Impurezas de Degradação: Farmacêutica e Química by Editora Átomo

Impurezas de Degradação FARMACÊUTICA e QUÍMICA

Flávio Leite

DIRETOR GERAL Wilon Mazalla Jr. COORDENAÇÃO EDITORIAL Willian F. Mighton COORDENAÇÃO DE REVISÃO E COPYDESK Alice A. Gomes REVISÃO DE TEXTOS Bruna Oliveira Gonçalves Paola Maria Felipe dos Anjos EDITORAÇÃO ELETRÔNICA Fabio Diego da Silva Patrícia Lagoeiro Tatiane de Lima CAPA Camila Lagoeiro Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) (Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil) Leite, Flávio Impurezas de degradação : farmacêutica e química / Flávio Leite. -- Campinas, SP : Editora Átomo, 2015. Bibliografia. 1. Química analítica 2. Química farmacêutica 3. Técnicas farmacêuticas I. Título. 15-06881

CDD-615.19

Grupo Átomo e Alínea Rua Tiradentes, 1053 - Guanabara - Campinas-SP CEP 13023-191 - PABX: (19) 3232.9340 e 3232.0047 www.atomoealinea.com.br Impresso no Brasil

CONSELHO EDITORIAL Área | Química Aécio Pereira Chagas Universidade Estadual de Campinas – Unicamp

Célio Pasquini Universidade Estadual de Campinas – Unicamp

Flávio Leite T & E Analítica

José de Alencar Simoni Universidade Estadual de Campinas – Unicamp

Mário Sérgio Galhiane Universidade Estadual Paulista – Unesp

Pedro Faria Universidade Estadual de Campinas – Unicamp

Robson Fernandes de Farias Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN

Aos profissionais que procuram o melhor para o seu convívio, que se envolvem com suas atividades e amam o que fazem. Àqueles que levam seus conhecimentos a outros, sempre com a humildade de saber que ainda é pouco. À família, o eterno agradecimento.

Como é bom decidir-se por uma profissão e a ela dedicar-se. Embora saibamos que nunca teremos o conhecimento total em nossa área de atuação, a cada dia que pesquisamos, encontramos pessoas com conhecimentos fantásticos a nos acrescentar. Trata-se de um processo sem fim que exige humildade para falar “não sei”, mas posso aprender. Esse agregar conhecimento deve-se entender como melhorar ou reavaliar nossos conceitos, é a denominada humildade científica. Expor nossos conhecimentos é uma dádiva que reduzirá o tempo de aquisição para os que estão se iniciando, escondê-los é insegurança e egoísmo. A todos que se empenham em buscar e partilhar seus conhecimentos eu agradeço, pois tive a oportunidade de escutar, ver e ler, debates, descobertas, opiniões que têm sido fundamentais para o meu trabalho.

Sumário

Introdução..................................................................................................11 Capítulo 01 A Pesquisa Bibliográfica e Conhecimentos Básicos..................................13 Introdução.............................................................................................13 Propriedades e características das substâncias.....................................14 Capítulo 02 Estresse e Estabilidade das Substâncias.....................................................19 Introdução.............................................................................................19 O estresse..............................................................................................21 Estabilidade do produto........................................................................23 Capítulo 03 Tipos de Estresse........................................................................................25 Estresse por contato com soluções.......................................................25 Estresse por umidade............................................................................32 Estresse por aquecimento/temperatura.................................................34 Estresse por ação fotoquímica ou fotolítica.........................................36 Capítulo 04 Estresse Combinado...................................................................................41 Capítulo 05 Tipos de Impurezas....................................................................................45 Introdução.............................................................................................45 Impurezas de rota química...................................................................46 Impurezas residuais voláteis.................................................................46 Impurezas intrínsecas...........................................................................47 Impurezas por contato..........................................................................47

Impurezas por estresse.........................................................................47 Impurezas por evolução.......................................................................48 Impurezas de decomposição/degradação.............................................50 Reações químicas.................................................................................51 Capítulo 06 Impurezas Produzidas por Estresse............................................................55 Aumento da concentração....................................................................57 Tempo de contato.................................................................................58 Quantificando impurezas não conhecidas............................................60 Capítulo 07 Impureza para Metais, Semimetais e Ametais...........................................63 ICP-MS................................................................................................64 ESCA....................................................................................................65 Polarografia (voltametria)....................................................................66 Conceito de biodisponibilidade de íons metálicos...............................67 Capítulo 08 Análise de Impurezas por Interação com a Embalagem............................69 Proposta de ensaio................................................................................70 Capítulo 09 Isolando Substâncias..................................................................................73 Introdução.............................................................................................73 Extração................................................................................................74 Cromatografia preparativa....................................................................78 Considerações aos limites das técnicas analíticas................................80 Extração de impurezas por solventes em gradiente de polaridades.....82 Custo da caracterização da impureza...................................................83 Capítulo 10 Técnicas Analíticas Aplicadas a Impurezas...............................................85 Introdução.............................................................................................85 Técnicas analíticas................................................................................89 Cromatografia em fase líquida e impurezas de degradação...........89 Cromatografia em fase gasosa e impurezas de degradação..........104 Cromatografia de Íons ou Iônica (CI)...........................................111 Eletroforese Capilar de Zona........................................................112 Técnicas múltiplas..............................................................................114

Capítulo 11 Análise de Impurezas por Outras Técnicas..............................................117 Espectrometria de ressonância magnética nuclear.............................118 Sobre a técnica MEV acoplada ao EDS.............................................124 Sobre análise térmica.........................................................................125 Sobre espectroscopia Raman..............................................................127 Capítulo 12 Sequência ICH/Anvisa para Impurezas...................................................129 Capítulo 13 Ensaios de Toxicidade/Citotoxicidade/Genotoxicidade...........................133 Comentário.........................................................................................133 Iniciando ensaios biológicos..............................................................134 Alguns conceitos de ensaio sobre a impureza isolada........................135 Capítulo 14 Balanço Mássico......................................................................................143 Proposta de tabela para balanço mássico...........................................145 Sobre o balanço..................................................................................146 Balanço mássico no limite de notificação..........................................151 Balanço mássico no limite de identificação.......................................152 Considerações.....................................................................................152 Capítulo 15 Proposta de Protocolo para Limites de Notificação.................................153 Da metodologia..................................................................................154 Da matéria-prima................................................................................156 Do placebo..........................................................................................158 Para produto formulado (final)...........................................................159 Para interação com a embalagem – estressante água e temperatura.....161 Proposta de tabela de controle............................................................161 Lista de Siglas..........................................................................................163 Referências...............................................................................................167 Apêndice – Normas e Guias de Regulação..............................................169

Introdução

A Natureza altamente sábia – quer pelo seu Criador ou pelos arranjos e rearranjos de partículas que acontecem ao acaso ou de forma organizada –, formou as espécies químicas, essência e origem da vida. O homem, fruto dessa natureza, aprendeu, ao observá-la, a criar espécies químicas, que interagem formando novas espécies para suprirem as necessidades humanas. Com o desenvolvimento das reações de síntese, das técnicas de extração, da espectroscopia, dentre outras, ocorre, de maneira extensiva, a obtenção de novas matérias-primas. É nessa busca que o homem se desenvolve e se aprimora, como, por exemplo, na produção dos materiais utilizados na construção de foguetes, carros, navios, medicamentos e muitos outros. Com o avanço da inteligência, observa-se que grande parte dos materiais vitais para a humanidade não são 100% puros, e que conhecer as impurezas neles presentes é um grande e necessário desafio para pesquisadores e técnicos. Para enfrentá-lo, inovações são fundamentais e requerem, desses profissionais, muita criatividade e perseverança na aproximação, cada vez maior, do 100% puro, por meio da identificação das impurezas e do desenvolvimento de novas metodologias para a obtenção de materiais. As normas de qualidade, às vezes, levam a situações utópicas, o que pode enfraquecer técnicas que sempre responderam pela qualidade de produtos que a história mostrou serem eficientes. Em virtude disso, é preciso, com prudência, humildade e responsabilidade, evoluir para galgar o que antes não era possível.

Introdução

Com tal intuito, mantendo o foco nas Impurezas de Degradação, procuramos apresentar, nas próximas páginas, algumas contribuições para dois importantes campos da atividade científica, o da Farmacêutica e o da Química Analítica. O Autor