|transkript Spezial 09/2012 - Biomanufacturing und Bioprocessing

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Foto: Roche

Biomanufacturing und Bioprocessing 27_Spezial_Titel_Biomanufacturing_pad.indd 27

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Biomanufacturing

LLL Branchentrend

Biologika: Markt im Umbruch In der EU wurde die erste Zulassung für ein Antikörper-Biosimilar beantragt, und die FDA konkretisiert künftige Zulassungsbedingungen für Biopharma-Kopien. Patentabläufe sorgen für neue Marktchancen.

Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel gehören zu den umsatzstärksten Medikamenten überhaupt. Bis 2020 dürften Biopharmazeutika mit einem Marktwert von mehr als 43 Mrd.Euro ihren Patentschutz verlieren, schätzt Ronny Gal, Analyst von Bernstein Research. Das weckt Begehrlichkeiten. Ronald Rader vom US-amerikanischen Biotechnology Information Institute in Rockville hat ermittelt, dass derzeit für rund 117 Originalpräparate insgesamt 427 Biosimilar- und zusätzlich 367 Biobetter-Produkte entwickelt werden.

Viel wird darüber spekuliert, wie Biosimilar-Versionen den Markt mit den teuren Antikörper-Arzneien künftig beeinflussen könnten. Eine Studie von Datamonitor hat ergeben, dass 2010 weltweit rund 243 Mio. US-$ mit Biosimilars verdient wurden. Tendenz: stark steigend. In naher Zukunft lau-

fen die ersten Patente für die besonders teuren monoklonalen Antikörper ab. Im Jahr 2015 dürfte der Markt bereits 3,7 Mrd. US$ schwer sein – und damit 15 mal größer als 2010, schätzt Datamonitor. Ob sich diese Prognose bestätigt, wird sich wohl schon bald zeigen. Seit Anfang Mai dieses Jahres bearbeitet die europäische Aufsichtsbehörde EMA den ersten Zulassungsantrag für einen monoklonalen, biosimilaren Antikörper. Das koreanische Unternehmen Celltrion plant, eine Kopie des ursprünglich von Schering-Plough entwickelten Rheumamittels Remicade (Infliximab) auf den Markt zu bringen.

Ab August 2014 könnte es soweit sein, dann läuft der europäische Patentschutz für den Blockbuster wohl aus (s. Tabelle).

In Europa profitieren angehende Biosimilar-Hersteller von relativ klaren regulatorischen Vorgaben. Bei der Revison der EU-

Arzneimittelgesetzgebung 2004 wurden erstmals Regeln zu biologischen Arzneimitteln aufgenommen und seitdem fortlaufend spezifiziert. Zuletzt mit der Leitlinie für biosimilare monoklonale Antikörper, die Ende 2012 in Kraft treten wird. Die US-amerikanische FDA hingegen tut sich schwer damit, ein verbindliches Regelwerk zu schaffen. Im Februar wurde lediglich ein erster Entwurf für Leitlinien zur Biosimilar-Entwicklung vorgelegt. Jenseits des Atlantiks ist nun die Diskussion um Zulassungshürden vollends entbrannt. Während Originalhersteller für möglichst hohe Anforderungen eintreten – deren hohe Kosten mögliche Wettbewerber abschrecken könnten –, fordern Patientengruppen, das Ziel, preisgünstige Arzneien anbieten zu können, nicht aus den Augen zu verlieren.

L b.kaltwasser@biocom.de

Mindestlaufzeiten der Patente umsatzstarker biotechnologisch hergestellter Arzneimittel

humanisierte Antikörper

Umsatz 2011 in Mio. Euro

Hersteller

Produkt (Wirkstoff)

4.400

Roche

Avastin (Bevacizumab)

4.373

Roche

Herceptin (Trastuzumab)

AstraZeneca

Synagis (Palivizumab)

Roche Novartis

Lucentis (Ranibizumab)

Biogen Idec Elan

Tysabri (Natalizumab)

788 ∑2.924

1.267 1.657 ∑1.407

875 532

nicht humanis. Antik.

∑888

∑3.030

502 Roche Novartis 386

855 2.175

6.412 4.439 4.999

sonstige Wirkstoffe

∑5.955

2.963 2.992 1.862 1.649 3.952 1.260

EU

USA

Patentlaufzeit 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024+ 1/2022 4/2019 7/2014* 6/2019 8/2015 10/2015 4/2018 7/2016 8/2015 3/2015 8/2017

Xolair (Omalizumab)

Merck KGaA BMS

Erbitux (Cetuximab)

Abbott

Humira (Adalimumab)

Johnson & Johnson

Remicade (Infliximab)

Roche

Rituxan (Rituximab)

Pfizer Amgen

Enbrel (Etanercept)

Amgen

Aranesp (Darbepoetin alfa)

Amgen

Epogen (Epoetin alfa)

Amgen

Neulasta (Pegfilgrastim)

Amgen

Neupogen (Filgrastim)

* in Großbritannien. Andere EU-Märkte 8/2015

1/2020

6/2014 2/2016 4/2018 12/2016 8/2014 9/2018 11/2013 9/2016

2/2015 11/2028 7/2016 5/2024 abgelaufen 8/2013 8/2017 10/2015 abgelaufen 12/2013 Grafik: BIOCOM AG | Datenbasis: Generics and Biosimilars Iniative, Nature Reviews Drug Discovery, Unternehmensberichte

Itranskript I Nr. 8-9 I 18. Jahrgang 2012

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Biomanufacturing

LLL PROBIOGEN

Herausforderungen in der Biopharma-Produktion Die ProBioGen AG hat sich im Konzert der Lohnhersteller etabliert. Als Komplettanbieter kennen die Berliner alle Fallstricke in der Biopharma-Produktion – und wie man sie umgeht. Eine Übersicht.

Qualität ist entscheidend: Das ist sicher keine neue Erkenntnis, wenn es um Wirkung und Nebenwirkungen eines biopharmazeutischen Proteinwirkstoffes geht. Weniger offensichtlich ist jedoch, dass bereits die Auswahl des richtigen Wirtszellsystems bestimmt, ob das spätere Produkt überhaupt die gewünschte Qualität und die geforderten Spezifikationen aufweisen. Dabei treten sogar bei Verwendung unterschiedlicher Zelllinien der gleichen Ursprungsspezies deutliche Unterschiede auf. Untersuchungen zeigten, dass sich dieselben Wirkstoffe, wenn sie beispielsweise mit der DG44 CHO-Linie hergestellt werden, gravierend von jenen aus der K1-Linie unterscheiden. Dabei liegen die Unterschiede nicht nur in der Glykosylierung, sondern auch in anderen posttranslationalen Modifikationen. Weitere qualitativ und quantitativ unterschiedliche Modifikationen können durch Verwendung humaner Expressionssysteme oder anderer tierischer Produktionszellen ermöglicht werden. Mit einer gezielten Prozessführung können später zwar noch bestimmte Eigenschaften moduliert

werden, allerdings nur innerhalb des durch die Zelle vorgegebenen Rahmens. Insbesondere bei der Entwicklung von Biosimilars ist also die richtige Wahl des Expressionssystems in Verbindung mit einer optimierten auf den Wirkstoff abgestimmten Prozessführung entscheidend für die Produktqualität und die Ähnlichkeit zum Original.

Glykosylierung wichtig Neben den durch die Auswahl des Wirtszellsystems und durch die Prozessführung beeinflussbaren Eigenschaften können weitere gewünschte Produkteigenschaften durch gezielte genetische Veränderungen der Wirtszelle (=Starterzelle) erreicht werden. So lässt sich beispielsweise die Wirkung anti-tumoraler Antikörper durch eine Veränderung der Glykosylierungseigenschaften der Produktionszelle erlangen. Dabei wird die Synthese der Fucose, einer unerwünschten Komponente des Zuckerrestes, unterdrückt. Ein besonders elegantes Verfahren ist hier die

Die Autoren Dr. Henning von Horsten ist nach mehreren beruflichen Stationen in Deutschland und den USA seit 2006 bei der Berliner ProBioGen AG. Er ist verantwortlich für die Entwicklung und Einführung neuer Technologien, sowie für den Ausbau und die Aufrechterhaltung des Patentportfolios. Stefan Franke ist seit 2007 wissenschaftlicher Mitarbeiter der ProBioGen AG und verantwortlich für die Entwicklung von Aufreinigungsprozessen („DSP“), deren Maßstabsvergrößerung bis zum Produktionsniveau („Upscale“) und die anschließende GMP-Produktion. ProBioGen ist Spezialist für die Entwicklung von Produktionszelllinien, Prozessengineering und die GMP-Herstellung biopharmazeutischer Wirkstoffe.

Das Unternehmen besitzt die Herstellungserlaubnis nach § 10 AMG und erfüllt die Qualitätsstandards der EMA- und FDARichtlinien.

GlymaxX®-Technologie, mit der dieses Ziel durch Einbringen des Gens für ein zusätzliches Enzym erreicht wird. Diese Technologie lässt sich unkompliziert bei allen eukaryotischen Zellen sowohl bei den „leeren“ Starterzellen, wie auch bei bereits fertigen Produktionslinien einsetzen und führt zu einer eindrucksvollen Steigerung der Antikörperabhängigen Zytotoxizität (ADCC).

Weitere Verbesserungen der zellulären Syntheseleistung lassen sich durch das Einbringen genetischer Komponenten erreichen, die die Sekretionsmaschinerie der Starterzellen aktivieren. Ein beeindruckendes Beispiel hierfür ist die vor kurzem vorgestellte Modulator-Technologie der ProBioGen AG, mit der es gelingt, drastische Ausbeutesteigerungen bei ansonsten schwer exprimierbaren Proteinen zu erzielen.

Als Zell- und Proteinspezialist hat die ProBioGen AG in den vergangenen Jahren ein eigenes Portfolio optimierter Wirtszelllinien entwickelt, das die Herstellung von Proteinwirkstoffen mit unterschiedlichen Glykosylierungsmustern und anderen posttranslationalen Modifikationen erlaubt. Neben den CHO-Systemen DG44 und K1, ist eine eigene Human-Zelllinie, sowie – vorzugsweise für die Vakzineproduktion – eine rekombinante Vogelzelllinie entwickelt worden. Zu jedem dieser Expressionssysteme wurde eine eigene Mediumplattform generiert, mit der eine konstante und reproduzierbare Produktqualität gewährleistet wird.

Dieses zentrale Know-how des Unternehmens wird ergänzt durch solide Proteinreinigungstechnologien („Downstream“) und ein breites Spektrum analytischer Verfahren. Damit hat sich die ProBioGen AG seit der Jahrtausendwende als biopharmazeutischer Auftragsentwickler und -hersteller („CDMO“) etabliert, der die gesamte Wertschöpfungskette der Wirkstoffproduktion aus Wirbeltierzellkulturen bis zum hochgereinigten Wirkstoffkonzentrat abdeckt. Neben der kontinuierlichen Weiterentwicklung ihrer innovativen Technologien baut die ProBioItranskript I Nr. 8-9 I 18. Jahrgang 2012

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Biomanufacturing

Gen AG ihre Produktionskapazitäten weiter aus. Damit bietet das Unternehmen seinen Kunden ein Portfolio eigener Technologien an, mit denen die Produktqualität adjustiert werden kann.

Zelllinien Am Anfang steht die richtige Zelle. Säugerzellbasierte Produktionsverfahren für komplexe Biopharmazeutika bauen auf prozessgeeigneten Produktionszelllinien auf. Die verschiedenen Starter- bzw. Wirtszelllinien wurden speziell darauf selektiert, dass sie auch in großformatigen Bioreaktoren zu hohen Zelldichten heranwachsen und dabei gleichzeitig ihre hohe spezifische Produktivität beibehalten. Hierfür ist ein komplexer Klonauswahlprozess erforderlich, bei dem nicht nur nach hoher Produktivität, sondern auch nach Stabilität und Eignung für den Großmaßstab selektiert wird. ProBioGen hat frühzeitig in entsprechendes Know-how und die erforderlichen technischen Kapazitäten investiert, wie z. B. in automatisierte Einzelzellklonierung, Hochdurchsatz-Titeranalytik und multiparallele Mikrofermentation. Durch technologiegestützte Optimierung der Zelllinienentwicklungsprozesse, konnten im Laufe der vergangenen zehn Jahre die Produktausbeuten in der Säugerzell-Fermentation erheblich gesteigert werden, so dass der industrielle Standard für Antikörper-Produktionsprozesse mittlerweile im Bereich zwischen 4 und 6 g/L im Bioreaktorüberstand liegt. Die wesentlichen Optimierungen erfolgten dabei über die Abstimmung von Klonierungsmedien, Produktionsmedien und Feeds, durch die Adaptation von Starterzellen, die Anpassung von Transfektions-, Selektions- und Einzelzellklonierungsverfahren, sowie durch wesentliche Verbesserungen der Expressionsvektortechnologie. ProBioGens Technologieplattform für die Zelllinienentwicklung besteht aus eigenen CHO Starterzellen (DG44 & K1), eigener Expressionsvektortechnologie und eigenen Klonierungs- und Produktionsmedien. Mit Hilfe der eigenen Zelllinienentwicklungsplattform werden für entsprechende antikörperbasierte Produkte regelmäßig vergleichbar hohe

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Titer erreicht und in Einzelfällen sogar übertroffen. Auch wurden schon sehr hohe Titer für schwer zu exprimierende Proteine erreicht.

Bei der Entwicklung der Zelllinienentwicklungs-Plattformtechnologie wurde und wird großer Wert auf die Ausübungsfreiheit und Unabhängigkeit von Patentrechten Dritter gelegt. Damit ermöglicht ProBioGen seinen Kunden den lizenzfreien Zugriff auf seine Technologieplattform. Gleichzeitig werden alle regulatorischen und zulassungsrechtlichen Vorgaben und Anforderungen erfüllt.

Nach den Erfolgen in Bezug auf Titerausbeuten hat sich der Fokus in der pharmazeutischen Zelllinienentwicklung nun auf das Erreichen bestimmter Produktqualitätsattribute gerichtet. Im Zuge der von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA gestarteten „Quality by Design“-Initiative ist die Produktqualität in den Vordergrund getreten, die sich im Wesentlichen über die posttranslationalen Modifikationen definiert. Die vielseitigste dieser Modifikationen ist dabei die Zuckerstruktur (Glykosylierung). Diese unterliegt sowohl prozess- als auch klonabhängigen Einflüssen. Die ProBioGen AG hat die produktassoziierten Zuckerstrukturen schon seit langem im Fokus und betreibt in diesem Bereich ein sehr aktives Forschungs- und Entwicklungsprogramm. Beispiel für den Erfolg auf diesem Sektor ist die Entwicklung der bereits beschriebenen GlymaxX®-Technologie, die inzwischen erfolgreich an erste Lizenznehmer nichtexklusiv auslizenziert wurde.

Fermentation/Upstream Um die bei einer hohen Produktwechselfrequenz erforderliche Flexibilität zu erhalten und die spezifischen Anforderungen unterschiedlicher Produkte und ihrer Herstellprozesse zu erfüllen, hat ProBioGen im Bereich Upstream-Fermentation frühzeitig auf die Single Use Technologie gesetzt. Insbesondere im Entwicklungsbereich bietet diese Technologie massive Kostenvorteile. ProBioGens Fermentationsanlagen mit einem Arbeitsvolumen von insgesamt 500 Liter sind aufeinander abgestimmt und ermöglichen eine nahtlose Maßstabsübertragung im Rahmen der

Prozessentwicklung. Kürzlich wurde mit dem Ausbau der Produktionsanlagen auf einen Maßstab von jeweils 1.000 bzw. 2.000 L begonnen. Das selbstentwickelte chemisch-definierte Produktionsmedium erlaubt weitere Produktivitätsverbesserungen durch gezielte, an den Bedarf der jeweiligen Produktionszelllinie angepasste Mediumoptimierung.

Die freie, lizenzunabhängige Verfügung über ein eigenes Produktionsmedium macht ProBioGen und seine Kunden zudem unabhängig von möglichen Lieferengpässen eines einzelnen Zulieferers.

Aufarbeitung/Downstream Aufgrund der in den vergangenen Jahren gewachsenen Zellkultur- („Upstream-“) Ausbeuten erweist sich die Aufreinigung („Downstream“) zunehmend als kostentreibender „Bottleneck“. Daher arbeitet das Team der ProBioGen AG intensiv an neuen, ökonomischeren Downstream-Verfahren. Derzeit verfügt das Unternehmen bereits über eine umfangreiche Infrastruktur zur Aufarbeitung der Proteine aus Säugerzellkulturüberständen. So werden in der Downstream-Entwicklung High-ThroughputScreening-Verfahren eingesetzt, die durch gleichzeitige Miniaturisierung und Parallelisierung eine schnelle Definition relevanter Aufarbeitungsparameter ermöglichen. Bei der Entwicklung maßgeschneiderter Aufarbeitungsstrategien müssen stets Kompromisse zwischen dem Erreichen einer maximalen Produktausbeute und ökonomisch vertretbaren Prozesskosten gefunden werden. ProBioGens umfangreiche Erfahrung, die sich auch auf die zulassungsrelevante Projektdokumentation (CMC) erstreckt, ermöglicht hier die zügige Definition eines ökonomischen, qualitativ und quantitativ attraktiven Reinigungsprozesses.

Ausblick Auch in Zukunft wird die ProBioGen AG ihr Know-how und ihr wissenschaftlich-technologisches Potential sowohl in den Bereich der Entwicklung und Herstellung therapeutischer Proteine wie auch in den Vakzinebereich investieren. Das Unternehmen wird seinen Kunden weiterhin stabile, ökonomische Prozesse sowie innovative Technologien zur Verbesserung von Wirkstoffen und Herstellverfahren bieten. Mit dem kürzlich begonnenen Ausbau der Produktionsanlagen wurden die Weichen dafür gestellt, dass ProBioGen künftig auch die Versorgung seiner Auftraggeber mit Wirkstoffen durch alle klinischen Phasen bis in die Vermarktungsphase gewährleisten kann.

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23.08.2012 11:12:48 Uhr

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Bioprocessing

LL Clariant

Foto: Clariant

Schavan eröffnet Biosprit-Produktion

Eingerahmt von Maisfeldern: Clariants neue Biokraftstoff-Anlage Deutschlands größte Demonstrationsanlage zur biotechnologischen Gewinnung von Biokraftstoffen der zweiten Generation ist in Betrieb: Am 20. Juli hat das Chemieunternehmen Clariant AG seine nagelneue Bioraffinerie-Anlage im bayrischen Straubing feierlich einge-

weiht – Ehrengast Bundesforschungsministerin Annette Schavan. In dem 28 Millionen Euro teuren Ensemble entsteht aus lignocellulosehaltigem Weizenstroh und anderen Feldabfällen der Treibstoff Ethanol. Vom Strohschreddern über das enzymatische Aufschließen der

Pflanzenfasern bis hin zur Vergärung von Zuckern bildet die Anlage den gesamten Umwandlungsprozess ab – und das nach ClariantAngaben nahezu klimaneutral. Nun muss das „sunliquid“-Verfahren seine Tauglichkeit für eine industrielle Anwendung unter Beweis stellen. Das Bundesforschungsministerium und die bayrische Landesregierung unterstützen das Pionierprojekt mit jeweils 5 Mio. Euro.

28 Mio. Euro Investitionen, 2.500 Quadratmeter Fläche, ein Jahr Bauzeit – das sind die Koordinaten der neuen Produktionsstätte. 2010 fiel die Entscheidung für den Bau der Demonstrationsanlage, 2011 wurde der Grundstein am bayrischen Biocampus Straubing gelegt. Ein Jahr später nun ist die Lignocellulose-Bioraffinerie fertig – und die Produktion läuft. Gabelstapler rangieren riesige Strohballen in einer Lagerhalle, ein Stockwerk höher wird die trockene Biomasse kleingehäckselt und vorbehandelt, es folgen Räume mit Stahlbottichen, in denen dunkle Brühe wabert. Mikroben sorgen hier dafür, dass aus Pflanzenfasern Zuckermoleküle werden. Diese können Hefen in voluminösen Tanks wiederum zu Ethanol vergären. Etwa 4.500 Tonnen Biomasse sollen auf diese Weise jährlich verarbeitet werden, um daraus 1.000 Tonnen Ethanol zu gewinnen.

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Biomanufacturing

LLL Upstream

Processing

Einmal-Bioreaktoren: gerührt, nicht geschüttelt Einen wahren Siegeszug hat Einmalausrüstung in der von Natur aus konservativen BiomanufacturingSzene hinter sich. Einsparungen bei Investitionen in Anlagen und flexibler Betrieb sogenannter Multipurpose-Facilities sind das große Plus bei Einmalbioreaktoren, begrenzte Skalierbarkeit ein Minus.

Einmalausrüstung und -fermenter haben seit der Einführung der ersten Wave-Bioreaktoren Ende der neunziger Jahre eine steile Wachstumskurve in der Bioprozess­ entwicklung von biopharmazeutischen Unternehmen hingelegt. Um jährlich 14% bis 18% jährlich ist der Marktanteil der aus starren oder flexiblen, FDA-konformen Kunststoffen gefertigten Fermenter nach Marktanalysen von BioPlan Associates seitdem gestiegen.

Die größte Rolle spielen Single Use-Bioreaktoren danach im F&E-Bereich.

Auf 650 Mio. US-$ beziffert BioPlan-Experte Ronald Rader den aktuellen Markt für Einmalausrüstung. Das Gros davon geht mit 500 Mio. US-$ derzeit noch in die Forschung und Entwicklung von Prozessen für rekombinante Proteine und monoklonale Antikörper. Doch bereits 150 Mio. US-$ stecken die Firmen in die GMP-gerechte Produktion, vor allem von Inokula und Material für klinische Studien. Parallel zum Wachstum des Biologika-Marktes erwartet BioPlan

einen weiteren signifikanten Anstieg: Einer Verdopplung des Marktes für Biotech-Arzneien bis 2016 auf 300 Mrd. US-$ steht danach eine Vervierfachung des Marktes für Einmal-Ausrüstung auf 2,8 Mrd. US-$ gegenüber. Das größte Wachstums­potential sieht Rader im Bereich der GMP-konformen Produktion. Während BioPlan den F&E-Bereich bis 2016 auf 1,3 Mrd. US-$ Umsatz beziffert, soll sich das Volumen im GMP-Segment bis dahin auf 1,5 Mrd. US-$ verzehnfacht haben. „Marktanalysen und die Abschätzung der Zahl verkaufter Einheiten sind zwar stets schwierig”, so Rader, „klar ist aber, dass die Industrie sich wohlbewusst darüber ist, dass Einmaltechnologien viele Vorteile – auch ökonomische – gegenüber festinstallierten Edelstahlfermentern zu bieten haben.“ Das größte Plus der Einmalfermenter gegenüber Edelstahlfermentern sieht Bio­ reaktor-Expertin Regine Eibl in ihrer größeren Flexibilität, leichten Handhabbarkeit, reduzierten Gefahr für Kreuzkontaminatio-

© Sartorius Stedim Biotech

nen sowie in den damit verbundenen Zeitund Kosteneinsparungen. „Diese Vorteile sind der herstellerseitig realisierten Vorkonfektionierung und Gammasterilisierung des Kultivierungsbehälters zuzuschreiben”, so die Professorin von der Zürcher Hochschule für Angewandte Wissenschaften im schweizerischen Wädenswil, die eine aktuelle Marktübersicht der derzeitigen Systeme erarbeitet hat (vgl. Tabelle, Seite 36).

Schneller, billiger und flexibler als etablierte Systeme Durch den Einmalgebrauch der Plastikfermenter entfallen die zeitaufwendige Steam-in-place (SIP)-Sterilisierung und deren regulatorische Validierung, die für eine GMP-gerechte Produktion in Edelstahlfermentern Pflicht sind, sowie hohe Investitionskosten für großvolumige Produktionsfermenter. Vorteile, die insbesondere Lohnherstellern (Contract Manufacturing Organisations, CMOs) in die Karten spielen, die ihre Anlagen für die häufig wechselnde Auftragsproduktion von Biotech-Unternehmen nutzen, die nicht über genügend Ressourcen verfügen, eigene Produktionsstätten zu finanzieren. „Die meisten Bioetch-Firmen rüsten derzeitig mit Single-Use-Bioreaktoren auf, weil diese im Vergleich zu Edelstahlfermentern deutlich kürzere Wechselzeiten und damit einen schnelleren Produktionsbeginn ermöglichen“, so Prof. Dr. Roland Wagner, Bereichsleiter Entwicklung bei der Rentschler Biotechnologie GmbH in Laup­heim. „In unserer Fully Disposable Facility haben wir eine Produktwechselzeit von einer Woche im Vergleich zu vier Wochen mit klassischen Glas- und Stahlkesselsystemen.“ Kosteneinsparungen von bis zu 50% gegenüber Edelstahlfermentern bei der Anschaffung der flexiblen Einmalfermenter stehen laut WagItranskript I Nr. 8-9 I 18. Jahrgang 2012

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Biomanufacturing

Auswahl von Einmal-Bioreaktoren Bioreaktor

Anbieter

Volumen/L

Energieeintrag

BIOSTAT CultiBag RM

Sartorius Stedim Biotech

300

wellen-durchmischt

Wave Bioreactor

GE Healthcare Life Sciences

500

Applikon Biotechnology

25

Tsunami Bioreactor

TsunamiBio

160 pro Rockertablar

CELL-tainer Single-use Bioreactor animal

Cellution (150 Liter-Version angekündigt)

25

CELL-tainer Single-use Bioreactor microbial

Cellution

25

Gerührt, nicht geschüttelt

WUB

Nestlé

100

BayShake Bioreactor

Bayer Technology Services/ Sartorius Stedim Biotech

1000

vertikal oszillierend

SB-200X Disposable Shaken Bioreactor System

Sartorius Stedim Biotech/ Adolf Kühner AG

200

orbital geschüttelt

CURRENT Bioreactor

AmProtein

300

μ24 Microbioreactor

Pall Life Sciences

7 2 ml

BioLector

mp2-labs

1,5 ml

Sensolux

Sartorius Stedim Biotech

1 ml

CultiFlask 50 DB3

Sartorius Stedim Biotech

35 ml

S.U.B.

ThermoFisher Scientific

2000

BIOSTAT CultiBag STR

Sartorius Stedim Biotech (2000 Liter-Version ange­ kündigt)

1000

Nucleo Bioreactor

ATMI Life Science

1000

XDR-DSTB, animal

GE Healthcare Life Sciences

2000

XDR-DSTB, microbial

GE Healthcare Life Sciences

200

Mobius CellReady Bioreactor

Merck Millipore Corp.

bis 200

CelliGen BLU SUB

Eppendorf/ New Brunswick

50

SuperSpinner D10003

Sartorius Stedim Biotech

1

UniVessel SU

Sartorius Stedim Biotech

2

SBB

Nestlé

100

PBS Bioreactor

PBS Biotech

250

CellMaker Regular

Cellexus

50

ner indes höhere Verbrauchsmittel- und Entsorgungskosten der Wegwerfsysteme gegenüber. Das von Eibl angeführte Argument, die Single Use-Fermenter würden bislang auch wegen ihrer begrenzten Skalierbarkeit noch nicht zur Produktion von Biopharmazeutika genutzt, ist für CMOs indes kein Hinderungsgrund, die Technologie zu nutzen, um sich in der Kundenansprache vom Mainstream abzuheben. Derzeit werden die Einmalsysteme zwar vorwiegend zur Herstellung von Inokula und Material für die frühe klinische Entwicklung eingesetzt, doch ist ein Einsatz zu Produktionszwecken nur noch eine Frage der Zeit. „Die derzeit mit Single Use-Systemen erreichbaren Volumina von bis zu 2.000 Liter sind für die Produktion von etwa 80% der neuen, mit Hochleistungsprozessen gewonnenen Biologika ausreichend,“

gerührt

pneumatisch angetrieben

Quelle: Regina Eibl, ZHAW, Schweiz

AppliFlex

Einmalfermenter momentan viel häufiger von CMOs als von Pharmafirmen eingesetzt.

Wagner schätzt, dass das erste vollständig in Einmalsystemen hergestellte Produkt in etwa fünf Jahren die Zulassung erreichen könnte. Denn die Branche ist konservativ und baut daher bis dato auf Vertrautes.

erklärt Wagner. Lediglich für die Produktion der großen Blockbuster wie Rituxan etc. würden nach wie vor 10.000 Liter-Stahlkessel benötigt. Der im Zuge der personalisierten Medizin entstehende Trend zur „Orphanisierung“ von Indikationen unterfüttere die verstärkte Nutzung von Einmalfermentern.

Auch der laut Eibl bis dato größte Hemmschuh hinsichtlich der Nutzung von Einmalfermentern zur Produktion von Biologika relativiert sich mit wachsender Langzeiterfahrung: Das vor einigen Jahren noch heißdiskutierte Herausdiffundieren sogenannter Leachables aus der produktberührenden Schicht, die die Zellen oder den Prozess beeinflussen, scheint nach den bisherigen Erfahrungen keinen maßgeblichen Einfluss auf das Produkt zu haben. Einer Umfrage von BioPlan Associates aus dem Jahr 2011 zufolge werden die

Derzeit setzen die Unternehmen wohl auch deshalb besonders auf den Einsatz der gerührten Einmalfermenter (vgl. Tabelle), obgleich diese erst seit 2006 am Markt angeboten werden. Denn über deren Strömungsmechanik und Eigenschaften liegen laut Eibl umfassende Erfahrungen aus Fermentationen mit Glas- und Stahlfermentern vor. Neuere Lösungen, wie etwa orbitalgeschüttelte, vertikal oszillierende, pneumatisch angetriebene und selbst die in der Seedinokulumherstellung häufig eingesetzten welldurchmischten Single-Use-Fermenter haben es wegen mangelnder Langzeiterfahrung laut der Expertin noch schwer, Akzeptanz in GMP-Prozessen zu finden.

Dies zeigt sich auch in der Aufteilung des Marktes für Einmalbioreaktoren, der durch wenige Anbieter dominiert wird. Mit mehr als 50% Marktanteil ist ThermoFisher Scientific, dessen S.U.B. zugleich am längsten am Markt ist, der Platzhirsch. Es folgen Sartorius Stedim, Merck-Millipore sowie GE Healthcare, die sich zuletzt mit dem mittelgroßen Anbieter XCellerex verstärkt hatte. Kleine Anbieter, die insgesamt nur rund 10% bis 15% des Marktes ausmachen, haben es zunehmend schwer gegen die zunehmend gebündelten Ausrüstungsangebote der Großen.

Eine interessante Nische haben indes Firmen wie die Aachener m2p-labs (BioLector), Sartorius Stedim (Sensolux, Superspinner) und die im Single Use-Downstream Processing breit aufgestellte Pall Corp (µ24 Microbiorector) für sich entdeckt: das Hochdurchsatzscreening in geschüttelten Multiwellplatten im Millilitermaßstab.

Zunehmende Marktbedeutung Noch dominieren mit einem Marktanteil von 90% oder 4,7 Mrd. US-$ teure Edelstahlsysteme mit Produktionsvolumina über 1.000 Litern das kommerzielle Biomanufacturing.

Die bereits im F&E-Segment und Bereich des klinischen Probenmaterials dominanten Wegwerffermenter schicken sich jedoch in preissensitiven Feldern, wie der Biosimilarproduktion, an, die klassischen Systeme anzugreifen.

L t.gabrielczyk@biocom.de Itranskript I Nr. 8-9 I 18. Jahrgang 2012

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Advertorial

››› European

Compliance ACademy

Biotech-Produkte – weitere Steigerung bei Neuzulassungen Die European Compliance Academy vermittelt Spezialwissen in der Medikamentenentwicklung.

Trotz aller Rückschläge sind auch in den kommenden Jahren deutliche Steigerungen bei den Neuzulassungen von biotechnologisch gewonnenen Arzneimitteln zu erwarten. Hinzukommen wird, nach Auslaufen der entsprechenden Patente, eine zunehmende Zahl an Biosimilars. Die Anzahl der biotechnologisch tätigen Unternehmen in Deutschland ist 2011 auf rund 680 angestiegen. Etwa die Hälfte davon ist im Bereich Gesundheit/Medizin tätig.

Diese Unternehmen hatten 2011 mehr als 100 Kandidaten in den klinischen Phasen I bis III. Gerade aber in der Biotechnologie ergeben sich ganz spezielle Herausforderungen bei der Erfüllung der gesetzlichen Anforderungen an Produktion und Qualitätssicherung. Der biologische Ursprung der Produkte birgt besondere Risiken, die bei Entwicklung, Transfer und Herstellung im Rahmen der Qualitätssicherung berücksichtigt werden müssen. Außerdem ist die Vermeidung von Kontaminationen von Ausgangsstoffen, Zellbänken und auch von Kreuzkontaminationen durch das Equipment wichtig. Aber auch die Sicherheit des eigenen Personals und der Umwelt erfordert häufig besondere Maßnahmen. Besonderes Augenmerk muss dabei zum Beispiel auf die folgenden Aspekte gerichtet werden: 1. Bioanalytik – auf Grund der hohen Komplexität der Prozesse und Produkte – zum Beispiel bei rekombinanten Proteinen – werden präzise Technologien und Systeme benötigt, um Struktur und Qualität sicherzustellen.

2. B ei bei der Umsetzung der klassischen GMP-Anforderungen an Räume, Personal und Hygiene im Umgang mit biologischen Materialien, zum Beispiel bei Validierung von Reinigung und Desinfektion, aber auch bei der Prozessvalidierung sind die Herausforderungen sehr speziell.

3. Speziell in Bezug auf potentielle Virusoder TSE-Kontaminationen der Ausgangsstoffe bzw. verwendeten Kulturen gilt es, die mikrobielle Sicherheit zu beachten.

Die Prüfung und gegebenenfalls Abreicherung stellen wichtige Schritte im Rahmen der Entwicklung und Herstellung dar.

Diesem vermehrten Wissensbedarf trägt die European Compliance Academy (ECA) Rechnung. Um die regulatorischen Anforderungen vorzustellen und zu erläutern sowie den Austausch von Know-how mit erfahrenen Experten aus Industrie, Forschung und Behörde auf internationaler Ebene zu ermöglichen, bietet die ECA 2012 noch eine Reihe von speziellen Veranstaltungen zu diesen Themen an (Informationen unter www.bio-conference.org).

Veranstaltungen 2012 Verfügbare Technologien, ihre Vor- und Nachteile, Fallbeispiele für die Validierung bis hin zur Optimierung des Durchsatzes werden in dem dreitägigen Kurs Protein Analysis Technologies behandelt, der vom 18. bis 20. September in Bad Tölz stattfindet. Referenten aus Industrie und Labor berichten dabei aus ihrem Erfahrungsschatz und diskutieren mit den Teilnehmern die aktuellen Entwicklungen. Eine Besichtigung der entsprechenden Labore bei Roche in Penzberg veranschaulicht zudem die Optimierung von analytischen Technologien.

Von betreffenden internationalen Richtlinien und Vorgaben über Prozessvalidierung bis hin zu den Anforderungen an Räume und Personal bietet der Kurs GMP Compliance for Biopharmaceuticals and GMP for ATMP vom 10. bis 12. Oktober in Heidelberg einen

umfassenden Überblick. Im zusätzlichen Workshop am dritten Tag werden die Besonderheiten für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Product – ATMP) herausgearbeitet. Referenten der zuständigen Behörden, sowohl der Zulassungsbehörde als auch der GMP-Inspektorate, und erfahrene Industriesprecher geben den Teilnehmern die Möglichkeit, verschiedene Betrachtungsweisen kennenzulernen und zu diskutieren.

Behördliche Anforderungen, Virusdetektion, Virusreduktion bis hin zur Prionensicherheit sind die Themen des zweitägigen Kurses Virus and TSE safety made simple am 30./31. Oktober, ebenfalls in Heidelberg, der gesetzliche Grundlagen, Prozessen und deren Validierung und Technologien vorstellt. Erfahrene Referenten aus pharmazeutischen Laboren, der Qualitätssicherung und dem Paul-Ehrlich-Institut erläutern die Vorgehensweise in der Praxis im Einklang mit den regulatorischen Vorgaben.

Die neuesten Entwicklungen in diesem Bereich bereitet die ECA auch in ihrem wöchentlichen kostenlosen Newsletter auf – Anmeldung unter www.gmp-compliance.org.

Kontakt: Concept Heidelberg Axel H. Schröder www.concept-heidelberg.de www.gmp-navigator.com

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Biomanufacturing

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BIOSIMILARS

„Kein Druck aus Indien, China“ Klaus Graumann über neue Produktionsanlagen, Biosimilars und die Konkurrenz aus Asien

 transkript

Herr Graumann, das Downstream Processing – also die Aufreinigung von Proteinen im Herstellungsprozess – ist traditionell die Achillesferse im Biomanufacturing. Hat sich das geändert?

Graumann In den vergangenen Jahren haben steigende Titer auch im Zellkulturbereich zu Engpässen geführt. Bei mikrobiellen Systemen ist traditionell das Downstream Processing limitierend. Früher wurden Zellkulturanlagen auf Produkttiter von einem 1 g/l ausgelegt. Jetzt werden solche Anlagen oft so umgerüstet, dass sie mit höheren Proteintitern und Volumenströmen fertig werden. Diese Optimierung wird schrittweise durchgeführt – auch bei uns. Es ist also weniger eine technologische Frage als eine der Konfiguration der Produktionsanlagen. Heute werden Anlagen für 5 g/l ausgelegt und dementsprechend oft insgesamt kleiner dimensioniert.

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Boehringer Ingelheim, Lonza und auch andere Lohnhersteller setzen jetzt auf Biosimilars, genau wie Sandoz schon seit Jahren. Worin liegt der Reiz?

Graumann Es ist interessant zu sehen, wie sich das Feld wandelt. Die Zeit der Totalopposition ist vorbei. Selbst Amgen denkt jetzt um und investiert in Biosimilars. Der Umsatzkuchen durch die zahlreichen Patentabläufe in den kommenden Jahren ist verlockend. Daran wollen viele mitnaschen. Glücklicherweise ist die Diskussion über Biosimilars dadurch sachlicher geworden. Es geht jetzt um wissenschaftliche Fragen und das ist immer gut.

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In Europa sind derzeit Phase I- und Phase III-Daten erforderlich, um eine Zulassung zu bekommen. In Indien ist für bestimmte Produkte jetzt auch schon ein nichtklinisches Paket ausreichend. Weniger Daten – ein Trend auch für Europa?

Graumann Eine klinische Prüfung wird weiterhin erforderlich sein, das Ausmaß wird aber sicherlich von der Datenlage zum Molekül und den Indikationen abhängen. Kleinere Proteine, wie das humane Wachstumshormon oder G-CSF, sind heute sehr gut charakterisierbar, es gibt jede Menge Erfahrungen aus der Produktion, aus der Klinik bzw. vom Markt. Bei Antikörpern oder anderen komplexen Molekülen ist das schon schwieriger. Insgesamt wird es vermutlich nur einige wenige Firmen geben, welche die hohen Qualitätsstandards für Biosimilars erfüllen können.

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Sandoz selbst ist Marktführer im Bereich der Biosimilars mit einem bemerkenswerten Umsatz von mehr als 100 Mio. Euro. Welche Produkte kommen noch?

Graumann Von unseren publizierten Projekten sticht sicherlich ein Rituxan-Biosimilar heraus, das sich gerade in der Phase III befindet.

Ein weiteres publiziertes Projekt ist ein Pegfilgrastim-Biosimilar.

Dr. Klaus Graumann, Leiter Technische Entwicklung, Sandoz/Kundl Klaus Graumann studierte Biotechnologie an der BOKU in Wien. Er promovierte im Jahr 1999 in der Gruppe von Alois Jungbauer im Downstream Processing. Seine Industriekarriere begann er im gleichen Jahr bei Boehringer Ingelheim in Wien.

2001 wechselte er zur Sandoz nach Kundl (Tirol). Unter anderem war er an der erfolgreichen Entwicklung der auf dem Markt befindlichen HEXAL/Sandoz-Biosimilars beteiligt. Zur Zeit leitet er das technische Projektmanagement für die Biosimilar-Pipeline und die Weiterentwicklung von Technologien zur Entwicklung und Herstellung von Biopharmazeutika.

 transkript

Wie belegen Sie die Ähnlichkeit der Produkte gegenüber den Behörden?

Graumann Es gibt ausgefeilte Methoden, vor allem in der Massenspektrometrie, mit denen auch sehr komplexe Moleküle genau charakterisiert werden können. Vorbild ist das vermarktete Referenzprodukt. Hier kaufen wir Chargen am Markt, die auf molekularer Ebene analysiert werden. Die hier gefundene Chargenvariabilität ist unsere Messlatte für die eigene Entwicklung. Besonders wichtig sind aber auch die biologischen Assays, mit denen wir uns zum Beispiel die Effektorfunktionen von Antikörpern ansehen.

Die Gesamtheit der (bio-)analytischen Daten zu unserem Produkt erlaubt es uns – zusammen mit einem gut entwickelten, reproduzierbaren Herstellungsprozess – in die klinische Prüfung zu gehen. Wir

betreiben also, bevor wir in die Klinik gehen, deutlich mehr Entwicklungsaufwand als bei der Entwicklung eines innovativen Produktes.

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Inwiefern fürchten Sie die Konkurrenz aus Asien?

Graumann Wir beobachten das Geschehen sehr genau. Im Mai hat die südkoreanische Celltrion ein Dossier für den ersten Biosimilar-Antikörper in Europa eingereicht. Ich bin gespannt, ob die RemicadeKopie in der EU zugelassen wird. Aus Indien und China sehen wir dagegen derzeit keine wirkliche Konkurrenz auf uns  zukommen. p.dieckhoff@biocom.de Itranskript I Nr. 8-9 I 18. Jahrgang 2012

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FERMENTATION CELL CULTURE PEPTONES AND PROTEIN DIAGNOSTIC

fermentation

ORGANOTECHNIE PRODUCTS :

HYDROLYSATES FOR:

cell culture

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� VEGETABLE PEPTONES

Soy Peptones

ORGANOTECHNIE PRODUCTS: Wheat Peptones NPea VEGETABLE Peptones

PEPTONES

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Wheat Peptones CASEIN PEPTONES & TRYPTONES Pea Peptones MEAT PEPTONES & EXTRACTS Potato Peptones

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Biomanufacturing

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Produktideen mit Zukunft Im Strategieprozess „Biotechnologie 2020+“ blicken Experten für das Bundesforschungsministerium auf die nächste Generation biotechnischer Verfahren. Neue Förderprojekte gehen im Herbst an den Start.

Ein Bioimplantat mit integrierter Arzneiproduktion, biomimetische Solarpaneele oder eine Entsalzungsanlage mit Biomembranfilter – über solche Zukunftsideen machen sich Fachleute beim Strategieprozess „Biotechnologie 2020+“ schon heute Gedanken. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) hat diese Initiative 2010 gestartet, um die Entwicklung einer nächsten Generation biotechnologischer Verfahren voranzutreiben. Auf dem Weg dahin tauschen sich Experten in Fachgesprächen aus. Rund 200 Akteure aus Wissenschaft, Industrie und Politik kamen am 28. Juni in Berlin zum nunmehr dritten Jahreskongress im Strategieprozess zusammen.

In den Räumen des Café Moskau wurde nicht nur Bilanz gezogen. In Kreativ-Workshops beschäftigten sich die Teilnehmer diesmal damit, auf welche hemmenden und fördernden Faktoren Biotech-Produkte der Zukunft stoßen könnten.

Neue Fördertöpfe und Projekte Mit dem Strategieprozess Biotechnologie 2020+ hat das BMBF gemeinsam mit den Forschungsorganisationen und Hochschulen einen langfristigen Diskussionsprozess darüber angestoßen, welche Schritte in Forschung und Entwicklung notwendig sind, um der nächsten Generation biotechnologischer Verfahren den Weg zu ebnen. Im ersten Jahr des Strategieprozesses hatten sich die Experten insbesondere darauf konzentriert, Basistechnologien für eine Biotechnologie von übermorgen zu identifizieren. Im zweiten Jahr änderte sich der Blickwinkel: Diesmal hatten die Experten in den Fachgesprächen relativ konkrete Produktideen und

Der Expertenaustausch ist beim Strategieprozess zentrales Element.

Anwendungsszenarien ins Visier genommen. „Der Strategieprozess als vorausschauendes Konzept gewinnt immer mehr an Konturen“, betonte der Parlamentarische Staatsekretär im BMBF, Helge Braun. Das gelte nicht nur für die elf visionären Produktideen, die die Experten in den Fachgesprächen in den vergangenen Monaten erdacht und entwickelt hätten. Wie gut die Initiative von der Wissenschaft aufgegriffen werde, zeige sich auch bei der im vergangenen Jahr aufgelegten BMBF-Fördermaßnahme zu Basistechnologien. „Dort sind mehr als einhundert Projektskizzen eingegangen, von denen wir nun 33 mit insgesamt 35 Mio. Euro fördern werden“, sagte Braun in Berlin.

Einen weiteren Fördertopf des BMBF bietet auch der Forschungspreis, mit dem sich Wissenschaftler für die nächsten fünf Jahre eine Arbeitsgruppe finanzieren können. In Berlin stellten zwei Preisträger ihre Projekte vor. Udo Kragl von der Universität Rostock will ionische Flüssigkeiten nutzen, um mit ihrer Hilfe die Stabilität von Enzymen in Produktionsprozessen zu erhöhen. Falk Har-

nisch von der TU Braunschweig wiederum erläuterte, wie er das Konzept der mikrobiellen Brennstoffzelle weiterentwickeln möchte, um auf diesem Weg Feinchemikalien aus Abwässern herzustellen.

Welche Innovationen und Themenkomplexe sind für die Biotechnologie der Zukunft besonders relevant? Wo liegen Chancen, Barrieren und Risiken? Diese Fragen sollte eine Delphi-Befragung klären, die in den vergangenen anderthalb Jahren von Mitarbeitern der Brandenburgischen Technischen Universität Cottbus durchgeführt wurde. Christiane Hipp, die die Studie im Rahmen einer Innovations- und Technikanalyse leitet, stellte die Ergebnisse vor. Laut den 113 Experten, die sich an der Befragung beteiligten, haben sich aus einer Auswahl von acht Themenkomplexen die Biokatalyse, die Mikrosystemtechnik, aber auch die Synthetische Biologie und die System-

Mehr Informationen:

www.biotechnologie2020plus.de

biologie als besonders relevant herauskristallisiert. Die Experten haben sich auch dazu geäußert, in welchen Themenkomplexen sich ihrer Ansicht nach Barrieren und Risiken verbergen. Mit hemmenden und fördernden Faktoren werden sich auch Fachleute der Innovations- und Technikanalyse in den kommenden Monaten näher beschäftigen.

Für 2013 ist geplant, sämtliche Erkenntnisse aus den vergangenen drei Jahren Strategieprozess in einer Agenda mit Handlungsempfehlungen zu bündeln. Das Ergebnis soll beim nächsten Jahreskongress in Berlin vorgestellt werden.  p.graf@biocom.de

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