PH

ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force o Expert Consensus Documents and the American Heart Association Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association Vallerie V. McLaughlin, Stephen L. Archer, David B. Badesch, Robyn J. Barst, Harrison W. Farber, Jonathan R. Lindner, Michael A. Mathier, Michael D. McGoon, Myung H. Park, Robert S. Rosenson, Lewis J. Rubin, Victor F. Tapson, and John Varga J. Am. Coll. Cardiol. 2009;53;1573-1619; originally published online Mar 30, 2009; doi:10.1016/j.jacc.2009.01.004 This information is current as of July 13, 2009 The online version of this article, along with updated information and services, is located on the World Wide Web at: http://content.onlinejacc.org/cgi/content/full/53/17/1573

ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association

Легочная гипертензия ACCF/AHA 2009 Экспертный согласительный документ

1. Организационное резюме Легочная гипертензия (ЛГ) является комплексным, мультидисциплинарным заболеванием. Недавние исследования привели к улучшению диагностики и к новым методам лечения. В то время как некоторые данные существуют в форме руководящих принципов лечения, другие области были неадекватно исследованы.

1.1. Патология и патогенез

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) – синдром, возникающий из-за ограниченного кровотока через легочную артериальную циркуляцию, который приводит к увеличенному легочному сосудистому сопротивлению и, в конечном счете, к правожеледочковой сердечной недостаточности. Многочисленные патогенетические пути вовлечены в развитие ЛАГ, включая молекулярные и генетические уровни и в гладкой мускулатуре и в эндотелиальных клетках и в адвентиции. Дисбаланс в вазоконстрикции/вазодилатации служил основанием для современных медикаментозных методов лечения, хотя все более и более признается, что ЛАГ также вовлекает в дисбаланс пролиферацию и апоптоз (прежде благоприятные).

1.2. Классификация и эпидемиология

То, что ранее рассмотривалось как редкое заболевание, новые данные французского регистра предполагают распространенность ЛАГ приблизительно 15 на миллион (1). Идиопатический легочная артериальная гипертензия (ИЛАГ) более распространена у женщин и наиболее частый тип ЛАГ во французском регистре. Семейная ЛАГ часто следует из мутации в bone morphogenic protein receptor-2 (BMPR2) и унаследуется как аутосомная доминантная болезнь с неполной частотой проявления гена и генетическим ожиданием. ЛАГ также ассоциируется с врожденным пороком сердца (ВПС), болезнями соединительной ткани, лекарствами и токсинами, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), портальной гипертензией, гемоглобинопатиями и миелопролиферативными нарушениями. Первичная ЛГ прежде всего включает идиопатическую, семейную и анорексическую. Эти группы включаются Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в группу I ЛАГ. Другие категории ВОЗ включают Группу II: ЛГ с болезнью левого сердца, Группу III: ЛГ ассоциированная с болезнями легких и/или гипоксемией, Группу IV: ЛГ из-за хронической тромботической и/или эмболической болезни, и Группу V: разные причины ЛГ (Таблица 1). Таблица 1. Пересмотренная классификация ЛГ (ВОЗ) 1. Легочная артериальная гипертония (ЛАГ) 1.1. Идиопатическая (ИЛАГ) 1.2. Семейная (СЛАГ) 1.3. Связанная с (сЛАГ): 1.3.1. Болезни соединительной ткани 1.3.2. Врожденные системные-легочные шунты 1.3.3. Портальная гипертензии 1.3.4. ВИЧ инфекция 1.3.5. Лекарства и токсины 1.3.6. Другие (нарушения щитовидной железы, гликогенозы, болезнь Gaucher’s, наследственная геморрагическая телеангиэктазия, гемоглобинопатии, хронические миелопролиферативные нарушения, спленэктомия) 1.4. Связанная со значительной венозной или капиллярной причастностью 1.4.1. Легочная вено-окклизивная болезнь (ЛВОБ) 1.4.2. Легочный капиллярный гемангиоматоз (ЛКГ) 1.5. Постоянная легочная гипертензия новорожденного 2. Легочная гипертензия с левосердечной болезнью 2.1. Левосторонняя предсердная или желудочковая сердечная болезнь 2.2. Левосторонняя клапанная сердечная болезнь 3. Легочная гипертензия, связанная с болезнями легких и/или гипоксемией 3.1. Хроническая обструктивная легочная болезнь 3.2. Интерстициальная болезнь легких 3.3. Нарушения дыхания во сне 3.4. Альвеолярные гиповентиляционные нарушения 3.5. Хроническое пребывание на высоте 3.6. Отклонения развития 4. Легочная гипертензия из-за хронической тромбической и/или эмболической болезни (ХТЭЛГ) 4.1. Tромбоэмболическая обструкция проксимальных легочных артерий 4.2. Tромбоэмболическая обструкция дистальных легочных артерий 4.3. Нетромбическая легочная эмболия (опухоль, паразиты, чужеродный материал) 5. Разное Саркоидоз, гистиоцитоз X, лимфоангиоматоз, компрессия легочных сосудов (аденопатия, опухоль, фиброзирующий медиастинит) Перепечатано из Simonneau et al. (32).

1.3. Анамнез и выживаемость

Прогноз ЛАГ плохой, приблизительно 15% смертность в течение 1 года на современной терапии (2). Предикторы плохого прогноза включают: высокий функциональный класс, плохая толерантность к нагрузке при 6-минутном прогулочном тест (6МПТ) или сердечно-лёгочном нагрузояном тесте, высокое давление в правом предсердии (ПП), значительная дисфункция правого желудочка (ПЖ), признаки недостаточности ПЖ, сниженный сердечный индекс, повышенный мозговой натрийуретический пептид (BNP), и основной диагноз склеродермии.

1.4. Скрининг и диагностическая оценка

У пациентов с существенным риском развития ЛАГ обязательный скрининг включает выяснение мутации BMPR2, выявление склеродермии и портальной гипертензииия, которые оцениваются для трансплантации печени. Наиболее соответствующим исследованием пациентов, у которых ЛГ заподозрено на основании анамнеза, осмотра, рентгенографии грудной клетки (РГК) и электрокардиограммы (ЭКГ), является эхокардиография. Оценка другой возможной этиологии, такой как тромбоэмболическая болезнь, являются соответствующей у всех пациентов, подозреваемых в наличии ЛАГ. Диагноз ЛАГ требует подтверждения полной правосердечной катетеризацией (ПСК). Текущее гемодинамическое определение ЛАГ подразумевает среднее давление в легочной артерии (mPAP) более 25 мм рт. ст.; легочное капиллярное заклинивающее давление (PCWP), давление в левом предсердии или левожелудочковое конечнодиастолическое (LVEDP) меньше или равно 15 мм рт.ст.; и легочное сосудистое сопротивление (PVR) больше 3 Wood единиц (3). Острое тестирование вазодилятаторами, которое использует фармакологические препараты, чтобы проверить присутствие легочной вазореактивности, имеет прогностическое значение и должно быть выполнено у всех пациентов ИЛАГ, которые могли бы считаться потенциальными кандидатами на долгосрочную терапию блокаторами кальциевых каналов. Пациенты с явной правосердечной недостаточностью или гемодинамической нестабильностью не должны подвергаться острому тестированию вазодилятатором. Острый ответ определяется по уменьшению mPAP, по крайней мере, на 10 мм рт.ст. по отношению к абсолютной mPAP меньше 40 мм рт.ст. без уменьшения сердечного выброса. Тест с вазодилятатором должен быть выполнен центрами с опытом использывания таких препаратов и интерпретации результатов.

1.5. Алгоритм лечения, основанный на доказательствах

Цели лечения включают улучшение симптомов, качества жизни и выживемости пациента. Объективные оценка ответа на лечение включает повышение толерантности к физической нагрузке (6МПТ, сердечно-лёгочный нагрузочный тест, тредмил-тест), улучшение гемодинамики и выживаемости. Общие меры, к которым нужно обратиться, включают диету, физическую нагрушку, соответствующие прививки и предотвращение беременности. Антикоагуляция варфарином рекомендуется у всех пациентов с ИЛАГ, что основано на 1 проспективном и 2 ретроспективных наблюдательных неконтролируемых исследованиях. Диуретики используются для симптоматического лечения объемной перегрузки ПЖ. Кислород рекомендуется для поддержки насыщения кислорода больше 90%. Блокаторы кальциевых каналов показаны только пациентам с положительным острым вазодилятаторным ответом, как описано выше. Пациенты, которые лечатся блокаторами кальциевых каналов, должны наблюдаться тщательно как со стороны безопасности, так и эффективности этой терапии. Непрерывные внутривенные инфузии эпопростенола улучшают переносимость нагрузок, гемодинамику, и выживаемость при ИЛАГ и являются метродом выбора для наиболее критически больных пациентов. Хотя эпопростенол дорогой и трудный для управления лечением, он - единственная терапия для ЛАГ, которая, как показано, продлевает выживаемость. Treprostinil - простаноид, который может вводится посредством непрерывных внутривенных или подкожных инфузий. Iloprost – простаноид, вводимый приспособленным аэрозольным устройством 6 раз ежедневно. Система назначения и побочные эффекты простаноидов должны быть тщательно рассмотрены при отборе пациентов для терапия простаноидами. Антагонисты эндотелиновых рецепторов применяются перорально и улучшают толерантность к физической нагрузке при ЛАГ. Ежемесячно должны контролироваться печеночные тесты. Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE)-5 также улучшают переносимость физической нагрузки и гемодинамику при ЛАГ. Вообще, пациенты с плохими прогностическими индексами должны начинать лечение с парентеральной терапии, в то время как пациенты с симптомами класса II или начала III обычно начинают терапию с любого антагониста рецепторов эндотелина или ингибитора PDE-5. Многочисленные механизмы действия являются научным обоснованием для использования комбинационной терапии ЛАГ, которая является пока областью активного исследования. Начальные результаты обнадеживают, и большинство исследований комбинационной терапии пока не

закончены. Трансплантация легких - выбор для отобранных пациентов, которые прогрессируют, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.

1.6. Переоценка пациентов в течение долгого времени: как наблюдать за лечением пациентов

Из-за сложной природы болезни и ее лечения пациенты с ЛАГ должны тщательно наблюдаться. Вообще, частота посещений должны быть большая для пациентов с продвинутыми симптомами, правосердечной недостаточностью, изменениями гемодинамики, с комбинированной или парентеральной терапией. Так пациенты, вообще, должны наблюдаться каждые 3 месяца (или чаще). Менее тяжелые пациенты на пероральной терапии должны наблюдаться каждые 3 - 6 месяцев. Большинство экспертов делает оценку функционального класса и толерантности к нагрузке, такую как 6МПТ или ступенчатый тредмил-тест, при каждом посещении офиса. Клинические медсестры, подготовленные для наблюдения пациентов с ЛАГ, должна быть неотъемлемой частью хронического амбулаторного наблюдения.

1.7. Нелегочная артериальная гипертензия в популяции с легочной гипертензией

Большинство кардиологов и пульмонологов встречают ЛГ ассоциированную с повышенным левосердечным давлением наполнения намного чаще, чем ЛАГ. Любое нарушение, которое повышает левосердечное давление наполнения, включая систолическую дисфункцию, диастолическую дисфункцию и клапанный порок сердца, могут привести к повышенному давлению в легочной артерии. Лечение должно быть направлено на основную левосердечную болезнь. В редких случаях, специфическую для ЛАГ терапию можно рассмотреть, если основная причина оптимально лечится, PCWP нормальное или минимально повышено, транспульмональный градиент и легочное сосудистое сопротивление значительно подняты, и симптомы пациента предполагают, что специфическая терапия ЛАГ может привести к клинической пользе. Эта группа пациентов может быть описана, как пациенты с "непропорциональной" ЛГ (больше, чем ожидаемая на основе повышенного левосердечного давления или болезни легкого). Эксперты предостерегают против широко распространенного лечения ЛГ при не-ЛАГ, пока данные клинических исследований не покажут пользу от такого лечения. Неблагоприятные возможные эффекты специфической терапии ЛАГ у таких пациентов включают увеличение задержки жидкости, отёк легких и неадекватную вентиляционную перфузию.

1.8. Легочная артериальная гипертензия при врожденном пороке сердца

Частота ВПС - приблизительно 8 на 1 000 живорожденных (4), и приблизительно у 30% детей, которые не подвергаются хирургической коррекции, развивается легочная сосудистая болезнь. Пациентов с ЛАГ, связанной с ВПС, которые не являются кандидатами на хирургическую коррекцию, рассматривают подобно пациентам с ИЛАГ. Анамнез таких пациентов имеет тенденцию к более благоприятному протеканию, чем у пациентов с другими типами ЛАГ.

1.9. Педиатрическая легочная артериальная гипертензия

Постоянная ЛГ новорожденного – синдром, характеризующийся увеличенным легочным сосудистым сопротивлением, шунтированием справа налево, и тяжелой гипоксемией. Варианты лечения включают ингаляция азотной окиси (iNO) и экстракорпоральная мембранная оксигенация. Педиатрическая ИЛАГ лечится так же, как у взрослых. Более высокий процент у детей - острые ответы и кандидаты на блокаторы кальциевых каналов.

2. Введение Изучение ЛГ развилось существенно за прошлое десятилетие. В то время, есть некоторые данные, доказательно основанные на руководящих принципах для ЛАГ, с точки зрения которых аспекты оценки и лечения ЛГ были в значительной степени неизвестны. Комитет авторов состоял из признанных экспертов в области ЛГ. В дополнение к назначенным участникам ACCF и АНА комитет авторов включал представителей от American College of Chest Physicians (ACCP); the American College of Rheumatology; the American Thoracic Society, Inc. (ATS); and the Pulmonary Hypertension Association (PHA). Это разнообразное представление отражает мультидисциплинарную природу ЛГ. Представление внешней организации не обязательно подразумевает одобрение. Этот документ был рассмотрен 4 официальными представителями от ACCF и АНА; организованы обзоры ACCP, ATS, и PHA; так

же как и 13 добровольными рецензентами. Этот документ был одобрен для публикации руководствами ACCF в ноябре 2008 и АНА в феврале 2009. Кроме того, правления ACCP, ATS, и PHA формально поддержали этот документ. Этот документ будут считать текущим пока Целевая группа ECDs не пересматрит его или не отзовет публикацию. Этог документ - первый клинический экспертный согласительный документ ACCF/AHA по ЛГ. При его первом обсуждении каждый член авторского комитета ACCF/AHA обозначил любые отношения с промышленностью, и эти отношения были озвучены на каждой последующей встрече. Соответствующие конфликты авторского комитета и обзоры сообщены в Приложениях 1 и 2, соответственно. При первой встрече комитет авторов обсуждал темы, которые будут освещены в документе и были назначены первые авторы для каждого раздела. Группа авторов рассмотрела каждый раздел, и были обсуждены важные проблемы для дальнейших проектов. Были и дальнейшие встречи комитета для поиска согласия по основным проблемам, в том числе и телеконференции между председателем, группой авторов и участниками, которые не присутствовали на встречах, чтобы гарантировать согласие по важным пунктам. В случаях, где согласие не было достигнуто, мнения большинства, и мнения меньшинства представлены. Каждый участник комитета прочитал и одобрил весь документ. Внешняя рецензия была также предпринята перед тем, как документ был завершен.

3. Патология и патогенез ЛАГ – это синдром, следующий из ограниченного потока через легочное артериальное кровобращение, который приводит к патологическому увеличения PVR и, в конечном счете, к правосердечной недостаточности (5). Преобладающая причина увеличенного PVR – уменьшение сосудистого поперечного сечения из-за сосудистого ремоделирования, вызванного чрезмерной клеточной пролиферацией и уменьшением апоптоза, хотя чрезмерная вазоконстрикция играет существенную роль приблизительно у 20% пациентов (6,7). Улучшенное понимание путей патогенеза при ЛАГ, даже если единственная первичная причина остается неизвестной, ведет к терапевтическим стратегиям, включая простаноиды, антагонисты рецепторов эндотелина и ингибиторы PDE-5. Будущие терапевтические варианты отождествляются с основными исследованиями, включающими ингибицию киназы пуриват дегидрогеназы (PDK), транспорт серотонина (5-HTT), антиапоптотический белок survivin, некоторые факторов транскрипции (особенно гипоксию индуцибeльный фактор-1 alfa [HIF-1 alfa] нуклеарный фактор, активизирующий T лимфоциты [NFAT]), и увеличение вольтаж-зависимых калиевых каналов (например, Kv1.5). Дополнительные методы лечения в раннюю клиническую фазу развития включает вазоактивный кишечный пептид и ингибиторы киназы тирозина. Лечение ангиогенными факторами и стволовыми клетками и лекарствами, предназначающимися для митохондриальной дисфункции, также могут что-то обещать в плане терапии.

3.1. Гистология

ЛАГ - панваскулопатия, преимущественно затрагивающая маленькие легочные артерии (также называемые “артерии сопротивления”, потому что они регулируют региональный кровоток в легких) (8). ЛАГ характеризуется различными артериальными отклонениями, включая интимальную гиперпрлазию, медиальную гипертрофию, пролиферация адвентиции, тромбоз in situ, различные степени воспаления, и плексиформную артериопатию. отдельный пациент может проявлять все эти повреждения, и распределение повреждений может быть диффузным или локальным. Наше понимание естественного течения развития сосудистых повреждений при ЛАГ, кроме как для пациентов с ВПС, ограничено, потому что биопсия редко берется у взрослых пациентовх. Однако, можно представить, что медиальная гипертрофия более раннее и более обратимое повреждение, чем фиброз интимы или плексогенная артериопатия.

3.2. Правый желудочек

Функция ПЖ - главный детерминант функциональной способности и прогноза при ЛАГ (5). В то время как гипертрофия и дилатация ПЖ начинаются из-за увеличения постнагрузки (то есть, повышения PVR), адекватность компенсаторного ответа ПЖ (сохранение ударного объема), является весьма индивидуальной. Остается неясным, почему в некоторых случаях ПЖ отвечает компенсацией, в то время как в других декомпенсацией, проявляющейся как утончение стенки и дилатацией, и уменьшением фракции выброса ПЖ. ПЖ новорожденного намного более терпим к увеличенному PVR, что частично объясняет лучшую выживаемость у детей с ЛАГ, связанную с ВПС. Функция ПЖ ,возможно, может быть улучшена посредством эффективной терапии, приводящей к регрессу легочной сосудистой обструкции или непосредственно улучшающей сократительнуюфункцию ПЖ.

3.3. Молекулярные отклонения при легочной артериальной гипертензии

Патобиологические механизмы ЛАГ были недавно рассмотрены (9). "Фенотип" ЛАГ характеризуется эндотелиальной дисфункцией, уменьшением отношения апоптоз/пролиферация в клетках гладкой мускулатуры легочной артерии (PASMCs), и утолщенной, измененной адвентицией, в которой чрезмерно активизируются аадвенциальные металлопротеазы. Как рак и атеросклероз, ЛАГ не имеет единственной причины: “модель мультифаторного поражения” более вероятна.

3.4. Генетика легочной артериальной гипертензии

ЛАГ наследуется меньше чем в 10% случаев (1,10). В патогенез семейной ЛАГ вовлечены мутации в 2 генах преобразования бета рецептора фактора роста, BMPR2 и активин-подобной киназы 1. BMPR2 модулирует рост сосудистых клеток, активизируя внутриклеточные пути SMAD и киназы LIM (11-13). Много различных мутаций BMPR2 происходят в семейной ЛАГ. Эти мутации, которые приводят к потере функции в SMAD сигнальном пути, распространены при семейной ЛАГ (распространенность 75%) (11,12). Мутация активинподобной киназы 1, обнаруженная в группе пациентов с наследственной геморрагической телеангиэктазие и ЛАГ (13), также может привести к усиливающим рост изменениям SMAD зависимых сигналов. Сверхвыражение преобладающей отрицательной формы BMPR2 в PASMC приводит к ЛАГ и сниженной регуляции Kv1.5 в трансгенных мышах (14,15).

3.5. Отклонения в крови и эндотелий при легочной артериальной гипертензии

ЛАГ характеризуется исчезновением серотонина из тромбоцитов и повышением серотонина плазмы (16). Эндотелиальная дисфункция встречается часто при ЛАГ. Эндотелий при ЛАГ характеризуется увеличенной продукцией компонентов vasoconstrictor/mitogenic, таких как эндотелин и тромбоксан, и дефицитом продукции вазодилятаторов, таких как простациклин (17-19). Повышенные уровни фибринопептида A и активатора плазминогена ингибитор-1 и уменьшенные уровни тканевого активатора плазминогена способствуют состоянию прокоагуляции. Эндотелиальное повреждение может также перевести основные гладкие мышечные клетки в циркулирующие митогены и факторы роста, которые стимулируют клеточную пролиферацию.

3.6. Простациклин и Tромбоксан A 2

Простаноиды постациклин и тромбоксан A2 - главные арахидоновые кислотные метаболиты. Простациклин – мощный вазодилятатор, ингибитор активации тромбоцитов и имеет антипролиферативные свойства, тогда как тромбоксан A2 является мощным вазоконстриктором и усиливает активацию пролиферации тромбоцитов. При ЛАГ баланс между этими 2 молекулами перемещается к тромбоксану A2 (17), стимулируя тромбоз, пролиферацию и вазоконстрикцию. К тому же, прстациклин синтаза уменьшена в маленьких и средних легочных артериях при ЛАГ (20).

3.7. Эндотелин-1

едотелин-1 (ЕТ-1) является мощным вазоконстриктором и стимулирует пролиферацию PASMC. Концентрация ЕТ-1 в плазме увеличивается при ЛАГ и коррелирует с тяжестью ЛАГ и прогнозом (21). Кроме того, клиренс ЕТ-1 в легочных сосудах уменьшен при ЛАГ (19).

3.8. Окись азота

Окись азота (NO) - вазодилятатор и ингибитор активации тромбоцитов и сосудистой гладко-мышечной клеточной пролиферации. NO выд произведится 3 изоформами синтазы окиси азота (HOS). Уменьшение эндотелиальных NOS (еNOS) наблюдалось у пациентов с ЛАГ (18). После формирования болезни эффекты NO в значительной степени опосредуются циклическим гуанозин монофосфатом (cGMP), который быстро инактивируется PDE, особенно изоферментами PDE-5. eNOS нокаутные мыши показывали ЛГ и даже более глубокую системную гипертензию (22). PDE-5 присутствует в большом количестве в легких, объясняя использование ингибиторов PDE-5 при ЛАГ.

3.9. Дополнительные вазоактивные вещества

Серотонин (5-hydroxytryptamine) является вазоконстриктором и увеличивает гипертрофию и гиперплазию

PASMC. Аллельные вариации в переносчике серотонина (5-HTT) и рецепторе 5-hydroxytryptamine 2B (5HT2B) были описаны в тромбоцитах и ткани легкого у пациентов с ЛАГ (23). Трансгенные мыши, сверхвыделяющие переносчик серотонина имеют ЛАГ и сниженное выделение Kv1.5 (14). Несмотря на эти наблюдения, уровень одного только серотонина вряд ли определяет ЛАГ, так ингибиторы обратного захвата серотонина имеют распространенное клиническое употребление, но не ассоциируются с увеличенной частотой ЛАГ и, может быть, будут возможной терапией ЛАГ (24). Вазоактивный кишечный пептид (VIP) является членом cуперсемейства глюкагон – рост гормона – освобождение и имеет фармакологический профиль подобный простациклинам. Концентрация VIP в сыворотке и ткани легкого уменьшена при ЛАГ, а внешний VIP может уменьшить давление в легочной артерии (РАР) и PVR, ингибировать активацию тромбоцитов и уменьшает пролиферацию PASMC (25).

3.10. Воспаление

Аутоантитела, провоспалительные цитокины и воспалительные инфильтраты наблюдались в некоторых случаях ЛАГ, что предполагает, что воспаление может способствовать развитию некоторых форм ЛАГ (26).

3.11. Гладкие мышечные клетки легочной артерии при легочной артериальной гипертензии

При ЛАГ, PASMCs есть ряд отклонений, которые вызывают уменьшение отношения апоптоз/пролиферация. Эти отклонения включают несоответствующую активацию факторов транскрипции (альфа HIF-1 и NFAT), уменьшение выраженности определенных каналов K+ (например, Kv1.5 и Kv2.1), и начальная выраженность антиапоптического белка сурвивин. Некоторые отклонения наблюдаются у человека с ЛАГ и на модели ЛАГ у грызуна (особенно потеря Kv1.5, активация сурвивина, и нуклеарная транслокация HIF-1 alpha) (27,28).

PASMCs при ЛАГ также показывают ответную пролиферацию на изменящийся ростфактора бета, и это ведет к росту нежелательных клеток в гладких мышцах и ослабляет апоптоз. Уменьшение апоптоза, кажется, является многофакторным, связанным с ненормальной митохондриальной гиперполяризацией, активацией факторов транскрипции (таких как HIF-1 alpha и NFAT), и экспрессией de novo антиапоптичекого белка сурвивин (27). Это происходит, как и в PASMCs, так и в эндотелиальных клетках (29). Другой факторы, которые приводят к перегрузке кальция и пролиферации PASMC, - увеличенная экспрессия транспортных рецепторов потенциальнх каналов, который приводят к перегрузке кальция (30). При ЛАГ адвентиция фрагментирована, что приводит к миграции клеток и созданию митогенных пептидов, таких как tenascin (31). Можно думать, что ингибиция металлопротеаз может иметь терапевтический потенциал для ЛАГ. В то время, как были сделаны большие успехи в понимании основных механизмов патобиологии и патогенеза ЛАГ за прошлые 2 десятилетия, наше понимание далеко от полного. Продолжающееся исследование многих новых путей возможно приведут к большему количеству терапевтических вариантов за ближайшее десятилетие. Рисунок 1 (31a) суммирует многие из соответствующих клеточных путей в патогенезе ЛАГ.

4. Классификация и эпидемиология легочной артериальной гипертензии (ВОЗ Группа I) Текущая классификация ЛГ приведена в Таблице 1 (32).

4.1. Идиопатическая легочная артериальная гипертензия

ИЛАГ - редкая болезнь с женским/мужским отношением 1.7:1 и средним возрастом при диагнозе 37 лет (10). Новые эпидемиологические данные предполагают, что распространенность ЛАГ может быть до 15 на миллион, а распространенность ИЛАГ приблизительно 6 на миллион (1). Интересно, что недавние исследования предполагают, что возрастной диапазон больных может увеличиваться, так как сообщаются случаи ИЛАГ у многих пациентов старше 70 лет (33).

4.2. Семейная легочная артериальная гипертензия

О наследственной передаче ЛАГ сообщают приблизительно у 6% - 10% пациентов с ЛАГ; у 50% - 90% этих людей мутации в BMPR2 были идентифицированы (34,35). Мутации в BMPR2 были найдены у 25% пациентов с ИЛАГ (36), у 15% ЛАГ, связанной с использованием fenfluramine, и редко у пациентах с другими формами ЛАГ (37,38). Мутации BMPR2 при семейной легочной артериальной гипертензии (СЛАГ) характеризуются наследственным ожиданием и неполной частотой проявления гена. Фенотип не выражен во всех поколениях,

но когда выражен, проявляется в более раннем возрасте и связан с более тяжелой и быстро прогрессирующей болезнью (39,40).

4.3. Легочная артериальная гипертензия, связанная с врожденным пороком сердца

ЛАГ хорошо известное осложнение некорректированного увеличенного легочного кровотока, связанного с ВПС и системно-легочными шунтами. Развитие ЛАГ и последующая перемена направления потока шунта (синдром Eisenmenger) происходит более часто, когда кровоток чрезвычайно высок и шунт выравнивает давление в легочных сосудах с системным давлением, так же как бывает при ДМЖП, ОАП или общий артериальный ствол. Однако, ЛАГ может также произойти при низком давлении - высоких отклонениях потока, таких как ДМПП.

4.4. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с болезнями соединительной ткани

Первичная легочная артериопатия бывает обычно у пациентов с ограниченной кожной формой системного склероза, прежде называемого CREST (кальциноз Raynaud’s, пищеводная дисфункция, склеродактилия, телеангиэктазии) вариант. Хотя при аутопсии 65% - 80% людей имеют гистопатологические изменения, связанные с ЛАГ, меньше чем у 10% развивается клинически очевидная болезнь (41). Эхокардиографические наблюдения показывают, что есть существенное распространенность незначительной и умеренной ЛГ у пациентов с болезнями соединительной ткани (41, 42). Однако, лечение и анамнез таких пациентов не были хорошо изучены. Гистология, связанная с ЛАГ, также наблюдалась при системной красной волчанке, смешанном заболевании соединительной ткани и ревматоидном артрите.

4.5. Легочная артериальная гипертензия, связанная с вирусом иммунодефицита человека

Популяционные исследования людей, зараженных ВИЧ, сообщают, что частота ЛАГ составляет приблизительно 0.5%, или 6 – 12 случаев от общей популяции, и не уменьшается значительно от агрессивной антиретровиральной терапии (43-45). Возникновение ЛАГ не зависит от счета CD4 или предыдущих оппортунистических инфекций, но, кажется, связано с продолжительностью ВИЧ-инфекции (46). Хотя, ЛАГ бывает с большей частотой у людей, которые использовали внутривенный препараты, не было установлено четкой этиологической связи с эмболией или портальной гипертензией, часто наблюдаемых у этих же пациентов из-за сопутствующего гепатита B или C. Поскольку ВИЧ непосредственно не заражает сосудистые эндотелиальные клетки или гладкие мышечные клетки, механизм ЛАГ при ВИЧ-инфекции остается неясным. Рутинный скрининг ЛАГ при ВИЧ не рекомендуется из-за относительно низкой распространенности болезни у пациентов с ВИЧ.

4.6. Легочная артериальная гипертензия ассоциированная с портальной гипертензией

В большом ряду аутопсий гистологические изменения сопоставимые с ЛАГ обнаружены у 0.73% людей с циррозом печени, 6 раз встречалась на всех аутопсиях (47). Гемодинамические исследования выявили распространенность ЛАГ у этих людей в 2% - 6%; однако, эта распространенность может быть выше за счет трансплантации печени (48). Риск развития ЛАГ увеличивается по мере продолжительности портальной гипертензии. Механизм этой ассоциации неясен, но цирроз печени без присутствия портальной гипертензии кажется недостаточным для развития ЛАГ. У пациентов с портальной гипертензией может также развиться ЛГ, связанная с увеличением кровотока и диастолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), которые важны, чтобы дифференцировать от ЛАГ.

Рис. 1. Пути патогенеза легочной артериальной гипертензии Схематическое изображение возможных "толчков", вовлеченных в развитие ЛАГ. Повышение [Ca2+] cyt в PASMCs (из-за увеличенной активности Kv канала ➀ и мембранной деполяризации, которая открывает VDCCs; активизации TRPC каналов, которые участвуют в формировании рецептор- и резерв-управляемых каналов Ca2+ ➁; и активации мембран рецепторов [например, рецепторов серотонина, эндотелина или лейкотриена] ➂ и их спускающиеся вниз сигнальные каскады) вызывает сужение легочных сосудов, стимулирует быстрое увеличение PASMC, и ингибирует BMP-сигнальный путь, который приводит к антипролиферативному и проапоптотическому эффектам на PASMCs. Дисфункция BMP сигнализиции из-за мутации BMP-RII и деактивации BMP-RII/BMP-RI ➃ и деактивация функции kV и экспрессия ➀ уменьшает PASMC апоптоз и вызывает PASMC пролиферацию. Увеличение синтеза Ang-1 и выделения ➄ PASMCs увеличивают продукцию 5-HT деактивацию BMP-RIA в PAECs и далее увеличивают сокращение PASMC и пролиферацию, тогда как ингибирование окиси азота и синтез простациклина ➅ в PAECs уменьшаюм эндотелий-расслабляющий эффект на легочные артерии и вызывают стойкое сужение сосудов и подиферацию PASMC. Повышенная активность и экспрессия 5-HTT ➆ служат дополнительным путем стимуляции роста PASMC посредством пути MAPK. Кроме того, множество объединенных факторов, факторов транскрипции, протеинкиназ, внеклеточные металлопротеиназы и циркулирующие факторы роста служат "толчками", чтобы добиться фенотипического перехода нормальных клеток в сокращенные или гипертрофированные клетки и поддержать прогрессирование ЛАГ.

5-HT обозначает 5-hydroxytryptamine; 5-HTT, 5-HT транспорт; 5-HTR, 5-hydroxytryptophan; ang-1, angiopoietin; AVD, апоптозное уменьшение объема; BMP, bone morphogenetic protein; BMP-RI, BMP I типа рецепторы; BMP-RII, BMP II типа рецепторы; BMPR-IA, рецептор BMP IA; Ca2+, ион кальция; cо-Smad, общий smad; cyt, цитозин;

,

DAG, diacylglycerol; Еm мембранный потенциал; ЕТ-1, эндотелин-1; ЕТ-R, рецептор эндотелина; GPCR, G белок-спаянный рецептор; IP3, inositol 1,4,5-trisphosphate; K, калий; Кv, потенцилзависимый канал калия; MAPK, митоген-активизированная киназа белка; NO/PGI2, азотный oxide/prostacyclin; PAEC, легочная артериальная эндотелиальная клетка; ЛАГ, легочная артериальная гипертензия; PASMC, гладкая мышца легочной артерии; PDGF, полученный из тромбоцита фактор роста; PIP2, phosphatidylinositol biphosphate; PLC, фосфолипаза C; PLCв, PLC-бета; PLCу, PLC гамма; PKC, протеинкиназа C; ROC, управляемый рецептором канал кальция; R-Smad, активизированный рецептором smad сигнальный путь; RTK, киназа рецептора тирозина; SOC, управляемый резервом канал; SR, саркоплазматический ретикуллум; TIE2, рецептор тирозинпротеиновой киназы; TRPC, переходный рецептор потенциала канала; и VDCC, зависимый от напряжения канал кальция. Перепечатано из Yuan and Rubin (31a).

4.7. Легочная артериальная гипертензия, связанная с лекарствами и токсинами

Ассоциация между анорексигенами (подавляющие аппетит лекарства, которые увеличивают выделение серотонина и блокируют обратный захват серотонина) и ЛАГ первоначально наблюдалась в 1960-ых гг., когда была отмечена эпидемия ИРАГ (тогда названная ПЛГ) в Европе после введения аминоретика fumarate (49). После изъятия этого препарата, частота ЛАГ уменьшилась к фону; однако, структурно связанный препараты, такие как fenfluramine и dexfenfluramine, впоследствии появились в 1980-ых. Использование этих

препаратов в течение всего 3 месяцев также было связано с увеличенной частотой ИЛАГ (50). Эпидемиологические исследования также связали развитие ЛАГ с рапсовым маслом (51), L-триптофаном (52), и запрещенными препаратами, такими как methamphetamine и кокаин (53,54).

4.8. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с гемоглобинопатиями

ЛГ все более и более распознается у пациентов с серповидноклеточной болезнью с распространенностью около 30%, выявленная при эхокардиографическом исследовании (55,56). Более новые сообщения сообщают, что процент пациентов с серповидноклеточной болезнью, которые имеют ЛАГ, намного ниже, меньше 10% (57). Это также выдвигает на первый план другие факторы, которые могут способствовать ЛГ у пациентов с серповидноклеточной болезнью, включая тромбоэмболическую болезнь, рестриктивную болезнь легких и левосердечную болезнь. Является ли ЛГ причиной увеличенной смертности или это суррогатный маркер, остается неясным; однако, 2-летняя смертность у этих пациентов составляет приблизительно 50% (55,56). Патобиология ЛГ при серповидноклеточной болезни вероятно многофакторная: серповидная клетка связана с легочной васкулопатией, аспленией, легочным паренхиматозным и сосудистым повреждением от острого грудного синдрома и системной потери биодоступного NO гемоглобином во время гемолиза и увеличенного окисления (58). Плазменная концентрация эндотелина-1 повышена у пациентов с серповидноклеточной болезнью (59). Несмотря на относительно умеренную ЛГ у многих из этих пациентов, гистопатология часто весьма подобна ЛАГ, включая плексиформные повреждения. Параметры гемодинамики при ЛГ, связанной с серповидноклеточной болезнью часто отличаются от таковых при других формах ЛАГ. РАР И PVR часто ниже, чем это наблюдается при ИЛАГ, но все же пациенты с серповидноклеточной болезнью и ЛГ являются часто очень симптомными. В отличие от пациентов с другими формами ЛАГ, которые по определению имеют нормальные систолическую и диастолическую функции, пациенты с серповидноклеточная болезнь-ЛГ часто имеют повышенное левосердечное давление наполнения, поддерживающее диастолическую дисфункцию ЛЖ. Они также имеют уменьшенный гемоглобин и высокий сердечный выброс, но имеют ограниченный системный транспорт кислорода. Другие анемии, включая гомозиготную бета-талассемию и наследственный сфероцитоз также ассоциируются с развитием ЛГ (60,61).

4.9. Легочная артериальная гипертензия другой этиологии

ЛГ клинически и гистологически неразличимая от ИЛАГ наблюдалась приблизительно у 15% людей с наследственной геморрагической телангиэктазией, автосомальной доминантной сосудистой дисплазией (13, 62). Есть также связь между тромбоцитозом, хроническим миелодиспластическим синдромом и развитием ЛАГ (63). Наконец, о высоком уровне aсплении и болезней щитовидной железы было сообщено у пациентов с ЛАГ (64,65).

4.10. Легочная артериальная гипертензия, связанная с патологией легочных вен или капилляров

В редких случаях типичные гистологические результаты ЛАГ связаны с окклюзивной венопатией (легочная вено-окклюзивная болезнь) или микроваскулопатией (легочной капиллярный гемангиоматоз). В дополнение к гистологии ЛАГ, эти нозологии также представляют признаки легочной венозной гипертензии, включая легочный гемосидероз, интерстициальный отёк, и лимфатическую дилатацию (66). Хотя клиническая картина обычно не отличается от ЛАГ, о быстром развитии отёка легких после введения вазодилятаторов, таких как эпопростенол сообщалось при обоих нозологиях (67,68), что часто подсказывало соответствующий диагноз.

5. Естественное течение и выживаемость Прогноз ЛАГ и показатели, влияющие на прогноз, были недавно рассмотрены (69). Естественное течение ИЛАГ хорошо описано. Регистр Национальных Институтов Здоровья (NIH) проследил за 194 пациентами с ИЛАГ, зарегистрированных в 32 клинических центрах с 1981 г. до 1985 г. (70). Предполагаемая средняя выживаемость составляла 2.8 года, с 1-, 3-, и 5-летней выживаемостью 68 %, 48 %, и 34 %, соответственно. Исследования из Японии, Индии и Мексики имеют подобные результаты, со средней выживаемостью в диапазоне 2 - 3 лет. Прогноз также зависит от основной этиологии (рисунок 2). Прогноз у пациентов с ЛАГ, связанной с спектром склеродермических болезней, похоже, хуже, чем для ИЛАГ, и не леченная 2-летняя выживаемость может быть не ниже 40% (71). Даже при терапии эпопростенолом пациенты с ЛАГ, связанной со спектром склеродермических болезней, имеют менее благоприятный результат (72), хотя недавние данные предполагают, что в эру расширения терапии ЛАГ прогноз может улучшиться (73). Данные 2 исследований

(проспективное и ретроспективное) предполагают, что пациенты с ЛАГ, связанной с ВИЧ, похоже, имеют такую же выживаемость, как при ИЛАГ (43,74), и смертность в случае обычно связана с ЛАГ. Очевидно, что пациенты с ВПС имеют лучший прогноз, чем с ИЛАГ, хотя сомнительно, отражает ли это относительную молодость этих пациентов, их лучшую адаптацию правого желудочка, или потенциальные преимущества остаточного шунта. В исследовании, оценивающем 100 взрослых с тяжелым ЛАГ, 37 из которых имели синдром Eisenmenger, и 6 из которых имели ранее восстановленные врожденные сердечные дефекты, страховая выживаемость нетрансплантированных пациентов была 97%, 89%, и 77% в 1, 2, и 3 года, соответственно, по сравнению с 77%, 69%, и 35% в 1, 2, и 3 года, соответственно, для пациентов с ИЛАГ (75). В когорте леченных эпопростенолом пациентов с ЛАГ выживаемость была больше с ВПС, чем с ИЛАГ (72).

5.1. Медикаментозная терапия легочной артериальной гипертензии: воздействие на выживаемость

Положительное воздействие эпопростенола на выживаемость при ИЛАГ было хорошо описано в 1 рандомизированном контролируемом исследовании и в 2 одноцентровых наблюдательных неконтролируемых исследованиях (76-78). Долговременная терапия эпопростенолом, похоже, улучшает гемодинамику и качество жизни у пациентов с ЛАГ и ВПС, которым проводили обычную терапию (79), и улучшение было продемонстрировано в группе склеродермного спектра болезней (80), но достаточно большие исследования с адекватной оценкой пользы выживаемости не доступны. Долговременные наблюдательные исследования с первой линией босентана и treprostinil также показали улучшение выживаемости при ЛАГ, хотя данные контролируемых клинические исследований не доступны (81,82). Блокаторы кальциевых каналов могут благоприятно влиять на выживаемость у маленькой части пациентов с ИЛАГ, которые показывают значительный вазодилятаторный ответ при ПСК (83,84). Антикоагуляционная терапия была связана с улучшенной выживаемостью при ИЛАГ(83) так же при похудании, вызванном препаратами, индуцировавшими ЛАГ (85), в без плацебо контроля, неконтролируемом ряду мсследований. Однако, большое проспективное рандомизированное исследование с определенной целью наблюдения в конечных точках не было проведено. Недавние данные регистра показывают 85%-ую выживаемость за 1 год для пациентов с ЛАГ наблюдаемый в единственном центре с 1982 г. по 2006 г. (2).

5.2. Факторы, воздействующие на выживаемость и облегчающие оценку прогноза

Важные прогностические факторы были недавно рассмотрены (69) и будут кратко суммированы.

5.3. Функциональный класс

Когортное исследование NIH показало, что среди 194 пациентов с диагнозом ИЛАГ между 1981 г. и 1985 г. риск смерти был выше среди пациентов с функциональным классом III или IV по классификации НьюЙоркской сердечной ассоциации (NYHA) по сравнению с пациентами с функциональным классом I или II NYHA. В NIH регистре средняя выживаемость среди пациентов с симптомами функционального класса I и II по NYHA была почти 6 лет против 2.5 лет для пациентов с симптомами функционального класса III и только 6 месяцев для пациентов с симптомами функционального класса IV (70). Другие исследования подтвердили важность функционального класса как прогностического признака, в том числе во время лечения (77,78). Смертность выше и в леченном и в нелеченном функциональном классе III, но особенно в функциональном классе IV пациентов С ИЛАГ. Пациенты, состояние которых улучшилось до функционального класса I или II после эпопростенола имели лучший прогноз, чем пациенты, которые оставались в функциональном классе III или IV (77,78).

Рисунок 2. Средняя выживаемость пациентов с ЛАГ в зачисимости от этиологии

CHD обозначает врожденный порок сердца; CTD, болезнь соединительной ткани; HIV (ВИЧ), вирус иммунодефицита человека; IPAH, идиопатическая легочная артериальная гипертензия; и Portopulm, портопульмональная гипертензия. Адаптировано от McLaughlin и др. (69).

5.4. Толерантность к физической нагрузке

В базовом исследовании эпопростенола при ИЛАГ тест 6МПТ, как находили, был независимым предиктором выживаемости, приводя к использованию этого теста как первичной конечной точки для многих проспективных исследований (76). Другие исследования поддержали прогностическую ценность этого теста; у пациентов, принимающих epoprostenol, тест 6МПТ до и после 3 месяцев терапии ассоциировался с выживаемостью посредством одномерного анализа (78,86). Максимальное кислородное потребление (пик VO2), определенное в течение велоэргометрии, было найдено как независимый предиктор выживаемости в 1 исследовании у пациентов с ИЛАГ (87); анализ KaplanMeier в этом исследовании показал, что у пациентов с пиковым VO2, больше 10.4 мл/кг/мин была значительно лучше 1-летняя выживаемость, чем у пациентов с более низкими пиковыми величинами VO2. Пациенты с максимальным системным артериальным давлением больше 120 мм рт. ст. также имели лучшую 1-летнюю выживаемость, чем те пациенты, которые не достигали такого системного артериального давления. У пациентов с ИЛАГ, леченых эпопростенолом, время работы на тредмиле может быть также предиктором выживаемости (77). Сердечно-лёгочное нагрузочное тестирование используется менее часто в клинических исследованиях из-за отсутствия методологического согласования среди различных центров. Как сообщают тредмил-тест Naughton-Balke в нагрузочных метаболических эквивалентах полезное средство для оценки функциональной способности у пациентов с ЛАГ (88).

5.5. Гемодинамика

Все больше в литературе гемодинамику рассматривают как важный предиктор выживаемости (70,77,78). В NIH регистре 3 гемодинамических переменные были связаны с увеличенным риском смерти посредством одномерного анализа: увеличенное mPAP (отношение разногласий [OR]: 1.16; 95%-ый доверительный интервал: 1.05 - 1.28), увеличенное среднее правопредсердное давление (mRAP) (OR: 1.99; 95%-ый доверительный интервал: 1.47 - 2.69), и сниженный сердечный индекс (CI) (OR: 0.62; 95%-ый доверительный интервал: 0.46 0.82). Эти 3 переменные были также прогнозирующими при многомерном анализе. Данные регистра NIH использовались для формулирования уравнения регрессии, в котором эти 3 переменные использовались для оценки выживаемости. Данные из Мексики в пре-эпопростеноловую эру поддерживают валидность NIH уравнения, и указывает на важность других предсказателей, таких как снижение смешанного венозного кислорода (MVO2) и увеличение частоты сердечных сокращений (89). Интересно, что mPAP как предиктор не основывался на этих данных, а на его возможном уменьшении из-за правожелудочковой недостаточности. Основные гемодинамические переменные, похоже, имеет меньшую прогностическую ценность у пациентов с ИДАГ, которые лечатся эпопростенолом (78). Основано на доступных данных и принято, что mRAP, CI, и mPAP являются предикторами выживаемости, с допущением, что, поскольку функция ПЖ ухудшается, mPAP может фактически уменьшиться. Опытные клиницисты используют для прогноза mRAP и CI вместе с другими клиническими параметрами. При истинных вазодилятаторных ответах – прогноз превосходный, с 95%-ой выживаемостью за 5 лет (83,84). Хотя главная цель острого вазодилятаторного тестирования состоит в том, чтобы идентифицировать пациентов, которые могут бы ответить на пероральные блокаторы кальциевых каналов, результаты вазодилятатораного тестирования имеют также прогностическое значение. Проблема заключается в том, имеет ли степень вазодилятаторного ответа прогностическое значение у пациентов, которые лечатся не блокаторами кальциевых каналов, и является спорной. Однако, блокаторы кальциевых каналов нельзя рассматривать как специфическую терапию ЛАГ, если нет острого ответа на короткодействующий вазодилятатор. В большом ряду пациентов с ИЛАГ, получающих длительно внутривенный эпопростенол, острые изменение PVR после аденозина были предикторами выживаемости при одномерном анализе (77).

5.6. Эхокардиография

В то время как эхокардиография была базовым скринирующим тестом при ЛАГ, исследования, оценивающие прогностическую ценность эхокардиографических параметров были ограничены относительно маленькой серией. Оценивались расширение ПП и ПЖ, сниженная функция ПЖ, смещение межжелудочковой перегородки, трикуспидальная регургитация (TR), индекс Tei, и перикардиальный выпот. Присутствие любой степени перикардиального выпота является существенным предиктором смертности (90). Допплерэхокардиографический индекс (“индекс Tei” или индекс работы миокарда), индекс комбинированной систолической и диастолической функции ПЖ, полученный делением суммы интервалов изоволюмического сокращения и расслабления на время изгнания, кажется, является неблагоприятным предиктором результата при одномерном анализе и многомерном регрессивном анализе (91,92). Клиницисты часто полагаются на субъективные определения ПП и ПЖ, чтобы принять клинические решения, даже без формальных измерений размера.

5.7. Магнитная резонансная томография

Сердечная магнитная резонансная томография (МРТ) точно оценивает размер и функцию ПЖ с высокой степенью воспроизводимости. Функция ПЖ - важный прогностический индикатор при ЛАГ и сердечная МРТ плохой функции ПЖ, включая ударный объем меньше или равный 25 мл/м2, конечно-диастолический объем ПЖ больше или равный 84 мл/м2, и конечно-диастолический объем ЛЖ меньше или равный 40 мл/м2, как находили, была независимым предиктором смертности и недостаточного лечения при исследовании 64 пациентов (93). Дополнительно, ригидность легочной артерии, которая измерялась изменением относительной поперечной площади, была прогнозирующей для выживаемости в когорте из 86 пациентов с ЛАГ, которые изучались МРТ (94). Пациенты с изменением относительной поперечной площади меньше 16% имели большую смертность, чем те, что больше 16%.

5.8. Биомаркеры

Предсердный натрийуретический пептид и BNP показали корреляцию с выживаемостью при ИЛАГ и корреляцию с другими предикторами выживаемости. BNP и NT-proBNP, похоже, лучше других независимых предикторов (95,96). Повышение концентрации мочевой кислоты, которое может отражать нарушение

окислительного метаболизма, как было показано, ассоциировалось с тяжестью функционального класса и гемодинамикой при ИЛАГ, и среди неинвазивных тестов независимо коррелирует со смертностью (97). Обнаруженный сердечный тропонин T также предсказывает плохой прогноз, возможно из-за действия ишемии ПЖ (98). Из вышеупомянутых биомаркеров уровень proBNP используется больше и, кажется, коррелирует с расширением и дисфункцией ПЖ.

5.9. Резюме рекомендаций

Успешное предсказание выживаемости крайне важно для планирования соответствующих терапевтических мер, включая агрессивную медикаментозную терапию и трансплантацию, и должно включать несколько переменных. Наиболее обобщенные данные доступны для ИЛАГ, а для вторичных форм ЛАГ доступны ограниченные данные. Важные прогностические переменные приводятся в Таблице 2 (ЛАГ: Детерминанты прогноза) (99). В то время как эта таблица предназначается для руководства, во многих случаях у одного и того же пациента может быть высокий риск, низкий риск и/или промежуточный. Эта схема позволяет при сложной оценке отдельного пациента использовать опыт врача. Таблица 2. ЛАГ*: Детерминанты прогноза Детерминанты риска Клинические признаки недостаточности ПЖ Прогрессирование симптомов ВОЗ класс † Расстояние 6 МПТ ‡

Более низкий риск (хороший прогноз) Нет Постепенное II, III Дольше (больше чем 400 м)

Более высокий риск (плохой прогноз) Да Быстрое IV Короче (меньше чем 300 м)

CPET

Пик VO2 больше 10.4 мл/кг/мин

Пик VO2 меньше 10.4 мл/кг/мин

Эхокардиография

Минимальная дисфункция ПЖ

Перикардиальный выпот, существенное расширение/дисфункция ПЖ, расширение правого предсердия

Гемодинамика

RAP менее 10 мм рт.ст., CI больше 2,5 л/мин/м кв. Минимально поднятый

RAP более 20 мм рт.ст., CI меньше 2,0 л/мин/м кв

BNP §

Значительно поднятый

Перепечатано из McLaughlin и McGoon (99). *Большинство доступных данных относятся к ИЛАГ. Небольшие данные доступны для других форм ЛАГ. Нельзя положиться ни на какой единственный фактор, чтобы сделать предсказания риска. класс †WHO - функциональная классификация для ЛАГ и модификация функционального класса Нью-йоркской Ассоциации Сердца. ‡ расстояние 6 МПТ также зависит от возраста, пола, и высоты. § в настоящее время - ограниченные данные относительно влияния BNP на прогноз, и многие факторы, включая почечную функцию, вес, возраст, и пол могут влиять на BNP, абсолютные числа не даны для этой переменной.

6 МПТ указывают на 6-минутную прогулку; BNP, мозговой натрийуретический пептид. CI, сердечный индекс; CPET, нагрузочное сердечно-лёгочное тестирование для достижения максимума VO2, средняя пиковая кислородная насыщаемость во время нагрузки; RAP, давление в правом предсердии; ПЖ, правый желудочек; и WHO, Всемирная организация здравоохранения

6 . Скрининг и диагностика и оценка гемодинамики 6.1. Определение легочной гипертензии Термин ЛГ относится к присутствию ненормально высокого легочного сосудистого давления. ЛАГ это категория ЛГ (Венецианская Группа 1) (Таблица 1) (32); 2 термина не синонимичны. Обычное определение ЛАГ, используемое в клинических исследованиях включают mPAP больше 25 мм рт.ст. в покое в состоянии нормального легочного артериального заклинивающего давления 15 мм рт. ст. или меньше с PVR больше 3 ед.Wood. Пациенты из регистра NIH с первичной ЛГ (теперь ИЛАГ) в 1980-ых имели следующие особенности гемодинамики: mPAP 60 плюс или минус 18 мм рт.ст., сердечный индекс 2.3 плюс или минус 0.9 л/мин/м2, и давление заклинивания в легочной артерии 8 плюс или минус 4 мм рт.ст. (10). Это гемодинамическое определение впоследствии применялось в требованиях регистрации в фактически каждом рандомизированном клиническом лечебном исследовании наряду с дополнительными критериями, включающими функциональную классификацию и тест 6МПТ, чтобы обеспечить изучение относительно продвинутой стадии болезни.

6.2. Диагностическая Стратегия

Диагностическая стратегия для ЛГ зависит от контекста, в котором она используется: 1) обнаружение субстрата, который вероятно усиливает легочную васкулопатию; 2) обнаружение присутствия ЛГ; 3) классификация типа ЛГ; 4) подтверждение присутствия подозреваемой ЛГ; и 5) определение соответствующего лечения. Подход к диагнозу был ранее обрисован в общих чертах (3). Общая стратегия оценки показана на Рис.

3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СУБСТРАТА

Определенные медицинские условия и генетические недостатки, признанные как предрасполагающие к развитию ЛАГ, были рассмотрены в Разделе 4 этого документа. Факторы риска для ЛАГ и согласованные руководящие принципы показаны в Таблице 3. ОБНАРУЖУЕНИЕ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Стратегия диагностики требуется для пациентов, которые имеет риск ЛГ, включая генетические субстраты, факторы риска, или подходящие симптомы или данные осмотра. Самые частые симптомы ЛГ включают одышку при нагрузке, усталость, боли в грудной клетке, обморок, сердцебиения и отеки нижних конечностей. Результаты общего осмотра показаны в Таблице 4 (100). Рентгенография грудной клетки и ЭКГ могут показать признаки, наводящие на мысль о ЛГ, что направляет дальнейшую оценку (рис. 4).

6.3. Эхокардиография

Если ЛГ подозревается на основании анамнеза, оценки факторов риска и осмотра, следующим соответствующим исследованием является эхокардиография. Допплерэхокардиография может одновременно обеспечить оценку систолического давления ПЖ, функциональных и морфологических сердечных проявлений ЛГ, и идентификацию возможных сердечных причин ЛГ. Частые эхокардиографические результаты ЛАГ показаны в рис. 5. При отсутствии других возможных причин ЛГ, таких как левосердечная болезнь или продвинутая болезнь легких, предполагаемое систолическое давление ПЖ больше 40 мм рт.ст., вообще требуется дальнейшая оценка у пациента с необъясненной одышкой. Так же другие эхокардиографические результаты, включающие расширение ПП или ПЖ или выравнивание межжелудочковой перегородки, могут потребовать дальнейшей оценки. Эхокардиография также может идентифицировать сопутствующие отклонения, которые не являются причинами ЛАГ, но поддерживают определенный диагноз (Таблица 5), хотя многие из этих результатов неспецифичны. Спектральный допплеровский профиль ТР слишком слабый или недостаточный для того, чтобы измерить градиент давления между ПЖ и ПП приблизительно у 10% - 25% пациентов с ЛГ, подлежащих оценке (101, 102). Когда возникает эта проблема, спектральный сигнал ТР может быть увеличен внутривенным болюсом небольшого количества активированного солевого контраста, или коммерчески доступными капсулированными микропузырьковыми контрастными препаратами, которые показаны для использования, чтобы обозначить эндокардиальные границы ЛЖ. Очень маленькое количество этих препаратов требуется для повышения доплеровского сигнала, и капсулированные препараты должны использоваться с осторожностью в отношении пациентов с тяжелой сосудистой болезнью (102a). В этих случаях, наличие расширения камер правого сердца или выравнивания перегородки предполагает повышенные правосердечные давления. Основные тесты

Вспомогательные тесты

Анамнез Осмотр Рентген ЭКГ

- степень подозрения ЛГ Чрезпищеводная ЭхоКГ

Эхокардиография

Помогают в оценке

Нагрузочная ЭхоКГ

- RVE, RAE, RVSP, RV функция - Лево-сердечная болезнь - VHD, CHD

Пульмональная ангиография VQ Scan

КТ ангиография грудной клетки

- Хроническая РЕ

Коагулопатический профиль - Вентиляционная функция PFTs

ABGs –

Ночная оксиметрия

Полисомнография

Газовый обмен

- Нарушения дыхания во сне

HIV ANA LFTs

Другие CTD серологии

Функциональный тест ( 6МПТ, СРЕТ)

RH Cath

- HIV инфекция - Склеродермия, SLE, RA - Портопульмональная Htn - Установить исходный уровень - Прогноз

Вазодилататорный тест Нагрузочная RH Cath Нагрузка объемом

- Подтверждение ЛГ - Гемодинамический профиль - Вазодилататорный ответ

Левосердечная катетеризация Рисунок 3. Диагностические подходы к ЛГ Общие руководящие принципы для оценки легочной гипертонии. Так как подозрение на ЛГ может возникнуть в различных обстоятельствах, последовательность тестов может измениться. Однако, диагноз ЛАГ требует, чтобы определенные данные поддержали определенный диагноз. Кроме того, диагноз идиопатической легочной артериальной гипертензии - один после исключения всех других разумных возможностей. Основные тесты – это те, которые являются существенными для установления диагноза любого типа ЛАГ или идентификации критериев ассоциированной болезни или исключения диагнозов кроме ЛАГ. Все основные тесты требуются для категорического диагноза и основных характеристик. Оценка одной патологии (такой как обструктивная легочная болезнь на PFTs), не устраняет другую патологию (хроническая тромбоэмболическая болезнь на просмотре VQ, и легочной ангиограмме), способствующей или преобладающей. Случайные тесты рекомендуются для объяснения или подтверждения результатов основных тестов, и должны выполняться только в соответствующем клиническом контексте. Комбинация основных и соответствующих вспомогательных тестов способствует оценке различных диагнозов в правой колонке. Надо признать, что категорический диагноз может потребовать дополнительных определенных оценок, не обязательно включенных в эти общие руководящие принципы.

6MПT обозначает 6-минутный прогулочный тест; ABGs, газы артериальной крови; ANA, антинуклеарные серологические антитела; CHD, врожденная порок сердца; CPET, сердечно-лёгочный нагрузочный тест; КТ (СТ), компьютерная томография; CTD, болезнь соединительной ткани; CXR, рентген грудной клетки; ЭКГ, электрокардиограмма; HIV (ВИЧ), мониторирование вируса иммунодефицита человека; Htn, гипертония; LFT, тест функций печени; PE, легочная эмболия; PFT, легочный функциональный тест; PH (ЛГ), легочная гипертония; RА, ревматоидный артрит; RAE, расширение правого предсердия; RH Cath, правосердечное зондирование; RVE, расширение правого желудочка; RVSP, правильножелудочковое систолическое давление; SLE, системная красная волчанка; VHD, клапанный порок сердца; и VQ Scan, вентиляционно-перфузионная сцинтиграмма.

6.4. Нагрузочная эхокардиография В то время как гемодинамика чаще всего измеряется в покое, пациенты обычно испытывают одышку при нагрузке, повышая интерес к полезности нагрузочной эхокардиографии в обнаружении “ЛГ, индуцированной нагрузкой.” Нагрузочная эхокардиография оспаривается и в методике и в интерпретации и вообще используется в исследовательских целях. Не возможно различить одной только эхокардиографией, до какой степени повышенное левосердечное давление наполнения может способствовать “ЛГ, индуцированной нагрузкой” у отдельного пациента. Согласие состоит в том, что никакие решения о лечении не могут быть сделаны только на основе вызванной нагрузкой ЛГ.

6.5. Более новые методы изображения в диагностической оценке легочной гипертензии Понятен значительный интерес к использованию более новых методов изображения в оценке пациентов с ЛГ. Компьютерная томография (КТ) и МРТ используются для оценки массы, объемов и функцию ПЖ, и в области хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (CTEPH). Подающие надежды МРТ маркеры ЛАГ включают изменения в отношении искривления перегородки, фракцию выброса ПЖ, объем ПЖ, неинвазивно измеренные сердечный индекс, и позднее гиперувеличение (измеренное использованием гадолиния МРТ) (93).

Таблица 3. Подходы к последовательному распознаванию субстрата

Субстрат

Дальнейшая оценка

Объяснение

мутация BMPR2

Эхокардиограмма ежегодно; ПСК, если эхокардиограмма показывает признаки ЛАГ (высокое правожелудочковое систолическое давление или расширение правых камер сердца) Генетическая консультация и рекомендация для BMPR2 генотипа; продолжить как выше, если положительно

Раннее обнаружение ЛАГ; 20%-ый шанс развития ЛАГ

Эхокардиограмма ежегодно; ПСК, если эхокардиограмма показывает признаки ЛАГ (высокое правожелудочковое систолическое давление или расширение правых камер сердца) Эхокардиограмма, если симптомы или признаки, наводящие на ЛАГ; ПСК, если эхо демонстрирует признаки ЛАГ (высокое правожелудочковое систолическое давление или расширение правосердечной камеры) Эхокардиограмма, если рассматривается ОТП; ПСК, если эхокардиограмма показывает признаки ЛАГ (высокое правожелудочковое систолическое давление или расширение правосердечной камеры)

Приблизительно 8% (ПСК) - 27% (эхокардиографический скрининг) распространенность ЛАГ при системном склерозе (27,78)

Предшествующее использование анорексаретика (fenfluramine)

Эхокардиограмма, только если есть симптомы

Уровень ЛАГ приблизительно 0.005%, если препарат использовался больше чем 3 месяца

Врожденный порок сердца с шунтом

Эхокардиограмма и ПСК во время диагноза; рассмотреть пластику дефекта если существенный Л-П шунт Вентиляционно-перфузионная (V/Q) сцинтиграфия спустя 3 месяца после случая, если есть симптомы; пульмоноангиография, если положительно Эхокардиограмма ежегодно; ПСК, если эхокардиограмма показывает признаки ЛАГ (высокое правожелудочковое систолическое давление или расширение правосердечной камеры)

Высокая вероятность развития ЛАГ при неисправленном шунте (синдром Eisenmenger)

Родственник 1-ой степени родства пациента с мутацией BMPR2, или в пределах родословной 2 или больше пациентов с диагнозом ЛАГ Системный склероз

ВИЧ-инфекция

Портальная гипертензия

Недавняя острая легочная эмболия

Серповидноклеточная болезнь

Аутосомальная доминантная трансмиссия

0.5% распространенность ЛАГ

4%-ая распространенность ЛАГ у кандидатов для ОТП; ЛАГ является предиктором плохого результата ОТП

3%-ый риск хронической тромбоэмболической ЛГ; отрицательное сканирование VQ исключает хроническую тромбоэмболию Увеличенная смертность, если есть ЛГ, раннее обнаружение ЛГ, в 30% развивается ЛГ, приблизительно в 10% развивается ЛАГ

BMPR2 обозначает костный морфогенетический рецептор белка 2; ВИЧ, вирус

иммунодефицита человека; Л-П, слева направо; ОТП, oртотопическая трансплантация печени; ЛАГ, легочная артериальная гипертензия; и ПСК, правосердечная катетеризация . КЛАССИФИКАЦИЯ

В большинстве случаев, ЛГ обнаруживается во время оценки симптомов (одышка, усталость, боль в груди, обморок или отёк). После предположения, основанного на эхокардиографических критериях, должен быть предпринят поиск возможной основной связи или причина, чтобы соответственно лечить ЛГ, определить прогноз и сопутствующую терапию. Вначале нужно для ЛГ рассмотреть все причины ЛАГ (Группа 1) и не-ЛАГ (Группы 2 - 5). Алгоритм на рисунке 3 отражает тот факт, что требуется как соответствующая оценка основной причины (Таблица 1), так и оценка гемодинамики (см. следующий текст). Во время диагностической оценки важно исключить все причины ЛГ, поскольку этиология ЛГ диктует лечение. В то время как большая часть оценки очевидна на Рисунке 3, специальный акцент на исключении CTEPH является обязательным. Приблизительно 3% - 4% из тех, кто переносит острую легочную эмболию (ЛЭ) полностью не освобождаются от тромбоза, несмотря на антикоагуляцию, и у них развивается CTEPH (103). С другой стороны, половина пациентов, у которых, в конечном счете, диагностирована CTEPH, не имеет анамнеза острой ЛЭ. CTEPH недавно была рассмотрена (104). Скрининговым тестом выбора для исключения CTEPH у пациента с необъясненной одышкой и ЛГ является радионуклидное перфузионное сканирование. Нормальная или очень низкая вероятность, по существу, исключает CTEPH, а высокая вероятность сканирования требует дальнейшей оценки посредством пульмоангиографии. Клиническое обсуждение требуется при недиагностическом сканировании, и основано на клиническом подозрении основного паренхиматозного заболевания легких, что требует дальнейшей оценки. В настоящее время спиральный или ЛЭ протокол КТ превосходно подходит для исключения острой ЛЭ в соответствующем клиническом окружении и менее чувствителен, чем перфузионное сканирование, для исключения CTEPH. Важно исключить CTEPH даже у пациентов с основными факторами риска ЛАГ, такими как склеродермический спектр болезней, так как терапевтическое соучастие диагнозов является существенным. У некоторых пациентов, таких как пациенты с паренхиматозной болезнью легких и низкой вероятностью CTEPH, перфузионное сканирование может быть трудным для интерпретации, и протокол ЛЭ КТ может быть полезным. КТ также полезна для определения степени паренхиматозной болезни легких. С развитием технологии протокол ЛЭ КТ может заменить перфузионное сканирование для CTEPH в будущем. ПОДТВЕРЖДЕНИЕ

Хотя допплерэхокардиографические и подобные результаты могут предположить присутствие ЛГ, ПСК (с точной оценкой PVR) должна подтвердить диагноз и определить гемодинамический профиль наиболее детально и точно.

Таблица 4. Особенности осмотра для оценки ЛГ Признаки

Значение

Признаки осмотра, которые отражают тяжесть ЛГ Акцентированный легочный компонент S2 (слышимый на верхушке в более чем 90%)

Высокое легочное давление увеличивает силу закрытия легочного клапана

Ранний систолический щелчок Среднесистолический шум изгнания

Внезапное прерывание открытия легочного клапана в артерию с высоким давлением Турбулентный трансклапанный легочный отток

Левый парастернальный сердечный толчок

Высокое правожелудочковое давление и гипертрофия

Правожелудочковый S4 (в 38%)

Высокое правожелудочковое давление и гипертрофия

Увеличенная югулярная волна «а»

Плохая податливость правого желудочка

Признаки осмотра, которые сопровождают умеренную и тяжелую ЛГ Умеренная и тяжелая ЛГ Голосистолический шум, усиливающийся при вдохе

Трикуспидальная регургитация

Увеличенная югулярная “v” волна Пульсация печени Диастолический шум

Регургитация на легочном клапане

Гепатоюгулярный рефлюкс

Высокое центральное венозное давление

Продвинутая ЛГ с правожелудочковой недостаточностью Правожелудочковый S3 (в 23%)

Правожелудочковая дисфункция

Набухание яремных вен

Правожелудочковая дисфункция или трикуспидальная регургитация или обе Правожелудочковая дисфункция или трикуспидальная регургитация или обе

Гепатомегалия Периферические отеки (в 32%) Асцит

Пониженное давление, уменьшенное пульсовое давление, холодные Сниженный сердечный выброс, периферическая вазоконстрикция конечности Признаки осмотра, которые поддерживают возможную основную причину или связаны с ЛГ Центральный цианоз барабанные палочки; утолщение концевых фаланг пальцев

Ненормальный V/Q, интра-пульмональный шум, гипоксемия, пулмонарно-системный шунт Врожденный порок сердца, легочная венопатия

Сердечные аускультативные признаки, включая систолические шумы, диастолические шумы, щелчок открытия, ритм галлопа Хрипы, тупость или ослабленное дыхание

Врожденная или приобретенная сердечная или клапанная болезнь

Звучные хрипы, дополнительная дыхательная мускулатура, хрипение, затруднение выдоха, продуктивный кашель Тучность, кифосколиоз, увеличенные миндалины

Легочная паренхиматозная болезнь

Склеродактилия, артрит, телеангиэктазия, синдром Рейно, сыпь

Нарушения соединительной ткани

Периферическая венозная неостаточность или обструкция

Возможный венозный тромбоз

Венозные застойные язвы

Возможная серповидноклеточная болезнь

Легочные сосудистые шумы

Хроническая тромбоэмболическая болезнь

Спленомегалия, паукообразная гемангиома, ладонная эритема, желтуха, гова медузы, асцит

Портальная гипертензия

ЛГ обозначаеть легочную гипертонию.

6.6. Инвазивная оценка гемодинамики

Легочный застой или выпот или оба

Возможный субстрат для нарушенной вентиляции

Тщательная инвазивная оценка легочной гемодинамики является основной в оценке любого пациента с подозреваемой ЛАГ. Полезность ПСК зависит от точности и полноты полученных данных. Существенные компоненты ПСК суммированы в Таблице 6. Многие из причин повышенного давления в ЛА (ЛГ) не связаны с легочной сосудистой патологией. Например, ЛГ обычно бывает при высоком транспульмональном потоке при физической нагрузке, анемии, беременности, сепсисе, портопульмональном синдроме или тиротоксикозе. В этих условиях легочное сосудистое русло анатомически нормально и ЛГ устраняется, когда сердечный выброс возвращается к норме. Транспульмональный градиент (РАР средний - клин) значительно повышен у пациентов с ЛАГ, но не у пациентов, у которых ЛГ возникает из-за увеличенного сердечного выброса, левосердечной миокардиальной или клапанной болезни. Есть маленькая группа пациентов с болезнями, вызывающими пассивную ЛГ, у которых есть непропорциональное повышение PVR (идентифицированное несколько произвольно как PVR больше 3 Wood единиц и транспульмональный градиент больше 20 мм рт.ст.) (см. Раздел 9, Не-легочная артериальная гипертензия в популяции легочной гипертензии). Мнение большинства комитета состоит в том, что диагностические критерии для ЛАГ, установленные в нескольких недавних руководящих принципах должны быть разъяснены как требование повышенного PVR в противоположность просто повышенного mPAP в присутствии нормального левосердечного давления наполнения (105, 106). PVR - более здравый диагностический критерий для ЛАГ, потому что он отражает влияние транспульмонального градиента и сердечного выброса, которые повышены только потому, что есть сосудистая обструкция в пределах легочной прекапиллярной циркуляции. PVR - полезная измерение в приложении к пациентам с увеличенным mPAP. PVR различает пассивную ЛГ (повышенное mPAP, нормальное PVR) от ЛГ, вызванной легочной сосудистой болезнью (повышенное mPAP, повышенное PVR). По определению, PVR и mPAP оба повышены при ЛАГ. Однако, PVR может также быть повышено у пациентов с клапанным пороком или с болезнями ЛЖ (у некоторых из которых есть элемент болезни легочной артерии, в дополнение к пассивной ЛГ). ЛАГ остается диагнозом исключения. После исключения болезни легких, тромбоэмболической болезни, болезней ЛЖ или клапанных пороков неоходимы диагностические критерии для ЛАГ: mPAP больше 25 мм рт.ст.и PVR больше 3 Wood единиц. В таком случае ЛАГ наиболее вероятная причина ЛГ. Инвазивные исследования гемодинамики являются важными для установки правильного диагноза: поэтому комитет предостерегает против сверхуверенности относительно неинвазивных, полученных эхокардиографически, оценок РАР. Если рассмотреть общую кардиологическую популяцию, РАР будет повышен намного больее часто из-за левосердечных болезней (систолическая или диастолическая дисфункция) или клапанных пороков, чем при истинной легочной сосудистой болезни. Мнение меньшинства заключалось в том, что требование для повышения PVR больше чем 3 Wood единицы не должно быть включено, как компонент гемодинамического определения ЛАГ. Эти участники комитета ссылаются прежде всего на условия высокого потока, как возможные исключения из этого определения, включая некорригированный ВПС, серповидноклеточную болезнь, и портопульмональную гипертензию. В определенных стадиях этих заболеваний некоторые пациенты, возможно, имеют повышенное mPAP, но нормальное PVR вследствие высокого сердечного выброса, и все же имеют легочную сосудистую болезнь гистологически. В конечном счете, может быть предложено, что одно только повышенное РАР достаточно для диагноза ЛГ, тогда как PVR должен быть включен, чтобы диагностировать ЛАГ.

Рисунок 4. Рентгенограмма органов грудной клетки и ЭКГ при ЛАГ Задне-передняя и боковая рентгеногрфия грудной клетки (обзорная) показывает обеднение периферического легочного сосудистого рисунка, выступающий ствол легочной артерии и расширение правого желудочка у пациента с идиопатической ЛАГ. ЭКГ того же самого пациента показывает расширение правого предсердия, гипертрофию и прегрузку правого желудочка и отклонение оси комплекса QRS вправо. ЭКГ обозначает электрокардиограмму; а ЛАГ, легочная артериальная гипертензия.

6.7. Правосердечная катетеризация Некоторые пациенты, первоначально подозреваемые в наличии ЛАГ, не требуют катетеризацию, имея альтернативный диагноз, установленный неинвазивным тестированием. Однако, все пациенты, которые все еще подозреваются в наличии ЛАГ после неинвазивной оценки, должны подвергнуться ПСК до начала терапии. Полезность ПСК зависит от точности и полноты полученных данных. Последовательность этого диагностического алгоритма сохраняет ПСК для тех, кто после неинвазивного скрининга считаются “вероятными ЛАГ пациентами,” позволяет процедуре быть сосредоточенной на измерении РАР, вычислении PVR и выполнении тестирования вазодилятатора. В то время как ПСК остается золотым стандартом оценки гемодинамики при ЛГ, чаще всего измерения делаются в покое, и, возможно, не отражают истинную степень гемодинамического компромисса. Нагрузочная ПСК технически трудны, как для проведения, так и для интерпретации, и поэтому рутинно не используется в большинстве клинических ситуаций и является областью активных исследований.

Рисунок 5. Эхокардиографические особенности ЛАГ (A) Парастернальная короткая ось. (B) Апикальная 4-камерная ось. Частые эхокардиографические результаты при ЛАГ включают: расширение правого предсердия; расширение правого желудочка; искажение контура, выравнивание, или парадоксальное искривление межжелудочковой перегородки; и уменьшение левых камер.

LA обозначает левое предсердие; LV, левый желудочек; РА, правое предсердие; и RV, правый желудочек. Переиздано с разрешения Университета Мичигана.

6.8. Компоненты оптимальной инвазивной оценки Строгий диагноз ЛАГ в катетеризационной лаборатории должен включать введение баллонного плавающего катетера в несколько сегментов легочных сосудов. Измерение заклинивающего давления, заменителя для левопредсердного давления в отсутствии обструкции легочной вены, полезно для исключения ЛГ из-за левосердечных болезней; заклинивающее давление может быть нормальным в некоторых сегментах при легочной венооклюзивной болезни. Заклинивающее давление должно быть измерено в конце выдоха спонтанного дыхательного цикла. Если оптимальный график заклинивающего давления не может быть получен, или если есть сомнения в точности графика заклинивающего давления, должно быть измерено конечно-диастолическое давление ЛЖ. Поскольку измерения PCWP иногда неточные, прямое измерение LVEDP рекомендуется у пациентов, у которых левосердечная болезнь является вероятной этиологией, так же как с признаками ортопноэ или ассоциированными факторами риска. Сердечный выброс, измеренный посредством термодилюции, если результаты последовательно измерены в трех экземплярах, может быть адекватным у пациентов с ЛАГ, если нет тяжелой трикуспидальной регургитации или внутрисердечного шунта. Действительно, есть данные, показывающие, что даже в присутствии низкого сердечного выброса и существенной трикуспидальной недостаточности методика термодилюции коррелирует хорошо с методикой Fick у пациентов с ЛГ (107). Однако, потому что тяжелая трикуспидальная регургитация весьма нередка при ЛАГ, может потребоваться определение сердечного выброса методом Fick. Возможные ошибки, связанные с измерением Fick, включают неточные измерения кислородного потребления. Без надежного измерения сердечного выброса способность вычисления PVR и интерпретация острого вазодилятаторног теста поставлены под угрозу. Таблица 5. Причины для ЛГ, идентифицированные эхокардиографией Условия, которые предрасполагают к легочной гипертензии ● Врожденный или приобретенный клапанный порок (МР, МС, АС, дисфункция протеза клапана) ● Левожелудочковая систолическая дисфункция ● Нарушенная левожелудочковая диастолическая функция (гипертензивная сердечная болезнь, ГКМ, болезнь Fabry’s, воспалительная кардиомиопатии) ● Другие обструктивные повреждения (коарктация, надклапанный АС, субаортальная мембрана, трехпредсердное сердце) ● Врожденный порок с шунтом (ДМПП, ДМЖП, коронарная фистула, ОАП, аномальное впадение лёгочных вен) ● Легочная эмболия (тромбоз в НПВ, правосторонней сердечной камере, или ЛА; вегетации трикуспидального или легочного клапана) ● Тромбоз/стеноз легочной вены Результаты, которые указывают на определенную болезнь ● лево-стронние клапанные изменения (СКВ, использование анорексигенов) ● Внутрилегочные шунты (наследственная геморрагическая телангиэктазия) ● Перикардиальный выпот (ИЛАГ, СКВ, системный склероз) АС обозначает аортальный стеноз; ДМПП, дефект межпредсердной перегородки; ГКМ, гипертрофическая кардиомиопатия; ИЛАГ, идиопатическая легочная артериальная гипертензия; НПВ, нижняя полая вена; МР, митральная регургитация; MС, митральный стеноз; ЛА, легочная артерия; СКВ, системная красная волчанка; и ДМЖП, дефект межжелудочковой перегородки.

Таблица 6. Существенные компоненты инвазивной гемодинамической оценки Кислородная насыщенность (SVC, IVC, RV, РА, SA) Давление в правом предсердии Давление в правом желудочке Давление в легочной артерии, систолическое, диастолическое, среднее Заклинивающее давление в легочной артерии, давление в левом предсердии, или конечно-диастолическое левожелудочковое давление Сердечный выброс/индекс Легочное сосудистое сопротивление Системное артериальное давление Частота сердечных сокращений

Ответ на острый вазодилятатор IVC обозначает нижнюю полую вену; РА, легочная артерия; RА, правое предсердие; RV, правый желудочек; SA, системная артерия; и SVC, верхняя полая вена.

Таблица 7. Преараты для острого вазодилятаторного теста Эпопростенол

Аденозин

Окись азота

Путь введения

внутривенная инфузия

внутривенная инфузия

ингаляция

Доза титрования

2 нг/кг/мин каждые 10 - 15 минут

50 мкг/кг/мин каждые 2 минуты

нет

Диапазон дозы

2 - 10 нг/кг/мин

50 - 250 мкг/кг/мин

10 - 80 мг\м

Прбочные эффекты

Головная боль, тошнота, головокружение

Одышка, боль в груди, AV блок

Увеличение левосердечного давления наполнения у чувствительных пациентов

3

AV обозначает атриовентрикулярный.

6.9. Безопасность катетеризации сердца Хотя ПСК и легочная ангиография являются инвазивными, они могут быть выполнены благополучно опытными операторами даже у пациентов с тяжелой ЛГ и правосердечной недостаточностью. Недавнее ретроспективное иссследование рассмотрело более чем 5 000 процедур ПСК и проспективно собранных дополнительно 1 500 процедур, в общей сложности 7 218 процедур ПСК, выполненных в 20 больших легочных сосудистых центров за 5-летний период (108). Результаты ретроспективных и проспективных исследований были почти идентичны. В целом, 76 серьезных событий (1.1%) были сообщены. Самые частые осложнения были связаны с венозным доступом (например, гематома, пневмоторакс), сопровождались аритмиями и гипотензивными эпизодами, связанными с относящимися к блуждающему нерву реакциями или с легочным вазореактивным тестированием. В огромном большинстве эти осложнения были умеренными, и уменьшались по интенсивности и исчезали или спонтанно или после соответствующего вмешательства. Четыре фатальных события были зарегистрированы в связи с любой катетеризационной процедурой, только 1 из которых была непосредственно связана с выполнением процедуры, давая полностью связанную с процедурой смертность 0.05%.

6.10. Спонтанные колебания давления в легочной артерии Измерение сосудистого давления, полученные во время ПСК, могут изменяться под влиянием вентиляции 2 способами, которые нужно учитывать при интерпретации гемодинамических переменных: 1) нормальные колебания РАР и потока, которые зависят от фазы дыхания; и 2) большие, частично артифактные, колебания давления, которое происходят во время нагрузки, гипервентиляции, пробы valsalva, или при хронической болезни легких. Нормальное уменьшение внутригрудного давления, которое вызвано вдохом, немного уменьшает РАР относительно атмосферного давления и увеличивает венозный возврат к правому сердцу, чо приводит к увеличению легочного кровотока. При пассивном выдохе, внутригрудное давление приближается к атмосферному давлению. Эти эффекты у здоровых людей являются маленькими, но становятся подчеркнутыми при вспомогательной вентиляции или у пациентов с болезнью легкиих. Наше согласие состояло в том, что врачи могут уменьшить колебания последовательно измеряемого давления, измеряя его более чем в 2 - 3 дыхательных циклах в конце выдоха, когда внутригрудное давление самое близкое к атмосферному.

6.11. Амбулаторное измерение легочной гемодинамики Несмотря на "определяющую" роль ПСК, процедура выполняется при искусственных условиях, которые, возможно, не отражают легочные гемодинамические условия во время повседневной жизни пациентов Таким образом, используя единственный гемодинамический показатель для базовой оценки болезни, которая прогрессирует или, чтобы следить за эффектами терапии, мы рискуем принять спонтанную изменчивость за значащее различие (или недостаточное различие). Продолжающееся исследование имплантпрованного монитора, который обеспечивает непрерывное измерение гемодинамики ПЖ и ЛА (109, 110), может обеспечить более надежное средство оценки курса лечения отобранных пациентов (111).

6.12. Острое вазодилятаторное тестирование Необходимость вазодилятаторного тестирования в диагностической оценке пациентов ЛАГ основана на 2 факторах: 1) острый ответ на вазодилятатор опознает пациентов с лучшим прогнозом; и 2) у ответивших, более

вероятно, будет длительный полезный ответ на пероральные блокаторы кальциевых каналов, чем у неответивших, и могут лечиться менее дорогими препаратами (84, 112).

6.13. Препараты для острого вазодилататорного тестирования Острое вазодилятаторное тестирование обычно выполняется как одна процедура во время диагностической катетеризации. Идеальный вазодилятирующий препарат для ЛАГ должен быть селективным для легочного кровообращения и иметь быстрое начало и конец действия. Для острого вазодилататорного теста обычно используется iNO (113), внутривенный эпопростенол (114), или внутривенный аденозин (115) (Таблица 7). Хотя выбор вазодилататора не основан на доказательных руководящих принципах, есть наш консенсус, что iNO является привилегированным вазодилятатором, в то время как внутривенный эпопростенол и внутривенный аденозин - приемлемые альтернативы. Оптимальная доза iNO не была установлена клиническим исследованием. Однако, в клинической практике распространено использовагие дозы 20 - 40 мг\м3 в течение 5 минут. Повторные показатели гемодинамики должны быть получены, пока iNO не прекращен. Выбор вазодилятатора остается выбором оператора; однако, нельзя использовать блокаторы кальциевых каналов, натрия нитропруссид или нитраты для острого вазодилятаторного теста, как безопасность так и эффективность этих препаратов для острого вазодилататорного тестирования не установлена у пациентов с ЛАГ.

6.14. Определение ответа на острое тестирование вазодилататорами при легочной артериальной гипертензии Определение "положительного" ответа спорно. Используя определения положительного ответа как 20% снижение РАР и PVR при внутривенном эпопростеноле или при iNO, Sitbon и др. (84) нашли только 70 респондентов из 557 пациентов с ИЛАГ (12.6%) с частотой ниже, чем сообщили Rich и др. (83) у 64 пациентах ИЛАГ (26.6%) или Weir и др. (116) в регистре NIH (55%) (83, 84, 116). Больее важно, что Sitbon и др. (81) наблюдали долговрменное улучшение от терапия блокаторами кальциевых каналов только у 38 из 70 острых респондентов (6.8% от всей ИЛАГ изучаемой популяции). Логистический регрессионный анализ нтифицировал следующие величины, достигнутые во время приема острого вазодилятатора, которые были связаны с долговременной успешной терапии блокаторами кальциевых каналов: снижение mPAP меньше 37 мм рт ст., снижение mPAP больше, чем на 31%, снижение PVR менее 6.7 Wood единиц, и снижение PVR больше, чем на 45%. Эти авторы отметили, однако, что 6 долговременных респондентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, не отвечали прошлым критериям острого ответа. Основываясь в значительной степени на данных ряда Sitbon, Европейское Общество Кардиологов и руководящие принципы ACCP предложили, что бы острый ответ на острое вазодилататорное тестирование был определен как уменьшение mPAP по крайней мере на 10 мм рт.ст. от абсолютного уровня меньше 40 мм рт. ст. без уменьшения сердечного выброса (105, 117). В то время как чувствительность этих критериев недостаточна, чтобы охватить всех пациентов, которые могут отвечать на долговременную терапию блокаторов кальциевых каналов, они являются достаточно определенными, чтобы выявить пациентов, которые вряд ли извлекут пользу из этой формы терапии, и для которых другое лечение является соответствующим. Есть немного данных, чтобы дать рекомендации пациентам с базальным mPAP меньше 40 мм рт.ст. Когда у такого пациента было существенное (меньше 20%) уменьшение mPAP в присутствии нормального сердечного выброса, было бы разумно, чтобы проверить действие блокаторов кальциевых каналов и оценить клинический ответ.

6.15. Вазодилятаторное тестирование в подгруппах легочной артериальной гипертензии Самые обнадеживающие данные, поддерживающие использование острого вазодилататорного тестирования для определения прогноза, поступают от пациентов с ИЛАГ. Есть ограниченные данные, которые предполагают, что респонденты к вазодилятаторам редки среди других групп, включая BMPR2 генотип (118), авнорексиген индуцированная ЛАГ (119), и спектр склеродермических болезней (120). Осторожность требуется при тестировании пациентов с сопутствующими болезнями ЛЖ, так об отёке легких в ответ на iNO или эпопростенол сообщают у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью из-за левосердечной болезни (121) или о легочной веноокклюзивной болезни, возможно связанной с вазодилатацией и переполнением капиллярного русла в ответ на высоко селективный артериальный вазодилятатор.

ВЫБОР ЛЕЧЕНИЯ

Вообще, выбор оптимальной стратегии лечения весьма зависит от диагностических категорий, гемодинамики, тяжести болезни, и ассациированных изменений (см. Раздел 6.15).

6.16. Резюме Мы рекомендуем следующие диагностические оценки для ЛГ: 1. Определенные люди с предрасположенными факторами риска должны периодически проходить скринингна ЛАГ (Таблица 3).

2. Пациенты, у которых есть признаки, подозрительные на ЛГ, основанные на анамнезе, оценке факторов риска, пробе с физической нагрузкой, рентгенографии грудной клетке и ЭКГ, подлежат дальнейшему обследованию.

3. Самым соответствующим начальным исследованием для оценки пациентов, подозреваемых на ЛГ, является допплерэхокардиография.

4. Оценка других этиологий ЛГ, например, CTEPH, является соответствующей во всех случаях (рисунок 3).

5. Диагноз ЛАГ для подтверждения требует полной ПСК. Гемодинамическое определение ЛАГ включает: mPAP больше 25 мм рт.ст., PCWP/LAP/LVEDP, меньше или равные 15 мм рт.ст., и PVR больше 3 Wood ед.

6. Острое вазодилятаторное тестирование должно быть выполнено у все пациентов ИЛАГ, которых можно считать потенциальными кандидаты на долговеменную терапию с пероральным приемом блокаторов кальциевых каналов. Пациенты с ИЛАГ, у которых хроническая терапия блокаторами кальциевых каналов не рассматривается, такие как с явной правосердечной недостаточностью или гемодинамической неустойчивостью, не должны подвергаться острому вазодилятаторному тестированию.

7. Острое вазодилятаторное тестирование должно выполняться в центрах, опытных в применении этих препаратов и в интерпретации результатов.

8. Определение острого ответа, который может требовать инициирования долговременной терапии с пероральным приемом блокаторов кальциевых каналов, вкдючает: уменьшение mPAP по крайней мере на 10 мм рт.ст. от абсолютному mPAP меньше 40 мм рт.ст. без уменьшения сердечного выброса. Хотя это строгое определение может исключить часть пациентов, которые могли бы рассматриваться эффективно для долговременного перорального применения блокаторов кальциевых каналов, зато надежно идентифицирует тех, кто маловероятно извлечет пользу из пероральной терапии блокаторами кальциевых каналов и, поэтому, обеспечивает самую большую степень безопасности.

9. Пациенты с причинной ЛАГ, кроме ИЛАГ, имеют очень низкую частоту долговременного ответа на пероральную терапию блокаторами кальциевых каналов. Соответственно, решение возобновить острое тестирование у таких пациентов должно быть индивидуализировано.

10. Острое тестирование вазодилятаторами не показано, и может быть вредным, у пациентов со значительно повышенным левосердечным давлением наполнения.

7. Алгоритм лечения, основанный на доказательствах Лечение ЛАГ развилось значительно за прошлое десятилетие частично благодаря достижениям в знании основной патобиологии болезни и пригодности препаратов для достижения цели ликвидации известных расстройств в патогенезе. Алгоритмы лечения были сформулированы ACCP, Европейским Обществом Кардиологов и группой экспертов, которые собирались на третьем мировом симпозиуме по легочной гипертензии в Венеции, Италия, в 2003 г. (105,117,122). Надо отметить, что клинические данные, на которых эти алгоритмы базируются, получены прежде всего у пациентов с ИЛАГ и ЛАГ, связанной с болезнью соединительной ткани и анорексагенами. Меньшее число испытаний включает ЛАГ, связанный с ВПС и ВИЧ. Эти данные клинических испытаний могут не обязательно экстраполироваться к другим типам ЛГ, включая связанные с левосердечной болезнью и гипоксемической болезнью легких, или другие типы WHO Группа I ЛАГ. Цели лечения пациентов с ЛАГ являются многочисленными. Улучшение симптомов пациентов, которые обычно включают одышку, является главным. Усиление функциональной способности, измеренной объективно в соответствии с оценкой физической выносливости, такой как 6МПТ или сердечно-лёгочный нагрузочный тест, также является целью обработки. Учитывая серьезные гемодинамические расстройства при ЛАГ, снижение РАР и нормализация сердечного выброса - важные цели лечения. Другая важная цель состоит в

том, чтобы полностью изменить или по крайней мере предотвратить прогрессирование болезни, то есть, предотвратить потребность в большем количестве методов лечения, госпитализаций и трансплантацию легкого. И последнее, за что мы боремся - улучшение выживаемости, которое, при всей важности, редко является конечной точкой в клинических исследованиях лечения ЛАГ из-за маленького числа пациентов и ограниченной продолжительности испытаний.

7.1. Общие меры В то время как существуют ограниченные данные, чтобы давать рекомендации относительно физической нагрузки, мы поощряем низкий уровень дозированной аэробной нагрузки, такое как ходьба, которая переносится пациентом. Интенсивные физические тренировки были изучены с рандомизацией у 30 пациентов, которые были стабильны на целевой медикаментозной терапии. После 15 недель, пациенты, которые получали физические тренировки показали улучшение теста 6МПТ, качества жизни, функционального класса, и пикового кислородного потребления (123). Пациентам советуют избегать тяжелого физического труда или изометрической нагрузки (напряжение против неподвижного сопротивления), поскольку это может вызвать обморок. Пребывание на высоте может способствовать гипоксическому легочному сужению сосудов, и о переносится. Точно так же некоторые пациенты могут потребовать кислород на самолете. В то время как нет данных контролируемых исследований, мы рекомендуем этим пациентам с предполетной пульсовой оксиметрией получать дополнительный кислород с насыщенностью меньше 92 % (124). Советуют диету с ограничением натрия (меньше 2 400 мг в день), что особенно важно для управления объемным статусом у пациентов с недостаточностью ПЖ. Рекомендуется рутинная иммунизация, такая как против гриппа и пневмококковой пневмонии. Гемодинамические колебания во время беременности, родов и постродового периода являются потенциально разрушительными у пациентов с ЛАГ. Некоторые исследования показали 30% - 50% материнскую смертность (125). Текущие руководящие принципы рекомендуют избегать беременности или заканчивать раньше у женщин с ЛАГ (117). Важно обсудить эффективные методы регуляции рождаемости у женщин детородного возраста с ЛАГ, хотя привилегированный метод не ясен. В то время как эстрогенсодержащие контрацептивы могут увеличить риск венозной тромбоэмболии, в настоящее время доступны низкодозовые препараты с сопутствующей антикоагуляцией варфарином, что представляет разумный выбор. Хирургическая стерилизация и барьерные - тоже альтернативы.

7.2. Вспомогательная терапия Несколько препаратов обычно используются при лечении ЛАГ, несмотря на относительно небольшие данные контролируемых исследований. Антикоагулянты были изучены в 3 неконтролируемых наблюдательных исследованиях у пациенты с основной ИЛАГ, 1 проспективном и 2 ретроспективных (83,85,126). Наблюдалось улучшение выживаемости при антикоагуляции варфарином. Исходя из консенсуса комитета, мы рекомендуем антикоагуляцию варфарином у пациентов с ЛАГ, поддерживая МНО 1.5 - 2.5. Есть мало данных по ведению пациентов с ассоциированными формами ЛАГ. Мы рекомендуем антикоагуляцию у таких пациентов с более продвинутой болезнью, такой, что проводится непрерывная внутривенная терапия, в отсутствие противопоказаний. Диуретики показаны для лечения объемной перегрузки ПЖ, которая обычно проявляется повышенным яремным венозным давлением, отёком нижних конечностей и увеличением живота. В некоторых случаях требуются внутривенные диуретики. Электролиты сыворотки и почечная функция должны тщательно контролироваться. Поскольку гипоксемия – мощный легочной вазоконстриктор, большинство экспертов рекомендует кислородную поддержку, чтобы поддерживать кислородную насыщенность выше 90%. Есть немногочисленные данные, имеющие отношение к использованию дигоксина при ЛАГ. Одно острое исследование продемонстрировало, что применение внутривенного дигоксина у пациентов с ИЛАГ привело к умеренному увеличению сердечного выброса и уменьшению уровни циркулирующего норэпинефрина, хотя долговременные данные не доступны (127). Дигоксин иногда используется у пациентов с правосердечной недостаточностью и низким сердечным выбросом и у пациентов с предсердными аритмиями.

7.3. Блокаторы кальциевых каналов Энтузиазм по поводу использования блокаторов кальциевых каналов при ИЛАГ относится к 1992 г. с

публикацией исследования, которое продемонстрировало 95% 5-летнюю выживаемость в очень отобранной группе пациентов с ИЛАГ, которые показали острый вазодилятаторный ответ на блокаторы кальциевых каналов (83). Более свежие данные относительно вазодилятаторного тестирования были обсуждены ранее (Раздел 6). Текущее консенсное определение ответа теперь трактуется, как падение mPAP большее или равное 10 мм рт.ст. к mPAP меньше или равное 40 мм рт. ст., с неизмененным или увеличенным сердечным выбросом. В то время как многие эксперты также выполняют вазодилататорное тестирование на пациентах с ассоциированными формами ЛАГ, истинные респонденты очень редки. Пациенты, которые отвсчают этим критериям, могут лечиться блокаторами кальциевых каналов и должны тщательно наблюдаться для безопасности и эффективности терапии этими препаратами. Если пациент, который отвечает определению острого ответа не повышает функциональный класс к I или II при терапии блокаторами каналов кальция, пациента нельзя рассматривать для хронической терапии вазодилататорами, а назначить альтернативную или дополнительную терапию ЛАГ. Наиболее часто используются следующие блокаторы кальциевых каналов: пролонгированный нифедипин, дилтиазем или амлодипин. Верапамила нужно избегать из-за его возможного отрицательного инотропного эффекта.

7.4. Простаноиды Как ранее обсуждалось, простациклин синтаза уменьшена у пациенты с ЛАГ, что ведет к неадекватной продукции prostacyclin I2, вазодилятатора с антипролиферативными эффектами. Назначение простаноидов было оплотом терапии ЛАГ больше десятилетия. В настоящее время имеется 3 коммерчески доступных простаноидов: эпопростенол, трепростинил и илопрост.

7.5. Эпопростенол Внутривенный эпопростенолl улучшает функциональный класс, толерантность к физической нагрузке, гемодинамику и выживаемость при ИЛАГ. Плацебо контролируемое рандомизированное исследование 81 пациента с ИЛАГ с функциональным классом III и IV показало существенные улучшения в первичной конечной точке 6МПТ (увеличение на 32 м с эпопростенолом против уменьшения на 15 м с только обычной терапией, плацебо-корректированное изменение 47 м) и во вторичных конечных точках, включая гемодинамику и качество жизни (76). Восемь пациентов, все из которых были рандомизированы к только обычной терапии, умерло в течение 12-недельного исследования, поддерживая пользу выживаемости препарата (p=0.003). Долговременные наблюдательные исследования подтвердили пользу хронического внутривенного введения эпопростенола у пациентов ИЛАГ. У 178 пациентов с ИЛАГ с функциональным классом III и IV Sitbon и др.

(78) сообщил об улучшенной выживаемости с внутривенным эпопростенолом по сравнению с историческим контролем с 1-, 2-, 3-, и 5-летней частотой выживаемости 85%, 70%, 63% и 55%, соответственно. Точно так же у 162 пациентов с функциональным классом III и IV внутривенный эпопростенол привел к улучшению выживаемости по сравнению с предсказанной выживаемостью, основанной на уравнении NIH, с 1-, 2-, 3-, и 5летней частотой выживаемостью 88%, 76%, 63%, и 56%, соответственно (77). Улучшение функционального класса, переносимости физической нагрузки и гемодинамики были отмечены в обоих этих наблюдательных исследованиях. Внутривенный эпопростенол был также оценен при ЛАГ, связанный со спектром болезней склеродермы. Мультицентровое плацебо-не-контролируемое рандомизированное исследование показало заметное улучшение переносимости физической нагрузки (среднее изменение +46 м с эпопростенолом, -48 м с обычной терапией только) и гемодинамики, но не повлияло на смертность после 12 недель терапии (80). Наблюдательные исследования сообщали также о благоприятных эффектах внутривенного эпопростенола у пациентов с многочисленными формами ассоциированных ЛАГ (72,79,128-131). Эпопростенол назначается в виде непрерывной внутривенной инфузии. Каждый пациент должен изучить технику стерильной подготовки препарата, процедуру передвижного инфузомата, и уход за центральным венозным катетером. Внутривенное введение эпопростенола обычно начинается в больнице в дозе 2 нг/кг/мин и дальнейшая доза основывается на симптомах ЛАГ и побочных эффектах препарата. В то время как дозирование должно быть высоко индивидуализировано, большинство экспертов полагает, что оптимальная доза для хронической терапии находится между 25 и 40 нг/кг/мин для большинства взрослых пациентов, когда используется как монотерапия. Хроническая передозировка иногда приводит к сердечной недостаточности с высоким сердечным выбросом, и долговременные последствия этого неизвестны и могут быть вредны (132). Общие побочные эффекты включают головную боль, боль в челюстях, гиперемию, тошноту, диарею, сыпь кожи и скелетномышечную боль. Инфекция и перерывы в инфузии могут быть опасны для жизни.

Использование эпопростенола, учитывая его значительную сложность, должно быть ограничено опытными центрами.

7.6. Treprostinil Treprostinil – стабильный простаноид с периодом полувыведения приблизительно 4.5 часа, который был вначале изучен при подкожном введении во время 12-недельного плацебо-контроллируемого мультицентрового рандомизированного исследования 470 пациентов с функциональным классом II, III, или IV ЛАГ (ИЛАГ, болезнь соединительной ткани, связанная с ВПС) (133, 134). Подкожный treprostinil привел к умеренному, но статистически значимому среднему межгрупповому увеличению теста 6МПТ на 16 м, который был зависим от дозы. Изменение теста 6МПТ было результатом улучшения в группе, получающей treprostinil, и не было изменения теста 6МПТ в группе плацебо. Отрицательные эффекты включали боль или эритему на участке подкожной инфузии у 85 % пациентов. Другие частые побочные эффекты включали головную боль, диарею, сыпь и тошноту. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило подкожный treprostinil в 2002 для использования при функциональном классе II, III, и IV ЛАГ. Позже, внутривенный treprostinil был изучен в плацебо-не-контролируемом исследовании. Tapson и др.

(135) сообщили об улучшении на 82 м (от 319 плюс или минус 22 м до 400 плюс или минус 26 м, p=0.001) теста 6МПТ у 16 пациентов с функциональным классом III или IV ЛАГ, принимающих монотерапию внутривенным treprostinil. В подобном плацебо-не-контролируемом исследовании Gomberg-Maitland и др. (136) переводили 31 пациента с функциональным классом II и III ЛАГ с внутривенного эпопростенола на внутривенный treprostinil. Двадцать семь пациентов закончили переход, а 4 вернулись назад к эпопростенолу. Переносимость нагрузки, измеренная тестом 6МПТ, была сохранена у пациентов, заканчивающих переход (438 плюс или минус 16 м вначале, 439 плюс или минус 16 м на 12 неделе), хотя было умеренное повышение РАР и уменьшение сердечного индекса. Надо отметить, что доза внутривенного treprostinil в конце 12 недель была более чем в два раза больше внутривенного эпопростенола в начале исследования (83 нг/кг/мин против 40 нг/кг/мин). В 2004 г.

FDA одобрило использование внутривенного treprostinil у пациентов с функциональным классом II, III, и IV ЛАГ, у которых подкожная инфузия не переносится. Внутривенный treprostinil имеет профиль побочных эффектов подобный внутривенному эпопростенолу. Центры Контроля и Предотвращении Болезни недавно поставили вопрос об увеличении риска инфицирования кровотока, особенно грамотрицательными микроорганизмами, у пациентов, получающих внутривенный treprostinil (137). Катетерные инфекции могут быть опасными для жизни. Общий уровень инфицирования при treprostinil был значительно больше, чем при эпопростеноле (отношение случаев 2.57, 95% доверительный интервал: 1.81 - 3.64), с более высокой частотой грам-отрицательной бактериемии. Была значительная вариабельность в разных центрах. Включение центра в индекс при начале наблюдения, ретроспективная природа исследования, и вариабельность центров наблюдения, проявляющаяся в различных соотношениях включения пациентов с treprostinil с одной стороны и с эпопростенолом с другой - ограничения этого исследования. Эти данные привели к пересмотру рекомендаций относительно ухода за катетером (138). Клинически, это также выдвигает на первый план важность эмпирического выбора антибиотиков для лечения инфекции. Продолжаются исследования с ингаляционными и пероральными формами treprostinil. Учитывая сложность применения внутривенного и подкожного treprostinil, применение этих форм должно быть ограничено опытными центрами.

7.7. Илопрост Илопрост - простаноид, который применяеься посредством приспособленного аэрозольного устройства, который был изучен в 12-недельном мультицентровом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании 207 пациентов с функциональным классом III и IV с ИЛАГ, ЛАГ, связанной со спектром склеродермических болезней или аппетит-супрессивных средств, или ЛГ, связанной с неоперабeльной хронической тромбоэмболической болезнью (139). Это исследование использовало новую сложную конечную точку: улучшение функционального класса по крайней мере на 1 уровень и улучшение теста 6МПТ по крайней мере на 10% в отсутствии клинического ухудшения. Объединенная клиническая конечная точка была достигнута у 16.8% вдыхавших илопрост по сравнению с 4.9% получающих плацебо (p=0.007). Лечебный эффект на тест 6МПТ был в среднем увеличен на 36 м в пользу илопроста (p=0.004). Это относилось как к улучшению в группе илопроста, так и к ухудшению в группе плацебо. Долговременные результаты монотерапии илопростом противоречивы. При исследовании 24 пациентов ИЛАГ, леченных илопростом, Hoeper и др. (140) сообщают о существенном улучшении переносимости нагрузки и гемодинамики за 1 год. Позже, Opitz и др. (141) сообщили о частоте бессобытийной выживаемости 53%, 29%, и 20% за 1, 2, и 3 года,

соответственно, у пациентов с ИЛАГ на монотерапии илопростом. Частые побочные эффекты ингаляционного илопроста включают кашель, головную боль, гиперемию и боль в челюстях. Илопрост был одобрен FDA в 2004 г. для функционального класса III и IV ЛАГ.

7.8. Антагонисты рецепторов эндотелина Эндотелин-1 - вазоконстриктор и митоген гладких мышц, который может способствовать развитию ЛАГ. Попытка лечить ЛАГ блокадой рецепторов эндотелина - многообещающий подход, поддержанный данными о патогенной роли эндотелина-1 при ЛАГ, как обсуждено в Разделе 3.

7.9. Босентан Впервые оценили босентан при ЛАГ в относительно небольшом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом мультицентровом исследовании, где 32 пациента с ИЛАГ с функциональным классом III или IV или с ЛАГ, ассоциированной со спектром склеродермных болезней, были рандомизированы, чтобы получить босентан против плацебо (отношение 2:1) (142). После 12 недель тест 6МТ улучшился на 70 м (от 360 плюс или минус 19 м вначале до 430 плюс или минус 14 м после 12 недель; p<0.05) в группе босентана, тогда как не было замечено улучшение в группе плацебо (355 плюс или минус 25 м в начале и 349 плюс или минус 44 м после 12 недель). Среднее изменение от базового составляло 51 м с босентаном против -6 м с плацебо. Среднее различие между группами в тесте 6МПТ было 76 плюс или минус 31 м. (среднее плюс или минус SEM) в пользу босентана (95% доверительный интервал: 12 - 139; p=0.021). Босентан повышал сердечный индекс и уменьшал mPAP и PVR. Функциональный класс улучшался у пациентов, получающих босентан. Второе двойное слепое плацебо контролируемое исследование оценило босентан у 213 пациентовх с WHO функциональным классом III - IV ЛАГ (или идиопатической или связанной с болезнью соединительной ткани), которые были рандомизированы к плацебо или босентану 125 или 250 мг два раза в день на протяжении минимум 16 недель (62.5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем целевая доза) (143). Первичными и конечными точками были изменения в толерантности к физической нагрузке (оцениваемой тестом 6МПТ), а вторичные конечные точки включали изменения в индексе одышки Borg, WHO функциональном классе и во времени от рандомизации до клинического ухудшения. После 16 недель босентан улучшил тест 6МПТ на 36 м, тогда как ухудшение (- 8 м) было замечено с плацебо, а различия теста 6МПТ между группами лечения в среднем составили 44 м в пользу босентана (95% доверительный интервал: 21 - 67 м, p=0.0002). Эффективная доза не установлена, хотя плацебосравнимое улучшение теста 6МПТ на в настоящее время FDA-одобренную дозу 125 мг два раза в день составляло 35 м. Это исследование было первым в оценке таких конечных точек, как время клинического ухудшения, смешанная заболеваемость и смертность. Время клинического ухудшения было определено в этом исследовании как время до смерти, трансплантации легкого, госпитализация с ЛГ, отсутствия клинического ухудшения или ухудшения, приведшему к прекращению терапии, потребности в терапии эпопростенолом или предсердной септостомии. Риск клинического ухудшения был уменьшен при приеме босентана по сравнению с плацебо (p=0.0015). Нарушенная печеночная функция (обозначенная поднятыми уровнями аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы), обморок и гиперемия наблюдались наиболее часто в группе босентана. Нарушенная печеночная функция была зависима от дозы, наиболее часто наблюдалась как побочное действие при высокой дозировке босентана (250 мг два раза в день), чем в группе низкой дозировки (125 мг два раза в день) (14% против 5%, соответственно). В печати доступны данные о долгосрочной терапии босентаном. McLaughlin и др. (82) сообщили в пласебоне-контролируемом исследовании терапии первой линии босентаном с дополнением или переходом к другой терапии, если необходимо, которое привело к выживаемости по оценке Kaplan-Meier 96% за 12 месяцев и 89% за 24 месяца. В конце 12 и 24 месяцев 85% и 70% пациентов, соответственно, оставались живыми и на монотерапии босентаном. О подобной частоте выживаемости 90% и 87 % за 1 и 2 года сообщили в единственном центровом ретроспективном анализе (144). Однако, основываясь на предопределенных клинических критериях, 44% пациентов потребовали терапии простаноидами во время наблюдения. Sitbon и др.

(145) сравнили в плацебо-не-контролируемом исследовании выживаемость ИЛАГ в функциональном классе III, леченых босентаном с историческими данными подобных пациентов, леченых эпопростенолом. Начальные характеристики 139 пациентов, леченых босентаном, и 346 пациентов, леченых эпопростенолом показали, что когорта эпопростенола имела более тяжелую болезнь. Оценка выживаемости Kaplan-Meier после 1 и 2 года составляли 97% и 91 %, соответственно, в когорте босентана и 91 % и 84 % в когорте эпопростенола. Терапия босентаном была также оценена Galie и др. (146) в мультицентровом двойном слепом рандомизированном и плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с функциональным классом III

синдрома Eisenmenger (исследование BREATHE-5 [Tracleer (Bosentan) in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension Related to Eisenmenger Physiology]). Пятьдесят четыре пациента были рандомизированы 2:1 к босентану против плацебо на 16 недель. Босентан не ухудшал кислородную насыщенность и, по сравнению с плацебо, босентан уменьшал легочный сосудистый индекс сопротивления, уменьшал mPAP и увеличивал толерантность к физической нагрузке. Четыре пациента выбыли из-за неблагоприятных событий, 2 (5%) в группе босентана и 2 (12%) в группе плацебо. Плацебо-не-контролируемые исследования босентана показывают клиническое улучшение у пациентов с ВИЧ и ЛАГ, в то время как предварительные данные показывают пользу для пациентов с неоперабeльной CTEPH и ранней стадией болезни (147, 148). Босентан был также недавно оценен в популяции с мягкой симптоматикой или с функциональным классом II (149). В этом исследовании 168 пациентов с ЛАГ (ИЛАГ, СЛАГ, ЛАГ, связанная с болезнью соединительной ткани, использованием анорексигена, ВИЧ, ВПС) со средним 6МПТ перед исследованием 435 м были рандомизированы к босертану или плацебо в течение 26 недель. Было существенное улучшение в одной первичной конечной точке (изменение) PVR, но не в другой (изменения теста 6МПТ). Было улучшение вторичной конечной точки – времени клинического ухудшения. Профиль неблагоприятных случаев с босентаном был подобен предыдущим исследованиям. Босентан в настоящее время широко используется у пациентов с ЛАГ. Закрытые долговременные наблюдения как эффективности так и безопасности продолжаются. FDA требует, чтобы тесты функции печени проверялись ежемесячно, а гематокрит должен проверяться каждые 3 месяца. В добавок к возможности гепатотоксичности возможны другие побочные эффекты, включая анемию и отёки. Гормональные методы регулирования рождаемости могут быть менее эффективный с параллельным приемом босентана, рекомендуются методы барьерной контрацепции. Это особенно важно, потому что босентан потенциально тератогенен. Есть опасность, что антагонисты эндотелина как класс могут вызвать атрофию яичка и мужское бесплодие. Молодым мужчинам надо сообщать о такой возможности до приема этих препаратов.

7.10. Sitaxsentan Sitaxsentan является более селективным для ЕТА рецептора. В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании (STRIDE-1 [Sitaxsentan to Relieve Impaired Exercise]) 178 пациентов с функциональным классом II NYHA с ИЛАГ, ЛАГ, связанной с болезнью соединительной ткани, или ЛАГ, связанной с врожденными системно-легочными шунтами, были одинаково рандомизированы к плацебо, sitaxsentan 100 мг, или sitaxsentan 300 мг перорально однакратно ежедневно. Sitaxsentan улучшал толерантность к физической нагрузке, как это было оценено тестом 6МПТ, и функциональный класс после 12 недель лечения. Степень отклонения функции печени была более благоприятна для дозы 100 мг, то есть, уровень повышения аминотрансфераз (больше чем 3× нормального), который полностью охватывал все случаи, был 3% для группы плацебо, 0% для группы 100 мг, и 10% для группы 300 мг. В более раннем пилотном исследовании sitaxsentan был связан с фатальным гепатитом, когда использовался в более высоких дозах (150). Наиболее часто сообщаемым лабораторным неблагоприятным случаем было увеличение международного нормализованного отношения или протромбинового времени, связанное с ингибиторным эффектом sitaxsentan на CYP2C9 P450 фермент, главный печеночный фермент, вовлеченный в метаболизм варфарина. Исследование STRIDE-2 рандомизировало 247 пациентов с ЛАГ (245 было пролечено) (с ИЛАГ, или ЛАГ, связанная с болезнью соединительной ткани или ВПС) к ослепленному плацебо (n=62), ослепленному sitaxsentan 50 мг (n=62) или 100 мг (n=61), или плацебо-не-контролируемому босентану (n=60) (151). За 18 недель пациенты, принимающие sitaxsentan 100 мг, имели увеличенный тест 6МПТ по сравнению с группой плацебо (31.4 м, p=0.03) и улучшенный функциональный класс (p=0.04). С вычитанием из плацебо лечебный эффект для sitaxsentan 50 мг был 24.2 м (p=0.07) и для плацебо-не-контролируемого босентана 29.5 м (p=0.05). Уровень повышенных печеночных трансаминаз (верхний предел больше чем в 3 раза от нормального) был 6% для плацебо, 5% для sitaxsentan 50 мг, 3% для sitaxsentan 100 мг и 11% для босентана. Sitaxsentan в настоящее время одобрен в Европейском Союзе, Канаде и Австралия, но не в Соединенных Штатах.

7.11. Ambrisentan Ambrisentan - относительно селективный антагонист рецептора ЕТА. Фаза 2 доза-ранжированного исследования оценило эффективность и безопасность 4 доз ambrisentan у пациентов с ЛАГ (152). В этом двойном слепом исследовании 64 пациента с ИЛАГ или ЛАГ, связанной с болезнью соединительной ткани, использованием анорексигена или ВИЧ-инфекцией, были рандомизированы к приему различных доз

ambrisentan (1, 2.5, 5, или 10 мг) однократно ежедневно в течение 12 недель. Тест 6МПТ (плюс 36.1 м., p=0.0001) улучшался от начального после ambrisentan, с похожим увеличением для каждой дозовой группы (ранжирование плюс 33.9 к плюс 38.1 м). Неблагоприятные события были вобщем не связаны с дозой, включая уровень повышения сывороточных аминотрансфераз больше чем в 3 раза от верхнего предела нормы (частота 3.1 %). Два основных III фазовых клинических исследования ambrisentan при ЛАГ были закончены, в них было рандомизировано 202 и 192 пациента с ЛАГ соответственно с плацебо или ambrisentan. Дозы 5 и 10 мг ambrisentan сравнивались с плацебо в исследовании ARIES (Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomized, DoubleBlind, Placebo-Controlled, Multicenter, Efficacy Study)-1, и дозы 2.5 и 5 мг ambrisentan были сравнены с плацебо в ARIES-2 (153). После 12 недель было улучшение в первичной конечной точке - тест 6 МПТ – в обоих исследованиях. Средние изменения в тесте 6МПТ в ARIES-1 были плюс 22.8 м и плюс 43.6 м для 5 мг и 10 мг дозы, соответственно, и минус 7.8 м в группе плацебо. В ARIES-2 это было плюс 22.2 м и плюс 49.4 м для 2.5 мг и 5 мг, соответственно, и минус 10.1 м в группе плацебо. Вторичная конечная точка – время клинического ухудшения - было улучшено с активной терапией в ARIES-2. Ambrisentan был одобрен FDA в июне 2007 для пациентов с ЛАГ с симптомами функционального класса II и III. Антагонисты рецепторов эндотелина как класс имеют потенциал для повреждения печени и являются тератогенными. Частота повышения трансаминаз в 1 год составляла 2.8% в клинических испытаниях. Необходим ежемесячный контроль функциональных печеночных тестов, ежемесячный тест на беременность в женщин детородного возраста и периодические измерения гемоглобина. Другие потенциальные побочные эффекты включают отёк нижних конечностей, который является более частым (29%) и тяжелым у пациентов старше 65 лет, и заложенность носа (154). Предосторожности относительно контрацепции и атрофии яичка подобны босентану.

7.12. Ингибиторы фосфодиэстеразы Как обсуждено в Разделе 3, вазодилататорный эффект NO зависит от его способности увеличить и удержать концентрацию cGMP в сосудистой гладкой мускулатуре. NO активизирует гианилатциклазу, которая увеличивает продукцию cGMP. Циклическая GMP вызывает вазорелаксацию, но ее эффект является непродолжительным из-за быстрого разрушения cGMP посредством PDEs. PDE-5 гидролизирует cAMP и cGMP, ограничивая их внутриклеточную передачу. Ингибиторы PDE-5, такие как sildenafil и tadalafil, как можно было бы ожидать, увеличивают или продлевают эти вазодилататорные (и возможно антипролиферативные) эффекты циклических нуклеотидов.

7.13. Sildenafil Sildenafil - специфический ингибитор PDE5, который был использован ранее для лечения эректильной дисфункции. Исследование SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension) было рандомизированным двойным слепым плацебоконтролируемым испытанием, которое назначало 278 пациентам с ЛАГ (также ИЛАГ или ЛАГ, связанной с болезнью соединительной ткани или с восстановленными врожденными системно-легочными шунтами) плацебо или sildenafil (20, 40, или 80 мг) перорально 3 раза ежедневно в течение 12 недель (155). Тест 6МПТ увеличился (в среднем, с плацебо-корректированным лечением) от начального во всех sildenafil группах на 45, 46, и 50 м для 20-, 40-, и 80 мг дозы sildenafil, соответственно (p<0.001 для всех сравнений). Это, кажется, было полностью связано с улучшением из-за с активной терапии, так как были небольшие изменения в тесте 6МПТ в группе плацебо. Все sildenafil дозы уменьшали mPAP и улучшали функциональный класс. Частота клинического ухудшения не отличалась значительно между пациентами, леченными sildenafil, против плацебо. Долговременные данные (доступные только в дозе 80 мг 3 раза ежедневно) у 222 пациентов, заканчивающие 1 год монотерапии sildenafil, показали устойчивое улучшение от начального теста 6 МПТ (51 м). FDA-одобренная доза sildenafil у пациентов с ЛАГ 20 мг, которую назначают перорально 3 раза ежедневно. Побочные эффекты включают головную боль, гиперемию, расстройство желудка и носовые кровотечения. Было значительное обсуждение относительно того, могли ли бы более высокие дозы дать дополнительную пользу для гемодинамики, но такие дозы назначаются не по одобренным показаниям (156).

7.14. Tadalafil Другой дольше действующий ингибитор PDE, tadalafil, в настоящее время проходит клинические исследования.

Как sildenafil, tadalafil был одобрен ранее FDA для лечения эректильной дисфункции. Однако, это требует дополнительных исследований у пациентов с ЛАГ.

7.15. Комплексная терапия Учитывая направленность действия лекарств на различные патологические процессы, терапия комбинацией – привлекательный теоретический выбор при ЛАГ, так же, как при систолической дисфункции ЛЖ. Цель комплексной терапии должна состоять в том, чтобы максимизировать эффективность, минимизируя токсичность. Безопасность и эффективность комплексной терапии ЛАГ является предметом активных исследований. До настоящего времени есть 3 небольшие плацебо контролируемые исследования комбинационной терапии. Одно изучает пациентов с ИЛАГ или с ЛАГ, связанной с болезнью соединительной ткани, с функциональным классом III или IV, которые начинали лечение с внутривенного эпопростенола и были рандомизированы к босентану или плацебо (157). Это маленькое маломощное исследование было не в состоянии продемонстрировать пользу комбинационной терапии. Позже ингаляционный илопрост был изучен у пациентов, которые оставались симптомными (NYHA функциональный класс III или IV), принимая постоянно босентан в течение по крайней мере 3 месяцев (158). В этом мультицентровом плацебо контролируемом рандомизированном исследовании 67 пациентов с ЛАГ (94% NYHA функциональный класс III, средний первоначальный 6МПТ 355 м) были рандомизированы к ингаляционному илопросту (5 мкг, 6 - 9 раз в день) или плацебо. После 12 недель постингаляционный тест 6МПТ улучшился на 30 м в группе илопроста и на 4 м в группе плацебо, при коррекции плацебо различия плюс 26 м (p=0.051). Было также улучшение функционального класса NYHA(p=0.002), времени клинического ухудшения (p=0.022) и постингаляционных mPAP (p<0.001) и PVR (p<0.001). Однако, исследование с подобным дизайном было закончено рано из-за анализа бесполезности (159). Первичная конечная точка (изменение теста 6МПТ) улучшилась на 1 м в группе плацебо, но уменьшилась на 9 м в группе илопроста. Ни одна из вторичных конечных точек, включая функциональный класс, максимальное потребление кислорода и время клинического ухудшения, не отличались между группами. В последнем исследовании, дополнение sildenafil (целевая доза 80 мг 3 раза ежедневно) или плацебо были оценены у 267 пациентов ЛАГ, которые оставались симптомными с тестом 6МПТ 100 - 450 м, в то время как были на постоянной дозе внутривенного эпопростенола в течение по крайней мере 3 месяцев (160). Пациенты, получающие sildenafil, при плацебо коррекции улучшили тест 6МПТ на 28.8 м (p=0.0002) за 16 недель, так же как увеличили mPAP, сердечный выброс, и время клинического ухудшения. Несколько меньшие, плацебо-не-контролируемые наблюдательные исследования показали пользу комбинационной терапии. Многочисленные рандомизированные контролируемые исследования комбинационной терапии продолжаются в настоящее время и, соответственно, изучают безопасность и эффективность комбинационной терапии.

7.16. Ограничения клинических исследований легочной артериальной гипертензии В то время как лекарства изученные в клинических испытаниях, рассмотренных выше, представляют достижения в лечении пациентов ЛАГ, много пациентов все еще остаются симптомными, с неоптимальным качеством жизни и нарушенной гемодинамикой, несмотря на лечение. За исключением блокаторов кальциевых каналов у пациентов с я вным ответом, большинство методов лечения уменьшает РАР на 10% - 20%. Недавний метаанализ 16 рандомизированных исследований ЛАГ показал следующее: 1) незначащее уменьшение смертности от всех-причин (относительный риск 0.70, 95% доверительный интервал: 0.41- 1.22); 2) значащее улучшение толерантности к физической нагрузке, что оценено тестом 6МПТ 42.6 м (95% доверительный интервал: 27.8 - 57.8 м); и 3) улучшение одышки по крайней мере на 1 функциональный класс (относительный риск 1.83, 95% доверительный интервал: 1.26 - 2.66) (161). Надо отметить, что с одним исключением эти исследования продолжались 8 - 16 недель. Ни одно исследование не было настолько мощным, чтобы обнаружить пользу выживаемости. Более поздний метаанализ 21 рандомизированного контролируемого исследования (3140 пациентов с ЛАГ), опубликованный в октябре 2008 г., сообщил об увеличении расстояния 6МПТ и 43% снижении смертности у пациентов, которые получали специфическую ЛАГ-терапию против пациентов, рандомизированных к плацебо (161a). Вдобавок, роль ЛАГ-специфической терапии в определенных подгруппах не была соответственно изучена. Например, мета-анализ 10 рандомизированных контролируемых исследований пациентов с ЛАГ, ассоцированной со склеродермным спектром болезней, на пероральнлй терапии не смог продемонстрировать повышение толерантности к физической нагрузке в этой подгруппе

(162). Интересно, что это противоречит исследованию с эпопростенолом, выполненному специально в популяции со спектром склеродермных болезней, которое продемонстрировало самое большое увеличение теста 6МПТ, о котором когда-либо сообщали в клинических исследованиях ЛАГ (117).

7.17. Обсуждение стоимости Клинические исследования ЛАГ не включали анализа соотношения стоимость/польза, сохранения срока жизни с поправкой на качество, или числа пролеченных больных на одного излеченного. ЛАГ-специфическая терапия дорогая. Приблизительная ежегодная стоимость sildenafil составляет 12 761 $, босентана - 55 890 $, ambrisentan - 56 736 $, и iloprost - 92 146 $. Поскольку дозирование индивидуализировано и количество используемого препарата зависит от веса пациента, стоимость epoprostenol и treprostinil значительно варьирует от пациента пациенту. Для пациента весом 70 кг с наиболее низкой дозировкой ежегодная стоимость эпопростенола составляет 33 153 $, а treprostinil 97 615 $. Эти затраты могут быть намного выше для тучных пациентов и в более высоких дозах (163).

7.18. Инвазивные методы лечения Несмотря на достижения в лечении ЛАГ, многие пациенты испытывают прогрессирующее функциональное ухудшение, в значительной степени связанное с развитием правосердечной недостаточности. Для таких пациентов должны рассматриваться интевенционные и хирургические варианты лечения, включая предсердную септостомию и легочную или комбинированную сердечно-легочную трансплантацию. Пациентам с ЛГ, вызванной хронической легочной тромбоэмболией, может быть полезна хирургическая тромбоэндартерэктомия. Появилась масса клинических данных, помогающих использовать эти стратегии, и недавно изданы обзоры их роли в терапии пациентов с ЛАГ (164-166). Другие хирургические подходы, такие как правожелудочковое вспомогательное кровообращение, исследуются.

7.19. Предсердная септостомия Поскольку правосердечная функция ухудшается в ответ на продолжающуюся тяжелую ЛАГ, пациенты испытывают прогрессируюшую одышку, асцит, отёки, и могут быть пресинкоп или обморок. Предсердная септостомия создает право-левый межпредсердный шунт, уменьшая правосердечное давление наполнения и улучшая правосердечную функцию и левосердечное наполнение. В то время как созданный шунт уменьшает системную артериальную кислородную насыщенность, ожидается, что улучшенная сердечный выброс приведет к повсеместному увеличению системной кислородной доставки. В нескольких описанных случаях сообщили о гемодинамическом и клиническом улучшении после процедуры (167-169). Увеличенный сердечный выброс, похоже, основная гемодинамическая польза; степень увеличения колеблется от 15% и почти до 60%. Сообщают также об улучшении функционального класса NYHA и теста 6МПТ (169). Необходимая эффективность септостомии для направления на трансплантацию, как сообщают, колеблется от 30% до 40% (167,168). Послеоперационная летальность, основанная на рядя исследований, высока, в среднем 15% (хотя колеблется от 5% до 50% в различных центрах). Эта смертность, несомненно, определяется тяжестью ЛАГ и правосердечной недостаточностью пациентов, подвергающихся процедуре. В то же самое время, эта смертность явно способствует практике применения процедуры для критически больных пациентов. В пределах этой группы, пациенты пожилого возраста, с почечной дисфункцией, и с наиболее тяжелыми расстройствами гемодинамики и состояния системной кислородной насыщенности составляют самый большой процедурный риск. Предсердная септостомия может быть выполнена или лезвием или градуируемой баллонной дилатацией, которые были описаны ранее. Недавно сообщили о полезности управляемого септостомического устройства (170) и использования внутрисердечной эхокардиографии для определения местоположения септостомии (171). Продолжающийся достижения могут привести к улучшенным результатам в будущем. В настоящее время предсердная септостомия рекомендуется пациентам с тяжелой ЛАГ и тяжелой правосердечной недостаточностью, несмотря на максимальную медикаментозную терапия, включая оптимизированные ЛАГ-специфические препараты и инотропы. Действительно, показания представляются очень узкими, и идентификация соответствующих пациентов требует опыта и обсуждения. Цели процедуры смягчение симптомов и восстановление клинической стабильности, пока трансплантация не может быть выполнена. Предсердная септостомия должна выполняться только опытными операторами в центрах с возможностями помощи таким критически больным пациентам. Процедура должна быть рассмотрена до

гемодинамической компрометации и дисфункции органов-мишеней слишком далеко продвинутой.

7.20. Легочная и комбинированная сердечно-легочная трансплантация Трансплантация легких является терапией выбора для пациентов с конечной стадией легочной болезни за последние 25 лет. В настоящее время приблизительно 4% (приблизительно 1 700) взрослых пациентов с первичной (т.е. ЛАГ – основное заболевание) ЛАГ подвергаются трансплантации одного легкого (SLTx), двух легких (DLTx) и сердца и легких (HLTx) ежегодно во всем мире (172). В то время как пациенты с ЛАГ, подвергающиеся трансплантации, сталкиваются с увеличением операционной летальности, их долговременные результаты сопоставимы с пациентами с другими первичными признаками (172). Международное Общество Регистрации Пересадки сердца и Легкого сообщает 1-, 3-, 5-, и 10-летнюю выживаемость 66 %, 57 %, 47 %, и 27 %, соответственно, у пациентов с ЛАГ, подвергнувшихся трансплантации. При сравнении выживаемость всех трансплантированных пациентов составляла 78%, 61%, 49%, и 25% в этих соответствующих пунктах времени (172 173). Нет никакого соглашения по оптимальному типу трансплантации для пациентов с ЛАГ. В то время как приемлемые результаты были продемонстрированы с SLTx, много центров предпочитают DLTx для ограничения реперфузионного повреждения в донорском легком, как сообщают, у пациентов с ЛАГ, подвергающихся SLTx (174). Решение выполнить HLTx у пациентов с ЛАГ основано на тяжести сердечной декомпенсации. Комбинированная процедура, вообще, зарезервирована для пациентов с тяжелой правосердечной недостаточностью, особенно когда пациент стал зависеть от инотропной поддержки. Комбинированная сердечная и легочная трансплантация также часто требуется пациентам с ЛАГ при наличии комплексного ВПС, хотя в некоторых случаях может быть выполнена SLTx или DLTx с одновременной пластикой врожденной сердечной аномалии (175). Кроме того, пациентов с ЛГ и сопутствующей продвинутой левосердечной болезнью можно рассмотреть для HLTx. Наконец, когда ЛАГ не первичное показание для трансплантации легкого, наличие вторичной ЛГ и её осложнений может так же воздействовать на выбор типа трансплантации. Выбор процедуры поэтому зависит от особенностей пациента, так же как от желания оптимально использовать органы донора, легкости (или трудности) каждой хирургической процедуры, и предпочтения данного центра. Трансплантация, как возможный терапевтический выбор, должна быть обсуждена с пациентами с ЛАГ при установке диагноза. Должны быть обсуждены выбор времени направления, выбор метода и доступность органа. Пациенты, которые в любом случае являются хорошими кандидатами на трансплантацию должны, быть направлены, только когда они имеют недопустимый ответ на терапию ЛАГ. В конкретном пациенте используется схема установления приоритетов United Network for Organ Sharing, пациентам с ЛАГ можно назначить пересадку легкого по баллам ниже, чем пациентам с другими частыми диагнозами, такими как легочный фиброз. Кроме того, определение у пациента IV функционального класса, как это ни парадоксально, понижает баллы пациента (определение более плохого пери- и посттрансплантационного прогнозов у этих пациентов). Торакальный комитет United Network for Organ Sharing постоянно проверяет и пересматривает этот процесс. Обоснование для отказа, основанное на определенных гемодинамических критериях, стало возможным для пациентов с ЛАГ. Обсуждается пересмотр балльной системы на предмет включения изменений билирубина и креатинина. Бывает, что пациент, оцененный как кандидат на трансплантацию, подвергается агрессивной терапии для поддержки сердечной функции, и улучшается состояние настолько, что комбинированная трансплантация сердца и легких уже не требуется.

7.21. Легочная тромбоэндартерэктомия Пациенты с подозреваемой ЛАГ должны подвергнуться оценке на предмет CTEPH. Как обсуждено в предыдущем тексте, скрининговый инструмент выбора для CTEPH – перфузионное сканирование. Если определена CTEPH, должна быть выполнена пульмоангиограмма. Пациенты, как полагают, являются кандидатами на легочную тромбоэндартерэктомию (PTE), если они имеют хирургически доступную болезнь и имеют приемлемый хирургический риск. Цель PTE состоит в том, чтобы удалить достаточный материал из легочных артерий, чтобы существенно понизить PVR и улучшить сердечный выброс. Диагностическая оценка пациентов с CTEPH, хирургическая техника, и результаты были рассмотрены недавно (104). Эта сложная и спасательная терапия лучше всего выполняется в больших центрах, так как уровень знаний и опыта и требуемые системы поддержки недоступны для большинства больниц.

7.22. Правожелудочковое вспомогательное кровообращение Развитие рефрактерной правосердечной недостаточности предвещает тяжелый прогноз у пациентов с ЛАГ. Лево- и бивентрикулярное вспомогательное кровообращение оказалось эффективным в поддержке пациентов с тяжелой лево- и бивентрикулярной недостаточностью. Доклинические исследования показали использование правожелудочкового вспомогательного кровообращения (RVAD) в модели ЛГ (176). В то время как увеличивается поток литературы, демонстрирующей полезность RVAD у пациентов с острой послеоперационной недостаточностью ПЖ, часто в присутствии ЛГ, его полезность у пациентов с ЛАГ не была пока еще проверена.

7.23. Алгоритм лечения Оптимальная терапия для пациента должна быть строго индивидуализирована. Необходимо принять во внимание много факторов, включая: тяжесть болезни, пути введения, побочные эффекты, сопутствующие болезни, цели лечения и предпочтение клинициста. Алгоритм терапии ЛАГ представлен на рисунке 6 (99).

Рисунок 6. Алгоритм лечения ЛАГ. Второстепенные методы лечения включают антикоагуляцию варфарином, которая рекомендуется у всех пациентов с ИЛАГ, если нет противопоказаний. Диуретики используются для лечения правосердечной недостаточности. Кислородом рекомендуется поддерживать кислородную насыщенность больше 90%. *Острое вазодилататорное тестирование должно быть выполнено у всех пациентлв с ИЛАГ, которые могут быть потенциальными кандидатами на долгосрочную терапию блокаторами кальциевых каналов (БКК). У пациентов с ЛАГ из-за причин, кроме ИЛАГ, очень низкий процент долгосрочного ответа на пероральные БКК, и ценность острого вазодилататорного тестирования у таких пациентов должна быть индивидуализирована. Пациенты ИЛАГ, у которых терапию БКК не рассмотривают, такие как с правосердечной недостаточностью или с гемодинамической нестабильностью, не должны подвергаться острому вазодилататорному тестированию. †БКК показаны только для пациентов, у которых есть положительный острый вазодилататорный ответ, и такие пациенты должны тщательно набдюдаться и для безопасности и для эффективности. ‡ У пациентов, которые не имели положительного ответа на острое вазодилататорное тестирование и имеют низкий риск, основанный на клинической оценке (Таблица 2), пероральная терапия с ERA или PDE-5I должна быть первой линией рекомендуемой терапии. Если пероральная терапия не является соответствующей, другая оерапия должна быть основана на профиле пациента и побочных эффектах и риске каждой терапии. §Для пациентов, которые имеют высокий риск, основанный на клинической оценке (Таблица 2), первой линией непрерывной внутривенной (в/в) терапии должны быть prostacyclin (epoprostenol или treprostinil). Если пациент не является кандидатом на непрерывную в/в терапию, другие методы лечения должны быть основаны на профиле пациента и побочных эффектах и риске каждой терапии. Epoprostenol улучшает толерантность к физической нагрузке, гемодинамику и выживаемость при ИЛАГ и является привилегированным выбором терапии для наиболее критически больных пациентов. Хотя это дорогой и трудный в управлении лечением препарат, epoprostenol - единственная терапия для ЛАГ, которая, как показано, продлевает выживаемость. Treprostinil можно назначать или через непрерывно в/в или подкожно (SC). Iloprost – аналог простациклина, назначаемый в виде ингаляций аэрозольным устройством 6 раз ежедневно. Антагонисты рецепторов эндотелина пероральные методы лечения, которые улучшают переносимость нагрузки при ЛАГ. Тесты функции печени должны проверяться неопределенно долго ежемесячно. Ингибиторы Phosphodiesterase также улучшают переносимость нагрузки. Комбинированную терапию нужно рассматривать, когда пациенты не отвечают соответственно на начальную монотерапию (Таблица 8).

II Выбор времени для трансплантации легкого и/или предсердной септостомии является проблемным (недоказанным) и показан для пациентов, которые прогрессируют несмотря на оптимальное лечение.

8. Переоценка пациентов в течение длительного времени: как наблюдать за пациентами при лечении В то время как недавно были созданы руководящие принципы для диагноза и начальной терапии, ощущалась нехватка руководства по переоценке пациентов в течение длительного времени. Почти все рандомизированные клинические исследования, изучающие методы лечения ЛАГ до настоящего времени, являются краткосрочными, обычно 12 - 16 недель по продолжительности. Кроме того, долгосрочные исследования,

опубликованные до настоящего времени, обычно представлены одноцентровыми исследованиямиа, без плацебо или контрольной групп, что мешает их обобщить. Немаловажно, что лечение ЛАГ это быстро развивающаяся область, пополняющаяся новой информации и новыми методами лечения, которые препятствуют созданию последовательных руководящих принципов, обрисовывающих в общих чертах непрерывную оценку в течение длительного срока. Сложность болезни и прогрессирование ЛАГ требуют руководства, обрисовывающего в общих чертах долговременные лечебные рекомендации. Хотя методы лечения, которые были одобрены, до настоящего времени были эффективны в улучшении качества жизни и прогноза в различной степени, клинический опыт показал, что некоторые пациенты прогрессивно ухудшаются, несмотря на лечение, в то время как другие после начального улучшения ухудшаются. Кроме того, долговременные исследования эпопростенола показали важность тщательного раннего наблюдения, начиная с пациентов, которые остаются в функциональном классе III или IV несмотря на терапию, имеют плохой прогноз и должны быть рассмотрены для трансплантации легкого (77,78). Важные прогностические показатели, как до лечения, так и во время лечения были рассмотрены в Разделе 5 этого документа. Они включают, WHO функциональный класс, толерантность к физической нагрузке (тест 6МПТ или CPET) и эхокардиографические и гемодинамические параметры. Появляются новые данные относительно прогностического значения BNP. Консенсусные рекомендации по частоте и степени продолжительности наблюдения пациента с ЛАГ показан в Таблице 8. Комбинация препаратов различных классов для лечения пациентов с ЛАГ, которые остаются симптомными и не достигают цели лечения - область активного исследования. Ограниченные данные рандомизированных контролируемых исследований полагают, что результаты лучше, когда используется несколько препаратов у таких пациентов, а большие рандомизированные контролируемые исследования, обратившиеся к этой проблеме продолжаются. Добавление антагонистов рецепторов эндотелина, ингибитора PDE-5, или простаноида можно также рассматривать вне границ исследования. Если пациент улучшается после дополнительного препарата, то неясно начальный препарат должен быть продолжен или прекращен.

Таблица 8. Долговременная оценка пациентов с ЛАГ* Течение болезни Осмотр Функциональный Класс 6MПТ Эхокардиография Гемодинамика BNP Лечение терапия Частота оценки Оценка ФК 6MПТ Эхокардиограмма § BNP II RHC

Стабильное; нет увеличения симптомов и/или декомпенсации Нет признаков правосердечной недостаточности I/II Больше 400 м ПЖ размеры/функция нормальные RAP нормальное СИ нормальный Околонормальный/остающийся стабильный или уменьшенный Пероральная терапия

Нестабильное; увеличение симптомов и/или декомпенсация Признаки правосердечной недостаточности IV† меньше 300 м расширение/дисфункция ПЖ RAP высокое СИ низкий Повышенный/увеличивается Внутривенный простациклин и/или комбинационная

Q 3 - 6 месяцев ‡ Каждое посещение клиники Каждое посещение клиники Q 12 месяцев или в зависимости от центра В зависимости от центра Клиническое ухудшение и в зависимости от центра

Q 1 - 3 месяца Каждое посещение клиники Каждое посещение клиники Q 6 - 12 месяцев или в зависимости от центра В зависимости от центра Q 6 - 12 месяцев или клиническое ухудшение

*Пациенты группы высокого риска, надо рассмотреть направление в специализированный центр ЛГ для применения продвинутых методов лечения, клинических испытаний, и/или трансплантации легких. †Частота оценки для пациентов с ФК III и/или 6MПТ между 300 - 400 м зависит от сочетания отдельных оценок других клинических и объективных перечисленных особенностей. ‡ Для пациентов, которые остаются стабильными на установленной терапии, последующие оценки могут быть выполнены врачом (-ами) или специлизированными центрами ЛГ. §Эхокардиографическое измерение PASP, настоятельно советуется не полагаться на его оценку как на единственный параметр принятия терапевтического решения. IIПолезность последовательных уровней BNP для управления отдельных пациентов не была установлена.

BNP обозначает мозговой натрийуретический пептид; СИ, сердечный индекс; ФК, функциональный класс; MПT, минутный прогулочный тест; ЛАГ, легочная артериальная гипертензия; Q, каждый; RAP, правопредсердное давление; RHC, правосердечное зондирование; и ПЖ, правый желудочек .

8.1. Роль медсестер в лечении пациентов с легочной артериальной гипертензией в специализированных центрах

Наше мнение, что медсестры обеспечивают решающую связь между врачом (-ами) и пациентом во всех специализированных центрах ЛАГ. Во-первых, компетентное медсестринское обучение пациента, сортировка и медицинская оценка необходимы, чтобы обслуживать пациентами с ЛАГ, у которых не только есть сложная болезнь, но также и потребность в сложных методах лечения, таких как внутривенные или подкожные простаноиды. Частые телефонные звонки необходимы при начале лечения, после эпизода декомпенсации, и для периодической оценки лечения. Крайне важно для пациентов, чтобы они имели представление о лечении их болезни и были проинструктированы о помощи медсестер в случае клинических проблем. Это лучше всего достигается, когда пациентам дают определенные инструкции, знакомят с сестринским персоналом, и объясняют суть болезни и план болезни. Медсестры также оказывают эмоциональную поддержку пациентам и их семьям, особенно во время начального периода постановки диагноза или в стадии обострения болезни. Они обучают пациентов при развитии болезни и отвечают на вопросы относительно различных методов лечения или проблем воздействия ЛАГ на активность ежедневного проживания. Кроме того, медсестры часто одни у пациентов и их семьи отворачиваются от помощи и от проведения через страховые компании и от финансовых проблем лечения ЛАГ. Действительно, одна из особенностей, которые отмечают группу специализированных центров ЛАГ компетентность и заботливость сестринского персонала, отмечаемых при контакте с пациентами с ЛАГ (Таблица 9). Надо добавить, специальность фармацевта, которую получают многие медсестер и фармацевты, участвующие в лечении ЛАГ, играет ключевую роль при обучении пациентов методам лечения.

Таблица 9. Роль Медсестер в лечении пациентов С ЛАГ в специализированных центрах Клинические показатели После начала в/в простациклина Хронический в/в простациклин После начала комбинированной терапии После начала перорального режима После выписки из больницы при декомпенсации ЛАГ

Частота или очередность телефона/ лечение 1 – 2 недели - еженедельно до титрованной дозы /стабилизации симпомов Q 1 - 2 месяца и prn Q 2 - 4 недели и/или prn Q 1 - 2 месяца и/или prn Q дни - 1 неделя в течение 1 - 2 недель

в/вобозначает внутривенный; ЛАГ, легочная артериальная гипертензия; prn, как необходимо; и Q, каждый.

9. Нелегочная артериальная гипертензия в группе легочных гипертензий В то время как, недавние данные указывают на увеличение числа пациентов с WHO группой 1 ЛАГ (1), число пациентов с ЛГ, связанной с хронической левосердечной болезнью (WHO группа 2) или хроническими гипоксическими состояниями (WHO группа 3) намного больше. Общепринято, что такие пациенты требуют оптимизации терапии, направленной на их основное заболевание (уменьшающие сердечную недостаточность вмешательства у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, например). Однако, весьма не редко даже после такой оптимизации клинически значащая ЛГ остается. Подгруппа пациентов может быть описана, как имеющая ЛГ “непропорционально” состоянию их основной болезни. Примеры включают пациентов с умеренной степенью обструктивной болезни легких или левосердечной болезни, которые тем не менее проявляются тяжелой ЛГ. Некоторые думают, что у этих пациентов такая форма ЛАГ, которая может требовать терапии ЛАГ-специфическими препаратами. К сожалению, есть относительно немного доступных данных, чтобы принять решение относительно использования ЛАГ-специфических методов лечения для этих пациентов. Другие группы, в которых использование этих методов лечения спорно, включают пациентов с CTEPH и с ЛГ после множества сердечных хирургических процедур. Этот раздел исследует диагностические и терапевтические приложения в этих группах пациентов.

9.1. WHO группа 2: Легочная венозная гипертензия 9.1.1. Систолическая сердечная недостаточность и легочная гипертензия Несмотря на существенные достижения в лечении пациентов с систолической сердечной недостаточностью нейрогормональными модуляторами, включая ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, бетаблокаторы и спироналактон, заболеваемость и смертность среди пациентов с продвинутой сердечной недостаточностью остается высокой (177). Развитие ЛГ, которая обычно прогрессирует до повреждения функции ПЖ, обозначает прогрессирование болезни и плохой прогноз (5). PH в сочетании с левосердечной недостаточностью обычно проявляется первоначально как легочная венозная гипертензия. Через какое-то время, частично как адаптивный механизм против отека легких, может последовать увеличение легочного артериального сопротивления.

Хотя оптимизация нейрогормональными антагонистами остается основной в лечении пациентов с систолической сердечной недостаточностью, предпринимались попытки лечить ЛАГ по принципам, используемым при лечении идиопатической ЛАГ. Исследование FIRST (Flolan International Randomized Survival Trial) зарегистрировало 471 пациента с продвинутой сердечной недостаточностью для получения непрерывной инфузии эпопростенола плюс стандартная терапия или только стандартной терапии (178). Хотя гемодинамическое улучшение было замечено среди пациентов, получающих эпопростенол с увеличением СИ и уменьшением PCWP и PVR, исследование было закончено раньше из-за сильной тенденции к увеличению смертности у пациентов, получающих эпопростенол. Некоторые объяснения включали долговременное пагубное влияние системной вазодилатации на систолическую сердечную недостаточность и возможные опасные эффекты эпопростенола среди пациентов с ишемией. Основываясь на результатах этого исследования, хроническое использование эпопростенола у пациентов с систолической сердечной недостаточностью противопоказано. В то время как другой простаноид, проверенный у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, ингаляционный илопрост, такие пациенты могут применять (179). Исследователи сообщили о улучшении гемодинамики при кратковременном использовании илопроста у кандидатов на трансплантацию сердца с увеличением РАР. Было продемонстрировано существенное уменьшения mPAP и PVR. Уровень эндотелина (ЕТ)-1 также увеличивается при хронической сердечной недостаточности подобно увеличению активности некоторых других нейрогормональных систем (180). Исследование кратковременного гемодинамического эффекта антагонистов рецептора эндотелина (ERAs) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью было первоначально обнадеживающим. 2-недельная терапия с неселективным ERA босентаном у 36 пациентов с симптомной сердечной недостаточностью несмотря на лечение в стандартном режиме привело к снижению и системного давления и легочного давления и к увеличению сердечного выброса (181). Эти обнадеживающие результаты вызвали долговременные рандомизированные исследования. В исследовании REACH-1 (Research on Endothelin Antagonists in Chronic Heart Failure) 370 пациентов с продвинутой сердкчной недостаточностью (NYHA функциональный класс IIIB/IV) получали босентан или плацебо. Однако, это исследование было остановлено преждевременно из-за проблем безопасности, а именно, повышения печеночных трансаминаз, и вопрос возможной долговременной пользы при использовании более низких доз был поднят на основании наблюдения тенденции сокращению связанной с сердечной недостаточностью заболеваемости и смертности среди пациентов, которые получили терапию (182). Исследование ENABLE (Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering Cardiac Events in Heart Failure) зарегистрировало 1600 пациентов и изучало низкие дозы босентана против плацебо (183). Однако, улучшенных результатов не было продемонстрировано между пациентами, принимающими босентан и обычное лечение против одного только обычного лечния. Был увеличенный риск раннего усиления сердечной недостаточности из-за задержки жидкости у пациентов принимающих босентан. Несколько гипотез было высказано относительно отсутствия улучшения при дополнении ERAs у пациентов с сердечной недостаточностью. Одна причина может идти от выбора пациентов. Блокаторы рецепторов эндотелина уменьшают РАР и увеличивают сердечный выброс у пациентов с ИЛАГ (142). Возможно, что добавление ERAs может оказаться выгодным только для пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ЛГ. Действительно, недавнее сообщение описало 5 пациентов, которых считали неподходящими для сердечной трансплантации из-за тяжелой необратимой ЛГ (184). 6-недельное исследование босентана привело к уменьшению PVR, и пациенты стали кандидатами на сердечную трансплантацию, которой они все успешно подверглись. Другое описание случая иллюстрирует пациента, которого рассмотрели для трансплантации легкого и сердца с вторичной бивентрикулярной дисфункцией и тяжелой ЛГ (185). После 3 месяцев терапии босентаном улучшение функции ЛЖ и РАР сделало его кандидатом на трансплантацию обоих легких. Большие исследования необходимы, чтобы определить безопасность и пользу добавления ERAs к в настоящее время используемым нейрогормональным антагонистам у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ЛГ. Два маленьких сообщения продемонстрировали безопасность и гемодинамические эффекты кратковременного использования силденафила у пациентов с застойной сердечной недостаточность. и ЛГ (186, 187). Острое исследование показало, что назначение силденафила улучшило пик VO2, уменьшило наклон VE/VCO2, и вызвало легочную вазодилатацию в покое и при нагрузке у пациентов с сердечной недостаточностью и ЛГ (188). Кроме того, лечение силденафилом в течение 12 недель улучшило толерантность к физической нагрузке и качество жизни у пациентов с систолической сердечной недостаточностью и ЛГ по сравнению с пациентами группы плацебо (189). Долговременное использование ингибиторов PDE-5 у пациентов с сердечной недостаточностью не было исследовано до настоящего времени.

9.1.2. Диастолическая сердечная недостаточность и легочная гипертензия

Диастолическая сердечная недостаточность - клинический синдром, при котором имеются симптомы сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Преобладающей основной структурной патологией при диастолической сердечной недостаточности является концентрическая гипертрофия и/или ремоделирование. Это часто вызывается хроническая перегрузкой давлением, обычно из-за гипертензии. Другие особенности включают нормальный или уменьшенный объем ЛЖ, диастолическую дисфункцию и расширение левого предсердию (190). Эти отклонения ухудшают процесс наполнения левого желудочка, особенно при увеличении частоты сердечных сокращений (то есть, физическая нагрузка или аритмия), приводя к неадекватной работе сердца и клиническим симптомам. Терапевтические стратегии для диастолической сердечной недостаточности включают лечение гипертензии и предотвращение или регресс гипертрофии, которые достигаются главным образом использованием ингибиторов ангиотензин превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина. Необходим строгий контроль объема посредством диуретиков и ограничение натрия. Предотвращение тахиаритмий и контроль частоты сердечных сокращений, чтобы оптимизировать время диастолического заполнения, чаще всего достигается использованием бета-блокаторов и блокаторов каналов кальция. Кроме того, улучшение положительного лузитропного эффекта (улучшение функции диастолического расслабления миокарда) и предотвращение ишемии также обязательно, когда рассматривается стратегия лечения. Нет никаких установленных руководящих принципов для лечения диастолической сердечной недостаточности. Многие пациенты с этим синдромом имеют подобные профили риска, такие как гипертензия, диабет, гипертрофия ЛЖ, фибрилляция предсердий, нарушения дыхания во время сна (SDB) и атеросклероз. Поэтому, некоторые из общих принципов, используемых в лечении систолической сердечной недостаточности, могут быть применены. Несколько маленьких исследований показали, что блокаторы рецепторов ангиотензина улучшают толерантность к физической нагрузке. Законсервированное исследование CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) показало, что лечение кандесартаном уменьшает госпитализацию, связанную с диастолической сердечной недостаточностью, хотя полезное влияние на смертность не было замечено (191). Когда пациенты имеют диастолическую сердечную недостаточность и повышенное РАР, должны быть приняты меры, чтобы оптимально лечить системную гипертензию и нормализовать объемный статус. Выполнение ПСК с тщательным и точным измерением PCWP, и в большинстве случаев LVEDP, важны в установлении правильного диагноза. Как это ни парадоксально, но возможно то, что PCWP или LVEDP могут стать нормальными у такого пациента с тяжелой недостаточностью ПЖ и низким сердечным выбросом. Если РАР остается повышенным несмотря на нормализацию системного артериального давления и достигнутый эуволемический статус, неясно нужно ли рассматривать целевую терапию ЛАГ. Кроме того, в присутствии гипертрофии и/или эхокардиографических данных нарушенного расслабления, неизвестно нужно рассматривать РАР “вне пропорции” в присутствии левосердечных изменений. Исследования не доступны для того что бы управлять этим терапевтическим решением.

9.1.3. Клапанная дисфункция и легочная гипертензия Развитие ЛГ в сочетании с клапанной дисфункцией, как было показано, было маркером прогрессирующей болезни. Rosenhek и др. (192) сообщили результаты проспективного наблюдения 132 пациентов с тяжелой дегенеративной митральной регургитации на протяжении 62 плюс или минус 26 месяцев. Эта группа использовала критерии, состоящие из симптомов, расширения или дисфункция ЛЖ, возвратная фбрилляция предсердий, или ЛГ. Оценка бессобытийной выживаемости показала присутствие симптомов, которые коррелировали с худшим прогнозом; однако, среди этой когорты только у 5 пациентов развилась впервые выявленная фибрилляция предсердий или ЛГ. Это исследование проводилось в соответствии с американскими и европейскими практическими руководящими принципами для хирургии бессимптомных пациентов с МР в присутствии ЛГ. Руководящие принципы рекомендуют, что систолическое РАР выше 50 мм рт.ст. - показание IIa для операции (193). Повышенное систолическое давление ПЖ, оцененное эхокардиографически, имеет многочисленные возможные причины. Когда этиология, такая как левосердечная болезнь или легочную болезнь найдена, основное нарушение нужно лечить агрессивно. Во многих случаях РАР уменьшатся в соответствии с лечением основного нарушения. Если предполагаемое РАР остается повышенным, и пациент остается симптомным, должна быть проведена дальнейшая оценка, включая ПСК.

9.2. WHO группа 3: гипоксия-ассоциированная легочная гипертензия Из респираторных болезней наиболее часто ассоциируется с ЛГ хроническая обструктивная болезнь легких,

интерстициальная болезнь легких и SDB (нарушение дыхания во сне). Менее частая легочная патология, такая как хронические гиповентиляционные синдромы и высотное воздействие, также может привести к ЛГ, но не будет обсуждена здесь. Они определены как WHO группа III ЛГ. Тема легочных болезней и сердца была недавно рассмотрена (194).

9.2.1. Хроническая обструктивная болезнь легких и легочная гипертензия Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) широко распространенное нарушение паренхимы легкого, включая дыхательные пути, приводящее к вентиляционному ограничению при нагрузке, повторным дыхательным инфекциям, и частой хронической гипоксии и гиперкапнии. ХОБЛ, в основном вызываемый курением, связана с легочными сосудистым изменениями , включая утолщение интимы, которое уменьшает площабь поперечного сечения просвета сосудов (195 196). В то время как ЛГ, как думают, часто встречается у пациентов с ХОБЛ, её точная распространенность сомнительна и тесно связана с тяжестью болезни: две трети пациентов с продвинутой ХОБЛ, как сообщали, имели ЛГ обнаруженную эхокардиографически (197). Позже были опубликованы результаты измерения сердечно-лёгочной гемодинамики в ряде ретроспективных исследований 998 пациентов с ХОБЛ (198). У двадцати семи пациентов (3%) была тяжелая ЛГ, определенная по mPAP больше 40 мм рт.ст. Интересно, 16 из этих 27 имели другую возможную причину ЛГ, такую как прием анорексигена, болезнь соединительной ткани, тромбоэмболическую болезнь или болезни ЛЖ. Только у 11 пациентов, или 1.1%, ХОБЛ была единственной потенциальной этиологией ЛГ. Среднее РАР у этих 11 пациентов было 48 мм рт.ст. Эти пациенты имели особые сердечно-лёгочные отклонения с незначительной до умеренной обструкцией дыхательных путей, тяжелой гипоксемией, гипокапнией и очень низкой диффузной способностью угарного газа. В подобных исследованиях среди 215 пациентов с тяжелой ХОБЛ, подвергшихся ПСК для оценки кандидатуры на трансплантацию легкого или резекции легкого, ЛГ, определяемая при mPAP больше 25 мм рт.ст., была найдена у 50.2% пациентов (199). ЛГ характеризующаяся как умеренная (mPAP 35-45 мм рт.ст.) была у 9.8% и тяжелая (mPAP больше 45 мм рт.ст.) у 3.7%. Кластерный анализ идентифицировал подгруппу нетипичных пациентов, характеризующихся умеренным ухудшением легочной механики с от умеренной к тяжелой ЛГ и тяжелой гипоксемией. Наблюдения предположили, что различные биологические механизмы приводят к изменениям в легочном сосудистом русле у предрасположенных пациентов и, что тяжелая ЛГ происходит в присутствии болезни легких, а не в результате болезни легких. Например, было описано генетическое предрасположение к ЛГ у пациентов с ХОБЛ в результате 5-HTT полиморфизма, которое может предрасположить к более тяжелой ЛГ у гипоксемичных пациентов с ХОБЛ (200). У подавляющего большинства пациентов с ХОБЛ незначительная ЛГ и лечение должно быть направлено на основную ХОБЛ. Это лечение должно включать бронходилататоры и противовоспалительную терапию, и, очень важно, кислород. Пациенты, которые имеют тяжелую ЛГ, должны быть оценены на предмет другого болезненного процесса, который ответственен за высокое РАР прежде, чем это будет приписано ХОБЛ. Специфическое лечение ЛГ в присутствии ХОБЛ не было соответственно изучено. Плацебо-неконтролированные, неконтролируемые наблюдения и с босентаном и с силденафилом предполагали пользу, хотя соответственно разработанных исследований недостает (201-203). Ухудшение V/Q несоответствия, приводящее к дальнейшей гипоксемии из-за неселективной вазодилатации - возможный риск.

9.2.2. Интерстициальная болезнь легких и легочная гипертензия Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) является гетерогенной группой нарушений, в целом проявляющихся воспалительной и/или фиброзной деструкцией легочной паренхимы, и обычно связанных с ЛГ (204). Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) относительно распространенная форма ИБЛ. Распространенность ЛГ, определяемой эхокардиографически у пациентов с ИЛФ, сомнителен, но, как сообщали, была не менее 40% в общей группе ИЛФ (205) и 60% у пациентов с ИЛФ, направленных для оценки по поводу пересадки легкого (206). Как и при ХОБЛ, величина ЛГ у пациентов с ИЛФ часто умеренная, хотя значительное меньшинство может иметь более высокое давление (207). Недавние данные показали недостаточную корреляцию между колебаниями легочной функции и РАР у пациентов с ИЛФ, предполагая другие механизмы кроме степени фиброза, лежащего в основе ЛГ, присутствующего в этой болезни (205). Лечение ЛГ, связанной с ИЛФ, должно начинаться с оптимального лечения ИБЛ, потенциально включающую иммуномодуляторную терапию и дополнительный кислород. Роль ЛАГ-специфической терапии в лечении ЛГ, связанной с ИБЛ, не была соответственно исследована. Саркоидоз - болезнь неизвестной этиологии, часто классифицируемая среди ИБЛ и обычно ассоциируемая с ЛГ. Согласно классификации 2003 г. ЛГ, связанная с саркоидозом, попадает в Группу V или "разная" ЛГ.

Как при ХОБЛ частота ЛГ, осложняющей саркоидоз, похоже, увеличивается с тяжестью болезни (208). Небольшое неконтролируемое исследование сообщило о клиническом улучшении пациентов с тяжелой ЛГ, связанной с саркоидозом, леченых хроническим внутривенным эпопростенолом (209). Контролируемое исследование босентана в этой популяции планируется начать в ближайшем будущем.

9.2.3. Нарушения дыхания во сне (SDB) SDB, особенно когда они сопровождаются частой и тяжелой гипоксемией, могут привести к ЛГ. Вообще, величина повышения давления умеренная даже в тяжелых случаях одышки во сне. Соответственно, если пациент с SDB, как выяснилось, имеет тяжелую ЛГ, должна быть предпринята полная диагностическая оценка для поиска других возможных причин ЛГ. В то же самое время, все пациенты сЛГ должны быть оценены и рассматривал (если показано) на предмет SDB, чтобы ограничить неблагоприятные легочные сосудистые эффекты SDB (210). Терапия ЛГ, связанной с SDB, сосредоточена на предотвращении эпизодической гипоксии посредством обеспечения непрерывного положительного давления дыхательных путей (с или без дополнительного кислорода) или, реже, оперативно или путем использования оральных протезов. ЛАГ-специфические препараты не были изучены у пациентов с ЛГ, связанной с SDB, хотя они могут использоваться, когда ЛГ сохраняется несмотря на адекватную терапию SDB.

9.3. WHO группа 4: тромбоэмболическая легочная гипертензия CTEPH определяется, как ЛГ, ассоциированная с повышением mPAP (больше 25 мм рт.ст.), вызванного тромбоэмболией в системе легочной артерии. Недавнее проспективное долгосрочное исследование проследило пациентов с острой легочной эмболией (ЛЭ), но без анамнеза другой венозной томбоэмболии, и оценило совокупный уровень CTEPH, как 1.0% спустя 6 месяцев после острой ЛЭ, 3.1% после 1 года, и 3.8% после 2 лет (103), предполагая, что болезнь может быть намного более частой, чем предполагалось. Hoeper и др. (104) рассмотрели CTEPH подробно. Текущая модель патогенеза CTEPH основан на постепенном формировании организованной тромбэмболии после глубокого венозного тромбоза и ЛЭ. Были идентифицированы и исключены патология свертывания, фибринолиза или легочного эндотелия, кроме антикардииолипиновых антител (приблизительно 10% пациентов) и повышенного уровня фактора VIII. Спленэктомия, желудочкопредсердный шунт, внутривенная инфекция и хронические воспалительные процессы, кажется, являются независимыми факторами риска для CTEPH (212). Легочные микроваскулярные изменения, проявляющиеся как легочная гипертензивная ангиопатия, вероятно способствует прогрессированию болезни (211). Механизмы значительной дистальной болезни могут включать: 1) обструкцию "маленьких" субсегментарных эластичных легочных артерий; 2) классическая легочная артериопатия мелких мышечных артерий и артериол дистальных от неоструктивных сосудов; и 3) легочная артериопатия мелких мышечных артерий и артериол дистальных от полностью или частично обструктивных сосудов. Дистальная легочная васкулопатия как окклюзированных так и неоклюзированных легочных сосудов характеризуется повреждениями типичными для ИЛАГ, включая сетевидные повреждения. Результаты КТ при CTEPH могут быть минимальными и вентиляционно-перфузионное сканирование надо всегда рассматривать при возможном CTEPH. Нормальный результат исследования перфузии или присутствие многочисленных, маленьких, субсегментарных дефектов делают ИЛАГ или другую форму мелко-сосудистой ЛГ более вероятной, а один или более неупорядоченных сегментарных или больших дефектов вообще указывают на CTEPH. Иногда, многочисленные неупорядоченные дефекты наблюдаются при легочной веноокклюзивной болезни, легочном капиллярном гемангиоматозе, фиброзирующеммедиастините, легочном васкулите или саркоме легочной артерии. СТ или ангиографические свидетельства CTEPH включают карманы, сети или группы с или без постстенотических расширений, повреждения интимы, резкие сужения или тотальные окклюзии. Легочная ангиография была краеугольным камнем исследования пациентов с CTEPH много лет, подтверждает диагноз и уточняет показания к операции.

9.3.1. Хирургическая и инвазивная терапия Пульмональная тромбэндартерэктомия (ПТЭ) является потенциально лечебной, хотя она не может быть выполнена у значительной части пациентов (104, 165, 213, 214) и хирургический успех зависит от тщательного отбора пациентов и опыта хирурга. Инвазивные терапевтические подходы, кроме ПТЭ в настоящее время ограничены. Возможные альтернативы включают трансплантацию легкого и баллонную легочную дилатацию (ангиопластика) (164, 215). Последняя техника может быть полезной, но она в настоящее время, рутинно не применяется (215). Пока есть мало клинических данных для применения на практике, установка кава-фильтров

в нижней полой вене до ПТЭ является стандартной в самых больших центрах.

9.3.2. Медикаментозная терапия Как при ЛАГ, диуретики и кислород используются по показаниям. Предписана пожизненная терапия антикоагулянтами. Фармакологические методы лечения, одобренные для использования в лечении ИЛАГ, изучались при CTEPH ввиду возможного эффекта на неокклюзивную мелкососудистую васкулопатию. Большинство клинического данных в настоящее время ограничены маленькими неконтролиуемыми исследованиями. Было 1 плацебо-контролирруемое исследование относительно CTEPH, которое оценило босентан у пациентов или с неоперабeльной болезнью или с постоянный ЛГ после ПТЭ (147). Пациенты, принимающие босентан показали уменьшение PVR, но тест 6МПТ не изменился по сравнению с плацебо. Медикаментозное лечение может быть полезным в 4 случаях (216). Во-первых, когда ПТЭ не возможен из-за значительной дистальной болезни, медикаментозная терапия может быть единственной возможностью, с рассмотрением трансплантации для наиболее тяжело больных людей. Во-вторых, у пациентов с высоким риском и с очень плохой гемодинамикой можно рассмотреть внутривенный эпопростенол как терапевтический мост к ПТЭ (217). К ним относятся пациенты с симптомами функционального класса IV, mPAP больше 50 мм рт. ст., СИ меньше 2.0 л/мин/м2, и PVR больше 1 000 дин·с·см-5 (216). В то время как этот подход может улучшить хирургический результат, медикаментозная терапия не должна значительно задерживать ПТЭ. В-третьих, пациенты с постоянной ЛГ после ПТЭ (приблизительно 10% - 15%) и те, кто часто имеет значительную остаточную дистальную патологию, должны быть рассмотрены для медикаментозной терапии. Наконец, когда операция противопоказана из-за существенных сопутствующих заболеваний, медикаментозная терапия может быть обсуждена. Данные плацебо-не-контролируемых наблюдений медикаментозной терапии CTEPH были недавно рассмотрены, но они не имеют убедительной доказательной базы (104).

9.3.3. Легочная гипертензия у кардио-хирургического пациента Ваажность пери- и постоперационной ЛГ и праосердечной недостаточности стала очевидной у довольно многочисленной группы пациентов со спектром кардио-хирургических процедур – коронарная реваскуляризация, пластика и протезирование клапана, имплантация вспомогательных устройств и трансплантация сердца. Часто ЛГ обнаруживается перед операцией, и соответствующая терапия может быть начата до операции. Реже ЛГ развивается во время операции без предшествующих данных легочной сосудистой болезни или правосердечной недостаточности. Результаты значительно хуже у пациентов с периоперационной ЛГ и недостаточностью ПЖ (218-220), что вызывает интерес к полезности более новых методов лечения для этой ситуации, включая ЛАГ-специфические методы лечения. Небольшая информации появилось в настоящее время относительно полезности этих методов лечения в этом случае, но вызывают беспокойство потенциальные отрицательные воздействия лево-сторонних сердечных давлений наполнения, не нормализованных после операции.

9.3.4. Дооперационная легочная гипертензия О значительной ЛГ сообщили в нескольких группах пациентов, которым может потребоваться кардиохирургия, и это бывает особенно часто у пациентов с хроническим митральным или аортальным клапанным пороком и с хронической тяжелой левосердечной недостаточностью (218-220). В последней группе, присутствие значительной ЛГ с высоким PVR может дисквалифицировать пациента для получения ортотопической трансплантация сердца. Обратимость высокого PVR часто оценивается назначением легочных и системных артериальных вазодилятаторов короткого действия (221). Несколько сообщений описывают хроническое использование вазодилятаторов или вспомогательного кровообращения ЛЖ с понижением PVR у пациентов с хронической левосердечной недостаточностью и впервые установленной ЛГ. Специфическая ЛАГ-терапия редко используется у пациентов с ЛГ, возникающей в результате хронической клапанного порока или левосердечной недостаточности; постоянно повышенные левосердечные давления наполнения, в целом отмечаемые у этих пациентов, повышают у них отёка легких, который вызывается селективными легочными вазодилятаторами. Кроме того, исследования показали, что несмотря на неблагоприятное воздействие ЛГ на выживаемость, хирургическое протезирование аортального или митрального клапана и чрезкожная митральная вальвулопластика у всех дают приемлемые результаты и часто приводят к регрессу ЛГ (218, 222, 223).

9.3.5. Послеоперационная легочная гипертензия

ЛГ может сохраниться после сердечной операции, несмотря на успешное уменьшение лево-сердечных давлений наполнения до нормальных или почти нормальных уровней. При таких обстоятельствах можно рассмотреть инициирование ЛАГ-специфической терапии. Желательно выполнить полную ПСК, чтобы гарантировать нормализацию лево-сердечных давлений наполнения до начала такого лечения. Появление первично ЛГ после сердечной операции весьма необычно. Исследования предполагают, что некоторые пациенты с митральным стенозом имеют значительную остаточную ЛГ после успешной чрезкожной баллонной вальвулопластики (223) или хирургической комиссуротомии или протезировании клапана (222). Уровень остаточной ЛГ по-видимому самым высокий у пациентов с самым большим предоперационным повышением PVR, и может быть столь же высоким как 25% (223). ЛГ может осложнить аортальный стеноз также, как и может сохраниться после хирургического протезирования клапана (218). Частота ЛГ после имплантации вспомогательного устройства ЛЖ при хронической тяжелой сердечной недостаточности сомнительна. Одно исследование предположило, что почти у 50% таких пациентов будут данные о, по крайней мере, незначительной острой ЛГ после прекращения сердечно-лёгочного шунта (224). ЛГ правдоподобно распространен после сердечной трансплантации; предполагаемая частота по крайней мере незначительной ЛГ выше 60% (225). Тяжелая ЛГ после сердечной трансплантация редка, вероятно вследствие агрессивного предоперационного скрининга на фиксированную ЛГ у кандидатов на трансплантацию. Использовались многие терапевтические стратегии для пациентов с ЛГ с или без недостаточности ПЖ во время и после сердечной операции. В группе, подвергшихся разнообразным хирургическим вмешательствам, включая коронарную реваскуляризацию, пластику и протезирование клапана, имлантацию вспомогательного устройства устройства и сердечную трансплантацию, вдыхали NO в дозе 20 ppm в течение в среднем 36 часов, в результате чего улучшилось легочное и системное артериальное давление и сердечный индекс (226). Другие исследования показали подобную пользу NO в более однородных группах с ЛГ после клапанных операций (227), имплантации желудочковых вспомогательных устройств (224), и сердечной трансплантации (228). В результате, ингаляция NO является эффективной краткосрочной стратегией для лечения ЛГ после сердечной операции. Ингаляция простациклина также использовалась у пациентов с ЛГ после операции на клапанах (229). Сравнение один на один ингаляции простациклина и NO в этой группе показало эффективность обоих, и они имели лучшую переносимость, чем внутривенный нитропруссид (230). Ингаляционный илопрост использовался успешно у пациентов с ЛГ и острой недостаточностью ПЖ во время и после сердечной трансплантации (231). Силденафил, как сообщают, имел полезные гемодинамические эффекты, когда назначался назогастральной трубой пациентам, подвергающимся операции на сердце, и у которых развивалась ЛГ во время операции (232). Для стабилизации ЛГ после сердечной операции можно рассмотреть пероральную терапию ЛАГ. Ряд небольших исследований предположили, что пероральный силденафил может быть полезным при прекращении внутривенной или ингаляционной ЛАГ-терапии для ЛГ после сердечной операции (233). Нет клинических сообщений, кроме босентана, который используется по этим показаниям; однако, доклиническое исследование продемонстрировало их способность предотвратить ЛГ, связанную с сердечно-лёгочным шунтом (234).

9.4. Резюме рекомендаций 1. Пациенты с ЛГ требуют полной диагностической оценки для выяснения роли легочной венозной гипертензии, хронической болезни легких с гипоксемией, и/или легочной тромбоэмболии в патогенезе их болезни. Соответственно, ПСК, функция легких и визуализационные исследования, определение артериальной кислородной насыщенности (в покое, при нагрузке, и ночью), и вентиляционно-перфузионное сканирование – все это обязательные элементы оценки этих пациентов.

2. Пациенты с ЛГ, связанной с легочной венозной гипертензией, могут быть рассмотрены для ЛАГспецифической терапии если: a. причина легочной венозной гипертензии сначала оптимально вылечена; и b. PCWP является нормальным или только минимально повышенным; и c. транспульмональный градиент (TPG) и PVR значительно подвышены; и d. симптомы пациента предполагают, что ЛАГ-специфическая терапия может привести к клинической пользе. Лечение таких пациентов посредством ЛАГ-специфической терапии должно быть предпринято с большой осторожностью, так как это лечение может привести к увеличению задержки жидкости, лево-сердечных давлений наполнения, и отёка легких, и в результате к клиническому ухудшению. Решение о том, где и как лечить таких пациентов, должно быть сделано на индивидуальной основе опытным ЛГ-специалистом.

3. Пациенты с ЛГ, связанной с хронической болезнью легких и гипоксемией, можно рассматривать для ЛАГ-специфической терапии если: a. хроническая болезнь легких и гипоксемия являются первыми оптимально леченными; и b. TPG и PVR значительно повышены; и c. симптомы пациента предполагают, что ЛАГ-специфическая терапия может привести к клинической пользе. Лечение таких пациентов ЛАГ-специфической терапией должно быть предпринято с большой осторожностью, как как это лечение может привести к ухудшению гипоксемии и к клиническому ухудшению. Решение о том, где и как лечить таких пациентов должно быть сделано на индивидуальной основе опытным ЛГ-специалистом.

4. Пациенты с хронической тромбоэмболической ЛГ могут быть рассмотрены для ЛАГ-специфической терапии если: a. должны быть установлены соответствующие вторичные профилактические меры, включая антикоагуляцию; и b. ПТЭ была выполнена, если она показана; и c. TPG и PVR значительно повышены; и d. симптомы пациента предполагают, что ЛАГ-специфическая терапия может привести к клинической пользе. Решение о том, где и как лечить таких пациентов должно быть сделано на индивидуальной основе опытным ЛГ-специалистом.

5. Пациенты с ЛГ после сердечной операции могут быть рассмотрены для ЛАГ-специфической терапии если: a. операция и сопутствующая медикаментозная терапия обеспечивают оптимальное лечение основной кардиологической болезни; и b. операция и сопутствующая медикаментозная терапия приводят к нормальному или только минимально повышенному PCWP; и c. TPG и PVR остаются значительно повышенными; и d. клиническое состояние пациента предполагает, что ЛАГ-специфическая терапия может привести к клинической пользе. Решение о том, где и как лечить таких пациентов должно быть сделано на индивидуальной основе опытным ЛГ-специалистом.

10. Легочная артериальная гипертензия, связанная с врожденным пороком сердца В целом, уровень ВПС - приблизительно 8 на 1 000 живорожденных (235). Много различных форм ВПС связано с увеличенным риском развития легочной сосудистой болезни (ЛСБ). У пациентов с системно-легочным шунтом, тип и размер дефекта, так же как величина шунта, факторы риска для развития ЛАГ. Гемодинамический удар из-за увеличенного легочного кровотока и/или увеличенного давления в легочной артерии, кажется, играет главную роль в развитии ЛСБ, связанной с ВПС. Основываясь на исследованиях анамнеза, приблизительно у 30% всех детей, страдающих ВПС, которые не подверглись хирургической пластике, разовьется ЛСБ (235). Однако, до настоящего времени мы огранены в способности определить, у каких пациентов разовьется рано необратимая ЛСБ. Здесь, по-видимому, важны различия между пред- и пост-трикуспидальными шунтами. Ламинарный гемодинамический удар, вызванный только увеличением одного легочного кровотока, возможно, не то же самое, что ламинарный и турбулентный гемодинамический удар, вызванный пост-трикуспидальным шунтом, например, дефект межжелудочковой перегородки. Пациенты с маленьким до умеренного дефектом межжелудочковой перегородки приводят к ЛСБ только приблизительно в 3% случаев; напротив, почти у всех пациентов с некорректированным truncus arteriosus (общий артериальный ствол) развивается ЛСБ, в то время как приблизительно у 50% с большим дефектом межжелудочковой перегородки и у 10% с дефектом межпредсердной перегородки развивается ЛСБ. Кроме того, есть существенная биологическая изменчивость в клинической картине и прогнозе. В то время как у некоторых детей с ВПС развивается необратимая ЛСБ на первом году жизни, другие с тем же самым ВПС могут поддержать приемлемые уровни легочного сосудистого сопротивления много лет. Недавнее исследование продемонстрировало мутации BMPR2 у пациентов с ЛАГ с ВПС. Мутации BMPR2 происходят у пациентов с СемЛАГ и ИЛАГ. Эти данные объясняют возможность, что присутствие генетического предрасположения у некоторых пациентов с ВПС может способствовать наблюдаемой биологической изменчивости (236). Дальнейшее исследование роли генетических мутаций может помочь понять, какие дети с ВПС должны подвергнуться хирургической коррекции во время раннего младенчества. Однако, остается неясным, ЛСБ останавливается ранней терапевтической интервенцией или

прогрессия ЛСБ останавливается спонтанно . За прошлые несколько десятилетий достижения в педиатрической кардиологии/сердечной хирургии увеличили число пациентов с ВПС, выживающих до взрослой жизни. Однако, несмотря на хирургическую коррекцию больших системно-легочных шунтов в младенчестве, хирургическая коррекция не гарантирует, что у пациентов не будет развиваться ЛСБ после операции и, таким образом, хотя ранний диагноз и улучшающая сердечная операция значительно снижают число пациентов с синдромом Eisenmenger, у некоторых из этих пациентов по неясным причинам развивается прогрессирующая ЛСБ после хирургической коррекции. В дополнение к симптомам и осложнениям, связанным с ЛАГ без синдрома Eisenmenger, у пациентов с синдромом Eisenmenger есть дополнительные сопутствующие осложнения из-за право-левого шунтирования и гипоксемии, которые приводят к гематологическим, гемостатическим, церебро-васкулярным, почечным, ревматологическим и сердечным осложнениям. Относительно лечебных интервенций, медикаментозных или хирургических, соотношение риск:польза должно быть тщательно оценено на основании анамнеза и индивидуальных особенностей. Выживаемость и долгосрочный прогноз для пациентов с классическим синдромом Eisenmenger весьма различаются от пациентов с другими формами ЛАГ, таких как ИЛАГ/СемЛАГ или ЛАГ, связанной с болезнью соединительной ткани (72). Не леченый, частота выживаемости составляет 80 % за 5 лет и приблизительно 40% за 25 лет. Несмотря на различия в этиологии и прогнозе связанная с ВПС ЛАГ имеет общие черты с ИЛАГ, например, легочная сосудистая гистопатология. Основываясь на этих общих чертах, терапевтические методы, эффективные у пациентов с ИЛАГ, начинают оцениваться у пациентах с ЛАГ, связанной с ВПС. В противоположность этому, у пациентов с ИЛАГ вероятность острой легочной вазореактивности с эффективной долгосрочной терапией блокаторами кальциевых каналов составляет меньше 10%, что фактически невозможно у пациентов с ЛАГ, связанной с ВПС. До настоящего времени, единственная ЛАГ-специфическая терапия, которая была продемонстрирована как эффективная у пациентов с ЛАГ, связанной с ВПС - ETA/ETB рецепторный антагонист босентан. Хотя это исследование продолжалось только 16 недель, относительно короткий период времени для пациентов с синдромом Eisenmenger, у которых анамнез значительно более длительный, чем для ИЛАГ, босентан улучшил толерантность к физической нагрузке и уменьшил легочное сосудистое сопротивление, не ухудшая системную артериальную кислородную насыщенность; профиль безопасности и сопротивлямости был сопоставим с наблюдаемым в предыдущих ЛАГ-босентан исследованиях (146). Кроме того, хотя нерандомизированные контролируемые исследования, несколько плацебо-неконтролируемых исследований сообщили об улучшении толерантности к физической нагрузке и гемодинамики (включая улучшение системной артериальной кислородной насыщенности) при хроническом внутривенном эпопростеноле (79, 130). Риск осложнений при хроническом внутривенном эпопростеноле, таких как парадоксальная эмболия, должен быть тщательно взвешен у пациентов с некоректированными или остаточными врожденными сердечными пороками. Эффективно ли непарентеральное назначение простаноидов, такое как ингаляция или пероральный прием, пока не определено. Кроме того, будут ли эффективны ингибиторы PDE-5, такие как силденафил, у пациентов с ЛАГ/ВПС покажут дальнейшие исследования.

11. Педиатрическая легочная артериальная гипертензия

11.1. Постоянная легочная гипертензия новорожденного Постоянная легочная гипертензия новорожденного (ПЛГН) - синдром, характеризующийся увеличенным легочным сосудистым сопротивлением, право-левым шунтированием и тяжелой гипоксемией. ПЛГН часто ассоциируется с легочной паренхиматозной патологией, включая аспирацию мекония, пневмонию, сепсис, гипоплазию легкого и альвеолярную капиллярную дисплазию. В некоторых случаях нет данных за легочную паренхиматозную болезнь, и этиология неизвестна. Таким образом, хотя ПЛГН является многофакторной по происхождению, природа основного дефекта (ов), вызывающего недостаточность приспособления к внеутрбной жизни сомнительна. Это не удивительно, начальные механизмы, ответственные за достижение нормального падения PVR при рождении, малопонятны. При зрелой легочной циркуляции взаимодействие между здоровым энлотелием и гладкими мышечными клетками осуществляют баланс между расслаблением и сокращением, отдавая предпочтение расслаблению из-за выделения эндотелием NO. Или отсутствие достижения нормального уменьшения РАР при рождении происходит из-за недостаточности эндотелийзависимого и/или независимого расслабление, или первичная структурная патология легочных сосудистых гладких мышечных клеток, или избыток вазоконстрикторных агентов, таких как эндотелин или тромбоксан, остается неясным. Об увеличение циркулирующего эндотелина-1 сообщили после рождения у этих новорождённых. Однако, первичная патология наиболее вероятно меняется с изменением факторов риска так же, как при при различных других

формах ЛАГ. Объяснение лечебного эффекта ингаляции NO и, возможно, ингибитора PDE-5, такого как силденафи, заключается в абсолютной или относительной нехватке эндогенного NO. Стратегии восстановление легкого, облегченные высокочастотной вентиляцией могут быть особенно полезными для усилении эффективности ингаляции NO. Экстракорпоральная мембранная оксигенация улучшает выживаемость новорождённых с рефрактерной гипоксемией, хотя это может быть связано со значительой заболеваемостью (то есть, геморрагические, неврологические и другие осложнения). Эффективность ингаляции NO была также продемонстрирована в мультицентровых рандомизированных клинических исследованиях, (то есть, улучшение оксигенации и сокращение потребности в экстракорпоральной мембранной оксигенации). Однако, несмотря на существенные достижения в лечении ПЛГН, это состояние продолжает иметь неприемлемо высокую заболеваемость и смертность приблизительно 10%-20%.

11.2. Педиатрическая легочная артериальная гипертензия Без лечения естественное течение детей с ИЛАГ хуже, чем у взрослых; однако, с лечением результат кажется лучше у детей, чем у взрослых. К сожалению, из-за ограниченных данных о детях с ЛАГ решения о лечении часто экстраполируются из исследований взрослых. Выбор оптимальной терапии сложен, поскольку нет определенно успешного лечения, и имеющиеся немногие препараты могут иметь сложные системы назначения, специфические режимы дозирования, побочные эффекты и потенциальные осложнения. Кроме того, если болезнь прогрессирует, лечение, вероятно, придется пересматривать, основываясь соотношении риск:польза. В отсутствии исследований, определенно сообщающих о клиническом ответе детей на ЛАГ терапию, подобные клинические стратегии были предложены для лечения ЛАГ у детей; однако, без доказательной базы данные эти руководящие принципы должны использоваться с предостережением. Надо также выдвинуть на первый план, что у детей весьма часто есть очень высокое РАР, но они остаются во II функциональном классе из-за отсутствия недостаточности ПЖ во время детства. Эти дети с обмороком или околообморочным состоянием, несмотря на их функциональный класс, основанный на степени их одышки, должны лечиться аггресивно, как должен был бы лечиться пациент с IV функциональным классом. Основываясь на консенсусе экспертов, после диагноза ЛАГ у ребенка в отсутствии противопоказаний, надо начинать лечить ребенка дигиталисом и диуретиками, варфарином и дополнительным кислородом, если клинически показано. Пациенты, которые отвечают на острое вазореактивное тестирование, также лечатся высокими дозами блокаторов кальциевых каналов; нереспонденты и респондентына острую пробу, которые остаются в III функциональном классе, рассматриваются для лечения антагонистом рецепторов эндотелина, например, босентаном, ингибитором PDE-5, например, силденафилом или простаноидом, например, ангаляционный илопрост. Детей с функциональным классом IV и пациентов с классом III, у которых нет улучшения от антагонистов рецептора эндотелина, ингибитора PDE-5 или ингаляционного простаноида нужно рассмотреть для лечения внутривенным простаноидом, например, epoprostenol/treprostinil. Из-за различий в метаболической деятельности детей и взрослых острые и хронические фармакокинетические исследования должны помочь определить оптимальное дозирование у детей. С появлением новых лекарств с определенными механизмами действия может быть комбинационная терапия станет привлекательным выбором для детей, которые не в состоянии улучшиться или ухудшаются с единственным препаратом; однако, клинические данные в настоящее время ограничены. Наконец, предсердная септостомия и легочная или сердечно-легочная трансплантация может быть рассмотрена для рефрактерной ЛАГ. Основываясь на подобной патобиологии и патофизиологии у детей и взрослых с различными формами ЛАГ, специалисты по ЛГ пришли к согласию, что болезнь одинаковая у детей и взрослых. Улучшенное понимание СемЛАГ в дальнейшем поддержало это, с генетическим предопределением выдвигая на первый план биологическую изменчивость, которая существует у многих форм ЛАГ. Однако, при ИЛАГ значительно больший процент детей (до 40%) является острыми респондентами по сравнению со взрослыми, и чем младше ребенок во время постановки диагноза, тем большее вероятность острой легочной вазореактивности при остром тестировании с вазодилятатором. Неконтролируемые исследования сообщили, что долгосрочный прием высокой дозы блокаторов кальциевых каналов продлевает выживаемость у детей, подобно тому, как это сообщалось у взрослых (237). Однако, несмотря на длительную терапию блокаторами кальциевых каналов, польза наблюдаемая у детей ИЛАГ, которые были респондентами (97% 5-летней выживаемости) не всегда сохраняется долгий срок (10-летнее выживаемость 81%), и успех терапии за 10 лет у детей, которые были острыми респондентами, был меньше чем у 50% (238). Следовательно, дети, которые являются острыми респондентами при диагнозе, все еще имеют значительный риск для лечения при прерывании долговременных блокаторов каналов кальция и нуждаются в тщательном наблюдении. Последовательная переоценка, включая повторение острого вазодилататорного тестирование, необходима у этих детей, чтобы поддержать оптимальный терапевтический режим. Плацебо-не-контролируемые исследования с внутривенным эпопростенолом у детей с ИЛАГ

продемонстрировали длительную клиническую и гемодинамическую пользу больше 10 лет. Долгосрочный внутривенный эпопростенол также использовался успешно у детей с ЛАГ, связанной с ВПС, улучшая гемодинамику и параметры качества жизни. Данные о терапии босентаном у детей с ЛАГ пока ограничены. Ретроспективный анализ 86 детей с ИЛАГили ЛАГ-ВПС продемонстрировал полезные долгосрочные эффекты босентана (одного или в комбинации с внутривенным эпопростенолом) на функциональную работоспособность, гемодинамику и выживаемость у детей с ЛАГ (239). Последующий анализ подгруппы с ЛАГ и ВПС также продемонстрировал клиническое и гемодинамическое улучшение, подобное таковому у взрослых пациентов с Eisenmenger. Оценка безопасности и эффективности, особенно в младших педиатрических пациентов, проблематична, то есть, точная оценка толерантности к физической нагрузке даже в у детей достаточно взрослых, чтобы тренироваться, достаточно трудна. Кроме того, из-за биологического разнообразия ЛАГ с прогрессирующим течением часто более тяжела у педиатрических пациентов по сравнению со взрослыми, этические проблемы становятся более проблематичными, если рассматривать длительные периоды наблюдения, чтобы оценить полную заболеваемость и смертность. Долгосрочное решение безопасности тоже проблематично, когда терапия начинается с неизвестной долгосрочной безопасностью эффектов у детей. Таким образом, хотя клиническое исследование детей с ЛАГ является более трудным и часто проходит без энтузиазма, оно возможно вознаграждается наличием существенного воздействия на полное качество жизни так же, как долгосрочная выживаемость должна в избытке перевесить трудности и препятствия в развитии улучшенных терапевтических методов для детей.

12. Руководящие ц ентры легочной г ипертензии ЛАГ - редкая болезнь с высокой смертностью. Учитывая сложную природу этой болезни, если вообще это возможно, большинство пациентов должно лечиться в (или с участием) руководящих центров ЛАГ. В центрах, которые специализируются по ЛАГ, работают опытные врачи-эксперты,, сестринский персонал, специально обученный для помощи при лечении пациентов с ЛАГ, часто проводятся клинические испытания новых препаратов. Мультидисциплинарные программы набирают для экспертизы кардиологов, пульмонологов, и обычно ревматологов, гепатологов, инфекционистов, гематологов, трансплантологов, психологов и социальных работников. Ссылки 1. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:1023–30.

2. Thenappan T, Shah SJ, Rich S, et al. A USA-based registry for pulmonary arterial hypertension: 1982–2006. Eur Respir J. 2007;30: 1103–10.

3. McGoon M, Gutterman D, Steen V, et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidencebased clinical practice guidelines. Chest. 2004;126:14S–34S. 4. Friedman WF. Proceedings of National Heart, Lung, and Blood Institute pediatric cardiology workshop: pulmonary hypertension.

Pediatr Res. 1986;20:811–24.

5. Voelkel NF, Quaife RA, Leinwand LA, et al. Right ventricular function and failure: report of a National Heart, Lung, and Blood Institute working group on cellular and molecular mechanisms of right heart failure. Circulation. 2006;114:1883–91.

6. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension.

N Engl J Med. 1992;327:76–81.

7. Sitbon O, Humbert M, Jais X, et al. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension.

Circulation. 2005;111:3105–11.

8. Archer S, Rich S. Primary pulmonary hypertension: a vascular biology and translational research “Work in progress.” Circulation.

2000;102:2781–91.

9. Farber HW, Loscalzo J. Pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2004;351:1655– 65.

10. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, et al. Primary pulmonary hypertension.

A national prospective study. Ann Intern Med. 1987;107: 216–23.

11. Deng Z, Morse JH, Slager SL, et al. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-II gene. Am J Hum Genet. 2000;

67:737– 44.

12. Lane KB, Machado RD, Pauciulo MW, et al. Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF-beta receptor, cause familial primary pulmonary hypertension. The International PPH Consortium. Nat Genet. 2000;26:81– 4.

13. Trembath RC, Thomson JR, Machado RD, et al. Clinical and molecular genetic features of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med. 2001;345:325–34.

14. Guignabert C, Izikki M, Tu LI, et al. Transgenic mice overexpressing the 5-hydroxytryptamine transporter gene in smooth muscle develop pulmonary hypertension. Circ Res. 2006;98:1323–30.

15. West J, Fagan K, Steudel W, et al. Pulmonary hypertension in transgenic mice expressing a dominant-negative BMPRII gene in smooth muscle. Circ Res. 2004;94:1109 –14.

16. Herve P, Launay JM, Scrobohaci ML, et al. Increased plasma serotonin in primary pulmonary hypertension. Am J Med. 1995;99: 249–54.

17. Christman BW, McPherson CD, Newman JH, et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med. 1992;327:70 –5.

18. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension.

N Engl J Med. 1993;328:1732–9.

19. Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P, et al. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Ann Intern Med. 1991;114:464 –9.

20. Tuder RM, Cool CD, Geraci MW, et al. Prostacyclin synthase expression is decreased in lungs from patients with severe pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159:1925–32.

21. Rubens C, Ewert R, Halank M, et al. Big endothelin-1 and endothelin-1 plasma levels are correlated with the severity of primary pulmonary hypertension. Chest. 2001;120:1562–9.

22. Steudel W, Ichinose F, Huang PL, et al. Pulmonary vasoconstriction and hypertension in mice with targeted disruption of the endothelial nitric oxide synthase (NOS 3) gene. Circ Res. 1997;81:34–41.

23. Eddahibi S, Humbert M, Fadel E, et al. Serotonin transporter overexpression is responsible for pulmonary artery smooth muscle hyperplasia in primary pulmonary hypertension. J Clin Invest. 2001; 108:1141–50.

24. Marcos E, Adnot S, Pham MH, et al. Serotonin transporter inhibitors protect against hypoxic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:487–93.

25. Petkov V, Mosgoeller W, Ziesche R, et al. Vasoactive intestinal peptide as a new drug for treatment of primary pulmonary hypertension.

J Clin Invest. 2003;111:1339–46.

26. Eddahibi S, Morrell N, d’Ortho MP, et al. Pathobiology of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2002;20:1559 –72.

27. Bonnet S, Michelakis ED, Porter CJ, et al. An abnormal mitochondrial-hypoxia inducible factor-1alpha-Kv channel pathway disrupts oxygen sensing and triggers pulmonary arterial hypertension in fawn hooded rats: similarities to human pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2006;113:2630–41.

28. Yuan XJ, Wang J, Juhaszova M, et al. Attenuated K channel gene transcription in primary pulmonary hypertension. Lancet. 1998;351: 726–7.

29. Bonnet S, Rochefort G, Sutendra G, et al. The nuclear factor of activated T cells in pulmonary arterial hypertension can be therapeutically targeted. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:11418 –23.

30. Humbert M, Morrell NW, Archer SL, et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol.

2004;43:13S–24S. 31. Cowan KN, Jones PL, Rabinovitch M. Elastase and matrix metalloproteinase inhibitors induce regression, and tenascin-C antisense prevents progression, of vascular disease. J Clin Invest. 2000;105:21–34.

31a.Yuan JX, Rubin LJ. Pathogenesis of pulmonary arterial hypertension: the need for multiple hits. Circulation. 2005;111:534 –8.

32. Simonneau G, Galie N, Rubin L, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43 Suppl 1:S5–12.

33. Yigla M, Kramer MR, Bendayan D, et al. Unexplained severe pulmonary hypertension in the elderly: report on 14 patients. Isr Med Assoc J. 2004;6:78–81.

34. Cogan JD, Vnencak-Jones CL, Phillips JA III, et al. Gross BMPR2 gene rearrangements constitute a new cause for primary pulmonary

hypertension. Genet Med. 2005;7:169 –74.

35. Machado RD, Pauciulo MW, Thomson JR, et al. BMPR2 haploinsufficiency as the inherited molecular mechanism for primary pulmonary hypertension. Am J Hum Genet. 2001;68:92–102.

36. Thomson JR, Machado RD, Pauciulo MW, et al. Sporadic primary pulmonary hypertension is associated with germline mutations of the gene encoding BMPR-II, a receptor member of the TGF-beta family. J Med Genet. 2000;37:741–5.

37. Humbert M, Labrune P, Sitbon O, et al. Pulmonary arterial hypertension and type-I glycogen-storage disease: the serotonin hypothesis. Eur Respir J. 2002;20:59–65.

38. Koehler R, Grunig E, Pauciulo MW, et al. Low frequency of BMPR2 mutations in a German cohort of patients with sporadic idiopathic pulmonary arterial hypertension. J Med Genet. 2004;41:e127.

39. Loyd JE, Butler MG, Foroud TM, et al. Genetic anticipation and abnormal gender ratio at birth in familial primary pulmonary hypertension.

Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:93–7.

40. Sztrymf B, Coulet F, Girerd B, et al. Clinical outcomes of pulmonary arterial hypertension in carriers of BMPR2 mutation. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:1377– 83.

41. Hachulla E, Gressin V, Guillevin L, et al. Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: a French nationwide prospective multicenter study. Arthritis Rheum. 2005;52: 3792–800.

42. Mukerjee D, St George D, Coleiro B, et al. Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry approach. Ann Rheum Dis. 2003;62:1088–93.

43. Opravil M, Pechere M, Speich R, et al. HIV-associated primary pulmonary hypertension. A case control study. Swiss HIV Cohort Study. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:990 –5.

44. Sitbon O, Lascoux-Combe C, Delfraissy JF, et al. Prevalence of HIV-related pulmonary arterial hypertension in the current antiretroviral therapy era. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:108 –13.

45. Speich R, Jenni R, Opravil M, et al. Primary pulmonary hypertension in HIV infection. Chest. 1991;100:1268 –71.

46. Mehta NJ, Khan IA, Mehta RN, et al. HIV-Related pulmonary hypertension: analytic review of 131 cases. Chest. 2000;118:1133– 41.

47. McDonnell PJ, Toye PA, Hutchins GM. Primary pulmonary hypertension and cirrhosis: are they related? Am Rev Respir Dis. 1983; 127:437– 41.

48. Castro M, Krowka MJ, Schroeder DR, et al. Frequency and clinical implications of increased pulmonary artery pressures in liver transplant patients. Mayo Clin Proc. 1996;71:543–51.

49. Gurtner HP. Aminorex and pulmonary hypertension. A review. Cor Vasa. 1985;27:160 –71.

50. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al. Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med. 1996;335:609 –16.

51. Gomez-Sanchez MA, Saenz de la Calzada C, Gomez-Pajuelo C, et al.

Clinical and pathologic manifestations of pulmonary vascular disease in the toxic oil syndrome. J Am Coll Cardiol. 1991;18:1539–45.

52. Sack KE, Criswell LA. Eosinophilia-myalgia syndrome: the aftermath.

South Med J. 1992;85:878–82.

53. Albertson TE, Walby WF, Derlet RW. Stimulant-induced pulmonary toxicity. Chest. 1995;108:1140 –9.

54. Chin KM, Channick RN, Rubin LJ. Is methamphetamine use associated with idiopathic pulmonary arterial hypertension? Chest.

2006;130:1657– 63.

55. Castro O, Hoque M, Brown BD. Pulmonary hypertension in sickle cell disease: cardiac catheterization results and survival. Blood. 2003; 101:1257– 61.

56. Gladwin MT, Sachdev V, Jison ML, et al. Pulmonary hypertension as a risk factor for death in patients with sickle cell disease. N Engl J Med. 2004;350:886 –95.

57. Anthi A, Machado RF, Jison ML, et al. Hemodynamic and functional assessment of patients with sickle cell disease and pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1272–9.

58. Klings ES, Farber HW. Role of free radicals in the pathogenesis of acute chest syndrome in sickle cell disease. Respir Res. 2001;2:280 –5.

59. Rybicki AC, Benjamin LJ. Increased levels of endothelin-1 in plasma of sickle cell anemia patients. Blood. 1998;92:2594–6.

60. Aessopos A, Farmakis D, Karagiorga M, et al. Cardiac involvement

in thalassemia intermedia: a multicenter study. Blood. 2001;97: 3411–6.

61. Hayag-Barin JE, Smith RE, Tucker FC, Jr. Hereditary spherocytosis, thrombocytosis, and chronic pulmonary emboli: a case report and review of the literature. Am J Hematol. 1998;57:82– 4.

62. Abdalla SA, Gallione CJ, Barst RJ, et al. Primary pulmonary hypertension in families with hereditary haemorrhagic telangiectasia.

Eur Respir J. 2004;23:373–7.

63. Dingli D, Utz JP, Krowka MJ, et al. Unexplained pulmonary hypertension in chronic myeloproliferative disorders. Chest. 2001; 120:801– 8.

64. Chu JW, Kao PN, Faul JL, et al. High prevalence of autoimmune thyroid disease in pulmonary arterial hypertension. Chest. 2002;122: 1668–73.

65. Peacock AJ. Pulmonary hypertension after splenectomy: a consequence of loss of the splenic filter or is there something more?

Thorax. 2005;60:983– 4.

66. Pietra GG, Capron F, Stewart S, et al. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol.

2004;43:25S–32S. 67. Holcomb BW Jr., Loyd JE, Ely EW, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: a case series and new observations. Chest. 2000;118:1671–9.

68. Okumura H, Nagaya N, Kyotani S, et al. Effects of continuous IV prostacyclin in a patient with pulmonary veno-occlusive disease.

Chest. 2002;122:1096–8.

69. McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, et al. Prognosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2004;126:78S–92S. 70. D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991;115:343–9.

71. Stupi AM, Steen VD, Owens GR, et al. Pulmonary hypertension in the CREST syndrome variant of systemic sclerosis. Arthritis Rheum.

1986;29:515–24.

72. Kuhn KP, Byrne DW, Arbogast PG, et al. Outcome in 91 consecutive patients with pulmonary arterial hypertension receiving epoprostenol.

Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:580–6.

73. Williams MH, Das C, Handler CE, et al. Systemic sclerosis associated pulmonary hypertension: improved survival in the current era. Heart. 2006;92:926 –32.

74. Petitpretz P, Brenot F, Azarian R, et al. Pulmonary hypertension in patients with human immunodeficiency virus infection. Comparison with primary pulmonary hypertension. Circulation. 1994;89:2722–7.

75. Hopkins WE, Ochoa LL, Richardson GW, et al. Comparison of the hemodynamics and survival of adults with severe primary pulmonary hypertension or Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant.

1996;15:100 –5.

76. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med. 1996;334:296 –302.

77. McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation.

2002;106:1477– 82.

78. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, et al. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol. 2002;40:780–8.

79. Rosenzweig EB, Kerstein D, Barst RJ. Long-term prostacyclin for pulmonary hypertension with associated congenital heart defects.

Circulation. 1999;99:1858–65.

80. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2000;132:425–34.

81. Barst RJ, Galie N, Naeije R, et al. Long-term outcome in pulmonary arterial hypertension patients treated with subcutaneous treprostinil.

Eur Respir J. 2006;28:1195–203.

82. McLaughlin VV, Sitbon O, Badesch DB, et al. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension.

Eur Respir J. 2005;25:244 –9.

83. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension.

N Engl J Med. 1992;327:76–81.

84. Sitbon O, Humbert M, Jais X, et al. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension.

Circulation. 2005;111:3105–11.

85. Frank H, Mlczoch J, Huber K, et al. The effect of anticoagulant therapy in primary and anorectic drug-induced pulmonary hypertension.

Chest. 1997;112:714 –21.

86. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, et al. Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:487–92.

87. Wensel R, Opitz CF, Anker SD, et al. Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardiopulmonary exercise testing. Circulation. 2002;106:319 –24.

88. Gomberg-Maitland M, Huo D, Benza RL, et al. Creation of a model comparing 6-minute walk test to metabolic equivalent in evaluating treatment effects in pulmonary arterial hypertension. J Heart Lung Transplant. 2007;26:732– 8.

89. Sandoval J, Bauerle O, Palomar A, et al. Survival in primary pulmonary hypertension. Validation of a prognostic equation. Circulation.

1994;89:1733– 44.

90. Eysmann SB, Palevsky HI, Reichek N, et al. Two-dimensional and Doppler-echocardiographic and cardiac catheterization correlates of survival in primary pulmonary hypertension. Circulation. 1989;80: 353–60.

91. Tei C, Dujardin KS, Hodge DO, et al. Doppler echocardiographic index for assessment of global right ventricular function. J Am Soc Echocardiogr. 1996;9:838–47.

92. Yeo TC, Dujardin KS, Tei C, et al. Value of a Doppler-derived index combining systolic and diastolic time intervals in predicting outcome in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol. 1998;81:1157–61.

93. van Wolferen SA, Marcus JT, Boonstra A, et al. Prognostic value of right ventricular mass, volume, and function in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2007;28:1250 –7.

94. Gan CT, Lankhaar JW, Westerhof N, et al. Noninvasively assessed pulmonary artery stiffness predicts mortality in pulmonary arterial hypertension. Chest. 2007;132:1906 –12.

95. Fijalkowska A, Kurzyna M, Torbicki A, et al. Serum N-terminal brain natriuretic peptide as a prognostic parameter in patients with pulmonary hypertension. Chest. 2006;129:1313–21.

96. Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, et al. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation. 2000;102:865–70.

97. Nagaya N, Uematsu M, Satoh T, et al. Serum uric acid levels correlate with the severity and the mortality of primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:487–92.

98. Torbicki A, Kurzyna M, Kuca P, et al. Detectable serum cardiac troponin T as a marker of poor prognosis among patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Circulation. 2003;108: 844–8.

99. McLaughlin VV, McGoon MD. Pulmonary arterial hypertension.

Circulation. 2006;114:1417–31.

100. McGoon M, Fuster V, Freeman W, Edwards W, Scott J. Pulmonary hypertension. In: Giuliani E, Gersh B, McGoon M, et al., editors.

Mayo Clinic practice of cardiology. St. Louis, MO: Mosby, 1996: 1815–36.

101. Currie PJ, Seward JB, Chan KL, et al. Continuous wave Doppler determination of right ventricular pressure: a simultaneous Dopplercatheterization study in 127 patients. J Am Coll Cardiol. 1985;6: 750–6.

102. Hinderliter AL, Willis PW, Long WA, et al. Frequency and severity of tricuspid regurgitation determined by Doppler echocardiography in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol. 2003;91:1033–7, A9.

102a.Lantheus Medical Imaging. Definity prescribing information. 2008.

Available at: http://www.definityimaging.com/prescribing_info.html.

Accessed February 11, 2009.

103. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism.

N Engl J Med. 2004;350:2257– 64.

104. Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation. 2006;113:2011–20.

105. Galie N, Torbicki A, Barst R, et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the

European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004;25:2243–78.

106. Rubin LJ. Diagnosis and management of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest.

2004;126:7S–10S. 107. Hoeper MM, Maier R, Tongers J, et al. Determination of cardiac output by the Fick method, thermodilution, and acetylene rebreathing in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:535– 41.

108. Hoeper MM, Lee SH, Voswinckel R, et al. Complications of right heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2546 –52.

109. Fruhwald FM, Kjellstrom B, Perthold W, et al. Hemodynamic observations in two pulmonary hypertensive patients changing treatment from inhaled iloprost to the oral endothelin-antagonist bosentan.

J Heart Lung Transplant. 2005;24:631– 4.

110. Wonisch M, Fruhwald FM, Maier R, et al. Continuous haemodynamic monitoring during exercise in patients with pulmonary hypertension.

Int J Cardiol. 2005;101:415–20.

111. Karamanoglu M, McGoon M, Frantz RP, et al. Right ventricular pressure waveform and wave reflection analysis in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest. 2007;132:37– 43.

112. Morales-Blanhir J, Santos S, de Jover L, et al. Clinical value of vasodilator test with inhaled nitric oxide for predicting long-term response to oral vasodilators in pulmonary hypertension. Respir Med. 2004;98:225–34.

113. Pepke-Zaba J, Higenbottam TW, Dinh’Xuan AT, et al. Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension. Lancet. 1991;338:1173– 4.

114. Rubin LJ, Groves BM, Reeves JT, et al. Prostacyclin-induced acute pulmonary vasodilation in primary pulmonary hypertension. Circulation.

1982;66:334–8.

115. Schrader BJ, Inbar S, Kaufmann L, et al. Comparison of the effects of adenosine and nifedipine in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 1992;19:1060–4.

116. Weir EK, Rubin LJ, Ayres SM, et al. The acute administration of vasodilators in primary pulmonary hypertension. Experience from the National Institutes of Health Registry on Primary Pulmonary Hypertension.

Am Rev Respir Dis. 1989;140:1623–30.

117. Badesch DB, Abman SH, Simonneau G, et al. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: updated ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2007;131:1917–28.

118. Elliott CG, Glissmeyer EW, Havlena GT, et al. Relationship of BMPR2 mutations to vasoreactivity in pulmonary arterial hypertension.

Circulation. 2006;113:2509 –15.

119. Simonneau G, Fartoukh M, Sitbon O, et al. Primary pulmonary hypertension associated with the use of fenfluramine derivatives.

Chest. 1998;114:195S–9S. 120. Klings ES, Hill NS, Ieong MH, et al. Systemic sclerosis-associated pulmonary hypertension: short- and long-term effects of epoprostenol (prostacyclin). Arthritis Rheum. 1999;42:2638–45.

121. Bocchi EA, Bacal F, Auler Junior JO, et al. Inhaled nitric oxide leading to pulmonary edema in stable severe heart failure. Am J Cardiol. 1994;74:70 –2.

122. Galie N, Seeger W, Naeije R, et al. Comparative analysis of clinical trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43:81S– 8S. 123. Mereles D, Ehlken N, Kreuscher S, et al. Exercise and respiratory training improve exercise capacity and quality of life in patients with severe chronic pulmonary hypertension. Circulation. 2006;114: 1482–9.

124. Mohr LC. Hypoxia during air travel in adults with pulmonary disease. Am J Med Sci. 2008;335:71–9.

125. Weiss BM, Zemp L, Seifert B, et al. Outcome of pulmonary vascular disease in pregnancy: a systematic overview from 1978 through 1996.

J Am Coll Cardiol. 1998;31:1650 –7.

126. Fuster V, Steele PM, Edwards WD, et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis.

Circulation. 1984;70:580 –7.

127. Rich S, Seidlitz M, Dodin E, et al. The short-term effects of digoxin in patients with right ventricular dysfunction from pulmonary hypertension.

Chest. 1998;114:787–92.

128. Aguilar RV, Farber HW. Epoprostenol (prostacyclin) therapy in HIV-associated pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care

Med. 2000;162:1846 –50.

129. Kuo PC, Johnson LB, Plotkin JS, et al. Continuous intravenous infusion of epoprostenol for the treatment of portopulmonary hypertension.

Transplantation. 1997;63:604–6.

130. McLaughlin VV, Genthner DE, Panella MM, et al. Compassionate use of continuous prostacyclin in the management of secondary pulmonary hypertension: a case series. Ann Intern Med. 1999;130: 740–3.

131. Nunes H, Humbert M, Sitbon O, et al. Prognostic factors for survival in human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension.

Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:1433–9.

132. Rich S, McLaughlin VV. The effects of chronic prostacyclin therapy on cardiac output and symptoms in primary pulmonary hypertension.

J Am Coll Cardiol. 1999;34:1184 –7.

133. Laliberte K, Arneson C, Jeffs R, et al. Pharmacokinetics and steady-state bioequivalence of treprostinil sodium (Remodulin) administered by the intravenous and subcutaneous route to normal volunteers. J Cardiovasc Pharmacol. 2004;44:209 –14.

134. Simonneau G, Barst RJ, Galie N, et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165: 800–4.

135. Tapson VF, Gomberg-Maitland M, McLaughlin VV, et al. Safety and efficacy of IV treprostinil for pulmonary arterial hypertension: a prospective, multicenter, open-label, 12–week trial. Chest. 2006;129: 683–8.

136. Gomberg-Maitland M, Tapson VF, Benza RL, et al. Transition from intravenous epoprostenol to intravenous treprostinil in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:1586 –9.

137. Centers for Disease Control and Prevention. Bloodstream infections among patients treated with intravenous epoprostenol or intravenous treprostinil for pulmonary arterial hypertension—seven sites, United States, 2003–2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2007;56: 170–2.

138. Doran A, Ivy D, Barst RJ, et al. Guidelines for the prevention of central venous catheter-related bloodstream infections with prostanoid therapy for pulmonary arterial hypertension. Adv Pulm Hypertens.

2008; 7:245–248.

139. Olschewski H, Simonneau G, Galie N, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2002;347:322–9.

140. Hoeper MM, Schwarze M, Ehlerding S, et al. Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prostacyclin analogue. N Engl J Med. 2000;342:1866 –70.

141. Opitz CF, Wensel R, Winkler J, et al. Clinical efficacy and survival with first-line inhaled iloprost therapy in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2005;26:1895–902.

142. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2001; 358:1119 –23.

143. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2002;346:896 –903.

144. Provencher S, Sitbon O, Humbert M, et al. Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension.

Eur Heart J. 2006;27:589 –95.

145. Sitbon O, McLaughlin VV, Badesch DB, et al. Survival in patients with class III idiopathic pulmonary arterial hypertension treated with first line oral bosentan compared with an historical cohort of patients started on intravenous epoprostenol. Thorax. 2005;60:1025–30.

146. Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation. 2006;114:48 –54.

147. Jais X, D’Armini AM, Jansa P, et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFit (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2008;52:2127–34.

148. Sitbon O, Gressin V, Speich R, et al. Bosentan for the treatment of human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension.

Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:1212–7.

149. Galie N, Rubin L, Hoeper M, et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan

(EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet.

2008;371:2093–100.

150. Barst RJ, Langleben D, Frost A, et al. Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169:441–7.

151. Barst RJ, Rich S, Widlitz A, et al. Clinical efficacy of sitaxsentan, an endothelin-A receptor antagonist, in patients with pulmonary arterial hypertension: open-label pilot study. Chest. 2002;121:1860–8.

152. Galie N, Badesch D, Oudiz R, et al. Ambrisentan therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2005;46:529–35.

153. Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ, et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Efficacy (ARIES) study 1 and 2 (abstr). Circulation. 2008;117:3010 –9.

154. Gilead. Letairis full prescribing information. 2008. Available at: http://www.letairis.com/full_prescribing_information.html. Accessed February 11, 2009.

155. Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2005;353:2148–57.

156. Hoeper MM, Welte T. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2006;354:1091–3.

157. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2.

Eur Respir J. 2004;24:353–9.

158. McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, et al. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:1257– 63.

159. Hoeper MM, Leuchte H, Halank M, et al. Combining inhaled iloprost with bosentan in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2006;28:691– 4.

160. Simonneau G, Rubin LJ, Galie N, et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008;149:521–30.

161. Macchia A, Marchioli R, Marfisi R, et al. A meta-analysis of trials of pulmonary hypertension: a clinical condition looking for drugs and research methodology. Am Heart J. 2007;153:1037– 47.

161a.Galie N, Manes A, Negro L, et al. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2009;30:394– 403.

162. Avouac J, Wipff J, Kahan A, et al. Effects of oral treatments on exercise capacity in systemic sclerosis related pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis. 2008;67:808 –14.

163. Ambrisentan (Letairis) for pulmonary arterial hypertension. Med Lett Drugs Ther. 2007;49:87– 8.

164. Doyle RL, McCrory D, Channick RN, et al. Surgical treatments/ interventions for pulmonary arterial hypertension: ACCP evidencebased clinical practice guidelines. Chest. 2004;126:63S–71S. 165. Klepetko W, Mayer E, Sandoval J, et al. Interventional and surgical modalities of treatment for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43:73S– 80S. 166. Olsson JK, Zamanian RT, Feinstein JA, et al. Surgical and interventional therapies for pulmonary arterial hypertension. Semin Respir Crit Care Med. 2005;26:417–28.

167. Reichenberger F, Pepke-Zaba J, McNeil K, et al. Atrial septostomy in the treatment of severe pulmonary arterial hypertension. Thorax.

2003;58:797– 800.

168. Rothman A, Sklansky MS, Lucas VW, et al. Atrial septostomy as a bridge to lung transplantation in patients with severe pulmonary hypertension. Am J Cardiol. 1999;84:682– 6.

169. Sandoval J, Gaspar J, Pulido T, et al. Graded balloon dilation atrial septostomy in severe primary pulmonary hypertension. A therapeutic alternative for patients nonresponsive to vasodilator treatment. J Am Coll Cardiol. 1998;32:297–304.

170. O’Loughlin AJ, Keogh A, Muller DW. Insertion of a fenestrated Amplatzer atrial septostomy device for severe pulmonary hypertension.

Heart Lung Circ. 2006;15:275–7.

171. Moscucci M, Dairywala IT, Chetcuti S, et al. Balloon atrial septostomy in end-stage pulmonary hypertension guided by a novel intracardiac echocardiographic transducer. Catheter Cardiovasc Interv.

2001;52:530–4.

172. Trulock EP, Edwards LB, Taylor DO, et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twentythird official adult lung and heart-lung transplantation report—2006.

J Heart Lung Transplant. 2006;25:880 –92.

173. Deleted in proof.

174. Cottini SR, Lerch N, de Perrot M, et al. Risk factors for reperfusion injury after lung transplantation. Intensive Care Med. 2006;32:557–63.

175. Choong CK, Sweet SC, Guthrie TJ, et al. Repair of congenital heart lesions combined with lung transplantation for the treatment of severe pulmonary hypertension: a 13–year experience. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005;129:661–9.

176. Kindo M, Radovancevic B, Gregoric ID, et al. Biventricular support with the Jarvik 2000 ventricular assist device in a calf model of pulmonary hypertension. ASAIO J. 2004;50:444 –50.

177. Jessup M, Brozena S. Heart failure. N Engl J Med. 2003;348: 2007–18.

178. Califf RM, Adams KF, McKenna WJ, et al. A randomized controlled trial of epoprostenol therapy for severe congestive heart failure: the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J. 1997;134:44 –54.

179. Sablotzki A, Czeslick E, Gruenig E, et al. First experiences with the stable prostacyclin analog iloprost in the evaluation of heart transplant candidates with increased pulmonary vascular resistance. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;125:960 –2.

180. Konstam MA, DeNofrio D. Endothelin expression and the progression of heart failure: exemplifying the vagaries of therapeutic development.

Circulation. 2004;109:143–5.

181. Sutsch G, Kiowski W, Yan XW, et al. Short-term oral endothelinreceptor antagonist therapy in conventionally treated patients with symptomatic severe chronic heart failure. Circulation. 1998;98: 2262–8.

182. Mylona P, Cleland JG. Update of REACH-1 and MERIT-HF clinical trials in heart failure. Cardio.net Editorial Team. Eur J Heart Fail. 1999;1:197–200.

183. Teerlink JR. Recent heart failure trials of neurohormonal modulation (OVERTURE and ENABLE): approaching the asymptote of efficacy?

J Card Fail. 2002;8:124 –7.

184. Perez-Villa F, Cuppoletti A, Rossel V, et al. Initial experience with bosentan therapy in patients considered ineligible for heart transplantation because of severe pulmonary hypertension. Clin Transplant.

2006;20:239–44.

185. Brauchlin AE, Soccal PM, Rochat T, et al. Severe left ventricular dysfunction secondary to primary pulmonary hypertension: bridging therapy with bosentan before lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2005;24:777– 80.

186. Alaeddini J, Uber PA, Park MH, et al. Efficacy and safety of sildenafil in the evaluation of pulmonary hypertension in severe heart failure.

Am J Cardiol. 2004;94:1475–7.

187. Lepore JJ, Maroo A, Bigatello LM, et al. Hemodynamic effects of sildenafil in patients with congestive heart failure and pulmonary hypertension: combined administration with inhaled nitric oxide.

Chest. 2005;127:1647–53.

188. Lewis GD, Lachmann J, Camuso J, et al. Sildenafil improves exercise hemodynamics and oxygen uptake in patients with systolic heart failure. Circulation. 2007;115:59–66.

189. Lewis GD, Shah R, Shahzad K, et al. Sildenafil improves exercise capacity and quality of life in patients with systolic heart failure and secondary pulmonary hypertension. Circulation. 2007;116:1555– 62.

190. Zile MR, Baicu CF, Gaasch WH. Diastolic heart failure— abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle. N Engl J Med. 2004;350:1953–9.

191. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet. 2003;362: 777–81.

192. Rosenhek R, Rader F, Klaar U, et al. Outcome of watchful waiting in asymptomatic severe mitral regurgitation. Circulation. 2006;113: 2238–44.

193. Bonow RO, Carabello BA, Kanu C, et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With

Valvular Heart Disease): developed in collaboration with the Society of Cardiovascular Anesthesiologists: endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2006;48:e1–149.

194. Han MK, McLaughlin VV, Criner GJ, et al. Pulmonary diseases and the heart. Circulation. 2007;116:2992–3005.

195. Higenbottam T. Pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease: a case for treatment. Proc Am Thorac Soc. 2005;2:12–9.

196. Naeije R. Pulmonary hypertension and right heart failure in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2005;2:20 –2.

197. Scharf SM, Iqbal M, Keller C, et al. Hemodynamic characterization of patients with severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:314 –22.

198. Chaouat A, Bugnet AS, Kadaoui N, et al. Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:189 –94.

199. Thabut G, Dauriat G, Stern JB, et al. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduction surgery or lung transplantation. Chest. 2005;127:1531– 6.

200. Eddahibi S, Chaouat A, Morrell N, et al. Polymorphism of the serotonin transporter gene and pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation. 2003;108:1839–44.

201. Alp S, Skrygan M, Schmidt WE, et al. Sildenafil improves hemodynamic parameters in COPD—an investigation of six patients.

Pulm Pharmacol Ther. 2006;19:386 –90.

202. Madden BP, Allenby M, Loke TK, et al. A potential role for sildenafil in the management of pulmonary hypertension in patients with parenchymal lung disease. Vascul Pharmacol. 2006;44:372– 6.

203. Maloney JP. Advances in the treatment of secondary pulmonary hypertension. Curr Opin Pulm Med. 2003;9:139–43.

204. Ryu JH, Krowka MJ, Pellikka PA, et al. Pulmonary hypertension in patients with interstitial lung diseases. Mayo Clin Proc. 2007;82: 342–50.

205. Nathan SD, Shlobin OA, Ahmad S, et al. Pulmonary hypertension and pulmonary function testing in idiopathic pulmonary fibrosis.

Chest. 2007;131:657– 63.

206. Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA, et al. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:735– 40.

207. Leuchte HH, Neurohr C, Baumgartner R, et al. Brain natriuretic peptide and exercise capacity in lung fibrosis and pulmonary hypertension.

Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:360 –5.

208. Shorr AF, Helman DL, Davies DB, et al. Pulmonary hypertension in advanced sarcoidosis: epidemiology and clinical characteristics. Eur Respir J. 2005;25:783– 8.

209. Fisher KA, Serlin DM, Wilson KC, et al. Sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: outcome with long-term epoprostenol treatment. Chest. 2006;130:1481– 8.

210. Atwood CW Jr., McCrory D, Garcia JG, et al. Pulmonary artery hypertension and sleep-disordered breathing: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2004;126:72S–7S. 211. Moser KM, Bloor CM. Pulmonary vascular lesions occurring in patients with chronic major vessel thromboembolic pulmonary hypertension.

Chest. 1993;103:685–92.

212. Bonderman D, Jakowitsch J, Adlbrecht C, et al. Medical conditions increasing the risk of chronic thromboembolic pulmonary hypertension.

Thromb Haemost. 2005;93:512– 6.

213. Jamieson SW, Kapelanski DP, Sakakibara N, et al. Pulmonary endarterectomy: experience and lessons learned in 1,500 cases. Ann Thorac Surg. 2003;76:1457– 62.

214. Kim NH. Assessment of operability in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Proc Am Thorac Soc. 2006;3:584–8.

215. Feinstein JA, Goldhaber SZ, Lock JE, et al. Balloon pulmonary angioplasty for treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation. 2001;103:10 –3.

216. Bresser P, Pepke-Zaba J, Jais X, et al. Medical therapies for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: an evolving treatment paradigm. Proc Am Thorac Soc. 2006;3:594–600.

217. Kerr KM, Rubin LJ. Epoprostenol therapy as a bridge to pulmonary thromboendarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension.

Chest. 2003;123:319 –20.

218. Malouf JF, Enriquez-Sarano M, Pellikka PA, et al. Severe pulmonary

hypertension in patients with severe aortic valve stenosis: clinical profile and prognostic implications. J Am Coll Cardiol. 2002;40: 789–95.

219. Vincens JJ, Temizer D, Post JR, et al. Long-term outcome of cardiac surgery in patients with mitral stenosis and severe pulmonary hypertension.

Circulation. 1995;92:II137– 42.

220. Yang H, Davidson WR Jr., Chambers CE, et al. Preoperative pulmonary hypertension is associated with postoperative left ventricular dysfunction in chronic organic mitral regurgitation: an echocardiographic and hemodynamic study. J Am Soc Echocardiogr. 2006; 19:1051–5.

221. Costard-Jackle A, Fowler MB. Influence of preoperative pulmonary artery pressure on mortality after heart transplantation: testing of potential reversibility of pulmonary hypertension with nitroprusside is useful in defining a high risk group. J Am Coll Cardiol. 1992;19:48–54.

222. Aris A, Camara ML. As originally published in 1988: long-term results of mitral valve surgery in patients with severe pulmonary hypertension. Updated in 1996. Ann Thorac Surg. 1996;61:1583– 4.

223. Umesan CV, Kapoor A, Sinha N, et al. Effect of Inoue balloon mitral valvotomy on severe pulmonary arterial hypertension in 315 patients with rheumatic mitral stenosis: immediate and long-term results.

J Heart Valve Dis. 2000;9:609 –15.

224. Argenziano M, Choudhri AF, Moazami N, et al. Randomized, double-blind trial of inhaled nitric oxide in LVAD recipients with pulmonary hypertension. Ann Thorac Surg. 1998;65:340 –5.

225. Chang PP, Longenecker JC, Wang NY, et al. Mild vs severe pulmonary hypertension before heart transplantation: different effects on posttransplantation pulmonary hypertension and mortality.

J Heart Lung Transplant. 2005;24:998 –1007.

226. Beck JR, Mongero LB, Kroslowitz RM, et al. Inhaled nitric oxide improves hemodynamics in patients with acute pulmonary hypertension after high-risk cardiac surgery. Perfusion. 1999;14:37– 42.

227. Santini F, Casali G, Franchi G, et al. Hemodynamic effects of inhaled nitric oxide and phosphodiesterase inhibitor (dipyridamole) on secondary pulmonary hypertension following heart valve surgery in adults. Int J Cardiol. 2005;103:156–63.

228. Rea RS, Ansani NT, Seybert AL. Role of inhaled nitric oxide in adult heart or lung transplant recipients. Ann Pharmacother. 2005;39:913–7.

229. Lowson SM, Doctor A, Walsh BK, et al. Inhaled prostacyclin for the treatment of pulmonary hypertension after cardiac surgery. Crit Care Med. 2002;30:2762– 4.

230. Fattouch K, Sbraga F, Bianco G, et al. Inhaled prostacyclin, nitric oxide, and nitroprusside in pulmonary hypertension after mitral valve replacement. J Card Surg. 2005;20:171– 6.

231. Theodoraki K, Tsiapras D, Tsourelis L, et al. Inhaled iloprost in eight heart transplant recipients presenting with post-bypass acute right ventricular dysfunction. Acta Anaesthesiol Scand. 2006;50: 1213–7.

232. Madden BP, Sheth A, Ho TB, et al. Potential role for sildenafil in the management of perioperative pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction after cardiac surgery. Br J Anaesth. 2004;93: 155–6.

233. Trachte AL, Lobato EB, Urdaneta F, et al. Oral sildenafil reduces pulmonary hypertension after cardiac surgery. Ann Thorac Surg.

2005;79:194 –7.

234. Carteaux JP, Roux S, Siaghy M, et al. Acute pulmonary hypertension after cardiopulmonary bypass in pig: the role of endogenous endothelin.

Eur J Cardiothorac Surg. 1999;15:346 –52.

235. Friedman WF. Proceedings of National Heart, Lung, and Blood Institute pediatric cardiology workshop: pulmonary hypertension.

Pediatr Res. 1986;20:811–24.

236. Roberts KE, McElroy JJ, Wong WP, et al. BMPR2 mutations in pulmonary arterial hypertension with congenital heart disease. Eur Respir J. 2004;24:371– 4.

237. Barst RJ, Maislin G, Fishman AP. Vasodilator therapy for primary pulmonary hypertension in children. Circulation. 1999;99:1197–208.

238. Yung D, Widlitz AC, Rosenzweig EB, et al. Outcomes in children with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2004; 110:660 –5.

239. Rosenzweig EB, Ivy DD, Widlitz A, et al. Effects of long-term bosentan in children with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2005;46:697–704.