|transkript 09/2011 - Spezial "Biomanufacturing"

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Biomanufacturing

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FROM THE GENE TO THE DRUG 25 Years of Experience in GMP

FROM THE GENE TO THE DRUG 25 Years of Experience in GMP Cell Line Development & Glycooptimization Long track record in developing serum-free mammalian cell lines Proprietary human glycoengineered serum-free cell lines for production of glycooptimized biotherapeutics

GMP Production of Glycoproteins USP/DSP development Cell banking 4 independent suites Fed batch & perfusion fermentation in up to 2 x 250 L bioreactors (8.500 L cell harvest)

Quality Control & Analytics Characterization of biotherapeutics GlycoAnalytics GMP-compliant QC Host cell DNA assay Host cell protein assays Cell-based bioactivity assays

Fill & Finish of Drug Products Sterile filling & labeling of aqueous products Capacity of 500 vials / 0.15 L - 14 L /day Large batch processing possible Release acc. to FDA/EMEA through own Qualified Persons

GLYCOTOPE Biotechnology is your one-stop service provider for the development of biotherapeutics with a dedicated focus on glycosylation. Biotech n Hannov ica er, Germ any, Oct th ICSE / B . 11 - 13 th ioPH , 2011 Frankfu rt, Germ a n y, OCT. 2 th BIO-Eu 5 - 27 th ro , 2011 Duesseld pe or f, Germ any, OC T 31st - N 2n ov. d, 2 011 GLYCOTOPE Biotechnology GmbH | Czernyring 22 | D-69115 Heidelberg | Germany | phone: +49 (0) 62 21-91 05-0 fax: +49 (0) 62 21-91 05-10 | email: service@glycotope-bt.com | www.glycotope-bt.com

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Biomanufacturing

BIOLOGIKA

Biomanufacturing im Aufwind Bei der Produktion von Biologika kommen vor allem Spezialisten zum Zuge. Neben drei Platzhirschen tummeln sich viele kleine Firmen auf dem Markt für die Herstellung von Antikörpern, Impfstoffen und Co.

675.000 Liter Fermenterkapazität Auf den ersten Blick scheint es hierzulande also einen bedeutenden Markt zu geben. Hinzu kommt: Bereits 2009 betrug die in Deutschland installierte Fermenterkapazität nach Angaben des Standortvermarkters Germany Trade and Invest 675.000 Liter – damit wäre Deutschland europäischer Spitzenreiter für die GMP-konforme Produktion von Biopharmazeutika und nach den USA die weltweite Nummer zwei. Der allergrößte Teil des Volumens verteilt sich jedoch auf nur drei Firmen. Sanofi-Aventis, Roche und Boehringer Ingelheim haben an ihren jeweiligen Standorten in Frankfurt am Main, Penzberg und Biberach nach Berechnungen des Vfa insgesamt rund 97% der in Deutschland verfügbaren GMP-konformen Fermenterkapazität installiert. Während Roche und Sanofi die Anlagen

binanten Proteinen anbieten, listet der Standortvermarkter Germany Trade and Invest auf. Von mittelständischen Unternehmen wie der Rentschler Biotechnologie GmbH oder Bavarian Nordic GmbH bis zu spezialisierten Startups wie die Bielefelder BiBitech Gesellschaft für Prozessentwicklung mbH oder die Durakult GmbH.

Einweg-Bioreaktoren im Aufwind

Quelle: vfa, Unternehmensangaben

Der Markt für Biopharmazeutika boomt – in Deutschland ebenso wie weltweit. Im vergangenen Jahr wurden allein hierzulande Biologika im Gesamtwert von etwa 5,2 Mrd. Euro verkauft, im Vergleich zum Vorjahr ein Plus von 8%. Zu diesem Ergebnis kommt die Interessengruppe Biotechnologie im Verband der forschenden Arzneimittelhersteller (VFA. bio) in ihrem alljährlich veröffentlichten Branchenreport. „Das Umsatzwachstum beruht allein auf einem gestiegenen medizinischen Bedarf“, betonte der VFA.bio-Chef Frank Mathias bei der Präsentation der Zahlen Anfang Mai. Auch weltweit sind die Biopharmazeutika auf dem Vormarsch: 2009 gab es bereits 27 Biopharmazeutika mit Blockbusterstatus – also weltweiten Umsätzen von mehr als 1 Mrd. US-$. Den öffentlichen Bewertungsberichten der Europäischen Arzneimittelagentur lässt sich entnehmen, dass für 25 der 144 in Deutschland zugelassenen gentechnisch hergestellten Arzneimittel zumindest eine teilweise Produktion in Deutschland geplant ist. Unter anderem für drei der zehn weltweit umsatzstärksten Medikamente: Etanercept/Enbrel (6,58 Mrd. US-$ Umsatz 2010), Trastuzumab/ Herceptin (4,89 Mrd. US-$) sowie Insulin Glargin/Lantus (4,18 Mrd. US-$).

Der weitaus größte Teil der Fermenterkapzität für die GMP-konforme Produktion von Arzneimitteln in Deutschland ist 2011 an den Standorten dreier großer Pharmaunternehmen installiert. Angaben in Kubikmetern. zur Herstellung eigener Medikamente nutzen, verdingt sich Boehringer auch als Lohnhersteller und übernimmt die Produktion von Proteinen für andere. Im baden-württembergischen Biberach an der Riß fiel auch der Startschuss für „Biomanufacturing made in Germany“. 1987 wurden hier die ersten Chargen des Thrombolytikums Alteplase produziert. Heute ist die Anlage in Biberach eine der größten in Europa, in der auschließlich mit Säugetierzelllinien gearbeitet wird. Unter anderem werden hier Chargen von Enbrel, Erbitux und Betaferon für den Europamarkt produziert. 422 Mio. Euro konnte Boehringer 2010 im Biopharmageschäft verdienen, das sind immerhin 3% des Konzernumsatzes. Damit ist das Unternehmen der größte, aber bei weitem nicht einzige derartiger Anbieter in Deutschland. Mehr als 20 weitere Firmen, die die Lohnherstellung von rekom-

In Österreich gibt es ebenfalls eine vitale Biomanufacturing-Szene. So konzentriert Boehringer am Standort Wien die Produktion in Bakterien und Hefen. Ein großer Lohnhersteller in der Schweiz ist Lonza. Für den europäischen Markt steht eine Anlage in Visp (Wallis). Dort sind für die Bakterienzellkultur Fermenter mit einer Kapazität von mehr als 30.000 Litern verbaut – und ein weiterer Ausbau wurde bereits angekündigt. Dritter im Bunde ist die in Österreich beheimatete Sandoz GmbH. Die Firma übernimmt in ihren Anlagen in Kufstein (Säugetierzellen) und Kundl (Bakterienzellen) die Auftragsproduktion von Biopharmazeutika. Doch nicht nur die Pharmafirmen profitieren von der Blüte der therapeutischen Proteine. Bei der Präsentation der Halbjahreszahlen meldete der Göttinger Prozess- und Labortechnikkonzern Sartorius für seine Biotechnologie-Sparte ein Umsatzwachstum von fast 10%, das operative Ergebnis stieg sogar um mehr als 20%. „Nachgefragt waren insbesondere Einwegprodukte, die die Pharmakunden in ihren Produktionsprozessen einsetzen, zum Beispiel Spezialfilter und Beutel“, heißt es zur Erklärung aus der Firmenzentrale. Durch den Wegfall von Reinigung und Sterilisation sollen die Kosten gegenüber koventionellen Systemen spürbar sinken. Solche Überlegungen gab es wohl auch bei Roche. In den vergangenen Jahren wurde dort die Fermenterkapazität im Rahmen des Projekts TP-Expand stark ausgebaut (s. S. 18). Erstmals setzt das Unternehmen dabei auch auf Single-Use-Bioreaktoren, vor allem, um Wirkstoffkandidaten für die klinische Entwicklung zu produzieren. b.kaltwasser@biocom.de

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Biomanufacturing

Für diese Wirkstoffe ist in den öffentlichen Bewertungsbögen der EMA eine Produktion in Deutschland angegeben. Wirkstoff

Indikation

Arzneimittel

Firma

Hergestellt mit

Leukämie (CLL)

MabCampath

Genzyme

Säugerzellen (CHO)

D

Thrombolytikum

Actilyse

Boehringer Ingelheim

Säugerzellen (CHO)

D

Basiliximab

Immunsuppressivum

Simulect

Novartis

Säugerzellen (Maus)

CH

Certolizumab pegol

Rheumatoide Arthritis

Cimzia

UCB

E.coli

AU

Darmkrebs

Erbitux

Merck

Säugerzellen (Maus)

D

Choriogonadotropin alfa

Fertilitätsstörungen

Ovitrelle

Ares Serono

Säugerzellen (CHO)

CH

Denosumab

Osteoporose, Kochenschwund bei Postatakrebs

Prolia

Amgen

Säugerzellen (CHO)

D/USA

Antithrombotikum

Revasc

Canyon Pharmaceuticals

S.cerevisiae (Hefe)

CH

Hexal

Säugerzellen (CHO)

D/SLO

Alemtuzumab Alteplase

Cetuximab

Desirudin

Blutarmut

Epoietim alfa (Biosimilar)

Blutarmut

Abseamed

Medice

Säugerzellen (CHO)

D/SLO

Epoietim alfa (Biosimilar)

Blutarmut

Binocrit

Sandoz

Säugerzellen (CHO)

D/SLO

Epoietim beta

Blutarmut

Neorecormon

Roche

Säugerzellen (CHO)

D

Epoietim theta

Blutarmut

Biopoin

CT-Arzneimittel

Säugerzellen (CHO)

D

Epoietim theta

Blutarmut

Eporatio

Ratiopharm

Säugerzellen (CHO)

D

Epoietim zeta (Biosimilar)

Blutarmut

Retacrit

Hospira Inc

Säugerzellen (CHO)

D

Epoietim zeta (Biosimilar)

Blutarmut

Silapo

Stada Arzneimittel

Säugerzellen (CHO)

D

Rheumatoide Arthritis

Enbrel

Wyeth-Lederle

Säugerzellen (CHO)

D

Filgrastim (Biosimilar)

Neutropenie

Filgrastim Hexal

Hexal

E.coli

AU

Filgrastim (Biosimilar)

Neutropenie

Zarzio

Sandoz

E.coli

AU

Fertilitätsstörungen

Gonal-f

Serono

Säugerzellen (CHO)

CH

Stimulation der Follikelreifung bei LH- und FSH-Mangel

Pergoveris

Serono

Säugerzellen (CHO)

CH

Insulin glargin

Diabetes

Lantus

Aventis

E.coli

D

Insulin glargin

Diabetes

Optisulin

Aventis

E.coli

D

Insulin glulisin

Diabetes

Apidra

Aventis

E.coli

D

Insulin human

Diabetes

Insuman

Hoechst

E.coli

D

Insulin human

Diabetes

Insulin Human Winthrop

Sanofi-Aventis

E.coli

D

Interferon alfa-2a

Krebs

Roferon A

Roche

E.coli

CH

Interferon beta-1b

Multiple Sklerose

Extavia

Novartis

E.coli

AU/USA

Interferon beta-1b

Multiple Sklerose

Betaferon

Bayer (Schering)

E.coli

AU/USA

Interferon gamma-1b

Immunstimulans

Imukin

Boehringer Ingelheim

E.coli

D

Fertilitätsstörungen

Luveris

Ares Serono

Säugerzellen (CHO)

CH

Renale Anämie

Mircera

Roche

Säugerzellen (CHO)

D

Atemwegsinfektionen

Synagis

Abbott

Säugerzellen (Maus)

D

Hepatitis B, C

Pegasys

Roche

E.coli

D

Thrombolytikum

Rapilysin

Actavis

E.coli

D

Minderwuchs

Omnitrope

Sandoz

E.coli

AU

Krebs

Beromun

Boehringer Ingelheim

E.coli

AU

Tenecteplase

Herzinfarkt

Metalyse

Boehringer Ingelheim

Säugerzellen (CHO)

D

Trastuzumab

Brustkrebs

Herceptin

Roche

Säugerzellen (CHO)

D/USA

Follitropin alfa Follitropin alfa/Lutropin alfa

Lutropin alfa Methoxy-PEG-Epoetin beta Palivizumab Peginterferon alfa-2a Reteplase Somatropin (Biosimilar) Tasonermin

Quelle: EMA/VfA

Epoietim alfa (Biosimilar)

Etanercept

Epoetin alfa Hexal

Produktionsort

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Specialized in microbial production we offer excellence excellence in in process process development development as as well well as as customized customized non-GMP non-GMP and and cGMP cGMP compliant compliant manufacturing. manufacturing. We combine competence and experience in

We combine competence and experience in

protein drug discovery, development and protein drug discovery, development and SCIL PROTEINS PRODUCTION manufacturing. Together with our partners manufacturing. Together with our partners SCIL PROTEINS PRODUCTION to we make drug innovations available to

to we make drug innovations available to EXPERTS IN MICROBIAL PRODUCTION, patients throughout the world;

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reliably, efficiently and with success. we Specialized in microbial production

offer Specialized in in process microbialdevelopment production we excellence as offer well excellence in process development as well as customized non-GMP and cGMP compliant as customized non-GMP and cGMP compliant Contract Development (non-GMP): manufacturing. manufacturing. We combine competence(non-GMP): and experience in Contract Development Cell line design We combine competence and experience in protein drug discovery, development and protein drug discovery, development and Fermentation manufacturing. Together with our partners Cell line designdevelopment manufacturing. Together with our partners to we make drug innovations available to Refolding development Fermentation development to we make drug innovations available to patients throughout the world; patients throughout the world; Downstream process development Refolding development reliably, efficiently and with success. reliably, efficiently and with success.

Development of analytical methods Downstream process development

Production of proteins for preclinical

Development of analytical methods Contract Development (non-GMP): Contract studies andDevelopment diagnostics (non-GMP):

Production of proteins for preclinical Cell line design

Cell line design Production of proteins for regulatory

Fermentation development studies and diagnostics Fermentation development toxicology studies Refolding development Refolding Productiondevelopment of proteins for regulatory Quality management Downstream process Downstream process development development toxicology studies Development of analytical methods Production of proteins for preclinical Quality management studies and diagnostics Contract (GMP): ProductionManufacturing of proteins for regulatory toxicology studies Tech transfer and scale-up Quality management Quality management

Contract Manufacturing (GMP):

Production of clinical trial protein API Production of and protein API for market supply Tech transfer scale-up Contract Contract Manufacturing Manufacturing (GMP): (GMP):

Process andofanalytical method validation Production clinical trial protein API

Tech transfer and scale-up Tech transfer and scale-up Regulatory support generation Production of clinical trial protein APIsupply Production of proteinand APIdossier for market Production of clinical trial protein API Production of protein API for market supply Project management Production of protein API for market supply Process Process and and analytical analytical method method validation validation Process and analytical method Stability studies according ICH validation guidelines Regulatory support support and and dossier dossier generation generation Regulatory Regulatory support and dossier generation Project management Project management management Project Stability studies according ICH guidelines Stability studies according ICH guidelines

Stability studies according ICH guidelines

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BIOSIMILARS

Die Analytik entscheidet! Von Katja Aschermann und Stefan Müllner, Protagen AG, Dortmund Nachdem sie die Pressemeldung der koreanischen Hanwha Chemical Corp. und Merck & Co. vom 11. Juni 2011 gelesen hatten, dürften sich einige Pharmamanager und VC-Investoren die Augen gerieben haben. Mit der Auslizenzierung von HD 203 – einem Biosimilar von Eternacept, besser bekannt unter dem Namen Enbrel® – ist der nicht nur hierzulande eher unbekannten Hanwha ein absoluter Coup gelungen. Die Amerikaner waren bereit, 720 Mio. US-$ für die weltweiten Vermarktungsrechte – lediglich ausgenommen sind Korea und die Türkei – zu bezahlen. Bei geschätzten Entwicklungskosten von 50 bis 200 Mio. US-$ für ein typisches Biosimilar, wird deutlich, welche attraktiven Multiples sich in diesem Bereich realisieren lassen. Obwohl Generikahersteller wie Sandoz, Teva, Hexal, Stada und Ratiopharm Ende der 90er Jahre begonnen haben, sich mit dem Thema zu beschäftigen, so ist dieses neue Pharmasegment mit dem klassischen Generikageschäft nicht vergleichbar.

Wie ist der Stand der Technik? Während nämlich für die Zulassung eines Biosimilars der gesamte Herstellprozess von der Zelllinien-Charakterisierung bis zum abgefüllten Produkt nach den internationalen GMPRichtlinien zu erfolgen hat, müssen bei der Herstellung von Generika lediglich die letzten zwei Synthesestufen und die Fertigung nach GMP erfolgen. Während die eindeutige Qualitätsfeststellung klassischer Generika vergleichsweise einfach ist, erweist sich aufgrund der Größe, der hohen Komplexität sowie prozessspezifischer Charakteristika die Analytik von Biotherapeutika als äußerst aufwendig und komplex. Allgemein anerkannt ist, dass die Herstellung einer 100% identischen Kopie eines Biotherapeutikums nicht möglich ist. Die Behörden verlangen daher, dass diese Moleküle möglichst umfassend nach dem Stand der Technik beschrieben werden und Biosimilars

Die Autoren Stefan Müllner ist Vorstandsvorsitzender der Dortmunder Protagen AG, die sich im Geschäftsbereich Protein Services auf die Charakterisierung von Proteintherapeutika im Kundenauftrag spezialisiert hat. Zudem entwickelt das Unternehmen eigene Diagnostika basierend auf Autoantikörpern. Katja Aschermann ist die Leiterin des Business Developments für Protein Services.

dem marktzugelassenen Original in jeder Hinsicht möglichst ähnlich sind. Aus diesem Grund kommt dem Thema Comparability of Biologics eine sehr hohe Bedeutung zu. Noch sind es meist kleine Firmen, die vom Gen bis zur Zulassung eines Biosimilars jeweils für ein bestimmtes Segment des Herstellprozesses spezielles Know-how besitzen, welches von den Entwicklern dann auch global zugekauft wird. Zweifelsfrei wird die dynamische Entwicklung des Biosimilar-Marktes auch zu einer raschen Konsolidierung der Anbieter von GMP-zertifizierten Dienstleistungen führen, wie – – – – – –

Zelllinien- und Medienentwicklung Masterzellbank-Charakterisierung Fermentation Downstream Processing Virussicherheit Drug Substance- und Drug ProductCharakterisierung – Potency-und Stabilitätsstudien – Lyophylisierung und Abfüllung. Die Spezialisierung ist umso mehr von Bedeutung, als derzeit für einige dieser Dienstleistungsbereiche unzureichende regulatorische Vorgaben existieren. Insbesondere für die Wirkstoff- und Produktcharakterisierung, das heißt die analytische Beschreibung von Drug

Substance und Drug Product, gibt es keine Richtlinie, welche den Analysegrad während der einzelnen Phasen einer Biosimilar-Entwicklung im Einzelnen festlegt. Hier muss für jeden Hersteller und für jedes Produkt eine individuelle Analysestrategie entwickelt werden. Viele der Anbieter von GMP-konformen Dienstleistungen, insbesondere im Bereich der Biosimilar-Herstellung, werden damit zu wichtigen Entwicklungspartnern. Eine qualitativ gute Beratung zeichnet sich vor allem dadurch aus, dass sie auf das jeweilige Produkt und die individuelle Situation abgestimmt wird. Hier ist insbesondere zu berücksichtigen: – Fragestellung (Charakterisierung des Originators als Zielmolekül, Charakterisierung des Biosimilars, Vergleichbarkeitsstudie zwischen Originator und Biosimilar) – Entwicklungsphase (präIND, klinische Phase II oder III, Zulassung) – Molekulare Komplexität (Größe, Anzahl der Untereinheiten, Glykosylierung und weitere PTMs, …) – Verfügbarkeit (Reinheit, Menge,Konzen-tration, …) – Daten bezüglich klinischer Relevanz von Modifikationen und Verunreinigungen – Zielmärkte – Entwicklungspolitik des Herstellers

Modell der klinischen Entwicklung von Biosimilars Itranskript I Nr. 9 I 17. Jahrgang 2011

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EprexÂŽ

2D-PAGE von EprexÂŽ und Biosimilar – Vertikale Abweichungen der Spots belegen unterschiedliche Molekulargewichte, horizontale Differenzen in der Isoformverteilung Auch die Auswahl des Referenzproduktes (Originators) muss auf die jeweilige Situation abgestimmt werden. Gerade fĂźr Vergleichbarkeitsstudien gibt es in den meisten Ländern sehr spezifische Vorgaben hinsichtlich Bezugsquelle und Zulassungsverfahren des Originators [1]. Die Charakterisierung muss dabei immer parallel mit dem Biosimilar (side by side) und zwar soweit angemessen sowohl mit dem fertigen Produkt als auch mit dem isolierten Wirkstoff des Referenzproduktes erfolgen. Der Isolierungsprozess ist dabei zu validieren [1].

Fallbeispiele fßr Einfluss auf Analysestrategien Nachfolgend werden Fallbeispiele vorgestellt, welche den Einfluss der oben aufgefßhrten Parameter auf die anzuwendende Analysestrategie verdeutlichen. Dabei nehmen insbesondere die Anzahl der zu analysierenden Parameter sowie die analytische Tiefe der Datengenerierung und Auswertung mit fortschreitendem Entwicklungsprozess des Herstellers (von präIND bis zur klinischen Phase III) deutlich zu. Im ersten Fallbeispiel handelt es sich um die Entwicklung eines Biosimilars des Epoietin-A Als Originator wurde EprexŽ von Janssen Cilag gewählt. Während dieser sehr frßhen Entwicklungsphase stand insbesondere die Vergleichbarkeit der Glykosylierung im Vordergrund. Verschiedene Produktionsschritte wurden optimiert und der Einfluss auf das Glykanmuster analysiert. Als schnelle, orthogonale Screening-Methoden wurden hier eine hochauflÜsende 2D-PAGE und eine Gesamtmassenbestimmung mittels MALDIMassenspektrometrie gewählt. Der Originator (EprexŽ) weist sowohl ein hÜheres Molekulargewicht als auch eine deutlich komplexere Isoformverteilung auf. Beides sind Hinweise auf signifikante Unterschiede in der Glykosylierung. Das in dieser Studie untersuchte Biosimilar ist zweifelsohne keine wahre Kopie des Originators. Im zweiten Fallbeispiel handelt es sich um die Charakterisierung eines Biosimilars von EnbrelŽ vor der Zulassung zur dritten klinischen Testung. Das hier durchgefßhrte Analysepaket war wesentlich umfangreicher und umfasste unter anderem eine detaillierte Glykosylierungs-

analytik, also die Bestimmung der Monosaccharid-Komposition, die Quantifizierung der Sialinsäurereste, die Charakterisierung des Glykan-Profils und die genaue Bestimmung der Glykosylierungsstellen. Weiterhin war die exakte Bestimmung der Disulfidbrßcken, eine umfangreiche Analyse der Primärstruktur, also Aminosäuresequenz, deren Modifikationen und Trunkierungen, mittels Protein-Massenspektrometrie erforderlich. In der Regel stehen fßr solche Studien nur eine limitierte Anzahl von Produktionschargen zur Verfßgung. Damit wird eine statistisch signifikante Bewertung der Vergleichbarkeit hinsichtlich physikochemischer Parameter zu einer echten Herausforderung. Generell gilt, dass kleine Abweichungen wie posttranslationale Modifikationen und Produkt-assoziierte Verunreinigungen akzeptabel sind, solange sie als unkritisch bewertet werden. Die Bewertung erfolgt dabei in Produkt- und Fall-spezifischen Einzelentscheidungen unter Berßcksichtigung der Heterogenität des Originator-Produktes und des mÜglichen Einflusses auf die Sicherheit und Wirksamkeit. Aufbauend auf die Ergebnisse der physikochemischen Vergleichbarkeitsstudie wird stufenweise das weitere Programm zur Vergleichbarkeitsbewertung festgelegt, welches neben den nicht-klinischen Daten der Produktcharakterisierung und den klinischen Daten auch noch die Ergebnisse der Pharmakovigilanz- und Risikomanagement- Programme nach der Zulassung umfasst. Eine endgßltige Aussage zur Vergleichbarkeit des Biosimilars zu seinem Originator lässt sich allerdings erst auf Basis aller Daten fällen. Zusammenfassend ist festzustellen, dass sich das Geschäftsfeld Biosimilars trotz zahlreicher regulatorischer Herausforderungen und einiger Unklarheiten im Zulassungsprozess sehr dynamisch entwickelt und Wachstumstreiber fßr die Biotechnologie weltweit sein wird.

Literatur [1] EMEA /CHMP/BWP/49348/2005. EMEA / CHMP/BWP/49348/2005-,Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substances: Quality Issues.

Itranskript I Nr. 9 I 17. Jahrgang 2011

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Biomanufacturing

DOWNSTREAM PROCESSING

Neue Chromatographiematerialien bieten Vorteile Case Study: Aufreinigung monoklonaler Antikörper. Von Nicole Ehrmann, instrAction GmbH Im Bereich des Downstream Processing setzen sich neuentwickelte Aufreinigungsmaterialien nur sehr schwer durch. Ganz besonders bei der Aufreinigung monoklonaler Antikörper und deren Verwandter wird immer wieder auf altbewährte Protein A-Phasen zurückgegriffen. Und das trotz bekannter Nachteile wie eingeschränkter CIP-Fähigkeit, begrenzter Lebensdauer, Leaching des/der Liganden sowie der begrenzten mechanischen Stabilität und damit der limitierten Säulendimension beziehungsweise Flussraten. All dies wird in Kauf genommen, um erhöhten regulatorischen Aufwand bei Einführung neuer Medien zu umgehen. Die instrAction GmbH hat sich zum Ziel gesetzt, einerseits individualisierte aber auch neue ready-made Chromatographiemedien zu etablieren.

haltenden Werte etwa für Rest-DNA und HCPs erreicht. Außerdem gibt es einen zweistufigen Prozess, der zur Aufreinigung von hIgG aus Blutplasmapaste eingesetzt werden kann. Die Anforderungen, welche die Chromatographiematerialien erfüllen müssen, sind hinlänglich bekannt. Wichtig für den Einsatz in einem Aufreinigungsprozess sind bei monoklonalen Antikörpern, die mechanische und chemische Stabilität. Dabei ist besonders die Widerstandsfähigkeit bezüglich der Sanitisierung hervorzuheben. InstrAction konnte zeigen, dass die Phasen eine ausgezeichnete Stabilität gegenüber den üblichen Puffersystemen, Lagermedien und CIP-Lösungen besitzen. Die Stabilität gegenüber NaOH wird in der Abbildung dargestellt. Es wurde dabei die Kontaktzeit im Batch herangezogen.

Verdünnungsschritte vermeiden

Stabilität und reversible Beladbarkeit

Dabei bauen die multimodalen Phasen auf porösem Trägermaterial auf. Die von instrAction entwickelte Technologie ermöglicht eine gezielte Variation der funktionellen Gruppen, mit denen jede Phase modifiziert werden kann. So lässt sich etwa eine Salztoleranz erreichen, die für Aufreinigungsschritte im Downstreamprozess nützlich ist. Verdünnungsschritte werden vermieden, die sowohl anlagentechnisch als auch wegen eines erhöhten Wasserverbrauchs ökonomisch nicht wünschenswert sind. InstrAction hat in den vergangenen Monaten verschiedene Medien entwickelt, die es ermöglichen, sowohl polyklonale als auch monoklonale Antikörper aufzureinigen.

Ebenso wurden Versuche unter Prozessbedingungen mit einem Beispielprotein

durchgeführt, die die ausgezeichnete reversible Beladbarkeit bei einer hohen dynamischen Kapazität belegen. Im Verlauf der Entwicklung dieser Chromatographiephasen wurden bei unterschiedlichen pHWerten, unterschiedlicher Leitfähigkeit beziehungsweise Salzkonzentration der Fermentationslösung des Antikörpers die üblichen Tests bezüglich der Selektivität und Beladbarkeit der Phasen durchgeführt. Die Werte dieser drei Variablen wurden auch für die Elution variiert, und so konnte eine Matrix aufgestellt werden, die für den verwendeten Antikörper belastbare Daten ergibt. Im Moment werden weitere Versuche durchgeführt, die die Tauglichkeit der instrAction-Phasen als Plattformtechnologie belegen sollen. Die im Labor erhobenen Daten werden jetzt in einer Prozesssimulation dazu herangezogen, Vergleichsrechnungen mit industriell etablierten Prozessen anzustellen und damit die Vorteile des innovativen Prozesses beziehungsweise der einzelnen Prozessschritte anhand der Kosteneinsparungen zu verdeutlichen.

Hohe Anforderungen Dabei stehen Resultate für einen im Moment noch dreistufigen Prozess zur Aufreinigung monoklonaler Antikörper zur Verfügung. Im Labormaßstab werden dabei die für den therapeutischen Einsatz einzu-

Stabilität der instrAction-Chromatographiephasen Itranskript I Nr. 9 I 17. Jahrgang 2011

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PEPTONES AND PROTEIN

FERMENTATION

HYDROLYSATES FOR:

CELL CULTURE

DIAGNOSTIC

ORGANOTECHNIE PRODUCTS: ! VEGETABLE

PEPTONES

Soy Peptones

Wheat Peptones

Pea Peptones

Potato Peptones

CASEIN PEPTONES &

TRYPTONES !

!

MEAT PEPTONES & EXTRACTS

!

GELATINE PEPTONES

!

YEAST EXTRACTS

!

MALT EXTRACTS

!

BACTERIOLOGICAL BILE

QUALITY:

!

ISO 9001 and ISO 14001

!

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Sanitary agreement for animal peptones manufacturing # $ %$ & ' $ #& ( & )' * )$# % !

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Advertorial

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GMP Richter-Helm BioTec GmbH & Co. KG Nordkanalstrasse 28 D-20097 Hamburg Germany Tel.: +49 40 23 75 0 Fax: +49 40 23 75 18 45 E-Mail: info@richter-helm.eu www.richter-helm.eu

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Biomanufacturing

INTERVIEW

„Können Umwege vermeiden“ Franzpeter Bracht über ein besonderes Geschäftsmodell und den Vorteil von Biobetters

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Als eines von wenigen Biotech-Unternehmen in Deutschland betreibt Glycotope Eigenentwicklung und Lohnherstellung von Proteintherapeutika unter einem Dach. Welche Vorteile bietet das?

Bracht Die Produktion in einer Tochterfirma bietet uns den Vorteil, dass die Projekte, die wir konzipieren, in der Praxis auch genauso umgesetzt werden. Zweitens verzahnen wir die Prozessentwicklung in Berlin mit dem Upscale in Heidelberg. Drittens können wir den Produktionszeitraum selbst bestimmen. Damit ist vor allem ein zeitlicher Vorteil verbunden. All das führt letztlich zu geringeren Produktionskosten.

transkript

Heißt das, eigene Projekte gehen bei Ihnen immer vor? Was sagen Ihre Kunden dazu?

Bracht Ganz deutlich: Wir halten unsere Zusagen ein. In der Vergangenheit haben wir alle Lieferverpflichtungen erfüllt. Allerdings gibt es in jedem Zeitplan Freiräume, die wir für eigene Projekte nutzen können.

transkript

Darüber hinaus ist die Beauftragung eines Lohnherstellers immer mit der Weitergabe von Spezialwissen verbunden.

Bracht Da haben Sie völlig recht. Bei unserem Modell bleibt das Know-how im eigenen Haus. Wir müssen keine Zelllinien weitergeben, auch die Medienzusammensetzung, die wir selbst entwickelt haben, bleibt in unseren Händen. Das ist ein enormer Vorteil für uns, vor allem in Hinsicht auf die Glyko-Optimierung, die unsere Produkte kennzeichnet.

transkript

Wie verhält es sich mit den Umsätzen aus der Lohnherstellung – sind die signifikant oder nicht mehr als ein nettes Zubrot?

Bracht Für uns ist das ein signifikanter Beitrag, der auch zur Auslastung der Anlage beiträgt. Aufträge unserer Kunden machen rund die Hälfte der externen Umsätze von Glycotope aus. Der Rest stammt aus unserem Diagnostika-Geschäft. Aufträge, die innerhalb der Firmengruppe vergeben werden, also etwa die Produktion von Proteinen, die hier in Berlin entwickelt und schließlich in Heidelberg hergestellt werden, beziehen wir nicht ein.

transkript

Welche Kapazitäten halten Sie derzeit in Heidelberg vor?

Bracht Wir verfügen über zwei 300 Liter-Fermenter und zusätzlich über einen 100 Liter- und zwei 50 Liter-Anlagen. Hinzukommen noch viele kleinere Fermenter. Allerdings produzieren wir bevorzugt im Perfusionsverfahren und können so problemlos 10.000 bis 12.000 Liter Produktionsvolumen erreichen. Unseren Kunden bieten wir auch Batch-Verfahren bis zur Obergrenze von 250 Litern an.

transkript

Franzpeter Bracht ist einer der beiden Geschäftsführer der Berliner Glycotope GmbH. Das Unternehmen, das 2001 gegründet wurde, ist spezialisiert auf die Entwicklung von Glyko-optimierten Proteinen. Bevor Bracht bei Glycotope begann, war er Unternehmensberater bei Ernst & Young und Leiter der Pharma & LifeSciences Praxis für Kienbaum. Bracht studierte Biologie an der Universität Düsseldorf und promovierte in Biochemie. Er ist Mitgründer einer Anzahl weiterer Biotech-Unternehmen. Unter anderem gehörte er zu den Gründern der Aplagen GmbH in Baesweiler bei Aachen.

Für welche Studien reichen die Chargen typischerweise aus?

Bracht In einer guten Produktion können bis zu 2g/l Antikörper im Batch-Verfahren – je nach dem vom Kunden übergebenen Klon – gewonnen werden. Daraus lassen sich ca. 500 g Protein gewinnen. Das reicht zumeist für eine Phase I oder bei mehreren Läufen auch für eine kleine Phase II-Studie.

transkript

Wer sind Ihre Kunden? Man könnte vermuten, sämtliche Portfolio-Firmen ihres Investors Strüngmann ließen bei Glycotope produzieren...

Bracht Natürlich haben wir Kunden aus dem Strüngmann-Portfolio, allerdings vertrauen

uns auch Unternehmen außerhalb dieses Kreises. Besonders gut ausgelastet ist derzeit übrigens unsere eigene, semiautomatische Abfüllungsanlage, die rund 600 Vials am Tag verarbeiten kann. Hier scheint der Markt deutlich unterbesetzt zu sein. Mit der Abfüllung ist übrigens eine ganz spezielle Behandlung durch die regulatorischen Behörden verbunden. Da wir nicht nur APIHersteller sind, sondern auch abfüllen, werden wir strenger kontrolliert. Das ist verständlich, denn der Abfüller führt den letzten Schritt vor der Verabreichung an den Patienten durch. Das Risiko scheuen viele Hersteller.

transkript

Übernehmen Sie auch die Zelllinienentwicklung für andere Unternehmen? Itranskript I Nr. 9 I 17. Jahrgang 2011

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Biomanufacturing

Bracht Ja, wir entwickeln gerade im Auftrag ein Biosimilar für einen Kunden außerhalb Deutschlands . Das Protein – übrigens kein Antikörper – werden wir hinterher auch produzieren. Wir selbst setzen allerdings vollkommen auf Biobetters, also optimierte Versionen von Therapeutika, deren Patent abgelaufen ist, oder NBEs.

transkript

Biobetter vs Biosimilar – ein Glaubenskrieg.

Bracht Die Diskussionen werden leidenschaftlich geführt. Biosimilars liegen letztlich technologisch auf der Ebene des Originalproduktes. Die Differenzierung erfolgt hier allein über den Preis. Biobetters hingegen sind Weiterentwicklungen, die Vorteile gegenüber dem Originalprodukt bieten. Glycotope hat drei Biobetters in der Pipeline, die zumeist gleich mehrere Vorteile gegenüber dem Originatorprodukt haben.

transkript Welche?

Bracht Die Daten, die wir bis jetzt erhalten haben, zeigen zum Beispiel eine höhere Halbwertszeit, eine höhere Effektivität und eine größere erreichbare Patientenpopulation. Damit unterscheiden wir uns sowohl vom Originator als auch vom Biosimilar, was sich hinterher auch beim erstatteten Preis auszahlen sollte. Zudem erschweren wir den Marktzugang für neue Produkte.

transkript

Allerdings sind die Kosten für die Entwicklung eines Biobetters um Größenordnungen höher als die für ein Biosimilar, für dessen Zulassung nur ein abgespecktes klinisches Programm durchlaufen werden muss.

Bracht Natürlich gibt es einen Kostenunterschied, allerdings ist der nach unseren Berechnungen gar nicht so hoch – etwa in der Größenordnung von 100 Mio. Euro für ein Biosimilar und 150 Mio. Euro für ein Biobetter in der ersten Indikation. Das Risiko für ein Biosimilar liegt im Beweis der Ähnlichkeit. Sie müssen zeigen, dass sich das Produkt vom Original fast nicht unterscheidet. Das birgt durchaus Risiken. Für das Biobetter muss die Überlegenheit gezeigt und das komplette klinische Programm durchlaufen werden. Die Entwicklung lässt sich allerdings verkürzen, wenn man den Prozess des Originalproduktes analysiert und alle Umwege vermeidet. Das reduziert die Kosten und auch das Entwicklungsrisiko. In der Spanne zwischen einem komplett neuen Ansatz und einem Biosimilar sind Biobetters für uns die Ideallösung.

transkript

Wo setzen Ihre Optimierungsbestrebungen an?

Bracht Mit unserer Technologie können wir gleichzeitig mehrere Zucker auf dem Protein verändern, was nicht nur die

Effektivität enorm erhöht. Zudem können wir die Halbwertszeit und die Zahl der erreichbaren Patienten steigern, und das bei sinkenden negativen Immunreaktionen, die durch die Expression in unseren humanen Zelllinien und der damit verbundenen vollhumanen Glykosylierungsmuster bedingt sind. Was wir nie ändern, ist die Bindungsdomäne im Antikörper. Wir haben uns viele Projekte angesehen. Viele sind gescheitert, weil die Bindungseigenschaften des Antikörpers an das Ziel verändert wurden.

transkript

Lassen sich Biobetter-Produkte auch besser verpartnern? Wie ist Ihre Strategie bei der Weiterentwicklung?

Bracht Wir befinden uns in Gesprächen mit möglichen Pharmapartnern. CetuGEX, unsere glykooptimierte Version von Erbitux, befindet sich am Ende der Phase I, das HerceptinBiobetter TrasGEX ist gerade mittendrin. Der PankoMab, eine Neuentwicklung, die sich gegen bestimmte Zuckerstrukturen auf Tumoren richtet, nähert sich dem Ende der Phase I. Unser glykooptimiertes follikelstimulierendes Hormon FSH-GEX wechselt gerade in den Ib-Teil der klinischen Prüfung. Speziell Biobetters haben nach der Phase I schon ein gutes Stück Weg hinter sich gebracht. Schließlich kennt man die Originatordaten bereits und kann zu einem frühen Zeitpunkt Vergleiche ziehen. Es ist also gut möglich, dass wir hier schon früh zu einem Lizenzvertrag kommen. p.dieckhoff@biocom.de

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25.08.2011 11:49:42 Uhr

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GMP-PRODUKTION

Ohne tierische Bestandteile: sichere Enzyme für die Industrie In der Arzneiherstellung sind Einsatzstoffe tierischer Herkunft in die Kritik geraten, denn sie bergen das Risiko der Kontamination mit Viren oder BSE-Erregern. Enzyme, die ursprünglich aus Tierorganen isoliert wurden, produziert Roche rekombinant, ohne Einsatz von tierischem Material. Ob Säugetierzellen als Wirkstoffproduzenten oder Kälberserum in Kulturmedien – tierische Einsatzstoffe in der Pharmaproduktion erfordern umfangreiche Kontrollen, denn sie könnten mit Viren, BSE-Erregern und anderen tierischen Pathogenen kontaminiert sein, die die Gesundheit des Menschen bedrohen. Dieses Risiko bergen auch aus Tierorganen isolierte Enzyme, die unter anderem in der Insulinproduktion eingesetzt werden. „Je mehr tierische Einsatzstoffe man vermeiden kann, desto besser“, sagt Rainer Müller vom Global Marketing beim Pharma- und Diagnostikunternehmen Roche in Penzberg. Kommt ein Prozess ganz ohne tierische Materialien aus, erübrigen sich teils sogar aufwendige Reinigungsschritte und Virusvalidierungen. Außerdem lassen sich so behördliche Zulassungsverfahren erheblich beschleunigen. Es ist allerdings nicht einfach, einen Prozess komplett ohne tierische Bestandteile aufzuziehen. Selbst bei der Herstellung

Der Autor Dr. Rainer M ü l l e r ist Projektleiter für Custom Biotech bei der Roche Diag nostics GmbH in Pe n z b e r g , dem größten biotechnologischen Forschungs-, Entwicklungsund Produktionszentrum innerhalb des Roche-Konzerns. Kontakt: Rainer.mueller.rm3@roche.com.

Produktion von Trypsin ohne tierische Bestandteile bei Roche in Penzberg von Humaninsulin mit gentechnisch veränderten Escherichia coli-Bakterien werden meist noch tierische Enzyme eingesetzt. Denn die Bakterien produzieren nur eine inaktive Insulin-Vorstufe, die danach in den eigentlichen Wirkstoff umgewandelt werden muss – und dafür werden Enzyme wie die Proteasen Trypsin und Carboxypeptidase B benötigt, die üblicherweise aus der Bauchspeicheldrüse von Rindern oder Schweinen gewonnen werden. „Aber erst wenn sämtliche Einsatzstoffe, also auch solche Enzyme, aus nicht-tierischen Quellen stammen und nie Kontakt mit kritischem Tiermaterial hatten, lassen sich Krankheitserreger zuverlässig ausschließen“, betont Müller.

Synthetische Gene für rekombinantes Trypsin Roche produziert Trypsin und andere in der Pharmabranche benötigte Enzyme mit gentechnisch veränderten Stämmen der Hefe Pichia pastoris – und zwar komplett

ohne Einsatz von tierischem Material. Das rekombinant hergestellte Trypsin besitzt zwar dieselbe Aminosäuresequenz wie Schweinetrypsin, die dafür kodierenden Gene haben die Roche-Wissenschaftler aber nicht aus der Schweine-DNA isoliert, sondern chemisch synthetisiert und in die Hefe eingebracht. „Mit Material aus der tierischen Bauchspeicheldrüse, die eine Quelle von Viren und Bakterien sein könnte, wollten wir unsere Entwicklung nicht starten“, sagt Rainer Müller, der den neuen Prozess maßgeblich mitentwickelt hat.

Autokatalytisches Verfahren Die rekombinante Hefe scheidet eine inaktive Vorstufe des Trypsins, das Trypsinogen, in das Nährmedium aus. Erst in einer späten Phase der Aufbereitung wird Trypsinogen in die aktive Protease Trypsin umgewandelt. Dieser prozesstechnische Trick verhindert den vorzeitigen Selbstverdau des Enzyms, steigert die Ausbeute und gewährleistet eine hohe Produktreinheit. Itranskript I Nr. 9 I 17. Jahrgang 2011

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Für die Umwandlung von Trypsinogen in Trypsin bräuchte man eigentlich eine weitere Protease namens Enterokinase. Diese Art der Aktivierung ist allerdings problematisch, weil sich Trypsin und Enterokinase anschließend nur schwer voneinander trennen lassen. Außerdem müsste die Enterokinase ebenfalls ohne tierische Einsatzstoffe hergestellt werden. Um diese Hürden zu umgehen, hat Roche ein autokatalytisches Aktivierungsverfahren entwickelt, das ohne Zugabe weiterer Enzyme funktioniert. Der gesamte Prozess entspricht den strengen Richtlinien der US-amerikanischen Current Good Manufacturing Practice (cGMP) für Einsatzstoffe, die darüber hinaus jährlich aktualisiert werden.

Separierte Produktion garantiert Enzymreinheit Das rekombinant hergestellte Trypsin ist nicht nur frei von tierischen Bestandteilen, sondern auch in anderer Hinsicht reiner als das aus der Bauchspeicheldrüse isolierte Enzym. Im Gegensatz zu tierischem Trypsin enthält es keine Reste anderer Proteasen und dank des spezifischen Aktivierungsverfahrens kaum Proteinbruchstücke aus dem Selbstverdau. Um Kontaminationen mit tierischen Materialien auszuschließen, wurden im Penzberger Produktionsbetrieb erhebliche Umbaumaßnahmen durchgeführt. Abgetrennt von der übrigen Produktion entstanden Kompartimente, in denen Trypsin und andere Enzyme unter absolutem Ausschluss von bedenklichen tierischen Materialien aufgereinigt werden. Der Einsatz von „dedicated-“ oder auch „single use equipment“ verhindert zudem Kreuzkontaminationen. Das heißt, es werden Geräte verwendet, die ausschließlich mit dem Zielprotein in Berührung kommen und für dessen Produktion benutzt werden. In Penzberger Protease-Kompartimenten werden neben Trypsin und Carboxypeptidase B auch die Collagenasen I und II jährlich im Kilogramm-Maßstab hergestellt. In anderen, abgetrennten Räumen erfolgen zudem die Produktion der aggressiven Protease Proteinase K sowie die des DNA-abbauenden Enzyms DNase I. Weitere Verfahren, ebenfalls basierend auf der Hefe Pichia pastoris, befinden sich derzeit in der Entwicklung.

Von Pharmaproduktion bis Stammzellforschung Die rekombinant hergestellten Enzyme erfüllen alle Anforderungen der hoch regulierten Pharmabranche als Einsatzstoffe: Trypsin und Carboxypeptidase B haben bereits Einzug in die Produktion von Humaninsulin gehalten. Trypsin wird zudem in der Impfstoffherstellung verwendet, Carboxypeptidase B in der Antikörperprozessierung. Die Collagenasen wiederum kommen bevorzugt in der Stammzellforschung und -isolierung zum Einsatz. Speziell dafür bietet Roche unter dem Namen Liberase auch eine ProteaseMischung an, die eine neutrale Protease sowie die Collagenasen I und II enthält. Dieser stabile Mix aus drei Proteasen, die sich eigentlich sowohl selbst als auch gegenseitig spalten, ist auf dem Markt einzigartig. Jenseits der Wirkstoffproduktion und medizinischen Forschung haben die rekombinanten Enzyme ebenfalls einiges zu bieten, etwa beim Peptid-Mapping in der Proteinanalytik, wo Trypsin für die Spaltung der zu untersuchenden Proteine eingesetzt wird. Weil das rekombinante Trypsin kaum eigene Proteinbruchstücke enthält, vereinfacht es die Auswertung der erhaltenen Messergebnisse. Außerdem spielen Enzyme, die keine tierischen Bestandteile enthalten, in der Lebensmittelindustrie eine wichtige Rolle, da sie einen wesentlichen Beitrag zur Sicherheit der Produkte und damit für den Verbraucher leisten. Itranskript I Nr. 9 I 17. Jahrgang 2011

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STRATEGIE

Biosimilars – hohe HĂźrden zum Wachstumsmarkt Im Unterschied zu Generika-Anbietern mĂźssen Biosimilar-Hersteller einige Barrieren Ăźberwinden. In den nächsten zehn Jahren verlieren eine Reihe von umsatzstarken Biopharmazeutika ihren Patentschutz. Da Biopharmazeutika nach Patentablauf nicht nur vom Erstanbieter, sondern auch von anderen Life Sciences-Unternehmen produziert und vermarktet werden dĂźrfen, ist mit steigenden Umsätzen auf dem Gebiet der „Biosimilars“ zu rechnen. Allerdings ist auch zu bedenken, dass die Kosten bis zur Zulassung eines Biosimilars bei weitem hĂśher sind als bei klassischen Generika und dies fĂźr Unternehmen eine Hemmschwelle bedeuten kĂśnnte, um im Bereich der Biosimilars aktiv zu werden. Die Nachfolgeprodukte von biotechnologisch hergestellten Arznei-

mitteln werden als „Biosimilars“ bezeichnet. Dabei soll mit der Wahl dieses Begriffes zum Ausdruck gebracht werden, dass es sich um ein biotechnologisches Arzneimittel handelt, das einem bereits zugelassenen biotechnologischen Referenzarzneimittel hinsichtlich Qualität, Wirksamkeit und Verträglichkeit ähnlich beziehungsweise vergleichbar ist. Denn Biosimilars kĂśnnen auf Grund ihrer Komplexität anders als Generika nicht lediglich als chemisches Duplikat des Originals kopiert werden. Sie werden nicht durch chemische Synthese hergestellt, sondern in lebenden Organismen produziert und danach mittels komplexer Prozesse isoliert und aufgereinigt. Bedingt durch

diesen komplexen Herstellungsprozess ist es nicht mÜglich, solche Molekßle identisch nachzumachen, da sie natßrlicherweise einigen Schwankungen unterliegen. Insofern sind Biosimilars zwar ihrem Original ähnlich, aber niemals identisch.

Entstehungsgeschichte der Biosimilars Die Geschichte der Biosimilars in Europa ist noch vergleichsweise jung. Sie beginnt mit dem Ablauf der ersten Patente zum Schutz von Biopharmazeutika im Jahr 2001. Das Konzept der Biosimilars fand dann erst-

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Biomanufacturing

Die Autoren Peter Homberg ist Partner bei der Wirtschaftskanzlei Raupach & Wollert-Elmendorff und leitet das Frankfurter Büro sowie die Life Sciences Practice Group. Seine Schwerpunkte sind Forschungsvereinbarungen und Kooperationsverträge, „Cross-Border IP Licensing“, „IP Strategies“ sowie M&A-Transaktionen. Dr. Stefanie Greifeneder ist bei Raupach & Wollert-Elmendorff als Rechtsanwältin in der Life Sciences Practice Group tätig. Sie ist insbesondere auf die Gebiete Lizenzvertragsrecht, Heilmittelwerberecht, gewerblicher Rechtsschutz und Prozessführung spezialisiert.

mals durch die Richtlinie 2003/63/EG der Kommission vom 25. Juni 2003 Eingang in das europäische Regelwerk. Dadurch wurde der Gemeinschaftskodex für Humanarzneimittel (Richtlinie 2001/83/EG) um einen neuen Annex ergänzt, der spezifische Anforderungen für Zulassungsdossiers für Biosimilars enthält. Die Regelungen hinsichtlich Biosimilars wurden mit Verabschiedung der Richtline 2004/27/EG vom 31. März 2004 zur Änderung des Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel ergänzt und verfeinert. In Art. 10 Abs. 4 des Gemeinschaftskodexes wurde den Unterschieden zwischen Generika und Biosimilars im Zulassungsverfahren Rechnung getragen. Ebenfalls im Jahr 2004 erhielt die Europäische Arzneimittelagentur (EMA, damaliger Name EMEA) die ersten drei Anträge hinsichtlich der Zulassung von Biosimilars. Zwei Richtlinien bezüglich der Qualität sowie bezüglich nicht-klinischer und klinischer Themen wurden von der EMA im Jahr 2006 festgelegt. Im selben Jahr erteilte die Europäische Kommission die Zulassung für die ersten beiden Biosimilars. Es handelte sich dabei jeweils um humane Wachstumshormone. Im Jahr 2007 erteilte die EMA drei weitere Zulassungen für Erythropoetine. Insgesamt sind bis dato in Europa 14 Biosimilars zugelassen. Drei Anträge wurden zurückgenommen und einer negativ von der EMA beschieden.

Zulassungsverfahren für Biosimilars Alle Biosimilars sind von der Europäischen Kommission in einem zentralisierten europäischen Verfahren zuzulassen, welches von der EMA überwacht wird. Die EMA ist dabei die zuständige Zulassungsbehörde, welche die Zulassungsdaten jedes Biosimilars auf einer einzelfallbezogenen Basis überprüft. Auf Grund der Verschiedenartigkeit der biotechnologischen Arzneimittel hat die EMA gemäß Teil II, Ziffer 4 des Anhangs

I zur Richtlinie 2001/83/EG unter Berücksichtigung der spezifischen Merkmale jedes einzelnen Arzneimittels festzulegen, welche vorklinischen und klinischen Studien im Einzelfall erforderlich sind. Für bestimmte Protein- und andere Stoffgruppen hat die EMA Leitlinien für die Erstellung entsprechender Studien veröffentlicht, die auf der Internetseite der EMA abgerufen werden können. Das Zulassungsverfahren endet im positiven Fall mit der Erteilung einer europaweiten Marktzulassung durch die Europäische Kommission, die auf der positiven wissenschaftlichen Bewertung der EMA basiert.

Ähnlichkeit ist maßgebend Maßgeblich für die Zulassung ist dabei, dass die Ähnlichkeit des biotechnologisch hergestellten Arzneimittels mit seinem Referenzprodukt, das bereits zugelassen ist, nachgewiesen wird. Der Hersteller muss hierbei zunächst anhand nicht-klinischer Daten darstellen, dass das Biosimilar und das Referenzprodukt sowohl in in vitro- als auch in in vivo-Studien vergleichbar sind. Daneben sind randomisierte kontrollierte klinische Studien im Vergleich zum Referenzarzneimittel erforderlich. Lediglich in Sonderfällen können bestätigende pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien ausreichen. Bei den klinischen Vergleichbarkeitsstudien ist dem Aspekt der „Immunogenität“ besondere Beachtung zu schenken. Unter „Immunogenität“ versteht man die Fähigkeit einer bestimmten Substanz, immunologische Reaktionen auszulösen. Biopharmazeutika lösen dabei sehr viel schneller als konventionelle Arzneimittel eine Immunantwort aus. Eine solche Immunantwort kann zu schweren Komplikationen wie beispielsweise Allergien führen. Daher müssen im Rahmen der Zulassung von einem Biosimilar die Art, der Schweregrad und die Häufig-

keit auftretender unerwünschter Arzneimittelwirkungen festgestellt werden, und sie dürfen nicht über die des Referenzarzneimittels hinausgehen. Im Unterschied dazu enthalten generische Arzneimittel Wirkstoffe, deren Sicherheit und Wirksamkeit bereits belegt sind. Normalerweise sind daher für die Zulassung von Generika keine neuen klinischen Studien erforderlich. Damit müssen auch Tests an Tieren und Menschen nicht unnötig wiederholt werden. Bei Generika muss „lediglich“ die Bioäquivalenz mit dem Referenzprodukt nachgewiesen werden. Es muss also gezeigt werden, dass die gleiche Dosis des Generikums und des Referenzprodukts im Körper auf die gleiche Art und Weise verteilt wird und wirkt. Außerdem müssen generische Arzneimittel dieselben Qualitätsstandards wie ihre Referenzarzneimittel erfüllen.

Kostenaspekte Die für die Zulassung von Generika zu erbringenden Nachweise sind somit leichter zu führen und in der Folge weniger kostenintensiv als die für die Zulassung von Biosimilars notwendigen Nachweise. Für den entsprechenden Nachweis der Ähnlichkeit oder Vergleichbarkeit zwischen Biosimilar und Referenzprodukt ist dagegen im Hinblick auf die für die Zulassung eines Biosimilars notwendigen, sehr umfangreichen Studien ein deutlich umfassenderes und kostenintensiveres Entwicklungsprogramm erforderlich. Vor allem die notwendigen klinischen Vergleichbarkeitsstudien mit einer häufig hohen Probandenzahl erhöhen unweigerlich die Entwicklungskosten. Insofern werden Biosimilars in der Regel mit geringeren Preisreduktionen im Vergleich zum Referenzarzneimittel auf dem Markt angeboten als Generika im Vergleich zum Originalprodukt.

Fazit Der Weg bis zur Zulassung eines Biosimilars ist aus regulatorischer Sicht deutlich aufwendiger und kostenintensiver als die Durchführung der erforderlichen Schritte bis zur Zulassung eines Generikums. Ob viele Unternehmen aus der Life Sciences-Branche bereit sein werden, diese hohe Markteintrittsschwelle für Biosimilars in Kauf zu nehmen, wird sich in den nächsten Jahren zeigen, wenn viele umsatzstarke Biopharmazeutika ihren Patentschutz verlieren. Die Möglichkeit der Partizipation am hochpreisigen Marktsegment der Biopharmazeutika könnte diese hohe Markteintrittsschwelle jedoch relativieren. Itranskript I Nr. 9 I 17. Jahrgang 2011

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STRATEGIEPROZESS

Superputzlappen und Blutegel Auf dem Jahreskongress in Berlin wurden erste Ergebnisse im Strategieprozess „Biotechnologie 2020+“ des Bundesforschungsministeriums präsentiert und die Förderinitiative „Basistechnologien“ gestartet. Ein Biotech-Blutegel, der Blutzuckerwerte kontinuierlich anzeigt und mit selbsthergestellter Arznei passend einstellt. Das Brau-Set für die zellfreie Bierproduktion daheim. Der selbstreinigende Multifunktionslappen mit integrierten Enzymen. Das waren nur drei der Ideen, die Experten aus Wissenschaft, Wirtschaft und Politik beim zweiten Jahreskongress zum Strategieprozess „Biotechnologie 2020+“ als konkrete Anwendungen zur Biotechnologie der Zukunft entwickelt haben. Insgesamt 200 Teilnehmer waren auf Einladung des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) am 7. Juli im Berliner Kongresszentrum bcc zusammengekommen, um mehr über erste Ergebnisse der langfristig angelegten Initiative zu erfahren.

Erste Fördermaßnahme ausgeschrieben Gemeinsam mit den außeruniversitären Forschungsorganisationen und Hochschulen hatte das BMBF im Sommer 2010 den Strategieprozess gestartet, um die Weichen für völlig neuartige Formen biotechnologischer Produktionsprozesse zu stellen. „Wir wollen Deutschland weltweit zu einem wichtigen Motor der Biotechnologie machen“, beton-

te der Parlamentarische Staatssekretär des BMBF, Helge Braun, erneut in Berlin. Es gelte jedoch, die Entwicklungszyklen für neue Produkte zu verkürzen. „Wenn wir international wettbewerbsfähig bleiben wollen, können wir es uns nicht leisten, gute Ideen – auch für noch weit entfernte Produkte – nicht schon heute anzugehen“, sagte er. Neben der Möglichkeit zum Austausch mit Kollegen bot der Kongress in Berlin einen Blick zurück und nach vorn. So lobte Braun das Engagement der Wissenschaftler in den vier großen außeruniversitären Forschungsorganisationen – sowohl die gemeinsame Veranstaltung zur Gesundheitsforschung von übermorgen, die am 6. Juli in Berlin stattfand, als auch das Konsortium „Zellfreie Bioproduktion“, das im März 2011 unter dem Dach der Fraunhofer-Gesellschaft gestartet war und mit 15 Mio. Euro vom BMBF gefördert wird. Diskutiert wurden in Berlin insbesondere die in den ersten vier Fachgesprächen in Leipzig, Heidelberg, Andechs und Hamburg erarbeiteten 50 Meilensteine, die vor allem technologische Aspekte zur Umsetzung einer nächsten Generation biotechnologischer Verfahren darstellen. Mikrosystemtechniker Frank Bartels zog dabei rückblickend ein positives Fazit seines Fachgespräches zu universellen Reaktionskompartimenten: „Durch die

Experten aus Forschung und Industrie dachten in Berlin über Anwendungsbeispiele einer neuen Generation biotechnologischer Verfahren nach.

interdisziplinäre Zusammensetzung der Teilnehmer habe ich völlig neue Ansatzpunkte für die Herstellung von Kompartimenten kennengelernt.“ Alle Meilensteine werden in einer Dokumentation aufgearbeitet. Sie bilden die Basis für eine erste BMBF-Fördermaßnahme, mit der Forschungsarbeiten zu Basistechnologien mit einem breiten Anwendungspotential für die Biotechnologie der Zukunft angestoßen werden sollen (Bewerbungsfrist: 31.10.).

Mehr im Internet unter www.biotechnologie2020plus.de Wie die Wirtschaft von biobasierten Innovationen langfristig profitieren kann, das hob zudem Stefanie Heiden, Hauptgeschäftsführerin der Allianz industrieller Forschungsvereinigungen (AiF), in ihrem Impulsvortrag hervor. „Die Biotechnologie hat eine große transformatorische Kraft und ist ein entscheidender Produktionsfaktor der Zukunft“, sagte sie. Um dies umzusetzen, müssen man sich jedoch vom „Zentren-Denken lösen“ und in gute Netzwerke sowie Unternehmer investieren, die als Überzeugungstäter mit äußerster Hingabe agieren. Jürgen Eck von der BRAIN AG zeigte wiederum auf, wie komplex, vielschichtig und parallel die Innovationsprozesse in der Industrie zum Teil ablaufen. Gerade für kleine und mittlere Unternehmen böte sich jedoch die Chance, als Motor und Treiber neue Produkte in die großen Konzerne – beispielsweise in der Konsumgüterindustrie – hineinzutragen. „Dort wird man sich immer mehr auf die Markenpflege und das Marketing zurückziehen“, so seine Prognose. In vier parallelen Kreativ-Workshops konnten sich die 200 Kongressteilnehmer schließlich selbst als Innovationsentwickler erproben. Mehr als 30 „Knallerinnovationen“ der Zukunft – vom Biotech-Blutegel bis zum Super-Putzlappen – kamen so zustande. Sie sollen Impulse für die kommenden Fachgespräche setzen, die die Anwendungsperspektive sowie mögliche Märkte einer nächsten Generation biotechnologischer Verfahren in den Blick nehmen sollen. p.graf@biocom.de Itranskript I Nr. 9 I 17. Jahrgang 2011

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Primary yeast extract

FNI 200

Dried Powder

Brewers yeast extract

FNI 210ag

Dried Powder, micro-agglomerated Pumpable liquid 50 % solids

Distillers yeast extract

FNI 250

Distillers yeast extract

Whole cell inactive yeasts Product name

Form

Description

FNI 300

Dried Powder

Whole cell primary yeast

FNI 305

Dried Powder

Special formulation

FNI 310

Dried Powder

Primary yeast cell wall fraction

Yeast peptones Product name

Form

Description

FNI 800

Dried Powder

High nucleotide content

We also offer products (yeast extracts enriched in B-vitamins, GSH and yeast peptones) for specific applications and evaluation.

Agent for German market:

LALLEMAND BIO-INGREDIENTS www.bio-lallemand.com info@bio-lallemand.com

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KARL TH. PLATO KG Pfarrer-Kraus-Str. 22 · 56077 Koblenz Tel.: +49-261-38584 · Fax: +49-261-35051 info@plato-kg.de

25.08.2011 11:25:36 11:52:42 Uhr Uhr 25.08.2011

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