Apostila CardioAula Vol. 02 - 2019 by Preparatório Saúde - Cursos EAD

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PREPARAÇÃO EM CARDIOLOGIA . COLEÇÃO 2019

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Esta obra é protegida pela lei número 9.610 dos Direitos Autoriais de 19 de Fevereiro de 1998, sancionada e publicada no Diário Oficial da União em 20 de Fevereiro de 1998.

Em vigor a lei número 10.693, de 1 de Julho de 2003, que altera os artigos 184 e 186 do Código Penal em acrescenta Parágrafos ao artigo 525 do Código de Processo Penal.

Produção Visual: Preparatório Saúde Capa e diagramação: Renata Nagli Coordenação: Diógenes Alcântara

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MANUAL DE CARDIOLOGIA PARA PROVAS TEC E CONCURSOS VOLUME 2 AUTORES Dr. Charles Rios Souza Médico Assistente do Serviço de Marca-Passo do HC - UFMG - MG Estimulação Cardíaca Artificial pelo Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - SP Cardiologia pelo Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - SP Clínica Médica pelo Hospital Júlia Kubitschek - FHEMIG - MG Graduação em medicina pela UFJF - MG

Dr. Jonathan Batista Souza Pós-graduando – Universidade de São Paulo (USP) / Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Título de Especialista em Cardiologia e Ecocardiografia - Sociedade Brasileira de Cardiologia Cardiologia e Ecocardiografia – Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Clínica Médica – Hospital Heliópolis/Secretaria do Estado de São Paulo Graduado em medicina pela UFJF

AGRADECIMENTOS

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ÍNDICE

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CAPÍTULO 1 - HAS - HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA 1. Introdução ..................................................................................................................................10 2. Epidemiologia ............................................................................................................................10 3. Diagnóstico ................................................................................................................................10 4. Classificação ...............................................................................................................................12 5. Estratificação de Risco ...............................................................................................................14 6. Decisão Terapêutica ..................................................................................................................19 7. Metas .........................................................................................................................................20 8. Tratamento Não Medicamentoso..............................................................................................20 9. Tratamento Medicamentoso......................................................................................................22 10. Monoterapia ............................................................................................................................24 11. Terapia Combinada ...................................................................................................................24 12. Complicações.............................................................................................................................26 13. Hipertensão Secundária ..........................................................................................................26

CAPÍTULO 2 - DISLIPIDEMIAS 1. Introdução ................................................................................................................................42 2. Metabolismo das Lipídico .........................................................................................................42 2.1 Lipoproteínas................................................................................................................42 2.2 Metabolismo das lipoproteínas ..................................................................................43 2.2.1 Via Exógena ou Intestinal ................................................................................43 2.2.2 Via Endógena ou Hepática..............................................................................44 2.2.3 Lipoproteínas de Baixa Densidade - LDL ........................................................45 2.2.4 Lipoproteína (a) - Lp(a) ...............................................................................45 2.2.5Lipoproteínas Alta Densidade - HDL..............................................................46 3. Arterosclerose ..........................................................................................................................46 4 . Diagnóstico................................................................................................................................48 4.1 Avaliação Laboratorial dos Parâmetros Lipídicos e das Apolipoproteínas ............49 4.1.1 Colesterol Total, HDL e Triglicérides..........................................................50 4.1.2 Colesterol LDL ...........................................................................................50 4.1.3 Colesterol NÃO-HDL ......................................................................................51 4.1.4 Apolipoproteínas (APOB e APOA-I) ..............................................................52 4.1.5 Tamanho das partículas de lipoproteínas ....................................................52

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5. Estratificação de Risco...............................................................................................................54 5.1 Estratificação do risco cardiovascular em pacientes sem tratamento hipolipemiante .......54 5.1.1 Risco Muito Alto ..........................................................................................54 5.1.2 Alto Risco ......................................................................................................54 5.1.3 Risco Intermediário ........................................................................................55 5.1.4 Baixo Risco ....................................................................................................55 5.2 Estratificação do risco cardiovascular em pacientes COM tratamento hipolipemiante...................................................................................................55 6. Metas Terapêuticas ..................................................................................................................55 6.1 LDL e Colesterol não-HDL ...........................................................................................56 6.2 HDL, Triglicérides e outras variáveis ..........................................................................56 7. Tratamento ...............................................................................................................................57 7.1 Tratamento Não Medicamentoso ...............................................................................57 7.1.1 Substâncias que podem ajudar no controle das dislipidemias.....................58 7.1.2 Mudanças no estilo de vida ....................................................................59 7.1.3 Atividade física ............................................................................................59 7.1.4 Cessação do tabagismo .............................................................................60 7.2 Tratamento Medicamentoso .....................................................................................60 7.2.1 Estatinas........................................................................................................60 Sintomas musculares ................................................................................65 Hepatotoxicidade..............................................................................66 7.2.2 Ezetimiba.......................................................................................................67 7.2.3 Resinas..........................................................................................................67 7.2.4 Fibratos..........................................................................................................68 7.2.5 Ácido Nicotínico (Niacina ou Vitamina B3)..................................................68 7.2.6 Ômega - 3......................................................................................................68 7.2.7 Novos Fármacos............................................................................................68 8. Dislipidemias em situações especiais .......................................................................................68 8.1 Hipertrigliceridemia e colesterol HDL baixo ..............................................................68 8.1.1 Hipertrigliceridemia ......................................................................................68 8.1.2 Colesterol HDL baixo ...................................................................................69 8.1.3 Estratégia de tratamento em pacientes com hipertrigliceridemia e colesterol HDL baixo ...............................................................................................69 8.2 Diabetes Melito (DM) ................................................................................................70 8.3 Idosos .........................................................................................................................70 8.4 Crianças e Adolescentes ............................................................................................70 8.5 Mulheres em idade fértil e gestação, menopausa e climatério ...............................72

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8.5.1 Idade Fértil e gestação ................................................................................72 8.5.2 Menopausa e Climatério ............................................................................72 8.6 Síndrome Coronária Aguda (SCA) ...........................................................................72 8.7 Doença Renal Crônica (DRC) ...................................................................................73 8.7.1 Doença Renal Crônica (DRC) não dialítica .................................................73 8.7.2 Doença Renal Crônica (DRC) dialítica .......................................................73 8.8 Hepatopatia .............................................................................................................73 8.9 Insuficiência Cardíaca (IC) ........................................................................................73 8.10 Indivíduos Infectados pelo HIV .............................................................................73 8.11 Pós-transplantados .................................................................................................74 8.12 Hipotireoidismo ......................................................................................................74 8.13 Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) .......................................................................74 8.14 Atrite Reumatoide (AR) ..........................................................................................75

CAPÍTULO 3 - HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR 1. Introdução .................................................................................................................................82 2. Diagnóstico ................................................................................................................................82 2.1 Anamnese ....................................................................................................................82 2.2 Alterações do exame físico .........................................................................................82 2.3 Perfil lipídico ................................................................................................................83 2.4 Genotipagem em hipercolesterolemia familiar .........................................................84 2.5 Hipercolesterolemia familiar heterozigótica .............................................................86 2.6 Hipercolesterolemia familiar homozigótica (HOHF) .................................................87 3. Estratificação de risco cardiovascular ......................................................................................88 4. Metas de LDL no tratamento farmacológico da HF ................................................................89 4.1 Tratamento não farmacológico...................................................................................89 4.2 Tratamento farmacológico .........................................................................................90 4.2.1 Tratamento farmacológico da hipercolesterolemia familiar heterozigótica ......................................................................................................90 4.2.2 Tratamento farmacológico da hipercolesterolemia familiar homozigótica .........................................................................................................91 4.2.3 Terapias alternativas para tratamento da hipercolesterolemia familiar....................................................................................................................91 5. Outras formas genéticas de dislipidemias ...............................................................................92 5.1 Hipertrigliceridemias graves .......................................................................................92 5.2 Hipoalfalipoproteinemias ...........................................................................................94 5.3 Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL-D) ..........................................................95

CAPITULO ´ 1 HAS - Hipertensão Arterial Sistêmica

DR. CHARLES RIOS SOUZA

1. INTRODUÇÃO O tema hipertensão arterial não é fundamental para o cardiologista apenas na prática clínica, que sem sombra de dúvidas é a patologia mais presente nos consultórios, também é tema certo de várias questões todos os anos. São cobradas entre 6 e 12 questões por ano. Usaremos este capítulo para abordar tudo que a VII Diretriz Brasileira de Hipertensão, VI Diretriz de MAPA e IV Diretriz de MRPA orientam, focando no que é mais cobrado na prova. Os seguintes aspectos devem ser estudados com maior atenção, pois eles são garantidos nas provas anualmente: »» »» »» »»

Classificação da HA por estágios Fatores de risco cardiovascular adicionais Estratificação de risco cardiovascular global Metas

2. EPIDEMIOLOGIA

A HAS é uma doença multifatorial, que quando não controlada leva, frequentemente, a alterações funcionais e estruturais em órgãos-alvo. Devido a sua alta prevalência e baixa taxa de controle, convivemos diariamente nos consultórios e enfermarias com pacientes vitimados de AVC (acidente vascular cerebral), IC (insuficiência cardíaca), DAC (doença arterial coronariana), DOAP (doença obstrutiva arterial periférica), IR (insuficiência renal), que são suas complicações principais. Considerada um dos principais fatores de risco modificáveis e importante problema de saúde pública no Brasil e no mundo. Em 2013, cerca de 1,2 milhões de pessoas morreram no Brasil devido a HAS, a grande maioria por DCV. A prevalência da HAS gira em torno de 30% da população brasileira, mais prevalente nos mais idosos, chegando a 60% nos acima de 70 anos, principalmente devido ao enrijecimento da parede das grandes artérias. E é mais prevalente em homens que em mulheres. Observa-se redução da taxa de mortalidade ao longo dos anos das doenças isquêmicas do coração, cerebrovasculares, insuficiência cardíaca congestiva (ICC), com exceção das mortes por hipertensão arterial sistêmica (HAS). No Brasil, estima-se que a taxa de conhecimento da HAS varia de 22 a 77%, controle da PA é tão baixo quanto 10 a 30% e tratamento varia de 11 a 77%. A prevenção, a melhora nos índices de diagnóstico e controle da PA são desafios para profissionais e gestores da saúde. Devido ao seu impacto decisivo nas taxas de morbidade e mortalidade da população, o conhecimento da epidemiologia de cada região é fundamental para o planejamento das ações que visam detecção precoce e prevenção primária que são as formas mais efetivas de evitar a doença e suas consequências e devem ser prioridade dos profissionais de saúde.

3. DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de hipertensão arterial sistêmica (HAS) é definido pela medida de níveis elevados e sustentados de pressão

arterial. A medida da pressão arterial deve ser realizada em toda consulta médica, independente da especialidade. Orienta-se a medida da PAS a cada dois anos para adultos com PA < ou = 120/80mmHg e anualmente quando PA S entre 120 e 140mmHg e PAD entre 80 e 90mmHg. Para o diagnóstico de HAS devese primeiramente aferir corretamente a PA, e para isso alguns cuidados devem ser tomados.

MEDIDA DA PRESSÃO ARTERIAL (PA)

É necessário um ambiente calmo e aparelhos calibrados. Orienta-se um repouso de no mínimo 5min antes da aferição da PA, evitar bexiga cheia, esforço físico nos últimos 60 min, ingestão de álcool, café e alimentos, e tabagismo nos últimos 30min. A posição do paciente é muito importante, e esse deve estar sentado, com os pés descruzados e apoiados no chão e o dorso recostado. O braço deve estar na altura do coração, com a palma da mão virada para cima e com o cotovelo levemente fletido. Quando se deve medir a PA em crianças é uma dúvida comum. A Diretriz Brasileira de Hipertensão orienta medida da PA em toda consulta de crianças a partir dos 3 anos, no mínimo anualmente e deve-se levar em consideração a idade, altura e sexo. A criança é considerada hipertensa, se a PA estiver maior ou igual ao percentil 95, em relação à altura, sexo e idade. Em idosos devido às características próprias do envelhecimento, observa-se maior prevalência do “hiato auscultatório”, que nada mais é do que o desaparecimento dos sons com a deflação do manguito. Esse pode levar falsamente a baixas pressões sistólicas e a altas pressões diastólicas. Em obesos, especial atenção deve ser dada ao manguito. Em obesos os manguitos têm que ser mais longos e mais largos. Manguitos pequenos superestimam a PA. Obesos com circunferência do braço superior a 50 cm devem ter sua PA aferida no antebraço utilizando o pulso radial. Não existem manguitos disponíveis para aferição correta da PA em pacientes com a circunferência do braço maior que 50 cm.

QUESTÕES EXEMPLO TEC 2012 - A pressão arterial medida por esfigmomanômetro: a) Pode ser falsamente baixa, com manguito muito estreito. b) Pode ser falsamente baixa, em pacientes com artérias rígidas. c) Pode ser falsamente alta, em pacientes obesos. d) Permite a leitura direta da pressão arterial média. e) Depende do desaparecimento do ruído, para sinalizar a pressão sistólica. Comentário: Letra A errada, o correto seria “pode ser falsamente alta”. Letra B errada. Letra D errada, a pressão arterial média é definida pela fórmula: PAM = PAS + (2xPAD)/3. Letra E errada, o desaparecimento do ruído ou 5º som de Korotkoff determina a pressão diastólica. Letra C correta, manguitos estreitos superestimam a PA em obesos. Resposta:

Assinale a alternativa CORRETA:

QUESTÕES EXEMPLO

a) Apenas I e II estão corretas. b) Apenas I e III estão corretas. c) Apenas II e III estão corretas. d) Todas estão corretas. e) Todas estão erradas.

TEC 2018 - Segundo a 7ª Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial, a pressão arterial (PA) deve ser medida em toda avaliação realizada por médicos de qualquer especialidade e demais profissionais da saúde devidamente capacitados, utilizando-se técnica adequada. Entre as alternativas apresentadas, assinale a situação que pode alterar o valor da PA nos procedimentos recomendados para a medição da PA: a) Realizar exercícios físicos 30 minutos antes da medida. b) Colocar o manguito 2 a 3 cm acima da fossa cubital. c) Inflar rapidamente até ultrapassar 20 a 30 mmHg o nível estimado da pressão arterial sistólica (PAS) obtido pela palpação. d) Determinar a pressão arterial sistólica (PAS) pela ausculta do primeiro som e, após, aumentar ligeiramente a velocidade de deflação. e) Determinar a pressão arterial diastólica (PAD) no desaparecimento dos sons. Comentário: Para aferição da PA é necessário um ambiente calmo e aparelhos calibrados. Orienta-se um repouso de no mínimo 5min antes da aferição da PA, evitar bexiga cheia, esforço físico nos últimos 60 min, ingestão de álcool, café e alimentos, e tabagismo nos últimos 30min. A posição do paciente é muito importante, e esse deve estar sentado, com os pés descruzados e apoiados no chão e o dorso recostado. O braço deve estar na altura do coração, com a palma da mão virada para cima e com o cotovelo levemente fletido. Resposta:

MEDIDA DA PRESSÃO ARTERIAL (PA) NO CONSULTÓRIO

Comentário: Número I correta. Número II também correta. Número III também correta. Resposta:

MEDIDA DA PRESSÃO ARTERIAL (PA) FORA DO CONSULTÓRIO

A MRPA (Monitorização residencial da pressão arterial) é a aferição da PA pelo próprio paciente ou familiares, com aparelhos validados, em sua própria residência. Dispõe de protocolo específico, que consiste na medida da PA por três vezes pela manhã, antes do café e das medicações, e três medidas à noite, antes do jantar por 5 dias. Outro protocolo consiste na medida da PA por duas vezes pela manhã, antes do café e das medicações, e duas medidas à noite, antes do jantar por 7 dias. Valores superiores ou iguais a 135/85mmHg são considerados anormais. Muito útil para avaliar Hipertensão do avental branco e Hipertensão mascarada. O MAPA (Monitorização ambulatorial da pressão arterial) permite avaliação da PA durante a vigília, mas também durante o sono. Instala-se um dispositivo que afere a PA durante 24h, o exame será considerado adequado para avaliação se houver pelo menos 16 medidas válidas na vigília e 8 medidas válidas durante o sono. Valores > ou = 130/80mmHg nas 24h; > ou = 135/85mmHg na vigília e > ou = 120/70mmHg são considerados anormais.

Deve ser medida em ambos os braços, e utilizar a PA no braço de maior valor. Caso forem encontradas diferenças entre os braços maiores do que 20mmHg na PAS e 10mmHg na PAD, doenças arteriais devem ser pesquisadas. Fazem-se três medidas da PA, com intervalo de um minuto entre elas, em que se descarta a primeira e se faz a média das outras duas. Esta é a PA real.

VALORES ANORMAIS MRPA MAPA - 24h - Vigília - Sono

QUESTÕES EXEMPLO TEC 2014 - Considere as afirmativas abaixo sobre os procedimentos recomendados para a medida da pressão arterial de acordo com a VI Diretriz Brasileira de Hipertensão: I. A pressão arterial deve ser medida com o paciente na posição sentada, e antes da primeira medida o paciente deve repousar por pelo menos 5 minutos. II. Em consultórios médicos, medidas da PA deverão ser realizadas pelo menos três vezes, a primeira deve ser descartada, e pela média das duas últimas deve ser considerada a PA real. III. Recomenda-se informar os valores da PA obtidos para o paciente logo após cada medida realizada.

> ou = 135/85

> ou = 130/80 > ou = 135/85 > ou = 120/70

SEGUIMENTO

Seguimento é aquilo que pode ser feito após a obtenção da história clínica, dos fatores de risco, das condições clínicas associadas por meio da anamnese e da medida da PA. E está resumida no gráfico a seguir:

Visita 1 . Medida da PA . Anamnese, Exame Físico e Avaliação Laboratorial

PA >140/90 com risco cardiovascular baixo ou médio

Emergência / Urgência Hipertensiva encaminhar serviço urgência

Pressão de consultório

Visita 2 < 140/90

Nomotensão MAPA/MRPA: na suspeita de Hipertensão Mascarada

Visita 2 PAS > 140 ou PAD > 90

Hipertensão MAPA/MRPA: na suspeita de Hipertensão do Avental Branco

PA >140/90 com risco cardiovascular alto ou PA > 180/110

Considerar MAPA Visita 2 PAS vigilia < 135/85

Hipertensão do Avental Branco

Diagnóstico de Hipertensão

Considerar MRPA

Visita 2 PAS 24h > 130 ou PAD 24h > 80

Diagnóstico de Hipertensão

Sim

Visita 2 < 135/85

Hipertensão do Avental Branco

Visita 2 PAS > 135 ou PAD > 85

Diagnóstico de Hipertensão

VII Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial ** Na presença de risco CV alto ou muito alto, LOA ou condições clínicas associadas, o diagnóstico de HAS é realizado e o tratamento farmacológico deve ser iniciado.

Visita 1 . Medida da PA . Anamnese, Exame Físico e Avaliação Laboratorial

QUESTÕES EXEMPLO

Classificação da PA de acordo com a medição casual ou no consultório a partir de 18 anos de idade

PA >140/90 com PA >140/90 Emergência / Urgência TEC 2011 - Paciente de 50 anos procura assistência médica com Classificação risco cardiovascular cardiovascular Hipertensiva devido a episódio de cefaleia associada à elevaçãorisco da pressão alto ou PA > 180/110 ou médio encaminhar serviço urgência arterial. Ao exame, PA: 140x85mmHg (média de trêsbaixo medidas Normal nesta consulta). Restante do exame físico normal. Sobre o caso, assinale a alternativa CORRETA: Pré-Hipertensão

Diagnóstico dePAD (mmHg) PAS (mmHg) Sim Hipertensão

< ou = 120

< ou = 80

121-139

81-89

Considerar MRPA Pressão de consultório OU a) Não se faz necessária a aplicação de novosOU exames, Considerar sendo o MAPA HAS estágio 1 140-159 90-99 paciente classificado com hipertensão estágio I. b) O paciente é portador de hipertensão limítrofe. Visita 2 Visita 2 Visita 2 Visita 2 HAS estágio 2 Visita 2 160-179 100-109 Visita 2 do avental c) Trata-se de hipertensão sendo a auto PAS 24h > PAS > 140 branco, ou PAS vigilia PAS > 135 ou 130 ou PAD < 135/85 < 140/90 medida da pressão arterial útil noPAD esclarecimento diagnóstico. > 90 < 135/85 PAD 24h > HAS 80 estágio 3 > ou>=85 180 > ou = 110 d) A presença de hipertrofia ventricular ou qualquer outra lesão Hipertensão sistólica subclínica define diagnóstico de hipertensão, caso. Hipertensão nesse > ou = 140 < 90 Hipertensão Diagnóstico Hipertensão Diagnóstico isolada e) Não se fazemNomotensão necessários outros procedimentos diagnósticos, MAPA/MRPA: do Avental de do Avental de MAPA/MRPA: sendo recomendada, pelos níveis napressóricos, suspeita de reavaliação Quando a PAS e a PAD situam-se em categorias diferentes, a Brancoem 6 Hipertensão Branco Hipertensão na suspeita de Hipertensão meses. maior deve ser utilizada para classificação da PA, que deve ser Hipertensão do Avental classificada em estágios 1, 2 e 3. Mascarada Comentário: Letra A errada, paciente Branco com uma única consulta, sem outros achados de risco cardiovascular. Letra B errada, uma única Efeito do avental branco: é a diferença maior ou medida. Letra C errada, não há medida fora do consultório para igual a 20mmHg na PAS e 10mmHg na PAD entre a medida do definir hipertensão do avental branco. Letra E errada, paciente consultório e a medida fora do consultório, seja, pela MRPA ou necessita investigação de outros fatores de risco e nova medida MAPA. Apresenta forte componente familiar e é mais comum em da PA em outro momento. Letra D correta, a presença de lesão de brancos, mulheres, idosos, sobrepesos e obesos, mais comum em Visitapressóricos 1 . Medida Físico e Avaliação Laboratorial órgão alvo com tais níveis define da HAS.PA . Anamnese, Exame normotensos que hipertensos e mais comum em hipertensos não tratados que em tratados. Resposta: Emergência / Urgência Hipertensiva encaminhar serviço urgência

PA >140/90 comverdadeira: é o achado de PAS ≥ 140mmHg PA >140/90 com Hipertensão Diagnóstico de risco cardiovascular risco cardiovascular ou PAD Sim ≥ 90mmHg em duas medições por consulta em pelo menos Hipertensão alto ou PA > 180/110 baixo ou médio

duas ocasiões.

4. CLASSIFICAÇÃO

Hipertensão do avental branco: é o achado de PAS maior ou igual a 140mmHg ou 90mmHg na PAD, no consultório, Existem várias classificações para aOU HAS, abaixo segueMAPApersistentemente, Considerar Considerar Pressão de consultório OU com PA MRPA normal na residência, na MAPA ou a classificação da SBC, publicada na VII Diretriz Brasileira de MRPA. Em termos prognósticos ainda existe debate intenso, Hipertensão. Visita 2

Visita 2 < 140/90

Nomotensão

Visita 2 PAS > 140 ou PAD > 90

Hipertensão MAPA/MRPA:

Visita 2 PAS vigilia < 135/85

Hipertensão

PAS 24h > 130 ou PAD 24h > 80

Diagnóstico

Visita 2 < 135/85

Hipertensão

Visita 2 PAS > 135 ou PAD > 85

Diagnóstico

porém sem definição de benignidade ou malignidade da HAB. Hipertensão mascarada: é o achado de PA normal no consultório (< 140/90mmhg), com PA elevada na vigília (PA > 135x85mmHg) tanto na MAPA quanto na MRPA. Caso durante o sono na MAPA a PA for > ou = 120x70mmHg o diagnóstico é confirmado. Há grande suspeição em pacientes “normotensos” com LOA. O risco cardiovascular desses pacientes é semelhante ao risco de hipertensos.

Valores de pressão arterial considerados anormais nas medidas casuais (consultório), pela MAPA (nas 24 horas, vigília e durante o sono) e na MRPA para definição de diagnósticos.21 PAS

PAD (mmHg)

Consultório

≥ 140

e / ou

MAPA 24 horas Vigília Sono

≥ 130 ≥ 135 ≥120

e / ou e / ou e / ou

80 85 70

MRPA

≥ 135

e / ou

Utilidades da MAPA Diagnóstico de pré-hipertensão sem lesões de órgãos-alvo Avaliação de hipertensão episódica Identificação de hipertensão no sono ou ausência de descenso no sono Avaliação da eficácia anti-hipertensiva Manejo da hipertensão durante a gravidez Avaliação da hipertensão em idosos Avaliação da hipertensão em crianças e adolescentes Triagem e seguimento na apneia obstrutiva do sono Identificação do comportamento da PA em disautonomias Avaliação da elevação matinal precoce da PA

PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; MAPA: monitorização ambulatorial de pressão arterial; MRPA: monitorização residencial da pressão arterial. Arq Bras Cardiol 2018; 110(5Supl.1):1-29

PRINCIPAIS INDICAÇÕES PARA REALIZAÇÃO DA MAPA 1 – Identificação do fenômeno do avental branco (NE: I; GR: A) Hipertensão do avental branco em pacientes não tratados Efeito do avental branco Pseudo-hipertensão resistente devido ao efeito do avental branco 2 – Identificação do fenômeno da hipertensão mascarada (NE: I; GR: A) Hipertensão mascarada em pacientes tratados com PA controlada e indícios de persistência ou progressão de lesão de órgão-alvo Hipertensão mascarada em pacientes tratados 3 – Identificação hipertensão resistente verdadeira e pseudohipertensão resistente (NE:I; GR: A) 4 – Avaliação de sintomas, principalmente de hipotensão (NE:I; GR: C) 5 – Disfunção autonômica (NE: IIa; GR: B) MAPA: monitorização ambulatorial de pressão arterial; NE: nível de evidência; GR: grau de recomendação; PA: pressão arterial. Arq Bras Cardiol 2018; 110(5Supl.1):1-29

Identificação das variações circadianas da pressão MAPA: monitorização ambulatorial de pressão arterial; PA: pressão arterial. Arq Bras Cardiol 2018; 110(5Supl.1):1-29

Principais limitações para a realização da MAPA (NE: I; GR: C) Braços com dificuldade do ajuste adequado do manguito Valores muito elevados da PAS Situações clínicas associadas a distúrbios do movimento, como Parkinson Arritmias cardíacas (fibrilação atrial, flutter atrial, extrassístoles ventriculares frequentes) Desconforto do método, principalmente à noite Custo relativamente elevado Disponibilidade limitada nos serviços de saúde MAPA: monitorização ambulatorial de pressão arterial; NE: nível de evidência; GR: grau de recomendação PAS: pressão arterial sistólica. Arq Bras Cardiol 2018; 110(5Supl.1):1-29

QUESTÕES EXEMPLO TEC 2015 - Quanto à hipertensão mascarada, é CORRETO afirmar: a)Tem risco semelhante aos hipertensos de desenvolver lesões de órgãos-alvo. b) Pode ser diagnosticada comparando-se a pressão ambulatorial com monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) ou monitorização residencial da pressão arterial (MRPA). c) Os níveis tensionais estão normais no consultório. d) Todas as anteriores. e) Apenas as alternativas A e B estão corretas.

Comentário: Letra A correta, o risco cardiovascular desses pacientes é semelhante ao risco de hipertensos. Letra B e C corretas, hipertensão mascarada é o achado de PA normal no consultório, com PA elevada na MAPA ou MRPA.

Comentário: Todas as alternativas são objetivos da avaliação clínica e laboratorial inicial da HAS, como descrito no texto. Resposta:

Resposta:

EXAMES DE ROTINA AMBULATORIAL PARA PACIENTES HIPERTENSOS QUESTÕES EXEMPLO TEC 2018 - Com relação à monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA), é CORRETO afirmar: a) Deve ser realizada em todos os hipertensos para confirmação diagnóstica. b) Não tem indicação para casos em que a hipertensão já esteja confirmada. c) Tem, entre outras indicações, os casos suspeitos da hipertensão do avental branco, suspeitos de hipertensão mascarada e efeito do avental branco em hipertensos. d) Pode ser substituída pelas medidas da pressão central, por apresentarem maior precisão. e) Apresenta limitações principalmente pela falta de critérios adequados de normalidade. Comentário: Letra A errada, “todos” em medicina sempre deve levantar suspeita, há indicações específicas à realização do exame e não deve ser realizado em todos os pacientes. Letra B errada, as duas principais indicações do MAPA em hipertensos confirmados são: identificação de hipertensão resistente verdadeira,; avaliação de sintomas, principalmente de hipotensão. Letra D errada, medida de pressão central é algo extremamente trabalhoso comparada ao MAPA e só é utilizado em ambiente de terapia intensiva. Letra E errada, o MAPA tem critérios claros para indicação, análise e laudo.

1 – Urina I 2–K 3 – Creatinina 4 – Glicemia de jejum e HbA1C 5 – Colesterol total (CT), HDL e triglicérides 6 – Ácido úrico 7 - ECG 8 - Ritmo de filtração glomerular estimado

LDL = CT – (HDL + triglicérides/5), desde que triglicérides < 400mg/dl

EXAMES COMPLEMENTARES Rx tórax ECOTT

Resposta:

Microalbuminúria

5. ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO

US carótidas e renal

Teste ergométrico

A estratificação de risco tenta estimar o risco de um evento, ou seja, infarto ou AVC, nos próximos anos. E para isso o médico usa mão da avaliação clínica e laboratorial, objetivando confirmar o diagnóstico de HAS por medida da PA, identifica fatores de risco para doenças cardiovasculares, pesquisa lesões em órgãos alvo e doenças associadas, além de estratificar o risco cardiovascular global e avaliar indícios de hipertensão arterial secundária.

QUESTÕES EXEMPLO TEC 2012 - São objetivos da avaliação clínica e laboratorial inicial da HAS: a) Confirmar o diagnóstico de HAS por medida da pressão arterial. b) Pesquisar lesões em órgãos alvo. c) Identificar fatores de risco para doenças cardiovasculares. d) Pesquisar presença de outras doenças associadas. e) Todas as anteriores.

Hemoglobina glicada MAPA RNM do cérebro * Os exames deverão ser solicitados de acordo com os achados da avaliação clínica e laboratorial inicial.

FATORES DE RISCO CV NA AVALIAÇÃO DO RISCO ADICIONAL Sexo Masculino Homem > ou = 55 e mulher > ou = 65 anos TBG CT > 190mg/dl, TGC > 150mg/dl; LDL > 115mg/dl; HDL < 40mg/dl nos homens e < 46mg/dl nas mulheres Glicemia entre 100 e 125mg/dl Teste oral de tolerância a glicose (TOTG) entre 140 e 199mg/dl em 2h Hemoglobina glicada entre 5,7 e 6,4% HF de DAC (parente de 1º grau: homem < 55 e mulher < 65 anos)

QUESTÕES EXEMPLO TEC 2011 - Pode-se considerar como indicador de lesão subclínica de órgão-alvo em pacientes com hipertensão arterial sistêmica, EXCETO: a) A presença de hipertrofia ventricular esquerda ao eletrocardiograma. b) Aumento da espessura médio-intimal de carótidas > 0,90 mm. c) Clearence de creatinina < 60ml/min. d) Presença de microalbuminúria 30-300mg/24h. e) Circunferência abdominal > 92cm em homens. Comentário: A circunferência abdominal não evidência lesão em órgão alvo e nem entrou na última diretriz de HAS como fator de risco adicional. Resposta:

IMC > ou = 30Kg/m² CA > ou = 102cm nos homens e > ou = 88cm nas mulheres

CONDIÇÕES CLÍNICAS ASSOCIADAS IDENTIFICAÇÃO DE LESÕES SUBCLÍNICAS DE ÓRGÃOS-ALVO

Doença cerebrovascular (AVEi, AVCh, AIT)

ECG com HVE (Sokolow-Lyon > ou = 35mm; Ravl > 11 mm; Cornell)

Doença cardíaca (AE ou AI, IM, RM, IC)

ECOTT com HVE (IMVE > 115g/m² em homens e > 95g/m² em mulheres

Doença renal (estágio 4 – ClCr < 30 ou albumina > 300mg/24h)

Espessura médio-intimal de carótidas > 0,9 mm ou presença de placa

Retinopatia avançada (hemorragias, exsudatos, papiledema) Doença arterial periférica (sintomática)

ITB < 0,9 ClCr entre 30 e 60ml/min/1,73m² Microalbuminúria 30-300mg/24h ou relação albumina/ creatinina 30 a 300mg /g Velocidade de onda de pulso > 10m/s

EXEMPLO DE LESÃO DE ÓRGÃO ALVO

DOENÇA CEREBROVASCULAR HIPERTROFIADO

NORMAL

Outros fatores de risco ou doenças

Limítrofe PAS 130139 PAD 85-89

Estágio 2 Estágio 1 PAS 160PAS 140-159 179 PAD 90-99 PAD 100109

Estágio 3 PAS > ou = 180 PAD > ou = 110

Nenhum fator de risco

Sem risco adicional

Baixo risco

Moderado risco

Alto risco

1-2 fatores de risco

Baixo risco

Moderado risco

Alto risco

> ou = 3 fatores de risco

Moderado risco

Alto risco

LOA, DCV, DM ou DRC

Alto risco

DOENÇA CARDÍACA

ALTO RISCO: chance de um primeiro evento ou novo evento em 10 anos, superior a 20%.

DOENÇA RENAL

RETINOPATIA AVANÇADA ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO CARDIOVASCULAR GLOBAL: de acordo com fator de risco adicional, LOA e de DCV ou renal

ERG

Homem

Mulher

Baixo risco

< 5%

Moderado risco

entre 5 e 20%

entre 5 e 10%

Alto risco

> 20%

> 10%

TABELA 6A - PONTOS NO ESCORE DE RISCO GLOBAL PARA MULHERES (VII DIRETRIZ BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO ARTERIAL)

PONTOS

IDADE (anos)

HDL-c

COL

-3

PAS (não tratada)

PAS (tratada)

Fumo

Diabetes

NÃO

< 120

-2

60+

-1

50-59

30-34

1 2

35-39

< 120

45-49

<160

120-129

35-44

160-199

130-139

<35

140-149

120-129

200-239

130-139

40-44

240-279

150-159

45-49

280+

160+

SIM SIM

140-149

150-159

50-54

55-59

60-64

65-69

70-74

75+

160+

HDL-c: Lipoproteína de Alta Densidade; COL: Colesterol Total; PAS: Pressão Arterial Sistólica

VII Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial TABELA 6B - RISCO CV GLOBAL PARA MULHERES CONFORME PONTOS OBTIDOS (VII DIRETRIZ BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO ARTERIAL)

PONTOS

RISCO (%)

PONTOS

RISCO (%)

≤ -2

6,3

-1

1,0

7,3

1,2

8,6

1,5

10,0

1,7

11,7

2,0

13,7

2,4

15,9 18,5

2,8

3,3

21,6

3,9

24,8

4,5

28,5

5,3

21+

> 30

VII Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial

TABELA 7A - PONTOS NO ESCORE DE RISCO GLOBAL PARA HOMENS (VII DIRETRIZ BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO ARTERIAL)

PONTOS

IDADE (anos)

-2

HDL-c

COL

PAS (não tratada)

60+

-1

PAS (tratada)

Fumo

Diabetes

< 120

NÃO

<120

50-59

30-34

1 2

35-39

45-49

< 160

120-129

35-44

160-199

130-139

<35

200-239

140-159

240-279

160+

3 4

40-44

45-49

120-129 130-139

280+

140-159

SIM SIM

160+

6 7 8

50-54

9 10

50-59

60-64

65-69

13 14

70-74

15+

75+

HDL-c: Lipoproteína de Alta Densidade; COL: Colesterol Total; PAS: Pressão Arterial Sistólica

VII Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial TABELA 7B - RISCO CV GLOBAL PARA HOMENS CONFORME PONTOS OBTIDOS (VII DIRETRIZ BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO ARTERIAL)

PONTOS

RISCO (%)

PONTOS

RISCO (%)

≤ -3

6,7

-2

1,1

7,9

-1

1,4

9,4

1,6

11,2

1,9

13,2

2,3

15,6 18,4

2,8

3,3

21,6

3,9

25,3

4,7

29,4

5,6

18+

> 30

VII Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial

Naqueles pacientes em que foi identificado risco intermediário, deve-se avaliar a presença de quaisquer fatores agravantes. Na presença de um desses, o paciente é reclassificado como de alto risco cardiovascular. Fator agravante HVE HF de DAC precoce (< 55 anos em homens e < 65 anos em mulheres) Espessura médio-intimal de carótidas > 1,0 ITB < 0,9 Síndrome metabólica PCR ultrassensível > 2mg/l Microalbuminúria (30-300mg/g creatinina ou albuminúria > 300mg /g creatinina) Escore de cálcio > 100 ou > percentil 75 para idade e sexo

130-139/85-89mmHg

CRITÉRIOS DE SÍNDROME METABÓLICA Alto risco de DCV

Obesidade abdominal

DCV prévia

Homens > ou = 94cm Mulheres > ou = 80cm

HDL

Doença renal crônica

Homens < 40mg/dl Mulheres < 50mg/dl

Evidência de lesão em órgão alvo

Triglicérides > ou = 150mg/dl PAS > ou = 130mmHg ou tratamento para HAS PAD > ou = 85mmHg ou tratamento para HAS Glicemia > ou = 100mg/dl ou tratamento para DM

6. DECISÃO TERAPÊUTICA

A decisão terapêutica, ou seja, qual tratamento será realizado deve se basear no risco cardiovascular, usando para isso a presença de fatores de risco, doenças cardiovasculares estabelecidas e lesão em órgão alvo, não apenas o nível da PA. Em pacientes com nível limítrofe da PA, ou seja, PAS entre 130-139 e PAD entre 85-89mmHg, devemos iniciar tratamento medicamentoso nos listados na tabela abaixo:

O tratamento medicamentoso deve ser iniciado nesses pacientes porque está provado que o tratamento da HAS em pacientes de alto risco reduz eventos cardiovasculares. Pacientes hipertensos estágio 1e baixo ou moderado risco cardiovascular devem receber tratamento não medicamentoso por 6 e 3 meses, respectivamente e caso mantenham descontrole pressórico deve ser iniciado tratamento medicamentoso. Pacientes de alto risco, independente da PA, e pacientes em estágio 2 e 3 o tratamento medicamentoso e não medicamentoso deve ser iniciado de imediato. Visando atingir precocemente a meta preconizada. E com isso proteção dos órgãos alvo, redução na progressão do processo aterosclerótico e redução do impacto causado pela presença dos fatores de risco associados. A “curva J” é um fenômeno importante nos pacientes com doença coronariana, onde foi observado que nesses pacientes ao abaixar a PAD abaixo dos níveis fisiológicos, ou seja, abaixo de 70-80mmHg, aumentou-se o número de eventos coronarianos. Os efeitos da “curva J” foram registrados em variações fisiológicos da PAD, e tais níveis são entre 70 e 80mmHg.

RECOMENDAÇÕES PARA INÍCIO DE TERAPIA ANTI-HIPERTENSIVA: INTERVENÇÕES NO ESTILO DE VIDA E TERAPIA FARMACOLÓGICA Situação

Início de intervenções no estilo de vida

Início de terapia farmacológica

Abrangência (medida casual)

Recomendação

Classe

Nível de evidência

Todos os estágios de hipertensão e PA 135-139/85-89 mmHg

Ao diagnóstico

Hipertensos estágio 2 e 3

Ao diagnóstico

Hipertensos estágio 1 e alto risco CV

Ao diagnóstico

Hipertensos idosos com idade até 79 anos

PAS ≥ 140 mmHg

IIa

Hipertensos idosos com idade ≥ 80 anos

PAS ≥ 160 mmHg

IIa

Hipertensos estágio 1 e risco CV moderado ou baixo

Aguardar 3 a 6 meses pelo efeito de intervenções no estilo de vida

IIa

Indivíduos com PA 130-139/85-89 mmHg e DCV preexistente ou alto risco CV

Ao diagnóstico

IIb

Indivíduos com PA 130-139/85-89 mmHg sem DCV pré-existente e risco CV baixo ou moderado

Não recomendado

III

PA: pressão arterial; PAS: pressão arterial sistólica; CV: cardiovascular; DCV: doença cardiovascular.

7. METAS CATEGORIA

CONSIDERAR

Hipertensos estágios 1 e 2, com RCV baixo e moderado e estágio 3

< 140/90mmHg

Hipertensos estágio 1 e 2 com RCV alto.

< 130/80mmHg

QUESTÕES EXEMPLO TEC 2018 - Homem de 64 anos é atendido no consultório com história de hipertensão arterial de longa data, infarto do miocárdio com boa evolução há 2 anos, sedentarismo, alimentação irregular, com alto consumo de sal, pressão arterial (PA) = 164 x 96 mmHg (média de 3 medidas sentado), em uso de ácido acetilsalicílico (AAS) 100 mg, atorvastatina 40 mg e maleato de enalapril 10 mmHg. Com base nas recomendações da 7a Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial, qual a conduta clínica mais adequada a ser tomada nesta consulta para o controle da hipertensão: a) Orientações rígidas quanto à redução do consumo de sal e abandono do sedentarismo, manutenção da medicação e controle clínico em 30 dias para avaliar a pressão arterial e alteração na medicação. b) Adição de carvedilol 3,125 mg BID, espironolactona 25 mg e dieta hipossódica. c) Encaminhamento à reabilitação cardiovascular para atividade física adequada e à nutricionista para dieta individualizada, com controle clínico em 90 dias para reavaliação. d) Aumento do maleato de enalapril para 10 mg, 2 vezes ao dia, adição de besilato de anlodipino 5 mg, orientações quanto à redução do consumo de sal e abandono do sedentarismo. e) Manutenção do enalapril 10 mg, com adição de losartana potássica 50 mg e atenolol 25 mg, além de dieta hipossódica e hipolipídica. Comentário: Paciente estágio 2, história de IAM prévio, ou seja, de alto risco, sua meta pressórica é PA < 130x80mmHg. A busca da meta pressórica deve ser sistemática, paciente em estágio 2 deve usar combinação de drogas, como está em uso de subdose de enalapril, a conduta mais correta seria ajustar a dose de enalapril e associar uma segunda droga. Letra A e C erradas, por ser alto risco o tratamento deve ser não farmacológico e farmacológico de imediato. Letra B errada, BB e espironolactona são a 4ª opção como associação de drogas. Letra E errada, não se deve realizar associação de IECA com BRA devido ao aumento considerável de efeitos colaterais e baixa efetividade no controle pressórico.

controle da PA. A cirurgia bariátrica, quando indicada, deve ser encorajada, uma vez que reduz mortalidade e promove melhor controle da PA e DM. Como vimos, a meta para o IMC é inferior a 25 Kg/m2. Complementamos porém, que a meta para maiores de 65 anos é < que 27 Kg/ m2 e corrigimos as metas para Circunferência Abdominal (CA) que estão mais rígidas, sendo < 80 cm para mulheres e < 94 para homens. Como está na sua apostila, qualquer perda de peso contribui para a redução da PA. Porém se cobrarem em números vamos acertar a questão sabendo que uma perda ponderal de 5% reflete em uma redução de 20% a 30% na PA, e a perda de 10kg está associada a maior queda da PAS em pacientes hipertensos.

ESTILO ALIMENTAR Muito tem se falado sobre dietas, todos os dias surgem dietas milagrosas, as famosas dietas da moda, no entanto, o importante é a mudança do hábito alimentar, dando preferência para as dietas ricas em hortaliças, frutas e laticínios com baixo teor de gordura. O padrão dietético DASH, ou seja, dieta rica em fibras, hortaliças, frutas, minerais e laticínios com baixo teor de gordura, tem significativo impacto na redução da PA. E muito devido ao alto teor de potássio, magnésio e cálcio. Estudos evidenciaram que a suplementação isolada de magnésio e cálcio não levou a redução da PA, no entanto, a suplementação isolada de potássio, esse sim, leva a redução da PA. As dietas vegetarianas levam a redução da PA, porém se faz necessária a suplementação de ferro, vitamina B12 e cálcio. A Dieta do Mediterrâneo leva a redução da PA, principalmente pela substituição de carboidratos por gordura insaturada. As dietas comerciais, as conhecidas dietas da moda são contra indicadas para o controle da HA.

Resposta:

8. TRATAMENTO NÃO MEDICAMENTOSO CONTROLE DO PESO CORPORAL O aumento do peso corporal aumenta de forma quase linear a PA, e da mesma forma a perda peso reduz a PA. As metas a serem alcançadas são IMC < 25Kg/m² e cintura abdominal (CA) < 102cm nos homens e < 88cm nas mulheres. Qualquer perda de peso, mesmo que modestas são significativas na busca pelo

Dieta DASH

REDUÇÃO DO CONSUMO DE SAL A relação entre o consumo de sal e PA é quase linear, ou seja, o aumento do consumo de sal, leva ao aumento da PA e a redução do consumo leva a redução. Pacientes normotensos com sensibilidade aumentada ao sal apresenta 5 vezes mais chance de se tornar hipertenso em 15 anos.

Dieta com 1g de sódio leva a rápida e importante queda da PA em hipertensos resistentes. Mesmo modestas reduções da ingestão de sal, reduzem a PA. E a OMS preconiza uma dieta com 5g de sal ou 2g de sódio diários, sendo valores superiores a esses, risco de HAS.

ATIVIDADE FÍSICA A atividade física é importante no controle da PA, no entanto, não é qualquer atividade física que deve ser incentivada. A atividade física deve ser baseada em exercícios aeróbicos (isotônicos) e complementados com exercícios resistidos (musculação). Realizados durante 30min, 5 vezes na semana em nível moderado. O paciente estará realizando uma atividade moderada, se ainda conseguir completar frases completas sem interrupções. Os exercícios resistidos não visam hipertrofia muscular, e devem ser realizados em sessões de muitas repetições. O paciente não pode iniciar atividade física caso apresente PA > 160/105mmHg, nesses casos, se faz necessário primeiramente o controle da PA, para posterior liberação para a prática de atividade física.

QUESTÕES EXEMPLO TEC 2010 - No tratamento da hipertensão arterial sistêmica, qual das medidas não farmacológicas a seguir não deve ser recomendada para a redução dos níveis pressóricos? a) Suplementação de magnésio. b) Suplementação de potássio. c) Dietas vegetarianas. d) Dietas com até 5g de sal por dia. e) Redução de 5% do peso corporal. Comentário: Letra A errada, a suplementação de magnésio e cálcio não reduzem a PA. Letra B correta, a suplementação de potássio leva a redução da PA. Letra C correta, a dieta vegetariana reduz a PA, no entanto é necessária a suplementação de ferro, vitamina B12 e cálcio. Letra D correta, 5g de sal ou 2g de sódio são recomendados pela OMS. Letra E correta, qualquer redução de peso corporal reduz a PA. Resposta:

ÁLCOOL A relação entre álcool e PA envolve a quantidade de álcool ingerido. É preconizado que o homem não deve ultrapassar 30g de álcool ao dia e a mulher 15g de álcool ao dia. Complementando o que já estudamos sobre TRATAMENTO NÃO MEDICAMENTOSO é importante saber, em relação à redução no consumo de álcool que, tendo em vista que a nova diretriz está usando doses e não gramas, que uma dose equivale a cerca de 15g de etanol e duas doses a 30g, pois estas referências são encontradas em praticamente todos os demais livros.

Exercícios isotônicos

Exercícios resistidos

QUESTÕES EXEMPLO TEC 2011 - Podem ser consideradas como eficazes na redução da pressão arterial e das alterações metabólicas nos pacientes com hipertensão arterial as seguintes medidas terapêuticas não medicamentosas, EXCETO: a) A redução do índice de massa corporal (IMC) menor que 25Kg/m² e a circunferência abdominal < 102cm para os homens e < 88cm para as mulheres. b) Adoção do padrão dietético DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension). c) Redução da ingesta de sal para 5g/dia. d) Atividade física anaeróbica com aumento da massa muscular, cerca de três vezes por semana. e) Limitar o consumo de etanol a 30g/dia para homens e 15g/dia para mulheres. Comentário: Letra D errada, a atividade física resistida não visa hipertrofia muscular, ou seja, não visa aumento da massa muscular. Dieta DASH, redução da ingesta de sal para 5g ou 2g de sódio e limitar o consumo de álcool a 30g/dia para homens e 15g/ dia para mulheres reduzem a PA. Resposta:

Desta forma o recomendado é o homem limitar a ingestão a 2 doses e a mulher ou pessoa de baixo peso a 1 dose. Na VII Diretriz a referência às doses e gramas está exatamente assim: “Uma dose contém cerca de 14 gramas de etanol e equivale a 350 ml de cerveja, 150 ml de vinho ou 45 ml de bebida destilada.”

EVIDÊNCIAS DA ATIVIDADE FÍSICA E DO EXERCÍCIO FÍSICO NA REDUÇÃO DA PA MEDIDA

REDUÇÃO APROXIMADA DA PAS/ PAD 42

3,6 / 5,4 mmHg

Atividade física diária Exercício aeróbico

2,1 / 1,7 em pré-hipertensos 43 8,3 / 5,2 mmHg em hipertensos

Exercício resistido 4,0 / 3,8 mmHg em pré-hipertensos 43 dinâmico Não reduz em hipertensos Arq Bras Cardiol 2016; 107(3Supl.3):1-83

TABAGISMO Não há evidências de benefício no controle da PA a cessação do tabagismo.

QUESTÕES EXEMPLO TEC 2012 - Em relação ao tratamento da hipertensão arterial, é CORRETO afirmar que: a) Qualquer medicamento dos grupos de anti-hipertensivos comercialmente disponíveis, desde que resguardadas as indicações e contraindicações específicas, pode ser utilizado para o tratamento da hipertensão arterial. b) Na escolha de medicamentos anti-hipertensivos devem-se escolher aqueles com curta duração, pois em caso de algum efeito adverso pode-se retirar a medicação sem prejuízo ao paciente. c) O mecanismo de ação anti-hipertensiva dos diuréticos se relaciona inicialmente ao seu efeito vasodilatador, com diminuição da resistência periférica. Posteriormente, após cerca de 4 a 6 semanas, o volume circulante se reduz devido à natriurese induzida pelo diurético com normalização da resistência vascular periférica. d) Os diuréticos de alça são reservados para situações de hipertensão associada à insuficiência cardíaca com taxa de filtração glomerular abaixo de 60ml/min/1,73m². e) Todas as alternativas anteriores estão corretas. Comentário: Letra A correta e autoexplicativa. Letra B errada, o anti-hipertensivo deve ser de longa duração, de preferência uma tomada ao dia. Letra C errada, o mecanismo inicial do diurético é a diminuição do volume circulante e após 4 a 6 semanas há a diminuição da resistência periférica. Letra D errada, os diuréticos de alça são reservados para pacientes com taxa de filtração glomerular abaixo de 30ml/min/1,73m². Letra E errada.

9. TRATAMENTO MEDICAMENTOSO O principal objetivo da introdução do tratamento medicamentoso na HAS é a redução da mortalidade. Porém existe o compromisso com a redução da PA e redução dos eventos cardiovasculares. E as medicações comprovadamente eficazes na redução da morbidade e mortalidade, tornando-se assim primeira escolha no tratamento da HAS são os diuréticos, os betabloqueadores, os IECA, os BRA e os antagonistas dos canais de cálcio (ACC).

FATORES PARA ESCOLHA DO ANTI-HIPERTENSIVO

Resposta:

DIURÉTICOS O mecanismo anti-hipertensivo do diurético é inicialmente devido à redução do volume extracelular e posteriormente, após 4 a 6 semanas, devido à redução da resistência vascular periférica (RVP). Deve-se dar preferência para s diuréticos tiazídicos. Sendo os diuréticos de alça reservados para os pacientes com ClCr < 30ml/ min/1,73m². Já os diuréticos poupadores de potássio têm pequena ação diurética.

Menor número de tomadas possível

Os principais efeitos colaterais dos diuréticos são hipopotassemia, hipomagnesemia e hiperuricemia. Ainda podendo levar a intolerância a glicose e hipertrigliceridemia, dependendo da dose utilizada.

Não ser manipulado

INIBIDORES ADRENÉRGICOS

Ser seguro e bem tolerado

Os inibidores adrenérgicos têm ação central, estimulando os receptores alfa-2 adrenérgicos pré-sinápticos do SNC, promovendo redução do tônus simpático e, por conseguinte redução da PA. Não devem ser usados em monoterapia, pois apresentam efeito discreto. Havendo uma única exceção, a monoterapia com alfa metildopa em gestantes, onde a medicação é primeira escolha.

Eficaz VO

Menor dose efetiva Associação de medicações para pacientes em estágio 2 e 3 e para alto e muito alto risco Ensaios clínicos

Os efeitos colaterais esperados são aqueles devido à ação central da droga, como sonolência, boca seca, fadiga, hipotensão postural e disfunção sexual. A alfa metildopa pode provocar galactorréia, anemia hemolítica e lesão hepática. A clonidina por sua vez pode levar a hipertensão de rebote caso suspensa

abruptamente, sendo por isso indicada a retirada escalonada da droga.

A alfa metildopa pode provocar galactorréia, anemia hemolítica e lesão hepática

BETABLOQUEADORES Os betabloqueadores levam inicialmente a redução do débito cardíaco (DC), com isso redução da secreção da renina, o que leva a readaptação dos barorreceptores e diminuição de catecolaminas. Os betabloqueadores de 3ª geração como carvedilol e nebivolol têm também uma ação vasodilatadora. O carvedilol por ter ação alfa 1 e o nebivolol devido à liberação de oxido nítrico. Os betabloqueadores podem ser utilizados como primeira opção em situações especiais, como HAS associada a arritmias, enxaqueca, IC e coronariopatia. Os principais efeitos colaterais são broncoespasmo, bradicardia, distúrbios da condução AV, vasoconstrição periférica, insônia, pesadelos, astenia e disfunção sexual. O uso do nebivolol pode auxiliar no controle da disfunção sexual devido à liberação de óxido nítrico. Os betabloqueadores de 1ª e 2ª geração levam à intolerância a glicose, hipertrigliceridemia, aumento do LDL e redução do HDL. No entanto, os betabloqueadores de 3ª geração são neutros ou podem até auxiliar o metabolismo de lipídeos e glicose. Os betabloqueadores não devem ser suspensos abruptamente, pois levam a hiperatividade simpática e hipertensão de rebote.

Os betabloqueadores podem ser utilizados como primeira opção em situações especiais, como HAS associada a arritmias, enxaqueca, IC e coronariopatia.

ALFABLOQUEADORES Os alfas bloqueadores apresentam efeito hipotensor discreto como monoterapia, nunca sendo indicados como primeira escolha. O principal efeito colateral é a hipotensão postural.

VASODILATADORES DIRETOS Atuam na musculatura lisa da parede vascular, levando a relaxamento muscular, por consequência a vasodilatação e redução da RVP. Têm como efeito colateral a retenção hídrica e a taquicardia reflexa.

ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE CÁLCIO (ACC) Promove redução da RVP ao reduzir o cálcio nas células musculares lisas vasculares. Apresenta como efeitos colaterais: cefaleia, tontura, rubor facial e edema de extremidades. E um efeito colateral clássico em provas dos ACC é a hipertrofia gengival.

Efeito colateral clássico

Hipertrofia gengival

QUESTÕES EXEMPLO TEC 2013 - Paciente do sexo masculino, 53 anos, com espondiloartrose e necessidade de uso crônico de ibuprofeno, inicia quadro de hipertensão arterial leve. Visando a menor interação medicamentosa para maior efeito anti-hipertensivo, deve-se iniciar a monoterapia anti-hipertensiva com: a) Hidroclorotiazida. b) Anlodipina. c) Losartana. d) Enalapril. e) Atenolol. Comentário: A medicação de escolha para pacientes com necessidade de uso crônico de AINES e hipertensos é o ACC, no caso da questão, a anlodipina. Outra situação que os ACC são a droga de escolha é no pós-transplante renal imediato. Resposta:

INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOTENSINA (IECA) O mecanismo de ação é através da inibição da enzima conversora de angiotensina, impedindo a conversão da angiotensina I em angiotensina II, que é um potente vasoconstritor. É medicação de primeira escolha no tratamento da HAS. Seus principais efeitos colaterais são tosse seca, alteração do paladar, edema angioneurótico, erupções cutâneas e hiperpotassemia em IRC. Ainda piora da função renal em pacientes com hipertensão renovascular bilateral ou unilateral em rim único. Em longo prazo os IECA retardam o declínio da função renal em pacientes com nefropatia diabética. E são contraindicados na gravidez.

Contraindicados na gravidez.

BLOQUEADORES DOS RECEPTORES AT1 DA ANGIOTENSINA II (BRA) Promovem o bloqueio dos receptores AT1 da angiotensina II e com isso antagonizam a ação da angiotensina II, que é um potente vasoconstritor. Apresentam equivalência na redução de eventos coronarianos e superioridade na proteção cerebrovascular, quando comparados aos IECA. Entre os principais efeitos colaterais estão tontura e a piora da função renal em pacientes com hipertensão renovascular bilateral ou unilateral em rim único. As precauções para seu uso são semelhantes às descritas para os IECA, devem ser evitados em pacientes com hiperpotassemia e insuficiência renal grave. E também são contraindicados na gravidez.

INIBIDORES DIRETOS DA RENINA Atuam diminuindo a formação da angiotensina II. Apresenta como efeitos adversos o rash cutâneo, diarreia, aumento de CPK e tosse. São contraindicados na gravidez.

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Â´ CAPITULO 2 DISLIPIDEMIAS DR. JONATHAN SOUZA

1. INTRODUÇÃO

As dislipidemias compreendem o grupo de alterações do metabolismo das partículas lipídicas do sangue que estão intimamente relacionadas ao processo de aterosclerose. Inúmeras evidências têm mostrado o impacto do controle dos níveis lipídicos plasmáticos na redução de desfechos clinicamente relevantes, tais como morte e eventos cardiovasculares. Baseado nesses dados da literatura, as diretrizes nacionais e internacionais vêm sofrendo atualizações nos últimos anos. Esta apostila terá como base a última diretriz de dislipidemias e prevenção de aterosclerose, publicada em 2017 pela Sociedade Brasileira de Cardiologia. Optamos por utilizar esse documento, pois é o documento mais atual dentre as referências para a prova do TEC.

2. METABOLISMO LIPÍDICO O estudo da fisiologia e fisiopatologia lipídica é parte fundamental para compreendermos de forma mais ampla o processo da aterosclerose e os mecanismos envolvidos no seu tratamento.

Figura 1 : Componentes das lipoproteínas.

As apoproteínas diferem quanto ao tipo e função que exercem, participando tanto da manutenção da estrutura da lipoproteína no sangue quanto de processos metabólicos fundamentais dos lipídeos. Segue abaixo as principais apoproteínas e suas respectivas funções:

APOPROTEÍNAS - TIPOS E FUNÇÕES -

Do ponto de vista prático, os lípides biologicamente relevantes são os fosfolípides, o colesterol, os triglicérides e os ácidos graxos. Suas principais características estão resumidas na tabela abaixo:

MONTAGEM E SECREÇÃO DE LIPOPROTEÍNAS ȃȃ Apo B-100 e B48 INTEGRIDADE DA ESTRUTURA

LÍPIDES BIOLOGICAMENTE RELEVANTES

ȃȃ Apo A-I, Apo A-II, Apo-B, Apo-E

FOSFOLÍPIDES • Constituição da estrutura básica da membrana das células

COATIVAÇÃO DE ENZIMAS

COLESTEROL (CT) • Síntese de hormônios esteroides, ácidos biliares e vitamina D • Consituição da membrana das células »» Atua na fluidez e ativação de enzimas TRIGLICÉRIDES (TG) • Formados a partir de três ácidos graxos (AG) ligados a uma mólecula de glicerol • Armazenamento e fonte de “energia” (ATP) ÁCIDOS GRAXOS (AG) • Fontes de energia • Regulação da estrutura da membrana celular e função • Regulação das vias de sinalização intracelular • Atividade do fator de transcrição e expressão gênica • Regulação da produção de mediadores de lípides bioativos

2.1 LIPOPROTEÍNAS Para que os lípides exerçam suas funções é necessário que ocorra o seu transporte pelo sangue até o sítio onde serão utilizados. Como essas moléculas são hidrofóbicas, não é possível esse transporte na corrente sanguínea sem que elas se organizassem em compostos que permitam sua solubilização. Assim, as moléculas de lipídios se associam a moléculas proteicas (apoproteínas) formando um complexo denominado lipoproteínas. A estrutura de uma lipoproteína está demonstrada na Figura 1 a seguir:

ȃȃ Apo A-I, Apo C-I, Apo C-II, Apo CIII RECONHECIMENTO DE RECEPTORES ESPECÍFICOS ȃȃ Apo A-I, Apo B-100, Apo E

Apesar de os subtipos de apoproteínas e suas funções serem detalhes muito específicos e que ainda não foram abordados pela banca examinadora do TEC, sugerimos que, pelo menos, você tenha em mente que as apoproteínas do tipo A (ApoA) estão predominantemente nas partículas HDL e as apoproteínas do tipo B (ApoB) nos quilomícrons, VLDL, IDL e LDL. Isso já pode te ajudar a responder algumas questões. As lipoproteínas diferem entre si pelo tipo de apoproteína que compõe sua estrutura. Entretanto, elas também se diferenciam pela proporção entre colesterol e triglicérides que transportam e pelo diâmetro e densidade de cada uma das estruturas. Podemos encontrar no sague as seguintes partículas lipoproteicas (Figura 2):

2.2 METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS

LIPOPROTEÍNAS Quilomícrons

O metabolismo das lipoproteínas pode ser dividido didaticamente em duas vias: uma exógena, também chamada de intestinal, e outra endógena ou hepática.

ȃȃ Partículas de maior diâmetro; ȃȃ Menor densidade; ȃȃ Maior conteúdo de triglicérides (TG) em relação às demais.

2.2.1 VIA EXÓGENA OU INTESTINAL

QUILOMÍCRONS Very Low Density Lipoprotein – VLDL ȃȃ Lipoproteínas de densidade muito baixa; ȃȃ Partículas de menor diâmetro que as de quilomícron; ȃȃ Densidade superior às quilomícron e inferior às demais.

VLDL

Intermediary Density Lipoprotein – IDL (Lipoproteínas de densidade intermediária) ȃȃ Partículas com estrutura instável e que são originadas a partir das VLDL e rapidamente convertidas em LDL; ȃȃ Raramente são isoladas no sangue. Low Density Lipoprotein – LDL (Lipoproteínas de baixa densidade)

Na via exógena, a formação das lipoproteínas ocorre por meio da absorção dos lípides da dieta, compostos e sua maior parte por TG. Tanto esse quanto os demais lípides da dieta são emulsificados pelos sais biliares secretados pelo fígado ainda no intestino, formando micelas que facilitam sua movimentação pelas vilosidades intestinais. No caso específico dos TG, as lipases pancreáticas os hidrolisam em AGs livres, monoglicerídeos e diglicerídeos. Após a absorção desses compostos, os AGs participam da formação dos quilomícrons que possuem como um dos componentes proteicos a ApoB48 que, por sua vez, corresponde ao componente aminoterminal da ApoB100. Os quilomícrons sintetizados são então secretados pelos enterócitos para o sistema linfático e seguem até o ducto torácico que deságua na circulação sistêmica. Ao atingir a corrente sanguínea, os quilomícrons são hidrolisados pela lipase lipoproteica localizada na membrana endotelial dos capilares dos tecidos adiposo e muscular, fornecendo AGs, glicerol e colesterol não esterificado para as células. Posteriormente a esse processo, os remanescentes desses quilomícrons e AGs são transportados pela corrente sanguínea até o fígado, onde participarão da formação do VLDL. Este processo está esquematizado na figura seguinte (Figura 3):

IDL

ȃȃ Formadas por triglicérides e ésteres de colesterol; ȃȃ Densidade inferior apenas ao HDL. High Density Lipoprotein – HDL (Lipoproteínas de alta densidade)

LDL

ȃȃ Maior conteúdo de colesterol do que as demais partículas; ȃȃ Menor conteúdo de triglicérides; ȃȃ Maior densidade; ȃȃ Menor diâmetro do que as demais lipoproteínas.

Figura 3.1 Via Exógena (Dieta) do metabolismo das lipoproteínas. O colesterol ingerido, por sua vez, tem sua absorção nos enterócitos por meio de transportadores de colesterol. Uma importante proteína chamada Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1-L1) forma um desses transportadores e permite a passagem do colesterol pela borda em escova dessa célula. Essa proteína vem sendo estudada como um sítio alvo de medicações para o tratamento das dislipidemias.

Figura 2. Diferenças estruturais das lipoproteías.

Assim, podemos notar que o fígado tem papel central no metabolismo lipídico, participando tanto da via exógena quanto endógena. Dentro do hepatócito, a quantidade de colesterol armazenada é um fator fundamental para determinar tanto a formação das lipoproteínas quanto a maior ou menor depuração dessas na circulação sanguínea. De forma bem resumida, podemos dizer que existem alguns processos importantes que devemos conhecer para entender o metabolismo lipídico e que são determinantes para a sua concentração dentro do colesterol dentro do hepatócito: •

Figura 3.2 Via Exógena (Dieta) do metabolismo das lipoproteínas.

2.2.2 VIA ENDÓGENA OU HEPÁTICA No fígado, são formadas as VLDL, IDL e LDL que transportam os lípides na corrente sanguínea. Como dissemos, todas elas têm a ApoB como principal apoproteína (ApoB100). A construção da partícula de VLDL é mediada pela ação da enzima chamada proteína de transferência de triglicérides microssômica (MTP). Da mesma forma que ocorre com os quilomícrons, os TG que compõem as VLDL são hidrolisados pela lipase lipoproteica (LPL), principalmente no músculo do coração e no tecido adiposo. Após esse processo os compostos residuais são denominados IDL e possuem quantidades semelhantes de colesterol e TG. As partículas de IDL são rapidamente removidas da circulação pelo fígado por endocitose (maior parte), ou sofrem ação de outra enzima, a lipase hepática, e dão origem às famosas partículas de LDL.

• • •

Ligação das lipoproteínas a receptores específicos na superfície do hepatócito que as depuram da circulação sanguínea. No interior da célula, o colesterol livre absorvido da circulação pode ser esterificado para depósito por ação da enzima Acil-CoA: Colesteril Aciltransferase (ACAT). Síntese intracelular do colesterol mediada pela enzima Hidroximetilglutaril Coenzima A (HMG-CoA redutase). Reabsorção dos sais biliares pela circulação entero-hepática. Absorção do colesterol da dieta mediada pela proteína Niemann Pick C1-like 1 (NPC1-L1).

Todos esses processos estão envolvidos direta ou indiretamente no tratamento das dislipidemias e, portanto, é muito importante que você os conheça. Não deixe de assistir nossas aulas no portal exclusivo CardioAula para facilitar o seu entendimento sobre esse tópico. A figura seguinte resume o metabolismo das lipoproteínas, incluindo as vias intestinal e hepática (figura 5).

Durante a hidrólise das VLDL, também podem ocorrer trocas lipídicas com as HDL e LDL, pela ação da proteína de transferência do éster de colesterol ou cholesterol ester transfer protein (CETP). Dessa forma, as VLDL trocam TG por ésteres de colesterol com as HDL e LDL. A figura seguinte esquematiza parte da via endógena (Figura 4).

Figura 4. Via Endógena do metabolismo das lipoproteínas.

Figura 5. Hepatócito – Via Endógena e Exógena do metabolismo das lipoproteínas. Via Endógena (Hepática) – à esquerda • Perceba que o colesterol intra-hepático pode ser armazenado a partir das lipoproteínas que são absorvidas por receptores específicos. O colesterol livre retirado da circulação é armazenado após sofrer esterificação mediada pela enzima Acil-CoA: Colesteril Aciltransferase (ACAT). De outra maneira, o colesterol também pode ser formado pela própria célula hepática a partir de moléculas de acetato (não mostrado na figura), mediados pela enzima HMG CoA redutase. Via Exógena (Intestinal) – à direta • O colesterol pode ser retirado da dieta a partir dos remanescentes de quilomícrons. Além disso, parte do colesterol utilizado na formação dos sais biliares é reabsorvido pela circulação enterro-hepática.

2.2.3 LIPOPROTEÍNAS DE BAIXA DENSIDADE - LDL

O colesterol nas partículas de LDL responde por mais da metade do colesterol plasmático de grande parte dos indivíduos e, como vimos, essas partículas são formadas a partir do VLDL metabolizado em IDL que sofre ação da lipase hepática. As LDL são formadas principalmente por ésteres de colesterol associados aos resíduos de triglicérides e uma apoproteína – a ApoB100. A depuração das LDL pelas células hepáticas ou periféricas ocorre por endocitose mediada por receptores de LDL (LDL-R).

Figura 6. Partícula de LDL se ligando ao seu receptor na superfície da membrana do hepatócito (LDL-R). No interior das células, o colesterol livre pode ser esterificado para depósito por ação da enzima acil-CoA:colesteril aciltransferase (ACAT). A metabolização e consequente redução desses estoques intracelulares de colesterol (síntese de hormônios esteroides, ácidos biliares, vitamina D e constituição da membrana das células) determinam um aumento na densidade de LDL-R na membrana dos hepatócitos, visando repor esses estoques consumidos. Conforme dissemos anteriormente, a Hidroximetilglutaril (HMG) CoA redutase é uma importante enzima que participa da síntese do colesterol intra-hepático.

os níveis plasmáticos de LDL. Além disso, há menor produção de VLDL o que, consequentemente, reduz o LDL no sangue. Estes são os principais mecanismos das estatinas: diminuir a produção de LDL e aumentar a depuração (aumento da expressão de LDL-R). Uma outra proteína que participa na regulação da expressão dos receptores de LDL nas células é a Proteína Convertase Subtilisina/Kexina Tipo 9 (PCSK9). Apesar do nome estranho, não se assuste e acostume-se com ele! A PCSK9 é uma importante proteína que regula a quantidade de receptores expressos na superfície celular. Sua principal função é se ligar a receptores “em excesso” da membrana. Normalmente, os LDL-R são endocitados para o interior da célula após se ligarem às partículas de LDL. Após a endocitose, os lípides são metabolizados e os receptores são regenerados e retornam para a superfície da membrana. A PCSK9 impede essa regeneração. Isso ocorre da seguinte forma: ao se ligar a sítios específicos do LDL-R, os lisossomos da célula reconhecem o receptor e passam a “digeri-lo”, impedindo que ele retorne à superfície. Dessa forma, ocorre uma redução da densidade de receptores na membrana, aumentando a quantidade de LDL livre na corrente sanguínea. Esse processo existe normalmente e modula a quantidade de lipoproteínas na circulação sanguínea. A partir disso, a indústria farmacêutica vem explorando esse mecanismo por meio de anticorpos monoclonais que se ligam à PCSK9. Dessa forma, eles impedem que o PCSK9 se ligue ao receptor de LDL e, consequentemente, haja uma maior quantidade de receptores disponíveis na superfície das células. Assim, os níveis plasmáticos são reduzidos, resultado do aumento a captura de LDL pelos seus receptores. Fique atento! Alguns medicamentos recentemente foram testados com esse fim e apresentaram resultados de eficácia e segurança satisfatórios, tais como o Evolocumab e Alirocumab, sendo mais uma opção terapêutica para o tratamento das dislipidemias incluída nas novas diretrizes. Questões referentes a esse tema tendem a ser cada vez mais comuns nas provas. LDL-r

Anticorpo monoclonal

PCSK9

Figura 8. Papel do PCSK9 no metabolismo lipídico À esquerda – Ação da PCSK9 – Ao marcar o receptor de LDL este é reconhecido pelos lisossomos, sendo hidrolisado. À direita – Um anticorpo monoclonal impedindo a ligação do PCSK9 ao LDL-R, permitindo que ele não sofra ação dos lisossomos e retorne à superfície da célula.

2.2.4 LIPOPROTEÍNA (A) - LP (A)

Figura 7. Síntese do colesterol intra-hepático (representação simplificada)

A lipoproteína (a) – Lp(a) – é uma lipoproteína semelhante à LDL em sua composição, mas contém uma proteína adicional, denominada apolipoproteína (a) – Apo(a) – que é produzida no fígado e se liga à Apo B100.

Medicamentos que atuam inibindo a ação da HMG CoA redutase reduzem os estoques intracelulares de colesterol. Os níveis reduzidos de colesterol no interior da célula hepática estimulam a expressão de receptores de LDL e, assim, reduzem

Sua principal depuração também ocorre no fígado, mas sua via de captação é desconhecida. Diferente do que ocorre com as demais lipoproteínas, a distribuição dos seus níveis varia muito na população em geral e são influenciados por fatores

genéticos (apresentam níveis mais elevados em indivíduos de origem africana e sul da Ásia do que europeus). Existem evidências robustas na literatura correlacionando níveis elevados de Lp(a) com risco de doenças cardiovasculares. Essa associação existe não somente pelos níveis plasmáticos, como também por suas propriedades pró-trombóticas e pró-inflamatórias. Apesar desses dados, a redução de seus níveis plasmáticos não diminuiu o risco cardiovascular. Por esse motivo, a sua análise de rotina não é recomendada, devendo ser considerada na estratificação de risco em indivíduos com história familiar de doença aterosclerótica de caráter prematuro e na hipercolesterolemia familiar.

2.2.5 LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDADE – HDL As lipoproteínas de alta densidade se formam no fígado, no intestino e na circulação sanguínea. Apresentam como principal componente proteico as apoproteínas AI e AII. A apo AI, principal proteína da HDL, é cofator da enzima lecitinacolesterolacetiltransferase (LCAT) que esterifica o colesterol recebido das membranas celulares, processo que é fundamental para a estabilidade e transporte da HDL pelo plasma. Dessa forma, a HDL leva o colesterol dos tecidos periféricos até o fígado, onde se liga aos receptores SR-B1 na membrana dos hepatócitos, sendo, então, endocitado. Esse transporte das células até o fígado é denominado Transporte Reverso (vide figura 4). Além desse mecanismo, as partículas de HDL também atuam extraindo colesterol das células por meio do complexo ATB binding cassete A1 (ABC-A1).

3. ATEROSCLEROSE A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica que se origina a partir de múltiplos fatores, sejam eles genéticos e/ou ambientais. A formação das lesões iniciais parece, mais frequentemente, iniciar-se da disfunção endotelial causada por agressão ao endotélio. Fatores como tabagismo, hipertensão e até mesmo a própria dislipidemia são exemplos de condições que determinam o surgimento de doenças degenerativas crônicas tal como a aterosclerose. As lesões iniciam-se a partir do excesso de LDL plasmático que se infiltra na artéria e é retido na íntima, particularmente, em locais de estresse hemodinâmico. O depósito de lipoproteínas nas paredes artérias é o processo-chave para o início da aterosclerose e ocorre proporcionalmente ao nível plasmático da LDL. Ao se acumularem na íntima, há oxidação e modificações enzimáticas que levam à liberação de respostas inflamatórias e induzem as células endoteliais a expressar moléculas de adesão de leucócitos. Partículas de LDL modificadas se ligam a receptores de macrófagos que fagocitam essas partículas e podem evoluir para células espumosas. Nessa fase, podem ser vistas lesões macroscópicas nas paredes das artérias denominadas estrias gordurosas. Artéria Coronária

Outra importante ação da HDL refere-se a sua proteção contra a aterogênese, uma vez que atua retirando não só lípides oxidados de LDL, mas também inibe a fixação de moléculas de adesão e monócitos ao endotélio, além estimular a liberação de óxido nítrico.

QUESTÕES EXEMPLO

Endotélio

Questões SBC - Quanto ao metabolismo das lipoproteínas é incorreto afirmar que: a) Os quilomícrons são produzidos pelas células intestinais, contém a Apo B48 e em indivíduos normais são mais encontrados na circulação após 12 horas de jejum b) A LDL contém apenas uma Apo e é a maior responsável pelo transporte de colesterol para as células c) O número de receptores LDL das membranas celulares é controlado pelo teor de colesterol no interior destas d) As IDL são comumente encontradas em grande quantidade na circulação e) As VLDL são produzidas pelo fígado e contém Apo B100 Comentário: Questão simples e direta! As IDL são partículas instáveis. Após a conversão das VLDL em IDL, boa parte é reabsorvia e o restante é metabolizado pela lipoproteína hepática em LDL, um composto mais estável que permite o transporte dos lípides até os tecidos periféricos. Resposta:

Receptores de membrana

Ativação Acúmulo de colesterol

Retenção

Modiﬁcação

Figura 9. Formação da célula espumosa (acúmulo de colesterol nos macrófagos) Fonte: Adaptado de Hansson, GK. Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2005; 352:1685-1695.

Figura 10. Estria gordurosa. Alteração macroscópica gerada pela formação das estrias gordurosas Fonte: Adaptado de Rafieian-¬Kopaei M, Setorki M, Doudi M, et al. Atherosclerosis: Process, Indicators, Risk Factors and New Hopes. Int J Prev Med. 201 4; 5(8): 927–946. A elevação focal do conteúdo de lipoproteínas dentro de regiões da íntima, devido não só a alterações na permeabilidade do endotélio sobrejacente, mas, principalmente, por elas se ligarem a constituintes da matriz celular, aumenta o tempo de permanência das partículas ricas em lipídios dentro da parede arterial. Com a evolução do processo inflamatório, monócitos recrutados através do endotélio ativado diferenciam-se em macrófagos. Várias moléculas endógenas e microrganismos podem se ligar a receptores de reconhecimento (Receptores toll-like) sobre essas células, induzindo a ativação e levando à liberação de citocinas inflamatórias, quimiocinas, e radicais livres, além de outras moléculas inflamatórias que levam à inflamação e danos nos tecidos.

Figura 11. Adesão dos Monócitos e sua diferenciação em macrófagos na íntima, levando à lesão tecidual e amplificação do processo inflamatório. Fonte: Adaptado de Hansson, GK. Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2005; 352:1685-1695 Além da adesão dos monócitos, linfócitos T são atraídos, migrando para a região subendotelial a partir das moléculas de adesão expressas na superfície do endotélio. Na íntima da parede arterial, os linfócitos T sofrem diferenciação em linfócitos Th1 após antígenos específicos serem apresentados por macrófagos e células dendríticas (células apresentadores de antígeno). A maior parte das células T ativadas produzem citocinas que conduzem à inflamação. As células T reguladoras modulam o processo através da secreção de citoquinas anti-inflamatórias (tais como interleucina-10 e fator de crescimento transformante beta – TGF β).

Figura 12. Diferenciação das Células T em Th1 e produção de citocinas pró inflamatórias e Células T reguladoras que modulam esse processo. Fonte: Adaptado de Hansson, GK. Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2005; 352:1685-1695 O processo inflamatório também produz mediadores que estimulam a migração e proliferação das células musculares lisas da camada média arterial. Essas células produzem citocinas, fatores de crescimento e matriz extracelular que formará parte da capa fibrosa da placa aterosclerótica.

Figura 13. Formação da placa de ateroma. Perceba a placa de ateroma formada de elementos celulares e componentes de matriz celular envolvendo o núcleo lipídico constituído de debrís lipídicos e necróticos (debris de células mortas), além de aglomerado de células inflamatórias. Fonte: Adaptado de Rafieian-¬Kopaei M, Setorki M, Doudi M, et al. Atherosclerosis: Process, Indicators, Risk Factors and New Hopes. Int J Prev Med. 201 4; 5(8): 927–946. As placas de ateroma podem se apresentar de duas maneiras. • Placas “estáveis” que, caracteristicamente, apresentam predomínio de colágeno, organizado em capa fibrosa espessa, escassas de células inflamatórias, núcleo lipídico e necrótico de proporções menores. • Placas “instáveis” que apresentam capa fibrosa tênue, com atividade inflamatória intensa, especialmente em suas bordas

laterais, com grande atividade proteolítica, núcleo lipídico e necrótico proeminente As placas “instáveis” tendem a romper com maior facilidade, expondo material lipídico altamente trombogênico, levando a formação de um trombo sobrejacente. Esse evento, denominado aterotrombose, leva à oclusão parcial e/ou total do vaso sanguíneo, gerando as manifestações clínicas da aterosclerose. Quando esse processo acontece nas coronárias, por exemplo, determinando uma oclusão delas, ocorre o infarto agudo do miocárdio, tal como exemplificado na figura abaixo.

QUESTÕES EXEMPLO TEC 2014. A aterosclerose está associada com os componentes fisiopatológicos, EXCETO: a) Oxidação de lipoproteínas. b) Aumento da biodisponibilidade de óxido nítrico. c) Aumento da formação de espécies reativas de oxigênio. d) Infiltração de linfócitos na camada íntima-vascular. e) Macrófagos ativados são em grande parte responsáveis pela progressão da placa. Comentário: A produção de óxido nítrico pelas células endoteliais no contexto da aterosclerose ocorre de maneira inadequada, levando a uma redução de sua biodisponibilidade e aumento na formação de radicais livres de oxigênio. O NO, quando possui sua produção e biodisponibilidade adequadas exerce um efeito protetor contra a aterosclerose. A figura abaixo resume esse processo. As demais alternativas descrevem eventos fisiopatológicos chaves no processo de aterosclerose. 1- Condições Fisiológicas

O2 +L-arginine

eNOS

NADPH

Heme Óxido Nítrico

EFEITOS ANTI-ATEROGÊNICOS

Figura 14. O quadro A mostra uma artéria coronária em corte transversal a partir de um paciente que apresentou infarto do miocárdio. Ele contém um trombo oclusivo sobreposto a uma placa aterosclerótica rica em lipídios. A capa fibrosa que cobre o núcleo rico em lipídios rompeu (área entre as setas), expondo o núcleo trombogênico para o sangue. Coloração específica foi utilizada, tornando o trombo luminal e a hemorragia intraplaca em vermelho e o colágeno em azul. O quadro B é uma fotografia de microscopia de elevada potência da área do quadro A indicado entre as setas. Evidencia-se o conteúdo da placa de ateroma se infiltrando através da abertura na capa para o lúmen, o que sugere que a ruptura da placa precedida da trombose. (Painéis A e B cortesia do Dr. Erling Falk, da Universidade de Aarhus, Aarhus, Dinamarca.) O quadro C ilustra as consequências da ativação de células imunes em uma placa coronária. Microrganismos, autoantígenos, e várias moléculas inflamatórias podem ativar células T, macrófagos, e mastócitos, conduzindo à secreção de citocinas inflamatórias (por exemplo, interferon-gama e fator de necrose tumoral) que reduzem a estabilidade da placa. A ativação de macrófagos e mastócitos também provocam a liberação de metaloproteinases e proteases de cisteína, que atacam diretamente o colágeno e outros componentes da matriz tecidual. Essas células também podem produzir efeitos pró-trombótico e pró-coagulantes que precipitam diretamente a formação do trombo no sítio de ruptura da placa. Fonte: Hansson, GK. Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2005; 352:1685-1695 Como você pôde perceber, a dislipidemia é um importante fator de risco para doenças cardiovasculares e a redução do colesterol plasmático, além das medidas adicionais para a proteção endotelial, coloca-se como importante providência para o controle da doença aterosclerótica e suas complicações, tais como o infarto agudo do miocárdio.

2- Hipercolesterolemia Aterosclerose

O2 +L-arginine

eNOS

NADPH

Heme Óxido Nítrico

H2O2

ONOO

Efeitos pró-aterogênicos

Resposta:

4. DIAGNÓSTICO O diagnóstico de dislipidemia é feito a partir do perfil lipídico realizado por meio da análise de uma amostra sanguínea do paciente. Esse exame pode ser realizado a partir de uma suspeita clínica devido a sinais clínicos presentes no exame físico, como rastreamento de hipercolesterolemia familiar (HF) ou, simplesmente, “check-up” para prevenção de aterosclerose e suas complicações. De forma geral, a grande maioria dos pacientes dislipidêmicos são assintomáticos e não apresentam alterações no exame físico. Entretanto, podem ser encontradas alterações no exame físico dos pacientes que apresentam elevações significativas dos lípides. Esses sinais clínicos não são patognomônicos, mas são mais frequentemente vistos na HF. Geralmente são pouco sensíveis e podem ser muito específicos.

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Â´ CAPITULO 3 HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR DR. JONATHAN SOUZA

1. INTRODUÇÃO A Hipercolesterolemia Familiar (HF) é uma doença genética com herança autossômica codominante, que se manifesta pela elevação dos níveis da lipoproteína de baixa densidade (LDL) e pela presença de sinais clínicos característicos, como xantomas tendíneos, além de risco aumentado de doença aterosclerótica prematura. Há três tipos mais comuns de mutações que determinam o fenótipo clínico de HF: 1. 2. 3.

Defeitos no gene LDLR, que codifica o receptor de LDL (LDL-R). Defeitos no gene APOB, que codifica a apolipoproteína B-100 (Apo B-100). Defeitos no gene pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK-9).

O fenótipo clínico é muito semelhante entre os três tipos, sendo todas elas associadas a níveis elevados de LDL. Os defeitos do LDLR são mais comuns na população geral; já os defeitos da APOB são mais comuns dentre algumas populações europeias (1:300 a 1:700 na Europa central); enquanto mutações do gene PCSK9 não têm uma frequência estabelecida e são infrequentes em nosso meio. A HF tem penetrância de quase 100%, o que significa que a metade dos descendentes em primeiro grau de um indivíduo afetado será portadora do defeito genético e irá apresentar níveis elevados de LDL, desde o nascimento e ao longo de suas vidas, sendo homens e mulheres igualmente afetados. Os heterozigotos têm a metade dos receptores de LDL funcionantes. A hipercolesterolemia familiar, portanto, é um defeito de remoção das LDL da circulação. Como as partículas da LDL circulam por mais tempo nos pacientes com HF, o colesterol tende a formar depósitos nos tecidos, tais como xantomas e xantelasmas, além de as lipoproteínas ficarem mais sujeitas à oxidação e outras transformações químicas. Isso resulta na captação aumentada da LDL modificada pelos macrófagos, deflagrando mecanismos próaterogênicos e formação da placa de ateroma.

Figura 1. Arco corneano. Fonte: Fonte: Zech LA Jr1, Hoeg JM. Correlating corneal arcus with atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. Lipids Health Dis. 2008; 7: 7.

XANTOMA TENDÍNEO E XANTOMAS PLANARES INTERTRIGINOSOS Os xantomas tendinosos (Figuras 2 e 3A) e os xantomas planares intertriginosos (Figura 3B) podem ser encontrados especialmente na HF – forma homozigótica. Esse grupo de pacientes também pode apresentar sopro sistólico ejetivo, resultante da estenose da valva aórtica e da região supra aórtica. Essas alterações devem ser pesquisadas pela inspeção visual e pela palpação.

2. DIAGNÓSTICO

A possibilidade de HF é sempre reforçada na presença de história familiar de hipercolesterolemia e/ou doença aterosclerótica prematura. A identificação precoce é essencial para que medidas terapêuticas possam ser iniciadas o mais cedo possível, a fim de se evitar a progressão da aterosclerose e aumento da incidência de eventos cardiovasculares.

2.1 ANAMNESE

Deve ser realizada a fim de se pesquisar o histórico familiar de hipercolesterolemia, o uso de medicamentos hipolipemiantes e a doença aterosclerótica prematura, incluindo a idade de acometimento.

2.2 ALTERAÇÕES DO EXAME FÍSICO ARCO CORNEANO A presença de arco corneano, parcial ou total, sugere HF quando observada antes dos 45 anos de idade.

Figura 2 – Xantoma no tendão de Aquiles em portador de HF Homozigótica – são mais comumente encontrados no tendão de Aquiles e tendões extensores dos dedos, mas também podem ser encontrados nos tendões patelar e do tríceps. Fonte: Santos RD, Gagliardi ACM., Xavier HZ et al. Arq Bras Cardiol: 2012;99(2 Supl. 2):1-28 .

QUESTÕES EXEMPLO TEC 2015. Assinale a alternativa correta em relação aos sinais físicos e defeitos que possam estar associados com a hipercolesterolemia familiar, uma das formas genéticas mais frequentes e graves das dislipidemias de base genética. a) Xantomas tendinosos, xantelasmas, arco corneal e defeito do receptor de LDL. b) Xantomas eruptivos, xantelasmas e defeito da Apo B. c) Xantomas tuberosos, lipemia retinalis e defeito da próproteína convertase subtilisina kexina tipo 9. d) Xantoma planar, amígdalas proeminentes e alaranjadas e opacidade de córnea. e) Xantomas eruptivos e defeito da proteína adaptadora do receptor da LDL.

Figura 3 – Xantoma tendinoso (A) em região dorsal da mão e xantomas planares intertriginosos (B), em portador de HF homozigótica. Fonte: : Santos RD, Gagliardi ACM., Xavier HZ et al. Arq Bras Cardiol: 2012;99(2 Supl. 2):1-28 .

Comentário: Nesse momento, eu te pergunto: o que comentar de uma questão como essa? Uma decoreba direta que não exige qualquer raciocínio por parte do candidato. Tudo que você precisa saber sobre isso, tentamos resumir na tabela anterior. Uma questão como essa é possível nos próximos anos? Não sabemos, mas dê uma olhada nessa tabela novamente na véspera da prova. Vá saber. Isso é um exemplo de que nos preocupamos bastante em “enxugar” todo o tema para que você “gaste” seu precioso tempo com temas relevantes ou que já caíram na prova. Evitaremos ao máximo criar capítulos extensos e com leitura enfadonha. Essa é a política de todo o curso CardioAula!

Os xantomas tuberosos amarelo-alaranjados e os xantelasmas de pálpebras não são específicos de HF e devem ser valorizados quando encontrados em pacientes com idade em torno de 20 a 25 anos.

LESÕES CUTÂNEAS CARACTERÍSTICAS NAS DISLIPIDEMIAS Tipo de Dislipidemia

Lesão Cutânea

Hipercolesterolemia secundária Alterações estruturais na Apo-E Níveis elevados de Apo-B Defeito do receptor de LDL

Arco Corneano, Xantelasmas

Hipercolesterolemia familiar Apo-B 100 defeituosa familiar Defeito do receptor de LDL

Xantomas tendinosos

Disbetalipoproteinemia

Xantoma palmar (+ específico) Xantoma Tuberoso ou tuberoeruptivo Xantomas tendinosos

Hipertrigliceridemia grave

Resposta:

2.3 PERFIL LIPÍDICO

Xantomas eruptivos Lipemia retinalis

Após esse quadro maravilhoso, você deve estar pensando: “isso não cai de jeito nenhum” ou “não vou me preocupar com isso”. Pois é, mas cai.

Como já dissemos no capítulo de dislipidemias, a análise do perfil lipídico confirma o diagnóstico de dislipidemia. Entretanto, a confirmação específica de Hipercolesterolemia Familiar requer dados adicionais como veremos adiante. A Diretriz de Hipercolesterolemia Familiar de 2012 apresenta as seguintes recomendações para a solicitação do perfil lipídico de pacientes com suspeita ou HF já diagnosticada:

RECOMENDAÇÕES PARA SOLICITAÇÃO DE PERFIL LIPÍDICO DIRETRIZ DE HF 2012 ȃȃ Sinais clínicos de HF e história familiar de doença aterosclerótica precoce e/ou dislipidemia devem ser pesquisados em todos os indivíduos (Grau de recomendação: I; Nível de evidência C). ȃȃ O perfil lipídico deve ser obtido em todos os indivíduos acima dos 10 anos de idade (Grau de recomendação: I; Nível de evidência C). ȃȃ A determinação do perfil lipídico deve ser considerada a partir dos dois anos de idade na presença de fatores de risco, sinais clínicos de HF ou doença aterosclerótica, bem como na presença de história familiar de doença aterosclerótica prematura e/ou de dislipidemia (Grau de recomendação: I; Nível de evidência C). ȃȃ O perfil lipídico deve ser obtido em todos os parentes de primeiro grau dos indivíduos diagnosticados como portadores de HF (Grau de recomendação: I; Nível de evidência C).

A última diretriz de dislipidemias e prevenção de aterosclerose de 2017 revisou e complementou algumas dessas recomendações, tornando-as de mais fácil compreensão:

O quadro a seguir resume os achados que nos orientam a pensar em HF.

SINAIS QUE AUMENTAM A PROBABILIDADE DE HF

DIRETRIZ BRASILEIRA DE DISLIPIDEMIA E PREVENÇÃO DE ATEROSCLEROSE 2017 •

Triagem: o Antes dos dois anos de idade: (Grau de recomendação: IIa; Nível de evidência: C). ȃȃ NÃO se faz de rotina, pois, nessa fase, há necessidade de maior ingestão de gorduras para a mielinização. Entretanto, pode ser avaliada em casos selecionados, segundo doenças concomitantes, terapêuticas e história familiar. o Entre dois e 10 anos: (Grau de recomendação: IIa; Nível de evidência: C). ȃȃ Se as crianças: • apresentarem pais ou avós com doença arterial isquêmica precoce; • apresentarem pais com CT superior a 240mg/dL; • apresentarem pais portadores de doenças ou fatores de risco para aterosclerose; • são portadoras de doenças ou usam medicamentos que alterem o perfil lipídico; • apresentam manifestações clínicas de dislipidemias (xantomas, xantelasma, arco corneal, dores abdominais recorrentes e pancreatite). o TODAS as crianças devem ter o colesterol não-HDL dosado entre 9 e 11 anos e entre 17 e 21 anos. Não há necessidade de jejum. Se anormal, solicitar o perfil lipídico completo (CT, HDL, LDL e TG) entre duas semanas e três meses. No caso de suspeita de caráter genético, também é indicada a determinação do perfil lipídico completo (Grau de recomendação: IIa; Nível de evidência: C). ȃȃ Obs.: na referência utilizada pela diretriz brasileira para embasar a recomendação da dosagem do colesterol não-HDL, adotou-se que níveis maiores que 145mg/dL devem considerados anormais para crianças e adolescentes.

VALORES DE REFERÊNCIA DO PERFIL LIPÍDICO EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES: VALORES DE REFERÊNCIA PARA LÍPIDES E LIPOPROTEÍNAS EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES (GRAU DE RECOMENDAÇÃO: IIA; NÍVEL DE EVIDÊNCIA: C) Lípides

Com Jejum (mg/ dL)

Sem jejum (mg/dL)

Colesterol total

< 170

HDL

> 45

Triglicérides (0 - 9 anos)

< 75

< 85

Triglicérides (10 - 19 anos)

< 90

< 100

LDL

< 110

Fonte: Adaptado de Faludi AA, Izar MCO, Saraiva JFK, Chacra APM, Bianco HT, Afiune Neto A et al. Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017. Arq Bras Cardiol 2017;109(2Supl.1):1-76

ȃȃ Sinais clínicos de depósitos extravasculares de colesterol. ȃȃ Taxas elevadas de LDL ou colesterol total no plasma (adultos ≥ 20 anos) com valores de LDL ≥ 190 mg/dL. ȃȃ História familiar de hipercolesterolemia e/ou doença aterosclerótica prematura. ȃȃ Identificação de mutações e polimorfismos genéticos que favoreçam o desenvolvimento da HF.

2.4 GENOTIPAGEM EM HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Para entendermos a genotipagem, antes, é necessário que façamos uma breve revisão do metabolismo dos receptores de LDL e o papel de cada elemento dentro do processo fisiológico. O receptor de LDL, que se encontra localizado na superfície das células hepáticas e de outros órgãos, liga-se à LDL via ApoB. Após essa ligação, ocorre um mecanismo de internalização e endocitose do complexo LDL/ApoB/LDLR. Esse processo é mediado pela proteína adaptadora do receptor de LDL Tipo 1 (LDLRAP1), presente nas depressões revestidas com clatrina (clathrin-coated pits). Posteriormente à internalização, a partícula LDL e o LDLR separam-se no endossomo. O LDLR é transferido de volta à superfície da célula, sendo o colesterol liberado na célula para ser utilizado nos processos metabólicos do hepatócito. Alternativamente, o LDLR pode ser degradado via ligação do PCSK9 exógeno ao LDLR na superfície celular, na qual é internalizado e processado para degradação lisossomal. Quando os LDLR têm alguma mutação que altera sua estrutura ou função, o nível de remoção de LDL do plasma diminui e o nível plasmático de LDL aumentam em proporção inversa ao número de receptores funcionais presentes. A HF pode ser causada por mutações em qualquer um dos genes responsáveis pela produção de moléculas que participam dessa via. A maior frequência de mutações se situa no gene que codifica o receptor da LDL, mas também são encontradas mutações nos genes codificadores da ApoB e da PCSK9.Variantes genéticas, que levem a uma menor produção de uma dessas proteínas ou mesmo a proteínas com menor atividade biológica, têm como consequência um clearance menor das partículas de LDL e resultam em hipercolesterolemia. Dito isso, vejamos agora as principais mutações que podem ocorrer dentro desse processo.

MUTAÇÃO NO GENE ESPECÍFICO DO RECEPTOR PARA LDL Mutação mais comum como causa de HF, correspondendo a cerca de 85 a 90% dos casos de HF, sendo mais frequentemente atribuível a mutações (incluindo deleções, missense, nonsense e inserções) no gene LDLR, resultando em LDLR com reduções funcionais (parcial a completa) em sua capacidade de depurar a LDL da circulação. Dependendo do impacto da mutação sobre a proteína resultante, o paciente pode ser receptor-negativo, que

expressa pouco ou nenhum LDLR, ou receptor-defeituoso, que, por sua vez, expressa isoformas de LDLR com afinidade reduzida para LDL na superfície dos hepatócitos. Em pacientes heterozigotos, há um alelo mutado para o LDLR e herdado de um dos pais e um alelo normal, do outro. Como dois alelos funcionais são necessários para manter o nível plasmático normal de LDL-c, a ausência de um alelo funcional pode causar um aumento no nível de LDL para aproximadamente duas vezes o normal já na infância. Os pacientes homozigotos herdam dois alelos mutados. Consequentemente, os LDLR não têm funcionalidade e os pacientes são portadores de uma hipercolesterolemia do tipo grave (650 a 1.000 mg/dL).

PRINCIPAIS CLASSES DE MUTAÇÕES NO GENE Classe I (mutações nulas)

• •

• Classe II • • Classe III •

Defeitos no processamento póstradução ou falha no transporte do LDLR do retículo endoplasmático para o complexo de Golgi Menor expressão na superfície celular. Defeito no domínio de ligação do substrato ou no domínio que apresenta homologia estrutural ao Fator de Crescimento Epidérmico (EGF), presentes no LDLR. LDL não se liga corretamente ao LDLR na superfície da célula.

•

LDLR liga-se normalmente à LDL, mas essa não é internalizada eficientemente pelo mecanismo de endocitose via depressões revestidas com clatrina (clathrin-coated pits).

•

LDLR não é reciclado de volta para a superfície celular.

Classe IV

Classe V

Afetam a região promotora do gene ou a região codificante. Total ausência de síntese do LDLR ou na síntese de um receptor não funcional.

MUTAÇÃO DO GENE DA APOB O gene ApoB tem origem em duas isoformas de proteínas: •

•

ApoB-48 o Isoforma de menor tamanho. o Produzida no intestino, sendo um componente dos quilomícrons. A ApoB-100 o Isoforma de maior tamanho. o Produzida no fígado e é um componente de várias lipoproteínas, como VLDL, IDL e LDL.

A hipercolesterolemia, devido à mutação no gene ApoB, resulta em um fenótipo clínico de HF, semelhante ao produzido por mutações em outros genes, sendo referida como Defeito Familiar da ApoB (FDB, do inglês Familial Defective ApoB).

Na ausência de teste genético, indivíduos com FDB podem ser clinicamente confundidos com HF de outras etiologias. Em contraste com o gene LDLR, apenas 157 mutações patogênicas estão descritas para o gene ApoB. A mutação mais comum no gene ApoB é a substituição Arg3500Gln, que causa o rompimento da estrutura da proteína. Essa variante corresponde de 5 a 10% dos casos de HF nas populações do norte da Europa, sendo, porém, rara em outras populações.

MUTAÇÃO DO GENE DA PCSK9 É outra possível condição que leva a um fenótipo do tipo HF e ao aumento da atividade de PCSK9, também chamada HF3, na qual mutações com ganho de função levam a maior degradação do LDLR. Essa é a causa menos comum de HF, representando de 1 a 3% dos casos de HF clinicamente diagnosticados.

MUTAÇÃO DO GENE DA LDLRAP1 Hipercolesterolemia autossômica recessiva tem sido atribuída como causa da expressão reduzida da proteína adaptadora do receptor de LDL (LDLRAP1). A LDLRAP1 facilita a associação de LDLR nas depressões revestidas com clatrina (clathrin-coated pits) da superfície celular. Apenas pacientes com mutações no gene LDLRAP1 em homozigose ou heterozigose composta são afetados; indivíduos heterozigotos simples são considerados apenas portadores, pois geralmente não apresentam hipercolesterolemia. Entretanto, existem casos descritos na literatura de portadores com níveis de LDL mais altos do que outros membros da família que não têm nenhuma alteração.

OUTRAS MUTAÇÕES Além desses genes apresentados, outros candidatos a serem causadores de HF são APOE, IDOL (MYLIP), HCHOLA4 e STAP1. Formas raras de hipercolesterolemia autossômica recessiva incluem sitosterolemia ou fitosterolemia, em razão de mutações em dois genes adjacentes e com orientações opostas (ABCG5 e ABCG8), que codificam proteínas transportadoras da família ABC (ATPbinding cassette), denominadas esterolina-1 e esterolina-2, envolvidas na eliminação de esteróis de plantas, que não podem ser utilizados pelas células humanas e a deficiência de Colesterol 7-Alfa Hidroxilase (CYP7A1), que é a enzima da primeira etapa na síntese de ácidos biliares, resultando em colesterol intrahepático aumentado e expressão reduzida de LDLR na superfície do hepatócito. A deficiência de CYP7A1 é a menos comum das condições autossômicas recessivas que podem causar graves hipercolesterolemias. O colesterol elevado hereditário pode incluir outras formas de hipercolesterolemia, como a disbetalipoproteinemia (tipo III de Friedrickson), hiperlipidemia familiar combinada, hipercolesterolemia por polimorfismos no gene APOE, bem como hipercolesterolemia poligênica, além de outras variantes em genes ainda não identificados, que podem mimetizar a HF.

METODOLOGIAS PARA DIAGNÓSTICO GENÉTICO O gene causal, se LDLR, ApoB, PCSK9 ou LDLRAP1, além dos outros mais raros já citados, não pode ser determinado clinicamente, sendo necessário teste genético para sua verificação. Dessa forma, por conta da variabilidade de genes e do grande número de mutações possíveis, o método de diagnóstico genético

deve incluir o sequenciamento da região codificadora de todos os genes possivelmente ligados à etiologia da doença. Há duas metodologias que podem ser utilizadas para realização dessa pesquisa: o sequenciamento de Sanger e a tecnologia de Sequenciamento de Nova Geração (NGS, do inglês Next Generation Sequencing). A NGS apresenta muitas vantagens em relação ao sequenciamento Sanger, considerado padrão-ouro nessa técnica. Dentre as vantagens, podemos citar a velocidade de obtenção de resultados, a quantidade de material necessário utilizado na reação, o custo do sequenciamento por base, a quantidade de informação gerada e a precisão dos resultados obtidos. Isso permite o sequenciamento em grande escala, que é fundamental para a identificação dos portadores de HF. Resumidamente, para o estudo genético, é efetuada coleta de sangue periférico em tubo contendo EDTA, obtendose o DNA genômico de leucócitos. As regiões de interesse do(s) gene(s) em estudo são amplificadas por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR). Os produtos de amplificação obtidos pela PCR são analisados por meio de eletroforese e submetidos a digestão por enzimas de restrição, no caso da APOB e PCSK9 e comparados a sequências-padrão, ou sequenciados, no caso do gene LDLR.

CONCEITOS IMPORTANTES ȃȃ Teste genético negativo não exclui a HF. ȃȃ Indivíduos com LDL elevado permanecem em alto risco e devem ser tratados de acordo com diretrizes aceitas, independentemente dos resultados dos testes genéticos.

2.5 HIPERCOLESTEROLEMIA HETEROZIGÓTICA

FAMILIAR

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DE HF – BASEADOS NOS CRITÉRIOS DA DUTCH MEDPED Parâmetro

Pontos

História familiar Parente de 1º grau portador de doença vascular/ coronária prematura (homem < 55 anos, mulher < 60 anos) OU

Parente adulto de 1º ou 2º grau com colesterol total > 290 mg/dL*. Parente de 1º grau portador de xantoma tendinoso e/ou arco corneano OU

Parente de 1º grau <16 anos com colesterol total > 260 mg/dL*. História Clínica Paciente portador de doença arterial coronária prematura (homem < 55 anos, mulher < 60 anos). Paciente portador de doença arterial cerebral ou periférica prematura (homem < 55 anos, mulher < 60 anos).

Exame físico Xantoma tendinoso.

Arco corneano < 45 anos.

Nível de LDL (mg/dL)

Alguns critérios diagnósticos têm sido propostos na tentativa de uniformizar e formalizar o diagnóstico de HF, como, por exemplo, os da Dutch Lipid Clinic Network (Dutch MEDPED), os do US Make Early Diagnosis Prevent Early Death Program (USA MEDPED) e os do Simon Broome Register Group. Tanto a I Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia familiar de 2012 quanto a Diretriz de Dislipidemias de 2017 sugerem o uso de critérios baseados na Dutch MEDPED. Fique atento!

≥ 330 mg/dL 250 – 329 mg/dL 190 – 249 mg/dL 155 – 189 mg/dL

8 5 3 1

Análise do DNA Presença de mutação funcional do gene do receptor de LDL, da apoB100 ou da PCSK9.

Diagnóstico de HF: certeza se > 8 pontos. provável se 6 – 8 pontos. possível se 3 – 5 pontos. * Modificado do Dutch MEDPED1 adotando um critério presente na proposta do Simon Broome Register Group. Atualmente, a Sociedade Brasileira de Cardiologia, por intermédio do Departamento de Aterosclerose, disponibiliza em sua página (http://departamentos.cardiol.br/sbc-da) e também em um aplicativo para smartphones (Android e IOS), os quais permitem o cálculo desse escore de forma mais simples.

RASTREAMENTO E OS NÍVEIS LIPÍDICOS

RASTREAMENTO EM CASCATA

A coleta de sangue para determinação de níveis de colesterol total e LDL, visando rastrear a HF, é de fundamental importância para o diagnóstico do maior número possível de casos e, consequentemente, para reduzir o impacto da HF sobre a morbimortalidade cardiovascular na população geral. Esse rastreamento pode ser realizado por meio de dois métodos: o chamado rastreamento universal e o rastreamento em cascata.

O rastreamento em cascata envolve a determinação do perfil lipídico em todos os parentes de primeiro grau (pai, mãe e irmãos) dos pacientes diagnosticados como portadores de HF. À medida que novos casos vão sendo identificados, novos parentes vão sendo recomendados para o rastreamento. Dessa forma, há o aumento no número de diagnósticos e diminui-se a idade em que o indivíduo é diagnosticado, havendo maior chance de tratamento precoce e diminuição do risco cardiovascular global.

RASTREAMENTO UNIVERSAL Todas as pessoas acima dos 10 anos de idade devem ser submetidas à análise do perfil lipídico. A obtenção dos lípides plasmáticos também deve ser considerada a partir dos dois anos de idade na presença de fatores de risco, sinais clínicos de HF ou doença aterosclerótica, bem como na presença de história familiar de doença aterosclerótica prematura e/ou de dislipidemia (vide informações anteriores). A periodicidade recomendada para a determinação dos lípides plasmáticos é motivo de debate. De forma geral o lipidograma pode ser realizado após um ano, caso o perfil lipídico for normal e existirem outros critérios de possível HF, como história familiar de doença aterosclerótica precoce ou hipercolesterolemia significativa. Na ausência desses fatores, o exame pode ser repetido em até cinco anos. Outros dados tais como idade, presença de outros fatores de risco para aterosclerose, grau de controle dos fatores de risco, hábitos de vida e eventual uso de medicamentos que possam interferir com o metabolismo lipídico podem ser considerados para individualizar a periodicidade das dosagens lipídicas.

Um ponto muito reforçado na última diretriz de Dislipidemia de 2017 é o fato de o rastreamento em cascata ser custo-efetivo. Entretanto, o rastreamento não é necessário para diagnóstico ou tratamento clínico, mas pode ser útil quando o diagnóstico é incerto e para diagnóstico de familiares de um indivíduo afetado. Além disso, a identificação de uma mutação causal pode fornecer uma motivação adicional para alguns pacientes iniciarem o tratamento adequado. Pode ser particularmente útil, nos casos de familiares com diagnóstico clínico equivocado ou apenas com nível de LDL sugestivo de HF. Testes genéticos são o padrão de referência para o diagnóstico de certeza de HF e podem ser importantes para a identificação de uma mutação causal em famílias recém-identificadas ou com forte suspeita de HF.

CONCEITOS IMPORTANTES DIRETRIZ DE HF – 2012 ȃȃ

CONCEITO IMPORTANTE LDL ≥ 190 mg/dL em adultos (≥ 20 anos). Probabilidade de ser um caso de HF.

ȃȃ

Na população geral, a probabilidade de HF é de, aproximadamente, 80% na presença de: • • •

LDL ≥ 250 mg/dL em indivíduos ≥ 30 anos, ou; LDL ≥ 220 mg/dL em indivíduos entre 20-29 anos, ou; LDL ≥ 190 mg/dL em indivíduos < 20 anos.

O diagnóstico de HF é também mais provável em portadores de LDL ≥ 190 mg/dL, em famílias caracterizadas por uma distribuição bimodal do LDL, nas quais alguns membros apresentam níveis tipicamente baixos (LDL < 130 mg/dL), enquanto outros (os afetados por HF) apresentam taxas tipicamente ≥ 190 mg/dL. Antes de se fazer o diagnóstico de HF, no entanto, devem ser afastadas causas secundárias de hipercolesterolemia, incluindo hipotireoidismo e síndrome nefrótica. Deve também ser ressaltado que a presença de hipertrigliceridemia não exclui o diagnóstico de HF. Por fim, deve-se considerar que a determinação do perfil lipídico está sujeita a uma série de variações relacionadas tanto aos métodos e procedimentos utilizados como a fatores intrínsecos do indivíduo tais como estilo de vida, uso de medicações e doenças associadas. Dessa forma, a confirmação de uma alteração laboratorial com nova amostra, idealmente colhida com intervalo mínimo de uma semana após a primeira coleta, aumenta a precisão diagnóstica.

ȃȃ

O diagnóstico genético (análise dos genes LDLR, APOB e PCSK9): o Padrão de referência para diagnóstico de HF. o Quando disponível, deve ser oferecido para pacientes com diagnóstico provável ou definitivo (certeza) para HF com o objetivo de viabilizar rastreamento familiar em cascata de maneira mais custo-efetiva. o O teste genético para casos em que o diagnóstico de HF é possível deve ser analisado caso a caso. O melhor método para diagnóstico genético de HF é o sequenciamento da região codificadora do gene LDLR e de hot-spots nos genes APOB e PCSK9, associado à pesquisa de microdeleções no gene LDLR em casos em que uma mutação não seja identificada. A realização do teste genético deve ser realizada por equipe especializada e oferecida dentro de um contexto de aconselhamento genético, compreendendo informações pré- e pós-teste e encaminhamento para tratamento específico. O rastreamento em cascata: o é custo-efetivo, sendo ainda melhor quando se utiliza informação genética de indivíduos afetados, no qual uma mutação causadora da doença tenha sido identificada; o deve ser realizado em todos os pacientes e familiares em primeiro grau de pacientes com diagnóstico de HF. o clínico/bioquímico deve ser realizado mesmo quando a realização de teste genético não é possível.

2.6 HIPERCOLESTEROLEMIA HOMOZIGÓTICA (HOHF)

FAMILIAR

A HoHF tem uma prevalência muito baixa (estimada em 1/1 milhão na população ao redor do mundo). Mais recentemente têm-se registrado prevalências maiores do que as inferidas na população geral, que variam de 1 em 160 mil a 300 mil.

DIAGNÓSTICO Os critérios diagnósticos de HoHF são apresentados no quadro seguinte:

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS NA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR (HF) HOMOZIGÓTICA 1. Confirmação genética de dois alelos mutantes nos genes LDLR, APOB, PSCK9, ou no lócus do gene LDLRAP1; OU 2. LDL sem tratamento > 500 mg/dL; OU 3. LDL tratada > 300 mg/dL mais algum dos seguintes critérios: a. Xantomas cutâneos ou tendinosos antes dos 10 anos; OU b. Valores de LDL elevados consistente com HF heterozigótica em ambos os pais.

HISTÓRIA NATURAL Caracterizada por elevação dos níveis de LDL no sangue associado a sinais de aterosclerose já presentes na primeira infância (envolvimento do arco aórtico, região supra-aórtica, válvula aórtica e óstio de coronárias). Com isso, os portadores de HoHF tendem a desenvolver angina pectoris, infarto do miocárdio e morte súbita antes dos 30 anos de idade.

AVALIAÇÃO CLÍNICA Além do perfil lipídico, deve ser realizada a determinação das concentrações de Lp(a), que, quando elevada, pode indicar maior risco cardiovascular.

3. ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO CARDIOVASCULAR A estratificação de risco em pacientes portadores de HF não segue as mesmas recomendações de pacientes com dislipidemias secundárias. Assim, não devemos usar o escore de Framinghan ou outros escores de risco clínicos na HF (Classe IIb, Nível de evidência B). Primeiramente, devemos considerar todos os pacientes portadores de HF com alto risco cardiovascular pelo menos em longo prazo (Classe I, Nível de evidência B). Os fatores de risco tradicionais também apresentam impacto na evolução dessa população e deverão ser identificados (Classe I, Nível de evidência B). A presença de histórico familiar de DAC precoce (Homens < 55 e Mulheres < 65 anos) também pode ser considerada como um fator de risco adicional (Classe I, Nível de evidência B). Vejamos como classificar o risco cardiovascular em portadores de HF de acordo com a diretriz brasileira de HF de 2012.

MODIFICADO DO DUTCH MEDPED, ADOTANDO UM CRITÉRIO PRESENTE NA PROPOSTA DO SIMON BROOME REGISTER GROUP Pacientes portadores de HF, com qualquer uma dessas características, devem ser considerados de muito alto risco História prévia de infarto agudo do miocárdio, acidente vascular Doença coronariana ou encefálico, doença arterial periférica, doença cardiovascular revascularização miocárdica, angina estabelecida estável ou instável, ataque isquêmico transitório, estenose carotídea maior que 50%, aneurisma de aorta. Tabagistas Diabete melito

Exames de imagem:

• •

devem incluir a visualização do arco aórtico e da região supravalvar e valvar aórtica, avaliação anatômica e funcional do coração. ecocardiograma: o exame inicial; o deve ser repetido anualmente para monitoramento das lesões calcificadas valvares e das alterações de motilidade da parede do ventrículo esquerdo.

•

Angiotomografia de coronárias (Angio-TC): o pode ser realizada a cada cinco anos, ou de acordo com a demanda do paciente, em escâner preferencialmente com 320 detectores, o que evita exposição a um excesso de radiação.

•

a aorta torácica pode ser avaliada por ressonância magnética ou ecocardiograma transesofágico, no caso da aorta proximal. a aorta abdominal pode ser avaliada em seu diâmetro por ultrassonografia abdominal ou ressonância magnética.

•

A avaliação funcional de insuficiência coronária é feita por teste ergométrico, medicina nuclear ou ecocardiografia de estresse, dependendo da idade.

Parentes de primeiro ou segundo História familiar graus com início da doença antes dos de doença 45 anos no sexo masculino e antes coronariana prematura dos 55 anos no sexo feminino. Dois ou mais fatores de risco

Vide tabela fatores a seguir.

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