|transkript Spezial 11/2012 - BIO-Europe in Hamburg

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BIO-Europe in Hamburg

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BIO-Europe

LLL BIO-Europe

Wichtiger Markttest Vom 12. bis 14. November 2012 findet in Hamburg die BIO-Europe statt.

Es ist soweit, Mitte November hält Europas größte Partnering-Veranstaltung, die BIOEurope, wieder Hof. In diesem Jahr hat die Hansestadt Hamburg die Initiative ergriffen und tritt als Gastgeber der erfolgreichen Partnervermittlung auf. Die BIO-Europe wird mit Spannung erwartet. Stets gibt der herbstliche Kontakt mit den Business Developern aus Big Pharma einen Vorgeschmack darauf, wie spendabel Pharmakonzerne im kommenden Jahr sein werden.

Mit nur zwei Deals oberhalb der magischen Grenze von 1 Mrd. US-$ fiel das erste Halbjahr dieses Jahres in Bezug auf die globalen Partnering-Aktivitäten nicht besonders spektakulär aus. Das zeigt eine Analyse der US-Investmentbank Burrill & Co. Zwischen Januar und Juni zählten die Amerikaner 315 Lizenzverträge. Das sind knapp 10% weniger als noch im Vorjahr. Im Mittel flossen dabei rund 10 Mio. US-$ an Vorabzahlungen. Anders als die untenstehende Top 10-Tabelle vermuten lässt, waren zumeist präklinische Substanzen oder solche im Forschungsstadium Basis der Abkommen.

Für einen besonderen Paukenschlag sorgte die belgische Galapagos NV, die dem US-Pharmakonzern Abbott die weltweiten Rechte an einem JAK1-Inhibitor in der klinischen Phase II verkaufte. Der könnte zur Therapie verschiedener Autoimmun-Krank-

heiten eingesetzt werden. Die Vertragsstrukturen zeigen hier ein vertrautes Muster: Risikoteilung. Zwar überweist Abbott mit 150 Mio. US-$ eine relativ hohe Vorabzahlung. Die restlichen Vertragsbestandteile sind jedoch nach Erfolg gestaffelt. Sollte die Phase II-Studie vorbestimmte Ziele erreichen, fließen noch einmal 200 Mio. US-$.

Die restlichen „Biodollars“ werden erst überwiesen, wenn sich der Wirkstoff weiterhin erfolgreich schlägt. Galapagos konnte sich zudem einen zweistelligen Anteil an den Verkaufserlösen sichern. Sollte das Immun-

suppressivum zugelassen werden, darf das Biotech-Unternehmen die Vermarktung in Belgien, den Niederlanden und Luxemburg übernehmen. Generell fällt auf, dass die USDominanz nicht mehr so übermächtig erscheint wie noch vor Jahren. Immerhin sind in sechs von zehn Deals europäische Unternehmen beteiligt. Besonders risikofreudig zeigte sich hier der deutsche Pharmakonzern Boehringer Ingelheim, welcher der USamerikanischen Forma Therapeutics 65 Mio. US-$ vorab für mögliche Krebstherapeutika im Forschungsstadium bezahlte.

L

Lizenzgeber

Lizenznehmer

Gesamtvolumen

Vorabzahlung

Indikation/Phase

Galapagos (Belgien)

Abbott (USA)

1,350 Mrd. US-$

150 Mio. US-$

Autoimmun-Krankheiten/ Phase II

Endocyte (USA)

Merck Inc. (USA)

1,000 Mrd. US-$

120 Mio. US-$

Krebs/Phase III

Forma Therapeutics (USA)

Boehringer Ingelheim (D)

815 Mio. US-$

65 Mio. US-$

Krebs/präkl.

Forma Therapeutics (USA)

Johnson & Johnson (USA)

700 Mio. US-$

k. A.

Krebs/präkl.

Xenon Pharmaceuticals (Kanada)

Genentech/Roche (CH)

646 Mio. US-$

k. A.

Schmerz/präkl.

Threshold Pharmaceuticals (USA)

Merck KGaA (D)

550 Mio. US-$

25 Mio. US-$

Krebs/Phase III

Zhejiang Hisun Pharma (China)

Pfizer (USA)

545 Mio. US-$

k. A.

Generika JV

Inhibrx (USA)

Celgene (USA)

500 Mio. US-$

k. A.

Antikörper-Programm

ThromboGenics (Belgien)

Alcon/Novartis (CH)

495 Mio. US-$

99 Mio. US-$

Augen/Einreichung

Enanta Pharmaceuticals (USA)

Novartis (CH)

440 Mio. US-$

34 Mio. US-$

Hepatitis C/Phase I

Quelle: Burrill & Co

Weltweite Top 10 Lizenzdeals im ersten Halbjahr 2012

Itranskript I Nr. 11 I 18. Jahrgang 2012

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LLL HTGF-Fallstudie

In sechs Jahren von der Gründung zum Millionendeal Sparsam, zielstrebig und mit viel Selbstvertrauen hat es der Martinsrieder Medikamentenentwickler Corimmun GmbH in kurzer Zeit geschafft, einen Exit in dreistelliger Millionenhöhe zu erreichen.

Wissenschaftler scheuen sich oft, risikoreiche und kapitalintensive Wirkstoffentwicklungsprojekte in eine Unternehmensgründung zu überführen. Martin Ungerer und Götz Münch haben es mit der Corimmun GmbH 2006 dennoch gewagt und sechs Jahre später außerordentlich reüssiert – durch den Verkauf der Corimmun im Sommer 2012 für einen dreistelligen Millionenbetrag an die Janssen-Cilag GmbH, eine Tochter des US-Pharmariesen Johnson & Johnson. Basis für den Erfolg war eine unkonventionelle Kombination aus öffentlichen Fördermitteln und Seedfinanzierungen zum Start sowie einem verlässlichen VC-Partner für die klinischen Entwicklungen. Klar definierte Zielvorstellungen der Gründer mit einem scharfen Blick auf das jeweils vorhandene (und immer knappe) Budget waren Garant des Erfolgs.

Wie alles begann Wissenschaftliche Basis für die innovativen Medikamentenkandidaten im Bereich der Herzinsuffizienz und der Arteriosklerose bildeten Forschungsergebnisse an den Universitäten Würzburg und Tübingen, die im Rahmen der GO-Bio-Förderungen des

Bundesministeriums für Bildung und Forschung in der Corimmun GmbH zusammengeführt wurden. Die unternehmerischen Initiatoren waren Prof. Dr. Martin Ungerer und Prof. Dr. Götz Münch, die zunächst nur als Business Coaches für GO-Bio und später als geschäftsführende Gründer agierten. Zu den 3 Mio. Euro GO-Bio Förderungen für die Arbeiten an den Universitäten kamen rund 700.000 Euro Startfinanzierung für das gegründete Unternehmen von den Seedinvestoren High-Tech-Gründerfonds (HTGF), Bayernkapital und BioM AG hinzu. Die Gründer selbst brachten Eigenmittel in Höhe von 40.000 Euro mit.

Die Startfinanzierung fand 2006 in einem sehr schweren Finanzierungsumfeld statt.

Außerdem sprachen Ungerer und Münch für die Erst-Finanzierung (halb)öffentliche Seedinvestoren mit der Intention an, die Verwässerung der Gründeranteile anfangs möglichst gering zu halten, um die Unabhängigkeit von VC-Investoren lange zu bewahren: HTGF und Bayernkapital zeichneten nur 18% des Stammanteils zu nominal und legten das Kapital in Form von Nachrangdarlehen ein. „Dies wirkte sich motivierend auf das Gründerteam und die Mitarbeiter aus“, so Münch, „und unterscheidet den unternehmerisch geprägten Gründer vom reinen Manager, der über keine oder nur wenige Anteile am Unternehmen verfügt.“

Effizienter Entwicklungsplan entscheidend für Finanzierung Für den Frühphaseninvestor High-Tech Gründerfonds war der schlanke, sprich kostensensitive Business-Plan für die präklinische Entwicklung ausschlaggebend für eine Investitionsentscheidung: Als Endpunkt der Seedfinanzierung war der Abschluss der Präklinik für den Wirkstoffkandidaten COR-1 (zyklisches Peptid, welches Autoimmunantikörper gegen den beta-Rezeptor abfängt) mit Toxizitätsstudien am Tiermo-

Marco Winzer ist Investment Director des High-Tech-Gründerfonds und Prokurist des Life Sciences-Teams Marco Winzer studierte Volkswirtschaft und hat sich beim High-Tech-Gründerfonds auf Early Stage-Investments für Life Sciences-Firmen spezialisiert. Zuvor war er Investmentmanager bei der tbg und Projektmanager bei der KfW.

dell definiert. Parallel sollte der zweite Kandidat COR-2 (Antikörper-ähnliches biologisches Therapeutikum zur Behandlung der Komplikationen der Arteriosklerose mit drohender Plaqueruptur) optimiert werden. Mit dem Erreichen dieser Meilensteine stieg die Werthaltigkeit der Corimmun immens und damit auch die Überzeugungskraft für ein VC-Investment für die weiteren klinischen Phasen.

„Eigenen Ideen vertrauen“ „Um mit wenigen finanziellen Mitteln in einem engen Zeitrahmen diese Meilensteine zu erreichen, hatten wir uns auf das Machbare und auf die wesentlichen Untersuchungen konzentriert und nicht alles komplett abgesichert“, so Münch. Zeitliche Verzögerungen wurden vermieden, indem verzahnte Prozesse parallel gestartet und nicht sequenziell abgearbeitet wurden. Von unItranskript I Nr. 11 I 18. Jahrgang 2012

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der Mittel in zu erreichenden technologischen Entwicklungsschritten aufzeigt.

Aktuell befinden sich im Portfolio des High-Tech Gründerfonds mit den Firmen AdvanceCOR, Algiax, Audiocure, Galantos, Genequine, Immunservice, MYR, Protectimmun, Provecs Medical, Rodos Biotarget und Zedira insgesamt elf Medikamentenentwickler (unter 10% aller Life Sciences-Beteiligungen). Davon werden fünf in Kürze ihre Seedphase beenden und auf weitere Kapitalakquise gehen.

Wie ging es mit Corimmun weiter?

Vorzeige-Gründer: Martin Ungerer und Götz Münch schätzbarem Wert war nach Ansicht der Gründer die Einbettung der Corimmun in ein Netzwerk von Klinikern, die einen intensiven Austausch in den Studien gewährleisteten. Zudem ging das Gründerduo sehr ‚hands on‘ vor, verantwortete zentrale Prozesse selbst und gab die Verantwortung nicht an Externe, wie etwa CROs ab. „Wir raten Gründern ihren eigenen Ideen zu vertrauen und mit dem notwendigen Selbstbewusstsein ihre Vorstellungen zum Ziel zu bringen. Dazu gehören aber auch Bescheidenheit bei der Budgetgestaltung und ein starkes Durchhaltevermögen“, so Ungerer und Münch einhellig. Von größter Wichtigkeit sei es aber gewesen, zu den Seedinvestoren ein starkes Vertrauensverhältnis aufzubauen und ehrlich und offen auch über Rückschläge zu berichten.

High-Tech-Gründerfonds investiert Für den High-Tech-Gründerfonds ist eine Seedfinanzierung immer ein Investment in die Köpfe, sprich in die Gründer und deren Umsetzungsstärke selbst. Besteht eine starke Vertrauensbasis in die Gründer und ständige Transparenz über die budgetären und auch technologischen Entwicklungen, werden auch Rückschläge und Abweichungen gegenüber dem Plan toleriert. Das Verhältnis der Corimmun zu ihren Seedinvestoren war ein solches, weshalb HTGF, Bayernkapital und BioM AG 2008 eine Brückenfinanzierung in Höhe von 0,48 Mio. Euro zur Verfügung stellten. Damit wurde der Abschluss des präklinischen Datenpaketes gewährleistet und eine von den MIG-Fonds angeführte Serie A-VC-Finanzierungsrunde über 6,2 Mio. Euro akquiriert. 2010 wurde eine weitere Serie B-VC-Runde über 7,4 Mio. Euro

geschlossen – auch hier standen die MIGFonds als verlässlicher Leadinvestor bereit, dem sich die anderen Alt-Investoren in der Bewertung und den Konditionen anschlossen. Zusätzlich konnten das Management im Rahmen der GO-Bio- und Spitzencluster-Fördergelder von mehr als 3,3 Mio. Euro vom BMBF einwerben.

Kombination Fördergelder mit frühphasigem Beteiligungskapital Die Kombination von öffentlichen Fördermitteln (wie GO-Bio oder EXIST) mit (halböffentlichen) Seedkapital ist dann sinnvoll, wenn mit dem Finanzierungsvolumen Entwicklungsmeilensteine erreicht werden, die die Werthaltigkeit der Projekte steigern und ein erster ‚proof‘ des Business-Planes gezeigt wird. Dann sind private (VC-)Investoren auch bereit, in Anschlussfinanzierungsrunden angemessene Unternehmensbewertungen zu zahlen und die Verwässerung der Gründeranteile überschaubar zu halten.

Das Finanzierungskonzept des High-Tech Gründerfonds sieht vor, 15% der Stammanteile zu nominal in der Seedfinanzierung zu zeichnen und den Rest des Kapitals in Form von nachrangigen Gesellschafterdarlehen mit der Option auf Wandlung in Eigenkapital einzulegen. Charme des Konzeptes: Die Gründer haben es in der Hand, ob mit dem HTGF-Geld wertsteigernde Meilensteine erreicht werden (z. B. Teile des präklinischen Datenpaketes), die sich dann in einer angemessenen Unternehmensbewertung des (VC-)Folgeinvestors niederschlagen. Der HTGF wandelt seine Darlehen zu der dann aufgerufenen Bewertung in die Kapitalrücklage des Unternehmens. Voraussetzung ist ein sehr präziser Projektplan in der präklinischen Phase, der die Allokation

Nach Beginn der klinischen Phase IIa von COR-1 ging bei Corimmun alles relativ schnell: Gründer und Investoren hatten sich darauf verständigt, das Unternehmen zu verkaufen oder in einen Pharma-Lizenz-Deal zu überführen; aber nicht unbedingt zu jedem Preis. Neben Johnson & Johnson gab es noch zwei weitere Pharma-Interessenten an dem Wirkstoffkandidaten COR-1, was die Verhandlungsposition der Corimmun stärkte. Die Amerikaner unterbreiteten final das bessere Angebot und übernahm die Corimmun im Rahmen eines „share Deals“ komplett. Parallel zu der Transaktion wurden die Mitarbeiter und die drei anderen Projekte im Rahmen eines „Cave Out“ in die neu gegründete AdvanceCor transferiert. Diese wurde von den Alt-Gesellschaftern und Investoren mit einem Start-Kapital für die nächsten Jahre ausgestattet und konzentriert sich auf die Phase II-Studie von Revacept an Patienten mit Karotisstenose und TIA oder Schlaganfall. Hier sehen alle Beteiligten mittelfristig eine neue Exitperspektive, adressiert Revacept doch den Blockbuster-Markt Schlaganfall-Prophylaxe.

Erfolg auch mit konventionellen VCs? Für VCs ist die Finanzierung von sehr frühen Phasen der Unternehmensentwicklung kaum möglich, da sie das Risiko ihres Investments noch nicht bewerten können. „Daher sind wir froh, seinerzeit die GO-Bio-Förderung und die Seedinvestoren gehabt zu haben“, so Münch. Für alle Investoren – auch für den später einsteigenden VC – ist das Vertrauen in die geschäftsführenden Gründer von großer Bedeutung. „Dieses Vertrauen“, sagt Münch, „haben wir bei den MIG-Fonds gefunden. Es geht auf jeden Fall nur gemeinsam und zeigt, dass auch deutsche Biotech-Firmen für Investoren, öffentliche Förderinstrumente und Gründer lukrative wirtschaftliche Ergebnisse liefern können.“ L Itranskript I Nr. 11 I 18. Jahrgang 2012

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PATENTE IN CHINA

Vom Saulus zum Paulus?

In China gehört es kulturell zum guten Ton, durch Nachahmung zu lernen und dann das kopierte Gut zu perfektionieren. Das Erstellen von Kopien gereicht dem Kopierten zur Ehre. Doch diese Einstellung ändert sich gerade. Chinesische Firmen setzen auf eigene Erfindungen – und deren Schutz.

Obwohl es in China zahlreiche Kampagnen auf nationaler Ebene gegen Produktpiraterie gibt, haben manche lokale Offizielle weiterhin eine starke Motivation, IP-Politik eher willkürlich zu handhaben, insbesondere in Regionen, in denen die lokale Ökonomie stark auf dem Kopieren fremden geistigen Eigentums beruht. Das chinesische Sprichwort „Der Himmel ist hoch und der Kaiser weit weg“, spiegelt die Autonomie wider, die von manchen lokalen Offiziellen, auch Richtern, immer noch gepflegt beziehungsweise auch missbraucht wird. Recht haben und Recht bekommen sind zwei verschiedene Dinge. Die Qualität der lokalen Gerichte variiert in hohem Maße und zu den lokal-protektionistischen Interessen kommt manchmal auch noch ein Korruptionsproblem.

Mehr und mehr wandelt sich das Bild. Die meisten chinesischen Firmen im Life Sciences-Bereich sind zwar generische Pharmafirmen oder Hersteller der traditionellen chinesischen Medizin. Aber immer mehr chinesische Firmen entwickeln ihr eigenes IP. Die öffentliche Wahrnehmung von IP ändert sich und es gibt Druck von innovativen landeseigenen Firmen, den Schutz für IP zu stärken.

Firmen wie C&O Pharmaceutical Technology Holdings Ltd., Shijiazhuang Pharma Group,

Wuxi Pharmatech, Harbin Pharmaceutical Group Co. und andere investieren viel Geld in Forschung und Entwicklung für eigene proprietäre Medikamente und benötigen als Schutz für diese Investitionen starke Patente und ein IP-System, in dem sich diese IP-Rechte durchsetzen lassen. Ein Beispiel: Shijiazhuang Pharma Group hat von der Chinesischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften Patente für Butylphthalide (NBP) für weniger als 4 Mio. US-$ aufgekauft und noch einmal 6,3 Mio. US-$ in klinische Studien investiert.

2004 brachten sie NBP als proprietäres Medikament auf den Markt.

Auch indische Pharmafirmen vollziehen den Wandel vom Generikahersteller zum innovativen Pharmahersteller. Piramal kaufte 1988 die lokale Einheit Indian Schering, Ltd., UK, eine Tochter der britischen Schering, Ltd., und begann mit der Herstellung generischer Medikamente für Indien. Piramal kaufte weitere solcher generischer Einheiten von anderen ausländischen Firmen dazu. Doch schon bald begann Piramal, in eigene Pharmaforschung zu investieren und ging neben Ak-

quisitionen in innovative Firmen auch zahlreiche Forschungs-Kooperationen ein. Im Jahre 2000 unterzeichnete die Firma eine Vereinbarung mit dem Centre of Biochemical Technology für eine gemeinsame Forschungskollaboration auf dem Gebiet der Gentechnologie. 2004 bildet Piramal eine wissenschaftliche Allianz mit dem Imperial College UK auf dem Gebiet der rheumatoiden Arthritis, ein neues Forschungs- und Entwicklungszentrum wurde in Chennai gegründet, um neue medizinische Wirkstoffe zu finden. Die Liste der eigenen Forschungsund Entwicklungsaktivitäten ist vielfältig und lang. Im Jahre 2010 verkaufte Piramal seine „Kronjuwelen“, das generische Geschäft, an Abbott. Und kürzlich gründete Piramal eine weitere innovative Firma: Piramal Imaging, und zwar als Piramal das Molekulare Imaging von der Bayer Pharma Berlin aufkaufte, das frühere Molekulare Imaging der Schering AG. Damit schließt sich für Piramal ein Kreis, der 1988 auch mit dem Namen Schering begann.

Es ist also die einheimische Industrie in Ländern wie China und Indien, die mehr und mehr in innovative Produkte investiert, die zu einer Stärkung des IP-Systems in diesen Ländern führt. Es sind aber auch die auslän-

D r. M a r k u s Engelhard, (Boehmert & Boehmert, München) studierte Biologie, Chemie und Biochemie in Frankfurt/ Main, WittenHerdecke und Cambridge (UK), wo er auch promovierte. Er beschäftigt sich mit Gewerblichem Rechtsschutz in der Biochemie, Molekularbiologie und Pharmakologie.

Dr. Jan Krauss ( B oe h me rt & Boehmert, Berlin) studierte Biologie an der FU Berlin. Nach Abschluss der Patentanwaltsausbildung arbeitete er bei einer großen US-Kanzlei in Frankfurt/Main. Er beschäftigt sich mit Molekularbiologie, Immunologie, Pflanzengenetik und Biotechnologie.

Investitionen in F&E

Die Autoren Dr. Ute Kilger (Boehmert & Boehmert, Berl i n) s t u d i e rte Chemie an der Hochschule Merseburg. Sie promovierte an der FU Berlin im Fachbereich Biochemie. Mehr als zehn Jahre hat sie in Patentabteilungen großer pharmazeutischer Unternehmen gearbeitet, darunter Boehringer Mannheim, Roche und Schering.

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dischen Firmen, die dazu beitragen. Für ausländische global agierende Pharmafirmen sind Indien und China auch mehr und mehr exzellente Standorte für Forschung und Entwicklung. China ist dem WTO-Abkommen 2001 beigetreten. (Die WTO-Abkommen berühren nationales und europäisches Recht, da die Mitgliedstaaten sich grundsätzlich verpflichtet haben, ihre nationalen Gesetze ihren Verpflichtungen aus den Welthandelsverträgen anzupassen, und damit verpflichten sich die beitretenden Länder, geistiges Eigentum zu respektieren.)

2004, nur drei Jahre später, haben fast alle globalen Player den chinesischen Markt betreten und verlagern seitdem ihren dortigen Fokus mehr und mehr auf Forschung und Entwicklung in diesen Ländern. Die Gründe hierfür sind nachvollziehbar: Kosteneinsparung durch die Nutzung der in China vorhandenen Wissenschafts- und Technologieressourcen sowie die geringen Kosten klinischer Studien. Die gleichen Anreize gibt es für ausländische Firmen in Indien (WTO-Abkommen Beitritt 1995). Sowohl China als auch Indien sind interessiert an dem Kapital, das dadurch in ihre Länder fließt, und somit erhöht sich der politische Druck ein IP-System zu implementieren, wie es die westliche Welt schon lange hat. Vielfältig sind die Projekte der westlichen Welt, um ein funktionierendes IP-System in

diesen Ländern zu installieren beziehungsweise bei der Etablierung eines solchen Systems behilflich zu sein.

Die George Washington University Law School (GWU) hat 2003 das „India Project“ ins Leben gerufen. Im Rahmen des Projektes werden gemeinsame multinationale Konferenzen durchgeführt, in sogenannten „mock trials“ und „moot courts“ sitzen Richter aus verschiedenen Ländern, den USA, der EU oder Indien, um über gestellte IP-Fälle öffentlich zu entscheiden. Und meist sitzen in diesen Mock Trials, die von den Medien hochbeachtet werden, nicht „irgendwelche Richter“, sondern Richter aus dem obersten Patentgericht der USA, dem CAFC, und Richter aus dem X. Senat des Bundesgerichtshofes. Es wurden Trainingsprogramme für Patentrecht für Richter des indischen High Court durchgeführt. Indische Universitäten werden unterstützt, Studiengänge für IP aufzubauen. Seit 2004 führt die GWU in Zusammenarbeit mit der CII (Confederation of Indian Industry) den IPR Summit in India durch. Teilnehmer sind Führungskräfte, Anwälte, Richter, Politiker oder Politikmacher im IP-Bereich aus den USA, Europa, Indien und anderen asiatischen Ländern.

Gleichermaßen vielfältig sind die Aktivitäten in China. Im Oktober 2011 wurde beispielsweise ein LLM-Programm an der Tongji Law School in Shanghai ins Leben gerufen.

Unter den Dozenten und im Advisory Board dieses Studienganges sind hohe Richter aus den USA und Deutschland, einer der Senior Berater des Studienganges ist beispielsweise Prof. Joseph Straus, emeritierter Professor des Max-Planck-Institutes für geistiges Eigentum in München, sowie Anwälte und Akademiker aus den USA und Europa. Die nächste Generation an Richtern und Anwälten in China wird somit ein IP-System verinnerlichen, das geeignet ist, um Innovationen in China zu schützen.

Wer nicht patentiert …

Trotz des Enthusiasmus, den man haben darf angesichts der positiven Entwicklungen in Ländern wie China und Indien, ist es derzeit nichtsdestotrotz eine Herausforderung, seine (IP-) Rechte dort durchzusetzen. Es ist nicht unmöglich, aber schwierig. Aber es ist auch eine Investition in die Zukunft, denn ein heute in China oder Indien angemeldetes Patent lebt zwanzig Jahre. Und in zehn oder fünfzehn Jahren mag die positive Entwicklung in diesen Ländern die dortige IP-Welt viel besser aussehen lassen. Eines ist jedenfalls sicher: Nur derjenige, der in Indien oder China keine Patente besitzt, wird dort auch niemals ein Patent durchsetzen können. L

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LLL Strategie

Vorsprung durch Partnering von Florian Schönhammer, EBD Group Das Thema Partnering steht auf der Life Sciences-Agenda weit oben. Die Gründe: Austrocknende Arzneimittel-Pipelines und der drohende Ablauf von Patenten für Blockbuster-Medikamente führen zu Umsatzverlusten von 30 Mrd. US-Dollar unter den Pharmakonzernen. Das „Wiederauffüllen“ dieser Pipelines mit neuen Arzneimitteln von BiotechUnternehmen ist der schnellste und sicherste Weg, um den Innovationsprozess aufrechtzuhalten und weiterhin für schwarze Zahlen in der Unternehmensbilanz zu sorgen.

Das in der Branche übliche Partnering in Form von Einlizenzierungen ist im Laufe der vergangenen zehn Jahre immer stärker in den Vordergrund getreten. Nach Angaben von Campbell Alliance entfielen 1995 nur gut 20% der Einnahmen auf Arzneimittel im Rahmen von Partnering-Abkommen. Bereits 2010 lag dieser Wert bei den großen Pharmakonzernen bei 50%.

Viele Allianzen, niedrige Preise Die Partnering-Aktivitäten sind im Vergleich zu den jeweiligen Vorjahren nach wie vor robust, und es gibt weiterhin genügend Unternehmen auf der Suche nach einem potentiellen Partner. So wurden beispielsweise 2011 branchenintern insgesamt 1.408 neue Partnering-Abkommen geschlossen, und in den ersten neun Monaten des Jahres 2012 bereits 1.510. Zum Leidwesen der jungen Biotech-Branche werden bei den zur Zeit abgeschlossenen Partnering-Abkommen

niedrigere Preise erzielt als dies bei den Abkommen der vergangenen Jahre der Fall war. Laut Angaben von Burrill beliefen sich die Partnering-Abkommen von Herstellern von Therapeutika, Diagnostika und Tools bis zum Monat Juli 2012 auf einen Gesamtwert von 18,9 Mrd. US-Dollar. Dieser Wert liegt signifikant unter dem vergleichbaren Vorjahreswert von 22,7 Mrd. US-Dollar. Dies ist der Grund, weshalb Veranstaltungen wie die vom 12. bis 14. November 2012 in Hamburg stattfindende BIO-Europe ® von so großer Bedeutung für die Branche sind. Die BIOEurope bietet eine der größten und dynamischsten Plattformen, auf der hochrangige Führungskräfte aus der Branche sowie Entscheidungsträger eine Vielzahl potentieller Partner finden und kennenlernen können. So überrascht es nicht, dass viele branchenintern abgeschlossenen Verträge ihren Ursprung auf der BIO-Europe oder einer der fünf weiteren Partnering-Veranstaltungen der EBD Group haben. Als größte europäische Partnering-Konferenz im Dienste der globalen Biotechnologie-Branche zieht die BIO-Europe jedes Jahr nicht nur Entscheidungsträger aus der Spitzenliga der Biotech-, Pharma- und Finanzbranche an, sondern ist auch ein Magnet für interessante Jungunternehmen.

Für die diesjährige Veranstaltung werden mehr als 15.000 anberaumte Einzelmeetings mit nahezu 4.000 Lizenzvergabemöglichkeiten, die von 1.600 Unternehmen eingereicht wurden, erwartet. Die Partnering-Aktivitäten sowohl im Rahmen der BIO-Europe 2012 als

auch der anderen EBD-Veranstaltungen laufen über partneringONE®, der führenden Konferenztechniklösung für Life Sciences-Unternehmen. Das System erzeugt mehr als 40.000 Einzelmeetings bei den jährlich auf der ganzen Welt stattfindenden Life Sciences-Partnering-Veranstaltungen der EBD Group. Im partneringONE-System können die Entscheidungsträger aus der Pharma- und BiotechBranche jeweils ein eigenes Partnering-Profil erstellen und effizient nach potenziellen Kooperationspartnern suchen bzw. Meetings anfragen. Um das Partnering-Erlebnis noch weiter zu verbessern, wird das Programm ständig durch neue Funktionalitäten ergänzt.

Zu diesem Zweck hat sich die EBD Group kürzlich mit Inova Software zusammengetan, um Komponenten der Inova Suite mit partneringONE zu verknüpfen. Diese Verknüpfung ermöglicht es den Unternehmen, alle Abläufe, die zum Erwerb von Produkten, Technologien oder geschäftsfördernden Systemen beitragen, effektiver zu erkennen und zu steuern.

Ebenso betreibt die EBD Group partnering360 ®, das größte Online-Netzwerk für Entscheidungsträger aus der Life SciencesBranche. Partnering360 unterstützt Führungskräfte das ganze Jahr über beim Ausbau und der Verwaltung ihrer Partnering-Netzwerke.

Der Nutzen dieser Applikationen und Partnering-Veranstaltungen ist nach wie vor hochrelevant. Man bedenke nur, dass die Erfolgsquoten der Pipelines von Arzneimittelherstellern über jede Phase der Entwicklung hinweg weiterhin zurückgehen werden.

Einem kürzlichen Bericht von Burrill zufolge „hatte die Arzneimittelbranche in den vergangenen zehn Jahren hauptsächlich unter zwei Problemen zu leiden: Dem Forschungs- und Entwicklungsrückstand und der Patentklippe.

Von allen wesentlichen Merkmalen ist ein produktiver Forschungs- und Entwicklungsmotor wohl der mit Abstand wichtigste Faktor.”

Solange sich an dieser Situation nichts ändert, werden große Arzneimittelentwickler weiterhin versuchen, mittels Einlizenzierung oder dem Erwerb neuer Moleküle von kleineren, innovativen Biotech-Unternehmen dagegenzuhalten. Aber für jedes Unternehmen, das mit neuer IP oder neuartigen Produkten aufwarten kann, ist die Zeit momentan geradezu ideal für die Schaffung von Mehrwert durch Partnering.

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Maßgeschneidertes Service-Portfolio Outsourcing ist auch in der biopharmazeutischen Industrie einer der großen globalen Trends.

Ein breites Fachwissen mit hoher Detailtiefe ist erforderlich, um den Herausforderungen der kommerziellen Produktion mikrobiell hergestellter Biopharmazeutika zu entsprechen.

Doch erst durch die Implementierung neuer Prozesstechnologien in Verbindung mit einem professionellen Projektmanagements resultiert ein maßgeschneidertes Service-Portfolio für den Kunden.

Richter-Helm hat in den vergangenen Jahren in neue Produktionstechnologien zur Optimierung der Ausbeuten bei gleichzeitiger Steigerung der Qualität und Robustheit von Prozessschritten investiert. So gelang es, durch neue Expressionssysteme mit optimierten Fermentationsverfahren die Ausbeute von E. coli-Fermentationen auf bis zu 20g/Liter zu erhöhen. Für die Herstellung komplexerer Proteine (zum Beispiel Enzyme, Antikörperfragmente) steht den Kunden auch die Verwendung von Pichia pastoris zur Verfügung.

Die durch die Nutzung neuer Expressionssysteme herbeigeführten höheren Ausbeuten müssen in den folgenden Aufreinigungsprozessen gehandhabt werden. So wurde die Entscheidung für leistungsfähigeres Down Stream Processing (DSP) erforderlich. Im Unternehmen ist es hier unter anderem durch die Einführung der Expanded Bed Adsorption Chromatographie (EBA-Technologie) gelungen, die Prozesskosten zu halbieren! Aber auch weitere neue Chromatographie-Technologien werden laufend evaluiert.

Richter-Helm trägt dem anhaltenden Trend zur kovalenten Modifizierung von Proteinen durch chemische oder enzymatische Vernetzung (z. B. PEGylierung, HESylierung, Polyasialierung) Rechnung und bietet Technologien an, die einen Beitrag zur Verlängerung der Halbwertszeit der Produkte im menschlichen Organismus beitragen.

Darüber hinaus bietet Richter-Helm die erwähnten Technologien in drei unterschiedlichen GMP-gerechten Produktionsmaßstäben an (Labor, Pilot, kommerzielle Chargen/BatchGrößen) um die Kundenaufträge dort zu implementieren, wo Batch-Kosten und Batch-Anzahl sich optimal kombinieren lassen. Neben den technischen Fähigkeiten eines CMO ist auch

ein professionelles Projektmanagement ein wesentlicher Erfolgsfaktor, um künftige Kundenbedürfnisse zu erfüllen. Ein CMO muss auf die unterschiedlichen Anforderungen von kleinen Start-up-Firmen bis zu großen Pharmaunternehmen vorbereitet sein. Die Herangehensweise und der Umfang eines Projektes, z.

B. hinsichtlich der erforderlichen regulatorischen Beratung, können sehr stark variieren.

Ein Projektmanagement, das diese Anforderungen in enger Zusammenarbeit koordiniert und die planmäßige Durchführung sicherstellt, wird zunehmend wichtiger und ist bei RichterHelm bereits seit Jahren etabliert.

Ein anhaltender Trend zu längeren Partnerschaften und strategischen Allianzen zwischen den Entwicklern und Herstellern unterstreicht diesen Faktor zudem.

Fill & Finish Services Wir bieten in unserer kürzlich in Ungarn eröffneten Produktionsstätte komplette Abfüll- und Verpackungslösungen für Injektionen, Produktionskapazitäten für Forschung & Entwicklung, präklinische, toxikologische, klinische oder kommerzielle Chargen. Gedeon Richter, eines unserer Eignerunternehmen, investierte hier in einen Produktionsstandort zur Fertigung von Produkten in flüssigen Darreichungsformen. Die Produktpalette umfasst: – Entwicklung von neuen oder verbesserten Produkten bis hin zur Marktreife

– Weites Spektrum von Batch-Größen von Labor bis hin zu großtechnischen Produktionsmengen begleitet durch unser Prozess-Optimierungs-Know-how – Abfüllung, Lyophilisierung und Verpackung von biotechnologischen und speziellen Produkten und auch parenterale Darreichungsformen

Neuer Standort in Hamburg Die Teams der Unternehmen Richter-HelmBiotec und Richter-Helm-Biologics sind kürzlich gemeinsam in den Suhrenkamp 59, Hamburg-Fuhlsbüttel umgezogen – also in die unmittelbare Nähe zum Hamburger Flughafen. Der neue Standort bietet auf 2.200 m2 Fläche Platz für Büros und Laborräumlichkeiten. Knapp 100 Mitarbeiter der Bereiche Produktentwicklung, Qualitätskontrolle/ Qualitätssicherung, Business Development und Verwaltung sind hier tätig. Synergien lassen sich so optimal nutzen. Der Umzug spiegelt die globale Wachstumsstrategie der Richter-Helm Unternehmensgruppe für die Bereiche Lohnherstellung und Produktentwicklung wider.

Richter-Helm BioTec, Hamburg Patrick Prühs Tel.: +49-(0)40-55-290-432 Fax: +49-(0)40-55-290-888 p.pruehs@richter-helm-biotec.eu Itranskript I Nr. 11 I 18. Jahrgang 2012

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Partnering and Licensing Partnering Partnering Partnering and and andupLicensing Licensing Licensing • full development

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Richter-Helm BioTec GmbH & Co. KG Richter Richter Richter -Helm -Helm -Helm BioTec BioTec BioTecGmbH GmbH GmbH&&&Co. Co. Co.KG KG KG Nordkanalstrasse 28 Nordkanalstrasse Nordkanalstrasse Nordkanalstrasse 28 28 28 D-20097 Hamburg Germany D-20097 D-20097 D-20097 Hamburg Hamburg Hamburg Tel.: +49 40 23 75 0 Germany Germany Germany Tel.: Tel.: Tel.: +49 +49 +49 40 40 40 23 23 23 75 75 75 00018 45 Fax: +49 40 23 75 Fax: Fax: Fax: +49 +49 +49 40 40 40 23 23 23 75 75 75 18 18 18 45 45 45 E-Mail: info@richter-helm.eu E-Mail: E-Mail: E-Mail: info@richter-helm.eu info@richter-helm.eu info@richter-helm.eu www.richter-helm.eu www.richter-helm.eu www.richter-helm.eu www.richter-helm.eu 39_tk11_12_Richter-Helm.indd 42

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EUROPÄISCHE KOMMISSION

Klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln Klinische Prüfungen am Menschen sind ethisch sensibel. Nutzen und Risiken für den Prüfungsteilnehmer müssen rechtlich abgewogen werden. Die Europäische Kommission hat einen Verordnungsentwurf vorgelegt, mit dem Genehmigungsverfahren einfacher und kostengünstiger werden sollen.

Es gibt Nachbesserungsbedarf.

Im Zusammenhang mit Humanarzneimitteln sind klinische Prüfungen ein wichtiger Bestandteil der medizinischen Forschung und Entwicklung und essentiell für die Zulassung von Arzneimitteln. Klinische Prüfungen tragen dabei sowohl zur Verbesserung bestehender als auch zur Entwicklung innovativer neuer Therapien bei.

Bisher sind die grundlegenden Vorschriften für klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln in der Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechtsund Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der „guten klinischen Praxis“ bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln („Richtlinie 2001/20/EG“) geregelt.

Diese Richtlinie bedurfte in den einzelnen Mitgliedstaaten der Umsetzung in nationale Vorschriften. In Deutschland wurden die Vorschriften zum Schutz des Menschen bei klinischen Prüfungen im Arzneimittelgesetz (AMG) kodifiziert.

Verordnungsvorschlag der Europäischen Kommission Am 17. Juli 2012 hat die Europäische Kommission nun einen Vorschlag für eine Verordnung des Europäischen Parlaments und des Rates über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG („VO-Entwurf“) vorgelegt.

Dieser bedarf im Falle des Inkrafttretens im Gegensatz zu der bisherigen Richtlinie keiner Umsetzung in nationales Recht, da Verordnungen jeweils ohne weiteren Umsetzungsakt direkt in den Mitgliedstaaten gelten. Abweichende nationale Vorschriften sind nur dann möglich, wenn die Verordnung dies explizit regelt.

Die Autoren Peter Homberg ist Partner bei der internationalen Wirtschaftskanzlei Salans LLP in Frankfurt am Main und leitet die deutsche Life Sciences-Praxis-Gruppe. Er ist ein erfahrener Transaktionsanwalt in den Bereichen IP, Private Equity und M&A von Mandanten aus den Bereichen Pharma, Diagnostik, Medizinprodukte und Biotechnologie. Dr. Stefanie Greifeneder ist Sozia und Rechtsanwältin im Life Sciences-Team von Salans. Sie ist insbesondere auf die Gebiete Lizenzvertragsrecht, Heilmittelwerberecht, gewerblicher Rechtsschutz und Prozessführung spezialisiert.

Ziel des VO-Entwurfes ist ein einheitliches und dadurch schnelleres, einfacheres und zugleich kostengünstigeres Genehmigungsverfahren für die Durchführung klinischer Prüfungen, um Europa als Standort für klinische Forschungen zu stärken. Dies ist in jedem Fall zu begrüßen. Allerdings sollten einige der geplanten Vorschriften im Rahmen des weiteren Gesetzgebungsverfahrens von den beteiligten Organen der EU nochmals kritisch hinterfragt und entsprechend angepasst werden.

Dies gilt insbesondere für die im Folgenden dargestellten, drei besonders in der Kritik stehenden Aspekte des VO-Entwurfes.

Genehmigungsverfahren Bislang müssen für klinische Prüfungen, die in mehreren Mitgliedstaaten stattfinden, Anträge in allen betroffenen Mitgliedstaaten eingereicht werden. Auch die Bewertung der jeweiligen Anträge erfolgt derzeit in allen betroffenen Mitgliedstaaten unabhängig voneinander.

Der VO-Entwurf sieht ein einheitliches Verfahren zur Genehmigung einer klinischen Prüfung mit nur einem einheitlichen Antragsdossier vor, das den betroffenen Mitgliedstaaten durch ein elektronisches „EUPortal“ zur Verfügung gestellt wird. Bei diesem einheitlichen Verfahren ist vorgesehen, dass ein einziger der betroffenen Mitgliedstaaten, den der Sponsor als berichterstattenden Mitgliedstaat vorschlägt, die federführende Rolle bei der Bewertung des Antrags einnimmt. Dieser berichterstattende Mitgliedstaat bewertet den Antrag nach bestimmten, in dem VO-Entwurf festgelegten Kriterien. Insbesondere steht ihm die Bewertung hinsichtlich des erwarteten therapeutischen Nutzens und dem Nutzen für die öffentliche Gesundheit sowie der Risiken und Nachteile für den Probanden zu.

Die übrigen betroffenen Mitgliedstaaten haben in dem Bewertungsverfahren lediglich eine untergeordnete Prüfungsrolle. Ihre Mitwirkungsmöglichkeit beschränkt sich im Wesentlichen darauf, dem berichtItranskript I Nr. 11 I 18. Jahrgang 2012

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erstattenden Mitgliedstaat Anmerkungen zu dem Antrag zu übermitteln, die dieser lediglich angemessen zu berücksichtigen hat. Insbesondere ist es den übrigen betroffenen Mitgliedstaaten nur in ganz wenigen und streng definierten Fällen möglich, eine positive Bewertung des Antrags des berichterstattenden Mitgliedstaates abzulehnen. In der Praxis dürften diese Ausnahmefälle kaum von Bedeutung sein. Eine Ablehnung aufgrund einer anderen ethischen Auffassung der Vertretbarkeit der klinischen Prüfung ist den übrigen betroffenen Mitgliedstaaten nach dem VO-Entwurf nicht möglich.

Diese geplante Regelung ist nicht unproblematisch, da die Möglichkeiten der Mit wirkungen der nicht feder führenden Mitgliedstaaten außerordentlich beschränkt sind. Um eine ausreichende Berücksichtigung der Interessen der übrigen betroffenen Mitgliedstaaten sicherzustellen, sollte diesen ein stärkeres Mitbestimmungsrecht eingeräumt werden. Insbesondere sollte ein negatives nationales Votum die Möglichkeit einer Ablehnung der klinischen Prüfung in dem betroffenen Mitgliedstaat zur Folge haben.

Mitwirkung unabhängiger Ethik-Kommissionen Die zwingende Mitwirkung unabhängiger Ethik-Kommissionen bei der Bewertung klinischer Prüfungen mit Humanarzneimitteln ist ein Grundpfeiler für die Durchführung klinischer Prüfungen am Menschen.

Dies ist beispielsweise in der Deklaration von Helsinki niedergelegt, die eine Erklärung des Weltärztebundes hinsichtlich ethischer Grundsätze für die medizinische Forschung am Menschen darstellt. Auch die Leitlinien für die „gute klinische Praxis“ („ICH-Leitlinien“) regeln die Mitwirkung und die zwingend notwendige vorherige Zustimmung von unabhängigen EthikKommissionen bei klinischen Prüfungen.

Warten auf das O. K. der Ethiker In Anlehnung hieran enthält auch die gegenwärtig gültige Richtlinie 2001/20/EG Regelungen zur Einrichtung und Arbeitsweise der unabhängigen Ethik-Kommissionen im Rahmen von klinischen Prüfungen.

Diese wurden in Deutschland entsprechend in § 42 AMG umgesetzt. Derzeit kann der Sponsor somit erst nach der befürwortenden Stellungnahme der zuständigen Ethik-Kommission mit einer klinischen Prüfung beginnen.

Der VO-Entwurf enthält hingegen keine entsprechende Regelung zur Einbeziehung von unabhängigen Ethik-Kommissionen im Rahmen von klinischen Prüfungen.

Die ethischen Aspekte sind nach Auffassung der Europäischen Kommission nicht Teil der Kooperation zwischen den Mitgliedstaaten, sondern liegen im Ermessen eines jeden einzelnen Mitgliedstaates. Eine Regelung der Arbeitsweise, der Unabhängigkeit oder einer notwendigen Zustimmung der Ethik-Kommissionen vor Prüfungsbeginn ist im VO-Entwurf daher nicht vorgesehen.

Ethik-Standards aufrechterhalten Die fehlende Notwendigkeit der Einbeziehung von Ethik-Kommissionen widerspricht der Deklaration von Helsinki sowie den ICH-Leitlinien, obwohl die Heranziehung der ICH-Leitlinien in den Erwägungsgründen des VO-Entwurfes explizit befürwortet wird. Zur Aufrechterhaltung bewährter Schutzstandards empfiehlt es sich daher dringend, das Erfordernis der Einbeziehung von unabhängigen Ethik-Kommissionen im Rahmen von klinischen Prüfungen beizubehalten. Zudem stellt die nicht ausdrückliche Regelung der Beteiligung von Ethik-Kommissionen sowie ihrer Arbeitsweise im VO-Entwurf auch keinen Vorteil für die einreichenden Unternehmen dar, da diese dadurch der Unsicherheit hinsichtlich unterschiedlicher Entscheidungen des jeweiligen berichterstattenden Mitgliedstaates ausgesetzt sind.

schen Prüfung an minderjährigen Kranken ein Individualnutzen des Patienten oder aber zumindest ein Gruppennutzen sein muss. Im Fall einer klinischen Prüfung aufgrund eines Gruppennutzens ist dies nur unter weiteren strengen Voraussetzungen möglich, wie beispielsweise ein nur minimales Risiko und eine minimale Belastung für die betroffene Person durch die Forschung. Bei volljährigen nichteinwilligungsfähigen Personen ist eine klinische Prüfung nur im Falle eines Individualnutzens möglich.

Auch in Art. 28 Abs. 2 des VO-Entwurfs ist geregelt, dass die „Rechte, die Sicherheit und das Wohl der Probanden Vorrang vor den Interessen von Wissenschaft und Gesellschaft“ haben. Im Rahmen der Vorschriften über klinische Studien bei Minderjährigen wird jedoch kein Individualnutzen gefordert. Vielmehr reicht ein zumindest gewisser direkter Gruppennutzen aus. Hierbei sind die vorhersehbaren Risiken „so gering wie möglich“ zu halten.

Bei klinischen Prüfungen in Notfällen verzichtet der VO-Entwurf sowohl auf einen notwendigen Individualnutzen als auch auf einen Gruppennutzen. Diese geplante Herabsetzung des Schutzniveaus für besonders schutzbedürftige Gruppen von Probanden ist kritisch zu hinterfragen. Zumindest sollte es den einzelnen Mitgliedstaaten durch eine Öffnungsklausel möglich sein, strengere Vorschriften, wie sie zum Beispiel derzeit in Deutschland bestehen, zum Schutz der Patienten zu erlassen.

Fazit Voraussetzung: Individual- oder Gruppennutzen Nach der Deklaration von Helsinki muss in der medizinischen Forschung am Menschen das Wohlergehen der einzelnen Versuchsperson Vorrang vor allen anderen Interessen haben. Dies muss insbesondere für besonders Schutzbedürftige wie Minderjährige und nichteinwilligungsfähige Patienten gelten.

Die Erwägungsgründe der Richtlinie 2001/20/EG erläutern daher, dass bei klinischen Prüfungen Minderjährigen und sonstigen nicht einwilligungsfähigen Personen zu prüfende Arzneimittel nur dann verabreicht werden dürfen, „wenn die begründete Annahme besteht, dass der direkte Nutzen für die betroffenen Patienten die Risiken überwiegt“. Dies wurde auch entsprechend im deutschen Recht in der Vorschrift des §41 AMG umgesetzt. Dort ist geregelt, dass Voraussetzung der klini-

Die Bestrebung der Europäischen Kommission zur Vereinfachung und Harmonisierung des Genehmigungsverfahrens für klinische Prüfungen ist grundsätzlich zu begrüßen. Um eine Bewertung der geplanten klinischen Prüfungen, die die Interessen aller Beteiligten ausreichend berücksichtigt, und auch um Rechtssicherheit für die forschenden Unternehmen zu gewährleisten, besteht jedoch im Einzelnen noch Nachbesserungsbedarf.

Der VO-Entwurf befindet sich gegenwärtig in einem frühen Stadium des Gesetzgebungsverfahrens. Die Beteiligung des Europäischen Parlaments und die Anhörung der beratenden Organe stehen noch aus. Das Inkrafttreten der Verordnung ist daher nach Mitteilung der Europäischen Kommission für 2016 geplant. Somit bleibt zu hoffen, dass die beteiligten Organe diese Zeit nutzen, um die hier diskutierten Punkte im weiteren Gesetzgebungsverfahren nachzubessern.

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BIOPROZESSTECHNIK

Scale-up und globaler Transfer leicht gemacht Barbara Jopp-Heins, Kommunikation, Roche Penzberg Die verheerende Naturkatastrophe in Japan im März 2011 hat gezeigt, wie riskant es ist, die Herstellung bestimmter Produkte auf wenige Standorte weltweit zu konzentrieren. Nach dem Beben und dem Tsunami, bei dem auch die japanische Elektronikindustrie zu Schaden kam, traten Lieferengpässe bei Computerbauteilen auf. Noch dramatischer wäre es, wenn derartige Ereignisse die Versorgung mit lebenswichtigen Medikamenten unterbrechen würden.

Schon aus Supply-strategischen Gründen stellen große Pharmaunternehmen ihre Produkte daher weltweit an verschiedenen Standorten her. Roche beispielsweise produziert seinen Blockbuster Herceptin, ein monoklonaler Antikörper gegen Brust- und Magenkrebs, im bayerischen Penzberg, in Singapur und im kalifornischen Vacaville.

Herceptin wird biotechnologisch hergestellt. Das macht die auf mehrere Länder verteilte Produktion zu einer Herausforderung, denn die Anlagen in Penzberg, Singapur und Vacaville besitzen eine eigene Geschichte und wurden von verschiedenen Ingenieuren konstruiert. „Die Bioreaktoren unterscheiden sich in ihrer Geometrie, in ihrer Größe und in der technischen Ausstattung“, erläutert Marco Jenzsch, Director Fermentation Pharma Biotech bei Roche in Penzberg. Seine Kollegen und er sorgen dafür, dass die Fermenter das gewünschte Produkt dennoch in derselben Qualität und Ausbeute lie-

fern – eine anspruchsvolle Aufgabe, denn lebende Zellen reagieren äußerst empfindlich auf ihre Umgebung und somit auch auf veränderte Betriebsbedingungen.

Schluss mit „Trial and Error“ Wie also lässt sich sicherstellen, dass in unterschiedlichen Anlagen der gleiche Prozess abläuft? Diese Frage müssen die Ingenieure übrigens nicht nur beim Transfer einer Fermentation von Kalifornien nach Bayern beantworten, sondern auch, wenn sie einen neuen Bioprozess aus dem Labor in die kommerzielle Produktion überführen. Beim Scale-up gilt dasselbe wie beim globalen Transfer: „Die Anzahl der Engineering Runs, also der Testläufe vor der kommerziellen Produktion, muss minimiert werden, am besten auf einen einzigen Run, der die Qualifizierung abdeckt“, sagt Jenzsch.

Dieses hochgesteckte Ziel erreichen die Roche-Ingenieure über eine detaillierte Charakterisierung der Anlagen. „Wenn wir die Bioreaktorphysik genau verstanden haben, können wir Übertragungsregeln für den Tech-Transfer ableiten“, erklärt Jenzsch. Basierend auf experimentellen Daten, die mit Modellreaktoren im Labor sowie in großtechnischen Fermentern unter den Bedingungen der Good Manufacturing Practice (GMP) bestimmt werden, entwickeln die Verfahrens-

Mittels CFD-Simulation (untere Bildreihe) lässt sich der zeitliche Verlauf des Mischzeitexperimentes mittels Jod-Stärke-Entfärbung (obere Bildreihe) sehr gut beschreiben. Hier gezeigt am Beispiel eines 400 Liter-Modellreaktors.

techniker Computermodelle. Damit können sie die Verhältnisse in den verschiedenen Reaktoren simulieren. „Wir wollen nicht durch ‚Trial and Error’ herausfinden, ob die Betriebsbedingungen (wie z. B. Rührerdrehzahl und Begasung) passen, sondern wissensbasiert vorgehen“, unterstreicht Jenzsch.

Dieses Konzept hat sich bei der Produktion eines Antikörpers, der zurzeit als Wirkstoff gegen rheumatoide Arthritis in der dritten klinischen Phase getestet wird, bereits bewährt. Dank unterstützender Modellrechnungen war beim Scale-up von der Pilotanlage mit 750 Litern in den kommerziellen Maßstab mit 12.000 Litern nur ein einziger Testlauf erforderlich. „Das war sofort GMPMaterial, da wurde nicht mehr rumgespielt“, sagt Jenzsch und hebt hervor, dass man auf diese Weise nicht nur Kosten, sondern vor allem auch Zeit spare: „Wir befinden uns in einem stark kompetitiven Umfeld. Vier Wochen schneller am Markt zu sein, ist ein entscheidender Wettbewerbsvorteil.“

Mischzeiten simulieren Bei der Charakterisierung der Anlagen betrachten Jenzsch und sein Team vor allem die Grundoperationen, etwa die Mischleistung der Bioreaktoren. Da Gradienten, die beispielsweise während der pH-Wert-Einstellung beim Zuführen von Lauge auftreten, Zellen unter Stress setzen, sollte die Durchmischung möglichst schnell erfolgen.

Um die Mischleistung von verschiedenen Fermentern zu bestimmen, haben die Verfahrenstechniker von Roche zunächst Modellreaktoren mit einer tiefblauen Jod-Stärke-Lösung befüllt, die sich beim Zutropfen einer Thiosulfat-Lösung entfärbt. So konnten sie den Einfluss von verschiedenen Rührertypen visualisieren. Für Mischzeit-Experimente unter GMP-Bedingungen hingegen wurden die in der kommerziellen Produktion verwendeten Edelstahl-Kessel mit Leitfähigkeitssonden ausgestattet und mit Reinstwasser befüllt. Bei Zugabe einer Kochsalzlösung lässt sich die Durchmischung über die LeitfäItranskript I Nr. 11 I 18. Jahrgang 2012

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Wir bringen Ihre Idee zum Erfolg Startspritze für junge Technologieunternehmen Der Sauerstofftransferkoeffizient kLa eines Bioreaktors wird durch die Rührerdrehzahl (hier als Leistungseintrag P/V in [W/m³] angegeben) und die Begasungsrate (hier gezeigt als Gasleerrohrgeschwindigkeit wSG [m/h]) beeinflusst. Mittels eines mathematischen Modells (nach Van’t Riet, 1979) lassen sich die experimentell ermittelten Daten eines 12.000 Liter-Produktionsbioreaktors (schwarze Kreise) für den gesamten Arbeitsbereich der Anlage hervorragend beschreiben. Diese Modelle ermöglichen einen vereinfachten Prozesstransfer bzw. Scale-up aus einer in eine andere Produktionsanlage. higkeit messen. Auf Basis dieser experimentellen Daten wurde ein computergestütztes Strömungsmodell, kurz CFD-Modell (CFD von Computatio­nal Fluid Dynamics), erstellt.

Es simuliert die Mischleistung und gibt die tatsächlichen Verhältnisse gut wieder. „Ob ein Rührer für den jeweiligen Produktionsprozess richtig ausgelegt ist oder ob das Reaktordesign geändert werden muss, können wir jetzt mit dem CFD-Modell testen. Dadurch sparen wir uns aufwendige Versuche“, sagt Jenzsch.

Gelöster Sauerstoff als entscheidende Kenngröße Bei aeroben Fermentationen wirkt vor allem die Belüftung limitierend. Die Leistungsfähigkeit des Bioreaktors, Sauerstoff aus der Gasphase ins Nährmedium zu transportieren, zählt daher zu den wichtigsten biotechnischen Kenngrößen. Angegeben wird sie als sogenannter Sauerstoffübergangskoeffizient kLa. Dieser Wert ist für Bioingenieure etwa so wichtig wie für Autobauer die PSZahl.

Bei Roche sind alle Fermenter hinsichtlich ihres kL a-Wertes in Abhängigkeit von der Begasung sowie von der Drehzahl des Rührers charakterisiert. Die so erhaltenen Aufsättigungskurven wurden mit einem Modell korreliert und vereinfachen jetzt das Scaleup: Läuft beispielsweise ein Bioprozess im

100-Liter-Maßstab optimal bei einem k L aWert von zehn, sollte derselbe k L a-Wert auch im 10.000-Liter-Fermenter eingestellt werden. Welche Betriebsbedingungen man dafür wählen muss, lässt sich aus dem Modell ablesen.

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Ganz wichtig: Zellstress vermeiden Trotz der vielen physikalischen Kenngrößen und mathematisch komplexen Modellrechnungen behalten die Bioverfahrenstechniker immer im Blick, dass sie es mit lebenden Zellen zu tun haben, die auf ungünstige äußere Reize schnell mit einer verminderten Produktion oder einer veränderten Produktqualität reagieren. Zellen leiden nicht nur unter pH-Gradienten oder einer unzureichenden Belüftung. Auch Scherkräfte können Zellstress auslösen. Zu starke Turbulenzen beim Rühren und Belüften müssen daher vermieden werden. Selbst Luftbläschen setzen beim Platzen so viel Energie frei, dass sie empfindliche Zellen schädigen können. „Das größte Risiko beim Transfer eines Prozesses ist, dass die gewählten Betriebsbedingungen nicht optimal für die Zellen sind“, bemerkt Jenzsch. Deswegen arbeiten Biologen und Ingenieure beim Scale-up und globalen Transfer eng zusammen. „In der Biotechnik zählt ‚Bio’ genauso viel wie ‚Technik’“, betont er. „Wir brauchen das interdisziplinäre Zusammenspiel.“ L

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„Die Welt vor der Tür“ Auf der BIO-Europe 2012 wird das internationale Partnering für den norddeutschen Biotech- und Phar-

Vom 12. bis 14. November 2012 kehrt die BIO-Europe nach Hamburg zurück. Zuvor war Europas wichtigste Biotech-Partnering-Konferenz im Jahr 2007 zu Gast in der Hansestadt. Manager und Führungskräfte aus den Bereichen Pharmazie, Biotechnologie und Finanzen treffen sich im Hamburger Congress Centrum (CCH) zum internationalen Netzwerken.

Insgesamt 21 norddeutsche Unternehmen der Branche werden unter dem Dach von Host-Sponsor Life Science Nord mit einem großen Gemeinschaftsauftritt vertreten sein (Stand Nr. 33). „Die BIO-Europe quasi vor der Haustür zu haben, ist für Hamburg und Schleswig-Holstein von strategischer Bedeutung. Wir können unsere Stärken und Vorzüge einem internationalen Publikum präsentieren und für die weitere Entwicklung neue Impulse setzen“, sagt Hinrich Habeck, Geschäftsführer der Norgenta GmbH, die als Clustermanager die norddeutsche Bioregion unter der Marke Life Science Nord vertritt.

Für den Auftritt auf der BIO-Europe ist der Cluster gut aufgestellt: Auf dem norddeutschen Gemeinschaftsstand spiegeln sich die Themenschwerpunkte Molekulare Diagnostik und Drug Development wider.

Unter den Ausstellern sind dabei sowohl Start-ups als auch längst etablierte Unternehmen wie die Evotec AG oder die Eppendorf AG.

Molekulare Diagnostik Die Expertise der Altona Diagnostic Technologies GmbH liegt in der molekularen Diagnostik von Krankheitserregern. Gemeinsam mit dem Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin entwickelt man hier Test-Kits für Infektionskrankheiten auf Basis einer Referenzdatenbank mit Proben tropischer Infektionserreger. Auch die Ausgründung des Itzehoer Fraunhofer-Instituts für Siliziumtechnologie ISIT, die POCDIA GmbH (ein Unternehmen der Cresces-Firmengruppe), präsentiert auf der BIO-Europe zukunftsweisende Neuigkeiten: Mit einem elektrischen Biochip zur Multi-Para-

Bild: EBD Group AG, BIO-Europe 2011

macluster zum Heimspiel. Von Simone Hauck, Britta Peperkorn, Dr. Jörn Radtke, Life Science Nord

meter-Analyse für verschiedene Antikörper kann bei Verdacht auf eine Vireninfektion in nur 15 Minuten eine verlässliche Diagnose gestellt werden. Bei der Entwicklung des Point-of-Care-Systems stand die unkomplizierte Handhabe der Test-Kits im Vordergrund, die einen Einsatz des Gerätes außerhalb von spezialisierten Laboren erlaubt.

Hohe Unternehmensdichte und Innovationskraft Die Entscheidung, die BIO-Europe erneut in Hamburg auszurichten, spiegelt die hohe Unternehmensdichte und Innovationskraft der norddeutschen Life Sciences-Landschaft mit rund 150 Biotech-Unternehmen wider. Für Hinrich Habeck punktet die Life Sciences-Branche im Norden mit Ideenreichtum und starkem Teamgeist: „Eine wichtige Säule der Life Science Nord-Region ist die starke Unternehmenslandschaft mit einer guten Mischung aus innovativen Start-ups, mittelständischen Unternehmen und international agierenden Großunternehmen.“ Die besondere Stärke des Clusters liege aber vor allem in der Offenheit und der Bereitschaft aller Akteure, traditionelle Grenzen, beispielsweise zwischen öf-

fentlicher und privater Forschung, zu überwinden und zusammenzuarbeiten.

Drug Development Diese Vorzüge werden besonders im Bereich Drug Development sichtbar. Das Konsortium NEU2 arbeitet nach dem einfachen, aber wirksamen Prinzip „Schuster, bleib bei deinen Leisten“. Zurzeit bringen hier zehn Partner ihre Expertise ein: Bionamics GmbH, Biotest AG, Cedrus Therapeutics Inc., Epomedics GmbH, Evotec AG, European ScreeningPort GmbH, Medeon GmbH, MediGate GmbH, Merck KGaA sowie UKE/inims. Jeder der Projektpartner ist Spezialist für einen oder mehrere Teilabschnitte auf dem langen Weg vom Wirkstoff zum Medikament. Ziel des Konsortiums ist die Entwicklung neuer Medikamente für die Behandlung neurologischer Erkrankungen, insbesondere der Multiplen Sklerose. Als „Competence Hopping“ bezeichnet Koordinator und Geschäftsführer der Kieler Bionamics GmbH, Dr. Timm Jessen, diesen Ansatz. Dass der gut funktioniert, belegt der jüngste Erfolg von NEU2: Vor kurzem konnte sich das Konsortium zum zweiten Mal 20 Mio. Euro Förderung im Rahmen des BMBF-Strategiewettbewerbs BioPharma sichern. Mittlerweile wurden acht weitere ProItranskript I Nr. 11 I 18. Jahrgang 2012

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jekte auf den Weg gebracht. Als ein weiteres Beispiel für innovative Projekte im Bereich Drug Development steht das Heinrich-PetteInstitut mit der Entwicklung einer neuartigen Therapiemöglichkeit für HIV-Infektionen und AIDS. Das Enzym TRE-Rekombinase greift in die DNA der Körperzellen ein, in die sich das HI-Virus integriert hat. Der Wirkmechanismus ist vergleichbar mit einer Schere, die den HI-Provirus herausschneidet.

Maßgeblich für Drug Development-Prozesse sind außerdem Forschungseinrichtungen wie das DESY (Deutsches Elektronen-Synchrotron). In unmittelbarer Nähe zu dieser einzigartigen Einrichtung entsteht momentan ein Forschungszentrum für strukturelle Systembiologie (CSSB), in dem Biologen, Chemiker, Mediziner und Physiker die Wechselwirkungen zwischen Krankheitserregern und ihren Wirten erforschen werden.

Der Fokus liegt dabei zum einen auf den molekularen Mechanismen der Erreger bei der Infektion, zum anderen auf der Interaktion zwischen den Krankheitserregern und den Zellen. Das DESY ist für das vom BMBF und von den Ländern Hamburg und Niedersachsen ins Leben gerufene Zentrum optimal geeignet, denn mit seinen weltweit einmaligen Strahlungsquellen bietet der Campus Bahrenfeld ideale Forschungsbedingungen und ermöglicht beispielsweise die Strukturana-

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lyse bei Einzelmolekülen oder die EchtzeitDarstellung von Abläufen in lebenden Zellen.

Zwischen den Meeren: marine Biotechnologie Neben Drug Development und molekularer Diagnostik ist in der Region auch das Thema Marine Biotechnologie präsent. Das Kieler Wirkstoffzentrum (KiWiZ) am Helmholtz-Institut GEOMAR und die Fraunhofer-Einrichtung für marine Biotechnologie in Lübeck repräsentieren diesen Schwerpunkt im Cluster. Hier werden Wirkstoffe aus marinen Organismen isoliert und auf ihre mögliche Verwendung getestet. Die Bandbreite reicht dabei von Zusatzstoffen für die Kosmetik bis zur Entwicklung neuer Therapien für Krankheiten. Zudem gibt es besondere Expertise in der Kultivierung von Zellen mariner Organismen, die wichtige Substanzen wie beispielsweise Omega-3Fettsäuren produzieren.

Enges Netz, starke Verknüpfungen Die norddeutsche Biotech-Branche mit ihren vielen Akteuren ist breit aufgestellt. Norgenta verfolgt das Ziel, die Akteure untereinander zu vernetzen und Synergien zu schaffen.

„Je nach Notwendigkeit begreifen wir uns als Taktgeber, Unterstützungsmotor oder Schmiermittel, um die richtigen Akteure miteinander ins Gespräch und in Aktion zu bringen“, fasst Hinrich Habeck die Rolle der Norgenta zusammen.

Als Projekt- und Servicegesellschaft der Länder Hamburg und Schleswig-Holstein zur Unterstützung des Life Science Clusters in Norddeutschland bündelt und vernetzt sie unterschiedliche Aktivitäten. Geschäftsführer Habeck weiß, worauf es dabei ankommt: „Bei uns gibt es praktisches Wissen und kurze Wege. Dabei gehen wir individuell auf die Bedürfnisse und Wünsche des jeweiligen Unternehmens ein und schauen gemeinsam, was wir tun können. Das reicht von der Suche nach einem geeigneten Standort über potentielle Fördermöglichkeiten bis hin zur Ansprache von Kooperationspartnern.“ Daneben initiiert Norgenta strategische Projekte und unterstützt die Förderung von Unternehmen, Wissenschaftlern und Institutionen. Ein wesentliches Ziel ist die Überschreitung traditioneller Grenzen – thematische zwischen Biotechnologie und Medizintechnik, aber auch geographische Grenzen: „Wir wollen zukünftig die Kooperationen mit anderen Clustern, die ähnliche inhaltliche Schwerpunkte haben wie wir, intensivieren. Da passt die BIO-Europe sehr gut ins Bild.“ L

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Vielseitige Spinne sucht Partner Ob Brustimplantate, Batterien oder Antikörper-Stabilisierung, AMSilks Seidenprotein ist ein industrieller Alleskönner. Jetzt sucht das ungewöhnliche Unternehmen einen Lizenzpartner.

Dass sie als Mensch die Göttin Athene in einem Spinn-Wettbewerb besiegt hat, konnte Arachne nicht genießen. Zur Strafe für ihren Hochmut wurde die Sterbliche in eine Spinne verwandelt. Göttliche Strafen muss Axel Leimer nicht fürchten, obwohl der Geschäftsführer von AMSilk mit seiner Firma den Spinnen auf der Spur ist. Im Gegenteil. AMSilks bakteriell erzeugtes Spinnenseidenprotein lässt sich zu fast allem weiterverarbeiten: Gele, Mikrokugeln, Vliese. Ein Faden ist allerdings noch nicht dabei. „Was die Faser angeht, stehen wir aber kurz vor dem Durchbruch“, sagt Leimer.

Kondensator, Antikörper, Implantat Die Anwendungsbreite des Spinnenseidenproteins ist aber auch so enorm. Die Martinsrieder AMSilk GmbH kann es sowohl zur Erzeugung neuer Kondensatoren als auch zur Stabilisierung von Proteintherapeutika einsetzen. „Wir haben eine 15µm dünne Folie herstellen können, die einer Spannung von 2.000 Volt standgehalten hat und dabei 90% des sichtbaren Lichtes durchgelassen hat“, ist Leimer stolz. Gefriergetrocknetes Material lässt sich zudem zur Stabilisierung von Antikörpern einsetzen. „Die sind dann auch ungekühlt stabil“, so der Geschäftsführer.

Leimer weiß, dass bei derart vielen Projekten die Gefahr besteht, sich im Netz der vielen Möglichkeiten zu verheddern. Deswegen werde es Ausgründungen von AMSilk geben, welche die Technologie in verschiedenen Industriebereichen etablieren sollen. Derzeit liefen die Entwicklungen im Vor-Produkt-Stadium aber noch parallel. Ziel ist es jetzt, erste Produkte zu entwickeln. Dafür hat sich AMSilk den Bereich Medizintechnik, speziell Brustimplantate, ausgesucht. Tests an Ratten haben gezeigt, dass mit Spinnenseide beschichtete Silikoneinsätze weniger immunogen als solche aus „nacktem“ Silikon sind. AMSilk ließ den Nagern beschichtete und unbeschichtete Einsätze einpflanzen und wertete nach drei, sechs und zwölf Monaten aus. „Das Ergebnis hat uns überrascht. Auch nach einem Jahr waren die Entzündungsmarker deutlich reduziert“, erklärt Leimer. Eine verringerte entzündungsfördernde Wirkung bei Silikon-Implantaten wäre

AMSilks Seidenprotein – Spinnennetz in Pulverform medizinisch ein Fortschritt. So tritt laut Leimer bei fast jeder fünften Frau, die im Alter von 40 Jahren ein Brustimplantat erhält, eine Kapselfibrose auf. Das umgebende Gewebe entzündet sich. „Diesen Effekt konnten wir in den Rattenstudien deutlich verringern“, so Leimer. Auch die Dicke der Gewebe-Kapsel, die das Implantat umgibt, lässt sich mit der Seidenbeschichtung verringern. Wieder ein Fortschritt: In manchen Fällen treten so Verformungen des Implantats auf, das dann entnommen werden muss. Mit diesen Daten im Gepäck ist AMSilk nun auf der Suche nach einem Medizintechnikkonzern, der die klinischen Studien und den Vetrieb übernimmt. Ist der gefunden, sollen weitere Produkte entwickelt werden.

Herstellung geregelt Dafür, dass das Spinnenseidenprotein nicht ausgeht, sorgt ein großer internationaler Lohnhersteller, den AMSilk mit dem Upscaling beauftragt hat. „Wir haben bereits einen Lauf mit einem Volumen von 40.000 Litern durchgeführt“, so der Geschäftsführer. Da-

bei sei ein Prozess mit 100.000 Litern erfolgreich simuliert worden. Was in der Theorie funktioniert, soll demnächst auch in der Praxis gelingen. Der 100.000 Liter-Fermenter ist bereits gebucht. Wie hoch die Titer und die Ausbeuten sind, das mag Leimer nicht verraten. Denn das Marktumfeld ist fordernd.

Margen entscheiden. Doch Leimer mag das Geschäftsmodell von AMSilk: „Wir haben so viele Möglichkeiten. Damit gibt es kein Hop oder Top wie im Pharmabereich.“ Zwar seien die Gewinnspannen vor allem im Materialbereich geringer. Jedoch ergebe sich über geringere Investitionen und eine kürzere Zeit bis zum Markteintritt ein günstiges Verhältnis. „Ich bin davon überzeugt, dass wir ein besseres Return on Investment erreichen werden als bei einem Medikamentenentwickler“, so der ehemalige VC-Manager. Daran glauben auch die Investoren – allen voran die AT Newtec der Brüder Strüngmann, die MIG-Fonds und die TU München, die mit annähernd 18% auch vier Jahre nach der Gründung einen bemerkenswerten Unternehmensanteil hält. Erfunden wurde die Technologie von Thomas Scheibel an der TUM, heute ist er Professor an der Universität Bayreuth. „Die TU München ist mit ins Risiko gegangen. Sie hat auf regelmäßige Lizenzzahlungen verzichtet und uns die Patente direkt als Gegenwert für den Firmenanteil übertragen. Das ist für beide Seiten ein guter Deal“, so Leimer.

Finanzierung und neuer CBO Leimer plant eine Finanzierungsrunde mit der Unterstützung der bestehenden Investoren. Zusätzliche Geldgeber will er nur aufnehmen, wenn sie einen strategischen Vorteil bringen: „Das können Produktionskapazitäten sein oder existierende Vertriebswege.“ Mit Mathias Woker hat AMSilk gerade einen Chief Business Officer eingestellt, der von Boston aus operiert. Einen Konzern, der etwas von Spinnenseidenproteinen versteht, braucht er dabei nicht zu suchen. Es gibt keine. Dupont hat ein langjähriges Projekt gerade platzen lassen. „Sie haben auf das falsche L Protein gesetzt“, sagt Leimer.

p.dieckhoff@biocom.de Itranskript I Nr. 11 I 18. Jahrgang 2012

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