Expert Meeting - Urticaria CE

Expert Meeting

Urticaria Crónica Espontánea Expert meeting Urticaria crónica espontánea Dr. Jorge F. Máspero Director de la Carrera de Especialistas en Alergia e Inmunología, Universidad de Buenos Aires, Argentina. Director Médico Fundación CIDEA. Consultor en Alergia Infantil, Hospital Alemán, Ciudad de Buenos Aires, Argentina.

Expert meeting Urticaria crónica. Manejo diagnóstico y terapéutico Dra. Ana M. Giménez Arnau Servicio de Dermatología, Hospital del Mar, Universidad Autónoma de Barcelona, España.

Expert meeting El rol de omalizumab en el tratamiento de la urticaria crónica Prof. Dr. Marcus Maurer Director Asociado del Departmento de Alergia y Dermatología del Allergie-Centrum-Charité, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Alemania.

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Expert meeting I

Urticaria crónica espontáneaa Dr. Jorge F. Máspero Director de la Carrera de Especialistas en Alergia e Inmunología, Universidad de Buenos Aires, Argentina.

Director Médico Fundación CIDEA. Consultor en Alergia Infantil, Hospital Alemán, Ciudad de Buenos Aires, Argentina.

Dado que muchas de las causas de la urticaria ahora son conocidas, el término urticaria idiopática crónica (UCI) ya no es apropiado para muchos casos. Recientemente, la Academia Europea de Alergología e Inmunología Clínica (EAACI) (1, 2) se comprometió a racionalizar la nomenclatura y clasificación de las enfermedades con urticaria sobre la base de su etiología y cronicidad. Así, la urticaria crónica (UC) queda clasificada en urticaria espontánea (UE), que se correlaciona con la UCI, la urticaria física y otros tipos de urticaria.

La UC es una enfermedad de la piel caracterizada por la aparición recurrente de habones o angioedema durante más de 6 semanas y con una prevalencia del 0,1 % al 0,6 %. En cualquier momento de la vida, del 0,5 % al 1,0 % de la población sufre de la urticaria crónica espontánea en todos los grupos etáreos, pero con una mayor incidencia entre los 20 y los 40 años (3).

Tiende a tener un curso variable, con remisiones espontáneas y recaídas durante períodos de varios años, produce efectos perjudiciales sobre la calidad de vida (QOL) y un gran impacto en la sociedad en términos de costos, lo que ha motivado la necesidad de desarrollar un tratamiento eficaz. El grave deterioro de la QOL en la urticaria crónica es a menudo subestimado, y en varias dimensiones es comparable con el deterioro que sufren los pacientes con dermatitis atópica (DA) y con psoriasis (PSO). Muchos pacientes con urticaria crónica espontánea presentan comorbilidades psiquiátricas, generalmente ansiedad o depresión, las cuales deben ser tomadas en cuenta en el manejo del paciente (4-6).

La UC se asocia a síntomas debilitantes que incluyen el dolor y el malestar, la interferencia con el sueño y la incapacidad de realizar actividades diarias que pueden conducir a una pérdida significativa de la productividad en los adultos y los niños.

con graves molestias, trastornos del sueño y depresión, síntomas que se consideran comparables con el efecto de la cardiopatía isquémica en pacientes de edad avanzada.

En un estudio de Thompson y colaboradores (7), los síntomas asociados con la UC condujeron a una reducción del 25 % al 30 % en la productividad del trabajo o de la escuela, según el DLQI (Dermatology Life Quality Index).

La evolución de la UCE puede ser mayor a 6 semanas (100 % de los pacientes), mayor a 6 meses (50 % de los pacientes) o mayor a 10 años (20 % de los pacientes). Asimismo, se debe considerar que la duración total de la UCE podrá ser mayor en aquellos pacientes que presenten mayor severidad de la enfermedad, presencia de angioedema, positividad de la prueba de suero o combinación con la urticaria física.

La duración de la roncha es un parámetro muy útil para el diagnóstico del tipo de urticaria, como se muestra en el siguiente gráfico.

Gráfico 1. Diasgnóstico del tipo de urticaria.

Urticarias físicas < 1 hora

Urticaria vasculítica

¿Cuánto dura la roncha?

1 a 7 días

Urticaria por contacto 1 a 2 horas

1 a 24 horas Urticaria espontánea y por presión retardada

Un estudio realizado por O’Donnell y colaboradores (4) en el Instituto de San Juan de Dermatología, en Londres, indica que el prurito se asocia

Dr. Jorge F. Máspero

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La UC se resuelve espontáneamente del 30 % al 55 % de los pacientes dentro de los 5 años, pero puede persistir por muchos años. El tratamiento se dirige, en primer lugar, a evitar la causa subyacente o los factores que la agrava, su objetivo principal es obtener un completo control o desaparición de los síntomas (6).

El siguiente cuadro resume el impacto que la UC produce en el mundo, con aproximadamente 48 millones de pacientes que necesitan un mejor tratamiento para lograr el objetivo principal.

Gráfico 2. Impacto que la UC produce en el mundo.

Prevalencia 1,3 % (91.000.000)

Urticaria inducible (25 %)

Urticaria espontánea (75 %)

40 % controlada con antihistamínicos

50 % controlada con antihistamínicos

60 % (14.000.000) no controlada con antihistamínicos

60 % (14.000.000) no controlada con antihistamínicos

REFERENCIAS 1. Zuberbier, T., Bindslev-Jensen, C., Canonica, W., Grattan, C. E. H., Greaves, M. W., Henz, B. M., et al. (2006).

EAACI/GA2LEN/EDF guideline: management of urticaria.

Allergy, 61: 321-331.

2. Grattan, C. E. H. (2007). Towards rationalizing the nomenclature and classification of urticaria: some guidance on guidelines. Clin Exp Allergy, 37: 625-626.

3. Greaves, M. W. (2003). Chronic idiopathic urticaria.

Curr Opin Allergy Clin Immunol, 3: 363-368.

4. O’Donnell, B. F., Lawlor, F., Simpson, J., Morgan, M., Greaves, M. W. (1997). The impact of chronic urticaria on the quality of life. Br J Dermatol, 136: 197-201.

5. Negro-Álvarez, J. M., Miraller-López, J. C. (2001). Chronic idiopathic urticaria treatment. Allergol Immunopathol, 29: 129-132.

6. Kozel, M. M., Sabroe, R. A. (2004). Chronic urticaria: aetiology, management and current and future treatment options. Drugs, 64: 2515-2536.

7. Thompson, A. K., Finn, A. F., Schoenwetter, W. F. (2000). Effect of 60 mg twice-daily fexofenadine HCI on quality of life, work and classroom productivity, and regular activity in patients with chronic idiopathic urticaria. J Am Acad Dermatol, 43: 24-30.

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Expert Meeting | Urticaria Crónica Espontánea

Urticaria crónica.

Manejo diagnóstico y terapéutico

Expert meeting II

Dra. Ana M. Giménez Arnau Servicio de Dermatología, Hospital del Mar, Universidad Autónoma, Barcelona, España.

La urticaria afecta aproximadamente al 20% de la población mundial y tiene un amplio espectro de presentaciones clínicas y de causas. Está caracterizada por el desarrollo de habones, angioedema o ambos, y hay que diferenciarla de otras situaciones con manifestaciones similares, como el prick test, la anafilaxia, los síndromes autoinflamatorios y el angioedema hereditario tipo I o II. La guía EAACI/GA2LEN/EDF/WAO (1) (European Academy of Allergology and Clinical Immunology/Global Allergy and Asthma European Network/Europen Dermatology Forum/World Allergy Organization), resultado de un consenso, abarca lineamientos para la definición y clasificación de la urticaria (Tabla 1) y para ello, tiene en cuenta los progresos recientes en la identificación de sus causas, los factores desencadenantes y los mecanismos patogénicos, como así también los diferentes métodos de diagnóstico (Tabla 2) basados en la evidencia para los diferentes subtipos y considera que no deben realizarse exploraciones complementarias diagnósticas de rutina en la urticaria aguda, que las evaluaciones de extensión siempre deben basarse en la historia clínica del paciente con urticaria crónica espontánea (UCE) y que las pruebas de provocación y la

determinación de umbrales deben limitarse a las urticarias inducibles.

Según su duración, frecuencia y causas, la urticaria se clasifica en aguda, con una evolución de habones, angiodema o ambos, menor a seis semanas, y la urticaria crónica, con las mismas manifestaciones, pero en un período mayor o igual a seis semanas.

Los distintos subtipos de urticaria crónica se pueden observar en la siguiente tabla: Tabla 1. Clasificación de las urticarias.

Urticaria crónica espontánea (CSU)

Urticarias inducibles

Aparición espontánea de habones, angioedema o ambos, en un período mayor o igual a seis semanas, debido a una causa conocida o desconocida.

Urticaria física: • Dermografismo sintomático • A frigore o urticaria por contacto con frío • Presión retardada o urticaria por presión • Solar • Calor • Angioedema vibratorio • Colinérgica • Contacto • Acuagénica

Tabla 2. Métodos de diagnóstico de la urticaria. (cont.)

Tipos

Subtipos

Tests diagnósticos de rutina

Programa ampliado de diagnóstico

Urticaria espontánea

Urticaria aguda espontánea

Ninguno

Ninguno, excepto sugerencia por historia clínica

Urticaria crónica espontánea

Recuento hematológico diferencial, VSG/PCR

Test para HP, alergia tipo I, hormonas tiroideas, autoanticuerpos, suero autólogo, triptasa, biopsia de piel

Urticaria por frío

Provocación de frío y evaluación del umbral

Recuento hematológico diferencial, VSG/PCR, crioproteínas. Excluir otras enfermedades, sobre todo, infecciosas

Urticaria por presión retardada

Test de presión

Ninguno

Urticaria por calor

Provocación de calor y evaluación del umbral

Ninguno

Urticaria solar

Luz ultravioleta y luz visible de diferentes longitudes de onda

Descartar otras dermatosis inducidas por la luz

Dermografismo sintomático

Provocación de dermografismo

Conteo hematológico diferencial, VSG/PCR

Urticaria inducida

Dra. Ana M. Giménez Arnau

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Tabla 2. Métodos de diagnóstico de la urticaria. (cont.)

Tipos

Subtipos

Tests diagnósticos de rutina

Programa ampliado de diagnóstico

Urticaria acuagénica

Aplicación de vestimenta mojada a temperatura corporal durante 20 minutos

Ninguno

Urticaria colinérgica

Ejercicio y provocación con baño caliente

Ninguno

Urticaria de contacto

Aplicación de tests de provocación cutánea

Ninguno

Referencias: VSG: Velocidad de sedimentación globular. PCR: Proteína C reactiva. HP: Helicobacter Pylori.

Para valorar la afectación en la calidad de vida y monitorizar la enfermedad, se recomienda usar instrumentos validados como CU-QoL (Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire) (2) y AE-QoL (Angioedema QoL Questionnaire) (3), herramientas valiosas para los futuros estudios clínicos y el cuidado rutinario del paciente.

El objetivo principal del tratamiento está dirigido a tratar la enfermedad hasta que desaparezca considerando la elección de un tratamiento continuo o intermitente y su duración. Los protocolos terapéuticos (1) se basan en dos enfoques: la dieta y el tratamiento farmacológico. Con respecto a la primera, con un elevado nivel de evidencia, se recomienda evitar los alimentos inmunoglobulina E (IgE) específicos solo si hay certeza de que la sensibilización es relevante en la urticaria y, en el caso de agentes que inducen hipersensibilidad no alérgica, se aconseja usar dietas en un programa de extensión diagnóstico en los pacientes con UCE con síntomas diarios o casi diarios. Solo en aquellos pacientes que respondieron a la prueba diagnóstica, se sugiere el empleo de una dieta como tratamiento.

Según la revisión y actualización de 2013 de la guía AACI/GA2LEN/EDF/WAO (1), se contemplan diferentes líneas para el tratamiento farmacológico.

Teniendo en cuenta su buen perfil de seguridad, los antihistamínicos de segunda generación debieran ser considerados como la primera línea del tratamiento sintomático para la urticaria, con un alto nivel de evidencia y un fuerte grado de recomendación.

Si después de dos semanas los síntomas persistieran, se evaluará aumentar la dosis de antihistamínicos-H1 de segunda generación hasta un máximo de cuatro veces la dosis licenciada, lo que fue sugerido, recientemente, por varios autores.

En el estudio dirigido por Asero (4), realizado sobre 22 pacientes con urticaria crónica moderada/grave y no controlada con la dosis de antihistamínicos

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habituales, se administró cetirizina en dosis estándar (10 mg/día). Se aumentó dicha dosis a tres veces en la semana 2 y se evaluó la respuesta después de dicho aumento. Los resultados demostraron que la proporción de los pacientes que pueden responder al incremento de la dosis es baja y que, para poder controlar la enfermedad, la mayoría deberá someterse a tratamientos más agresivos.

Otros estudios en los que se evaluaron diferentes antihistamínicos-H1 de segunda generación, como desloratadina o rupatidina, han concluido que, en los casos en que la dosis estándar no sea eficiente, el incremento de dicha dosis hasta cuatro veces mejorará el cuadro clínico sin aumento significativo de los efectos adversos, incluso en la urticaria crónica inducida por el frío. Asimismo, se recomienda un empleo continuado de la mínima dosis necesaria en lugar de una pauta a demanda, y la indicación de un solo principio activo en lugar de mezclar diferentes antihistamínicos-H1, simultáneamente (5-7).

Si se evidenciara una persistencia de los síntomas después de 1 a 4 semanas, se evaluará una tercera línea de tratamiento agregando omalizumab, ciclosporina o antagonistas de los leucotrienos con un curso corto de corticoesteroides sistémicos (10 días) durante las exacerbaciones.

La ciclosporina fue evaluada en niños en un estudio controlado con placebo y en pacientes con urticaria crónica idiopática (UCI) que no respondieron a los tratamientos habituales (8). Se indicó ciclosporina en dosis de 3 mg/kg/día y se monitorizaron los valores de la función renal y la presión arterial en forma rutinaria. El estudio es concluyente en relación con la eficacia y seguridad en pacientes con UCI. Se recomienda su utilización solamente en aquellos casos en los que el tratamiento convencional no ha dado los resultados esperados. Asimismo, el tratamiento con ciclosporina conjuntamente con ceterizina puede ser muy útil en la UCI (9).

Expert Meeting | Urticaria Crónica Espontánea

Aproximadamente, el 45% de los pacientes con urticaria crónica autoinmune (UCA) tienen un autoanticuerpo IgG dirigido a la subunidad alfa del receptor de Eliminar IgE que conduce a la activación de los mastocitos cutáneos y basófilos.

Se ha evaluado en un estudio la función de la ciclosporina y del FK506 (10) sobre la estabilización de los mastocitos y los basófilos y el impacto sobre la liberación de histamina mediante la interacción con la calcineurina. El FK506 resultó significativamente más potente que la ciclosporina como inhibidor de la liberación de histamina dependiente de la IgE de mastocitos y basófilos.

El omalizumab, que produce una rápida reducción en los niveles de IgE libre, ha sido evaluado en pacientes con UCA y síntomas persistentes durante al menos 6 semanas, y sin respuesta al tratamiento con antihistamínicos (11).

El estudio consistió en la administración de placebo durante 4 semanas, seguido de omalizumab cada 2 o 4 semanas durante 16 semanas. La variable primaria fue el cambio en el UAS (Urticaria Activity Score); también, se evaluaron los cambios en el uso de la medicación de rescate y en la calidad de vida.

Se comprobó una reducción significativa de UAS desde el inicio hasta las 4 semanas de tratamiento, con resolución completa en 6 pacientes. Un paciente no respondió y en 4 pacientes el UAS disminuyó, pero persistió la urticaria.

Hubo reducción en el uso de la medicación de rescate y una mejoría en la calidad de vida.

Los resultados han demostrado que omalizumab es un tratamiento eficaz en aquellos pacientes con UCA y resistencia a los antihistamínicos.

La eficacia de omalizumab también ha sido comprobada en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego (12), que incluyó un subgrupo de pacientes con UCE que presentan anticuerpos IgE dirigidos contra autoantígenos, como tiroperoxidasa (TPO) y síntomas persistentes a pesar del tratamiento con antihistamínicos.

Con dosis fija de 300 o 600 mg, el omalizumab proporciona un tratamiento rápido y eficaz en la UCI reduciendo los síntomas y los signos clínicos en aquellos pacientes que permanecen sintomáticos a pesar del uso de antihistamínicos-H1 en dosis estándar (13,14).

Dra. Ana M. Giménez Arnau

Otras posibilidades terapéuticas para pacientes refractarios a antihistamínicos-H1 no sedantes incluyen a los antagonistas H2, dapsona, sulfasalazina, metotrexato, interferón, plasmaféresis, fototerapia, inmunoglobulinas intravenosas y antifactor de necrosis tumoral (anti-TNF). Estas opciones han sido evaluadas en estudios de baja calidad y con pocas series de casos publicadas. Del mismo modo, los estudios con doble ciego, placebos controlados, realizados con el ácido tranexámico, el cromoglicato sódico, la nifedipina, la colchicina y la indometacina han resultado inefectivos.

En los pacientes con urticaria inducida por frío (UIF), se recomienda el aumento de la dosis de antihistamínicos no sedantes para aquellos que no responden satisfactoriamente a la dosis estándar (6). La desloratadina, en dosis de 20 mg y durante 7 días después de realizada la prueba de provocación de frío con el sistema TempTest 2.0/2.1, redujo el volumen de las ronchas inducidas por el frío y mejoró los valores del umbral de temperatura crítica (CTT: critical temperature thresholds) y el tiempo de estimulación umbral crítico (CSTT: positive cold stimulation time test), sin mayores efectos adversos, comparado con 5 mg del mismo fármaco.

La guía EAACI/GA2LEN/EDF/WAO (1) sugiere que los protocolos terapéuticos mencionados y resumidos en la siguiente figura son válidos para otras poblaciones, como niños y mujeres embarazadas, incluyendo el período de lactancia.

GRAFICO 1

Primera línea H1-antihistamínicos de segunda generación.

Si los síntomas persisten tras 2 semanas.

Segunda línea Aumentar la dosis de los H1-antihistamínicos de segunda generación hasta un máximo de 4 veces la dosis licenciada.

Si los síntomas persisten tras 2 semanas.

Tercera línea Añadir omalizumab, ciclosporina A o antagonistas de los leucotrienos.

Curso corto de corticosteroides sistémicos (10 días) puede administrarse durante las exacerbaciones.

7

En la urticaria, la calidad de vida se ve muy afectada, por lo tanto, la gestión sobre la enfermedad debe ser rápida y con una mutua cooperación entre el paciente y el médico. Asimismo, quedan muchos terrenos por investigar, como la identificación de nuevos marcadores histológicos, biomarcadores séricos y la participación de los mastocitos y basófilos como factores activantes, el desarrollo de nuevas técnicas para la detección de autoanticuerpos, el papel de los factores de coagulación en la urticaria crónica espontánea y los estudios multicéntricos para diferentes drogas que no se incluyen en el tratamiento estándar, entre otros.

El conocimiento sobre la epidemiología mundial de la enfermedad, tanto en adultos como en niños, sus consecuencias socioeconómicas y el impacto que tiene en la calidad de vida son objetivos claros a investigar para llegar a un mejor conocimiento de la patología.

REFERENCIAS 1. EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: Management of urticaria. (2009). Allergy, 64: 1427-1443.

2. Biardini., I., Pasquali, M., Braido, F., Fumagalli, F., Guerra, L., Compalati, E., Braga, M., Lombardi, C., Fassio, O., Canonica, G.W. (2005). A new tool to evaluate the impact of chronic urticaria on quality of life: chronic urticaria quality of life questionnaire (CU-QoL). Allergy, 60: 1073-1078.

8. Devang, R., Doshi, M. D., Miles, M., Weinberger, M. D, et al. (2009). Experience with Cyclosporine in Children with Chronic Idiopathic Urticaria. Pediatr Dermatol, 26: 409-413.

9. Vena, G. A., Cassano, N., Colombo. D., Peruzzi, E., Pigatto, P. (2006). Neo-I-30 Study Group. Cyclosporine in chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol, 55(4): 705-709.

10. Harrison, C. A., Bastan, R., Peirce, M. J., et al. (2007).

Role of calcineurin in the regulation of human lung mast cell and basophil function by cyclosporine and FK506. British Journal of Pharmacology, 150: 509-518. Edición en línea del 2 de enero de 2007.

11. Kaplan, A. P., Joseph, K., Maykut, R. J., Geba, G. P., Zeldin, R. K. (2008). Treatment of chronic autoimmune urticaria with omalizumab. J Allergy Clin Immunol, 122(3): 569-573.

12. Maurer, M., Altrichter, S., Bieber, T., et al. (2011). Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyroperoxidase. J Allergy Clin Immunol, 128: 202-209.e5.

13. Saini, S., Rosen, K. E., Hsieh, H. J., et al. (2011). A randomized, placebo-controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol, 128(3): 567-573.e1.

14. Maurer, M., Rosén, K., Hsieh, H-J., et al. (2013). Omalizumab for the Treatment of Chronic Idiopathic or Spontaneous Urticaria. N Engl J Med, 368: 924-935.

3. Weller, K., Groffik, A., Magerl, M., Tohme, N., et al.

(2012). Development and construct validation of the angioedema quality of life questionnaire. Allergy, 67(10): 12891298. doi: 10.1111/all.12007.

4. Asero, R. (2007). Chronic unremitting urticaria: is the use of antihistamines above the licensed dose effective? A preliminary study of cetirizine at licensed and above-licensed doses. Clin Exp Dermatol, 32: 34-38.

5. Weller, K., Ziege, C., Staubach, P., Brockow, K., Siebenhaar, F., et al. (2011). H1-Antihistamine Up-Dosing in Chronic Spontaneous Urticaria: Patients’ Perspective of Effectiveness and Side Effects - A Retrospective Survey Study. PLoS ONE, 6(9): e23931.

6. Siebenhaar, F., Degener, F., Zuberbier, T., et al. (2009).

High-dose desloratadine decreases wheal volume and improves cold provocation thresholds compared with standarddose treatment in patients with acquired cold urticaria: a randomized, placebo-controlled, crossover study. J Allergy Clin Immunol, 123(3): 672-679.

7. Gimenez-Arnau, A., Izquierdo, I., Maurer, M. (2009).

The use of a responder analysis to identify clinically meaningful differences in chronic urticaria patients following placebo-controlled treatment with rupatadine 10 and 20 mg.

J Eur Acad Dermatol Venereol, 23: 1088-1091.

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Expert Meeting | Urticaria Crónica Espontánea

El rol de omalizumab en el tratamiento de la urticaria crónica

Expert meeting III

Prof. Dr. Marcus Maurer Director Asociado del Departmento de Alergia y Dermatología del Allergie-Centrum-Charité, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Alemania.

Se estima que la prevalencia de la urticaria crónica espontánea (UCE) está entre el 0,5% y el 1%, con 8 millones de personas afectadas en Europa y 80 millones en todo el mundo (1).

La mayor incidencia se observa entre los 20 y los 40 años, con una duración de la enfermedad de 1 a 5 años, aunque es probable que tenga una extensión mayor en los casos más graves.

La UCE tiene efectos perjudiciales sobre la calidad de vida (2) con gran impacto en la vida social y en el rendimiento laboral, como así también en la vida privada.

Los mastocitos son las células efectoras principales que participan en la mayoría de los patrones de la urticaria y la histamina es el mediador responsable del prurito y los habones. Asimismo, los leucotrienos y la bradicinina están presentes en reacciones pseudoalérgicas y en el angioedema, respectivamente.

Hay un subgrupo de pacientes con UCE que presenta anticuerpos Inmunoglobulina E (IgE) dirigidos contra autoantígenos, como la tiroperoxidasa (TPO) y sobre los que se ha evaluado el beneficio terapéutico con omalizumab, anticuerpo monoclonal humanizado derivado del ADN recombinante que se une selectivamente a la IgE. En un estudio (3) multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, se evaluaron pacientes entre 18 y 70 años de edad, con autoanticuerpos IgE contra TPO, con síntomas persistentes, a pesar del tratamiento estándar con antihistamínicos. Se administró en forma aleatoria omalizumab (75-375 mg) o placebo por vía subcutánea una vez cada 2 o 4 semanas durante 24 semanas. El punto final primario fue la media del cambio en la UAS durante 7 días (UAS7: Urticaria Activity Score). También, fueron evaluadas la seguridad y la tolerabilidad del fármaco.

En la semana 24, los pacientes que recibieron omalizumab mostraron una reducción del UAS de 17,8; mientras que la del grupo placebo fue de 7,9.

Prof. Dr. Marcus Maurer

Hubo una protección para el desarrollo de habón o roncha del 70,4% en el grupo con omalizumab en comparación con el 4,5% del grupo placebo.

La tasa de eventos adversos fue similar en ambos grupos.

A partir de estos resultados, se concluye que omalizumab es una opción eficaz para el tratamiento de pacientes con autoanticuerpos IgE contra TPO que no presentaron respuesta favorable al tratamiento convencional.

En 2011, Saini et al. (4) publicaron un estudio en el que se evaluó la eficacia del tratamiento con omalizumab (600, 300 y 75 mg) en pacientes con UCI que no respondían a la terapia convencional con antihistamínicos. El objetivo final primario fue la media del cambio en la UAS7 desde el inicio hasta la semana 4 con seguimiento durante 12 semanas adicionales para evaluar la seguridad del tratamiento.

Tanto el grupo de 300 mg de omalizumab (-19,9) como el de 600 mg (-14,6) mostraron una considerable mejoría en comparación con el grupo placebo (6,9) en UAS7. Se comprobó una buena tolerancia de omalizumab, y la incidencia de efectos adversos fue similar en todos los grupos.

Los resultados de este estudio permitir concluir que una dosis fija de 300 o 600 mg de omalizumab proporciona un tratamiento eficaz en pacientes con UCI que permanecen sintomáticos después del uso de antihistamínicos-H1.

Sobre la base del estudio anterior, se seleccionaron las dosis de omalizumab a partir de 300 mg, ya que la dosis de 600 mg no había resultado superior. Basándose en estos resultados, se diseñó un estudio (ASTERIA II) (5), multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo.

Los pacientes integrados al estudio tenían 12 años de edad o más, con UCI y sin respuesta a un tratamiento anterior con antihistamínicos-H1. La evaluación se realizó durante 28 semanas y se efectuó una asignación aleatoria a cuatro grupos en rela-

9

ción de 1:1:1:1 para recibir tres inyecciones subcutáneas (SC) de omalizumab (75, 150 o 300 mg), y a un grupo con placebo. Todos los pacientes recibieron 25 mg de difenhidramina como medicación de rescate para el alivio del prurito.

El cambio de la ISS fue de -9,8 con 300 mg de omalizumab frente a -5,1 con placebo (p<0,001). En lo que respecta a los pacientes bien controlados (UAS7≤6), los mejores resultados fueron para los pacientes que recibieron 300 mg de omalizumab (65,8%), comparados con el grupo placebo (19,0%). Los respondedores completos (UAS7 desde el inicio hasta la semana 12) en el grupo con omalizumab (300 mg) fueron del 44,3% y del 5,1% en el grupo placebo.

El objetivo primario fue el cambio en la Puntuación Semanal de la Gravedad del Prurito (ISS) desde el inicio hasta la semana 12. Los objetivos secundarios fueron el cambio en la UAS7, porcentaje de respondedores, cambio desde el inicio en la puntuación semanal para el tamaño del mayor habón, cambio desde el inicio en el Cuestionario Dermatológico de Calidad de Vida y porcentaje de días libres de angioedema.

Como se puede observar en las siguientes figuras (1 y 2), las puntuaciones medias de la gravedad del prurito por semana y los días con angioedema disminuyeron con las tres dosis de omalizumab, la más marcada resultó en el grupo que recibió 300 mg.

Figura 1. Resultados Asteria II. Placebo

16

Omalizumab 75 mg

Tratamiento

14

Omalizumab 150 mg Omalizumab 300 mg

10 8 otirurp ed erocS

Score de prurito

12

6 4 2 0 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

Semana Adaptada de Maurer M, et al., N Engl J Med (2013); 368:924-935

Figura 1. Resultados Asteria II.

12

Días con angiodema

10 8 6 4 2 0

Placebo

75 mg

150 mg

300 mg

Omalizumab Adaptada de Maurer M, et al., N Engl J Med (2013); 368:924-935

10

Expert Meeting | Urticaria Crónica Espontánea

Los porcentajes de EA fueron de 61% en el grupo placebo, 59% en los que recibieron 75 mg de omalizumab, 67% en los que recibieron 150 mg de omalizumab, y 65% en los que recibieron 300 mg de omalizumab.

En conclusión, durante las primeras 12 semanas del tratamiento con omalizumab a dosis de 150 y 300 mg la mejoría fue significativamente positiva en los pacientes con UCI que permanecieron sintomáticos, a pesar del uso de dosis aprobadas de los antihistamínicos- H1; sin embargo, el número de pacientes que fueron tratados fue demasiado pequeño para extraer conclusiones definitivas de seguridad.

Cabe mencionar que el estudio ASTERIA I se diferencia del ASTERIA II en la duración del tratamiento (24 semanas, seguido de un período de seguimiento de 4 meses y 12 semanas con un período de seguimiento de 4 meses, respectivamente).

Los pacientes con UIC o UCE, a menudo, persisten sintomáticos a pesar de recibir el tratamiento con antihistamínicos H1 conjuntamente con una o más terapias complementarias.

El estudio GLACIAL (6) evaluó la seguridad y eficacia del tratamiento con omalizumab durante 24 semanas en pacientes con UIC/UCE que recibían previamente tratamiento con antihistamínicos H1, aun con el cuádruple de dosis, antihistamíni-

cos H2, antagonistas de receptores de leucotrienos o ambos.

Los pacientes recibirían 6 inyecciones SC de 300 mg de omalizumab a intervalos de 4 semanas o placebo con un período de observación de 16 semanas.

La seguridad del tratamiento fue el objetivo primario del estudio y la eficacia se evaluó en las semanas 12 y 24.

Los resultados demostraron que la ISS mejoró al cabo de 1 o 2 semanas cuando se administró omalizumab 300 mg, pero en la semana 20, momento en que se interrumpió el tratamiento, los síntomas reaparecieron.

El 52,4% de los pacientes tratados con omalizumab alcanzó una UAS7≤6 en la semana 12, en comparación con el 12,0% del grupo con placebo, y el 33,7% tratado con omalizumab alcanzó una UAS7 desde el inicio hasta la semana 12, en comparación con el 4,8% de los pacientes con placebo (Figura 3).

La incidencia y la gravedad de los EA fueron similares entre ambos grupos.

A partir del estudio se concluye que omalizumab fue bien tolerado y redujo los signos y síntomas de pacientes con UIC/UCE con tratamiento previo sin una respuesta adecuada a él.

Figura 3. Resultados-GLACIAL. 60

40

45

30

15

33.7 Respondedores (en %) UAS7=0 en la semana 12

Respondedores (en %) UAS7≤6 en la semana 12

52.4

12.0

0

30

20

10

4.8 0

Placebo

Omalizumab

Placebo

Omalizumab

Adaptada de: Kaplan A, et al. J Allergy Clin Immunol. (2013);132:101-109

Prof. Dr. Marcus Maurer

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En los casos de urticaria inducida (por presión, térmica, solar o mecánica), los resultados del tratamiento con omalizumab, también han sido excelentes, por lo que se llegó a la conclusión de que es un tratamiento seguro y eficaz para ese tipo de urticarias.

Con respecto a la calidad de vida, los resultados de los tres estudios, ASTERIA I, ASTERIA II y GLACIAL han demostrado un fuerte impacto con dosis de 300 mg de omalizumab, tanto en el Índice Der-

matológico de Calidad de Vida (DLQI) como en el Cuestionario de Calidad de Vida en Urticaria Crónica (CU-Q2oL) (Tabla 1), y esta mejoría se mantuvo a lo largo del tiempo. Omalizumab 150 mg solo mostró mejoría en DLQI y CU-Q2oL en ASTERIA II. Asimismo, los casos en la vida real indican que muchas veces los resultados son muy favorables, aunque aproximadamente el 30% de los pacientes pueden no responder; de todas maneras, se recomienda el intento.

Tabla 1. Objetivo secundario de los estudios ASTERIA I, ASTERIA II Y GLACIAL. Puntuaciónes DLQI y CU-Q2oL Objetivo secundario de los estudios ASTERIA I, ASTERIA II Y GLACIAL. Puntuación DLQI. Estudio Media del cambio desde el inicio en la puntuación DLQI total

Placebo

75 mg

150 mg

300 mg

ASTERIA I (8)

-6,1 (p=62)

-6,3 (p=66)

-8,0 (p=63)

-10,3 (p=72)

ASTERIA II (5)

-6,1 (p=69)

-7,5 (p=68)

-8,3 (p=70)

-10,2 (p=73)

GLACIAL (6)

-5,1 (p=64)

—

—

-9,7 (p=216)

Objetivo secundario de los estudios ASTERIA I, ASTERIA II Y GLACIAL. Puntuación CU-Q2oL. Estudio Media del cambio desde el inicio en la puntuación CU-Q2oL total

Placebo

75 mg

150 mg

300 mg

ASTERIA I (8)

-18,7 (p=49)

-19,2 (p=50)

-23,1 (p=48)

-30,5 (p=57)

ASTERIA II (8,5)

-17,7 (p=82)

-20,6 (p=59)

-27 (p=61)

-31,4 (p=65)

GLACIAL (8,6)

-16,3 (p=61)

—

—

-29,3 (p=210)

Adaptada de: (8) Datos de archivo, Novartis; (5) Maurer M, et al. N Engl J Med (2013);368:924-35; (6) Kaplan A, et al. J Allergy Clin Immunol. (2013);132:101-9

REFERENCIAS 1. Maurer, M., Weller, K., Bindslev-Jensen, C., et al.

(2011). Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA²LEN task force report. Allergy; 66(3): 317-330.

7. Metz, M., Altrichter, S., Ardelean, E., Keßler, B., Krause, K., Magerl, M., et al. (2010). Anti-immunoglobulin E treatment of patients with recalcitrant physical urticaria. Int Arch Allergy Immunol; 154: 177-180.

8.

Datos de archivo, Laboratorio Novartis.

2. Lewis, V. L., Finlay, A. Y. (2004). Ten years experience of the Dermatology Life Quality Index (DLQI). J Investig Dermatol Symp Proc; 9(2): 169-180.

3. Maurer, M., Altrichter, S., Bieber, T., et al. (2011). Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyroperoxidase. J Allergy Clin Immunol; 128(1): 202-209.

4. Saini, S., Rosen, K. E., Hsieh, H-J., Wong, D. A,, Conner, E., Kaplan, A., Spector, S., Maurer, M. (2011). A randomized, placebo-controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol; 128(3): 567-573.

5. Marcus, M., Rosén, K., Hsieh, H-J., et al. (2013). Omalizumab for the Treatment of Chronic Idiopathic or Spontaneous Urticaria. N Engl J Med; 368: 924-935.

6. Kaplan, A., Ledford, D., Ashby, M., et al. (2013). Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/ spontaneous urticaria despite standard combination therapy.

J Allergy Clin Immunol; 132: 101-109.

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