Expert View Point - Hepatitis C crónica

Expert View Point Avances en el tratamiento de la Hepatitis crónica C Eduardo Fassio F y Gisela Gualano Hospital Nacional “Pro “Profesor Alejandro Posadas”, Buenos Aires, Argentina

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Avances en el tratamiento de la Hepatitis crónica C

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Dres. Eduardo Fassio y Gisela Gualano Hospital Nacional “Profesor Alejandro Posadas”, Buenos Aires, Argentina.

Contacto con los autores: giselagualano@gmail.com, efassio@intramed.net

Hepatitis crónica C El virus de la hepatitis C (HCV) es un virus envuelto, cuyo genoma está formado por un RNA positivo de cadena simple, y pertenece al género Hepacivirus de la familia Flaviviridae. El HCV fue clonado por primera vez en el año 1989 (1). Si bien se han descripto reservorios extrahepáticos, como las células B, células dendríticas y neuronales, el principal sitio de infección in vivo es el hepatocito humano; el virus se replica rápidamente en el interior del citoplasma de los hepatocitos, produciéndose 1010-1012 viriones por día.

La patogénesis está mediada por mecanismos indirectos, inmunomediados. El HCV induce en el hígado la activación de genes que estimulan la producción endógena de interferón alfa y beta, pero es resistente a sus efectos antivirales. Recientemente, se ha propuesto que la esteatosis observada en pacientes con genotipo 3 respondería a un efecto citopático directo, ya que suele revertir luego de obtenerse la erradicación viral (2). La respuesta inmune celular es insuficiente para erradicar al HCV, pero gatilla una gran injuria necroinflamatoria en el hígado y la progresión hacia una enfermedad crónica.

Existen 6 genotipos mayores de HCV, denominados del 1 al 6. Cada genotipo tiene más de 100 subtipos, lo que demuestra su gran variabilidad genética y la existencia de una elevada diversidad de cuasiespecies en cada paciente individual. Así, el virus es capaz de desarrollar resistencia viral a los tratamientos y evadir la respuesta inmune del huésped, tanto innata como adquirida.

El genotipo más frecuente en países europeos y americanos, incluyendo el nuestro, es el genotipo 1.

En Europa, Asia y también en Argentina, predomina

el subtipo 1b (3), mientras que en Estados Unidos, el 1a. Los genotipos no tienen una relación demostrada con la progresión de la fibrosis, pero sí influencian la respuesta a las diversas modalidades de tratamiento.

Formas de transmisión La infección por el virus de la hepatitis crónica C ha causado un gran impacto en la salud pública a nivel mundial: se estima que existen más de 130 millones de individuos crónicamente infectados y alrededor de 350.000 muertes anuales están asociadas con esta enfermedad. Muchos individuos desconocen ser portadores crónicos del HCV, debido a que el curso de la enfermedad suele ser silente.

El HCV se transmite por vía parenteral, a través del contacto con sangre contaminada. La transmisión es muy frecuente entre los usuarios de drogas endovenosas que comparten jeringas y/o agujas, y en la exposición accidental a sangre infectada o material médico contaminado. Son menos frecuentes la transmisión vertical de madre a hijo y la ocasionada por contacto sexual. Las transfusiones de sangre o hemoderivados también representaban otra vía importante de transmisión antes de 1994, año en que los bancos de sangre comenzaron a investigar anti-HCV en los potenciales donantes de nuestro país.

En una serie de 886 pacientes consecutivos con hepatitis crónica C analizados en nuestro hospital, los principales factores de riesgo para la infección han sido la historia de uso de drogas intravenosas (UDIV) (32%) y haber recibido transfusiones de sangre (19%). En los hombres predominaba la historia de UDIV (47%) y en las mujeres el factor más frecuente habían sido las transfusiones (30%). Entre los hombres coinfectados con HIV, el antecedente de UDIV

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se elevó a 83%. Específicamente en las mujeres coinfectadas, se concluyó que la exposición sexual había sido la probable vía de transmisión en 49%, utilizando criterios estrictos para su definición (4).

En nuestro país, no se han efectuado estudios a nivel nacional sobre la prevalencia de hepatitis C en la población general. En algunas pequeñas ciudades de las provincias de Buenos Aires, Santa Fe y Córdoba se analizó a una buena proporción de la población, observándose prevalencias de anti-HCV de 2,2% a 5,8%, con frecuencias crecientes en individuos mayores de 50-60 años, asociadas a la historia de transfusiones sanguíneas, procedimientos médicos no seguros y utilización de material no descartable para inyecciones (5-8).

Historia natural de la hepatitis C La infección crónica por el HCV es la principal causa de hepatitis crónica, cirrosis y hepatocarcinoma en Occidente. Es también en muchos países la principal indicación de trasplante hepático.

• Coinfección con HIV u otra enfermedad que cause inmunosupresión.

La progresión de la fibrosis hepática en el paciente con hepatitis crónica C es variable y depende de múltiples factores. Algunos estudios señalan que 20% a 30% de los pacientes podrían evolucionar hacia una cirrosis en un lapso de 20 años. Un meta-análisis que incluyó 111 estudios estima que la prevalencia de cirrosis sería de alrededor de 16% luego de 20 años de la infección (12).

Varios factores podrían influenciar la progresión de la enfermedad hacia una fibrosis hepática severa descripta como un estadio de fibrosis F3 (fibrosis en puentes, con numerosos septos) y F4 (cirrosis) del score de METAVIR. Las siguientes variables han sido involucradas en la progresión de la enfermedad: • El consumo de alcohol ≥ 50 g/día en hombres es uno de los factores que más influye, independientemente de la edad del paciente o de la duración de la infección (13).

La mayoría de los pacientes (55-80%) no resuelven espontáneamente la infección aguda con el virus C y evolucionan hacia una enfermedad hepática crónica con viremia persistente, HCV RNA sérico (+), más allá de los seis meses del contagio (9).

• La duración de la infección es otro factor significativamente asociado con la progresión de la fibrosis (13, 14).

Los factores que predisponen a que la enfermedad progrese hacia la cronicidad son:

• Edad mayor a 40-50 años en el momento de la infección. La progresión de la fibrosis hepática no es lineal y se desarrolla más rápido en individuos que adquieren la infección a mayor edad (13).

• Edad mayor a 25 años en el momento de la infección.

• Género masculino.

• Raza afroamericana.

• Ausencia de sintomatología o de ictericia durante la infección aguda.

• Falta de un rápido descenso de los niveles de HCV RNA a las 4 semanas de iniciados los síntomas, en comparación con el valor inicial (10).

• Genotipo IL-28B diferente al rs12979860 C/C y niveles séricos bajos de la proteína inducible por interferón gamma (IP-10) (11).

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• El género masculino se asocia a una tasa de progresión de la fibrosis 39% mayor que el sexo femenino.

• El grado de inflamación y el estadio de fibrosis hepática en la biopsia hepática inicial.

• Coinfección con HIV (ver Infra).

• Coinfección con virus de la hepatitis B (HBV).

• Inmunosupresión: trasplantados de órganos, hipogammaglobulinemia.

• Comorbilidades como la obesidad, diabetes tipo 2 e insulinorresistencia (15).

Los pacientes que evolucionan a cirrosis pueden desarrollar luego una cirrosis descompensada, presentando síndrome ascítico-edematoso, hemorragia por várices esofágicas, encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o síndrome hepatopulmonar.

Entre pacientes con cirrosis compensada, la probabilidad acumulativa de padecer un episodio clínico de descompensación es de aproximadamente 20% a los 5 años (16).

La incidencia anual de hepatocarcinoma (HCC) en los pacientes con cirrosis compensada C oscila en 2-8%. En una cohorte de 214 pacientes cirróticos seguidos por 17 años, se desarrolló un HCC en 68 de ellos (32%). Es importante mencionar que el hepatocarcinoma fue la complicación más frecuente, seguido por el desarrollo de ascitis y

hemorragia por várices esofágicas, siendo también la principal causa de muerte (17). En Estados Unidos y otros países occidentales se ha evidenciado en años recientes un aumento significativo de la incidencia de HCC, asociado en gran medida a hepatitis C. Entre los factores de riesgo para el desarrollo de HCC en individuos con una infección crónica por HCV se encuentra en primer lugar el estadio cirrótico. Otros factores son: actividad histológica elevada, sexo masculino, presencia de signos de hipertensión portal, como várices esofágicas o plaquetopenia, ingesta excesiva de alcohol, tabaquismo, edad mayor a 60 años, coinfección con hepatitis B, no haber recibido tratamiento previo con interferón y genotipo 1b (18-20).

La figura 1 resume la historia natural de la hepatitis C. Infección por HCV

HCV aguda

Resolución espontánea: poco frecuente

Porfiria CutáneaTarda Crioglobulinemia mixta Glomerulonef menbrano prolif Vasculitis leucocitoclástica Liquen plano Linfoma de células B

Infección crónica: 55% a 80%

*Edad > 25años * Sexo Masculino *Raza afroamericana * Hepatitis aguda asintomática * HIV inmunosupresión * IL 28 B no CC

Cirrosis hepática: 20% a 30% en 20 años

Etanol ≥ 50 Gr/d Edad >40 años Sexo masculino Actividad inflamatoria Coinfección HIV Coinfección HBV Esteatosis Insulinorresistencia

Manifestaciones extrahepáticas

Descompensación de la cirrosis: 20% a 5 años

HCC: 2-8%/año

Trasplante hepático

En muchos países la hepatitis crónica C es la principal causa de necesidad de trasplante hepático.

nes por HCV agudas en hombres que tienen sexo con hombres infectados con HIV (21).

Historia natural de la coinfección HCV-HIV

En nuestro país, la prevalencia de anti-HCV en portadores de HIV varía entre 32% y 58%, incrementándose hasta 92% entre aquellos que tienen antecedentes de UDIV (22). El genotipo más frecuente reportado entre los pacientes portadores de coinfección HCV-HIV es el genotipo 1 (72%), seguido por el 3 (21%) y el 2 (7%) (23).

El virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), comparte con el HCV y el HBV las principales vías de transmisión. En el grupo de UDIV, la infección por HCV es hiperendémica y en general es adquirida antes que la infección por HIV. Recientemente, se han descripto además muchos casos de infeccio-

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Consecuencias de la coinfección HIV-HCV

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La infección por el virus HIV afecta en forma adversa todas las fases de la historia natural del HCV a través de diferentes mecanismos: • La inmunodeficiencia observada en el paciente HIV positivo sin tratamiento se asocia a un incremento de los niveles de HCV RNA sérico, favoreciendo su transmisión (24). Se observa en pacientes coinfectados un mayor riesgo de transmisión a través de vías usualmente poco eficientes, como la vertical y la sexual, con respecto a aquellos HIV negativos (4, 24-26).

• Acelerada progresión de la fibrosis, con el consiguiente desarrollo de cirrosis, enfermedad hepática terminal y HCC (27, 28). Si bien los mecanismos se desconocen, la coinfección con HIV incrementa de 2 a 5 veces la tasa de progresión de la fibrosis, siendo el tiempo de evolución más corto, comparado con los pacientes monoinfectados (27). El recuento de CD4+ bajo (<250 x106/L), y la carga viral de HIV >400 copias/ml fueron asociados independientemente con una mayor tasa de progresión de la fibrosis (27, 28); mientras que la recuperación inmune secundaria al tratamiento anti-retroviral parece revertir esta tendencia (29).

• La coinfección con HIV es una de las causas de la hepatitis colestática fibrosante, entidad rara pero letal que estaría causada por citotoxicidad directa debido a una elevada viremia del HCV que ocasionaría secundariamente una acumulación de proteínas virales en el retículo endoplasmático y la muerte del hepatocito (30).

Con el advenimiento de las terapias antirretrovirales de alta eficiencia (HAART) se produjo una significativa reducción de la morbimortalidad asociada a la profunda inmunodeficiencia en los pacientes infectados con HIV, y con ello comenzaron a evidenciarse las complicaciones hepáticas relacionadas con la hepatitis crónica C (31, 32).

La mayoría de los estudios publicados demuestran que el HAART enlentece la progresión de la fibrosis hepática, así como también la mortalidad relacionada con la enfermedad hepática, y que mejora significativamente la sobrevida en los pacientes

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coinfectados (33). En aquellos pacientes que presentaban una fibrosis hepática severa, esto podría estar relacionado con el retraso en el inicio del tratamiento HAART (34). Se ha demostrado también que los pacientes coinfectados HIV-HCV con carga viral de HIV <400 copias/ml y recuento de células CD4+ >500/mm obtenido con el HAART tendrían una progresión de la fibrosis similar a la de los monoinfectados con HCV (29).

Historia natural de la coinfección HCV-HBV Ambos virus pueden inhibirse recíprocamente (35), pueden tener un rol predominante, y tienen la capacidad de inducir la seroconversión del otro. La cronología de la infección determinará cuál será el dominante, y aunque tanto uno como el otro pueden alternar su dominancia, lo más frecuente sin embargo es la inhibición que provoca el HCV sobre el HBV (36).

En la coinfección HCV–HBV se observa una mayor progresión hacia fibrosis severa, cirrosis y cirrosis descompensada (37, 38). En pacientes cirróticos coinfectados con HCV-HBV, el riesgo de desarrollo de HCC es 2-6 veces mayor en comparación con los cirróticos monoinfectados (39, 40).

Hepatitis C, hígado graso e insulinorresistencia La insulinorresistencia es frecuente en pacientes con hepatitis C crónica y ha sido asociada con mayor progresión de la fibrosis hepática (15, 41, 42), incremento de la incidencia de HCC y reducción de la respuesta al tratamiento antiviral (43).

La infección por HCV per se no conlleva a un incremento del riesgo del síndrome metabólico, pero podría afectar la homeostasis de la glucosa a través de mecanismos directos e indirectos, con posterior desarrollo de insulinorresistencia. En pacientes susceptibles podría progresar a diabetes tipo 2 (44, 45).

La prevalencia de esteatosis es 2 a 3 veces mayor que la observada en pacientes con otras enfermedades hepáticas o controles sanos. En el genotipo 3, la esteatosis es muy frecuente con una prevalencia de 70% a 80%. Es de un grado más severo comparada con los otros genotipos y se correlaciona con los niveles de replicación del HCV. Se debe predominantemente a un efecto citopático directo

del virus (2). La esteatosis hepática en la hepatitis C ocasionada por el genotipo 3 puede disminuir o aún desaparecer cuando se logra la erradicación viral con el tratamiento (46).

frecuencia de desarrollo de várices esofágicas (50).

Con el objetivo de monitorear la progresión de la fibrosis, se sugiere la repetición de la biopsia hepática con intervalos de 4 a 5 años (3).

Importancia de la evaluación de la fibrosis

El tamaño de la muestra de biopsia influye significativamente al evaluar el grado de inflamación y estadio de fibrosis en la hepatitis crónica C (51, 52). Una biopsia hepática adecuada debe contar microscópicamente con al menos 6 espacios porta, siendo ideal la presencia de 11 o más de ellos.

La biopsia hepática permanece como la herramienta más importante para valorar la fibrosis e inflamación de hígado en la hepatitis crónica C. Es útil también para descartar otras causas de enfermedad, o bien para evaluar la coexistencia de esteatosis hepática, esteatohepatitis y sobrecarga de hierro, entre otras.

Las características anatomopatológicas más relevantes de la hepatitis crónica C son los infiltrados linfocitarios portales de distinta intensidad, con compromiso de la lámina limitante (hepatitis de la interfase o anteriormente llamada necrosis erosiva o en sacabocado), la presencia de folículos linfoides con centro germinativo a nivel del espacio porta y cambios reactivos de los ductos biliares.

Para evaluar en forma semicuantitativa los grados de inflamación y de fibrosis, se han propuesto clasificaciones o sistemas de scoring, siendo los más utilizados los de Metavir y de Knodell modificado o Ishak (47-49). Tanto el grado de actividad necroinflamatoria como la extensión de la fibrosis tienen implicancias pronósticas y terapeúticas. En general, los sistemas de METAVIR y de Ishak le otorgan diferente puntaje a la fibrosis leve (que está limitada a fibrosis solo portal o a expansión portal sin formación de septos); a la fibrosis moderada (presencia de puentes de fibrosis, ya sea porta-porta o porta-vena); o a la fibrosis severa (early cirrhosis o cirrosis definitiva).

La indicación de tratamiento es indiscutible en pacientes con fibrosis moderada o mayor (METAVIR ≥ F2, Ishak ≥ F3), mientras que es opinable e individualizada en aquellos con fibrosis leve.

La biopsia sirve también para evaluar la evolución/ progresión de la enfermedad. En un estudio que incluyó a 1.050 pacientes con una cirrosis compensada, que no habían respondido satisfactoriamente al tratamiento con PEG-interferón más ribavirina, la progresión del estadio de fibrosis valorada por la clasificación de Ishak se asoció con parámetros de empeoramiento de la función hepática y una mayor

La reducción de la longitud y el ancho de la muestra tienden a subestimar los grados de actividad inflamatoria y de fibrosis. En un estudio que evaluó 161 biopsias hepáticas, se informó actividad inflamatoria leve en 49,7% de los casos, cuando la longitud de la biopsia era ≥ 3cm; en 60,2%, cuando era de 1,5 cm; y en 86,6%, en muestras de 1 cm (p<0,001).

Se evidenció algo similar con el estadio de fibrosis, siendo leve en 59% de los casos, cuando la biopsia era ≥ 3 cm; en 68,3%, en las muestras de 1,5 cm; y en 80,1%, en las de 1 cm (p<0,001) (52).

Aquellas biopsias con un diámetro de 1 mm, y más allá de la longitud de la muestra, también reducían la estimación de la actividad inflamatoria y el grado de fibrosis. Por lo tanto, se recomienda que para que la muestra sea representativa debe tener una longitud de al menos 25 mm y 1,4 mm de ancho, y evitar el uso de agujas finas (51, 52).

Con los nuevos tratamientos para hepatitis C, basados en terapias triples incluyendo boceprevir o telaprevir, es fundamental además conocer si el paciente presenta una cirrosis, ya que en esos casos no se considera el esquema de “tratamiento guiado por la respuesta” (ver infra) y no se puede acortar la duración de la misma.

Como la punción biopsia hepática es un método invasivo que puede asociarse infrecuentemente a complicaciones, se han desarrollado en años recientes métodos no invasivos para estimar indirectamente la fibrosis hepática, incluyendo marcadores serológicos, como el Fibrotest® (que no está disponible en nuestro medio), y distintos tipos de elastografía, como el FibroScan®, que es el que se realiza en Argentina.

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El FibroScan ® mide la rigidez hepática, estima indirectamente la fibrosis y ha sido extensivamente estudiado en hepatitis crónica C. Puede identificar adecuadamente los casos extremos, con fibrosis leve o con cirrosis (53, 54), pero sin embargo no discrimina bien los estadios intermedios, ni brinda información sobre la actividad inflamatoria y tampoco permite descartar coexistencia de otras lesiones.

Avances en el tratamiento Luego de muchos años sin que se produjeran cambios en el tratamiento de la hepatitis crónica C, el advenimiento de las llamadas drogas antivirales de acción directa (AAD) ha producido una mejora muy significativa en las tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) en los pacientes portadores de genotipo 1 (55-59), que está presente en más del 70% de los casos de nuestro medio.

Un buen número de drogas AAD que actúan en diferentes niveles del ciclo de vida del HCV se encuentran actualmente en diversas fases de investigación clínica, pero existen 2 medicamentos que ya han sido aprobados para su uso clínico por autoridades regulatorias como la Food and Drug Administration y la European Medicines Agency, en 2011, y por nuestra ANMAT, en el reciente año 2012. Se trata de dos inhibidores de la serino proteasa de la región NS3/4A del HCV, el boceprevir y el telaprevir.

En ensayos controlados randomizados (ECR) multicéntricos de fase III, se ha demostrado que la tasa de RVS aumenta de 38-44% en los pacientes que reciben el anterior estándar de tratamiento (PEG-interferon más ribavirina) a 66-75%, entre los que son tratados con una terapia triple que incluya boceprevir o telaprevir asociados al PEG-interferon más ribavirina (P + R) (55-57). Se puede aseverar que la ganancia en la eficacia del tratamiento es de aproximadamente 30% y que alcanza a todas las subpoblaciones estudiadas hasta el momento, incluyendo aquellas difíciles de tratar, como los pacientes de raza afroamericana, carga viral basal elevada o fibrosis severa.

En el estudio SPRINT-2, que analizó la terapia triple con boceprevir (BOC) en sujetos vírgenes de tratamiento, se incluyeron 938 pacientes de raza no negra y 159 de raza negra (55). La diferencia en la

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RVS fue significativa en las dos subpoblaciones. Entre los casos de raza no negra, aumentó de 40% en el grupo control, tratado con P + R, a 67-68% en las ramas tratadas con BOC más P + R. En tanto que, entre los afroamericanos, aumentó de 23% en el grupo control a 53% en el grupo tratado con dosis fijas de BOC más P + R (55).

En el estudio ADVANCE, que analizó la terapia triple con telaprevir (TVR) en pacientes naïve, no se incluyó un número importante de casos afroamericanos y los sujetos no fueron enrolados separadamente (como en el estudio SPRINT-2). No obstante, el subanálisis de esta variable mostró que la RVS aumentó de 25%, en los pacientes negros tratados en el grupo control (P + R), a 62% en aquellos tratados con TVR más P + R (56). En el mismo estudio, la RVS fue de 74% en pacientes con una carga viral elevada, ≥ 800.000 UI/ml tratados con TVR más P + R, y de 78% en aquellos con carga viral <800.000 UI/ml, siendo la diferencia no significativa (56). Ambos tratamientos con los inhibidores de proteasas (IPs) aprobados mejoran la respuesta tanto en pacientes con fibrosis no severa como en aquellos con fibrosis severa, aunque, como era esperable, el resultado no es tan bueno en estos últimos.

En el estudio SPRINT-2, la RVS aumentó de 40%, en pacientes con estadios de METAVIR F0 a F2 tratados con P + R, a 70% con la terapia triple con BOC más P + R (55). En cambio, en pacientes con F3 o F4, la RVS solo aumentó de 39%, en el grupo control, a 50% con la terapia triple, incluyendo BOC (55).

De manera similar, en el estudio ADVANCE, la RVS aumentó de 33%, con el estándar de tratamiento anterior, a 62%, con la terapia triple con TVR más P + R entre los pacientes con estadios F3 y F4 (aunque se debe mencionar que solo 20% de los pacientes enrolados tenía dicho grado de daño hepático) (56).

Los esquemas de tratamiento aprobados difieren para ambos IPs (60, 61). Los estudios con BOC han utilizado una fase inicial de lead in de 4 semanas, en la que se comienza con P + R y en la quinta semana se agrega el BOC, en dosis de 800 mg, 3 veces por día. El tratamiento con TPV comienza con los 3 compuestos en forma simultánea, incluyendo 750 mg de TPV ingerido con una comida grasa, 3

veces por día, y P + R en las dosis habituales. Este esquema se mantiene durante 12 semanas, luego de lo cual se continúa con terapia doble por 12 o 36 semanas adicionales.

Ambas drogas se han aprobado en pacientes sin cirrosis, con esquemas de “tratamiento guiado por la respuesta”, en los cuales se puede acortar la duración de la terapia si se obtiene una rápida negativización del HCV RNA sérico. En el caso del BOC, como la terapia triple comienza luego de las 4 semanas de lead in, si se observa viremia no detectable (HCV RNA sérico <10-15 UI/ml) en la semana 8 del tratamiento y esto se mantiene en la semana 24, se puede acortar el esquema a 28 semanas en total (4 de lead in y 24 de terapia triple). En cuanto a los respondedores lentos (cuando el HCV RNA sérico se negativiza recién entre las semanas 12 y 24), se deben completar 48 semanas de tratamiento (4 de lead in, 24 de terapia triple y 20 semanas más de consolidación con P + R) (60, 61).

En el esquema de TPV, se denomina “respuesta virológica rápida extendida” (RVRe) cuando el HCV RNA sérico es no detectable (<10-15 UI/ml) en las semanas 4 y 12 del tratamiento. En estos casos, se puede acortar la terapia a un curso de 24 semanas en total (12 de terapia triple y 12 de terapia dual con P + R). Pero si los pacientes no presentan la RVRe, se deben completar 48 semanas de tratamiento (12 de terapia triple incluyendo TVR y 36 de terapia con P + R) (60, 61).

En el estudio SPRINT-2, el 54% de los pacientes de raza no negra tratados con BOC más P + R alcanzaron una respuesta virológica rápida, y fueron elegibles para un tratamiento acortado (55). En el estudio ADVANCE, el 58% de aquellos tratados con TVR más P + R tuvieron una RVRe, siendo candidatos a terapia abreviada (56).

Pese a que tanto BOC como TVR inhiben en forma potente la replicación del HCV, genotipo 1, no se pueden indicar estas drogas como monoterapia, ya que rápidamente se seleccionan variantes asociadas a resistencia (VAR), conduciendo a la falla virológica. En cambio, al combinarlas con P + R, se logra limitar la aparición de variantes resistentes y mejorar la erradicación viral.

La incidencia de emergencia de VAR fue de 16% con BOC y de 12% con TVR, en los estudios de registro (55,56). La figura 2 muestra los principales resultados del ECR SPRINT-2, analizando terapia triple con BOC más P + R versus el estándar de tratamiento anterior (P + R), en pacientes naïve con genotipo 1; y la figura 3 muestra los mismos hallazgos en el ECR ADVANCE, que comparó terapia triple con TVR más P + R versus terapia doble con P + R, en el mismo tipo de pacientes.

Pacientes con genotipo 1 y retratamiento con terapia triple El advenimiento de las AAD también implicó un cambio en el manejo de los pacientes con genotipo 1 que habían recibido previamente un curso de tratamiento con P + R, sin obtener la erradicación viral.

Antes de la disponibilidad de los IPs BOC y TVR, las guías de las principales sociedades científicas no recomendaban un retratamiento en estos pacientes, ni siquiera intercambiando el tipo de PEG-interferon, dada la baja chance de alcanzar una RVS (3, 62, 63). Sin embargo, recientemente los ECRs RESPOND-2 y REALIZE demostraron que se obtiene una RVS significativamente mayor al retratar a este tipo de pacientes con terapia triple incluyendo BOC o TVR, respectivamente, que si se utiliza terapia doble con P + R (58,59).

La RVS observada en pacientes con genotipo 1, experimentados y enrolados en el estudio RESPOND-2, aumentó de 21% en el grupo control, tratado con placebo más P + R, a 59%, y 66% en los dos grupos tratados con BOC más P + R (el primero, rama de tratamiento guiado por la respuesta, y el segundo, rama de dosis fijas por 48 semanas) (58).

En el estudio REALIZE, la RVS hallada fue de 17% en el grupo control (P + R) y aumentó a 64% en el grupo tratado con TVR más P + R (59). La posibilidad de alcanzar una RVS difiere de acuerdo con la respuesta observada al tratamiento previo con P + R. Es mayor para los relapsers, es decir, para los pacientes que tuvieron una negativización del HCV RNA sérico durante la terapia previa y que presentaron una reaparición viral luego de finalizada la misma.

En estos pacientes, la RVS alcanzada con terapia triple fue de 75% en el estudio RESPOND-2 (58) y de 83% en el estudio REALIZE (59).

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La respuesta es menor entre los pacientes previamente no respondedores al P + R; la RVS fue de 59% para los respondedores parciales (pacientes que habían tenido un descenso ≥ 2 log. en la carga viral, pero sin alcanzar la negativización) y de 29% para los respondedores nulos (pacientes que habían tenido un descenso < 2 log. en la carga viral durante la terapia previa), con el retratamiento de esquema triple incluyendo TVR (59). Estos porcentajes son significativamente mayores que los observados en los grupos control, retratados con P + R (15% y 5%, respectivamente) (59).

El estudio RESPOND-2 no incluyó respondedores nulos y, entre los pacientes previamente respondedores parciales, la RVS fue significativamente mayor con BOC más P + R (52%, en la rama de dosis fijas) que con placebo más P + R (7%) (58).

Efectos adversos y suspensión del tratamiento Durante el curso de las nuevas terapias triples con BOC o TVR, es muy importante efectuar un adecuado monitoreo de la carga viral en diferentes momentos de las mismas. Esto permitirá en algunos casos acortar el tratamiento y evitar tiempo de exposición a las drogas. En otros casos, una respuesta virológica insuficiente obligará a la suspensión del tratamiento.

Para ambos IPs, se han establecido nuevas reglas de suspensión del tratamiento (tabla 1). A partir de los estudios de registro se conoce que los niveles de HCV RNA sérico que superan los predeterminados en diferentes momentos del tratamiento son asociados con un alto valor predictivo negativo de respuesta, además de una alta probabilidad de emergencia de VAR. Por lo tanto, ante la constatación de dichas reglas de suspensión, se deben interrumpir inmediatamente todos los medicamentos. Las reglas de suspensión son las mismas para pacientes naïve o previamente tratados con P + R, pero difieren para BOC y TVR (tabla 1).

La adición de una tercera droga al esquema clásico de P + R se traduce en una mayor incidencia de efectos adversos (EA). Los EA que fueron significativamente más frecuentes en pacientes tratados con BOC más P + R, en comparación con los que recibieron solo P + R, fueron anemia y disgeusia.

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Asimismo, en los tratados con terapia triple, incluyendo TVR más P + R, el rash cutáneo, la anemia, el prurito, náuseas, diarrea y síntomas ano-rectales fueron significativamente más frecuentes que en los que recibieron P + R (55-59).

Un descenso de la hemoglobina a un nivel por debajo de 10 gr/dl se observó en 49% de los pacientes tratados con BOC más P + R y en 29% de los que recibieron sólo P + R (55). Dicho nivel de anemia (toxicidad grado 2) se describió en 36% de pacientes que recibieron TVR más P + R y en solo 14% de los del grupo control, tratado con P + R (56). Un análisis retrospectivo del ECR con BOC (SPRINT-2) mostró que diferentes conductas tomadas ante la aparición de anemia (por ejemplo, la reducción de la dosis de ribavirina) no afectaban la tasa de RVS alcanzada (64).

En los ECRs de fase III, algún tipo de rash cutáneo fue observado en 56% de los pacientes que recibieron TVR más P + R, comparado con 32% de los tratados con P + R. Las lesiones cutáneas fueron leves a moderadas en la mayoría de casos, severas en 4% y obligaron a la suspensión del TVR en 6% (56, 57).

Tratamiento de los pacientes con fibrosis severa En los ECRs que permitieron la probación de ambos IPs, se incluyó una proporción baja de pacientes con fibrosis severa, F3 o F4 de la clasificación de METAVIR. En el estudio SPRINT-2, 7-11% de los pacientes naïve enrolados en las diferentes ramas tenían dicho grado de fibrosis (55). En el estudio RESPOND-2, que analizó una población más difícil de tratar (pacientes previamente tratados con P + R, sin erradicación viral), solo 19-20% de los individuos enrolados tenía F3 o F4 (58). Esta información no se puede recabar de la lectura de los ECRs efectuados con TVR, ya que las tablas de datos basales de los pacientes incluidos refieren el número de ellos que tenía “bridging fibrosis”, y esta categoría puede incluir a sujetos con F2 (que presentan pocos septos) y con F3 (que presentan numerosos septos) (56, 57, 59).

Recientemente, Bruno et al publicaron un análisis retrospectivo de los resultados hallados en pacientes con F3 y F4 enrolados en los estudios SPRINT-2 y RESPOND-2 (65). Entre 1.435 pacientes con

biopsia basal disponible, 178 (12%) tenían F3 o F4 y fueron motivo del análisis post hoc de los investigadores. Una observación importante fue que los pacientes con este grado de fibrosis deberían recibir terapia triple con dosis fijas (total de 48 semanas), con la que alcanzaron una RVS de 77% y 87%, respectivamente, en los estudios SPRINT-2 y RESPOND-2, y no un tratamiento guiado por la respuesta, que obtuvo una RVS significativamente menor, en 52% y 55% de los casos, respectivamente (65).

En otro estudio, aún no publicado, presentado en el meeting 2013 de la European Association for the Study of the Liver (EASL), se reportó un metaanálisis de 5 ECRs, evaluando la eficacia y seguridad de BOC más P + R en la cirrosis compensada (66). La RVS fue de solo 55% en estos pacientes con F4 y 18% de los mismos presentaron efectos adversos severos. La incidencia de anemia durante el tratamiento fue de 63% en los pacientes cirróticos y de 56% en los que tenían fibrosis F3 (66).

Otra población muy interesante de analizar es la del estudio multicéntrico francés CUPIC (Compassionate Use of Protease Inhibitors in viral C Cirrhosis), ya que refleja a numerosos pacientes que son asistidos en la “vida real”, en nuestros hospitales: cirróticos compensados de clase A de Child-Pugh que han recibido tratamiento con P + R y no han erradicado la infección por HCV. Más específicamente, el estudio analiza una cohorte de 674 pacientes relapsers o respondedores parciales, que fueron tratados con terapia triple incluyendo BOC o TVR antes de su aprobación en el mercado francés (uso compasivo).

No es un ECR pero es muy útil para conocer la eficacia y los problemas de seguridad en esta población tan difícil de tratar. Una presentación en el meeting 2013 de la EASL mostró resultados preliminares sobre eficacia y seguridad en 221 pacientes que ya tienen seguimiento postratamiento (67). La RVS evaluada a las 12 semanas, luego de finalizado el tratamiento, fue de 39% con BOC más P + R y de 46% con TVR más P + R (67). La incidencia de efectos adversos severos fue muy elevada: de 57% con TVR y de 40% con BOC (67). En particular, se observó anemia grado 3, con hemoglobina < 8 gr/dl o necesidad de transfusión en 18% y 9%, respectivamente, de los pacientes tratados con TVR y BOC (67).

La menor tasa de RVS y la alta frecuencia de efectos adversos severos en los pacientes con estadios de fibrosis F3 y F4 de la clasificación de METAVIR nos muestran la conveniencia de indicar el tratamiento con terapia triple en aquellos que presentan un grado F2. El estadio F2 ya implica la presencia de daño hepático significativo, con presencia de puentes de fibrosis. Además, debemos tener en cuenta que en una buena proporción de casos la muestra de la biopsia hepática puede haber sido menor de 25 mm de longitud y, de ese modo, subestimar el grado de fibrosis. Sucede así porque, en nuestro medio, la mayoría de las biopsias son tomadas por profesionales radiólogos, que utilizan agujas de tipo Trucut, cuya apertura máxima es de 20 mm, y solo una minoría de las mismas son efectuadas por hepatólogos, que prefieren la técnica de biopsia por aspiración (utilizando agujas de tipo Menghini modificadas), que no tiene un límite (como las agujas de corte) y con la que se pueden obtener muestras de 40-50 mm de longitud.

En pacientes portadores de fibrosis leve (F1 de METAVIR), puede ser una estrategia válida esperar por las drogas que están actualmente en fases más tempranas de la investigación. Algunas de ellas parecen ser potentes inhibidoras de la replicación del HCV y, en el futuro, es muy posible que combinaciones de distintas AAD que inhiban diferentes proteínas del HCV alcancen tasas de RVS iguales o mayores que las actuales, con un mejor perfil de seguridad. Sin embargo, no es posible precisar en este momento el período de tiempo que demandará la finalización de los ensayos de fase III y, luego, la aprobación de estos medicamentos por autoridades regulatorias a nivel mundial y nacional.

Mientras tanto, es indudable que en pacientes portadores de hepatitis crónica C, genotipo 1, con fibrosis significativa (F2) y severa (F3-F4), la indicación de tratamiento no debería esperar; y que la eficacia del mismo va a ser mayor y con una menor frecuencia de efectos adversos severos en los que tienen un estadio F2 que en los que tienen F3 o F4.

Avances en el tratamiento de la Hepatitis crónica C

11

Niveles de HCV RNA sérico que indican la necesidad de suspender el tratamiento Semana del tratamiento

Boceprevir +P+R

Telaprevir +P +R

4

–

> 1.000 UI/ml

12

> 100 UI/ml

> 1.000 UI/ml

24

Detectable

Detectable

P + R: PEG-interferon más ribavirina.

80 70

75

60

69

50 40

44

30 20 10

Figura 2. Respuesta virológica sostenida en la población global con hepatitis crónica C, genotipo 1, naïve, y en los pacientes caucásicos tratados con boceprevir más PEGinterferon, más ribavirina o con PEG-interferon más ribavirina en el estudio SPRINT-2* BOC+P+R/TGR

BOC+P+R/duración fija

P+R

80 70 60 % de RVS

12

Figura 3. Respuesta virológica sostenida en pacientes con hepatitis crónica C, genotipo 1, naïve, tratados con telaprevir más PEG-interferon más ribavirina ó con PEG-interferon más ribavirina en el estudio ADVANCE*

% de RVS

Tabla 1. Reglas de suspensión del tratamiento con boceprevir más P + R o con telaprevir más P + R

50

67

66

68

63

40 30

38

40

20 10 0 Global

Caucásicos

RVS: respuesta virológica sostenida; BOC: boceprevir; P + R: PEG-interferon más ribavirina; TGR: tratamiento guiado por la respuesta.

*Los porcentajes de RVS fueron significativamente mayores en ambos grupos de BOC que en el grupo control de P + R (p < 0.001).

Expert View Point

0 T12+P+R

T8+P+R

P+R

RVS: respuesta virológica sostenida; T12 + P + R: terapia triple durante 12 semanas; T8 + P + R: terapia triple durante 8 semanas; P + R: PEG-interferon más ribavirina.

*Los porcentajes de RVS fueron significativamente mayores en ambos grupos de telaprevir que en el grupo control de P + R (p < 0.001).

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