortalidad por Cáncer de Próstata en Argentina según juridicciones en Argentina el año 2014

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017

2. CÁNCER DE PRÓSTATA. ETIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO, ESTADIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO La mayoría de los casos de CaP se originan en el epitelio de las glándulas, por lo que constituyen adenocarcinomas de próstata. Respecto del origen celular específico del CaP, la mayoría de las células tumorales de la próstata son similares en sus características fenotípicas a las células luminales, que en el tejido normal expresan receptor de andrógenos y son dependientes de los andrógenos, y son las responsables de la integridad del epitelio y de la producción de las secreciones prostáticas. A diferencia de las células luminales no tumorales, las tumorales no están completamente diferenciadas y poseen capacidad proliferativa ilimitada. Diversos estudios han proporcionado evidencias de que las células madre están involucradas en el proceso de oncogénesis de la próstata. Se ha propuesto que entre las células basales podría haber células madre, ya que éstas expresan diferentes marcadores de superficie típicos de células madre, como CD44 y CD133, lo que podría indicar que el origen del CaP se encuentra entre las células basales. De todas formas, el origen celular específico del CaP aún se encuentra en debate3. A pesar de que aún no se conocen totalmente las causas que originan el CaP, existen factores de riesgo que favorecen su desarrollo. Entre ellos, el informe del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (National Cancer Institute, NCI)4 destaca la edad, los antecedentes familiares, la raza y las hormonas. La edad es el principal factor de riesgo; la incidencia del CaP aumenta con la edad ya que, si bien es una patología muy inusual en los hombres menores de 50 años, las tasas aumentan de forma exponencial de ahí en adelante. En relación con los antecedentes familiares, cerca del 15% de los individuos diagnosticados con CaP tienen un pariente de primer grado (esto es hermano o padre) con este cáncer. Asimismo, cerca de un 10% de los CaP pueden darse como resultado de una predisposición genética o hereditaria, y se ha asociado la presencia de mutaciones en algunos genes como en el gen de cáncer de mama 1 y 2 o BRCA1 y BRCA2 (breast cancer 1 y breast cancer 2, respectivamente), que juegan un rol importante en la reparación del daño en el ADN5. En cuanto a la raza, se ha establecido que el riesgo de presentar CaP y morir por dicha causa es significativamente mayor entre los hombres negros; entre los hombres blancos este riesgo es intermedio y entre los japoneses nativos el riesgo es el

más bajo. En cuanto a la dieta, su efecto deletéreo es aún un tema controversial: algunos estudios sugieren que los hombres que consumen una dieta con gran contenido de grasa animal o carne pueden tener un riesgo mayor de presentar CaP, mientras que los hombres que consumen una dieta rica en frutas y verduras pueden presentar un riesgo menor. Por su parte, se ha demostrado que el selenio y la vitamina E no afectan el riesgo de CaP, ni se conocen sus efectos sobre su riesgo. Hay factores que se han identificado como protectores que pueden disminuir el riesgo de esta enfermedad, entre los que se encuentran el folato, finasterida y dutasterida, las multivitaminas y el licopeno6. Respecto de las hormonas, la evolución de la próstata depende de la secreción de dihidrotestosterona (DHT) por los testículos del feto. La testosterona produce la virilización normal de las estructuras del conducto mesonéfrico y los genitales internos. La DHT se produce por acción de la enzima 5-a reductasa sobre la testosterona y permite la evolución normal de la próstata. Sin embargo, hay estudios que indican que el grado de exposición acumulada de la próstata a los andrógenos se relaciona con un aumento del riesgo de CaP. Hay datos contradictorios con relación a la etiología de estos resultados y algunas evidencias dan cuenta de que el acceso a los cuidados de salud puede incidir en el desenlace de la enfermedad e impactar en las estadísticas. El CaP se presenta generalmente de forma latente e indolora sin ocasionar síntomas clínicos. Algunos de los síntomas de esta enfermedad son los siguientes, a saber: hematuria, hematospermia y/o malestar miccional; sin embargo, muchos de los tumores permanecen confinados a la próstata sin generar sintomatología. Si bien la mayoría de los hombres diagnosticados con CaP no morirá de esta enfermedad, en ciertos casos puede tornarse sumamente agresivo y diseminarse más allá de la próstata a los tejidos cercanos como la vejiga, las vesículas seminales y el recto o metastatizar a los nódulos linfáticos, hueso, pulmón u otros órganos. El método de diagnóstico por excelencia es la medición del antígeno prostático específico o PSA, ya que los niveles séricos de esta proteína aumentan en pacientes con CaP. La medición del PSA se acompaña por el examen digito-rectal o DRE (digital rectal exam) y, en caso de que alguno de estos estudios resulte sospechoso, se realiza una biopsia para el diagnóstico definitivo mediante el análisis histopatológico aun cuando el tumor se encuentra localizado dentro de la próstata.

A los estudios mencionados se agrega la ecografía transrrectal (transrectal ultrasonography, TRUS) que permite registrar imágenes de la próstata, especialmente en casos con alto nivel de PSA o un DRE anormal. Este procedimiento también se utiliza durante una biopsia de próstata para guiar las agujas en la próstata y como una guía durante algunas formas de tratamiento, tales como la terapia de radiación interna o criocirugía. La TRUS es útil para medir el tamaño de la glándula prostática, lo que puede ayudar a determinar la densidad de PSA y también puede afectar las opciones de tratamiento que un hombre tiene. Otros exámenes diagnósticos que pueden indicarse son la tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear (para establecer extensión local o a distancia), el centellograma óseo y rutina de laboratorio, incluyendo la medición del PSA. El sistema de estadificación más ampliamente utilizado para el CaP es el sistema TNM (primary tumor, lymph nodes and metastasis) del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y aceptado por la Organización Mundial de la Salud. El sistema TNM se basa en 5 piezas clave de información: 1) la extensión del tumor principal (primario) (categoría T); 2) si el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos cercanos (categoría N); 3) si el cáncer se ha propagado (metastatizado) a otras partes del cuerpo (categoría M); 4) el nivel de PSA al momento del diagnóstico; y 5) el puntaje de Gleason, basado en la biopsia de próstata (o en la cirugía). Dentro de la categoría T, si se encuentra localizado en la próstata se identifican las subcategorías T1 y T2, en las que un tumor T1 no es palpable ni visible por técnicas de imagen a diferencia del T2, y las subcategorías T3 y T4, si el tumor se extendió por fuera de la próstata, siendo T3 si el tumor se encuentra por fuera de la cápsula que rodea la próstata y/o en las vesículas seminales y T4 si el tumor se ha extendido hacia estructuras adyacentes diferentes de las vesículas seminales. Dentro de la categoría N, se clasifica N1 si el tumor se propagó a ganglios linfáticos adyacentes y N0 si no lo hizo. En la categoría M, se identifica el M0 si el tumor no se propagó más allá de los ganglios linfáticos adyacentes y M1 cuando se ha propagado. El PSA una serina proteasa secretada por las células epiteliales de la próstata que puede ser detectada en sangre, convirtiéndolo en un método de detección accesible y relativamente sencillo. La probabilidad de tener CaP aumenta a medida que el nivel de PSA

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sube. La prueba de PSA puede ayudar a determinar si es probable que el cáncer todavía se limite a la glándula prostática. Si el nivel de PSA es muy alto, muy probablemente el cáncer se ha extendido más allá de la próstata. Esto puede afectar las opciones de tratamiento, ya que algunas formas de terapia (ejemplo: cirugía y radiación) no es probable que sean útiles si el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos, los huesos u otros órganos. La evaluación de los niveles de PSA también puede ser útil si el CaP ya ha sido diagnosticado, así como son una parte importante de la vigilancia del CaP durante y después del tratamiento. En la sección de biomarcadores (ver más adelante) se presentan más detalles sobre la evaluación del PSA. El puntaje de Gleason es una nomenclatura para los grados histológicos del adenocarcinoma de próstata propuesta por F.D. Gleason7. De acuerdo con este sistema, al patrón histológico más representativo del tumor se le asigna un grado de 1 (células diferenciadas) a 5 (células desdiferenciadas). Dada la heterogeneidad en el CaP, para obtener la puntuación final de Gleason se suma el valor estimado para las dos áreas que constituyen la mayor parte del tejido (también denominado la suma de Gleason). La puntuación de Gleason puede ser entre 2 y 10; cuanto mayor sea la puntuación de Gleason, más probable es que el cáncer crezca y se propague rápidamente. Si el tejido canceroso se asemeja al tejido normal de próstata se le asigna una calificación de 1; si está presente, la mayoría de las biopsias son de grado 3 o superior. Generalmente, los tumores de CaP con un grado de Gleason de 5 a 7 son considerados de grado intermedio o moderadamente diferenciados, y aquellos con un grado de 8 a 10 son considerados de alto grado o pobremente diferenciados. Una vez que se han determinado las categorías T, N y M, esta información se combina (junto con la puntuación de Gleason y el nivel de PSA si están disponibles) para obtener el estadío o etapa del CaP. El estadío o etapa se expresa en números romanos de I (el menos avanzado) a IV (el más avanzado). La etapa ayuda a determinar las opciones de tratamiento y la perspectiva de un hombre para la sobrevida (pronóstico). En la Tabla 3 se presentan las descripciones para cada etapa8. El aporte de la puntuación de Gleason ha sido fundamental en el abordaje y el manejo del CaP. Sin embargo, en el mes de noviembre de 2014, en ocasión de la Conferencia Consenso de la Graduación de Gleason

del CaP desarrollada en el marco de la 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP), 82 expertos acordaron aspectos relacionados con la evaluación actual y establecieron un nuevo sistema de graduación del CaP, organizado en Grupos pronóstico 1-5 que corresponden a la puntuación de Gleason de 3+3, 3+4+3, 8 y 9-10, respectivamente. Este nuevo sistema de graduación y su terminología ha sido aceptada por la Organización Mundial de la Salud en la edición 2016 del Pathology and Genetics: Tumors of the Urinary System and Male Genital Organs9. Estadio o Etapa

Agrupación de estadios

T1, N0, M0 score Gleason ≤6 PSA < 10 ng/mL ó T2a, N0, M0 score Gleason ≤6 PSA < 10 ng/mL

IIA

T1, N0, M0 score Gleason 7 PSA < 20 ng/mL ó T1, N0, M0 score Gleason ≤6 PSA ≥ 10 ng/mL < 20 ng/mL ó T2a ó T2b, N0, M0 score Gleason ≤7 PSA < 20 ng/mL

IIB

T2c, N0, M0 Cualquier Score Gleason Cualquier PSA ó T1 ó T2, N0, M0 Cualquier score Gleason PSA ≥ 20 ng/mL ó T1 ó T2, N0, M0 score Gleason ≥ 8 Cualquier PSA

III

T3, N0, M0 Cualquier score Gleason, Cualquier PSA

T4, N0, M0 Cualquier score Gleason Cualquier PSA ó Cualquier T, N1, M0 Cualquier score Gleason Cualquier PSA ó Cualquier T, Cualquier N, Cualquier M1 Cualquier score Gleason Cualquier PSA

Extraído de la página web de American Cancer Society, Prostate Cancer Stages.

Tabla 3. Agrupamiento en estadios o Etapas (I, II, III, IV) para el CaP.

La información obtenida como resultado de los estudios clínicos puede ser utilizada en la construcción de nomogramas. Los nomogramas son herramientas que asocian un conjunto de datos de entrada a un resultado particular. El poder predictivo de un nomograma puede ser superior a los grupos de riesgo porque combina un mayor número de las variables pronósticas específicas de un paciente. Usualmente incorporan información como el estadío clínico, el valor del PSA, la información patológica (ejemplo: puntuación de Gleason) y el número de resultados de biopsia positivos. Numerosos nomogramas han sido desarrollados para diferentes situaciones clínicas, como decisiones de tratamiento para los pacientes seleccionables para vigilancia, para prostatectomía radical, para el potencial éxito de la radioterapia del salvataje, luego de la prostatectomía radical, entre otros. Sin embargo, su uso ha sido criticado, en particular los nomogramas desarrollados en los centros académicos que generalizan los resultados10. 3. CÁNCER DE PRÓSTATA: BIOMARCADORES PARA LA DETECCIÓN Y EL SEGUIMIENTO El uso del marcador sérico PSA ha permitido que el CaP pueda detectarse en su mayoría tempranamente. Sin embargo, diversos estudios demostraron que los niveles de PSA no son lo suficientemente sensibles ni específicos para la detección del CaP clínicamente relevante (más detalles a continuación). Existen desafíos de la sensibilidad y la especificidad del PSA. Afortunadamente, está surgiendo una nueva generación de biomarcadores de CaP que permiten la detección de diversas moléculas en ensayos efectuados en suero, orina y tejidos, y que pueden complementar la prueba de PSA y quizá, con el tiempo, reemplazarla. Los biomarcadores han surgido como herramientas esenciales para el diagnóstico, seguimiento y tratamiento, así como para el desarrollo de fármacos que permitan un abordaje de manejo del paciente integral e individualizado. Las plataformas tecnológicas de alto rendimiento en proteómica y genómica han acelerado el desarrollo de biomarcadores. Además, los recientes éxitos de varios nuevos agentes para el tratamiento del CaP han estimulado la búsqueda de factores predictores de respuesta y resistencia, y han mejorado la comprensión de los mecanismos biológicos. La utilidad y la relevancia de estos biomarcadores está subrayada por la importancia de un abordaje personalizado de la enfermedad, dada la variabilidad del comportamiento

de la misma, la diversidad de tratamientos y el deterioro relacionado de la calidad de vida. Aparte de sus utilidades diagnósticas y pronósticas, los biomarcadores predictivos de la respuesta al tratamiento están emergiendo como herramientas de guía esenciales, particularmente después de la expansión de las opciones terapéuticas para la población de CaP resistente a la castración (castration resistant prostate cancer, CRPC). Varios biomarcadores con indicaciones específicas para el diagnóstico, predicción, pronóstico y respuesta terapéutica ya se emplean en el manejo clínico de los pacientes con CaP. A continuación, se presenta una reseña de algunos de los biomarcadores ya disponibles comercialmente y otros actualmente en desarrollo y validación. Más detalles se encontrarán en revisiones publicadas en los últimos 2 años11-13. 3.1. BIOMARCADORES EVALUADOS EN SUERO PSA y derivados El PSA es el biomarcador más utilizado en la detección temprana de CaP. Como se mencionó previamente, los niveles más altos de PSA se asocian con el riesgo de cáncer, enfermedad de alto grado, estadío tumoral y la presencia de enfermedad metastásica14. El CaP detectado por niveles elevados de PSA tiene una mejor oportunidad de ser confinado a la próstata que detectado con el DRE. Se ha estimado que los hombres sanos tienen niveles de PSA de 4 ng/ml en la sangre. Aun así, un nivel por debajo del 4 no garantiza que un hombre no tenga cáncer. En un Prevention Trial para CaP se determinó que ~15% de los hombres con un PSA por debajo de 4 ng/ml se encontraba en riesgo de CaP y el 15% de estos hombres tenía enfermedad de alto grado15. Los hombres con un nivel de PSA entre 4 y 10 ng/ml tienen una probabilidad de 1 en 4 de tener CaP, mientras que si el PSA es mayor de 10 ng/ml, la probabilidad de tener CaP es de más del 50%. Por lo tanto, no hay punto de corte de PSA con alta sensibilidad y especificidad para monitorear el CaP en hombres sanos. Por el contrario, parece ser un continuo de riesgo de CaP a todos los valores de PSA. Además, no todos los médicos utilizan el mismo punto de corte de PSA para considerar si se debe hacer una biopsia de próstata. Algunos pueden aconsejar efectuarla si el PSA es 4 ng/ ml o superior, mientras que otros podrían recomendarla con un PSA de 2,5 ng/ml o superior. Otros factores, como la edad, la raza y la historia familiar, también

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pueden entrar en juego cuando se evalúa la realización de una biopsia de próstata. Los niveles elevados de PSA también pueden variar a causa de otras patologías prostáticas benignas, como infección, inflamación e hiperplasia benigna de próstata. Además, muchas veces el PSA detecta la enfermedad en un estadío clínico no relevante. Este hecho ha provocado que el CaP sea “sobrediagnosticado” lo que contribuye a un “sobretratamiento”16. En la actualidad, se estima que se brinda tratamiento a 20 pacientes de los cuales solo uno morirá por CaP. Las limitaciones por incertidumbre han llevado al Grupo de Trabajo Preventivo de los Estados Unidos en el año 2012 a recomendar en contra del uso de niveles de PSA para la detección (screening)17. A pesar de ser cuestionado como un biomarcador para la detección de CaP, el PSA tiene otras aplicaciones. El PSA refleja la carga de la enfermedad en el CRPC18. También se han descrito asociaciones de PSA con la sobrevida de pacientes con CRPC con metástasis óseas y se correlaciona con la progresión de la enfermedad ósea y eventos relacionados con el esqueleto, independientemente del tratamiento con terapia dirigida a huesos19. El PSA también mejoró la correlación de la fase clínica y el puntaje de Gleason a la etapa patológica en la prostatectomía radical20. Finalmente, el PSA es aceptado como indicador de respuesta dentro de la terapia inicial de privación de andrógenos21. Se han propuesto mejoras a las mediciones de PSA, incluyendo la velocidad de PSA (tasa de cambio en el PSA a lo largo del tiempo), la densidad de PSA (PSA en relación al volumen de próstata), los niveles de PSA específicos de la edad y el tiempo de duplicación de PSA. Sin embargo, no han reemplazado los niveles de PSA porque no se ha demostrado que agreguen un valor incremental13. El prostate health index (PHI) o índice de salud de la próstata El PSA deriva de una forma precursora inactiva que contiene una secuencia prolíder de 7 aminoácidos, conocida como [-7] proPSA. La activación se produce por pérdida de los 7 aminoácidos mediado por las kalikreínas humanas 2 y 4. La variante [-2]proPSA es la más prevalente en el CaP y se ha incorporado en una prueba conocida como el prostate health index (PHI). Esta prueba fue desarrollada por Beckman Coulter

Inc., (Brea, CA, EE.UU.) en asociación con la Red de Investigación de Detección Temprana del NCI. Es una fórmula matemática que se basa en las diferentes proporciones de los biomarcadores fPSA (free PSA [PSA libre]), tPSA (total PSA [PSA total]) y [-2] proPSA: ([-2]proPSA/fPSA) × PSA (ex.1/2). Su objetivo es distinguir las afecciones prostáticas benignas y malignas en pacientes de 50 años de edad o mayores que presenten un PSA sérico entre 4 y 10 ng/ml y un DRE normal. La validación fue proporcionada por un estudio multicéntrico que reveló su capacidad de predecir CaP en hombres con antecedentes familiares de la enfermedad22. También se demostró que los valores de PHI pueden discriminar CaP de inflamación prostática histológica crónica y de hiperplasia prostática benigna en pacientes con PSA entre 4 y 10 ng/ml y un DRE normal23. Se encontró que la PHI tenía mayor especificidad que el PSA solo u otras combinaciones de proPSA. Estos hallazgos fueron corroborados por estudios que reportaron una asociación entre el valor del PHI y resultados patológicos más pobres tratados con prostatectomía radical24. El ensayo PHI ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en 2012 y ha recibido la aprobación reglamentaria en más de 50 países y la integración en algunas guías de CaP. Una puntuación de PHI mayor de 35 proporciona una estimación de la probabilidad de CaP y es potencialmente informativo en pacientes que nunca han sido sometidos a una biopsia o después de una biopsia negativa. El 4K Score o puntuación 4K El 4K Score es un desarrollo de la firma OPKO Lab Inc. (Miami, FL, EE.UU.), que combina las 4 kalikreínas: tPSA, fPSA, PSA intacta y el péptido 2 relacionado a kalikreína (hK2). Este último marcador distingue este test del PHI. El test también incorpora información clínica (edad, DRE e historia de biopsia negativa previa). Los resultados se colocan en un algoritmo que proporciona una estimación de la probabilidad de tener una puntuación de Gleason 7 o mayor en una biopsia prostática. Al igual que la PHI, el 4K Score es un biomarcador no invasivo que mejora la precisión diagnóstica de CaP en comparación con la sola determinación del PSA. Un estudio retrospectivo usando información del Swedish

Cancer Registry reveló que el 4K Score aumentó la precisión predictiva del CaP clínicamente diagnosticado en comparación con el resultado de la PSA total y la edad25. Por su parte, otro estudio retrospectivo realizado por el European Randomized Study of Screening para el CaP mostró una nueva evidencia de que el 4K Score proporciona una buena precisión en la predicción de la enfermedad agresiva26. Un metaanálisis realizado con el ensayo 4K Score reveló una mejora del 8-10% en la precisión predictiva de la biopsia de CaP, con un 48-56% de las biopsias que podrían evitarse utilizando esta herramienta de predicción27. Un estudio reciente realizado sobre una cohorte de registros de cáncer sueco y sangre criopreservada de hombres de 40, 50 y 60 años de edad reveló una mejora en la predicción de riesgo de metástasis y una correlación positiva con los resultados del 4K Score28. Si bien las guías del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de 2015 no recomiendan este ensayo para el screening de los pacientes, se indica que es potencialmente informativo en pacientes que nunca han sido sometidos a una biopsia o después de una biopsia negativa. El 4K Score aún no ha sido aprobado por la FDA. 3.2. BIOMARCADORES EVALUADOS EN ORINA Antígeno PCA3 El antígeno PC 3 (PCA3 o DD3) es un ARN no codificante específico del tejido prostático y altamente expresado en CaP y puede ser más preciso que otros métodos en la predicción de resultados para su detección temprana tanto en las biopsias iniciales como repetidas. PCA3, cuando se utiliza conjuntamente con el análisis de PSA y DRE, puede reducir el número de biopsias innecesarias de la próstata. La firma Hologic Inc. (Marlborough, MA, EE.UU.) ha producido el ensayo Progensa, aprobado por la FDA desde 2012, para ayudar a determinar si una biopsia repetida es necesaria después de un resultado negativo anterior. Progensa mide la concentración de ARN de PCA3 y de PSA en orina después de un DRE. A continuación, se calcula una relación de ARN de PCA3 al ARN de PSA para proporcionar la puntuación de PCA3. La indicación actual para el uso de Progensa es para hombres de 50 años de edad o mayores que hayan presentado una o más biopsias de próstata negativas y en los que se recomienda repetir la biopsia. En los pacientes con una biopsia de próstata inicialmente negativa,

un valor de PCA3 menor a 25 se asocia con una baja probabilidad de tener CaP29. En un metaanálisis de 11 estudios clínicos combinados, de los cuales 7 utilizaron la prueba de Progensa, la sensibilidad varió de 53% a 69% y la especificidad osciló entre 71% y 83%30. Otro metaanálisis reciente agrupó 11 estudios heterogéneos y reveló, en las neoplasias intraepiteliales prostáticas de alto grado, una sensibilidad y una especificidad de 72% y 53%, respectivamente, cuando se utilizó un valor de PCA3 de 2031. Recientemente, un estudio observacional prospectivo en pacientes con CRPC reveló una asociación significativa entre el tratamiento hormonal y la ausencia de expresión de PCA332. El ensayo Progensa PCA3 se ha incluido en las pautas de la European Academy of Urology (EAU) para la toma de decisiones de repetición de biopsia.

ExoDx La prueba ExoDx Intelliscore de próstata (Exosome Diagnostics Inc., Cambridge, MA, EE.UU.) usada junto con el estándar actual de atención es un nuevo marcador para determinar el riesgo de Gleason 6 y 7 y la enfermedad benigna en la biopsia inicial. ExoDx analiza una firma molecular de los marcadores ERG, PCA3 y SPDEF detectados en exosomas de orina para construir una puntuación. Una evaluación sobre 519 pacientes reveló que ExoDx predice un CaP de alto grado (puntuación de Gleason >7) con una sensibilidad del 92% y una especificidad del 34%37. Esta prueba puede reducir el número de biopsias de próstata potencialmente innecesarias. SChLAP1

TMPRSS2-ERG El TMPRSS2 es un gen específico de la próstata regulado por andrógenos, que codifica una proteína de fusión. Se lo ha identificado como un oncogén para CaP con sobreexpresión en >50% de los casos. En el CaP, el gen TMPRSS2 se fusiona con el regulador ERG (TMPRSS2-ERG) en ~48% de los CaP clínicamente localizados, pero solo en el 30% de ciertas metástasis. En combinación con PSA sérico (10 ng/ml) y el PCA3 urinario, el TMPRSS2-ERG proporciona una sensibilidad del 80% y una especificidad del 90%33. Un reporte reciente revisó la evidencia de su valor pronóstico en los pacientes que siguieron prostatectomía radical y enfermedad de alto grado34, entre otros. La transposición de TMPRSS2: ERG también se ha estudiado como un predictor de la respuesta al tratamiento35. Mi-Prostate Score Urine Test Si bien la expresión de la fusión TMPRSS2 y ERG es específica del CaP, la mayoría de los tumores tienen múltiples focos y son heterogéneos. Para superar esta limitación, la evaluación de TMPRSS2: ERG se combina con otros biomarcadores. En particular, la firma MLab de la Universidad de Michigan ha desarrollado el MiProstate Score, un análisis múltiple de los niveles de PCA3, TMPRSS2: ERG y PSA en orina para la evaluación de riesgo del CaP agresivo36. En un estudio reciente de validación, los modelos de aplicación de PCA3 y TMPRSS2: ERG a muestras de una cohorte mejoraron la asociación de PSA con el CaP de alto grado en la biopsia. Esta prueba aún no está aprobada por la FDA.

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La molécula SChLAP1 (second chromosome locus associated with prostate-1, HGNC #48603) es un ARN no codificante largo (lncRNA) identificado como biomarcador potencial de riesgo de progresión metastásica de CaP. Los estudios sugieren que SChLAP1 contribuye al desarrollo de un CaP letal, al menos en parte por antagonizar con las funciones del complejo supresor tumoral SWI/SNF. SChLAP1 se expresa en ~25% de CaP y es más frecuente en los casos de cáncer metastásicos que en los localizados38. Utilizando un análisis multivariado, el mismo grupo mostró que la expresión de SchLAP1 fue un predictor de la progresión metastásica de CaP en 10 años39. En ese mismo estudio se informó sobre la expresión urinaria de SChLAP1 posterior a DRE. Si bien SChLAP1 tenía una menor sensibilidad que la fusión PCA3 y TMPRSS2-ERG, cuando SChLAP1 se integró con PCA3 y TMPRSS2-ERG, la expresión con SChLAP1 fue capaz de detectar algunos tipos de cáncer no detectados por los otros dos métodos (8%). La firma Genome Dx Biosciences, (San Diego, CA, EE.UU.) ha desarrollado un ensayo para su detección. Select MDx Select MDx (MDxHealth, Irvine, CA, EE.UU.) es un ensayo de dos genes (HOXC6 y DLX1) usado para la detección de CaP de alto grado (Gleason >7) en orina. Las recomendaciones actuales sugieren su uso en pacientes que son considerados para la biopsia de próstata o que presentan biopsias negativas, a pesar de los altos factores de riesgo de CaP (DRE anormal,

antecedentes familiares de CaP o niveles altos de PSA en suero). Los estudios revelaron que los biomarcadores más fuertes son HOXC6 y DLX1 con una sensibilidad del 91% y una especificidad del 36%40. 3.3. BIOMARCADORES EVALUADOS EN TEJIDO PROSTÁTICO Confirm MDx MDx Health (Irvine, CA, EE.UU.) ofrece el ensayo múltiple de metilación del ADN. El objetivo de la prueba es distinguir las biopsias de próstata negativas verdaderas de aquellas con posible cáncer oculto. El ensayo evalúa biomarcadores epigenéticos, especialmente la metilación de glutatión S-transferasa pi 1, poliposis adenomatosa coli y asociación de Ras (RalGDS/AF-6). Se han realizado dos estudios de validación: mientras el primero reveló que este ensayo se asoció con el resultado del paciente, el segundo demostró que el ensayo tiene un valor predictivo negativo del 88%41,42. Otro estudio mostró evidencia de la utilidad clínica de la prueba43. Se espera que se complete en 2017 un estudio prospectivo controlado en curso (PASCUAL) para rastrear la utilidad clínica del ensayo ConfirmMDx en las prácticas urológicas de los Estados Unidos. Decipher PC test La firma Genome DX Biosciences (Vancouver, BC, Canadá) creó la prueba Decipher para el CaP. El ensayo determina los niveles de expresión del ARN de 22 marcadores biológicos en múltiples vías biológicas con el fin de clasificar a los pacientes postquirúrgicos con CaP de riesgo intermedio y alto en categorías de riesgo genómico para metástasis44. La prueba Decipher presentó una mejor asociación con la enfermedad metastásica que los modelos clínicos. Los ensayos clínicos de utilidad con Decipher también fueron favorables. De manera similar a la prueba de Prolaris (ver más adelante), la precisión pronóstica del panel de genes de la prueba Decipher fue más alta cuando se combinó con modelos clínicos. En otros estudios recientes, Decipher fue capaz de predecir la presencia de metástasis en ganglios linfáticos en pacientes pre y postprostatectomía radical, así como metástasis en pacientes sometidos a radioterapia de rescate postoperatoria. La adición del ensayo SChLAP1 condujo a un aumento significativo del potencial pronóstico del ensayo de Decipher.

Oncotype DX La prueba genomic prostate score (GPS) del Oncotype DX de CaP ha sido desarrollada por la firma Genomic Health Inc. (Redwood City, CA, EE.UU.). El ensayo mide los niveles de expresión de 17 ARN relacionados con 4 vías moleculares diferentes: andrógenos (FAM13C, KLK2, AZGP1 y SRD5A2), respuesta estromal (BGN, COL1A1 y SFRP4), organización celular (FLNC, GSN, TPM2 y GSTM2) y proliferación (TPX2) de tejidos. En el estudio de validación, GPS fue asociado con alto grado y alto estadío en la patología quirúrgica, así como la enfermedad de alto grado y/o etapa alta. Recientemente, GPS se correlacionó con la recaída bioquímica (después de ajustar el grupo de riesgo de NCCN) y el tiempo hasta las metástasis, y estuvo fuertemente asociado con patología adversa en pacientes con riesgo muy bajo, bajo o intermedio después de la prostatectomía radical. GPS también ha mostrado utilidad clínica, proporcionando un aumento neto en las recomendaciones y/o adopción de vigilancia activa en pacientes con CaP recién diagnosticada45,46. Prolaris score La firma Myriad Genetics (Salt Lake City, UT, EE.UU.) ha desarrollado el Prolaris Score, que produce una puntuación de progresión del ciclo celular basada en la expresión de 46 genes (31 genes de progresión del ciclo celular y 15 genes control). La prueba se elaboró por primera vez en el año 201147; desde entonces, se ha validado en 4 estudios. Sin embargo, esta prueba ha sido criticada por la falta de datos de costoefectividad48. De acuerdo con las directrices del 2015 de la NCCN para CaP, la utilidad clínica de Oncotype DX y Prolaris espera su evaluación por ensayos clínicos prospectivos y randomizados. 3.4. OTROS ENSAYOS EN VALIDACIÓN Y DESARROLLO En el presente, se encuentran en estadío de validación otros ensayos basados en biomarcadores para la detección y el seguimiento del CaP. Entre ellos, se destacan la prueba Prostarix Risk Score o puntuación de riesgo de Prostarix y la prueba ProMark. La primera mide en orina la concentración de 4 metabolitos urinarios, sarcosina, alanina, glicina y glutamato. Los primeros estudios realizados sobre los perfiles metabolómicos han proporcionado la evidencia de

que pueden servir como herramientas diagnósticas y pronósticas prometedoras49. Prostarix es de los Laboratorios Boswick (Orlando, FL, EE.UU.). Por su parte, ProMark comprende un ensayo proteómico de 8 biomarcadores (CUL2, DERL1, FUS, HSPA9, PDSS2, pS6, SMAD4 y YBX1) para biopsias intactas de tejidos, desarrollado por la firma Metamark Genetics Inc. (Waltham, MA, EE.UU.). El estudio de validación clínica recientemente reportado separó la patología favorable de no favorable y la puntuación de Gleason 6 frente a la patología de la puntuación 6 no Gleason50. Algunos estudios, además, se encuentran abocados a la identificación de nuevos biomarcadores. Los mismos se encuentran en investigación y están enfocados en la evaluación de ARN pequeños, en particular microARNs los que en otros tumores han mostrado capacidad de regular la homeostasis celular. Otros estudios abordan la evaluación de alteraciones en el procesamiento del ARN, en particular el análisis de variantes de splicing del ARN, como es el caso de la variante 7 del receptor de andrógenos, en particular su detección de células tumorales circulantes. Asimismo, algunos estudios se encuentran enfocados en la evaluación de citoquinas, mientras que otros estudios se han orientado en la identificación de biomarcadores a partir de estudios globales de transcriptos y proteínas11-13. Los resultados de estas investigaciones contribuirán con nuevas herramientas para el diagnóstico y el seguimiento del CaP. 4. ALTERACIONES EN LA ADHESIÓN CELULAR Y EL CÁNCER. ROL DE LAS CADHERINAS Y PROTEÍNAS RELACIONADAS

caracterización exhaustiva53. En el genoma humano, CadE es codificada por el gen CDH1, localizado en el cromosoma 16q22.1, en una región que abarca ~100 kpb y se encuentra organizado en 16 exones y 15 intrones que se transcriben a un transcripto (ARNm) funcional único y se traduce a una proteína precursora que se procesa a la forma madura y funcional de 728 aminoácidos y un tamaño aparente de 120 KDa (Tabla 4). CadE está estructuralmente organizada en un ectodominio de ~550 aminoácidos, constituido por 5 dominios extracelulares (EC1-EC5; extracellular cadherin domain 1 a 5), un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático (Figura 4.A.). Los dominios extracelulares EC1-EC5 participan en la adhesión intercelular y el dominio citoplasmático interactúa con varias proteínas adaptadoras, entre ellas b-catenina, y forman el complejo adherente con el citoesqueleto de actina, regulando de esta manera la fuerza de la adhesión celular mediada por CadE. El dominio citoplasmático, además, está involucrado en mecanismos de señalización intracelular. En condiciones normales, CadE se expresa en las células somáticas epiteliales, localizándose en la membrana celular y participando de las uniones adherentes entre las células de manera homofílica (la misma cadherina en ambas células) dependiente de los iones calcio (Figura 4.B.). Término Nombre del gen (sinónimos) Localización cromosómica Estructuragénica Nombre de la proteína #Uniprot Precursor proteico Proteína Madura (Mr) EstructuraProteica

La adhesión celular es clave en el mantenimiento de la homeostasis tisular y se altera en la progresión tumoral. Estos cambios son el resultado de modificaciones en los niveles de expresión de moléculas de adhesión que favorecen la adquisición de capacidades migratorias e invasivas de las células tumorales y llevan a la diseminación local y a distancia. Las cadherinas son una superfamilia de proteínas de la membrana celular que intervienen en la unión célula-célula y en la señalización intracelular51,52. Entre sus miembros se encuentra la cadherina epitelial (CadE), inicialmente conocida como cadherina-1, uvomorulina y CAM120/80, miembro fundador y prototipo de las cadherinas en mamíferos debido a su identificación temprana y a su

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Reactoma (“GO biological process”)

Gen CDH1 CDH1, CDHE, UVO 16 (16q22.1) 16 exones, 15 intrones Cadherina-1, (Cadherina epitelial; cadE) P12830 882 aa 728 aa (120 kDa) Péptido Señal: 1-21 (21 aa) Propéptido: 22-154 (132 aa) Dominios EC (EC1-EC5): 155-709 (550 aa) EC1: 155-262 (108 aa); EC2: 263-375 (113 aa); 376-486 (111 aa); EC4: 487-593 (107 aa); EC5: 594-697 (104 aa) Dominio Transmembrana: 710-730 (21 aa) Dominio Citoplasmático: 731-882 (152 aa) organización de las uniones adherentes, procesos apoptóticos, ensamblado de uniones celulares, organización de las uniones intercelulares, componente celular del desensamblado involucrado en la apoptosis.

Ref. aa: aminoácido. Información extraída del portal “SIB ExPASyBioinformaticsResource” (http://www.expasy.org/).

Tabla 4. Características de CDH1 /E-cadherin

EC1

EC2

EC3

EC4

EC5

DE DTM DC A. Representación esquemática de la estructura de la molécula madura de CadE. DE: dominio extracelular (EC1-EC5: subdominios Extracelulares Cadherina; EC), DTM: dominio transmembrana, DC: dominio citoplasmático. Los dominios extracelulares de cadherina son nombrados desde el más distante a la membrana y amino terminal (EC1), hasta el más cercano a la membrana y carboxi terminal (EC5).

B. Representación esquemática del complejo de CadE con moléculas adaptadoras y actina en la unión entre dos células epiteliales adyacentes. Las proteínas adaptadoras (β-catenina, α-catenina, Eplin) conectan el DC de CadE con los filamentos de actina (actina-F), estabilizando la unión adherente.

Figura 4. A-B CadE ha sido involucrada en numerosos procesos, destacándose su rol en el desarrollo embrionario, en la regulación de eventos diferentes como la gastrulación, la neurogénesis, la cardiogénesis y la somitogénesis, así como la morfogénesis y el mantenimiento de los tejidos, preservando la supervivencia del epitelio y controlando su proliferación. Además de su rol en estos procesos fisiológicos, numerosas investigaciones han asociado la pérdida de diferenciación en los carcinomas y la presencia de una reducción en la adhesión de las células epiteliales con alteraciones en la expresión y funciones de CadE, tanto en estadíos tempranos de la carcinogénesis como durante la invasión y la recurrencia del cáncer. Debido a que una gran parte de los tumores sólidos son carcinomas que provienen de tejidos epiteliales, CadE se constituye como un factor clave en los procesos tumorales. CadE ha sido definida como un SUPRESOR TUMORAL dado que las alteraciones en su expresión/funciones se han asociado de manera inversa a la agresividad del tumor. La presencia de alteraciones en la expresión de CadE ha sido documentada en numerosos tumores sólidos: colon, estómago, páncreas, esófago, hígado, pulmón, vejiga, próstata, mama, endometrio, ovario, tiroides, piel y carcinomas orales, entre otros. La pérdida

de expresión de CadE ha sido relacionada con distintos mecanismos, entre ellos: 1) pérdida de heterocigocidad (loss of heterozygosity, LOH); 2) mutaciones somáticas y de la línea germinal, si bien solo han sido detectadas mutaciones en la secuencia del gen CDH1 en una fracción reducida de los tumores; 3) silenciamiento epigenético de CDH1, asociado con la metilación en la región promotora del gen; 4) represión transcripcional, por factores de transcripción que actúan reprimiendo la transcripción en secuencias específicas localizadas en el promotor de CDH1, reprimiendo su expresión (ejemplo: factores de la familia de “dedos de zinc”, como Snail, E12/ E47 y SIP1 y de la familia hélice-bucle-hélice, como Twist y Slug); 5) modificaciones postranscripcionales asociadas a cambios en el procesamiento del ARN (splicing) y a la modulación de la transcripción y la traducción por ARN pequeños; y 6) modificaciones postraduccionales (ejemplo: glicosilación, fosforilación y desgradación mediada por proteasas, entre otros)54,55. Durante la transformación a la malignidad se identifican cambios en la expresión génica que recapitulan un proceso identificado durante la embriogénesis denominado transición epitelio mesenquimal (TEM) (epithelial to mesenchymal transition, EMT)56. La TEM involucra un conjunto de eventos que llevan a la desarticulación de las uniones célula-célula, a la pérdida de su polaridad característica y a la adquisición de capacidad migratoria. La pérdida de la expresión de CadE es un hallmark o sello distintivo de la TEM. Si bien la TEM se encuentra controlada durante la embriogénesis, se comporta de manera descontrolada y agresiva durante la tumorigénesis. Como su nombre lo indica, se produce una transición desde un fenotipo epitelial hacia uno característico de células mesenquimales. Como parte de este proceso, se pierden marcadores epiteliales (ejemplo: citoqueratinas) y se expresan marcadores mesenquimales entre los que se encuentra vimentina. Con la disminución de CadE se activa la expresión de otras cadherinas como cadherina neural (CadN) y cadherina placentaria (CadP), como parte de un proceso conocido como switch o intercambio de cadherinas, fenómeno relacionado con la transición de un fenotipo tumoral benigno hacia uno invasivo, maligno y metastásico. Además de la adquisición de otras cadherinas, durante la TEM se expresan factores represores de la transcripción de CadE (ejemplo: Snail, Twist, Slug, Zeb1 y 2), que facilitarían la invasión y la metástasis promoviendo la afinidad de las células tumorales por las células endoteliales y del estroma. En años recientes, ARN pequeños, en especial los

microARNs, emergieron como potentes reguladores de TEM, con sus habilidades para modular la expresión de CadE y otros componentes implicados en la integridad epitelial, lo que afecta la progresión del tumor. Asimismo, evidencias recientes revelan el impacto el proceso del splicing alternativo y la expresión de transcriptos nóveles con actividad moduladora de la expresión de los ARN funcionales en la TEM y los eventos relacionados (ver apartado 6). 5. TRANSICIÓN EPITELIO MESENQUIMAL, CADHERINA EPITELIAL Y CÁNCER DE PRÓSTATA Numerosas evidencias sugieren que la TEM contribuye a la progresión y a la metástasis del CaP57-59. Muchos eventos moleculares asociados a la TEM se encuentran presentes en el CaP, entre ellos, se destacan la expresión de factores de crecimiento, que incluyen el factor de crecimiento transformante beta (transforming growth factor-β, TGF-β) y el factor de crecimiento endotelial (endothelial growth factor, EGF), entre otros, que es sabido contribuyen a la TEM en varios tejidos. Por otra parte, la próstata es un tejido dependiente de andrógenos y requiere del receptor de andrógenos y su eje de señalización para el funcionamiento normal de la glándula. La desregulación de la señalización de andrógenos es uno de los factores más importantes en la progresión del CaP. Las evidencias iniciales revelaron una relación inversa entre los niveles del receptor de andrógenos y la inducción de la TEM mediada por las hormonas masculinas60. Estos hallazgos fueron corroborados en otros estudios, entre los que se destacan aquellos que demostraron la inducción de la TEM por privación de andrógenos en la próstata normal y en el CaP61. Además del receptor androgénico funcional, sus variantes de splicing se encuentran en mayores cantidades en el CRCP, condición que también mostró más eventos relacionados a la TEM. En particular, un estudio reciente demostró que la sobreexpresión de la variante de splicing 3 del receptor que modula la expresión de TGF-β y IGF1 (insulin-like growth factor 1), así como otros genes asociados a la TEM. Además de los factores de crecimiento y el receptor de andrógenos, varios microARNs han demostrado dirigirse directamente a las familias de factores de transcripción de la TEM, favoreciendo este proceso en el CaP62. Específicamente en relación a CadE, los primeros estudios que examinaron la expresión de esta molécula

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en el CaP fueron realizados en un modelo de carcinoma de próstata de rata63. Estas investigaciones revelaron la expresión de CadE en la próstata normal, así como en tumores histológicamente diferenciados y no invasivos, mientras que mostraron la disminución del transcripto y de la proteína en los tumores histológicamente indiferenciados e invasivos hasta niveles indetectables. En muestras humanas de CaP, inicialmente las evaluaciones fueron realizadas empleando ensayos de inmunohistoquímica de CadE en tejidos no tumorales y en tumores de diferentes grados de diferenciación histológica. Estos estudios revelaron la expresión de CadE en todos los tejidos no tumorales, con localización en membrana y en particular en las áreas de contacto célula-célula, mientras que en los tumores se observó una correlación negativa entre la expresión de CadE y el grado de puntaje de Gleason, con bajos niveles de CadE en todas las muestras de Gleason 9-10 (tumores pobremente diferenciados)64. Esta asociación inversa entre la expresión de CadE y el grado de Gleason fue corroborada en estudios posteriores65-69, que llevaron a proponer a CadE como un biomarcador pronóstico. Sin embargo, su valor como tal no ha sido del todo clarificado, presentado resultados controversiales en algunos reportes70,71. Respecto de la expresión de CadE en el sitio de metástasis, algunos estudios sugieren una disminución de los niveles de expresión de dicha molécula en la metástasis en el hueso y los ganglios linfáticos72, mientras que en otros trabajos se ha observado expresión normal de la molécula de adhesión en las metástasis a distancia, por lo que se ha propuesto que CadE podría disminuir en el tumor primario en forma transitoria y recuperar su expresión en el sitio de metástasis73. La presencia del polimorfismo que reemplaza C por A en el sitio -160 respecto del sitio de inicio de la transcripción del gen CDH1, así como la metilación del promotor del gen, representan algunos de los mecanismos con los que se ha relacionado la disminución de CadE en CaP74. La represión transcripcional podría ser, además, parte de los mecanismos que llevan a la pérdida de CadE; en este sentido, en estudios de inmunohistoquímica se observó un aumento en la expresión de los represores Twist, Zeb1, Snail en muestras de CaP de alto score de Gleason, así como un aumento de la localización nuclear de los represores. También la expresión de Zeb2 y Slug se encontró asociada a agresividad en CaP y se asoció al receptor de andrógenos como un regulador crítico de la expresión ZEB2 durante TEM en este tumor.

Además de CadE, otras moléculas del complejo adherente han sido estudiadas en CaP. En particular, existen estudios de inmunohistoquímica en los que se ha observado disminución de la expresión de β-catenina en muestras tumorales de Gleason elevado, así como localización nuclear de la misma en tumores avanzados, fenómeno que sugiere la activación de β-catenina como cofactor nuclear71. Sin embargo, en otros estudios se ha observado lo contrario respecto de la localización nuclear de β-catenina75. Asimismo, el switch o intercambio de cadherinas se ha relacionado con la progresión del CaP, registrándose un aumento en los niveles de expresión de CadN al disminuir CadE76. Además, otros estudios reportaron que la privación de andrógenos induce la expresión de CadN, encontrándose aumentada en los CRCP con metástasis establecidas. Por su parte, los estudios sobre la expresión de CadP en tumores de próstata continúan siendo tema de debate. La disminución de CadE constituye un evento clave en la pérdida de un fenotipo epitelial y la ganancia de un fenotipo mesenquimal. En este sentido, la expresión del marcador mesenquimal vimentina se asoció a tumores de CaP indiferenciados y con metástasis en hueso77.

A. Genes asociados al CaP (término de búsqueda: “Prostate Neoplasms”) (círculo central), identificados a través de la herramienta de minería de texto Disgenet y presentado a través de la herramienta Cytoscape.

CadE

LNCap

6. ESTUDIOS DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN

Como ejemplo de estos estudios, y en concordancia con la literatura, en la Figura 5 se muestran los resultados obtenidos a partir de a) un análisis bioinformático de minería de texto; b) el uso de modelos de líneas celulares tumorales derivadas de pacientes con CaP; y c) la evaluación de la expresión de ARNm de un estudio global de muestras de próstata de pacientes con CaP. Brevemente, en el primer panel de la figura se muestra una representación gráfica de los 50 genes más relevantes asociados al CaP, identificados a través del rastreo realizado empleando la herramienta bioinformática DisGeNET. Este programa fue creado a partir de la integración de diferentes bases de datos que contienen

B. Inmunocitoquímica de fluorescencia de CadE y análisis por microscopía confocal en células LNCaP (baja agresividad) y PC3 (alta agresividad) La barra indica 20 μm (Magnificación 40x). Anticuerpo anti CadE: HECD-1.

CadE 4 Expresión ARN (unidades arbitrarias)

Nuestro grupo de investigación estudia la expresión de CadE y moléculas relacionadas a la TEM en la progresión tumoral de tumores ginecológicos55,78-83 y, en años recientes, en casos de cáncer urológicos, en particular en el CaP. Las estrategias empleadas involucran el uso de abordajes bioinformáticos, así como el empleo de modelos de líneas celulares, y muestras de tejidos y fluidos biológicos de pacientes diagnosticados con CaP en diferentes estadíos de la enfermedad.

PC3

2-3-4

0 -2 -4 -6 1

Grupo pronóstico C. Análisis cuantitativo del ARNm de CadE Análisis cuantitativo del ARNm de CadE en muestras de CaP de diferente Grupo Pronóstico. Los datos de expresión corresponden a la cohorte: “Prostate Cancer TCGA (PRAD)” obtenidos a través del repositorio de datos Xena (http://xena.ucsc.edu). Medias con una letra diferente son significativamente diferentes (p<0,05). Estos resultados corresponden a la tesis doctoral de la Lic. M.V. Mencucci.

Figura 5. A-B-C

información extraída de la literatura para determinar la relación gen-enfermedad. Según este análisis, CDH1, el gen que codifica para CadE, se ubica entre los primeros 15 genes asociados al CaP según la literatura (se indica con una flecha en la red presentada en la Figura 5.A.) Asimismo, se muestra la detección de la proteína CadE en preparados celulares de dos líneas establecidas de origen comercial de CaP de baja (LNCap) y alta (PC3) agresividad. Según se observa en la Figura 5.B., la intensidad de la señal y la localización CadE es diferente en ambas líneas; la señal para CadE es más intensa en la línea LNCap que en PC3. Finalmente, en la Figura 5.C. se muestran los resultados de la cuantificación de la expresión de los niveles del transcripto de CadE en un conjunto de biopsias de tejido prostático de pacientes diagnosticados con CaP de próstata de los 5 Grupos pronóstico. Como resultado de este estudio, se encuentra una expresión significativamente menor de CadE en el Grupo pronóstico 5, comparado con los Grupos 1-4. En conjunto, estos resultados muestran las alteraciones en CadE en asociación con la progresión tumoral del CaP. El empleo conjunto de las estrategias bioinformáticas de minería de texto y de datos para el análisis de estudios globales, junto con las líneas celulares humanas, que pueden ser desafiadas con diferentes agentes que promueven la progresión tumoral y/o modificadas genéticamente para su evaluación, y sobre los que se realizan estudios celulares, bioquímicos, moleculares y funcionales, nos ha permitido identificar alteraciones moleculares aún no caracterizadas en esta patología. La expresión de los candidatos identificados son luego analizados en muestras de tejidos y fluidos biológicos de pacientes diagnosticados con CaP en diferentes estadíos de la enfermedad. Los resultados de estos estudios podrán aportan al conocimiento de las bases moleculares de la desregulación de la adhesión celular y la expresión de genes y proteínas asociadas a las características agresivas de las células tumorales que contribuyen a la progresión tumoral y la metástasis del CaP. Eventualmente, algunas de estas moléculas podrán constituirse en biomarcadores diagnóstico y pronóstico, así como en blancos terapéuticos para aportar al manejo actual del CaP. AGRADECIMIENTOS La elaboración de este manuscrito y los resultados que se presentan del grupo de investigación han recibido el apoyo de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (ANPCyT-PICTSU 1072) y del Instituto

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Nacional del Cáncer (INC-2016-2017) a MVL y su equipo de investigación. BIBLIOGRAFÍA 1. WHO/Globocan: http://www.who.int/cancer/en/ 2. Instituto Nacional del Cáncer: http://www.msal. gov.ar/inc/ 3. Jaworska D, Król W, Szliszka E. Prostate cancer stem cells: research advances. Int J Mol Sci. 2015; 16 (11): 27433-49. 4. https://www.cancer.gov/about-cancer 5. Kgatle MM, Kalla AA, Islam MM, y cols. Prostate cancer: epigenetic alterations, risk factors, and therapy. Prostate Cancer. 2016; 2016:5653862. 6. 6) PDQ® Screening and Prevention Editorial Board. PDQ Prostate Cancer Prevention. Bethesda, MD: National Cancer Institute. https://www.cancer. gov/types/prostate/patient/prostate-prevention-pdq 7. Gleason DF. Classification of prostatic carcinomas. Cancer Chemother Rep. 1966; 50: 125-8. 8. https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/ detection-diagnosis-staging/staging.html 9. Epstein JI, Egevad L, Amin MB, y cols. The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma: Definition of Grading Patterns and Proposal for a New Grading System. Am J Surg Pathol. 2016; 40 (2): 244-52. 10. Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, y cols. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology. 2001; 58 (6): 843-8. 11. Sharma P, Zargar-Shoshtari K, Pow-Sang JM. Biomarkers for prostate cancer: present challenges and future opportunities. Future Sci OA. 2015; 2 (1): FSO72. 12. Gaudreau PO, Stagg J, Soulières D, y cols. The present and future of biomarkers in prostate cancer: proteomics, genomics, and immunology advancements. Biomark Cancer. 2016; 8 (Suppl 2): 15-33. 13. McGrath S, Christidis D, Perera M, y cols. Prostate cancer biomarkers: Are we hitting the mark? Prostate Int. 2016; 4 (4): 130-5. 14. Antenor JA, Han M, Roehl KA, y cols. Relationship between initial prostate specific antigen level and subsequent prostate cancer detection in a longitudinal screening study. J Urol. 2004; 172 (1): 90-3.

15. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, y cols. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level â&#x2030;¤4.0 ng per millilitre. N Engl J Med. 2004; 350 (22): 2239-46. 16. Carroll PR, Parsons JK, Andriole G, y cols. NCCN Guidelines Insights Prostate Cancer Early Detection, Version 2. Featured Updates to the NCCN Guidelines. J Nat Comprehensive Cancer Network. 2016; 14 (5): 509-19. 17. Moyer VA, Force USPST. Screening for prostate cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2012; 157 (2): 120-34. 18. Vollmer RT, Dawson NA, Vogelzang NJ. The dynamics of prostate specific antigen in hormone refractory prostate carcinoma: an analysis of cancer and leukemia group B study 9181 of megestrol acetate. Cancer. 1998; 83 (9): 1989-94. 19. Saad F, Segal S, Eastham J. Prostate-specific antigen kinetics and outcomes in patients with bone metastases from castration-resistant prostate cancer treated with or without zoledronic acid. Eur Urol. 2014; 65 (1): 146-53. 20. Chun FK, Briganti A, Gallina A, y cols. Prostatespecific antigen improves the ability of clinical stage and biopsy Gleason sum to predict the pathologic stage at radical prostatectomy in the new millennium. Eur Urol. 2007; 52 (4): 1067-74. 21. Boegemann M, Schrader AJ, Krabbe LM, y cols. Present, emerging and possible future biomarkers in castration resistant prostate cancer (CRPC). Curr Cancer Drug Targets. 2015; 15 (3): 243-55. 22. Lazzeri M, Haese A, Abrate A, y cols. Clinical performance of serum prostate-specific antigen isoform [-2]proPSA (p2PSA) and its derivatives, % p2PSA and the prostate health index (PHI), in men with a family history of prostate cancer: results from a multicentre European study, the PROMEtheuS project. BJU Int. 2013; 112 (3): 313-21. 23. Lazzeri M, Abrate A, Lughezzani G, y cols. Relationship of chronic histologic prostatic inflammation in biopsy specimens with serum isoform [-2]proPSA (p2PSA), %p2PSA, and prostate health index in men with a total prostate-specific antigen of 4â&#x20AC;&#x201C;10 ng/ml and normal digital rectal examination. Urology. 2014; 83 (3): 606-12. 24. Fossati N, Buffi NM, Haese A, y cols. Preoperative prostate-specific antigen isoform p2PSA and its derivatives, %p2PSA and prostate health index, predict pathologic outcomes in patients undergoing

radical prostatectomy for prostate cancer: results from a multicentric European prospective study. Eur Urol. 2015; 68: 132e8. 25. Vickers AJ, Gupta A, Savage CJ, y cols. A panel of kallikrein marker predicts prostate cancer in a large, population-based cohort followed for 15 years without screening. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011; 20 (2): 255-61. 26. Carlsson S, Maschino A, Schroder F, y cols. Predictive value of four kallikrein markers for pathologically insignificant compared with aggressive prostate cancer in radical prostatectomy specimens: results from the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer section Rotterdam. Eur Urol. 2013; 64 (5): 693-9. 27. Voigt JD, Zappala SM, Vaughan ED, Wein AJ. The Kallikrein Panel for prostate cancer screening: its economic impact. Prostate. 2014; 74 (3): 250-9. 28. Stattin P, Vickers AJ, Sjoberg DD, y cols. Improving the specificity of screening for lethal prostate cancer using prostatespecific antigen and a panel of kallikrein markers: a nested case-control study. Eur Urol. 2015; 68: 207e13. 29. Crawford ED, Rove KO, Trabulsi EJ, y cols. Diagnostic performance of PCA3 to detect prostate cancer in men with increased prostate specific antigen: a prospective study of 1,962 cases. J Urol. 2012; 188 (5): 1726-31. 30. Vlaeminck-Guillem V, Ruffion A, Andre J, y cols. Urinary prostate cancer 3 test: toward the age of reason? Urology. 2010; 75 (2): 447-53. 31. Luo Y, Gou X, Huang P, y cols. The PCA3 test for guiding repeat biopsy of prostate cancer and its cutoff score: a systematic review and meta-analysis. Asian J Androl. 2014; 16 (3): 487-92. 32. Bourdoumis A, Chrisofos M, Stasinou T, y cols. The role of PCA 3 as a prognostic factor in patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC) treated with docetaxel. Anticancer Res. 2015; 35 (5): 3075-9. 33. Salami SS, Schmidt F, Laxman B, y cols. Combining urinary detection of TMPRSS2:ERG and PCA3 with serum PSA to predict diagnosis of prostate cancer. Urol Oncol. 2013; 31: 566e71. 34. Cornu JN, Cancel-Tassin G, Egrot C, y cols. Urine TMPRSS2:ERG fusion transcript integrated with PCA3 score, genotyping, and biological features are correlated to the results of prostatic biopsies in men at risk of prostate cancer. Prostate. 2013; 73 (3): 242-9. 35. Dijkstra S, Leyten GH, Jannink SA, y cols. KLK3, PCA3, and TMPRSS2-ERG expression in

the peripheral blood mononuclear cell fraction from castration-resistant prostate cancer patients and response to docetaxel treatment. Prostate. 2014; 74 (12): 1222-30. 36. Tomlins SA, Day JR, Lonigro RJ, y cols. Urine TMPRSS2:ERG plus PCA3 for individualized prostate cancer risk assessment. Eur Urol. 2016; 70 (1): 45-53. 37. McKiernan J, Donovan MJ, O'Neill V, y cols. A novel urine exosome gene expression assay to predict high-grade prostate cancer at initial biopsy. JAMA Oncol. 2016: 2882e9. 38. Prensner JR, Iyer MK, Sahu A, y cols. The long noncoding RNA SChLAP1 promotes aggressive prostate cancer and antagonizes the SWI/SNF complex. Nat Genet. 2013; 45: 1392e8. 39. Prensner JR, Zhao S, Erho N, y cols. RNA biomarkers associated with metastatic progression in prostate cancer: a multiinstitutional high-throughput analysis of SChLAP1. Lancet Oncol. 2014; 15: 1469e80. 40. Van Neste L, Hendriks RJ, Dijkstra S, y cols. Detection of high-grade prostate cancer using a urinary molecular biomarkerbased risk score. Eur Urol. 2016; 70 (5): 740-8. 41. Stewart GD, Van Neste L, Delvenne P, y cols. Clinical utility of an epigenetic assay to detect occult prostate cancer in histopathologically negative biopsies: results of the MATLOC study. J Urol. 2013; 189 (3): 1110-6. 42. Partin AW, Van Neste L, Klein EA, y cols. Clinical validation of an epigenetic assay to predict negative histopathological results in repeat prostate biopsies. J Urol. 2014; 192 (4): 1081-7. 43. Wojno KJ, Costa FJ, Cornell RJ, y cols. Reduced rate of repeated prostate biopsies observed in ConfirmMDx clinical utility field study. Am Health Drug Benefits. 2014; 7 (3): 129-34. 44. Badani KK, Thompson DJ, Brown G, y cols. Effect of a genomic classifier test on clinical practice decisions for patients with high-risk prostate cancer after surgery. BJU Int. 2015; 115 (3): 419-29. 45. Klein EA, Cooperberg MR, Magi-Galluzzi C, y cols. A 17-gene assay to predict prostate cancer aggressiveness in the context of Gleason grade heterogeneity, tumor multifocality, and biopsy undersampling. Eur Urol. 2014; 66 (3): 550-60. 46. Dall’Era MA, Denes B, Lawrence HJ, y cols. Clinical utility of a 17-gene genomic prostate score (GPS) for treatment selection in men with newly

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017

diagnosed prostate cancer (PCa). ASCO Meet Abstr. 2015; 33 (15suppl): e16124. 47. Cuzick J, Swanson GP, Fisher G, y cols. Prognostic value of an RNA expression signature derived from cell cycle proliferation genes in patients with prostate cancer: a retrospective study. Lancet Oncol. 2011; 12 (3): 245-55. 48. Boström PJ, Bjartell AS, Catto JW, y cols. Genomic predictors of outcome in prostate cancer. Eur Urol. 2015; 68 (6): 1033-44. 49. McDunn JE, Li Z, Adam KP, y cols. Metabolomic signatures of aggressive prostate cancer. Prostate. 2013; 73 (14): 1547-60. 50. Blume-Jensen P, Berman DM, Rimm DL, y cols. Development and clinical validation of an in situ biopsybased multimarker assay for risk stratification in prostate cancer. Clin Cancer Res. 2015; 21 (11): 2591-600. 51. Angst BD, Marcozzi C, Magee AI. The cadherin superfamily: diversity in form and function. J Cell Sci. 2001; 114 (Pt 4): 629-41. 52. van Roy F. Beyond E-cadherin: roles of other cadherin superfamily members in cancer. Nat Rev Cancer. 2014; 14 (2): 121-34. 53. Takeichi M. Functional correlation between cell adhesive properties and some cell surface proteins. Journal of Cell Biology. 1977; 75 (2 Pt 1): 464-74. 54. van Roy F, Berx G. The cell-cell adhesion molecule E-cadherin. Cell Mol Life Sci. 2008; 65 (23): 3756-88. 55. Abascal MF, Besso MJ, Rosso M, y cols. CDH1/ E-cadherin and solid tumors. An updated genedisease association analysis using bioinformatics tools. Comput Biol Chem. 2016; 60: 9-20. 56. Thiery JP. Epithelial-mesenchymal transitions in development and pathologies. Curr Opin Cell Biol. 2003; 15 (6): 740-6. 57. Nakazawa M, Kyprianou N. Epithelialmesenchymal-transition regulators in prostate cancer: Androgens and beyond. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017; 166: 84-90. 58. Nakazawa M,Kyprianou N..Epithelial-mesenchymaltransition regulators in prostate cancer: Androgens and beyond. Oncotarget. 2016; 7 (41): 67597-611. 59. Smith BN, Bhowmick NA. Role of EMT in metastasis and therapy resistance. J Clin Med. 2016 Jan 27; 5(2). pii: E17. 60. Matuszak EA, Kyprianou N. Androgen regulation of epithelial–mesenchymal transition in prostate tumorigenesis. Expert Rev Endocrinol Metab. 2011; 6 (3): 469-82.

61. Sun Y, Wang BE, Leong KG, y cols. Androgen deprivation causes epithelial-mesenchymal transition in the prostate: implications for androgen-deprivation therapy. Cancer Res. 2012; 72 (2): 527-36. 62. Sekhon K, Bucay N, Majid S, y cols. MicroRNAs and epithelial-mesenchymal transition in prostate cancer. Oncotarget. 2016; 7 (41): 67597-611. 63. Bussemakers MJ, van Moorselaar RJ, Giroldi LA, y cols. Decreased expression of E-cadherin in the progression of rat prostatic cancer. Cancer Res. 1992; 52 (10): 2916-22. 64. Umbas R, Schalken JA, Aalders TW, y cols. Expression of the cellular adhesion molecule E-cadherin is reduced or absent in high-grade prostate cancer. Cancer Res. 1992; 52 (18): 5104-9. 65. Umbas R, Isaacs WB, Bringuier PP, y cols. Decreased E-cadherin expression is associated with poor prognosis in patients with prostate cancer. Cancer Res. 1994; 54 (14): 3929-33. 66. De Marzo AM, Knudsen B, Chan-Tack K, y cols. E-cadherin expression as a marker of tumor aggressiveness in routinely processed radical prostatectomy specimens. Urology. 1999; 53 (4): 707-13. 67. Whiteland H, Spencer-Harty S, Thomas DH, y cols. Putative prognostic epithelial-to-mesenchymal transition biomarkers for aggressive prostate cancer. Exp Mol Pathol. 2013; 95 (2): 220-6. 68. Liu GL, Yang HJ, Liu T, y cols. Expression and significance of E-cadherin, N-cadherin, transforming growth factor-β1 and Twist in prostate cancer. Asian Pac J Trop Med. 2014; 7 (1): 76-82. 69. Drivalos A, Chrisofos M, Efstathiou E, y cols. Expression of α5-integrin, α7-integrin, E-cadherin, and N-cadherin in localized prostate cancer. Urol Oncol. 2016; 34 (4): 165.e11-8. 70. Nariculam J, Freeman A, Bott S, y cols. Utility of tissue microarrays for profiling prognostic biomarkers in clinically localized prostate cancer: the expression of BCL-2, E-cadherin, Ki-67 and p53 as predictors of biochemical failure after radical prostatectomy with nested control for clinical and pathological risk factors. Asian J Androl. 2009; 11 (1): 109-18. 71. Ipekci T, Ozden F, Unal B, y cols. Epithelialmesenchymal transition markers β-catenin, snail, and e-cadherin do not predict disease free survival in prostate adenocarcinoma: a prospective study. Pathol Oncol Res. 2015; 21 (4): 1209-16. 72. Bryden AA, Hoyland JA, Freemont AJ, y cols. E-cadherin and beta-catenin are down-regulated in prostatic bone metastases. BJU Int. 2002; 89 (4): 400-3.

73. Nauseef JT, Henry MD. Epithelial-tomesenchymal transition in prostate cancer: paradigm or puzzle? Nat Rev Urol. 2011; 8 (8): 428-39. 74. Chang Z, Zhou H, Liu Y. Promoter methylation and polymorphism of E-cadherin gene may confer a risk to prostate cancer: a meta-analysis based on 22 studies. Tumour Biol. 2014; 35 (10): 10503-13. 75. Whitaker HC, Girling J, Warren AY, y cols. Alterations in beta-catenin expression and localization in prostate cancer. Prostate. 2008; 68 (11): 1196-205. 76. Tomita K, van Bokhoven A, van Leenders GJ, y cols. Cadherin switching in human prostate cancer progression. Cancer Res. 2000; 60 (13): 3650-4. 77. Lang SH, Hyde C, Reid IN, y cols. Enhanced expression of vimentin in motile prostate cell lines and in poorly differentiated and metastatic prostate carcinoma. Prostate. 2002; 52 (4): 253-63. 78. Lapyckyj L, Castillo LF, Matos ML, y cols. Expression analysis of epithelial cadherin and related proteins in IBH-6 and IBH-4 human breast cancer cell lines. J Cell Physiol. 2010; 222 (3): 596-605. 79. Llauradó M, Abal M, Castellvi J, y cols. ETV5 transcription factor is upregulated in ovarian cancer and contributes to ovarian tumor progression and dissemination. Int J Cancer. 2011; 130 (7): 1532-43. 80. Llauradó M, Ruiz A, Majem B, y cols. Molecular bases of endometrial cancer: new roles for new actors in the diagnosis and therapy of the disease. Molec & Cell Endocrinol. 2012; 358 (2): 244-55. 81. Colas E, Muinelo L, Llaurado M, y cols. ETV5 promotes EMT in endometrial carcinomas through cooperation with LPP as a sensor of extracellular signals. Oncogene. 2012; 31 (45): 4778-88. 82. Rosso M, Lapyckyj L, Amiano A, y cols. Secretory leukocyte protease inhibitor (SLPI) expression downregulates E-cadherin, induces β-catenin re-localization and triggers apoptosis-related events in breast cancer cells. Biology of the Cell. 2014; 106 (9): 308-22. 83. Matos ML, Lapyckyj L, Rosso M, y cols. Identification of a novel human E-cadherin splice variant and assessment of its effects upon EMTrelated events. J Cell Physiol. 2017; 232 (6): 1368-86.

ARTÍCULO ORIGINAL

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017 (21-25)

ORIGINAL ARTICLE

ISSN 0327-3326

Objetivos: El carcinoma in situ de pene, si bien es una entidad poco frecuente, plantea la necesidad de un tratamiento conservador debido a su carácter potencialmente invasivo. Para ello, se han descripto numerosas alternativas terapéuticas a medida que ha ido avanzando el conocimiento sobre la enfermedad. La utilización de la escisión lesional con asa diatérmica (loop electrosurgical excision procedure, LEEP) es una técnica muy empleada por ginecólogos para la resección del tejido cervical anormal en el tratamiento del cáncer de cuello de útero. Describir nuestra experiencia utilizando la escisión electroquirúrgica con asa diatérmica (LEEP) en el carcinoma in situ de pene, a fin de brindar una alternativa más al tratamiento de la enfermedad. Materiales y métodos: Se presenta un estudio retrospectivo de 7 pacientes con carcinoma in situ de pene tratados con LEEP en el período comprendido entre marzo de 2005 y junio de 2015 por el Servicio de Urología del Sanatorio del Salvador de Córdoba. Resultados: La edad promedio de los pacientes fue de 58 años. Las lesiones se localizaron en 5 pacientes en el glande y en 2 pacientes en el surco balano-prepucial. En todos los casos se trató de lesiones únicas, con un diámetro promedio aproximado de 15 mm. Fue posible efectuar un seguimiento y control en 5 pacientes, con un tiempo promedio de 40 meses. El índice de curación en los pacientes evaluados fue del 100%. Ningún paciente presentó persistencia de lesiones. Los márgenes de resección resultaron libres de lesión en todos los pacientes. Conclusiones: La escisión electroquirúrgica con asa de LEEP constituye una alternativa novedosa, conservadora y eficaz para el tratamiento del carcinoma in situ de pene, ya que permite tratar eficazmente una lesión neoplásica con preservación anatomo-funcional del órgano afectado.

Objectives: Although a rare condition, penile carcinoma in situ poses the need for a conservative treatment due to its potentially invasive nature. For that reason, several alternative therapies have been described as the knowledge of the disease progressed. The loop electrosurgical excision procedure (LEEP) is a technique widely used by gynecologists to remove abnormal cervical tissue in treating cervical cancer. To describe our experience in the use of the loop electrosurgical excision procedure (LEEP) in penile carcinoma in situ in order to offer another treatment alternative for the disease Materials and methods: A retrospective study which enrolled 7 patients with penile carcinoma in situ treated with LEEP during March, 2005 to June 2015 by the Urology Department of the Sanatorio del Salvador in Córdoba. Results: Average age of the patients was 58 years old. Injuries were located in the glans in 5 patients, and in the balanopreputial groove in 2 patients. All cases presented one injury with an average diameter of 15 mm. Follow-up and control were carried out in 5 patients, within an average period of 40 months. Healing rate of the assessed patients was 100%. No patient presented injury persistence. Resection margins in all patients were injury free. Conclusions: Loop electrosurgical excision procedure represents a new, conservative, and efficient alternative for the treatment of penile carcinoma in situ as it allows efficiently treating a neoplastic lesion with anatomic and functional preservation of the injured organ. KEY WORDS: Penile carcinoma in situ, conservative treatment.

PALABRAS CLAVE: Carcinoma in situ de pene, tratamiento conservador.

Recibido en noviembre de 2016 - Aceptado en diciembre de 2016 Conflictos de interés: ninguno

Received on November 2016 - Accepted on Dicember 2016 Conﬂicts of interest: none

Correspondencia Email: ore_cab20@hotmail.com

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INTRODUCCIÓN El cáncer de pene posee una frecuencia muy baja en nuestro medio, aunque algunas regiones situadas en las provincias del noreste y países vecinos como Paraguay y Noreste de Brasil presentan tasas que representan un problema sanitario preocupante. En Latinoamérica se estima una incidencia de 19 casos cada 100.000 habitantes. Por lo general, esta enfermedad se diagnostica en estadío avanzado. El carcinoma de pene se asocia frecuentemente con situaciones de aseo e higiene local, y también con la manipulación de la industria y recolección tabacalera. El carcinoma in situ de pene encuentra dos precursores: la eritroplasia de Queyrat y la enfermedad de Bowen, también denominadas lesiones neoplásicas intraepiteliales.

Inspirados en los buenos resultados ginecológicos, comenzamos a emplear dicha técnica para tratar a pacientes portadores de carcinoma in situ de pene a partir del año 1995, con el propósito de erradicar de forma segura una enfermedad neoplásica y, a la vez, conservar desde el punto de vista estético y funcional al pene. Algunos de nuestros pacientes tratados habían tenido propuestas de cirugías radicales. Nuestro objetivo fue describir una técnica novedosa y original basada en la escisión electroquirúrgica con asa diatérmica (LEEP) para el tratamiento conservador del carcinoma in situ del pene, y mostrar los resultados oncológicos, estéticos y funcionales logrados en una reducida serie de pacientes. MATERIALES Y MÉTODOS

La biopsia de estas lesiones aportará el diagnóstico y permitirá diferenciarlas de entidades benignas como la balanitis plasmocelular o balanitis de Zoon.

Se presenta un estudio retrospectivo de 7 pacientes con carcinoma in situ de pene tratados con LEEP en el período comprendido entre marzo de 2005 y junio de 2015 por el Servicio de Urología del Sanatorio del Salvador de Córdoba.

El hallazgo de un carcinoma no invasor, in situ, al ser una entidad potencialmente invasiva, plantea la necesidad de un tratamiento conservador.

El diagnóstico de las lesiones se efectuó a través de una adecuada anamnesis y examen físico en consultorio, seguido de biopsia incisional.

Los medios y protocolos de tratamiento utilizados en pacientes portadores de estas lesiones han cambiado a lo largo de los años, paralelamente a los avances en el conocimiento de la enfermedad.

A todos los pacientes se les solicitaron estudios de laboratorio de rutina con coagulograma, radiografía de tórax y electrocardiograma con valoración cardiovascular prequirúrgica. Además, se realizaron estudios de estadificación de la lesión tumoral descartando metástasis regionales y a distancia, mediante el empleo de ecografía inguinal de partes blandas y tomografía axial computarizada de abdomen y pelvis.

Para tratar estas lesiones existen múltiples opciones con resultados estéticos, funcionales y de curación variable, entre ellas: aplicación tópica de 5-fluorouracilo, imiquimod, fototerapia dinámica, interferón, escisión con criocirugía, radioterapia, laserterapia, entre otras. La utilización de la escisión lesional con asa diatérmica (loop electrosurgical excision procedure, LEEP) se inició en Europa con Cartier y Coupez (1981) y, hasta el día de hoy, ha sido una técnica altamente empleada por ginecólogos para la resección del tejido cervical anormal en el tratamiento del cáncer de cuello de útero. Este procedimiento ha demostrado ser una excelente alternativa, que presenta ventajas tales como su realización de forma casi ambulatoria, su baja tasa de complicaciones y la posibilidad del estudio histológico de la pieza quirúrgica.

Todos los pacientes fueron operados con anestesia regional raquídea. Previa identificación y delimitación de la lesión, se procedió a la exéresis de la misma, mediante el empleo de un equipo de radiofrecuencia Max Light 150 by Minicomp, que transmite una energía de baja tensión pero de alta frecuencia (450 kHz), a través de un alambre en forma de lazo similar al mango de un electrobisturí de uso habitual en cirugía abierta, que permite extirpar finas capas de tejido en forma de virutas, que pueden ser analizadas histopatológicamente en el acto quirúrgico o de forma diferida. En todos los casos se tuvo la

precaución de tomar un punto de apoyo seguro, para evitar la profundización involuntaria del nivel de corte, limitándose el mismo a no más de 2 mm de la superficie externa del glande y tratando de prolongarlo por fuera de los límites de la lesión unos milímetros para tener márgenes seguros (Imagen 1).

La superficie cruenta fue cubierta con gasa furacinada y vendaje, sin necesidad de colocar catéter uretral en aquellos casos en que el meato uretral se hallaba indemne o alejado de las zonas tratadas. Todos los pacientes recibieron el alta hospitalaria el mismo día de la cirugía, citándolos para ulteriores controles en los días siguientes a la operación, observando una cicatrización casi completa en 3 semanas y una epitelización satisfactoria a partir de los 60 días. RESULTADOS Se evaluaron las características de las lesiones tales como el número, localización y aspecto macroscópico de las mismas, el resultado histopatológico de la pieza de LEEP, las complicaciones del procedimiento, el seguimiento de los pacientes y los resultados terapéuticos.

Imagen 1. Equipo de radiofrecuencia Max Light 150 Se reguló la intensidad corte/coagulación del equipo según el caso, empleando asas de diferente forma y tamaño, en base a la ubicación, extensión y características de la/s lesión/es. Así también, mediante otro tipo de electrodos con extremo romo, se coagularon los sitios sangrantes, permitiendo obtener una hemostasia satisfactoria (Imagen 2).

Imagen 2. Asas de LEEP (Fares Medica)

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La edad promedio de los pacientes al diagnóstico fue de 58 años. Las lesiones se localizaron en el glande en 5 pacientes y 2 pacientes presentaron lesión en surco balano-prepucial. En todos los casos las lesiones fueron únicas, con un diámetro promedio de 15 mm (entre 8 mm y 22 mm) y aspecto de placa sobreelevada bien delimitada, de color rojizo. Dos de los pacientes habían sufrido tratamientos escisionales previos, sin resultados satisfactorios (Imagen 3).

Imagen 3. Carcinoma in situ de pene

El diagnóstico histopatológico del material extraído en la totalidad de los pacientes fue informado como carcinoma in situ de pene, con márgenes periféricos y profundos libres de lesión.

Cinco pacientes tuvieron un seguimiento alejado, sin recurrencia local ni a distancia. El promedio de control fue de 40 meses, alcanzando en uno de ellos los 7 años, permaneciendo libre de lesión. Dos pacientes no regresaron a control, luego de haber sido dados de alta (Imágenes de Casos clínicos 1 y 2).

Imagen 1, Caso Clínico 1. Carcinoma in Imagen 2, Caso Clínico 1. Resección Imagen 3, Caso Clínico 1. Control situ de pene conservadora de la lesión con asa de LEEP posquirúrgico a los 10 días

Imagen 1, Caso Clínico 2. Carcinoma in situ de pene

Imagen 2, Caso Clínico 2. Control posquirúrgico a los 10 días

Imagen 3, Caso Clínico 2. Control posquirúrgico a los 2 meses

Ningún paciente presentó complicaciones, sólo molestias a nivel del lecho quirúrgico las primeras horas posteriores al procedimiento. El índice de curación en los pacientes evaluados fue del 100%. Ningún paciente presentó persistencia de lesiones, sólo uno fue tratado nuevamente con LEEP por presentar una recurrencia de lesión en otro sitio diferente al de la resección inicial. DISCUSIÓN El carcinoma in situ de pene es una entidad potencialmente invasiva que debe ser tratada. A lo largo de los años se han planteado numerosas formas de tratamiento con grados variables de preservación anatómica y funcional del órgano afectado, tales como la aplicación tópica de 5-fluorouracilo, imiquimod, fototerapia dinámica, interferón, criocirugía, cirugía de Mohs, radioterapia, entre otras. Hasta la fecha no existen referencias encontradas en la bibliografía sobre la escisión electroquirúrgica con asa diatérmica (LEEP) en el tratamiento de las neoplasias intraepiteliales de pene.

BIBLIOGRAFÍA 1. Perrotta M, Velazco A, Lugones L, Domenech M, Paván L. Procedimiento de escisión electroquirúrgica con asa (LEEP) en el tratamiento del SIL de alto grado. Arch Med Actual Trac Gen Inf. 2013; 9 (5): 1-8. 2. Ferris DG, Hainer BL, Pfenninger JL, Zuber TJ. 'See and treat' electrosurgical loop excision of the cervical transformation zone. J Fam Pract. 1996 Mar; 42 (3): 253-7. 3. Pizzocaro G, Algaba F, Solsona E, y cols. Guía clínica sobre el cáncer de pene. European Association of Urology. 2010. 4. De Diego Rodríguez E, Villanueva Peña A, Hernández Castrillo A, Gómez Ortega JM. [Treatment of Bowen's disease of the penis with imiquimod 5% cream] [Artículo en español]. Actas Urol Esp. 2005 Sep; 29 (8): 797-800. 5. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, y cols. AJCC Cancer Staging Manual. Springer 7th ed. Nueva York, 2010: 47-55.

Los resultados terapéuticos logrados demuestran el gran valor del procedimiento LEEP para el tratamiento de los estadíos iniciales de esta neoplasia. Las múltiples ventajas, referidas a su realización de forma ambulatoria, la buena preservación anatómica y funcional del pene con conservación plena de las erecciones y de la sensibilidad del glande, la escisión completa de la lesión y el bajo índice de complicaciones comunicadas, lo transforman en un procedimiento a considerar en estos pacientes. No obstante, creemos que, para que quede instalado de forma definitiva como una técnica de elección para el tratamiento del carcinoma in situ de pene, hace falta implementarlo en un mayor número de pacientes y efectuar un seguimiento a más largo plazo. CONCLUSIÓN Describimos la escisión electroquirúrgica con asa de LEEP como una alternativa novedosa, conservadora y eficaz para el tratamiento del carcinoma in situ de pene, ya que permite erradicar eficazmente una lesión neoplásica con preservación anatomo-funcional del órgano afectado.

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ISSN 0327-3326

Resultados objetivos y funcionales de cirugía de prolapso de órganos pélvicos vía vaginal con malla e incidencia de incontinencia urinaria de novo

Objective and Functional Results of Pelvic Organ Prolapse Vaginal Surgery with Mesh and Incidence of de novo Urinary Incontinenc Horacio J. Alvarez, Gabriel Favre, Matias I. Gonzalez, Yanelly Gonzalez Maldonado, Diego Santillan, Juan C. Tejerizo, Maria Ercilia Zubieta, Servicio de Urología. Hospital Italiano de Buenos Aires, CABA, Argentina. Objetivos: Evaluar los resultados objetivos y funcionales luego de la corrección quirúrgica de prolapso de órganos pélvicos vía vaginal con malla, y la incidencia de incontinencia urinaria (IU) de novo. Materiales y métodos: Se llevó a cabo un estudio retrospectivo y analítico, durante el período comprendido entre febrero de 2010 y agosto de 2013. Se estableció el tipo y grado de prolapso de acuerdo con la clasificación POP-Q (Pelvic Organ Prolapse Quantification System). Se colocaron mallas de polipropileno macroporo, monofilamento, para el compartimiento anterior o posterior. Las variables analizadas fueron las siguientes: cura objetiva y subjetiva del prolapso, dispareunia, erosión, tasa de reintervención quirúrgica e IU de novo. Para la cura subjetiva se empleó el cuestionario PGI-I (Patient Global Impression of Improvement) y cuestionarios de satisfacción. Resultados: Se estudió a 34 mujeres con edad media de 63,65 años. El seguimiento mínimo fue de un año. Se colocaron 30 mallas en el compartimiento anterior y 4 en el posterior; además, 7 slings suburetrales por incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) con una tasa de éxito de la incontinencia de 85,7%. La curación objetiva del prolapso fue de 91,18%. El 14,7% presentó IU de novo. Se evidenció erosión en 3 casos (8,8%). De las pacientes sexualmente activas (58%), 23% presentaban dispareunia antes de la cirugía, y sólo una paciente refirió continuar con la misma. El 84,6% de las pacientes manifestó sentirse muy satisfecha con el procedimiento y volvería a operarse, 15,4% poco o nada satisfecha (por recidiva del prolapso y por IU de novo). Conclusiones: En nuestra experiencia, la cirugía de corrección de prolapso de órganos pélvicos vía vaginal con malla presenta una baja tasa de complicaciones con buen porcentaje de corrección anatómica y curación, con poca recurrencia y alto grado de satisfacción de las pacientes en el seguimiento a corto plazo. Además, se registró un bajo porcentaje de IU de novo.

Objectives: TTo assess the objective and functional results after pelvic organ prolapse revision surgery with vaginal mesh as well as the incidence of de novo urinary incontinence (UI). Materials and Methods: A retrospective and analytical study was conducted from February, 2010 to August, 2013. The type and stage of prolapse was determined using the POP-Q score (Pelvic Organ Prolapse Quantification System). Monofilament macropore polypropylene meshes for the anterior or posterior compartments were placed. The variables analyzed were prolapse objective and subjective cure, dyspareunia, corrosion, surgical reintervention rate, and de novo UI. For the subjective cure the PGI-I (Patient Global Impression of Improvement) questionnaire and satisfaction queries were used. Results: 34 women with a mean age of 63-65 years were studied. Minimum follow-up period was one year. 30 meshes were placed in the anterior compartment and 4 in the posterior one; and 7 suburethral slings for stress incontinence (SI), with an incontinence success rate of 85.7%. Prolapse objective cure was 91.18%. 14.7% presented de novo UI. Corrosion was seen in 3 cases (8.8%). 23% of the sexually active patients (58%) presented dyspareunia before surgery, and only one patient related to still suffer from it. 84.6% of the patients stated they were very satisfied with the procedure and would undergo surgery again, 15.4% were little or no satisfied (due to prolapse relapse and de novo UI). Conclusions: In our experience, pelvic organ prolapse revision surgery with vaginal mesh shows a low rate of complications and a good rate of healing and anatomical correction, low relapse, and high patient satisfaction levels during the short-term follow-up period. In addition, a low de novo UI percentage was recorded. KEY WORDS: Pelvic Organ Prolapse, Revision Surgery with Vaginal Mesh.

PALABRAS CLAVE: Prolapso de órganos pélvicos, corrección de prolapso vía vaginal con malla.

Recibido en agosto de 2016 - Aceptado en septiembre de 2016 Conflictos de interés: ninguno Correspondencia Email: mariazubieta82@gmail.com

Received on August 2016 - Accepted on September 2016 Conﬂicts of interest: none

INTRODUCCIÓN La prevalencia de prolapso de órganos pélvicos en mujeres mayores de 50 años de edad es de aproximadamente entre 30-50%. El 81% de las correcciones quirúrgicas comprometen el compartimiento anterior. La colporrafia anterior es el tratamiento estándar para esta patología, pero presenta una alta tasa de recurrencia (30-60%)1. Sin embargo, y debido a esto y a la alta tasa de reintervención (30%) de esta cirugía, en los últimos años surgió el uso de malla con la idea de mejorar los resultados demostrando una mayor eficacia que la del tejido nativo. En el año 2011, la Food and Drug Administration de EE.UU. (FDA) emitió un comunicado alertando sobre las complicaciones debidas al uso de mallas para corrección de prolapso, añadiendo que las mismas proveían un beneficio en el compartimiento anterior pero sin mejoría en la calidad de vida2. Por este motivo, se estableció un debate respecto del riesgo-beneficio del uso de mallas en la corrección de prolapsos. La frecuencia con que la incontinencia urinaria (IU) se asocia al prolapso genital se presenta de forma variada en la literatura, ya que no en todos los casos se busca la presencia de la misma cuando se estudian los prolapsos. Además, todavía existe controversia sobre si se debe efectuar la cirugía de la incontinencia al reparar los prolapsos (correctiva o preventiva), o si este paso debe postergarse para un segundo momento, en caso de ser necesario. El objetivo de este trabajo fue evaluar los resultados objetivos y funcionales luego de la corrección de prolapso de órganos pélvicos vía vaginal con malla en una serie de casos de un único centro, y valorar la incidencia de IU de novo. MATERIALES Y MÉTODOS Se elaboró una base de datos con información obtenida de las historias clínicas electrónicas de 38 pacientes en quienes se realizó cirugía para corrección de prolapso de órganos pélvicos con malla de polipropileno en el Servicio de Urología del Hospital Italiano de Buenos Aires, durante el período comprendido entre febrero de 2010 y agosto de 2013. Se confeccionó un estudio retrospectivo y analítico. Del total, 34 pacientes fueron incluidas en el estudio, con seguimiento mínimo de un año.

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017

Las pacientes habían sido evaluadas con anamnesis, examen físico, análisis de sangre y orina, estudio urodinámico y ecografía con residuo posmiccional. Luego de esto, se estableció el tipo y grado de prolapso de acuerdo con la clasificación internacional de POP-Q (Pelvic Organ Prolapse Quantification System)3, y se definió el tipo de malla a colocar. Todas las pacientes habían realizado un control ginecológico de rutina. Se llevó a cabo un control posterior a la cirugía a las 2 y 4 semanas, a los 3 y 6 meses, y luego, anualmente. En el control se realizó examen físico, constatando la corrección del defecto anatómico o la eventual recidiva del prolapso, así como la aparición de complicaciones tempranas (infección urinaria o hematoma) o tardías (fístula, urgencia, incontinencia urinaria por urgencia [IUU] de novo o incontinencia urinaria de esfuerzo [IUE] de novo, dispareunia, erosión de malla). Se colocaron dos tipos de malla de polipropileno (macroporo, monofilamento) para el compartimiento anterior (Nazca Anterior® o Calistar A®) y dos para el posterior (Nazca Posterior® o Calistar P®). La colocación de las mismas se efectuó según la técnica habitual vía vaginal, siguiendo las instrucciones de sus fabricantes. Al finalizar la cirugía, se colocó un taponaje vaginal embebido en furacina y se dejó una sonda vesical que se retiró a las 24 horas. Las intervenciones fueron realizadas en todos los casos por urólogos con experiencia en cirugía reparadora del piso pelviano. Además del prolapso, en 15 pacientes (44%) se constató IUE previa a la cirugía. En los 7 casos donde se colocó una malla Calistar A®, se colocó conjuntamente un sling suburetral. En todos los casos se colocó un sling transobturatorio (transobturator tape, TOT). Se definieron los siguientes criterios de inclusión: •• P rolapso de órganos pélvicos igual o mayor a grado 2 sintomático •• Prolapso de compartimiento anterior o posterior Los criterios de exclusión fueron los siguientes: •• •• •• ••

olocación de malla en más de un compartimiento C Prolapso menor a grado 2 o asintomáticos Prolapso de compartimiento medio Antecedente de radioterapia o cirugía pelviana en los últimos 6 meses

Se establecieron las siguientes variables a analizar, a saber: 1. Cura objetiva del prolapso (menor o igual a grado 1) 2. Cura subjetiva (ausencia de sensación de peso o bulto vaginal y satisfacción de la paciente) 3. Dispareunia

MÉTODO ESTADÍSTICO Las variables continuas con distribución normal se expresan como su media. Las variables categóricas se expresan como su valor absoluto y porcentaje. En todos los casos fue considerado significativo un p valor menor a 0,05. El software utilizado fue el SPSS 18.0.

4. Erosión de malla y reintervención 5. IU de novo Se consideró recidiva si se constataba aparición del mismo tipo de prolapso tratado o mayor. Se llevaron a cabo entrevistas telefónicas a las pacientes, todas con al menos un año de seguimiento, y se realizó el cuestionario Patient Global Impression of Improvement (PGI-I) adaptado para prolapso4 (Tabla 1). Además, se realizó un cuestionario de satisfacción previamente pilotado5 (Tabla 2). Indique que número describe mejor cual es su condición postoperatoria comparando con como se sentía antes de la cirugía 1. Muchísimo mejor

RESULTADOS Se estudió a 34 mujeres con edad media de 63,65 años (15-77), de las cuales 31 (91,2%) se encontraban en edad menopáusica. Se diagnosticaron 23 cistoceles (67,6%), 4 rectoceles (11,8%) y 7 (20,6%) cistocele más rectocele. Se colocaron 30 (88%) mallas en el compartimiento anterior (23 Nazca Anterior® y 7 Calistar A®) y 4 (12%) en el compartimiento posterior (3 Nazca Posterior® y uno Calistar P®). En las 7 pacientes con cistocele y rectocele se colocó una malla de compartimiento anterior y se realizó corrección sitio-específica del defecto posterior.

2. Mucho mejor 3. Un poco mejor 4. Sin cambios 5. Un poco peor 6. Mucho peor 7. Muchísimo peor

Tabla 1. Escala PGI-1 en prolapso de órgano pélvico 1. ¿Notaba antes de operarse una sensación de peso o bulto en la vagina? En caso afirmativo indique si le molesta: «algo», «de forma moderada», «mucho», «muchísimo» o «de forma insoportable». 2. ¿Nota luego de operarse una sensación de peso o bulto en la vagina? En caso afirmativo indique: ¿Hace cuanto?, esto le molesta: «algo», «de forma moderada», «mucho», «muchísimo» o «de forma insoportable». 3. ¿Mantiene relaciones sexuales? 4. Si contesto afirmativamente el punto anterior: ¿Sentía dolor antes de operarse? ¿Sintió dolor luego de la intervención? ¿Cuánto tiempo después? En caso afirmativo indique: ¿Hace cuanto?, esto le molesta: «algo», «de forma moderada», «mucho», «muchísimo» o «de forma insoportable». 5. ¿Cuál es su grado de satisfacción luego de haberse operado? «nada satisfecha», «poco satisfecha» , «moderadamente satisfecha» o «muy satisfecha». 6. Recuerde como se sentía antes de operarse. ¿Volvería a operarse?

Tabla 2. Cuestionario de satisfacción

Se observó una tasa de curación del 91,18% (31 pacientes) con seguimiento mínimo de un año. De las 3 (8,8%) pacientes en quienes se presentó recidiva del prolapso, 2 (5,9%) presentaban un cistocele anterior (una de grado 2 y otra de grado 3) y una un rectocele de grado 3. En los tres casos se había colocado una malla Nazca® del compartimiento correspondiente. No se presentó recidiva del prolapso en ninguna malla Calistar® (A o P), aunque este dato no es estadísticamente representativo. En relación con las complicaciones tardías, en 2 (5,9%) pacientes se presentó urgencia de novo, en 2 (5,9%) IUU de novo, en 2 (5,9%) IUE de novo y en una (2,9%) incontinencia mixta de novo. En todos los casos las pacientes habían sido operadas del compartimiento anterior, pero este dato carece de significación estadística. Se observó erosión de la malla para prolapso en 3 casos (8,8%). En dos casos el evento se diagnosticó a los 3 meses y en un caso a los 6 meses de la cirugía. Dos de las pacientes refirieron que las parejas presentaban molestias durante la penetración por la malla expuesta, aunque ellas no sentían dichas molestias. En los tres casos se realizaron primero maniobras conservadoras y luego resección de la malla expuesta y aproximación de

mucosa vaginal en quirófano ambulatorio, maniobra que resultó exitosa, sin recidiva de la exposición. Además del prolapso, en 15 pacientes (44%) se constató IUE previa a la cirugía. En los 7 casos donde se colocó una malla Calistar A®, se colocó conjuntamente un sling suburetral TOT. La tasa de curación objetiva de la incontinencia fue de 85,7% (14), con una sola paciente en la que persistió la IUE. No se presentaron complicaciones tempranas (infección urinaria o hematoma) ni fístulas en el seguimiento. Se obtuvo una tasa de respuesta a la encuesta telefónica del 76,5% (26 pacientes); el resto no pudo ser localizado por falta de datos actualizados en la historia clínica. Todas las pacientes contactadas accedieron a responder el cuestionario. Con respecto al cuestionario PGI-I para prolapso, de las pacientes que contestaron la encuesta, el 80,78% presentó mejoría con la cirugía, 11,54% no notó cambios y 7,68% refirió sentirse peor. De este último grupo, una paciente presentó recidiva del prolapso y la otra refirió IU de novo (Tabla 3). Frecuencia

Muchísimo mejor

50,00

Mucho mejor

30,77

Sin cambios

11,54

Un poco peor

3,84

Mucho peor

3,84

Total

100.00

Tabla 3. PGI-1 para prolapso De las pacientes encuestadas (26), 57,7% (15) mantiene relaciones sexuales, de las cuales 23% (6) presentaba dispareunia antes de la cirugía; una paciente refirió continuar con el síntoma luego de operarse y otra manifestó dispareunia de novo. En relación con el grado de satisfacción posoperatorio, el 76,9% (20) manifestó sentirse muy satisfecha y el 7,7% (2) moderadamente satisfecha. Un 15,4% (4) de las pacientes encuestadas refirieron sentirse poco o nada satisfechas debido en 3 casos a recidiva del prolapso y en un caso a IU de novo (Tabla 4). Por último, un 84,6% (22) de las mujeres encuestadas volvería a operarse.

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Frecuencia

Nada satisfecha

7,70

Poco satisfecha

7,70

Moderadamente satisfecha

7,70

Muy satisfecha

76,90

Total

100.00

Tabla 4. Grado de satisfacción Se analizó, además, si alguna variable estaba relacionada al evento de extrusión de la malla, a la recidiva del prolapso, a dispareunia o a la aparición de incontinencia urinaria de novo (IU o IUE), pero no se encontró asociación estadísticamente significativa con el tipo o grado de prolapso ni con el tipo de malla utilizada. DISCUSIÓN La edad media de las pacientes de este estudio (63,65 años) fue similar a la de la bibliografía consultada, al igual que el porcentaje de pacientes en edad menopáusica (91,2%)1,4. El objetivo de la cirugía para corrección de prolapso de órganos pélvicos debe buscar reestablecer la anatomía, así como las funciones urinarias, digestivas y sexuales que pudieran llegar a estar comprometidas, así como prevenir la aparición de nuevos síntomas; sin olvidar que lo fundamental es cumplir con las expectativas de la paciente. En nuestro trabajo la tasa de curación de prolapso vía vaginal con malla fue del 91,18%. En la literatura, encontramos trabajos que describen porcentajes de éxito que varían entre 80% y 100%5,13. El diagnóstico de las 3 (8,8%) recidivas se realizó a los 2, 3 y 6 meses. Una de estas pacientes refirió poca molestia, otra no volvería a operarse debido al fracaso en la primera cirugía y otra considera la posibilidad de la reintervención. La complicación más frecuentemente asociada al uso de malla es la erosión de la misma7. En nuestra casuística la tasa fue de 8,8%, similar a la observada en los estudios analizados. El manejo inicial de estas pacientes contempló medidas conservadoras con aplicación de cremas vaginales con estrógenos y antibióticos. Si en el próximo control no se observa mejoría sintomática, se realiza la escisión de la malla previa instilación de anestésico local con posterior aproximación de la mucosa vaginal para cerrar el defecto.

Una revisión de Cochrane de 2010, que incluyó 40 ensayos clínicos que estudiaban el manejo quirúrgico de prolapsos pelvianos8 informa una cifra de erosiones del 10%. En una revisión sistemática de la Sociedad de Cirujanos Ginecológicos (Society of Gynecologic Surgeons, SGS) de EE.UU. del 2008, donde se analizaron 110 estudios que comunicaban eventos adversos asociados a la colocación de malla vaginal en cirugía de prolapsos, se observó una tasa de erosión de 10,3%9. Otro estudio de Nieminen y colaboradores11 identificó una tasa de 19% de exposición de malla a los 36 meses de seguimiento. Gauruder-Burmester y colaboradores12 comunicaron un 8% de exposición de malla con 3% de escisión quirúrgica. La tasa de reoperación por erosión en nuestro trabajo es igual a la tasa de exposición (8,8%), ya que en los 3 casos se procedió a la resección de la malla luego de que las maniobras conservadoras no fueran exitosas. En una revisión de 2012, donde se evaluó a alrededor de 1.500 cirugías para corrección de prolapso con malla, se registró una tasa de reoperación por erosión de 3%10. Encontramos un 44% de IUE previo a la cirugía, dato que varía en los diferentes estudios analizados entre 9,4% y 69%5. En 7 casos se colocó conjuntamente un sling suburetral con una tasa de éxito de 85,7%, con una sola persistencia de la IUE. En el protocolo CUPIDO I, se randomizará a pacientes con prolapso e IUE a cirugía de corrección de prolapso combinada con cirugía para incontinencia con malla versus corrección de prolapso solamente. Se espera que un 70% de las pacientes con prolapso asociado a IUE se curen sólo con cirugía de prolapso, y que un 20% aumente la tasa de éxito cuando se asocia a sling suburetral.

antes de la cirugía, un 20% que permanecía con el síntoma luego de operarse y un 10% que lo refería de novo. En una revisión publicada por Abed y colaboradores se comunicó dispareunia en 70 de 110 trabajos que analizaban cirugías para prolapso con malla, con una tasa total de 9,1%. Otro trabajo observacional prospectivo comunicó 20% de dispareunia posterior a corrección con malla14. En contraposición a estos datos, en otro trabajo del 2008, Nieminen y colaboradores15 compararon a 97 pacientes randomizados para colporrafia anterior versus 101 pacientes con corrección con malla, y comunicaron menor dispareunia en el segundo grupo (p=0,015). En general, el dolor vaginal y dispareunia luego de la cirugía con malla mejora luego de la escisión de la misma7, aunque puede manejarse de forma inicial con estrógenos locales o inyección de analgésicos en puntos de dolor7. En nuestro estudio, 6 pacientes (23%) referían dispareunia previo al procedimiento quirúrgico, una paciente refirió continuar con el síntoma luego de operarse y otra manifestó dispareunia de novo. Cabe destacar que en estos dos últimos casos, las 3 pacientes que presentaron extrusión de la malla manifestaron sentirse muy satisfechas con los resultados de la cirugía y volverían a operarse. El grado de satisfacción en la encuesta telefónica (26 pacientes) fue del 76,9%; y en un 15,4% refirieron sentirse poco o nada satisfechas debido en 3 casos a recidiva del prolapso y en un caso de IU de novo. El 85% de las mujeres encuestadas volvería a operarse.

Describimos un 14% de IU de novo, en 2 (5,9%) pacientes IU de novo, en 2 (5,9%) pacientes IUE de novo y en una (2,9%) incontinencia mixta de novo. Todos los casos fueron luego de corrección del compartimiento anterior.

El estudio anteriormente mencionado de González Palanca y colaboradores, que encuestó a las pacientes con el cuestionario utilizado en este estudio, comunicó un porcentaje de satisfacción de 81,4%, el mismo número de pacientes que indicó que volvería a operarse. Feiner y colaboradores16 evaluaron resultados de cirugía con malla para prolapso de compartimiento anterior e informaron una tasa de satisfacción del 95%.

En un estudio de 505 pacientes con seguimiento medio de 12,7 meses donde se estudiaron factores predictores de síntomas de vejiga hiperactiva luego de cirugía de prolapso, se describe 5,3% de IU de novo18, cifra similar a la descripta en nuestro trabajo. La IUE de novo es mencionada en numerosos trabajos (32%) que describen la cirugía con malla del compartimiento anterior6.

Una de las limitaciones de este estudio es el pequeño número de casos, que hace difícil encontrar asociación entre las variables analizadas, además de que no se estudiaron los prolapsos del compartimiento medio por representar un número muy pequeño para el análisis. Sin embargo, el tiempo de seguimiento medio y los resultados hallados son similares a los descriptos en los trabajos analizados.

La dispareunia es otra complicación que puede surgir luego de la cirugía con malla. En el estudio de González Palanca y colaboradores5 se informa un 35% de coitalgia

Se requeriría de una casuística mayor para poder arrojar datos con peso estadístico y establecer asociaciones significativas.

CONCLUSIONES En nuestra experiencia, la cirugía de corrección de prolapso de órganos pélvicos vía vaginal con malla presenta una baja tasa de complicaciones con buen porcentaje de corrección anatómica y curación, con poca recurrencia y alto grado de satisfacción de las pacientes en el seguimiento a corto plazo. Además, se registró un bajo porcentaje de IU de novo. BIBLIOGRAFÍA 1. Lamblin G,Van-Nieuwenhuyse A, Chabert P, LebailCarval K, Moret S, Mellier G. A randomized controlled trial comparing anatomical and functional outcome between vaginal colposuspension and transvaginal mesh. Int Urogynecol J. 2014 Jul; 25 (7): 961-70. 2. FDA Safety Communication: Update on serious complications associated with transvaginal placement of surgical mesh for pelvic organ prolapse. Issued on July 2011. www.fda.gov/medicaldevices/safety/ alertsandNotices/ucm262435.htm 3. Bump RC, Mattiasson A, Bø K, y cols. The standardization of terminology of female pelvic organ prolapse and pelvic floor dysfunction. Am J Obstet Gynecol. 1996 Jul; 175 (1): 10-7. 4. Srikrishna S, Robinson D, Cardozo L. Validation of the Patient Global Impression of Improvement (PGI-I) for urogenital prolapse. Int Urogynecol J. 2010 May; 21 (5): 523-8. 5. González Palanca S, Palmeiro Fernández G, Domínguez Salgado JC, y cols. Resultados de la cirugía de prolapsos vaginales con mallas de polipropileno. Progresos de Obstetricia y Ginecología. 2013; 56 (9): 453-61. 6. Ek M, Tegerstedt G, Falconer C. Urodynamic assessment of anterior vaginal wall surgery: a randomized comparison between colporraphy and transvaginal mesh. Neurourol Urodyn. 2010 Apr; 29 (4): 527-31. 7. Ellington DR, Richter HE. Indications, contraindications, and complications of mesh in surgical treatment of pelvic organ prolapse. Clin Obstet Gynecol. 2013 Jun; 56 (2): 276-88. 8. Maher C, Feiner B, Baessler K, Schmid C. Surgical management of pelvic organ prolapse in women. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30; (4): CD004014. 9. Abed H, Rahn DD, Lowenstein L, y cols.; Systematic Review Group of the Society of Gynecologic Surgeons. Incidence and management of graft erosion,

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017

wound granulation, and dyspareunia following vaginal prolapse repair with graft materials: a systematic review. Int Urogynecol J. 2011 Jul; 22 (7): 789-98. 10. Nguyen JN, Jakus-Waldman SM, Walter AJ, White T, Menefee SA. Perioperative complications and reoperations after incontinence and prolapse surgeries using prosthetic implants. Obstet Gynecol. 2012 Mar; 119 (3): 539-46. 11. Nieminen K, Hiltunen R, Takala T, y cols. Outcomes after anterior vaginal wall repair with mesh: a randomized, controlled trial with a 3 year follow-up. Am J Obstet Gynecol. 2010 Sep; 203 (3): 235.e1-8. 12. Gauruder-Burmester A, Koutouzidou P, Rohne J, Gronewold M, Tunn R. Follow-up after polypropylene mesh repair of anterior and posterior compartments in patients with recurrent prolapse. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2007 Sep; 18 (9): 1059-64. 13. Zapardiel Gutiérrez I, De la Fuente Valero J, Iniesta Pérez S, y cols. [Effectiveness evaluation of polypropylene mesh in the repair of urogenital prolapse in 106 patients] [Artículo en español]. Actas Urol Esp. 2008 Sep; 32 (8): 821-6. 14. Milani R, Salvatore S, Soligo M, Pifarotti P, Meschia M, Cortese M. Functional and anatomical outcome of anterior and posterior vaginal prolapse repair with prolene mesh. BJOG. 2005 Jan; 112 (1): 107-11. 15. Nieminen K, Hitunen R, Heiskanen E, y cols. Symptom resolution and sexual function after anterior vaginal wall repair with or without polypropylene mesh. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2008 Dec; 19 (12): 1611-6. 16. Firoozi F, Ingber MS, Moore CK, Vasavada SP, Rackley RR, Goldman HB. Purely transvaginal/ perineal management of complications from commercial prolapse kits using a new prostheses/grafts complication classification system. J Urol. 2012 May; 187 (5): 1674-9. 17. Van der Steen A, Van der Ploeg M, Dijkgraaf MGW, y cols. Protocol for the CUPIDO trials; multicenter randomized controlled trials to asses the value of combining prolapse surgery and incontinence surgery in patients with genital prolapse and evident stress incontinence (CUPIDO I) and in patients with genital prolapse and occult stress incontinence (CUPIDO II). BMC Women´s Health. 2010. 18. De Boer TA, Kluivers KB, Withagen MI, Milani AL, Vierhout ME. Predictive factors for overactive bladder symptoms after pelvic organ prolapse surgery. Int Urogynecol J. 2010 Sep; 21 (9): 1143-9.

ARTÍCULO ORIGINAL

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017 (32-41)

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ISSN 0327-3326

Incidencia de la disfunción eréctil en pacientes atendidos en la consulta de andrología Incidence of Erectile Dysfunction in Patients Treated in the Andrology Consultation Lizet Castelo Elías-Calles*, Jorge L. Calero Ricardo**, Yuri A. Domínguez*** *Especialista de Segundo grado en Endocrinología. Investigadora Auxiliar, CAD- INEN. **Lic. en Ciencias Pedagógicas. Investigador Auxiliar. ***Especialista de Segundo grado en Higiene y Epidemiología. Investigador Agregado, La Habana, Cuba.

Objetivos: Determinar la asociación entre el grado de severidad de la DE con factores de riesgo, enfermedades asociadas, variables clínicas, bioquímicas y hormonales, en pacientes atendidos en la consulta de andrología del Centro de Atención al Diabético (CAD). Materiales y métodos: Estudio observacional descriptivo, transversal, que incluyó a 385 pacientes >20 años de edad, atendidos durante el período comprendido entre 2009 y 2012. Variables estudiadas: clínicas, antropométricas, bioquímicas y hormonales. Estadígrafos: pruebas Chi2 (X2) y ANOVA (ANalysis Of VAriance). Resultados: El 82,9% era ≥50 años de edad, y un 95% padecía alguna enfermedad crónica. Predominaron los grados moderados y severos de DE (45% y 39%, respectivamente). Los diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se asociaron a la DE (p=0,042 y p=0,012; respectivamente). El consumo de alcohol fue común (69,9%). El índice de masa corporal, circunferencia de cintura, índice cintura/cadera, glucemia, colesterol total y triglicéridos fueron superiores a mayor grado de severidad de la DE. La testosterona total se asoció inversamente con una significación estadística (p=0,005). Las comorbilidades más frecuentes fueron las siguientes: diabetes tipo 2 (p<0,004), hipertensión arterial (p<0,007), obesidad (p<0,005) y Enfermedad de Peyronie (p<0,017). Conclusiones: Se halló una asociación directamente proporcional entre el grado de severidad de la DE con algunos de sus factores de riesgo y enfermedades crónicas frecuentes. Los niveles de testosterona fueron menores cuanto más severa era la DE. PALABRAS CLAVE: Disfunción sexual eréctil, enfermedades no transmisibles/factores de riesgo.

Recibido en agosto de 2016 - Aceptado en septiembre de 2016 Conflictos de interés: ninguno Correspondencia Email: liza.castelo@infomed.sld.cu

Objectives: To determine the relation between the ED severity level and the risk factors, related diseases, and clinical, biochemical and hormonal variables, in patients treated in the andrology consultation of Diabetic Care Center (CAD). Materials and methods: Observational, descriptive, and crosssectional study that included 385 patients, >20 years of age, who were treated between the years 2009 and 2012. Studied variables: clinical, anthropometric, biochemical, and hormonal. Statistic: Chi2 test (X2) and ANOVA (ANalysis Of VAriance). Results: 82.9% of the patients were ≥50 years of age, and 95% had a chronic disease. ED moderate and severe stages were predominant (45% and 39%, respectively). Diuretics and angiotensin converting enzyme inhibitors were associated to ED (p=0.042 and p=0.012; respectively). Alcohol intake was a common factor (69.9%). The higher the ED severity score, the higher the body mass index, waist circumference, waist to hip ratio, blood glucose, total cholesterol and triglyceride levels. Total testosterone was inversely associated to a statistical significance (p=0.005). The most frequent comorbidities were type 2 diabetes (p<0.004), high blood pressure (p<0.007), obesity (p<0.005), and Peyronie's disease (p<0.017). Conclusions: A directly proportional relationship between the ED severity score with some of the risk factors and frequent chronic diseases. The more severe the ED, the lower the testosterone levels. KEY WORDS: Erectile Sexual Dysfunction, Non-communicable Diseases/Risk Factors.

Received on August 2016 - Accepted on September 2016 Conﬂicts of interest: none

INTRODUCCIÓN La disfunción sexual eréctil (DE) constituye un problema de salud frecuente que afecta la calidad de vida, no sólo del hombre que la padece, sino también de su pareja. Puede generar pérdida de la autoestima y otros trastornos psicológicos que repercuten en la relación del individuo con su medio social1-3. Datos epidemiológicos recientes revelan una prevalencia elevada de la DE, que afecta a más de 150 millones de hombres en el mundo. Se estima que en los próximos 20 años dicha cifra se duplicará, llegando a alcanzar los 322 millones en el año 20254,5. Existe una asociación entre la DE, la edad y la presencia de comorbilidades1,4,6. Entre un 70% y un 80% de los sujetos presentan causas orgánicas (vasculares, neurológicas, endocrinológicas, farmacológicas, entre otras)4. No obstante, la mayoría presenta una DE mixta, con un origen inicialmente orgánico al que se suma un componente psicoafectivo y un sentimiento de miedo al fracaso que potencia y agrava la disfunción4-7. Muchas enfermedades no transmisibles (ENT), o sus factores de riesgo, se asocian con la DE. Su sustento fisiopatológico común es el daño vascular aterosclerótico7-13. La DE no es sólo una entidad de índole sexual; de hecho, se la considera un marcador subclínico de otras enfermedades (cardiovasculares, metabólicas, etc.) que repercuten negativamente en la salud del individuo14,15 La presente investigación tuvo como objetivo determinar la asociación entre el grado de severidad de la DE con factores de riesgo, enfermedades asociadas, parámetros clínicos, bioquímicos y hormonales. Este trabajo fue aprobado por el comité de ética institucional. MATERIALES Y MÉTODOS

criterios: edad, antecedentes patológicos personales (APP), hábito de fumar, consumo de alcohol, índice de masa corporal (IMC), circunferencia de cintura (Cc), circunferencia de cadera (Ccd) y grado de severidad de la DE, según el Índice Internacional de Función Eréctil (International Index Erectile Function, IIEF) abreviado. Se recogieron los resultados de glucemia en ayunas, colesterol total, triglicéridos, hormona folículo estimulante (follicle stimulating hormone, FSH), hormona luteotrópica (LH) y testosterona total. Los puntos de corte fueron tomados de los valores de referencia del laboratorio de INEN. La muestra total fue de 385 pacientes con DE, con una media de edad de 56,85 (±8,6) años. Análisis estadístico A partir de la información obtenida de la hoja de recogida de datos, se construyó una matriz de datos en Microsoft Office Excel® y se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 18. Se empleó en cada caso un intervalo de confianza del 95%, estableciendo un nivel de significación estadístico entre las variables para p<0,05. Se determinaron las estadísticas descriptivas de todas las variables incluidas en el estudio (frecuencias y proporciones expresadas en porcentajes) y se efectuaron análisis bivariados mediante las pruebas de Chi2 (X2) y de ANOVA (ANalysis Of VAriance) como estadísticos de contraste. RESULTADOS Respecto de la severidad de la DE, se observó un predominio de los individuos con una disfunción moderada (45%), seguido de severa (39%) y leve (16%). En la Tabla 1 se indica el grado de severidad de la DE según grupos etarios, donde sólo el grupo de 60-69 años presentó correlación con la severidad de la DE (11,7%; 40,6%; 47,7%; respectivamente). En los restantes grupos predominó el grado moderado (p=0,012) y la DE leve se comportó de forma inversa (Ver Tabla 1).

Se llevó a cabo un estudio observacional, descriptivo, de tipo transversal, con datos de las historias clínicas (HC) de varones atendidos por DE en la consulta de andrología del CAD, en el período comprendido entre enero de 2009 y diciembre de 2014. Se tomaron como muestras 385 HC que cumplieron con los siguientes

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Ligera N=60

Moderada

Severa

Total

valor 16% N=173 45% N=152 39% N=385 100% p*

Menos de 50

19,7

53,0

27,3

17,1

50 – 59

19,4

43,0

37,6

149

38,7

60 – 69

11,7

40,6

47,7

155

40,3

70 y más

73,3

26,7

3,9

Variables

Severidad de la DE Ligera

Moderada

Severa

Total

valor p*

Hábito de fumar (N=385) Fumador activo 0,012

10,9

47,8

41,3

Exfumador

Nuca fumó

23,8

10,0

42,0

18,5

108

44,4

48,0

12,9

37,1

243

63,3

0,048

Consumo de alcohol (N=385)

* Prueba de Chi cuadrado.

DA-BR

Tabla 1. Severidad de la DE según grupo de edades En el 95% del total de la muestra se recogió el antecedente de padecer alguna enfermedad crónica asociada. La diabetes mellitus (DM) tipo 2 fue la más representada (80,5%), seguida por la hipertensión arterial (HTA) (59,2%) y la cardiopatía isquémica (24,9%). La enfermedad arterial periférica (EAP) (2,6%) y la enfermedad cerebrovascular (ECV) (1,8%) fueron las menos frecuentes (Gráfico 1). Los resultados sobre hábitos tóxicos se registran en la Tabla 2, en la que se muestra que 268 (69,9%) pacientes refirieron ingerir bebidas alcohólicas al menos una vez por semana (bebedor social) y 43 (11,1%) pacientes eran adictos al alcohol. Aquellos que refirieron una ingesta diaria (dependiente alcohólico-bebedor de riesgo) mostraron un incremento progresivo de la severidad de su DE (11,6%; 44,2% y 44,2%; respectivamente), sin significación estadística.

11,6

44,2

11,1

Bebedor social

13,8

127

47,4

104

38,8

268

69,9

Abstemio

24,3

36,5

39,2

19,0

0,170

* Prueba de Chi cuadrado. Ref.: DA-BR, Dependiente Alcohólico-Bebedor de Riesgo

Tabla 2. Distribución de pacientes con hábitos tóxicos, según grado de severidad de la DE El grupo de los no fumadores fue el más representado, conformado por 243 (63,3%) pacientes. Al correlacionar este hábito tóxico con el grado de severidad de la DE se evidencia que en los exfumadores se incrementó el porcentaje de casos al aumentar la severidad de la DE (10%, 42% y 48%, respectivamente). Los valores antropométricos evidencian un IMC promedio de 26,8 kg/m2, circunferencia de cintura de 98,52 cm e índice cintura/cadera de 1,02 metros, por encima de los puntos de corte considerados como normales. Severidad de la DE

ECNT

Ligera

Moderada

Severa

valor p*

DM-1(n=20)

20,0

55,0

25,0

0,067

DM-2 (n=310)

16,2

139

44,8

121

39,0

0,004

HTA (n=228)

13,2

43,0

100

43,8

0,007

CI (n=96)

14,6

35,4

50,0

0,004

Obesidad (n=81)

16,0

38,3

45,7

0,005

E. Peyronie Zn=83)

18,1

34,9

47,0

0,017

HPB (n=11)

9,1

36,4

54,5

0,071

EAP (n=10)

40,0

60,0

0,213

ECV (n=7)

57,1

42,9

0,062

Otros APP (n=93)

46,2

37,7

0,081

100 90

80,5

80 70 59,2

24,9

21,6

21,4

24,2

2,9

2,6

1,8

HPB

EAP

ECV

0 DM-2

HTA

DM-1

Otros

Ref: DM-2, Diabetes mellitus tipo 2; HTA, hipertensión arterial; CI,cardiopatía isquémica; EP, Enfermedad de Peyronie; Ob, Obesidad; DM-1, Diabetes mellitus tipo 1; HPB, Hipertrofia Prostática Benigna; EAP, Enfermedad Arterial Periférica; ECV, Enfermedad Cerebrovascular; APP, Antecedentes Patológicos Personales.

Gráfico 1. Pacientes según padecimiento de enfermedades crónicas (n=367)

* Prueba de Chi cuadrado. Ref: DM-2, Diabetes mellitus tipo 2; HTA, hipertensión arterial; CI,cardiopatía isquémica; EP, Enfermedad de Peyronie; Ob, Obesidad; DM-1, Diabetes mellitus tipo 1; HPB, Hipertrofia Prostática Benigna; EAP, Enfermedad Arterial Periférica; E CV, Enfermedad Cerebrovascular; APP, Antecedentes Patológicos Personales.

Tabla 3. Distribución de pacientes según tipo de enfermedad crónica y el grado de severidad de la DE Las variables bioquímicas muestran niveles elevados de glucemia en ayunas (7,60 mmol/L [±] 2,94) y cifras de colesterol dentro de límites normales (4,97 mmol/L

[±] 1,34), a diferencia de los triglicéridos ligeramente elevados (2,04 mmol/L [±] 1,26). El valor medio de testosterona fue inferior a la normalidad (9,35 nmol/L [± 5,82]), con FSH y LH normales. En la correlación entre el estado nutricional y el grado de severidad de la DE, se observa sobrepeso en el 66,2% de los casos (255 pacientes). Los obesos mostraron mayor asociación con el grado de severidad de la DE (16,0%; 38,3%; 45,7%; respectivamente), sin significación estadística. De forma casi homogénea, se comportó la cintura abdominal (normal, aumentada y obesidad abdominal: 35,3%; 28,6%; 36,1%; respectivamente), aunque se correlacionó en mayor medida con la severidad de la DE, y al evaluar el índice cintura/cadera hubo un predominio de la categoría aumentada en los grados moderado a severo de DE, sin significación estadística para ambas variables. El Gráfico 2 muestra una correlación directa de las enfermedades crónicas y la severidad de la DE (p=0,017). Asimismo, la Tabla 4 refiere que en la DM tipo 2 predominaron los grados moderados (44,8%) y severos (39,0%), con significación estadística (p=0,004). La cardiopatía isquémica se incrementó proporcional al grado de severidad de la disfunción (14,6%; 35,4%; 50,0%; respectivamente), con significación estadística (p=0,004), seguida por la HTA (13,2%; 43%; 43,8%; respectivamente), con significación estadística (p=0,007) y la obesidad (16,0%; 38,3%; 45,7%; respectivamente) (p=0,005). La Enfermedad de Peyronie (18,1%; 34,9%; 47%; respectivamente) y la Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) (9,1%; 36,4%; 54,5%; respectivamente) mostraron una distribución similar, sin significación estadística. 200 6

175 150

con ECT sin ECT

167

5 147

125 100 75 50

7 53

25 0 p=0,017

Ligera

Moderada

Severa

Gráfico 2. Distribución según presencia o no de enfermedades crónicas y grado de severidad de la DE (n=385)

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017

(n=385)

Variables

valor p*

Antropométricas IMC

26,8

4,01

98,52

11,57

159

1,02

0,30

0,87

1,22

0,35

Glucemia

7,60

2,94

3,10

17,9

Colesterol total

4,97

1,34

1,62

14,25

12,63

Triglicérido

2,04

1,26

0,69

12,64

11,95

Testosterona

9,35

5,82

1,21

39,90

38,69

FSH

7,52

4,15

1,50

36,46

34,96

6,36

3,20

0,99

27,20

26,21

Circ. de la cintura Índice C/Cd

44,94

28,94

Bioquímicas

* Prueba de Chi cuadrado. Ref.: DA-BR, Dependiente Alcohólico-Bebedor de Riesgo

Tabla 4. Distribución de pacientes con hábitos tóxicos, según grado de severidad de la DE Los medicamentos más consumidos por la población objeto de estudio fueron la insulina (50,9%) y los hipoglucemiantes orales (35%). Sin embargo, se incrementó de manera proporcional la severidad de la DE con el empleo de hipotensores, particularmente, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los diuréticos (0,012 y 0,042, respectivamente). Las variables bioquímicas y hormonales, según el grado de severidad de la DE, mostraron un incremento proporcional a los valores de glucemia, colesterol, triglicéridos, LH y FSH, aunque sólo el valor de triglicéridos tuvo significación estadística (p=0,018). Sin embargo, esta distribución fue inversa a los niveles de testosterona total plasmática, con significación estadística (p=0,005) (Gráfico 3). Al correlacionar los parámetros bioquímicos con la severidad de la DE, se indica que sólo los triglicéridos exhibieron un aumento proporcional al grado de severidad (13,3%; 39,8%; 47,0%; respectivamente) y con significación estadística (p=0,018) (Ver Gráfico 3). En la Tabla 5 se aprecia un predominio de individuos con valores bajos de testosterona total (298 pacientes). Al correlacionarlos según el grado de severidad de la DE, aquellos con déficit de testosterona fueron más afectados, de manera proporcional al grado de severidad de la disfunción.

Ligera Moderada Severa

10,35 9,31

7,33

8,86

7,65 7,62

7,43 7,48 6,01 4,75 4,86

6,64

5,19

2,3

1,84 1,89

Glucemia p=0,903

6,22

7,98

Col. Total p=0,160

TG p=0,018

Test total p=0,005

LH p=0,430

FSH p=0,959

Gráfico 3. Valores promedios de las variables bioquímicas y hormonales según severidad de la DE (n=385) Ligera

Moderada

Severa

Testosterona disminuida (n=298)

61,7

136

78,6

125

82,2

Testosterona normal (n=87)

38,3

21,4

17,8

Total

100

173

100

152

100

valor p* 0,005

* Prueba de Chi cuadrado.

Tabla 5. Severidad de la DE según grupo de edades DISCUSIÓN La edad es una variable biológica vinculada con la aparición de enfermedades crónicas. En la DE, esta variable es dependiente no sólo de su aparición sino también de la severidad. Feldman y colaboradores3, en su estudio MMAS (Massachusetts Male Aging Study), reflejan que el 52% de los hombres de 40 a 70 años de edad presentan algún grado de DE (mínimo: 17%; moderada: 25,5%; severa: 10,5%). Su incidencia aumenta con la edad (39% a los 40 años; 48% a los 50 años; 57% a los 60 años; 67% a los 70 años; 75% a los 80 años). En la presente investigación predominó la DE en pacientes mayores de 50 años de edad1-4. La severidad de la DE es multicausal y la presencia de comorbilidades comparten factores fisiopatológicos comunes como la disfunción endotelial, la aterosclerosis, alteraciones metabólicas y hormonales. En un estudio de 1.464 pacientes con disfunción sexual con factores de riesgo y comorbilidades médicas en Egipto, El-Sakka comunicó un 96,6% (1.414 pacientes)

de DE. En el 10,2% fue leve, seguido de un 41% y 48,8% de moderada y severa, respectivamente16. De forma similar, en el presente estudio existió un predominio de los grados moderados y severos, relacionado con la edad y enfermedades crónicas como la DM, HTA, obesidad o enfermedades genitourinarias -enfermedad de Peyronie e hipertrofia prostática benigna-. Sin embargo, los resultados fueron inversos a los comunicados por Fragas y colaboradores, donde los mayores porcentajes se registraron en la DE leve y moderada. Se estima que la DE inducida por fármacos afecta al 25% de los varones. Los diuréticos y los β-bloqueadores son los fármacos hipotensores más relacionados14,15,17,18, aunque a menudo se citan los anticálcicos y los IECA18. Éstos reducen la presión arterial pélvica, vital para la rigidez del pene19-21. No obstante, predominó el uso de insulina e hipoglucemiantes orales, que no suelen estar vinculados a la génesis de la DE21. El tabaquismo3,5,23-27 y el consumo de alcohol son factores de riesgo relacionados con la aparición y la severidad de la DE18-22. Contrario a lo comunicado en otros estudios23,24, esta investigación encontró que el 81% de los varones con DE consumían bebidas alcohólicas. Sin embargo, El-Sakka encontró que el 55,9% (819 pacientes) refirieron nunca haber fumado16. Además, señaló una mayor correlación de la severidad de la DE en los exfumadores que en los fumadores activos. El autor expresa que el fenómeno podría estar relacionado con una mayor activación del eje hipotálamo-hipofisariotesticular en los fumadores con el incremento de la concentración sérica de testosterona total, libre y biodisponible25-27. Este hallazgo es similar al encontrado en la investigación. Cabe señalar la posibilidad de un sesgo de información. Dentro de las variables antropométricas, la distribución de la grasa, la circunferencia de cintura representa la más significativa por su relación con la aparición de complicaciones cardiovasculares por disfunción endotelial e insulinorresistencia1,2,28, con el consiguiente daño en la relajación del músculo liso, incluido cuerpos cavernosos y probabilidad de generar DE4,5. Otras teorías proclaman que el aumento sérico de la adipocitoquina leptina interfiere con la acción de la LH, al inhibir la liberación de andrógenos. En éste se incrementa la actividad de la aromatasa en el tejido adiposo visceral, que conduce a mayores niveles de estradiol circulante, y, por tanto, a la supresión de la producción de

testosterona por un mecanismo de feedback negativo. En los hombres con obesidad abdominal, el déficit de testosterona disminuye la lipólisis, con mayor depósito graso y resistencia a la insulina, que a su vez genera dislipidemia, hiperglucemia, HTA, disfunción endotelial y enfermedad vascular5,6,16,29. El aumento del IMC se asocia con estilos de vida inadecuados y con enfermedades crónicas aterogénicas. El-Sakka comunicó que el 72% de los pacientes con DE presentaba sobrepeso u obesidad. García-Malpartida y colaboradores16,22 -y en la presente investigaciónencontraron una correlación directa y proporcional al grado de severidad de la DE en aquellos individuos obesos. La asociación entre DLP y DE en humanos fue originalmente atribuida a la aterosclerosis de las arterias pélvicas por Sullivan y colaboradores29. La administración de agentes hipolipemiantes mejora la DE en hombres con DLP al mejorar la disfunción endotelial30. La DE se asocia con la hipercolesterolemia entre un 21% y un 48%22-30, y aunque el vínculo con la hipertrigliceridemia es controversial se informa entre un 14,7% y un 21% para la hipertrigliceridemia31, hallazgo de la presente investigación. De forma similar, el estado de hiperglucemia crónica causado por la DM ejerce efectos tóxicos a nivel celular y orgánico, originando complicaciones microvasculares y macrovasculares e incremento de la actividad del sistema nervioso simpático que conduce a un aumento del tono del músculo liso de los cuerpos cavernosos, mantiene el estado de flacidez del pene y dificulta su erección10,32. La prevalencia elevada de DM se ha incrementado en los últimos años, hasta ser declarada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una de las grandes pandemias del presente siglo33. La prevalencia de DE entre hombres diabéticos varía del 25% al 90%, en diferentes series34-36. Las razones expuestas para tal diferencia no son claras y se sustentan, sobre todo, en diferencias metodológicas, características poblacionales, tipo y tiempo de evolución de la DM, etc. Datos poblacionales iniciales del estudio MMAS documentan un 28% de prevalencia de DE, ajustada para la edad, entre pacientes con DM3. Recientemente, el Canadian Study of Erectile Dysfunction (CANSED), en un estudio transversal de casi 4.000 hombres en atención primaria, demostró que la DM aumenta más de 3 veces la probabilidad de DE, después de ajustar

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por edad y otros factores distractores37. Otros estudios describen que la DE es más grave y ocurre más temprano en hombres con DM que en sujetos sin DM, pareados por edad6,33,38. En nuestra investigación se registró un 80,5% de pacientes con DM con DE. Un rol semejante se les adscribe a ambos factores en la patogenia de la DE en hombres con síndrome metabólico (SMe) y obesidad, dos comorbilidades que presentan con frecuencia los pacientes con DM tipo 2. La disfunción endotelial es considerada actualmente como evento iniciador de la aterosclerosis, y diversos estudios recientes sugieren la asociación entre DE, disfunción endotelial y aterosclerosis. Por ello, el diagnóstico de DE se ha valorado como un posible evento centinela de enfermedad coronaria en hombres asintomáticos con DM tipo 2 o SMe18,21,22,36,38-41. Por todo ello, no resultó sorpresivo encontrar en la población objeto de estudio un elevado número de pacientes con DM. Algo similar pudo suceder con los pacientes hipertensos, entidad con alta morbilidad en la población cubana y muy asociada a la DM. Otros mecanismos implicados en la DE incluyen valores bajos de testosterona42-53. La HTA se ha aceptado universalmente como factor de riesgo de DE4-6,55-61. En la presente investigación, el 59,2% de los sujetos eran hipertensos y con mayor severidad de la DE. Junto a la DM y la HTA, se encontró que la cardiopatía isquémica y la obesidad fueron las condiciones médicas más comunes asociadas con la DE, que pudieran ser responsables de la mala calidad de las erecciones y de poner en peligro la vida del paciente, en correspondencia con otras investigaciones4-7,15,20,62,63. Zorgniotti mostró la similitud entre las arterias cavernosas y las coronarias, esencialmente dada por la falta de circulación colateral63, en tanto que Chien y Schwarz descubrieron que la paraoxonasa-1 (PON-1), una enzima asociada a las lipoproteínas de alta densidad, son moléculas con propiedades antiateromatosas y previenen la ateromatosis sistémica, moléculas que se encuentran disminuidas en enfermos con DE64. Por su parte, un amplio cuerpo de evidencias científicas ha argumentado el papel central de la disfunción endotelial como factor etiológico en la enfermedad vascular periférica sistémica, incluido la DE, de ahí que actualmente se sugiera que esta condición sea un marcador temprano de aterosclerosis

y de enfermedad vascular sistémica silente, incluido la cardiopatía isquémica14-16. El papel de la testosterona sobre la libido y la función eréctil ha sido bien documentado4,44,43,46. Muchas investigaciones difieren en los valores de testosterona y su asociación con la presencia y la severidad de la DE, tal vez relacionado con la metodología. Esta investigación utiliza 10,4 nmol/l, valor aceptado por el laboratorio de INEN -donde se desarrolló esta investigación. En cambio, O’Connor y colaboradores49 comunicaron valores de testosterona total inferiores a 8 nmol/l en el 43% de los casos con DE y una asociación entre ésta y la severidad de la DE cuando los valores eran inferiores a este punto de corte48. En este estudio se halló una media de testosterona total de 9,35 nmol/l, inferior al punto de corte, con predominio de individuos con testosterona baja (77,4%), y la severidad de la DE se correlacionó con el déficit de testosterona. Limitaciones del estudio. No se pudo determinar la función tiroidea y la prolactina en todos los casos. CONCLUSIONES Los grados de severidad de la DE predominante fueron los moderados y severos. La edad cronológica, el consumo de bebidas alcohólicas, el ser exfumador, la obesidad, la circunferencia de cintura, el índice cintura/ cadera y el consumo de medicamentos hipotensores (diuréticos e IECA) fueron los factores de riesgo con asociación directamente proporcional a la severidad de la DE. Se recomienda realizar investigaciones prospectivas que incluyan otros estudios hormonales. El presente trabajo está dedicado a la memoria del Dra. Lizet Castelo, Fallecida el pasado 31 de diciembre del 2016. Nuestra estimada colega del Instituto Nacional de Endocrinología de la Habana, Cuba, con quien realizamos esta investigación.

BIBLIOGRAFÍA 1. Wespes E, Amar E, Eardley F, y cols. Guía clínica sobre la disfunción sexual masculina: disfunción eréctil y eyaculación precoz. European Association of Urology. 2010: 842-99. 2. Puigvert Martínez A, Pomerol Monseny JM, Martín Morales A. Documento de consenso sobre disfunción eréctil. Comunicación Médica S.A., Madrid, 2013. https://boticariabrighton.files.wordpress.com/2013/12/ consenso-disfuncic3b3n-erc3a9ctil-completo-2.pdf 3. Feldman HA, Johannes CB, Derby CA, y cols. Erectile dysfunction and coronary risk factors: prospective results from the Massachusetts male aging study. Prev Med. 2000 Apr; 30 (4): 328-38. 4. Bhasin S, Enzlin P, Coviello A, Basson R. Sexual dysfunction in men and women with endocrine disorders. Lancet. 2007 Feb 17; 369 (9561): 597-611. 5. Corona G, Rastrelli G, Maseroli E, Forti G, Maggi M. Sexual function of the ageing male. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013 Aug; 27 (4): 581-601. 6. Castelo E, Calle L, Licea Puig ME. Disfunción Sexual Eréctil en Hombres con Diabetes Mellitus. En: Salud, malestares y problemas sexuales. Textos y Contextos. Compiladoras: Ada C Alfonso Rodríguez, Beatriz Torres Rodríguez, Neida Méndez Gómez. 2014. VIII.22_59. Editorial CENESEX. 7. Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K. Diabetes and sexual dysfunction: current perspectives. Diabetes Metab Syndr Obes. 2014 Mar 6; 7: 95-105. 8. Wang C, Jackson G, Jones TH, y cols. Low testosterone associated with obesity and the metabolic syndrome contributes to sexual dysfunction and cardiovascular disease risk in men with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011 Jul; 34 (7): 1669-75. 9. Ríos R, Jara N, Ratkman B, y cols. Prevalence of hypogonadism in a male population below 60 years of age with metabolic syndrome. Advances in Andrology. 2015; 9: 214-7. 10. Beatrice AM, Dutta D, Kumar M, y cols. Testosterone levels and type 2 diabetes in men: current knowledge and clinical implications. Diabetes Metab Syndr Obes. 2014 Oct 20; 7: 481-6. 11. Traish AM, Guay AT. Are androgens critical for penile erection in humans? Examining the clinical and

preclinical evidence. J Sex Med. 2006 May; 3 (3): 382404; discussion 404-7. 12. Salom MG, Jabaloyas JM. [Testosterone deficit syndrome and erectile dysfunction] [Artículo en español]. Arch Esp Urol. 2010 Oct; 63 (8): 663-70. 13. Rosenfeld RV. Andropausia o deficiencia androgénica del adulto mayor. Rev Med Clin Condes. 2009; 20 (2): 161-5. 14. Chang ST, Chu CM, Hsu JT, y cols. Independent determinants of coronary artery disease in erectile dysfunction patients. J Sex Med. 2010 Apr; 7 (4 Pt 1): 1478-87. 15. Jackson G, Rosen RC, Kloner RA, y cols. The second Princeton consensus on sexual dysfunction and cardiac risk: new guidelines for sexual medicine. J Sex Med. 2006 Jan; 3 (1): 28-36; discussion 36. 16. El-Sakka AI. Erectile dysfunction, depression, and ischemic heart disease: does the existence of one component of this triad necessitate inquiring the other two? J Sex Med. 2011 Apr; 8 (4): 937-40; quiz 941. 17. Yassin AA, Akhras F, El-Sakka AI, Saad F. Cardiovascular diseases and erectile dysfunction: the two faces of the coin of androgen deficiency. Andrologia. 2011 Feb; 43 (1): 1-8 18. Maroto-Montero JM, Portuondo-Maseda MT, Lozano-Suárez M, y cols. [Erectile dysfunction in patients in a cardiac rehabilitation program] [Artículo en inglés, español]. Rev Esp Cardiol. 2008 Sep; 61 (9): 917-22. 19. Grove R, McBride O, Slade T. Towards DSM-V: exploring diagnostic thresholds for alcohol dependence and abuse. Alcohol Alcohol. 2010 Jan-Feb; 45 (1): 45-52. 20. Jackson G, Boon N, Eardley I, y cols. Erectile dysfunction and coronary artery disease prediction: evidence-based guidance and consensus. Int J Clin Pract. 2010 Jun; 64 (7): 848-57. 21. García-Malpartida K, Mármol R, Jover A, Gómez-Martínez MJ, y cols. Relationship between erectile dysfunction and silent myocardial ischemia in type 2 diabetic patients with no known macrovascular complications. J Sex Med. 2011 Sep; 8 (9): 2606-16. 22. Dişsiz M, Oskay ÜY. Evaluation of sexual functions in Turkish alcohol-dependent male. J Sex Med. 2011 Nov; 8 (11): 3181-7.

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017

23. Ahn TY, Park JK, Lee SW, y cols. Prevalence and risk factors for erectile dysfunction in Korean men: results of an epidemiological study. J Sex Med. 2007 Sep; 4 (5): 1269-76. 24. Malavige LS, Jayaratne SD, Kathriarachchi ST, Sivayogan S, Fernando DJ, Levy JC. Erectile dysfunction among men with diabetes is strongly associated with premature ejaculation and reduced libido. J Sex Med. 2008 Sep; 5 (9): 2125-34. 25. Gades NM, Nehra A, Jacobson DJ, y cols. Association between smoking and erectile dysfunction: a population-based study. Am J Epidemiol. 2005 Feb 15; 161 (4): 346-51. 26. Funabashi T, Sano A, Mitsushima D, Kimura F. Nicotine inhibits pulsatile luteinizing hormone secretion in human males but not in human females, and tolerance to this nicotine effect is lost within one week of quitting smoking. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jul; 90 (7): 3908-13. 27. Mohr BA, Guay AT, O'Donnell AB, McKinlay JB. Normal, bound and nonbound testosterone levels in normally ageing men: results from the Massachusetts Male Ageing Study. Clin Endocrinol (Oxf ). 2005 Jan; 62 (1): 64-73. 28. Foresta C, Caretta N, Corona G, y cols. Clinical and metabolic evaluation of subjects with erectile dysfunction: a review with a proposal flowchart. Int J Androl. 2009 Jun; 32 (3): 198-211. 29. Sullivan ME, Keoghane SR, Miller MA. Vascular risk factors and erectile dysfunction. BJU Int. 2001 Jun; 87 (9): 838-45. 30. Saltzman EA, Guay AT, Jacobson J. Improvement in erectile function in men with organic erectile dysfunction by correction of elevated cholesterol levels: a clinical observation. J Urol. 2004 Jul; 172 (1): 255-8. 31. Heruti R, Arbel Y, Steinvil A, y cols. Pure hypertriglyceridemia might be associated with erectile dysfunction: a pilot study. J Sex Med. 2008 May; 5 (5): 1230-6. 32. Hidalgo-Tamola J, Chitaley K. Review type 2 diabetes mellitus and erectile dysfunction. J Sex Med. 2009 Apr; 6 (4): 916-26. 33. World Health Statistics 2011. World Health Organization (WHO). Disponible en http://

www.who.inft/healthinfo/statistics/mortality/en/. Consultado enero 10, 2012. 34. Khoo EM, Tan HM, Low WY. Erectile dysfunction and comorbidities in aging men: an urban cross-sectional study in Malaysia. J Sex Med. 2008 Dec; 5 (12): 2925-34. 35. Teles AG, Carreira M, Alarcão V, y cols. Prevalence, severity, and risk factors for erectile dysfunction in a representative sample of 3,548 Portuguese men aged 40 to 69 years attending primary healthcare centers: results of the Portuguese erectile dysfunction study. J Sex Med. 2008 Jun; 5 (6): 1317-24. 36. Baumhäkel M, Schlimmer N, Kratz M, Hackett G, Jackson G, Böhm M. Cardiovascular risk, drugs and erectile function – a systematic analysis. Int J Clin Pract. 2011 Mar; 65 (3): 289-98. 37. Grover SA, Lowensteyn I, Kaouache M, y cols. The prevalence of erectile dysfunction in the primary care setting: importance of risk factors for diabetes and vascular disease. Arch Intern Med. 2006 Jan 23; 166 (2): 213-9. 38. Borges R, Temido P, Sousa L, y cols. Metabolic syndrome and sexual (dys)function. J Sex Med. 2009 Nov; 6 (11): 2958-75. 39. Koca O, Calışkan S, Oztürk Mİ, Güneş M, Kılıçoğlu G, Karaman MI. Vasculogenic erectile dysfunction and metabolic syndrome. J Sex Med. 2010 Dec; 7 (12): 3997-4002. 40. El-Sakka AI, Morsy AM, Fagih BI. Severity of erectile dysfunction could predict left ventricular diastolic dysfunction in patients without overt cardiac complaint. J Sex Med. 2011 Sep; 8 (9): 2590-7. 41. Malavige LS, Levy JC. Erectile dysfunction in diabetes mellitus. J Sex Med. 2009 May; 6 (5): 123247. 42. Wu FC, Tajar A, Beynon JM, y cols; EMAS Group. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med. 2010 Jul 8; 363 (2): 123-35. 43. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R, y cols; International Society of Andrology (ISA); International Society for the Study of Aging Male (ISSAM); European Association of Urology (EAU); European Academy of Andrology (EAA); American Society of Andrology (ASA). Investigation, treatment, and

monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA, and ASA recommendations. J Androl. 2009 Jan-Feb; 30 (1): 1-9. 44. Dhindsa S, Miller MG, McWhirter CL, y cols. Testosterone concentrations in diabetic and nondiabetic obese men. Diabetes Care. 2010 Jun; 33 (6): 1186-92. 45. Morgentaler A, Miner MM, Caliber M, Guay AT, Khera M, Traish AM. Testosterone therapy and cardiovascular risk: Advances and controversies. Mayo Clin Proc. 2015; 90 (2): 224-5. 46. Buvat J, Maggi M, Gooren L, y cols. Endocrine aspects of male sexual dysfunctions. J Sex Med. 2010 Apr; 7 (4 Pt 2): 1627-56. 47. Haring R, Völzke H, Steveling A, y cols. Low serum testosterone levels are associated with increased risk of mortality in a population based cohort of men aged 20-79. Eur Heart J. 2010 Jun; 31 (12): 1494-501. 48. Jackson G. Testosterone deficiency syndrome (TDS) and the heart. Eur Heart J. 2010 Jun; 31 (12): 1436-7. 49. O’Connor DB, Lee DM, Corona G, y cols.; European Male Ageing Study Group. The relationships between sex hormones and sexual function in middle-aged and older European men. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Oct; 96 (10): E1577-87. 50. Golden SH, Robinson KA, Saldanha I, Anton B, Ladenson PW. Clinical review: Prevalence and incidence of endocrine and metabolic disorders in the United States: a comprehensive review. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Jun; 94 (6): 1853-78. 51. Tajar A, Forti G, O’Neill TW, y cols.; EMAS Group. Characteristics of secondary, primary, and compensated hypogonadism in aging men: evidence from the European Male Ageing Study. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Apr; 95 (4): 1810-8. 52. Dandona P, Rosenberg MT. A practical guide to male hypogonadism in the primary care setting. Int J Clin Pract. 2010 May; 64 (6): 682-96. 53. Isibasi-Carrillo LF, Rivera-López E, VergaraLópez A, Guillén-González MA. Valoración del hipogonadismo bioquímico y clínico en hombres adultos con diabetes mellitus tipo 2. Revista de Endocrinología y Nutrición. 2010 Jul-Sep; 18 (3): 141-5.

54. Carson CC 3rd, Rosano G. Exogenous testosterone, cardiovascular events, and cardiovascular risk factors in elderly men: a review of trial data. J Sex Med. 2012 Jan; 9 (1): 54-67. 55. Karavitakis M, Komninos C, Simaioforidis V, y cols. The relationship between androgens, regulators of collagen metabolism, and Peyronieâ&#x20AC;&#x2122;s disease: a case control study. J Sex Med. 2010 Dec; 7 (12): 4011-7. 56. Schipilliti M, Caretta N, Palego P, Selice R, Ferlin A, Foresta C. Metabolic syndrome and erectile dysfunction: the ultrasound evaluation of cavernosal atherosclerosis. Diabetes Care. 2011 Aug; 34 (8): 1875-7. 57. Corona G, Monami M, Rastrelli G, y cols. Is metabolic syndrome a useless category in subjects with high cardiovascular risk? Results from a cohort study in men with erectile dysfunction. J Sex Med. 2011 Feb; 8 (2): 504-11. 58. Quinta Gomes AL, Nobre P. Personality traits and psychopathology on male sexual dysfunction: an empirical study. J Sex Med. 2011 Feb; 8 (2): 461-9. 59. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, y cols.; Task Force, Endocrine Society. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jun; 95 (6): 2536-59. 60. Zorgniotti AW. Potency problems in cardiac patients and arteriopathy. In: Kirby RS, Carson C, Webster GD, eds. Impotence diagnosis and management of male erectile dysfunction. Chapt. 27. Oxford: Butterworth Heinemann Ltd.; 1991: 232-6. 61. Chien CV, Schwarz ER. Erectile dysfunction: risk factor or manifestation of cardiovascular disease? Int J Impot Res. 2007 Sep-Oct; 19 (5): 446-7.

Rev. Arg. de Urol. Âˇ Vol. 82 (1) 2017

ARTÍCULO ORIGINAL

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017 (42-46)

ORIGINAL ARTICLE

ISSN 0327-3326

Patrones de tratamiento en cáncer de próstata en un hospital de comunidad Treatment Patterns for Prostate Cancer in a Tertiary Care Academic Center LLeandro Blas, Pablo Contreras, Mauro Mieggi, Maximiliano Ringa, Gonzalo Vitagliano, Carlos Ameri Servicio de Urología Hospital Alemán de Buenos Aires, CABA, Argentina.

Objetivos: Si bien existen guías de práctica clínica para el cáncer de próstata localizado, debido a la falta de evidencia de alto nivel que apoye un tratamiento activo por sobre otro, el tratamiento de dicha enfermedad sigue siendo muy variable. El objetivo de este trabajo es revisar las estrategias de tratamiento seguidas en un hospital de alta complejidad. Materiales y métodos: Se llevó a cabo una revisión de los pacientes con cáncer de próstata localizado diagnosticados entre enero de 2011 y junio de 2016, y su tratamiento. Se analizaron las variables demográficas y los tratamientos seguidos en función de la edad: grupo 1 (menores de 60), grupo 2 (entre 61 y 75) y grupo 3 (mayores de 75 años). Resultados: De los 396 pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata localizado se analizaron los 335 tratados. En total, 18,2% recibió prostatectomía radical (PR), 12,3% terapia primaria de privación de andrógenos (primary androgen deprivation therapy, ADT), 46% radioterapia (RT), 9,8% vigilancia activa (VA), 9,5% ADT más RT y 4,2% braquiterapia (BT). Grupo 1: 83 pacientes con edad promedio de 54,62 años (45-59 años), antígeno prostático específico (prostate-specific antigen, PSA) promedio de 8,67 ng/dl. El 37,3% recibió PR, 6% ADT, 32,5% RT, 6% BT, 14,6% VA y 3,6% ADT más RT. Grupo 2: 185 pacientes con edad promedio de 68,78 años, PSA promedio de 10,8 ng/dl. El 15,7% recibió PR, 9,7% ADT, 50,8% RT, 4,3% BT, 10,3% VA y 9,2% ADT más RT. Grupo 3: 67 pacientes con edad promedio de 79,73 años, PSA promedio de 17,6 ng/dl. El 1,5% recibió PR, 26,9% ADT, 49,2% RT, 1,5% BT, 3,0% VA y 17,9% ADT más RT. Conclusiones: En el grupo 1 la PR y RT fueron los tratamientos más elegidos, seguidos de VA; en el grupo 2 se observa una amplia mayoría de tratamiento radiante; y el grupo 3 muestra una clara tendencia hacia las terapias no quirúrgicas por sobre la cirugía.

Objectives: Although there are clinical practice guidelines for localized prostate cancer, the lack of high-grade evidence to support one active treatment over another, the treatment remains highly variable. Our objective is to review the treatment strategies followed in a tertiary care universitary hospital. Materials and methods: A review of patients with localized prostate cancer diagnosed between January 2011 and June 2016 and their treatment was performed. We analyzed demographic variables, treatments and were distributed arbitrarily according to age: group 1 (under 60), group 2 (between 61 and 75) and group 3 (over 75 years). Results: In all 396 patients were diagnosed with prostate cancer, 335 treated were analyzed. In all, 18.2% received radical prostatectomy (RP), 12.3% primary androgen deprivation therapy (ADT), 46% radiation therapy (RT) and 9.8% active surveillance (AS), 9.5% ADT + RT and 4.2% brachytherapy (BT). Group 1: 83 patients with mean age of 54.62 years (45-59 years), mean PSA 8.67 ng/dl. 37.3% performed RP, 6% ADT, 32.5% RT, 6% BT, 14.6% AS and 3.6% ADT + RT. Group 2: 185 patients with mean age of 68.78 years, mean PSA 10.8 ng/dl. 15.7% performed RP, 9.7% ADT, 50.8% RT, 4.3% BT, 10.3% AS and 9.2% ADT + RT. Group 3: 67 patients with mean age 79.73 years, mean PSA 17.6 ng/dl. 1.5% performed RP, 26.9% ADT, 49.2% RT, 1.5% BT, 3.0% AS and 17.9% ADT + RT. Conclusions: In group 1 RP and RT were the most chosen treatments, followed by AS; in group 2, a great majority of RT was observed; and group 3 showed a clear tendency towards non-surgical therapies. KEY WORDS: Prostate Cancer, Aged, Treatment.

PALABRAS CLAVE: cáncer de próstata, gerontes, tratamiento.

Recibido en agosto de 2016 - Aceptado en agosto de 2016 Conflictos de interés: ninguno Correspondencia Email: leandro.blas85@hotmail.com.ar

Received on August 2016 - Accepted on August 2016 Conﬂicts of interest: none

INTRODUCCIÓN El cáncer de próstata es la neoplasia maligna más frecuente en el sexo masculino luego del cáncer de piel. La incidencia bruta de cáncer de próstata en Argentina varía entre 41,71 y 68,18 casos cada 100.000 hombres con una edad media de diagnóstico de 67,1 años (rango de 45-89)1. En Argentina, según el Instituto Nacional del Cáncer y GLOBOCAN 2012 se registraron 11.202 casos nuevos de cáncer de próstata, representando el cáncer más frecuente en hombres con el 20,4% del total. Es la segunda causa de mortalidad por cáncer con 3.783 muertes por año por detrás del cáncer de pulmón2. En Europa, el cáncer de próstata es la neoplasia sólida más frecuente, con una incidencia de 214 casos por 1.000 varones, superando en número al cáncer de pulmón y al cáncer colorrectal3. El cáncer de próstata constituye la segunda causa de cáncer y la quinta de muerte por cáncer en hombres, con una estimación de 1.111.689 casos nuevos y de 307.471 muertes durante el año 2012, a nivel mundial2. Es la segunda causa de muerte por cáncer en pacientes mayores de 60 años de edad4. Uno de cada seis hombres tendrá cáncer de próstata a lo largo de su vida. La edad es un factor de riesgo reconocido para el cáncer de próstata. La mayoría de los estudios de detección (screening) y de intervenciones terapéuticas se enfocan en hombres de 75 años de edad o menores5-6. En esta población se ha encontrado hasta un 15% de pacientes bajo tratamiento subóptimo7. La sospecha de cáncer de próstata se basa en una curva alterada de antígeno prostático específico (prostatespecific antigen, PSA) y/o tacto rectal sospechoso de tumor. El diagnóstico del cáncer de próstata se basa fundamentalmente en la biopsia de próstata. La evidencia disponible permite recomendar el screening con limitada confianza en el grupo de 55 a 69 años de edad, siendo este grupo etario del que proviene la mayoría de la información. La evidencia para el screening en pacientes menores de 50 años y mayores de 69 años de edad es muy escasa (American Urological Association, AUA). La expectativa de vida al nacer de varones en Argentina, acorde con el Ministerio de Salud de la Nación, es de 72,08 años8.

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Las opciones de tratamiento son variadas según el Consenso de la Sociedad Argentina de Urología (SAU), las guías de recomendaciones de National Comprehensive Cancer Network (NCCN), las guías de la Sociedad Americana de Urología (AUA) y las guías europeas de cáncer de próstata (European Association of Urology, EAU)9-12. Como ejemplo, en casos de bajo riesgo existe una amplia variedad de posibilidades como vigilancia activa, radioterapia o prostatectomía radical. Por no haber evidencia incuestionable a favor de realizar una práctica por sobre otra, el manejo en algunos casos es artesanal. Tanto SAU como AUA no recomiendan solicitar la medición de PSA en pacientes mayores de 70 años de edad o en hombres con menos de 10 a 15 años de expectativa de vida por comorbilidades severas, por ser más riesgoso que beneficioso (Recomendación, Grado de Evidencia C); aunque aclaran que algunos pacientes mayores de 70 años de edad con excelente performance status pueden beneficiarse con el screening de PSA. El mismo se realizará en todos los pacientes que lo soliciten. Acorde con EAU, los pacientes con menos de 15 años de expectativa de vida no se verían beneficiados13 (Nivel de Evidencia 3, Grado de Recomendación A). MATERIALES Y MÉTODOS Se llevó a cabo una revisión de las historias clínicas de los pacientes en quienes se efectuó biopsia de próstata entre enero de 2011 y junio de 2016 en el Hospital Alemán de Buenos Aires. Se seleccionó a los pacientes con cáncer de próstata en la anatomía patológica. La revisión de historias clínicas se realizó utilizando el sistema de historia clínica informatizada del Hospital (HCOP), donde constaba la historia clínica de internación con estudios complementarios, protocolo quirúrgico, informe anatomopatológico, historia clínica ambulatoria con evoluciones del servicio de urología y radioterapia. Se analizaron variables demográficas y tratamiento seguido en un hospital que dispone de todas las opciones terapéuticas: prostatectomía radical convencional o laparoscópica, terapia de privación androgénica, radioterapia: intensity-modulated radiation therapy (IMRT), radioterapia externa, 3D, image-guided radiation therapy (IGRT) desde 2013, braquiterapia y vigilancia activa.

El diagnóstico de cáncer de próstata se efectuó mediante el análisis histológico (biopsia prostática transrrectal, transperineal o RTU-P, ya sea por sospecha de tumor o por síntomas del tracto urinario inferior).

60 <60 años 60-75 años 75-93 años

Todas las biopsias fueron analizadas por uno de tres médicos especialistas en anatomopatología del Hospital Alemán con más de 12 años de experiencia en el análisis de biopsias de próstata. En cada informe se expresaba la siguiente información: puntaje (score) de Gleason, zona (base derecha, medio derecho, pico derecho, base izquierda, medio izquierdo, pico izquierdo, vesículas seminales), número de tacos positivos, porcentaje de tacos positivos, inmunohistoquímica en los casos que así lo requirieran. Los pacientes fueron categorizados arbitrariamente en tres grupos: menores de 60 años, entre 61 y 75 años y mayores de 75 años de edad. Para el cálculo del PSA promedio se excluyeron los valores mayores de 100 ng/dl. RESULTADOS De los 396 pacientes con nuevos diagnósticos de cáncer de próstata ocho pacientes presentaron cáncer de próstata avanzado al momento del diagnóstico que no fueron incluidos. En total, 61 pacientes se excluyeron del estudio. Se analizaron 335 que fueron tratados en el Hospital Alemán de Buenos Aires. El diagnóstico de cáncer de próstata se llevó a cabo mediante una biopsia prostática, en el 98,5% de los casos transrrectal y en el 1% transperineal. El 0,5% fue hallazgo de RTU-P. En total 18,2% (61 pacientes) recibieron prostatectomía radical (PR) (41 por vía laparoscópica y 20 por vía convencional), 12,3% (41 pacientes) terapia primaria de privación de andrógenos (primary androgen deprivation therapy, ADT), el 46% (154 pacientes) radioterapia (RT) y 9,8% (33 pacientes) vigilancia activa (VA), 9,5% (32 pacientes) ADT más RT y el 4,2% (14 pacientes) braquiterapia (BT). Cuando se analizaron por grupos etarios, se obtuvieron los siguientes resultados (Ver Figura 1).

0 PR

ADT

ADT+RT

Referencias: ADT, terapia primaria de privación de andrógenos (primary androgen deprivation therapy); BT, braquiterapia; PR, prostatectomía radical; RT, radioterapia; VA, vigilancia activa.

Figura 1. Resultados globales de patrones de tratamiento

Grupo 1 (menores de 60 años de edad): 83 pacientes en total. Edad promedio de 54,62 años (45-59 años), PSA promedio de 8,67 ng/dl. Catorce pacientes presentaron tacto rectal sospechoso de tumor. Según la clasificación de Gleason, 46 pacientes presentaron Gleason 6, 22 pacientes con Gleason 7 (16 pacientes Gleason 4+3), 7 pacientes con Gleason 8, 7 pacientes con Gleason 9 y un paciente con Gleason 10. De los 83 pacientes se realizaron los siguientes procedimientos: PR en 31 pacientes (37,3%), ADT en 5 pacientes (6%), RT en 27 pacientes (32,5%), BT en 5 pacientes (6%), VA en 12 pacientes (14,6%) y ADT más RT en 3 pacientes (3,6%). Grupo 2 (60-74 años): 185 pacientes en total. Edad promedio de 68,78 años, PSA promedio de 10,8 ng/ dl. Cuarenta y seis pacientes presentaron tacto rectal sospechoso de tumor. Según la clasificación de Gleason, 97 pacientes presentaron Gleason 6, 50 pacientes con Gleason 7 (26 pacientes Gleason 4+3), 17 pacientes con Gleason 8, 18 pacientes con Gleason 9 y 3 pacientes con Gleason 10. De los 185 pacientes se realizaron los siguientes procedimientos: PR en 29 pacientes (15,7%), ADT en 18 pacientes (9,7%), RT en 94 pacientes (50,8%), BT en 5 pacientes (4,3%), VA en 12 pacientes (10,3%) y ADT más RT en 17 pacientes (9,2%). Grupo 3 (75-93 años): 67 pacientes en total. Edad media de 79,73 años, PSA promedio de 17,6 ng/dl.

Veinte pacientes presentaron tacto rectal sospechoso de tumor. Acorde con la clasificación de Gleason de cáncer de próstata, 17 pacientes presentaron Gleason 6, 23 pacientes con Gleason 7 (11 pacientes Gleason 4+3), 15 pacientes con Gleason 8, 10 pacientes con Gleason 9 y 2 pacientes con Gleason 10. De los 67 pacientes se realizaron los siguientes procedimientos: PR en un paciente (1,5%), ADT en 18 pacientes (26,9%), RT en 33 pacientes (49,2%), BT en un paciente (1,5%), VA en 2 pacientes (3,0%), 12 pacientes (17,9%) y ADT más RT en un paciente. Score de Gleason

<60 años

60-74 años

75-93 años

Total

160

3+4

4+3

comienza a observar un incremento de las terapias de privación androgénica. El grupo 3 muestra una clara tendencia hacia las terapias no quirúrgicas (ADT y RT) por sobre la cirugía. Carrol y colaboradores describieron que sobre 11.261 pacientes se observa la misma tendencia de conductas más agresivas en pacientes de menor edad y en pacientes mayores una conducta más conservadora14. Sumando los grupos 1 (menores de 60 años) y 2 (pacientes entre 60 y 75 años) obtenemos a todos aquellos menores de 75 años de edad y, de esta forma, se puede comparar con los datos obtenidos por Carrol y colaboradores. 60

Figura 2. Correlación de Puntaje de Gleason con edad

DISCUSIÓN

Las numerosas posibilidades para el tratamiento del cáncer de próstata localizado hacen que el tratamiento del mismo no sea uniforme.

<75años >75 años

0 PR

En este estudio, por tratarse de un centro de tercer nivel, algunos pacientes sólo concurrieron para realizarse la biopsia y luego fueron tratados por sus médicos pertenecientes a otras instituciones, motivo por el que no fueron incluidos en este trabajo. Ocho pacientes presentaron cáncer de próstata avanzado al momento del diagnóstico que no fueron incluidos. En total, 61 pacientes se excluyeron del estudio. Se observa en el grupo 1 un porcentaje ligeramente superior de prostatectomías radicales sobre la radioterapia y seguido de vigilancia activa. Los otros tratamientos fueron menos utilizados en este grupo. Esto claramente se debe a que se trata de pacientes más jóvenes y con mayor expectativa de vida, donde la primera intención del tratamiento es la curativa, luego la morbilidad. En el grupo 2 se observa una amplia mayoría de pacientes con tratamiento radiante, una menor cantidad de prostatectomías radicales que en el grupo 1, y ya se

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017

ADT

ADT+RT

Referencias: ADT, terapia primaria de privación de andrógenos (primary androgen deprivation therapy); BT, braquiterapia; PR, prostatectomía radical; RT, radioterapia; VA, vigilancia activa.

Figura 3. Comparación entre tratamientos de menores y mayores de 75 años. En nuestra serie, si se suman los grupos 1 y 2 se obtienen los siguientes resultados: 22,4% PR, 8,6% ADT, 45,3% RT, 4,6% BT, 11,6% VA y 7,5% ADT + RT, comparado con los siguientes: 60% PR, 12% ADT, 11% RT, 10% BT, 4% VA y 3% ADT + RT, correspondientes al trabajo realizado por Carrol y colaboradores. Si se comparan los porcentajes en pacientes menores de 75 años de edad, se observa en nuestra serie un menor número de PR, ADT y BT, y mayor número de RT y VA. Respecto de los pacientes mayores de 75 años de edad, en nuestra serie se observan los siguientes resultados: 1,5% PR, 26,9% ADT, 49,3% RT, 1,5% BT, 3% VA y ADT + RT 17,9% . En el trabajo de Carrol y colaboradores se registraron los siguientes porcentajes: 4% PR, 43%

ADT, 20% RT, 11% BT, 19% VA y 3% ADT + RT. En este grupo etario, se observa en nuestra serie un mayor número de pacientes con RT y menor de ADT y VA. CONCLUSIONES En los pacientes menores de 60 años de edad, PR y RT fueron los tratamientos más elegidos, seguidos de VA. En aquellos pacientes de entre 60-75 años se observa una amplia mayoría con tratamiento radiante, y con una menor cantidad de prostatectomías radicales. En los mayores de 75 años de edad se observa una clara tendencia hacia las terapias no quirúrgicas (ADT y RT) por sobre la cirugía. BIBLIOGRAFÍA 1. Taley S, Goñi G, Soria M, y cols. Cáncer de próstata: Incidencia anual en la Policía Federal Argentina. Rev Arg de Urol. 2015; 80 (2): 77-81. 2. Ferlay J, Shin HR, Bray F, y cols. GLOBOCAN 2012, Cancer incidence and mortality worldwide: IARC Cancer Base No. 10. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2014. 3. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe, 2004. Ann Oncol. 2005 Mar; 16 (3): 481-8. 4. Jemal A, Siegel R, Ward E, y cols. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin. 2008 Mar-Apr; 58 (2): 71-96. 5. Andriole GL, Levin DL, Crawford ED, y cols.; PLCO Project Team. Prostate Cancer Screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial: findings from the initial screening round of a randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2005 Mar 16; 97 (6): 433-8. 6. De Vries SH, Postma R, Raaijmakers R, y cols. Overall and disease-specific survival of patients with screen-detected prostate cancer in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, Section Rotterdam. Eur Urol. 2007 Feb; 51 (2): 36674; discussion 374. 7. Schwartz KL, Alibhai SM, Tomlinson G, Naglie G, Krahn MD. Continued undertreatment of older men with localized prostate cancer. Urology. 2003 Nov; 62 (5): 860-5.

8. Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INDEC) 2008-2010 http://www.deis.gov.ar/ publicaciones/archivos/indicadores_2014.pdf 9. Asociación Argentina de Oncología Clínica, Asociación Médica Argentina, Federación Argentina de Urología, Instituto de Oncología Ángel H. Roffo, Sociedad Argentina de Cancerología, Sociedad Argentina de Patología, Sociedad Argentina de Radiología, Sociedad Argentina de Terapia Radiante Oncológica, Sociedad Argentina de Urología. Consenso Nacional Inter-Sociedades para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Próstata (2014) http://www.sau-net.org/ publicaciones/lineamientos-diagnostico-tratamiento/ consenso_ca_prostata_2014.pdf 10. NCCN Guidelines. https://www.nccn.org/ professionals/physician_gls/f_guidelines.asp 11. AUA Guidelines: Early detection of prostate cancer (2013) http://www.auanet.org/education/ guidelines/prostate-cancer-detection.cfm 12. EAU Guidelines: Guía clínica sobre el cáncer de próstata (2010) http://www.aeu.es/UserFiles/ files/01-guia%20clinica%20sobre%20el%20 cancer%20de%20prostata(1).pdf 13. Droz JP, Aapro M, Balducci L, y cols. Management of prostate cancer in older patients: updated recommendations of a working group of the International Society of Geriatric Oncology (SIOG). Lancet Oncol. 2014 Aug; 15 (9): e404-14. 14. Konety BR, Cowan JE, Carroll PR; CaPSURE Investigators. Patterns of primary and secondary therapy for prostate cancer in elderly men: analysis of data from CaPSURE. J Urol. 2008 May; 179 (5): 1797-803; discussion 1803.

COMUNICACIÓN DE CASOS

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017 (47-49)

CASE REPORT

ISSN 0327-3326

Adenocarcinoma de uretra tipo intestinal en un varón de 66 años de edad. Comunicación de un caso Urethral Intestinal Type Adenocarcinoma in a 66-year-old man: a Case Report Jordi Guimera*, Marta De la Cruz*, Paula Carrillo**, Adriana Quintero** *Servicio de Urología. **Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Son Espases. Palma de Mallorca, España.

INTRODUCCIÓN

CASO CLÍNICO

Los tumores primarios de uretra son neoplasias raras del tracto genitourinario, de las cuales, el adenocarcinoma representa uno de los tipos histológicos más infrecuentes1-3. La incidencia del adenocarcinoma de uretra en Estados Unidos para afroamericanos y caucásicos está establecida en 0,64 y 0,52 por millón de habitantes, respectivamente2.

Se presenta el caso de un paciente varón de 66 años de edad con historia de enfermedad renal crónica en tratamiento con hemodiálisis, adenocarcinoma de colon que requiere hemicolectomía laparoscópica en febrero de 2015. El informe de anatomía patológica describe un adenocarcinoma moderadamente diferenciado que invade lámina propia y presenta invasión angiolinfática (T1NOMO).

La etiología del cáncer de uretra no es bien conocida. La inflamación crónica parecería jugar un papel importante, debido a que existe una alta incidencia de tumores uretrales en pacientes con estenosis de uretra, antecedentes de enfermedades de transmisión sexual, incluyendo la infección del virus del papiloma humano1,4. Los signos clínicos suelen ser inespecíficos; los más frecuentes son los siguientes, a saber: hematuria macroscópica y síntomas del tracto urinario inferior (STUIs)1,5,6. Dado el escaso número de publicaciones al respecto, no existe consenso sobre cuál es el mejor abordaje terapéutico para los tumores de uretra1,7.

Recibido en enero de 2016 - Aceptado en enero de 2016 Conflictos de interés: ninguno

El paciente presenta un episodio de hematuria macroscópica sin STUIs ni signos de infección en julio de 2015. Los cultivos de orina resultan negativos y tampoco se recogen antecedentes de trauma uretral. En el examen físico se objetivan uretra anterior. La citología urinaria de tumor maligno de alto grado. Se uretrocistoscopia donde se objetiva nodular en uretra anterior.

nódulos en es sugestiva efectúa una una lesión

Se indica la realización de una resonancia magnética nuclear (RMN) sin gadolinio debido a su enfermedad renal crónica, observando un nódulo en uretra anterior. A causa de la baja resolución de la RMN sin gadolinio, se indica una ecografía, donde se describe un nódulo hipervascularizado en uretra anterior que no invade

Received on January 2016 - Accepted on January 2016 Conﬂicts of interest: none

Correspondencia Email: jordi_guime@hotmail.com

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017

cuerpo esponjoso. La tomografía computarizada (TC) no demuestra afectación extrauretral. El paciente es intervenido con uretrectomía parcial y uretrostomía perineal en julio de 2015. El examen histopatológico de la pieza quirúrgica demuestra un tumor polipoideo de 1 cm (Figura 1). El análisis microscópico revela un adenocarcinoma tipo intestinal (pTa). El estudio inmunohistoquímico establece que el tumor es positivo para CDX-2 (caudal type homeobox 2), β-catenina citoplasmática y positividad focal para CK20. El tumor es negativo para CK-7, sinaptofisina, cromogranina, PAX8, PSA (prostate-specific antigen [antígeno prostático específico]) y P-63.

Figura 1. Pieza quirúrgica con tumor de aspecto polipoideo DISCUSIÓN El carcinoma de uretra es uno de los tumores más raros del tracto urinario; los tumores de tipo transicional o escamosos son los predominantes en la uretra. El adenocarcinoma, siendo uno de los tipos histológicos más raros, puede presentar diversas variantes histológicas, siendo la más frecuente el tipo columnar/mucinoso. El hecho de presentar positividad para CDX-2 y positividad focal para CK20 sugiere que éste es un tipo de adenocarcinoma de tipo intestinal, y la positividad para β-catenina citoplasmática sugiere un origen primario no colónico, siendo más probable un origen de una glándula parauretral a pesar de la negatividad para PSA. Un examen secundario de la pieza del adenocarcinoma de colon se efectuó tras los hallazgos histológicos de la pieza quirúrgica uretral. El adenocarcinoma de colon

presentaba positividad para β-catenina citoplasmática, motivo por el que no se puede descartar un origen metastásico del adenocarcinoma de uretra. El tumor de uretra se clasificó como adenocarcinoma tipo intestinal uretral TaN0MO. Dada la rareza de este tipo de tumor, resultó difícil establecer un abordaje terapéutico, considerando, además, que la experiencia publicada sobre este tipo de tumor es anecdótica9. El manejo del tumor de uretra tiene en cuenta el tipo histológico, el grado del tumor, la extensión de la enfermedad, la localización en la uretra y la existencia de metástasis a distancia. Se sabe que el grado histológico y estadíos de la enfermedad son los mejores predictores para establecer la tasa de sobrevida7-9 Los tumores localizados en la uretra anterior presentan un mejor pronóstico7,9, esto puede explicarse porque los tumores de uretra posterior suelen presentar clínica y diagnosticarse en estadíos más avanzados3. El tratamiento quirúrgico como único tratamiento constituye una buena opción en tumores de uretra localizados o de bajo estadío. Existen diferentes técnicas quirúrgicas para tratar el tumor de uretra: resección transuretral (RT), ureterectomía parcial o total, penectomía parcial o radical y cistoprostatectomía. La RT se emplea habitualmente en el tratamiento de tumores de uretra de bajo estadío. La penectomía radical y la cistoprostatectomía se reservan para tumores de uretra de estadío avanzado que, además, probablemente requieran de un tratamiento multimodal. El tratamiento multimodal es una opción terapéutica en tumores de uretra. Consiste en tratamiento neoadyuvante (quimioterapia y/o radioterapia) seguido de resección quirúrgica. En nuestro caso, pese a no poder asegurar que el tumor de uretra fuera una metástasis del tumor de colon, decidimos efectuar una ureterectomía parcial y una uretrostomía perineal10 debido a que el tumor estaba localizado en la uretra anterior, teniendo en cuenta que la TC y la ecografía no mostraban invasión del cuerpo esponjoso ni enfermedad a distancia. El seguimiento al momento de elaborar este artículo ha sido de 18 meses, y no hemos objetivado signos de recurrencia local o a distancia.

BIBLIOGRAFÍA 1. Dalbagni G, Zhang ZF, Lacombe L, Herr HW. Male urethral carcinoma: analysis of treatment outcome. Urology. 1999 Jun; 53 (6): 1126-32. 2. Swartz, MA, Porter MP, Lin DW, Weiss NS. Incidence of primary urethral carcinoma in the United States. Urology. 2006 Dec; 68 (6): 1164-8. 3. Hopkins SC, Nag SK, Soloway MS. Primary carcinoma of male urethra. Urology. 1984 Feb; 23 (2): 128-33. 4. Kaplan GW, Bulkey GJ, Grayhack JT. Carcinoma of the male urethra. J Urol. 1967 Sep; 98 (3): 365-71. 5. Fair WR, Chi-Rei Y. Urethral carcinoma in males. In: Current Therapy in Genitourinary Surgery, 2nd, Resnick MI, Kursh BC (Eds), Decker, 1997; p.157. 6. Syvänen KT, Taimen P, Salminen A, Kuusisto K, Boström PJ. Bulbourethral gland adenocarcinoma in a 25-year-old man without comorbidities: radical resection of proximal urethrae with Mitrofanoff-type appendicovesicostomy. Scand J Urol. 2014 Aug; 48 (4): 405-9. 7. Gheiler EL, Tefilli MV, Tiguert R, de Oliveira JG, Pontes JE, Wood DP Jr. Management of primary urethral cancer. Urology. 1998 Sep; 52 (3): 487-93. 8. Massari F, Ciccarese C, Modena A, Maines F, Segala D, Luchini C, y cols. Adenocarcinoma of the paraurethral glands: a case report. Histol Histolpathol. 2014 Oct; 29 (10): 1295-303. 9. Dinney CP, Johnson DE, Swanson DA, Babaian RJ, Eschenbach AC. Therapy and prognosis for male anterior urethral carcinoma: an update. Urology. 1994 Apr; 43 (4): 506-14. 10. Minsky BD. The role of radiation therapy in rectal cancer. Semin Oncol. 1997 Oct; 24 (5 Suppl 18): S1825-S18-29.

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017

COMUNICACIÓN DE CASOS

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017 (50-52)

CASE REPORT

ISSN 0327-3326

Carcinoma microcitico de vejiga: una rara entidad Microcytic Bladder Carcinoma: a Rare Entity Patricia Cruz Castellanos, Lorena Ostios, Jesús Miranda Poma, Álvaro Pinto Marín, Enrique Espinosa Departamento de Oncología Médica, Departamento de Urología. Complejo Universitario La Paz. Madrid, España.

INTRODUCCIÓN El carcinoma de células pequeñas en vejiga es infrecuente, representando el 0,5% de los tumores vesicales. De hecho, desde que se describió el primer caso en el año 1981, menos de 200 pacientes han sido reportados en la literatura1. Su etiopatogenia está íntimamente ligada al habito tabáquico, siendo más frecuente en el sexo masculino y presentando un pico de incidencia entre la quinta y la novena décadas de la vida. Sus síntomas de presentación no difieren de los de las otras neoplasias urológicas, caracterizándose por episodios de hematuria, con o sin disuria2.

y anemización secundaria. Por este motivo, dado el difícil control clínico del cuadro, se decide el ingreso del paciente para completar su estudio. Durante su estancia hospitalaria, se controla el episodio agudo y se realiza una ecografía renovesical que muestra una lesión polipoidea en la cara lateral de la vejiga sugestiva de tumoración primaria, con una citología de orina negativa (Figura 1). Dada la alta sospecha de neoplasia vesical, se completa el estudio con cistoscopia con resección transuretral de la lesión y exploración bajo anestesia vesical con toma de biopsias múltiples.

Con nuestro caso clínico pretendemos ilustrar el diagnóstico y evolución clínica de un carcinoma microcítico de vejiga, resaltando las dudas respecto de su manejo y tratamiento oncológico. CASO CLÍNICO Se presenta el caso clínico de un varón de 62 años de edad, con historia de tabaquismo importante y sin otros antecedentes de interés. En febrero de 2014 consulta por molestias a nivel de hipogastrio coincidiendo con disminución de la diuresis y episodios de hematuria. A su llegada a urgencias se objetiva globo vesical y, tras el sondaje, comienza con hematuria franca con coágulos

Recibido en febrero de 2016 - Aceptado en febrero de 2016 Conflictos de interés: ninguno Correspondencia Email: cruz.patricia@hotmail.com

Figura 1. Ecografía vesical de diagnóstico, donde se observa la lesión polipoidea Received on February 2016 - Accepted on February 2016 Conﬂicts of interest: none

El estudio anatomopatológico evidencia la presencia de un carcinoma neuroendocrino de célula pequeña como se verifica en las piezas remitidas a anatomía patológica para su estudio. Ante este hallazgo, y con el objetivo de completar el estudio, se realiza un escáner toracoabdominal que confirma este hallazgo y descarta afectación regional o a distancia. Ante lo excepcional e infrecuente del caso se presenta en el Comité de Tumores Urológicos, optándose -dado el estadío localizado de la lesión por la resección mediante cistectomía radical por laparotomía media y transureterostomía cutánea. La muestra quirúrgica confirma la presencia de un carcinoma indiferenciado de célula pequeña con un Ki67 >90% en la pieza tumoral, sin asociar enfermedad ganglionar. Debido a la anatomía patológica y al elevado riesgo de recaída, se decide plantear quimioterapia adyuvante basada en doblete de platino (cisplatino-etopósido x 4 ciclos). Sin embargo, el paciente no alcanza a iniciar el tratamiento, ya que, una semana después del alta hospitalaria, comienza a presentar mal estado general con astenia e hiporexia importante. En la exploración se destaca tinte ictérico de piel y mucosas, evidenciándose en la analítica patrón de colestasis. La tomografía axial computarizada (TAC) muestra múltiples nódulos pulmonares bilaterales, lesiones hepáticas, conglomerados adenopáticos a nivel pélvico e implantes peritoneales, todo ello compatible con progresión de su enfermedad de base, falleciendo poco tiempo después (Figuras 2 a 4).

Figura 3 y 4. Tomografía axial computarizada (TAC) que muestra la extendida progresión pulmonar en pocos meses DISCUSIÓN Nuestro caso ilustra el diagnóstico y manejo terapéutico de un carcinoma microcítico de vejiga. Como se comentó anteriormente, se trata de una neoplasia infrecuente en dicha localización, por lo que no existe un consenso claro sobre su manejo terapéutico. Para explicar su origen en esta localización se plantean tres teorías, que proponen lo siguiente: 1) su origen en células madre; 2) su origen en el sistema neuroendocrino APUD (amine precursor uptake decarboxylation) incluido en el epitelio de transición; y 3) aunque menos probable, a partir de metaplasia de células de la mucosa urotelial3.

Figura 2. Imagen que muestra el estado de la lesión a nivel local a la progresión

Rev. Arg. de Urol. · Vol. 82 (1) 2017

La histología, inmunohistoquímica y estructura de los tumores neuroendocrinos de célula pequeña son indistinguibles de los carcinomas de célula pequeña de pulmón3. En la mayoría de los casos, lo que se identifica es un tumor de histología mixta asociando componente de célula pequeña con carcinoma urotelial invasivo o

in situ, adenocarcinoma, carcinoma escamoso, tumor carcinoide atípico o, más infrecuentemente, componente sarcomatoide, siendo excepcional el hallazgo de un carcinoma de célula pequeña puro en esta localización, tal como ilustra nuestro caso clínico2. Al igual que en otras localizaciones, esta estirpe histológica se asocia a mal pronóstico con una sobrevida media de 10 a 21 meses, siendo lo más frecuente el diagnóstico en estadíos diseminados4. Debido a que el carcinoma de célula pequeña de vejiga es una entidad infrecuente, no se conoce cuál es la mejor aproximación terapéutica. Los diferentes casos reportados en la literatura abogan en estadíos localizados por un tratamiento local mediante resección transuretral del tumor de la vejiga (transurethral resection of the bladder tumour, TURBT), cistectomía parcial o radical. Sin embargo, las recaídas precoces tras estas intervenciones y la similitud histológica con el carcinoma de célula pequeña de pulmón plantea en la actualidad el uso de quimioterapia precoz, seguida de intervención local con cirugía o radioterapia4. De hecho, recientemente se ha publicado un estudio fase II que plantea que el uso de quimioterapia neoadyuvante seguida de cistectomía puede proporcionar un mayor control local a largo plazo, con resultados positivos. En esta misma línea, existen otros estudios y series de casos que han documentado que la TURBT seguida por quimioterapia multiagente y radiación pélvica local puede llevar a incrementar la sobrevida libre de progresión y la preservación de la vejiga4,5. Con nuestro caso clínico pretendemos ilustrar el difícil manejo de este grupo de pacientes, debido a la falta de evidencia suficiente que establezca cuál es el mejor tratamiento a instaurar. Asimismo, quisiéramos resaltar la tórpida evolución del paciente, debido a la agresividad del tumor de base. BIBLIOGRAFÍA 1. Choong NW, Quevedo JF, Kaur JS. Small cell carcinoma of the urinary bladder. The Mayo Clinic experience. Cancer. 2005 Mar 15; 103 (6): 1172-8. 2. Cuesta Alcalá JA, Ripa Saldías L, Aldave Villanueva J, Pascual Piédrola I, Solchaga Martínez A, Ponz González M, y cols. [Neuroendocrine small cell carcinoma of the bladder. Review of the literature and

report of a case] [Artículo en español]. Arch Esp Urol. 2002 May; 55 (4): 452-6. 3. Lahoz Tornos A, Marrón Penón MC, Pardo López ML, Nogueras Gimeno MA, Pujol Obis E, Del Villar Sordo V. [Small cell neuroendocrine tumour of the bladder: with reference to a case and bibliographical revision] [Artículo en español]. Actas Urol Esp. 2006 Sep; 30 (8): 835-8. 4. Bryant CM, Dang LH, Stechmiller BK, Gilbert SM, Morris CG, Zlotecki RA. Treatment of small cell carcinoma of the bladder with chemotherapy and radiation after transurethral resection of a bladder tumor. Am J Clin Oncol. 2016 Feb; 39 (1): 69-75. 5. Koay EJ, Teh BS, Paulino AC, Butler EB. Treatment trends and outcomes of small-cell carcinoma of the bladder. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 May 1; 83 (1): 64-70.