Diagnostik
ERBLICHER DARMKREBS
· Diagnostik ·
· POC-Diagnostik auf dem Vormarsch ·
· Nobelpreise für miRNA und Vorhersage der Proteinfaltung ·
Neue Produkte ·
exklusiv online: Interview zur VRONI+-Studie:
Viele Genvarianten als gutartig eingestuft
Humangenetiker um Prof. Dr. Stefan Aretz vom Universitätsklinikum Bonn haben 61% der in LOVD.nl gelisteten 10.000 Keimbahngenvarianten mit unklarer Relevanz für die Entstehung des erblichen Darmkrebses Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) mittels eines neuen Bewertungsalgorithmus als gutartig klassifiziert..
KREBS
Frühdiagnose Dank
Exomsequenzierung
Exomsequenzierungen ermöglichen die sichere Identifizierung von Kindern mit seltenen Erbkrankheiten, die mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergehen (KPS). Mediziner um Ines Brecht vom Universitätsklinikum Tübingen fanden bei der Sequenzierung von 103 KPS-Kindern bei 18,4% eine Genvariante, die für eine Krebserkrankung prädisponiert – bei 13,6% ursächlich. Die Autoren empfehlen auf dieser Datenbasis, die Sequenzierung proteinkodierender Gene in den klinischen Alltag zu integrieren.
verschiedene Demenzformen kann eine neue, an 51.269 Personen trainierte KI mit einem AUROC von 0,94 unterscheiden (10.1038/s41591-024-03118-z).
FORENSIK
Datenbank wird in den USA vertrieben
Die QIAGEN NV vermarket künftig zusammen mit dem Vertriebsspezialisten Bode Technology Group Inc. die forensische Datenbank GEDmatch PRO in den USA. Diese umfassende Genealogie-Datenbank nutzen dortige Strafverfolgungsbehörden zur Personenidentifikation anhand von DNA-Abgleichen. .
KI
PARTNERSCHAFT
Neue Biomarker durch RNA base editing
Das RNA Base Editing kann das Auffinden neuer Biomarker/therapeutischer Zielstruktuer erheblich erleichtern. Davon zeugt eine im September geschlossene Partnerschaft der Novo Nordisk A/S mit der Korro Bio Inc. Korros OPERA-Plattform nutzt Enzyme der ADAR-Familie zur Modifikation einzelner Adenosinbasen und maschinelles Lernen, um Oligonukleotide in unbekannten Targets via BaseEditing zu modifizieren.
Bessere Diagnosen via Datenintegration
Ein neues KI-gestütztes Tool namens clinALL kombiniert genetische und klinische Daten, um die Diagnostik des Blutkrebses ALL zu verbessern. Mediziner um Dr. Anke Bergmann von der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) analysierte mit clinALL RNA-Sequenzierungs- und klinische Daten von 1.365 Patienten mit meist pädiatrischer Leukämie. Dabei gelang es, 78% zuvor nicht eindeutig diagnostizierbarer Fälle zu charakterisieren und eine personlisierte Therapierempfehlung zu geben
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P4-medizin holt auf
Der derzeitigen Transformation der Therapieentwicklung folgt die Diagnostik auf dem Fuß. Getrieben von dem Ziel, Krankheiten erst gar nicht ausbrechen zu lassen, erlebt die prädiktive Diagnostik derzeit einen Aufschwung.
Glaubt man der Unternehmensberatung Deloitte, so stehen die Medizin und der Diagnostikmarkt in Europa in den nächsten acht Jahren vor einem Umbruch: Die Diagnostik wird dem Trend zur kostengünstigeren, seit 2015 massiv in den USA geförderten P4-Medizin nicht entziehen können und stärker auf Prädiktion, Personalisierung, Prävention und Partizipation (P4) zunehmend selbstverantwortlich handelnder Patienten setzen.
Kardiometabolischer Fokus „Wenn es optimal läuft, könnten wir künftig die Manifestation von rund 80% der Herz-Kreislauf-Krankheiten vermeiden“, meint Prof. Dr. Ulf Landmesser, Direktor der Klinik für Kardiologie am Campus Benjamin Franklin und ärztlicher Leiter des Charité-Zentrums für Herz-, Kreislauf- und Gefäßmedizin in Berlin. Wohin es gehen kann, zeigen nicht nur die Fortschritte der Diabetes- und Adipositas-Blockbuster von Novo Nordisk, Eli Lilly und der Pharma-Verfolgungsgruppe, die helfen könnten, die kardiovaskulären Folgekrankheiten Arteriosklerose, koronare Herzerkrankung, Herzinsuffizienz und Schlaganfall einzudämmen. Auch das Vorzeigeprojekt Digimed Bayern, das Bundesgesundheitsminister Karl Lauterbach (SPD) zusammen mit einer Allianz kardiologischer Fachgesellschaften beginnend mit dem Gesundes-Herz-Gesetz in eine Nationale Herzstrategie münden lassen möchte, weist in diese Richtung. Denn mit rund
34% aller Todesfälle in Deutschland rangieren Herz-Kreislauf-Krankheiten auf Rang 1 der Todesursachen, weit vor Krebs (25%) oder dem spätestens seit der COVID-19-Pandemie (Platz 8) gehypten Feld der Infektionskrankheiten. Gelänge es, Risikopatienten vor der Manifestation von Arteriosklerose, Bluthochdruck und deren Folgekrankheiten zu erkennen, könnte die P4-Kardiologie helfen, durch frühzeitige Diagnose und Behandlung im besten Falle die Krankheit zu verhindern, bestätigt Digimed Bayern-Koordinator Prof. Dr. Heribert Schunkert, Direktor des Deutschen Herzzentrums in München. „Das wesentliche Ziel der P4-Medizin ist in der Kardiologie, das Auftreten von HerzKreislauf-Erkrankungen ins höhere Lebensalter zu verschieben oder ganz zu vermeiden. Dabei ist die Prävention von Herzinfarkt, Schlaganfall oder Herzmuskelschwäche das zentrale Thema, um die Gesundheit in einer Bevölkerung wie der unseren zu verbessern. Um den höchsten zu erzielenden Nutzen zu erreichen, muss man Präventionsmaßnahmen auf die 10% bis 15% der Bevölkerung konzentrieren, die das höchste (auch genetische) Risiko haben, an Herzinfarkt zu erkranken. Das heißt, die entsprechende Diagnostik muss prädiktiv sein, die Behandlung personalisiert, damit das Risiko bei genau dieser Patientengruppe reduziert wird. Das funktioniert nur, wenn Arzt und Patient zusammenarbeiten. Es ist also wichtig, dass jeder Patient versteht, was hinter seiner Erkrankung steckt und was er tun
muss, um die Erkrankung zu vermeiden. Das ist der partizipatorische Teil der P4Medizin. Wir haben bereits heute sehr wirksame Maßnahmen, um das Erkrankungsrisiko zu senken.“
Pilotprojekte am Start Perspektivisch geht vieles, wie die auf den Norden ausgeweitete Kohortenanalyse von Hochrisikopatienten mit familiärer Hypercholesterinämie zeigt (vgl.|transkript 3/2024. Auch werden bereits mittels KI-basierter Analyse OmicsDaten untersucht, um die Gen- und Proteinmuster in den Zellen der Halsschlagaderwand zu finden, die das Aufbrechen von arteriosklerotischen Plaques begünstigen und damit eine bessere Einschätzung und Vorhersage des individuellen Schlaganfallrisikos ermöglichen als die aktuelle Diagnostik.
Dass die Frühdiagnostik aktuell Einzug hält, zeigt die Milliardenübernahme der Cardior Pharmaceuticals GmbH durch die Novo Nordisk A/S. Cardior zielt mit Antisense-Technologie auf die microRNA-132, den zentralen Regulator für pathologische Umbauprozesse der Herzwand, die in Herzinsuffizienz münden können.
Einen Erfolg in Sachen Schnelldiagnos tik des Herzinfarktes meldeten Anfang September Kardiologen um Dr. Betül Tokrak vom Krankenhaus Hamburg-Eppendorf: Die Kombination eines Troponin-Vor-Ort (POC)Tests, der die Schädigung des Herzgewebes in acht Minuten ermittelt, mit dem ARTEMIS-Algorithmus schloss bei 35,1% der in Notaufnahmen einge -
lieferten Patienten einen Herzinfarkt mit einem negativen Prädiktionswert von 99,96% und einer Sensitivität von 99,68% aus. Beim Myokardinfarkt vom Typ 1 lagen die beiden Werte bei 100%.
Eine KI, die binnen Minuten anhand zweier Leukozytenparameter eine Differentialdiagnose der koronaren Herzkrankheit mit hoher Spezifität und Sensitivität vornimmt, wird derzeit vom KI-Unternehmen RobotDreams an der Universitätsklinik Graz validiert.
Auch in der Krebsdiagnostik greift das Frühdiagnose-Paradigma. Das von Alexander Meissner aus dem Berliner MPI für molekulare Genetik mit bisher 190 Mio. US-Dollar Kapital ausgegründete Startup Harbinger Health Inc. nutzt dazu spezifische Methylierungen in CpG-Inseln der Tumor-DNA. Durch KI-basierten Vergleich bestimmter CpG-Muster konnte in Pilottests die Entstehung von Krebs bereits vor jeder Symptomatik mit hoher Spezifität und Sensitivität per Bluttest
nachgewiesen werden (vgl. |transkript 4/2023). Eine Studie in den USA an 10.000 Patienten mit den 20 häufigsten Krebsindikationen, die zur Validierung der KI dient, soll laut Meissner noch in diesem Jahr abgeschlossen werden.
Diagnostik-Transformation
Auch eine Unternehmensbefragung im Rahmen der Deloitte-Studie „Future of Diagnostics“ kommt zu dem Schluss, dass sich der aktuelle Interventionsfokus in der Medizin bis zum Ende des Jahrzehnts in Richtung P4-Medizin verschieben wird. Rund 63% der Antwortenden sehen eine Verschiebung in Richtung Prävention und Prädiktion bereits in den nächsten fünf Jahren vorher. Rund 40% fordern Fachschulungen von Mitarbeitern in Diagnostikherstellern, um KI und Omics-Daten besser in neue Tests integrieren zu können. Je 31% legen großes Gewicht auf eine verbesserte Zusammenarbeit von Pharma- mit
Medtech-Unternehmen bei Begleitdiagnostika und den Zugang zu EchtzeitPatientendaten, etwa beim Herzmonitoring, um die P4-Medizin stärker zu etablieren – ein Anliegen der Anfang nächsten Jahres deutschlandweit startenden elektronischen Patientenakte.
Auf dem Vormarsch sind aber auch Vor-Ort- (POC)-Tests, die etwa den Nachweis von Infektionskrankheiten auch in entlegenen Gebieten ohne medizinische Ausrüstung ermöglichen. Der weltweite Markt für Point-of-CareDiagnostik wird voraussichtlich von 40,9 Mrd. US-Dollar im Jahr 2022 auf rund 86,2 Mrd. US-Dollar im Jahr 2032 wachsen, prognostiziert das weltweit größte Marktforschungsinstitut für Life Sciences, Markets & Markets. Dieses Wachstum wird vor allem durch die Integration digitaler Gesundheitstechnologien und die verstärkte Nutzung von Real-World-Daten (RWD) und RealWorld-Evidence (RWE) gestützt.
Angekurbelt von der COVID-19-Pandemie hat auch d i e Nachfrage nach Schnelldiagnoselösungen außerhalb traditioneller Laborumgebungen deutlich zugenommen. Eine große Rolle dabei spielen Initiativen wie die FDA-Programme für digitale und vernetzte Diagnostik, da diese helfen, Standards für die Datenerfassung und -analyse in nichtklinischen Umgebungen zu definieren. Die jüngsten Entwicklungen auf dem PoC-Diagnosemarkt verdeutlichen die Fortschritte der Marktführer Roche und Abbott. Sie unterstreichen deren Willen, Kapazitäten zu erweitern. Die Übernahme der Point-of-Care-Technologie von LumiraDx durch Roche im Juli 2024, die dem Unternehmen bis zu 350 Mio. US-Dollar einbringen könnte, integriert eine vielseitige Multi-Assay-Plattform in das Portfolio von Roche und verbessert die dezentrale Patientenversorgung und den Zugang zu wichtigen Gesundheitsdaten.
Globaler Markt für Vorort-Diagnostik (in Mrd. US-Dollar)
Tests für die Infektionsdiagnostik
Blutkoagulations-Tests
Fruchtbarkeits- & Schwangerschafts-Tests
Tests zur Blutzuckerbestimmung
Hämatologie-Tests
Prognostiziertes Wachstum des Marktes für Vor-Ort-Diagnostika
Derzeit dominieren noch Testkits für Infektionskrankheiten den PoC-Markt aufgrund ihrer Robustheit und Eignung für den Heimgebrauch, aber auch Sepsis-Kits sind im Aufschwung. Gerade in Schwellenländern gibt es ein erhebliches Wachstumspotential. Der Markt erlebt eine Verlagerung hin zur Integration von KI und Nanotechno -
logie mit dem Ziel größerer Effizienz und dezentraler Gesundheitslösungen. Nordamerika hält dabei den größten Marktanteil, gefolgt von Europa. Der asiatisch-pazifische Raum entwickelt sich als die am schnellsten wachsende Region, angetrieben durch eine alternde Bevölkerung und steigende Raten chronischer Krankheiten. TG
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Nobelpreise 2024
Die Entdecker der microRNAs als neue Klasse regulatorischer Moleküle sowie der KI-gestützten Methoden zum Proteindesign und zur schnellen Berechnung ihrer Raumstruktur erhielten in diesem Jahr in zwei Kategorien die begehrten Nobelpreise.
Den diesjährigen Nobelpreis für Medizin oder Physiologie teilen sich die US-Forscher Victor Ambros (71) und Gary Ruvkun (72) für die Entdeckung der microRNA. Der Nobelpreis für Chemie geht zur Hälfte an den US-Amerikaner David Baker (62) für das computergestützte Design völlig neuer Proteine, zur anderen Hälfte an Demis Hassabis (48) und John M. Jumper (39) von der Google-Tochter DeepMind für die KI-unterstützte Vorhersage der Proteinfaltung aus der Aminosäuresequenz (vgl. Foto).
miRNA – auch ein Target Mit den diesjährigen, mit je 950.000€ dotierten Nobelpreisen hat das Nobelkomitee in Stockholm revolutionäre Grundlagenforschung prämiert, deren Ergebnisse bereits Einzug in die klinische Arzneimittelforschung halten. Nicht weniger als eine „neue Dimension der Genregulation“ nennt die Jury in ihrer Laudatio die Entdeckung der ersten regulatorischen microRNAs durch den Entwicklungsbiologen Victor Ambros (University of Massachusetts Medical School, Worcester) und den Genetiker Gary Ruvkun (Massachusetts General Hospital und Harvard Medical School, Boston). MicroRNAs bieten heute therapeutische Angriffspunkte für Herzinsuffizienz, Krebs oder Stoffwechseldefekte.
Die Entdeckung der microRNAs widerlegte den damals gängigen Glaubenssatz, dass Gene nur durch
Proteine reguliert werden können. Zu dieser Zeit waren Ambros und Ruvkun beide als Post-Docs im Labor von Medizin-Nobelpreisträger Robert Horvitz am Massachusetts Institute of Technology (MIT) und untersuchten zwei mutierte Gene des Fadenwurms Caenorhabditis elegans Ambros bewies, dass das lin-4 -Gen die Aktivität von lin-14 hemmt und nicht etwa ein Protein kodiert, sondern eine gerade einmal 22 Nukleotide lange microRNA. Wie Ruvkun erkannte, bindet diese über einen antisenseMechanismus an die lin-14- mRNA und blockiert so deren Translation. Ihre 1993 veröffentlichten Ergebnisse fanden anfangs wenig Beachtung, was sich mit der Entdeckung der hochkonservierten microRNA let-7 in Ruvkuns Labor schlagartig änderte. Wie sich zeigte, existiert der neuentdeckte universelle Mechanismus seit mehr als 500 Millionen Jahren in allen mehrzelligen Organismen.
Der Einzug von KI
Auch die mit dem Nobelpreis für Chemie gewürdigte Arbeit wertet das Nobelkomitee als bahnbrechend. Er markiert einen Meilenstein beim rasanten Einzug der Künstlichen Intelligenz (KI) in die Forschung und Arzneimittelentwicklung.
David Baker (University of Washington und Howard Hughes Medical Institute) ermöglichte die schnelle und zuverlässige Vorhersage von Proteinstrukturen mit Hilfe von KI-Algorith-
Die Medizin-Nobelpreisträger Victor Ambrose und Gary Ruvkun und Chemie-Nobelpreisträger David Baker, Demis Hassabis und John M. Jumper (v.l.n.r).
men als Alternative zu aufwendigen Methoden wie die Röntgenstrukturanalysen. Sein Rosetta-Algorithmus konnte erstmals bereits bekannte 3D-Proteinstrukturen vorhersagen. Indem Baker die Software umgekehrt die passende Aminosäuresequenz zu einer gewünschten Struktur vorhersagen ließ, konnte er eine ganze Palette völlig neuartiger Proteine entwerfen. Die frei verfügbare Version Rosetta@ home macht theoretisch jedermann zum Proteindesigner. Das De-novoDesign von Proteinen, ergänzt durch KI, ermöglicht nahezu unbegrenzte Neukreationen – auch für die Entwicklung innovativer Therapien.
Den Grundstein für die exakte Vorhersage der Proteinfaltung legten der Brite Demis Hassabis und der US-Amerikaner John M. Jumper.
Proteinfaltung 2.0
Der Neurowissenschaftler, Schachspieler und frühere ComputerspielEntwickler Hassabis gründete erst sein eigenes Entwicklungsstudio und später DeepMind Technologies in London, das 2014 für rund 400 Millionen USDollar an Google Health ging. Dort trainierte er das KI-Modell AlphaFold mit einer riesigen Protein-Datenbank und entwickelte zusammen mit dem späteren DeepMind-Direktor Jum -
per den beeindruckenden Nachfolger AlphaFold2, der vergleichbar genaue Proteinstrukturen wie die Röntgenstrukturanalyse lieferte.
Damit waren die beiden KI-Forscher prinzipiell in der Lage, die Struktur aller bekannten Einzelproteine vorherzusagen. Seither verwenden Millionen von Benutzern weltweit das frei zugängliche KI-Modell, um das Spektrum von Proteinstrukturen zu erweitern. In Kombination mit Bakers Forschung wird nun sogar die Simulation von Protein-Interaktionen und somit das Design von Biologika möglich, die bereits von Unternehmen angeboten werden. CK
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