ger, D. Fries

Wolfgang Schobersberger, Petra Innerhofer, Günther Sumann, Markus Mittermayr, Beatrix Schobersberger, Dietmar Fries

Auswirkungen der Hypoxie auf die Blutgerinnung – Gibt es wissenschaftliche Evidenz?

Influence of hypoxia on blood coagulation: is there scientific evidence?1

SUMMARY

For an extended period of time various research projects have been conducted on the relationship of hypoxia and haemostasis. The enclosed article contains the conclusion to which extent lack of oxygen can activate the coagulation system and induce a prothrombotic state. The majority of studies proved a shortening of coagulation times during acute exposure to hypoxia, whereas activated parameters of coagulation and fibrinolysis like prothrombin fragment F1+2 as well as thrombin-antithrombin III complexes and D-dimer remained mostly unmodified. It is suggested that a prolonged sojourn at high altitudes could lead to activation of the coagulation system through an increase of haematocrit and blood viscosity. Recently it was proven that people living at high altitudes show an enhanced risk of stroke incidents. The significance of the change in haemostasis on that outcome has not been part of the research yet. However, it has been proven that the activity of the coagulation system is not playing a pathophysiological part in the development of acute mountain sickness and high altitude pulmonary edema. Recent studies also demonstrated that moderate hypoxia during long haul flights may be not the main trigger to induce deep vein thrombosis in passengers. Keywords: Hypoxia, haemostasis, stroke, acute mountain sickness, travel thrombosis

1 Teile dieser Arbeit wurden bereits wie folgt veröffentlicht: Schobersberger et al., Wien Med Wochenschr. 2005 Apr: 155(7–8):157–62

ZUSAMMENFASSUNG

Interaktionen zwischen Hypoxie und Hämostase sind seit langem Gegenstand kontroversieller Diskussionen. Ob Sauerstoffmangel das Gerinnungssystem tatsächlich aktivieren kann und einen prothrombotischen Zustand induziert, ist Gegenstand des vorliegenden Übersichtsartikels. Die Mehrzahl der Studien fand zwar Verkürzungen der Gerinnungszeiten wie der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit bei akuter Hypoxie-Exposition. Aktivierte Marker der Koagulation und Fibrinolyse wie das Prothrombinfragment F+2, der Thrombin-Antithrombin-III Komplex sowie die D-Dimere blieben zumeist unverändert. Chronischer Höhenaufenthalt könnte über einen Anstieg des Hämatokrits und einer Viskositätssteigerung in der Blutzirkulation zur Gerinnungsaktivierung führen. Dass Höhenbewohner eine gesteigerte Inzidenz an Schlaganfällen haben, konnte kürzlich nachgewiesen werden. Welchen Stellenwert hierbei eine geänderte Hämostase hat, wurde noch nicht untersucht. Dass eine Gerinnungsaktivierung keine pathophysiologische Rolle bei der Entstehung der Akuten Bergkrankheit und dem Höhenlungenödem spielt, wurde bereits belegt. Gleichfalls gibt es rezente Studien, die sich gegen den Einfluss der moderaten Hypoxie beim Langstreckenflug hinsichtlich der Pathogenese der Reisethrombose aussprechen. Schlüsselwörter: Hypoxie, Hämostase, Schlaganfall, Höhenkrankheit, Reisethrombose

1. Einleitung

Begibt sich der unangepasste Organismus in ungewohnte Höhen, so laufen diverse Anpassungsmechanismen in verschiedenen Organsystemen ab. Entscheidender Auslösefaktor ist der verminderte Sauerstoffpartialdruck (PO2) in der Umgebungsluft. Der Barometerdruck, der auf Meeresniveau 1 Atmosphäre (= 760 mmHg = 1 bar = 101.3 kPa) beträgt, nimmt mit steigender Höhe kontinuierlich ab, der Sauerstoffanteil in der Außenluft beträgt unabhängig von der Höhe ca. 21%. Für den PO2 bedeutet das einen Abfall mit zunehmender Höhe, der parallel mit der Verringerung des Gesamtbarometerdrucks einhergeht (sog. hypobare Hypoxie). Die Möglichkeit der Hypoxie-Exposition ist für den gesunden Menschen nebst dem Aufenthalt in den Bergen und den Hypoxiekammern auch während eines Langstreckenfluges möglich, wo der Kabinendruck bei Erreichen der maximalen Flughöhe umgerechnet einer Höhe von ca. 2400 m entspricht. Unter all diesen spezifischen Situationen gibt es verschiedene Untersuchungen zum Einfluss des Sauerstoffmangels auf die Blutgerinnung. Die Ergebnisse sind jedoch sehr heterogen und bedürfen deshalb einer genauen

Betrachtungsweise und Analytik. Nach einer kurzen Einführung in den physiologischen Ablauf der Blutgerinnung setzen wir uns mit folgenden Fragen auseinander: a) Welchen Einfluss hat Hypoxie auf das Gerinnungssystem in Ruhe und bei körperlicher Belastung? b) Gibt es Zusammenhänge zwischen Gerinnungsveränderungen und dem Auftreten der akuten Bergkrankheit? c) Inwieweit spielen Änderungen der Hämostase bei der Entstehung der Reisethrombose eine pathophysiologische Rolle?

2. Abläufe in der Blutgerinnung 2.1.Die plasmatische Gerinnung

Die Plasmatische Gerinnung

Endogenes System Fremdoberflächenkontakt

F XII F XIIa F XI F XIa F VIII FVIIIa F X

Ca2+ PL Exogenes System Gewebeverletzung GewebsthromboplastinF IX F IXa

(FIII)-Freisetzung

F VIIa F VII

F XIII

Ca2+ PL Ca2+

F II F IIa F XIIIa Prothrombin Thrombin

Ca2+

F I Fibrinogen Fibrinmonomer Fibrins polymer instabil Fibrinipolymer stabil

Abb. 1: Gerinnungskaskade

Die Kaskade der plasmatischen Gerinnung ist eine Kette enzymatischer Reaktionen an deren Ende die Fibrinpolymerisation steht. Thrombin ist das zentrale Gerinnungsenzym, dessen Bildung durch das exogene und endogene Gerinnungssystem geregelt wird. Das exogene System wird durch Tissue Factor (TF) aus verletzten Endothelien in Gang gesetzt, wodurch es zur Aktivierung von Faktor VII kommt. Der endogene Teil wird durch Kontakt mit Fremdoberflächen wie Kollagen gestartet, als Folge kommt es zur Aktivierung von Faktor XII, XI und Faktor IX . Beide Systeme münden in der Aktivierung von Faktor X zu Xa,

der Prothrombin (Faktor II) zu Thrombin (Faktor IIa) proteolytisch spaltet. Thrombin spaltet Fibrinogen zu Fibrin, das durch Faktor XIII stabilisiert wird. Derzeit wird in Fachkreisen die strikte Trennung von endogener und exogener Gerinnungsaktivierung in Frage gestellt. Aus didaktischen Gründen wird dieses Schema in der vorliegenden Arbeit beibehalten.

2.2.Das fibrinolytische System

Um eine überschießende Gerinnung zu verhindern, können freie Fibringerinnsel durch Plasmin wieder gespalten werden. Plasmin entsteht aus Plasminogen, welches ebenso wie die plasmatische Gerinnung exogen und endogen aktiviert wird. Die exogene Aktivierung des Plasmins erfolgt durch Freisetzung von Gewebsplasminogenaktivator (t-PA) aus den Endothelzellen, die endogene Aktivierung über Faktor XIIa, XIa und Präkallikrein. Frei zirkulierendes Plasmin wird wiederum durch im Überschuss frei zirkulierende Inhibitoren (PAI 1 und PAI 2) inaktiviert, um die Plasminwirkung nur am Ort bereits ablaufender Gerinnselbildung zuzulassen.

2.3.Molekulare Marker der Gerinnungsaktivierung bzw.Aktivierung der Fibrinolyse

Abb.2: Aktivierungswege der Koagulation in der Endstrecke der Fibrinbildung und Fibrinolyse (HJ Kolde 2004)

Thrombin – Antithrombin – Komplex (TAT)

Freies Thrombin wird im Blut innerhalb von Sekunden von seinem natürlichen Inhibitor, dem Antithrombin, gebunden. Eine Thrombinämie kann daher nur durch den Nachweis von TAT-Komplexen erfasst werden. Die Halbwertszeit beträgt weniger als 10 Minuten.

D-Dimer

Fibrin-D-Dimere entstehen als Folge einer Plasmineinwirkung auf Fibrin. Ein D-Dimer besteht aus zwei D-Fragmenten, die von je zwei durch den FXIII quervernetzten Fibrinmolekülen durch Plasmin abgespalten wurden. Die Bildung von D-Dimeren bedingt also immer das Vorhandensein von Thrombin (Fibrinbildung) und Plasmin (Fibrinabbau), also die parallele Aktivierung von Gerinnung und Fibrinolyse zur Aufrechterhaltung des Hämostasegleichgewichts. Die Bestimmung der D-Dimere hat sich aufgrund der hohen Zuverlässigkeit, Sensitivität und Einfachheit der Tests in der initialen Diagnostik von Thrombosen/Embolien durchgesetzt

Plasmin-a2-Antiplasmin Komplex (PAP) Freies Plasmin wird im Blut innerhalb von Sekunden von seinem natürlichen Inhibitor, dem a2-Antiplasmin, gebunden. Eine Plasminämie kann daher nur durch den Nachweis von PAP-Komplexen erfasst werden.

Prothrombinfragment 1 und 2 (F 1+2)

Bei der Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin spaltet Faktor Xa 2 Peptidbindungen. Der dabei frei werdende N-terminale Anteil des Prothrombins wird als Fragment 1+2 (F 1+2) bezeichnet, das mit spezifischen Antikörpern nachgewiesen werden kann. Fragment 1 enthält den calcium- und phospholipidbindenden Anteil des Prothrombins; Fragment 2 ist für die Interaktion mit Faktor V zuständig. Je mehr Thrombin gebildet wird, desto höher ist die F 1+2Konzentration. Es hat sich gezeigt, dass die Bestimmung von F 1+2 im Plasma auch zum Nachweis einer in-vivo-Thrombinbildung benutzt werden kann.

3.Studien über den Einfluss von Hypoxie auf Koagulation,Fibrinolyse und Thrombozyten

Aufenthalt in großen und extremen Höhen führt bekanntermaßen zu einer Stimulation der Erythropoiese mit Anstieg der Erythrozytenmasse, des Hämatokrits und der Hämoglobinkonzentration (1, 2). Eine Zunahme des Hämatokrits, der nicht selten 60% und mehr beträgt, ist mit rheologischen Änderungen in der Zirkulation verbunden. Es wird vermutet, dass diese verschlechterten rheologischen Eigenschaften mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische

Ereignisse assoziiert sind. Eine gleichzeitige Hypoxie sollte dies noch verstärken. Gibt es nun wirklich Evidenz, dass der Aufenthalt in den Bergen mit Änderungen im Gerinnungssystem einhergeht? Die ersten Analysen zu dieser Fragestellung liegen bereits mehr als 30 Jahre zurück. Maher et al. (3) beschrieben während eines 2-tägigen Höhenaufenthaltes in 4400 m eine signifikante Verkürzung der partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) sowie eine passagere Reduktion von Fibrinogen und Faktor VIII und interpretierten dies als Hinweis für eine „Koagulopathie“ in der Höhe. Untersuchungen an gesunden Probanden nach Seilbahnauffahrt auf 3457 m ergaben keine Änderungen in den Gerinnungsparametern Thrombinzeit (TT), aPTT, Reptilasezeit, Fibrinogen und Faktor VIII sowie Parametern der Fibrinolyse (4). Nach zusätzlicher Ausbelastungsergometrie wurden Verkürzungen der TT, aPTT und Reptilasezeit sowie ein Anstieg der Faktor-VIII-Aktivität gemessen. Eine Zunahme von Fibrin(ogen)spaltprodukten konnte nicht nachgewiesen werden, wodurch die Autoren die Schlussfolgerung ableiten, dass es infolge einer kurzzeitigen maximalen körperlichen Belastung unter Hypoxie nicht zu einer klinisch relevanten Gerinnungsaktivierung kommt. Akute hypobare Hypoxie-Exposition mit pulsoximetrischen Sättigungswerten der Probanden bis zu 60%, entsprechend einer Höhe von 8500 m, hatte eine Verkürzung der Thrombinzeit (TT), der aPTT sowie Euglobulin-Lysezeit zur Folge, begleitet von einem Anstieg von Faktor VIII:C, b-Thromboglobulin sowie den Fibrinogenspaltprodukten (5). Die Autoren schließen aus den Befunden, dass extreme Hypoxie bis an die Grenzen der Tolerabilität zur Aktivierung der Fibrinolyse führt, jedoch keinen Einfluss auf die in vivo Fibrinbildung hat. Eine Verkürzung der Euglobulin-Lysezeit durch akute Hypoxie konnten auch andere Autoren zeigen, allerdings dürfte die interindividuelle Schwankungsbreite sehr groß sein (6). Bereits 1984 gingen O’Brodovich et al. (7) der Frage nach, inwieweit bei nachweisbaren Gerinnungsänderungen in der Höhe die Hypobarie bzw. die Hypoxie oder beide Faktoren kausal beteiligt sind. Akute Expositionen für 2h (hypobare Hypoxie, normobare Hypoxie, hypobare Normoxie) ergaben nur Änderungen im Gerinnungssystem (Verkürzung der aPTT, Anstieg von Faktor VIII:C) in Zusammenhang mit Hypoxie; Hypobarie per se hatte keinen Einfluss. In der bereits legendären Studie „Operation Everest II“, wo Probanden in der hypobaren Kammer einen Anstieg auf den Mount Everest simulierten, wurden in Höhen von über 8000 m Blutproben vor und nach einer maximalen Ergometerbelastung abgenommen (8). Im Vergleich zu den normoxischen Ausgangswerten blieben in Ruhe die Aktivitäten von Faktor II, V, VII, VIII, IX-XIII, Fibrinogen, Antithrombin III und Protein C unverändert. Nach Ergometrie in Normoxie und Hypoxie wurde ein Anstieg von Faktor VIII gemessen, der unter

Hypoxie weniger ausgeprägt war. Die Autoren schließen aus den Ergebnissen, dass eine schrittweise Anpassung an chronische Hypoxie die Gerinnungskaskade nicht beeinflusst. Zu anderen Ergebnissen kommen Le Roux et al. (9). Eine Woche nach Höhenaufenthalt in 6542 m wurde ein signifikanter Anstieg des D-Dimer gemessen, wobei es nach 3 Wochen Hypoxie-Exposition zu einer weiteren Zunahme kam. Da diese Änderungen mit einer Reduktion der Ratio von Faktor VIII RistCoF/Faktor VIII RistAg einherging, vermuten die Autoren eine Hypoxie-getriggerte Störung der Endothelzellfunktion mit Folge eines thrombogenen Zustands durch Hypoxie. In einer neuen Studie konnten Mannucchi et al. (10) nach einem HelikopterAufstieg in Nepal von 3900 m auf 5100 m in gesunden Probanden einen Anstieg des Prothrombinfragments F1+2 nachweisen, wobei der Thrombin-Antithrombin-III-Komplex (TAT) unverändert blieb. Nach Meinung der Autoren sollte deshalb die Hypoxie die Gefahr eines prothrombotischen Potentials in sich bergen. Hypoxie und Thrombozyten: Einige Autoren beschreiben eine passagere Verminderung der Thrombozytenzahl innerhalb der ersten Tagen nach akuter Exposition in großen Höhen (11, 12), andere konnten diese Beobachtung nicht bestätigen (13, 14). Nach erfolgter Akklimatisation steigt die Thrombozytenzahl leicht an (15). Messungen der Blutungszeit ergaben heterogene Resultate, verkürzte (14) wie auch vorübergehende verlängerte Blutungszeiten während der ersten Wochen in großer Höhe (16) wurden veröffentlicht.

4.Hypoxie,cerebrovaskuläres Risiko und Thromboembolie

Während es in der Literatur unzählige Studien zum Thema Höhenkrankheit, Höhenlungenödem bzw. Höhenhirnödem als Komplikation des Höhenaufenthaltes gibt, sind diesbezügliche Daten zur Thematik Thrombose und Thromboembolie während akuter und chronischer Höhenexposition relativ spärlich. Allerdings sprechen die vorliegenden Ergebnisse für ein insgesamt erhöhtes Risiko cerebrovaskulärer Ereignisse in Abhängigkeit von der Dauer der Höhenexposition. In einem kürzlich veröffentlichten Fallbericht (17) zeigte ein 42jähriger Bergsteiger während einer Klettertour neurologische Zeichen, die schlussendlich als Thrombose des Sinus sagittalis superior diagnostiziert wurden. Eine exakte hämatologische Abklärung ergab zudem einen Mangel an Protein C. Es wird postuliert, dass Bergsteigen ein zusätzlich zum kongenitalen Protein C Mangel prothrombotisches Risiko darstellt. Ein ähnlicher Fall einer Thrombose des Sinus sagittalis superior mit Thrombose des rechten Sinus transversus wurde nach Besteigung des Gasherbrum I (8068 m) publiziert (18). Eine Analyse der Prävalenz von Schlaganfällen in Cuzko, Peru (3380 m) ergab eine Prävalenz von 6.47/1000 Personen (Alter über 15 Jahre) verglichen mit der

von der WHO veröffentlichten Alters-adaptierten Prävalenz von 5.74/1000 (19). Eine multivariate logistische Regressionsanalyse konnte das Alter, die Polyzythämie, den Alkoholkonsum und den jeweiligen Wohnort bezogen auf den Lebensstandard als Risikofaktoren eruieren. In einer Fall-kontrollierten Studie aus Saudi Arabien (20) wurden Patienten mit thrombotischem Schlaganfall aus verschiedenen Regionen (Flachland, 620 m sowie Höhen über 2000 m) verglichen. Die Häufigkeit eines thrombotischen Schlaganfalls lag bei den Höhenbewohnern signifikant höher als bei den Talbewohnern. Ein signifikanter Unterschied wurde im Hämatokrit gefunden (Höhe 45.3% vs. Tal 41%), wobei sich statistisch ein hoher Hämatokrit als isolierter Risikofaktor für einen Apoplex herausstellte. Bemerkenswerterweise sind unter den Schlaganfallpatienten aus der Höhe sehr viele jüngere, aktive Personen (< 45 Jahre). Jha et al. (21) beschrieben das klinische Profil von 30 ausschließlich männlichen Patienten mit Schlaganfall, die in Regionen über 3000 m lebten (mittlere Aufenthaltsdauer ca. 10 Monate). Diese Patienten wurden mit altersgematchten Patienten aus Tallage verglichen. Auffallend war bei den Höhenbewohnern die hohe Zahl von ischämischen Infarkten, die eine sehr massive Ausdehnung zeigten. Außer Nikotinabusus in 4 Fällen konnten in der Höhengruppe keine zusätzlichen präexistenen Risikofaktoren, wie Hypertonie oder Hypercholesterinämie, festgestellt werden. Einziger Risikofaktor war die Polyglobulie. Eine weitere Analyse, bezogen auf alle eingelieferten Patienten, ergab eine Inzidenz von 13.7 Schlaganfällen pro 1000 Krankenhausaufnahmen aus der Gruppe der Höhenbewohner im Vergleich zu 1.05 Apoplex-Patienten pro 1000 Aufnahmen von Patienten aus Tallagen. Die Autoren vermuten, dass ein längerer Höhenaufenthalt in großen Höhen mit einer hohen Inzidenz, einen Schlaganfall zu erleiden, verbunden ist. Durch eine längere Höhenexposition können Thrombosen offensichtlich auch an eher atypischen Stellen auftreten. In einem Zeitfenster von 2 Jahren berichten Anand et al. (22) in einem indischen Krankenhaus von insgesamt 10 nachgewiesenen Thrombosen im Pfortadersystem, 9 Patienten kamen aus großen Höhen, nur einer lebte in Tallage. Die mittlere Aufenthaltsdauer jener Patienten aus den großen Höhen betrug knapp 12 Monate. Die Autoren folgern aus den Daten, dass der längere Aufenthalt in großen Höhen als Risikofaktor für Thrombosen im Pfortadersystem zu betrachten sei. Die pathophysiologische Rolle der Polyglobulie/Polyzythämie mit Hyperviskosität für die Entstehung von Thrombosen ist umstritten. Während bei den myeloproliferativen Erkrankungen wie der Polycythemia vera diverse Statistiken für eine Assoziation mit thromboembolischen Erscheinungen sprechen (23), ist dies im Bereich der Höhenmedizin noch weitgehend unklar. Vermutet wird, dass der Viskositätsanstieg zur Desintegration des Endothels mit begleitender

Aktivierung der Gerinnungskaskade und der Thrombozyten führt. Erstaunlicherweise gibt es Berichte, dass selbst ein exzessiver Hämatokrit nicht unmittelbar mit einer gesundheitlichen Einbuße verbunden sein muss: Ein Fallbericht beschreibt einen chilenischen Minenarbeiter in 5950 m, der trotz eines Hämatokrits von 75% ohne jegliche Symptome blieb (24). Allerdings leiden viele Höhenbewohner v.a. Arbeiter in Bergminen häufig an Symptomen der Chronischen Bergkrankheit (Chronic Mountain Sickness, CMS) mit dem Leitsymptom der schweren Erythrozytose und einer erhöhten Mortalität durch Schlaganfall, pulmonale Hypertonie und Herzinsuffizienz. Als Beispiel sind Minenarbeiter in Peru genannt, die einer arbeitsbedingten Belastung mit Kobalt ausgesetzt sind, und erstaunliche Hämatokritwerte zwischen 75% und 91% aufweisen (25). Ohne spezifische Anpassungsmechanismen wären solche Hämatokritwerte sicher fatal. Dass ein Anstieg des Hämatokrits tatsächlich zu einem prothrombotischen Zustand disponieren sollte, konnte kürzlich in einem Tiermodell nicht nachgewiesen werden. In einer transgenen Mäuselinie, in der durch Überexpression des humanen Erythropoietin-Gens eine isolierte Erythrozytose (Hämatokrit von 85%) induziert wurde, trat keine Häufung von Thromboembolien auf. Seitens der Hämostase wurden bemerkenswerterweise eine Verlängerung der Blutungszeit und thrombelastographisch eine Abschwächung der Thrombusbildung sowie eine Reduktion der Aktivität von Gerinnungsfaktoren gemessen (26). Zusätzlich zeigen die Erythrozyten dieser transgenen Mäuse eine verbesserte Flexibilität, die einen exzessiven Anstieg der Blutviskosität verhindert (27). Inwieweit diese Adaptationsmechanismen auch bei chronischer Hypoxieexposition ablaufen, ist bislang unbekannt.

5.Höhenkrankheit und Blutgerinnung

Unter diesem Begriff lassen sich die Akute Bergkrankheit (Acute Mountain Sickness, AMS), das Höhenhirnödem (High Altitude Cerebral Edema, HACE) und das Höhenlungenödem (High Altitude Pulmonary Edema, HAPE) subsummieren. Für Details sei auf (28) und (29) verwiesen. HAPE ist ein nichtkardiales Lungenödem, das typischerweise innerhalb der ersten 2–4 Tage in Höhen über 2500 m auftritt und sich durch eine gegenüber gesunden Personen exzessive pulmonale Hypertension mit alvolär-capillärem Leck durch Überperfusion, Stress-Versagen der pulmonal-capillären Gefäße oder beides auszeichnet. Die exakten pathophysiologischen Mechanismen sind nach wie vor ungeklärt. Infolge der gehäuft autoptischen Berichte von Pulmonalembolien und kleinen Thromben in anderen Organen bei tödlich verlaufendem HAPE (30, 31, 32) vermutete man über Jahre einen kausalen Zusammenhang zwischen Gerinnungsveränderungen und schwerer AMS. Relative Klarheit konnte diesbezüglich die Arbeitsgruppe um Peter Bärtsch Ende der 80er Jahre schaffen: In

Untersuchungen an unakklimatisierten Bergsteigern, welche die CapannaReghina-Margherita-Hütte (4556 m) erreichten und bei denen innerhalb der ersten Stunden Gerinnungsanalysen durchgeführt wurden, konnte kein Zusammenhang zwischen der unterschiedlichen Ausprägung von Symptomen der AMS und den Gerinnungsveränderungen gefunden werden (33). Die Gerinnungszeiten TT und aPTT, die Euglobulin-Lysezeit sowie das Fibrin(ogen)Fragment E blieb bei allen Bergsteigern unverändert. Im Vergleich zu allen anderen Gruppen war das Fibrinopeptid A als molekularer Marker der in vivo Fibrinbildung bei der HAPE Gruppe erhöht. In einer Folgestudie konnte nachgewiesen werden, dass weder die bei HAPE Bergsteigern gemessene in vivo Fibrinbildung noch die verminderte fibrinolytische Aktivität einem HAPE vorausgehen und somit keine pathophysiologische Rolle in der HAPE Entstehung spielen dürften (34).

6.Reisethrombose als Folge der moderaten Hypoxie beim Langstrecken-

flug? (Übersicht siehe (35)).

„Reisethrombose ist das Auftreten einer Thrombose des tiefen Venensystems der unteren Extremitäten (mit/ohne pulmonal-embolische Komplikationen) in zeitlichem Zusammenhang mit einer vielstündigen Reise in vorwiegend sitzender Position bei Personen, die bei Reiseantritt keinen Hinweis auf eine akute venöse Thromboembolie aufwiesen“ (36).

In den letzten Jahren wurden einige Studien über die statistische Inzidenz der Reisethrombose veröffentlicht, exakte Zahlen aufzuführen ist dennoch schwierig. In vielen Studien wurde immer wieder der Zusammenhang zwischen Reisedauer und tiefer Beinvenenthrombose (TVT)/Pulmonalembolie (PE)-Inzidenz geäußert. Bestätigt wurden diese Vermutungen durch Lapostolle et al. (37): Die Analyse aller PE-Fälle auf dem Flughafen Charles de Gaulle über einen Zeitraum von 7 Jahren ergab eine signifikante Korrelation zwischen Flugdistanz und PE-Inzidenz, die v.a. ab einer Strecke von 5000 km wirksam wurde. Rezente Studien aus dem Jahr 2003 erbrachten folgende Ergebnisse: In der Neuseeländischen NZATT-Study (38) wurden Langstreckenreisende prospektiv auf den Nachweis positiver D-Dimere und sonographischer TVT in den Wochen nach dem Flug untersucht. Es konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen multiplen Langstreckenflügen und dem Auftreten einer TVT selbst bei Reisenden mit niedrigem oder mittlerem Risiko für eine TVT nachgewiesen werden. In einer Fallkontrollierten Studie wurde gezeigt, dass bei Langstreckenreisenden mit präexistierenden Risikofaktoren tatsächlich das Risiko, nach dem Flug eine TVT/PE zu erleiden, erhöht ist (39). Vor allem Immobilität während des Fluges war mit einem sehr hohen Risiko assoziiert. In einer retrospektiven Studie kamen Martinelli et al. (40) zum Ergebnis, dass Langstreckenflüge generell das Risiko für eine TVT verdoppeln. In Passagieren mit thrombophiler Vorgeschichte oder Einnahme oraler Kontrazeptiva ist dieses Risiko um das 16fache bzw. 14fache erhöht. Eine großangelegte, prospektive Studie einer deutschen Forschungsgruppe (41) konnte gleichfalls eine Verdoppelung des Risikos für eine TVT nach Langstreckenflug zeigen. Allerdings wurde eine TVT nur in Reisenden mit bekannten Risikofaktoren für eine TVT nachgewiesen. Eine der wesentlichen Änderungen während eines Langstreckenfluges ist der Abfall des Sauerstoffdruckes in der Kabine. Die Druckkabine eines Großraumflugzeuges ist auf einen Barometerdruck eingestellt, der nach Erreichen der Flughöhe einer Höhe von etwa 2450 m entspricht. Bendz et al. (42) untersuchten die Blutgerinnung von 20 gesunden Probanden nach 8h in einer hypobarenhypoxischen Kammer, entsprechend einer Höhe von 2400 m. In-vivo Marker für eine aktivierte Gerinnung wie das Prothrombin-Fragment F1+2 und der Thrombin-Antithrombin-III-Komplex sowie die Aktivität von Faktor VII waren nach Exposition signifikant erhöht. Die Autoren schließen aus den Ergebnissen, dass die hypobare Hypoxie das Risiko venöser Thrombosen verstärkt. Allerdings wurden die Daten von Bendz et al. heftigst kritisiert, zumal andere Untersucher selbst in großen Höhen um 4500 m keine Aktivierung der Blutgerinnung nachweisen konnten (43). In einer rezenten Studie hatte ein 3-stündiger Aufenthalt in normobarer Hypoxie (entsprechend einer Höhe von 3600 m) keine

Aktivierung der Koagulation zur Folge (44). Selbst eine 8-stündige Exposition in normobarer Hypoxie (3600 m) führte zu keiner Änderung von F1+2, Thrombin-Antithrombin III Komplex und D-Dimer (45). Eigene Untersuchungen konnten zwar eine milde Gerinnungsaktivierung bei gesunden Probanden während eines realen Langstreckenfluges nachweisen (46), ähnliche Ergebnisse fanden wir aber auch nach einer Langstrecken-Busfahrt (47). Demnach dürfte dem milden Sauerstoffmangel im Flugzeug keine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Thromboembolien zukommen. Unsere Daten wurden kürzlich von einer französischen Arbeitsgruppe bestätigt: Nach einem Langstreckenflug von 11 h Dauer fanden die Autoren keinen Hinweis für eine aktivierte Blutgerinnung. TAT und F1+2 waren nach dem Flug gegenüber den Ausgangswerten erniedrigt (48). Vom pathophysiologischen Standpunkt ist der entscheidende Faktor wahrscheinlich das Sitzen per se in beengter, verkrampfter Position mit Wegfall der Muskelpumpe in der unteren Extremität und dem damit verbundenen verringerten venösen Rückfluss. Dies würde auch das nicht ausschließliche Auftreten einer TVT/PE durch einen Langstreckenflug erklären und durch den nachgewiesenen Einfluss der Reisedauer unterstützt. Fälle von TVT/PE bei Bus,- PKW- und Zugsreisen sind keine Seltenheit (49, 50, 51). Selbst ein Theaterbesuch oder sehr langes Arbeiten am PC (52) können unter gewissen Umständen eine TVT begünstigen.

7.Schlussfolgerungen:

Eine klare Antwort auf die Frage, ob Hypoxie tatsächlich Auswirkungen auf die Hämostase im Sinne der Induktion eines prothrombotischen Zustandes hat, ist aufgrund der derzeitigen Datenlage nicht möglich. Die Gründe hierfür sind mannigfaltig: Unterschiedliche Studiendesigns mit nicht vergleichbarer Ausprägung der Hypoxie, hypobare vs. normobare Hypoxie, akute vs. chronische Hypoxie, nicht vergleichbare Studienpopulationen etc. Faktum ist, dass es enorm schwierig wird, eine Studie zu designen, wo die Hypoxie als Einzelfaktor untersucht werden kann und andere sog. „confounding variables“ nicht das Ergebnis beeinflussen. Unter realen Bedingungen sind es die Wechselwirkungen unzähliger Einzelfaktoren, wie Kälte, Stress, körperliche und psychische Belastungen, die alle per se bekannte Interaktionen mit dem Gerinnungssystem haben und als Zusatzfaktoren zur Hypoxie in das System der Hämostase eingreifen können. Allerdings sind wir der Ansicht, dass aufgrund der vorliegenden Datenlage der Faktor Hypoxie und deren Auswirkungen auf die Hämostase nicht überbewertet werden darf.

LITERATUR

(1) Gunga HC, Kirsch KA, Roecker L, Schobersberger W (2002) Erythropoietin regulation in humans during exercise and in extreme environments.

In. Jelkmann W (ed) Erythropoietin: Molecular Biology and Clinical Use.

FP Graham Publishing Co., Johnson City, TN 219-244.

(2) Mairbaurl H (1994) Red blood cell function in hypoxia at altitude and exercise. Int J Sports Med 15: 51-63.

(3) Maher JT, Levine PH, Cymerman A (1976) Human coagulation abnormalities during acute exposure to hypobaric hypoxia. J Appl Physiol 41: 702-707.

(4) Bartsch P, Schmidt EK, Straub PW (1982) Fibrinopeptide A after strenuous physical exercise at high altitude. J Appl Physiol 53: 40-43.

(5) Bartsch P, Haeberli A, Hauser K, Gubser A, Straub PW (1988) Fibrinogenolysis in the absence of fibrin formation in severe hypobaric hypoxia.

Aviat Space Environ Med 59: 428-432.

(6) Mangum M, Venable RH, Boatwright JD, Cocke TB (1987) Hypoxia: a stimulus for tissue plasminogen activator release in humans? Aviat Space

Environ Med 58: 1093-1096.

(7) O’Brodovich HM, Andrew M, Gray GW, Coates G (1984) Hypoxia alters blood coagulation during acute decompression in humans. J Appl

Physiol 56: 666-670.

(8) Andrew M, O’Brodovich H, Sutton J (1987) Operation Everest II: coagulation system during prolonged decompression to 282 Torr. J Appl

Physiol 63: 1262-1267.

(9) Le Roux G, Larmignat P, Marchal M, Richalet JP (1992) Haemostasis at high altitude. Int J Sports Med 13 Suppl 1: S49-S51.

(10) Mannucci PM, Gringeri A, Peyvandi F, Di Paolantonio T, Mariani G (2002)

Short-term exposure to high altitude causes coagulation activation and inhibits fibrinolysis. Thromb Haemost 87: 342-343.

(11) Chatterji JC, Ohri VC, Das BK, Chadha KS, Akhtar M, Bhatacharji P,

Tewari SC, Behl A (1982) Platelet count, platelet aggregation and fibrinogen levels following acute induction to high altitude (3200 and 3771 metres). Thromb Res 26: 177-182.

(12) Gray GW, Bryan AC, Freedman MH, Houston CS, Lewis WF, McFadden

DM, Newell G (1975) Effect of altitude exposure on platelets. J Appl Physiol 39: 648-652.

(13) Sharma SC, Vijayan GP, Suri ML, Seth HN (1977) Platelet adhesiveness in young patients with ischaemic stroke. J Clin Pathol 30: 649-652.

(14) Bartsch P, Haeberli A, Franciolli M, Kruithof EK, Straub PW (1989) Coagulation and fibrinolysis in acute mountain sickness and beginning pulmonary edema. J Appl Physiol 66: 2136-2144.

(15) Sharma SC (1986) Platelet count on slow induction to high altitude. Int J

Biometeorol 30: 27-32.

(16) Doughty HA and Beardmore C (1994) Bleeding time at altitude. J R Soc

Med 87: 317-319.

(17) Boulos P, Kouroukis C, Blake G (1999) Superior sagittal sinus thrombosis occurring at high altitude associated with protein C deficiency. Acta

Haematol 102: 104-106.

(18) Saito S and Tanaka SK (2003) A case of cerebral sinus thrombosis developed during a high-altitude expedition to Gasherbrum I. Wilderness Environ Med 14: 226-230.

(19) Jaillard AS, Hommel M, Mazetti P (1995) Prevalence of stroke at high altitude (3380 m) in Cuzco, a town of Peru. A population-based study.

Stroke 26: 562-568.

(20) al Tahan A, Buchur J, el Khwsky F, Ogunniyi A, al Rajeh S, Larbi E,

Daif A, Bamgboye E (1998) Risk factors of stroke at high and low altitude areas in Saudi Arabia. Arch Med Res 29: 173-177.

(21) Jha SK, Anand AC, Sharma V, Kumar N, Adya CM (2002) Stroke at high altitude: Indian experience. High Alt Med Biol 3: 21-27.

(22) Anand AC, Saha A, Jha SK, Kumar R, Sharma V, Adya CM (2001) Portal system thrombosis: a complication of long-term residence at extreme altitude. Indian J Gastroenterol 20: 219-222.

(23) Kessler CM (2004) Propensity for hemorrhage and thrombosis in chronic myeloproliferative disorders. Semin Hematol 41: 10-14.

(24) Santolaya RB, Lahiri S, Alfaro RT, Schoene RB (1989) Respiratory adaptation in the highest inhabitants and highest Sherpa mountaineers. Respir

Physiol 77: 253-262.

(25) Jefferson JA, Escudero E, Hurtado ME, Pando J, Tapia R, Swenson ER,

Prchal J, Schreiner GF, Schoene RB, Hurtado A, Johnson RJ (2002) Excessive erythrocytosis, chronic mountain sickness, and serum cobalt levels.

Lancet 359: 407-408.

(26) Shibata J, Hasegawa J, Siemens HJ, Wolber E, Dibbelt L, Li D, Katschinski DM, Fandrey J, Jelkmann W, Gassmann M, Wenger RH, Wagner KF (2003) Hemostasis and coagulation at a hematocrit level of 0.85: functional consequences of erythrocytosis. Blood 101: 4416-4422.

(27) Vogel J, Kiessling I, Heinicke K, Stallmach T, Ossent P, Vogel O, Aulmann

M, Frietsch T, Schmid-Schonbein H, Kuschinsky W, Gassmann M (2003)

Transgenic mice overexpressing erythropoietin adapt to excessive erythrocytosis by regulating blood viscosity. Blood 102: 2278-2284.

(28) Basnyat B and Murdoch DR (2003) High-altitude illness. Lancet 361: 1967-1974.

(29) Bartsch P, Bailey DM, Berger MM, Knauth M, Baumgartner RW (2004) Acute mountain sickness: controversies and advances. High Alt Med Biol 5: 110-124.

(30) Arias-Stella J, Kruger H (1963) Pathology of high altitude pulmonary edema. Arch Pathol 76: 147-157.

(31) Hultgren H, Spickard W, Lopez C (1962) Further studies of high altitude pulmonary oedema. Br Heart J 24: 95-102.

(32) Nayak NC, Roy S, Narayanan TK (1964) Pathologic features of altitude sickness. Am J Pathol 45: 381-391.

(33) Bartsch P, Waber U, Haeberli A, Maggiorini M, Kriemler S, Oelz O,

Straub WP (1987) Enhanced fibrin formation in high-altitude pulmonary edema. J Appl Physiol 63: 752-757.

(34) Bartsch P, Lammle B, Huber I, Haeberli A, Vock P, Oelz O, Straub PW (1989) Contact phase of blood coagulation is not activated in edema of high altitude. J Appl Physiol 67: 1336-1340.

(35) Gallus AS (2005) Travel, venous thromboembolism and thrombophilia.

Sem Thromb Hemost 31: 90-96.

(36) Partsch H, Niessner H, Bergau L, Blattler W, Cerny J, Gerlach H, Haas P,

Haas S, Hirschl M, Korninger H, Kyrle P, Landgraf H, Mahler F, Minar

E, Pabinger I, Prinz A, Rabe E, Radner A, Ramelet AA, Schobersberger

W, Schuller-Petrovic S, Stoberl C, Zinnagl N (2002) Traveller’s thrombosis 2001. Vasa 31: 66-67.

(37) Lapostolle F, Surget V, Borron SW, Desmaizieres M, Sordelet D, Lapandry C, Cupa M, Adnet F (2001) Severe pulmonary embolism associated with air travel. N Engl J Med 345: 779-783.

(38) Hughes RJ, Hopkins RJ, Hill S, Weatherall M, Van de WN, Nowitz M,

Milne D, Ayling J, Wilsher M, Beasley R (2003) Frequency of venous thromboembolism in low to moderate risk long distance air travellers: the

New Zealand Air Traveller's Thrombosis (NZATT) study. Lancet 362: 2039-2044.

(39) Paganin F, Bourde A, Yvin JL, Genin R, Guijarro JL, Bourdin A, Lassalle

C (2003) Venous thromboembolism in passengers following a 12-h flight: a case-control study. Aviat Space Environ Med 74: 1277-1280.

(40) Martinelli I, Taioli E, Battaglioli T, Podda GM, Passamonti SM, Pedotti

P, Mannucci PM (2003) Risk of venous thromboembolism after air travel: interaction with thrombophilia and oral contraceptives. Arch Intern Med 163: 2771-2774.

(41) Schwarz T, Siegert G, Oettler W, Halbritter K, Beyer J, Frommhold R,

Gehrisch S, Lenz F, Kuhlisch E, Schroeder HE, Schellong SM (2003)

Venous thrombosis after long-haul flights. Arch Intern Med 163: 27592764.

(42) Bendz B, Rostrup M, Sevre K, Andersen TO, Sandset PM (2000) Association between acute hypobaric hypoxia and activation of coagulation in human beings. Lancet 356: 1657-1658.

(43) Bartsch P, Straub PW, Haeberli A (2001) Hypobaric hypoxia. Lancet 357: 955-956.

(44) Hodkinson PD, Hunt BJ, Parmar K, Ernsting J (2003) Is mild normobaric hypoxia a risk factor for venous thromboembolism? J Thromb Haemost 1: 2131-2133.

(45) Crosby A, Talbot NP, Harrison P, Keeling D, Robbins PA (2003) Relation between acute hypoxia and activation of coagulation in human beings.

Lancet 361: 2207-2208.

(46) Schobersberger W, Fries D, Mittermayr M, Innerhofer P, Sumann G, Schobersberger B, Klingler A, Stollnberger V, Fischbach U, Gunga HC (2002)

Changes of biochemical markers and functional tests for clot formation during long-haul flights. Thromb Res 108: 19-24.

(47) Schobersberger W, Mittermayr M, Innerhofer P, Sumann G, Schobersberger B, Klingler A, Simmer M, Streif W, Fischbach U, Fries D (2004)

Coagulation changes and edema formation during long-distance bus travel. Blood Coagul Fibrinolysis 15: 419-425.

(48) Boccalon H, Boneu B, Emmerich J, Thalamas C, Ruidavets JB (2005)

Long-haul flights do not activate hemostasis in young healthy men.

J Thromb Haemost 3: 1539-1541.

(49) Partsch H (2001) Air travel-related deep venous thrombosis. Vienna views. Cardiovasc Surg 9: 147-149.

(50) Lapostolle F, Boccar A, Lapandry C, Adnet F (2004) Thromboembolic events related to travel, with the train too. Presse Med 33: 453-455.

(51) Hitosugi M, Yufu T, Kido M, Yokoyama T, Nagai T, Tokudome S, Joh K (2005) Sudden death due to pulmonary thromboembolism after car driving: a case report. Med Sci Law 45: 179-181.

(52) Beasley R, Raymond N, Hill S, Nowitz M, Hughes R (2003) eThrombosis: the 21st century variant of venous thromboembolism associated with immobility. Eur Respir J 21: 374-376.