A Revolutionary Change that 3D Printer will bring to the Pharmaceutical Industry -
From personalized medicine to clinical tests using artificial organs
1. Introduction 1) What is 3D Printing? By definition, 3D printing technology is an additive manufacturing technique, in which successive layers of materials are printed repeatedly, in order to produce a correct, designated form. Through three-dimensional scanning and modeling techniques, it generates a tool-path, hence prints out the three-dimensional figure as a product. â‘
Procedure
The process of 3D printing can be largely divided into Modeling, Printing Process, and Finishing. i)Modeling Generally, 3D printing technique involves CAD or any other three-dimensional modeling software in order to complement the data three-dimensionally, and utilizes a 3D scanner so as to achieve the 3D data. The standard data interface between the CAD and the machine is generally in STL format. ii) Printing Process Printing process refers to the technique in which the machinery utilizes the scale diagram, generated from the Modeling process, in order to formulate a substance. It reads the STL file, formulates a potential cross section of the CAD model, and thus prints successive layers of materials in the form of liquid, grinded powder, acrylic and so on. The process begins by spreading a layer of the material as such, and the thickness of each layer is around 0.01mm~0.088mm. Depending on its method of use, the size of the model, and also the level of complexity, the printing process may consume a number of hours, or even several days iii) Finishing and Post-processing 3D printed objects If necessary, a finishing step can be additionally carried out. The product may be polished with sandpaper, be colored, strengthened with synthetic resins, or be assembled into a new product. ⑥The principles i)The method using powder In terms of powdery materials, it includes plaster or nylon. As the printer head passes by a container inherent with the powder, it spreads an adhesive substance, thus formulates a solid product, since the powdered substances stick unto each other. On top of this product, additional powder is spread, and binder is once again sprayed. This procedure is repeated numerous times in additive layers, so as to complete a three-dimensional product. The finished product is then submerged in a sclerotic agent, hence dried for 5-10 minutes. Each layer is of 2.8 centimeters high and is added one by one per hours’ time. ii)The method using liquid plastic A compatible material for this method is photopolymer plastic. During the printing process, it becomes thawed, resulting in a resin. Photopolymer plastic tends to become stiff and hard once UV light strikes, so instead of spraying adhesive substances, it is exposed to more UV light. Resin exposed to the light, hence solidifies in accordance with the shape of emitted light, and this form of solidified layer becomes submerged into liquid, while
surface of the resin liquefies. The product is completed once this process is repeated by additive layers. In order to prevent the shape to be altered, a support fixture is supplemented for the formation of every layer, and removed, once the product is taken out from the liquid. iii)The method using plastic thread This method utilizes thermosetting plastic and coils it into a thread—having thawed the thermosetting plastic at high temperature, plastic is drawn out in the form of a thread, hence is coiled. Here, the threads are connected together, so that a single thread can be easily drawn out from the printer like a nozzle. A nozzle resembling the structure of a pen point is momentarily heated at 700~800℃ so as to design a particular shape. Once the shape is structured, then the product is cooled, and once again shaped; this process is repeated until the product is completed. ③The Prospects of 3D Printing Technology 3D printing technology is a futuristic prospect of pharmaceutical products, and is highly likely to push the third industrial revolution. In the speech of government of February 2013, President Obama said, “3D printer [that] has the potential to revolutionize the way we make almost everything,” hence spoke mostly of the technology’s industrial potential. The Economist also introduced 3D printing as a technology that would bring about a third industrial revolution, and at the same time, McKinsey Global Institute research states that the inventory is one of the most potential renovation technique out of the twelve innovations; it is suggested that the impact of the 3D printing technology is up to $230 billion to $550 billion a year by 2025.
2) A specialized form of 3D printing technique - Bioprinting Bioprinting is a branch of 3D printing technology, in which artificial tissues and organs are generated by measuring the cell’s pattern and its viability. The fundamentals is the same with the aforementioned 3D printing technique, however, differ in the specifics—instead of ink, it uses biomaterials. ①The process of Bioprinting The process of 3D bioprinting includes the following: Imaging of the target tissue, Developing a Designing Method, Choice of Materials, Printing, and Finishing. i)Imaging of the target tissue Through X-ray, CT, MRI and so on, the actual image of the tissue is achieved. This provides an architectural and a compositional guideline of the tissue. ii)Developing a Designing Method The nature of having a bioprocess protocol requires a coordinated means to design the product. Feasible designing methods include biomimicry, autonomous self-assembly, and mini-tissue building blocks. iii)Choice of Materials This step ultimately determines what materials, and which variation of the cell will be utilized. This process is the key step that determines the tissue’s form and its function. Both differentiated and undifferentiated cells can be used, and also abiotic materials such as natural polymers are utilized as well. iv)Printing process
There is a difference between 3D printing and Bioprinting, in that Bioprinting uses biomaterials instead of organic materials. Feasible printing techniques in Bioprinting procedure is Inkjet Deposition, Micro-extrusion, and Laser-assisted method. v)Finishing and Post-processing the 3D bioprinted objects In order for some tissues to perform its specific functions, additional time for it to mature is required. Here, the conditions, such as temperature, and physical stimuli must be equally provided for the tissues to mature. ②The Prospects of Bioprinting As a result of its renovation, the science community is applying the techniques of 3D printing to the medical industry, promoting Medical Innovation. That the number of scientific treatise concerning 3D printing has increased by three folds from 2008 to 2011, exemplifies this prospect. The number of investments on this technology skyrockets as well—even the National Heart, Lung, and Blood Institute has supported $600,000 for the Bioprinting project in 2007. Experts say that proliferation of such trend owes to the precision of 3D printing, Regenerative Medicine Technology, and an enhanced CAD software.
3) Compound manufacturing using 3D printer - Reactionware Reactionware is putting a compound in a container made using 3D printer and making the container itself a part of mechanism. The basic diagram of reactionware is the following. ① Select the planned reaction. ② Design the reactor which is the container reaction will occur in. ③ Print the reactor using 3D printer. The reactors are usually made of polymer gel. ④ Conduct the planned reaction in the reactor. ⑤ Check the product. In this process, analyze the electrochemistry and spectroscopy of the reaction to optimize the reactor conduct. Reagents, catalysts, reactor and reaction conditions affect the reaction; modify these elements to optimize the reaction. Reactionware can be built by operating commercial 3D printer using open source. Thanks to reactionware, synthesis of compounds, once required a great deal of price and time, will be done in a short period of time with low price. Moreover, the container can be improved depending on the required conditions; it is easier to try the reaction in additional ways. Lee Cronin believes that based on this concept, printers will be able to produce molecules using specific software and more specifically, will be able to print medicine for individuals. Furthermore, if a network of information about synthesis is formed and shared, patients will be able to download the information and produce wanted materials using 3D print. Lee Cronin also predicts that as 3D printer is commercialized and gets cheaper, every household will possess 3D printers in near future. Already in public health and medicine administration, 3D print technology contributes to increase in success rate of surgery through virtual simulation, production of customized medical prostheses, and professional manpower training through health care manpower training. Moreover, various attempts are made using 3D bioprint in order to produce implantable prostheses and ocular tissue for ophthalmopathy research. Ultimately, technological development are repeated to produce artificial organ that functions like the original organ. Likewise, there are many references regarding various use of 3D print. In this thesis, the use of 3D print in pharmacy will be mainly dealt.
2. The effect of 3D printing in pharmaceutical industry: current state 1) Drug search, drug metabolism test and toxicity test - liver tissues and renal tissues Organovo, biotechnology company in San Diego, developed a technology that laminates bio ink, composed of tens of thousands of cells, into any shape. In 2013, using this technology, they succeeded to make 3D liver tissue which could survive for 42 days exposed to drugs. This liver tissue is made of three types of cells - liver cell, liver stellate cell, and epithelial cell - and modify the physiology of real tissue. Therefore, it can accurately predict the results when it is applied to human. If it is used in pre-clinical test and drug search, failure at drug development phase will be detected at an early stage. Ultimately, it is also expected to reduce the development cost. Organovo also made renal tissue in 2015. This artificial tissue is composed of three types of cells - epithelial cell, renal fibroblast, interstitial layer, endothelial cell - that actually exist in human kidney. Similar to the renal tissue, it is in a shape of pie; it also kept the phenomenon for two weeks in the laboratory. It is expected to be used in assessment of drug effect, side-effect of long-term administration, and drug dosage. Since liver and kidney are essential organs in drug metabolism and excretion, the creation of artificial organs are very significant. Through these developments, results for drug search, drug metabolism test and toxicity test will be more accurately predicted and costs will be reduced.
2) Production of medicine-ZipDose technology Spirtam, an antiepileptic agents launched by Aprecia, used 3D printer to spray drug principle little by little to create medicine; this technology is called ZipDose. It has porous dosage form, meaning that it can be degraded with only a small volume of liquid. Therefore, it will help elderly and pediatric patients who have hard time swallow a pill. Additionally, dosage for one pill is 1000mg, being higher than average. Aprecia foresees that ZipDose technology will help not only patients but also health care staffs by enabling fast dissolution, taste masking, and high capacity drug dosage.
3) Reactionware Even though it is not commercialized yet, after Lee Cronin introduced the concept of reactionware, it is being researched steadily. In 2012, reactionware has done a reaction to make polyoxometalate by reacting Na2WO4, MCl2, Na2SeO3, Me2NH路HCl with water at pH 3.5. Moreover, in 2014, reactionware suitable for hydrothermal synthesis was also made. Through this, two coordination polymers, MIL-96 and HKUST-1, were made; for one of them, the reaction was even optimized and the production scale was expanded using larger reactor.
3. Prospect 1) Non-clinical Test Currently, liver tissue of Organovo is used in pre-clinical trials; however, it is not commercialized and cannot fully substitute the non-clinical test. Still, it is believed to be a good alternative of animals in non-clinical test. If successful, this will not only predict accurate results but also solve time-based, monetary and ethical problems.
Non-clinical tests that has been done until now had limitations. Animals are different from humans, and within animals, there are clear differences in their structures and cells, even in their subcells. The differences among species, in their enzyme systems and acceptors, is widely known; for instance, P-glycoprotein, known to transport various drug molecules, was revealed to have different expressions in species. Other than these molecular dissimilarities, varying habits and food of animals also are the factors of discordances in animal test results and clinical test results. In the United States, in past 25 years, 20% of new drugs that passed the animal test have been thrown out. Monetary problems should not be overlooked, too. According to FDA regulations, experiments with at least 3000 mice, 200 rabbits or pigs, or 4 monkeys can proceed with clinical tests; this gives big financial burden. Furthermore, ethical problems related to bioethics also exist. If tissues similar to human tissues can be made using 3D bioprint technologies, limitations in non-clinical tests using animals can be overcome. Kidney can be effectively used in non-clinical tests through 3D bioprint technologies. Blood volume to kidney reaches 20-25% of the total cardiac output and large portion of toxic materials is excreted through kidney; this makes kidney susceptible to damage. Clinically, about 70-80% of kidney epithelial cell must be damaged until symptoms due to nephrotoxicity are expressed. Therefore, development of toxicity-screening method is essential for various possible nephrotoxic materials. MTT assay, Neutral red assay, LHD release assay and TEER measurement are in vitro experiments, but they all have varying sensitivities towards testing materials and show different results depending on the cell culture medium. This occurs even though the cells are the same as the cell strain used. As expected, a model, which can accurately predict the results when applied to human, is needed, and 3D bioprint should be considered as the model.
2) Application in Drug Screening Phase In early stage of developing new drugs, a phase is needed to test the possibilities of materials to be used as drugs. The process is done by applying the drug nominees on cells or part of tissues followed by monitoring of the response. Utilizing artificial tissue made of 3D bioprinted human cells will allow more effective phase. Especially, 3D bioprinter is not a simple assembly of cells but a result that reproduces the target tissue structurally, functionally and physiologically. Therefore, it will produce results with higher predictability. Blood-brain barrier is the tissue that can be useful in this area. In March 2012, a report "Global Development and Evaluation Trend of Medicine" from FDA states that anticancer drug clinical tests occupy about 35% (61/173 cases)
in drug exploratory clinical tests (Phase 0), followed by cardiovascular system cure,
Alzheimer's disease, HIV, and ache in order. Among these, Alzheimer's disease, depression, multiple sclerosis drug, and brain tumor cure all require passing the blood-brain barrier. Likewise, the market for central nervous system disease cure grows, and researches regarding drug for blood-brain barrier penetration are required. However, 2D in vitro BBB model and in vivo model that are currently utilized in researches of blood-brain barrier penetration have limitations. Instead, cultivating BBB in 3D globular shape (multicellular spheroidal BBB, MCS-BBB) led to better cell-cell interaction than those in 2D in vitro model and produce main traits of in vivo microvasculature envionment similar to the reality. In other words, if 3D in vitro model has more similar structure to BBB compared to 2D in vitro model 3D, it is able to have more of BBB traits. Based on these
experiment results, results similar to effects of real drugs can be expected when 3D bioprinter produces artificial blood-brain barrier. Also, Organavo is currently researching on creating artificial skin tissue and ocular tissue out of 3D print. If this research get results, permeability can be accurately understood when developing medicine that require skin permeation - for example, injecting medicine. Furthermore, when developing medicine that are absorbed through eye - for example eye bath drops - the absorption will be much similar to the reality. These results are expected to be used in developments of pharmaceutical products.
3) Simplicity of Production Progress and Reduction in Production Cost The medicinal properties are first mixed with diluting agent, additives, and glydents; then the powder or granule go through a long process of purification. For a granule, it must go through processes like grinding, distributing, blending, assembling, and drying; sometimes it requires additional processes depending on the dosage form. If 3D print technology is used to make the drugs, these process become unnecessary. Moreover, 3D print technology does not require many machines, leading to less space used for the machines and reduced use of electricity. With decreased loss that might occur in the progress of production, drug production will be possible with only a necessary amount.
4) Possible Production of Customized Drugs It is expected that if 3D print is commercialized, the burden of facilities equipped for one type of drug reduces, and diversified small-quantity production will be easier. Thus, the production of following customized drugs will be possible. ①Sugarcoated tablets for pediatric subjects Sugarcoated pill is coating the outside of the pill with sugared water for taste masking. Usually, these sugarcoated pills are applied to very bitter pills and pills for pediatric subjects. Depending on the characteristics of the pills, sugarcoating may not be done; also, manufacturing costs increases as sugarcoating process is added. ⑥ Patients without organs For a removal or even a prevention of cancer, some patients surgically remove specific organs. Furthermore, there are patients without cancer who unavoidably need to remove the organs. Compared to people with all organs, these patients may be different in drug metabolism, and additional actions might be required to acquire expected effects and to avoid side-effects. ③ Patients who are limited in materials: pediatric epilepsy patients with ketogenesis diototherapy and allergic patients For pediatric epilepsy patients, ketogenesis diototherapy (with large amount of fat and the least amount of carbohydrate) is used to control seizure. Since they must keep sugar-free and very small amount of carbohydrate can ruin this diototherapy, these patients should not be prescribed with syrups with sugar or pills with sugar as additives. Therefore, there are limited types of pills that can be used on these patients; pediatric patients are especially limited because many pediatric drugs include sugar for drug compliance.
Some patients are unable to take specific drugs because they are allergic to or have obstacles with additives and preserved agents included to enhance pill's safety and solubility. For example, patients with galactose intolerance, Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption cannot take medicine containing lactose. Likewise, there are 21 additives that require attention, and these include lactose, Casein, soybean oil, Thimerosal, propylene glycol. Only a very small minority have hypersensitive reaction to these materials; however, once sensitive reactions occur, they result in life-threatening reactions. Therefore, for the patients, these additives are strictly prohibited and drugs are very limited. ④ Careful capacity regulation: capacity regulation for pediatric and elderly patients, patients with decline in liver function and renal function, weight, body surface area, and Vd For newborn baby and pediatric patients with immature organs, their drug metabolism is different from those of adults. Therefore, the capacity for them should be regulated. Moreover, elderly patients who have increase in body fat, reduction in total body fluid, and decline in organ functions also need capacity regulation for the same reason. For not only different drug metabolism based on age but also liver for drug metabolism and kidney for drug release, patients with declining functions of organs have different medicine capacity. Also, capacity of medicine changes depending on the patients' weight, body surface area, and volume of distribution. Likewise, there are many circumstances that require different capacity regulations; however, producing drugs of diverse capacity is realistically unable. Hence, from one type to about three or four types of different capacities of drugs are produced, and careful capacity regulation is difficult. Currently, capacity regulation is done by halving the pills. However, for consumption of exactly 0.333 of pills, and enteric-coded tablets, this kind of capacity regulation is difficult. Enteric-coded tablets are drugs coated so that they melt in intestine. If cut, the uncoated parts will be exposed and the tablets will not perform its original role. Furthermore, 1/2 or 1/4 of tablet can be made by cutting according to the split line. Still, in the process, some of the tablets are lost and some are not cut evenly. Like injections, other driugs are hard to be stored once opened. These must be thrown away, resulting in economical loss. ⑤ Decreased number of drugs can be in practice It is normal for an individual diagnosed with one disease to dose medicine of several kinds, hence if diagnosed with multiple diseases, then the number of prescribed drugs increases. It is also common to have patients with chronic diseases to be prescribed with over 20 types of drugs. As the number of medicine increases, convenience in medicine uptake declines, which in turn decreases drug compliancy. Therefore, not only will the clinical treatment will be affected, but also additional social cost would be involved. Since the main chemical component that gives the remedial effect within a tablet is, in fact, very minimal in quantity, a diluting agent that can maximize the volume is required. A bonding agent, which combines the elements once they are put in a tablet-shaped cast, and disintegrating agent, which dissolves tablet once it is put it in water, should be added. If medicine can be manufactured by including all the main elements in one tablet and reducing the volume of diluting agent, bonding agent, and disintegrating agent, the number of tablets will be reduced, resulting in increase in drug compliance.
5) Flexibility in Manufacturing
Routine use of 3D printer in manufacturing drugs can, firstly, produce a comparably less amount of medical items per machine, as its process includes a number of production machineries. Secondly, each drug no longer necessitates a discrete device for its customization. These two aspects, therefore, ascribe to flexibility in manufacturing through 3D printing. If the manufacturing system becomes flexible, then the shifts in demand of the pharmaceutical market can become well coped with. The burden for manufacturing pharmaceuticals of low demands can be eased, since a single machine can systematically synthesize multiple drugs. There is no necessity for having a new, discrete device in order to produce a particular medicine. Rare diseases or resurgent diseases account for this aspect; any disease affecting fewer than 200,000 people in the United States is considered as a rare disease, and rare diseases of this kind is estimated to reach 7000 varieties. Furthermore, cases that lead to drug shortage crisis can be resolved by 3D printing, owing to its flexibility in manufacturing. Epidemics, such as the H1N1 virus, MERS and so on caused a big shift in the supply and demand curve of the drug production, in which the demand for the prescription was high, whereas the supply was significantly low, thus leading to public fear. Examples include spread of inaccurate information of the infectious diseases, which aggravated the situation. However, if a drug manufacturing system is established as the one like 3D printer, then in emergent cases, the high demand for the medicine can be met by intensively manufacturing the drug in a short amount of time.
6) Ease in Distribution According to Lee Cronin’s idea of Reactionware, if the drug design and its machine are equipped, then ultimately, manufacturing of that particular drug is possible. Hence, it is unnecessary to mass produce the drug from a single factory in order for distribution; as long as the 3D printer is allocated throughout the regions, then the distributing system can become much more simplified. In fact, as said by Lee Cronin, if it is possible to allot 3D printer per a household, then distribution of the drugs will be not required at all. Moreover, 3D printing can facilitate the provision of drugs to regions that are difficult to distribute. Distribution will be facilitated especially in remote areas, or mountainous regions, where the population is minimal and the transportation is inconvenient. So far, the only way of distributing to these regions was to deliver by hand. In the incident of 2015 Nepal Quake, 1000 emergency kits were provided to residents of secluded mountainous regions only by having the rescue team to reach with the helicopters, or by hiking. However, if 3D printers have already been allocated to those isolated regions, so that drugs could be directly manufactured, then a considerably big portion of this matter can be resolved.
7) A Unique Dosage Form -4D printing 4D printing is defined as a new process that implements four-dimensional idea to the 3D printing technique, in which it produces a substance that changes shape by its own, depending on change in condition and time. That is, a new operation, called self-transformation is added to the conventional 3D printing technique. Transformation as such is achieved by multiple weak non-covalent interactions of the substances, and also, through self-checking and self-correction, ultimately develops a thermodynamically stable product. Though not
yet commercialized, in accordance to its development, 4D printing technique serves as a prospect that will potentially allow the production of new dosage forms. For instance, it is expected that a pharmaceutical product, which targets a particular molecule or a dosage form that includes gas particles will be practicable.
4. Aspects to Improve 1) Developing relevant software from 3D Bioprinter 3D bioprinting is still at its infancy, and technically, modeling one’s organs with current technology itself is inherent with manifold limitations. In fact, it is as if producing a material without its design—even MRI scans cannot pinpoint the location of a cell. With regard to this, on April 2013, Autodesk released the software, ‘Project Cyborg’. Autodesk’s Project Cyborg is a cloud-based platform for a nano-scale molecular modeling, and cellular biology simulation. According to one of the Autodesk’s researchers, Carlos Olguin, when the researches design the preferred cells digitally and hence press the enter key, in an instant, the cells will be able to be visualized. This way, researchers will be able to understand where to correct and improve, so that they can finalize the structure. By the use of this software, developers are expecting that in the short run, a considerably great amount of time will be reduced for Bioprinting, and in the medium run, it will be much easier and fast in shaping the basic structure, compared to the past.
2) Establishing Growth Conditions for Tissue Development Accurately arranging the appropriate cells, though, cannot sufficiently develop them into a tissue of a specific function, and in order to carry this out, a particular growth condition is required. For example, for 3D printed semilunar valves, if simply implanting the cells in its position, it will be difficult for them to withhold the applied force. Semilunar valves receive a stress at every instance, and through this process, the structure gradually gains shape and becomes firm. That is, it is virtually the applied stress that develops the valve. In the case of the semilunar valves, in order to shape its structure by giving stress to the tissue, a bioreactor that can provide the shock, light, and sound wave is required. Therefore, in order to help the tissue to carry out its specific function, it is necessary to understand the stimuli required in the development of the tissue.
3) Improving Relevant Regulations At the moment, since 3D printing is a new technology, there are insufficient regulations maintained. If the relevant regulations are not sufficiently supported, then not only would it impede in the development of the 3D printing technology, but also would bring about social dislocation, hence maintaining relevant regulations is a must. Because 3D printing technique is at its infancy worldwide, it is used for various purposes in multiple industries, however, in preparation for the increased use of it in the health industry, safety assurance systems need to be provided. In an event of manufacturing drugs with regard to Lee Cronin’s idea of Reactionware, numerous problems need to be considered. Since drugs directly affect one’s health, it should be very strictly regulated—because the
information of manufacturing drugs can lead to drug abuse, specific measures are required in order to prevent this. Specific measures are exemplified as such: ①If it is a prescription-only medicine, then the drug must be manufactured on the basis of the prescription. ②Manufacturing of narcotics or any other drugs that are easy to be abused can be produced and managed only if permitted. ③Information of manufacturing narcotics or any other drugs that are easy to be abused need to be strictly managed and once violated, then will be strictly reprimanded. ④Unauthorized access to information of manufacturing drugs needs to be disapproved, so as to prevent its modification. This is due to the fact that even a little change in the chemical structure of the medicine can give various impacts to the body. ⑤Constructing a monitoring system that monitors what type, and how many of a particular medicine is produced by an individual.
4) Providing the Basis of Replacing Animal Testing In order to have 3D bioprinters as non-clinical safety studies and as the alternative to Animal Testing, sufficient explanations must be proposed. Non-clinical safety studies cannot be immediately replaced with 3D bioprinters, simply by the fact that the artificial organs designed with the technology have the exact, same tissues and structure. Endotoxin testing (which is now endotoxin kit) also proved that the result of the kit can replace the result of the animal testing, thus came into use, yet meanwhile, thousands of rabbits were sacrificed, and a considerably great amount of time, effort, and monetary support were required.
5) Time and Monetary Support Although recent 3D printing technology is becoming highly accessible and that it has enormous potentials, it is still the time and money that are the major obstacles to its commercialization. The price of personal 3D printers considerably decreased to 700,000KW, yet the ones for industrial use bid for over a hundred million KW. Moreover, the time occupied for making a complete product is exorbitantly slow, in comparison to the current drug manufacturing system. Only if the burden of expenses and time could be lowered, then 3D printing technology will be able to develop in a faster pace, and its customization would also be easily accomplished.
5. Conclusion Following the developing trend of the 3D printing technology, we have explored the way it is being utilized in the pharmaceutical industry, the way we can deploy the technique in the future, and also measures we can take to improve its use. At the moment, 3D bioprinting technique is utilized for artificially designing liver tissues for use in toxicology testing. Also, in terms of manufacturing drugs, ZipDose technique, which is conjugated from the 3D printing technology, helped develop a new dosage form. It is expected that in the future, not only the liver tissues, but also tissues such as blood-ocular barriers, renal tissues, and so on will be designed with the 3D bioprinting technique, for use in non-clinical testing. In addition, ease in manufacturing drugs and reduction in production expense, as well as the prospect that personalized drug production for all patients of different backgrounds will come into practice, collectively ascribe to the 3D printing technique. If Reactionware becomes
customized in the future, then it would also give flexibility in drug manufacturing and convenience in drug distribution. Moreover, if the 4D printing technology that is capable of self-transforming improves, then we can look forward to a new type of dose forms. In order for diverse use as such to come into practice, software relevant to the 3D bioprinter needs to be developed, and growth conditions for tissues must be established. Details that can support the use of tissues printed by 3D bioprinters for use in non-clinical testing is also another aspect that is in our agenda. Furthermore, problems associated with time and money is also another point that should be resolved, specific regulations need to be improved in order to prevent future problems.
주제: 3D printer가 약계에 가져올 거대한 변화 -개인용 맞춤약부터 인공장기를 활용한 임상시험까지. 1. 서론 1) 3D printer란 3D print란 적층제조(additive manufacturing)기법으로 물체를 형상에 맞게 무수한 반복을 통해 쌓아올린 인쇄로 정의한다. 3차원 스캔이나 3차원 모델링을 통하여 획득된 데이터를 3D프린터 방식에 해당하는 가공경로(Tool-path)을 생성하고 이를 토대로 3차원 형상을 제 작한다.
Fig.1. 3D printer의 과정 및 작동원리(플라스틱 실을 이용한 방식)
①3D printing 과정 3D printing의 과정은 크게 디자인, 인쇄 프로세스, 인쇄 후 처리로 이루어진다. i)디자인 일반적으로 CAD 또는 3차원 모델링 소프트웨어를 이용하여 3차원 데이터를 완성하며, 3D 스캐너를 이용해 3차원 데이터를 얻을 수도 있다. CAD와 기기 간의 표준 데이터 인터페이 스는 일반적으로 STL 파일 형식이다. ii)인쇄 프로세스 기계가 모델링 과정에서 만들어진 도면을 이용해 물체를 만들어내는 과정이다. STL파일을 읽어 들여 CAD모델에서의 가상적인 단면을 만들어내 액체나 분말 등의 재료로 등고선을 그리듯 층층이 원료를 분사하여 물체를 만들어 낸다. 원료는 파우더나 액체, 녹인 실 등의 형태로 분사되며 한 층의 두께는 0.01mm~0.08mm 정도이다. 인쇄 과정은 사용 방법과 모
델의 크기와 복잡성에 따라 몇 시간에서 며칠 정도의 시간이 소요될 수 있다. iii)인쇄 후 처리 인쇄된 결과물에 대해서는 필요할 경우 마무리 공정이 추가되기도 한다. 사포로 연마하거 나, 색칠하거나, 합성수지로 표면을 강화할 수 있다. 혹은 인쇄된 파트들을 조립하는 공정이 추가될 수 있다. ②3D printer 원리 i)분말을 이용한 방식 석고나 나일론 등의 가루를 재료로 한다. 가루가 담겨 있는 통에 프린터 헤드가 지나가면 서 바인더라는 접착제를 뿌린다. 접착제를 뿌린 곳에서 가루 입자가 서로 엉겨 붙어 고체가 된다. 그 위에 다시 가루를 뿌리고 다시 바인더를 뿌린다. 이 방법을 반복해 한 층씩 쌓아 3차원 제품을 완성한다. 완성된 제품은 경화제에 담갔다가 5~10분 정도 말린다. 1시간 당 높이 2.8cm씩 쌓을 수 있다. ii)플라스틱 액체를 이용한 방식 이 방식에 적합한 재료는 광경화성 플라스틱을 재료이다. 인쇄 시에는 이를 녹여 액체 상 태로 쓰며 이를 레진이라고 부른다. 광경화성 플라스틱은 빛(자외선)이 닿으면 딱딱하게 굳 는 성질이 있어 용기에 접착액을 뿌리는 대신 빛을 쪼인다. 빛을 쪼인 레진은 빛의 모양에 따라 굳는다. 굳어진 레이어는 액체 속으로 잠기고 표면은 다시 액체가 된다. 그 위로 설계 에 따라 빛을 쪼이고 고체화된 플라스틱이 잠기고를 반복하며 제품이 완성된다. 액체에 둥 둥 뜨거나 모양이 망가지면 안되므로 플라스틱 레이어를 만들 때마다 지지대를 달아준다. 완성품을 액체에서 꺼낸 후에는 지지대를 제거한다. iii)플라스틱 실을 이용한 방식 이 방식은 열경화성 플라스틱을 실처럼 자아낸 고체를 재료로 한다. 고온에서 녹는 열경화성 플라스틱을 실처럼 자아내 감아둔다. 한 줄을 끌어서 프린터에 펜처럼 생긴 노즐로 뽑아낼 수 있게 연결한다. 펜촉같은 노즐 끝부분에 순간적으로 700~800℃의 열을 가하면 실이 녹으며 특정형상을 그리게 된다. 그리고 말리고 그 위에 다시 그리고 말리는 과정을 반복해 제품을 완성시킨다. ③3D printer의 전망 최근 3D 프린팅 기술은 대량생산 시스템과 노동력이 중심이 되어왔던 기존 제조업에 새로 운 혁신을 가져올 차세대 생산기술 중 하나로 주목받고 있다. 미국 오바마 대통령은 2013 년 2월 국정연설에서 “3D 프린팅은 지금까지 모든 생산 방식을 바꿀 잠재력을 지녔다”고 밝힘으로써 3D프린팅이 미래 제조업의 혁명을 일으킬 기술로 지목하였다. 영국 The Economist도 3D 프린팅이 제 3차 산업혁명을 가져올 기술 중 하나로 소개했으며 2013년 McKinsey 보고서는3D 프린팅을 12가지의 잠재적인 경제 혁신기술 중 하나로 선정하고 3D프린팅 기술이 전 세계적으로 2025년까지 매 년 2,300억 달러에서 5,500억 달러의 경 제적 효과를 낼 것으로 추정하였다. 2) 특수한 3D print - Bioprinting Bioprinting이란 살아있는 세포를 원하는 형상 또는 패턴으로 적층하여 조직이나 장기를 제작하는 3D printing 기술의 한 분야이다. 앞서 설명한 3D printer와 기본적인 과정과 원 리는 같으나 세세한 부분에서 차이가 나며 잉크에 해당하는 재료가 생체물질이라는 것이 가 장 큰 차이이다.
①3D bioprinting 과정 3D printing의 과정은 크게 이미지화, 설계방식 선택, 재료선택, 인쇄, 인쇄 후 처리로 이루 어진다. i)이미지화 X-ray, CT, MRI 등을 통해 실제 조직의 이미지를 얻는다. 이를 통해 만들고자 하는 조직 의 형태나 조직환경에 대한 가이드라인을 얻을 수 있다. ii)설계방식 선택 재료가 세포이다 보니 일반적인 3D print와는 다르게 특정한 조직화 방식으로 설계되어야 한다. 가능한 설계 방식으로는 biomimicry, autonomous self-assembly, mini-tissue building block이 있다. iii)재료 선택 Bioprinting에 쓸 재료를 어떤 것을 할 것인지, 어떤 종류의 세포를 할 것인지를 결정한다. 이는 최종적으로 만들어진 조직의 형태와 기능에 있어서 핵심적인 역할을 한다. 이미 분화가 완료된 세포를 쓸 수도 있지만 아직 미분화된 줄기세포도 가능하다. 흔히 쓰이는 세포 외의 재료로는 합성 또는 천연 폴리머와 세포외 기질이 있다. iv)인쇄 일반적인 3D printer와는 달리 생체물질이나 생체친화적 물질을 재료로 사용하기에 인쇄 방식에서 차이가 있다. bioprinting에 가능한 printing방식으로는 잉크젯 방식, 미세 압출 방식, 레이저 방식이 있다.
Fig..2. Bioprinter의 종류
v)인쇄 후 처리 어떤 조직들은 제 기능을 온전히 하기 위해 성숙하는 시기를 추가로 필요로 한다. 이 때 실제 조직이 발달하는 환경과 동일하도록 성숙에 필요한 조건들(열, 및, 물리적 자극 등등) 을 세밀하게 맞추어 주어야 한다. ②3D bioprinting의 전망 3D프린팅의 기술적 발전에 힘입어 전 세계 과학계는 3D 프린팅 기술을 의료분야에 접목, 의료혁신의 속도를 가속화하고 있는 상태다. 이는 2008년부터 2011년 사이 3D 프린터에 기반한 바이오프린팅을 다룬 학술논문의 수가 3배 가까이 늘어난 것으로 입증된다. 이 분야 에 대한 투자액도 급격한 상승곡선을 그리고 있다. 미 국립보건원(NIH) 산하 국립 심장·폐· 혈액연구원(NHLBI)만 해도 2007년 이래 바이오프린팅 프로젝트에 60만 달러의 자금을 지 원했다. 전문가들은 더 정밀해진 3D 프린터, 재생의학기술의 발전, 더 향상된 캐드(CAD) 소프트웨어와 같은 요인 덕분에 이 같은 트렌드가 확산되고 있다고 판단한다.
3) 3D printer를 활용한 화합물 제조 - Reactionware
Fig.3. reactionware의 기본적인 도식
Reactionware는 3D printer를 이용해 만들어진 용기에 다시 다른 화합물을 넣음으로써 용기가 그 자체로 반응단계의 일부가 되도록 하는 개념이다. Reactionware의 기본적인 도 식은 다음과 같다. ①하고자 하는 반응을 선택한다. ②반응이 일어날 용기인 반응기 (Reactor)를 설계한다. ③3D printer를 이용해 반응기를 인쇄한다. 반응기는 주로 polymer gel을 이용해 만든다. ④만들어진 반응기에서 원하는 반응을 수행한다. ⑤결과물을 확인한 다. 이 과정 중 반응이 일어날 때 전기화학적, 분광학적으로 분석해 이를 기반으로 하여 반 응기의 설계를 최적화한다. 반응에 영향을 끼치는 요소로는 시약, 촉매, 반응기, 반응 조건 들이 있으며 이를 변형해가며 반응을 최적화한다. 실제 시중에 판매 중인 3D printer를 오픈소스를 통해 작동시켜 reactionware를 구축할 수 있다. Reactionware로 인해 과거에는 시간과 비용이 많이 들었던 화학물의 합성이 상대 적으로 싸고 짧은 시간 내에 이루어질 수 있을 것이라고 전망된다. 또한 우리가 계속 용기 를 필요에 따라 개량할 수 있기 때문에 다른 방식으로 반응이 일어나도록 시도하는 것이 쉬 워졌다. Lee Cronin은 이런 개념을 기반으로 특정 소프트웨어를 통해 프린터에서 분자를 만들어 낼 수 있을 것이며 구체적으로는 개개인 각자를 위한 약품을 프린트해 낼 수 있을 것이라고 생각한다. 더 나아가 합성정보를 일종의 네트워크를 구축해 그 안에서 공유될 수 있도록 한 다면 네트워크에서 정보를 다운로드하고 그 정보를 바탕으로 3D print를 해 원하는 물질을 만들어 낼 수 있을 것이라고 주장한다. Lee Cronin은 또한 3D printer가 점점 상용화되고 저렴해지고 있기에 가까운 미래에는 집집마다 3D printer를 갖추는 것이 가능할 것이라고 예상한다. 이미 보건의약계에서는 3D print기술이 가상 시뮬레이션을 통한 수술 성공률 향상, 개인 맞춤형 의료 보형물 제작, 의료 인력 교육 실습을 통한 고급 인력 양성 등에 기여하고 있
다. 또한 3D bioprint 기술을 활용해서 체내 삽입형 보형물 제작, 안질환 진행연구를 위한 안구조직 생산 등의 여러 시도를 하고 있으며 최종적으로는 복잡한 장기 고유의 기능을 할 수 있는 인공장기의 생산을 목표로 기술적 발전을 거듭하고 있다. 이처럼 3D print의 다양 한 활용을 다룬 자료는 많으나 이 글에서는 특히 3D print기술을 약계에 어떻게 활용할 수 있을지에 대해 중점적으로 다루어보고자 한다. 2. 3D print가 약계에 미치고 있는 영향: 현황 1)인공 조직을 이용한 약물탐색, 약물 대사시험 및 독성 시험 - 간 조직, 신장 조직 샌디에고의 생명공학 회사 Organovo는 수 만개의 세포로 이루어진 바이오 잉크를 원하는 모양으로 적층하는 3Dprint기술을 개발했고 그 기술을 이용해 2013년 3D의 간 조직을 만 들었다. 이렇게 만들어진 간 조직은 약물에 노출된 채로 42일간 생존이 가능하다. 이 간 조 직은 인간 간에서 발견되는 간세포, 간 성상세포, 상피세포까지 3종의 세포로 구성되어 있 고 실제 조직의 생리를 모방하기 때문에 실제 사람에게 적용했을 때의 결과를 보다 정확하 게 예측할 수 있도록 한다. 따라서 이를 전임상시험과 약물탐색연구에 사용할 경우 약물개 발단계에서의 실패를 초기단계에서 걸러낼 수 있으며 최종적으로는 개발비용이 감소할 것으 로 기대하고 있다. Organovo는 2015년에 신장조직도 만들어냈다. 이 인공조직은 인간의 신장에 실제 존재하 는 상피세포, 신장 섬유 아세포, 간질 층 및 내피세포까지 3종의 세포로 구성되어 있다. 신 장조직과 가장 유사한 관 모양을 하고 있으며 2주간 실험실에서 현상을 유지했다. 이를 이 용해 약물의 효과와 장기투여 등의 부작용, 투여량 평가에 유용하게 쓰일 것으로 전망된다. 간과 신장은 약의 대사와 배설에 있어서 핵심적인 장기로 기능하며 때문에 이런 기관들을 인공적으로 만들어 냈다는 것의 의의가 크다. 이를 이용해 약물 탐색, 약물 대사시험 및 독 성시험에서 약의 적용 시 결과를 보다 실제와 가깝게 예측해내고 비용도 절감할 수 있을 것 이라고 전망한다. 2) 약의 생산-ZipDose기술 Aprecia사가 출시한 스프리탐이라는 제품명의 뇌전증치료제는 3D printer를 이용해 만든 약으로 약품성분을 조금씩 분사해 약을 만들며 이 기술을 ZipDose라 한다. 다공성의 제형을 가져 약간의 액체로도 빠르게 분해되어 알약을 삼키기 힘들어하는 노인과 어린이환자에게 도움을 줄 것이라 기대하고 있다. 복용량도 1알에 1000mg수준으로 매우 높은 편이다. Aprecia사는 ZipDose기술이 빠른 용해, 맛의 차폐, 고용량의 약물 복용을 가 능케 함으로써 환자와 보호자 뿐 아니라 의료서비스 관련 종사자에게도 도움을 줄 수 있을 것이라고 내다보고 있다. 3)Reactionware 아직 상용화된 것은 아니지만 Lee Cronin이 reactionware 개념을 소개한 이후 그와 관련 해 꾸준히 연구가 되고 있다. 2012년에는 Na2WO4, MCl2, Na2SeO3, Me2NH·HCl을 재료로 pH 3.5에서 물과 함께 반응 시켜 polyoxometalate를 생성하는 반응을 reactionware에서 해낸 바 있다. 또한 2014년에는 hydrothermal synthesis에 적합한 reactionware를 만들어 내기도 했다. 이를 통해 MIL-96, HKUST-1이라는 두 개의 coordination polymer를 만들 어 냈고 그 중 하나에 대해서는 반응을 최적화하고 더 큰 반응기를 통해 생산규모를 늘리는 것에 성공했다.
3. 전망 1) 비임상시험 현재 Organovo사의 간 조직이 전임상시험에 쓰이고 있으나 널리 상용화된 것은 아니며 비임상시험을 온전히 대체하지는 못하고 있다. 하지만 최종적으로는 비임상시험에서 동물들 을 대체할 수 있을 것이라고 기대된다. 이로 인해 보다 정확한 결과 예측이 가능할 뿐 아니 라 시간적인 문제, 금전적인 문제, 윤리적인 문제에 대해 일부 해결해줄 수 있을 것으로 보 인다. 지금까지 해오던 동물을 이용한 비임상시험들은 한계가 있다. 동물들은 인간과 다르 며, 동물들 간에도 그 구조와 세포, 하위세포 차원에서의 차이가 존재하기 때문이다. 종 간 발현하는 수용체와 효소 체계에 차이가 있음은 널리 알려진 사실이며 특히 다양한 약물분자 를 수송하는 것으로 알려진 P-glycoprotein도 종간 발현 차이가 있음이 밝혀졌다. 이러한 분자적인 차이 외에도 동물들의 습관, 먹는 음식이 다르다는 점들도 동물실험의 결과와 임 상시험의 결과가 불일치하게 만드는 요인이다. 미국에서 실제로 동물실험을 통과한 신약이 지난 25년간 20% 이상이 퇴출당했다. 금전적 문제도 결코 간과할 수 없다. 미국 식품의약 국(FDA) 규정에 따르면 생쥐는 3000마리, 토끼나 돼지는 200마리 이상, 원숭이는 4마리 이상 실험한 결과가 나와야 임상시험에 들어갈 수 있어 금전적 부담이 크다. 뿐만 아니라 생명윤리와 관련된 윤리적 문제도 존재한다. 3D bioprint 기술을 통해 보다 인간의 실제 조 직과 흡사한 조직을 만들 수 있다면 이러한 동물을 통한 비임상실험의 한계를 극복할 수 있 다. 3D bioprint 기술을 통해 비임상시험에 유용하게 쓰일 수 있는 장기로 신장이 있다. 신장 으로 흐르는 혈액량은 총 심박출량의 20-25%에 달하고 많은 독성물질이 신장을 통해 배설 되므로 손상받기 쉬운 장기 중 하나이다. 또한 임상적으로 신장독성으로 인한 증상이 나타 나기 까지는 신장 상피세포의 약 70-80% 이상이 손상되어야 하므로 여러 가지 신장 독성 가능물질에 대한 신장 독성 스크리닝 방법의 개발은 필수적이다. in vitro실험으로 MTT assay, Neutral red assay, LHD release assay, TEER mearsurement 등이 있으나 시험 하고자 하는 물질에 따라 민감도가 다르며, 사용하는 세포주와 같은 세포라 하더라도 세포 배양 조건에 따라 그 결과가 차이가 나타난다는 문제점들이 있다. 역시 인간에게 실제로 적 용했을 때 보다 정확히 그 결과를 예측할 수 있는 model이 필요하며 이를 극복하기 위한 방안 중 하나로 3D bioprint를 활용한 모델을 고려해 볼 수 있다. 2) 약물탐색단계에서의 활용 신약을 개발하는 초기에는 어떤 물질이 약물로 활용될 가능성이 있는 지 검사하는 단계가 필요하며 세포나 조직 일부에 후보약물을 처리하고 그 반응을 모니터링하는 방식으로 진행되고 있다. 3D bioprint 기술로 만든 실제 사람의 세포로 이루어진 인공조직을 활용한다면 이 단계를 보다 효율적으로 할 수 있을 것으로 기대된다. 특히 3D bioprinter는 단순히 세포들의 집합체가 아니라 타겟이 되는 조직을 구조적으로도 재현하고 보다 실제 조직과 기능적, 생리적으로 유사하다는 점에서 더 예측성이 높은 결과를 얻을 수 있을 것이다. 이러한 분야로 유용하게 쓰일 조직으로는 혈뇌장벽이 있다. 2012년 3월 식약처의 ‘의약품의 글로벌 개발, 평가 동향’보고서에 따르면 의약품 탐색적 임상시험(Phase0)의 치료분야는 약 35%(61/173건)는 항암제 임상시험으로 가장 큰 비중을 차지하고 있었으며, 그 뒤를 이어 심혈관계치료제, 알츠하이머, HIV, 통증 순으로 큰 비중을 차지했다. 이 중에서 알츠하이머병, 우울증, 다발성경화증 약물, 뇌종양치료제는 혈뇌장벽 통과를 필요로
한다. 이처럼 중추신경계 질병 치료제 시장이 커지고 혈뇌장벽투과 약물에 대한 연구가 필요하다는 목소리가 높아지는 가운데 현재 혈뇌장벽 투과 연구에 활용되고 있는 2D in
vitro BBB model과 in vivo model은 한계가 있다. BBB를 3D로 구형의 형태를 갖추도록 해 배양한 결과 (multicellular spheroidal BBB, MCS-BBB) cell-cell interaction이 2D in
vitro model보다 잘 이루어지고 in vivo microvasculature envionment의 주된 특징을 비교적 실제와 유사하게 구현할 수 있었다. 즉, 2D in vitro model에 비해 3D 구조가 실제 BBB와 흡사한 경우 더 BBB의 특징을 가지는 조직을 만들 수 있다. 이러한 실험결과를 볼 때 3D bioprinter로 인공 혈뇌장벽을 만들어 낸다면 실제 약을 투여했을 때와 가까운 결과를 얻을 수 있을 것이라고 기대할 수 있다. 또한 Organovo는 현재 인공피부조직, 안구조직을 3D print로 만들어 내는 연구를 진행 중이다. 이 연구가 결실을 맺는다면 경피제제와 같이 피부투과를 필요로 하는 제제 개발 시 투과도를 보다 정확히 파악하며 의약품을 개발할 수 있고 점안제, 점안고와 같이 안구를 통해 흡수되는 제제 개발 시에도 역시 흡수되는 정도를 보다 실제와 가까운 결과로 보며 의약품을 개발할 수 있을 것으로 전망된다. 3) 생산공정의 간편화 및 생산비용 절감 정제를 만들기 위해 약효성분을 부형제, 첨가제, 활택제 등과 섞어 가루 그대로, 또는 과립 을 만들어 정제를 만드는데 많은 과정이 필요하다. 과립의 경우 분쇄, 분급, 혼합, 조립, 건 조와 같은 과정을 거쳐야 하고 제형에 따라 추가적은 공정을 필요로 하기도 한다. 3D print 기술을 활용해 약을 만든다면 이 많은 단계를 거칠 필요성이 낮아진다. 또한 많은 기계를 필요로 하지 않고 이에 따라 기계를 돌리기 위해 필요한 공간이 적어지며 전력도 절약할 수 있다. 그리고 생산공정에서 생길 수 있는 손실이 없어지면서 낭비없이 필요한 양만으로 의 약품제조가 가능해질 것이다. 4) 맞춤형 약 생산 가능 3D print가 상용화되면 한 종류의 약을 만들기 위해 갖추어야 하는 설비 면에서 부담이 경 감되고 다품종 소량생산의 문턱이 낮아질 것으로 예상된다. 이에 따라 다음과 같은 맞춤형 약들의 생산이 가능해질 것이다. ①소아 대상 당의정 당의정이란 알약의 가장 바깥쪽에 설탕물을 입힌 알약으로 불쾌한 맛과 향을 차폐하는 효 과가 있다. 주로 맛이 쓴 약이나 소아를 대상으로 한 약에 당의정을 적용한다. 약물의 성질 에 따라 모든 약물에 대해 다 당의정을 적용할 수는 없으며 정제에 설탕물을 입히는 과정이 추가되는 만큼 제조비용도 올라간다. ②특정 장기 없는 환자 대상 이미 발생한 암 제거를 위해, 보다 드물게는 암 예방을 위해 특정 장기를 절제하는 환자들 이 있다. 뿐만 아니라 암 외에도 장기를 제거할 수밖에 없는 환자들이 있다. 이들은 모든 장기를 갖춘 경우와 비교해 약의 대사 면에서 차이가 날 수 있으며 기대하는 효과를 얻고 부작용을 피하기 위해 약에 추가적인 조치가 필요할 수 있다. ③특정 물질 제한 환자 대상: 케톤식이 뇌전증환자, 알레르기 환자 소아 뇌전증 환자에서 발작을 조절하기 위해 지방이 매우 많이 들어가고 탄수화물은 아주 적도록 구성하는 케톤 식이요법을 시행하는 경우가 있다. 이 환자들이 먹는 모든 것이 무설 탕이어야 하고 아주 작은 양의 탄수화물도 케톤 식이요법을 망칠 수 있기 때문에 케톤 식이 요법을 하는 환자에게는 당이 들어가는 시럽이나 첨가제로 당을 사용한 약은 처방되지 않는
다. 따라서 이러한 환자가 사용할 수 있는 약의 종류는 한정되며 특히 소아용 의약품은 복 약순응을 높이기 위해 당이 첨가된 시럽제가 많아 약의 선택에 있어서 큰 제한을 받는다. 약의 안정성, 용해도 등을 향상시키기 위해 주성분 외에 들어가는 첨가제나 보존제에 대해 알레르기가 있거나 이와 관련해 장애를 가진 경우에도 특정 약을 사용하지 못하는 경우가 있다. 예를 들어 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증 (Lapp
lactase
deficiency)
또는
포도당-갈락토오스
흡수장애(glucose-galactose
malabsorption) 등의 문제가 있는 환자에서는 유당을 첨가제로 쓰는 약을 쓸 수 없다. 이와 같이 주의를 요하는 첨가제는 우리 나라에서 유당, 카제인, 대두유, 치메로살, 프로필렌글리 콜 등 21가지에 달한다. 특정 물질에 대해 과민반응을 갖는 환자는 비율로 따지면 극소수지 만 한번 과민반응을 일으키면 생명을 위협할 정도로 심각한 결과를 초래하기 때문에 이들 첨가제에 대해 과민반응을 보이는 환자들은 무조건 사용을 금하도록 하고 있으며 이에 따라 특정 물질에 과민반을을 보이는 환자는 사용할 수 있는 약의 종류가 제한된다. ④더욱 세세한 용량 조절 가능: 소아 및 노인환자, 간기능 및 신기능 저하 환자, 체중, 체표 면적 Vd에 따른 용량 조절 장기의 기능이 미성숙한 신생아 및 소아에서는 약의 대사면에서 성인과 차이가 나기에 용 량이 조절되어야 한다. 또한 체지방 증가, 체내 수분량 감소와 함께 장기의 기능이 떨어지 는 노인환자에서도 같은 이유로 용량조절이 필요하다. 나이에 따른 약의 대사 차이뿐만 아 니라 약물 대사를 주로 담당하는 간이나 약물 배출을 주로 담당하는 신장의 경우 그 장기의 기능이 떨어지는 환자에게 약을 처방 시 용량을 달리하곤 한다. 또한 환자의 체중이나 체표 면적, 분포용적에 따라 용량이 달라지는 약들도 있다. 이렇듯 용량을 달리 적용해야 하는 여러 경우가 있으나 현실적으로 다양한 용량의 약을 따로 생산할 수는 없어 적게는 한 가지 용량의 약, 보통은 3~4가지 용량의 약을 생산하고 있으며 이에 따라 세밀한 용량조절을 하 기 힘들다. 현재는 알약을 반으로 쪼개는 식으로 용량조절을 하고 있으나 0.333정 복용을 해야 한다 거나 장용정의 경우는 이런 방식으로 용량조절이 곤란하다. 장용정은 장에서 녹도록 특수한 코팅을 한 약제인데 절단 시 코팅하지 않은 부위가 노출됨으로써 본디의 목적을 수행할 수 없기 때문이다. 또한 1/2정이나 1/4정은 분할선을 따라 자르는 방식으로 용량조절이 되기는 하나 분할 과정에서 손실이 일어나기도 하고 정확히 분할되지 않는 문제점들이 존재한다. 또한 주사제처럼 한 번 개봉한 약을 오래 보관하기 어려운 경우 필요한 용량을 사용한 후 남는 약을 버려야 하기 때문에 경제적으로도 손실을 야기할 수밖에 없다. ⑤약의 개수 감소 가능. 하나의 질병에 대해서도 여러 종류의 약을 복용하는 것이 보통이며 여러 질병을 앓는 경우 는 약의 가짓수가 더욱 늘어난다. 만성질환을 앓는 환자는 약이 20가지 가량이 되는 경우도 흔하다. 약의 개수가 늘면 복용편의성이 떨어지면서 복약순응도가 떨어지고 이로 인한 환자 개인의 임상적 손실은 물론이거니와 사회적으로 상당한 비용이 발생한다. 정제에서 실제 약 효를 나타내는 주원료는 아주 적은 양이므로 부피를 크게 채워주는 부형제가 필요하며, 알 약의 모양으로 된 틀에 넣어서 눌렀을 때 각 성분끼리 잘 엉겨 붙도록 결합을 시켜주는 결 합제, 또 이 알약이 물에 들어갔을 때 정제가 녹아 부서지게 해주는 붕해제등을 첨가해야 한다. 복용해야 하는 약들의 주성분을 하나의 정제에 포함되게 하고 부형제나 결합제, 붕해 제의 부피를 줄이는 방식으로 약을 제조할 수 있다면 약의 개수를 줄이고 이는 복약순응도 의 증가로 이어질 수 있다.
Fig.4. 3D print기술을 활용한 약의 개수 감소
5) 생산의 유연성 3D printer를 이용한 약 생산이 일상적으로 일어나게 된다면 첫째로, 지금에 비해 여러 대 의 기계로 약을 생산하게 되면서 한 기계 당 만들어 내는 의약품의 수가 적어진다. 둘째로, 약마다 다른 기계를 갖출 필요성이 없어진다. 이러한 요소들은 곧 생산의 유연성으로 이어 진다. 생산이 유연해지면 의약품 시장의 수요 변화에 발 빠르게 대처할 수 있게 된다. 하나의 기 계로 여러 약을 만들 수 있기 때문에 수요가 적은 의약품을 생산하는 데에 있어서 부담이 경감된다. 새로운 약을 생산하기 위해 새로운 기계를 갖춰야 할 필요가 없기 때문이다. 희 귀병치료제라든지, 정복된 질병이라고 여겨져 약의 생산을 중단했다가 다시 병이 돌게 되는 경우가 이런 예에 포함된다. 미국에서는 환자가 20만 명 이하일 경우에 희귀병으로 간주하 며, 이러한 희귀병은 7000종이 있는 것으로 추산된다. 또한 반대로 갑자기 많은 양의 의약 품이 필요한 경우에도 대처가 가능하다. 신종플루, 메르스 등 치명적인 유행병이 돌 때마다 치료약의 물량에 비해 약을 처방받고자 하는 사람의 수가 많아 사회적 혼란이 있었으며 이 는 곧 대중의 불안으로 이어져 전염병에 대한 부정확한 정보가 떠도는 등 사태를 악화시켰 다. 하지만 3D printer를 이용해 약을 생산해 내는 체계가 구축된다면 그런 비상사태인 시 기에는 그 치료제를 집중적으로 생산하도록 함으로써 짧은 시간 내에 많은 물량의 의약품을 생산해 낼 수 있다. 6) 유통의 편리 Lee Cronin이 창안한 Reactionware의 개념에 따르면 그 약을 만들 수 있는 설계도와 기 계만 갖추고 있으면 약을 만들 수 있다. 때문에 굳이 지금과 같이 약을 대량으로 하나의 공 장에서 만들어서 유통시킬 필요가 없으며 3D printer를 지역 곳곳에 두어 생산하게 해 유 통을 간소화시킬 수 있다. 더 나아가 Lee cronin의 말대로 3D printer를 가구당 하나씩 갖 출 수 있다면 아예 유통이 불필요하다. 또한 약의 유통이 힘든 지역에 보다 쉽게 약을 공급할 수 있다. 특히 교통이 불편하고 사 람이 적게 사는 오지, 산간 지역으로의 의약품 보급에 기여할 것으로 전망된다. 지금까지 이런 지역에는 직접 전해주는 방법만이 가능했다. 예를 들어 2015년 네팔 지진이 발생했을 때 전달된 응급의약품 키트 1000개는 구조대가 차량으로 접근할 수 없는 산악지역의 격리 된 곳에 있는 주민들을 대상으로 구조요원들이 헬기를 타고 가거나, 등산을 해서 제공되었 다. 만약 그런 지역에 3D printer를 두어 직접 약을 생산하게 한다면 이러한 문제가 상당
부분 해결될 것이다. 7) 특수한 제형 -4D printing 4D printing은 3D printing 기술에 4차원 개념을 적용해 시간의 변화에 따라 또는 조건의 변화에 따라 스스로 모양을 바꾸는 물질을 만들어낸다는 뜻에서 붙여진 이름이다. 즉, 기존 의 3D printing된 물질에 자가변환(self transformation)이라는 새로운 기능이 추가된 것이 다. 이러한 변환은 외부의 지시없이 기존의 구성요소들이 여러 가지 약한 비공유 상호작용 (noncovalent
interactions)으로
이루어지며
자체검사(self-checking)와
자체교정
(self-correction)을 통해 궁극적으로 열역학적으로 가장 안정한 생성물을 형성하게 된다. 아직까지 상용화되지는 않았으나 4D print 기술이 발전함에 따라 이를 활용한 새로운 제형 이 가능할 것이라는 기대가 커지고 있다. 예를 들어 특정 분자 target으로한 의약품이나 기 체를 담는 제형이 가능할 것이라고 전망한다.
Fig.5. 4D print의 예
4. 보완해야 할 점 1)3D bioprint에서 관련 소프트웨어 개발 3D bioprint는 아직 걸음마 단계이며 특히 인간의 장기를 소프트웨어 모델링한다는 것 자 체가 현 기술로는 부족한 점이 많다. MRI를 촬영해도 세포의 위치까지는 알 수 없으며 사 실상 설계도 없이 물건을 만들고 있는 셈이다. 이와 관련해 오토데스크는 2013년 4월 ‘프로젝트 사이보그’라는 소프트웨어를 내놓았다. 이 제품은 나노스케일 분자 모델링과 세포 생물학 시뮬레이션을 위한 웹 기반 플랫폼이다. 오토데스크의 바이오·나노·프로그램 가능 소재 사업단의 카를로스 올귄 단장에 따르면 연구 자들이 궁극적으로 바라는 세포들을 디지털로 설계한 다음 엔터키만 누르면 순식간에 시각 화가 이뤄진다. 이렇게 연구자들은 어디를 고치고, 어디를 개선해야 완성된 조직이 될지 알 수 있게 된다. 개발자들은 이 소프트웨어를 통해 단기적으로는 바이오print에 걸리는 시간 이 획기적으로 단축되고 중기적으로는 가장 과거에 비해 쉽고 빠르게 기본적 구조를 잡을 수 있을 것이라고 예상하고 있다. 2)조직으로 발달시키기 위해서 필요한 성장조건들의 확립 알맞은 세포를 올바른 배열대로 두는 것만으로는 온전히 제 기능을 하는 조직을 만들기에 는 부족하며 이를 위해 특정한 성장조건을 필요로 하는 경우가 있다. 예를 들어 반월판의
3D printing의 경우 단순히 세포를 제 위치에 주입해 성장시키는 경우 강도가 약해 일상적 으로 가해지는 힘을 견뎌내기 어렵다. 반월판은 매 순간 충격을 받으며 그 과정을 통해 모 양이 잡히고 단단해진다. 즉, 반월판에 가해지는 충격이 있어야만 반월판이 제대로 성장을 할 수 있다. 반월판의 경우 조직에 응력을 가해 모양을 잡으려면 충격과 열, 빛, 음파 자극 을 제공할 생물반응장치가 필요할 수 있다. 따라서 조직이 제 기능을 하도록 하기 위해서는 발달과정에서 필요한 자극들을 이해하는 것이 필수적이다. 3)관련 법규 정비 3D 프린팅이 새로운 기술이다 보니 현재로서는 이와 관련된 법규가 충분히 정비가 되지 않을 상황이다. 관련된 법규가 충분히 뒷받침되지 않을 경우 3D 프린팅의 발전을 저해할 뿐만 아니라 사회적 혼란을 야기할 수 있으므로 관련 법규 정비가 반드시 필요하다. 3Dprint기술이 전 세계적으로 초기 단계이기 때문에 여러 산업에서 다양한 용도로 활용되 고 있지만 보건 산업에서의 사용 증가에 대비하여 안전성 확보에 대한 제도 마련이 필요하 다. Lee Cronin의 Reactionware의 개념에 따라 3D print로 약을 제조할 경우 많은 문제들을 고려할 필요가 있다. 의약품은 인간의 생명에 직접적으로 영향을 끼치기 때문에 매우 엄격 히 통제되어야 한다. 의약품의 제조 정보가 의약품 오남용으로 이어질 수 있으므로 이를 방 지하기 위한 대책이 필요하다. ①전문의약품의 경우 반드시 처방전을 바탕으로 제조할 수 있도록 할 것. ②오남용 되기 쉬운 의약품, 마약 향정류의 경우 허가를 받은 사람에 의해서 만 제조되고 관리될 수 있도록 한다. ③오남용 되기 쉬운 의약품, 마약향정류 제조 정보는 엄격히 관리하고 이를 어길 시 엄벌에 처할 것. ④기본적으로 의약품의 제조 정보는 접근을 불허해 정보의 변형을 방지할 것. 약의 구조가 조금만 바뀌어도 몸에 다른 영향을 끼칠 수 있기 때문이다. ⑤누가 어느 약을 얼마나 만드는 지 확인 가능한 시스템의 구축 등이 있다. 4)동물실험 대체 근거 마련 3D bioprint된 조직을 이용한 비임상실험이 동물실험을 대체하기 위해서는 충분한 근거를 제시할 수 있어야 한다. 단순히 인간의 세포를 재료로 실제 조직과 같은 구조의 인공장기라고 해서 비임상실험을 곧바로 대체할 수는 없다. 지금은 내독소 키트로 대체된 내독소실험도 키트의 결과가 동물실험의 결과를 대체할 수 있음을 증명했기 때문에 가능한 것이었고 이 과정에서 수천마리의 토끼가 희생되고 상당한 시간과 노력, 비용이 필요했다. 5)시간과 비용 최근 3D print가 접근성이 높아지고 크게 발전하고 있다고는 하나 여전히 시간과 비용이 3D print 기술의 상용화의 큰 걸림돌이다. 개인용 3D printer의 가격은 70만원대로 크게 낮아졌으나 산업용으로는 여전히 몇 억을 호가하고 있다. 또한 완제를 만들기 까지 소요되 는 시간에 있어서도 현재의 제조 시스템에 견주기에는 턱없이 느리다. 3D printer에서 시간 과 비용 부담을 낮출 수 있다면 3D print 기술은 더욱 빠른 속도로 발전할 것이며 상용화 역시 빠르게 이루어질 것이라고 전망한다. 5. 결론 3D print 기술이 발전하고 있는 추세에 따라 이를 약계에 어떻게 활용되고 있는지 현황, 앞 으로는 어떻게 활용할 수 있을 지와 이를 위해 보완해야 할 점들을 살펴보았다. 현재로서는 3D bioprint 기술로 만든 간 조직을 약물독성검사에 활용하고 있고 의약품 생산에 3D print기술을 활용한 Zipdose기술로 새로운 제형을 개발했다. 앞으로는 간 조직 뿐 아니라
혈뇌장벽이나 신장조직 등 다양한 조직을 3D bioprint 기술로 만들어 비임상시험에 쓸 수 있을 것이라고 전망된다. 또한 생산 부문에 3D print 기술을 활용함으로써 생산공정의 간편 화 및 생산비용 절감이 이루어짐은 물론이고 다양한 환자의 상황에 맞는 맞춤형 의약품 제 조도 가능해질 것이라고 내다보고 있다. 그리고 아직 걸음마 단계인 Reactionware가 훗날 상용화된다면 의약품 생산이 유연해지고 의약품 유통이 편리해질 것이다. 더 나아가 외부의 자극없이 분자간 상호작용으로 자가 변환되는 4D print 기술이 더 발전한다면 새로운 제형 의 의약품을 기대해볼 수 있다. 이러한 다양한 쓰임새가 가능하기 위해서는 3D bioprint 부 문에서는 관련 소프트웨어 개발과 조직으로 발달시키기 위한 성장조건 확립이 필요하다. 3D bioprint 기술로 만들어진 조직이 비임상시험 재료로 쓰일 수 있도록 뒷받침하는 근거자 료 역시 앞으로 갖춰나가야 할 부분이다. 또한 상용화의 걸림돌이 되는 시간과 비용 문제도 앞으로 해결해 나가야 하며 3D print의 빠른 발전에 따라 발생할 수 있는 문제들을 방지하 기 위한 관련 법규도 정비되어야 한다. 6. 출처 -Sean V Murphy, Anthony Atala, 「3D bioprinting of tissues and organs.」, 『Nat Biotechnol』 2014 Aug;32(8):773-85. -Eduard Urich, Christoph
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