Expert Review

Doria, A., Gatto, M., Zen, M., Laccarino, L., Punzi, L. Autoimmunity Reviews. Volume 13, Issue 7, July 2014, Pages 770–777. “Optimizing outcome in SLE: treating-to-target and definition of treatments goals”.

Expert Review Dra. Mercedes A. García Jefa del Servicio de Reumatología, Hospital Interzonal General de Agudos “General José de San Martín”, La Plata, Provincia de Buenos Aires, Argentina.

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Optimizando la evolución en LES: Treating-to-target y definición de los objetivos del tratamiento Dra. Mercedes A. García Jefa del Servicio de Reumatología, Hospital Interzonal General de Agudo “General José de San Martín”, La Plata, Provincia de Buenos Aires, Argentina.

Doria, A., Gatto, M., Zen, M., Laccarino, L., Punzi, L. Autoimmunity Reviews. Volume 13, Issue 7, July 2014, Pages 770–777. “Optimizing outcome in SLE: treating-to-target and definition of treatments goals”

1. Resumen El trabajo publicado por Andrea Doria y colaboradores en Autoimmunity Reviews, de 2014, se basa en un concepto que cambió radicalmente la estrategia del manejo de enfermedades como la Artritis Reumatoidea (AR): “Está bien estar mejor, pero es mejor estar bien”. La investigación en lupus no ha alcanzado aún el nivel superador como ocurrió en AR. Sin embargo, el avance de los últimos quince años ha sido tan importante como para que, con una apertura mental adecuada, se logre enfrentar el desafío de la búsqueda de la remisión recurriendo a los conocimientos actuales y a los nuevos tratamientos.

Quiero destacar los puntos que me parecen insoslayables de este trabajo y que, sin duda, serán de ayuda en el manejo práctico de la patología: •

Definir el objetivo del tratamiento con el propósito claro de lograr la remisión de la enfermedad sin ocasionar secuelas.

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Tener en mente la ventana de oportunidades durante la cual, aumentan las posibilidades de lograr el máximo efecto con el menor daño residual. Esto sería dentro de los tres a cinco meses de inicio de los síntomas, al menos en el caso de la nefropatía lúpica.

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Reconocer que la actividad persistente de la enfermedad, por mínima e inocente que parezca, es generadora de daño.

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El daño permanente es un marcador de discapacidad y de mortalidad (son ejemplo de manifestaciones frecuentes de daño: la necrosis ósea avascular, IAM, cataratas, entre otros).

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Aprender el manejo de la enfermedad con estrategias que incluyan la utilización de la dosis más baja posible de corticoide y buscar su suspensión.

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Aprovechar el avance en el conocimiento de las nuevas terapéuticas y las utilizadas históricamente, como es el caso de los antipalúdicos.

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2. Introducción Si bien la sobrevida de los pacientes con LES (lupus eritematoso sistémico) ha superado el 90% en la década del 2000, posiblemente debido a la combinación de diagnóstico temprano y mejores esquemas terapéuticos, la tasa de mortalidad estandarizada todavía se encuentra 4,6 veces por encima de la población general. Las causas de muerte han variado y ocupan el primer lugar las complicaciones cardiovasculares, seguidas del cáncer y de las infecciones, mientras que la actividad aguda de la enfermedad es, con menor frecuencia, responsable directa de la evolución fatal.

Sin embargo, la actividad persistente de la enfermedad se asocia a mayor daño acumulado y este, a su vez, se relaciona estrechamente con mayor mortalidad.

El objetivo de este trabajo fue investigar la forma de optimizar las estrategias de manejo del lupus, focalizándose en el tratamiento dirigido al objetivo (“treat to target: T2T”), la relevancia del diagnóstico temprano y el uso racional de los corticoides.

3. Tratamiento dirigido al objetivo El T2T puede definirse como una estrategia terapéutica dirigida a un objetivo capaz de mejorar la evolución de la enfermedad. De esta manera, en lupus surge la necesidad de monitorizar la actividad de la enfermedad, ya que los grados y patrones de actividad ponen en riesgo el pronóstico de los pacientes.

A diferencia de la diabetes o la hipertensión arterial, la información sobre la enfermedad no es provista por un solo biomarcador, sino por índices compuestos que incorporan la evaluación clínica del médico, los marcadores serológicos (principalmente, presencia o aumento de los títulos del anticuerpo anti-DNA nativo, descenso del complemento C3, C4 y aumento de gammaglobulinas) y la perspectiva del paciente.

4. Actividad del LES La actividad del lupus puede definirse como una variable que representa la suma de las anormalidades debidas a las distintas vías inmunoinflamatorias comprometidas en la enfermedad, las cuales en su mayoría son reversibles.

4.1. Índices de actividad Los índices más difundidos para medir la actividad del lupus son el Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) y el British Isles Lupus Assessment Group (BILAG).

El score de SLEDAI consiste de 24 variables clínicas y de laboratorio con un puntaje que va desde el 0 (enfermedad inactiva) hasta 105 (severamente activa). El score BILAG evalúa los cambios en la enfermedad (mejorando o empeorando), abarca 8 órganos en forma simultánea y se clasifica en BILAG A, que indica la necesidad de tratar; BILAG B, que señala precaución, ya que muestra una enfermedad leve; BILAG C, que se refiere a una manifestación de actividad que ya no está presente; BILAG D, que describe una manifestación que nunca estuvo.

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La actualización de SLEDAI lo transformó en SLEDAI-2000 (SLEDAI-2K), que incluye proteinuria persistente, rash, alopecia o lesiones mucocutáneas. El BILAG se actualizó como BILAG-2004, el cual considera manifestaciones oftalmológicas y gastrointestinales.

El índice de respuesta del LES (SRI) es un score compuesto que incluye la actividad medida por SLEDAI, BILAG más la evaluación global del médico (PGA). El objetivo de este índice es medir la mejoría global independientemente del empeoramiento de un órgano aislado.

4.2. Patrones de actividad del LES Es común que la enfermedad curse con variaciones de la actividad a lo largo del tiempo con independencia del tratamiento. Estudios longitudinales han identificado los tres patrones de actividad más frecuentes: enfermedad que cursa con recaídas y remisiones (RRD), quiescencia prolongada (LQD) y enfermedad crónicamente activa (CAD). La quiescencia prolongada se describe del 30% al 40% de los casos y los otros dos patrones del 60% al 70% restante.

En la cohorte de pacientes ambulatorios, a los cuales les analizan la actividad clínica en por lo menos tres visitas anuales, los autores defienen los siguientes patrones: enfermedad clínicamente quiescente (SLEDAI-2K =0 en tres visitas anuales), CAD (SLEDAI 2-K > 2 en por lo menos dos de tres visitas), RRD (SLEDAI-2K > 2 en una de tres visitas) y un cuarto patrón de actividad mínima persistente MDA, (SLEDAI-2K =1 en una o más visitas anuales). Después de siete años de seguimiento, solo un tercio de los pacientes se encontraron en remisión, mientras que el 65% restante cursaba una enfermedad con recaídas o persistentemente activa.

5. LES y daño orgánico En el LES, el daño es definido como una injuria tisular irreversible que ocurre después del diagnóstico de la enfermedad y que dura por lo menos seis meses. Se evalúa con el índice SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) de daño (SDI), que comprende doce órganos o sistemas. Evolutivamente, los pacientes tienden a tener menos actividad de la enfermedad, pero acumulan más daño. En general, se observa que el daño temprano es consecuencia de la inflamación activa y el daño tardío es atribuible a los tratamientos, en particular a la exposición crónica a corticoides.

Gladman y colaboradores describen el daño ocular y músculo-esquelético debido al efecto adverso de los corticoides; el uso crónico de esta droga se asocia con fracturas prematuras por osteoporosis, necrosis vascular, atrofia muscular y cataratas. El daño renal, pulmonar, gastrointestinal y cutáneo es más frecuentemente relacionado con la enfermedad. Como un subgrupo intermedio, la enfermedad cardiovascular, manifestaciones neuropsiquiatrías, diabetes o compromiso vascular periférico son atribuibles a los corticoides.

El compromiso músculo-esquelético, cardiovascular y renal son los más frecuentes e influyen en el pronóstico del paciente.

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5.1. Actividad de la enfermedad y daño acumulado La actividad persistente a largo plazo se asocia a mayor daño acumulado (8% de aumento del riesgo de daño fue demostrado en un trabajo prospectivo). El estudio LUMINA ha demostrado que alta actividad ha sido el principal predictor de daño de igual manera que alta actividad basal predice daño temprano y a largo plazo.

El compromiso individual de órganos es también determinante de daño, como se observa en los pacientes que cursan insuficiencia renal al diagnóstico o el desarrollo de lupus neuropsiquiátrico.

5.2. Daño relacionado a drogas La exposición prolongada a corticoides se asocia a un aumento creciente en el daño de órganos, progresando a lo largo de la evolución independientemente del grado de actividad del lupus.

El descenso de la dosis de corticoides debería iniciarse tan pronto como la condición del paciente lo permita, para lo cual se han desarrollado varias estrategias que buscan bajar las dosis desde el comienzo. De igual manera, se trata de evitar el uso de drogas citotóxicas, como la ciclofosfamida, la cual también ha demostrado ser un factor independiente de daño.

6. El daño orgánico predice una pobre evolución El daño es uno de los principales determinantes de mal pronóstico a largo plazo y de mortalidad en los pacientes con LES. También se asocia a discapacidad y pérdida de productividad.

6.1. El daño lleva a más daño Diferentes cohortes han demostrado que, junto con mayor edad y actividad de la enfermedad, el daño preexistente es uno de los principales predictores del subsecuente desarrollo de daño.

En consecuencia, SDI más elevado al comenzar el seguimiento de un paciente, se asocia con mayor daño acumulado.

6.2. El daño lleva a la muerte El aumento del daño orgánico, así como el daño temprano, son predictores de mayor mortalidad. Un estudio prospectivo de 263 pacientes con LES demostró que el 25% de pacientes con índice basal de daño > de 0 había fallecido en el seguimiento a diez años versus solo el 7,3% de quienes basalmente no registraban daño. El daño renal y cardiovascular fueron los principales marcadores de mortalidad.

Junto con el aumento de la sobrevida de los pacientes con LES, cambió también el patrón bimodal de la curva de mortalidad que caracterizaba las curvas del pasado, y las causas principales de muerte se han desdibujado progresivamente. El daño acumulado y las complicaciones

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infecciosas o los eventos cardiovasculares son las principales causas que llevan a la muerte, seguidos por un aumento de la incidencia de enfermedades oncológicas en pacientes con larga evolución de la enfermedad.

6.3. El daño afecta la calidad de vida Como ocurre con la mayoría de las enfermedades crónicas, el LES ha demostrado tener un impacto negativo en la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL). Si bien la actividad de la enfermedad se asocia a deterioro en la calidad de vida, el daño de órgano establecido se asocia a una disminución global en la actividad física, social y mental, así como a pobres estrategias para enfrentar la enfermedad.

6.4. El daño reduce la productividad El LES tiene un vínculo estrecho con los costos monetarios directos, principalmente en relación con el acceso a tratamientos, médicos consultores, pago de cobertura de salud. También se ven afectados los costos indirectos conectados a la productividad y el empleo, incluyendo la capacidad laboral y el cuidado del hogar y los hijos.

La discapacidad laboral y la pérdida de productividad se han relacionado estrechamente con el daño acumulado. Tanto la larga evolución de la enfermedad, la fatiga, las comorbilidades y el pobre estado mental también influyen en la productividad.

7. Remisión se asocia a mejor evolución La remisión y, en particular, la remisión temprana se asocian a mejor pronóstico. Esta última, considerada dentro del año de comienzo de la enfermedad, se asocia a un descenso significativo en los brotes de la enfermedad, el daño de órganos y la dosis acumulativa de corticoides que recibirá un paciente, resultando en aumento de las probabilidades de cursar un estado de quiescencia sostenida en el tiempo.

8. Remisión en lupus La remisión en lupus no se define por ninguna de las herramientas de medida de la actividad disponibles. Según el score de SLEDAI, remisión se define como un puntaje de 0. En la práctica clínica, se pueden definir dos tipos de remisión: remisión completa y remisión clínica.

Se define como remisión completa a la ausencia de manifestaciones clínicas y serológicas en un paciente libre de tratamiento. La remisión clínica se entiende como la ausencia de signos, síntomas, anormalidades hematológicas y urinarias en un paciente libre de corticoides. Esto último debe remarcarse, ya que la necesidad de corticoides para mantener bajo control la enfermedad indica que esta se encuentra activa. Sin embargo, algunos pacientes que se encuentran bien en la práctica clínica, con frecuencia, mantienen la quiescencia clínica con esteroides en dosis bajas (≤ 5mg/día de prednisona o equivalente), lo cual podría considerarse una satisfactoria remisión parcial.

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8.1. Remisión completa: un objetivo todavía distante La remisión completa en LES es rara y difícil de lograr, ya que la mayoría de los pacientes mantienen al menos anormalidades sutiles relacionadas con la enfermedad. Datos de estudios observacionales muestran que menos del 2% de los pacientes están inactivos a los cinco años del diagnóstico y, por lo general, son aquellos que han cursado una enfermedad moderada con menor frecuencia de compromiso renal o de lupus neuropsiquiátrico. Estudios recientes muestran porcentajes mayores, pero en ellos siguen faltando medidas estandarizadas de actividad.

8.2. Remisión clínica: un concepto redituable Pacientes en remisión clínica, pero con persistencia de anormalidades serológicas han sido clasificados como serológicamente activo-clínicamente quiescente (SACQ). Estos pueden definirse como libres de tratamiento, excepto por antipalúdicos, con actividad serológica persistente (ac DNAdc positivo con o sin hipocomplementemia) y sin signos clínicos de actividad por lo menos por dos años.

Un estudio prospectivo mostró que los pacientes SACQ acumulan significativamente menos daño en un período de diez años. Entre estos pacientes, alrededor del 60% cursó una reactivación después de un promedio de tres años de haber sido definidos como SACQ. Una vez que se reactivan y reciben corticoides, el daño relacionado con el tratamiento comienza a aumentar de nuevo. Esto sugiere que la suspensión de la corticoterapia, aunque sea por un corto período de tiempo, es una ventaja en términos de reducir el daño acumulado.

Además, estos datos aluden a que la remisión clínica puede mantenerse por años si están libres de corticoides e inmunosupresores; por lo tanto, solo se recomienda el mantenimiento del tratamiento con antipalúdicos. Un estudio longitudinal reciente sugiere controlar a estos pacientes cada 3-4 meses.

8.3. ¿Es aceptable una dosis mínima de corticoides?

Cuando los corticoides no pueden suspenderse, la dosis mínima útil es recomendable, ya que ≤ de 6mg/día de prednisona o equivalente parecen no aumentar el daño acumulado.

8.4. ¿Es aceptable una actividad mínima (MDA - Minimal Disease Activity) del LES? La MDA se destaca como una actividad leve persistente sin corticoterapia o con bajas dosis. De acuerdo con la definición de los autores, la MDA permitiría solo actividad hematológica leve (SLEDAI =1), que no expresaría actividad inflamatoria persistente. Han encontrado que este grado de actividad no se asocia a aumento del daño acumulado y tampoco a mayor mortalidad, incluso recibiendo dosis de prednisona en bajas dosis.

Un estudio prospectivo de 866 pacientes de la cohorte de lupus Hopkins mostró que un score de SLEDAI bajo (0-2) en el ingreso al estudio, fue predictivo para el descenso satisfactorio de corticoides en el seguimiento.

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Se destaca que la mínima actividad de la enfermedad con o sin bajas dosis de prednisona puede ser aceptable cuando no se logra la verdadera remisión.

9. Definición de objetivos del tratamiento Los pacientes con LES deberían recibir tratamiento con el objetivo de obtener una remisión completa y prolongada en el tiempo, ya que la remisión duradera se asocia con mejores resultados en términos de reducción de recaídas y daño acumulado. Sin embargo, como este es difícil de lograr, en segundo lugar, puede aspirarse a la remisión clínica sin corticoides o con mínimas dosis. Finalmente, aunque no esté en la lista de objetivos deseados de los pacientes, una baja actividad de la enfermedad con baja dosis de esteroides puede considerarse un objetivo razonable que busca minimizar el desarrollo de daño orgánico.

10. ¿Cómo podemos lograr los objetivos terapéuticos?

10.1. Tratamiento temprano y ventana de oportunidades en LES El retraso de 3 a 5 meses en el diagnóstico e inicio del tratamiento, en particular, cuando hay compromiso renal, se asocia a menor tasa de remisión y aumento de recaídas de la glomerulonefritis, lo cual a su vez es un factor de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal terminal (IRT).

Además, la duración de los síntomas mayor a 6 meses previamente al inicio del tratamiento adecuado ha sido identificada como el factor de riesgo más importante para desarrollo de IRT. Por consiguiente, el intervalo de tiempo en el cual el tratamiento debería iniciarse para evitar el desarrollo completo de la enfermedad y las subsecuentes complicaciones, la ventana de oportunidades, tendría que ser entre 3 y 5 meses, al menos para el compromiso renal.

10.2. El diagnóstico temprano ayuda al tratamiento temprano En la actualidad, el retraso entre el comienzo y el diagnóstico del LES es de nueve meses, lo cual, si bien está notablemente abreviado respecto a los datos históricos, es casi el doble de la ventana de oportunidades.

Se sabe que los autoanticuerpos aparecen varios años antes que el comienzo clínico de la enfermedad, por lo tanto, la capacidad de detectar sensiblemente los anticuerpos antinucleares (ANA) abrevia el tiempo requerido para el diagnóstico.

Las herramientas razonables para disminuir el retraso en el diagnóstico son la utilización apropiada de los criterios de clasificación, la investigación de biomarcadores útiles de LES y el desarrollo de estrategias para el entrenamiento de los médicos de la práctica general en el diagnóstico temprano del lupus.

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10.3. Los nuevos criterios de clasificación no ayudan al diagnóstico temprano Los criterios de clasificación para lupus fueron desarrollados y revisados por el Colegio Americano de Reumatología (ACR) y luego por el grupo SLICC. Si bien son utilizados en la práctica clínica cuando se sospecha la enfermedad, no son criterios de diagnóstico y pueden llevar a error en la clasificación, ya que la sensibilidad y especificidad es menor del 100%.

Los nuevos criterios de clasificación (SLICC 2012) son más sensibles que los de 1997, pero aún no han probado que permiten un diagnóstico más temprano.

10.4. Biomarcadores de lupus Un biomarcador se define como un elemento objetivamente medible que indica un proceso biológico normal, un proceso patogénico o la respuesta biológica a una intervención terapéutica.

La validación de biomarcadores en lupus hasta ahora no ha sido posible debido a la heterogeneidad de los procesos de la enfermedad y la variabilidad de las medidas de evolución.

Si bien todavía no podemos identificar la enfermedad en un comienzo muy temprano, lo mejor que podemos hacer es juntar la primera alteración inmunológica detectable que apuntale el diagnóstico de LES. Desafortunadamente, no existe aún un parámetro único que identifique a todos los pacientes con lupus.

10.5. La importancia de los médicos de atención primaria Como el paciente consulta primero a los médicos de atención primaria, ellos deberían poder identificar temprano la enfermedad.

Las manifestaciones clínicas que hacen pensar en lupus son el fenómeno de Raynaud; síntomas constitucionales sin otra causa, como fiebre, malestar general y pérdida de peso; artralgias-artritis; fotosensibilidad; rash; serositis; anormalidades urinarias; leucopenia; trombocitopenia e hipergammaglobulinemia. A este paciente corresponde que se le realice un estudio de anticuerpos antinucleares y si resultara positivo, debería ser derivado a un especialista en lupus.

11. Conclusiones El logro de una evolución más favorable en lupus está estrechamente asociado al control de la actividad de la enfermedad y a la remisión prolongada.

Debe buscarse la remisión completa, porque se asocia a la mejor evolución. Sin embargo, la remisión clínica o la baja actividad de la enfermedad con bajas dosis de corticoides son opciones aceptables.

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El diagnóstico temprano es esencial para iniciar el tratamiento en tiempo adecuado, idealmente de 3 a 5 meses desde el inicio clínico. Esto facilita lograr una remisión temprana y perdurable.

Ya que aún no hay indicaciones firmes sobre intervalos de tiempo ni parámetros de laboratorio para suspender los tratamientos, en cada paciente, su descenso debe realizarse sobre la base del juicio médico.

La prednisona en dosis < 6mg/día puede continuarse para mantener la enfermedad quiescente cuando no se logra suspender el tratamiento. La administración de antipalúdicos es recomendada a largo plazo ya que pueden prevenir los brotes de la enfermedad y disminuir el daño acumulado.

Mensajes clave •

El “treat to target” o el tratamiento con un objetivo es una estrategia dirigida a tratar el paciente para llevarlo a un valor definido de enfermedad, lo cual mejora su condición global.

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La remisión completa es el principal objetivo en LES, aunque la remisión parcial o baja actividad de la enfermedad pueden ser aceptables.

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El balance estrecho entre el riesgo y el beneficio relacionados al tratamiento deben ser evaluados y se recomienda la pronta suspensión de los corticoides.

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Biomarcadores confiables y los marcadores de evolución son necesarios para el estudio y tratamiento de los pacientes con LES.

Referencia 1. Doria A, et ál, Optimizing outcome in SLE: treating-to-target and definition of treatment goals, Autoimmun Rev (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2014.01.055.

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