46º Congreso Argentino de Reumatología

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CONGRESO ARGENTINO DE REUMATOLOGÍA

CONFERENCIAS PRECONGRESO Espondiloartritis Dr. Xenofon Baraliakos Especialista en reumatología interna. Consultor y coordinador científico del Rheumazentrum Ruhrgebiet, Herne, Ruhr-University Bochum, Alemania.

Artritis reumatoidea: Algunos pensamientos sobre nuevos enfoques Prof. Iain B. Mclnnes Jefe de la división de inmunología, infección e inflamación de la Facultad de Medicina de Glasgow. Consultor espcializado en reumatología del Glasgow Royal Infirmary, Glasgow, Escocia.

Artritis reumatoidea. Futuras terapias Prof. Robert J. Moots Profesor de reumatología en la Universidad de Liverpool. Director de Investigación y consultor en reumatología en el Hospital Universitario Aintree, Universidad de Liverpool, Inglaterra.

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CONGRESO ARGENTINO DE REUMATOLOGÍA

Índice

CONFERENCIAS PRECONGRESO Espondiloartritis

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Dr. Xenofon Baraliakos Especialista en reumatología interna. Consultor y coordinador científico del Rheumazentrum Ruhrgebiet, Herne, Ruhr-University Bochum, Alemania.

Artritis reumatoidea: Algunos pensamientos sobre nuevos enfoques

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Prof. Iain B. Mclnnes Jefe de la división de inmunología, infección e inflamación de la Facultad de Medicina de Glasgow. Consultor espcializado en reumatología del Glasgow Royal Infirmary, Glasgow, Escocia.

Artritis reumatoidea. Futuras terapias

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Prof. Robert J. Moots Profesor de reumatología en la Universidad de Liverpool. Director de Investigación y consultor en reumatología en el Hospital Universitario Aintree, Universidad de Liverpool, Inglaterra.

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Conferencia Precongreso

Espondiloartritis Dr. Xenofon Baraliakos Especialista en reumatología interna. Consultor y coordinador científico del Rheumazentrum Ruhrgebiet, Herne, Ruhr-University Bochum, Alemania.

no cumplía con los criterios modificados de Nueva York; por lo tanto, fueron incluidos en el grupo de pacientes con SpA no radiológica. Sobre la base de estos resultados, se establecieron nuevos criterios en la clasificación de ASAS con la definición de dos clases de pacientes: aquellos con sacroileítis por radiografía o por resonancia magnética nuclear (RMN), además de al menos una característica de SpA, y los que presentan HLA-B27 positivo más dos características de SpA como mínimo.

La espondilitis anquilosante es una enfermedad crónica e inflamatoria que afecta principalmente a la columna vertebral, a las articulaciones sacroilíacas y a las articulaciones de miembros inferiores, cuyas manifestaciones, tanto clínicas como histopatológicas, están estrechamente relacionadas con la inflamación y la proliferación osteocartilaginosa —procesos determinantes para su tratamiento—.

Los criterios clínicos y radiológicos definen el diagnóstico de la enfermedad. Dentro de los criterios clínicos, se encuentran el dolor lumbar y la rigidez durante más de 3 meses que mejora con el ejercicio pero no alivia con el reposo, la limitación de la movilidad de la columna lumbar en los planos sagital y frontal, y la limitación de la expansión torácica con respecto a los valores normales de acuerdo con el sexo y la edad. Los criterios radiológicos incluyen sacroileítis bilateral, grado 2 o mayor, o sacroileítis unilateral grado 3-4. El diagnóstico de espondilitis anquilosante se define si el criterio radiológico está asociado con al menos un criterio clínico1.

El grupo ASAS (Ankylosing Spondilytis Assessment Study) ha propuesto la clasificación en dos grandes grupos: espondiloartritis axial o espondiloartritis periférica. En este último, se encuentran: la artritis reactiva, la espondilitis psoriásica y las espondiloartropatías asociadas con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

Con el objetivo de validar los dos grupos en el diagnóstico de espondiloartitis axial (SpA), se evaluaron 649 pacientes con dolor de causa desconocida, mayor a 3 meses y con inicio anterior a los 45 años de edad2. En el 60,2% de pacientes de la cohorte, se diagnosticó SpA axial. Sin embargo, el 70% de éstos

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Estos nuevos criterios pueden clasificar a los pacientes con mayor precisión para estudios clínicos y reumatológicos en los casos de dolor crónico.

La evaluación de los predictores de progresión de la enfermedad fue analizada en un grupo de 111 pacientes con diagnóstico de espondiloartritis (EA) no diferenciada y con un seguimiento durante 5 a 10 años3. Los resultados demostraron un predominio en el sexo masculino (81,1%), raza blanca (78,4%) y HLA-B27 positivo (61,3%), con una edad media de inicio de 27,2 años.

La espondilitis anquilosante (AS) se presentó en 24,3% de los pacientes (n=27); la artritis psoriásica, en el 2,7% (n=3); mientras que en el 22,5% (n=25) se determinó una remisión del cuadro. En conclusión, la progresión de la EA se asocia con el origen étnico, el HLA-B27, el dolor lumbar inflamatorio, el dolor en el glúteo, la afección en tobillo, como así también con la sacroileítis grado I y el uso de sulfasalazina.

Si bien la combinación de elementos clínicos es útil para el diagnóstico precoz de SpA axial (axSpA), la determinación del HLA-B27 pareciera ser una estrategia adecuada para una mayor fiabilidad diagnóstica. La determinación del HLA-B27 como valor predictivo —solo o en combinación con parámetros clínicos—, se calculó en 298 pacientes, menores de 45 años y con dorsalgia crónica. El 52% de los pacientes eran mujeres, con una edad media de 36 años y una mediana de duración del dolor de 32 meses. El 36% (n=107) tenían axSpA4.

Utilizando un modelo simple, HLA B27 mostró mejores resultados que considerando todas las combinaciones de los elementos clínicos; sin embargo, la evaluación de elementos clínicos y la determinación del

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HLA B27 mostraron una sensibilidad del 80,4% y una especificidad del 75,4% en la predicción de axSpA. Para evaluar las estrategias terapéuticas en EA, se identificaron dos tipos de intervenciones5: farmacológicas y no farmacológicas. La evidencia en nivel Ib apoya el uso de anti-inflamatorios no esteroides (AINEs) y los inhibidores de la Cox2 (coxibs) en el tratamiento sintomático, como así también, los inhibidores del factor de necrosis tumoral (infliximab y etanercept) durante al menos 6 meses. El ejercicio, la fisioterapia e incluso las intervenciones quirúrgicas —en algunos casos— completan las recomendaciones del tratamiento no farmacológico.

En pacientes con AS se incrementa la mortalidad, y las enfermedades circulatorias son la causa más frecuente de muerte. Esto motivó la investigación de las tasas de mortalidad estandarizadas y los predictores de sobrevida, en un subgrupo de 360 pacientes con AS6.

La mortalidad fue del 14,5% (n=98) y la tasa de mortalidad estandarizada se incrementó en los hombres en comparación con las mujeres (1,63 vs 1,38 respectivamente, p<0,001). Las causas más frecuentes de muerte fueron las cardiovasculares, las oncológicas y las infecciosas (40,0%; 26,8% y 23,2% respectivamente).

Los factores que se relacionaron con una menor sobrevida fueron el retraso en el diagnóstico, el aumento de la proteína C reactiva (PCR), la incapacidad laboral y la ausencia de tratamiento con AINE. En conclusión, aquellos parámetros que reflejan la duración y la intensidad de la inflamación se asocian con una menor sobrevida, requiriéndose una detección temprana, una vigilancia más exhaustiva de los riesgos cardiovasculares y la indicación del tratamiento antiinflamatorio para mejorar la sobrevida a largo plazo.

El tratamiento con etanercept, un inhibidor del factor de necrosis tumoral (anti-TNF), fue evaluado en 26 pacientes con EA7, sin tratamiento previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs) o AINEs. La dosis suministrada del inhibidor fue de 25 mg dos veces por semana, por vía subcutánea. El punto final primario del estudio fue la remisión de la EA a los 7 años.

Del total de pacientes, 21 (81%) completaron dos años de tratamiento y 16 (62%) completaron 7 años. En el análisis completo, el 31% estaban en remisión parcial y el 44% mostraron enfermedad inactiva. Solamente 5 pacientes interrumpieron el tratamiento por eventos adversos. Con estos resultados, se confirma la eficacia clínica y la seguridad de etanercept en pacientes con EA activa durante 7 años de tratamiento.

Dr. Xenofon Baraliakos

La interrupción del tratamiento con anti-TNF8 puede conducir a una recaída clínica, surgiendo la necesidad de repetir el tratamiento con respuestas diferentes entre los pacientes. Así, aquellos de menor edad, de sexo masculino y con niveles elevados de PCR y eritrosedimentación (VSG), tienen menor probabilidad de interrumpir el tratamiento; por el contrario, aquellos de sexo femenino, sin artritis periférica, y niveles bajos de PCR y VSG antes de comenzar el tratamiento convencional tienen más posibilidades de interrupción.

En pacientes con SpA sin sacroileítis radiográficamente definida y con refractariedad al tratamiento convencional, se evaluó la eficacia y seguridad de adalimumab durante 12 semanas, continuando el estudio abierto hasta la semana 529. Se evaluaron 46 pacientes asignados al azar para recibir placebo (n=24) o adalimumab (n=22), en dosis de 40 mg por vía subcutánea cada 2 semanas durante 12 semanas.

El punto final primario fue la respuesta del 40% de acuerdo con los criterios de ASAS (Assessment of SpondyloArthritis international Society).

A las 12 semanas, el 54,5% de los pacientes tratados con adalimumab lograron una respuesta ASAS40, en comparación con el 12,5% de los pacientes tratados con placebo. Los mejores predictores para lograr esta respuesta fueron la menor edad al inicio del estudio y un valor de PCR elevado. Solamente en 5 pacientes se observaron efectos adversos, ninguno de los cuales estuvo relacionado con el tratamiento.

Del estudio se concluye que adalimumab demostró una buena eficacia clínica y seguridad en pacientes con SpA sin sacroileítis radiográficamente definida.

Con la finalidad de evaluar la reducción de las lesiones inflamatorias de la EA axial activa, se realizó un estudio comparando el tratamiento con etanercept (n=40) y sulfasalazina (n=36), evaluándose las lesiones por RMN en las semanas 0, 24 y 48. Las articulaciones sacroilíacas o en columna vertebral fueron las localizaciones más afectadas10.

En la semana 48, el grupo de etanercept mostró una reducción del proceso inflamatorio en la articulación sacroilíaca, de acuerdo a la puntuación de lesiones agudas y crónicas por RMN, de 7,7 al inicio, a 2,0, mientras que la disminución en el grupo con sulfasalazina fue de 5,4 al inicio, a 3,5.

Evaluando el impacto de ambos tratamientos en columna vertebral, los resultados fueron similares (de 2,2 a 1,0 en el grupo con etanercept y de 1,4 a 1,3 en el grupo con sulfasalazina). Entre los pacientes que recibieron etanercept, el 50% alcanzó la remisión clínica y el 19% entre los que recibieron sulfazalazina.

5

Se concluye que las lesiones inflamatorias tempranas mejoran significativamente con etanercept en comparación con el tratamiento con sulfazalazina, lo cual se correlaciona con una buena respuesta clínica. En los pacientes con EA y resistencia a los AINEs, se recomiendan los agentes anti-TNF, no disponiéndose de datos suficientes sobre su eficacia en la espondiloartritis axial (axSpA) o en la espondilitis axial no radiográfica (nr-axSpA).

Etanercept vs placebo fue evaluado en los pacientes con nr-axSpA y fracaso terapéutico a pesar de haber recibido más de un AINE, durante 12 semanas, con evaluación de RMN al inicio y al final del estudio. El objetivo primario fue ASAS40 en la semana 1211.

Dentro de los pacientes incluidos en el estudio, el 80,9% mostraba lesiones por RMN, el 42,8% tenía niveles elevados de PCR, el 71,2% era HLA-B27 positivo y el 11,2% tenía psoriasis.

ASAS40 fue significativamente mayor en el grupo con etanercept comparado con el grupo placebo (32,4% vs 15,7% respectivamente) en la semana 12.

Asimismo, etanercept se asoció con mejoría en términos de actividad de la enfermedad e inflamación determinada por RMN. De estos datos, se concluye que en la población con nr-axSpA activa, etanercept fue más eficaz en aquellos pacientes con fracaso terapéutico a AINEs. Con respecto al retraso de la progresión radiológica, no se ha podido comprobar que los anti-TNF inhiban dicha progresión cuando el tratamiento supera los 2 años de duración en pacientes con EA que cumplen criterios de Nueva York, cuando se comparan con cohortes históricas como OASIS (figura 1) (12-14).

Figura 1. La terapia con anti-TNF más allá de 2 años no inhibe la progresión radiológica de la espondiloartritis.

La terapia con anti-TNF más allá de 2 años no inhibe la progresión radiológica de la espondiloartritis.

Etanercept1

Infliximab2

1.4

1.4

1.0 0.8

0.91

0.95

0.6 0.4 0.2

0.8

0.90

1.00

0.6 0.4

0

Etanercept

OASIS* completo

Criterios de inclusión del estudio OASIS*

Infliximab

OASIS* completo

Criterios de inclusión del estudio OASIS*

Adalimumab3 * OASIS: control histórico del grupo con espondiloartritis sin anti-TNF más de 2 años

1.2 Cambios del mSASS**

1.20

1.0

0.2

0

1.4

1.2

1.27 Cambios del mSASS**

Cambios del mSASS**

1.2

1.0

1.00

0.8 0.6

0.80

0.90

** mSASS (stoke ankylosing spondylitis spine score)

0.4 0.2 0

Adalimumab

6

OASIS* completo

Criterios de inclusión del estudio OASIS*

Adaptado de: 1 van der Heijde D et al. Arthritis Rheum 2008;58:1324-31 2 van der Heijde D et al. Arthritis Rheum 2008;58:3063-70 3 van der Heijde D et al. Arthritis Res Ther 2009;11:R127

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Los pacientes con artritis psoriásica pueden desarrollar no sólo la artritis periférica, sino también enfermedad axial, dactilitis, entesitis y psoriasis ungueal— manifestaciones que, conjuntamente con las comorbilidades asociadas a la psoriasis, repercuten negativamente en la calidad de vida—.

Con la finalidad de llegar a un diagnóstico temprano y al planteo de una buena opción terapéutica, el Grupo

de Investigación y Evaluación de la Psoriasis y Artritis Psoriásica (GRAPPA) ha publicado revisiones sistemáticas para identificar la mejor evidencia posible.

En la siguiente figura, se resumen las principales recomendaciones del grupo, con base en las diferentes manifestaciones de la enfermedad (figura 2)15.

Figura 2. GRAPPA: guía de tratamiento para Artritis Psoriásica en base a la severidad.

GRAPPA: guía de tratamiento para Artritis Psoriásica en base a la severidad

Leve

Moderada a severa

Artritis periférica

Enfermedad de piel y uñas

Enfermedad espinal

Antiinflamatorios Esteroides intraarticulares

Tratamiento tópico luz ultravioleta A + psoraleno luz ultravioleta B Drogas antirreumáticas modificadoras de enfermedad

Analgésicos antiinflamatorios Fisioterapia Educación del paciente Analgesia

Drogras biológicas sistémicas (anti-TNF)

Drogras biológicas (anti-TNF)

Drogas biológicas antireumáticas modificadoras de enfermedad (anti-TNF)

Dactilitis

Entesitis

Inyecciones locales de analgésicos antiinflamatorios

Analgésicos antiinflamatorios Fisioterapia Esteroides

Drogas biológicas antireumáticas modificadoras de enfermedad (anti-TNF)

Drogas biológicas antireumáticas modificadoras de enfermedad (anti-TNF)

Se deberá reevaluar la respuesta al tratamiento y la toxicidad si el paciente no demuestra mejoría clínica aceptable durante un plazo conveniente

Los anti-TNF, como infliximab, etanercept y adalimumab han demostrado efectividad, seguridad y buena tolerancia con una sobrevida satisfactoria16 y una buena tasa de respuesta con eventos adversos similares a grupos control tratados con DMARDs17.

En un estudio dirigido por Wolfram Sterry18, se demostró que la resolución de lesiones cutáneas en la artritis psoriásica fue satisfactoria con un esquema terapéutico con etanercept 50 mg dos veces por semana. Los síntomas articulares y tendinosos mejoraron significativamente con la misma dosis, una vez por semana. Asimismo, etanercept resultó un agente seguro y eficaz en los tratamientos a largo plazo (después de 3 años) de la artritis psoriásica, con control de los síntomas y bajo nivel de actividad de la enfermedad19.

Dr. Xenofon Baraliakos

CONCLUSIONES En la nrax-SpA y en la artritis psoriásica, el diagnóstico precoz es posible a través de imágenes de RMN, de la determinación del HLA-B27 o de ambos, considerando que un resultado negativo en la RMN no excluye ax-SpA. El dolor de espalda de tipo inflamatorio, la positividad de HLA-B27 y la imagen positiva en RMN son los parámetros de referencia más importantes en la práctica clínica.

La duración de la enfermedad a corto plazo (menor a 3 años), la edad temprana y un resultado por RMN positivo, son los mejores predictores de la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.

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Conferencia Precongreso

Artritis reumatoidea: algunos pensamientos sobre nuevos enfoques Prof. Iain B. Mclnnes Jefe de la división de inmunología, infección e inflamación de la Facultad de Medicina de Glasgow. Consultor espcializado en reumatología del Glasgow Royal Infirmary, Glasgow, Escocia. te, las puntuaciones de riesgo genético y las interacciones genéticas-ambientales. Estos analizan los pacientes según: AR positivos, con alelos HLA, edad, sexo, tabaquismo, incluyéndose los factores reproductivos, geográficos y ocupacionales en los modelos ampliados.

Este desarrollo ha mejorado la precisión en el diagnóstico etiológico de la AR, aunque siguen siendo necesarios más ensayos relacionados con la prevención primaria de la enfermedad.

La artritis reumatoidea es una enfermedad autoinmune de causa desconocida que se caracteriza por inflamación sinovial, hiperplasia, destrucción del cartílago y hueso, y producción de autoanticuerpos. Se asocia con una discapacidad progresiva y complicaciones sistémicas, lo que dificultaría su tratamiento; sin embargo, los avances en la comprensión de la patogénesis de la enfermedad han promovido el desarrollo de nuevas terapias que obtienen mejores resultados.

La estrategia terapéutica actual aconseja iniciar una terapia agresiva al momento del diagnóstico y modificarla de acuerdo con la evolución hasta una posible remisión clínica— la que rara vez se logra—.

Aún no se cuentan con biomarcadores predictivos pronósticos, por lo que la tasa de mortalidad y las complicaciones sistémicas continúan siendo un desafío importante1.

El inicio precoz de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs: DiseaseModifying Antirheumatic Drugs) en la AR es eficaz para el control del daño articular a corto plazo; sin embargo, el beneficio a largo plazo sobre la progresión radiológica sigue siendo un desafío.

En un estudio dirigido por Finckh A6, se evaluó la relación entre el retraso del inicio del tratamiento y el daño articular radiológico progresivo en pacientes con AR con un período de evolución menor a 2 años y en tratamiento con DMARDs. Los resultados del estudio demostraron una reducción del -33% en las tasas de progresión a largo plazo en comparación con los pacientes que comenzaron con DMARDs más tardíamente; asimismo, el iniciar la terapia farmacológica más tempranamente benefició a aquellos pacientes con enfermedad más agresiva. Estos resultados demuestran que en AR, el tratamiento precoz puede alterar el curso a largo plazo de la enfermedad.

Si bien es una enfermedad de etiología desconocida, se ha podido determinar su relación con el complejo mayor de histocompatibilidad HLA (Human Leukocute antigen)2, con el tabaquismo3, con agentes infecciosos (por ejemplo, el virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, especies de Proteus y Escherichia coli), incluyendo la enfermedad periodontal4, la presencia de autoanticuerpos como el factor reumatoide y anticuerpos anticitrulinados —ambos presentes en muchos casos aún en la etapa prearticular—. Asimismo, la obesidad, la dislipemia y la participación de citocinas y quimiocinas son factores relacionados con la etiopatogenia de la enfermedad1.

Un grupo de reumatólogos mediante una revisión sistemática de la literatura, desarrolló diez recomendaciones7 del ACR (American College of Rheumatology) con la finalidad de lograr óptimos resultados terapéuticos en la AR. Entre las más destacadas, se especifica que el objetivo del tratamiento se define como la remisión con baja actividad de la enfermedad, recomendándose un seguimiento cada 1 a 3 meses durante la fase activa —con exámenes de seguimiento que incluyen el número de articulaciones afectadas y la adaptación terapéutica necesaria para llegar al estado deseado en un lapso entre 3 y 6 meses.

Con la finalidad de identificar los factores de riesgo para artritis reumatoidea (AR), se han desarrollado modelos5 basados en las variables del microambien-

Con el objetivo de evaluar el tratamiento —tanto con agentes biológicos como con DMARDs antes y después de la publicación de las recomendaciones

Prof. Iain B. Mclnnes

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del ACR—, se evaluó una población en dos cohortes: una recibió monoterapia con metotrexato (MTX) y la otra recibió múltiples DMARDs no biológicos8.

Después de la primera visita, el 24-37% de los pacientes que recibieron MTX se adecuaban a las recomendaciones del ACR; después de dos visitas, la adecuación con el mismo tratamiento fue de 34-56%; mientras que en aquellos pacientes que recibieron múltiples DMARDs, el 31-47% y el 43-51% después de la primera y segunda visita respectivamente se adecuaron a las recomendaciones del ACR. Estos resultados demostraron que un número considerable de pacientes con AR y enfermedad activa no había recibido un tratamiento adecuado a las recomendaciones especificadas por el ACR y, por lo tanto, se deberían plantear enfoques innovadores para mejorar la atención de estos pacientes.

La cascada inflamatoria puede ser vulnerable a agentes biológicos, actuando sobre objetivos específicos como las células o las citocinas. Así, la anti-interleuquina 1s (anti-IL1s), el anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF) y tocilizumab actúan sobre las vías de señalización de las citocinas, mientras que abatacept y rituximab actúan sobre las células T y B, respectivamente9.

La incorporación de los agentes biológicos ha logrado un gran impacto en el abordaje terapéutico de las enfermedades inflamatorias crónicas como la AR, mejorando el pronóstico y la calidad de vida; sin embargo, para determinar cuál es la terapia más adecuada, es necesario considerar no solamente los criterios clínicos sino también conocer las diferentes terapias disponibles y los reguladores inmunológicos que representan objetivos claves al momento de indicar un

tratamiento, teniendo en cuenta la terapéutica biológica futura sobre células inmunes10, como -por ejemplo- las terapias dirigidas hacia GM-CSF (granulocyte macrophage colony-stimulating factor), M-CSF (macrophage colony-stimulating factor), RANKL (receptor activator of nuclear factor-B ligand), OSM (oncostatin M), PDGF (platelet-derived growth factor) y TGF (transforming growth factor)10.

En un estudio fase 211, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fue evaluado mavrilimumab — un anticuerpo monoclonal dirigido a la subunidad alfa del receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF = granulocyte macrophage colony-stimulating factor)— para determinar la eficacia y la seguridad en pacientes con AR. Se indicó mavrilimumab subcutáneo en dosis de 10 mg, 30 mg, 50 mg o 100 mg y placebo, durante 12 semanas en pacientes con AR. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que alcanzaron una disminución mayor o igual a 1,2 en la puntuación de DAS28-PCR (Disease Activity Score-proteína C reactiva).

En la semana 12, el 55,7% de los pacientes tratados con mavrilimumab alcanzó el criterio final primario, en comparación con el 34,7% del grupo con placebo. Las respuestas fueron 41,0% (p = 0,543), 61,0% (p = 0,011), 53,8% (p = 0,071) y 66,7% (p = 0,001) con las dosis de 10 mg, 30 mg, 50 mg y 100 mg, respectivamente. Con la dosis de 100 mg, el efecto fue significativamente mayor (<2,6) en DAS28-PCR para todas las categorías del ACR, comparado con placebo. La supresión de las vías biológicas, dosis dependiente, relacionadas con la enfermedad, se evidenció en la semana 12. Los eventos adversos (EA) fueron leves o moderados.

Figura 1. Eficacia y seguridad de Mavrilimumab subcutáneo en artritis reumatoidea.

Respuesta ACR 70

Tasa de respuesta (%)

60 50

p=0.005

ACR20 ACR50 ACR70

p=ns

Día 85 p=ns

p=ns

40 p=0.021

p=0.026

30 p=ns

p=ns

p=0.030

20 p=ns

10

p=ns

p=ns

0 Placebo (n=75)

10 mg (n=39)

30 mg (n=41)

50 mg (n=39)

100 mg (n=39)

Grupo de tratamiento

Adaptado de: Burmester,Weinblatt, McInnes et al, Ann Rheum Dis 2012

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En conclusión, mavrilimumab indujo respuestas clínicas significativas en pacientes con AR, lo que sugiere que un nuevo enfoque terapéutico podría estar dirigido hacia la inhibición de la vía de fagocitos mononucleares.

En pacientes con respuesta inadecuada a metotrexato, secukinumab —un anticuerpo monoclonal anti-IL17 — fue evaluado comparado con placebo12.

Se indicó secukinumab en dosis de 25 mg, 75 mg, 150 mg y 300 mg mensualmente y por vía SC. El objetivo final primario fue ACR20 a las 16 semanas sobre un total de 237 pacientes.

La proporción de pacientes que lograron ACR20 a las 16 semanas con secukinumab (25-300 mg) fue de 36,0% y 53,7% en comparación con el 34% del grupo con placebo, lo que demuestra que con secukinumab no se logró el objetivo final primario.

El DAS28-PCR tuvo una disminución clínicamente relevante en el grupo con secukinumab 75-300 mg y los niveles de PCR se redujeron con dosis de 75 mg, 150 mg y 300 mg. Los EA fueron similares a los observados con otros agentes biológicos, siendo las infecciones más frecuentes con secukinumab en comparación con placebo.

Una opción de administración vía oral es el CCX354, un antagonista específico del receptor de quimiocinas CC1 que regula la migración de monocitos y macrófagos en el tejido sinovial. El ensayo CARAT-213, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, evaluó la eficacia y seguridad de CCX354 en pacientes con AR y en tratamiento con metotrexato durante al menos 16 semanas.

El total de pacientes asignados fueron 160, a los que se les administró 100 mg dos veces por día o 200 mg una vez por día de CCX354, durante 12 semanas.

Los puntos finales primarios incluyeron la seguridad, la actividad de la enfermedad basada en la puntuación del ACR, el DAS28-PCR y las modificaciones en los valores de los marcadores de recambio óseo.

En general, CCX354 fue bien tolerado. La respuesta ACR20 en la semana 12 fue del 39% en el grupo placebo, 43% en el grupo de 100 mg dos veces por día y el 52% en el grupo de 200 mg una vez por día en la población con intención de tratar. Asimismo, la disminución de PCR como marcador de actividad de la enfermedad fue estadísticamente significativa con dosis de 200 mg.

Prof. Iain B. Mclnnes

Con los datos del estudio, se demostró que CCX354 tiene un buen perfil de seguridad y tolerabilidad con evidencia sobre la actividad clínica de la AR. En un futuro, quizás otros esquemas terapéuticos serán útiles para el tratamiento de la AR. Así, los biosimilares14 y fármacos contra objetivos precisos en las vías de señalización, incluyendo el factor nuclear B, las proteínas cinasas activadas por mitógenos (mitogen-associated protein kinases, MAPKs), la fosfoinositol 3 cinasas (PI3K: phosphoinositide 3-kinase), activadores de la transcripción (STAT) y especies reactivas a la producción de oxígeno (reactive oxygen species, ROS)15,16, activadas en enfermedades inflamatorias, actualmente son evaluados con la finalidad de brindar nuevas opciones para la disminución de los costos —en comparación con los agentes biológicos y DMARDs utilizados hasta la fecha—.

Considerando la importancia de la vía de señalización Janus cinasa (JAK) y su participación en las enfermedades inflamatorias crónicas como la AR, la FDA (Food and Drug Administration de los EE.UU.) ha aprobado el tofacitinib17 como el primer y único inhibidor de la Janus cinasa.

Tofacitinib es una pequeña molécula sintética, vía oral, que fue aprobado como agente de segunda línea en AR —moderada o severamente activa— con una dosis de 5 mg dos veces por día y para aquellos pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a metotrexato, pudiendo ser indicado como monoterapia, o en combinación con metotrexato o cualquier otro DMARD. Su aprobación se fundamentó en un estudio sobre 717 pacientes que recibían dosis estables de metotrexato y que fueron asignados al azar a 5 mg dos veces al día de tofacitinib, 10 mg dos veces al día de tofacitinib, 40 mg de adalimumab cada 2 semanas o placebo.

En el mes 3, los pacientes en el grupo placebo que no tenían una reducción del 20 % respecto del valor basal en el número de articulaciones inflamadas y dolorosas fueron cambiados de manera ciega a 5 mg o 10 mg de tofacitinib dos veces al día. Se evaluaron tres objetivos primarios: ACR20 a los 6 meses, el cambio desde el inicio hasta el mes 3 en la puntuación del índice HAQ (Health Assessment Questionnaire) y el DAS28 basado en los valores de eritrosedimentación (VSG).

En el mes 6, las tasas de ACR20 fueron mayores entre los pacientes que recibieron tofacitinib, 5 mg o 10 mg (51,5% y 52,6% respectivamente) y entre los que recibieron adalimumab (47,2%), en comparación con los que recibieron placebo (28,3%).

11

En pacientes con AR y bajo tratamiento con metotrexato, tofacitinib fue significativamente superior al placebo y en eficacia, numéricamente similar a adalimumab.

Apremilast19 —un inhibidor de PDE4 que puede ser administrado por vía oral— induce la disminución de la expresión de la óxido nítrico sintetasa, del TNF- y de la IL-23, aumenta la IL-10 y representa un enfoque terapéutico novedoso para la AR y AP.

Figura 2. Tofacitinib. Primera clase de los inhibidores JAK.

Pacientes (%)

80

CONCLUSIONES

ACR20

60 51.5

52.6

40

20

47.2

28.3

0 Mes 6

Las distintas opciones terapéuticas —actuales y futuras— plantean al profesional un interrogante a la hora de tomar la mejor decisión para su paciente. Se deberían evaluar: la actividad clínica de la enfermedad, los daños que ha causado y su impacto en el estado funcional, como así también la presencia de comorbilidades que promueven un riesgo mayor en la evolución de la enfermedad.

Tratamiento oral estándar (respuesta inadecuada a MTX) Placebo + metotrexato Tofacitinib 5 mg 2 veces/día + metotrexato Tofacitinib 10 mg veces/día + metotrexato Adalimumab 40 mg subcutáneo dos veces por semana + metotrexato

Adaptado de van Vollenhoven R N Engl J Med. 2012;367:508-519.

Recientemente, la tirosina cinasa de Bruton (BTK: bruton tyrosine kinase), una enzima terminal crucial en las vías de señalización, se ha convertido en un objetivo atractivo para la intervención terapéutica en tumores malignos humanos y trastornos autoinmunes.

Ibrutinib18, un inhibidor BTK, ha demostrado eficacia clínica y buena tolerancia en los primeros ensayos, aunque se requiere aún identificar la dosis óptima y a aquellos pacientes que se puedan beneficiar con este tratamiento.

Otros inhibidores de BTK, como GDC-0834, RN 486, CGI-1746 y HM-71224, son actualmente evaluados en estudios fase I-II o bien se encuentran en etapas de desarrollo preclínico.

La psoriasis y la artritis psoriásica (AP) son dos condiciones clínicas comunes que afectan negativamente la calidad de vida y están vinculadas con comorbilidades médicas graves secundarias a los procesos inflamatorios locales y sistémicos. En ambas manifestaciones, las terapias biológicas actúan específicamente sobre mediadores inflamatorios como el TNF- en el contexto de una cascada inflamatoria.

Para interrumpir esta cascada, se ha evaluado la función de la fosfodiestearasa 4 (PDE4), que es la enzima responsable de la hidrólisis del AMPc (adenosín-monofosfato-cíclico). La inhibición de PDE4 modularía la expresión de mediadores pro y anti-inflamatorios presentes tanto en la AR como en la AP.

12

46º Congreso Argentino de Reumatología

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Prof. Iain B. Mclnnes

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Conferencia Precongreso

Artritis reumatoidea. Futuras terapias Prof. Robert J. Moots Profesor de reumatología en la Universidad de Liverpool. Director de Investigación y consultor en reumatología en el Hospital Universitario Aintree, Universidad de Liverpool, Inglaterra. articular en la AR. Por su parte, los condrocitos no solamente pueden participar en la destrucción de la matriz del cartílago, sino que también pueden ser una fuente de citocinas pro-inflamatorias3.

La artritis reumatoidea, con sus diferentes variantes, continúa siendo una enfermedad grave. Los avances en el tratamiento —en especial con los agentes biológicos— han posibilitado la detención o desaceleración del daño articular, debiendo aún lograr una individualización de la mejor opción terapéutica.

La artritis reumatoidea es una enfermedad autoinmune inflamatoria y sistémica, cuya causa aún no se ha precisado. Se sabe que en ella participan varios factores que explicarían no sólo su patogenia sino también las interacciones celulares que involucran a macrófagos, linfocitos T y B, fibroblastos sinoviales y condrocitos. Los mediadores implicados en la inmunomodulación como citocinas, quimiocinas y las moléculas de adhesión tienen una importante participación en los principales procesos inflamatorios y catabólicos en la articulación, así como también la promoción del daño cartilaginoso. El compromiso del revestimiento sinovial, representado por la inflamación de la membrana sinovial con invasión y destrucción del cartílago y el hueso, se caracteriza por la afluencia de células inmunes, el aumento de la angiogénesis y la hiperplasia sinovial1,2.

Las citocinas —pequeños mensajeros de proteínas— serían las responsables de la comunicación celular en el tejido inflamado, en el proceso inflamatorio crónico y en la destrucción de los tejidos articulares. Una serie de programas de desarrollo preclínico están en curso para orientar una variedad de citocinas que son fundamentales para la regulación inmune y la destrucción del tejido de la matriz en la artritis reumatoidea3.

Numerosos estudios in vitro e in vivo indican que la IL-1 y TNF- son las citocinas catabólicas predominantes implicadas en la destrucción del cartílago

14

Además del requisito de quimiocinas para el reclutamiento de linfocitos T y otras células inflamatorias a la mucosa sinovial, los receptores de adhesión deben estar disponibles en los vasos sanguíneos sinoviales para la unión de los leucocitos circulantes y otros tipos de células con las que interactúan en el tejido inflamado— incluyendo macrófagos, células dendríticas y fibroblastos—. Las citocinas transmiten información hacia las células a través de receptores específicos, culminando en la migración y la secreción de mediadores inflamatorios característicos de la enfermedad. El éxito logrado hasta ahora en el bloqueo del factor de necrosis tumoral y la interleuquina (IL)-1 en la artritis reumatoidea es un ejemplo de la viabilidad y posible aplicación terapéutica de bloquear la señalización de citocinas3.

Actualmente, se están utilizando varios agentes biológicos4 con diferentes mecanismos de acción que actúan inhibiendo a las citocinas proinflamatorias.

Así, etanercept, infliximab y adalimumab, neutralizan el factor de necrosis tumoral, y anakinra inhibe la interleuquina-1 (IL-1).

Las terapias biológicas desarrolladas en la últimas dos décadas se han enfocado en las citocinas extracelulares. En años recientes, las vías intracelulares que se utilizan para la señalización y activación de citocinas han sido reconocidas como un nuevo enfoque potencial de tratamientos para la AR. Cada mediador pro-inflamatorio ejerce su acción por diferentes vías intracelulares (MAPK5,6, Syk7,8, P13K9, cAMP/PKA, PKC, NFB y JAK10.

Las respuestas celulares a las citocinas y factores de crecimiento están mediadas por proteínas cinasas, importantes para la iniciación de las vías de señalización, estando relacionadas con la fosforilación y activación de las proteínas de señal y activadores de la transcripción (STAT). Estas proteínas STAT inducen la transcripción de genes proinflamatorios, siendo la señalización JAK/STAT esencial para el desarrollo de las células inmunitarias y células madre11.

46º Congreso Argentino de Reumatología

La señalización JAK/STAT se transmite a través de cascadas de proteína cinasas, que comienzan con la unión al recepto r de la superficie celular de las citocinas y culminan en la activación de las cinasas que a su vez activan los factores de transcripción7,12.

Los resultados demostraron una significativa disminución de la actividad de la enfermedad en los dos grupos que recibieron las dosis más altas de R788 (100 mg dos veces por día y 150 mg dos veces por día) en comparación con los grupos que recibieron placebo o R788 en dosis de 50 mg dos veces por día.

Las diferentes vías de señalización intracelular, son un proceso de transducción o de transformación de las señales intracelulares hacia donde podrían estar dirigidos diferentes fármacos. Las pequeñas moléculas tienen como blanco las vías de señalización intracelular.

Estos resultados indican que este inhibidor produce beneficios clínicos relevantes a las 12 semanas en pacientes con AR previamente tratados, siendo, de esta manera, una nueva diana terapéutica.

El inhibidor de la Syk cinasa, fostamatinib disódico o R788, ha sido evaluado en un estudio13 que incluyó a 189 pacientes con AR activa a pesar de haber recibido metotrexato como tratamiento previo. El punto final primario fue la tasa de respuesta (ACR20), a las 12 semanas, según los criterios del Colegio Americano de Reumatología. El seguimiento fue de 3 meses.

En otro estudio, con la evaluación de ACR20 a los 6 meses14, sobre una población de 457 pacientes y con dosis de 100 mg de Fostamatinib dos veces por día o 150 mg una vez por día, comparado con el grupo con placebo una o dos veces por día, en pacientes con AR previamente tratados con metotrexato, se demostró que fostamatinib reduce la actividad de la enfermedad con eventos adversos (EA) como diarrea, hipertensión y neutropenia.

Figura 1. Fostamatinib (inhibidor Syk): beneficio clínico significativo en Artritis reumatoidea activa y tratamiento previo con metotrexato.

Ensayo a 3 meses

Ensayo a 6 meses 75

75 72 65

Placebo 50 mg BID 100 mg BID 150 mg BID

50 38

25

n=47

32 n=46

n=49

Respuesta ACR20 (%)

Respuesta ACR20 (%)

100

67 57

50

25

n=153

n=47

Placebo combinado 100 mg BID 150 mg BID

35

n=152

n=152

0

0 Semana 12 p=0.008; p<0.001 versus placebo

Adpatada de: Weinblatt ME, et al. Arthritis Rheum 2008;58:3309-3318.

En un estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo15 con duración de 3 meses, dirigido por Genovese Mc, se evaluaron la eficacia y la seguridad de fostamatinib disódico en 219 pacientes con AR con falta de respuesta a terapias biológicas.

El punto final primario fue la respuesta ACR20 al mes 3 y los puntos finales secundarios incluyeron los cambios inflamatorios y el daño articular —ambos evaluados por resonancia magnética nuclear (RMN)— y los cambios en la actividad de la enfermedad.

Prof. Robert J. Moots

Mes 6 p<0.001 versus placebo

Adaptada de: Weinblatt ME, et al. N Engl J Med 2010;363:1303-1312.

No hubo diferencia significativa en ACR20 entre ambos grupos (38% para el grupo con fostamatinib y 37% en el grupo placebo). Sin embargo, las mayores diferencias se evidenciaron en los puntos finales secundarios, como valor de PCR (nivel de proteína C reactiva) y la puntuación de sinovitis en la RMN. Para determinar la eficacia y la seguridad de VX -702 (un inhibidor de p38 MAPK) en pacientes con AR activa moderada a grave, se realizaron dos estudios doble ciego, controlados con placebo y con una evaluación final a las 12 semanas16.

15

El estudio VeRa incluyó 313 pacientes, los cuales recibieron placebo o 2 diferentes dosis diarias (5mg o 10mg/día) de VX-702; y en el estudio 304, 117 pacientes recibieron placebo o VX-702 10mg una vez por día o VX-702 10mg dos veces por semana, además de metotrexato (MTX).

Los puntos finales primarios incluyeron las respuestas ACR20, ACR50, ACR70, los cambios en los niveles séricos de los biomarcadores inflamatorios y las evaluaciones de seguridad.

En el estudio VeRa, las tasas de respuesta ACR20 fueron de 40% en los pacientes que recibieron 10 mg de VX-702, 36% con 5 mg del mismo fármaco y 28% en el grupo placebo.

En el estudio 304, las tasas de respuesta fueron del 40% para el grupo con 10 mg/día de VX-702 más metotrexato, 44% para los pacientes con 10 mg de VX702 más metrotexato y 22% para el grupo con placebo.

En ambos grupos se determinó que los marcadores inflamatorios habían disminuido a la semana, volviendo a valores normales en la semana 4. En general, los EA fueron similares entre ambos grupos, sin embargo, en el estudio VeRa, las infecciones graves fueron más frecuentes en los grupos que recibieron VX-702 comparados con el grupo placebo (2,4% vs 0%) y en el estudio 304 los porcentajes se invirtieron (2,6% vs 4,9%) respectivamente.

El estudio concluye que la inhibición de p38 MAPK puede no proporcionar una supresión significativa y sostenida del proceso inflamatorio observado en la AR. Pamapimod, un inhibidor selectivo de la isoforma alfa de la cinasa p38 MAPK, fue evaluado como monoterapia en comparación con MTX en pacientes con AR activa17.

Los pacientes, asignados al azar, fueron incluidos en cuatro grupos y recibieron tratamiento por 12 semanas.

El primer grupo recibió 7,5 mg de MTX por semana con aumentos programados hasta 20 mg/sem, y los otros 3 grupos recibieron pamapimod en dosis de 50, 150 y 300 mg por día.

El punto final primario del estudio fue la evaluación de los pacientes que lograban una respuesta ACR20 a las 12 semanas y los puntos finales secundarios incluyeron las respuestas ACR50, ACR70, el DAS28 (Disease Activity Score 28-joint counts) y el cambio del valor inicial de ACR. Los EA, las pruebas de laboratorio, las evaluaciones inmunológicas, así como el electrocardiograma

16

(ECG) y los signos vitales fueron incluidos para el control de seguridad.

La evaluación en la semana 12 demostró que la respuesta ACR20 fue menor en el grupo de pacientes que recibieron pamapimod (23%, 18% y 31% con dosis de 50, 150 y 300 mg, respectivamente), en comparación con los pacientes del grupo de MTX (45%). La tasa de EA fue similar entre los grupos pero pamapimod en dosis de 300 mg fue más tóxico comparado con las demás dosis e incluso con MTX. De acuerdo a estos resultados obtenidos se demostró que pamapimod no es tan eficaz como MTX en el tratamiento de la AR activa.

La modulación de la vía de señalización JAK/STAT, podría aportar una muy buena alternativa como estrategia terapéutica en la AR. Con el objetivo de documentar la expresión JAK/STAT en pacientes con AR, espondiloartritis (SpA) y osteoartritis (OA), comparado con tejido sinovial normal, se evaluaron 10 pacientes en cada grupo para la detección de Jak3, STAT1, STAT4 y STAT618. Las características clínicas y serológicas fueron evaluadas en pacientes con AR que expresaban Jak3-STAT4.

En la artritis reumatoidea aumentó la expresión de STAT1, STAT4 y Jak3, mientras que la expresión STAT6 fue heterogénea. Asimismo se detectó, en pacientes seropositivos para AR, una subpoblación de células dendríticas CD1a, las cuales mostraron una intensa expresión de Jak3, STAT4 y STAT6.

Los resultados de este estudio demuestran que la inhibición de Jak3 puede ser un blanco terapéutico útil en AR. Baricitinib, otro inhibidor de la via de señalización JAK1/2, vía oral, demostró ser beneficioso en pacientes con AR después de 12 y 24 semanas de tratamiento, estudio que se extiende a través de un año19. Del total de 201 pacientes y después de un año, el 71% tuvo una respuesta ACR20 y, aproximadamente el 50% tuvo una respuesta ACR50. Los efectos secundarios incluyeron infecciones, algunas de las cuales fueron graves. Los resultados demuestran que baricitinib es activo contra AR. El fármaco seguirá siendo evaluado en ensayos clínicos fase III. En un ensayo clínico randomizado, fase II, se evaluaron 301 pacientes con enfermedad activa a pesar del tratamiento previo con MTX después de 12 semanas; un grupo con placebo y otro grupo con 4 dosis diferentes de baricitinib (1, 2, 4 u 8 mg por día) durante 12 semanas20. La variable principal fue ACR20 en la semana 12 del tratamiento combinando los grupos de 4 y 8 mg, vs placebo.

46º Congreso Argentino de Reumatología

Los resultados demostraron mejores resultados con las dosis mayores, en las semanas 12 y 24, con EA en grado no significativo, tanto gastrointestinales, he-

matológicos o infectológicos (27%), con sólo 1 caso de infección grave.

Figura 2. Baricitinib (inhibidor JAK1/2 ): Beneficio clínico en artritis reumatoidea activa y tratamiento previo con metotrexato.

Semana 12

90 80 70

75

57

40

80

Placebo 1 mg BID 2 mg BID 4 mg BID 8 mg BID

78

60 50

54

41

60

23 10

55 48

30

17 2

0

63

40

20 10

73

50

35

31

78

70

40

30

Semana 24

90

12

8

20

28

20 20

24

10 10

0 ACR20

ACR50

ACR70

ACR20

ACR50

ACR70

Grupo de tratamiento Adaptada de: Genovese MC, et al. Presented at the American College of Rheumatology Annual Meeting, November 9–14, 2012 (Abstract 2487).

Tofacitinib, un inhibidor de JAK, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con AR activa moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia a metotrexato. Puede utilizarse como monoterapia o en combinación con metotrexato y otros FARMEs, sin embargo no puede ser utilizado con FARMEs biológicos o inmunosupresores como azatioprina o ciclosporina. La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al día, debiéndose ajustar en aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada o severa e insuficiencia hepática moderada. Por su efecto adverso sobre las células inmunológicas, no se debe prescribir en casos de infecciones graves. Aquellos pacientes que presenten elevación de enzimas hepáticas y/o aumento de lípidos, colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y colesterol de lipoproteínas de

alta densidad (HDL), deberán realizarse controles rutinarios para evaluar estas modificaciones21.

CONCLUSIONES Las necesidades de las actuales drogas biológicas para AR, aún están insatisfechas por causas diversas, siendo esencial la comprensión de la fisiopatología de la enfermedad para el desarrollo de nuevos tratamientos con objetivos bien identificados. Las nuevas terapias, desde biológicos a pequeñas moléculas, están bajo investigación activa. Algunas de ellas impresionan muy prometedoras y podrían estar pronto disponibles para nuestros pacientes

Figura 3. Desarrollo de nuevos tratamientos para AR. Hay un 30-40 % de pacientes que no están adecuadamente controlados con los agentes disponibles.22

Causas que plantean la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos para AR

Al menos un 50% de los pacientes quienes previamente respondieron a la terapia*, pierden la eficacia a través, al menos, de 5 años y requieren un nuevo tratamiento.22 La formación de anticuerpos neutralizantes anti-TNFs causa una reducción de la eficacia y potenciales efectos adversos23-25, eventos que pueden ser mitigados con MTX, considerando la baja compliance de dicha droga.26,27 Todos los tratamientos biológicos actuales disponibles son administrados por inyección o por infusión. * Biológico o una combinación biológico/DMARD, TNF: factor de necrosis tumoral, MTX: metotrexato.

Prof. Robert J. Moots

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46º Congreso Argentino de Reumatología

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