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Serie de comentados y revisión de literaturas publicadas

Supervivencia en pacientes con cáncer de próstata metastásico y tratados con Radio-223 emisor de partículas alfa Parker C, Nilsson D, Heinrich S, y cols.; ALSYMPCA Investigators. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jul 18; 369 (3): 213-23.

por Dra. Florencia Perazzo Médica del staff del servicio de Oncología de CEMIC, Prof. Asoc. de Medicina Interna del IUC, CABA, Argentina

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Supervivencia en pacientes con cáncer de próstata metastásico y tratados con Radio-223 emisor de partículas alfa Parker C, Nilsson D, Heinrich S, y cols.; ALSYMPCA Investigators. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jul 18; 369 (3): 213-23.

RESUMEN Escenario: El Radio-223 emisor de partículas alfa actúa selectivamente sobre las metástasis óseas.

Los autores evaluaron la eficacia y la seguridad de este agente comparado con placebo, sumado al mejor tratamiento estándar al momento del estudio, en hombres con cáncer de próstata resistente a la castración, con metástasis óseas.

Métodos: En este estudio fase III, aleatorizado, a doble ciego versus placebo, los autores randomizaron 921 pacientes que habían recibido docetaxel, o que no eran elegibles para dicho tratamiento o que habían declinado recibirlo, a recibir 6 inyecciones endovenosas de Radio-223 en dosis de 50 kBq* por kilogramo de peso corporal, o placebo, en una proporción de 2:1; cada inyección era administrada cada 4 semanas. Además, todos los pacientes recibieron el mejor tratamiento estándar. El objetivo primario era la evaluación de supervivencia global. El objetivo secundario de eficacia incluyó el tiempo trascurrido hasta el primer evento esquelético sintomático, así como varios objetivos bioquímicos. Un análisis interino preestablecido, llevado a cabo tras haber ocurrido 314 muertes, evaluó los efectos de Radio-223 versus placebo respecto de la supervivencia. Los autores también realizaron un análisis actualizado al ocurrir 528 muertes, antes de que se efectuara el entrecruzamiento del brazo de placebo al brazo de Radio-223.

Resultados: En el análisis interino (que involucró a 809 pacientes), Radio-223, comparado con placebo, demostró haber mejorado significativamente la supervivencia global (mediana: 14 meses versus 11,2 meses; hazard ratio [HR]=0,70; p=0,002). El análisis actualizado (que comprendió 921 pacientes) confirmó el beneficio en la supervivencia global en el brazo de Radio-223 (mediana: 14,9 meses versus 11,3 meses; HR=0,70; p<0,001). Las evaluaciones de todos los objetivos secundarios también mostraron beneficios a favor de Radio-223, en comparación con placebo. Radio-223 se asoció con bajas tasas de mielosupresión y menor frecuencia de eventos adversos.

Conclusiones: Este estudio fue finalizado antes de lo previsto luego del análisis interino preestablecido debido a que Radio-223 demostró una significativa mejoría de la supervivencia global, en comparación con el placebo. *Dosis actual 55 KBq por kilogramo de peso corporal

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INTRODUCCIÓN Se ha demostrado en la literatura que más del 90% de los pacientes que padecen cáncer de próstata resistente a la castración presentan evidencias radiológicas de metástasis óseas, que representan una causa mayor de muerte, discapacidad, reducción de la calidad de vida y aumento del costo del tratamiento1,2. A diferencia de las muertes provocadas por otros tipos de cáncer, las muertes producidas por el cáncer de próstata obedecen a menudo a enfermedad ósea y sus complicaciones 3. Las terapias destinadas a actuar sobre el tejido óseo por el momento no han demostrado mejorar la supervivencia, y los beneficios derivados de agentes como los bifosfonatos, denosumab y los tratamientos disponibles con radioisótopos, se limitan al alivio del dolor y a retrasar la aparición de los eventos esqueléticos4,5.

Radio-223 es un agente emisor de partículas alfa de alta energía y de corto alcance (<100 µm) que selectivamente se une a las áreas con aumento del recambio óseo presentes en las metástasis del hueso6. Radio-223, cual calcio-mimético ávido de tejido óseo, se une al estroma del hueso recientemente formado, especialmente dentro del microambiente tanto osteoblástico como esclerótico de las metástasis7. Las partículas alfa de alta energía inducen principalmente roturas en la doble cadena de ADN, lo que resulta en un potente efecto citotóxico localizado en las áreas blanco8. Las partículas alfa permiten que los efectos tóxicos sobre los tejidos sanos adyacentes, particularmente la médula ósea, sean menores, debido a su mecanismo de acción9. Radio-223 ha demostrado un favorable perfil de seguridad, con mínima mielotoxicidad, en estudios de fase I y II, que involucraban a pacientes con metástasis óseas10,11. Estudios fase II han demostrado que Radio-223 reduce el dolor y mejora los niveles de biomarcadores relacionados con la enfermedad, por ejemplo, la fosfatasa alcalina ósea y el antígeno prostático específico (prostate-specific antigen, PSA)12, y han sugerido un beneficio respecto de la supervivencia en pacientes con cáncer prostático resistente a la castración y metástasis óseas11.

Para evaluar el efecto de Radio-223 en la supervivencia global se llevó a cabo el estudio ALSYMPCA (Alpha-radin Symtomatic Prostate Cancer), un ensayo fase III, aleatorizado, a doble ciego y multinacional, comparando la eficacia y la seguridad de Radio-223 versus placebo en pacientes con cáncer prostático resistente a la castración y metástasis óseas.

1. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, y cols.; TAX 327 Investigators. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 7; 351 (15): 1502-12.

2. Roodman GD. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med. 2004 Apr 15; 350 (16): 1655-64 3. Lange PH, Vessella RL. Mechanisms, hypotheses and questions regarding prostate cancer micrometastases to bone. Cancer Metastasis Rev. 1998-1999; 17 (4): 331-6.

4. Lipton A. Implications of bone metastases and the benefits of bone-targeted therapy. Semin Oncol. 2010 Oct; 37 Suppl 2: S15-S29 5. Sartor O, Goeckeler W, Bruland O. Stromal targeted therapy in bone metastatic prostate cancer: promise delivered. Asian J Androl. 2011 Nov; 13 (6): 783-4 6. Bruland ØS, Nilsson S, Fisher DR, Larsen RH. High-linear energy transfer irradiation targeted to skeletal metastases by the alpha-emitter 223Ra: adjuvant or alternative to conventional modalities? Clin Cancer Res. 2006 Oct 15; 12 (20 Pt 2): 6250s-6257s.

7. Henriksen G, Breistøl K, Bruland ØS, Fodstad Ø, Larsen RH. Significant antitumor effect from bone-seeking, alpha-particle-emitting (223)Ra demonstrated in an experimental skeletal metastases model. Cancer Res. 2002 Jun 1; 62 (11): 3120-5.

8. Liepe K. Alpharadin, a 223Ra-based alpha-particle-emitting pharmaceutical for the treatment of bone metastases in patients with cancer. Curr Opin Investig Drugs. 2009 Dec; 10 (12): 1346-58.

9. Kerr C. (223)Ra targets skeletal metastases and spares normal tissue. Lancet Oncol. 2002 Aug; 3 (8): 453.

10. Nilsson S, Larsen RH, Fosså SD, y cols. First clinical experience with alpha-emitting radium-223 in the treatment of skeletal metastases.

Clin Cancer Res. 2005 Jun 15; 11 (12): 4451-9 11. Nilsson S, Franzén L, Parker C, y cols. Bone-targeted radium-223 in symptomatic, hormone-refractory prostate cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled phase II study. Lancet Oncol. 2007 Jul; 8 (7): 587-94.

12. Parker CC, Pascoe S, Chodacki A, y cols. A randomized, double-blind, dose-finding, multicenter, phase 2 study of radium chloride (Ra-223) in patients with bone metastases and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2013 Feb; 63 (2): 189-97.

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Sobrevida en pacientes con cáncer de próstata metastásico y tratados con Radio-223 emisor de partículas Alfa

MÉTODOS Pacientes de la muestra Los pacientes eran elegibles para participar en el estudio ALSYMPCA si presentaban cáncer prostático resistente a la castración confirmado por histología, en progresión y con por lo menos dos o más metástasis óseas detectadas en el centellograma óseo, sin metástasis viscerales; asimismo, debían estar recibiendo la mejor terapéutica estándar, pudiendo haber recibido docetaxel o no, debido a su Performance Status, comorbilidades o por decisión propia del paciente. La enfermedad resistente a la castración fue definida como la presencia de niveles de testosterona sérica de 50 ng/dL o menores (≤1,7 nmol/L) luego de realizada una orquiectomía bilateral, o debido al tratamiento con una terapia ablativa de andrógenos con análogos de LHRH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) o fosfato de poliestradiol. Los pacientes con enfermedad resistente a la castración durante el tratamiento con Radio-223 debían continuar con el bloqueo hormonal a lo largo del estudio. Los criterios de elección requerían que los pacientes presentaran enfermedad sintomática, con el uso regular de medicación analgésica o que hubiesen realizado un tratamiento con radiación externa por causa de la enfermedad ósea metastásica dentro de las 12 semanas previas. Otros criterios de elegibilidad fueron la presencia de un nivel basal de PSA de 5 ng/mL o mayor, con evidencia de valores progresivamente crecientes de PSA (dos incrementos consecutivos por sobre los valores previos de referencia), un Performance Status de acuerdo con la escala de ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 a 2 (en una escala de 0 a 5, en la que el 0 representa la ausencia de síntomas y actividad completa, y los mayores puntajes indican un mayor compromiso funcional); una expectativa de vida de 6 meses o mayor; y funciones renal, hematológica y hepática adecuadas.

Los pacientes eran excluidos si habían recibido quimioterapia dentro de las 4 semanas previas o cuando no se habían recobrado de los eventos adversos debidos a la quimioterapia. Criterios adicionales de exclusión fueron el haber recibido radioterapia externa previa hemicorporal, radioterapia sistémica con radioisótopos dentro de las 24 semanas previas, transfusiones sanguíneas o agentes estimulantes de la eritropoyetina dentro de las 4 semanas previas, así como la presencia de una linfadenopatía maligna mayor a 3 cm en su diámetro menor, antecedentes o presencia de metástasis viscerales, y la existencia de compresión inminente o establecida de la médula espinal.

DISEÑO DEL ESTUDIO Muestra y régimen de tratamiento Los pacientes fueron estratificados de acuerdo con el uso previo o no de docetaxel, los niveles basales de fosfatasa alcalina (<220 U/l versus ≥200 U/l) y el uso actual o no de un bifosfonato. Los participantes fueron randomizados en una proporción 2:1 para recibir 6 inyecciones endovenosas de Radio-223 en dosis de 50 kBq por kilogramo de peso corporal o placebo, administradas cada 4 semanas. Se definió como la mejor terapia estándar al tratamiento de rutina provisto en cada centro (por ejemplo, radioterapia externa o tratamiento con glucocorticoides, antiandrógenos, ketoconazol o estrógenos como dietilestilbestrol o estramustina).

El uso de quimioterapia, radioterapia externa hemicorporal u otros radionucleidos sistémicos no estaba permitido durante el período comprendido entre la primera inyección del estudio hasta 4 semanas después de la última inyección del fármaco evaluado. El seguimiento planeado dentro del protocolo era de 3 años.

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La siguiente tabla resume las características basales de los participantes: Grupo Radio-223 (n=614)

Grupo placebo (n=307)

71 (49-90) 171 (28)

71 (44-94) 90(29)

Raza blanca (n; %)

575 (94)

290 (94)

Fosfatasa alcalina total - n.° (%) <220 U/L ≥220 U/L

348 (57) 266 (43)

169 (55) 138 (45)

Utilización concomitante de bifosfonatos - n.° (%) Sí No

250 (41) 354 (59)

124 (40) 183 (60)

Uso previo de docetaxel - n.° (%) Sí No

352 (57) 262 (43)

174 (57) 133 (43)

Puntaje de desempeño ECOG - n.° (%) 0 1 ≥2

165 (27) 371 (60) 77 (13)

78 (25) 187 (61) 41 (13)

Extensión de la enfermedad - n.° (%) <6 metástasis 6-20 metástasis >20 metástasis Superscan

100 (16) 262 (43 194 (32) 54 (9)

38 (12) 147 (48) 91 (30) 30 (10)

Radioterapia externa dentro de las 12 semanas Sí No

99 (16) 515 (84)

48 (16) 259 (84)

12,2 (8,5-15,7) 40 (24-53) 211 (32-6.431) 315 (76-2.171) 146 (3,8-6.026)

12,1 (8,5-16,4) 40 (23-50) 223 (29-4.805) 336 (132-3.856) 173 (1,5-14.500)

Características Edad Mediana (rango) y años >75 años n; (%)

Valores bioquímicos (mediana; rango) Hemoglobina (g/dl) Albumina (g/litro) Fosfatasa alcalina total (U/L) Lactato deshidrogenasa (U/L) PSA (µg/L)

Referencias: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PSA, antígeno prostático específico (Prostate-Specific Antigen).

Variables de resultados El objetivo primario del estudio fue la supervivencia global, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de muerte, independientemente de la causa.

Los objetivos secundarios de eficacia fueron los siguientes: a) El tiempo transcurrido hasta la detección de un aumento de los niveles de fosfatasa alcalina total (definido como un incremento ≥25% desde las mediciones iniciales hasta las 12 semanas, en pacientes sin disminución de los valores desde el dosaje basal, o como el incremento ≥25% por encima del nadir, confirmado al menos 3 semanas después, en pacientes con una disminución inicial de los niveles desde los valores basales); b) Una respuesta de la fosfatasa alcalina total (definida como una reducción ≥30% desde valores basales, confirmada al menos 4 semanas después);

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Sobrevida en pacientes con cáncer de próstata metastásico y tratados con Radio-223 emisor de partículas Alfa

c) El tiempo transcurrido hasta el primer evento esquelético sintomático (definido como el primer uso de radioterapia externa para aliviar los síntomas esqueléticos, la aparición de nuevas fracturas óseas sintomáticas patológicas vertebrales o no vertebrales, la compresión de la médula espinal o la práctica de una intervención quirúrgica ortopédica por causa del tumor); d) La normalización de los niveles de fosfatasa alcalina total (definida como el retorno de su concentración hasta un valor comprendido dentro del rango normal a las 12 semanas, confirmado por dos determinaciones consecutivas efectuadas tras un intervalo de al menos 2 semanas, en pacientes con valores de fosfatasa alcalina total por encima del límite superior del rango normal basal); e) El tiempo transcurrido hasta la observación de un incremento en los niveles de PSA (definido como el incremento relativo de ≥25% desde los niveles basales y un incremento absoluto de ≥2 ng/mL a partir de las 12 semanas, en pacientes sin disminución de los niveles de PSA desde valores basales, o un incremento relativo ≥25% y un incremento absoluto ≥2 ng/dL por encima del nadir, confirmado al menos 3 semanas después, en pacientes con una disminución inicial de la concentración de ese marcador desde valores basales). Otras variables secundarias incluían objetivos de eficacia, seguridad y calidad de vida.

EVALUACIONES Las evaluaciones de eficacia incluyeron el estatus de supervivencia, los eventos esqueléticos sintomáticos evaluados clínicamente, y los valores de fosfatasa alcalina total y PSA. La seguridad fue valorada sobre la base de los eventos adversos, los valores hematológicos, las variables clínicas de laboratorio y los hallazgos en el electrocardiograma y el examen físico. Todos los eventos adversos que ocurrieron tras la aleatorización y dentro de las 12 semanas posteriores a la última inyección del fármaco en el estudio fueron informados y evaluados por su potencial relación con el fármaco en estudio. Los eventos adversos ocurridos luego de las 12 semanas posteriores a la inyección final de Radio-223 fueron informados sólo si el investigador consideraba que se relacionaban con el fármaco evaluado. Los eventos adversos fueron calificados de acuerdo con la escala Common Terminology Criteria for Adverse Events versión 3.0. La calidad de vida fue evaluada a través del cuestionario Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P)13 .

ANÁLISIS ESTADÍSTICO El protocolo requería una muestra de 900 pacientes para proveer al estudio un poder estadístico del 90%, necesario para detectar un HR de 0,76 para el riesgo de muerte en el grupo tratado con Radio-223 versus el grupo placebo. El análisis final de supervivencia global sería llevado a cabo tras 640 muertes; se planeó un análisis interino luego de aproximadamente el 50% de las muertes (alrededor de 320 muertes), con el fin de evaluar el efecto de Radio-223 sobre el objetivo primario (supervivencia global). Un comité independiente de monitoreo de datos y seguridad fue responsable de la evaluación de los resultados del análisis interino, que mostró una clara ventaja respecto de la supervivencia obtenida con Radio-223, con un aceptable perfil de seguridad. Por ello, el Comité recomendó la discontinuación temprana del estudio y se permitió el cruce de los pacientes del brazo placebo al brazo de Radio-223.

13. Cella D, Nichol MB, Eton D, Nelson JB, Mulani P. Estimating clinically meaningful changes for the Functional Assessment of Cancer Therapy–Prostate: results from a clinical trial of patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. Value Health. 2009 JanFeb; 12 (1): 124-9.

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Se informan los resultados de un análisis descriptivo actualizado de los datos de eficacia y seguridad llevado a cabo luego de sucedidas 528 muertes, antes de que se realizara el cruce de los pacientes al brazo de Radio-223.

La población con intención de tratamiento incluía a todos los pacientes randomizados asignados, y la población de seguridad estaba compuesta por pacientes que habían recibido al menos una inyección de Radio-223.

Luego de la eliminación del cegamiento de los datos, los investigadores observaron inconsistencias entre la cantidad total de eventos esqueléticos sintomáticos informados en el reporte de casos y la cantidad hallada en los listados de eventos adversos, motivo por el cual se llevó a cabo un análisis de sensibilidad post hoc; esto permitió comprobar que dichas inconsistencias no afectaban los resultados del análisis original en grado significativo.

RESULTADOS Participantes y terapia evaluada En el estudio ALSYMPCA se enrolaron 921 pacientes entre junio de 2008 y febrero de 2011 (614 en el grupo de Radio-223 y 307 en el grupo placebo), provenientes de 136 centros de estudio ubicados en 19 países, que fueron incluidos en la población con intención de tratamiento. La población para la evaluación de la seguridad incluyó a 901 individuos (600 en el grupo de Radio-223 y 301 en el grupo placebo). El análisis interino previsto en el protocolo se llevó a cabo en base a los datos de 809 pacientes enrolados (541 en el grupo de Radio-223 y 268 en el grupo placebo). Al momento de la publicación del estudio, 532 de 921 pacientes (58%) habían recibido un total de 6 inyecciones de Radio-223 (387 pacientes en el grupo de Radio-223 [63%] y 145 en el grupo placebo [47%]). La mediana de la cantidad de inyecciones fue de 6 en el grupo de Radio-223 y de 5 en el grupo placebo.

Determinación de la eficacia La mediana de supervivencia global hallada en el análisis interino fue de 14 meses en el grupo de Radio-223 y de 11,2 meses en el grupo placebo (ver Figuras 1 A y B).

Figura 1A. Supervivencia global: Radio-223 versus placebo

Sobrevida global 100 90

Radio-223

80

Placebo

Sobrevida (%)

70 60

HR=0,70; p>0,0001

50

Radio-223 mediana = 14 meses

40 30

placebo mediana = 11,2 meses

20 10 0 3 Ref.: HR, Hazard Ratio.

8

6

9

12

15

18

21

Meses desde aleatorización

24

27

30

33

36

39

Sobrevida en pacientes con cáncer de próstata metastásico y tratados con Radio-223 emisor de partículas Alfa

Figura 1B. Tiempo hasta el primer evento esquelético sintomático Tiempo haste el primer evento esquelético sintomático Pacientes sin evento esquelético sintomático (%)

100 90

Radio-223

80

Placebo

70

Radio-223 mediana = 15,6 meses

60

HR=0,66; p<0,001

50 40

Placebo mediana = 9,8 meses

30 20 10 0 3

Ref.: HR, Hazard Ratio.

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

Meses desde aleatorización

Radio-223, en comparación con placebo, se asoció con una reducción del 30% en el riesgo de muerte (HR=0,70; p=0,001). En la población con intención de tratamiento fallecieron 314 pacientes: 191 de 541 pacientes (35%) en el grupo tratado con Radio-223 y 123 de 268 pacientes (46%) en el grupo placebo.

El efecto de Radio-223 sobre la supervivencia global fue consistente en todos los subgrupos; Radio-223, en comparación con placebo, no se asoció con efectos tóxicos significativos con pocos pacientes con toxicidades de grados 3 o 4. Sobre la base de estos datos, el Comité independiente de monitoreo de datos y seguridad recomendó la finalización del ensayo.

En el análisis actualizado, la mediana de supervivencia global fue de 14,9 meses en el grupo de Radio-223 y de 11,3 meses en el grupo placebo, confirmándose una reducción del 30% en el riesgo de muerte en el grupo de Radio-223 versus el placebo (HR=0,70; p<0,001). En total, 528 pacientes del grupo con intención de tratamiento murieron. Entre los tratados con Radio-223 fallecieron 333 de 614 pacientes (54%), mientras que en el grupo placebo murieron 195 de 307 pacientes (64%). El efecto de Radio-223 sobre la supervivencia global fue consistente a lo largo de todos los subgrupos evaluados (ver Figura 2).

Todos los objetivos secundarios de eficacia remarcaron los beneficios de Radio-223 sumado al mejor tratamiento estándar en comparación con el placebo más el mejor tratamiento estándar. Radio-223, en comparación con placebo, prolongó significativamente el tiempo transcurrido hasta el primer evento esquelético sintomático (mediana: 15,6 meses versus 9,8 meses; HR=0,66; p<0,001), el tiempo hasta el aumento de los niveles de la fosfatasa alcalina total (HR=0,17; p<0,001) y el tiempo hasta el aumento del nivel de PSA (HR=0,64; p<0,001). Se evaluaron los aumentos de los niveles séricos de fosfatasa alcalina y de PSA a partir de la semana 12, de acuerdo con lo estipulado en el protocolo. Un número significativamente mayor de pacientes del grupo de Radio-223 experimentaron una respuesta acorde al nivel de fosfatasa alcalina total (≥30% de reducción; p<0,001), y la normalización de este nivel (p<0,001), en comparación con el grupo placebo. Se observó una disminución del 30% o mayor en los niveles séricos de PSA a la semana 12 en el 16% de los pacientes del grupo tratado con Radio-223 y en el 6% de los asignados al grupo placebo (p<0,001); dicha reducción se sostuvo por 4 semanas tras la última inyección en el 14% de los pacientes del grupo de Radio-223 y en el 4% de aquellos del grupo placebo (p<0,001).

9

Figura 2. Análisis de subgrupos de los hazard ratio (HR) para mortalidad (meses) Radio-223

Subgrupo

Placebo

Radio-223

Pacientes (N)

Placebo HR (IC 95%)

Mediana de SG (meses)

Todos los pacientes

614

307

14,9

13,3

0,70(0,58-0,83)

Fosfatasa alcalina total basal <220 U/L ≥220 U/L

348 266

169 138

17,0 11,4

15,8 8,1

0,82 (0,64-1,07) 0,62 (0,49-0,79)

Uso concomitante de bifosfonatos Sí No

250 364

124 183

15,3 14,5

11,5 11,0

0,71 (0,52-0,89) 0,74 (0,59-0,99)

Uso previo de docetaxel Sí No

352 262

174 262

14,4 16,1

11,3 11,5

0,68 (0,56-0,82) 0,70 (0,50-1,35)

Puntaje de desempeño ECOG 0ó1 ≥2

536 77

265 41

15,4 10,0

11,9 8,4

0,68 (0,56-0,82) 0,82 (0,50-1,35)

Extensión de la enfermedad (%) <6 metástasis 6-20 metástasis >20 metástasis Superscan

100 262 195 54

38 147 91 30

27,0 13,7 12,5 11,3

NE 11,6 9,1 7,1

0,95 (0,58-1,95) 0,71 (0,58-0,92) 0,64 (0,58-0,88) 0,71 (0,40-1,27)

345 269

168 139

13,9 16,4

10,4 12,8

0,68 (0,54-0,86) 0,70 (0,52-0,93)

Uso de opioides Sí No

0,5

Referencias: SG, supervivencia global; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HR, Hazard Ratio; IKC, intervalo de confianza; NE, no evaluado.

1,0 Radio-223 mejor

2,0 Placebo mejor

Seguridad Se observó un menor número de eventos adversos en el grupo de Radio-223 en relación con el grupo de placebo en todos los eventos adversos en general (558 de 600 pacientes [93%] versus 290 de 301 pacientes [96%]), los eventos adversos de grados 3 o 4 fueron (339 pacientes [56%] versus 188 pacientes [62%]), los eventos adversos graves (281 pacientes [47%] versus 181 pacientes [60%]) y las discontinuaciones del tratamiento relacionadas con el fármaco en estudio por causa de sus eventos adversos fueron en 99 pacientes [16%] versus 62 pacientes [21%] en el brazo placebo.

Principales eventos adversos ocurridos en al menos el 5% de los pacientes.

Radio-223 (%)

10

Placebo (%)

Evento

Todos los grados

Grado 3

Grado 4

Grado 5

Todos los grados

Grado 3

Grado 4

Grado 5

Anemia

31

11

2

0

31

12

1

<1

Trombocitopenia

12

3

3

<1

6

2

<1

0

Neutropenia

5

2

1

0

1

1

0

0

Náuseas

36

2

0

0

35

2

0

0

Diarrea

25

2

0

0

15

2

0

0

Vómitos

18

2

0

0

14

2

0

0

Sobrevida en pacientes con cáncer de próstata metastásico y tratados con Radio-223 emisor de partículas Alfa

Radio-223 (%) Evento

Placebo (%)

Todos los grados

Grado 3

Grado 4

Grado 5

Todos los grados

Grado 3

Grado 4

Grado 5

Constipación

18

1

0

0

21

1

0

0

Astenia

6

1

0

0

6

1

0

0

Fatiga

26

4

1

0

26

5

1

0

Pérdida de peso

12

1

0

0

15

2

0

0

Dolor óseo

50

20

1

0

62

25

1

0

Anorexia

17

2

0

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Globalmente, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la frecuencia de eventos adversos de grados 3 o 4 entre ambos grupos. Se observó neutropenia febril grado 3 en un paciente (<1%) del grupo de Radio-223 y en un paciente (<1%) del grupo placebo. Sólo un evento adverso de grado 5 (de tipo hematológico) fue considerado como posiblemente relacionado con el fármaco de estudio, y consistió en el desarrollo de trombocitopenia por parte de un paciente del grupo de Radio-223, que falleció de neumonía con hipoxemia, pero sin evidencia de sangrado. Respecto de los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 5% de los pacientes de los grupos de Radio-223 y placebo, las frecuencias respectivas fueron las siguientes: progresión de la enfermedad (11% y 12%), dolor óseo (10% y 16%), anemia (8% y 9%) y compresión de la médula espinal (4% y 5%).

Un porcentaje significativamente mayor de pacientes del grupo que recibió Radio-223, en comparación con aquellos asignados a placebo, presentó mejoría significativa en la calidad de vida de acuerdo con el puntaje total FACT-P (por ejemplo, aumento en dicho puntaje de al menos 10 puntos en una escala de 0 a 156, en la que los mayores puntajes indican una mejor calidad de vida global) durante el período de administración del fármaco bajo estudio (25% versus 16%; p=0,02). La media de cambio en el puntaje total FACT-P desde valores basales hasta la semana 16 favoreció significativamente al grupo de Radio-223, en comparación con el grupo placebo (-2,7 versus -6,8; p=0,006).

DISCUSIÓN El estudio ALSYMPCA demostró, sin lugar a duda, que Radio-223 prolonga significativamente la supervivencia global en pacientes con cáncer prostático resistente a la castración con metástasis óseas, observándose una reducción del 30% en el riesgo de muerte, en comparación con placebo. En el análisis actualizado, la mediana de supervivencia fue mayor entre los pacientes que habían recibido Radio-223 que en aquellos que habían sido asignados a placebo por 3,6 meses. Todos los objetivos secundarios principales de eficacia fueron significativos y favorecieron a Radio-223, incluyendo el tiempo hasta la aparición del primer evento esquelético sintomático, que resultó significativamente prolongado en los pacientes tratados con Radio-223.

Mientras que otros estudios publicados en la literatura incluyeron las fracturas asintomáticas (detectadas por medio de estudios radiológicos) dentro de los eventos esqueléticos, ALSYMPCA sólo consideró las fracturas óseas patológicas sintomáticas como eventos esqueléticos sintomáticos.

La naturaleza terapéutica selectiva y altamente dirigida de Radio-223, a través de la emisión de partículas alfa de corto alcance (<100 µm), disminuye la mielosupresión y ejerce una toxicidad limitada sobre los tejidos normales. La incidencia global de eventos adversos en el estudio ALSYMPCA fue consistentemente menor en el grupo de Radio-223 que en el grupo placebo en cuanto a los eventos adversos de todos los grados,

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tanto los de grados 3 o 4, como los eventos adversos graves. La cantidad de pacientes que discontinuaron el fármaco en estudio por causa de los eventos adversos fue también menor en el grupo de Radio-223. Cabe señalar que no se observaron diferencias clínicamente significativas en la frecuencia de eventos adversos hematológicos entre los dos grupos del estudio.

El estudio ALSYMPCA presentó como característica distintiva la libre elección del mejor estándar de tratamiento permitido con ambos fármacos bajo estudio (Radio-223 y placebo); esto permitió que los pacientes fuesen tratados con terapias estándar elegidas por los médicos tratantes. Consecuentemente, los hallazgos de este estudio pueden ser generalizados a la práctica clínica diaria, dado que el grupo control consistió en pacientes que habían recibido placebo con el mejor tratamiento estándar. El estudio también presenta alta validez externa dado que se emplearon criterios liberales de inclusión que son representativos de la población general de pacientes con cáncer prostático resistente a la castración. Una limitación metodológica fue la exclusión de los pacientes que presentaban metástasis viscerales, algo que puede ocurrir en hasta el 25% de los pacientes con cáncer prostático refractario a la castración con metástasis óseas14 .

Es importante considerar que muchos pacientes con cáncer prostático resistente a la castración y metástasis óseas no reciben docetaxel porque tienen un Performance Status ECOG >2, porque presentan comorbilidades que impiden su utilización o, simplemente, porque declinan el tratamiento. El presente estudio abordó este importante grupo al incluir a pacientes que no se pensaba serían elegibles para recibir quimioterapia, o que eligieron no recibirla. Es posible que algunos de estos hombres pudiesen haber recibido quimioterapia en otras instituciones o en otros estudios; sin embargo, al menos el 20-40% de los pacientes con cáncer prostático resistente a la castración y metástasis óseas nunca reciben quimioterapia15 , por lo que el estudio ALSYMPCA aborda una población de pacientes con necesidades no cubiertas debido a que no se le ofrecen habitualmente las nuevas terapias por diversos motivos.

El tratamiento del cáncer de próstata ha evolucionado desde que el estudio comenzó, obteniéndose nuevos datos acerca del uso de cabazitaxel14, abiraterona16 y enzalutamida17 en pacientes previamente tratados con docetaxel, por lo que estos nuevos fármacos y sus secuencias de uso deberán ser tenidos en cuenta en el futuro. Sin embargo, el excelente perfil de seguridad de Radio-223 y su mecanismo de acción no superpuesto con otros fármacos hacen que Radio-223 sea potencialmente apto para su uso tanto secuencialmente como en combinación con aquellos otros agentes. El recientemente finalizado estudio NCT0110635218 de fase I-II con Radio-223 en combinación con docetaxel en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración y metástasis óseas podrá brindar mayor información sobre dicha combinación.

14. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, y cols.; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010 Oct 2; 376 (9747): 1147-54.

15. Harris V, Lloyd K, Forsey S, Rogers P, Roche M, Parker C. A population-based study of prostate cancer chemotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2011 Dec; 23 (10): 706-8.

16. De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, y cols.; COU-AA-301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011 May 26; 364 (21): 1995-2005.

17. Scher HI, Fizazi K, Saad F, y cols.; AFFIRM Investigators. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy.

N Engl J Med. 2012 Sep 27; 367 (13): 1187-97.

18. A study of alpharadin with docetaxel in patients with bone metastasis from castration-resistant prostate cancer (CRPC).

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01106352.

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Sobrevida en pacientes con cáncer de próstata metastásico y tratados con Radio-223 emisor de partículas Alfa

REFRENCIAS BIBLIOGRÁFICAS A study of alpharadin with docetaxel in patients with bone metastasis from castration-resistant prostate cancer (CRPC).

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01106352.

Bruland ØS, Nilsson S, Fisher DR, Larsen RH. High-linear energy transfer irradiation targeted to skeletal metastases by the alpha-emitter 223Ra: adjuvant or alternative to conventional modalities? Clin Cancer Res. 2006 Oct 15; 12 (20 Pt 2): 6250s-6257s.

Cella D, Nichol MB, Eton D, Nelson JB, Mulani P. Estimating clinically meaningful changes for the Functional Assessment of Cancer Therapy–Prostate: results from a clinical trial of patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer.

Value Health. 2009 Jan-Feb; 12 (1): 124-9.

De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, y cols.; COU-AA-301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011 May 26; 364 (21): 1995-2005.

De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, y cols.; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial.

Lancet. 2010 Oct 2; 376 (9747): 1147-54.

Harris V, Lloyd K, Forsey S, Rogers P, Roche M, Parker C. A population-based study of prostate cancer chemotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2011 Dec; 23 (10): 706-8.

Henriksen G, Breistøl K, Bruland ØS, Fodstad Ø, Larsen RH. Significant antitumor effect from bone-seeking, alphaparticle-emitting (223)Ra demonstrated in an experimental skeletal metastases model. Cancer Res. 2002 Jun 1; 62 (11): 3120-5.

Kerr C. (223)Ra targets skeletal metastases and spares normal tissue. Lancet Oncol. 2002 Aug; 3 (8): 453.

Lange PH, Vessella RL. Mechanisms, hypotheses and questions regarding prostate cancer micrometastases to bone.

Cancer Metastasis Rev. 1998-1999; 17 (4): 331-6.

Liepe K. Alpharadin, a 223Ra-based alpha-particle-emitting pharmaceutical for the treatment of bone metastases in patients with cancer. Curr Opin Investig Drugs. 2009 Dec; 10 (12): 1346-58.

Lipton A. Implications of bone metastases and the benefits of bone-targeted therapy. Semin Oncol. 2010 Oct; 37 Suppl 2: S15-S29.

Nilsson S, Franzén L, Parker C, y cols. Bone-targeted radium-223 in symptomatic, hormone-refractory prostate cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled phase II study. Lancet Oncol. 2007 Jul; 8 (7): 587-94.

Nilsson S, Larsen RH, Fosså SD, y cols. First clinical experience with alpha-emitting radium-223 in the treatment of skeletal metastases. Clin Cancer Res. 2005 Jun 15; 11 (12): 4451-9.

Parker CC, Pascoe S, Chodacki A, y cols. A randomized, double-blind, dose-finding, multicenter, phase 2 study of radium chloride (Ra-223) in patients with bone metastases and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2013 Feb; 63 (2): 189-97.

Roodman GD. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med. 2004 Apr 15; 350 (16): 1655-64.

Sartor O, Goeckeler W, Bruland O. Stromal targeted therapy in bone metastatic prostate cancer: promise delivered.

Asian J Androl. 2011 Nov; 13 (6): 783-4.

Scher HI, Fizazi K, Saad F, y cols.; AFFIRM Investigators. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012 Sep 27; 367 (13): 1187-97.

Tannock IF, de Wit R, Berry WR, y cols.; TAX 327 Investigators. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 7; 351 (15): 1502-12.

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L.AR.MKT.04.2017.0714