|transkript 07/2011 - Spezial "Industrielle Zelltechnik"

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Industrielle Zelltechnik

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BIOLOGISCHE PRODUKTIONSSYSTEME

Zukunft Zelle Am 2. September findet in Lübeck der 2. Kongress Industrielle Zelltechnik statt. Unter wissenschaftlicher Leitung der Fraunhofer-Einrichtung für Marine Biotechnologie (EMB) werden die Vertreter unterschiedlichster Fachdisziplinen zusammengeführt. Von Joachim Welding und Dr. Jörn Radtke

Zelluläre Systeme etablieren sich in immer mehr Industriebereichen – in Lübeck nimmt man sich der Sache mit einem Kongress an.

Biologische Zellen finden immer öfter eine industrielle Anwendung. In Lübeck hat man sich daher der Weiterentwicklung der Industriellen Zelltechnik verschrieben. Denn oft scheitern die vielversprechendsten Projekte an simplen Dingen wie etwa dem Transport der sensiblen biologischen Arbeitstiere. „Es sind viel mehr Dinge denkbar als sich heute umsetzen lassen“, sagt Charli Kruse, Leiter der Fraunhofer-Einrichtung für Marine Biotechnologie (EMB) in Lübeck fast ein wenig frustriert.

Um neue Lösungen für altbekannte Probleme zu finden, hat sich das EMB als wissenschaftlicher Berater mit der norddeutschen Netzwerkagentur Norgenta und der IHK Lübeck zusammengetan. Am 2. September findet bereits der 2. Kongress zur Industriellen Zelltechnik statt.

Anwendungsorientiertes Netzwerk „Schon unsere erste Veranstaltung 2010 hat gezeigt, wie groß das Interesse bei Forschung und Industrie an der Industriellen Zelltechnik ist“, berichtet Kruse. 120 Teilnehmer aus ganz Deutschland waren in die Lübecker Musik- und Kongresshalle gekommen. Aussteller von Unternehmen nutzten die Präsenz des Fachpublikums, um ihre Produkte vorzu-

stellen. In diesem Jahr werden auf dem Kongress bereits mehr als 200 Experten erwartet, die sich hier über die neuesten Entwicklungen und Forschungserfolge informieren und austauschen werden (siehe Infokasten). Auch das EMB hat Forschungserfolge vorzuweisen.

Kommt doch den Lübeckern bei der Entwicklung der Industriellen Biotechnologie eine zentrale Bedeutung zu. Am EMB entwickeln die Wissenschaftler in diversen Projekten die Grundlagen für eine anwendungsorientierte Industrielle Zelltechnik. Mit dem „Zelltracking“ steht beispielsweise ein Verfahren im Fokus der Arbeitsgruppe unter Leitung von Daniel Rapoport, das die technischen Voraussetzungen für einen industriellen Einsatz schafft. Mit diesem Verfahren lässt sich das Wachstumsverhalten von Zellpopulationen im Labor mit bisher unerreichter Präzision dokumentieren. Ein automatisiertes Mikroskop fotografiert den Teilungsprozess, so dass sich ganze Teilungsstammbäume der Zellen erstellen lassen – in Echtzeit und ohne die Zellkultur zu beschädigen. „Mit der neuen Methode können wir erstmals die eindeutige Identifikation und Qualitätskontrolle von Zellpopulationen sicherstellen“, ordnet Rapoport die Bedeutung des Projektes ein, das in Kooperation mit Thomas Martinetz vom Institut für Neuro- und Bioinformatik in Lübeck läuft. So

vielfältig wie die Industrielle Zelltechnik selbst ist auch das Spektrum der Arbeiten am EMB: Ganz neue Wege gehen die Forscher bei der Entwicklung neuer Bioreaktor-Konzepte.

„Völlig neue Möglichkeiten“ „Das zentrale Problem beim Vermehren adhärenter Zellen – also solcher Zellen, die sich an feste Oberflächen binden – besteht in der steten Vergrößerung der Wachstumsoberfläche, auf der sich die Zellen vermehren sollen“, erklärt EMB-Leiter Kruse. Um dies zu ermöglichen, entwickeln die Lübecker sowohl neue Trägersubstanzen, auf denen die Zellen wachsen, als auch neue Technologien zur Handhabung dieser Trägerstrukturen. „Die Lösung dieses Problems würde der Zelltechnologie völlig neue Möglichkeiten eröffnen, die von der Produktion von Biomolekülen über die Prothetik bis hin zur hochwertigen Biomasseproduktion reichen“, betont Kruse.

Bereits zum Patent angemeldet hat das EMB einen Zellinkubator für den Transport lebender Zellen. Bisher werden die Zellkulturen im eingefrorenen Zustand an wissenschaftliche Einrichtungen, Industriepartner oder Kunden versandt – mit dem Nachteil, dass Zellen beim erneuten Auftauen absterben können, er-

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die mit der Industriellen Zelltechnik in Berührung kommen“, beschreibt Anja Rasch, Projektkoordinatorin des Verbands, die Idee des Zusammenschlusses. „Ingenieur- und Materialwissenschaften liefern grundlegende Analyse-Technologien sowie innovative Materialien, von denen unterschiedlichste Anwender profitieren“, so Rasch weiter. Vor allem die Medizintechnik, die biomedizinische Forschung, die Lebensmitteltechnologie und die Marine Biotechnologie wollen die Ergebnisse in der Praxis nutzen. Dementsprechend werden auch sie auf dem 2. Kongress Industrielle Zelltechnik in Lübeck vertreten sein.

... für Mitarbeiter aus F&E

Zellen, eingeschlossen in eine Glaskugel neut kultiviert und für ein bis zwei Wochen anwachsen müssen, bevor sie für Experimente zur Verfügung stehen. Weil normale Inkubatoren für die Zellkultur mit Kubikmeter-Ausmaßen sperrig und schwer sind, haben die EMBTechniker eine Zelltransportbox konstruiert.

Sie ist nicht nur klein und leicht, sie garantiert zudem die Standardkulturbedingungen von 37 Grad Celsius und fünf Prozent CO2 über 48 Stunden. Darüber hinaus liefert die Fraunhofer-Einrichtung wichtige Forschungsergebnisse für die zukünftige medizinische Anwendung. So hat die Arbeitsgruppe „Zelldifferenzierung“ unter der Leitung von Sandra Danner gemeinsam mit Forschern der Lübecker Uniklinik Stammzellen aus Schweißdrüsen gewonnen. Diese werden eingesetzt, um Verletzungen und Entzündungen der Haut zu heilen. Erste Ergebnisse zeigen einen deutlich beschleunigten Heilungsverlauf. Später sollen Patienten mit Verbrennungen oder anderen schweren Hautverletzungen von diesen Erkenntnissen profitieren: Um ihre Stammzellen zu gewinnen, reicht eine Biopsie der Achselhaut.

Klassische Querschnittstechnologie Es zeigt sich, dass sich die Methoden und Technologien rund um die Gewebe- und Zellkultur immer mehr als klassische Querschnitttechnologien erweisen. Sie lassen sich in den unterschiedlichsten Disziplinen einsetzen – in der regenerativen Medizin und der Arzneimittelforschung ebenso wie in der Kosmetikindustrie und der Lebensmittelbranche. Sie stehen für eine Industrielle Zelltechnik. Um diese

noch junge Disziplin weiterzuentwickeln, wird in diesem Jahr der Interessenverband „Industrielle Zelltechnik“ unter Federführung der Norgenta und des EMB gegründet. In diesem auf Wachstum ausgelegten „Zell-Verband“ schließen sich Forschungseinrichtungen und Unternehmen zu einem Netzwerk zusammen, unter anderem um den fachlichen Austausch und die Forschungsförderung in der Industriellen Zelltechnik voranzutreiben.

Interdisziplinärer Ansatz ...

Koordiniert wird der Verband vom NorgentaBüro an der Fraunhofer-Einrichtung in Lübeck. „Wir haben uns zum Ziel gesetzt, sehr unterschiedliche Fachbereiche zusammenzuführen,

Die Tagung richtet sich hauptsächlich an Mitarbeiter aus Forschung und Entwicklung in Unternehmen, aber auch an Wissenschaftler und Vertriebsmitarbeiter aus der Industrie.

Die Schirmherrschaft hat Jost de Jager, Minister für Wirtschaft, Wissenschaft und Verkehr Schleswig-Holstein, übernommen. Drei Themenblöcke stehen im Mittelpunkt: Technologie-Entwicklung rund um die Zelle, Industrielle Anwendung von Zellen und Zellbasierte Diagnose und Therapie. Zu den Referenten gehören Prof. Carsten Clausen (European ScreeningPort), Dr. Hubert Bauch (Carl Zeiss MicroImaging), Dr. Daniel Rapoport (Fraunhofer-EMB), Dr. Oliver Klotzsche (Cell Culture Service), Dr. Marina Gebert (Fraunhofer-EMB), Dr. Thomas Kolzau (Stellacure), Dr. Winfried Stöcker (Euroimmun) und Professor HansGünther Machens (TU München). Zwischen den Themenblöcken werden moderierte Diskussionsforen angeboten. Hier können Unternehmen ihre Produkte anbieten und mit dem Fachpublikum ins Gespräch kommen. Weitere Informationen, den genauen Programmablauf sowie Anmeldung im Internet: www.zelltechnik-kongress.de.

Die Fraunhofer EMB in Lübeck Die 2008 in Lübeck gegründete Fraunhofer-Einrichtung für Marine Biotechnologie (EMB) gehört dem Life Sciences-Verbund der Fraunhofer-Gesellschaft an und konzentriert sich auf die Entwicklung der Bereiche Zelltechnologie, aquatische Biotechnologie und zellbasierte Medizintechnik. Die EMB etabliert sich als Partner der Wirtschaft und der Medizin in den Feldern: Regenerative Medizin, Entwicklung neuer Kultursysteme für Zellen höherer Organismen, Nutzung zellulärer Eigenschaften für medizinische, industrielle und landwirtschaftliche Anwendungen, Entwicklung neuartiger Testsysteme für pharmazeutische, kosmetische und Umweltparameter, die Entwicklung bildgebender Verfahren und die Etablierung von Aquakulturverfahren und Gewässerüberprüfung. Die Forschung basiert auf der Kompetenz in der Isolierung, Vermehrung und Nutzung von Zellen – meist Stammzellen aus allen Wirbeltieren bis hin zum Menschen. Die EMB hat mit anderen Kooperationspartnern, darunter dem Tierpark Hagenbeck Hamburg sowie den Zoos in Neunkirchen und Rostock, die Deutsche Zellbank für Wildtiere »Alfred Brehm«, kurz »CRYOBREHM«, gegründet. Die Einrichtung präpariert von unterschiedlichsten Tierarten stabile Zellkulturen, die in einer Sammlung abgelegt und so für die nächsten Generationen bewahrt werden.

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BIOBANKEN

Biomarker-Begeisterung treibt Biobanking an Noch sind die meisten Sammlungen von Geweben und Zellen mit entsprechenden klinischen Daten im akademischen Bereich verankert. Doch verbunden mit der Zukunftshoffnung einer besseren Patientenstratifizierung mittels Biomarkern wächst das ökonomische Interesse an den Biobanken.

© Bayerisches Rotes Kreuz

Kalter Schatz: Bei -42° C lagern gut 3 Millionen Blutrückstellproben beim Bayerischen Roten Kreuz.

Biomaterialbanken sind bislang selten kommerziell. Einzig Eigen- und Fremdblutbanken erzielen derzeit signifikante Jahresumsätze mit Blut- und Plasmaprodukten von rund 500 bis 700 Mio. US-$. Doch das könnte sich bald ändern. Denn neben dem „jährlich um 10% wachsenden Markt“ für die private Einlagerung von autologem Nabelschnurblut, den vita34-Geschäftsführer Dr. Eberhard Lampeter „auf 24 Mio. Euro allein in Deutschland“ beziffert, lässt insbesondere die Biomarkersuche neue Marktchancen rund um die Sammlungen von Geweben, Körperflüssigkeiten und damit verbundenen klinischen Daten entstehen. Von der Begeisterung rund um die „personalisierte Medizin“ könnten insbesondere auf die Probenstabilisierung und Biomarkeridentifizierung spezialisierte Laboranbieter wie Qiagen profitieren. Auch

Kryotechnologie-Firmen wie das Spin-off des Potsdamer Fraunhofer-IBMT BioKryo GmbH oder Sysmex Bioscience sowie Anbieter von Pharma und Biobanking-Dienstleistungen wie die Berliner in.vent Diagnostica GmbH oder die Hamburger Indivumed GmbH spüren bereits Wachstumsimpulse.

Zielmarkt: Personalisierte Medizin „Die standardisierte Identifizierung und Validierung krankheitsrelevanter und insbesondere therapierelevanter Biomarker wie etwa prädiktive Biomarker oder Stratifizierungsmarker ist derzeit eindeutig der Wachstumsmotor für das Biobanking“, so Dr. Heinz Joachim List, VP Business Development der Indivumed GmbH in Hamburg, gegenüber |transkript. Zwar

gibt es derzeit nur etwa zwei Dutzend Firmen, die im Kern Gewebe oder biobankgestützte Dienstleistungen für Arzneimittelentwickler anbieten wie etwa die börsennotierte US-Firma Asterand plc oder sogenannte Tissue Broker.

Doch ihre Umsätze von etwa 100 Mio. US-$ pro Jahr könnten rasch hochschnellen. „Die Nachfrage aus der Pharmaindustrie nach Biobank-Expertise groß“, sagt List.

Allein die Marktprognosen für Krebsbiomarker und daraus entwickelte Companion Diagnostics erscheinen beeindruckend. Laut DATAMONITOR sollen die Umsätze mit molekularen Krebsdiagnostika bis 2015 von aktuell gut 350 Mio. US-$ auf rund 950 Mio. US-$ wachsen. Doch braucht die Biomarker- und Targetidentifizierung geeignete Patientenproben.

Die vor neun Jahren vom Chirurgen Prof. Dr. Hartmut Juhl gegründete Indivumed hat den Trend früh erkannt. In Kooperation mit Kliniken bauen Juhls Mitarbeiter eine breit nutzbare, hochqualitative Biobank auf, die hinsichtlich der klinischen Daten und Probenbehandlung selbst höchsten Ansprüchen von Pharmapartnern genügt. Indivumeds ISO-zertifizierte Biobank, die derzeit je 300 Datensätze von rund 14.000 Krebspatienten enthält, sowie die enge Kooperation der Firma mit Kliniken in Hamburg und Washington bilden die Basis für gemeinsame Projekte mit Pharmaunternehmen, die auf die Entwicklung personalisierter Krebswirkstoffe, die Targetvalidierung etc. abzielen.

Marktchancen durch den Trend zur Biomarkerentwicklung sieht Christiane Ewel, Marketingchefin der Berliner in.vent Diagnostica GmbH vor allem im zeitnahen Aufbau vollständig standardisierter und dokumentierter Biobanken mittels Enhanced Biobanking® sowie dem „indikations-, parameter- und therapiebezogenen Screening nach Biomarkern“ für Pharmapartner. „Neben einem ISO-zertifizierten, voll dokumentierten und standardisierten Biobanking bieten wir Firmen etwas, das für die spätere IP-Generierung und BiomarkerkomItranskript I Nr. 7-8 I 17. Jahrgang 2011

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merzialisierung ganz essentiell ist: klare Eigentumsverhältnisse.“ Diese sind bei den vielen, mit öffentlichen Mitteln geförderten Biobanken oft völlig unklar. „Unklare IP-Verhältnisse hinsichtlich der Probennutzung lassen viele Unternehmen vor Biomarker-Entwicklungsartnerschaften zurückschrecken“, bestätigt auch List.

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Großforschungsprojekte befeuern Labormarkt Gleichwohl fördern die Bundesregierung und die Europäische Kommission im großen Stil die virtuelle Vernetzung akademischer Biobanken. Ziel dabei: Probenzahlen zu erzielen, die statistisch signifikante Biomarkeranalysen ermöglichen. Zirka 17 Mio. Euro steckt das Bundesforschungsministerium in die Vernetzung und Standardisierung krankheitsorientierter Biobanken an fünf Modellstandorten (vgl. |transkript 5/2011), die als Ressource für die Biomarkersuche dienen sollen. Mündlich ist auch grünes Licht für die Nationale Kohorte gegeben, laut deren Koordinator Prof. Dr. Erich Wichmann ein 200 Mio. Euro-Projekt, in dem mit Hilfe von 200.000 freiwilligen Probanden kausale Biomarker für Volkskrankheiten aufgespürt werden sollen und das in das noch größere EU-Biobankprojekt BBMRI eingebunden ist. Zudem fördert sie innerhalb des Münchener Exzellenzclusters m4 die virtuelle Vernetzung der Münchener Biobanken, deren eine Million Proben die Basis für die Entwicklung kommerzieller Biomarker bilden sollen. Zudem werden unter dem Dach von Initiativen wie CRIP oder der TMF Biobank-Daten zusammengeführt und vernetzt.

Die Marktchancen solcher Großforschungsprojekte und Vernetzungsansätze haben Unternehmen wie die Hildener Qiagen früh erkannt. Gemeinsam mit anderen Laboranbietern und BBMRI-Mitinitiator Kurt Zatloukal, dem ehemaligen CEO der Grazer Oridis Biomarkers GmbH, entwickelt das umsatzstärkste deutsche Biotech-Unternehmen innerhalb PeproTech GmbH · Hamburg des EU-Projektes SPIDIA derzeit neue Verfahren zur standardisierten Probenvorbereitung und Probenanalyse. Diese sind wichtig, denn die Vorbehandlung der in Biobanken gelagerten Zellen und Geweben bestimmt ganz maßgeblich ihre Eignung für die Biomarkerentwicklung. Schnell tk7_11_PeproTech_90x116.indd 1 verändert sich etwa die Konzentration von RNA und anderer empfindlicher Biomoleküle, abhängig davon, wie schnell die Zellen fixiert und wie sie gelagert werden.

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Auch die Probenlagerung in Biobanken – oder Zellarchiven wie etwa dem Cryo-Brehm – ist ein vielversprechender Markt, wie Forscher am Fraunhofer-IBMT erkannt haben. Denn Untersuchungen der Forscher um Günter Fuhr und Heiko Zimmermann haben ergeben, dass die Proben ihre Zusammensetzung verändern, wenn oberhalb von –78°C gelagert. Das Instituts-Spin-off BioKryo GmbH bietet die volldokumentierte Kryolagerung von Probenmaterialien und elektronische Probenerkennung für die Biomarkerentwicklung mittels der eigens entwickelten Perma Cryo-Technologie an. Die Diagnostik-Firma Sysmex hat in diesem Óää{ / "*" Jahr sogar eine eigene Geschäftseinheit Sysmex Biosciences geschafvØÀÊ , / < /-

ÀÊ `i fen, um den wachsenden Markt für Kryotechnologie zu bedienen. Denn i«Õ B} ÌiÊi ÊÛ \ ÌÀ ÌÊ i längst ist klar, dass das Tieffrieren – obgleich teurer – eine bessere Pro À Ìâ >ÕÃÊ benintegrität gewährleistet als die an Universitätskliniken meist ge- vÀi`Ê >V > } nutzte Formalinfixierung von Gewebe mit anschließendem Paraffinein- ,Õ` }iÊ Ê À iÀ

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INTERVIEW

„Trend zu kleineren Volumen“ Christel Fenge über neue Entwicklungen in der rekombinanten Säugerzellproduktion

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Welche Entwicklung hat die BiopharmaProduktion, besonders die Fermentation, in den vergangenen Jahren beeinflusst?

Fenge Die Einwegbioreaktoren waren meiner Ansicht nach die größte Veränderung in der Fermentationstechnik. Den Auftakt machten die ersten Wave-Schüttelreaktoren, auf die wenig später auch die ersten gerührten Bioreaktoren folgten. Diese neuen Bioreaktorsysteme hat unsere Art zu arbeiten wirklich revolutioniert.

Mitte des vergangenen Jahrzehnts habe ich die Einwegfermenter während meiner Zeit bei AstraZeneca selbst dort etabliert. Wir waren unter starkem Zeitdruck und mussten sehr schnell Kapazitäten für die präklinische Produktion schaffen. Die Einwegreaktoren ließen sich am schnellsten etablieren und haben die wenigsten Ressourcen gebunden.

So ist es noch heute. Die Systeme sind eine Antwort auf das Bedürfnis der Pharmaindustrie nach flexibleren und günstigen Produktionsbedingungen.

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Ist die Entwicklung jetzt abgeschlossen?

Fenge Auf keinen Fall! Ich bin mir sicher, dass sich hier in den kommenden zehn Jahren noch einiges tun wird. Das Augenmerk von Sartorius Stedim Biotech liegt vor allem in der Verbesserung der Sensorik – also der Einweg-Messung von Sauerstoff, pH, Biomasse oder von wichtigen Nährstoffen oder Stoffwechselendprodukten.

Diese Einweg-Sensoren gibt es schon auf dem Markt. Wir arbeiten jetzt daran, sie noch robuster und zuverlässiger zu machen, damit sie von einer breiten Anwenderschicht in der Industrie erfolgreich genutzt werden können.

Denn nicht immer sind es die eigentlichen Experten für Prozesstechnik, die unsere Fermenter bedienen. Je breitere Anwendung diese Technik findet, desto robuster und leichter zu bedienen muss sie sein.

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Bisher galt, dass vor allem kleine Prozesse in Einmalreaktoren durchgeführt werden.

Fenge Das ist aus historischer Sicht so sicher richtig, speziell wenn man an Schüttelflaschen oder Wave-Schüttelreaktoren denkt. Wir sind aber dabei, jetzt den nächsten Schritt zu größeren Volumina für die Pilot- oder sogar kommerzielle Produktion zu vollziehen.

Gleichzeitig gibt es gibt eine große Nachfrage nach multiparallelen Minibioreaktoren, mit denen etwa im Medienscreening oder der Zelllinienentwicklung optimale Bedingungen ausgetestet werden können. Ein Beispiel dafür ist unser UniVessel SU mit einem Arbeitsvolumen von zwei Litern. Das ist ein System, das den großen gerührten Bioreaktoren nachempfunden und selbst auch regelbar ist. Es können zudem Überstände abgenommen und aufgereinigt werden, um sich ein Bild von der erzielbaren Produktqualität zu machen.

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Bei welchem Volumen endet denn der Einsatzbereich von Einwegreaktoren?

Fenge Vor allem im präklinischen Bereich und der Produktion für die frühe klinische Testung sind Einwegbioreaktoren bereits sehr stark etabliert. Es gibt aber immer mehr Firmen, die damit befasst sind, diese Reaktoren für die Phase III-Produktion einzusetzen. Auch die kommerzielle Produktion für den Markt wird für Disposables immer interessanter. Das kommt für Produkte in Frage, die in geringeren Dosen zum Einsatz kommen. Bei Antikörpern betreten wir ein anderes Spielfeld.

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Fenge Antikörper werden in Gramm-Mengen gegeben, traditionell sind die Produktionsvolumina hier also größer als etwa bei EPOs oder Vakzinen. In den vergangenen Jahren haben sich aber hochexprimierende Produktionszelllinien und konzentrierte Per fusionsprozesse etabliert, die eine Ausbeute von fünf bis zehn Gramm Protein pro Liter ermöglichen.

Bei diesen Produktkonzentrationen wird

Dr. Christel Fenge ist seit rund einem Jahr als Vice President bei Sartorius Stedim Biotech für die Vermarktung von Fermentationstechnologien zuständig. Zuvor war sie bei Recipharm, AstraZeneca, Pharmacia oder B. Braun in diesem Bereich beschäftigt. Fenge promovierte in Biochemie an der Universität Hannover.

eine kommerzielle Produktion in 1.000 oder 2.000 Liter Einweg-Fermentern interessant.

Der große Vorteil für viele Unternehmen ist, dass sie so an verschiedenen Teilen der Welt für den jeweiligen Markt produzieren können.

Der Trend geht ganz klar dahin, die Größe des Produktionsreaktors zu verringern.

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Technisch bringen diese HochzelldichteProzesse jedoch neue Probleme mit sich.

Fenge Das ist richtig, ein Problem ist etwa die Akkumulierung von Kohlendioxid, das von Zellen als Stoffwechselendprodukt erzeugt wird. Sartorius Stedim bietet hier Sparger an, die den Austrag des Kohlendioxids positiv beeinflussen. Der Mikrosparger mit definier ten 150µm Löchern erhöht den Sauerstoffeintrag bei gleichzeitig gutem Kohlendioxidaustrag. Außerdem haben wir noch einen sogenannten Kombisparger im Programm, der sowohl große Löcher für die schonende Begasung mit einem Trägergas aufweist, als auch kleine Löcher für den Eintrag von Sauerstoff. Als bisher einzige Firma haben wir zudem einen Einweg-Abluftkühler im Programm, um bei den hohen Gasflüssen, die für Hochzelldichtekulturen nötig sind, die Aerosol-Mengen kondensieren zu können.

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NIKON/HPI

Mikroskopie: Sturm auf die Auflösungsgrenzen Mit N-STORM rücken Licht- und Elektronenmikroskopie enger zusammen – das Mikroskop erlaubt neue, spektakuläre Einblicke in feinste Zellstrukturen. Von Dr. Katrin Schmidt Licht- und Elektronenmikroskopie unterscheiden sich vor allem im Hinblick auf ihre Auflösungsgrenzen und damit auf die zu erzielende Darstellbarkeit von zellulären Strukturdetails. „Die beiden Abbildungstechniken bilden klassischerweise zwei Lager, doch jetzt nähern sie sich einander an“, sagt Dr. Rudolph Reimer vom Heinrich-Pette-Institut (HPI) in Hamburg.

An dem 2009 in Kooperation mit der Nikon GmbH gegründeten norddeutschen ImagingApplikationszentrum am HPI soll das Mikroskop N-STORM den ersehnten Brückenschlag zwischen Licht- und Elektronenmikroskopie ermöglichen und den Wissenschaftlern ein sehr viel realistischeres Bild der untersuchten zellulären Systeme liefern.

Details unterhalb 300 nm „Moderne Lichtmikroskope bieten den immensen Vorteil, dass mit ihnen durch Fluoreszenzmarker einzelne Zellelemente, wie etwa Proteine, spezifisch sichtbar gemacht und mit Hilfe des Live Cell Imagings auch dynamische Verläufe und Wechselwirkungen innerhalb der Zelle dokumentiert werden können“, so Dr. Heinrich Hohenberg, Leiter der Forschungsgruppe „Elektronenmikroskopie und Mikrotechnologie“ am HPI. Nachteil sei jedoch, dass diese bislang bei der unteren Auflösungsgrenze nicht mit den Elektronenmikroskopen mithalten konnten: Unterhalb von 300 nm konnten keine Details mehr dargestellt werden. Zudem sind lediglich markierte Strukturen sichtbar. Elektronenmikroskope hingegen haben nicht nur eine deutlich höhere Auflösung, sondern liefern wertvolle Informationen über die gesamten Strukturelemente der analysierten Zellen – auch der nicht markierten.

N-STORM bedeutet nun einen Quantensprung in der Lichtmikroskopie, denn das Mikroskop erlaubt Auflösungen im Bereich von wenigen zehn Nanometern. Das Mikroskop macht damit erstmals eine Darstellung von Molekülinteraktionen in der Nanometerdi-

mension möglich, allerdings wiederum nur von fluoreszenzmarkierten Strukturelementen. Aber allein diese Auflösungsverbesserung generiert nach Einschätzung der Wissenschaftler entscheidende Zusatzinformationen für viele Fragestellungen in der biomedizinischen Forschung: „Es gibt zahlreiche konkrete Anwendungsmöglichkeiten für N-STORM“, so Hohenberg. „Denkbar wäre unter anderem eine exaktere strukturelle Analyse der Interaktion von HIV- und Influenza-Viren mit den zelleigenen Proteinen der infizierten Zellen, um so neue Therapieansätze zu entwickeln.“ Entwickelt wurde die wegweisende Technik an der Harvard Medical School von Xiaowei Zhuang, Nikon erwarb die Patentrechte. Das Akronym STORM steht für Stochastic Optical Reconstruction Microscopy und gibt Auskunft über die grundlegende Funktionsweise dieses neuen Mikroskoptyps: „Einfach ausgedrückt beruht das Prinzip auf dem An- und Ausschalten von leuchtenden Marker-Molekülen“, erläutert Reimer. Während markierte, leuchtende Strukturen unterhalb von 300 nm bislang zu einem nicht weiter zu differenzierenden „diffusen Lichtnebel“ verschmolzen, regt N-STORM nach einem Zufallsprinzip nacheinander nur einzelne Marker an, so dass

nicht mehr wie bisher alle gleichzeitig aufleuchten. Das Mikroskop nimmt währenddessen in schneller Folge tausende von Einzelbildern auf, bestimmt aus der Gauß-Verteilung der Lichtsignale die genaue Position jedes einzelnen Markers und setzt anschließend ein hochauflösendes, dreidimensionales Gesamtbild der markierten Struktur zusammen.

Dynamische Prozesse beobachten „Das ist ein unglaublicher Fortschritt“, so Hohenberg. „Im Elektronenmikroskop konnten mit ähnlicher Detailschärfe bisher nur dünne Schnitte von Zellen abgebildet werden. Mit STORM können wir nun in der Lichtmikroskopie ganze Zellverbände in zehnfach höherer Auflösung als bisher strukturell analysieren.“ Ziel ist es, zukünftig auch dynamische zelluläre Prozesse indirekt beobachten zu können. Dazu sollen Präparationsmethoden, die am HPI in den letzten Jahren für die Elektronenmikroskopie entwickelt wurden, auf die STORMTechnologie übertragen werden. „Das könnte uns spektakuläre neue Einblicke im Bereich der Strukturbiologie und Virologie ermöglichen“, so Hohenberg.

Das N-STORM-Mikroskop beim Einsatz im Labor

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FORSCHER IM PROFIL

Der Leitungsbauer Der Mediziner Hans-Günther Machens hat einen Weg gefunden, mit körpereigenen Zellen die Gefäßneubildung anzuregen. Von der Methode könnten eines Tages Tausende Patienten profitieren. „Eigentlich hat alles vor 14 Jahren begonnen“, erinnert sich Hans-Günther Machens.

Damals, 1997, ging der angehende Facharzt für Plastische Chirurgie für einige Monate in die USA. Am gemeinsamen Verbrennungszentrum von Massachusetts General Hospital und der Harvard Medical School forschte er an Möglichkeiten, wie sich Zellen so verändern lassen, dass sie die Gefäßneubildung anregen. Diese Fragestellung sollte ihn in Zukunft nicht mehr loslassen.

Was im Bereich der Grundlagenforschung mit Experimenten zur retroviralen Transfektion von Zellen begann, steht nun kurz vor der klinischen Erprobung. Das Konzept von Machens, inzwischen Direktor der Klinik und Poliklinik für Plastische Chirurgie und Handchirurgie im Klinikum rechts der Isar, klingt einleuchtend: Indem körpereigene Zellen dazu gebracht werden, vermehrt bestimmte Wachstumsfaktoren zu bilden, könnten sie die Neubildung von Gefäßen anregen.

Beinahe täglich sieht Machens im OP, wie sehr eine solche Therapieoption ihm die Arbeit erleichtern könnte. In seiner Abteilung werden immer wieder Patienten behandelt, bei denen ein Körperteil aufgrund von Krankheit oder Verletzungen nicht ausreichend durchblutet wird. „Gerade bei vielen Diabetikern ist das ein großes Problem, das Diabetische-Fuß-Syndrom führt allein in Deutschland zu jährlich mehr als 20.000 Amputationen“, so der Facharzt. Seine Therapie könnte diese Zahl in Zukunft sinken lassen.

Auf Plasmiden codierte Wachstumsfaktoren Patienten würde in Zukunft ein Stück eigener Vollhaut entnommen, aus dem Bindegewebszellen, Fibroblasten, isoliert werden. Diese werden im GMP-Labor vermehrt. Mit einem kleinen Stromstoß wird die Zellmembran anschließend kurzzeitig durchlässig gemacht. Durch die kleinen Poren wird Plasmid-DNA in die Zellen eingeschleust. „Auf den Plasmiden sind zwei Wachstumsfaktoren codiert: bFGF und VEGF“, erklärt Machens. Die so veränderten Zellen werden dann zurücktransplan-

Hans-Günther Machens wurde im Dezember 2007 zum Direktor der Klinik und Poliklinik für Plastische Chirurgie und Handchirurgie im Klinikum rechts der Isar berufen. Seine erste Aufgabe bestand darin, zwei ehemals voneinander getrennte Arbeitsbereiche – die Abteilung für Handchirurgie sowie die Abteilung für Plastische und Wiederherstellungschirugie – zu einer eigenständigen Klinik aufzubauen. Neben der täglichen Arbeit im OP gehört die medizinische Forschung zu den Tätigkeitsschwerpunkten von Machens. Unter anderem untersucht er, wie sich körpereigene Zellen so programmieren lassen, dass sie die Neubildung von Gefäßen fördern. Die klinischen Arbeitsschwerpunkte des Facharztes für Chirurgie und Plastische Chirurgie liegen im Bereich Mikrochirurgie und Wundheilung. Seine Forschungsarbeiten konzentrieren sich auf Themen der Regenerativen Medizin und Mikrozirkulation. Besonderes Augenmerk liegt dabei auf der Entwicklung innovativer zellbasierter regenerativer Therapien für die Klinik. tiert. „Über einen Zeitraum von ungefähr einer Woche bilden die Zellen anschließend die Wachstumsfaktoren.“ Der Clou: Weil es sich nur um verhältnismäßig wenige Zellen – nur einige Millionen – handelt, sind sie wesentlich anspruchsloser als konventionelle Hauttransplantate. Dadurch könnten die Zellen auch in schlecht versorgten Gewebearealen wie beim diabetischen Fuß wieder eingesetzt werden.

Doch nicht nur Dia-betiker, auch andere Patienten könnten in Zukunft von dem neuen Verfahren profitieren. „Wir entwickeln eine Plattformtechnologie. Welche Zellen entnommen werden, ist zunächst eigentlich egal“, so Machens. So interessiere sich unter anderem das Deutsche Herzzentrum für eine Kooperation, um Möglichkeiten der Infarkttherapie auszuloten.

Klinische Prüfung in zwei Jahren Die nächsten Schritte sind klar: „Wir möchten mit Unterstützung des Forschungsministeriums in den nächsten Jahren die abschließenden Versuche unter GMP-Bedingungen durchführen. In zwei bis drei Jahren könnten wir dann klinisches Prüfmaterial herstellen“, so der Klinikdirektor. Ein ehrgeiziger Zeitplan. „Ich neige dazu, mein Leben vollzupacken“, räumt auch Machens ein und verrät auch gleich den Grund, warum der Plan doch aufgehen könnte: „Mein Frau unter-

stützt mich maximal.“ Auch sie hat er im Ausland kennengelernt, 1987 in Chicago. Ihren Beruf als US-Anwältin gab die gebürtige Südkoreanerin schließlich auf, kümmerte sich stattdessen um die beiden Kinder.

Zeit mit der Familie ist für Machens wertvoll, aber selten. „Montags muss der Schreibtisch blank sein“, verrät der MikrochirurgieExperte einen Teil des Dilemmas. Oft bleibe nur am Wochenende genügend Zeit, um den immer wieder anfallenden „Aktenkram“ aufzuarbeiten.

Dreiklang aus Operateur, Verwalter und Forscher Operateur, Verwalter und Forscher – Machens ist mit diesem Dreiklang zufrieden: „Reizvoll ist die Vielfältigkeit, da man viele Bälle gleichzeitig in der Luft halten muss“. Vielfältigkeit ist auch eines der Themen, die Machens Privatleben prägen: „Ich mag es zu reisen, lerne gerne andere Kulturen kennen“. Vor allem nach China hat er gute Kontakte. Als Student ging es für drei Monate mit einem Stipendium nach Wuhan. Die Verbindung zur Tongji-Universität riss nie ab. „Heute, 25 Jahre später, bin ich an unserer Fakultät für die deutsch-chinesische Forschungskooperationen zuständig.“ Er selbst hat inzwischen vier Doktoranden aus Wuhan ausgebildet. b.kaltwasser@biocom.de Itranskript I Nr. 7-8 I 17. Jahrgang 2011

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Zellbasierte Technologien im HT-Screening Carsten Claussen, Geschäftsführer European ScreeningPort GmbH Der Einsatz von Zellen als Werkzeug für die Wirkstoffsuche spielt in der Praxis beim Aufsetzen von entsprechenden Screening-Kampagnen immer eine Rolle. Bemerkenswert ist, dass dabei weniger über die Technologien als über die biologischen Aussagen des Einsatzes von Zellen bei Targetvalidierung und Hit-Findung nachgedacht wird. Den Forschern in den Screening-Einheiten stehen mittlerweile produktive, verlässliche und robuste Werkzeuge zur Verfügung. Getrieben sicherlich von stabilen Zelllinien, die unterstützt werden von innovativen und zumindest semiautomatisierten Zellkultursystemen, können sie heute routinemäßig in Screening-Kampagnen eingesetzt werden.

Keine technischen Hindernisse, trotzdem kein Durchbruch Die Belieferung mit gefrorenen Zellen hat Vorteile hinsichtlich Logistik und durchgehender Qualitätsstandards, zumal kompetente Outsourcing-Partner zur Verfügung stehen. Auch Assay-Protokolle, Farbstoffe und Antikörper stehen nicht zuletzt als

Carsten Claussen leitet den European ScreeningPort in Hamburg, der Serviceleistungen für akademische Institute anbietet.

Katalogware zur Verfügung. Auch für die Detektion mit bildbasierten Methoden (HCS – High Content Screening, HCA – High Content Analysis) stehen Instrumente, Auswertealgorithmen und Analysewerkzeuge zur Verfügung, die grundsätzlich den Durchsatzanforderungen für das Screening genügen.

Dem Einsatz von zellulären Assays für den Primärscreen steht also technologisch nichts im Wege. Aber von einem Durchbruch des High Content-Screening kann man nicht sprechen, trotz hoher Investitionen der Screening-Zentren in ihre entsprechende Ausstattung. So wurde das Flaggschiff der HCS-Detektion für hohe Durchsätze, der Opera, über 100mal mit einem durchschnittlichen Verkaufspreis von 600.000 Euro installiert. Betrachtet man die Screening-Zentren, die außerhalb der Pharmaindustrie als Core-Facilities, Public Private Partnerships oder spezialisierte Dienstleister aufgebaut wurden, um mit industriellen Standards akademischen Einrichtungen das „Hit-Finding“ entlang der Drug Discovery-Wertschöpfungskette anzubieten, so bieten die Mehrzahl von ihnen HCS/ HCA an. Aufgrund ihrer strukturbedingten

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Nähe zur Akademie und damit zum Labor des Wissenschaftlers und seiner Hypothese des Krankheitsmechanismus, die zumeist in zellulären Systemen oder Tiermodellen nachgewiesen wurden, ist es zumindest naheliegend, diese Erfahrungen in einen zellulären Primärscreen zu Ăźbertragen. Aktuelle Untersuchungen zeigen aber, dass solche Zentren â&#x20AC;&#x201C; definiert mit eigenen Substanzbiliotheken mit mehr als 100.000 kleiner MolekĂźle â&#x20AC;&#x201C; nur sehr wenige HCS-Primärscreens durchfĂźhren.

Hohe Komplexität Die Antwort darauf ist naheliegend. Die Komplexität von Zellen ist um Dimensionen hĂśher als in biochemischen Modellsystemen. Daher sind beim plattenbasierten Screening biochemische Assays meist die Methode der Wahl. FĂźr die meisten Target-Klassen stehen verschiedenste Assayformate, sowohl funktionale- als auch Bindungs-Assays, mit teilweise gebrauchsfertigen Anleitungen und Reagenzienkits zur VerfĂźgung, die viele Optionen fĂźr die Anpassung auf die Aufgabenstellung zulassen. Die Targets werden in rekombinanten Expressionssystemen hergestellt. Durch ein Panel von Kontroll-Experimenten soll abgesichert werden, dass die Modulation des Targets beim Auftreten der Substanz nicht ursächlich durch den Herstellprozess beeinflusst ist. Dies gilt gleichermaĂ&#x;en fĂźr solche Targets, die naturgegeben Bestandteil einer Zellmembran oder eines Zellsystems wie Transporter, Ionenkanäle oder Rezeptoren sind.

Entfernt von physiologischen Bedingungen Die gemessene Aktivität solcher in vitro-Assays ist weit entfernt von den realen physiologischen Bedingungen. Zelluläre Assays erlauben ganz andere Auslesemethoden, die viel näher an den â&#x20AC;&#x17E;natĂźrlichen Bedingungenâ&#x20AC;&#x153; sind und Aussagen beispielsweise Ăźber morphologische Veränderungen, innerzelluläre Identifikation und Verteilung von Proteinen erlauben. Auch der Einsatz von Primärzellen, Stammzellen oder Modellzelllinien zum Beispiel aus menschlichen Tumorgeweben (NCI-60) im Screening ist zunehmend zu erkennen. Die Hits aus dem Primärscreen mĂźssen immer mit weiteren Experimenten (Counter-&Confirmation-/ Selecitvity-/ SecondaryAssays) untersucht beziehungsweise bestätigt werden, um nicht zuletzt Artefakte zu minimieren oder die Aktivität und das Profil der Substanz zu charakterisieren oder zu bestätigen. FĂźr solche weiteren Experimente sind zelluläre plattenbasierte HCS-Screens sehr gut geeignet und kĂśnnen die Datenbasis fĂźr die Entscheidung substantiell erweitern, ob und welche Substanz aus der Hit-Liste weiter verfolgt wird.

Die Kombination machtâ&#x20AC;&#x2DC;s

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Die Antwort auf die Frage, ob zellulärer oder biochemischer Screen lautet daher: beide sind sehr sinnvoll und zu kombinieren. In den oben angesprochenen Screening-Zentren werden vielfach biochemische Assays im Primärscreen von zellulären Screens in Bestätigungsscreens der ausgewählten Hit-Population durchgefĂźhrt. Der Erfolg einer Screeningkampagne hängt auch immer von der sich ergänzenden Kombination verschiedenster Assayformate ab â&#x20AC;&#x201C; neben dem GlĂźck. Der Frage nach dem Beitrag von zellulären Technologien fĂźr erfolgreiche Drug Discovery-Programme muss man sich also stellen; aber ist das nicht eher eine Frage, die man allgemein an das Screening und nicht isoliert an zellbasierte Technologien stellen sollte?

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Industrielle Zelltechnik

INTERVIEW

„Bedarf an neuen Technologien“ Charli Kruse über das neue, bundesweite Netzwerk für industrielle Zelltechnik und dessen Ziele

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Mit dem Netzwerk für industrielle Zelltechnik wurde im Norden ein neuer Verbund gegründet. Welche Rolle spielen Sie hier?

Kruse Meine Rolle beziehungsweise die der Fraunhofer EMB und ihrer Abteilung zelluläre Biotechnologie in Lübeck ist die eines wissenschaftlichen Beraters. Wir bieten der Norgenta als Netzwerkagentur unsere Expertise beim Aufbau des Projektes an.

Das Netzwerk ist vor allem anwendungsund industrieorientiert. Das passt gut zur Ausrichtung des Fraunhofer-Institutes.

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Was ist der Grund, gerade jetzt das Projekt zu starten?

Kruse Gerade in Norddeutschland gibt es viele Akteure, die tagtäglich mit zellulären Systemen arbeiten. Momentan ist es aber so, dass die heute möglichen Anwendungen den Ansprüchen immer noch hinterhinken. Der Bedarf an neuen Technologien ist immens – vor allem in Forschungseinrichtungen. Bisher bastelt jeder an eigenen, hausgemachten Lösungen, die gut, aber nur wenigen bekannt sind. Diese Eigenkonstruktionen sollen geteilt und anderen Interessenten zugänglich gemacht werden. Dadurch entstehen Synergien, die letztlich dazu führen, dass sich die Zelltechnik mit größerer Geschwindigkeit entwickelt als sie das sonst tun würde.

Akademische Netzwerke in diesem Bereich haben gezeigt, dass das funktionieren kann.

Das Netzwerk für industrielle Zelltechnik ist jetzt das erste anwendungsorientierte, industrielle Gegenstück.

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Welche Projekte wollen Sie konkret angehen?

Kruse Die thematische Breite innerhalb des Netzwerkes ist groß – von der regenerativen Medizin bis hin zur Gewinnung von

industriell nutzbaren Bioprodukten. Das ist zunächst so gewollt. In einer weiteren Phase müssen sich dann einzelne Gruppen thematisch zusammenfinden. Eines unserer Ziele ist etwa, Zellen unter natürlicheren Bedingungen wachsen zu lassen – also zum Beispiel in einer dreidimensionalen Kultur anstatt nur zweidimensional in einem Meer aus Medium. So könnte die Vorhersagekraft von Testergebnissen erhöht werden.

Der Vorteil eines industriegetriebenen Netzwerkes ist, dass zum Beispiel Gerätehersteller über ihren Außendienst sehr effizient Bedürfnisse aufspüren können, für die dann im Netzwerk Lösungen gefunden werden können.

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Im Gegensatz zu vielen regionalen Clustern ist das Netzwerk bundesweit aktiv...

Kruse Ja, das ist tatsächlich so. Wir wollten unsere Möglichkeiten durch eine regionale Fokussierung nicht unnötig beschneiden.

Trotzdem soll die treibende Kraft hier aus dem Norden kommen.

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Welche Projekte unterstützen Sie an der Fraunhofer EMB selbst?

Kruse Eines der Projekte, das wir hier schon länger verfolgen, ist eine Kryo-Zellbank für Wildtiere, die gerade in Kooperation mit dem Fraunhofer IBMT beziehungsweise dessen Biobank in Saarbrücken entsteht.

Unsere Gewebe erhalten wir vor allem aus Tierparks, in denen sie etwa im Rahmen von Operationen anfallen. Für unsere Zellbank muss kein Wildtier extra beeinflusst werden.

Wir isolieren daraus vermehrungsfähiges Zellmaterial und frieren die Proben dann ein. Der Aufbau der Zellbank ist ein generationenübergreifendes Projekt.

Diese Zellbank ist ein gutes Beispiel dafür, dass Dinge, die zwar auf der Hand liegen, erst entstehen, wenn sich die richtigen Kompetenzen zusammenfinden – etwa in

Prof. Dr. Charli Kruse ist Biologe und leitete von Beginn an zuerst die FraunhoferIBMT-Arbeitsgruppe in Lübeck, aus der schließlich die neue Fraunhofer EMB in Lübeck hervorgegangen ist. Kruse ist Mitglied der Technisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät sowie der Universität zu Lübeck. Er studierte Marine Ökologie und promovierte 1993 in Fischphysiologie. Im Jahr 2000 habilitierte er sich in dem Fachgebiet Molekulare Biologie.

unserem Fall das Know-how im Kryobanking mit unserer Kenntnis der Zellisolation.

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Welche Bereiche sind für Sie persönlich in der Zelltechnik am interessantesten?

Kruse Hier gibt es drei Dinge, die sich auch im Programm des Auftaktkongresses am 1.

September wiederfinden. Das eine ist die Technologieentwicklung rund um die Zelle – also neue Geräte oder Verbrauchsmittel.

Zweitens wird die industrielle Anwendung von Zellen diskutiert, wie sie etwa in der Produktion oder dem Wirkstoffscreening stattfindet. Drittens kommen Experten aus dem Bereich zellbasierte Diagnose und Therapie zu Wort. Hier reicht die Spanne von der plastischen Chirurgie über die serologische Diagnostik bis hin zur regenerativen Medizin. Wir sind sehr gespannt auf das Ergebnis.

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EUROIMMUN

Designer-Antigene im Einsatz Die Euroimmun AG in Lübeck entwickelt Designer-Antigene zum immundiagnostischen Einsatz. Sie sollen eine neue Ära in der Diagnostik von Autoimmunerkrankungen einläuten. Von Dr. Katrin Schmidt gesunde Personen erhielten deshalb einen positiven Befund. Bei der Entwicklung des neuen Designer-Antigens GAF-3x, eines Gliadin-analogen Fusionspeptids, wurden die Zöliakie-unspezifischen Bereiche des Gliadins eliminiert und auf diese Weise die Spezifität des Nachweises erheblich gesteigert.“ Euroimmun gehört seit Jahren zu den international führenden Herstellern medizinischer Labordiagnostika und verfügt über modernste, teilweise weltweit patentierte Produktionsverfahren und Analysetechniken.

Eigenes Referenzlabor Immundiagnostik im Labor Antigene sind körperfremde Stoffe, die hochspezifisch an körpereigene Antikörper und Zellen des Immunsystems binden. Dieser Vorgang führt in der Regel zu einer mehr oder weniger heftigen Immunreaktion – ein Schutzmechanismus des Körpers, um schädliche Fremdsubstanzen (zum Beispiel Viren oder Bakterien) zu bekämpfen. Doch nicht immer läuft dieser Mechanismus fehlerfrei ab: Allergieauslösende Antigene – die Allergene, sind üblicherweise selbst relativ harmlos, erzeugen aber eine übermäßige Immunantwort – wie es bei Heuschnupfen oder Tierallergien der Fall ist. Auch körpereigene Strukturen können fälschlicherweise als Antigene wirken. Die Folge ist eine Autoimmunreaktion, die in schweren Fällen zu einer Autoimmunkrankheit führen kann, wie zum Beispiel Diabetes mellitus Typ 1 oder Morbus Crohn.

Kreuzreaktionen vermeiden Die Euroimmun AG mit Hauptsitz in Lübeck hat die Entwicklung von DesignerAntigenen als Basisreagenzien für Immundiagnostika zu einem Schwerpunkt ihrer F&E-Abteilung gemacht. Neben dem Ziel einer deutlich verbesserten analytischen Qualität steht auch die Erforschung der Pa-

thogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen auf der Agenda des Unternehmens. „Um Antikörper im Blut von Patienten nachzuweisen, setzt man als Substrate die entsprechenden Zielantigene ein. DesignerAntigene sind optimierte Formen natürlich vorkommender Antigene, die speziell für den Einsatz in medizinischen Testsystemen entwickelt wurden“, erläutert Dr. Christof Lehmann, Marketing-Direktor der Euroimmun AG. Bei den Designer-Antigenen werden beispielsweise mit Hilfe molekularbiologischer Verfahren die Bereiche der natürlichen Antigene eliminiert, die im Testverfahren zu unspezifischen Reaktionen führen könnten (Kreuzreaktionen). „Alternativ kann man Antikörper-Bindungsstellen aus verschiedenen Antigenen in einem kleinen Molekül kombinieren und so ein hocheffektives Testsubstrat schaffen“, führt Lehmann aus. Dank der neuen Designer-Antigene ist es möglich, eine größere Zahl von Patienten zu erfassen und gleichzeitig falsch-positive Befunde zu vermeiden. „Ein gutes Beispiel dafür ist der Nachweis der Zöliakie, einer Gluten-Unverträglichkeit, die mit Durchfall, Minderwuchs und vielen anderen Symptomen einhergehen kann“, so Lehmann. „In den Testsystemen wurde bis vor kurzem relativ unspezifisches Gliadin als Substrat verwendet – viele

Das Unternehmen entstand 1987 als Ausgründung aus der Medizinischen Universität Lübeck und beschäftigt heute rund um den Globus mehr als 1.000 Mitarbeiter, davon allein 500 in Lübeck. Die Firma setzt jedoch nicht nur auf die Entwicklung und Bereitstellung medizinischer Diagnostika, sondern auch auf deren praktische Anwendung in einem eigenen Referenzlabor, das in der Autoimmundiagnostik international Maßstäbe gesetzt hat und hohes Renommee genießt.

Optimierte Testverfahren Die Arbeit nicht nur an, sondern vor allem auch mit den eigenen Produkten bedeutet für Euroimmun einen kontinuierlichen, überproportional hohen Erkenntniszuwachs: „Wir setzen die meisten der von uns entwickelten Designer-Antigene in eigenen Testsystemen ein und tragen dadurch zu einer stetigen Steigerung der diagnostischen Qualität bei“, bestätigt Marketing-Direktor Lehmann. „Je genauer man die entsprechenden Antigene und die jeweiligen Antikörper-Bindungsstellen kennt, umso exakter können die jeweiligen Designer-Antigene für ihren Verwendungszweck optimiert werden.“ Ganz aktuell arbeiten die Forscher von Euroimmun an neuen Testverfahren zum Nachweis neurologischer Erkrankungen. Die Marktreife soll noch im Laufe dieses Jahres erreicht werden.

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