Follow-up in oncologia. Dalla pratica clinica all'evidenza costi efficacia

Giovanni Brandi

Sotto l’egida di

Giovanni Brandi è Professore Associato di Oncologia Medica dell’Università di Bologna. È stato Direttore della Scuola di Specializzazione in Oncologia Medica nel triennio 2011-13, è Direttore di Master Internazionale di Alta Formazione e Qualificazione in Cure Palliative e membro del board dell’ ISA (Istituto Studi Avanzati) dell’Università di Bologna.

Professore del Collegio Superiore dell’Università di Bologna dal 2002, è membro del board del CINBO (Consorzio Interuniversitario Nazionale per la Bio-Oncologia). È Presidente del GICO (Gruppo Italiano Colangiocarcinomi).

Aree d’interesse: neoplasie dell’apparato gastrointestinale; carcinogenesi; microbiota intestinale. È autore di oltre 100 articoli su riviste internazionali indexate, di 9 volumi e di 14 capitoli di libro con oltre 3850 citazioni; HI=23 ed i10–index =40.

9 788869 230073

DALLA PRATICA CLINICA ALL’EVIDENZA COSTI/EFFICACIA Giovanni Brandi

FOLLOW-UP IN ONCOLOGIA

Grazie ai progressi verificatisi negli ultimi decenni nell’ambito della diagnosi precoce e del trattamento di molti tumori solidi, si è assistito a un parallelo aumento della sopravvivenza e incremento della classe di pazienti oncologici definiti “lungo-sopravviventi”.

L’incremento dei pazienti lungo-sopravviventi osservato negli ultimi decenni ha comportato di conseguenza la necessità di far fronte a problemi clinici e psico-sociali direttamente o indirettamente legati alla pregressa diagnosi di neoplasia e ai relativi trattamenti oncologici ricevuti.

Sebbene alcuni pazienti affermino che un programma intensivo di controlli influenzi negativamente la loro qualità di vita, inducendo ansia e disagio per le procedure diagnostiche e terapeutiche necessarie, altri ritengono che questi aspetti negativi siano compensati dalla rassicurazione proveniente da risultati confortanti. La scelta sulla frequenza e l’intensità del programma dei controlli devono dunque essere condivise e devono tenere in forte considerazione le attitudini del paziente verso il follow-up.

FOLLOW-UP IN ONCOLOGIA

€ 25.00

Bononia University Press

Giovanni Brandi

FOLLOW-UP IN ONCOLOGIA DALLA PRATICA CLINICA ALL’EVIDENZA COSTI/EFFICACIA

Bononia University Press

Bononia University Press Via Foscolo 7 40123 Bologna tel. (+39) 051 232882 fax (+39) 051 221019 Š 2015 Bononia University Press ISBN 978-88-6923-007-3 www.buponline.com e-mail: info@buponline.com I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e di adattamento totale o parziale, con qualsiasi mezzo (compresi i microfilm e le copie fotostatiche) sono riservati per tutti i paesi.

Progetto grafico e impaginazione: Sara Celia Immagine di copertina: Luigi Alesi Stampa: MIG - Moderna Industrie Grafiche (Bologna) Prima edizione: settembre 2015

COAUTORI

Specialisti e Specializzandi della Scuola di Oncologia Medica dell’Università di Bologna

Agostini Valentina Barbera Maria Aurelia Brighi Nicole Casolino Raffaella Corbelli Jody Dall’Olio Filippo Gustavo De Lorenzo Stefania De Rosa Francesco Degli Esposti Claudia Di Girolamo Stefania Di Marco Mariacristina Di Tullio Pier Giorgio Frega Giorgio Freier Eva Garajova Ingrid Gatto Lidia Grassi Elisa

Katsinas Giovanna Lolli Cristian Macchini Marina Maleddu Alessandra Mandrioli Anna Minichillo Santino Nannini Margherita Palloni Andrea Pallotti Maria Caterina Pantaleo Maria Abbondanza Paragona Marco Pini Sara Saponara Maristella Vecchiarelli Silvia Venturi Michela Verlicchi Lea Zucchini Giorgia

Gli Autori e l’Editore desiderano ringraziare la dottoressa Maria Aurelia Barbera per il fondamentale contributo di coordinamento editoriale e segreteria scientifica nella realizzazione del volume.

SOMMARIO

Presentazione, Carmine Pinto

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Prefazione, Guido Biasco

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Introduzione

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PARTE GENERALE

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L’impatto del costo sociale del follow-up in oncologia Rischio biologico da radiazioni ionizzanti nel follow-up Follow-up in pazienti lungo-sopravviventi Follow-up in pazienti con neoplasie multiple Atteggiamento dei pazienti verso il follow-up ed effetti sulla qualità di vita Il follow-up visto dai pazienti La vita dopo un tumore Una storia come tante

13 17 23 31 37 41 41 43

PARTE SPECIFICA PER NEOPLASIA

49

Follow-up nel cancro della mammella Follow-up nel cancro del colon Follow-up nel cancro del retto Follow-up nelle metastasi epatiche da cancro del colon

51 65 75 83

Follow-up nel cancro dell’ano 93 Follow-up nel cancro della prostata 99 Follow-up nel cancro dello stomaco 107 Follow-up nel cancro dell’esofago 117 Follow-up nel cancro del polmone non a piccole cellule 123 Follow-up nel cancro del polmone a piccole cellule (SCLC) 133 Follow-up nel mesotelioma 141 Follow-up nell’epatocarcinoma 147 Follow-up nel tumore delle vie biliari 165 Follow-up nel cancro del pancreas esocrino 173 Follow-up nel cancro dell’ovaio 181 Follow-up nel cancro della cervice uterina 197 Follow-up nel cancro dell’endometrio 209 Follow-up nel cancro della tiroide 223 Follow-up nel tumore della testa e del collo 239 Follow-up nei sarcomi dei tessuti molli 253 Follow-up nei tumori stromali gastrointestinali (GIST) 263 Follow-up nel tumore del rene 271 Follow-up nel cancro della vescica, della pelvi renale e dell’uretere 283 Follow-up nel melanoma 293 Follow-up nei tumori cutanei non-melanoma: carcinoma basocellulare (CBC), carcinoma squamocellulare (CSC) 303 Follow-up nei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici.

Esclusi i tumori endocrini pancreatici funzionanti 319 Follow-up nei tumori neuroendocrini broncopolmonari 333 Follow-up nel tumore testicolare 339 Follow-up nel glioma cerebrale 351

PRESENTAZIONE

I progressi delle strategie di controllo dei tumori si riflettono in importanti cambiamenti nell’organizzazione del Servizio Sanitario Nazionale e nella necessità di recepire “i nuovi bisogni” di salute. In Italia la mortalità per tumore a 5 anni dal 1990-92 al 2005-07 è migliorata del 18%, e gli italiani con una diagnosi di tumore da oltre 5 anni, i “lungosopravviventi”, sono oltre un milione e mezzo, pari al 2,7% della popolazione totale del nostro Paese. Tutto questo è avvenuto come risultato di più azioni e strumenti, quali il miglioramento delle conoscenze biologiche e molecolari, la prevenzione primaria ed il controllo dei rischi cancerogeni, i programmi nazionali di screening per i tumori della mammella, del colon-retto e della cervice uterina, le innovazioni tecnologiche, i vantaggi progressivi delle cure e l’introduzione di nuovi farmaci sempre più efficaci.

Si ritiene che una diagnosi di neoplasia determini una condizione di rischio e quindi un bisogno di assistenza che rimane superiore a quello della popolazione sana per tutto il resto della vita. Se in un primo periodo dopo il trattamento primario il maggiore rischio è rappresentato generalmente dalla ricaduta di malattia, man mano che ci si allontana aumenta la probabilità di tossicità tardive dei trattamenti eseguiti, di seconde neoplasie e di condizioni cliniche dipendenti direttamente o indirettamente dalla neoplasia di base. A ciò si aggiungono il disagio psicologico, la fatica dell’integrazione individuale e sociale dell’“evento tumore”.

La domanda di servizi dedicati a questa tipologia di utenti è oggi crescente e si scontra con l’inadeguatezza delle risorse e la difficoltà a dare risposte omogenee su tutto il territorio nazionale. Vi è poi un problema organizzativo ad oggi non risolto: chi deve svolgere questa importante e delicata attività? Lo specialista oncologo, che è l’attore prevalente del follow-up durante le fasi iniziali di malattia, rimane spesso la figura di riferimento per il paziente. Ne consegue che il costante ingresso di nuovi pazienti nelle strutture di Oncologia non sia accompagnato da un eguale flusso in uscita, determinando la saturazione dei

Follow-up in oncologia

servizi e la sottrazione di risorse alle attività rivolte ai pazienti con malattia attiva. Vengono quindi richieste importanti modifiche nelle scelte assistenziali e nei percorsi dei pazienti oncologici, che devono considerare per il follow-up insieme il beneficio clinico, gli strumenti e le risorse. In quest’ambito vanno oggi sempre più considerati anche effetti derivati dal progresso delle cure e dei nuovi farmaci, al fine di permettere di riconoscere e di gestire nuove tossicità, complicanze ed esiti anche a lungo termine, e potenzialmente non conosciuti in precedenza.

I progressi nelle conoscenze dei fattori di rischio prognostici, sia clinici che biologici, rappresentano un ulteriore importante elemento perché nella gestione del follow-up del paziente oncologico sia costantemente mantenuto un equilibrio tra “rischio di malattia”, razionalizzazione e sapiente utilizzo delle risorse umane, delle tecnologie e degli strumenti diagnostici disponibili. Un equilibrio che deve trasferirsi in un vantaggio sulle possibilità di cura che impatti sulla sopravvivenza del paziente ma anche sulla sua qualità di vita. Una nuova visione del follow-up che consideri insieme possibilità di cura e aspetti riabilitativi e psicosociali.

Questo volume, che elabora in maniera sistematica per le diverse patologie neoplastiche le conoscenze biologiche e cliniche per la gestione del follow-up in oncologia, rappresenta allo stesso tempo un ulteriore strumento di formazione e di riflessione critica in questo rilevante settore dell’Oncologia Medica.

Dott. Carmine Pinto

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PREFAZIONE

La questione del follow-up oncologico è un argomento ancora molto dibattuto. La conoscenza della storia naturale del tumore, l’effetto di strategie di cura sempre più affidabili, la accettabilità, la efficacia diagnostica, la sicurezza degli strumenti ed i costi sono i principali fattori in gioco per garantire la efficacia di programmi di sorveglianza. E purtroppo questi fattori non sono completamente conosciuti.

L’incertezza ha ricadute etiche e psicologiche. Se non siamo sicuri di quanto un follow-up possa modificare l’outcome di un paziente che ha avuto il cancro, vi è da chiedersi come possiamo sostenerne la opportunità, stressare le indicazioni, togliere le incertezze e rendere sicuro l’approccio da parte del paziente.

Eppure i programmi di sorveglianza sono di fatto applicati per tutti coloro che hanno avuto un tumore.

In un contesto in cui ci sono diversi dubbi, poche certezze, ma una buona dose di potenziale efficacia è particolarmente necessario analizzare criticamente tutte le implicazioni di un programma di follow-up del cancro cercando di arrivare ad un razionale di scelte il più vicino possibile a quanto sappiamo.

Questo volume vuole dare un contributo alla conoscenza delle basi tecniche su cui poggiare un programma di sorveglianza in oncologia, non solo per sostenere la ricerca di una omogeneità di proposte ma anche per ridurre il rischio di prendere decisioni che possono portare a soluzioni sbilanciate in termini di costi-efficacia e non di rado attivate per accondiscendere alle richieste di paziente e famiglia, quando non per calmare insicurezze personali.

Prof. Guido Biasco Direttore Scuola di Specializzazione in Oncologia Medica Alma Mater Studiorum Università di Bologna

INTRODUZIONE

È conoscenza diffusa che le neoplasie, pur trattate radicalmente (principalmente con chirurgia ed in minor misura con radioterapia o con chemioterapia) possano recidivare.

Il rischio di recidiva è variabile secondo la sede di neoplasia e della stadiazione e, probabilmente, di alcune caratteristiche biologiche del tumore.

La finalità principale, ma non unica, di un programma di sorveglianza, cioè di follow-up, è quella di intercettare precocemente una recidiva, anticipandone la diagnosi mediante esami d’imaging e di laboratorio rispetto alla manifestazione dei sintomi.

Questo è un risultato facilmente ottenibile. Che questo anticipo diagnostico possa poi tradursi in un reale guadagno di prognosi per il paziente è ancora largamente da dimostrare per gran parte delle neoplasie.

La pratica del follow-up ha un impatto crescente sulle strutture oncologiche, sostenuta dalle aspettative speranzose di un numero sempre crescente di pazienti. Il rapporto AIRTUM 2014 sulla prevalenza dei tumori in Italia stima in 3 milioni gli italiani con diagnosi di cancro, con incremento di circa il 20% negli ultimi 5 anni. Nel 2010 si avevano 2.6 milioni di persone con diagnosi di neoplasia, di cui 700.000 già guariti ed il restante 1.9 milioni o con malattia attiva o nel periodo di follow-up. Inoltre nel 2010 i pazienti lungo sopravviventi (cioè con diagnosi di cancro da più di 5 anni) erano il 60% della popolazione neoplastica prevalente (pari al 2.7% della intera popolazione italiana).

Questi dati certificano il grande impatto della pratica di follow-up sulle strutture sanitarie, peraltro variabile da regione a regione. La prevalenza di neoplasia non è infatti omogenea lungo la penisola, con picchi fino al 6% della popolazione al nord e di circa al 3.3% al sud. Le stime assolute regionali valutano in circa 230.000 le persone con neoplasia in Emilia-Romagna, Veneto, Lazio, Piemonte e circa 470.000 in Lombardia.

Le problematiche legate al follow-up sono molteplici e non sempre di facile

Follow-up in oncologia

soluzione poiché sottese da aspettative anche contraddittorie fra i vari attori del follow-up.

La crescente dimensione del problema follow-up è in parte conseguenza anche dei cambiamenti sociali e nello specifico di un nuovo tipo di domanda di salute. Poche persone accetterebbero di non essere controllate dopo l’esperienza di una neoplasia, anche al di là di evidenze certe di efficacia del followup stesso. Se nel primo periodo di follow-up il ruolo maggiore è ricoperto dalla ricerca di recidiva, nel prosieguo emergono il ruolo delle tossicità tardive legate ai trattamenti eseguiti per la neoplasia nonchè la scoperta precoce, e non casuale, di una ulteriore neoplasia il cui rischio di sviluppo è maggiore in persone che hanno già avuto una neoplasia, rispetto alla popolazione generale.

I numeri crescenti della prevalenza delle persone con neoplasie e le loro richieste determinano un costante, incrementale, afflusso di nuovi pazienti nelle strutture oncologiche non bilanciato da un pari efflusso. Ciò determina una progressiva saturazione dei servizi con oggettive minor possibilità di dedicare tempo ai pazienti con malattia attiva, in un’epoca che i burocrati definirebbero di “isorisorse”.

Pertanto il follow-up costituisce, volenti o nolenti, un momento tutt’altro che ancillare, bensì cruciale dell’organizzazione dei servizi oncologici. È sicuramente inopportuno che vi siano sovrapposizioni/duplicazioni di vari specialisti nella gestione del follow-up. A quale figura debba poi essere in carico il follow-up rimane da definire: lo specialista oncologo? Il medico di medicina generale? o perfino l’infermiere professionale? Non ci si sorprenda di quest’ultima ipotesi anche alla luce delle nuove tendenze del “Patto per la Salute” che vorrebbe trasferire competenze tipicamente mediche al mondo infermieristico.

Peraltro, anche se dal mondo anglosassone provengono suggestioni sull’indifferenza di chi gestisce il follow-up (specialista, medico di medicina generale o infermiere) in termini di anticipo diagnostico e di soddisfazione degli utenti, è molto poco probabile che questa esperienza sia traslabile ad una realtà culturale diversa come quella italiana dove è già difficile dislocare il follow-up fuori da una struttura specialistica e la validità dei cosiddetti modelli sequenziali di cure integrate (shared cares) fra i vari attori di follow-up, resta da certificare.

In ogni caso è fondamentale come si esegue il follow-up. In primis una organizzazione moderna del follow-up deve stimare preliminarmente i costi non solo diretti dei servizi ma anche sociali, cioè quanto tempo e denaro il paziente spende per ogni controllo (valutando sia i costi diretti che la perdita di reddito). Tale costo in generale dipende dal grado di diffusione della malattia, dal numero di persone che ne sono affette, dal numero dei caregivers e dalla disparità nazionale e internazionale dei livelli di assistenza.

Il costo sociale rappresenta quindi un ampio spettro di costi, diretti e indiretti. Nonostante questi ultimi siano i più difficilmente contabilizzabili sul 8

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piano monetario (e con un peso molto diverso secondo il tipo di cancro), rappresentano probabilmente la quota più rilevante dei cosidetti costi sociali.

L’altro aspetto fondamentale da risolvere nell’organizzazione di servizi dedicati al follow-up risiede nel fatto che la pratica del follow-up è complessa, essendo le necessità variabili da neoplasia a neoplasia. Occorrono pertanto conoscenze specifiche e profonde in merito a numerosi aspetti, quali il livello di rischio e sedi preferenziali di recidiva, timing e durata dei controlli e strumenti diagnostici da impiegare.

Vi è obiettivamente una certa carenza di strumenti pratici in questo campo.

Il presente volume contiene una descrizione della gestione del follow-up e la valutazione del rapporto costi/efficacia, per ciascuna tipologia di cancro, dai big killer (mammella, colon, retto, prostata, polmone, HCC, stomaco), ai tumori a minor incidenza (esofago, ovaio, cervice, endometrio, rene) fino ai più rari (GIST, melanoma, tumori delle vie biliari ed altri). Per ciascuno sono dettagliatamente descritte l’epidemiologia, la sopravvivenza e la storia naturale, le evidenze sul follow-up, il razionale del follow-up, le indagini clinico-strumentali e necessariamente viene infine proposto uno schema follow-up analizzandone il costo annuale e complessivo e pianificando un calendario per gli appuntamenti. Questa proposta è stata accuratamente studiata dal gruppo di lavoro che ha prodotto questo volume, sulla base delle evidenze scientifiche del razionale e delle finalità del follow-up, nonchèdelle attese dei pazienti e del buon senso.

La presenza o l’assenza di evidenze sulla pratica del follow-up è un dato fondamentale. Sfortunatamente le evidenze sono limitate o contraddittorie, anche nella difficoltà a condurre studi dal disegno e dalla potenza statistica adeguata ad ottenere risposte non solo sull’anticipo diagnostico efficace, ma anche sulle altre aspettative del follow-up.

Per alcune neoplasie non esistono proprio studi, per altre ci sono studi di confronto fra follow-up “basic” vs intensivi, ma in ogni caso con gradi di evidenze piuttosto deboli che si riflettono anche sulle varie linee guida.

In alcuni casi, come per il tumore del colon le prove a supporto derivano in gran parte da studi retrospettivi e da reviews della letteratura che mostrano come un programma di sorveglianza più intensivo rispetto alle linee guida porti ad una maggiore percentuale d’interventi chirurgici ad intento curativo in caso di recidiva di malattia, con conseguente impatto favorevole sull’outcome clinico a lungo termine. Altri studi hanno dimostrato l’utilità di un programma di follow-up clinico-strumentale in pazienti sottoposti ad asportazione radicale di carcinoma del retto, in cui un follow-up intensivo in termini di sopravvivenza consente una riduzione del rischio di morte con un beneficio assoluto a 5 anni. Tuttavia vi è un’estrema eterogeneità in termini di strategie di sorveglianza adottate nei singoli studi, per cui le prove sull’utilità di un programma di follow-up clinico-strumentale intensivo rimangono deboli. Diverso è il caso del tumore della mammella in cui due studi multicentrici randomizzati, hanno 9

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avuto esito negativo sull’efficacia di un follow-up intensivo e interventistico rispetto al solo esame clinico e mammografia annuale.

In un’accurata analisi del bilancio fra beneficio e rischio della pratica di follow-up non vanno mai sottovalutati i rischi derivanti dall’impiego dei mezzi diagnostici ed in particolare dall’utilizzo di radiazioni ionizzanti: È infatti ben noto che l’esposizione a radiazioni si correla direttamente a rischio di cancro.

Nei processi diagnostici e interventistici che fanno uso di radiazioni vi è un livello di esposizione largamente variabile in relazione a numerosi fattori (il tipo di indagine effettuata, l’estensione del distretto corporeo esaminato, il soma del paziente e una serie di fattori legati sostanzialmente al servizio di radiologia che effettua un certo esame), inoltre per un dato livello di esposizione il rischio oncologico cambia da persona a persona in base all’età, al sesso e alla suscettibilità individuale.

Secondo alcuni autori USA le TC effettuate in un determinato periodo saranno responsabili di circa il 2% dei tumori futuri.

In effetti come suggerito da indagini epidemiologiche sui sopravvissuti di Hiroshima, il rischio aumenta significativamente per esposizione maggiore a 100 mSv (la radiazione di fondo è pari a circa 2,4 mSv) con rischi estrapolati più bassi sotto questa soglia, ma in assenza di un limite inferiore. Una TC addome (monofasica) equivale a circa 3,5 anni di esposizione di fondo o a 400 Rx standard del torace ed ogni TC polmonare equivale a circa 7 anni di esposizione di fondo o ad oltre 750 Rx standard del torace. È ben chiaro che l’impiego nel follow-up della diagnostica per immagini con radiazioni ionizzanti deve essere accuratamente dosato.

Un altro aspetto spesso sottovalutato nel follow-up, sta nel mettere a fuoco le richieste riabilitative del paziente che facciano fronte alle disabilità provocate dai trattamenti (protesi, stomie, neuropatie, cardiopatie tardive ecc.) nonchè la ricerca attenta di secondi tumori.

Infine rimane l’aspetto fondamentale del follow-up sulla qualità di vita dei pazienti.

Sebbene alcuni pazienti affermino che un programma intensivo di controlli influenzi negativamente la loro qualità di vita inducendo ansia e disagio per le procedure diagnostiche e terapeutiche necessarie, altri ritengono che questi aspetti negativi siano compensati dalla rassicurazione proveniente da risultati confortanti. In linea generale esiste un atteggiamento sostanzialmente positivo verso il follow-up che nella maggior parte dei casi offre rassicurazione e conforto. I programmi di sorveglianza nella scelta della frequenza e dell’intensità dei controlli devono essere basati non solo su evidenze scientifiche di costo/ efficacia ma anche essere condivise tenendo in considerazione le attitudini del paziente verso il follow-up, nella finalità di migliorarne la qualità di vita ed il benessere, evitando le complicazioni legate alle indagini diagnostico-terapeutiche e minimizzando il disagio e l’ansia derivante dalle procedure.

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PARTE GENERALE

L’IMPATTO DEL COSTO SOCIALE DEL FOLLOW-UP IN ONCOLOGIA

L’analisi dei costi per una specifica patologia, non può più tener conto dei soli costi diretti legati alla malattia, ma necessita anche delle valutazioni dei costi individuali e sociali che la patologia inevitabilmente provoca. In campo oncologico un’analisi economica più appropriata è sicuramente quella che analizza anche il punto di vista della società nel suo complesso, valutando i cosidetti costi sociali della patologia.

Il costo sociale del tumore è la somma delle spese sostenute dal Servizio Sanitario e quelle direttamente affrontate dai pazienti e dai loro familiari, nonchè i costi che derivano dall’impatto della patologia sui diversi ambiti lavorativi, sociali e psicologici.

L’impatto complessivo sui bilanci di una società dipendono dal grado di diffusione della malattia, dal numero di persone che ne sono affette, dal numero degli operatori sociali coinvolti e dalla disparità nazionale e internazionale dei livelli di assistenza.

Il costo sociale è quindi la somma di un ampio spettro di costi, diretti e indiretti, di impatti economici, sociali e relazionali, questi ultimi più difficilmente contabilizzatili sul piano monetario, e tuttavia non meno rilevanti.

I pazienti oncologici rappresentano una popolazione estremamente eterogenea in relazione al tipo di neoplasia e allo stadio della malattia e al tempo trascorso dalla diagnosi. La storia clinica del paziente influenza infatti fortemente le necessità socio economiche. Un malato alla diagnosi e nella fase del trattamento richiederà livelli assistenziali diversi rispetto a quelli dei pazienti in follow-up, in particolare in quest’ultima fase si ridurrà la spesa sostenuta dal Servizio Sanitario e verosimilmente incrementerà quella diretta del paziente e i suoi familiari. Vi è da dire che pur esistendo molti report che descrivono il costo sociale della malattia cancro, non vi sono dati precisi che analizzando separatamente i costi sociali del follow-up delle malattie tumorali, pur essendo questi sotto gli occhi dei pazienti e delle strutture sanitarie. In generale bisogna

Follow-up in oncologia

ricordare che il grande impatto sociale delle neoplasie dipende in primo luogo dalla loro prevalenza, in costante incremento negli ultimi anni, grazie, da un lato, alla diagnosi più precoce, e dall’altro, alla riduzione della mortalità di alcuni specifici tumori.

Esiste poi una forte disparità regionale e, spesso, anche intra-regionale per quanto concerne il costo sociale complessivo delle patologie tumorali. Tale disparità provoca una diversificazione territoriali dei livelli di tutela e della distribuzione dei costi a carico dei pazienti e dei familiari. Questo aspetto è più accentuato nella fase attiva della malattia. Basti pensare alla notevole articolazione regionale relativa ai farmaci antitumorali, che genera nel nostro Paese una disparità nelle condizioni assistenziali per i pazienti oncologici. Alla luce di tale problematica vi è sempre più il ricorso alla mobilità interregionale.

In un’indagine condotta da Censis realizzata su oltre 1.000 cittadini il 39,6% degli intervistati dichiarava la volontà di farsi assistere in un’altra regione, in presenza di una diagnosi di neoplasia. Negli ultimi anni vi è inoltre un ricorso sempre maggiore alla sanità estera. Nella stessa inchiesta ben il 39,1% dei pazienti affermava di essere disposto a curarsi all’estero. Tale pratica ovviamente genera ulteriori costi aggiuntivi per le persone che vi fanno ricorso.

Anche l’impatto del costo sociale del cancro è stato valutato dall’indagine del Censis 2011. Lo studio, condotto su 1.055 pazienti e 713 familiari dei pazienti, ha calcolato che il costo ascrivibile a tutti i malati e a tutti i caregiver è pari a 36,4 miliardi di euro annui, di cui oltre 5,8 miliardi di spese dirette (mediche e non mediche, come colf, trasporti, spese alberghiere, diete speciali ecc.) e 30 miliardi di costi indiretti, cioè nascenti da mancati redditi del paziente e dei familiari, nonché dal valore dell’assistenza garantita dai familiari dei pazienti. Di questi 30 miliardi più di 12 (il 34%) sono il valore monetario delle attività di sorveglianza e assistenza direttamente erogate dal familiare.

La perdita dei redditi da lavoro dei malati pesa invece per 10,5 miliardi (oltre il 29%), quella per i familiari ammonta ad altri 6,45 miliardi (il 17,7%): ciò significa che complessivamente le ripercussioni della malattia sul lavoro determinano un costo di quasi 17 miliardi. In particolare, oltre alla perdita di giorni o ore lavorative il 20% dei pazienti ha dovuto lasciare l’attività, un ulteriore 10,2% si è dimesso e il 2,3% è stato licenziato. Si stimano 85.000 le persone che hanno perso il lavoro negli ultimi cinque anni dopo la diagnosi.

Nel bilancio del costo sociale vanno considerate oltre alle uscite anche le entrate complessive annue determinate della patologia, come ad esempio l’indennità di accompagnamento, che tuttavia coprono poco più del 3% del costo sociale totale. Emerge quindi, uno forte squilibrio tra costi sociali affrontati dai pazienti e gli strumenti monetari di supporto messi in campo dallo stato.

Per quanto riguarda il costo specifico del follow-up dei pazienti con storia di neoplasia oltre al costo diretto affrontato dal Servizio Sanitario per garantire un adeguato controllo laboratoristico, radiologico (PET, RMN, TC) e clinico vi è un 14

Follow-up in oncologia

costo direttamente sostenuto dal paziente. Le visite di controllo spesso risultano complicate dal punto di vista organizzativo e ad elevato costo economico, sociale e lavorativo. I costi economici sostenuti dal paziente spesso derivano dagli spostamenti necessari per recarsi presso il centro di cura, dalla perdita di giorni lavorative per la prenotazione e l’esecuzione della visita, degli esami laboratoristici e strumentali. A ciò si aggiungono anche i costi psicologici legati allo stress in relazione alla difficoltà di prenotare gli esami e all’attesa dei referti.

Tenuto conto che i costi sociali soverchiano i costi diretti di cura della neoplasia è ben evidente quali vantaggi la società e lo Stato trarrebbero dalla riduzione di tali costi sociali. In generale vi è una prospettiva di lavoro per ottenere l’abbattimento dei costi sociali legati alla cura del cancro in fase attiva.

Una possibilità risiede nel miglioramento delle cure con un progressivo incremento della loro efficacia a fronte di scarsi effetti collaterali. Tutto ciò deriva dall’innovazione terapeutica e della capacità di mettere a disposizione trattamenti diagnostici e terapeutici in grado di garantire ai pazienti benefici aggiuntivi rispetto a quelli attualmente possibili. Inoltre avere a disposizione farmaci con minori effetti collaterali significa ridurre anche il bisogno di assistenza, accelerare i processi di reinserimento lavorativo e relazionale, mettere le persone nelle condizioni di superare la fase acuta, di riuscire a tornare alla vita precedente, e di garantire la propria autonomia negli ambiti decisivi della propria vita.

Per quanto riguarda la riduzione del costo sociale legato specificatamente al follow-up è ben evidente che ciò dovrà basarsi su una differente organizzazione dei servizi. Un’organizzazione ideale sarebbe quella di predisporre che i pazienti in follow-up concludano in un’unica giornata l’intero iter: dall’esecuzione degli esami di laboratorio, all’imaging e alla visita clinica conclusiva con lo specialista oncologo. Questo è sicuramente possibile in un setting dedicato che sia publico o privato (convenzionato o meno), con l’integrazione di un piano informatico applicativo specifico.

Contenere il costo sociale vuol dire, quindi, ridurre l’impatto della patologia nei vari momenti della sua evoluzione, con strumenti adeguati capaci di alleviare tale impatto nelle varie sfere della vita della persona e della propria famiglia.

Bibliografia Censis 2011, terzo rapporto sulla condizione assistenziale dei malati oncologici Favo 2011, terzo rapporto sulla condizione assistenziale dei malati oncologici Favo 2012, quarto rapporto sulla condizione assistenziale dei malati oncologici

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RISCHIO BIOLOGICO DA RADIAZIONI IONIZZANTI NEL FOLLOW-UP

Al fine di fare chiarezza nell’opinione pubblica circa la radioattività e i suoi effetti sull’uomo, l’Agenzia Internazionale per l’Energia Atomica ha pubblicato nel 2004 un report che si apre con la seguente affermazione: “Le radiazioni sono un fatto della vita” [I.A.E.A., 2004, p. 1].

La vita stessa si è, infatti, evoluta in un background di radioattività costituita in parte da fonti terrestri (decadimento degli isotopi radioattivi contenuti nella crosta terrestre come Torio e Uranio) e in parte da fonti extraterrestri (raggi cosmici).

La media mondiale della dose equivalente di radioattività assorbita da un essere umano, dovuta al fondo naturale è di 2,4 millisievert (mSv) per anno anche se il valore preciso varia significativamente da luogo a luogo. In Italia ad esempio la dose equivalente media valutata per la popolazione è di 3,4 mSv/anno, mentre in zone come Ramsar, in Iran, vi sono sorgenti termali dove la radioattività dell’acqua è di 260 mSv/anno ovvero 0,03 mSv/ora [United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation (2008, published 2010). Sources and effects of ionizing radiation. New York: United Nations, p. 4]. La radioattività si manifesta inoltre all’interno dell’individuo dato che all’interno del corpo umano avvengono ogni minuto una media di 120.000 decadimenti beta, ognuno dei quali potenzialmente nocivo per le cellule vicine.

Detto tutto ciò, alcuni recenti articoli hanno posto l’accento sull’aumento del rischio di sviluppare neoplasie nei soggetti sottoposti a indagini radiologiche con speciale riferimento alla tomografia computerizzata [Brenner, 2007; Smith-Bindman, 2009; Berrington de Gonzales, 2009; US National Academy of Sciences, National Research Council, 2006]. In particolare alcuni autori hanno ipotizzato che le sole indagini TC effettuate negli Stati Uniti nel 2007 saranno responsabili di circa il 2% dei tumori futuri (pari a circa 29.000 casi) [Brenner, 2007].

Ai fini oncologici, l’effetto biologico rilevante delle radiazioni X, utilizzate comunemente nella diagnostica per immagini, è costituito dalla ionizzazione

Follow-up in oncologia

di macromolecole. Questo fenomeno avviene attraverso 3 principali meccanismi: l’effetto Compton, l’effetto fotoelettrico e la produzione di coppie. Dal punto di vista radiobiologico i danni critici al DNA possono verificarsi sia per un effetto diretto sia attraverso radicali idrossilici creatisi dalla radiolisi dell’acqua. Esistono importanti differenze per quanto riguarda le modalità attraverso cui si può espletare il danno. In particolare vi è una correlazione lineare tra dose e danno per quanto riguarda il meccanismo diretto mentre ciò non avviene per quello indiretto; in aggiunta i danni di tipo indiretto possono essere prevenuti dalla presenza di speciali molecole dette scavengers, che invece sono inefficaci contro i danni diretti.

Rotture della doppia elica o alterazione delle basi vengono in gran parte rapidamente riparati; in alcuni casi tuttavia, alcuni possono sfuggire portando a mutazioni puntiformi, traslocazioni cromosomiche, creazione di geni di fusione e altro ancora; in ultima analisi questo tipo di danno può indurre il processo di trasformazione cellulare verso un fenotipo maligno.

Le radiazioni non sono selettive nel processo di ionizzazione coinvolgendo con maggiore probabilità le molecole che si trovano in maggiore abbondanza all’interno dell’ambiente cellulare, come ad esempio l’acqua. Inoltre questi effetti sono stocastici, potendo comparire per un qualunque livello di esposizione e diventando progressivamente più probabili all’aumentare dello stesso [Lin, 2010].

Il problema del livello di esposizione rappresenta un punto centrale nel processo di stima del rischio oncologico legato alle procedure di imaging radiologiche.

Evidenze epidemiologiche dirette, provenienti in larga parte dallo studio dei sopravvissuti giapponesi alla bomba atomica, indicano come ci sia un chiaro eccesso di rischio per esposizioni superiori a 100 mSv. Sotto a questa soglia, il rischio viene invece stimato per estrapolazione matematica attraverso un modello lineare senza limite di soglia; la validità di tale sistema è stata pertanto criticata da alcuni autori [Lin, 2010; Hendee, 2012].

Ad esempio Tubiana e colleghi sostengono che le difese dell’organismo contro gli effetti cancerogeni delle radiazioni ionizzanti sia molto più efficace nel contrastare l’esposizione a basse dosi, rispetto alle alte dosi. Ciò implica che un modello lineare di stima del rischio sia scarsamente aderente alla realtà e che, in pratica, esista un limite di soglia sotto al quale l’irradiazione non produce effetti cancerogeni clinicamente significativi [Tubiana, 2009].

Nei processi diagnostici e interventistici che fanno uso di radiazioni ionizzanti, il livello di esposizione appare largamente variabile in relazione a numerosi fattori tra cui: il tipo di indagine effettuata, l’estensione del distretto corporeo esaminato, il soma del paziente e una serie di fattori legati sostanzialmente al servizio di radiologia che effettua un certo esame (macchina utilizzata, adozione di protocolli di radioprotezione ecc.).

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Follow-up in oncologia

Come se ciò non bastasse, per un dato livello di esposizione il rischio oncologico cambia da persona a persona in base all’età, al sesso e alla sua suscettibilità genetica individuale.

Per quanto riguarda l’estensione dell’indagine, appare intuitivo che maggiore è l’area che si sottopone a scansione, maggiore è l’esposizione alle radiazioni indipendentemente dalla radiosensibilità del distretto corporeo in esame.

Ad esempio Smith-Bindam riporta che una TC di routine del capo espone mediamente a 2 mSv mentre un’indagine analoga del distretto addomino-pelvico espone fino a 15 mSV; ciò corrisponde rispettivamente a 30 e 220 radiografie del torace in due proiezioni o a 5 e 37 mammografie [Smith-Bindman, 2009].

Per quanto riguarda il tipo d’indagine effettuata, nell’articolo di Davies è stato preso come riferimento il background di radiazione naturale (in media 2,4 mSv/anno) confrontandolo con l’esposizione ad alcuni comuni studi radiologici. L’autore evidenzia ad esempio che una TC addome (non multifasica) equivale a circa 1217 giorni di radiazione naturale mentre con un’angio-TC polmonare si arriva a 2281; in termini di radiografie standard del torace questo equivale rispettivamente a 400 e 750 esami [Davies, 2011].

Per quanto concerne il soma del paziente, all’incremento dello spessore dell’area da scansionare corrisponde una maggiore attenuazione dei fotoni x incidenti. Al fine ottenere delle immagini di qualità adeguata è quindi necessario incrementare la capacità di penetrazione delle suddette radiazioni; a ciò corrisponde però un incremento della dose.

Inoltre, sempre per lo stesso motivo, i pazienti con BMI elevato non possono beneficiare della maggior parte delle tecnologie per la riduzione di dose [Lin, 2010].

Per quel che riguarda le variabili legate ai servizi di radiologia, SmithBindman ha mostrato che per una stessa TC, la dose di radiazioni varia mediamente di 13 volte tra le radiologie di 4 diverse cliniche di San Francisco. Questa differenza può essere solo in parte giustificabile tenendo in considerazione possibili necessità cliniche contingenti [Smith-Bindman, 2009].

Per quanto riguarda il sesso, le donne presentano un rischio di cancerogenesi aggiuntivo in caso di esposizione del torace, sia per la presenza del tessuto mammario sia per la maggiore sensibilità del parenchima polmonare. È stato calcolato che una persona di 40 anni che si sottopone a una coronarografia TC ha un rischio di sviluppare una neoplasia maligna di 1/600 nel caso in cui sia di sesso maschile e di 1/270 nel caso in cui sia di sesso femminile [Lin, 2010].

I pazienti più giovani presentano un rischio sostanzialmente più elevato perché hanno un’aspettativa di vita maggiore e quindi più tempo per sviluppare neoplasie radio-indotte la cui latenza è tipicamente di almeno un decennio.

Ad esempio, Smith-Bindman ha stimato che, a parità di esposizione, un paziente di 20 anni ha un rischio doppio rispetto a un quarantenne mentre un sessantenne ha un rischio dimezzato [Smith-Bindman, 2009].

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Follow-up in oncologia

Infine, per quanto riguarda la radiosensibilità individuale esistono almeno 2 studi epidemiologici che dimostrano la presenza di sottogruppi di popolazione radiosensibili. Il primo riguarda giovani donne affette da scoliosi sottoposte a periodiche radiografie del torace nell’ambito di un programma di follow-up. È stato evidenziato nell’intera popolazione un minimo incremento del rischio di sviluppare carcinoma mammario sebbene in un sottogruppo di pazienti (con storia familiare di neoplasie della mammella) tale rischio fosse molto più elevato. Il secondo studio riguarda bambini israeliani sottoposti a trattamento radiante del capo per tinea capitis. Circa l’1% dei bambini ha in seguito sviluppato meningioma; la distribuzione dei casi non è stata casuale ma i soggetti colpiti sono risultati appartenenti ad alcuni gruppi familiari con casi di neoplasie multiple [Hricak, 2011].

Nonostante i numerosi aspetti controversi della questione non è quindi possibile escludere che le procedure di imaging radiologico presentino un potenziale rischio per i pazienti [Suk Oh, 2013].

Tale rischio è verosimilmente contenuto per la maggior parte degli individui ma il crescente utilizzo di queste indagini e la presenza di sottopopolazioni sensibili dovrebbero indurre i medici a riflettere sull’appropriatezza degli esami richiesti, specialmente quelli con il potenziale nocivo più elevato.

Infatti, se è vero che il rischio per il singolo paziente è contenuto, esso può comunque essere clinicamente rilevante se confrontato con beneficio minimo o non comprovato.

Non bisogna inoltre dimenticare che il progressivo incremento della popolazione studiata e le indagini multiple per il singolo individuo, potrebbero nel tempo determinare un numero rilevante di neoplasie radio-indotte. È infine auspicabile che si giunga a una standardizzazione della dose erogata per il singolo esame e dell’adozione diffusa di protocolli di radioprotezione al fine di ottenere immagini di qualità adeguata con la minor esposizione possibile.

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FOLLOW-UP IN PAZIENTI LUNGO-SOPRAVVIVENTI

Grazie ai progressi verificatisi negli ultimi decenni nell’ambito della diagnosi precoce e del trattamento di molti tumori solidi, si è assistito a un parallelo aumento della sopravvivenza e incremento della classe di pazienti oncologici definiti “lungo-sopravviventi” [De Angelis, 2014; Edwards, 2013; Hewitt, 2006].

L’incremento dei pazienti lungo-sopravviventi osservato negli ultimi decenni ha comportato di conseguenza la necessità di far fronte a problemi clinici e psico-sociali direttamente o indirettamente legati alla pregressa diagnosi di neoplasia e ai relativi trattamenti oncologici ricevuti [Baker, 2005; Kattlove, 2003; Rowland, 2005]. Numerosi studi, condotti in particolare in pazienti con pregresso tumore della mammella, pregresse neoplasie ematologiche e del testicolo [Rowland, 2001; Rowland, 2005; Hewitt, 2003; Yabroff KR, 2004; Carver, 2007; Ganz, 2006; Stein, 2008; Harrington, 2010; Beckjord, 2014] hanno documentato i possibili effetti clinici a lungo termine, incluso il rischio di seconde neoplasie, gli aspetti psicologici e sociali, determinati dalla patologia oncologica in anamnesi e dai relativi trattamenti ricevuti. I principali effetti tardivi e a lungo termine legati ai trattamenti oncologici radianti, chemioterapici, ormonali e chirurgici sono riportati nelle tabelle 1 e 2.

In considerazione di tali possibili effetti a lungo termine, negli ultimi anni si è progressivamente delineato il bisogno di fornire dei modelli di sorveglianza e linee guida ufficialmente riconosciuti per i pazienti oncologici lungosopravviventi, allo scopo di prevenire/identificare precocemente potenziali effetti tardivi e a lungo termine e di poter quindi garantire adeguati strumenti di supporto clinico, psicologico, riabilitativo e sociale [Hewitt, 2006; Oeffinger, 2006; Earle, 2006; Hershman, 2014; Bower, 2014].

A tale proposito, anche l’Associazione Italiana di Oncologia Medica ha di recente pubblicato delle raccomandazioni per la cura dei pazienti oncologici lungo-sopravviventi, che vengono qui schematizzate nella Tabella 3 [AIOM, 2014].

Follow-up in oncologia

Nel complesso, le principali raccomandazioni al momento disponibili sull’argomento [Hewitt, 2006; Oeffinger, 2006; Ganz, 2006; McCabe, 2013; Ligiber, 2013; NCCN, 2014; AIOM, 2014] sottolineano l’importanza di un modello di cure integrate, volte a far fronte alle possibili molteplici problematiche a lungo termine comprendenti, oltre al rischio di recidiva, eventuali tossicità tardive, seconde neoplasie, comorbidità, fatigue e conseguenze psico-sociali relatine alla malattia oncologica e ai trattamenti ricevuti..

Fondamentale importanza riveste quindi la stretta collaborazione tra assistenza primaria e specialistica, e il coinvolgimento attivo dei medici di medicina generale (MMG) nella gestione dei pazienti lungo-sopravviventi: mentre il followup mirato all’identificazione precoce di una ricaduta può essere gestito dalle strutture oncologiche, il follow-up degli effetti long-term della neoplasia e delle terapie ricevute deve essere considerato di maggiore pertinenza dei medici di medicina generale, con la possibilità di essere integrato dall’intervento di diverse figure specialistiche qualora se ne prospetti la necessità.

Tabella 1. Possibili effetti tardivi di trattamenti radioterapici, chemioterapici e ormonali in pazienti adulti lungo-soppraviventi [modificato da Ganz, 2006].

Organo-tessuto

Radioterapia-effetti tardivi

Chemioterapia- effetti tardivi

Agenti chemioterapici utilizzati in adiuvante

Tutti gli organi

Seconda neoplasia

Seconda neoplasia

Corticosteroidi, alchilanti, nitrosuree, inibitori topo isomerasi, antraciciline

Intero organismo

Fatigue*

Fatigue*

Tutti chemioterapici

Osso e tessuti molli

Atrofia, deformità, fibrosi Osteolisi, fratture

Corticosteroidi

Sistema cardiovascolare

Flogosi e fibrosi delle strutture cardiache: pericardiopatia, cardiomiopatia, valvulopatia.

Coronaropatia, arteriopatia

Pericardite, miocardite, insufficienza cardiaca

Antracicline, ciclofosfamide alte dosi, cisplatino, trastuzumab, taxani, mitoxantrone

Cavità orale

Xerostomia, carie Diabete

Corticosteroidi

Sterilità, deficit testosterone, menopausa precoce

Alchilanti, procarbazina, nitrosuree

Sistema endocrino - Ipofisi - Tiroide - Gonadi

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Ipopituitarismo Ipotiroidismo Sterilità, deficit testosterone, menopausa precoce

Follow-up in oncologia

Organo-tessuto

Radioterapia-effetti tardivi

Chemioterapia- effetti tardivi

Agenti chemioterapici utilizzati in adiuvante

Sistema gastroenterico

Malassorbimento, aderenze intestinali

Disturbi della motilità

Alcaloidi della vinca

Sistema genitourinario

Fibrosi vescicale, ridotta capacità vescicale

Cistite emorragica

Ciclofosfamide, ifosfamide, trapianto

Ematologico

Pancitopenia, sindrome mielodisplastica, leucemia acuta

Sindrome mielodisplastica, leucemia acuta

Alchilanti, nitrosuree, inibitori topo isomerasi, analoghi delle purine, trattamenti con alte dosi con trapianto autologo

Fegato

Alterazioni funzionalità epatica, insufficienza epatica

Alterazioni funzionalità epatica, cirrosi, insufficienza epatica

Metotrexate, carmustina

Alterazioni del sistema immunitario, immunosoppressione e secondaria neoplasia

Corticosteroidi, metotrexate, rituximab, alemtuzumab, analoghi delle purine, trattamenti con alte dosi con trapianto autologo, inibitori della calcineurina per OLT/HCC

Cambiamento dell’equilibrio ecologico del microbiota intestinale che può riflettersi sul sistema immunitario

Irinotecan, oxaliplatino, busulfano, cisplatino, ciclofosfamide, (potenzialmente ogni chemioterapico), antibiotici somministrati insieme alla chemioterapia

Sistema immunitario

Alterazioni del sistema immunitario, immunosoppressione e secondaria neoplasia

Microbiota intestinale

Sistema linfatico

Linfedema

Sistema nervoso

Problematiche cognitive, alterazioni strutturali Problematiche cognitive, encefaliche, paralisi, epilessia. alterazioni strutturali encefaliche, emorragia Neuropatia periferica: parestesie, disestesie*

Metotrexate, polichemioterapia, bortezomib

Oxaliplatino.

Cisplatino, alcaloidi della vinca, taxani

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Follow-up in oncologia

Organo-tessuto

Radioterapia-effetti tardivi

Chemioterapia- effetti tardivi

Agenti chemioterapici utilizzati in adiuvante

Oftalmico

Cataratta, secchezza oculare, alterazioni visive

Cataratta

Corticosteroidi

Polmonare

Flogosi, fibrosi, ridotta capacità respiratoria

Renale

Ipertensione, alterata funzionalità renale

Flogosi, fibrosi, interstiziopatie

Alterata funzionalità renale, insufficienza renale

Bleomicina, busulfano, carmustina, clorambucile, ciclofosfamide, taxani, etoposide, fludarabina, gemcitabina, metotrexate, mitomicina, procarbazina, alcaloidi della vinca, inibitori di mTOR Cisplatino, metotrexate, nitrosuree

*Raccomandazioni sulla gestione dello screening, trattamento e monitoraggio della fatigue e della neuropatia periferica derivanti da trattamenti oncologici adiuvanti sono state recentemente pubblicate dall’ASCO [Bower, 2014; Hershman, 2014].

Tabella 2. Possibili effetti tardivi di trattamenti chirurgici oncologici in pazienti adulti lungosoppraviventi [modificato da Ganz, 2006].

Procedura

Effetto tardivo

Chirurgia su strutture nervose

Alterazione delle funzioni cognitive, motorie, sensoriali, visive, verbali e del controllo delle funzioni intestinali e urinarie

Chirurgia testa-collo

Difficoltà nella comunicazione, deglutizione, respirazione. Problematiche cosmetiche. Alterazioni motorie da danno muscolare

Linfoadenectomia

Linfedema

Chirurgia addominale

Rischio di ostruzione, erniazione e alterata motilità intestinale

Chirurgia pelvica

Disfunzioni sessuali, incontinenza, erniazioni, rischio ostruttivo

Splenectomia

Immunosoppressione, aumentato rischio di sepsi, erniazione

Chirurgia ortopedica, amputazioni

Deformazione dell’immagine corporea e problematiche psico-sociali, sindrome dell’arto fantasma, dolore neuropatico

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Follow-up in oncologia

Procedura

Effetto tardivo

Chirurgia polmonare

Alterazione dinamica respiratoria, dispnea, fatigue

Prostatectomia

Incontinenza urinaria, disfunzione erettile

Annessiectomia

Menopausa precoce, infertilità

Orchiectomia

Infertilità, deficit testosteronico

Colostomia

Ostruzione intestinale, stipsi, nausea, vomito, inappetenza, fatigue, alterata immagine corporea

Tabella 3. Raccomandazioni AIOM per la sorveglianza e cura dei lungo-sopravviventi dopo neoplasia.

Centralità e partecipazione attiva dei MMG

Ruolo centrale del MMG, attorno a cui ruotano altri specialisti e figure professionali secondo un programma di sorveglianza definito con il paziente e finalizzato, oltre all’individuazione di recidiva, al suo benessere complessivo.

Ruolo multi specialistico?

Scoraggiare soluzioni organizzative di sovrapposizione di visite ed esami richiesti da diversi specialisti

Survivorship care plans

Il follow-up dovrebbe essere pianificato con il MMG secondo programmi di cura individuali semplici e conformi alle linee guida, che devono essere illustrati e condivisi con il paziente fin dal completamento della fase di trattamento

Programmi di riabilitazione

Eventuali necessità riabilitative devono essere individuate all’inizio del programma di follow-up e il paziente deve essere adeguatamente informato circa i percorsi di riabilitazione possibili.

Disponibilità delle informazioni cliniche

Ove possibile, la cartella informatica oncologica dovrebbe essere lo strumento principale da cui attingere le informazioni cliniche. In assenza di ciò è consigliabile l’impiego di referti strutturati con distinte indicazioni del programma di follow-up, che possano venire aggiornati costantemente da ogni specialista e MMG.

Follow-up specialistico a lungo termine

In assenza di segni/sintomi sospetti di recidiva o di tossicità tardive da trattamento, si raccomanda l’interruzione del follow-up specialistico nei tempi previsti, considerato in questi casi contrario all’interesse del paziente per l’impatto negativo sulla qualità di vita e per i potenziali rischi direttamente o indirettamente legati a indagini diagnostiche futili e ai costi relativi.

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Follow-up in oncologia

Adeguata informazione per il MMG

Al termine del follow-up specialistico, il MMG dovrebbe ricevere un documento di sintesi contenente le informazioni più rilevanti circa la patologia oncologica e i trattamenti impiegati, oltre ad indicazioni sull’eventuale prosecuzione di controlli clinici periodici ed esecuzione d’indagini strumentali. Il MMG deve inoltre ricevere adeguate informazioni riguardanti il controllo delle tossicità tardive, la sorveglianza di secondi tumori (es. re-ingresso nei programmi di screening) e consigli per sostenere corretti stili di vita.

Percorsi dedicati in caso di sospetta recidiva di malattia

In presenza di segni/sintomi sospetti per ripresa di malattia, devono essere concordate con il MMG modalità di consultazione dello specialista e percorsi per l’accesso prioritario del paziente al centro oncologico di riferimento.

Formazione e informazione

Si raccomanda una costante attività di formazione e informazione dei MMG per garantire un aggiornamento periodico delle conoscenze sul corretto svolgimento di un’attività di sorveglianza e assistenza ai lungosopravviventi. Adeguati strumenti d’informazione devono inoltre essere garantiti ai pazienti oggetto di tali programmi di sorveglianza, allo scopo di favorire la presa di decisioni consapevoli riguardo al loro stato di salute.

Bibliografia Baker F, Denniston M, Smith T, et al. Adult cancer surviviors: how are they faring? Cancer 2005; 104:2565-2576 Beckjord EB, Reynolds KA, van Londen GJ, et al. Population-Level Trends in Posttreatment Cancer Survivors’ Concerns and Associated Receipt of Care: Results from the 2006 and 2010 LIVESTRONG Surveys. J Psychosoc Oncol. 2014; 32:125-151 Bower JE, Bak K, Berger A, et al. Assessment, and Management of Fatigue in Adult Survivors of Cancer: An American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Adaptation. J Clin Oncol 2014; [published ahead of print] DOI: 10.1200/JCO.2013.53.4495 Carver JR, Shapiro CL, Ng A, et al. for the ASCO Cancer Survivorship Expert Panel. American Society of Clinical Oncology clinical evidence review on the ongoing care of adult cancer survivors: cardiac and pulmonary late effects. J Clin Oncol 2007; 25:3991-4008 De Angelis R, Sant M, Coleman MP, et al. and the EUROCARE-5 Working Group. Cancer survival in Europe 1999-2007 by country and age: results of EUROCARE-5- a population-based study. Lancet Oncol 2014; 15:23-34 Earle CC. Failing to plan is planning to fail: improving the quality of care with survivorship care plans. J Clin Oncol 2006; 24:5112-5116 Edwards BK, Noone AM, Mariotto AB, et al. Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, 1975-2010, Featuring Prevalence of Comorbidity and 28

Follow-up in oncologia

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FOLLOW-UP IN PAZIENTI CON NEOPLASIE MULTIPLE

Il progressivo miglioramento diagnostico e terapeutico ha costantemente incrementato il numero di pazienti sopravvissuti ad una malattia neoplastica.

Circa due terzi dei pazienti con diagnosi di tumore maligno sono vivi dopo cinque anni e il 4% di tutta la popolazione negli Stati Uniti ovvero 11,9 milioni di persone sono dei “cancer survivors”. Oltre a questo l’aspettativa di vita è in continuo aumento. È quindi logico che anche il numero di pazienti che avranno subire più di una diagnosi di tumore nell’arco della propria vita è destinato a crescere. Il “National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results Program” (SEER) stima che ben il 16 per cento dei tumori è in realtà una seconda neoplasia maligna (SMP – “second malignant neoplasm”) [Altekruse, 2010; NG, 2008; Wood, 2012]. In altri registri da 6,6 a 9% di pazienti hanno un SMP. Sappiamo che pazienti che hanno una anamnesi di neoplasia maligna hanno un rischio elevato di sviluppare una ulteriore neoplasia [Travis, 1997 e 2009]. Questo è in parte dovuto al fatto che i fattori di rischio che hanno provocato la prima neoplasia possono continuare a lavorare nell’organismo, provocando un’altra neoplasia in un altro organo. Gli stessi trattamenti, eseguiti per la prima neoplasia possono essere un fattore di rischio per lo sviluppo di una seconda neoplasia nella stessa persona. Questo rischio oltre a dipendere dall’età, risulta aumentato del 20% rispetto alla popolazione generale in caso di pregressa neoplasia e di 3-6 volte in caso di pregresso trattamento per tumori in età infantile. La prevalenza di secondi tumori dipende dalla prognosi della neoplasia primaria. In caso di pazienti con carcinoma del pancreas o dello stomaco solo un 5% avrà un secondo tumore a 15 anni; in pazienti con neoplasia colorettale o della tiroide invece dopo 25 anni il 15% dei pazienti avrà una seconda neoplasia [Grundmann, 2012].

La gestione dei pazienti con una o più diagnosi di tumore o con il rischio di sviluppare una seconda neoplasia merita un approccio specifico.

Bambini o giovani adulti che hanno ricevuto trattamenti antiblastici o radio-

Follow-up in oncologia

terapici in giovane età hanno un rischio elevato di sviluppare altre neoplasie a causa della precoce esposizione dell’organismo ad agenti chimici o radiazioni.

Esistono raccomandazioni specifiche per questo gruppo di pazienti. In questo capitolo ci si riferisce in primis a pazienti con diagnosi oncologica primaria in età adulta.

Si possono distinguere due diverse entità di doppie neoplasie: sincrone e metacrone.

La diagnosi SINCRONA significa che una seconda neoplasia viene trovata o al momento della diagnosi della prima neoplasia o, convenzionalmente, entro massimo sei mesi. In questo gruppo troveremo spesso tumori silenti che vengono diagnosticati a causa della stadiazione strumentale con TC e PET, effettuata per il tumore primario.

I criteri di Warren e Gates definiscono doppie neoplasie primarie [Warren, 1932]: 1) conferma istologica di malignità in ciascun tumore 2) le due neoplasie devono avere una distanza minima di almeno 2 cm 3) deve essere esclusa la possibilità che un tumore sia metastasi o recidiva dell’altro Un secondo tumore METACRONO invece viene diagnosticato oltre sei mesi dalla prima neoplasia. La diagnosi metacrona è molto più frequente, disponendo di un arco temporale molto maggiore. In questo gruppo cadono anche i tumori causati proprio da trattamenti effettuati per il tumore primario.

Le cause di seconde neoplasie maligne sono plurime e possono essere suddivise in tre gruppi: 1) legati al trattamento (Chemioterapia, Radioterapia) 2) sindromici (Sindromi ereditarie come per esempio FAP, MEN, Carcinoma midollare della tiroide familiare, MMR, Mutazioni di BRCA1 o 2) 3) esposizione, pregressa o anche attuale, ad agenti nocivi come per esempio fumo di tabacco o alcol.

Nella realtà questi fattori non sono escludenti fra loro ma interagiscono con altre cause come la suscettibilità genetica individuale, i fattori ambientali (per esempio Amianto, radiazioni, polveri sottili) e l’età del paziente.

La gestione di pazienti con sindromi ereditarie deve avvenire in un ambito multidisciplinare coinvolgendo genetisti, oncologi, chirurghi, essendo questi pazienti a rischio di sviluppare neoplasie in organi diversi – per esempio il rischio di sviluppare carcinomi dell’ovaio e della mammella con mutazioni BRCA 1 e 2, carcinoma dello stomaco e carcinoma lobulare della mammella con mutazione CDH1, carcinomi multipli del colon e duodeno in pazienti con FAP. Le neoplasie che predispongono ad un rischio di sviluppare un secondo tumore all’interno dello stesso organo, sono quelle che incontriamo più frequentemente nella pratica clinica: carcinoma della mammella, colon (ricerca 32

Follow-up in oncologia

di secondi carcinomi in colonscopia), polmone, testa-collo, prostata, cervice uterina [Vogel, 2006].

Esistono ovviamente anche carcinomi sincroni in organi diversi. Esempi sono carcinomi dell’esofago in pazienti con carcinomi oro-faringei. I fumatori hanno un rischio elevato non solo di sviluppare carcinomi polmonari ma anche di carcinomi della vescica ed in tanti altri organi. Il medico quindi deve conoscere le sedi a maggior rischio e deve ragionevolmente escludere seconde neoplasie sincrone. Considerando la permanenza del rischio nel tempo, la sorveglianza in questi pazienti deve tenere conto dei rischi individuali.

Il follow-up in questi pazienti deve essere mirato ad individuare eventuali seconde neoplasie, come ad esempio: lo screening endoscopico per seconde neoplasie colorettali, l’esclusione di seconde neoplasie gastrointestinali in pazienti con GIST, screening per carcinoma della mammella in donne giovani con neoplasia della tiroide. Trattamenti che espongono il paziente a rischi futuri sono da valutare attentamente, specialmente in pazienti giovani nei quali il rischio di sviluppare una seconda neoplasia a causa di un trattamento radiante è elevato ad esempio la Radioterapia in pazienti con Linfoma di Hodgkin o Radioterapia sul torace in pazienti femminili [Dong, 2013; Grundmann, 2012; Travis, 2013].

Seguire pazienti con neoplasie multiple o pazienti a rischio di sviluppare una seconda neoplasia richiede una organizzazione multidisciplinare. La suddivisione delle singole cure oncologiche specifiche va verso una alta specializzazione a seconda dell’organo affetto. Per questo i pazienti spesso vengono seguiti in centri diversi. Per non perdere elementi importanti al momento del trattamento e durante il follow-up è indispensabile documentare i trattamenti effettuati, illustrare gli effetti collaterali attesi e riscontrati a lungo termine e dare raccomandazioni per il follow-up.

A questo scopo vengono proposti da parte dell’IOM (Institute of Medicine of the National Academies) dei “Survivorship care plans” che cercano di schematizzare i punti sopra illustrati in maniera standardizzata e utilizzabili e consultabili anche in altri centri [Horning, 2008; Wood, 2012].

In questo contesto è da sottolineare l’importanza di una buona comunicazione fra oncologo e paziente nella illustrazione di potenziali rischi e come questi possono essere ridotti mediante cambiamenti comportamentali (cessione al fumo, chemioprevenzione, stile di vita sano, alimentazione, obesità). In qualsiasi momento, ma soprattutto alla fine del trattamento ed all’avvio del follow-up il paziente deve essere coinvolto ed informato [Lopez, 2009].

Esistono alcune linee guida per situazioni ad alto rischio di sviluppare un secondo tumore (per esempio il NCCN pubblica linee guida per la diagnosi e prevenzione del carcinoma mammario, ovarico e colorettale geneticamente causato).

In assenza di linee guida specifiche raccomandiamo di attenersi al follow33

Follow-up in oncologia

up (linee guida) della singola/prima neoplasia e di valutare il rischio di seconda primitività in base ai fattori di rischio sopra esposti modulando il FU con esami aggiuntivi specifici.

In pazienti con già in anamnesi doppi/multipli tumori si deve trovare la migliore intersezione degli esami di controllo. Devono essere sincronizzati in modo di economizzare tempi e costi per il paziente e per le strutture, evitano esami inutili o troppo ravvicinati con sovrapposizioni in diversi centri. Una scelta mirata di esami diagnostici aiuta ad evitare falsi positivi. Una frequenza elevata di esami di controllo non necessariamente migliora l’outcome del paziente.

Riteniamo che un follow-up “integrato” in pazienti con precedente o concomitante diagnosi di più di una neoplasia, richieda soprattutto “buon senso”.

La patologia oncologica più a rischio di recidiva richiederà dei controlli più stretti, eventualmente con l’impiego di più esami diagnostici. La neoplasia con prognosi migliore invece sarà “accompagnata” in parallelo.

Per esempio, un paziente con precedente trattamento per una eteroplasia prostatica iniziale e nuova diagnosi e trattamento per un carcinoma polmonare: in questo paziente la maggiore attenzione nel follow-up si darà al tumore con rischio di ricaduta maggiore – questo dipende sempre da vari fattori come per esempio staging o grading. In questo caso specifico il carcinoma del polmone potrebbe avere un rischio maggiore di ricaduta clinicamente rilevante e richiederà un follow-up diverso rispetto ai controlli per il pregresso carcinoma della prostata.

Le linee guida non possono coprire ogni singola combinazione di neoplasie, per cui il medico si deve orientare su linee guida proposte per il follow-up delle singole neoplasie (vedi gli capitoli specialistici di questo libro). È poi compito del medico trovare l’intersezione migliore per ogni singola combinazione di doppie neoplasie e non perdere di vista il rischio individuale del paziente di sviluppare ulteriori tumori in altre sedi.

Essendo pochi studi di screening prospettici controllati per pazienti che sono a rischio di secondi tumori, mancano chiare indicazioni a strategie di screening o linee guida validate per seconde neoplasie, specialmente se si tratta di entità rare.

Bibliografia Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, et al (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2007. National Cancer Institute, Bethesda, MD, 2010. http://seer.cancer.goc/csr/1975-2007/ Dong C, Chen L. Second malignancies after breast cancer: The impact of adjuvant therapy. Mol Clin Oncol. 2014 May; 2(3):331-336. Epub 2014 Feb 3. Review 34

Follow-up in oncologia

Grundmann RT, Meyer F. Second primary malignancy among cancer survivorsepidemiology, prognosis and clinical relevance. Zentralbl Chir. 2012 Dec; 137(6):565-74. doi: 10.1055/s-0031-1283939. Epub 2012 Mar 16. Review.

German Horning SJ. Follow-up of adult cancer survivors: new paradigms for survivorship care planning.

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Follow-up in oncologia

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ATTEGGIAMENTO DEI PAZIENTI VERSO IL FOLLOW-UP ED EFFETTI SULLA QUALITÀ DI VITA

Sebbene alcuni pazienti affermino che un programma intensivo di controlli influenzi negativamente la loro qualità di vita inducendo ansia e disagio per le procedure diagnostiche e terapeutiche necessarie, altri ritengono che questi aspetti negativi siano compensati dalla rassicurazione proveniente da risultati confortanti [Papagrigoriadis, 2003]. La scelta sulla frequenza e l’intensità del programma dei controlli devono dunque essere condivise e devono tenere in forte considerazione le attitudini del paziente verso il follow-up [Nannini, 2011].

Pochi studi affrontano questo argomento e i risultati sono controversi.

Diversi lavori [Broyn, 1982 e Rutgers, 1986], rivolti soprattutto a pazienti con pregresso cancro della mammella, hanno rilevato un aumento del distress psicologico dovuto prevalentemente al timore di una recidiva proprio nei giorni precedenti la visita di follow-up. Un altro studio [Kiebert, 1993] ha mostrato come i pazienti vivessero un maggior disagio fisico e psicologico nel mese precedente alla visita rispetto alle due settimane successive. Al contrario, uno studio olandese [Stiggelbout, 1997] non ha trovato una correlazione tra il follow-up e la percezione di un peggioramento della qualità di vita da parte del paziente. Uno studio britannico [Papagrigoriadis, 2003] condotto su pazienti trattati per cancro colo-rettale liberi da malattia ed asintomatici ha mostrato che esiste un atteggiamento sostanzialmente positivo verso il follow-up e, in alcuni casi, persino un attaccamento emotivo a questo, ed ha inoltre sondato varie tematiche critiche in questo contesto. Oltre la metà del campione considerato, non si era sentito particolarmente in ansia nella settimana precedente la visita di follow-up. Tra coloro che invece si erano sentiti preoccupati, il 91% aveva riscontrato episodi d’insonnia e il 23% d’inappetenza. Nonostante la piccola percentuale di pazienti che affermano di aver provato ansia prima delle visite di controllo, il follow-up, nella maggior parte dei casi, offre rassicurazione e conforto.

Follow-up in oncologia

I partecipanti al questionario, interrogati sulle indagini cui erano stati sottoposti nell’ambito del follow-up, hanno risposto che queste fossero “necessarie” (50%), “spiacevoli” (22%), “imbarazzanti” (4%), “dolorose” (6%) e il 2% si chiedeva se fossero davvero necessarie. Le procedure diagnostiche, dunque, sono in genere ben tollerate. Interrogati su quale indagine ritenessero più sgradita, il 45% ha risposto “nessuna”; le più indicate sono state invece l’esplorazione rettale digitale e la sigmoidoscopia, soprattutto perché motivo d’imbarazzo per i pazienti e, in misura minore, per il dolore.

Un altro argomento indicato da alcuni pazienti a sfavore di un programma intensivo di follow-up è che potrebbe non esserci beneficio nel comunicare la ripresa di malattia nel caso in cui non ci fosse spazio per ulteriori provvedimenti medici atti ad aumentare la sopravvivenza, dato che questa consapevolezza potrebbe peggiorare la loro qualità di vita. Tuttavia, il 77% dei pazienti ha risposto che vorrebbero essere messi a conoscenza della presenza di ripresa di malattia anche qualora non ci fosse possibilità di un trattamento curativo e di un prolungamento della sopravvivenza. Solo il 17% ha affermato di non voler conoscere la prognosi se non ci fossero benefici da questa notizia.

Esiste una considerevole resistenza dei pazienti verso la proposta di abbandonare il follow-up o di modificarne le procedure (setting, tempistiche, indagini proposte) [Grunfeld, 1995 e Papagrigoriadis, 2001]. Circa la metà degli intervistati ha risposto che non sarebbero d’accordo con un’interruzione del follow-up. Il 25% ha affermato che accetterebbero l’interruzione e un 23% sarebbe disponibile a seguire le indicazioni dei medici, abbandonando il followup se questo fosse consigliato dallo specialista di riferimento. Riguardo alla possibilità di intraprendere il programma dei controlli in un setting diverso da quello ospedaliero, solo il 6% dei pazienti preferirebbe essere seguito dal medico di medicina generale invece che dal medico specialista (55%); i restanti non hanno espresso preferenze.

In conclusione, nel contesto attuale, sempre più legato al concetto di una “tailored oncology”, ogni medico dovrebbe orientarsi su programmi di sorveglianza che non abbiano solo l’obiettivo di ridurre la mortalità, ma che mirino anche a migliorare la qualità di vita ed il benessere del paziente, evitando le complicazioni legate alle indagini diagnostico-terapeutiche e minimizzando il disagio e l’ansia derivante dalle procedure, in una prospettiva di condivisione delle scelte e di considerazione dell’atteggiamento del paziente verso il followup.

Bibliografia Broyn T, Froyen J. Evaluation of routine follow-up after surgery for breast carcinoma. Acta Chir Scand 1982; 148:401-404 Grunfeld E, Mant D, Vessey MP, Fitzpatrick R. Specialist and general practice 38

Follow-up in oncologia

views on routine follow-up of breast cancer patients in general practice.

Fam Pract 1995; 12:60-5 Kiebert GM, Welvaart K, Kievit J. Psychological effects of routine followup on cancer patients after surgery. Eur J Surg 1993; 159:601-607 Nannini M, Pantaleo MA, Biasco G. The Follow-up After Radical Surgery of Colorectal Cancer: Is it Time for a “Tailored” Strategy? Clinical Colorectal Cancer 2011; 10(2):81-4 Papagrigoriadis S, Heyman B. Patients’ views on follow-up of colorectal cancer: implications for risk communication and decision making. Postgrad Med J 2003; 79:403-7 Papagrigoriadis S, Koreli A. The needs of general practitioners in the follow-up of patients with colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 2001; 27:541-4 Rutgers EJT. De nacontrole van patienten behandeld voor borstkanker. The follow-up of patients treatedfor breast cancer. University of Amsterdam: Amsterdam, The Netherlands. 1986 Stiggelbout AM, de Haes JC, Vree R, van De Velde CJ, Bruijninckx CM, van Groningen K, Kievit J. Follow-up of colorectal cancer patients: quality of life and attitudes towards follow-up. Br J Cancer 1997; 75:91420

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IL FOLLOW-UP VISTO DAI PAZIENTI

LA VITA DOPO UN TUMORE Con questa mia testimonianza vorrei infondere un poco di coraggio alle persone che, come me, nel corso della loro vita hanno dovuto affrontare più che una selva oscura, il tunnel della malattia più temuta, ad oggi, il cancro e le sue conseguenze.

Certo ci vuole anche una buona dose di fortuna, ma non perdete mai la speranza, non cedete allo sconforto, andate avanti con la vostra vita sempre!

Io lo faccio tutt’ora nonostante i vari “intoppi” che ho incontrato, non so se per incoscienza, per ottimismo o per una naturale forma di sopravvivenza e soprattutto non sottovalutate l’importanza dei controlli: fanno veramente la differenza.

Maggio 2006, ricoverata in un ospedale in periferia di Bologna per forti dolori addominali e dimessa dopo una settimana per presunto blocco intestinale.

Dopo due giorni ritorno al pronto soccorso, visitata da un chirurgo e spedita direttamente in sala operatoria. Al termine dell’intervento il chirurgo disse ai miei familiari che l’intervento era andato bene e che aveva rimosso il tumore al colon. Panico, incredulità, sconcerto, nessuno aveva mai detto che avevo questo carcinoma nemmeno durante il ricovero ospedaliero.

Feci un ciclo di chemioterapia e iniziai i controlli (follow-up) ogni tre/sei mesi. Fu un periodo che non ricordo molto volentieri, a parte la chemio che già è abbastanza devastante, ma le visite dai medici (mai gli stessi) del reparto di oncologia erano spicce, asettiche e ti lasciavano sempre con una certa incertezza. Non avendo avuto, per fortuna analoghe esperienze precedenti, pensavo fossero tutti così, MA NON è vero.

Comunque, i controlli andarono bene fino a dicembre del 2008 quando durante un esame mi trovarono una metastasi al fegato.

Follow-up in oncologia

Gennaio 2009, operata in un ospedale di Bologna dove il chirurgo mi volle affidare al suo oncologo di fiducia.

Con lui, rassegnata ad affrontare un periodaccio come il precedente, iniziai un nuovo percorso di controlli e chemioterapia. Invece, conoscendolo, scoprii essere una persona che oltre alla competenza medica sapeva anche “vederti” come singola persona, seppe infondermi, e lo fa ancora oggi, tranquillità e fiducia trattandomi come un essere umano e non solo come un caso clinico, portandomi ad affrontare più serenamente l’iter del follow-up, Grazie professore!

Poi, proprio per non farmi mancare nulla, nel luglio 2011 sempre durante il controllo di routine mi trovarono un piccolo nodulo ad un polmone. Fui operata in brevissimo tempo in una clinica ospedaliera di Lugo. Dopo l’intervento l’oncologo mi disse che non c’era bisogno di chemioterapia… lo avrei fatto santo! Siamo nel 2014, continuo con i controlli ogni sei mesi e per ora vanno bene.

Alcune persone mi hanno chiesto come faccio ad essere serena nonostante tutto, a loro posso solo rispondere che ho avuto anche io i miei momenti di sconforto, ma piangersi addosso non risolve nulla ed in fondo mi ritengo una donna fortunata, sono ancora viva no?

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Follow-up in oncologia

UNA STORIA COME TANTE

Questa cronistoria, che io amo chiamare un incidente di percorso, vuol essere un messaggio di speranza per tutti coloro che dovessero trovarsi nelle mie condizioni…

Sono una persona ottimista per natura, per me il bicchiere è sempre mezzo pieno… …anche quando esso inesorabilmente si svuota davanti ai miei occhi…

Ciò non vuol dire che io non sia realista, anzi… forse lo sono fin troppo…

Sono del parere che le avversità della vita vanno affrontate e che bisogna sempre voltarsi indietro e guardare coloro che stanno peggio di noi… e dirsi…

“Signore ti ringrazio… tutto sommato sono stata fortunata… perchè poteva andarmi peggio…”

LUNEDÌ 15 AGOSTO 2005 Sono al mare. È il giorno di Ferragosto.

Quella mattina svegliandomi non sapevo che da lì a poche ore la mia vita sarebbe cambiata.

La sera nel residence dove sono ospite ci sarà una bella festa.

Il pomeriggio decido di non andare in spiaggia per dedicarmi ad una risistemata (capelli, manicure, pedicure e depilation) Proprio mentre mi sto depilando le ascelle LO scopro.

Nonostante il mio ottimismo, non so perchè, penso subito che quell’ospite indesiderato (un nodulo al seno destro) non è benigno…

Che fare?

Niente!!!

Continuo nella mia toilettatura, cercando di non pensarci.

Ho ancora una settimana di vacanza e non voglio rinunciarci.

Non dico nulla a mio marito, se no mi farebbe fare subito le valigie per tornare in città.

Finite le vacanze, sempre di nascosto da lui, faccio immediatamente una mammografia e così… un’ora dopo… sono costretta a dirglielo…

Non so cosa avrei pagato per potergli evitare tutte le sofferenze psicologiche che ha sofferto…

Ho dei ricordi nitidissimi di quei giorni, potrei descrivere tutto minuziosamente… l’importante è sapere che il 6 settembre fui operata alla clinica Toniolo: mi fecero una quadrectomia.

Ricovero di due giorni e poi a casa.

Sapevo già che avrei dovuto fare sia la chemio che la radioterapia.

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Follow-up in oncologia

Fui fortunata, perchè dopo ogni chemio non stavo male.

Ma onestamente pensavo che finite queste terapie sarei tornata ad essere una donna libera, nel senso che non avrei più rivisto ospedali, camici bianchi, macchinari che esploravano il mio corpo in ogni sua intima parte.

Come mi sbagliavo…

Se vogliamo il mio vero calvario doveva ancora iniziare…

Io lo chiamo calvario, i medici follow-up… gira che ti rigira il significato è sempre lo stesso: VISITE DI CONTROLLO. Fare la visita dall’oncologo è roba da ridere.

Quando vai da lui hai già tutti gli esami fatti e sai già che va tutto bene (fortunatamente…)

Un po’ perchè per alcuni esami te lo dicono subito (tipo mammografia), un po’ perchè impari anche tu a leggere i vari esiti…

Il problema inizia dopo la visita, quando devi riprogrammare il tutto per gli esami seguenti.

Sono passati quasi 9 anni dalla mia operazione e da allora ho fatto non so quante mammografie, quante TAC, quante schermografie, quanti eco addomi, quanti esami del sangue più qualche altro esame sporadico tipo elettrocardiogramma, densitometria, pet…

Ogni volta un pezzetto di me se ne andava in attesa del responso…

Dopo questi quasi 9 anni, proprio l’altro giorno mi son chiesta: “Visto che questi esami di controllo sono andati sempre bene, se io non li avessi fatti… quante radiazioni mi sarei risparmiata? Quante ansie, che di certo non hanno fatto bene al mio organismo, avrei evitato?” È come una spada di Damocle… e da quello che so… vista la mia età… mi penderà sulla testa per tutta la vita…

Comunque, alla fine di tutto, la cosa più importante, oltre ovviamente lo stare bene in salute, è trovare un oncologo “umano”.

Io sono stata fortunata, perchè l’ho trovato. È uno specialista, che oltre ad essere bravo nel suo campo, non ti trasmette ansia.

Andare da lui per le varie visite è quasi come andare a trovare un amico con il quale è piacevole scambiare quattro chiacchiere.

Non è che usi solo la carota… sia ben chiaro… spesso usa anche il bastone, ma è sempre pronto a rispondere alle mie innumerevoli domande, parecchie delle quali sono proprie sciocche.

Sempre paziente nel darmi tutte le spiegazioni, facendomi degli esempi alla mia portata, visto che io sono tutt’altro che un medico.

Mi infonde fiducia, mi dà serenità e penso che sia la cosa di cui io abbia più bisogno…

Una donna come tante

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Follow-up in oncologia

P.S. Chiedo scusa se non firmo col mio nome e cognome… ma un motivo c’è…

Di questa mia “disavventura” sono a conoscenza pochissime persone…

Non amo essere compatita e non capisco coloro che appena rivolgi un piccolo ciao accompagnato da un sorriso, sia nel reale che nel virtuale, iniziano a raccontarti tutti i loro malanni.

Io che ascolto cosa dovrei dire?

Sapessi i miei problemi?

No, grazie.

I problemi sono miei e solo io me li posso risolvere, in qualsiasi campo.

E così mi limito ad ascoltare e a rispondere “Mi dispiace…”.

Ciò non toglie che se con la mia esperienza posso essere d’aiuto a qualcuno (o qualcuno può essere d’aiuto a me) allora mi apro, fosse anche con una perfetta sconosciuta incontrata alla fermata dell’autobus.

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PARTE SPECIFICA PER NEOPLASIA

FOLLOW-UP NEL CANCRO DELLA MAMMELLA

Follow-up in oncologia

Epidemiologia Il carcinoma della mammella rappresenta la neoplasia più frequente nelle donne dei paesi sviluppati europei e nord americani, con un’incidenza 5-10 volte più alta rispetto ad Asia, Africa e America Latina. L’incidenza annuale del tumore della mammella in Europa è stimata essere di 110/100.000 e la mortalità 25/100.000. In Italia incidenza e mortalità annuali sono rispettivamente di 139/100.000 e 32/100.000 con un netto gradiente nell’incidenza tra Nord, Centro e Sud, con rischi fino al 40% più elevati nella pianura padana rispetto al Sud dell’Italia. È possibile che l’inquinamento ambientale, in particolare gli ossidi di azoto, giochi un ruolo in questa variabilità dei tassi.

L’incidenza del tumore della mammella è in continuo incremento ovunque e ciò si ritiene sia dovuto anche ad un maggior numero di diagnosi precoci grazie alle campagne di screening mammografico e all’aumento della vita media della donna. I tassi d’incidenza aumentano in modo esponenziale con l’età fino ai 50-55 anni per poi arrestarsi e riprendere, in modo meno pronunciato, dopo i 60 anni.

Nei Paesi dell’Unione Europea la mortalità per carcinoma mammario rappresenta la prima causa di morte per tumore nella donna. Lo stesso gradiente Nord-Sud evidenziato per l’incidenza emerge anche per la mortalità, in Europa come in Italia. Negli Stati Uniti la mortalità per carcinoma mammario è superata dal carcinoma polmonare.

Dai primi anni novanta tuttavia l’andamento della mortalità per carcinoma mammario ha mostrato una chiara regressione negli Stati Uniti e nei Paesi dell’Unione Europea e ciò è da attribuire sia allo screening e quindi a un maggior numero di diagnosi precoci sia ai miglioramenti introdotti nella strategia terapeutica [Zanetti, 2002; Grande, 2007; Parkin, 2005; Boyle, 2005; Coleman, 2003; EBCTCG, 2005; Parkin, 2002; Sant, 2004; Gondos, 2009; Jemal, 2009; Crouse, 2010].

Sopravvivenza e storia naturale Negli Stati Uniti i dati più recenti di sopravvivenza resi noti dal National Cancer Institute evidenziano una tendenza significativa al miglioramento della prognosi (dal 75% a 5 anni negli anni Settanta all’88% degli anni intorno al 2000), con un tasso di sopravvivenza a 5 anni che va dal 88% per la neoplasia localizzata, al 70% per la neoplasia a diffusione regionale, al 15% per la malattia metastatica.

I dati italiani ed europei dello stesso periodo ricavabili dai confronti dei vari registri tumori (studi Itacare ed Eurocare) evidenziano lo stesso miglioramento, con una sopravvivenza relativa per carcinoma mammario a 5 anni per tutti gli stadi dal 72,5% nel periodo 1985-1989 al 76% nel periodo 1990-1994 in Europa e dal 76% all’80% in Italia.

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Follow-up in oncologia Tabella 1. Sopravvivenza a 5 anni suddivisa per stadio di malattia in casi di tumore della mammella diagnosticati tra il 2001-2002. (National Cancer Data Base, Commission on Cancer of the American College of Surgeons and the American Cancer society).

Stadio TNM

Sopravvivenza a 5 anni

Stadio I

87.8%

Stadio IIA

81.4%

Stadio IIB

74%

Stadio IIIA

66.7%

Stadio IIIB

41%

Stadio IIIC

49.3%

Stadio IV

14.8%

Tabella 2. Impatto della polichemioterapia adiuvante su ricadute e morte in funzione dell’età.

Età

Riduzione assoluta del rischio di recidiva a 15 aa

Riduzione del rischio di morte a 15 aa

<50 aa

12.3%

10%

50-69aa

4.1%

3.0%

Tabella 3. Impatto della polichemioterapia adiuvante sulle ricadute in funzione dello stato linfonodale e dello stato recettoriale ormonale.

Età, N, ER

Riduzione del rischio di recidiva a 5 aa

<50 aa N-

9.9%

<50 aa N+

14.6%

50-69 aa N-

5.3%

50-69 aa N+

5.9%

<50 aa ER-

12.2%

<50 aa ER+

7.6%

50-69 aa ER-

9.6%

50-69 aa ER+

4.9%

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Follow-up in oncologia

Il comportamento clinico del carcinoma della mammella è rappresentato da una lunga storia naturale e da un’evoluzione eterogenea da paziente a paziente. In alcuni casi la malattia ha un decorso lento (neoplasia indolente) con una lunga sopravvivenza anche dopo la comparsa di metastasi; in altri casi il decorso è rapido (neoplasia aggressiva) con evidente refrattarietà ai trattamenti.

Nella storia naturale del carcinoma della mammella non trattato la maggior parte delle pazienti va incontro a progressione della malattia e muore entro 5 anni (sopravvivenza media di circa 3 anni, sopravvivenza a 5 anni inferiore al 20%) [Bloom, 1968].

La chemioterapia adiuvante migliora significativamente la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale nelle donne operate per neoplasia mammaria (Tabelle 2-3). Dalle tabelle sopra riportate si evince come nelle pazienti sotto i 50 anni l’uso della polichemioterapia rispetto a nessuna terapia sistemica dopo un trattamento loco-regionale riduca il rischio di recidiva del 12-13% in termini assoluti; tale beneficio si osserva anche tra le donne tra 50 e 69 anni ma soprattutto in caso di stato recettoriale negativo.

Poiché obiettivo della terapia sistemica adiuvante è quello di ridurre il rischio di ripresa di malattia e di morte, la scelta del tipo di trattamento avviene in seguito alla definizione del livello di rischio sulla base di determinati fattori prognostici: T, N, grading, Ki67, istotipo, invasione vascolare peritumorale, stato di HER2, stato dei recettori ormonali, età della paziente.

La stratificazione del rischio permette quindi di: - selezionare le pazienti che presumibilmente necessitano, nell’ambito di una malattia ormonoresponsiva, di una chemioterapia - orientare la scelta del tipo e dell’intensità della chemioterapia nell’ambito della malattia sia ormonoresponsiva che non ormonoresponsiva.

Sulla base dei fattori prognostici sopra elencati si possono individuare tre categorie di rischio: 1. Rischio basso Linfonodi ascellari negativi (N0) con presenza di tutti i seguenti criteri: pT <2 cm, G1, assenza d’invasione vascolare peritumorale estesa (L0), assenza di sovraespressione o amplificazione di HER2, età >35 aa, recettori ormonali espressi (ER+ e/o PR+), indici di proliferazione bassi (es Ki67 <20%).

2. Rischio intermedio Linfonodi ascellari negativi (N0) con presenza di almeno uno dei seguenti criteri: pT >2cm, G2-3, presenza di invasione vascolare peritumorale (L1), sovraespressione o amplificazione di HER2, età <35 aa, ER-/PR- oppure Linfonodi ascellari positivi (N1-3) con presenza di tutti i seguenti criteri: assenza di sovraespressione o amplificazione di HER2, ER+ e/o PR+.

3. Rischio alto Linfonodi ascellari positivi (N1-3) con presenza di almeno uno dei seguenti criteri: sovra espressione o amplificazione di HER2, ER-/PR54

Follow-up in oncologia

Linfonodi ascellari positivi (N>4) La scelta del tipo di trattamento adiuvante è influenzata inoltre dalla valutazione di fattori predittivi di risposta, ovvero dallo stato di espressione dei recettori ormonali (da cui dipende l’ormonoresponsività) e dalla sovra espressione o amplificazione di HER2 (da cui dipende la responsività ai trattamenti con farmaci anti-HER2).

Recidive loco-regionali In caso di tumore della mammella sottoposto a trattamento radicale con chirurgia ­+/- radioterapia, l’incidenza delle recidive loco-regionali varia tra il 10% e il 35%, di cui l’80% circa compaiono nei primi 2 anni dopo la terapia. Le recidive loco-regionali possono essere accompagnate o meno da recidive a distanza [Waeber, 2003; Anderson, 2009].

Recidive locali dopo mastectomia Sono riportate nel 5-30% dei casi e il rischio di ricaduta loco-regionale dopo mastectomia è direttamente correlato all’estensione dell’interessamento linfonodale e alle dimensioni del tumore al momento della diagnosi iniziale. Nella maggior parte dei casi sono rappresentate da noduli sulla parete toracica, masse ascellari o sottoclaveari, linfonodi sovraclaveari ed edema dell’arto. La maggior parte delle recidive locali compare entro 2 anni dalla diagnosi iniziale (l’80% entro 5 anni) ed il tempo medio dalla comparsa della recidiva all’evidenza clinica della malattia a distanza è 14-15 mesi.

Recidive mammarie dopo intervento conservativo e radioterapia complementare La maggior parte delle recidive mammarie dopo intervento conservativo e radioterapia complementare è localizzata in corrispondenza della sede del tumore primitivo e si verifica nel corso dei primi 5 anni di follow-up. Si tratta di recidive con prognosi migliore rispetto a quelle che si sviluppano dopo mastectomia poiché non sono espressione di un rischio elevato di comparsa di metastasi a distanza. Dopo chirurgia conservativa inoltre può essere frequentemente osservato un altro tipo di ricaduta mammaria in una sede distante da quella del tumore primitivo; tali ricadute compaiono più frequentemente dopo 5 anni di follow-up e sono verosimilmente interpretate come nuovi tumori primitivi.

Recidive a distanza Solo il 7% circa dei tumori della mammella si presenta all’esordio come malattia metastatica; la maggior parte dei casi, infatti, viene diagnosticata in pazienti con pregressa storia di neoplasia mammaria già trattata. Circa 55

Follow-up in oncologia

il 30% delle pazienti N- e il 70% delle pazienti N+ presenta a 10 anni una ripresa di malattia e alcune ricadute possono presentarsi anche a distanza di 20-30 anni. La ripresa di malattia può verificarsi a livello dei tessuti molli (linfonodi superficiali, recidive cutanee), dell’osso o dei visceri, più frequentemente fegato, polmone e SNC. Evidenze sul follow-up Ad oggi, due studi randomizzati multicentrici, svoltisi con adeguati criteri di metodologia, dimensione e selezione della popolazione sono stati svolti con lo scopo di valutare l’efficacia di un percorso di follow-up nella pazienti dopo trattamento radicale per tumore della mammella. L’esito negativo di entrambi gli studi sull’efficacia di un follow-up intensivo e interventistico rispetto al solo esame clinico e mammografia annuale ha fatto sì che attualmente nessuna linea guida raccomandi l’utilizzo di routine dei marcatori CA15.3 e CEA, degli esami di laboratorio e delle indagini strumentali (Rx torace, ecografia addome, scintigrafia ossea, TC, FDG-PET, RMN mammaria) nel programma di follow-up dopo trattamento radicale per tumore della mammella.

Tabella 4.

AIOM 2014

ESMO 2013

ASCO 2013

NCCN 2013

Esame Clinico

Ogni 3-6 mesi i primi 3 anni poi ogni 6-12 mesi i successivi 2 anni, poi ogni anno

Ogni 3-4 mesi i primi 2 anni poi ogni 6 mesi i successivi 3 anni, poi ogni anno

Ogni 3-6 mesi i primi 3 anni poi ogni 6-12 mesi i successivi 2 anni, poi ogni anno

Ogni 4-6 mesi i primi 5 anni, poi ogni anno

Mammografia

1° mammografia post-trattamento dopo 6 mesi dal termine della RT. Successivamente ogni anno

Raccomandata ogni 1-2 anni

1° mammografia post-trattamento non prima di 6 mesi dal termine della RT. Successivamente ogni anno

Raccomandata ogni anno

Cea, ca 15.3

Non raccomandati

Non raccomandati

Non raccomandati

Non raccomandati

56

Follow-up in oncologia

AIOM 2014

Visita ginecologica ed ecografia pelvica transvaginale

Densitometria ossea

Approfondimento ginecologico consigliato in presenza d’indicazione clinica, in pazienti non isterectomizzate in trattamento con tamoxifene

Indicata all’inizio del trattamento con inibitori dell’aromatasi nelle pazienti in post-menopausa e in quelle in premenopausa con fattori di rischio per osteoporosi

ESMO 2013

ASCO 2013

NCCN 2013

Visita ginecologica annuale raccomandata in pazienti in terapia con tamoxifene

Regolare followup ginecologico raccomandato per tutte le pazienti, in particolare per quelle in terapia con tamoxifene.

In pazienti con pregressa anamnesi di isterectomia e ovariectomia bilaterale può essere raccomandato un follow-up ad intervalli più dilazionati

Visita ginecologica annuale in pazienti in terapia con tamoxifene non precedentemente isterectomizzate.

Ecografia transvaginale e biopsia endometriale non raccomandate di routine in pazienti asintomatiche

-

Regolare valutazione della densità minerale ossea raccomandata nelle pazienti in trattamento con inibitori dell’aromatasi prima dell’inizio del trattamento e, in seguito, ad intervalli regolari

Regolare valutazione della densità minerale ossea raccomandata nelle pazienti in trattamento con inibitori dell’aromatasi

Razionale sul follow-up Principali obiettivi del follow-up: - diagnosi precoce di situazioni cliniche potenzialmente guaribili (nuovo tumore primitivo, mammario e non, recidive locali); - diagnosi di recidive a distanza, compresi i, seppur rari, casi di malattia oligometastatica (singole lesioni metastatiche, in particolare singole metastasi epatiche, polmonari, cerebrali, cutanee o linfonodali) il cui trattamento loco-regionale può influire positivamente sulla sopravvivenza libera da malattia a distanza di 5 e 10 anni (c.d. IV stadio NED) [Hortobagyi, 2001]; - gestione dei sintomi e delle complicanze correlate agli eventuali trattamenti ormonali (osteoporosi, dolori osteo-articolari, sintomi menopausali) o ai trattamenti loco-regionali ricevuti (es. linfedema dell’arto superiore); - adeguato supporto psicologico.

57

Follow-up in oncologia

Mentre vi è accordo unanime sulla necessità di perseguire il primo obiettivo, notevole controversia esiste invece per il secondo obiettivo poiché i dati disponibili in letteratura non consentono attualmente di confermare o di escludere con certezza l’impatto della diagnosi precoce di ripresa di malattia a distanza sull’esito del trattamento, sulla qualità di vita e sulla sopravvivenza (Tabella 4) [Grunfeld, 2005; Harris, 2007; Rojas, 2009; The GIVIO Investigators, 1994; Rosselli Del Turco, 1994; Palli, 1999; Goldhirsch, 2009; Khatcheressman, 2006; NCCN 2011; Aebi, 2010; AIOM, 2014].

Quattro studi multicentrici randomizzati controllati, analizzati in una Cochrane review del 2005, hanno confrontato l’impatto di differenti modalità di follow-up sulla mortalità e sulla qualità di vita delle pazienti sottoposte a trattamento radicale per tumore della mammella.

Due studi (GIVIO e Rosselli Del Turco, entrambi pubblicati su JAMA nel 1994) hanno confrontato due strategie di follow-up, una comprendente solo controlli clinici periodici e mammografia annuale e un’altra più intensiva comprendente anche esami strumentali (Rx torace, ecografia addome, scintigrafia ossea) e laboratoristici. In entrambi gli studi gli outcomes valutati erano la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da malattia (DFS), nel GIVIO si valutava inoltre la qualità di vita (health related quality of life). A un follow-up di 5 anni in nessuno dei due trials si sono evidenziate differenze statisticamente significative tra le due strategie di sorveglianza sia in termini di DFS (hazard ratio 0.84, intervallo di confidenza 95%, 0.71-1.00) che di OS (hazard ratio 0.96, intervallo di confidenza 95%, 0.80-1.15). Nessuna differenza è emersa anche nell’analisi per sottogruppo stratificando le pazienti per età, dimensioni del tumore primitivo e stato linfonodale. I dati di sopravvivenza dello studio Di Rosselli Del Turco aggiornati a un follow-up di 10 anni confermano quanto appena detto, non dimostrando alcun vantaggio significativo a favore della strategia di sorveglianza più intensiva (hazard ratio 1.05, intervallo di confidenza 95%, 0.87-1.26). Anche per quanto riguarda infine i dati relativi alla qualità di vita, analizzati solo nello studio GIVIO, non sono emerse differenze significative tra le due strategie.

Lo studio di Grunfeld (1999) ha confrontato una strategia di follow-up gestita da medici specialisti in ambito ospedaliero con una strategia gestita da medici di medicina generale, senza dimostrare differenze significative sia in termini di tempo nella diagnosi di recidiva sia in termini di qualità di vita (health related quality of life).

In un ultimo studio (Gulliford 1997) si è confrontato un follow-up caratterizzato da periodici controlli clinici con uno caratterizzato da un solo controllo annuale in coincidenza con la mammografia. In entrambi i gruppi le pazienti potevano rivolgersi telefonicamente al proprio Medico di Medicina Generale in caso di comparsa di sintomi o dubbi. Nessuna differenza significativa è 58

Follow-up in oncologia

emersa tra i due gruppi in termini di frequenza di telefonate e di richieste di consulto ai Medici di Medicina Generale.

Gli Autori concludono che, sulla base delle evidenze emerse da tali studi, una strategia di follow-up basata solo su controlli clinici periodici e mammografia annuale sembra avere efficacia analoga ad altre strategie più intensive, riservando pertanto l’aggiunta di ulteriori indagini laboratoristiche e strumentali solo in caso di comparsa di sintomi o di segni clinici sospetti per recidiva.

Si tratta tuttavia di evidenze derivanti da studi ormai datati e nuovi trials randomizzati sarebbero necessari per valutare l’impatto che le innovazioni diagnostico-terapeutiche verificatesi negli ultimi due decenni potrebbero avere nel modificare la pratica clinica.

Un più recente studio multicentrico randomizzato (MaCare trial) è stato condotto in Olanda dal 2005 al 2008 e i risultati sono stati pubblicati nel 2011 [Kimman, 2007; Kimman, 2011]. In questo studio 320 pazienti che avevano terminato i trattamenti adiuvanti per carcinoma della mammella e senza evidenza di malattia, erano randomizzate entro 6 settimane dal termine dei trattamenti a ricevere quattro diverse strategie di follow-up: 1) follow-up ospedaliero (visita clinica a 3-6-9-12 e 18 mesi dal termine dei trattamenti e mammografia annuale a 12 mesi); 2) follow-up telefonico gestito dal personale infermieristico (una mammografia e visita clinica venivano inoltre eseguite a 12 mesi); 3) braccio 1 associato ad un programma di sostegno psicologico (“Educational Group Programme”- EGP); 4) braccio 2 associato ad EGP. Obiettivo primario dello studio era confrontare la qualità di vita (healthrelated quality of life - HRQoL) a 12 mesi dalla randomizzazione tra follow-up ospedaliero e follow-up telefonico e tra follow-up associato o no a EGP. Obiettivi secondari erano la valutazione degli aspetti emozionali delle pazienti, valutazione dell’ansia e del senso di autocontrollo.

Nessuna differenza in HRQoL a 12 mesi dal termine dei trattamenti è emersa tra follow-up ospedaliero e follow-up telefonico (p=0.42) così come nessuna differenza si è osservata tra follow-up con o senza EGP (p=0.41). Le stesse conclusioni sono state osservate anche per gli endpoints secondari. Gli Autori concludono che nel corso del primo anno dopo il termine dei trattamenti adiuvanti per carcinoma della mammella, un follow-up telefonico gestito da personale infermieristico non risulta inferiore in termini di qualità di vita rispetto ad un follow-up ospedaliero gestito da medici specialisti (chirurgo, oncologo, radioterapista). Dallo studio in esame inoltre si evince come l’aggiunta di un programma di sostegno psicologico (EGP) non abbia incrementato la qualità di vita delle pazienti.

Una parallela analisi di cost-effectiveness, pubblicata contemporaneamente ai risultati dello studio principale su EJC nel 201, ha mostrato come il followup ospedaliero con EGP fosse la strategia associata alla migliore qualità di vita (intesa in quest’analisi come Quality-adjusted life years-QALYs) ma al 59

Follow-up in oncologia

contempo la più costosa mentre il follow-up telefonico con EGP risultava l’alternativa da preferire in quanto associata a migliore cost-effectiveness [Kimman, 2011].

Tuttavia, l’obiettivo primario che tale studio si era posto, ovvero la qualità della vita, è opinabile, in quanto non viene preso in considerazione l’impatto del follow-up sulla diagnosi precoce di recidiva e quindi di situazioni cliniche potenzialmente curabili, che, come abbiamo sopra riportato, rappresenta uno degli obiettivi principali del follow-up.

- Dosaggio dei marcatori tumorali CA15.3 e CA27.29: numerosi studi hanno dimostrato come l’aumento in corso di follow-up del CA15.3 e CA27.29 consenta di diagnosticare una recidiva di malattia con un anticipo di circa 5 mesi rispetto alla comparsa dei sintomi o segni clinici e strumentali di ricaduta; tuttavia non ci sono al momento studi clinici randomizzati che abbiano valutato l’impatto di tale diagnosi precoce sui principali outcomes (sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da malattia, qualità di vita, tossicità e rapporto costo-efficacia). Pertanto non vi sono al momento evidenze che raccomandino il dosaggio periodico dei marcatori CA15.3 e CA27.27 nel follow-up delle pazienti sottoposte a trattamento radicale per tumore della mammella.

- Dosaggio del CEA: non vi sono al momento studi clinici che consentano di raccomandare il dosaggio di tale marcatore nel follow-up delle pazienti sottoposte a trattamento radicale per tumore della mammella.

- Mammografia: nonostante l’assenza di evidenze di alto livello, in considerazione della difficoltà di disegnare studi prospettici randomizzati, la mammografia annuale in pazienti operate per tumore della mammella continua ad essere un’indagine raccomandata in tutte le linee guida.

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - esame clinico periodico - mammografia - visita ginecologica ed ecografia pelvica trans-vaginale - densitometria ossea Indagini di II livello - esami ematochimici periodici con indici di funzionalità epato-renale - CA 15.3, CEA - Rx torace - Scintigrafia ossea - Ecografia addominale - TC total-body 60

Follow-up in oncologia

- 18FDG-PET - RMN mammaria (*) (*) Le linee guida NCCN, ESMO e AIOM, consigliano la RMN mammaria come indagine opzionale da considerare per le pazienti ritenute ad alto rischio di neoplasia mammaria bilaterale, in particolare pazienti con mutazioni di BRCA1/BRCA2 in cui il rischio di sviluppare un tumore della mammella controlaterale è maggiore [Kirowa, 2005; Metcalfe, 2004; Pierce, 2006; Warner, 2011].

Proposta di follow-up Sorveglianza nelle pazienti asintomatiche dopo trattamento radicale (primi 5 anni)*. È ben noto che il tumore mammario può recidivare anche oltre il 5° anno, quindi si può valutare di proseguire i controlli al di là dei 5 anni.

Stadio I (basso e medio rischio)

Stadio I (alto rischio), II, III

Esame clinico

Ogni 6 mesi per 3 anni poi ogni 12 mesi

Dopo 3 mesi dal termine dell’eventuale chemioterapia, poi ogni 6 mesi

Dosaggio di CA15.3/CEA

Ogni 6 mesi per 3 anni poi ogni 12 mesi

Dopo 3 mesi dal termine dell’eventuale chemioterapia, poi ogni 6 mesi

Mammografia

Ogni 12 mesi**

Ogni 12 mesi**

Eco pelvica trans-vaginale

Basale in pz che iniziano tamoxifene

Basale in pz che iniziano tamoxifene

Densitometria ossea

Basale in pz in postmenopausa che iniziano AI

Basale in pz in post-menopausa che iniziano AI

Ecografia addome, Rx torace (eventuali)

Da considerare ogni 6-12 mesi, in particolare nelle pazienti ad alto rischio di recidiva***

Da considerare ogni 6-12 mesi, in particolare nelle pazienti ad alto rischio di recidiva***

*Accertarsi che una stadiazione basale biochimica e strumentale completa con marcatori tumorali (CEA, Ca15.3), Rx o TC torace, ecografia o TC addome e scintigrafia ossea sia stata eseguita nel preoperatorio (indicata per le pazienti a più alto rischio di recidiva: N+, T3-4) o nel post-operatorio. In caso contrario una stadiazione basale con i suddetti esami è indicata in tutte le pazienti che iniziano il follow-up. **In casi selezionati (protesi mammaria, esiti di MammoSite, consulenza genetica) la mammografia viene sostituita da RM mammaria per i primi 3 anni poi solo mammografia. ***La non indicazione all’esecuzione di ecografia addome e Rx torace da parte delle principali linee guida è da ritenersi opinabile, poiché in alcuni, seppur rari, casi potrebbe consentire di identificare precocemente metastasi singole potenzialmente resecabili. È possibile che l’uso di queste indagini, soprattutto l’ecografia addominale, pur non essendo costoefficacia, potrebbe in certi casi essere di ragionevole beneficio, anche se in sottogruppo limitato di pazienti.

61

Follow-up in oncologia

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni è calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi relativi alle prestazioni eseguite in situazioni speciali (ecografia pelvica TV, DEXA, RM mammaria).

Costo annuale

Stadio I (basso-medio rischio)

Primi 3 anni

202,35 €

Anni successivi

150,65 €

Costo complessivo

908,35 €

Costo annuale

Stadio I (alto rischio), II, III

Primo anno

326,20 €

Anni successivi

254,40 €

Costo complessivo

1.343,8 €

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Follow-up in oncologia

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Follow-up in oncologia

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64

FOLLOW-UP NEL CANCRO DEL COLON

Follow-up in oncologia

Epidemiologia Il carcinoma del colon rappresenta il terzo tumore per prevalenza nei paesi occidentali [Parkin, 2000; Feraly, 2004]. In Europa vengono diagnosticati circa 250.000 nuovi casi l’anno. In Italia nel periodo tra il 1970 e il 2010, i tassi d’incidenza annua sono risultati in aumento tra la popolazione maschile, e oscillano tra 30 a 70 casi ogni 100.000 abitanti. Per le donne, invece, si è osservata una stabilizzazione dalla fine degli anni 1990, con 38 casi circa ogni 100.000 abitanti. Nello stesso periodo il tumore del colon dà conto del 7.9% di tutti i decessi per cancro nella popolazione maschile e del 9.0% in quella femminile [AIRTWorking Group, 2006; Grande, 2007].

Sopravvivenza e storia naturale In caso di malattia radicalmente operata, la sopravvivenza a 5 anni è del 90% nei tumori in stadio I, oscilla fra il 70-80% nei tumori in stadio II e fra il 40-65% nei tumori in stadio III. Nei pazienti operati in maniera apparentemente radicale, il rischio di recidiva varia secondo lo stadio patologico del tumore primitivo ed è di circa il 30% dei casi in stadio II e del 50% dei casi in stadio III ed è maggiore nei primi due anni dall’intervento chirurgico. La principale sede di ripresa di malattia è rappresentata dal fegato, seguita dai linfonodi addominali, dal peritoneo e dai polmoni. Inoltre nei pazienti con anamnesi oncologica positiva per tumore del colon, anche in assenza di fattori di predisposizione genetica, vi è un rischio maggiore di sviluppare un secondo tumore intestinale primitivo.

Nei tumori in stadio III e nel sottogruppo di tumori in stadio II ad alto rischio, il trattamento adiuvante riduce il rischio assoluto di recidiva del 5% (78.2% vs 72.9% di disease-free survival a tre anni), con un guadagno assoluto di sopravvivenza dell’1% (87.7% vs 86.6% di overall survival a tre anni) [Andrè, 2004; Sargent, 2009].

Evidenze sul follow-up Le prove scientifiche riguardo a un programma di follow-up in pazienti sottoposti ad asportazione radicale di carcinoma del colon derivano in gran parte da studi retrospettivi e da reviews della letteratura.

Nessuno studio ha dimostrato con certezza l’utilità di un programma di follow-up clinico-strumentale intensivo in pazienti sottoposti ad asportazione radicale di carcinoma del colon.

Sulla base di una review della Cochrane Collaboration, è stato riportato un beneficio assoluto sulla sopravvivenza a 5 anni per i pazienti sottoposti ad un follow-up intensivo pari a 0.73 [Jeffery, 2007]. Sono stati presi in considerazione 66

Follow-up in oncologia

8 studi, per un totale di 2.141 pazienti affetti da cancro del colon senza evidenza di malattia dopo resezione chirurgica del primitivo [Makela, 1995; Ohlsson, 1995; Kjeldsen, 1997; Schoemaker, 1998; Pietra, 1998; Secco, 2002; RodriguezMoranta, 2005; Wattchow, 2006]. Più recentemente, in un ampio studio retrospettivo condotto su 177 pazienti radicalmente operati di cancro del colon in stadio II e III, è stato dimostrato come un programma di sorveglianza strumentale e bioumorale intensivo si associ a una maggiore percentuale d’interventi chirurgici ad intento curativo in caso di recidiva di malattia, con conseguente migliore impatto favorevole sull’outcome clinico a lungo termine [Fora, 2012]. In un recente studio monocentrico retrospettivo condotto su 408 pazienti radicalmente operati di cancro del colon in stadio II e III, l’aderenza al programma di sorveglianza è stata pari a solo il 49% dei pazienti [Standeven, 2013]. Da tale studio è emerso anche che il 47.2% dei pazienti è stato sottoposto a un programma di sorveglianza più intensivo rispetto alle linee guida, che ha portato a 307 eventi, quali ulteriori indagini strumentali, biopsie, richiesta di seconde opinioni e discussioni collegiali del caso clinico. Dopo una mediana di follow-up di 1.6 anni, il 16.9% dei pazienti ha avuto una recidiva di malattia, diagnosticata nell’88.4% dei casi grazie al programma di sorveglianza e giudicata potenzialmente resecabile nel 44.9% dei casi. Tuttavia anche da questo studio retrospettivo l’impatto del programma di sorveglianza sull’outcome a lungo termine rimane indeterminato.

Nel complesso, nonostante il beneficio assoluto riportato delle analisi della Cochrane, è emersa un’estrema eterogeneità in termini di strategie di sorveglianza adottate nei singoli studi. È questo il motivo principale per cui le prove a favore e contro i vari tipi di follow-up rimangono di evidenza piuttosto debole.

Razionale del follow-up La recidiva dopo il trattamento chirurgico ed eventualmente medico adiuvante rappresenta la principale causa di morte, dunque l’obiettivo primario di un programma di sorveglianza dei pazienti operati di cancro del colon è la diagnosi precoce delle recidive a distanza di malattia e/o di lesioni intestinali primitive metacrone. Ciò dovrebbe consentire, se fattibile, un trattamento chirurgico radicale ad intento curativo. È noto, infatti, che la resezione radicale di metastasi epatiche migliori la sopravvivenza, sia in caso di unica resezione che in caso di resezioni epatiche reiterate [Scheele, 1990; Steele, 1991; Adam, 1997; Adam 2003; D’Angelica, 2008; Viganò, 2008; Brandi, 2012].

Ad oggi pertanto, nonostante il beneficio potenziale segnalato dalle analisi della Cochrane ed un razionale forte rappresentato dalla possibile resezione curativa delle metastasi, non esiste un’unanimità nella definizione della migliore strategia di follow-up in termini di frequenza dei controlli, di durata complessiva e della tipologia di esami da effettuare [Desch, 2005; Benson, 2011; Schmoll, 2012].

67

Follow-up in oncologia

Le raccomandazioni fornite dalle principali linee guida internazionali (vedi tabella 1 sottostante) così come quelle suggerite dalla pratica clinica, sono quindi basate sulle migliori evidenze disponibili ad oggi in letteratura ma sono comunque di debole fondamento scientifico.

Tabella 1.

AIOM (2014)

ESMO (2012)

ASCO (2005)

NCCN (2011)

Esame clinico

Ogni 4-6 mesi per 3 anni, poi ogni 6 mesi fino al 5° anno

Ogni 3-6 mesi per 3 anni, poi ogni 6-12 mesi fino a 5 anni

Ogni 3-6 mesi per 3 anni; ogni 6 mesi fino a 5 anni; successivamente a discrezione del clinico

Ogni 3-6 mesi per 2 anni; ogni 6 mesi fino a 5 anni

CEA

Ogni 3-4 mesi per i primi 3 anni, poi ogni 6 mesi fino al 5° anno

Ogni 3-6 mesi per 3 anni, poi ogni 6-12 mesi fino a 5 anni

Ogni 3 mesi per almeno 3 anni in pazienti candidabili alla chirurgia o a terapia sistemica

Ogni 3-6 mesi per 2 anni, poi ogni 6 mesi fino a 5 anni in pazienti in stadio II e III Ogni 3 mesi per 2 anni poi ogni 6 mesi fino a 5 anni per pazienti in stadio IV senza evidenza di malattia

Ecografia addome

Ogni 6 mesi dal 3° anno fino al 5° anno

Solo ai pazienti con sintomatologia sospetta per recidiva

Non raccomandata

Non raccomandata Annuale per 3-5 anni in pazienti in stadio II e III Ogni 3-6 mesi per 2 anni poi ogni 6-12 mesi fino a 5-7 anni in pazienti in stadio IV senza evidenza di malattia

TC toraceaddomepelvi

Ogni 6-12 mesi per i primi 3-5 anni

Ogni 6 mesi per 3 anni in pazienti ad alto rischio di recidiva

Annuale per 3 anni in pazienti ad alto rischio di recidiva e candidabili a chirurgia ad intento curativo

Colonscopia

Ad 1 anno dopo la chirurgica, poi, se normale, a3ea5 anni

Ad 1 anno e poi ogni 3 anni

A 3 anni dopo la chirurgica, poi, se normale, ogni 5 anni

Ad 1 anno dopo la chirurgica, poi, se normale, a 3 e a 5 anni

RX torace

Ogni 6 mesi dal 3° anno fino al 5° anno

Solo ai pazienti con sintomatologia sospetta per recidiva

Non raccomandato

Non raccomandato

68

Follow-up in oncologia

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico periodico - Dosaggio periodico dei livelli sierici del marcatore tumorale CEA - Colonscopia - TC torace-addome-pelvi con mdc - TC torace ad alta risoluzione e RMN addome-pelvi (in pazienti allergici al mdc iodato) - RX torace - Ecografia addome-pelvi Indagini di II livello - TC/PET con 18FDG - Ecografia addome-pelvi con mdc - RMN addome-pelvi - Scintigrafia ossea Proposta di follow-up L’obiettivo del follow-up è l’aumento della sopravvivenza attraverso la diagnosi precoce di ripresa sistemica di malattia o di una seconda lesione primitiva intestinale ai fini di poter avviare un programma chirurgico ad intento curativo.

L’intensità della sorveglianza è funzionale al rischio di recidiva definito dallo stadio di malattia iniziale.

Tabella 2.

Stadio I-IIa Esame clinico

Dosaggio del CEA/ CA 19.9

Ogni 6 mesi

per i primi 2 anni

per i primi 2 anni

Ogni 12 mesi

per i successivi 3 anni

per i successivi 3 anni

Colonscopia

dopo la chirurgia* poi ogni 3 anni**

TC toraceaddome-pelvi con mdc

solo i primi due anni

RX torace

Ecografia addomepelvi

per i successivi 3 anni

per i successivi 3 anni

solo i primi due anni

solo i primi due anni

69

Follow-up in oncologia

Stadio IIb

Ogni 6 mesi

Esame clinico

Dosaggio del CEA/CA 19.9

X

X

Ogni 12 mesi

Colonscopia

TC toraceaddome-pelvi con mdc

RX torace

Ecografia addomepelvi

dopo la chirurgia* poi ogni 3 anni**

X

X

X

Stadio III:

Esame clinico

Dosaggio del CEA/CA 19.9

Ogni 4 mesi

per i primi 2 anni

per i primi 2 anni

Ogni 6 mesi

per i successivi 3 anni

per i successivi 3 anni

Ogni 12 mesi

Colonscopia

TC toraceaddomepelvi con mdc

RX torace

Ecografia addomepelvi

per i successivi 3 anni

per i successivi 3 anni

per i primi 2 anni

dopo la chirurgia* poi ogni 3 anni**

per i successivi 3 anni

* in caso di pazienti che non siano stati sottoposti a colonscopia prima dellâ&#x20AC;&#x2122;intervento chirurgico o in cui la colonscopia iniziale non sia stata completamente condotta fino alla valvola ileo-cecale, la colonscopia deve essere fatta al primo controllo. ** in pazienti con familiaritĂ per poliposi familiari (FAP, FAP attenuata, Sindrome di Gardner e di Turcot) o per HNCCP la colonscopia deve essere effettuata ogni 1-2 anni.

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi relativi alle indagini di secondo livello, nĂŠ i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

70

Follow-up in oncologia

Costo annuale

Stadio I-IIa

Stadio IIb

Stadio III

Primi 2 anni

568,55 €

568,55 €

1.166,6 €

Anni successivi

283,1 €

568,55 €

568,55 €

Costo complessivo (5 anni)

1.912,4 €

2.620,75 €

4.038,85 €

Bibliografia Adam R, Bismuth H, Castaing D, et al. Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg 1997; 225:51-60 Adam R, Pascal G, Azoulay D, et al. Liver resection for colorectal metastases: the third hepatectomy. Ann Surg 2003; 238:871-883 AIRTWorking Group: Italian cancer figures, Report 2006: Incidence, mortality and estimates. Epidemiol Prev 2006, 30 (Suppl 2) American Society of Clinical Oncology (ASCO): Follow-up care, surveillance protocol, and secondary prevention measures for survivors of colorectal cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Endorsement. J Clin Oncol 2013 André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al; Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004; 350:2343-2351 Associazione Italiana di Oncologia Medica, Linee Guida: Neoplasie della colon. Edizione 2014 Benson AB 3rd, Arnoletti JP, Bekaii-Saab T, et al; National Comprehensive Cancer Network. Colon cancer. J Natl Compr Canc Netw 2011; 9:1238-90 Brandi G, Corbelli J, de Rosa F, Di Girolamo S, Longobardi C, Agostini V, Garajová I, La Rovere S, Ercolani G, Grazi GL, Pinna AD, Biasco G. Second surgery or chemotherapy for relapse after radical resection of colorectal cancer metastases. Langenbecks Arch Surg 2012; 397:1069-77 D’Angelica M, Brennan MF, Fortner JG, et al. Ninety-six five-year survivors after liver resection for metastatic colorectal cancer. J Am Coll Surg 1997; 185:554-559 Desch CE, Benson AB 3rd, Somerfield MR, et al; American Society of Clinical Oncology. Colorectal cancer surveillance: 2005 update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline. J Clin Oncol 2005; 23:8512-8519 Ferlay J, Bray F, Pisani P, et al. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC CancerBase No. 5, version 2.0 IARCPress, Lyon. 2004 Fora A, Patta A, Attwood K, et al. Intensive radiographic and biomarker surveillance in stage II and III colorectal cancer. Oncology 2012; 82:41-47 71

Follow-up in oncologia

Grande E, Inghelmann R, Francisci S, et al. Regional estimates of colorectal cancer burden in Italy. Tumori 2007; 93:352-359 Jeffery M, Hickey BE, Hider PN. Follow-up strategies for patients treated for non-metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2007; 1:CD002200 Kjeldsen BJ, Kronborg O, Fenger C, et al. A prospective randomised study of follow-up after radical surgery for colorectal cancer. British Journal of Surgery 1997; 84:666-669 Makela JT, Seppo OL, Kairaluoma MI. Five-year follow-up after radical surgery for colorectal cancer. Archives of Surgery 1995; 130:1062-1067 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer. 2011 Ohlsson B, Breland U, Ekberg H, et al. Follow-up after curative surgery for colorectal carcinoma. Diseases of Colon and Rectum 1995; 38:619-626 Parkin M, Bray F, Ferlay B, et al. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer 2001; 94:153-156 Pietra N, Sarli L, Costi R, et al. Role of follow-up in management of local recurrences of colorectal cancer. Diseases of Colon and Rectum 1998; 41:11271133 Rodr铆guez-Moranta F, Sal贸 J, Arcusa A, et al. Postoperative surveillance in patients with colorectal cancer who have undergone curative resection: A prospective, multicenter, randomized, controlled trial. Journal of Clinical Oncology 2005; 24:1-8 Sargent D, Sobrero A, Grothey A, et al. Evidence for cure by adjuvant therapy in colon cancer: observations based on individual patient data from 20,898 patients on 18 randomized trials. J Clin Oncol 2009; 27:872-877 Scheele J, Stangl R, Altendorf-Hofmann A. Hepatic metastases from colorectal carcinoma: impact of surgical resection on the natural history. Br J Surg 1990; 77:1241-1246 Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012; 23:2479-516 Schoemaker D, Black R, Giles L, Toouli J. Yearly colonoscopy, liver CT, and chest radiography do not influence 5-year survival of colorectal cancer patients. Gasteroenterology 1998; 114:7-14 Secco GB, Fardelli R, Gianquinto D, Bonfante P, et al. Efficacy and cost of risk adapted follow-up in patients after colorectal cancer surgery: a prospective, randomized and controlled trial. European Journal of Surgical Oncology 2002; 28:418-423 Standeven L, Price Hiller J, Mulder K, Zhu G, et al. Impact of a dedicated cancer center surveillance program on guideline adherence for patients with stage II and III colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2013; 12:103-12 Steele GJ, Bleday R, Mayer RJ, et al. A prospective evaluation of hepatic resec72

Follow-up in oncologia

tion for colorectal carcinoma metastases to the liver: Gastrointestinal Tumor Study Group Protocol 6584. J Clin Oncol 1991; 9:1105-111 Viganò L, Ferrero A, Lo Tesoriere R, et al. Liver surgery for colorectal metastases: results after 10 years of follow-up. Long-term survivors, late recurrences, and prognostic role of morbidity. Ann Surg Oncol 2008; 15:2458-64 Wattchow DA, Weller DP, Esterman A, et al. General practice vs surgical-based follow-up for patients with colon cancer: randomised controlled trial. British Journal of Cancer 2006; 94:1116-1121

73

FOLLOW-UP NEL CANCRO DEL RETTO

Follow-up in oncologia

Epidemiologia I dati epidemiologici del cancro del retto sono spesso cumulati con quelli del cancro del colon. Nel complesso si può affermare che il cancro del colon-retto è la terza fra le neoplasie più frequentemente diagnosticate rappresentando nel mondo il 10.0% del totale dei tumori nella popolazione maschile (660.000 casi) e la seconda nella popolazione femminile (570.000 casi, 9.4% del totale dei tumori). Circa il 60% dei casi vengono diagnosticati nei paesi sviluppati, con massima incidenza in Australia/Nuova Zelanda e in Europa occidentale. Il cancro del colon-retto rappresenta l’8% di tutti i decessi per cancro nel mondo (608.000 casi). I tassi più elevati di mortalità annua sono in Europa centro-orientale (20.1 per 100.000 casi per uomo, 12.2 per 100.000 casi per donna) [IARC, 2008]. Le stime per l’Italia indicano un totale complessivo di circa 55.000 nuovi tumori colorettali diagnosticati ogni anno, rappresentando il 14% di tutte le neoplasie in entrambi i sessi [AIRTUM, 2013]. La mortalità nel 2012 è stata pari a 20.000 decessi per tumore del colon-retto (54% nei maschi). La prevalenza complessiva dei tumori colorettali in Italia è di circa 300.000 casi (con lieve prevalenza fra i maschi) con incremento (dal 12 al 13%) nel periodo 1992-2006. Il rischio di avere una diagnosi di tumore del retto nel corso della vita (fino ai 74 anni) è di 17.2‰ tra i maschi (1 caso ogni 58 uomini) e di 9.3‰ tra le femmine (1 caso ogni 108 donne), mentre il rischio di morire è di 5.3‰ per i maschi e 2.7‰ per le femmine. La variabilità geografica nell’incidenza del tumore del retto nel nostro paese è modesta, con lieve prevalenza per il centro Italia in entrambi i sessi. Per quanto riguarda gli andamenti temporali (1996-2010), il tumore del retto mostra un’incidenza in lieve aumento nei maschi e sostanzialmente stabile nelle femmine, con mortalità in riduzione in entrambi i sessi (-06 e -1% rispettivamente) e con miglioramento di sopravvivenza ottenuti nel periodo 1992-2006 in cui la sopravvivenza a 5 anni è passata dal 46/49% al 63/61% per maschi/femmine [AIRTUM, 2013].

Sopravvivenza e storia naturale La sopravvivenza dei pazienti affetti da tumore del retto varia in funzione dello stadio al momento della diagnosi [Meredith, 2009; Tabella 1 e Tabella 2]. I dati del 2003 mostrano che a un anno dalla diagnosi il tasso di sopravvivenza relativa è del 79% per gli uomini e del 77% per le donne. Questo valore decresce col passare del tempo e a distanza di 5 anni la probabilità di sopravvivere a un tumore del colon-retto si riduce al 57% per i maschi e 58% per le femmine. In particolare, la probabilità di sopravvivenza diminuisce con l’avanzare dell’età del paziente: a un anno dalla diagnosi un adulto di 15-44 anni ha l’86% di possibilità di restare in vita, mentre un anziano di oltre 75 anni il 68%; a 5 anni dalla diagnosi i tassi diminuiscono drasticamente e l’adulto fino a 44 anni

76

Follow-up in oncologia

presenta un tasso di sopravvivenza del 65% mentre l’anziano ultrasettantacinquenne un tasso del 49% [CCM, 2003].

Tabella 1. La sopravvivenza dei pazienti affetti da tumore del retto trattati [Meredith, 2009].

TNM

Stadio

Sopravvivenza a 5 anni

T1-2 N0 M0

I

>90%

T3 N0 M0

II

60-85%

T4 N0 M0

II

60-85%

T1-2N1 M0

III

55-60%

T3-4 Nl M0

III

35-42%

T1-4 N2 M0

III

25-27%

Ml

IV

5-7%

Tabella 2. La prospettiva di sopravvivenza dei pazienti affetti da tumore del retto [AIRTUM, 2006].

Sesso

Probabilità di sopravvivere 5 anni

Probabilità di sopravvivere altri 5 anni essendo sopravvissuto il 1° anno dalla diagnosi

Probabilità di sopravvivere altri 5 anni essendo sopravvissuto i primi 5 anni dalla diagnosi

Uomini

63

72

88

Donne

61

69

88

Nel tumore del retto, a differenza di quello del colon, le recidive locali sono frequenti e si verificano in circa il 4-8% dei pazienti [Bouchard, 2010]. La principale sede di ripresa di malattia a distanza è rappresentata dal fegato, seguita dai linfonodi addominali, dal peritoneo e dai polmoni.

Per i pazienti con carcinoma del retto è spesso previsto un trattamento neoadiuvante e/o adiuvante. I pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato (T3 e T4), N+, localizzato nel retto basso, o coloro in cui lo staging preoperatorio suggerisce l’invasione del mesoretto, sono candidati a un trattamento chemio-radioterapico neoadiuvante [Garajová, 2011]. Al termine di tale trattamento, i pazienti vengono ristadiati e avviati a un trattamento chirurgico radicale. La chemioterapia adiuvante è considerata per tutti i pazienti 77

Follow-up in oncologia

con carcinoma del retto sottoposti alla terapia neoadiuvante. La chemioterapia va iniziata 6-8 settimane dopo la chirurgia. Nel caso di pazienti sottoposti a un intervento chirurgico d’emblèe, il trattamento adiuvante può prevedere (in base allo stadio) un approccio combinato chemio-radioterapico. Il vantaggio del trattamento chemio-radioterapico neoadiuvante sull’adiuvante sembra limitarsi al vantaggio per le sole recidive locali.

Razionale del follow-up ed evidenze scientifiche Il razionale del follow-up dopo il trattamento primario è monitorare l’eventuale insorgenza di recidive locali, comparsa di metastasi a distanza e insorgenza dei tumori secondari del colon-retto. La diagnosi precoce migliora la sopravvivenza dei pazienti. Questo è dovuto maggiormente alla possibilità di intervenire chirurgicamente sulle metastasi a distanza, mentre i pazienti con recidive locali anche se trattati chirurgicamente possono essere raramente guariti [Tjandra, 2007; Sargent, 2007; Garajová, 2011].

Tabella 3. Follow-up e linee guida.

AIOM [AIOM 2014]

Esame clinico

Ogni 3-6 mesi per 2 anni. Poi ogni 6 mesi fino a 5 anni

CEA

Ogni 3-6 mesi per 2 anni. Poi ogni 6 mesi fino a 5 anni

TC torace-addomepelvi con contrasto

78

Ogni 6-12 mesi per i primi 3-5 anni

ESMO [Glimelius B, 2013]

ASCO [ASCO, 2013]

NCCN [NCCN, version 3.2014]

Ogni 3-6 mesi per 2 anni

Ogni 3-6 mesi per 2 anni. Poi ogni 6 mesi fino a 5 anni

Non specificato

Ogni 3-6mesi per 2 anni

Ogni 3-6 mesi per 2 anni. Poi ogni 6 mesi fino a 5 anni in pazienti con tumore T2, T3, T4

Non raccomandata di routine. Da effettuare solo in caso di sintomi

TC toraceaddome: Annuale i primi 3 anni TC pelvica: Ogni 6-12 mesi per 2-3 anni, poi annuale fino a 5 anni

Annuale per 5 anni in pazienti con alto rischio di recidiva (per esempio L1, V1, scarsamente differenziato)

Ogni 6 mesi per 2 anni

Follow-up in oncologia

AIOM [AIOM 2014]

Colonscopia

In assenza di colonscopia preoperatoria completa – eseguire entro 12 mesi dall’intervento.

Se normale, si ripete a 3 anni e, in seguito, a intervalli di 5 anni. In caso di adenomi seguire le indicazioni specifiche

ESMO [Glimelius B, 2013]

A 1 anno. Poi ogni 5 anni

ASCO [ASCO, 2013]

NCCN [NCCN, version 3.2014]

In assenza di colonscopia preoperatoria completa – eseguire appena possibile, dopo completamento della terapia adiuvante

In assenza di colonscopia preoperatoria completa – eseguire entro 3-6 mesi dall’intervento.

Se normale, ripetizione a 1 anno dopo la chirurgia, e poi, a 3 e a 5 anni.

Se presente adenoma avanzato ripetere a 1 anno

Sigmoidoscopia/ TRUS

Ogni 6 mesi per 2 anni

Non specificato

Ogni 6 mesi per 2-5 anni

Ogni 6 mesi per 3-5 anni per pazienti post-LAR (low anterior resection) o dopo l’escissione transanale

Ecografia addome

Ogni 6 mesi dal 3° anno fino al 5° anno

Non raccomandata

Non raccomandata

Non raccomandata

RX torace

Ogni 6 mesi dal 3° anno fino al 5° anno

Non raccomandato

Non raccomandato

Non raccomandato

Non raccomandato

Non raccomandato

Non raccomandato.

Non raccomandato

PET-FDG

Evidenze sul follow-up Ci sono studi che hanno dimostrato con certezza l’utilità di un programma di follow-up clinico-strumentale in pazienti sottoposti ad asportazione radicale di adenocarcinoma del retto [Renehan, 2002 e Gan, 2007]. Il beneficio di un follow-up intensivo in termini di sopravvivenza è responsabile di riduzione del rischio di morte del 20-33% con un beneficio assoluto a 5 anni del 7-13% [AIOM, 2014]. Dato che la maggior parte delle recidive avviene nei primi 3 anni, appare ragionevole proporre un follow-up più intensivo nei primi anni dopo l’intervento chirurgico [AIOM, 2014]. Vi è però una significativa varia-

79

Follow-up in oncologia

bilitĂ tra i programmi di follow-up proposti dalle raccomandazioni di varie organizzazioni nazionali [Baca, 2011].

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico periodico (compreso esplorazione rettale) - Dosaggio periodico dei livelli sierici del marcatore tumorale CEA e CA 19.9 (Livello di evidenza II) - Colonscopia/Sigmoidoscopia/TRUS (Livello di evidenza 2+) - TC torace-addome superiore con mdc - TC pelvica o RMN pelvica - Ecografia addome completo - RX torace (Livello di evidenza 2++) Indagini di II livello - Clisma opaco a doppio contrasto - RMN pelvica - FDG-PET/scintigrafia ossea Proposta del follow-up Il paziente deve essere seguito nel tempo dopo il trattamento primario per monitorare lâ&#x20AC;&#x2122;eventuale insorgenza di recidive locali (particolarmente frequenti in questo tipo di neoplasia) o metastasi a distanza (Tabella 4). La tipologia degli esami da seguire è in parte diversa da quella usata per la neoplasia del colon.

Tabella 4. Proposta del follow-up.

Esame clinico

Ogni 3-6 mesi per 3 anni, poi ogni 6 mesi fino a 5 anni.

CEA, CA 19.9

Ogni 3-6 mesi per 3 anni, poi ogni 6 mesi fino a 5 anni.

TC torace-addome con contrasto

Annuale per 3 anni.

TC pelvica/RMN pelvica

Ogni 6 mesi per 2 anni. Poi annuale fino a 5 anni.

80

Follow-up in oncologia

Colonscopia

Nei pazienti senza colonscopia preoperatoria completa – eseguire appena possibile. Nei pazienti in cui esame endoscopico evidenzia “colon indenne” la ripetizione a 1 anno dopo la chirurgica, poi, se normale, a 3 e a 5 anni. Al termine del follow-up a 5 anni ripetere colonscopia ogni 5 anni.

TRUS (endoscopia transrettale)

Ogni 6 mesi per 2 anni. Ogni 6 mesi per 5 anni per pazienti postLAR (resezione anteriore del retto) e non sottoposti a RT pelvica.

Ecografia addome-pelvi

Annuale per 3 anni (da alternare alla TC). Poi ogni 6 mesi fino a 5 anni.

RX torace

Annuale per 3 anni (da alternare alla TC). Poi ogni 6 mesi fino a 5 anni.

FDG-PET FDG

In caso di sospetto clinico di recidiva/ripresa di malattia con “imaging negativo o dubbio” e in caso di elevazione progressiva dei marcatori (CEA e/o CA 19.9) non altrimenti giustificabile.

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi riguardanti le indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Tabella 5. Costo annuale e complessivo del follow-up.

Primo anno

1.019,35 €

Quinto anno

551,9 €

Costo complessivo (5 anni), calcolando il F-UP più stretto

3.939,85 €

Bibliografia American Society of Clinical Oncology (ASCO): Follow-up care, surveillance protocol, and secondary prevention measures for survivors of colorectal cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Endorsement. J Clin Oncol 2013 Associazione italiana dei registri tumori (AIRTUM): I tumori in Italia – rapporto 2013 [www.registri-tumori.it] 81

Follow-up in oncologia

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82

FOLLOW-UP NELLE METASTASI EPATICHE DA CANCRO DEL COLON

Follow-up in oncologia

Epidemiologia Il fegato rappresenta il principale organo bersaglio della disseminazione metastatica da cancro del colon e costituisce l’unica sede di metastasi nel 30-40% dei pazienti con malattia avanzata.

Il 25% dei pazienti affetti da tumore del colon presenta alla diagnosi metastasi epatiche sincrone, mentre il 45-50% dei pazienti in stadio II-III sviluppa metastasi epatiche entro i due anni successivi dalla resezione primaria [Bengtsson, 1981; Wagner, 1984; Kemeny, 1999; Tomlinson, 2007].

Sopravvivenza e storia naturale In assenza di trattamento medico, la sopravvivenza mediana dei pazienti affetti da cancro del colon in stadio IV è di circa 5-6 mesi, mentre quella dei pazienti trattati con chemioterapia a base di 5-fluoruracile (5-FU) si aggira intorno ai 10-12 mesi, con meno del 5% di pazienti vivi a 5 anni dalla diagnosi [Scheithauer, 1993]. Ad oggi i regimi chemioterapici comunemente adottati a base di 5-FU consentono di ottenere tassi di risposta del 20-30% (di cui 5% di risposte complete) e 30% di stabilità di malattia, con una durata mediana di risposta di 6 mesi e un tempo alla ricaduta di circa 4-5 mesi.

Con l’avvento di nuovi farmaci, sia citotossici (irinotecan e oxaliplatino) che biologici (bevacizumab, cetuximab e panitumumab), sono stati raggiunti tassi di risposta del 50%, con una mediana di sopravvivenza di 18-24 mesi [de Gramont, 2000; Saltz, 2000; Douillard, 2000; Goldberg, 2004; Cunningham, 2004; Hurwitz, 2004]. Attualmente la combinazione in prima linea di tre citotossici (5-FU, irinotecan e oxaliplatino) nello schema FOLFOXIRI, in aggiunta al Bevacizumab, ottiene un sopravvivenza mediana superiore ai 30 mesi [Loupakis, 2013].

In caso di resezione chirurgica radicale di metastasi epatiche, operate fin dall’inizio o prima trattate con chemioterapia pre-operatoria, la sopravvivenza mediana è di 22 mesi a 5 anni, con percentuale di sopravvivenza del 70% a un anno, del 36% a tre anni e del 25% a cinque anni [Fong, 1997; D’Angelica, 1997; Scheele, 1990; Steele, 1991; Pawlik, 2005; Hamady, 2006; Brandi, 2012]. Quest’ultimo dato indica che almeno un quarto dei pazienti con metastasi epatiche da cancro del colon può essere guarito dalla combinazione della chirurgia con la chemioterapia. In realtà questa percentuale potrebbe essere ben più elevata (fino oltre il 50%) tenendo conto del miglioramento della tecnica chirurgica (che consente resezioni più aggressive e reiterate), dell’imaging e dell’integrazione con la chemioterapia pre e post-metastasectomia [Choti, 2002].

Circa il 50% dei pazienti sottoposti a resezione chirurgica delle metastasi recidiva entro 18 mesi dall’intervento e il fegato rappresenta l’organo

84

Follow-up in oncologia

bersaglio principale. Tuttavia, è stato dimostrato come la sopravvivenza dei pazienti sottoposti a resezioni epatiche reiterate è del tutto comparabile a quella relativa alla prima metastasectomia [Nordlinger, 1994; Adam, 1997; Petrowsky, 2002]. Inoltre, su una casistica più ristretta, il beneficio sulla sopravvivenza di un terzo intervento di epatectomia è risultato simile a quello ottenuto con il primo e il secondo intervento [Adam, 2003; Morise, 2006]. Infine, è accertato che la guarigione di pazienti con metastasi epatiche si possa ottenere anche dopo seconda o terza metastasectomia [Brandi, 2012].

Terapia adiuvante Non vi sono dati conclusivi sull’impiego di una chemioterapia adiuvante postmetastasectomia. Tuttavia una pooled analisi di due recenti trials clinici criticati per problematiche di accrual dei pazienti e di disegno dello studio [Portier, 2006; Nordlinger, 2008; Mitry, 2008] suggerisce un beneficio marginale a favore della chemioterapia adiuvante. Tutto ciò è confermato da una recente analisi retrospettiva su 151 pazienti italiani in cui la chemioterapia adiuvante verso la sola chirurgia ha ottenuto un disease-free survival (DFS) di 16 mesi vs 9.7 (HR = 1.56), con un guadagno assoluto di DSF a 5 anni di circa il 7% [Brandi, 2013].

Evidenze sul follow-up Le prove scientifiche riguardo a un programma di follow-up in pazienti sottoposti ad asportazione radicale di metastasi epatiche da carcinoma del colon derivano in gran parte da studi retrospettivi e da reviews della letteratura (Prove di tipo III).

Nessuno studio ha dimostrato con certezza l’utilità di un programma di follow-up clinico-strumentale intensivo in pazienti sottoposti ad asportazione radicale di metastasi epatiche da carcinoma del colon (grado di raccomandazione C).

Infatti, ad oggi non vi sono studi che dimostrino che un programma di sorveglianza clinico-strumentale intensivo apporti un vantaggio sulla sopravvivenza dei pazienti in stadio IV liberi da malattia dopo chirurgia radicale e terapia adiuvante post-operatoria. Inoltre, una recente revisione della letteratura e metanalisi condotta su studi pubblicati tra gennaio 2003 e maggio 2010 non ha dimostrato che un precoce follow-up intensivo dei pazienti radicalmente operati di metastasi epatiche apporti un beneficio in termini di sopravvivenza [Jones, 2012].

85

Follow-up in oncologia

L’esiguità degli studi e l’estrema eterogeneità in termini di strategie di sorveglianza adottate fanno sì che le prove a favore e contro i vari tipi di follow-up siano di evidenza piuttosto debole.

Razionale del follow-up La recidiva di malattia rappresenta la principale causa di morte dei pazienti affetti da cancro del colon e circa il 50% dei pazienti sottoposti a resezione radicale delle metastasi epatiche recidiva entro 18 mesi dall’intervento chirurgico, dunque l’obiettivo principale di un programma di sorveglianza, in questo setting di pazienti, è la diagnosi precoce della recidiva a distanza di malattia. Questo dovrebbe consentire di impostare, se fattibile, un nuovo trattamento chirurgico radicale ad intento curativo alla luce del dimostrato impatto favorevole sulla sopravvivenza anche in caso di resezioni epatiche reiterate [Scheele, 1990; Steele, 1991; Adam, 1997; Adam, 2003; D’Angelica, 2008; Viganò, 2008; Brandi, 2012].

Tuttavia, ad oggi non vi sono studi che dimostrino che un programma di sorveglianza clinico-strumentale intensivo apporti un vantaggio sulla sopravvivenza dei pazienti in stadio IV liberi da malattia dopo chirurgia radicale e terapia adiuvante post-operatoria. Per tale motivo, non esiste un’unanimità nella definizione della migliore strategia di follow-up in questo specifico setting di pazienti, in termini di frequenza dei controlli, di durata complessiva e della tipologia di esami da effettuare (Tabella 1). Sulla base delle linee guida internazionali, il programma di sorveglianza dei pazienti in stadio IV liberi da malattia dopo chirurgia radicale delle metastasi e successivamente sottoposti a terapia medica adiuvante, è del tutto simile a quello dei pazienti in stadio precoce, fatta eccezione per la frequenza delle indagini che deve essere più serrata e con estensione fino al 7° anno postmetastasectomia [Benson, 2011]. In particolare, le linee guida americane raccomandano l’esecuzione della TC torace-addome-pelvi ogni 3-6 mesi per i primi due anni dal termine del trattamento adiuvante, poi ogni 12 mesi per i successivi 5-7 anni, e il dosaggio sierico del CEA ogni 3 mesi per i primi due anni, poi ogni 6 mesi per i successivi 3-5 anni [Benson, 2011].

Le linee guida europee raccomandano la TC torace-addome-pelvi ogni 6 mesi e anche il livello di evidenza riguardante il beneficio di un follow-up intensivo sulla sopravvivenza è basso [Schmoll, 2012].

Le raccomandazioni fornite dalle principali linee guida internazionali (vedi Tabella 1 sottostante) così come quelle suggerite dalla pratica clinica, sono quindi basate sulle migliori evidenze disponibili ad oggi in letteratura ma sono comunque di debole fondamento scientifico.

86

Follow-up in oncologia Tabella 1.

ESMO (2012)

NCCN (2011)

Esame clinico

Non riportato

Non riportato

CEA

Non riportato

Ogni 3 mesi per 2 anni, poi ogni 6 mesi fino a 3-5 anni

TC torace-addome pelvi

Ogni 6 mesi

Ogni 3-6 mesi per 2 anni; ogni 12 mesi fino a 5-7 anni

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico periodico - Dosaggio periodico dei livelli sierici del marcatore tumorale CEA - TC torace-addome-pelvi con mdc - TC torace ad alta risoluzione e RMN addome-pelvi (in pazienti allergici al mdc iodato) Indagini di II livello - TC/PET con 18FDG - Ecografia addome-pelvi con mdc - RMN addome-pelvi - Scintigrafia ossea Proposta di follow-up L’obiettivo del follow-up è l’aumento della sopravvivenza attraverso la diagnosi precoce di ripresa di malattia ai fini di poter avviare un programma chirurgico ad intento curativo. L’intensità della sorveglianza è funzionale al rischio di recidiva.

In questo setting di pazienti il rischio di recidiva è da considerarsi elevato anche se variabile (in relazione al numero e al volume delle metastasi asportate, allo stato dei margini di resezione, ai livelli del CEA, allo stato linfonodale, al tempo intercorso tra la resezione del tumore primitivo e la comparsa delle metastasi epatiche e alla risposta all’eventuale chemioterapia pre-operatoria).

Considerato l’esordio sistemico di malattia, suggeriamo un programma di sorveglianza prolungato nel tempo e più intensivo nei primi due anni quando è massimo il rischio di recidiva (Tabella 2).

87

Follow-up in oncologia Tabella 2.

Esame clinico

Dosaggio del CEA/CA 19.9

TC torace-addome-pelvi con mdc

Primo anno

Ogni 3 mesi

X

X

X

Secondo anno

Ogni 4 mesi

X

X

X

Anni successivi fino al 7°

Ogni 6 mesi

X

X

X

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi relativi alle indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Costo annuale Primo anno

1.047 €

Secondo anno

785,55 €

Anni successivi

1.571,1 €

Costo complessivo (5 anni)

3.403,65 €

Bibliografia Adam R, Bismuth H, Castaing D, et al. Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg 1997; 225:51-60 Adam R, Pascal G, Azoulay D, et al. Liver resection for colorectal metastases: the third hepatectomy. Ann Surg 2003; 238:871-883 Bengtsson G, Carlsson G, Hafström L, et al. Natural history of patients with untreated liver metastases from colorectal cancer. Am J Surg. 1981; 141:586-9 Benson AB 3rd, Arnoletti JP, Bekaii-Saab T, et al; National Comprehensive Cancer Network. Colon Cancer. J Natl Compr Canc Netw 2011; 9:1238-90 Brandi G, Corbelli J, de Rosa F, Di Girolamo S, Longobardi C, Agostini V, Garajová I, La Rovere S, Ercolani G, Grazi GL, Pinna AD, Biasco G. Second sur88

Follow-up in oncologia

gery or chemotherapy for relapse after radical resection of colorectal cancer metastases. Langenbecks Arch Surg 2012; 397:1069-77 Brandi G, Derenzini E, Falcone A, Masi G, Loupakis F, Pietrabissa A, Pinna AD, Ercolani G, Pantaleo MA, Di Girolamo S, Grazi GL, de Rosa F, Biasco G. Adjuvant systemic chemotherapy after putative curative resection of colorectal liver and lung metastases. Clin Colorectal Cancer 2013; 12:188-94 Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg 2002; 235:75966 Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351:337-45 Dâ&#x20AC;&#x2122;Angelica M, Brennan MF, Fortner JG, et al. Ninety-six five-year survivors after liver resection for metastatic colorectal cancer. J Am Coll Surg 1997; 185:554-9 de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18:2938-47 Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355:1041-7 Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, et al. Liver resection for colorectal metastases. J Clin Oncol 1997; 15:938-46 Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22:23-30 Hamady ZZ, Cameron IC, Wyatt J, et al. Resection margin in patients undergoing hepatectomy for colorectal liver metastasis: a critical appraisal of the 1cm rule. Eur J Surg Oncol 2006; 32:557-563 Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350:2335-42 Jones RP, Jackson R, Dunne DF, et al. Systematic review and meta-analysis of follow-up after hepatectomy for colorectal liver metastases. Br J Surg 2012; 99:477-486 Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. N Engl J Med 1999; 341:2039-48 Loupakis F, Cremolini C, Salvatore L, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab as first-line treatment in BRAF mutant metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 2014; 50:57-63 89

Follow-up in oncologia

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Follow-up in oncologia

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Ann Surg 1984; 199:502-8

91

FOLLOW-UP NEL CANCRO DELL’ANO

Follow-up in oncologia

Epidemiologia ll carcinoma dell’ano rappresenta circa il 4% di tutti i tumori delle basse vie digestive. I principali fattori di rischio per carcinoma dell’ano sono l’infezione da Papilloma virus umano (HPV), fumo, immunosoppressione (pazienti dopo trapianto di organo o a causa dell’infezione da HIV) e precedente diagnosi di altri tumori (cervice, vulva, vagina, pene) in genere legati al virus HPV. È un tumore raro: 1 caso ogni 100.000 abitanti per anno nella popolazione eterosessuale. Colpisce prevalentemente il sesso femminile fino a 3-6 volte di più rispetto al sesso maschile. L’incidenza aumenta nella popolazione omosessuale, nei pazienti con pregresse infezioni anali (HPV) e nella popolazione HIV positiva. In quest’ultimo caso l’incidenza è molto elevata, arrivando a 75 nuovi casi ogni 100.000 persone/anno [Clark, 2004].

Sopravvivenza e storia naturale La sopravvivenza dei pazienti affetti da tumore dell’ano varia molto in funzione dello stadio al momento della diagnosi (Tabella 1). Lo schema Nigro, cioè la combinazione di radio e chemioterapia (5-fluorouracile e Mitomicina C) rappresenta il trattamento di prima scelta nella terapia del carcinoma squamocellulare dell’ano [Nigro, 1974]. Dopo il trattamento combinato, la risposta completa avviene nei 60-85% dei pazienti.

Tabella 1. La sopravvivenza dei pazienti affetti da tumore dell’ano dopo trattamento specifico [Bilimoria, 2009].

Stadio TNM

Sopravvivenza a 5 anni

I

69.5%

II

59%

III

40.6%

IV

18.7%

La via di diffusione più frequente è quella linfonodale, meno frequente quella ematica. Le recidive locali si verificano in circa il 40% dei pazienti [Renehan, 2005]. Le metastasi a distanza sono rare (10-17%) e sono prevalentemente a carico del fegato (5-8%), del polmone (2-4%) e delle ossa (2%) [Bartelink, 1997]. Circa il 60-70% dei pazienti all’esordio si presenta con malattia di diametro >4 cm, a causa della genericità dei sintomi che ne ritardano la diagnosi.

L’estensione alla vagina, alla prostata ed allo spazio ischiorettale è riscontrabile 94

Follow-up in oncologia

nel 15-20% dei casi e talvolta si accompagna a presenza di fistole e/o ascessi [Klas, 1999]. Adenopatie clinicamente evidenti sono presenti in circa il 20% dei casi all’esordio [Cummings, 1998], ma in serie sottoposte ad esplorazione chirurgica la percentuale varia dal 30-63% dei casi [Golden, 1976].

Evidenze sul follow-up Non vi sono studi clinici randomizzati di confronto fra specifici programmi di follow-up versus nessun follow-up e di conseguenza non vi sono evidenze di livello I su tale argomento. I pazienti con la recidiva locale sono sempre avviati ad un trattamento chirurgico ad intento curativo (resezione addomino-perineale), previa la conferma istologica con successiva sopravvivenza a 5 anni di circa di 60-64% [Lefevre, 2014 e Harris, 2013]. L’utilità di eseguire regolarmente TC torace-addome-pelvi rimane controversa dato che il beneficio sulla sopravvivenza della resezione delle metastasi è discutibile [Glynne-Jones, 2010].

Razionale del follow-up La pianificazione dei controlli nel tempo ha una durata di almeno 5 anni al termine dei quali si suppone che il rischio di recidiva di malattia diventi paragonabile a quello della popolazione generale. Tuttavia ad oggi non esiste un’unanimità nella definizione della migliore strategia di follow-up in termini di frequenza dei controlli e della tipologia di esami da effettuare (Tabella 2).

Tabella 2. Follow-up dopo la remissione completa.

ESMO [Glynne-Jones, 2010]

NCCN [version 2.2014]

Esame clinico (compreso esplorazione rettale e palpazione di linfonodi inguinali)

Ogni 3-6 mesi per 2 anni.

Poi ogni 6-12 mesi fino a 5 anni

Ogni 3-6 mesi per 5 anni

Il dosaggio del marcatore tumorale squamocellulare (SCC)

Controverso

Non raccomandato

Ecografia addome

Non raccomandata

Non raccomandata

TC torace-addome-pelvi

Controverso

Annuale per 3 anni in pazienti con tumore T3-T4 o con linfonodi inguinali positivi

Anoscopia

Non raccomandata

Ogni 3-6 mesi per 5 anni

RX torace

Non raccomandato

Non raccomandato

95

Follow-up in oncologia

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico periodico (compreso esplorazione rettale e palpazione di linfonodi inguinali) - RX torace o TC torace - Anoscopia - TC addome-pelvi o RM - Dosaggio periodico dei livelli sierici del marcatore tumorale SCC (per carcinoma squamocellulare) - Controllo ginecologico, screening per il carcinoma della cervice uterina - Considerare test HIV, livello di CD4 – eseguire se non eseguiti all’esordio Indagini di II livello - Biopsia/FNA di linfonodi inguinali se necessario - PET-FDG Proposta di follow-up È opportuno eseguire un esame ano-rettale digitale ogni 3 mesi per i primi 2 anni a partire da 2-3 mesi dalla fine dei trattamenti, più anoscopia. Se si sospetta la presenza di una massa, è utile eseguire una biopsia allo scopo di rilevare la presenza di cellule tumorali. Sono raccomandati i seguenti esami di follow-up:

anno

Ogni 3 mesi 1°-2° anno 3°-5° anno

Visita (compreso esplorazione rettale e palpazione di linfonodi inguinali ed esami ematochimici, SCC)

Anoscopia

X

X

Ogni 6 mesi

TC pelvi oppure RM pelvi

X*

Rx torace

Ecografia addome e regioni inguinali (da alternare alla TC)

Visita ginecologica

X

X

X

Annualmente Ogni 6 mesi Annualmente

Pap test

X X

X

X X

X

X

X

* se positiva all’esordio ogni 6 mesi, TC torace-addome-pelvi annuale per 3 anni in pazienti con tumore T3T4 o con linfonodi inguinali positivi.

96

Follow-up in oncologia

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi relativi alle indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Primo e secondo anno

718,1 €

Anni successivi

457,5 €

Costo complessivo (5 anni)

2.808,7 €

Bibliografia Bartelink H, Roelofsen F, Eschwege F, et al. Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer: results of a phase III randomized trial of the European Organization for Research and treatment of cancer Radiotherapy and gastrointestinal Cooperative Groups. J Clin Oncol 1997, 15, 2040-49 Bilimoria KY, Bentrem DJ, Rock CE, et al. Outcomes and prognostic factors for squamous-cell carcinoma of the anal cancer: analysis of patients from the National Cancer Data Base. Dis Colon Rectum, 2009, 52, 624-631 Clark MA, Hartley A, Geh JI. Cancer of the anal canal. Lancet Oncol., 2004, 5(3), 149-57 Cummings BJ. Anal cancer. In Perez CA, Brady LJ ed. Principles and practice of Radiation Oncology, Third Edition. Philadelphia: Lippincott- Raven 1998, 1511-24 Glynne-Jones R, Northover JMA, Cervantes A. On behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Anal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol., 2010, 21(5), 87-92 Golden GT, Horsley JS 3rd. Surgical management of epidermoid carcinoma of the anus. Am J Surg, 1976, 131, 275-80 Harris DA, Williamson J, Davies M, et al. Outcome of salvage surgery for anal squamous cell carcinoma. Colorectal Dis., 2013, 15(8):968-73 Klas JV, Rothenberger DA, Wong WD, et al. Malignant tumours of the anal canal: the spectrum of disease, treatment, and outcomes. Cancer 1999, 85, 1686-93 Lefèvre JH, Corte H, Tiret E, et al. Abdominoperineal resection for squamous cell anal carcinoma: survival and risk factors for recurrence. Ann Surg Oncol., 2012, 19(13):4186-92 97

Follow-up in oncologia

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98

FOLLOW-UP NEL CANCRO DELLA PROSTATA

Follow-up in oncologia

Epidemiologia Il carcinoma della prostata rappresenta il tumore maligno più comune nella popolazione europea di sesso maschile, con un’incidenza di 114 casi ogni 100 mila abitanti di sesso maschile (dati 2008) [Center MM, 2012]. In Italia il cancro della prostata è la prima neoplasia tra la popolazione maschile per incidenza e la terza per mortalità. La sua l’incidenza è in costante crescita (per il 2012 previsti circa 36000 nuove diagnosi, per un tasso d’incidenza di 132 casi su 100 mila uomini), con forti differenze inter-regionali, massima al Nord, inferiore al Centro (-22%) e al Sud (-44%). Crescita e variazioni dell’incidenza del cancro della prostata sono riferibili a diversi fattori, in primis la diffusione del test del PSA [I Numeri del Cancro in Italia, 2012].

Si tratta inoltre di una patologia caratteristica dell’adulto anziano, che è pertanto maggiormente diffuso nei paesi sviluppati e a più lunga aspettativa di vita [Parkin, 2001].

Sopravvivenza e storia naturale Il carcinoma prostatico non necessariamente richiede una terapia. Infatti, numerosi malati sono destinati a morire con il tumore piuttosto che per il tumore, spesso senza sintomi specifici: idealmente questa sottopopolazione non dovrebbe ricevere alcun trattamento.

Nel caso si ritenga indicato un trattamento ad intento radicale la prostatectomia radicale e la radioterapia ottengono entrambe risultati molto buoni e sostanzialmente sovrapponibili, specialmente nel caso di neoplasie in stadio precoce. Dopo chirurgia radicale il PSA decresce fino a livelli indosabili in circa sei settimane; dopo radioterapia decresce più lentamente e il nadir è in generale raggiunto in parecchi mesi o talvolta anni [Linee Guida AIOM, 2014; Linee guida EAU, 2013; Linee Guida ESMO, 2013; Linee Guida NCCN, 2014].

Dopo trattamento a intento radicale il tasso di recidiva è variabile dal 10% al 50%. Le sedi più frequenti di ripresa di malattia sono: la loggia prostatica, lo scheletro e i linfonodi pelvici. Sono correlati a un maggior rischio di recidiva lo stadio di malattia localmente avanzata (pT3), un livello di PSA preoperatorio >10 ng/ml e un punteggio di Gleason >6.

Suddivisione casi in base alla sede: - localizzati (confinate al sito primario) 81% - regionali (con diffusione ai linfonodi regionali) 12% - metastatico 4% - non determinato 3% La sopravvivenza a 5 anni varia a seconda della diffusione di malatti, in particolare è del 100% nei pazienti con malattia localizzata o con diffusione ai linfonodi regionali mentre è del 28% nei pazienti con malattia metastatica.

100

Follow-up in oncologia

Dopo chirurgia un PSA non dosabile anche con metodiche ultrasensibili costituisce invece un fattore prognostico positivo [Eisenberb, 2009; Hong, 2010].

La recidiva biochimica dopo chirurgia radicale è generalmente definita come PSA >0,2 mg/ml in due controlli consecutivi.

Una risalita del PSA oltre 2 ng/mL rispetto al valore del nadir è la definizione attualmente accettata di recidiva biochimica dopo radioterapia [EAU linee guida, 2013].

Le recidive sono più frequenti nei primi anni dopo l’intervento, e circa i due terzi delle recidive avvengono nei primi cinque anni.

Evidenze sul follow-up Non esistono in letteratura studi adeguati che documentino un aumento della sopravvivenza dei pazienti affetti da carcinoma prostatico trattato radicalmente a seguito di un programma di follow-up. In particolare, uno studio svedese ha documentato che, per la maggioranza dei pazienti, un follow-up medico non è verosimilmente giustificato, in quanto un infermiere specializzato ottiene gli stessi risultati a costi minori [Helgesen, 2000]. Inoltre anche l’esplorazione rettale ha un ruolo limitato, dato che la gestione del paziente è guidata dal PSA: in uno studio inglese, un’esplorazione rettale positiva ha modificato la gestione del paziente in solo due casi su 194 [Ragavan, 2005].

La durata del follow-up è anch’essa dibattuta; le principali linee guida identificano nei primi 3-5 anni il rischio maggiore sebbene suggeriscano poi di proseguire i controlli per un tempo sostanzialmente indefinito. Il rischio di ricaduta tende tuttavia a diminuire nel tempo e, oltre un certo intervallo temporale, controlli di routine potrebbero non essere più giustificati. A questo proposito uno studio suggerisce che possa essere adottata una strategia individualizzata sulla base del rischio [Ahove, 2010].

Razionale del follow-up Scopo dei controlli clinici è evidenziare precocemente una recidiva biochimica di malattia poiché una scoperta precoce di recidiva potrebbe portare un vantaggio significativo al paziente. È, infatti, noto che, dopo prostatectomia radicale, un’eventuale radioterapia di salvataggio sul letto operatorio per recidiva locale dà buoni risultati solo per valori di PSA molto bassi, idealmente inferiore a 0,5 ng/ml [Stephenson, 2007].

Ugualmente casi selezionati di presumibile recidiva locale dopo radioterapia potrebbero giovarsi di ulteriori trattamenti.

Nel caso di presunta recidiva sistemica il ruolo di un trattamento immediato è invece dibattuto nonostante l’introduzione di nuove possibilità terapeutiche 101

Follow-up in oncologia

per questa fase di malattia [Linee Guida AIOM, 2014; Linee Guida EAU, 2013; Linee Guida ESMO, 2013; Linee Guida NCCN, 2014].

Mentre la necessità di controlli periodici è pienamente condivisa dalle principali linee guida nazionali e internazionali, non vi è consenso riguardo le modalità, come si può vedere in Tabella 1.

Tabella 1. Indicazioni delle linee guida più seguite per il follow-up del carcinoma prostatico trattato radicalmente.

AIOM 2014

ESMO 2013

EAU 2013

NCCN 2014

Non raccomandato

Dopo tre, sei e dodici mesi dal trattamento, poi ogni sei mesi per i primi tre anni, poi annualmente

Annualmente

Ogni 6-12 mesi per cinque anni, poi annualmente.

Ogni 3 mesi per i pazienti ad alto rischio

Esame clinico specifico

Ogni tre mesi per i primi due anni, poi ogni sei mesi per i primi cinque anni, poi almeno annualmente

PSA

Ogni tre mesi per i primi due anni, poi ogni sei mesi per i primi cinque anni, poi almeno annualmente

Controlli periodici

Dopo tre, sei e dodici mesi dal trattamento, poi ogni sei mesi per i primi tre anni, poi annualmente

Altri esami di laboratorio

Non raccomandati

Non raccomandati

Non raccomandati

Non raccomandati

Esami strumentali

Non raccomandati

Non raccomandati

Non raccomandati

Non raccomandati

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico periodico - Dosaggio periodico dei livelli sierici di PSA Indagini di II livello - Ecografia addome-pelvi - Ecografia transrettale - RMN addome-pelvi - RMN con bobina endorettale - TC addome con mdc - Scintigrafia ossea 102

Follow-up in oncologia

- PET/TC con 11C-colina - Dosaggio della fosfatasi acida prostatica - Dosaggio dei marcatori di rimodellamento osseo (es. fosfatasi alcalina ossea, osteocalcina, fosfatasi acida tartarato-resistente, piridinolina e deossipiridinolina urinarie) - Dosaggio della calcemia sierica - Dosaggio della fosfatemia sierica Nota sulle indagini di II livello È molto discusso l’uso delle indagini strumentali nel caso di recidiva biochimica e valori di PSA bassi, in quanto spesso risultano negative o non dirimenti.

Per esempio, la probabilità che una scintigrafia ossea sia positiva in caso di recidiva biochimica è minima per valori di PSA inferiori a 40 ng/ml o velocità del PSA minore di 20 ng/ml/anno. Lo stesso vale per la TC. Le linee guida pertanto raccomandano di evitare l’esecuzione inappropriata di questi esami.

L’ecografia endorettale in generale viene effettuata qualora si ritenga indicata una biopsia.

La RM con bobina endorettale e mdc permette una diagnosi di recidiva locale con buona accuratezza, ma solo per valori di PSA superiori all’unità.

Non è pertanto utile ai fini di un eventuale radioterapia di salvataggio, che è indicata soltanto per valori di PSA cui la RM non è ancora sufficientemente accurata [Linee Guida EAU, 2013].

La PET/TC con 11C-colina è tanto più probabile che sia positiva quanto più è elevato il PSA e minore il tempo di raddoppiamento del marcatore, con valori soglia rispettivamente attorno a 2 ng/ml e 7 mesi circa [Castellucci, 2009; Castellucci, 2011]. Si pongono pertanto gli stessi problemi già evidenziati per la RM. I marcatori di rimodellamento osseo possono essere utili in caso di sospetto di lesioni secondarie ossee, per la valutazione dell’entità del rimodellamento osseo e del rischio di frattura.

Proposta di follow-up Obiettivo del programma di controlli è la diagnosi precoce di recidiva, che consente spesso di instaurare un trattamento specifico prima della comparsa dei sintomi. Casi selezionati potrebbero inoltre giovarsi di terapie di salvataggio, potenzialmente in grado di indurre una remissione completa duratura. La periodicità dei controlli varia in base al rischio di recidiva [D’Amico, 1998; D’Amico, 2001], come evidenziato nella tabella sottostante.

103

Follow-up in oncologia Tabella 2.

Rischio Basso: T1c-T2a e Gleason ≤ 6 e PSA < 10 Esame clinico

Dosaggio del PSA

3 mesi (primo controllo)





6 mesi (per i primi 3 anni)





12 mesi (per i successivi 5 anni)





Rischio Medio: T2b o Gleason 7 o 10 < PSA < 20 Esame clinico

Dosaggio del PSA

3 mesi (per i primi 2 anni)





6 mesi (per i successivi 3 anni)





12 mesi (successivamente)





Rischio Alto: T2c o Gleason 8-10 o PSA > 20 Esame clinico

Dosaggio del PSA

3 mesi (per i primi 3 anni)





6 mesi (per i successivi 3 anni)





12 mesi (successivamente)





Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni è calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi relativi alle indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Costo annuale

Rischio basso

Rischio intermedio

Rischio alto

Primi tre anni

201,60 €

336,00 €

403,20 €

Costo per anno successivo

33,60 €

33,60 – 67,20 €

33,60 – 67,20 €

Costo per 10 anni

436,80 €

638,40 €

739,20 €*

* Il costo indicato è quello minimo, nel caso in cui si decida di fare controlli annuali dopo il sesto anno.

104

Follow-up in oncologia

Bibliografia Ahove DA, Hoffman KE, Hu JC, et al. Which Patients With Undetectable PSA Levels 5 Years After Radical Prostatectomy Are Still at Risk of Recurrence? – Implications for a Risk-adapted Follow-up Strategy. Urology 2010; 76(5):1201-5 Castellucci P, Fuccio C, Nanni C, et al. Influence of trigger PSA and PSA kinetics on 11C-Choline PET/CT detection rate in patients with biochemical relapse after radical prostatectomy. J Nucl Med 2009; 50(9):1394-400 Castellucci P, Fuccio C, Rubello D, et al. Is there a role for ¹¹C-choline PET/ CT in the early detection of metastatic disease in surgically treated prostate cancer patients with a mild PSA increase <1.5 ng/ml? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011; 38(1):55-63 Center MM, Jemal A, Lortet-Tieulent J, Ward E, Ferlay J, Brawley O, Bray F, International Variation in Prostate Cancer Incidence and Mortality Rates.

European Urology 2012; 61:1079-1092 D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998; 280(11):969-74 D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Predicting prostate specific antigen outcome preoperatively in the prostate specific antigen era. J Urol 2001; 166(6):2185-8 Eisenberb ML, Davies BJ, Cooperberg MR, et al. Prognostic implications of an undetectable ultrasensitive prostate-specific antigen level after radical prostatectomy. Eur Urol 2009; 57(4):622-30 Helgesen F, Andersson SO, Gustafsson O, et al. Follow-up of prostate cancer patients by on-demand contacts with a specialist nurse: a randomized study.

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Follow-up in oncologia

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106

FOLLOW-UP NEL CANCRO DELLO STOMACO

Follow-up in oncologia

Epidemiologia Il carcinoma gastrico rappresenta tuttora la seconda causa di morte per cancro nel mondo con circa 934.000 nuovi casi registrati nel 2002 e circa 700.000 morti.

Giappone, Cina, America Latina ed Europa dell’Est rappresentano le aree di maggior diffusione della malattia mentre è relativamente meno comune nell’Europa Occidentale e Negli Stati Uniti. Nel mondo si sta assistendo a una progressiva riduzione dell’incidenza di malattia; correlato a una miglior conservazione degli alimenti e alla riduzione del tabagismo. Dal punto di vista epidemiologico si può inoltre riscontrare una differenza tra i due tipi istologici più comuni di carcinoma gastrico: l’adenocarcinoma e il carcinoma diffuso.

Mentre l’incidenza del primo risente fortemente della distribuzione geografica, il secondo, meno comune, tende a interessare in maniera omogenea le diverse regioni del mondo.

In Europa il carcinoma gastrico rappresenta la quinta neoplasia più frequente in entrambi i sessi costituendo il 23% circa di tutti i tumori.

L’incidenza appare massima nelle regioni orientali e meridionali e minima in quelle settentrionali e occidentali.

Per quanto riguarda l’Italia rappresenta la quarta causa di morte per tumore; si nota una maggior prevalenza nelle regioni centro-settentrionali mentre la malattia è relativamente rara nelle regioni meridionali. In media, nell’area coperta da registri tumori, si osserva un’incidenza di 40,7 casi ogni 100.000 abitanti/anno tra la popolazione maschile e 27,7 tra la popolazione femminile, con un totale di 13.200 nuovi casi all’anno [AIOM, 2014; Catalano, 2009; Registro Tumori AIRTUM, 2014; Hartgrink, 2009].

Storia Naturale e Sopravvivenza Il trattamento ad intento curativo del carcinoma gastrico prevede l’asportazione chirurgica del tumore e dei linfonodi loco-regionali. Per quanto riguarda la chirurgia, uno studio randomizzato italiano (624 pz) ha dimostrato che per i tumori antrali la gastroresezione è equivalente alla gastrectomia totale dal punto di vista della sopravvivenza. La gastrectomia è comunque indicata per le neoplasie diffuse e per le lesioni prossimali e centrali dello stomaco [Bozzetti, 1999]. Per quanto riguarda la resezione linfonodale vi è ancora discussione in ambito internazionale circa l’impiego di resezioni estese o limitate. Diverse problematiche hanno fino ad ora impedito di giungere a un accordo in merito (trials clinici inadeguati, modifiche al TNM, fenomeni di migrazione di stadio, difformità delle definizioni di linfoadenectomia estesa, non disponibilità dei chirurghi giapponesi a mettere in discussione la linfoadenectomia D2…). Una revisione dei dati di letteratura finora disponibili fa

108

Follow-up in oncologia

ritenere che l’asportazione di almeno 20-25 linfonodi dovrebbe costituire lo standard terapeutico minimo[Hundahl, 2007; Abeloff’s Clinical Oncology, Fourth Edition].

Dal 40 al 60% dei pazienti trattati con intento curativo svilupperà una recidiva di malattia, il 75-80% delle quali nei primi 2 anni. Globalmente il 98% delle recidive si sviluppa entro 5 anni. La mediana del tempo alla recidiva è di 16 mesi dall’intervento.

La sopravvivenza complessiva a 5 anni nei paesi occidentali è intorno al 20-25%; migliore per i pazienti sotto i 35 anni (35%), peggiore per gli over 74 (19%) [Saif, 2010].

La sopravvivenza globale a 5 anni per stadi (AJCC 2010) è la seguente: - Early Gastric Cancer N0: 89-93% - Early Gastric Cancer N+: 80-91% - stadio IA (T1N0M0): 70.8% - stadio IB (T2N0M0 o T1N1M0): 57.4% - stadio IIA (T3N0M0, T2N1M0 o T1N2M0): 45.5% - stadio IIB (T4aN0M0, T3N1M0, T2N2M0, T1N3M0): 32.8% - stadio IIIA (T4aN1M0, T3N2M0 o T2N3M0): 19.8% - stadio IIIB (T4bN0-1M0, T4aN2M0, T3N3M0): 14% - stadio IIIC (T4aN3M0 o T4bN2-3M0): 9.2% - stadio IV: (anyTanyNM1): 4% Principali sedi di ricaduta Pattern - unicamente locoregionale (linfonodi locali e anastomosi) 25-56%; - metastasi a distanza senza ricaduta loco regionale 6%; - combinata (locale + metastasi) 38-69%.

Sedi - linfonodi mesenterici e/o para aortici (tutti); - peritoneo (tutti); - anastomosi (tipo diffuso); - fegato (tipo intestinale); - altro (es. ovaio, polmone ecc.).

Recidiva nel paziente anziano - viene segnalata una maggiore incidenza di metastasi ematogene (particolarmente al fegato), rispetto alle ricadute locali, nei pazienti con adenocarcinoma ed età >75 anni [Saif, 2010].

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Follow-up in oncologia

Fattori influenti sulla prognosi il principale fattore prognostico (dopo resezione radicale) è costituito dallo stadio di malattia all’esordio. In particolare la presenza o meno di metastasi linfonodali (in assenza di metastasi ematogene) è oggi considerata il fattore di maggior rilievo.

Nel corso degli anni sono stati presi in considerazione anche i seguenti fattori come indicatori di prognosi sfavorevole: - sede anatomica (tumore prossimale); - grading G3; - elevati livelli circolanti pre-operatori di CEA o Ca 19.9; - sottogruppo istologico (tumore gastrico a piccole cellule e carcinoma di tipo diffuso); - pattern di crescita infiltrante; - microinvasione linfatica e vascolare; - rapporto elevato tra i linfonodi metastatici e quelli asportati; - citologia positiva su lavaggio peritoneale [Hartgrink, 2009; Catalano, 2009; Abeloff’s Clinical Oncology, Fourth Edition].

Anche il ruolo della chemioterapia adiuvante come fattore prognostico è stato studiato: numerosi trials clinici e metanalisi hanno tentato di stabile un ruolo della chemioterapia adiuvante nel carcinoma gastrico radicalmente resecato [Catalano, 2009; Abeloff’s Clinical Oncology Fourth Edition; Handbook of Cancer Chemotherapy, Seventh Edition. RT Skeel]. In particolare una metanalisi del 2009 [Jeung, 2009] su 26 trials (di cui però solo 13 giudicati di “buona qualità scientifica”) ha dato come raccomandazione di grado A l’utilizzo del trattamento chemioterapico post-operatorio. Benché in questo studio emerga una riduzione del rischio di morte del 18% legato all’utilizzo della terapia adiuvante contenente fluorofolati, con un beneficio di sopravvivenza a 5 anni di poco meno del 6%, la mancanza di un regime standardizzato non ha per ora portato a una formale raccomandazione al trattamento da parte delle principali linee guida [Paoletti, 2011].

Evidenze sul follow-up A nostra conoscenza esistono almeno 5 studi che hanno indagato l’efficacia del follow-up. Tutti e 5 hanno carattere retrospettivo e 4 di questi hanno valutato meno di 300 pazienti (di 1 non è indicato quanti pazienti sono stati inclusi). Inoltre 3 di essi sono molto datati: 1 è del 1992, 1 del 1995 e 1 del 2000 [Lacueva, 1995; Huguier, 1994; Böhner, 2000]. Il quarto è del 2003 [Kodera, 2003] mentre il più recente è del 2007 [Tan, 2007].

L’esito di tali studi è stato negativo. In particolare: quello di Lacueva ha 110

Follow-up in oncologia

mostrato che, solo nel 33% dei casi, i pazienti con recidiva presentavano alterazioni strumentali e laboratoristiche, almeno 2 mesi prima della comparsa di sintomi. Inoltre solo il 17% dei pazienti con recidiva era candidabile a ulteriori trattamenti [Lacueva, 1995]. Nel lavoro di Huguier il 25% dei pazienti con recidiva identificata al follow-up (10 pz) è stato sottoposto a un secondo intervento con una sopravvivenza media non superiore ai 9 mesi (eccetto un caso) [Huguier, 1992]. Nel lavoro di Böhner il 78% circa dei pazienti con recidiva era già sintomatico al momento dell’identificazione di quest’ultima al follow-up; la sopravvivenza inoltre non era modificata da una diagnosi precoce della ripresa di malattia [Böhner, 2000]. L’analisi di Kodera ha mostrato che su circa 200 pazienti in follow-up, l’identificazione di recidiva in fase asintomatica portava a una più alta probabilità di trattamento (chemioterapia 88% vs 72%; chirurgia 10 pz vs 5 pz) ma la sopravvivenza globale post gastrectomia non differiva nei 2 gruppi [Kodera, 2003]. Nel lavoro di Tan (102 pazienti) infine, un follow-up intensivo con TC dell’addome consentiva di identificare le recidive quasi otto mesi prima rispetto alla sola visita clinica. Questo però non produceva alcun guadagno in termini di sopravvivenza [Tan, 2007].

Le linee guida che prendono in considerazione il follow-up per pazienti radicalmente resecati per cancro dello stomaco sono quelle AIOM, ESMO e NCCN. Complessivamente non si può dire che i tre pareri offerti siano francamente discordanti poiché in tutti i casi, la richiesta di esami diagnostici è subordinata alla sintomatologia o al sospetto clinico di recidiva del medico curante. Probabilmente la posizione dell’NCCN è più prudenziale per motivi medico-legali [AIOM, 2014; NCCN, 2010; ESMO, 2013; Association of Upper Gastrointestinal Surgeons of Great Britain and Ireland, the British Society of Gastroenterology, and the British Association of Surgical Oncology Guidelines 2002].

Razionale del follow-up Vi sono almeno 2 importanti motivi per sottoporre i pazienti radicalmente operati a controlli seriati nel tempo. Il primo è di identificare eventuali problemi legati alla procedura chirurgica in sé. Il secondo, probabilmente più importante, è di identificare eventuali recidive di malattia in fase presintomatica in modo da fornire un trattamento tempestivo che sia in grado di incidere positivamente sulla storia naturale della malattia. Le moderne tecniche diagnostiche (radiologiche, laboratoristiche, endoscopiche e di medicina nucleare), se applicate in maniera corretta, possono essere in grado di provvedere all’identificazione precoce della recidiva di malattia, seppur con diversi limiti [Whiting, 2006]. Purtroppo i trattamenti a oggi disponibili per il carcinoma gastrico ricorrente (chirurgia delle metastasi, radioterapia e 111

Follow-up in oncologia

chemioterapia), sebbene possano essere attivi sulla malattia, ben raramente possono condurre il paziente alla guarigione. Sulla base dei dati di letteratura disponibili e date le raccomandazioni delle principali linee guida, il followup nei pazienti radicalmente trattati per carcinoma gastrico non sembra avere un rapporto costo/efficacia favorevole.

In particolare i 5 studi retrospettivi, già citati, hanno evidenziato come un programma di sorveglianza clinico-strumentale possa, al meglio, identificare una recidiva di malattia alcuni mesi prima della fase sintomatica.

In alcuni casi questo può portare a una maggiore probabilità di ricevere un trattamento attivo. La rilevanza clinica di tutto ciò è stata comunque scarsa dal momento che la diagnosi precoce o il trattamento in fase presintomatica non hanno inciso in maniera significativa sulla sopravvivenza dei pazienti. Va però rilevato che i suddetti studi presentano almeno 3 limiti principali: la natura retrospettiva, il campione di popolazione esiguo e, per 3 di essi, la data di pubblicazione (da circa 10 a 20 anni fa) [Lacueva, 1995; Huguier, 1992; Böhner, 2000; Kodera, 2003; Tan, 2007]. In mancanza di più recenti e robusti dati a favore non è possibile formulare una raccomandazione specifica all’impiego del follow-up di routine nei pazienti operati per carcinoma gastrico.

In tale situazione, l’opportunità di sottoporsi a controlli periodici andrebbe proposta e discussa individualmente per ogni paziente tenendo conto delle aspettative in merito e soprattutto dell’idoneità del soggetto a ricevere ulteriori trattamenti (chirurgia, chemioterapia o radioterapia) al momento dell’eventuale recidiva [AIOM, 2014; NCCN, 2010; ESMO, 2010; Association of Upper Gastrointestinal Surgeons of Great Britain and Ireland, the British Society of Gastroenterology, and the British Association of Surgical Oncology Guidelines 2002].

A dispetto dei dati di letteratura, appare poco probabile che in Italia un paziente radicalmente resecato per carcinoma gastrico non venga sottoposto ad alcun tipo di controllo clinico/strumentale presso la struttura che lo ha avuto in carico durante la fase diagnostica/terapeutica. Dato questo assunto e alla luce di recenti pubblicazioni riguardanti la chirurgia delle metastasi da carcinoma dello stomaco (con miglioramento della sopravvivenza dei radicalmente operati) non appare fuori luogo fornire uno spunto in tal senso.

Ad esempio un’analisi della letteratura effettuata da Kemp sulle resezioni di secondarismi polmonari ha evidenziato una sopravvivenza media di 29 mesi dopo seconda chirurgia e una sopravvivenza globale a 5 anni del 33% [Kemp, 2010].

Uno studio retrospettivo giapponese del 2010 ha evidenziato come, in assenza di altri fattori non curativi, la resezione di metastasi epatiche sincrone porti a un incremento della sopravvivenza da 16 mesi a 31 mesi rispetto alla sola gastrectomia [Makino, 2010].

112

Follow-up in oncologia

NCCN 2014

ESMO 2010

AIOM 2014

Esame clinico

Ogni 3-6 mesi per i primi 1-3 anni. Per i successivi 3-5 anni a cadenza semestrale

Al bisogno sulla base di sintomi sospetti e/o necessità cliniche

Ogni 4 mesi per i primi 2 anni dalla chirurgia, ogni 6 mesi per i 3 anni successivi

Ecografia addome

Al bisogno sulla base di sintomi sospetti e/o necessità cliniche

Al bisogno. Solo per i pazienti candidabili a trattamento

Non raccomandata in assenza di sintomi

EGDS

Al bisogno sulla base di sintomi sospetti e/o necessità cliniche

Al bisogno. Solo per i pazienti candidabili a trattamento

Ogni 2-3 anni per i primi 5 anni, ogni 3-5 anni successivamente

RX torace

Al bisogno sulla base di sintomi sospetti e/o necessità cliniche

Al bisogno. Solo per i pazienti candidabili a trattamento

Non raccomandata in assenza di sintomi

Al bisogno sulla base di sintomi sospetti e/o necessità cliniche

Al bisogno sulla base di sintomi sospetti e/o necessità cliniche

Emocromo, sideremia, funzionalità epatica e renale ogni 4 mesi per i primi 2 anni, ogni 6 mesi nei successivi 3 anni.

Al bisogno sulla base di sintomi sospetti e/o necessità cliniche

Al bisogno. Solo per i pazienti candidabili a trattamento

Non raccomandata in assenza di sintomi

Esami di laboratorio

TC o RMN

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Visita clinica periodica - Esami laboratoristici - EGDS annuale (solo per le gastroresezioni) - Rx torace - Ecografia addome/CEUS - TC torace addome e pelvi con mdc Indagini di II livello - TC/PET con 18FDG - RMN addome-pelvi - Scintigrafia ossea 113

Follow-up in oncologia

Proposta di follow-up In base ai dati epidemiologici disponibili si può suggerire un controllo ogni 3-4 mesi per i primi 2 anni dopo l’intervento e ogni 6 mesi per i successivi 3 per un totale di 5 anni complessivi. Oltre alla visita clinica (anamnesi ed esame obiettivo) potrebbe essere opportuno effettuare controlli strumentali: - L’EGDS risulta avere particolare importanza nei pazienti sottoposti a gastroresezione dove è alto il rischio di ripresa di malattia sul moncone anastomotico, mentre nei pazienti sottoposti a gastrectomia, la recidiva locale si manifesta soprattutto con metastasi linfonodali e pertanto l’endoscopia appare di minore importanza. Si ritiene quindi indicato eseguire una EGDS ogni 2-3 anni per i primi 5 anni poi ogni 3-5 anni negli anni successivi.

- TC torace e addome: come rilevato nello studio di Tan questa metodica consente di identificare le eventuali recidive con maggiore accuratezza, per cui il suo inserimento appare fondamentale all’interno di un programma di follow-up [Kodera, 2003]. Date però le considerazioni prima discusse e tenendo presente anche gli aspetti negativi legati all’utilizzo di questa indagine (elevata esposizione radiazioni ionizzanti con rischio di tumori radio-indotti, costi ecc.) è consigliabile effettuare l’esame solo su base annuale [Whiting, 2003; Berrington, 2003].

- Rx torace ed ecografia addominale: da eseguire annualmente alternandola alla TC. - Data l’insufficiente sensibilità e specificità dei marcatori tumorali (CEA e Ca 19.9) il loro utilizzo non è routinariamente raccomandato all’interno del programma di follow-up. In alcuni casi particolari (es. livelli pre-operatori particolarmente elevati) se ne può prendere in considerazione il dosaggio periodico [Whiting, 2006]. Nuove tecniche di dosaggio potrebbero mettere in discussione questi assunti [Seo, 2005].

1°-2° anno

3°-5° anno

Esame clinico

Ogni 3-4 mesi

Ogni 6 mesi

Marcatori CEA e Ca19-9

Non raccomandato, da considerare il dosaggio periodico in casi particolari come ad es. per livelli pre-operatori particolarmente elevati

Non raccomandato, da considerare il dosaggio periodico in casi particolari come ad es. per livelli preoperatori particolarmente elevati

EGDS

Una volta ogni 2 anni

Una volta ogni 2 anni

TC torace addome

annualmente

annualmente

Rx torace ed ecografia addome

Annuale (da alternare alla TC)

Annuale (da alternare alla TC)

114

Follow-up in oncologia

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi relativi alle indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Costo annuale

Gastroresezione

Gastrectomia

Primi 2 anni

632 €

564 €

Anni successivi

523 €

455 €

Complessivo

2.833 €

2.493 €

Bibliografia Abeloff’s Clinical Oncology, Fourth Edition AIOM linee guida 2014 Association of Upper Gastrointestinal Surgeons of Great Britain and Ireland, the British Society of Gastroenterology, and the British Association of Surgical Oncology Guidelines. WH Allum et al. Gut 2002 Berrington de González A, Darby S. Risk of cancer from diagnostic X-rays: estimates for the UK and 14 other countries. Lancet. 2004 Böhner H, Zimmer T, Hopfenmüller W, et al. Detection and prognosis of recurrent gastric cancer-is routine follow-up after gastrectomy. Hepatogastroenterology. 2000 Bozzetti F, Marubini E, Bonfanti G, and the Italian Gastrointestinal Tumor Study Group. Subtotal versus total gasrectomy for gatsric cancer: five years survival in a multicenter randomized Italian trial. Ann Surg. 1999 Catalano V, Labianca R, Beretta GD, et al. Gastric Cancer. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2009; ESMO linee guida 2010 GASTRIC (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration) Group, Paoletti X, Oba K, Burzykowski T, et al. Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis. JAMA. 2010 Handbook of Cancer Chemotherapy, Seventh Edition. RT Skeel Hartgrink HH, Jansen EPM, van Grieken NCT, et al. Gastric Cancer. Lancet 2009 Huguier M, Houry S, Lacaine F. Is the follow-up of patients operated on for gastric carcinoma of benefit to the patient? Hepatogastroenterology. 1992 115

Follow-up in oncologia

Hundahl SA, Peeters KC, Kranenbarg EK, et al. Improved regional control and survival with “low Maruyama index” surgery in gastric cancer: autopsy findings from the Duth D1-D2 trial. Gastric Cancer. 2007 Jeung HC, Rha SY, Shin SJ, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy of gastric cancer: scrutiny into the clinical evidence based on quality assessment of medical literature of randomized controlled trials. Cancer Chemoter Pharmacol. 2009 Kemp CD, Kitano M, Kerkar S, et al. Pulmonary resection for metastatic gastric cancer. J Thorac Oncol. 2010 Kodera Y, Ito S, Yamamura Y, et al. Follow-up surveillance for recurrence after curative gastric cancer surgery lacks survival benefit. Ann Surg Oncol. 2003 Lacueva FJ, Calpena R, Medrano J, et al. Follow-up of patients resected for gastric cancer. J Surg Oncol. 1995 Makino H, Kunisaki C, Izumisawa Y, Ono HA, Akiyama H, Tanaka K, Endo I, et al. Indication for hepatic resection in the treatment of liver metastasis from gastric cancer. Anticancer Res. 2010 NCCN linee guida 2014 Registro Tumori AIRTUM 2010 Saif MW, Makrilia N, Zalonis A, et al. Gastric cancer in the elderly: An overview. EJSO 2010 Seo JH, Choi CW, Kim BS, et al. Follow-up Study of Peripheral Blood Carcinoembryonic Antigen mRNA Using Reverse Transcription–Polymerase Chain Reaction as an Early Marker of Clinical Recurrence in Patients With Curatively Resected Gastric Cancer. Am J Clin Oncol. 2005 Tan IT, So BY. Value of intensive follow-up of patients after curative surgery for gastric carcinoma. J Surg Oncol. 2007 Whiting J, Sano T, Saka M, et al. Follow-up of gastric cancer: a review. Gastric Cancer. 2006

116

FOLLOW-UP NEL CANCRO DELL’ESOFAGO

Follow-up in oncologia

Epidemiologia L’incidenza del cancro esofageo nell’Unione Europea è di circa 4,5 casi ogni 100.000 abitanti per anno, con differenze geografiche notevoli. In Italia vengono diagnosticati circa 2.000 nuovi casi ogni anno. La mortalità aggiustata per età è di 5,4 morti/100.000/anno negli uomini 1,1 morti/100.000/anno nelle donne [Bosetti, 2008]. Gli istotipi più frequenti sono rappresentati dal carcinoma squamocellulare (che si localizza principalmente al terzo medio e superiore dell’esofago) e l’adenocarcinoma (che si localizza soprattutto al terzo medio e distale).

Il tasso d’incidenza è progressivamente aumentato nei paesi occidentali, in correlazione con l’incremento d’incidenza dell’istotipo adenocarcinoma [National Cancer Institute of Canada, 2001; Bollschweiler, 2001]. I principali fattori di rischio per il carcinoma squamocellulare nei paesi occidentali sono il fumo di sigaretta e il consumo di alcol, mentre l’adenocarcinoma insorge più frequentemente in pazienti affetti da malattia da reflusso gastroesofageo con un rischio che correla con l’indice di massa corporea (BMI) [Bosetti, 2008].

Sopravvivenza e storia naturale Studi di coorte hanno dimostrato come vi sia stato un lieve miglioramento della prognosi per i pazienti affetti da cancro dell’esofago negli ultimi 20 anni [Sundelöf, 2002]. La sopravvivenza a 5 anni per i pazienti sottoposti a chirurgia ad intento curativo è del 30-35%, mentre la sopravvivenza a 5 anni per stadio è del 67%, 33%, 8% rispettivamente per gli stadi 0-I, II e III [Rouvelas, 2005].

Sfortunatamente i pazienti che recidivano dopo chirurgia, seguita o meno da chemio e/o radioterapia, non hanno solitamente possibilità di guarigione data la mancanza di trattamenti realmente efficaci. Il trattamento standard per la malattia localizzata è costituito dalla chemioradioterapia neoadiuvante (principalmente con schemi a base di cisplatino e/o fluorouracile) seguita da chirurgia. In alcuni pazienti, in cui l’approccio chirurgico risulti troppo demolitivo o che presentino controindicazioni alla chirurgia, viene utilizzata la chemioradioterapia definitiva. Le principali sedi di recidiva sono localI (60%), a distanza (30%) o in entrambe le sedi (10%). Si verificano nel 90% dei casi entro i primi 3 anni dall’intervento.

118

Stadio

Sopravvivenza a 5 anni (%)

0-I

67%

II

33%

III

8%

Follow-up in oncologia

Evidenze sul follow-up Non vi sono attualmente evidenze che supportino l’influenza sulla sopravvivenza di un regolare programma di sorveglianza, ad eccezione di quei pazienti candidabili a chirurgia di salvataggio dopo trattamento chemioradiante definitivo. Ad eccezione di questa categoria di pazienti, le visite dovrebbero dunque concentrarsi sulla qualità della vita, la nutrizione e i problemi psicosociali.

Razionale del follow-up Sono necessari studi mirati all’identificazione di fattori prognostici di recidiva certi, in modo da potere impostare programmi di sorveglianza affidabili.

AIOM (2014)

ESMO (2013)

NCCN (2013)

Esame clinico

Ogni 3-6 mesi i primi 2 anni, ogni 6-12 mesi dal 3° al 5° anno, poi annualmente

Se clinicamente indicato

Ogni 3-6 mesi i primi 2 anni, ogni 6-12 mesi dal 3° al 5° anno, poi annualmente

Imaging

Se clinicamente indicato

Se clinicamente indicato

Se clinicamente indicato

Endoscopia

Se clinicamente indicato

Se clinicamente indicato

Se clinicamente indicato

Esami di laboratorio con CEA e CA19.9

-

Se clinicamente indicato

Se clinicamente indicato

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico - Laboratorio con CEA e CA 19.9 - Ecoendoscopia con biopsia Indagini di II livello - TC-TAP/Rx torace/ECO addome/RMN addome

119

Follow-up in oncologia

Proposta di follow-up (per 5 anni)

Esame clinico

Ogni 3 mesi il primo anno, ogni 4 mesi il 2° anno, ogni 6 mesi dal 3° al 5° anno, poi annualmente

Imaging

Endoscopia

Se clinicamente indicato

Annualmente o se clinicamente indicato

Esami di laboratorio con CEA e CA19.9

Ad ogni visita

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi relativi alle indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Costo annuale

Stadio I-III

Primo anno

404 €

Secondo anno

310 €

Anni successivi

236 €

Bibliografia Bollschweiler E, Wolfgarten E, Gutschow C, et al. Demographic variations in the rising incidence of esophageal adenocarcinoma in white males. Cancer.

2001 Aug 1; 92(3):549-55 Bosetti C, Bertuccio P, Levi F, et al. Cancer mortality in the European Union, 1970-2003, with a joinpoint analysis. Ann Oncol. 2008 Apr; 19(4):631-40 Linee guida guida AIOM 2014 Linee guida ESMO 2013

120

Follow-up in oncologia

Linee guida NCCN 2013 National Cancer Institute of Canada. Cancer Statistics 2001 Rouvelas I, Zeng W, Lindblad M, et al. Survival after surgery for oesophageal cancer: a population-based study. Lancet Oncol. 2005 Nov; 6(11):864-70 Stahl M, Budach W, Meyer HJ, et al; ESMO Guidelines Working Group. Esophageal cancer: Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010 May; 21 Suppl 5:v46-9 Sundelรถf M, Ye W, Dickman PW, Lagergren J. Improved survival in both histologic types of oesophageal cancer in Sweden. Int J Cancer. 2002 Jun 10; 99(5):751-4

121

FOLLOW-UP NEL CANCRO DEL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE

Follow-up in oncologia

Epidemiologia Nel mondo il cancro del polmone rappresenta la maggior causa di morte per tumore. Si contano circa 1.2 milioni di morti ogni anno. Dei casi diagnosticati tra il 2006 e il 2009, il 37% è rappresentato da adenocarcinomi, il 23% da carcinomi squamosi, l’11% da tumori a piccole cellule, il 2% da tumori a grandi cellule, la quota restante da altre o non specificate morfologie.

Circa il 50% delle nuove diagnosi di tumore avviene nei pazienti di età >65 anni, mentre il 30-40% dei casi è diagnosticato nei pazienti con età superiore ai 70 anni [Pignon, 2008].

Il previsto invecchiamento della popolazione e il conseguente aumento della prevalenza di soggetti in fasce di età più avanzata e più a rischio di sviluppare neoplasie comporterà un aumento di nuove diagnosi di tumore del polmone.

Nel 2013 erano attese in Italia circa 38200 nuove diagnosi di tumore del polmone, delle quali quasi il 30% nel sesso femminile. Esse rappresenteranno circa il 10% di tutte le nuove diagnosi di tumore nella popolazione generale (14% nella popolazione maschile e 7% nella femminile).

Le tendenze temporali di questa neoplasia indicano chiaramente gli andamenti del principale fattore di rischio (il fumo di sigaretta); al netto degli effetti legati all’invecchiamento della popolazione, si registra una modesta diminuzione di incidenza negli uomini, in relazione ad una riduzione dell’abitudine al fumo, mentre nelle donne si sta assistendo a un aumento di incidenza (+2,5% annuo tra il 1996 e il 2010) [Doll, 2004 e IARC, 2004].

Nel 2013 erano attese in Italia quasi 34.000 morti per tumore del polmone, rappresentando quindi la prima causa di morte per tumore nei maschi e la terza nelle donne. Anche per la mortalità, così come per l’incidenza e in relazione ai cambiamenti nell’abitudine al fumo, è stato confermato un decremento tra gli uomini e un costante incremento nelle donne.

Sopravvivenza e storia naturale La sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è rimasta sostanzialmente invariata negli ultimi decenni, attestandosi intorno al 14% negli uomini e al 18% nelle donne [Crinò, 2010].

Il primo obiettivo nella gestione del cancro del polmone è aumentare la sopravvivenza, considerando che meno del 15% dei pazienti è vivo a 5 anni; è per questo motivo che la diagnosi e il trattamento dei primi stadi teoricamente rappresentano la più consistente possibilità di modificare l’outcome di questi pazienti in termini di DFS e sopravvivenza. Più del 70% dei pazienti con tumore sono diagnosticati oggi al III o al IV stadio [Colice, 2003]. Dal 30 al 70% dei pazienti sottoposti a chirurgia sviluppano una recidiva e muoiono.

124

Follow-up in oncologia

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule comprende un gruppo di neoplasie che rappresenta la maggioranza di tutti i tumori polmonari (carcinoma epidermoide o squamoso, adenocarcinoma, carcinoma a grandi cellule).

Il cancro del polmone si sviluppa nell’ambito del parenchima o del lume bronchiale. Il tumore può diffondere localmente alla pleura o agli organi mediastinici, alla parete toracica o al diaframma; generalmente la disseminazione per via linfonodale è più precoce rispetto a quella a distanza.

Le principali sedi di ricaduta comprendono: • Recidiva locoregionale con invasione della pleura viscerale e parietale e dei grossi vasi; • Metastatizzazione nei linfonodi prossimali alla sede di insorgenza (peribronchiali ed ilari) e, successivamente, di quelli posti più distalmente: paratracheali, tracheobronchiali, della loggia di Barety, subcarenali; della finestra aortica e mediastinici anteriori; • Metastatizzazione a distanza nel polmone omo- o contro-laterale, al surrene, al fegato, al cervello, allo scheletro.

Evidenze sul follow-up Esistono considerevoli controversie circa il management dei pazienti radicalmente operati per tumore del polmone non a piccole cellule. La tempistica e gli esami che dovrebbero essere consigliati sono ancora in discussione, soprattutto per la mancanza di evidenza che un trattamento precoce di recidiva di malattia porti ad un miglior outcome. Le Linee Guida sono concordi nell’esecuzione più frequente delle visite per i primi 2 anni, in modo da rilevare il più precocemente possibile gli eventuali sintomi riferiti dal paziente, poiché la recidiva polmonare si presenta con più probabilità durante questo periodo.

Esistono numerosi studi retrospettivi e osservazionali che hanno riportato i tassi di recidiva dei pazienti operati per il tumore del polmone.

Pochi, invece, gli studi che hanno analizzato, su piccoli numeri di casi, l’outcome dei pazienti sottoposti a resezione delle recidive locali e dei tumori metacroni. I diversi studi effettuati (per lo più di tipo retrospettivo) per valutare l’efficacia di un follow-up in termini di intensità delle visite, dell’esecuzione degli esami strumentali e dei costi, hanno evidenziato molte differenze nella gestione dei programmi di controllo. Tuttavia sono stati delineati i seguenti livelli di raccomandazione [Crinò, 2010]: 1) I pazienti radicalmente operati per il tumore del polmone dovrebbero essere seguiti nel follow-up dal proprio specialista per la gestione delle complicanze correlate al’intervento per almeno 3-6 mesi; successivamente, la gestione del follow-up dovrebbe entrare in un programma appropriato per la scoperta delle recidive o dei tumori metacroni.

2) Nei pazienti con tumore del polmone che sono stati sottoposti a terapia 125

Follow-up in oncologia

ad intento curativo, il follow-up con l’anamnesi, l’esame obiettivo, l’imaging con TC del torace è raccomandato ogni 6 mesi per 2 anni e poi annualmente.

I pazienti devono essere educati al riconoscimento dei sintomi e a consultare il proprio medico al momento della comparsa.

3) Idealmente, il monitoraggio per il riconoscimento della recidiva del tumore primitivo polmonare e dell’eventuale sviluppo di tumori metacroni dovrebbe essere coordinato attraverso un approccio multidisciplinare. Possibilmente, il medico che ha diagnosticato il tumore primitivo dovrebbe essere il supervisore del monitoraggio.

4) Nei pazienti radicalmente operati per tumore polmonare, l’utilizzo degli esami del sangue, della PET, dell’espettorato, dei marcatori tumorali, e della broncoscopia a fluorescenza non è attualmente raccomandato per il followup. In particolare, l’utilizzo della TC/PET per la diagnosi precoce di recidiva non è raccomandato principalmente per la mancanza di correlazione tra la diagnosi precoce e un beneficio nella sopravvivenza e per il notevole costo di tale tipo di indagine.

5) I pazienti con tumore del polmone che fumano dovrebbero essere incoraggiati a smettere di fumare.

Razionale del follow-up ed evidenze scientifiche Nei pazienti operati per carcinoma del polmone, il follow-up ha indicazione per più ragioni.

In primo luogo, la sorveglianza è necessaria per la gestione delle complicanze post-operatorie come le problematiche infettive, cardio-respiratorie e le altre comorbidità correlate.

La più comune complicanza a lungo termine dei pazienti resecati è la perdita di funzionalità polmonare (sei mesi dopo una lobectomia, un paziente presenta un FEV1 approssimativamente più basso del 10-15% e dopo una pneumonectomia, del 25-35% rispetto ai valori pre-operatori) [Nezu, 1998]; frequenti sono anche le neuropatie dovute alla ferita chirurgica e alla chemioterapia a base di platino che a volte arreca danni permanenti anche all’udito.

In secondo luogo, i pazienti operati vengono sottoposti a sorveglianza per il rischio di ripresa di malattia loco-regionale o a distanza; inoltre, una percentuale non trascurabile di pazienti può sviluppare anche secondi tumori primitivi (polmone, testa-collo, vescica), legati al rischio correlato al fumo. La ripresa loco-regionale avviene dal 5 al 20% dei pazienti, in base allo stadio del tumore, mentre le seconde primitività sono presenti nel 2-15% dei pazienti con cancro del polmone e sono potenzialmente curabili con un trattamento nel 40% dei casi. Il 50% di tutte le riprese è diagnosticato nei primi 2 anni dopo trattamento curativo e approssimativamente il 90% di tutte le ricadute è diagnosticato nei primi 5 anni, circa nel 20-30% dei pazienti in stadio I, 126

Follow-up in oncologia

nel 50% di quelli in stadio II, dal 70 all’80% di quelli con stadio III [Downey, 1999].

In passato fu ipotizzato a priori che la precoce individuazione di ripresa di malattia potesse apportare un beneficio, offrendo al paziente l’opportunità di una resezione della recidiva loco-regionale o di intraprendere terapie mediche precoci che potessero prolungare la sopravvivenza, ma vari studi hanno concluso che un programma di follow-up intenso non ha un rapporto costo/ efficacia accettabile, pertanto viene consigliato un monitoraggio meno stretto, che dovrebbe includere l’esame obiettivo e l’imaging (la Radiografia del torace o la TC) ogni 6 mesi per i primi 2 anni e poi annualmente [Walsh, 1995 e Egermann, 2002].

Uno studio prospettico [Subotic, 2009] aveva l’obiettivo di valutare se un follow-up intensificato dei pazienti operati potesse contribuire a un precoce trattamento della ripresa di malattia o potesse comunque indicare il modo di migliorare la selezione dei pazienti candidati alla chirurgia. L’ipotesi dello studio era che molti pazienti operati presentassero negli anni una ripresa di malattia a causa della presenza di micrometastasi al momento dell’intervento chirurgico. Durante il follow-up, il 56,8% dei pazienti presentava ripresa di malattia, per cui uno specifico trattamento era possibile nel 54% dei casi.

Nell’88% dei pazienti la ripresa di malattia era stata scoperta a causa dell’insorgenza di sintomi, mentre solo nel 12% dei casi era stata evidenziata durante i controlli durante il follow-up. Questo studio smentiva quindi l’ipotesi iniziale che un follow-up più intenso potesse scoprire precocemente la ripresa di malattia e offrire al paziente un vantaggio per la sopravvivenza.

I benefici in termini di sopravvivenza o il miglioramento della qualità di vita non sono stati dimostrati con programmi di follow-up intenso rispetto a un follow-up guidato dalla comparsa di sintomi o ad un programma di sorveglianza meno intenso. Infatti, come dimostrato dallo studio di Pairolero dove la maggior parte dei pazienti con recidiva erano sintomatici, la valutazione della sintomatologia rappresentava il metodo più sensibile per la scoperta delle recidive. Gli esami del sangue, l’analisi delle urine, l’esame obiettivo e l’espettorato aggiungevano poco alla scoperta delle recidive. Nemmeno la TC o l’esame del sangue apportava un beneficio all’evidenza della recidiva [Pairolero, 1984].

Numerosi altri studi hanno confermato che un intenso monitoraggio non apporta beneficio in termini di sopravvivenza e risulta essere più dispendioso rispetto ad un follow-up basato sulla comparsa dei sintomi [Virgo, 1995 e Younes, 1999].

Un altro studio ha dimostrato che la maggior parte delle recidive si identificava durante le visite cliniche effettuate dai medici di famiglia e questo potrebbe avvalorare l’ipotesi che un follow-up più economico potrebbe essere impostato ricorrendo a visite dal medico di medicina generale; a questo proposito, diversi lavori hanno sostenuto che devono essere ancora dimostrati i benefici 127

Follow-up in oncologia

per la sopravvivenza e la qualità di vita apportati dall’aggressività diagnostica [Gilbert, 2000].

Il concetto di una sorveglianza meno intensiva è stato peraltro contestato da un lavoro di Westeel uscito nello stesso periodo e che proponeva un follow-up intensivo in 192 pazienti resecati. Il programma prevedeva la visita ogni 3 mesi per i primi tre anni, con l’anamnesi, l’esame obiettivo, la radiografia del torace a ogni visita; la broncoscopia e la TC erano eseguite a intervalli di 6 mesi; dal quarto anno dopo l’intervento la visita e la radiografia venivano eseguite ad intervalli di sei mesi; infine, a partire dall’ottavo anno, il monitoraggio si riduceva a una visita e una radiografia annuale. La sopravvivenza dei pazienti con recidiva asintomatica era stata significativamente migliore di quella dei pazienti con recidiva sintomatica. Nella loro analisi dei costi, gli autori hanno dimostrato che un intenso follow-up ha ottenuto una spesa economica accettabile per il guadagno di vita ottenuto [Westeel, 2000].

Per quanto riguarda le tecniche di diagnostica per immagini, la 18FDG-PET (Positron Emission Tomography) evidenzia le alterazioni metaboliche delle cellule cancerogene anche prima delle alterazioni comunemente identificati dalle metodiche convenzionali di imaging come la TC, l’ecografia, la RMN o la scintigrafia ossea ed indirizza la biopsia di aree sospette; è utile nella diagnosi della malattia metastatica (con l’eccezione delle metastasi cerebrali); ha un potenziale clinico importante considerata la capacità di ridurre le toracotomie “futili”, senza risvolti negativi in termini di sopravvivenza. Tuttavia alcuni fattori possono influenzare la captazione del 18FDG e la visibilità delle lesioni: ad esempio, valori elevati di glicemia possono determinare una diminuzione di captazione del radiofarmaco e noduli inferiori al limite risolutivo di 5-7 mm rischiano di non essere visti. Inoltre, il carcinoma bronchioloalveolare, i tumori neuroendocrini, gli istotipi ben differenziati e gli adenocarcinomi possono presentare un metabolismo glucidico ridotto, con conseguente riduzione della sensibilità dell’indagine. Nonostante la sensibilità e la specificità per le diagnosi precoci di recidiva, l’utilizzo della PET non è raccomandato dalle Linee Guida, soprattutto a causa della mancanza di correlazione tra una precoce scoperta di malattia e il beneficio in sopravvivenza, inoltre, non è da sottovalutare il costo dell’indagine, che renderebbe il programma di follow-up certamente più dispendioso [Crinò, 2010].

Uno studio pilota eseguito utilizzando la broncoscopia a fluorescenza per scoprire i tumori metacroni dopo resezione chirurgica su un gruppo di 73 pazienti che si sono sottoposti a broncoscopia a tredici mesi dalla chirurgia, ha identificato un carcinoma invasivo e tre casi di neoplasia intraepiteliale [Weigel, 2001]. L’impatto della precoce scoperta di neoplasia intraepiteliale sulla sopravvivenza dovrebbe essere confermato da studi più ampi, prima che il ruolo della broncoscopia a fluorescenza sia confermato in un programma di follow-up.

Infine, un progressivo incremento del CEA può sottendere il primo segno 128

Follow-up in oncologia

di ripresa del processo neoplastico in una quota di pazienti [Groome, 2007 e Subotic, 2009].

Smettere di fumare riduce chiaramente lâ&#x20AC;&#x2122;insorgenza di secondi tumori; è quindi di fondamentale importanza cercare di far raggiungere al paziente questo obiettivo [Ishiguro, 2010 e Bonadonna, 2007].

Le raccomandazioni fornite dalle principali linee guida internazionali (vedi tabella sottostante) cosĂŹ come quelle suggerite dalla pratica clinica, sono basate sulle migliori evidenze disponibili ad oggi in letteratura ma sono comunque di debole fondamento scientifico.

TC del torace

ESMO 2013

NCCN 2014

AIOM 2014

Ogni 6 mesi per i primi 2 anni, poi annualmente

A 3 mesi dal termine della terapia, poi ogni 12 mesi

Ogni 6 mesi nei primi 2 anni, poi ogni anno fino al quinto

Ogni 3-4 mesi nei primi 2 anni, ogni 6 mesi nei successivi 3 anni, ogni 12 mesi dopo 5 anni

Rx torace

Esame clinico

Ogni 6 mesi per i primi 2 anni, poi annualmente

Ogni 3-4 mesi nei primi 2 anni, ogni 6 mesi nei successivi 3 anni, ogni 12 mesi dopo 5 anni

Ogni 3-6 mesi nei primi 2 anni, in seguito annualmente

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico - Rx torace - TC torace con mdc - TC torace ad alta risoluzione - Esami ematochimici con dosaggio periodico marcatori (CEA e Cyfra) Indagini di II livello - TC total body con mdc - Ecografia addominale con/senza mdc - TC-PET con 18 FDG - Mediastinoscopia - RMN cerebri/ossa - Scintigrafia ossea - Broncoscopia con eventuale biopsia - Biopsia TC guidata trans-toracica 129

Follow-up in oncologia

Proposta di follow-up Visita ed esami ematochimici (con CEA e Cyfra) 3 mesi

x

6 mesi

x

9 mesi

x

1 anno

x

16 mesi

x

20 mesi

x

2 anni

x

30 mesi

x

3 anni

x

42 mesi

x

4 anni

x

54 mesi

x

5 anni

x

In seguito, annualmente

x

Rx torace

TC torace con mdc/ TC torace ad alta risoluzione

Prove di funzionalità respiratoria

x x x x

x x x x x x x x x x x

Costo annuale e totale del follow-up così strutturato Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi riguardanti le indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Costo annuale Primo anno

741 €

Secondo anno

616,95 €

Dal terzo al quinto anno

370,5 € annui

130

Follow-up in oncologia

Costo complessivo (primi 5 anni): 2.469,45 € Poi annualmente: 124,05 € Bibliografia Associazione italiana registri tumori (AIRTUM) e AIOM. I numeri del cancro in Italia, 2013 Bonadonna G, Robustelli della Cuna G, Valagussa P, Medicina Oncologica Edizione VIII, Ed. Elsevier Masson 2007 Colice GL, Rubins J, Unger M, American College of Chest Physicians. Followup and surveillance of the lung cancer patient following curative-intent therapy. Chest 2003; 123(1):272-83 Crinò L, Weder W, van Meerbeeck J, et al. ESMO Guidelines Working Group.

Early stage and locally advanced (non-metastatic) non small cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and followup. Annals of Oncology 2010; 21(5):103-15 Doll R, Peto R, Boreham J, et al. Mortality in relation to smoking: 50 years’ observations on male British doctors. BMJ 2004; 328(7455):1519 Downey RJ. Follow-up of patients with completely resected lung cancer. Chest 1999; 115:1487-9 Egermann U, Jaeggi K, Habicht JM, et al. Regular follow-up after curative resection of nonsmall cell lung cancer: a real benefit for patients? Eur Respir J 2002; 19:464-468 Gilbert S, Reid KR, Lam MY, et al. Who should follow-up lung cancer patients after operation? Ann Thorac Surg 2000; 69(6):1696-1700 Groome PA, Bolejack V, Crowley JJ, et al; IASLC International Staging Committee, Cancer Research and Biostatistics, Observers to the Committee, Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project. Validation of the Proposals for Revision of the T, N, M Classification of Malignant Tumours.

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Follow-up in oncologia

Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al; LACE Collaborative Group. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation: a pooled analysis by the LACE collaborative group. Journal of Clinical Oncology 2008; 26(21):3552-9 Subotic D, Mandaric D, Radosavljievic G, et al. Relapse in resected lung cancer revisited: does intensified follow-up really matter? A prospective study.

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132

FOLLOW-UP NEL CANCRO DEL POLMONE A PICCOLE CELLULE (SCLC)

Follow-up in oncologia

Epidemiologia Il cancro del polmone rappresenta la maggior causa di morte per tumore nel mondo, contando circa 1.2 milioni di morti ogni anno. I dati epidemiologici relativi alle forme di tumore polmonare a piccole cellule e non a piccole cellule sono frequentemente cumulati.

Circa il 50% delle nuove diagnosi di tumore avviene nei pazienti di età >65 anni, mentre il 30-40% dei casi è diagnosticato nei pazienti con età superiore ai 70 anni [Pignon, 2008].

Il previsto invecchiamento della popolazione e il conseguente aumento della prevalenza di soggetti in fasce di età più avanzata e più a rischio di sviluppare neoplasie comporterà un aumento di nuove diagnosi di tumore del polmone.

Nel 2013 erano attese in Italia circa 38.200 nuove diagnosi di tumore del polmone, delle quali quasi il 30% nel sesso femminile. Esse rappresentano circa il 10% di tutte le nuove diagnosi di tumore nella popolazione generale (14% nella popolazione maschile e 7% nella femminile).

Le tendenze temporali di questa neoplasia indicano chiaramente gli andamenti del principale fattore di rischio (il fumo di sigaretta); al netto degli effetti legati all’invecchiamento della popolazione, si registra una modesta diminuzione di incidenza negli uomini, in relazione ad una riduzione dell’abitudine al fumo, mentre nelle donne si sta assistendo a un aumento di incidenza (+2,5% annuo tra il 1996 e il 2010) [Doll, 2004 e IARC, 2004].

Nel 2013 erano attese in Italia quasi 34.000 morti per tumore del polmone, rappresentando quindi la prima causa di morte per tumore negli uomini e la terza nelle donne. Anche per la mortalità, così come per l’incidenza e in relazione ai cambiamenti nell’abitudine al fumo, è stato confermato un decremento tra gli uomini e un costante incremento nelle donne.

Il carcinoma polmonare a piccole cellule comprende circa il 15% delle neoplasie polmonari con picco d’incidenza nel settimo decennio. Quasi tutti i casi sono correlati al fumo di tabacco [Govindan, 2006].

Sopravvivenza e storia naturale La sopravvivenza a 5 anni per i SCLC è del 4,8%, evidenziando la mancanza di trattamenti efficaci per questa forma tumorale. Inoltre, la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è rimasta sostanzialmente invariata negli ultimi decenni [Skuladottir, 2002].

Il primo obiettivo nella gestione del cancro del polmone è aumentare la sopravvivenza, considerando che meno del 5% dei pazienti è vivo a 5 anni; è per questo motivo che la diagnosi e il trattamento dei primi stadi teoricamente rappresentano la più consistente possibilità di modificare l’outcome di questi pazienti in termini di disease free survival (DFS) e sopravvivenza. Più del 70% 134

Follow-up in oncologia

dei pazienti con tumore sono diagnosticati al III o al IV stadio [Colice, 2003]. Dal 30 al 70% dei pazienti sottoposti a chirurgia sviluppano una recidiva e muoiono.

Rispetto al cancro del polmone non a piccole cellule, il microcitoma presenta un minore tempo di raddoppiamento, una più alta frazione di crescita e una disseminazione a distanza più precoce. La maggioranza dei pazienti presenta localizzazioni a distanza alla diagnosi (polmone contro-laterale, fegato, surreni, encefalo e ossa). La presentazione clinica può comprendere tosse, emottisi e polmonite ostruttiva, variando in base a sede, dimensioni e pattern di crescita. Inoltre, molte sindromi paraneoplastiche neurologiche ed endocrine si possono associare al microcitoma (sindrome di Lambert-Eaton, encefalomielite, neuropatia sensoriale) [Marchioli, 1997].

La chirurgia è riservata ai pochi casi (2-5%) di microcitoma resecabile in Stadio I [Yu, 2010] scoperti incidentalmente. Il carcinoma polmonare a piccole cellule è molto sensibile alla chemioterapia e alla radioterapia di prima linea.

Tuttavia, la maggior parte dei pazienti muore per recidiva di malattia [Murray, 2006 e Hann, 2008].

La ricaduta avviene più frequentemente a livello locale, encefalico, epatico e osseo [Lopez, 2010].

Evidenze sul follow-up Non esistono evidenze a supporto dell’utilità di un follow-up intenso. La tempistica e gli esami che dovrebbero essere consigliati sono ancora in discussione, soprattutto per la mancanza di evidenza che un trattamento precoce di recidiva di malattia porti a un miglior outcome. Il programma di follow-up deve tenere conto della storia naturale della neoplasia (sede e modalità di ripresa, rischio di ripresa, tossicità tardive, beneficio della diagnosi precoce) e va contenuto al minimo in rapporto al vantaggio putativo per il paziente. Indagini specifiche dovrebbero essere eseguite solo se clinicamente indicate.

Le Linee Guida sono concordi nell’esecuzione più frequente delle visite per i primi 2 anni, in modo da rilevare più precocemente possibile gli eventuali sintomi riferiti dal paziente, poiché la recidiva polmonare si presenta con più probabilità durante questo periodo (Linee guida ESMO, AIOM, NCCN).

Non esistono solidi trials clinici che abbiano valutato l’efficacia di un programma di follow-up nei pazienti con SCLC. Un piccolo recente studio retrospettivo su 94 pazienti con SCLC con risposta parziale o completa alla terapia, ha mostrato come, per i pazienti seguiti con un follow-up intensivo (esami ematochimici, radiografia del torace, TC torace-addome, RM o TC encefalo e scintigrafia ossea ogni due mesi per 6 mesi ed in seguito ogni quattro mesi per i successivi 2 anni) rispetto a quelli seguiti con esami decisi a descrizione del curante, esistesse un beneficio in termini di risposta alla terapia di salvataggio, di sopravvivenza post-recidiva e della OS 135

Follow-up in oncologia

[Sugiyama, 2008]. Tuttavia sono necessari studi prospettici randomizzati che includano, tra gli altri aspetti, anche un’analisi costo-beneficio.

Sono stati delineati i seguenti livelli di raccomandazione [Fruh, 2013]: 1) L’eventuale sviluppo di secondi tumori, in particolare se continua l’abitudine tabagica, deve essere attentamente monitorato. È indicato un counseling per aiutare il paziente a smettere di fumare.

2) È indicata l’esecuzione di TC del torace ogni 6 mesi per i primi due anni e in seguito con allungamento dell’intervallo.

Grado di raccomandazione V C. Razionale del follow-up I carcinomi polmonari a piccole cellule solo raramente possono essere resecati radicalmente, essendo spesso diagnosticati in fase localmente avanzata o metastatica; inoltre la probabilità di recidiva post chirurgica rimane molto elevata.

Per questi pazienti il ruolo del follow-up è mirato alla diagnosi precoce della recidiva per l’inizio del trattamento medico e/o radioterapico ad intento palliativo, quando il paziente ha ancora un buon performance status.

Tuttavia, non vi è evidenza scientifica che il follow-up nei pazienti asintomatici apporti un beneficio in termini di DFS o di OS e non esistono trials clinici di dimensioni adeguate che valutino il rapporto costo/ beneficio di un follow-up stretto.

Per i pazienti lungo sopravviventi, il monitoraggio per un eventuale sviluppo di un secondo tumore dovrebbe essere considerato; la cessazione dell’abitudine tabagica è fortemente raccomandata.

Le raccomandazioni fornite dalle principali linee guida internazionali (vedi tabella sottostante) così come quelle suggerite dalla pratica clinica, sono quindi basate sulle migliori evidenze disponibili ad oggi in letteratura ma sono comunque di debole fondamento scientifico.

AIOM 2014 Esame clinico

Ogni 3-6 mesi nei primi 2 anni, poi annualmente

Imaging del torace

TC ogni 6 mesi nei primi 2 anni, poi ogni anno fino al quinto

Esami ematici

Se clinicamente indicati

136

NCCN 2014

ESMO 2013

Ogni 2-3 mesi il primo anno, ogni 3-4 mesi il secondo anno, ogni 4-6 mesi dal terzo al quinto anno, poi annualmente

Ogni 2-3 mesi il primo anno; la gestione dipende comunque dalle condizioni del paziente e dalla disponibilità di un eventuale trattamento. La TC è di elezione nell’imaging

Se clinicamente indicati

Se clinicamente indicati

Follow-up in oncologia

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico - Esami ematochimici con dosaggio periodico dei marcatori - TAC torace con mdc - Rx torace Indagini di II livello - TC total body con mdc - Ecografia addominale - TC-PET con 18-FDG - Mediastinoscopia - RMN cerebri/ossa - Scintigrafia ossea - Ecografia addominale con mdc - Broncoscopia con eventuale biopsia - Biopsia TC guidata trans-toracica Proposta di follow-up Esame clinico ed esami ematochimici (con CEA e NSE) 3 mesi

x

6 mesi

x

9 mesi

x

1 anno

x

16 mesi

x

20 mesi

x

2 anni

x

30 mesi

x

3 anni

x

42 mesi

x

4 anni

x

54 mesi

x

5 anni

x

In seguito, annualmente

x

Rx torace

TC torace con mdc/TC torace ad alta risoluzione

Prove di funzionalitĂ respiratoria

x x x x

x x

x x x x x x x x x

137

Follow-up in oncologia

Costo annuale e totale del follow-up così strutturato Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi riguardanti le indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Costo annuale Primo anno

730 €

Secondo anno

608,7 €

Dal terzo al quinto anno

365 € annui

Costo complessivo (5 anni): 2.433,7 € Poi annualmente: 121,3 € annui Bibliografia Colice GL, Rubins J, Unger M, American College of Chest Physicians. Followup and surveillance of the lung cancer patient following curative-intent therapy. Chest 2003; 123(1):272-83 Doll R, Peto R, Boreham J, et al. Mortality in relation to smoking: 50 years’ observations on male British doctors. BMJ 2004; 328(7455):1519 Früh M, De Ruysscher D, Popat S, et al, on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Small-cell lung cancer (SCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2013; 24(6):99-105 Govindan R, Page N, Morgensztern D, et al. Changing epidemiology of smallcell lung cancer in the United States over the last 30 years: analysis of the surveillance, epidemiologic, and end results database J Clin Oncol. 2006; 24(28):4539-44 International Agency for Research on Cancer (IARC). IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, Volume 83: Tobacco smoke and involuntary smoking. Lyon: International Agency for Research on Cancer 2004 Hann CL, Rudin CM. Management of small-cell lung cancer: incremental changes but hope for the future. Oncology (Williston Park). 2008; 30; 22(13):1486-92 Linee Guida AIOM 2014 138

Follow-up in oncologia

Linee Guida NCCN 2014 Lopez M. Oncologia Medica Pratica. Terza Edizione. Ed. Seu 2010 Marchioli CC, Graziano SL. Paraneoplastic syndromes associated with small cell lung cancer. Chest Surg Clin N Am. 1997; 7(1):65-80 Murray N, Turrisi AT. A review of first-line treatment for small-cell lung cancer.

J Thorac Oncol. 2006; 1(3):270-8 Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al; LACE Collaborative Group. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation: a pooled analysis by the LACE collaborative group. Journal of Clinical Oncology 2008; 26(21):3552-9 Skuladottir H, Hirsch FR, Hansen HH, et al. Pulmonary neuroendocrine tumors: incidence and prognosis of histological subtypes. A population-based study in Denmark. Lung Cancer. 2002; 37(2):127-135 Sugiyama T, Hirose T, Hosaka T, et al. Effectiveness of intensive follow-up after response in patients with small cell lung cancer. Lung Cancer 2008; 59:255261 The US National Cancer Institute. Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) data base, 1973-2004, http://seer.cancer.gov/2007 Yu JB, Decker RH, Detterbeck FC, et al. Surveillance epidemiology and end results evaluation of the role of surgery for stage I small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2010; 5(2):215-9

139

FOLLOW-UP NEL MESOTELIOMA

Follow-up in oncologia

Epidemiologia L’incidenza del mesotelioma pleurico in Italia è stimata in 3,16 casi/100.000 abitanti all’anno per gli uomini e 1,12 casi/100.000 all’anno per le donne, con 1.700 nuovi casi previsti all’anno. Questa incidenza ne fa un tumore raro. Il mesotelioma è indice di esposizione all’asbesto, che ne rappresenta il principale fattore di rischio, sebbene il questionario RENAM (specifico per esposizione lavorativa/ambientale all’asbesto) risulti negativo nel 20% dei pazienti affetti da mesotelioma.

Nonostante le limitazioni poste all’utilizzo dell’asbesto in molti paesi del mondo, il picco massimo di incidenza in Italia è previsto per il 2020. Solo dopo questa data si assisterà a un progressivo declinare del mesotelioma [AIRTUM, 2013].

Sopravvivenza e storia naturale Il comportamento clinico del mesotelioma è caratterizzato soprattutto da invasione locale che causa dispnea e ipossiemia spesso refrattaria a ossigeno supplementare. L’invasione locale di strutture toraciche può causare sintomi come disfagia, raucedine, compressione del midollo spinale, plessopatia brachiale, sindrome di Horner o sindrome della vena cava superiore.

Le metastasi possono diffondere per via ematogena al polmone opposto, al cervello e ad altri siti extratoracici. Il tumore può inoltre estendersi attraverso il diaframma nella cavità addominale, in particolare in pazienti che hanno una sopravvivenza relativamente lunga dopo terapia primaria della malattia toracica: in questo caso, l’invasione di fegato e altri organi è rara, meno rara l’ostruzione intestinale. La maggior parte dei pazienti affetti muore per estensione locale e insufficienza respiratoria; l’estensione del tumore al di sotto del diaframma può portare a morte da ostruzione del piccolo intestino. Altre cause di decesso possono essere aritmie, insufficienza cardiaca o ictus causati da invasione tumorale del cuore o pericardio.

La terapia del mesotelioma si avvale di chemioterapia (studiata anche in setting neoadiuvante e adiuvante), chirurgia per pazienti selezionati (da eseguirsi in centri di riferimento di chirurgia toracica con provata esperienza nel management del mesotelioma) e radioterapia (a scopo principalmente palliativo per il dolore toracico o le metastasi cerebrali), anche in setting adiuvante.

Per i pazienti sottoposti ad intervento chirurgico con intento curativo, la sopravvivenza mediana per gli stadi I, II, III e IV è stata di 30, 22, 16, e 12 mesi, rispettivamente [Rusch, 2012]. Per quelli che vengono trattati con sola chemioterapia, esistono sistemi di valutazione della prognosi: i due più utilizzati sono quello del Cancer and Leukemia Group B (CALGB) con 5 classi di rischio basate su parametri di validità dello stato clinico complessivo, di stadiazione

142

Follow-up in oncologia

e di laboratorio, e dello European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), con due classi basate su parametri analoghi. La prognosi in ogni caso, anche nei pazienti “low risk” resta scadente, 13,9 mesi per il CALGB e 10,8 mesi per l’EORTC, mentre per i pazienti “poor risk” è di 1,4 mesi per il CALGB e 5,5 per l’EORTC. Entrambi i sistemi identificano la variante istologica sarcomatoide come fattore prognostico negativo [Fennell, 2005; Fennell, 2000]. In casi selezionati, trattati con chirurgia, chemioterapia e radioterapia ad alte dosi, è stata riportata una OS di 33 mesi e una sopravvivenza libera da malattia a tre anni del 46% [Minatel, 2014].

Evidenze sul follow-up Non esistono, a nostra conoscenza, studi che hanno valutato l’efficacia di un percorso di follow-up. Per quello che concerne le maggiori linee guida internazionali e nazionali, le uniche che prendono in considerazione il follow-up per pazienti radicalmente operati per mesotelioma sono quelle ESMO, che suggeriscono valutazione clinica con maggiore attenzione alla recidiva toracica e TC se necessario.

Razionale del follow-up Il razionale del follow-up nei pazienti radicalmente operati per mesotelioma ha verosimilmente il significato di individuare precocemente le recidive iniziando al più presto i trattamenti. Tuttavia in assenza di terapie di salvataggio efficaci, non vi è alcuna evidenza che questa strategia si traduca in un miglioramento dell’outcome complessivo. Peraltro, vi è un significato nel riconoscere e trattare patologie iatrogene legate al trattamento della malattia: ad esempio, effetti tardivi dell’eventuale radioterapia adiuvante sui tessuti sani circostanti.

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Visita clinica periodica - TC torace/ torace-addome con mdc Indagini di II livello - TC/PET con 18FDG - TC/RMN encefalo

143

Follow-up in oncologia

Il contributo del dosaggio dei marcatori tumorali (soprattutto mesotelina e peptidi correlati, ma è stata studiata anche l’osteopontina) è stato messo in evidenza da studi e metanalisi, tuttavia anche a causa della bassa sensibilità che limita l’affidabilità nella diagnosi precoce [Robinson, 2003; Hollevoet, 2012] il loro preciso ruolo resta ancora sperimentale [ESMO, 2010].

Proposta di follow-up Pare ragionevole proporre, nei pochi casi sottoposti a un trattamento radicale, un follow-up più stretto nei primi 2 anni con visita clinica e TC del torace/ torace-addome con MDC ogni 4 mesi, per poi scendere di frequenza nei 2-3 anni successivi.

TC-PET e TC/RMN encefalo sono esami di secondo livello da utilizzarsi come completamento dell’esame TC se non completamente esaustivo nel primo caso, o per sospetto clinico nel secondo.

Dato il rischio di altre neoplasie legate all’esposizione all’amianto, va valutato se e come proseguire il programma di follow-up dopo i cinque anni eventualmente trascorsi senza recidiva e quali organi tenere sotto stretta sorveglianza.

Esame clinico

Esami di laboratorio

TC torace addome pelvi con mdc

Primi 2 anni

Ogni 4 mesi

Ogni 4 mesi

Ogni 4 mesi

Anni successivi

Ogni 6 mesi

Ogni 6 mesi

Ogni 6 mesi

Costo del follow-up Costo annuale Primi 3 anni

480 €

Anni successivi

320 €

Complessivo (per 5 anni)

2.080 €

Bibliografia Edwards JG, Abrams KR, Leverment JN, et al. Prognostic factors for malignant mesothelioma in 142 patients: validation of CALGB and EORTC prognostic scoring systems. Thorax 2000; 55:731-735 144

Follow-up in oncologia

ESMO Linee Guida 2010 Fennell DA, Parmar A, Shamash J, et al. Statistical validation of the EORTC prognostic model for malignant pleural mesothelioma based on three consecutive phase II trials. J Clin Oncol 2005; 23:184-189 Hollevoet K, Reitsma JB, Creaney J, et al. Serum mesothelin for diagnosing malignant pleural mesothelioma: an individual patient data meta-analysis. J Clin Oncol. 2012; 30(13):1541 Minatel E, Trovo M, Polesel J, et al. Radical pleurectomy/decortication followed by high dose of radiation therapy for malignant pleural mesothelioma. Final results with long-term follow-up. Lung Cancer. 2014 Jan; 83(1):78-82 NCCN Guidelines Version 1.2014, Malignant Pleural Mesothelioma Peto J, Decarli A, La Vecchia C, et al. The European mesotelioma epidemic. Br J Cancer 1999; 79:666-72 Price B, Analysis of current trends in United States mesothelioma incidence.

Am J Epidemiol. 1997; 145(3):211 Registro Tumori AIRTUM 2013 Robinson BW, Creaney J, Lake R, et al. Mesothelin-family proteins and diagnosis of mesothelioma. Lancet 2003; 362:1612-1616 Rusch VW, Giroux D, Kennedy C, et al. IASLC Staging Committee, Initial analysis of the international association for the study of lung cancer mesothelioma database. J Thorac Oncol. 2012; 7(11):1631 Teta MJ, Mink PJ, Lau E, et al. US mesothelioma patterns 1973-2002: indicators of change and insights into background rates. Eur J Cancer Prev. 2008; 17(6):525

145

FOLLOW-UP NELL’EPATOCARCINOMA

Follow-up in oncologia

Epidemiologia L’epatocarcinoma (HCC) è la sesta neoplasia più frequente al mondo e la seconda causa di morte correlata al cancro, responsabile di circa 746.000 decessi (il 9.1%) sul totale di morti per cancro nel 2012. Essa rappresenta circa il 5.6% di tutti i nuovi casi di tumore ed è per frequenza il quinto tumore nell’uomo (554.000 casi, 7.5% del totale) ed il nono nella donna (228.000 casi, 3.4%) [IARC, 2012 - GLOBOCAN].

L’incidenza in Europa è pari a 8.9/100.000. In Italia, il tasso di incidenza stimato è circa 13.5/100.000 nel sesso maschile e 4.6/100.000 in quello femminile [Jelic, 2010; El-Serag, 2007]. Questo rapporto maschi:femmine di circa 3:1 è più elevato nelle aree a rischio maggiore di sviluppare la neoplasia [Dal Maso, 2008; Venook, 2010].

L’incidenza dell’epatocarcinoma presenta notevoli variazioni in relazione all’area geografica considerata. In Italia vi è una caratteristica distribuzione geografica: il Sud rappresenta l’area a più elevata incidenza di HCC, con un tasso rispetto al Nord di +17% nel sesso maschile e +65% nel sesso femminile, mentre il Centro mostra un’incidenza più bassa sia rispetto al Nord sia al Sud [AIOM, 2014]. L’epatocarcinoma rappresenta nel nostro Paese circa il 3% di tutti i nuovi casi di tumore [IARC 2012 - GLOBOCAN; AIRTUM, 2013]. L’incidenza aumenta progressivamente con l’età, con picco intorno ai 70-75 anni, ed è, a livello mondiale, in sostanziale aumento [El-Serag, 1999; EASL-EORTC, 2012].

Le infezioni virali croniche da HBV e HCV sono responsabili di circa l’85% dei casi di HCC su scala mondiale, con maggiore diffusione del virus B in Asia e in Africa e del virus C nei Paesi occidentali ed in Giappone [AIOM, 2014].

Altri importanti fattori di rischio sono l’eccessivo consumo di alcool, alcune malattie metaboliche ereditarie (emocromatosi e deficit di α1-antitripsina) e l’esposizione ad inquinanti ambientali (aflatossina B1 in Asia e Africa) [Llovet, 2003; EASL-EORTC, 2012]. In Italia e nei paesi più sviluppati l’incidenza dell’HCC è principalmente correlata alla diffusione di epatopatie croniche da abuso alcolico e da infezioni di HCV. Fattori di rischio emergenti per lo sviluppo dell’HCC sono il diabete, l’obesità e soprattutto la steatosi epatica nonalcolica (NAFLD), che rappresenta la principale causa di epatopatia cronica nei paesi occidentali [El-Serag, 2001; Marrero, 2005; Ong, 2007; Bellentani, 2000].

Sopravvivenza e storia naturale L’HCC è un tumore caratterizzato nella maggior parte dei casi da un’elevata capacità di accrescimento locale (median doubling time: 171 giorni), nonostante una grande variabilità del pattern di crescita specialmente per i noduli

148

Follow-up in oncologia

di piccole dimensioni [Barbara, 1992]. La prognosi di questi pazienti dipende da fattori non legati solo alle caratteristiche del tumore in sé (numero e dimensioni dei noduli, invasione vascolare, presenza di secondarismi linfonodali o a distanza) ma anche alla funzionalità epatica (Child-Pugh’s score) e alle condizioni generali di salute (ECOG score). La sopravvivenza, in accordo con la classificazione Barcelona-Clinic Liver Cancer (BCLC), varia in funzione dello stadio di malattia. La classificazione BCLC suddivide i pazienti in 5 stadi (0, A, B, C e D). Nel caso di HCC precoci in stadio 0 o A, la sopravvivenza a 5 anni oscilla tra un 50 e un 70% con mediana maggiore di 60 mesi. Quest’ultima scende a 20 mesi nello stadio B, a 11 per lo stadio C e sotto i 3 mesi in stadio D [EASL-EORTC, 2012].

Le opzioni terapeutiche potenzialmente curative ad oggi disponibili sono rappresentate dalla resezione chirurgica, dal trapianto di fegato e dalle terapie loco-regionali. Tra quest’ultime attualmente le più diffuse sono la radiofrequenza, la PEI (alcolizzazione percutanea) ed, in casi selezionati, procedure di radiologia interventistica quali la TACE (chemioembolizzazione transarteriosa) e la TARE (radioembolizzazione transarteriosa).

Il tasso di sopravvivenza a 5 anni dopo resezione epatica o trattamenti radicali loco-regionali è pari al 50-60% [Bruix, 2005; Llovet, 1999; Arii, 2000].

Tuttavia, queste terapie sono gravate da un rischio di recidiva di HCC superiore al 70% a 5 anni [Poon, 1999; Sherman, 2008]. La possibilità che l’HCC si ripresenti è maggiore tra i pazienti cirrotici, nei quali per altro la recidiva di HCC è difficilmente distinguibile dall’insorgenza di una seconda neoplasia. Le recidive post-resezione o post-trattamenti loco-regionali sono classificate in precoci e tardive. Le prime sono diagnosticate entro i primi 18 mesi dall’intervento e sono dovute a trattamenti iniziali incompleti oppure alla presenza di micro-metastasi all’interno del fegato ma lontane dall’area trattata; le seconde, invece, si verificano dopo i 18 mesi e sono preferenzialmente la conseguenza dello sviluppo “de novo” di nuovi noduli neoplastici all’interno di un fegato cirrotico [Poon, 2000]. I principali fattori di rischio per lo sviluppo delle recidive precoci sono rappresentati da aspetti patologici indicativi di una maggiore aggressività del tumore primitivo (la dimensione e il numero di noduli, il grading, la presenza di invasione micro-vascolare o di noduli micro satelliti, i valori elevati di AFP alla diagnosi) [Arii, 2001; Imamura, 2003; Portolani, 2006].

Non sono noti fattori predittivi per le recidive tardive, sebbene lo sviluppo di tali recidive sembra essere correlato alla presenza di cirrosi nel fegato residuo.

Un recente studio ha dimostrato l’esistenza di particolari “firme genetiche” nel tessuto epatico non tumorale che predispongono alla carcinogenesi e quindi allo sviluppo di nuove lesioni neoplastiche dopo terapie radicali [Hoshida, 2008].

Sebbene il rischio di recidiva sia maggiore nei pazienti cirrotici, uno studio recente ha mostrato che l’incidenza di recidiva nei pazienti con HCC 149

Follow-up in oncologia

insorto su fegato non cirrotico è comunque molto alta. Dopo un follow-up di 2,2 anni, il 50% dei pazienti esaminati (154 su 334 pazienti) sono recidivati dopo resezione epatica, con un tasso di recidiva a 5 anni del 65%. La sede più comune di recidiva è il fegato (76%), seguito da polmone (19%), peritoneo (5%), osso (4%) ed altre sedi meno frequenti (3%) [Arnaoutakis, 2014].

La probabilità di recidiva di HCC dopo trapianto di fegato è significativamente inferiore rispetto a quella di pazienti sottoposti a resezione o terapie loco-regionali, non solo per la maggiore radicalità oncologica di tale procedura chirurgica, ma anche per la risoluzione della cirrosi a seguito dell’intervento [Cha, 2008]. Tuttavia, recenti studi hanno dimostrato un tasso di recidiva pari al 15-20% [Clavier, 2012]. La terapia immunosoppressiva gioca un ruolo importante nel favorire lo sviluppo di recidive dopo OLT, ma vi sono anche fattori di rischio correlati alla neoplasia stessa: uno stadio tumorale al di fuori dei criteri di Milano (presenza di micro-invasione vascolare, dimensione del tumore primitivo >5 cm e numero di noduli >3) ed uno scarso grado di differenziazione [Sotiropoulos, 2007]. In uno studio condotto su 60 pazienti sottoposti a trapianto di fegato per HCC (27 pazienti “Milan In”, cioè inclusi nei criteri di Milano; 33 pazienti “Milan Out”, per i quali non erano pienamente soddisfatti i criteri di Milano), la recidiva dopo OLT è stata osservata in 16 pazienti (26,7%), dopo un intervallo di tempo dal trapianto di 4-58 mesi (mediana 23 mesi). Il tasso di recidiva stimato era 3,7% per i pazienti “Milan In” e del 45,4% per i pazienti “Milan Out”, con una recurrence-free survival a 5 anni significativamente più alta nel primo gruppo rispetto al secondo (96,2% vs. 43,2%) [Kongberg, 2010].

In uno studio condotto su 1556 pazienti sottoposti a trapianto di fegato (444 rispettavano i criteri di Milano, 1.112 erano al di fuori di tali criteri), la recidiva dopo OLT è stata osservata in 311 pazienti. L’overall survival a 5 anni era del 73% per i pazienti “within Milan criteria” e del 53,6% per i pazienti “outside Milan criteria” [Mazzaferro, 2009].

Il tempo intercorrente dall’intervento curativo alla recidiva di HCC è in media di 24 mesi, con ampio intervallo di variabilità [Poon, 2007]. Il fegato è la sede più frequentemente interessata da ripresa di malattia (90% dei casi), seguita da polmone, peritoneo, ossa ed encefalo [Hanazaki, 2000; Arii, 2001; Cucchetti, 2009]. In uno studio condotto su 73 pazienti con HCC sottoposti a resezione epatica (37 pz.) o OLT (36 pz.), la recidiva di HCC dopo resezione epatica si osservava più frequentemente a livello intra-epatico (59%), mentre dopo OLT le sedi più frequenti di recidiva erano polmone, ossa e ghiandole surrenali (75%) [Margarit, 2005].

In Tabella 1 sono riportate le percentuali di recidiva post-trattamento a 3 e a 5 anni.

150

Follow-up in oncologia Tabella 1. Percentuali di recidiva post-trattamento radicale a 3 e a 5 anni.

Trattamento Resezione epatica

Percentuale di recidiva 3 anni

5 anni

-

70%

Reference [Sherman, 2008] [Mazzaferro, 2009]

OLT - Milan Within

16,1%

16,1%

- Milan Outside (SENZA invasione vascolare)

22,2%

31,4%

62,6%

91,4%

RF

72%

-

[Morimoto, 2010]

PEI

51-81%

60-83%

[Poon, 2002]

73%

75%

[Song, 2014]

- Milan Outside (CON invasione vascolare)

TACE

Al momento non ci sono dati solidi in grado di sostenere l’efficacia di una terapia medica neo-adiuvante o adiuvante nel ridurre il rischio di recidiva. Una Cochrane review del 2009, incentrata sull’analisi di 12 trials randomizzati rivolti allo studio di diverse terapie mediche ed interventistiche con finalità adiuvante o neo-adiuvante (quali terapia con interferon-alfa e TACE), non ha mostrato una chiara efficacia per alcuno dei trattamenti indagati [Samuel, 2009].

Evidenze sul follow-up Ad oggi, non esiste un accordo unanime sulla migliore strategia di follow-up attuabile in termini di frequenza dei controlli, di durata complessiva e tipologia di esami da effettuare. Le principali linee-guida internazionali e nazionali non forniscono nella maggior parte dei casi indicazioni precise e condivise (Tabella 2).

In generale alcuni aspetti vanno meglio definiti, anche in relazione al trattamento che ha permesso l’eliminazione potenzialmente radicale dell’HCC. Attualmente, nella pratica clinica, il follow-up dei pazienti sottoposti a resezione epatica prevede, al fine di individuare precocemente eventuali recidive, l’esecuzione di TC torace-addome-pelvi trifasica con mdc o ecografia addominale e/o CEUS accompagnate da esami di laboratorio comprendenti l’AFP, ogni 3-6 mesi per i primi due anni dall’intervento,. Uno studio italiano condotto su HCC sottoposti a resezione epatica, ha identificato i principali fattori di rischio per la comparsa 151

Follow-up in oncologia

di recidive precoci e tardive. I pazienti a basso rischio di recidiva di HCC (<2 fattori di rischio) presentano un’incidenza annuale di recidiva simile all’incidenza di HCC nel gruppo di pazienti cirrotici sottoposti a sorveglianza con un profilo ad alto rischio (>2 fattori di rischio). Suggerendo uno stretto follow-up per i primi due anni, seguito per i successivi 3 anni da uno schema di sorveglianza simile a quello applicato per i pazienti con cirrosi a rischio di sviluppare HCC [Cucchetti, 2009].

Nel caso di pazienti sottoposti a trapianto di fegato, i controlli sono forzatamente multispecialistici, anche se rimane l’obiettivo di evitare sovrapposizioni inutili. La prima visita dopo l’intervento è di competenza chirurgica e prevede generalmente una rivalutazione con TC torace-addome-pelvi con mdc. Il successivo follow-up clinico-laboratoristico dovrebbe essere a cadenza mensile per i primi sei mesi dall’intervento, a cadenza trimestrale nel successivo anno ed infine a cadenza semestrale per ulteriori due anni. Il ricorso agli esami strumentali andrebbe valutato al bisogno [Jelic, 2010]. L’US color Doppler è uno strumento diagnostico fondamentale nel follow-up post-OLT per la diagnosi precoce di complicanze in grado di condizionare l’integrità del graft e la sopravvivenza del paziente. La sorveglianza post-OLT prevede ecografia addominale ed esami di laboratorio, comprendenti l’AFP, ogni 3 mesi, intervallati da TAC TAP con mdc ogni 6 mesi per il primo anno post-intervento, poi annualmente [Kornberg, 2010]. In un altro studio, lo schema di follow-up adottato comprende TAC TAP e dosaggio dell’AFP ogni 3 mesi per i primi 2 anni, in seguito ogni 6-12 mesi per i successivi 3 anni. In assenza di invasione linfovascolare, le indagini strumentali possono essere eseguite ogni 6 mesi per i primi 3 anni, poi annualmente per i successivi due, associate a determinazione del marcatore ogni 3 mesi [Rubin, 2012].

Le procedure ECO-guidate (RFA o alcolizzazione – PEI) sono da limitare a pazienti con funzione epatica conservata ed un massimo di 3 lesioni di piccole dimensioni (≤3 cm) [Bruix, 2011].

Il paziente già trattato con RFA o PEI deve essere considerato a rischio maggiore rispetto al paziente cirrotico per l’insorgenza di nuovi focolai neoplastici [Agnello, 2013]. Nel paziente già sottoposto a trattamento percutaneo è pertanto indicato attenersi al programma standard di follow-up dell’HCC radicalmente trattato.

L’efficacia dell’ablazione percutanea andrebbe valutata tramite l’esecuzione di una TC con mdc ad 1 mese dalla procedura o con CEUS: la persistenza di enhancement intranodulare suggerisce la persistenza di tessuto neoplastico vitale residuo [Lencioni, 2005].

La rivalutazione strumentale precoce permette inoltre l’individuazione di complicanze asintomatiche o paucisintomatiche post-procedura quali l’ascesso epatico, la trombosi della vena porta, lo pseudoaneurisma arterioso, il biloma, il seeding tumorale o lesioni a carico degli organi adiacenti.

Nelle fasi iniziali del follow-up la lesione trattata può presentare un sottile orlo di enhancement a causa della reazione infiammatoria indotta dalla necro152

Follow-up in oncologia

si termica. Molto più rara è la formazione di shunt artero-venosi post-procedura generalmente a morfologia cuneiforme, in posizione periferica e privi di wash-out in fase venosa portale [Sainani, 2013; Jiang, 2013].

Peraltro, l’assenza di enhancement arterioso non corrisponde necessariamente all’assenza di tessuto neoplastico vitale. La TC con mdc ha una specificità del 100% ed una sensibilità del 36% per l’individuazione di foci tumorali residui o ricorrenti [Lu, 2005]. La TC e la RM presentano efficacia simile nella rivalutazione dai 4 mesi in poi dopo la radiofrequenza; la RM tuttavia sembrerebbe presentare un vantaggio, sebbene non significativo, nell’individuazione precoce di ripresa locale e potrebbe dunque essere riservata ai casi in cui si sospetti una ripresa di malattia già all’indagine di rivalutazione post-procedura [Dromain, 2002].

Lencioni [2012] ha proposto uno schema di follow-up che prevede, dopo la TC con mdc di rivalutazione ad un mese, la misurazione dei valori di α-fetoproteina associata all’esecuzione di un’ecografia addominale ogni 3 mesi, e la rivalutazione con TC spirale con mdc ad intervalli di 6 mesi. Tale schema di follow-up è attuabile nella pratica clinica, riservando il ricorso alla RM addome con mdc in presenza di dubbio di recidiva o di condizioni particolari che ne giustifichino l’impiego.

Nei pazienti sottoposti a TACE (Transarterial Chemioembolization) o TARE (Transarterial Radioembolization) è indicata una rivalutazione con TC addome con mdc a 4-6 settimane dall’esecuzione della procedura. A seguire è possibile iniziare un programma di follow-up standard con controlli strumentali con TC addome con mdc o RM addome con mdc ogni tre mesi per i primi due anni e ogni 6 mesi successivamente. È possibile ricorrere all’ecografia con mezzo di contrasto al posto della TC. Nel caso di HCC trattati con TACE è necessario conoscere i pattern radiografici per interpretarli ed eventualmente pianificare esami di II livello.

La chemio-embolizzazione trans-arteriosa utilizza lipiodol ultra fluido (LUF).

Questa sostanza è dotata di aspetto iperdenso alla TC e può distribuirsi nell’ambito della massa tumorale più frequentemente in modo compatto ma talora anche con aspetto sfumato, punteggiato o a spot. La porzione tumorale che trattiene il mezzo di contrasto è riferibile ad area di necrosi, mentre eventuali foci di enhancement sono indicativi di persistenza di tessuto vitale [Yaghmai, 2013].

Talora può essere difficile rilevare la presenza di tessuto vitale a causa degli artefatti prodotti dal mezzo di contrasto iodato che può compromettere la valutazione dell’enhancement arterioso [Yaghmai, 2013]. Un recente studio ha messo in luce l’utilità delle immagini raccolte nelle scansioni senza mezzo di contrasto interpretate in combinazione con le immagini della TC bifasica per il follow-up dei pazienti sottoposti a TACE per HCC [Kim, 2002].

Nei pazienti in cui la deposizione del LUF non appaia omogenea, è indicato ricorrere all’utilizzo della RM con mdc. Quest’ultima indagine è in grado di distinguere con maggiore precisione i noduli, di aspetto iperdenso alla TC, che 153

Follow-up in oncologia

possono talora mascherare focolai attivi di HCC. La RM è infatti risultata superiore alla TC con mdc in termini di sensibilità e specificità e nella rilevazione di residui tumorali vitali dopo TACE [Hunt, 2009; Kloeckner, 2010].

Talora l’utilizzo di mdc iodato può determinare lesioni di piccole arterie epatiche a loro volta causa di shunt artero-portali. L’assenza di wash-out è l’aspetto fondamentale per differenziare queste pseudolesioni da residui tumorali vitali [Agnello, 2013].

La TACE-DEB (Transarterial Chemioembolization – Drug Elunting Bed) non comportando l’utilizzo di Lipiodol non maschera l’enhancement arterioso tipico delle lesioni riferibili ad HCC. Nel caso delle lesioni sottoposte a TARE l’aspetto post-trattamento risulta simile a ciò che si ottiene dopo PEI o RF [Atassi, 2008].

La rivalutazione a 4-6 mesi dalla procedura è inoltre fondamentale per escludere il verificarsi di alcune complicanze post-trattamento quali lesioni dell’arteria epatica (dissezione o trombosi), biloma, ascessi epatici ed embolizzazione di vasi “non-target” che originano dall’arteria epatica [Clark, 2006].

In caso di comparsa di una sintomatologia indicativa di complicanze postprocedura si raccomanda il ricorso ad una diagnostica mirata al di fuori dagli schemi temporali e strumentali del follow-up.

Dopo la prima rivalutazione post-trattamento si raccomanda il ricorso ad un programma standard di follow-up.

Tabella 2. Principali linee guida internazionali.

NCCN (2014)

ESMO (2012)

AASLD (2011)

EASL (2012)

AISF (2012)

AIOM (2014)

Esame clinico

-

-

-

-

-

Ogni 3 mesi per 2 anni, poi ogni 6 mesi.

Alfafetoproteina*

Ogni 3-6 mesi per 2 anni, poi ogni 6-12 mesi

Ogni 3-6 mesi, per i primi 2 anni

Ogni 3-4 mesi, per i primi 2 anni

-

Ogni 3-4 mesi

-

Ecografia addome

-

-

-

Ogni 3-4 mesi

Ogni 3-4 mesi, Ogni 3 Ogni 3-6 mesi per i primi mesi per nei primi 2 2 anni, poi 2 anni, TC-TAP o MRI anni, poi ogni con minor poi ogni 6 6-12 mesi frequenza mesi.

Altro

154

Rx torace

-

-

-

-

Ogni 3-4 TC o RMN mesi ogni 6 mesi.

CEUS da intervallare Ogni 6-4 a 3 mesi mesi dalla TC/ RMN

-

Rx torace, scintigrafia ossea, TCPET con FDG **

Follow-up in oncologia * SOLO nei pazienti in cui i livelli di AFP erano elevati prima dell’intervento chirurgico e si sono normalizzati in seguito al trattamento radicale. ** SOLO in presenza di sintomi e/o segni obiettivi suggestivi di una ricaduta di malattia (epatomegalia di recente insorgenza, ascite, linfonodi palpabili, dolorabilità alla pressione dello scheletro, alterazioni significative del peso corporeo).

Razionale del follow-up Analogamente al trattamento del tumore primitivo, il fattore prognostico fondamentale dei pazienti che sviluppano una recidiva di HCC è la possibilità di essere nuovamente sottoposti a trattamenti potenzialmente radicali. In base alle caratteristiche radiologiche ed istologiche della recidiva, possono essere utilizzate tutte le opzioni terapeutiche attualmente disponibili: un secondo intervento chirurgico, un trapianto di salvataggio, eventuali terapie loco-regionali potenzialmente curative ed infine la terapia medica sistemica [Sposito; Brandi, 2015].

Recenti studi hanno evidenziato che la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti sottoposti a seconda resezione con finalità curativa varia tra il 20% e l’82% [Sugimachi, 2001; Nakajima, 2001; Roayaie, 2004]. Valdivieso et al. studiarono 182 pazienti sottoposti ad OLT per HCC: 23 pazienti svilupparono recidiva e solo in 11 fu possibile eseguire resezione chirurgica della recidiva. La sopravvivenza globale dopo recidiva era 32,3 +/- 21,5 mesi per i pazienti sottoposti a seconda chirurgia (vs. 11,9 +/- 6,9 mesi per i pazienti non operabili o non radicalmente resecati) [Valdivieso, 2010]. Per i pazienti non candidabili ad un secondo intervento, i trattamenti loco-regionali (TACE, PEI, ecc.) della recidiva determinano un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 20-30% [Poon, 2002].

La diagnosi precoce di recidiva è dunque di particolare importanza poiché in grado di influire sulla strategia terapeutica e potenzialmente sulla sopravvivenza del paziente. Il regolare follow-up oncologico dopo terapia curativa, se integrato con le altre valutazioni specialistiche (es. chirurgiche ed epatologiche), permette di trattare precocemente oltre all’eventuale ricaduta di malattia anche l’insorgenza di complicanze d’organo legate alla concomitante epatopatia.

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico periodico - Dosaggio periodico dei livelli sierici del marcatore tumorale alfa-fetoproteina* - Ecografia addome (+/- mdc) - TC torace-addome-pelvi con mdc - RX torace

155

Follow-up in oncologia

Indagini di II livello - TC/PET con acetato - RMN addome-pelvi - Scintigrafia ossea * L’alfa-fetoproteina (AFP) rappresenta l’oncomarker dell’HCC più utilizzato ed aumenta del 6-8% il numero di casi di HCC diagnosticati, non precedentemente identificati con la sola ecografia addominale [EASL– EORTC, 2012]. Nell’ambito dello screening primario, vi sono numerosi problemi legati all’utilizzo di questo marcatore, in particolare individuare il valore di cut-off adeguato. I livelli dell’AFP sono direttamente correlati alla grandezza della massa tumorale; tuttavia possono verificarsi fluttuazioni legate alla presenza di concomitanti epatopatie virali, alcoliche o dismetaboliche [Abbassi, 2012; Sterling, 2012; Bertino, 2009].

Inoltre, il valore dell’AFP può essere elevato (oltre che nelle neoplasie del testicolo) anche in presenza di colangiocarcinoma intraepatico, metastasi epatiche da carcinoma del colon ed alcune rare forme di adenocarcinoma pancreatico ad istologia mista (esocrino-endocrino) [Bruix, 2011; Brandi, 2008]. Fino a qualche anno fa, la diagnosi di HCC si basava sulla combinazione di laboratorio e di imaging (TC e/o RMN): per pazienti cirrotici con lesioni sospette di diametro >2 cm, la diagnosi di epatocarcinoma era posta sulla presenza di un pattern vascolare tipico in due tecniche di imaging oppure in una sola tecnica di imaging associato a livelli di AFP >200 ng/mL [Bruix, 2001]. Nelle linee-guida recenti, l’AFP non è più raccomandata come test diagnostico, soprattutto per la sua scarsa sensibilità (66%) e specificità (82%), ed una sola tecnica è ritenuta sufficiente [EASL-EORTC, 2012; Bruix, 2011; Linee guida AIOM, 2014].

Nel caso dei pazienti in follow-up con iniziale rialzo dell’AFP pre-intervento radicale, il monitoraggio dell’andamento di tale marcatore, a prescindere dal valore assoluto in sé, può essere utile.

Proposta di follow-up Nell’impostazione di un programma di follow-up per l’HCC è necessario tenere in considerazione la probabilità sensibilmente maggiore di ricaduta intraepatica (circa l’85%) rispetto a quella a distanza [Poon, 2002]. È inoltre da tener presente il rischio di sviluppare nuove lesioni epatiche primitive in maniera indipendente dalla ricaduta metastatica.

L’intervallo ideale di sorveglianza dovrebbe essere scelto tenendo conto di due aspetti fondamentali; il tempo di crescita tumorale e la sensibilità diagnostica delle metodiche ad oggi disponibili [Forner, 2012]. In base alle conoscenze attuali sul tempo di raddoppiamento dell’HCC, intervalli semestrali sono ragionevoli per lo screening primario dei cirrotici. Nell’ambito di un programma di follow-up, la presenza di un maggior rischio di ricaduta nell’arco dei primi due anni da una procedura terapeutica radicale, fa sì che tale intervallo debba ragionevolmente essere ridotto a 3-4 mesi [EASL-EORTC, 2012].

L’AFP, se inizialmente aumentato, può rivestire un ruolo rilevante nella diagnosi precoce di ricaduta, pur non potendo sostituire del tutto le metodiche di imaging.

La sorveglianza del paziente trattato in modo radicale deve, almeno in parte, differenziarsi in base al tipo di trattamento attuato, in particolare per ciò che riguarda la prima rivalutazione post procedura (Tabella 3).

La nostra proposta di follow-up è riassunta nella Tabella 3.

156

Follow-up in oncologia Tabella 3. Proposta di follow-up post-trattamento radicale.

Visita specialistica

Esame clinico

Esami di laboratorio + AFP

TC TAP con mdc

ECO addome con mdc + RX torace

Post- Resezione

Post-OLT *

Ad un mese dall’intervento (visita chirurgica)

Ad un mese dall’intervento (visita chirurgica)

Ogni 3-4 mesi per i primi 2 aa

Ogni 3-4 mesi per i primi 2 aa

Ogni 3-4 mesi per i primi 2 aa

Ogni 3-4 mesi per i primi 2 aa

Ogni 6 mesi dal 3° al 5° anno

Ogni 6 mesi dal 3° al 5° anno

Ogni 6 mesi dal 3° al 5° anno

Ogni 6 mesi dal 3° al 5° anno

Ogni 3-4 mesi per i primi 2 aa

Ogni 3-4 mesi per i primi 2 aa

Ogni 3-4 mesi per i primi 2 aa

Ogni 3-4 mesi per i primi 2 aa

Ogni 6 mesi dal 3° al 5° anno

Ogni 6 mesi dal 3° al 5° anno

Ogni 6 mesi dal 3° al 5° anno

Ogni 6 mesi dal 3° al 5° anno

Ad un mese dall’intervento

Ad un mese dall’intervento

Ogni 6-8 mesi per i primi 2 aa (alternando ogni 3-4 mesi con ECO addome con mdc + RX torace)

Ogni 6-8 mesi per i primi 2 aa (alternando ogni 3-4 mesi con ECO addome con mdc + RX torace)

Ogni 12 mesi dal 3° al 5° anno (alternando ogni 6 mesi con ECO addome con mdc + RX torace)

Ogni 12 mesi dal 3° al 5° anno (alternando ogni 6 mesi con ECO addome con mdc + RX torace)

Ogni 6-8 mesi per i primi 2 aa (alternati ogni 3-4 mesi con TC TAP) Ogni 12 mesi dal 3° al 5° anno (alternati ogni 6 mesi con TC TAP)

Ogni 6-8 mesi per i primi 2 aa (alternati ogni 3-4 mesi con TC TAP) Ogni 12 mesi dal 3° al 5° anno (alternati ogni 6 mesi con TC TAP)

Post-RF/PEI

Post-TACE Ad un mese dalla procedura (visita radioterapica interventistica)

Ogni 6-8 mesi per i primi 2 aa (alternando ogni 3-4 mesi con ECO addome con mdc + RX torace) Ogni 12 mesi dal 3° al 5° anno (alternando ogni 6 mesi con ECO addome con mdc + RX torace) Ad un mese dalla procedura (controllo ecografico) Ogni 6-8 mesi per i primi 2 aa (alternati ogni 3-4 mesi con TC TAP) Ogni 12 mesi dal 3° al 5° anno (alternati ogni 6 mesi con TC TAP)

Ad un mese dalla procedura Ogni 6-8 mesi per i primi 2 aa (alternando ogni 3-4 mesi con ECO addome con mdc + RX torace) Ogni 12 mesi dal 3° al 5° anno (alternando ogni 6 mesi con ECO addome con mdc + RX torace)

Ogni 6-8 mesi per i primi 2 aa (alternati ogni 3-4 mesi con TC TAP) Ogni 12 mesi dal 3° al 5° anno (alternati ogni 6 mesi con TC TAP)

* I pazienti sottoposti ad OLT richiedono dei controlli specialistici (visita chirurgica ed eventuale valutazione immunologica) a cadenza mensile durante il primo anno, parallelamente al corso del follow-up oncologico.

157

Follow-up in oncologia

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi relativi ad indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Paziente resecato o sottoposto ad OLT

Paziente trattato con RF o PEI

Paziente sottoposto a TACE o TARE

Primi 2 anni

2.379,7 €

2.126,65 €

2.379,7 €

Anni successivi

1.549,65 €

1.549,65 €

1.549,65 €

Costo complessivo (5 anni)

3.929,35 €

3.676,3 €

3.929,35 €

Costo annuale medio nei 5 anni

785,87 €

735,26 €

785,87 €

Costo annuale

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Follow-up in oncologia

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163

FOLLOW-UP NEL TUMORE DELLE VIE BILIARI

Follow-up in oncologia

Epidemiologia I tumori delle vie biliari sono rappresentati dai tumori della colecisti e dai colangiocarcinomi.

Il colangiocarcinoma (CC) è una neoplasia maligna che origina dalle cellule epiteliali delle vie biliari intra ed extraepatiche e rappresenta circa il 3% delle neoplasie del tratto gastrointestinale e il 10-15% di tutte le neoplasie maligne epatobiliari, rappresentando la più comune patologia tumorale del fegato dopo l’epatocarcinoma (HCC) [Shaib, 2004].

In base alla localizzazione della neoplasia i colangiocarcinomi vengono comunemente distinti in intraepatici (ICC) ed extraepatici (ECC), a loro volta suddivisi in ilari (detti tumori di Klatskin) e distali.

Raramente si manifestano prima dei 40 anni e il tipico periodo di presentazione è il settimo decennio di vita, con una leggera prevalenza nel sesso maschile [Blechaz, 2008].

In tutto il mondo l’incidenza del CC varia in maniera considerevole, riflettendo presumibilmente differenze nei fattori di rischio locali e nel patrimonio genetico.

Nel Sud-Est asiatico, paesi come la Thailandia registrano la più alta incidenza di CC, fino a 113 casi su 100.000 tra gli uomini e 50 su 100.000 tra le donne, mentre nei paesi occidentali come l’Australia l’incidenza è molto bassa, ammontando a 0,2 casi su 100.000 fra gli uomini e 0,1 su 100.000 fra le donne [Sripa, 2008; Blechaz, 2008].

Negli Stati Uniti il tasso di incidenza del colangiocarcinoma intraepatico (ICC) è aumentato del 165% dal 1975 al 1999 [dati del registro SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results)], mentre dal 1979 al 1998 i casi di colangiocarcinoma extraepatico (ECC) sono scesi dall’1,08 allo 0,82 su 100.000 abitanti, e anche la mortalità è diminuita da 0,6 a 0,3 su 100.000.

Parallelamente la mortalità per ICC ha subito un incremento rilevante passando da 0,07 decessi su 100.000 persone nel 1973 a 0,69 nel 1997 [Patel, 2001; Shaib, 2004].

In Italia si è registrato un incremento complessivo dell’incidenza del colangiocarcinoma (CC) dal 1998 al 2005, quantificabile in un 6% e 3% annuo, rispettivamente per le forme intraepatiche e per le forme extraepatiche, le quali conservano ancora un maggior tasso d’incidenza rispetto agli ICCs (1,5/100.000 vs 0,8/100.000). Dati ricavati da alcuni Registri Tumori Italiani e dell’Istituto Nazionale Italiano di Statistica, indicano che nel 2002 sono stati registrati 1258 decessi per tumori delle vie biliari e 1872 nuovi casi.

Sempre in Italia, la mortalità per ICC è aumentata di 40 volte nel periodo 1998-2005, mentre il tasso di mortalità per ECC è rimasto stabile o in leggera diminuzione [Alvaro, 2010]. È possibile che tra i fattori di rischio sconosciuti che determinano questo au166

Follow-up in oncologia

mento di incidenza (soprattutto degli ICC) un ruolo chiave sia rivestito dall’esposizione all’amianto [Brandi, 2013].

Sopravvivenza e storia naturale La diagnosi di colangiocarcinoma (CC) è spesso tardiva a causa della scarsità o non specificità delle manifestazioni cliniche nelle fasi iniziali e la maggior parte dei pazienti si presenta sin dall’esordio con una malattia localmente avanzata o metastatica.

La sopravvivenza mediana dei pazienti con CC avanzato che non ricevono alcun tipo di trattamento chirurgico, chemioterapico o radioterapico è di 3,9 mesi [Park, 2009].

L’unico approccio terapeutico potenzialmente curativo è rappresentato oggi dall’intervento chirurgico cui può essere sottoposta solamente una quota minoritaria di pazienti al momento della diagnosi.

La sopravvivenza a 5 anni dall’intervento varia, secondo i lavori più recenti, dal 20 al 32% nei pazienti con CC intraepatico, dal 30 al 42% nei pazienti con colangiocarcinoma peri ilare (tumore di Klatskin), dal 18 al 54% nei pazienti con CC distale e dal 15 al 38% nei pazienti con carcinoma della colecisti [Mojica, 2007; Murakami, 2011; Lim, 2013].

Nonostante l’esecuzione di ampie resezioni chirurgiche con intento curativo la recidiva di malattia si manifesta in circa il 60% dei casi, prevalentemente nei primi 2 anni dall’intervento, e la sopravvivenza mediana dei pazienti non trattati dopo la ricaduta è di circa 7-8 mesi [Song, 2011].

Il sito maggiormente coinvolto dalla ripresa di malattia risulta essere il parenchima epatico e, in seconda battuta, i linfonodi ilari mentre le recidive a distanza interessano prevalentemente l’osso e il polmone [Chung, 2011]. Rare (circa 2%) sono le metastasi cerebrali.

I due fattori prognostici indipendenti che risultano associati in maniera maggiormente significativa alla sopravvivenza e alla recidiva di malattia nei pazienti trattati chirurgicamente con intento curativo sono la radicalità dell’intervento chirurgico e la presenza o assenza di metastasi linfonodali [Kawasaki, 2003; de Jong, 2011].

Evidenze sul follow-up Ad oggi non esistono studi in letteratura che abbiano valutato l’utilità e l’opportunità di un programma di follow-up nei pazienti con colangiocarcinoma (CC) sottoposti a resezione con intento curativo.

167

Follow-up in oncologia

Razionale del follow-up Il follow-up dei pazienti con tumori delle vie biliari trattati chirurgicamente in maniera radicale ha come obiettivo l’individuazione precoce della recidiva di malattia in modo tale da poter ottenere il maggior beneficio possibile, in termini di sopravvivenza e qualità di vita, da un ulteriore intervento potenzialmente curativo, dalla chemioterapia o da altri trattamenti palliativi (radioterapia, radiofrequenza, posizionamento di stent, drenaggi biliari).

La chirurgia sarebbe, se fattibile, l’approccio terapeutico più indicato in caso di ricaduta di CC poiché è l’unico che potrebbe garantire un trattamento radicale e determinare quindi un beneficio in termini di sopravvivenza. Vi è evidenza incontrovertibile che la guarigione, espressa come disease-free survival (DFS) maggiore di 5 anni, può essere ottenuta in circa 1/3 dei pazienti sottoposti a nuovo intervento di resezione al momento della ricaduta [Brandi, submitted]. Tuttavia, risulta praticabile in una ristretta minoranza di pazienti (circa il 15%) data la frequente multifocalità della recidiva, la funzionalità epatica residua limitata dal precedente intervento e le scarse condizioni generali del paziente [Song, 2011; Kamphues, 2010].

Nei pazienti con malattia avanzata, non suscettibili di un intervento chirurgico con finalità curativa, è stato dimostrato che la chemioterapia è in grado di prolungare la sopravvivenza se confrontata con la sola terapia di supporto e che tale vantaggio è maggiore nei pazienti con buon performance status [Glimelius, 1996; Sharma, 2010].

Pertanto, una diagnosi precoce della recidiva potrebbe aumentare la quota di pazienti in buone condizioni cliniche al momento della ricaduta permettendo, in casi selezionati, un miglioramento dell’outcome mediante terapie efficaci, se condotte precocemente alla ripresa di malattia, sia di prima [Valle, 2010] che di seconda linea [Fornaro, 2014].

Al momento tuttavia, pur essendovi i presupposti, non esistono evidenze scientifiche che supportino l’impiego di un programma di follow-up intensivo nei pazienti sottoposti a resezione radicale di colangiocarcinoma.

• Le linee guida ESMO consigliano di effettuare solo controlli clinici periodici, volti a rilevare eventuali problematiche nutrizionali e psicosociali [Eckel, 2011].

• Le linee guida NCCN raccomandano, nei pazienti sottoposti a chirurgia radicale, di eseguire controlli clinici e strumentali ogni sei mesi per i primi due anni dall’intervento [Benson, 2009].

168

Follow-up in oncologia

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico periodico - Dosaggio periodico dei livelli sierici dei marcatori tumorali CEA e CA19.9 - TC quadrifasica torace-addome-pelvi con mdc - RX torace - Ecografia addome-pelvi Indagini di II livello - TC/PET con 18FDG - Ecografia epatica con mdc (CEUS) - Colangio-RMN - RMN epatica Proposta di follow-up Presso il nostro centro sono stati trattati oltre 450 pazienti affetti da tumori delle vie biliari dal 2002 ad oggi. Circa 220 pazienti sono stati sottoposti a chirurgia radicale e successivamente hanno iniziato un regolare programma di follow-up della durata di circa 5 anni, articolato secondo il seguente schema: - controlli clinici e di imaging ogni 3-4 mesi nei primi 2 anni e ogni 6 mesi dal terzo al quinto anno (Tabella 1).

I controlli periodici in corso di follow-up prevedono un esame clinico, indagini laboratoristiche, comprensive del dosaggio del CEA e del CA-19-9, e un esame strumentale con TAC torace-addome-pelvi con mdc alternata con ecografia addominale ed rx del torace.

In caso di necessità si procede con esami di II livello quali TC/PET, RMN epatica, colangio-RMN, CEUS, ecoendoscopia, fino alla biopsia di lesioni sospette.

In alcuni casi la TAC torace-addome-pelvi con mdc può essere sostituita dall’Eco addome e dall’Rx del torace.

Gli obiettivi di tale approccio sono: - individuare precocemente le recidive locali al fine di poter offrire al maggior numero possibile di pazienti un trattamento chirurgico potenzialmente radicale; - nei pazienti con malattia avanzata garantire trattamenti palliativi adeguati, finalizzati a prolungare la sopravvivenza e migliorare la qualità di vita.

169

Follow-up in oncologia Tabella 1.

Esame clinico

Esami di laboratorio con dosaggio di CEA e CA 19-9

TC toraceaddomepelvi con mdc

Ogni 3-4 mesi

X per i primi due anni

X per i primi due anni

X per i primi due anni

Ogni 6 mesi

X dal terzo al quinto anno

X dal terzo al quinto anno

X dal terzo al quinto anno

Ogni 12 mesi Se sospetto recidiva

Rx torace

Eco addome/ CEUS

X dal terzo al quinto anno*

X dal terzo al quinto anno*

- TC/PET FDG - RMN - CEUS

18

X

* in alternativa alla TC torace-addome-pelvi con mdc, mantenendo complessivamente la cadenza semestrale dei controlli di imaging

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow- up. Non sono considerate nel calcolo i costi relativi alle indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Periodo

Costo

Primo e secondo anno

1.170 €/anno

Anni successivi

519 €/anno

Costo complessivo (5 anni)

3.897 €

170

Follow-up in oncologia

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Follow-up in oncologia

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172

FOLLOW-UP NEL CANCRO DEL PANCREAS ESOCRINO

Follow-up in oncologia

Epidemiologia Il tumore del pancreas si attesta come l’ottava causa di morte per tumore nel mondo, con oltre 40.000 nuovi casi attesi negli USA nel 2014 [Siegel et al, 2014].

In Italia rappresenta circa il 3% di tutti i tumori in entrambi i sessi, costituendo la quarta causa di morte per tumore nella donna e la quinta negli uomini. Si registra, come per quasi tutte le neoplasie, un gradiente d’incidenza Nord-Sud, con una maggiore incidenza al Nord del paese [AIRTUM, 2014].

Il carcinoma pancreatico è più frequente tra sesto e settimo decennio e colpisce maggiormente il sesso maschile. La prognosi è ancora oggi estremamente infausta sia a causa della diagnosi spesso tardiva della malattia, sia in rapporto alle scarse possibilità terapeutiche, senza alcun significativo aumento di sopravvivenza nel corso degli ultimi anni [AIOM, 2014].

Sopravvivenza e storia naturale La sopravvivenza globale si attesta attorno al 5% a cinque anni, variando dai 4-6 mesi nei pazienti con malattia metastatica ai 15-25 mesi nei pazienti suscettibili di resezione radicale. L’unica opzione ad intento curativo è costituita dalla chirurgia. Tuttavia, solo il 20-30% dei pazienti è candidabile all’intervento chirurgico al momento della diagnosi e circa il 95% di coloro che vengono sottoposti a chirurgia radicale, va incontro a recidiva locale di malattia o sviluppo di metastasi a distanza nell’arco dei primi 24 mesi dalla chirurgia. Ciò indica chiaramente che la capacità di metastatizzazione di questa neoplasia è particolarmente precoce [Hartwig et al, 2013].

Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico radicale la sopravvivenza risulta del 18% a 5 anni (68.3% a 1 e 38.9% a 3 anni). I principali fattori prognostici sono costituiti dalle dimensioni della massa tumorale, la presenza di metastasi linfonodali regionali, il grado di differenziazione cellulare e la presenza o meno di infiltrazione dei margini di resezione [Mayo et al, 2012].

I tumori che si localizzano a livello della regione cefalica danno più precocemente segno di sé per la frequente comparsa di ittero ostruttivo, dovuto alla compressione esercitata dal tumore sul coledoco. Ciò si traduce in una maggiore frequenza di resecabilità alla diagnosi dei tumori cefalo-pancreatici rispetto alle neoplasie del corpo-coda che si associano ad un maggior ritardo diagnostico ed hanno pertanto una prognosi più infausta [Hildago, 2010].

Evidenze sul follow-up Non vi sono attualmente chiare prove scientifiche che dimostrano un potenziale beneficio conseguente a una precoce diagnosi di recidiva nei pazienti 174

Follow-up in oncologia

radicalmente operati di cancro del pancreas. Infatti, le evidenze disponibili, principalmente di natura retrospettiva, non hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale derivante dall’impiego routinario di controlli radiologici, in particolare mediante TC, nell’ottica di un precoce rilievo di recidiva della malattia [Sheffield et al, 2012; Witkowski et al, 2012].

I livelli di evidenza delle linee guida pubblicate sono infatti scarsi, ne consegue una non trascurabile diversità delle proposte di follow-up stilate dalle varie società scientifiche, con frequente diversità in termini di strategie di sorveglianza dei differenti ospedali, spesso basate sulla singola esperienza del centro [Poonacha et al, 2011].

Sono attualmente in corso studi che mirano ad identificare gruppi di pazienti con determinati fattori prognostici a maggior rischio di recidiva nel periodo immediatamente successivo all’intervento, meritevoli quindi di una sorveglianza più stretta, nel tentativo di diversificare le proposte di follow-up in base al rischio di precocità di ricaduta [Katz et al, 2012].

Razionale del follow-up Pur non essendo stato chiaramente dimostrato che una precoce diagnosi di recidiva in fase asintomatica porti ad un aumento in termini di sopravvivenza rispetto ad una diagnosi fatta per la comparsa di sintomatologia (dolore addominale e dorsale con tipica localizzazione “a barra”, astenia, perdita di peso, nausea, iporessia), la presenza dei sintomi al momento della ricaduta sembra correlare maggiormente con una malattia biologicamente più aggressiva. Pertanto diagnosticare una recidiva asintomatica può agevolare l’identificazione di pazienti a prognosi meno infausta, da candidare precocemente a forme di trattamento di prima linea o a procedure loco-regionali più aggressive, che possono aprire una finestra di opportunità in una selezionata serie di pazienti [Nordby et al, 2013].

Il potenziale razionale di una sorveglianza risiede inoltre nella possibilità di identificare le ricadute di malattia quando ancora il paziente gode di un performance status buono o accettabile, potenziando quindi il beneficio clinico ottenibile dalla terapia di prima linea, che si riduce notevolmente in presenza di condizioni cliniche scadute [Seufferlein et al, 2012].

Come già sottolineato, ad oggi non esiste un’unanimità nella definizione di una strategia di follow-up in termini di frequenza dei controlli, di durata complessiva e di tipologia di esami da effettuare. È pertanto consigliabile stabilire un programma di controlli mediante un approccio condiviso con il paziente, tenendo conto sia dell’impatto emotivo provocato, sia delle problematiche logistiche ad esso correlate [Heye et al, 2011].

Le raccomandazioni fornite dalle principali linee guida internazionali (vedi 175

Follow-up in oncologia

tabella sottostante) così come quelle suggerite dalla pratica clinica, sono quindi basate sulle migliori evidenze disponibili ad oggi in letteratura seppur dotate di debole fondamento scientifico [AIOM 2014; Seufferlein et al, 2012; NCCN 2014].

AIOM 2014

ESMO 2014

NCCN 2014

Esame clinico

Ogni 6 mesi nei primi 3 anni

Non raccomandato

Dopo 3 e 6 mesi dall’intervento per 2 anni poi annualmente

Esami di laboratorio

ogni 6 mesi nei primi 3 anni

Non raccomandati

Non raccomandati

Marcatori tumorali (CEA e CA 19.9)

Ogni 6 mesi nei primi 3 anni

Ogni 3 mesi per 2 anni poi annualmente

Dopo 3 e 6 sei mesi dall’intervento per 2 anni poi annualmente (EVIDENZA 2B)

TC torace-addome completo con mezzo di contrasto iodato o RMN

Ogni 6 mesi per i primi 3 anni

Ogni 6 mesi per 2 anni poi annualmente

Dopo 3 e 6 sei mesi dall’intervento per 2 anni poi annualmente (EVIDENZA 2B)

TC-PET con FDG

Raccomandata solo in presenza di indicazioni cliniche

Non raccomandata

Non raccomandata

Scintigrafia ossea

Raccomandata solo in presenza di indicazioni cliniche

Non raccomandata

Non raccomandata

RX torace

Raccomandato solo in presenza di indicazioni cliniche

Non raccomandato

Non raccomandato

Dopo i primi 3 anni

Il paziente può eseguire i controlli presso il proprio medico curante

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico periodico - Dosaggio periodico dei livelli sierici del marcatore tumorale CEA e CA19.9 - TC torace-addome-pelvi con mdc - TC torace ad alta risoluzione e RMN addome-pelvi (in pazienti allergici al mezzo di contrasto iodato) - Ecografia addome-pelvi 176

Follow-up in oncologia

Indagini di II livello - TC/PET con 18FDG - Ecografia addome-pelvi con mezzo di contrasto iodato - RMN addome-pelvi - Scintigrafia ossea - Ecoendoscopia - Laparoscopia esplorativa Proposta di follow-up

Esame clinico

Esami ematochimici1 con dosaggio del CEA/CA 19.9

TC toraceaddome-pelvi con mezzo di contrasto iodato

Ecografia addome-pelvi con mezzo di contrasto (CEUS)

Nel primo anno dal termine della terapia adiuvante

Nel primo anno dal termine della terapia adiuvante

In alternativa alla TC nel primo anno dal termine della terapia adiuvante2

In alternativa alla TC nel primo anno dal termine della terapia adiuvante2

A partire dal secondo anno alternata alla TC3

A partire dal secondo anno alternata alla TC3

A partire dal quinto anno4 alternata alla TC3

A partire dal quinto anno4 alternata alla TC3

Ogni 3 mesi

Nel primo anno dal termine della terapia adiuvante

Ogni 6 mesi

A partire dal secondo anno

A partire dal secondo anno

A partire dal secondo anno alternata a CEUS e RX torace/ HRTC

Ogni 12 mesi

A partire dal quinto anno4

A partire dal quinto anno4

A partire dal quinto anno4 alternata a CEUS e RX torace/ HRTC

RX torace/ HRTC

Note: 1. Esami ematochimici: emocromo con piastrine, funzionalità epatica e renale, glicemia, elettroliti sierici (Sodio, Potassio, Calcio), Albumina ed elettroforesi delle proteine sieriche.

2. L’ecografia, eventualmente con mezzo di contrasto, associata a RX torace o a HRTC sostituisce la TC torace-addome-pelvi con mezzo di contrasto iodato nel corso del primo anno solo in caso di allergia al mezzo di contrasto iodato o in presenza di controindicazioni all’esecuzione tale indagine. In assenza di queste condizioni è opportuno preferire questa metodica per la maggiore accuratezza.

3. Dal secondo anno di follow-up è consigliabile alternare la TC torace-addome-pelvi con la CEUS e l’RX torace o HRTC, che vanno eseguiti contestualmente per consentire sia lo studio del distretto addominale che di quello toracico.

4. I pochissimi casi che superano i primi cinque anni dall’intervento chirurgico possono essere seguiti annualmente fino al decimo anno. È ragionevole quindi concludere il follow-up dopo tale periodo, dato il minimo rischio di recidiva a dieci anni dall’operazione, riservando successivi approfondimenti alla comparsa di eventuali sintomi.

177

Follow-up in oncologia

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel nomenclatore tariffario regionale in vigore dall’1 marzo 2013 per prestazioni specialistiche ambulatoriali nella regione Emilia-Romagna, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up [Tariffario RER Marzo 2013].

Non sono considerati nel calcolo i costi relativi alle indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Costo annuale Primi 2 anni

2.654 €

Anni successivi

1.076 €

Costo complessivo (5 anni)

5.882 €

Costo complessivo (10 anni)

7.101,5 €

Bibliografia AIOM Linee Guida 2014 (http://www.aiom.it/) AIRTUM 2014 (http://www.registri-tumori.it/cms/) Hartwig W, Werner J, Jäger D, et al. Improvement of surgical results for pancreatic cancer. Lancet Oncol 2013 Heye T, Zausig N, Klauss M, et al. CT diagnosis of recurrence after pancreatic cancer: is there a pattern? World J Gastroenterol 2011 Hildago M Pancreatic cancer. N Engl J Med 2010 Katz MH, Hu CY, Fleming JB, et al. Clinical calculator of conditional survival estimates for resected and unresected survivors of pancreatic cancer. Arch Surg 2012 Mayo SC, Nathan H, Cameron JL, et al. Conditional survival in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma resected with curative intent. Cancer 2012 NCCN Guidelines 2014 (http://www.nccn.org/default.aspx) Nordby T, Hugenschmidt H, Fagerland MW, et al. Follow-up after curative surgery for pancreatic ductal adenocarcinoma: asymptomatic recurrence is associated with improved survival. Eur J Surg Oncol 2013 Poonacha TK, Go RS Level of scientific evidence underlying recommendations arising from the National Comprehensive Cancer Network clinical practice guidelines. J Clin Oncol 2011 Seufferlein T, Bachet JB, Van Cutsem E, et al. Pancreatic adenocarcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and followup. Ann Oncol 2012 178

Follow-up in oncologia

Sheffield KM, Crowell KT, Lin YL, et al. Surveillance of pancreatic cancer patients after surgical resection. Ann Surg Oncol 2012 Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics 2014. CA Cancer J Clin 2014 Tariffario RER Marzo 2013 (http://www.saluter.it/documentazione/nomenclatore-tariffario-rer/nomenclatore_tariffario_rer_marzo2013.pdf/view) Witkowski ER, Smith JK, Ragulin-Coyne E, et al. Is it worth looking? Abdominal imaging after pancreatic cancer resection: a national study. J Gastrointest Surg 2012

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FOLLOW-UP NEL CANCRO DELL’OVAIO

Follow-up in oncologia

Epidemiologia Il cancro ovarico rappresenta circa il 30% di tutti i tumori maligni dell’apparato genitale femminile e occupa il decimo posto tra tutti i tumori nelle donne, con il 3% dei casi.

I tumori ovarici primitivi originano dai tre elementi che costituiscono l’ovaio: l’epitelio di superficie, (che a sua volta deriva embriologicamente dai dotti mulleriani), lo stroma ovarico e i cordoni sessuali, infine le cellule germinali (totipotenti migrate dal sacco vitellino). I tumori secondari sono quelli che metastatizzano all’ovaio da neoplasie primitive extraovariche.

I tumori più frequenti sono quelli che prendono origine dall’epitelio rappresentando circa il 90% di tutti i casi riportati. I tumori germinali dell’ovaio, rari, non raggiungono che il 5%.

L’80-90% dei tumori ovarici si presenta in donne di età compresa fra 20 e 65 anni.

Nella grande maggioranza dei casi (80%) si tratta di tumori benigni e il 60% di questi è diagnosticato in donne di età inferiore a 40 anni. Il 15-20% dei tumori ovarici è maligno, e di questi il 90% è diagnosticato in donne di età superiore ai 40 anni. Infine, il 5-10% è definito a malignità intermedia (borderline). A differenza dei tumori maligni, che si osservano prevalentemente in età avanzata, i tumori borderline sono più comuni in donne più giovani.

I tumori germinali dell’ovaio sono diagnosticati per il 40-60% in età inferiore a 20 anni e al contrario quelli epiteliali colpiscono sia le donne in età riproduttiva sia in età avanzata.

I principali fattori di rischio sono ormonali, ambientali e familiari. Nelle forme epitelio-stromali di superficie i fattori di rischio sono legati all’assetto ormonale e in particolare all’ovulazione: un aumento del rischio è stato registrato infatti, nelle donne in menopausa trattate con terapia ormonale sostitutiva (estrogenica) per almeno 10 anni. Per contro, l’alto numero di gravidanze a termine e l’uso di contraccettivi orali costituiscono un fattore protettivo [Royar, 2001, Beral, 2008].

La maggior parte dei tumori ovarici epiteliali è sporadica, tuttavia nel 5-10% dei casi si riscontra un pattern familiare o ereditario. I fattori di rischio biomolecolari riguardano le mutazioni nei geni BRCA-1 e BRCA-2. Il gene BRCA-1 risulta mutato nel 5% delle pazienti con insorgenza del cancro entro i 70 anni e complessivamente intorno a tale età la mutazione congiunta di BRCA-1 e BRCA-2 è associata con un rischio del 20-60% [Narod, 2002; Zhang, 2011] ed è appannaggio delle forme sierose. Le forme sierose a basso grado appaiono più spesso correlate a mutazioni dei geni KRAS e BRAF, mentre le lesioni sierose ad alto grado sono spesso associate a mutazione di p53, BRCA-1 e BRCA-2 [Shih, 2004].

Per quanto riguarda i tumori stromali dei cordoni sessuali è segnalata un’associazione con infertilità e assunzione di agenti inducenti l’ovulazione per i 182

Follow-up in oncologia

tumori a cellule della granulosa [Willemsen, 1993; Rossing, 1994] e un’associazione tra la sindrome di Peutz-Jaeghers e alcune varianti di tumori a cellule di Sertoli. È stata descritta un’associazione con l’esposizione ad asbesto e talco, con l’abuso di alcool, obesità e una dieta ricca di grassi [Calle, 2003].

L’incidenza delle neoplasie maligne ovariche varia nelle diverse aree geografiche, con tassi più elevati in Europa e nel Nord America [Jemal, 2008; Harries, 2002]. Nei paesi africani e nel sud-est asiatico si osservano meno di 2 nuovi casi all’anno per 100.000 donne, mentre in Europa e nel Nord-America si registrano 15 nuovi casi/anno per 100.000 donne.

Erano circa 4.900 le diagnosi attese in Italia nel 2014. Si stima che nel corso della vita 1 donna ogni 75 sviluppi un carcinoma ovarico.

L’incidenza del tumore dell’ovaio mostra una modesta riduzione dalla metà degli anni Novanta, al netto dell’effetto causato dall’invecchiamento progressivo della popolazione. Questo tumore presenta un gradiente Nord-Sud: rispettivamente sono diagnosticati al Nord 12, al Centro 10,6 e nel Meridione 10,8 casi ogni 100.000 donne/anno.

La mortalità presenta un andamento sostanzialmente stabile nel tempo, con un gradiente Nord-Sud: rispettivamente si osservano al Nord 7,3, al Centro 6,3 e nel Meridione 5,7 decessi ogni 100.000 donne/anno.

In Italia risiedono circa 38.000 donne con pregressa diagnosi di tumore dell’ovaio, il 2,5% di tutte le pazienti con tumore. Oltre il 60% dei casi prevalenti ha avuto la diagnosi da oltre 5 anni. La proporzione maggiore di casi prevalenti si osserva nella fascia di età 60-74 anni (310/100.000). Si osservano valori simili nel Centro-Nord (149,133 e 142/100.000 sono le proporzioni osservate rispettivamente nel NO, nel NE e nel Centro), mentre sono inferiori quelli del Meridione (98/100.000). Analogamente a quanto osservato per incidenza e mortalità, anche la prevalenza mostra una sostanziale stabilità nel tempo [Registro tumori AIOM, 2014].

Sopravvivenza e storia naturale La storia naturale delle neoplasie ovariche è molto diversa a seconda dell’istotipo. Tra i rari tumori germinali il più comune è il disgerminoma, con scarsa invasività locale, frequente interessamento dei linfonodi retroperitoneali e con prognosi favorevole: la sopravvivenza a 5 anni è dell’80-90% dei casi. I tumori stromali, inferiori al 5%, sono generalmente caratterizzati da un basso grado di malignità, da una diffusione locale e da recidive dopo lungo periodo di latenza.

Viceversa la storia naturale del carcinoma ovarico presenta alcune caratteristiche biologiche particolari. Mentre la maggior parte delle neoplasie tende a diffondersi per via linfatica ed ematica, il tumore ovarico oltre alla crescita locale pelvica si diffonde facilmente alla superficie peritoneale attraverso 183

Follow-up in oncologia

una disseminazione diretta. La crescita esterna sulla superficie dell’ovaio o la rottura della capsula determinano una caduta in cavità peritoneale di cellule neoplastiche che si diffondono seguendo le fisiologiche correnti di flusso del liquido peritoneale fino ad impiantarsi sulla superficie dell’omento, della sierosa e dei mesi dell’intestino, della glissoniana epatica e, in modo particolare, nelle regioni sottodiaframmatiche. Tale comportamento biologico non deve stupire dal momento che il carcinoma epiteliale ovarico, dal punto di vista istogenetico, ha la stessa matrice dell’epitelio di rivestimento della cavità peritoneale celomatica. Al contrario degli altri tumori in cui la presenza di una carcinomatosi peritoneale è segno prognostico estremamente negativo, rappresentando una controindicazione a qualsiasi terapia chirurgica che non abbia scopo palliativo, nel carcinoma ovarico il significato prognostico è molto meno sfavorevole per cui è giustificata una terapia chirurgica con finalità il più possibile riduttiva.

Anche la diffusione per via linfatica, soprattutto lungo il legamento infudibulo-pelvico sino ai linfonodi para-aortici, è abbastanza frequente.

Più rare sono invece le metastasi ematogene, la più frequente delle quali colpisce il parenchima epatico, stadio IV. La sopravvivenza globale a 5 anni delle pazienti con tumori epiteliali maligni dell’ovaio si aggira intorno al 50%.

Stadio I: sopravvivenza a 5 anni 70-90%; Stadio II: sopravvivenza a 5 anni 50-60%; Stadio III: sopravvivenza a 5 anni 20-40%; Stadio IV: sopravvivenza a 5 anni 10%.

I fattori di riconosciuta importanza negli stadi iniziali di malattia sono [Vergote, 2001]: - Grado di differenziazione: il grado istologico è il fattore prognostico più importante nello stadio I; - Sottostadio (con particolare attenzione alla rottura, soprattutto pre-operatoria, della cisti); - Età del paziente; - Sottotipo istologico (a cellule chiare o indifferenziato: prognosi peggiore); - Crescita extracapsulare; - Ascite; - Presenza di strette aderenze.

Sulla base di questi dati, è possibile identificare due classi di pazienti a diverso rischio di recidiva per gli stadi iniziali del tumore epiteliale ovarico: Pazienti a basso rischio (o a buona prognosi): stadio IA o IB, grado 1-2 (sopravvivenza a 5 anni >90%); Pazienti ad alto rischio (o a cattiva prognosi): stadio IA o IB di grado 3 o stadio IC o II o istotipo a cellule chiare (sopravvivenza a 5 anni: 50-60%). È fondamentale l’esecuzione di un’appropriata procedura chirurgica sta184

Follow-up in oncologia

diativa per una diagnosi corretta, una terapia ottimale e per una definizione prognostica adeguata [Gershenson, 2001].

Fattori associati a prognosi sfavorevole negli stadi avanzati di malattia sono: - L’istotipo mucinoso o a cellule chiare; - Residuo di malattia dopo chirurgia primaria (debulking subottimale) [Bristow, 2002]; - Livelli sierici di CA 125: dopo exeresi chirurgica radicale l’emivita del CA 125 è di circa sei giorni. La persistenza di livelli superiori alla norma nei successivi 20 giorni è riconosciuta come fattore prognostico negativo; - Mutazioni di BRCA o sindrome di Lynch: prognosi migliore [Shih, 2004].

Evidenze sul follow-up Le pazienti con malattia iniziale recidivano nel 25% dei casi. Quelle in stadio avanzato, in risposta completa dopo chemioterapia, recidivano nell’80% dei casi. Le recidive si verificano nell’80% dei casi entro i primi due anni dal termine della chemioterapia [Rustin, 2011].

Le modalità di follow-up non sono chiaramente codificate.

Una problematica di grande attualità, in grado di condizionare la strategia di follow-up, risiede nella tempistica del ritrattamento in caso di recidiva. Il CA 125 è stato storicamente utilizzato nel follow-up delle pazienti con carcinoma ovarico. Da uno studio recente è emerso che il raddoppiamento dei valori di CA 125 rispetto al limite superiore del range indica la presenza di recidiva con una sensibilità dell’86% ed una specificità del 91% [Rustin, 2010]. Un incremento isolato del CA 125 in assenza di sintomi o recidiva radiologica procede in media di 4 mesi la progressione clinica nel 70% delle pazienti.

Lo studio MRC OV05/EORTC 55955 ha randomizzato pazienti con recidiva biochimica basata sull’incremento del CA 125 a trattamento precoce vs trattamento tardivo alla comparsa dei sintomi. Non è stato osservato alcun vantaggio di OS con il ritrattamento precoce che peraltro determina un peggioramento della qualità di vita [Rustin, 2010]. Pertanto le pazienti con recidiva asintomatica basata esclusivamente sull’aumento del CA 125 non sono oggi sottoposte a chemioterapia. Sulla base di questi dati è stata posta in dubbio l’utilità dell’impiego del CA 125 durante il follow-up. È stato anche proposto di impiegare il marcatore per selezionare le pazienti che possono essere sottoposte ad esami radiologici di seconda istanza. Sono stati definiti molti limiti riguardo al trial di Rustin. In particolare vi sono parecchie evidenze che suggeriscono un vantaggio di sopravvivenza per pazienti molto selezionate con diagnosi precoce di recidiva basata sul rialzo del CA 125 sottoposte a citoriduzione ottimale e a successiva chemioterapia con regimi a base di platino [Lorusso, 2012; Al Rawahi, 2013].

Per questo motivo e, in assenza di ulteriori dati, in molti Paesi, tra cui l’Italia, il monitoraggio dei valori di CA 125 è largamente utilizzato nella pratica clinica.

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Follow-up in oncologia

L’impiego di TC o RMN durante il follow-up si associa ad una sensibilità del 40-93% per il riconoscimento della recidiva. L’utilizzo della RMN con gadolinio può superare (61-91%) la sensibilità della TC per una maggiore capacità di identificare eventuali recidive peritoneali e per la maggiore efficacia nella valutazione della pelvi.

Anche la 18FDG PET/TC ha dimostrato un’elevata sensibilità (88-90%). La PET/TC non è indicata nel follow-up del carcinoma ovarico se non nella valutazione pre-chirurgica della recidiva [Nanni, 2005].

In conclusione, il ruolo del follow-up nel carcinoma ovarico è discusso.

Non è dimostrato che l’esecuzione di esami radiologici programmati abbia impatto sulla sopravvivenza delle pazienti.

Razionale del follow-up Dopo il completamento del trattamento chirurgico primario e della chemioterapia in pazienti con carcinoma ovarico in tutti gli stadi di malattia che hanno una risposta completa, la raccomandazione standard è l’osservazione.

Le pazienti dovrebbero essere educate a riconoscere e riferire precocemente i segni e sintomi suggestivi di recidiva (ad esempio dolore pelvico, emorragie, occlusione intestinale, perdita di peso, astenia).

Il follow-up ha il duplice scopo di verificare la ripresa di malattia e di valutare eventuali complicanze dei trattamenti.

La ripresa di malattia interessa prevalentemente la sierosa peritoneale e il retroperitoneo: la sede e la sintomatologia, in genere tardiva, rendono difficile una diagnosi precoce. D’altra parte, l’assenza di sintomi non è indicativa di assenza di malattia. Il 40% delle donne con assenza di segni clinici e ultrasonografici di recidiva presenta, infatti, malattia neoplastica al secondo look laparotomico [Rustin, 2010].

Il più importante obiettivo è quello di riconoscere la ricaduta prima che intervengano sintomi o si deteriori il performance status.

Nella paziente asintomatica il follow-up include l’esame clinico e il dosaggio del CA 125. Un incremento di quest’ultimo di più del doppio rispetto al valore soglia è predittivo di ricaduta.

La diagnostica per immagini dovrebbe essere riservata alle pazienti con incremento del CA 125.

In generale, secondo le principali linee guida, il follow-up dei tumori ovarici epiteliali dovrebbe prevedere una visita ginecologica con dosaggio del CA 125 (CEA negli adenocarcinomi mucinosi) ogni 3 mesi per i primi due anni dalla diagnosi, ogni 4 mesi durante il terzo anno e ogni 6 mesi nel 4°-5° anno o fino a progressione.

Il follow-up dei tumori ovarici non epiteliali (germinali) dovrebbe comprendere: 186

Follow-up in oncologia

- tra le indagini strumentali, un’ecografia pelvica trans-vaginale, una TC addomino-pelvica e un Rx del torace; - tra le indagini laboratoristiche, un emocromo completo, esami di funzionalità epatica e renale, AFP (alfa-fetoproteina), LDH (lattato-deidrogenasi), beta HCG (gonadotropina corionica umana).

Esame pelvico Il 25-50% delle recidive si presenta nella bassa pelvi.

Nonostante la pratica clinica, ci sono scarse evidenze a supporto dell’efficacia dell’esame fisico nel diagnosticare le recidive di malattia. Un recente studio retrospettivo ha esaminato quante ricorrenze erano diagnosticate in 80 pazienti in un periodo di 5 anni [Chan, 2008]. Sebbene 41 (51%) avessero un esame obiettivo alterato, ciò rappresentava la prima ripresentazione di malattia solo in 3 pazienti (3,8%) e in nessuna era presente unicamente un’alterazione dell’obiettività ma, nella maggior parte dei casi, c’erano sintomi di ripresa e un incremento del CA 125. Questi dati rilevano un ruolo limitato dell’esame clinico e pelvico di routine in pazienti con patologie ginecologiche maligne [Rowan, 2010].

CA 125 Il CA 125 è un antigene glicoproteico spesso elelvato in pazienti con carcinoma ovarico epiteliale.

Elevate concentrazioni possono essere associate ad altri tumori maligni (pancreas, mammella, polmone, colon), a condizioni fisiologiche (mestruazioni) o benigne come l’endometriosi, il PID (Pelvic Inflammatory Disease), l’ovulazione, i miomi, l’adenomiosi e le malattie epatiche. Altre condizioni patologiche, come presenza di ascite, versamento pleurico, pericardico o recente laparotomia, possono caratterizzarsi per un aumento del CA 125.

Approssimativamente l’80% delle pazienti con carcinoma ovarico avanzato presenta livelli elevati di CA 125, rispetto a non più del 50% di pazienti con malattia allo stadio I. Per la sua scarsa sensibilità e specificità, quindi, il CA 125 non può essere impiegato per individuare i tumori ovarici o per discriminare fra tumefazioni benigne e maligne, ma è utile nel monitoraggio dei tumori ovarici (specialmente quelli epiteliali) dopo chirurgia o chemioterapia.

Un aumento della concentrazione sierica del CA 125 può predire una recidiva in media 4 mesi prima di qualsiasi altra metodica. Valori di CA 125 doppi rispetto al normale in due misurazioni consecutive a distanza di una settimana possono essere indicativi di recidiva con una specificità del 98% e una sensibilità dell’82%. Aumenti del marcatore possono essere indicativi di progressione in pazienti che raggiungono valori di CA 125 normali dopo il trattamento primario. In particolare, un raddoppiamento del CA 125 rispetto al baseline in pazienti con livelli persistentemente elevati dopo il trattamento 187

Follow-up in oncologia

primario indica con buona accuratezza una progressione di malattia [Rowan, 2010].

Tuttavia, non vi sono dati certi che il dosaggio del CA 125 possa migliorare la sopravvivenza.

In ogni caso, il solo rialzo del marker non giustifica l’inizio di un’ulteriore linea terapeutica. Nonostante queste perplessità e benché uno studio randomizzato abbia messo in dubbio l’utilità dell’anticipazione diagnostica di recidiva con il CA 125 [Rustin, 2009], si ritiene che siano necessarie ulteriori conferme prima che la pratica clinica venga modificata. A riguardo, alcuni autori suggeriscono di dosare il CA 125 solo nel caso di sospetto di recidiva.

CEA Il CEA si riscontra nel sangue a valori superiori a 5 ng/mL nel 65% circa delle pazienti con adenocarcinoma mucinoso che contiene una popolazione cellulare simil-intestinale. È stato dimostrato che il dosaggio ogni tre mesi del livello plasmatico del CEA è raccomandabile per evidenziare un’eventuale ripresa di malattia in pazienti portatrici di adenocarcinoma mucinoso.

Ecografia pelvica TV L’ecografia transvaginale è l’esame di prima scelta nella valutazione di una paziente con una tumefazione annessiale. Infatti, la valutazione soggettiva delle caratteristiche ecografiche bidimensionali e degli aspetti al color/power Doppler (cosiddetto Pattern Recognition) rappresenta la metodica diagnostica più accurata nella valutazione del rischio di malignità di una tumefazione annessiale, con un’accuratezza diagnostica che si attesta attorno al 92%.

Tomografia Assiale Computerizzata Una TC toraco-addominale dovrebbe essere eseguita se c’è il sospetto clinico o sierologico di ripresa di malattia.

La sensibilità dell’esame varia tra il 40 e il 93% [Gadducci, 2009] e la principale limitazione consiste nella rilevazione di metastasi sul peritoneo (specie in caso di lesioni inferiori a 1-2 cm, cosiddette “microcarcinosi”) e in aree come lo scavo del Douglas.

Risonanza Magnetica Nucleare La RMN con Gadolinio può dare risultati migliori rispetto alla TC in casi selezionati, per una maggiore capacità di identificare recidive peritoneali e per la maggiore efficacia nella valutazione della pelvi.

188

Follow-up in oncologia

Tomografia ad Emissione di Positroni La PET si è dimostrata essere esame con sensibilità, specificità ed accuratezza superiori rispetto a TC e RMN per la valutazione di recidive operabili di piccole dimensioni.

Impatto psicologico specifico durante il follow-up dil tumore dell’ovaio Se ogni forma neoplastica ha specifiche risonanze a livello psicologico è indubbio che il tumore ginecologico colpisce profondamente la donna nella sua identità femminile.

I temi complessi e specifici di questo ambito oncologico sono dovuti al fatto che la malattia coinvolge l’apparato genitale, e cioè la sede della funzione riproduttiva.

Il trattamento del carcinoma ovarico prevede di solito un intervento chirurgico iniziale seguito da un trattamento chemioterapico e/o radioterapico.

La perdita della funzionalità ovarica è spesso una delle conseguenze delle terapie. Le donne in fase pre-menopausale, e in particolare quelle molto giovani, devono affrontare un passaggio forzato e rapido alla menopausa, e la necessità di rinunciare a una maternità forse desiderata, magari non ancora realizzata.

In questo contesto, sono prevedibili delle reazioni depressive e/o ansiose.

Le donne che devono affrontare un intervento molto invasivo e magari mutilante, come per esempio una colostomia e/o un’urostomia (che sia continente o meno) o un’eviscerazione pelvica totale, sperimentano cambiamenti corporei molto profondi che hanno conseguenze psicologiche notevoli e che si protraggono a lungo anche nel periodo di follow-up.

Infatti, la comparsa di problemi psicosessuali dopo una diagnosi tumorale, durante i trattamenti e dopo la fine dei trattamenti è frequente in questo tipo di pazienti oncologici. Il calo del desiderio, la modificazione delle reazioni fisiche e le difficoltà di comunicazione all’interno della coppia sono comuni.

Il supporto del team medico e psicologico ha un ruolo fondamentale per quanto riguarda l’informazione. La donna ha bisogno di essere informata il più possibile sugli aiuti di tipo farmacologico e psicologico che possono sostenerla nell’affrontare gli eventuali problemi legati alla sfera psico-somatica [Auchinloss, 1998].

Di seguito sono riportate le raccomandazioni delle tre principali linee guida internazionali:

189

Follow-up in oncologia

AIOM 2014

Esame obiettivo generale + visita ginecologica

Ogni 3 mesi per il i primi 2 anni poi ogni 6 mesi nei tre anni successivi

CA 125

I rischi e benefici della determinazione del CA 125 vanno discussi con il paziente

Ecografia addominale

Se clinicamente indicata

ESMO 2013 ogni 3 mesi per il I e il II anno ogni 4 mesi per il III anno ogni 6 mesi per il IV-V anno e fino a progressione

NCCN 2013

Ogni 3-6 mesi per i primi 5 anni, successivamente ogni 12 mesi

ogni 3 mesi per il I e II anno ogni 4 mesi per il III anno ogni 6 mesi per il IV, V anno e fino a progressione

Ad ogni visita di follow-up se alto alla diagnosi

Non raccomandata

Non raccomandata

Se clinicamente indicata

Ogni 6 mesi per il I e II anno

Per le pazienti che abbiano ricevuto chirurgia conservativa con preservazione della fertilitĂ alla fine del periodo fertile

TC addominopelvica

Se clinicamente indicata

TC toracoaddominopelvica se clinicamente / laboratoristicamente indicata

Se clinicamente indicata

Rx torace

Se clinicamente indicato

Non raccomandato

Se clinicamente indicato

Se sospetto clinicolaboratoristico di progressione di malattia

Se clinicamente / laboratoristicamente indicata (superiore alla TC nel diagnosticare precocemente malattia linfonodale, peritoneale e a livello sottocapsulare epatico)

Se clinicamente indicata

Intervento chirurgico

Per pazienti candidabili

Per pazienti candidabili nel I e II anno (riscontro precoce di rialzo del CA 125 in assenza di sintomatologia clinica)

Per pazienti sottoposte a chirurgia conservativa al termine del periodo fertile

Emocromo + profilo

Non raccomandati

Non raccomandati

Ad ogni visita di follow-up

RMN addominale

Non raccomandata

Non raccomandata

Se clinicamente indicata

Ecografia pelvica transvaginale

PET

190

Follow-up in oncologia

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico - Dosaggio dei livelli sierici del marcatore tumorale CEA (solo nei tumori mucinosi) e CA 125/AFP-LDH-β-HCG (solo nei disgerminomi) - Ecografia pelvica TV - RX torace - Ecografia addome-pelvi - Tomografia Assiale Computerizzata Indagini di II livello - PET con 18FDG - Ecografia addome-pelvi con mdc - RMN addome-pelvi Proposta di follow-up Stadio I, II TUMORI EPITELIALI Primi 2 anni

Dal 3° al 5° anno

Stadio III, IV Primi 2 anni

Dal 3° al 5° anno

Visita (Anamnesi, visita generale e ginecologica)

Ogni 6 mesi

Ogni 6 mesi

Ogni 3-4 mesi

Ogni 6 mesi

Marcatori tumorali (CEA nei mucinosi e CA 125)

Ogni 6 mesi

Ogni 6 mesi

Ogni 3-4 mesi

Ogni 6 mesi

Eco pelvica TV

Ogni 12 mesi

Ogni 12 mesi

Ogni 6 mesi

Ogni 12 mesi

TC addome-pelvi

Non raccomandata

Non raccomandata

Ogni 12 mesi

Ogni 12 mesi

Ecografia addome

Ogni 12 mesi

Ogni 12 mesi

Non raccomandata

Non raccomandata

RX torace

Ogni 12 mesi

Ogni 12 mesi

Ogni 12 mesi

Ogni 12 mesi

191

Follow-up in oncologia

TUMORI NON EPITELIALI (A CELLULE GERMINALI)

1 anno

Visita (Anamnesi, visita generale e ginecologica)

Ogni 3 mesi

Ogni 6 mesi

Marcatori tumorali (AFP e beta HCG) (+ CA 125 e LDH solo se positivi al prelievo basale)

Ogni 3 mesi

Ogni 6 mesi

RX torace

Dopo 3 e 6 mesi

Dopo 6 mesi

Se clinicamente indicato

TC torace-addome-pelvi

Dopo 12 mesi

Dopo 12 mesi

Ogni 12 mesi

Ecografia addome-pelvi e TV

Dopo 6 mesi

Non raccomandate

Non raccomandate

II anno

Anni successivi

Ogni 6 mesi

Ogni 6 mesi

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerate nel calcolo i costi relativi alle indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Possiamo calcolare, quindi, i costi annuali e complessivi del follow-up dei tumori epiteliali e non epiteliali:

TUMORI EPITELIALI

STADIO I-II

STADIO III-IV

Primi 2 anni

Dal III al V anno e fino a progressione

Primi 2 anni

Dal III al V anno e fino a progressione

Esame clinico

236 €

118 €/anno

472 €

118 €/anno

CA 125 + CEA

120 €

60 €/anno

240 €

60 €/anno

Ecografia pelvica TV

63 €

31,50 €/anno

126 €

31,50 €/anno

Rx torace

37,20 €

18,60 €/anno

37,20 €

18,60 €/anno

Ecografia addome-pelvi

120,90 €

60,45 €/anno

-

-

TC toraco-addominopelvica

-

-

627 €

313,50 €/anno

Totale

577,10 €

288,55 €/anno

1502,20 €

541,60 €/anno

192

Follow-up in oncologia

TUMORI NON EPITELIALI

I ANNO

II ANNO

ANNI SUCCESSIVI

Esame clinico

236 €

118 €

118 €/anno

AFP

44 €

22 €

22 €/anno

Β-HCG

60 €

30 €

30 €/anno

CA 125

76 €

38 €

38 €/anno

LDH

8€

4€

4 €/anno

Rx torace

74,40 €

37,20 €

-

TC toraco-addominopelvica s/c mdc

313,50 €

313,50 €

313,50 €/anno

Ecografia addome completo e TV

183,90 €

-

-

Totale

995,80 €

562,70 €

525,50 €/anno

Bibliografia Al Rawahi T, Lopes AD, Bristow RE, Bryant A, et al Surgical cytoreduction for recurrent epithelial ovarian cancer. Cochrane database of systematic reviews (online). 2013 Auchinloss SS et al. Gynecologic Cancer. In: Holland JC (ed) Psycho-Oncology. New York: Oxford University Press, 1998 Bristow RE, Tomacruz RS, Armostrong DK, et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian cancer during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol 20:1248-59, 2002 Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, et al. Overweight, obesity and mortality from cancer in a perspectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003; 348:1625-38 Chan KK, Tam KF, Tse KY, Ngan HY. The role of regular physical examination in the detection of ovarian cancer recurrence. Gynecol Oncol 2008; 110:158-161 Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer, Beral V, Doll R, Hermon C, et al. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls. Lancet 2008; 371:303-14 FIGO annual report, vol. 24, J Epidemiol Biostat 2001; VI:107-38 Gadducci A, Cosio S. Surveillance of patients after initial treatment of ovarian cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2009; 71:43-52 Gershenson DM. Advances in the management of Early stage epithelial ovarian cancer. Asco 2001.

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Follow-up in oncologia

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195

FOLLOW-UP NEL CANCRO DELLA CERVICE UTERINA

Follow-up in oncologia

Epidemiologia Il carcinoma della cervice uterina è nei Paesi occidentali il settimo tumore per incidenza (4% nella popolazione femminile dell’Unione Europea, preceduto dal carcinoma della mammella, del colon-retto, del polmone, del corpo uterino, dello stomaco e dell’ovaio) e la quarta neoplasia nella donna (6% di tutte le neoplasie femminili) mentre rappresenta ancora la neoplasia più frequente in alcune aree non industrializzate di Africa, Asia e America Latina. È stato, infatti, calcolato che uno screening citologico almeno una volta nella vita è stato effettuato dal 40-50% delle donne adulte nei paesi sviluppati e da meno del 5% di quelle dei paesi in via di sviluppo.

La mortalità per questa neoplasia in una popolazione mai sottoposta a screening citologico è pari a 30 su 100.000 donne, mentre si riduce a 4 su 100.000 donne in una popolazione sottoposta a screening. Pertanto la costante riduzione dell’incidenza e della mortalità per carcinoma cervicale nei paesi a più elevato livello socio-sanitario è dovuta agli indubbi successi conseguiti dalla diagnosi precoce e preclinica.

In Italia vengono stimati circa 3.700 nuovi casi/anno con una incidenza di 12/100.000 donne/anno. La mortalità in Italia si è ridotta di circa un terzo a seguito di una diagnosi più precoce dovuta a una maggiore sensibilità delle donne e a campagne di screening (pap-test).

Il carcinoma a cellule squamose rappresenta oltre il 90% delle neoplasie che insorgono nella cervice uterina, mentre l’adenocarcinoma incide per l’810%.

Il carcinoma in situ presenta la massima incidenza in età giovanile (25-35 anni); tale incidenza si riduce progressivamente con l’età fino ad avvicinarsi allo zero oltre i 65 anni.

L’incidenza del carcinoma invasivo, invece, aumenta dopo i 35 anni, con un picco massimo fra i 55 e i 65 anni, per poi ridursi. Le donne di razza bianca presentano una minore incidenza rispetto alle donne di razza nera (2-2.5 volte).

Sopravvivenza e storia naturale Negli stadi iniziali, il carcinoma cervicale tende a essere asintomatico. Sintomi precoci sono le perdite vaginali anormali. Se la paziente è sessualmente attiva, vi può essere un sanguinamento post-coitale.

Quando la lesione è visibile macroscopicamente, è indicata una biopsia.

Queste neoplasie possono avere uno sviluppo esofitico o endofitico. Nel primo caso protrudono dalla superficie della cervice e possono essere facilmente visualizzate e misurate. Le lesioni endofitiche sono più difficili da identificare e spesso non sono visibili con lo speculum.

198

Follow-up in oncologia

Il tempo di progressione da lesioni intraepiteliali a forme invasive può essere estremamente lungo (da 10 a 20 anni) anche se è possibile che in brevi periodi di tempo (meno di 12 mesi) lesioni intraepiteliali iniziali si trasformino in forme invasive.

Il cancro del collo dell’utero ha prevalentemente due modalità di diffusione: estensione diretta e disseminazione per via linfatica. Le metastasi ematiche compaiono tardivamente nella storia naturale della malattia.

Le sedi di recidiva più frequenti sono quelle a livello linfonodale.

La maggior parte delle riprese avviene entro i primi due anni dalle diagnosi, anche se la possibilità di eventi più tardivi impone un attento controllo per almeno 10 anni.

I fattori prognostici sono utili per un corretto inquadramento nosologico, ma non sono determinanti per la stadiazione.

Essi sono: - Stadio: rappresenta uno dei più importanti fattori prognostici; ad esso sono direttamente correlati il rischio di metastasi linfonodali e la sopravvivenza.

Sopravvivenza a 5 anni in base allo stadio: Stadio IA1 – IB1: 90%, Stadio IB2 – IIA: 75-90%, Stadio IIB: 60-65%, Stadio III: 35-40%, Stadio IVA: 5-10%, Stadio IVB: 5-8%. Ricaduta dopo intervallo libero >5%; - Profondità di invasione stromale: carattere differenziale tra lo stadio IA1 (<3 mm) e lo stadio IA2 (>3<5 mm). È correlata con il rischio di metastasi linfonodali e di recidiva locale (<3 mm: N+0,2%; tra 3 e 5 mm: N+6,8%; tra 6 e 10 mm: N+14%; 20 mm: N+46%); - Estensione orizzontale: è correlata con il rischio di metastasi linfonodali e di recidiva locale; - Dimensione del tumore: il diametro cervicale è carattere differenziale tra lo stadio IB1 e IB2. È un importante fattore prognostico per l’insorgenza di recidive pelviche e per il rischio di metastasi linfonodali. Alle dimensioni del tumore è correlata la sopravvivenza; - Stato linfonodale: è il principale fattore prognostico cui sono strettamente correlati sia gli indici di sopravvivenza sia le recidive. A parità di stadio, infatti, alla presenza di coinvolgimento linfonodale la sopravvivenza è peggiore. La sopravvivenza a 5 anni è dell’85-90% nei casi N- e del 50% in quelli N+; - Diffusione neoplastica negli spazi capillari ematici e linfatici: sono tutti fattori correlati con il rischio di metastasi linfonodali, con le recidive e con la sopravvivenza; - Tipo istologico, grado di differenziazione, recettori ormonali, virus oncogeni, modalità di infiltrazione e reazione flogistica peritumorale: sono oggetto ancora oggi di studio. I risultati sono contraddittori, ma non sembrano influire sulla prognosi.

Il management delle pazienti che recidivano dopo il trattamento primario 199

Follow-up in oncologia

deve basarsi sul performance status, sui siti di ricaduta o di metastasi, sull’estensione della malattia metastatica e sui trattamenti precedenti.

La radioterapia è indicata nelle pazienti con cancro cervicale recidivo localmente dopo chirurgia radicale. La chemioterapia concomitante sia con 5-Fluorouracile sia con Cisplatino dovrebbe essere considerata e può migliorare la prognosi [Thomas, 1987]. L’escissione pelvica può essere un’alternativa alla radioterapia e alla chemioterapia concomitante in pazienti selezionate con infiltrazione della parete pelvica. L’unico trattamento potenzialmente curativo per le pazienti che recidivano dopo radioterapia primaria è la pelvectomia.

Evidenze sul follow-up L’utilizzo del follow-up è d’uso anche in questo tipo di neoplasia seppur non ci siano evidenze cliniche conclusive che supportino un suo ruolo nel miglioramento della prognosi delle pazienti al momento della recidiva. Di seguito sono riportate le indicazioni delle linee guida AIOM 2014 a proposito.

- Le pazienti sottoposte a chirurgia conservativa per carcinoma cervicale in Stadio Ia1 e Ia2 devono essere sottoposte a controllo trimestrale nei primi due anni, quadrimestrale nel terzo anno, semestrale nel quarto - quinto anno e annuale successivamente, comprendente accurata anamnesi, esame obiettivo generale, visita ginecologica, PAP test e colposcopia. Una radiografia del torace e un’ecografia addomino-pelvica con cadenza annuale sono indicate in pazienti con positività degli spazi vascolo-linfatici. Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica.

- Le pazienti sottoposte a chirurgia demolitiva per carcinoma cervicale in Stadio Ia1 e Ia2 devono essere sottoposte a controllo quadrimestrale nei primi due anni, semestrale fino al quinto anno e annuale successivamente. Una radiografia del torace e un’ecografia addomino-pelvica con cadenza annuale sono indicate in pazienti con positività degli spazi vascolo-linfatici. Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica.

- Le pazienti con carcinoma cervicale invasivo in Stadio Ib1-IIa <4 cm sottoposte a isterectomia radicale o in Stadio Ib2-IIb prossimale sottoposte a chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia radicale + radioterapia e/o chemio/ radioterapia adiuvante devono essere sottoposte a controllo trimestrale nei primi due anni, quadrimestrale nel terzo anno, semestrale nel quarto-quinto anno e annuale successivamente. L’ecografia deve essere eseguita ogni sei mesi nei primi due anni e poi annualmente, per evidenziare precocemente l’insorgenza di un’idrouretonefrosi (sequela iatrogena, recidiva pelvica con coinvolgimento ureterale). La radiografia del torace deve essere eseguita annualmente. La TC o la RM possono essere utilizzate routinariamente con periodicità annuale nei primi tre anni, oppure riservate ai casi sospetti sulla base dell’anamnesi o 200

Follow-up in oncologia

dell’esame ginecologico. Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica.

- Le pazienti con carcinoma in Stadio Ib1-IIa <4 cm sottoposte a radioterapia esclusiva e quelle in Stadio Ib2-IVa sottoposte a chemio-radioterapia concomitante esclusiva in risposta completa al termine del trattamento devono essere sottoposte a controllo trimestrale nei primi due anni, quadrimestrale nel terzo anno, semestrale nel quarto - quinto anno e annuale successivamente.

L’ecografia deve essere eseguita ogni sei mesi nei primi due anni e poi annualmente. La RM e/o la TC devono essere eseguite a distanza di 2-3 mesi dalla fine del trattamento e quindi annualmente o con una frequenza maggiore secondo lo stadio di malattia e del rischio di recidiva. La radiografia del torace deve essere eseguita annualmente. Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica.

Il dosaggio periodico dei marcatori tumorali (SCC per il carcinoma a cellule squamose, CA 125 e CEA per l’adenocarcinoma) non è raccomandato.

Razionale del follow-up Lo scopo del follow-up è di identificare la malattia ricorrente e metastatica a uno stadio in cui sia ancora disponibile una terapia curativa di salvataggio.

Deve essere, inoltre, rivolto al riconoscimento degli effetti collaterali delle terapie utilizzate.

Non vi sono trials clinici randomizzati o studi prospettici di coorte riguardo al follow-up delle donne con tumore della cervice uterina.

Al contrario sono disponibili 17 studi retrospettivi sull’outcome delle pazienti in follow-up [Elit, 2009].

Questi studi hanno delineato protocolli di follow-up per donne con tumore della cervice uterina trattate con sola chirurgia (4 studi), sola radioterapia (1 studio), chirurgia e radioterapia (2 studi), con terapie combinate (8 studi) e con regimi non riportati (2 studi). Sebbene ci fossero grandi discrepanze nella popolazione delle pazienti in studio, la maggior parte delle pazienti avevano una malattia limitata alla diagnosi [Elit, 2009].

Da tali studi risulta che: - La percentuale di ricorrenze per la malattia in stadio precoce è bassa, approssimativamente dal 10 al 18% delle pazienti, e la maggior parte delle recidive viene diagnosticata entro 2 anni dal trattamento primario (dal 62 all’89%) e tra i 2 e i 5 anni dalla diagnosi negli studi che valutano un follow-up di 5 anni. Perciò, dopo 5 anni di follow-up libero da malattia, è ragionevole prolungare l’intervallo del follow-up a una visita annuale che includa un esame pelvico [Elit, 2009].

- 16 dei 17 studi retrospettivi valutano, poi, il timing delle visite di followup: per la mancanza di dati comparativi, è tuttavia difficile correlare il numero 201

Follow-up in oncologia

di visite di follow-up con l’outcome delle pazienti. La maggior parte degli studi prevede intervalli simili (approssimativamente da 12 a 15 visite lungo un periodo di 5 anni) [Elit, 2009].

- La tipologia di esami previsti per la routine del follow-up è oggetto di grande dibattito tra i clinici. D’altra parte le evidenze cliniche per supportare tale dibattito sono limitate. Nei 17 studi retrospettivi, l’esame fisico e la citologia cervico-vaginale sono i metodi più utilizzati. Il solo esame clinico permette di diagnosticare una considerevole porzione di recidive in pazienti asintomatiche (percentuale media di diagnosi 52%). La validità della citologia cervicovaginale è notevolmente inferiore (percentuale media di diagnosi 6%). D’altra parte, è anche possibile che, in donne irradiate, l’accuratezza dello striscio possa essere compromessa dalle modificazioni anatomiche e tissutali dovute alle radiazioni.

L’uso nei vari studi della radiografia del torace di routine, dell’ecografia addominale e pelvica, della PET, della TC, della RMN, della pielografia intravenosa, degli esami ematici e del dosaggio dei markers tumorali sembra non dare risultati importanti [Elit, 2009].

Anche se sono in corso numerosi studi sul ruolo dell’antigene sierico del carcinoma squamocellulare (SCC Ag) o della PET con o senza le scansioni TC nel follow-up di donne trattate per cancro della cervice uterina, nessuno di questi esami va considerato come routine [Elit, 2009].

Dai dati in letteratura si può impostare una strategia di follow-up per le pazienti libere da malattia dopo il trattamento primario e le modalità possono essere le seguenti: 1) Una visita di follow-up dovrebbe includere un’attenta anamnesi e un esame fisico completo, con ispezione vaginale e l’esplorazione pelvica bimanuale [Elit, 2010].

2) I sintomi richiesti alle pazienti durante le visite di follow-up dovrebbero comprendere, oltre al performance status, il dolore lombare (specialmente se irradiato ad un arto inferiore), il sanguinamento vaginale e un calo ponderale ingiustificato. Le pazienti dovrebbero essere informate dei sintomi di recidiva, dal momento che la maggior parte delle donne avvertono tali sintomi al di fuori delle visite di follow-up [Elit, 2010].

3) Il follow-up dovrebbe essere condotto da un team esperto.

4) Un ragionevole piano di follow-up dovrebbe prevedere una visita di controllo ogni 3-4 mesi nei primi 2 anni e ogni 6-12 mesi dal terzo al quinto anno.

5) L’impiego della citologia cervico-vaginale una volta l’anno. Ci sono scarsissime evidenze a supporto dell’uso della citologia cervico-vaginale più di una volta all’anno per diagnosticare precocemente le recidive.

6) L’uso di routine dei vari esami laboratoristici e radiologici in pazienti asintomatiche non è consigliato; in particolare il ruolo dei biomarcatori deve essere ancora determinato.

202

Follow-up in oncologia

7) Dopo un follow-up libero da malattia di 5 anni, le pazienti dovrebbero essere seguite con un normale screening annuale che preveda un esame fisico generale e un esame pelvico associato alla citologia cervico-vaginale [Elit, 2010].

Ecco di seguito riportati gli algoritmi di follow-up delle principali linee guida nazionali e internazionali:

SIGO 2007

Visita (Anamnesi, visita generale, visita rettovaginale)

Colpocitologia

Esami di laboratorio e marcatori (CEA e CA 125)

Primi 2 anni: ogni 4 mesi Dal 3 al 5 anno: ogni 6 mesi

Primi 2 anni: ogni 4 mesi Dal 3 al 5 anno: ogni 6 mesi

ESMO 2012 Primi 2 anni: ogni 3 mesi

Primi 2 anni: ogni 3-6 mesi

Dal 3 al 5 anno: ogni 6 mesi

Dal 3 al 5 anno: ogni 6 mesi

Anni successivi: ogni anno

Anni successivi: ogni anno

Primi 2 anni: ogni 3 mesi

Primi 2 anni: ogni 3 mesi

Dal 3 al 5 anno: ogni 6 mesi

Dal 3 al 5 anno: ogni 6 mesi

Anni successivi: ogni anno

Anni successivi: ogni anno

Primi 2 anni: ogni 4 mesi

ESGO ed AIOM 2014 Primi 2 anni: ogni 3-6 mesi Dal 3 al 5 anno: ogni 6 mesi

Non indicata

Esami di laboratorio (emocromo, azotemia, creatininemia) senza marcatori

Dal 3 al 5 anno: ogni 6 mesi

TC addominopelvica

Non raccomandata di routine

Ecografia addome-pelvi RX torace

NCCN 2013

Se clinicamente indicati

Nel sospetto di recidive locali precoci e di metastasi

Non raccomandata di routine Dal 1 al 5 anno: Ogni anno (facoltativo)

Scintigrafia ossea

Non raccomandata di routine

TC/PET

Solo per pazienti ad alto rischio di recidiva

Non di routine, ma solo in pazienti sintomatiche

203

Follow-up in oncologia

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico periodico ed esame pelvico bimanuale retto-vaginale - Pap-test - RX torace - Ecografia addome-pelvi ed ecografia pelvica trans-vaginale Indagini di II livello - TC toraco-addominopelvica - TC/PET con 18FDG - Ecografia addome-pelvi con mdc - RMN addome-pelvi - Scintigrafia ossea I principali fattori prognostici su cui si basa la classificazione FIGO sono: le dimensioni del tumore, il coinvolgimento parametriale e vaginale, l’infiltrazione della vescica e/o del retto e la presenza di metastasi a distanza. Sono richiesti, per la valutazione di questi fattori, esami radiologici come la radiografia del torace o la pielografia intravenosa.

Altri studi di imaging vengono usati per valutare l’estensione della malattia.

La tomografia computerizzata può rilevare linfonodi patologici, invece la risonanza magnetica può determinare con elevata accuratezza: la grandezza del tumore, l’infiltrazione stromale (lo stroma cervicale appare in RM come un anello ipointenso: l’interruzione segmentaria di questo anello è suggestiva di un diffusione della malattia al parametrio), l’estensione alla vagina o al corpo dell’utero [Wagenaar, 2011].

Più recentemente, la tomografia ad emissione di positroni (PET) si è rilevata essere molto sensibile e specifica nel valutare l’estensione della malattia, la presenza di linfonodi patologici che non sono ingranditi macroscopicamente e di metastasi a distanza. Negli stadi precoci, la PET/TC ha una sensibilità del 53-73% ed una specificità del 90-97% nella valutazione del coinvolgimento linfonodale, mentre negli stadi più avanzati la sensibilità dell’esame nella diagnosi di linfoadenopatie para-aortiche aumenta al 75% con una specificità del 95% [Patel, 2011; Colombo, 2012].

L’urografia, pur essendo prevista di routine dalla FIGO, può essere riservata ai casi con evidenza ecografica o TC di dilatazione delle vie urinarie. Analogamente, secondo alcuni Autori, la cistoscopia e la rettoscopia andrebbero riservate a pazienti con neoplasie clinicamente voluminose o nelle quali le altre indagini radiologiche (RM, TC) hanno evidenziato un sospetto di interessamento di vescica o retto.

I livelli sierici pre-trattamento dell’antigene del carcinoma a cellule squamose (SCC) sono elevati nel 28-88% dei pazienti con carcinoma squamocel204

Follow-up in oncologia

lulare della cervice uterina, e sono correlati allo stadio, alle dimensioni del tumore, alla profondità d’infiltrazione stromale, all’invasione linfo-vascolare, al coinvolgimento parametriale e linfonodale. Alcuni autori riportano che non ha un valore prognostico, altri sostengono che si correla alla sopravvivenza e altri ancora affermano che è una variabile prognostica indipendente dalla sopravvivenza [Gadducci, 2008]. La rilevanza clinica del dosaggio dell’SCC sierico prima del trattamento è ancora dibattuta e il marcatore non è ad oggi utilizzato nella pratica clinica.

Proposta di follow-up STADIO I-II Controllo clinico (esame fisico generale ed esame pelvico)

Ecografia pelvica transvaginale

Rx torace

Pap-test

Dopo 3 mesi dal trattamento; Ogni 6 mesi nei primi 2 anni; annualmente a partire dal terzo anno Ogni 6 mesi per i primi 2 anni; Annualmente dal terzo anno

STADIO III

STADIO IV

Dopo 3 mesi dal trattamento

Dopo 3 mesi dal trattamento;

Ogni 6 mesi fino al quinto anno;

Ogni 6 mesi fino al quinto anno;

Poi annualmente

Poi annualmente

Ogni 6 mesi fino al quinto anno; Poi annualmente

Dopo 3 mesi dal trattamento; Ogni 6 mesi fino al quinto anno Poi annualmente

Se clinicamente indicato

Ogni 6 mesi per i primi 2 anni; Poi annualmente

Ogni 6 mesi per i primi 5 anni; Poi annualmente

Dopo 3 mesi dal trattamento; Ogni 6 mesi per i primi 5 anni Poi annualmente

TC toracoaddominopelvica

Non raccomandata di routine

Nel sospetto di recidive loco regionali e/o di metastasi

Nel sospetto di recidive loco-regionali e/o di metastasi

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali per la Regione EmiliaRomagna, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi relativi alle indagini di 205

Follow-up in oncologia

secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Costo annuale

Stadio II-II

Stadio III

Stadio VI

1° anno

189,8 €

189,8 €

250,2 €

2° anno

166,8 €

166,8 €

166,8 €

3°-5° anno

83,4 €

166,8 €

166,8 €

Costo complessivo dei primi 5 anni

606,8 €

857 €

917,4 €

Bibliografia American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynaecol Obstet 2002; 78:79-91 American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin. Diagnosis and treatment of cervical carcinomas. Number 35, May 2002 Colombo N, Carinelli S, Colombo A, et al, on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23(Supplement 7): vii27-vii32, 2012:10.1093/annonc/mds268 Gadducci A, Tana R, Cosio S, et al. The serum assay of tumor markers in the prognostic evaluation, treatment monitoring and follow-up of patients with cervical cancer: A review of the literature. Critical Reviews in Oncology/ Hematology 66(2008):10-20 Elit L, Fyles AW, Oliver TK, et al. Follow-up for women after treatment for cervical cancer. Current Oncology, 17, 2010; 3:65-69 Elit L, Fyles AW, Devries MC, et al and The Gynecology Cancer Disease Site Group. Follow-up for women after treatment for cervical cancer: A systematic review. Gynecologic Oncology 114(2009):528-535 Estape R, Angioli R. Surgical management of advanced and recurrent cervical cancer. Sem Surg Oncol 1999; 16:236-41 Linee Guida AIRO 2004 Linee Guida AOM 2014 Linee Guida SIGO Società italiana di Ginecologia ed Ostetricia Patel CN, Nazir SA, Khan Z, et al. 18F-FDG PET/CT of cervical carcinoma. AJR Rutledge F, Smith JP, Wharton JT, O’Quinn AG. Pelvic exenteration: analysis of 296 patients. Am J Obstet Gynecol 1977; 129:881-92 Rutledge S, Carey MS, Pritchard H, et al. Conservative surgery for recurrent 206

Follow-up in oncologia

or persistent carcinoma of the cervix following irradiation: is exenteration always necessary? Gynecol Oncol 1994; 52:353-59 Shingleton H, Seng-Jaw S, Gelder M, et al: Clinical and histopatologic factors predicting recurrence and serviva after pelvic exenteration for cancer of the cervix: Obstet Gynecol 1989; 73:1027-34 Società Italiana di Ginecologia Oncologica. Manuale di ginecologia oncologica. 1998. Annual report 24. FIGO. 2001 Societè Française d’Oncologie Gynecologique, Federation Hospitalière de France, Federation de Cancerologie des CHR & U. Standards, options and recommendations for the management of invasive cervical cancer patients (non metastastic). 2002 Symonds R, Pratt J, Webb M. Exenterative operations: experience with 198 patients. Am J Obstet Gynecol 1975; 121:907 Thomas GM, Dembo AJ, Black B, et al. Concurrent radiation and chemotherapy for carcinoma of the cervix recurrent after radical surgery. Gynaecol Oncol 1987; 27:254-60 Wagenaar HC, Trimbos JB, Postema S, et al. Tumor diameter and volume assessed by magnetic resonance imaging in the prediction of outcome of invasive cervical cancer. Gynecol Oncol 2001; 82:474-482

207

FOLLOW-UP NEL CANCRO DELL’ENDOMETRIO

Follow-up in oncologia

Epidemiologia Il carcinoma dell’endometrio, la cui incidenza è aumentata in molti Paesi europei ed extraeuropei negli ultimi decenni, rappresenta oggi il quarto tumore del sesso femminile dopo il carcinoma della mammella, del colon e del polmone.

Rappresenta la neoplasia maligna ginecologica più frequente nel mondo e risulta al settimo posto tra le cause di morte per cancro nel sesso femminile nell’Europa occidentale. Ogni anno vengono diagnosticati circa 7.400 nuovi casi nel Regno Unito, 88.000 nella Comunità Europea e 40.100 in Nord America.

Oltre il 90% dei casi vengono diagnosticati in pazienti di età superiore ai 50 anni, con un’età mediana alla diagnosi di 63 anni. Nel Regno Unito e nella maggior parte dell’Europa, l’incidenza nelle donne di età tra i 60 e 79 anni è aumentata di oltre il 40% tra il 1993 e il 2007.

Tra le cause principali di aumentata incidenza rientrano: • l’aumento della durata media della vita • la ridotta procreazione • una migliore educazione sanitaria • l’assunzione di estrogeni in climaterio • Il carcinoma dell’endometrio viene distinto in tre principali categorie: 1. Adenocarcinoma endometrioide e sue varianti Categoria di tumori estrogeno-correlati, la cui patogenesi risulta causata da un’eccessiva esposizione ad estrogeni esogeni ed endogeni. Tra i principali fattori di rischio vi sono: • menarca precoce • obesità • nulliparità • menopausa tardiva • diabete mellito, ipertensione • infertilità • terapia ormonale sostitutiva in peri- e post-menopausa Si tratta di neoplasie ben differenziate o moderatamente differenziate, in cui l’invasione del miometrio è frequentemente assente o limitata, frequentemente associate ad iperplasia endometriale e caratterizzate da una buona prognosi.

2. Istotipi speciali (adenocarcinoma sieroso-papillare, adenocarcinoma a cellule chiare) Sono carcinomi più aggressivi, che rappresentano meno del 5% dei tumori dell’endometrio; si tratta di tumori non estrogeno-correlati, più frequenti in età 210

Follow-up in oncologia

post-menopausale, che si differenziano dalla prima categoria sia per le caratteristiche clinico-patologiche sia per la prognosi più sfavorevole.

3. Istotipi rari (carcinoma mucinoso, spinocellulare, misto, indifferenziato) Un’altra categoria è rappresentata dal carcinoma dell’endometrio eredofamiliare, che si osserva in pazienti affette da Sindrome di Lynch, nelle quali rappresenta la seconda neoplasia più frequente, dopo il tumore colo-rettale. Si tratta di neoplasie di istotipo esclusivamente endometrioide, la cui età d’insorgenza è di circa 10 anni più giovane di quella della popolazione generale.

Un’ultima categoria è rappresentata dai sarcomi uterini, neoplasie rare che rappresentano circa il 3% delle neoplasie maligne dell’utero [Jemal, 2010; Colombo, 2011; Black, 1997; Creasman, 2000; Ollikainen, 2005; Watson, 1994; Ellenson, 2011].

Sopravvivenza e storia naturale Il carcinoma del corpo dell’utero nasce più frequentemente dalla parete posteriore o dal fondo e presenta un’evoluzione locale lenta. Le principali vie di diffusione del carcinoma dell’endometrio sono rappresentate da: - estensione diretta (miometrio, canale cervicale, esocervice, tube di Falloppio, vescica, retto, cavità peritoneale); - impianto libero (diffusione attraverso le tube di Falloppio); - via linfatica (vagina, tube, ovaie, linfonodi retroperitoneali); la frequenza delle metastasi linfonodali è correlata alla profondità d’invasione del miometrio, al grado istologico e all’invasione degli spazi perivascolari; - via ematica, meno frequente e tardiva (fegato, polmoni, ossa, encefalo).

La diagnosi di carcinoma dell’endometrio avviene comunemente in seguito alla comparsa di sintomi (più frequentemente un sanguinamento uterino anomalo) in seguito ai quali vengono eseguiti accertamenti diagnostici (ecografia pelvica trans-vaginale, isteroscopia). L’integrazione di sintomi ed esami diagnostici fa sì che in oltre l’83% delle pazienti, la diagnosi di neoplasia venga formulata ad uno stadio iniziale. Per tale motivo, il tasso di sopravvivenza a 5 anni è superiore al 95% negli stadi iniziali (stadio I) e risulta complessivamente pari all’83% [Altekruse, 2007; Creasman, 1987; Creasman, 2006].

Dal punto di vista prognostico, i principali fattori di rischio di recidiva sono rappresentati da:

211

Follow-up in oncologia

1. Stadio chirurgico sec. Stadiazione FIGO (Tabella 1).

Tabella 1. Sopravvivenza a 5 anni per stadio chirurgico sec. FIGO in pazienti trattate dal 1999 al 2001.

Stadio

N. pazienti

Età media (aa)

Sopravvivenza a 5 anni (%)

Hazard ratio (95% CI)*

Ia

1054

59.0

90.8

Riferimento

Ib

2833

62.1

91.1

0.9 (0.7-1.2)

Ic

1426

66.2

85.4

1.4 (1.1-1.8)

IIa

430

63.8

83.3

1.8 (1.3-2.5)

IIb

543

63.8

74.2

2.8 (2.1-3.7)

IIIa

612

63.0

66.2

4.4 (3.4-5.8)

IIIb

80

67.0

49.9

7.3 (4.8-10.9)

IIIc

356

61.6

57.3

6.2 (4.7-8.2)

IVa

49

64.5

25.5

14.0 (9.2-21.2)

IVb

206

63.9

20.1

16.1 (12.2-21.3)

[Da 26° FIGO Annual Report 2006]. *Hazard ratio e 95% CI ottenuto da un modello Cox aggiustato per età, stadio e paese.

2. Tipo istologico: le istologie sieroso-papillifero e a cellule chiare sono caratterizzate da una prognosi peggiore rispetto all’istotipo endometrioide (Tabella 2).

Tabella 2. Sopravvivenza a 5 anni per tipo istologico dopo stadiazione chirurgica in pazienti trattate dal 1999 al 2001.

Istotipo

N. pazienti

Età media (aa)

Sopravvivenza a 5 anni (%)

Hazard ratio (95% CI)*

Endometrioide

6735

62.8

83.2

Riferimento

Adenosquamoso

338

62.5

80.6

1.1 (0.8-1.4)

Mucinoso

80

62.3

77

0.7 (0.4-1.3)

Papillare

323

68.3

52.6

1.8 (1.5-2.2)

Cellule chiare

173

66.3

62.5

1.8 (1.3-2.3)

Squamoso

25

64.3

68.9

1.0 (0.5-2.1)

Altri

359

64.3

57.7

1.8 (1.4-2.1)

[Da 26° FIGO Annual Report 2006]. *Hazard ratio e 95% CI ottenuto da un modello Cox aggiustato per età, stadio e paese.

212

Follow-up in oncologia

3. Grado di differenziazione cellulare e profondità d’invasione miometriale: sono fattori prognostici indipendenti e complementari. Come riportato nella Tabella 3, per ogni stadio, la prognosi risulta peggiore per neoplasie scarsamente differenziate (G3) rispetto a neoplasie ben differenziate (G1) e moderatamente differenziate (G2) (Tabella 3).

Tabella 3. Sopravvivenza a 5 anni per stadio chirurgico e grado di differenziazione in pazienti trattate dal 1999 al 2001.

Stadio/grado

N. pazienti

Età media

Sopravvivenza a 5 anni (%) Hazard ratio (95% CI)*

Ia G1

627

57.1

93.4

Riferimento

Ib G1

1113

62.4

91.6

1.3 (0.7-2.3)

Ic G1

441

65.8

90.6

3.3

Ia G2

253

60.6

91.3

1.2

Ib G2

1305

61.4

93.4

1.0

Ic G2

648

66.7

86.3

2.3

Ia G3

107

65.9

79.5

1.0

Ib G3

328

63.9

82.0

1.7

Ic G3

273

65.7

74.9

3.6

IIa G1

145

60.5

89.9

Riferimento

IIb G1

122

62.8

81.2

1.3 (0.7-2.6)

IIa G2

199

64

83.7

2.1 (1.0-4.3)

IIb G2

245

64.3

76.9

1.5 (0.7-2.9)

IIa G3

71

69.8

68.3

2.0 (1.1-3.5)

IIb G3

137

63.5

64.9

3.5 (1.9-6.6)

IIIa G1

150

59.2

82.5

Riferimento

IIIb G1

11

64.4

75.0

1.9 (1.2-3.1)

IIIc G1

44

58.5

66.8

3.8 (2.3-6.1)

IIIa G2

241

62.3

71.1

0.9 (0.2-4.0)

IIIb G2

26

66.8

64.6

3.3 (1.4-8.0)

IIIc G2

128

60.6

61.0

6.0 (3.2-11.3)

IIIa G3

174

66.4

45.1

2.2 (1.1-4.6)

IIIb G3

35

69.2

30.6

2.2 (1.3-3.8)

IIIc G3

148

63.3

52.6

3.7 (2.3-6.2)

IVa G1

8

69.8

-

Riferimento

IVb G1

23

59.0

48.3

1.7 (0.5-5.9)

IVa G2

15

63.7

32.4

1.9 (0.6-6.5)

IVb G2

38

66.2

24.1

1.3 (0.4-4.5)

IVa G3

18

65.1

20.9

1.8 (0.6-5.9)

IVb G3

118

64.0

12.1

3.1 (1.0-9.4)

[Da 26° FIGO Annual Report 2006]. *Hazard ratio e 95% CI ottenuto da un modello Cox aggiustato per età, stadio e paese

213

Follow-up in oncologia

4. Invasione degli spazi linfovascolari (LVSI) (Tabella 4).

Tabella 4. Sopravvivenza a 5 anni per interessamento degli spazi linfovascolari in pazienti trattate dal 1999 al 2001.

Invasione spazi linfovascolari

N. pazienti

Età media

Sopravvivenza a 5 anni (%)

Hazard ratio (95% CI)*

Assente

2491

61.0

88.4

Riferimento

Presente

893

63.0

64.2

3.8 (3.2-4.5)

Non noto

3372

62.8

81.3

2.1 (1.8-2.5)

*Hazard ratio e 95% CI ottenuto da un modello Cox aggiustato per età e paese

Le principali sedi di recidiva del carcinoma dell’endometrio vengono distinte in recidive locali, a carico della cupola vaginale e della pelvi, e recidive a distanza, prevalentemente a carico di fegato, polmoni e osso [Keis, 2004; Creutzberg, 2000; Menczer, 2000].

La maggior parte delle recidive, locali e a distanza, vengono identificate in seguito alla comparsa di sintomi, presenti nel 41-83% delle pazienti [Sartori, 2007; Reddoch, 1995; Agboola, 1997; Tjalma, 2004; Berchuck, 1995; Gadducci, 2000; Shumsky, 1994; Smith, 2007; Pastner, 1990]. Sanguinamento vaginale e dolore pelvico rappresentano i sintomi più frequenti, indicativi di recidiva locale, spesso curabile se unica sede di ripresa di malattia. Il 70% delle recidive a distanza si presenta con sintomi clinici, quali calo ponderale, astenia, dolore addominale, tosse e dispnea [Agboola, 1997; Gadducci, 2000; Morice, 2001; Sartori, 2003].

Evidenze sul follow-up Non vi sono al momento studi prospettici, ma solo studi retrospettivi e revisioni della letteratura, che abbiano valutato l’efficacia di una strategia di follow-up nelle pazienti trattate per carcinoma dell’endometrio.

Tutte le principali linee guida aggiornate trovano accordo nel raccomandare una strategia di follow-up basata solo sull’esecuzione di esame clinico e ginecologico, rimandando ulteriori indagini solo in presenza d’indicazione e sospetto clinico. Solo le linee guida NCCN consigliano l’esecuzione di consulenza/test genetico per tutte le pazienti di età <50 anni e per le pazienti con familiarità per tumore dell’endometrio e/o colorettale e/o con fattori di rischio all’esame istologico.

214

Follow-up in oncologia Tabella 5.

ESMO 2013

NCCN 2014

SGO 2011

AIOM 2014

Basso rischio: ogni 6 mesi il primo anno; poi ogni anno Rischio intermedio: ogni 3 mesi il primo anno; ogni 6 mesi dal 2° al 5° anno, poi ogni anno

Ogni 3-4 mesi i primi 2 anni poi ogni 6 mesi fino al 5° anno

ESAME CLINICO (con visita ginecologica)

Ogni 3-4 mesi i primi 2 anni, poi ogni 6 mesi fino al 5° anno.

Ogni 3-6 mesi i primi 2 anni, poi ogni 6 mesi o annualmente

PAP TEST

Non raccomandato

Non raccomandato

Non raccomandato

Non raccomandato

Se clinicamente indicato

Opzionale

Non raccomandato

Non raccomandato

Se clinicamente indicato

Se clinicamente indicato

Non raccomandati

Non raccomandato

/

Consigliati per tutte le pazienti di età <50 anni e per le pazienti con familiarità per tumore dell’endometrio e/o colorettale e/o con fattori di rischio all’esame istologico

/

/

CA 125 ESAMI RADIOLOGICI (RX TORACE, TC TORACEADDOME-PELVI, RM, PET/CT)

CONSULENZA/ TEST GENETICO

Alto rischio: ogni 3 mesi i primi due anni; ogni 6 mesi dal 3° al 5° anno, poi ogni anno

Razionale del follow-up Principali obiettivi del follow-up: • diagnosi precoce di situazioni cliniche potenzialmente guaribili (recidive locali); • diagnosi precoce di recidive a distanza, per le quali un trattamento 215

Follow-up in oncologia

precoce potrebbe avere effetti positivi sulla sopravvivenza e sul controllo dei sintomi; • gestione dei sintomi e delle complicanze correlate ai trattamenti ricevuti; • adeguato supporto psicologico.

Il 70-100% delle recidive si manifesta entro i primi 3 anni dal termine del trattamento adiuvante, pertanto tutte le principali linee guida raccomandano un follow-up più intensivo nei primi due anni, nonostante non vi siano ad oggi studi prospettici che abbiano validato una strategia efficace di follow-up nelle pazienti trattate per carcinoma dell’endometrio e le migliori evidenze al momento disponibili si basano solo su studi retrospettivi e loro revisioni.

Le versioni aggiornate delle principali linee guida [Colombo, 2013; Salani, 2011; NCCN, 2014; AIOM, 2014] raccomandano tutte l’esecuzione di un esame clinico comprendente visita ginecologica ogni 3-6 mesi i primi due anni e ogni 6 mesi successivamente fino al quinto anno, rimandando l’esecuzione di altre indagini solo in presenza di indicazione e sospetto clinico (dosaggio CA 125, PAP test, esami radiologici) (Tabelle 5-6).

1. Visita clinica con esame obiettivo generale e ginecologico: rappresenta una parte del follow-up fondamentale per la quale le casistiche presenti in letteratura riportano una capacità di riscontro delle recidive in pazienti asintomatiche del 35-68% [Sartori, 2007; Agboola, 1997; Bristow, 2006; Tjalma, 2004; Berchuck, 1995], che aumenta fino a oltre l’80% in presenza di sintomi sospetti.

2. PAP test: gli studi in letteratura riportano una capacità d’identificazione delle recidive pari allo 0-6,8% [Sartori, 2007; Bristow, 2006; Tjalma, 2004; Berchuck, 1995; Sartori, 2010; Gadducci, 2000; Shumsky, 1994; Smith, 2007; Pastner, 1990; Morice, 2001; Owen, 1996].

3. Dosaggio dei livelli di CA 125: gli studi in letteratura che hanno valutato il ruolo del dosaggio del CA 125 nel follow-up delle pazienti trattate per carcinoma dell’endometrio, riportano un tasso di recidive identificate in pazienti asintomatiche di circa il 15% [Reddoch, 1995].

4. Rx torace: in letteratura è riportato un tasso di recidive identificate con questa metodica in pazienti asintomatiche pari allo 0-20% [Fung Kee Fung, 2006; ACOG, 2005; Bristow, 2006; Tjalma, 2004, Berchuck, 1995; Dowdy, 2007].

5. TC: in letteratura è riportato un tasso di recidive identificate in pazienti asintomatiche del 5-21% [Fung Kee Fung 2006]; alcuni studi hanno inoltre osservato come le pazienti nelle quali era diagnosticata la recidiva mediante TC presentassero una sopravvivenza sovrapponibile alle pazienti nelle quali la recidiva era diagnosticata mediante esame clinico [Morice, 2001; Connor, 2000].

216

Follow-up in oncologia

6. Ecografia TV: le casistiche della letteratura riportano un tasso di recidive identificate in pazienti asintomatiche del 4-31%, tuttavia nella maggior parte dei casi la recidiva era identificata anche con altri esami diagnostici, tra cui l’esame clinico [Sartori, 2007; Fung Kee Fung, 2006; Gadducci, 2000; Morice, 2001; Sartori, 2003].

7. PET/CT: nonostante siano riportate un’elevata sensibilità e accuratezza diagnostica nell’identificare recidive sospette [Park, 2008], non vi sono ancora sufficienti studi che abbiano valutato il ruolo della PET/CT nel follow-up delle pazienti trattate per carcinoma dell’endometrio. L’utilizzo di tale indagine pertanto, visti inoltre gli alti costi di esecuzione, non può essere per il momento raccomandato.

In conclusione, non vi sono a oggi evidenze che dimostrino che con un followup intensivo caratterizzato dall’esecuzione di molteplici esami diagnostici possa risultare un vantaggio in sopravvivenza rispetto ad una strategia di follow-up meno intensa che non preveda l’esecuzione di periodici esami diagnostici in pazienti asintomatiche. Gli studi retrospettivi e le revisioni presenti in letteratura evidenziano come solo l’esame clinico con visita ginecologica ed esplorazione rettale siano in grado di identificare recidive di malattia in assenza di sintomi sospetti, pertanto l’esame clinico viene considerato da ogni linea guida come parte fondamentale del follow-up della pazienti trattate per carcinoma dell’endometrio. L’aggiunta di ulteriori indagini diagnostiche in assenza di sintomi sospetti non ha invece mostrato alcun vantaggio prognostico, pertanto la maggior parte delle linee guida ne consigliano l’esecuzione solo a scopo di approfondimento diagnostico in caso di sospetto clinico.

Tabella 6. Sensibilità dei metodi utilizzati per la diagnosi di recidiva in pazienti in follow-up dopo trattamento per carcinoma dell’endometrio.

a

Metodi diagnostici

Sensibilità/tasso di diagnosi di recidive (%)

Sintomi

41-83

Esame obiettivo

35-68

Citologia

0-7

Rx torace

0-20

Dosaggio livelli di CA 125

15

TC torace-addome-pelvi

0-20

PET/CT

100a

dati limitati

217

Follow-up in oncologia

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico periodico, compresa visita ginecologica ed esplorazione rettale Indagini di II livello - Pap test - Dosaggio periodico dei livelli sierici del marcatore tumorale CA 125 - RX torace - Ecografia addome-pelvi - Ecografia pelvica trans-vaginale - TC torace-addome-pelvi con mdc - RMN addome-pelvi - PET/CT con 18FDG - Scintigrafia ossea - Consulenza/test genetico Proposta di follow-up Sorveglianza nelle pazienti asintomatiche dopo trattamento radicale (primi 5 anni) Stadio I-III Esame clinico (con visita ginecologica)

Ogni 3-4 mesi i primi due anni poi ogni 6 mesi fino al quinto anno poi annualmente

CA 125

se clinicamente indicato

Citologia

se clinicamente indicato

Eco TV

se clinicamente indicato

TC torace-addome

se clinicamente indicato

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi riguardanti le prestazioni aggiuntive eseguite in caso dâ&#x20AC;&#x2122;indicazione clinica (esami radiologici, dosaggio CA 125, PAP-test, consulenza genetica).

218

Follow-up in oncologia

Costo annuale

Stadio I-III

Primo anno

138 €

Secondo anno

138 €

Terzo - quinto anno

92 €

Anni successivi

46 €

Costo complessivo (5 anni)

552 €

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221

FOLLOW-UP NEL CANCRO DELLA TIROIDE

Follow-up in oncologia

Epidemiologia Il carcinoma tiroideo è un tumore poco frequente, ma rappresenta la più comune forma maligna del sistema endocrino (circa il 90%) [Hundahl, 1998].

Si stima che, nel 2013 negli Stati Uniti, siano stati diagnosticati 60.220 nuovi casi di cancro alla tiroide e che i decessi per tale patologia siano stati circa 1.850 [American Cancer Society, 2013]. In Italia sono riportati circa 16.000 nuovi casi nel 2013 [AIOM, 2014]. Il cancro della tiroide è più frequente nel sesso femminile e solitamente si manifesta nei soggetti tra i 25 e i 65 anni.

Tra il 1988 e il 2005 l’incidenza dei tumori tiroidei differenziati, indipendentemente dal sesso, è aumentata. Tale incremento è solo parzialmente da attribuire alla diagnosi precoce, poiché l’incidenza è aumentata tra i tumori tiroidei di tutte le dimensioni, altre spiegazioni possibili riguardano le influenze ambientali e i diversi pathway molecolari [Chen, 2009].

Sopravvivenza e storia naturale I tumori tiroidei si suddividono in differenziati (papillari e follicolari), altamente trattabili e solitamente curabili, midollare ed anaplastico quest’ultimi due molto meno comuni ma più aggressivi, con maggior tendenza alla metastatizzazione e prognosi peggiore.

Carcinoma tiroideo differenziato (DTC): la sopravvivenza a 10 anni dei pazienti affetti da Ca. differenziato è del 93% per l’istotipo papillare, 85% per il follicolare e 76% per l’istotipo a cellule di Hurtle. Il carcinoma differenziato della tiroide è solitamente asintomatico per lungo tempo e si presenta comunemente come nodulo tiroideo solitario.

Circa il 50% dei noduli maligni sono diagnosticati casualmente, nel corso di accertamenti per altre patologie, mentre nel restante 50% dei casi sono i pazienti stessi a individuarlo come nodulo asintomatico alla base del collo [Tennvall, 1996; Khoo, 2002].

Al momento della diagnosi il tumore è spesso confinato alla tiroide o ha metastatizzato solo ai linfonodi regionali, tuttavia circa il 5% dei pazienti con Ca. papillare e 10% dei pazienti con Ca. a cellule di Hurtle presentano già alla diagnosi tumori localmente aggressivi o metastasi a distanza.

Fattori prognostici dei DTC: la prognosi in questi tumori è migliore per i pazienti con meno di 40 anni e senza invasione extracapsulare o vascolare [Grant, 1988; Mazzaferri, 1994], tra questi fattori l’età sembra essere il più significativo [Mazzaferri, 1991]. Il valore prognostico del coinvolgimento linfonodale è tuttora oggetto di controversie. Uno studio retrospettivo su 931 pazienti operati per carcinoma differenziato della tiroide, ha dimostra-

224

Follow-up in oncologia

to che il sesso femminile, la multifocalità ed il coinvolgimento limitato ai linfonodi regionali sono fattori prognostici favorevoli [Shah, 1992]. Fattori prognostici negativi includono invece l’età maggiore ai 45 anni, l’istotipo follicolare, la dimensione tumorale >4 cm (T2–T3), l’estensione extratiroidea (T4) e le metastasi a distanza [Shah, 1992; Andersen, 1995]. Altri studi, tuttavia, hanno mostrato che il coinvolgimento dei linfonodi regionali non incide sulla prognosi [Coburn, 1992; Voutilainen, 2001] e non hanno un ruolo negativo sulla sopravvivenza [Staunton, 1994; Mazzaferri, 1994; Sellers, 1992].

Un’intensa e diffusa positività per VEGF, in pazienti con carcinoma papillare, è stata associata a un’elevata incidenza di recidiva locale e di metastatizzazione a distanza [Lennard, 2001]. Un elevato tasso di tireoglobulina sierica è stato correlato fortemente alla recidiva tumorale in pazienti con carcinoma differenziato della tiroide durante il follow-up post operatorio [van Herle, 1997; Ruiz-Garcia, 1991]. Tale dosaggio è maggiormente sensibile nei pazienti che presentano ipotiroidismo ed elevati valori di TSH [Duren, 1999].

Infine, anche l’espressione di p53 è stata associata a una peggior prognosi [Godballe, 1998; Dean, 2000].

Carcinoma tiroideo midollare (MTC): origina dalle cellule C parafollicolari, produttrici di Calcitonina, costituisce il 5-8% dei carcinomi tiroidei. Il 75% dei MTC sono sporadici, mentre il restante 25% si sviluppa nell’ambito di malattie ereditarie a trasmissione autosomico dominante (MEN2A, MEN2B, FMTC). I fattori prognostici più significativi sono il tempo di raddoppiamento della Calcitonina, l’età avanzata alla diagnosi e lo stadio di malattia secondo la classificazione TNM. In uno studio su 53 pazienti la mortalità per MTC è risultata, per un follow-up mediano di 4 anni, dello 0% per lo stadio I, 13% per lo stadio II, 56% per lo stadio III e del 100% per lo stadio IV di malattia [Dottorini, 1996].

Carcinoma tiroideo anaplastico (ATC): è il più aggressivo tra i tumori della tiroide e rappresenta meno del 2% dei tumori maligni tiroidei. L’ATC origina dalle cellule follicolari che non conservano più alcune caratteristiche biologiche delle cellule originarie, come ad esempio la captazione di iodio e la sintesi di tireoglobulina. Il picco d’incidenza è tra i 55 e i 65 anni, la sua insorgenza può essere de novo, ma più spesso si sviluppa da un tumore tiroideo differenziato pre-esistente che subisce mutazioni addizionali, principalmente mutazioni a carico di p53. Più del 50% dei pazienti si presentano già metastatici alla diagnosi. Secondo la classificazione AJCC TNM, indipendentemente dall’estensione, vengono considerati in stadio IV con una sopravvivenza inferiore a 6 mesi indipendentemente dal trattamento effettuato.

225

Follow-up in oncologia

Classificazione Carcinoma tiroideo differenziato: l’applicazione del sistema di classificazione AJCC/International Union against Cancer (UICC) basata su parametri pTNM è raccomandata per molte neoplasie, incluse quelle tiroidee, in quanto costituisce un metodo utile e immediato per descrivere l’estensione del tumore.

La classificazione AJCC TNM [Edge, 2010] è quindi la più utilizzata come indicatore di mortalità cancro specifica, tuttavia alcuni studi hanno dimostrato come, nel carcinoma tiroideo differenziato, questa classificazione sia poco accurata nel determinare il rischio di recidiva/persistenza di malattia, poiché non tiene conto di alcune variabili che influenzano l’outcome dei pazienti affetti da questa malattia, come ad esempio l’età [Sherman, 1998; Brierley, 1997]. È necessario quindi integrare a questa classificazione una stadiazione clinicopatologica post-operatoria con l’intento di migliorare la previsione del rischio di recidiva.

Numerosi altri schemi sono stati sviluppati per raggiungere una più accurata stratificazione del rischio, inclusi i sistemi CAEORTC, AGES, AMES, U of C, MACIS, OSU, MSKCC e NTCTCS. Ciascuno di questi schemi consente un’accurata identificazione della maggior parte (70-85%) dei pazienti a basso rischio di mortalità (pazienti T1-3, M0), permettendo in questi casi un follow-up e una gestione meno invasiva rispetto ai pazienti ad alto rischio (pazienti T4 e M1), che potrebbero invece beneficiare di una strategia gestionale più aggressiva.

Ad esempio il MACIS score (Metastasis, Age, Completeness of resection, Invasion, Size) si è dimostrato particolarmente utile nella definizione del rischio di morte specifica cancro-relata nel carcinoma papillare [Hay, 1990].

MACIS score • 3.1 (se <40 anni) o 0.08 x anno (se >40 anni) • +0.3 x diametro massimo in cm • +1 (se resezione incompleta) • +1 (se localmente invasivo) • +3 (se metastasi a distanza) Sopravvivenza a 20 anni Rischio: - molto basso: score <6 (99%) - basso: score 6-6.99 (89%) - intermedio: score 7-7.99 (56%) - alto: score >8 (24%)

226

Follow-up in oncologia

European Consensus Report: Classificazione del rischio per il carcinoma tiroideo differenziato Rischio molto basso

Rischio basso

Rischio alto

Intratiroideo T1≤1 cm

Intratiroideo T1>1 cm e T2

Intratiroideo T3

Istologia favorevole

Istologia aggressiva

Invasione micro o macroscopica (T3-T4)

Non metastasi locali o a distanza

Non metastasi locali o a distanza

Metastasi loco regionali o a distanza

Resezione completa

Tiroidectomia subtotale

Resezione incompleta

American Thyroid Association (ATA) Classificazione di rischio per il carcinoma tiroideo differenziato Rischio molto basso

Rischio basso

Rischio alto

Assenza di metastasi locoregionali o a distanza

Invasione microscopica

Invasione tumorale macroscopica;

Tutto il tumore macroscopico è stato asportato

Invasione microscopica del tessuto molle peri-tiroideo al momento della chirurgia iniziale

Resezione incompleta della neoplasia

Assenza d’invasione tumorale dei tessuti o delle strutture locoregionali

Tumore con istologia aggressiva o invasione vascolare

Metastasi a distanza

Il tumore non presenta un’istologia aggressiva (es. variante a cellule alte, insulare, variante a cellule colonnari)

del tessuto molle peritiroideo al momento della chirurgia iniziale

Tireoglobulina sierica sproporzionata rispetto a quanto visibile alla scintigrafia corporea post-terapeutica

Assenza d’invasione vascolare Se è stato somministrato del radioiodio, non c’è captazione al di fuori del letto tiroideo alla prima scintigrafia corporea totale post-terapeutica

227

Follow-up in oncologia

Carcinoma tiroideo midollare ed anaplastico: per il ca. midollare e l’anaplastico viene utilizzata unicamente la classificazione TNM. Evidenze sul follow-up Nel follow-up del carcinoma tiroideo differenziato l’utilizzo dell’esame clinico, del dosaggio della tireoglobulina sierica basale e dopo stimolo endogeno con TSH o rh TSH, degli anticorpi anti tireoglobulina, della scintigrafia total body con iodio marcato e dell’ecografia del collo trovano evidenza scientifica in diversi studi. Meno numerosi sono invece gli studi che analizzano l’utilizzo della PET FDG nello studio delle recidive. I programmi di follow-up per il DTC redatti dalle diverse organizzazioni internazionali si differenziano non tanto per gli esami strumentali e laboratoristici utilizzati, quanto più per la tempistica delle somministrazioni delle stesse [Dennis, 2012].

Per quanto riguarda il carcinoma tiroideo midollare fondamento del followup sono il dosaggio della Calcitonina sia a livello basale sia dopo stimolo con pentagastrina, del CEA, l’esame clinico e l’ecografia del collo.

Razionale del follow-up Carcinoma tiroideo differenziato: uno dei principali obiettivi del monitoraggio a lungo termine è un’accurata sorveglianza per identificare una possibile recidiva in pazienti considerati liberi da malattia. Un secondo obiettivo del followup è il monitoraggio della terapia soppressiva o sostitutiva con levotiroxina, al fine di evitare il sottodosaggio o una terapia troppo aggressiva.

Circa il 33% dei pazienti affetti da ca. tiroideo differenziato presentano recidiva di malattia nei decenni successivi, di queste recidive il 66% avviene nei primi 10 anni dalla terapia iniziale.

In uno studio su 1355 pazienti in follow-up dopo il trattamento di ca. papillare o follicolare tiroideo nel 21% dei pazienti si è evidenziata recidiva di malattia. Di queste il 21% erano metastasi a distanza e il restante 79% erano invece recidive locali, soprattutto ai linfonodi cervicali (74%), al residuo ghiandolare tiroideo (20%) e infine alla trachea e ai muscoli del collo (6%).

Nel sottogruppo delle recidive locali la mortalità per cancro era dell’8% [Mazzaferri, 1994].

Nel 21% dei pazienti di questo studio si sono sviluppate metastasi a distanza soprattutto polmonari (63%), ossee (19%), sedi multiple (19%), di questi pazienti il 50% è deceduto per cancro [Mazzaferri, 1994].

Due grandi studi hanno mostrato come le metastasi polmonari si manifestano nel 25-35% dei pazienti con ca. a cellule di Hurtle, frequenza che risulta 228

Follow-up in oncologia

essere circa il doppio rispetto alle metastasi da ca. follicolare [Rugemer, 1988; Samaan, 1992].

Recentemente Tuttle et al. hanno proposto una “ongoing risk classification” eseguita a 2 anni dalla terapia, basata sulla risposta alla terapia iniziale [Pacini, 2010; Tuttle, 2008; Tuttle, 2010].

• Pazienti con una risposta eccellente alla terapia (dosaggio negativo di Tg basale e stimolata, anticorpi anti Tg negativi, eco-collo negativa) rischio molto basso di recidiva e quindi dovrebbero essere seguiti annualmente con esame obiettivo e valori di Tg sierica.

• Pazienti con una risposta accettabile alla terapia (dosaggio negativo di Tg, valori di Tg stimolata <10 ng/ml, trend decrescente di valori di Tg, anticorpi anti Tg negativi o in trend decrescente, eco-collo negativa) necessitano di un follow-up più stretto ed eventualmente di un trattamento aggiuntivo in caso di evidenza di recidiva di malattia.

• Pazienti con una risposta incompleta alla terapia (Tg basale e stimolata dosabile, trend di Tg stabile o in aumento, evidenza di malattia all’ecografia o alla scintigrafia) richiedono un follow-up intensivo con eco-collo, scintigrafia con Iodio marcato o FDG-PET. La maggior parte di questi pazienti necessita ulteriori terapie come il re-intervento, radioterapia metabolica, radioterapia esterna e terapie sistemiche.

Una ristadiazione più precoce è stata recentemente proposta, “Delayed risk stratification”, mediante la rimodulazione del rischio eseguita dopo 8-12 mesi dalla terapia attraverso il dosaggio della tireoglobulina stimolata e dell’ecografia del collo. Quindi i pazienti con iniziale rischio ATA intermedio/alto ma con una rimodulazione del rischio (DRS) negativa (tireoglobulina stimolata <1 ng/ mL ed ecografia del collo negativa) vanno considerati come pazienti a basso rischio di recidiva di malattia [Castagna, 2012].

ESMO 2012

NCCN 2013

EUROPEAN THYROID CANCER CONSENSUS 2006

Esame clinico

Ogni 6-12 mesi, poi annualmente

Al mese 6 e 12, poi annualmente

Al mese 6 e 12, poi annualmente

Tg Basale

Ogni 6-12 mesi, poi annualmente

Al mese 6 e 12, poi annualmente

3 mesi dopo il trattamento iniziale poi annualmente

Al mese 6 e 12, poi annualmente

Valutati ad ogni dosaggio di Tg

Al mese 6 e 12, poi annualmente

3 mesi dopo il trattamento iniziale poi annualmente

Anticorpi anti-Tg

FT3, FT4

2 o 3 mesi dopo il trattamento iniziale, poi al mese 6 e 12, poi annualmente

229

Follow-up in oncologia

TSH

ESMO 2012

NCCN 2013

EUROPEAN THYROID CANCER CONSENSUS 2006

2 o 3 mesi dopo il trattamento iniziale, poi al mese 6 e 12, poi annualmente

Al mese 6 e 12, poi annualmente

3 mesi dopo il trattamento iniziale poi annualmente

In pz.:

Tg Stimolata

Ogni 6-12 mesi solo per rischio medio- alto o annualmente se Tg >1â&#x2030;¤2 ng/ml

-trattati con RT metabolica, -T3-4 o M1, - con alterati livelli di Ab anti Tg

Al mese 6 e 12, poi annualmente

- con alterazioni ecografiche Periodicamente Ecografia Collo

Ogni 6-12 mesi, poi annualmente

Scintigrafia con I131

Se Tg basale o stimolata positiva o se in incremento Tg

TC collo e torace

FDG PET

Se Tg â&#x2030;Ľ2 ng/ml

Se M1 con perdita di captazione del radioiodio

Nei pazienti a basso rischio solo nel sospetto di recidiva Ogni 12-24 mesi se: - Tg dosabile - T3-4 o M1

Al mese 6 e 12, poi annualmente Post-operatoria o post ablazione del residuo, se sospetto di recidiva o malattia alto-medio rischio.

Se Tg stimolata 2-5 ng/ml e scintigrafia negativa

Solo a completamento diagnostico nel sospetto di una recidiva

Se Tg stimolata >2-5 ng/ml e scintigrafia negativa

Se Tg elevata con scintigrafia negativa o nei pazienti ad alto rischio con CTD poco differenziato o che non possono eseguire scintigrafia o con Ca. a cellule di HĂźrtle

Carcinoma tiroideo midollare: in questo tumore il dosaggio della Calcitonina e del CEA sono i pilastri del follow-up. Pazienti che dopo la chirurgia hanno livelli indosabili di Calcitonina sia a livello basale che dopo stimolo con pentagastrina possono essere avviati ad un follow-up annuale mediante dosaggio di questi marcatori, ecografia del collo ed eventuali esami aggiuntivi se si riscontrassero significativi aumenti di questi ultimi.

230

Follow-up in oncologia

In pazienti affetti da MEN2A e MEN2B è indicato uno screening annuale per il feocromocitoma e l’iperparatiroidismo.

Il pattern di metastatizzazione del ca. midollare comprende polmoni, osso, fegato e più raramente encefalo, cute e mammella. La sopravvivenza dopo la scoperta di metastasi a distanza è del 51% ad 1 anno, 26% a 5 anni e del 10% a 10 anni [Dottorini, 1996; Modigliani, 1998].

ESMO 2012

NCCN 2013

Esame clinico

2-3 mesi dopo l’intervento per i primi 6 mesi poi annualmente

2-3 mesi dopo l’intervento poi annualmente

Calcitonina

2-3 mesi dopo l’intervento per i primi 6 mesi poi annualmente

2-3 mesi dopo l’intervento poi annualmente

CEA

2-3 mesi dopo l’intervento per i primi 6 mesi poi annualmente

2-3 mesi dopo l’intervento poi annualmente

Ecografia Collo

6 mesi dopo l’intervento poi annualmente oppure se aumento dei marcatori

Se alterazione dei marcatori /sospetto clinico

TC o RM collo

Se alterazione dei marcatori (CT≥150 pg/ml)/sospetto clinico

Se alterazione dei marcatori.

Scintigrafia ossea

Se alterazione dei marcatori (CT≥150 pg/ml)/sospetto clinico

Se Calcitonina ≥150 pg/mL

FDG PET

Se alterazione dei marcatori (CT≥150 pg/ml)/sospetto clinico

Se Calcitonina ≥150 pg/mL

Carcinoma anaplastico: la sorveglianza nei pazienti con carcinoma anaplastico della tiroide dovrebbe essere effettuata attraverso l’esecuzione di: • TC total body ogni 1-3 mesi per i primi 6-12 mesi, poi ogni 4-6 mesi • PET con FDG ogni 3-6 mesi in particolare nei pazienti che non presentano immagini TC riferibili a ripresa di malattia.

Ulteriori approfondimenti diagnostici dovrebbero essere basati sui sintomi clinici presentati durante il follow-up.

I pazienti che hanno subito una tiroidectomia totale richiedono una terapia sostitutiva, l’adeguatezza di tale terapia deve essere valutata, durante il followup, clinicamente e mediante la misurazione di TSH, FT4 e FT3.

231

Follow-up in oncologia

Indagini clinico-strumentali Carcinoma tiroideo differenziato

Carcinoma tiroideo midollare

Carcinoma tiroideo anaplastico

Ecografia Collo FT3 / FT4 Indagini di I livello

TSH Tg Tg stimolata con rhTSH

Ecografia Collo Calcitonina CEA

TC total body PET con FDG

Anticorpi anti-Tg TC/PET con FDG Indagini di II livello

Scintigrafia ossea TC collo con mdc RM collo

TC/PET F-DOPA e Galliodotanoc Scintigrafia ossea TC collo con mdc RM collo

Poposta di follow-up L’utilizzo del follow-up nel carcinoma della tiroide ha valenza sia nell’individuare precocemente la presenza di recidive e/o metastasi a distanza, sia nel valutare l’appropriata terapia sostitutiva. Il monitoraggio deve essere effettuato per tutto il resto della vita, in quanto le recidive possono insorgere in tempi anche molto tardivi, anche se la maggior parte compare nei primi anni dopo il trattamento.

Per quanto riguarda il carcinoma tiroideo differenziato nel primo anno dopo il trattamento è opportuno effettuare un controllo più serrato con una visita clinica a 3, 6 e 12 mesi accompagnata da indagini laboratoristiche, quali FT3, FT4, TSH, TG basale, ±TG stimolata. Si consiglia inoltre l’esecuzione di un’ecografia del collo a 6 e 12 mesi. I pazienti con rimodulazione del rischio negativa, non necessitano più di una terapia soppressiva del TSH, ma l’obiettivo è mantenere livelli di TSH compresi tra 0,5-2 mU/L, in base alle comorbilità presentate (cardiopatia, osteoporosi, ecc) [Biondi, 2010].

I controlli dovrebbero proseguire poi annualmente con una visita clinica, un’ecografia del collo e con gli opportuni esami laboratoristici (FT3, FT4, TSH, TG basale, ±TG stimolata). Al riscontro di positività del dosaggio della tireoglobulina basale o stimolata dovrebbe seguire l’esecuzione di una scintigrafia con iodio marcato. Indagini di secondo livello quali TC, RMN, TC/ PET con FDG e scintigrafia ossea andrebbero eseguite nel forte sospetto di una recidiva, al fine di localizzarle. Nel sospetto ecografico di localizzazioni secondarie a livello linfonodale o per linfonodi di dimensioni maggiori a 5-8 232

Follow-up in oncologia

mm si consiglia l’esecuzione di un’agobiopsia per citologia e dosaggio di Tg nel liquido del lavaggio.

Il follow-up del carcinoma tiroideo midollare dovrebbe essere basato sulla visita e gli esami di laboratorio quali il dosaggio della Calcitonina e del CEA e l’ecografia del collo da eseguire 2-3 mesi dopo l’intervento chirurgico poi annualmente. TC, RMN, scintigrafia ossea e PET F-DOPA, PET GALLIODOTANOC dovrebbero essere utilizzate nel sospetto clinico di recidiva o al riscontro di alterazione dei marcatori specifici prima menzionati. La PET FDG andrebbe utilizzata a completamento degli esami di II livello.

Nel carcinoma tiroideo anaplastico il follow-up dovrebbe comprendere l’esecuzione di una visita clinica ed una TC total body ogni 1-3 mesi per i primi 6-12 mesi, poi ogni 4-6 mesi, nei pazienti che non presentano immagini TC riferibili a ripresa di malattia e comunque ogni 3-6 mesi dovrebbe essere prescritta una PET con FDG. Carcinoma tiroideo differenziato

Esame clinico

Indagini laboratoristiche (FT3, FT4, TSH, Tg basale, ± Tg stimolata)

Ecografia collo

TC/RMN /PET FDG

A 3-6-12 mesi dopo la chirurgia poi annualmente

A 3-6-12 mesi dopo la chirurgia poi annualmente e nel sospetto di recidiva

A 6-12 mesi dopo la chirurgia poi sospetto di recidiva

Nel sospetto di recidiva

Carcinoma tiroideo midollare Esame clinico

Calcitonina CEA

Ecografia collo

TC/RMN /PET

2-3 mesi dopo chirurgia poi annualmente

2-3 mesi dopo chirurgia poi annualmente

2-3 mesi dopo chirurgia poi annualmente

Nel sospetto di recidiva

Carcinoma tiroideo anaplastico Esame clinico

TC total body

PET

ogni 1-3 mesi per i primi 6-12 mesi poi ogni 4-6 mesi

ogni 1-3 mesi per i primi 6-12 mesi poi ogni 4-6 mesi

ogni 3-6 mesi o se TC negativa

233

Follow-up in oncologia

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi riguardanti le indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Costo annuale

Follow-up DTC

Primo anno

260,00 € + TG CON TSH

Anni successivi

96,50 € + TG CON TSH

Costo complessivo (5 anni)

646,00 € + TG CON TSH

Costo annuale

Follow-up MTC

Primo anno

159,00 €

Anni successivi

79,50 €

Costo complessivo (5 anni)

397,50 €

Costo annuale Primo anno Anni successivi Costo complessivo (5 anni)

Follow-up ATC 1.881,00 € 940,50 € 5.643,00 €

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234

Follow-up in oncologia

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237

FOLLOW-UP NEL TUMORE DELLA TESTA E DEL COLLO

Follow-up in oncologia

Epidemiologia Le neoplasie del distretto testa-collo rappresentano circa il 3% di tutti i tumori maligni in Italia con circa 12.000 nuove diagnosi ogni anno. L’incidenza in Italia è di 16/100.000 casi/anno mentre in Europa l’incidenza è mediamente più elevata con circa 18/100.000 casi/anno, di cui 36/100.000 casi/anno nella popolazione maschile e 7/100.000 casi/anno nella popolazione femminile.

I tassi di mortalità relativi a queste patologie in Europa sono di 18/100.000 decessi/anno per gli uomini e di 3/100.000 per le donne [Van Dijk, 2012].

Il 90% dei tumori maligni della testa e del collo è rappresentato da carcinomi a cellule squamose e il restante 10% è rappresentato da melanomi, linfomi, sarcomi e tumori con diversa istologia, tra i quali i tumori delle ghiandole salivari.

La sede maggiormente interessata da queste neoplasie è la laringe con 157.000 nuovi casi nel 2012 ed un rapporto maschi-femmine di 7:1. I decessi nel 2012 sono stati 83.000 (1,0% delle morti per cancro), di cui 73.000 negli uomini [Ferlay, 2015].

La fascia di età maggiormente interessata da queste neoplasie è quella compresa tra i 50 e i 70 anni. Alcool e fumo costituiscono i principali fattori di rischio ed hanno un effetto additivo, il fumo è maggiormente associato alle neoplasie laringee ed il consumo di alcool alle neoplasie della faringe e della cavità orale [Wyss, 2013].

Negli ultimi anni è stato registrato un aumento di incidenza dei tumori della base della lingua e delle tonsille, soprattutto nella popolazione di età <45 anni, in relazione all’incremento della prevalenza di infezione da papilloma virus umano (HPV) nei paesi sviluppati, legata alle abitudini sessuali (numero di partner, sesso orale). È stata infatti osservata una forte associazione tra infezioni da HPV e sviluppo di tumori testa-collo (soprattutto HPV-16 e meno frequentemente HPV-18), principalmente a livello dell’orofaringe [Gillison, 2008].

Tali neoplasie sono considerate un’entità clinico-patologica distinta, i pazienti sono prevalentemente giovani (<55 anni), spesso non presentano i classici fattori di rischio come abuso di fumo e alcool, si tratta di neoplasie spinocellulari spesso poco differenziate e non cheratinizzanti, non precedute da lesioni paraneoplastiche clinicamente rilevabili e sono principalmente correlate ad abitudini sessuali. I pazienti affetti da neoplasie HPV-relate alla diagnosi si presentano frequentemente in stadio localmente avanzato con interessamento linfonodale loco-regionale, generalmente hanno una migliore sopravvivenza e un più alto tasso di risposta ai trattamenti rispetto a pazienti affetti da tumori non HPV-relati [Gillison, 2010]. Anche dal punto di vista molecolare i tumori HPV-relati si dimostrano un’entità distinta essendo caratterizzati da un minor numero di mutazioni genetiche rispetto ai tumori fumo e alcol relati. La miglior prognosi delle neoplasie HPV positive è verosimilmente legata al processo di tumorigenesi HPV-indotta che è caratterizzata dall’inattivazione epigenetica dei prodotti proteici dei geni soppressori tumorali Rb e p53, contrariamente a 240

Follow-up in oncologia

quanto avviene nei carcinomi squamosi alcool e/o fumo indotti caratterizzati dalla presenza di mutazioni dei rispettivi geni [Linee Guida AIOM, 2014].

Esistono inoltre carcinomi correlati all’infezione da Epstein-Barr virus (EBV) e ad alcune abitudini alimentari, come il consumo di cibi in salamoia, che colpiscono prevalentemente il rinofaringe e che sono maggiormente diffusi nei paesi asiatici e del nord-africa [Boulter, 1996].

Infine esistono neoplasie correlate all’esposizione di polveri del legno e del cuoio come gli adenocarcinomi di tipo intestinale delle fosse nasali e dell’etmoide.

Sopravvivenza e storia naturale In Europa il tasso di sopravvivenza globale dei pazienti affetti da tumori della testa e del collo è del 72% ad 1 anno e del 42% a 5 anni. La sopravvivenza a 5 anni è superiore nelle donne (51%) rispetto agli uomini (39%) ed è influenzata dall’età, essendo maggiore nei pazienti più giovani (<45 anni sopravvivenza a 5 anni 54%), ed inferiore nei pazienti più anziani (>75 anni sopravvivenza a 5 anni 35%) [Grégoire, 2010].

La storia naturale di queste neoplasie è caratterizzata dalla crescita locale e dalla diffusione regionale, mentre la diffusione a distanza avviene generalmente solo negli stadi avanzati, fanno eccezione i tumori del rinofaringe e i carcinomi indifferenziati che hanno tendenza alla metastatizzazione anche negli stadi più precoci.

Nella malattia in stadio iniziale (stadio I e II) la sopravvivenza a 5 anni è di circa il 70-90% e l’obiettivo principale è il controllo loco-regionale di malattia, perché il rischio di metastatizzazione a distanza è generalmente molto basso. L’interessamento metastatico dei linfonodi loco-regionali aumenta in rapporto all’estensione del tumore primitivo (T) e condiziona la prognosi riducendo di oltre il 50% le probabilità di guarigione, particolarmente quando coesiste il superamento della capsula linfonodale con invasione dei tessuti molli perilinfonodali [Myers, 2007].

Negli stadi localmente avanzati (stadio III e IV) la sopravvivenza a 5 anni è del 32%, ma incrementa al 40% nei paziente trattati con chemio-radioterapia [Merlano, 2007]. Le sedi metastatiche più frequenti sono il polmone, le ossa e il fegato. I principali fattori di rischio per lo sviluppo di metastasi a distanza sono lo stato linfonodale, il grading (G2-G3) e la sede primitiva, avendo i tumori del rinofaringe e dell’ipofaringe maggiore capacità di diffondere a distanza.

Razionale del follow-up Gli obiettivi del programma di sorveglianza per i tumori della testa e del collo sono: - diagnosi di persistenza di malattia dopo trattamenti chemio-radianti e/o chirurgici; 241

Follow-up in oncologia

- diagnosi di recidiva locale e/o metastasi a distanza; - diagnosi di secondi tumori ad eziologia comune del distretto oro-faringolaringeo, esofageo o polmonare (3% ogni anno nella popolazione guarita); - valutazione e trattamento di effetti collaterali tardivi al termine dei trattamenti come problemi salivatori, masticatori, uditivi, respiratori e disfunzioni tiroidee; - indagare la persistenza ad abitudini e stili di vita predisponenti come fumo, alcol e proporre un programma di disassuefazione e supporto psicologico al paziente.

Il ruolo chiave di un programma di follow-up in queste patologie è legato alla possibilità di trattamenti di salvataggio con intento curativo di recidive o secondi tumori individuati ad uno stadio precoce. La pianificazione del followup non è standardizzata e dovrebbe essere personalizzata e modulata in base alla sottosede di malattia, allo stadio clinico alla diagnosi e al trattamento eseguito.

Alla base di ciascuna visita di controllo c’è la valutazione obiettiva ORL con l’impiego di fibroscopia del distretto interessato, da estendere a tutti i distretti ORL esplorabili, a cui associare uno studio radiologico mirato con RM, TC o ecografia del collo in base ai vari contesti e alle necessità cliniche.

La RM è spesso l’indagine di prima scelta per la maggiore definizione dei tessuti molli e cartilaginei e per l’assenza di interferenza con le amalgame dentali rispetto alla TC. Nei pazienti sottoposti a chemio-radioterapia esclusiva per malattia localmente avanzata, la prima visita è particolarmente importante per la valutazione della risposta al trattamento e dovrebbe avvenire non prima di 2 mesi dal termine dei trattamenti, a causa del rischio di falsi positivi, comunque entro le 12 settimane dalla fine delle terapia. Spesso è difficile distinguere tra esiti postattinici, persistenza o recidiva di malattia e in questo contesto trova una sua indicazione anche la PET-FDG, che si può utilizzare come indagine di II livello in casi dubbi e difficilmente interpretabili. Questa metodica è da eseguire non prima delle 12 settimane dal termine dei trattamenti, ricordandone il forte valore predittivo negativo e la scarsa attendibilità in caso di positività.

Tuttora non è chiara l’utilità di proseguire con imaging radiologico nel follow-up dopo una prima rivalutazione radiologica risultata negativa al termine dei trattamenti.

Attualmente non esistono biomarcatori con valore prognostico o predittivo in queste patologie eccetto che per i carcinomi rinofaringei EBV-relati in cui il dosaggio di EBV-DNA plasmatico quantitativo trova applicazione a 1-4 settimane dal termine del trattamento e annualmente nel follow-up.

Nei pazienti irradiati a livello del collo è importante monitorare la funzionalità tiroidea in modo regolare e protratto con cadenza annuale per almeno 5 anni. Per i pazienti irradiati alla base cranica valutare la funzionalità dell’asse 242

Follow-up in oncologia

ipotalamo-ipofisario. Monitorare inoltre in maniera regolare la funzione deglutitoria, audiologica ed in caso di sintomatologia approfondire con i relativi accertamenti strumentali (endoscopia, RX dinamico, esame audiometrico). Per i pazienti a rischio di stenosi carotidea eseguire ecodoppler dei vasi del collo, se irradiati in tale sede.

La TC torace (senza mdc) può essere suggerita annualmente nei forti fumatori (>20 pacchi/anno) con più di 50 anni sia per un maggior rischio di secondi tumori polmonari che per la possibile metastatizzazione a tale livello.

Per le difficoltà nell’interpretare i sintomi riferiti dal paziente che possono essere legati ad esiti di trattamenti piuttosto che a riprese di malattia e per le difficoltà ad interpretare i dati radiologici che spesso risultano dubbi per la presenza di esiti post-attinici è necessario che il programma di follow-up dei tumori della testa e del collo venga eseguito da professionisti dedicati alla patologia del distretto ORL, soprattutto nei primi anni dal termine delle cure, quando il rischio di recidiva loco-regionale è più alto. La presa in carico di questi pazienti da parte di un team multidisciplinare è auspicabile ed è stata associata ad un miglioramento della prognosi [Kelly, 2013].

La frequenza e la durata del follow-up non è standardizzata e può essere personalizzata sulla base della sottosede di malattia, non esistono solide evidenze di letteratura per strutturarlo, ma ci si basa sul parere di esperti. Dopo 5 anni si considera concluso il follow-up oncologico specialistico programmato, invitando il paziente a rivolgersi al Medico in caso di segni o sintomi di rilievo.

Per gli estesioneuroblastomi o carcinomi adenoido-cistici il follow-up andrebbe proseguito fino a 10 anni per il rischio di recidiva tardiva [AIOM, 2014].

Evidenze sul follow-up In letteratura sono presenti numerose esperienze frammentarie e di esigue dimensioni che non permettono di trarre conclusioni definitive sull’efficacia di un programma di follow-up per i tumori del distretto testa-collo. Globalmente queste analisi indicano che negli stadi precoci I-II un follow-up routinario permette la precoce diagnosi di recidiva di malattia e la successiva pianificazione terapeutica con un’alta percentuale d’interventi curativi e con il conseguente guadagno in sopravvivenza.

Negli stadi avanzati (stadio III-IV) il follow-up sembra perdere il guadagno di sopravvivenza in quanto le riprese di malattia sono più raramente trattabili radicalmente e più spesso hanno localizzazioni a distanza; in questo caso il follow-up mantiene un ruolo nel supporto psicologico e nella valutazione della tossicità tardiva ai trattamenti.

Un’analisi di de Visscher et al del 1994 ha valutato il follow-up a lungo termine in 428 pazienti trattati con intento curativo per carcinoma della laringe, faringe e cavo orale. Il 76.1% delle recidive è avvenuta entro i primi 3 anni; 243

Follow-up in oncologia

il 43.4% dei pazienti hanno ricevuto un successivo trattamento curativo ed è stata rilevata una differenza statisticamente significativa in sopravvivenza tra i pazienti con visite di follow-up prestabilite ed i pazienti che hanno autoriscontrato i sintomi della recidiva (58 vs 32 mesi rispettivamente).

Un’analisi di Ritoe et al. del 2004 ha valutalo il ruolo del follow-up in 402 pazienti sottoposti a trattamento con intento curativo per carcinoma della laringe. I pazienti recidivati sono stati suddivisi in 3 gruppi: pazienti asintomatici con rilevamento della recidiva durante una visita di follow-up; pazienti sintomatici a cui la recidiva è stata diagnosticata nel corso di una visita di followup; pazienti sintomatici che hanno richiesto una visita al di fuori del follow-up pianificato. L’analisi di questa popolazione ha mostrato che il follow-up sistematico non apporta nessun vantaggio in sopravvivenza per i pazienti recidivati asintomatici. In considerazione del fatto che le recidive sono comparse soprattutto nei primi 3 anni gli autori propongono di ridurre la lunghezza e l’intensità del follow-up pianificato [Ritoe, 2007].

Il ruolo del follow-up nel carcinoma del cavo orale in assenza di interessamento linfonodale è stato valutato da Wensing et al. nel 2010 in un’analisi retrospettiva che ha considerato 197 pazienti: 83% delle ricadute sono avvenute entro i primi 2 anni e il 53% dei pazienti ricaduti hanno consultato il medico di riferimento del follow-up al di fuori delle visite predefinite. In considerazione di questi dati la proposta degli autori è di valutare la possibilità di portare da 5 a 2 anni le visite prestabilite di follow-up nei pazienti affetti da carcinoma del cavo orale in assenza di interessamento linfonodale.

Un’analisi di Cooney et al. del 1999 ha considerato 302 pazienti affetti da carcinoma della testa e del collo, stadio avanzato III-IV trattati con intento curativo. In questa popolazione il follow-up routinario non aumenta la sopravvivenza globale, ma ha un importante valore di supporto psicologico e di controllo delle tossicità tardive al trattamento effettuato.

In letteratura esistono numerose linee guida per il follow-up dei tumori della testa e del collo e di seguito verranno considerate le linee guida della Società Italiana di Oncologia Medica [AIOM, 2014], le linee guida della Società Europea di Oncologia Medica ESMO estese in collaborazione con i gruppi europei EHNS e ESTRO [Grégoire, 2010; Chan, 2012] e le linee guida del National Comprehensive Cancer Network [NCCN V2.2014].

CAVO ORALE: labbro inferiore; labbro superiore; pavimento orale; lingua mobile; gengiva inferiore; gengiva superiore; mucosa geniena; trigono retromolare; palato duro Il principale obiettivo del follow-up in questo distretto è la ricerca di recidive loco-regionali, mentre le metastasi a distanza sono rare (<10% dei pazienti).

Attenzione deve essere riposta anche nella possibilità d’insorgenza di secondi tumori.

244

Follow-up in oncologia

Durante il primo anno i controlli vanno programmati ogni 3 mesi e successivamente ogni 6 mesi. Per gli stadi precoci (I-II) il follow-up può essere limitato a 2 anni e per gli stadi avanzati (III-IV) deve essere esteso ai primi 5 anni.

Le visite di controllo devono comprendere valutazione ORL e nei pazienti irradiati, con obiettività difficilmente valutabile, potrebbe essere utile associare indagini radiologiche come ecografia del collo o RM del massiccio facciale e collo a 8-12 settimane dal termine dei trattamenti. È opportuno uno studio annuale del torace.

OROFARINGE anteriore (base lingua, vallecula, faccia linguale dell’epiglottide); laterale (loggia tonsillare, solco amigdalo-glosso); posteriore; superiore (velo pendulo, palato molle) Per i primi 3 anni le visite di follow-up vanno programmate ogni 3-6 mesi, per il quarto e quinto anno ogni 6 mesi. Nelle forme HPV-relate la storia naturale è più indolente e le metastasi a distanza possono comparire più tardivamente rispetto alle altre sedi, con una mediana di 3 anni (range 1 mese-8 anni).

Al primo controllo va eseguita una RM del massiccio facciale e collo, una visita ORL con fibroscopia; ai controlli successivi eseguire visita ORL e fibroscopia e ulteriori approfondimenti radiologici solo se clinicamente indicati. In questo distretto la TC è da considerarsi un’indagine di II livello. È opportuno uno studio radiologico annuale del torace.

LARINGE: glottide (commissura laringea anteriore e posteriore, corde vocali); sopraglottide (epiglottide sopra- e sotto-ioidea, plica ariepiglottica – versante laringeo, aritenoide, false corde); sottoglottide Le strutture sopraglottiche hanno una ricca rete linfatica che drena nei livelli II, III e IV, mentre la rete linfatica è meno sviluppata nella regione sottoglottica da cui il drenaggio è prevalentemente verso i linfonodi dei livelli III e IV e verso i linfonodi paratracheali. Le corde vocali vere (glottide) sono prive di capillari linfatici, per cui la diffusione metastatica linfonodale dei tumori glottici si ha solo in caso di estensione sopra o sottoglottica. La comparsa di metastasi a distanza non è rara nei tumori avanzati extracordali, particolarmente nel primo biennio, anche in casi di risposta completa loco-regionale al trattamento di prima istanza. Un attento follow-up è quindi importante nel primo biennio così da consentire trattamenti di salvataggio.

Recentemente l’impiego di terapie conservative ha reso possibile la preservazione d’organo e ciò incide sulla struttura del follow-up: negli stadi iniziali la scelta è fra la radioterapia e la chirurgia conservativa (laser, laringectomie parziali); nelle forme localmente avanzate la prima scelta è per il trattamento radio-chemioterapico, come alternativa alla laringectomia, che diventa la terapia di salvataggio in caso di mancato controllo locale o recidiva.

Il primo controllo può essere programmato dopo circa 2-3 mesi dal termine 245

Follow-up in oncologia

dei trattamenti e dovrebbe prevedere la visita ORL con fibroscopia e uno studio radiologico con RM o TC e le eventuali biopsie per verificare la possibile persistenza di malattia sono comunque poco attendibili per l’elevato rischio di falsi negativi essendo la recidiva frequentemente localizzata in regione sottomucosa e solo tardivamente affiora in superficie. Questo tipo di valutazione, che può risultare anche molto complessa dal punto di vista interpretativo, deve essere ripetuta sistematicamente fino a stabilizzazione del quadro radiologico e all’assenza di sospetti di ripresa o persistenza di malattia locale. Controlli successivi: visita ORL e fibroscopia. È opportuno uno studio radiologico del torace annuale.

IPOFARINGE: giunzione faringo-esofagea (area post-cricoidea); seno piriforme; parete faringea posteriore I tumori dell’ipofaringe non incontrano resistenze cartilaginee nella loro crescita e la mucosa in questa sede è particolarmente lassa, perciò queste neoplasie hanno un elevato rischio di diffusione extra-regionale e nel 20% dei casi sono plurifocali. A causa di queste caratteristiche il rischio di metastatizzazione ai linfonodi loco regionali o a distanza è piuttosto alto e il controllo di malattia negli stadi più avanzati (III-IV) è modesto.

Il follow-up può essere programmato ogni 3-6 mesi per i primi 3 anni e dovrebbe prevedere al primo controllo visita ORL e fibroscopia con eventuali biopsie e studio radiologico con RM o TC. In seguito sono sufficienti la visita ORL e fibroscopia. È opportuno uno studio radiologico del torace annuale.

RINOFARINGE: parete postero-superiore; parete laterale (inclusa la fossetta di Rosenmuller); parete inferiore Le neoplasie del rinofaringe si distinguono in tre tipi istologici: carcinoma non cheratinizzante (differenziato o indifferenziato), carcinoma spinocellulare cheratinizzante, carcinoma spinocellulare. Il carcinoma indifferenziato è il più frequente ed ha una stretta relazione con il virus di Epstein-Barr, il cui genoma è riscontrabile nel DNA delle cellule tumorali. Esso ha un andamento endemico ed è particolarmente diffuso in Cina; in Europa è raro e si riscontra in alcune regioni rivierasche (Mediterraneo occidentale, Valli di Comacchio).

Si contraddistingue per un picco d’incidenza in fasce di età più giovani (<50 anni) e per l’assenza dei tipici fattori di rischio come etilismo e tabagismo. La sopravvivenza a 5 anni è del 50%. Il carcinoma della rinofaringe è una malattia caratterizzata da una marcata tendenza alla progressione locale (parafaringe, fosse nasali, base cranica), regionale (linfonodale cervicale) e a distanza (fegato, linfonodi extraregionali, polmone).

Il follow-up può essere programmato ogni 6 mesi per 5 anni e dovrebbe prevedere la visita ORL con fibroscopia e lo studio radiologico con la stessa metodica utilizzata alla diagnosi. Per i T3 e T4 una RM potrebbe essere utile a 6 246

Follow-up in oncologia

e a 12 mesi dal termine dei trattamenti. È inoltre indicato eseguire la valutazione sierologica dell’EBV-DNA a 2, 6, 12, 24, 36 mesi. È opportuno uno studio radiologico del torace annuale e per gli stadi avanzati (III e IV) potrebbe essere utile una FDG-PET a 12 e 24 mesi.

GHIANDOLE SALIVARI: ghiandole salivari maggiori (parotide, sottomandibolari); ghiandole salivari minori localizzate in tutto il distretto vie aerodigestive superiori I tumori delle ghiandole salivari si possono manifestare a carico delle ghiandole salivari maggiori (parotide 40-60%; sottomandibolare 10%) o di quelle minori (30-50%) distribuite nella sottomucosa delle vie aero-digestive superiori (cavo orale, orofaringe, cavità nasali e paranasali, laringe, trachea). L’incidenza di metastasi linfonodali è di circa il 25% e si riscontrano soprattutto nei carcinomi duttali. La probabilità di sviluppare metastasi a distanza varia dal 2% nei carcinomi iniziali al 30% in quelli avanzati, l’organo maggiormente interessato è il polmone. In genere non sussiste una storia di etilismo o di tabagismo. La prognosi è molto variabile, dipendendo in particolare dal grado istologico e dallo stadio di malattia.

Più del 20% delle ricadute compaiono dopo 5 anni e più raramente dopo 10-20 anni, perciò il follow-up dovrà essere protratto. Il follow-up può essere programmato ogni 3-6 mesi per i primi 3 anni e successivamente ogni 6-12 mesi e dovrebbe comprendere, oltre al controllo clinico, una valutazione radiologica con TC o RM comprendente la base cranica da eseguire ogni 6-12 mesi. Viene suggerita l’esecuzione di una TC del torace piuttosto che una radiografia standard in vista di un possibile recupero chirurgico in presenza di metastasi isolate.

CAVITÀ NASALI E SENI PARANASALI: fosse nasali, seno mascellare, seno etmoidale, seni sfenoidale e frontale Le neoplasie delle cavità nasali e dei seni paranasali sono caratterizzate da una crescita locale, con coinvolgimento delle strutture anatomiche circostanti (es. orbita, cavo orale, rinofaringe, base cranica), e un interessamento abbastanza raro e tardivo dei linfonodi regionali (sottomandibolari, latero-cervicali). Ancora meno frequente è la metastatizzazione a distanza. Il seno mascellare è il più colpito, seguito dalla cavità nasale e dal seno etmoidale. È dimostrata la correlazione tra la lavorazione del cromo, nichel e acido isopropilico e l’insorgenza di carcinomi naso-paranasali.

Il follow-up può essere programmato ogni 6 mesi per i primi 4 anni e dovrebbe prevedere una valutazione ORL con fibroscopia e RM del massiccio facciale. L’utilizzo di altre eventuali indagini strumentali va personalizzato in caso di sospetto di recidiva.

247

Follow-up in oncologia Tabella 1.

AIOM 2014

ESMO/ESTRO/EHNS 2010

- La pianificazione del followup va personalizzata secondo le caratteristiche del singolo individuo, della sottosede di malattia e del trattamento eseguito.

I° anno: ogni 1-3 mesi II° anno: ogni 2-6 mesi

- DURATA 5 anni (10 anni per estesioneuroblastoma o di carcinoma adenoide-cistico) a) valutare le tossicità acute e subacute delle terapie per almeno un mese o fino a regressione delle tossicità acute a grado <2; b) monitorare la qualità di vita del paziente attraverso strumenti adeguati come questionari di qualità di vita (ad es. EORTC QoL HN35); c) programmare periodicamente una valutazione degli effetti collaterali; d) proporre programmi per la disassuefazione da fumo e alcol • La valutazione obiettiva comprendente tutte le sottosedi esplorabili del distretto ORL (cavo orale, faringe, laringe) va eseguita periodicamente, soprattutto nei primi anni dopo il trattamento • TC o RM entro le 12 settimane dal termine dei trattamenti.

Successivamente non chiara evidenza sul beneficio nell’effettuazione di esami radiologici programmati • TC-PET con fdg effettuata non prima delle 8-12 settimane, se sospetta persistenza di malattia • La TC torace (senza mdc) annualmente nei soggetti sopra i 50 anni con una storia di fumo >20 pack/year e nei tumori localmente avanzati delle ghiandole salivari • RINOFARINGE: dosaggio EBV-DNA tra 1 e 4 settimane dal termine del trattamento, successivamente annuale

248

NCCN V2.2014

III°-V° anno: ogni 4-8 mesi - Valutazione della risposta al trattamento:

Oltre V° anno: ogni 12 mesi

RM o TC (scegliere l’indagine già eseguita in stadi azione)

• Ristadiazione posttrattamento con la stessa metodica radiologica usata nella stadi azione, entro 6 mesi dal termine del trattamento

FDG-PET potrebbe essere utile per valutare la risposta sui linfonodi del collo e decidere sull’eventuale dissezione linfonodale

• Non indicate ulteriori indagini radiologiche di routine, ma eseguirsi solo sulla base di segni o sintomi sospetti

- Follow-up: 1. Esame clinico

• Imaging del torace solo se clinicamente indicato

2. Controllo degli effetti collaterali tardivi (problemi salivari o respiratori)

• Assetto ormonale tiroideo ogni 6-12 mesi, se collo irradiato

3. Radiografia del torace ogni anno

• Controllo degli effetti collaterali tardivi ed eventuale riabilitazione (salivazione, udito, masticazione…)

Esame clinico

4. Funzione tiroidea se collo irradiato: I°, II°, V° anno 5. FDG-PET se dubbi RINOFARINGE: RM: per valutare la risposta al trattamento; se T3/T4 ripetere RM a 6 e a 12 mesi Funzione tiroidea se collo irradiato: I°, II°, V° anno

• Counseling per cessazione di fumo e alcol se necessario • Valutazione dentale raccomandata per tumori del cavo orale; se clinicamente necessaria nei tumori dell’orofaringe, ipofaringe, nasofaringe; non raccomandata per gli altri siti • Carcinoma nasofaringeo: monitoraggio EBV-DNA

Follow-up in oncologia

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Visita ORL con esame obiettivo e fibroscopia - RM o TC del distretto cervico-facciale - Rx torace /TC torace senza mdc - EBV-DNA - Funzionalità tiroidea se irradiazione tiroide e funzionalità asse ipotalamoipofisario se irradiazione base cranica Indagini di II livello - TC/PET con 18FDG - ecografia del collo Proposta di follow-up L’obiettivo di un programma sistematico di follow-up è la diagnosi precoce di ripresa di malattia o di una seconda neoplasia ai fini di poter avviare un programma terapeutico, che spesso può avere un intento curativo, perciò l’intensità della sorveglianza è funzionale al rischio di recidiva definito dalla sede e dallo stadio di malattia iniziale. La nostra proposta di follow-up per i tumori della testa e del collo è riportata di seguito (Tabella 2): Tabella 2.

SEDE

VALUTAZIONI CLINICO-STRUMENTALI

IMAGING testa-collo VISITA ORL esame obiettivo e FIBROSCOPIA

RM o TC a 8-12 settimane dal termine del trattamento

IMAGING torace

rx o TC ogni 12 mesi se fattori di Utilizzare la rischio constessa mecomitanti todica del (fumo) baseline per confronto

ASSETTO ORMONALE TIROIDEO annuale se collo irradiato ASSETTO ORMONALE IPOTALAMOIPOFISI annuale se irradiata base cranica

COUSELING

DOSAGGIO EBVDNA

- valutazione e riabilitazione per tossicità tardive - cessazione di fumo e alcol

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Follow-up in oncologia

SEDE

VALUTAZIONI CLINICO-STRUMENTALI

CAVO ORALE

I° anno ogni 3-6 X mesi, poi ogni 6 mesi

x

X

X consigliata inoltre valutazione dentale

OROFARINGE

I°- III° anno ogni 3-6 X mesi, poi ogni 6 mesi

x

X

X

LARINGE

I° anno ogni 3-6 mesi, poi ogni 4-6 mesi

X

x

X

X

IPOFARINGE

I°-III° anno ogni 3-6 X mesi, poi ogni 6 mesi

x

X

X

RINOFARINGE ogni 6 mesi X

GHIANDOLE SALIVARI

I° anno ogni 3-6 mesi, poi ogni 6-12 mesi

X annuale (comprendente la base cranica)

x

X

X TC torace

X

A 1-4 settimane dalla fine dei trattamenti e annualmente

X

X

Costo indicativo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi riguardanti le indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

250

Follow-up in oncologia

Costo annuale

Stadi I-II

Stadi III

Primo anno

487 €

736 €

Secondo-terzo anno

215 €

464 €

Anni successivi

170 €

419 €

Costo complessivo (5 anni)

1.250 €

2.500 €

Costo complessivo (10 anni)

2.100 €

4.500 €

NB: Nel caso del Carcinoma del rinofaringe è necessario aggiungere il costo della valutazione dell’EBVDNA.

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Follow-up in oncologia

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252

FOLLOW-UP NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI

Follow-up in oncologia

Epidemiologia I sarcomi sono un gruppo molto eterogeneo di tumori maligni che originano dal tessuto mesenchimale. Circa l’80% originano dai tessuti molli, il restante 20% deriva dal tessuto osseo. Con il termine di sarcomi dei tessuti molli (STM) si definiscono più di 50 entità patologiche, alcune delle quali riportate solo in pochi casi in letteratura [Clark, 2005; AIOM, 2014; NCCN, 2014]. Patologia rara, rappresenta l’1% dei tumori dell’età adulta. L’incidenza è di circa 3-5 casi/100.000 abitanti/aa, con circa 1500-2000 nuovi casi/aa in Italia [AIMO, 2014; ESMO, 2012]. Per tale ragione, tutte le linee guida consigliano di inviare il paziente in centri specializzati nella diagnosi e nel trattamento [AIOM, 2014; ESMO, 2012; NCCN, 2014]. Da notare anche che la sede e l’incidenza dei diversi sottotipi di STM cambia nelle diverse fasce di età, per esempio il rabdomiosarcoma è più frequente nell’età infantile, mentre il leiomiosarcoma e il liposarcoma hanno una maggiore incidenza nell’adulto [Ferrari, 2003; Grimer, 2010; Strauss, 2011].

L’eziopatogenesi attualmente resta sconosciuta, tuttavia vengono considerati fattori predisponenti alcune sindromi genetiche (Sd. di Li Fraumeni, Neurofibromatosi di tipo I), l’esposizione a radiazioni, i chemioterapici e i cancerogeni chimici, così come gli agenti infettivi [Clark, 2005; Grimer, 2010; AIOM, 2014].

Sopravvivenza e storia naturale Gli STM si localizzano principalmente a livello degli arti superiori e inferiori (60%), meno frequente è il riscontro in sede retroperitoneale o a livello del tronco e del testa-collo [Mendenhall, 2009; NCCN, 2014]. Clinicamente si presentano come masse indolenti che aumentano di volume. I sarcomi del tronco, del testa-collo e degli arti vengono generalmente diagnosticati quando ancora sono di piccole dimensioni perché più facilmente visibili, mentre i sarcomi retroperitoneali sono scoperti spesso casualmente o quando crescendo, comprimono gli organi vicini.

Diverse sono le possibili suddivisioni di questo gruppo di tumori: in base alla sede anatomica (sarcomi degli arti, dei cingoli e del tronco, sarcomi retroperitoneali, sarcomi uterini, GIST, sarcoma stromale endometriale), in base al tessuto di origine del tumore (Classificazione istologica World Health Organization-WHO, 2013), in base alle caratteristiche biologiche (benigni, intermedi, maligni) [Clark, 2005; AIOM, 2014].

Il grado istologico di differenziazione è il miglior fattore prognostico nei pazienti con STM, ma non c’è al momento consenso unanime su quale sia la migliore classificazione da utilizzare, anche perché nella varietà dei possibili tipi e sottotipi istologici di STM non è possibile identificare parametri che pos-

254

Follow-up in oncologia

sano essere ugualmente attendibili per tutti [Brown, 2000]. Esistono diverse classificazioni utilizzate per definire il grado di differenziazione istologica, le due più importanti sono la classificazione del National Cancer Institute (NCI) che considera il tipo istologico, il pleomorfismo, l’indice mitotico e l’estensione della necrosi, e quella della French Federation National des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) che considera la differenziazione cellulare, l’indice mitotico e l’estensione della necrosi [Brown, 2000]. In uno studio comparativo tra le due classificazioni, quest’ultima si è dimostrare migliore nel predire il possibile sviluppo di metastasi a distanza e la mortalità sarcoma correlata ed è attualmente quella preferibile [Guillou, 1997; AIOM, 2014].

Vista la carenza di dati sul follow-up è opportuno ricordare quali siano le indagini che vengono utilizzati alla diagnosi ed in presenza di malattia avanzata. La letteratura pone indicazione a eseguire indagini diagnostiche nel sospetto di STM in presenza di masse superficiali di dimensioni maggiori a 5 cm e di masse profonde qualsiasi dimensione abbiano [Clark, 2005; Grimer, 2010; AIOM, 2014; ESMO, 2012; NCCN, 2014]. L’esame di primo livello da eseguire è l’ecografia della lesione, a livello degli arti, utili anche la radiografia, per meglio caratterizzare i rapporti della massa con le strutture scheletriche vicine, e la risonanza magnetica (RM). A livello retroperitoneale esame principe è la TC addome-pelvi senza e con mezzo di contrasto [Casali, 2010; AIOM, 2014; NCCN, 2014]. La diagnosi di certezza si ha solo con la biopsia e quindi con l’esame istologico. La biopsia è preferibile che sia eseguita da chirurghi o radiologi specializzati [ESMO, 2012; NCCN, 2014]. Il referto istologico dovrebbe sempre comprendere: la diagnosi del sarcoma utilizzando la Classificazione WHO, l’organo o la sede anatomica dove è localizzato, la profondità nel tessuto, le dimensioni della massa, il grado istologico, l’indice mitotico, la presenza o meno di necrosi, se c’è invasione vascolare, se c’è infiammazione e quanto essa sia estesa, lo stato dei margini di resezione, se c’è un interessamento dei linfonodi, se sono state asportate delle metastasi [NCCN, 2014].

L’analisi immunoistochimica e in alcuni casi la biologia molecolare possono essere utili nel differenziare i diversi istotipi di STM [Antonescu, 2006; ESMO, 2012; NCCN, 2014]. La TC-PET con FDG può essere importante per valutare precocemente, già dopo poche settimane dall’inizio di una terapia medica, la risposta tumorale a tale trattamento [Benz, 2009].

La stadiazione della malattia alla diagnosi è molto importante per decidere l’iter terapeutico, ma anche per il suo valore prognostico. Se consideriamo il TNM del 2010, la sopravvivenza a 5 anni è del 90% per lo stadio I, del 70% per lo stadio II, del 50% per lo stadio III, del 10% per lo stadio IV [AIOM, 2014]. Fattori prognostici sono anche il grado di differenziazione del tumore, la sede, il sottotipo istologico, la proliferazione cellulare, le alterazioni genetiche, la presenza o meno di margini di resezione chirurgica infiltrati dalla neoplasia, la presenza di metastasi linfonodali o a distanza.

255

Follow-up in oncologia

Gli STM crescono localmente infiltrando i tessuti adiacenti. Frequenti sono le recidive locali, soprattutto nei primi 5 anni dal trattamento. La diffusione linfonodale è rara e riscontrata più frequentemente in alcuni istotipi (rabdomiosarcoma, sarcoma a cellule chiare, sarcoma sinoviale). Le sedi più frequenti di metastasi a distanza sono il polmone, il fegato e il peritoneo [Mendenhall, 2009; ESMO, 2012; NCCN, 2014].

L’approccio terapeutico deve essere multidisciplinare. Da tenere presente che mentre la chirurgia e la radioterapia permettono un controllo locale di malattia, la terapia medica ha un ruolo fondamentale nel controllo sistemico.

Quando la malattia è limitata e operabile, la modalità di trattamento da preferire è la chirurgia, l’intento deve essere curativo con ampi margini di resezione liberi da malattia (almeno un centimetro) [Mendenhall, 2009; Casali, 2010; Grimer, 2010; AIOM, 2014; NCCN, 2014]. In alcuni casi l’adeguatezza dei margini deve anche tenere conto di alcuni fattori, quali l’istotipo, un precedente trattamento neoadiuvante, la presenza di barriere anatomiche [ESMO, 2012]. Per definizione la chirurgia dei sarcomi retroperitoneali però è sempre marginale [AIOM, 2014]. Un trattamento neoadiuvante radioterapico associato o meno alla chemioterapia, con intento citoriduttivo può essere utile al fine di evitare una chirurgia demolitiva e nel caso dei sarcomi degli arti l’amputazione. Deve essere anche considerato nel caso di una malattia che all’esordio si presenta localmente avanzata per rendere possibile un eventuale intervento chirugico [O’Sullivan, 2002; Mendenhall, 2009; Casali, 2010; Grimer, 2010; AIOM, 2014; NCCN, 2014]. Possibile è anche l’utilizzo della radioterapia e della chemioterapia ad intento adiuvante post chirurgico, se i margini di resezioni sono interessati dalla neoplasia (R1), per un miglior controllo locale di malattia. Da precisare però che la radioterapia non riesce a correggere una chirurgia inadeguata, ecco perché è fondamentale che il chirurgo sia specializzato in questo tipo di neoplasie [Jebsen, 2008; Mendenhall, 2009; AIOM, 2014; ESMO, 2012; NCCN, 2014]. Quando l’esordio è con malattia estesa, il trattamento di scelta è la chemioterapia oppure in alcuni casi la radioterapia palliativa, riservando un eventuale intervento chirurgico a casi selezionati. Per quanto riguarda la radioterapia negli STM sono possibili diverse metodiche: la radioterapia esterna, la brachiterapia, la radioterapia intraoperatoria, la radioterapia ad intensità modulata (IMRT) [AIOM, 2014; ESMO, 2012; NCCN, 2014]. Il trattamento medico può essere eseguito sia con un singolo agente sia con una combinazione di chemioterapici. I STM sono maggiormente sensibili alle antracicline (epirubicina, doxorbicina) e all’ifosfamide. Molto interessante è la recente acquisizione che i diversi istotipi rispondono a trattamenti medici specifici. Ad esempio il leiomiosarcoma è particolarmente sensibile alla gemcitabina e al taxotere, ma anche alla dacarbazina. Nel leiomiosarcoma e nel liposarcoma in seconda linea dopo fallimento con antracicline vi è l’indicazione alla somministrazione di trabectedina. Il pazopanib è stato dimostrato 256

Follow-up in oncologia

essere attivo in molti istotipi di STM metastatici eccetto i liposarcomi mentre, nel dermatofibrosarcoma protuberans trova indicazione l’imatinib. Nell’angiosarcoma sono efficaci i taxani, ma anche la gemcitabina e il sorafenib possono essere utilizzati [Jebsen, 2008; Demetri, 2009; Ganjoo, 2010; Casali, 2012; Deeks, 2012; Serra-Guillén, 2012; AIOM, 2014; ESMO, 2012; NCCN, 2014].

Evidenze sul follow-up Ad oggi, sono pochi gli studi che hanno valutato l’efficacia di un percorso di follow-up nei pazienti affetti da STM. Sono per lo più studi retrospettivi, con piccoli numeri di pazienti e per lo più sui sarcomi dei tessuti molli delle estremità. Tali studi mostrano come una stretta sorveglianza dei pazienti affetti da ST permetta una tempestiva diagnosi di recidiva locale o a distanza. L’indicazione che si desume è che soprattutto nei primi 5 anni, i controlli clinico-strumentali devono essere frequenti. Il follow-up va continuato anche nei successivi 5 anni, specialmente nei sarcomi ad alto grado di malignità, ma con cadenze meno ravvicinate [Lewis, 1999; Wholley, 1999; Whooley, 2000; Beitler, 2000; Kane, 2004].

Per la scarsità di studi randomizzati sull’argomento, gli esami di laboratorio e di imaging, così come la tempistica da adottare nel follow-up per i pazienti con STM localizzati radicalmente operati, deriva dall’esperienza clinica dei centri specializzati in questi tumori [Casali, 2010; AIOM, 2014; NCCN, 2014].

Razionale del follow-up Il follow-up ha lo scopo di permettere una tempestiva diagnosi delle eventuali recidive locali e delle metastasi a distanza. L’asportazione chirurgica radicale di una recidiva o di una metastasi a distanza può influire positivamente sulla sopravvivenza dei pazienti affetti da sarcoma, pertanto più è precoce la diagnosi di una ricaduta di malattia locale o a distanza e migliore potrà essere la prognosi, ben si comprende quindi l’importanza di un corretto follow-up [Casali, 2010; AIOM, 2014; NCCN, 2014].

La sede più frequente di metastasi per i sarcomi degli arti e del tronco sono i polmoni, mentre i sarcomi retroperitoneali generalmente metastatizzano a livello addominale, epatico, peritoneale.

La valutazione del rischio di ricaduta di un sarcoma (basso, intermedio, alto grado di malignità) viene definita dall’anatomo-patologo in base alla differenziazione istologica, alle dimensione e alla sede della lesione primitiva [ESMO, 2012]. Il grado di malignità di un sarcoma influenza sia la probabilità che la rapidità di sviluppare una recidiva di malattia [ESMO, 2012; NCCN, 2014].

Per quanto riguarda gli STM ad alto grado di malignità il rischio maggiore di 257

Follow-up in oncologia

recidiva si ha nei primi 2-3 anni dalla fine del trattamento, più tardivo e meno probabile è il rischio di ricaduta negli STM a basso grado di malignità [AIOM, 2014; ESMO, 2012; NCCN, 2014].

Tutte le linee guida sono concordi nel consigliare il follow-up per almeno 10 anni dopo la fine del trattamento, differenziando i tempi e il tipo di esame di imaging sulla base del tipo istologico e del grado di differenziazione [AIOM, 2014; ESMO, 2012; NCCN, 2014].

Mentre possiamo schematizzare i tempi dei controlli che le diverse linee guida propongono in base al grado di malignità degli STM, non c’è ancora chiarezza circa gli esami strumentali da eseguire.

Linee guida AIOM Per quanto riguarda i tempi del follow-up, indipendentemente dalla sede primitiva del STM, consigliano controlli clinici ed esami strumentali: - per i pazienti con STM a BASSO grado di malignità: ogni 4-6 mesi per i primi 5 anni e 1 volta all’anno per i successivi 5 anni; - per i pazienti con STM ad ALTO grado di malignità: ogni 3 mesi per i primi 2 anni, ogni 4-6 mesi per i successivi 3 anni, poi 1 volta all’anno fino al decimo anno dall’intervento chirurgico.

Per valutare la sede primitiva del sarcoma oltre all’esame obiettivo viene consigliata l’esecuzione di ECO e/o TC e/o RMN, per le metastasi polmonari viene consigliata una radiografia del torace o una TC torace s/c mdc nei casi dubbi [AIOM 2014].

Le linee guida ESMO consigliano controlli clinico-strumentali - per i pazienti con STM a BASSO grado ogni 4-6 mesi per i primi 3-5 anni, poi ogni 12 mesi; - per i pazienti con STM ad ALTO-INTERMEDIO grado ogni 3-4 mesi per i primi 2-3 anni, ogni 6 mesi per i successivi 5 anni, a seguire controlli ogni 12 mesi.

Come esami strumentali la RMN per la diagnosi di recidive locali, la TC torace s/c mdc per le eventuali metastasi polmonari [ESMO 2012].

Le linee guida NCCN consigliano come follow-up - per i pazienti con STM a BASSO grado ogni 3-6 mesi per i primi 2-3 anni, poi ogni 12 mesi - per i pazienti con STM ad ALTO grado ogni 3-6 mesi per i primi 2-3 anni, poi ogni 6 mesi per i successivi 2 anni, poi ogni 12 mesi.

Per i sarcomi degli arti e del tronco nelle linee guida americane ritengono molto importante l’esame obiettivo della sede della lesione primitiva, riservando l’imaging (ECO, RMN, TC) a casi selezionati; per la diagnosi precoce di metastasi polmonari consigliano la radiografia del torace o la TC del torace.

258

Follow-up in oncologia

Per i sarcomi retroperitoneali viene posta indicazione all’esecuzione di TC torace-addome-pelvi s/c mdc per la diagnosi di recidiva locale e di metastasi a distanza [NCCN, 2014].

Tabella 1.

AIOM 2014

ESMO 2012

NCCN 2014

BASSO grado di malignità

Ogni 4 -6 mesi per 5 anni, poi ogni 12 mesi fino a 10 anni

Ogni 4-6 mesi per i primi 2 anni, ogni 6-8 mesi nei successivi 3 anni, poi ogni 12 mesi

Ogni 3-6 mesi per i primi 2-3 anni, poi ogni 12 mesi

ALTO grado di malignità

Ogni 3 mesi per 2 anni, ogni 4-6 mesi per i successivi 3 anni, poi ogni 12 mesi per altri 5 anni

Ogni 3-4 mesi per i primi 2-3 anni, ogni 6 mesi fino al V anno, poi ogni 12 mesi

Ogni 3-6 mesi per i primi 2-3 anni, ogni 6 mesi per i successivi 2 anni, poi ogni 12 mesi

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame obiettivo - TC torace-addome-pelvi con mdc - RX torace - Ecografia addome-pelvi Indagini di II livello - TC/PET con 18FDG - Ecografia addome-pelvi con mdc - RMN addome-pelvi - Scintigrafia ossea - Biopsia Proposta di follow-up Pur nella scarsità di dati sul follow-up dei pazienti affetti da STM retroperitoneali, basandoci sulle linee guida di cui si avvale la comunità scientifica, si può proporre la seguente strategia: - nei pazienti radicalmente operati con sarcoma a BASSO grado di malignità il nostro follow-up prevede controllo mediante visita clinica, esami di laboratorio, TC torace addome pelvi s/c mdc ogni 4-6 mesi per i primi 5 aa e poi 1 volta l’anno; 259

Follow-up in oncologia

- nei pazienti operati radicalmente, ma con sarcoma ad ALTO grado di malignità, si esegua visita clinica, esami di laboratorio, TC torace-addome-pelvi s/c mdc ogni 3 mesi per i primi 2 anni, poi ogni 6 mesi per i successivi 3 anni, successivamente controlli annuali.

Tabella 2.

Basso grado di malignità STM retro peritoneali

Alto grado di malignità STM retroperitoneali

Anamnesi ed esame obiettivo

Ogni 4-6 mesi per 5 aa, poi ogni anno fino al decimo anno

Ogni 3 mesi per i primi 2 aa, ogni 6 mesi per i successivi 3 aa, poi ogni anno fino al decimo anno

Esami di laboratorio

Ogni 4-6 mesi per 5 aa, poi ogni anno fino al decimo anno

Ogni 3 mesi per i primi 2 aa, ogni 6 mesi per i successivi 3 aa, poi ogni anno fino al decimo anno

TC torace-addomepelvi con mdc

Ogni 4-6 mesi per 5 aa, poi ogni anno fino al decimo anno

Ogni 3 mesi per i primi 2 aa, ogni 6 mesi per i successivi 3 aa, poi ogni anno fino al decimo anno

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up.

Tabella 3.

Costo annuale

Basso grado di malignità

Alto grado di malignità

Primi 2 anni

1.357,8 - 905,2 €*

1.810,4 €

Dal terzo al quinto anno

2.036,7 - 1.357,8 €*

1.357,8 €

Costo complessivo (primi 5 anni)

3.394,5 - 2.263 €*

3.168,2 €

Costo complessivo dal 6-10 anni

1.131,5 €

1.131,5 €

Costo complessivo (10 anni)

4.526 - 3.394,5 €*

4.299,7 €

*i due valori variano in base alla frequenza degli accertamenti (visita clinica, esami di laboratorio e lTC torace- addome- pelvi s/c mdc) che possono essere eseguiti ogni 4 oppure ogni 6 mesi.

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Follow-up in oncologia

Bibliografia AIOM Linee guida. Sarcomi dei tessuti molli e GIST. 2014 Antonescu CR. The role of genetic testing in soft tissue sarcoma. Histopathology. 2006 Jan; 48(1):13-21 Beitler AL, Virgo KS, Johnson FE, et al. Current follow-up strategies after potentially curative resection of extremity sarcomas: results of a survey of the members of the society of surgical oncology. Cancer. 2000 Feb 15; 88(4):777-85 Benz MR, Czernin J, Allen-Auerbach MS, et al. FDG-PET/CT imaging predicts histopathologic treatment responses after the initial cycle of neoadjuvant chemotherapy in high-grade soft-tissue sarcomas. Clin Cancer Res. 2009 Apr 15; 15(8):2856-63 Brown FM, Fletcher CD. Problems in grading soft tissue sarcomas. Am J Clin Pathol. 2000 Nov; 114 Suppl:S82-9 Casali PG, Blay JY; ESMO/CONTICANET/EUROBONET Consensus Panel of experts. Soft tissue sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010 May; 21 Suppl 5:v198-203 Casali PG. Histology- and non-histology-driven therapy for treatment of soft tissue sarcomas. Ann Oncol. 2012 Sep; 23 Suppl 10:x167-9 Clark MA, Fisher C, Judson I, et al. Soft-tissue sarcomas in adults. N Engl J Med. 2005 Aug 18; 353(7):701-11 Deeks ED. Pazopanib: in advanced soft tissue sarcoma. Drugs. 2012 Nov 12; 72(16):2129-40 Demetri GD, Chawla SP, von Mehren M, et al. Efficacy and safety of trabectedin in patients with advanced or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma after failure of prior anthracyclines and ifosfamide: results of a randomized phase II study of two different schedules. J Clin Oncol. 2009 Sep 1; 27(25):4188-96 ESMO guidelines, 2012 The ESMO / European Sarcoma Network Working Group. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23(7):vii92-vii99 Ferrari A, Dileo P, Casanova M, et al. Rhabdomyosarcoma in adults. A retrospective analysis of 171 patients treated at a single institution. Cancer. 2003 Aug 1; 98(3):571-80 Ganjoo KN. New developments in targeted therapy for soft tissue sarcoma.

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Follow-up in oncologia

Jebsen NL, Trovik CS, Bauer HC, et al. Radiotherapy to improve local control regardless of surgical margin and malignancy grade in extremity and trunk wall soft tissue sarcoma: a Scandinavian sarcoma group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Jul 15; 71(4):1196-203 Kane JM 3rd. Surveillance strategies for patients following surgical resection of soft tissue sarcomas. Curr Opin Oncol. 2004 Jul; 16(4):328-32 Lewis JJ, Leung D, Casper ES, et al. Multifactorial analysis of long-term followup (more than 5 years) of primary extremity sarcoma. Arch Surg. 1999 Feb; 134(2):190-4 Mendenhall WM, Indelicato DJ, et al. The management of adult soft tissue sarcomas. Am J Clin Oncol. 2009 Aug; 32(4):436-42 NCCN guidelines. Soft tissue sarcoma. 1.2014 O’Sullivan B, Davis AM, Turcotte R, et al. Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the limbs: a randomised trial. Lancet.

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262

FOLLOW-UP NEI TUMORI STROMALI GASTROINTESTINALI (GIST)

Follow-up in oncologia

Epidemiologia I Tumori Stromali Gastrointestinali (GIST) rappresentano meno dell’1% di tutte le neoplasie maligne, ma sono il più comune tumore non-epiteliale del tratto gastroenterico con una prevalenza di circa 20-40 casi per milione di abitanti e un’incidenza di circa 10-13 casi per milione di abitanti per anno. Le sedi più frequentemente colpite sono lo stomaco (60%) ed il piccolo intestino (25%), ma possono insorgere anche nel del retto (5%) e nell’esofago (2%), mentre sedi più rare sono l’appendice, la colecisti, il mesentere, l’omento ed il retroperitoneo. L’incidenza è simile tra maschi e femmine. L’età mediana alla diagnosi è compresa tra i 55 ed i 63 anni, il 20% delle diagnosi riguarda pazienti sotto i 40 anni di età mentre l’esordio è raro in età pediatrica, come rari sono anche i casi di GIST insorti nel contesto di altri sindromi come la Triade di Carney o la Neurofibromatosi di tipo I [Rubin, 2007; Corless, 2004].

Sopravvivenza e storia naturale La rarità dei GIST ed il recente riconoscimento come entità a sé stante all’interno della famiglia dei sarcomi dei tessuti molli fa sì che non ci siano dati chiari circa la storia naturale dei GIST e su quali siano i fattori prognostici. I GIST originano dalle cellule di Cajal del tratto gastroenterico. Il più comune evento che porta allo sviluppo del tumore è l’insorgenza di una mutazione a carico di uno dei geni che codificano per i recettori tirosin-chinasici KIT o PDGFRA [Hirota, 1998].

Circa l’80-85% dei GIST presenta una mutazione a carico del proto-oncogene KIT, il 5-10% presenta una mutazione attivante a carico del recettore PDGFRA, mentre il restante 5% dei GIST non presentano mutazioni di KIT e PDGFRA (wild-type) [Lasota, 2008].

Le mutazioni coinvolgono prevalentemente l’esone 11 del gene KIT; con frequenza minore sono mutati gli esoni 9, 13, 14 e 17 e gli esoni 12 e 18 del gene PDGFRA. Mutazioni del gene PDGFRA sembrano prevalere nei GIST a morfologia epitelioide. Esistono infine GIST “wild-type” sia per KIT che per PDGFRA. L’analisi mutazionale costituisce in questo tipo di neoplasia un parametro sia prognostico (GIST con mutazione dell’esone 9 ed 11 tendono ad un comportamento maggiormente aggressivo) sia predittivo della risposta ai farmaci inibitori delle tirosin-chinasi.

Il comportamento biologico, secondo le evidenze disponibili, appare essere funzione della sede di malattia (i GIST gastrici hanno un comportamento meno aggressivo rispetto a quelli intestinali), della conta mitotica, delle dimensioni, della presenza o meno di rottura tumorale e dello stato mutazionale.

L’aggressività clinica si estrinseca prevalentemente sotto forma di metastatizzazione epatica e disseminazione peritoneale.

264

Follow-up in oncologia

La resezione chirurgica radicale rappresenta lo standard di trattamento per pazienti con GIST primitivo localizzato. Nei pazienti con malattia localmente avanzata o metastatica lo standard è la terapia medica con gli inibitori delle tirosin-chinasi. Alcuni indici oggettivi sono stati identificati come prognostici per i pazienti sottoposti a resezione radicale di GIST. Nei pazienti con GIST localizzato sottoposti a chirurgia è possibile predire il rischio di recidiva sulla base di alcuni fattori prognostici, primi fra tutti la sede di malattia, il diametro tumorale e la conta mitotica. Ciò consente di stratificare i pazienti in diverse classi di rischio di recidiva, individuando così coloro che possono giovarsi di un trattamento medico ad intento adiuvante con Imatinib.

La classificazione del 2002 formulata dal National Institute of Health (NIH) Statunitense si basa esclusivamente sulle dimensioni del tumore e l’indice mitotico [Fletcher, 2002].

Una revisione di questa classificazione che considera anche il sito di insorgenza della neoplasia è stata riproposta nel 2006 dal gruppo di Miettinen e Lasota [Miettinen, 2006].

Classi di rischio secondo Miettinen e Lasota, Seminars in Diagnostic Pathology 2006:23(2), 70-83: Caratteristiche del tumore Indice mitotico

≤ 5 per 50 HPF

> 5 per 50 HPF

Dimensioni

Classe di rischio Stomaco

Duodeno

Digiuno o Ileo

Retto

≤ 2cm

nessuno

nessuno

nessuno

nessuno

> 2 ≤ 5cm

molto basso (1.9%)

basso (4.3%)

basso (8.3%)

basso (8.5%)

> 5 ≤ 10 cm

basso (3.6%)

intermedio (24%)

dati insufficienti

dati insufficienti

> 10 cm

intermedio (10%)

alto (52%)

alto (34%)

alto (57%)

≤ 2 cm

nessuno (dato calcolato su pochi pazienti)

alto (dato calcolato su pochi pazienti)

dati insufficienti

alto (54%)

> 2 ≤ 5 cm

intermedio (16%)

alto (73%)

alto (50%)

alto (52%)

> 5 ≤ 10 cm

alto (55%)

alto (85%)

dati insufficienti

dati insufficienti

> 10 cm

alto (86%)

alto (90%)

alto (86%)

alto (71%)

Definisce il rischio di metastasi o di mortalità relata al tumore (HPF = high power field)

265

Follow-up in oncologia

Ad oggi sono queste le classificazioni comunemente impiegate nella pratica clinica. I pazienti appartenenti alle categorie di rischio “molto basso” e “basso” hanno una prognosi favorevole. La categoria di “rischio intermedio” non individua pazienti con prognosi sfavorevole. Per i pazienti appartenenti alla categoria ad “alto rischio” l’approccio è la terapia con imatinib ad intento adiuvante. È stato dimostrato infatti che la terapia con imatinib somministrato per 12 mesi prolunga la sopravvivenza libera da malattia rispetto a placebo in pazienti radicalmente operati ed apparteneti alla classe ad alto rischio di recidiva [Dematteo, 2009]. Allo stato attuale la durata della terapia medica adiuvante con imatinib per pazienti sottoposti ad asportazione radicale di GIST ad alto rischio di recidiva, è di 3 anni in virtù dello studio Tedesco-Scandinavo SSG XVIII che ha mostrato un miglioramento della RFS e dell’OS dalla somministrazione di imatinib per 3 anni versus 1 anno [Joensuu, 2012].

La rottura della massa tumorale, sia durante la chirurgia che prima di essa, rappresenta un importante criterio prognostico sfavorevole, indipendentemente dagli altri fattori. Per tale ragione, qualora si verifichi, la rottura della massa in corso di chirurgia deve essere sempre riportata.

Inoltre, bisogna tener presente che sia l’indice mitotico che il diametro tumorale sono soggetti a variazioni continue per cui la quantificazione del rischio di recidiva deve considerare i limiti di questi due fattori.

Per tale ragione è stato sviluppato un modello prognostico per la stratificazione del rischio di recidiva, nel quale il diametro tumorale e la conta mitotica sono variabili continue non lineari e che tiene conto anche della sede di malattia e della presenza di rottura tumorale, consentendo quindi una più accurata predizione del rischio di recidiva [Joensuu, 2012].

Evidenze sul follow-up Al momento non ci sono dati che indichino quale sia l’approccio ottimale da seguire durante il follow-up. La velocità con cui la recidiva si presenta rispetto alla chirurgia è influenzata dall’indice mitotico del tumore primitivo. I pazienti ad alto rischio recidivano generalmente entro i primi 2-3 anni dall’intervento, quelli a basso rischio recidivano più tardivamente, oltre che in percentuale minore [Nilsson, 2005; Reichardt, 2009; Blay, 2010; Gold, 2009; DeMatteo, 2009].

In Tabella 3 sono riportate le raccomandazioni AIOM, ESMO ed NCCN circa la cadenza e la modalità di follow-up per i pazienti radicalmente operati di GIST [AIOM, 2014; ESMO, 2012; NCCN, 2014].

266

Follow-up in oncologia Tabella 3.

AIOM 2014

ESMO 2012

NCCN 2014 Ogni 3-6 mesi per 5 anni poi annualmente

Esame clinico

-

-

(minore sorveglianza è accettata per tumori <2 cm)

Rischio alto:

Ogni 3 mesi per i primi TC torace-addome-pelvi

2-3 anni poi ogni 6 mesi fino al 5 anno e quindi annualmente

TC ogni 3-4 mesi per i primi 3 anni nel corso della terapia adiuvante, poi ogni 6 mesi fino al compimento del quinto anno dal termine della terapia adiuvante, quindi ogni 12 mesi per ulteriori 5 anni Rischio basso:

Ogni 3-6 mesi per 3-5 anni, poi annualmente. (minore sorveglianza è accettata per tumori <2 cm)

TC ogni 6 mesi per 5 anni Rischio molto basso: probabilmente non necessario follow-up, il rischio tuttavia non è nullo

Razionale del follow-up Poiché la recidiva dopo chirurgia ed eventuale terapia medica rappresenta la principale causa di morte per i pazienti affetti da GIST, l’obiettivo del programma di sorveglianza dei pazienti operati di GIST è la diagnosi precoce in fase asintomatica della recidiva di malattia per poter iniziare un programma terapeutico e/o chirurgico ove possibile.

Tuttavia, non si conosce ancora se un follow-up più o meno intensivo possa impattare sulla sopravvivenza.

La sede di ricaduta interessa principalmente il fegato, il peritoneo o entrambe. La maggior parte dei GIST (esclusi i tumori di dimensioni inferiori al centimetro) recidivano dopo chirurgia radicale.

267

Follow-up in oncologia

Indagini clinico-strumentali del follow-up I livello - Esame clinico periodico - TC torace-addome con mdc II livello - RMN addome come esame di II livello per lo studio delle metastasi epatiche - TC/PET con 18FDG Proposta di follow-up La mancanza di linee guida lascia il follow-up al buon senso del singolo specialista oncologo ed è quindi raccomandabile che i pazienti si rivolgano a centri di riferimento per i GIST.

Rischio molto basso-basso Ogni 6 mesi per 5 anni Esame clinico

TC toraceaddome-pelvi con mdc

(ogni 12 mesi per i pazienti a rischio molto basso) Ogni 6 mesi per i primi 3 anni, poi ogni 12 mesi fino al 5 anno (ogni 12 mesi per i pazienti a rischio molto basso)

Rischio intermedio-alto Ogni 3-4 mesi per i primi 3 anni poi ogni 6 mesi fino al 5 anno, poi annualmente

Ogni 3-4 mesi per i primi 3 anni poi ogni 6 mesi fino al 5 anno, poi annualmente

Se il paziente è avviato ad un programma di terapia adiuvante, effettuerà esami strumentali ogni tre mesi per tutto il periodo della terapia.

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni è stato calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi relativi alle indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

268

Follow-up in oncologia

Costo

Rischio molto basso-basso

Rischio intermedio-alto

Primi 3 anni

2.019 €

4.038 €

Primi 5 anni

2.692 €

5.384 €

Anni successivi (costo per anno)

336,5 €

336,5 €

Bibliografia AIOM, Linee Guida 2014 Blay JY. A decade of tyrosine kinase inhibitor therapy: Historical and current perspectives on targeted therapy for GIST. Cancer Treat Rev. 2010 Dec; 30 Casali PG, Blay J-Y. On behalf of the ESMO/CONTICANET/EUROBONET Consensus Panel of Experts. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol.

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JAMA. 2012; Mar 28; 307(12):1265-72 Joensuu H, Vethari A, Riimaki J, Stejgen S, Brabec P, Plank L, Nillson B, Cirilli C, Braconi C, Bordoni A. Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumors after surgery: an analysis of pooled population based cohorts. Lancet Oncology. 2012; 13:265-74 Lasota J, Miettinen M. Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours. Histopathology. 2008; 53:24566 269

Follow-up in oncologia

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270

FOLLOW-UP NEL TUMORE DEL RENE

Follow-up in oncologia

Epidemiologia Tra le neoplasie urologiche il carcinoma renale (RCC) è situato al terzo posto per incidenza, dopo il carcinoma della prostata ed il carcinoma a cellule transizionali della vescica.

L’incidenza annua è di circa 200.000 nuovi casi nel mondo di cui circa 46.000 in Europa, con una generalizzata tendenza all’aumento negli ultimi decenni probabilmente più correlata ad una migliore accuratezza diagnostica, che ad un reale aumento d’incidenza [Gupta, 2008].

In Italia nel 2014 erano previsti circa 12.600 nuovi casi di tumore del rene e delle vie urinarie, 8.300 tra gli uomini (4% di tutti i tumori incidenti) e 4.300 tra le donne (3%); di questi 10.500 riguardano il parenchima renale, 2.000 le vie urinarie [AIRTUM, 2014].

L’incidenza del tumore del rene e delle vie urinarie mostra un andamento stabile tra gli uomini, in lieve aumento tra le donne.

Esistono diversi istotipi di RCC, il carcinoma a cellule chiare il papillare, il cromofobo, quello dei dotti collettori e il midollare.

Il carcinoma renale a cellule chiare rappresenta l’85-90% di tutte le neoplasie parenchimali maligne del rene e circa il 3% di tutte le neoplasie maligne nell’adulto, con un’età mediana alla diagnosi di 65 anni.

Grazie alla diffusione delle nuove tecniche di imaging è possibile diagnosticare le neoplasie precocemente, prima che diventino sintomatiche, cosa che solitamente si verifica in una fase localmente avanzata o metastatica di malattia. Nonostante ciò, il 25-30% dei pazienti affetti da RCC presenta una malattia avanzata al momento della diagnosi e solitamente in sedi multiple.

Sopravvivenza e storia naturale I pazienti con malattia localizzata metastatizzano in una percentuale che varia dal 35 al 65%.

In caso di RCC localizzato la chirurgia (nefrectomia totale o parziale o più recentemente e in pazienti selezionati, la chirurgia nephron-sparing) rimane il trattamento di scelta e l’unico ancora potenzialmente curativo.

Più di un terzo dei pazienti sottoposti a chirurgia radicale ricade o sviluppa metastasi a distanza nel corso del follow-up.

Il tempo mediano alla recidiva è di 15-18 mesi e questa avviene in circa il 50% dei casi entro il primo anno e in circa l’85% entro i primi 3. Tuttavia, è possibile osservare recidive fino a 15-20 anni di distanza dalla nefrectomia [Jemal, 2010].

La sede più frequente di recidiva è il polmone (50-60% dei casi), a seguire le ossa, il fegato, il sistema nervoso centrale, il surrene, il pancreas, il peritoneo e il tessuto sottocutaneo. La recidiva nel letto tumorale è rara (2.9%) come pure

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Follow-up in oncologia

la comparsa di malattia nel rene controlaterale (1.2%) da metastatizzazione del tumore primitivo o da sviluppo di un secondo tumore [Bruno, 2006; BaniHani, 2005].

Ad oggi non esiste una terapia adiuvante standardizzata. Numerosi studi sono in corso per stabilire l’efficacia e la sicurezza di un trattamento adiuvante con farmaci a bersaglio molecolare. Tra questi lo studio S-TRAC (sunitinib vs placebo), lo studio ASSURE (sorafenib o sunitinib vs placebo), lo studio SORCE (sorafenib vs placebo), lo studio EVEREST (everolimus vs placebo) e lo studio PROTECT (pazopanib vs placebo).

Nel setting neoadiuvante sono state riportate alcune esperienze con l’uso di sunitinib prima della chirurgia con interessanti risultati, in presenza di neoplasie localmente avanzate/metastatiche o con massivo interessamento trombotico cavale. A tutt’oggi, tale approccio terapeutico non rappresenta lo standard.

In caso di malattia metastatica (mRCC), fino a qualche anno fa il trattamento standard era basato sull’impiego delle citochine interferone-α (IFN-α) ed interleuchina-2 (IL-2), con risultati però spesso deludenti (sopravvivenza mediana inferiore all’anno, percentuale di soggetti vivi a 5 anni <10%) a fronte di tossicità rilevanti [Dutcher, 1997].

Le recenti conoscenze sulla biologia e sulla genetica del RCC e la disponibilità di nuovi farmaci a bersaglio molecolare già noti e impiegati in altre neoplasie, hanno permesso di rivoluzionare questo scenario. I nuovi farmaci quali il sunitinib, il bevacizumab, il pazopanib, il sorafenib, l’everolimus, l’axitinib e il temsirolimus, agiscono con modalità inibitoria su vari pathways che culminano stimolando la proliferazione cellulare e la neoangiogenesi tumorale.

Nonostante l’abbondanza di opzioni farmacologiche ad oggi disponibili, sono ancora numerose le domande che rimangono senza risposta, come ad esempio quale sia il criterio di scelta della prima o delle successive linee di trattamento, quale sia la sequenza ideale di somministrazione dei farmaci, se sia possibile e vantaggioso combinare tra loro i trattamenti, se il loro impiego possa avere un ruolo in setting adiuvante e molte altre ancora.

I tassi di sopravvivenza globale a 5 anni dei pazienti affetti da RCC sono di circa il 70%, ma con importanti differenze in relazione allo stadio, che continua a rappresentare il fattore prognostico di maggiore rilevanza (Tabella 1) [DeVita, 2008].

Tabella 1. Sopravvivenza a 5 anni in base allo stadio.

Sopravvivenza a 5 anni

STADIO I

STADIO II

STADIO III

STADIO IV

96%

82%

64%

23%

273

Follow-up in oncologia

In uno studio condotto su 2746 pazienti, seguiti per una mediana di 9 anni, i tassi di sopravvivenza tumore-specifica a 5 anni secondo il solo parametro T, sono stati del 97% (pT1a), 87% (pT1b), 71% (pT2), 53% (pT3a), 44% (pT3b), 37% (pT3c) e 20% (pT4) [Frank I, 2005].

Oltre lo stadio, altri fattori sono implicati nella prognosi dei pazienti affetti da RCC: - fattori di tipo clinico (età del paziente alla diagnosi, performance status (PS), modalità di esordio della malattia); - fattori di tipo laboratoristico (VES, conta delle piastrine, livelli di proteina C reattiva, di calcio, di emoglobina, di LDH); - fattori di tipo anatomico (dimensioni della neoplasia, oltre alla già citata stadiazione secondo TNM); - fattori di tipo istologico (istotipo tumorale, grading secondo Fuhrman, presenza di invasione microvascolare, di necrosi, di de-differenziazione sarcomatoide) - fattori di tipo molecolare e citogenetico (espressione di molecole di adesione, di molecole stimolanti il sistema immunitario, di recettori dei fattori di crescita, di molecole indotte dall’ipossia, di marcatori di proliferazione, di proteine implicate nella regolazione del ciclo cellulare, ecc.).

Dall’integrazione delle informazioni provenienti dalle singole variabili e con l’obiettivo di migliorarne l’accuratezza prognostica, sono stati proposti negli ultimi anni sistemi prognostici integrati basati su modelli matematici capaci di predire la sopravvivenza causa-specifica dei pazienti affetti da RCC. Tra i più utilizzati ci sono l’UISS, che tiene conto di stadio patologico di malattia, grading e PS e l’SSIGN, che tiene conto di stadio, dimensioni tumorali, grading e necrosi [Zisman, 2001; Frank, 2005]. Ad ogni variabile corrisponde un punteggio necessario per ottenere lo score finale e quindi, la stratificazione dei pazienti in classi di rischio. Nel caso del modello SSIGN la suddivisione in classi è la seguente: - bassa (0-2 punti); - intermedia (3-5 punti); - alta (≥6 punti).

Tale classificazione può rivelarsi particolarmente utile per una più dettagliata informazione del paziente, ma soprattutto per cercare di pianificare al meglio la strategia del follow-up in termini di modalità di sorveglianza e timing e per fornire un razionale per la selezione dei pazienti da arruolare in trials clinici di terapia adiuvante.

Evidenze su follow-up L’intera letteratura sul follow-up post chirurgia è basata su studi osservazionali o retrospettivi, mentre mancano studi randomizzati o prospettici. Questo pre274

Follow-up in oncologia

clude la disponibilità di linee guida con un alto livello di raccomandazione (livello di evidenza compreso tra 2B e 5).

Fino ad ora, la maggior parte dei protocolli di sorveglianza si è basata sulla valutazione di alcuni parametri per stabilire la migliore strategia di follow-up, quali: classe di rischio, età del paziente, eventuale tipologia ereditaria del carcinoma renale, caratteristiche istologico-molecolari del tumore. Lam et al. nel 2005 hanno pubblicato i risultati di uno studio retrospettivo condotto su 559 pazienti stratificati in classi di rischio basso, intermedio o alto a seconda delle dimensioni tumorali (T), del grado nucleare di Fuhrman e del performance status (ECOG) [Lam, 2005]. In considerazione dei tassi osservati di recidive e di morti causa-specifica, gli autori hanno raccomandato schemi di sorveglianza più o meno intensivi e duraturi a seconda della classe di rischio di appartenenza. Oltre a questo, esistono numerosi altri modelli di sorveglianza spesso notevolmente differenti fra loro [Laibovich, 2003]. Di questi, solo alcuni hanno subito processi di validazione interna o hanno ricevuto una validazione esterna su soggetti diversi da quelli su cui il modello era stato originariamente sviluppato.

In conclusione, tra i diversi studi esiste ancora una grande disparità d’indicazioni riguardo al timing, le modalità e la durata della sorveglianza post chirurgica e, mancando risultati di studi prospettici o di trials randomizzati, allo stato attuale nessuna di queste indicazioni è stata globalmente accettata e si può ritenere standard.

Razionale sul follow-up Dal momento che nel setting metastatico la chirurgia può rivestire ancora un ruolo curativo [Pfennschmidt, 2002; Hofmann, 2005; Piltz, 2002] e che con la disponibilità dei nuovi farmaci a bersaglio molecolare i tassi di risposta al trattamento medico sono notevolmente incrementati, la diagnosi precoce di recidiva potrebbe rivestire un ruolo determinante. Da qui la necessità teorica di un programma di sorveglianza dopo la chirurgia del tumore primitivo.

Al momento, tuttavia, non esiste un consenso sulle linee guida del followup nel carcinoma renale.

Linee guida principali AIOM 2014 Il programma di sorveglianza dei pazienti sottoposti a chirurgia curativa segue un approccio risk-adapted che prevede, per i pazienti a basso rischio, controlli periodici con esami di primo livello quali Rx del torace ed ecografia dell’addome; per i pazienti a rischio intermedio e alto, controlli periodici con TC del torace e dell’addome che rimane l’indagine di scelta.

275

Follow-up in oncologia

In alternativa, ci si attiene alle indicazioni derivanti dallo studio retrospettivo già citato di Lam JS et al. per cui si consiglia di eseguire controllo clinico, esami ematochimici e TC torace annualmente completati da TC addome ogni 2 anni per 5 anni complessivi nei pazienti a basso rischio; esame clinico ogni 6 mesi, TC torace ogni 6 mesi per i primi 3 anni e poi annualmente, TC addome ad un anno dalla chirurgia e poi ogni 2 anni, per i pazienti a rischio intermedio, prolungando la durata del follow-up fino a 10 anni e infine controlli TC torace-addome più serrati (ogni 6 mesi fino al terzo anno) per i pazienti a rischio elevato.

Nel forte sospetto clinico di recidiva di malattia, pur in assenza di sintomi specifici, è consigliato estendere lo studio TC anche all’encefalo perché la presenza di metastasi cerebrali potrebbe modificare il timing del trattamento medico [Bracarda, 2013].

Associazione europea di urologia (EAU 2013) Non vi è consenso riguardo alla sorveglianza post-chirurgia nel carcinoma renale e non c’è evidenza che la diagnosi precoce della recidiva abbia un impatto in termini di OS. Tuttavia, la sorveglianza post-chirurgica è importante per rilevare recidive di malattia o comparsa di metastasi a distanza quando il paziente è ancora chirurgicamente guaribile. Inoltre essa consente di monitorare le complicanze post-chirurgiche e la funzionalità renale.

Una stretta sorveglianza strumentale non è necessaria in tutti i pazienti; pertanto il follow-up andrebbe stratificato in base alla classe di rischio tenendo però presente che la radiografia del torace e l’ecografia dell’addome hanno una sensibilità molto limitata e che l’esame di scelta è la TC. In base alla classe di rischio, la cadenza di tale indagine potrà differire, come riportato nello schema sottostante.

Classe di Rischio

Programma di Sorveglianza 6 mesi

1 anno

2 anni

3 anni

4 anni

5 anni

>5 anni

Bassa

Eco add

TC TA

Eco add

TC TA

Eco add

TC TA

STOP

Intermedia

TC TA

Eco add

TC TA

Eco add

TC TA

TC TA

TC TA ogni 2 anni

Alta

TC TA

TC TA

TC TA

TC TA

TC TA

TC TA

TC TA ogni 2 anni

TC TA= TC Torace-Addome [Livello di Evidenza 4] [Ljungberg, 2013]

276

Follow-up in oncologia

EORTC-GU 2009 Non viene proposto uno schema specifico. Si consiglia, in caso di basso rischio di recidiva, di limitare le indagini a un esame radiologico del torace e a un’ecografia dell’addome ogni 3 mesi per il 1° anno, ogni 4 mesi per il 2° e 3° anno, ogni 6 mesi per il 4° e 5° anno e annualmente in seguito, con l’aggiunta di una TC del torace e dell’addome a cadenza annuale.

In caso di rischio di recidiva intermedio e alto invece, si consiglia un monitoraggio con TC più frequenti. La cadenza viene lasciata a discrezione del clinico [Livello di evidenza 5] [de Reijke, 2009].

Il ruolo della 18FDG-PET nell’individuazione di recidive o metastasi da RCC in considerazione della sua bassa sensibilità legata allo scarso tropismo glucidico tipico di queste neoplasie, non è ancora stato ben definito. Probabilmente lo sviluppo e la diffusione di nuovi radio-traccianti PET basati sulla marcatura di anticorpi monoclonali rivolti contro antigeni tumorali, potranno ritagliare un ruolo diagnostico nuovo a questa indagine [Powles, 2007].

ESMO 2012 Non c’è alcuna evidenza che un particolare programma di follow-up possa influenzare l’outcome dei pazienti con carcinoma renale dopo la chirurgia radicale.

La TC toraco-addominale con mdc è l’esame di scelta ma la tempistica della sorveglianza deve essere guidata dalla classe di rischio cui il paziente appartiene e dalla disponibilità di chance terapeutiche in caso di recidiva [Escudier, 2012].

NCCN 2014 Le linee guida americane affermano che non esiste un programma di followup che sia appropriato per ogni tipo di paziente e che pertanto la sorveglianza dovrebbe essere individualizzata e basata sulle caratteristiche specifiche del tumore e del paziente (dimensioni, stadio, grado, classe di rischio) [Motzer, 2014].

In particolare, raccomandano di effettuare una visita clinica ed un prelievo ematico comprensivo di funzionalità renale, epatica, LDH e calcemia ogni 6 mesi per i primi due anni dopo la chirurgia e successivamente con cadenza annuale per i successivi 5 anni. Inoltre, raccomandano di effettuare una TC TAP a 2-6 mesi dalla chirurgia e successivamente solo se clinicamente indicato [Livello di Evidenza 2B].

Tra i vari protocolli di sorveglianza proposti, l’NCCN suggerisce di utilizzare quello basato sul sistema UISS (che tiene conto di stadio patologico di malattia secondo la classificazione TNM del 1997, grado e PS secondo il sistema ECOG) che prevede le seguenti indagini:

277

Follow-up in oncologia

Classe di Rischio

Programma di Sorveglianza per imaging 6 mesi

Bassa

1 anno

18 mesi

2 anni

30 mesi

TC TA

TC T

3 anni

4 anni

5 anni

>5 anni

TC T

TC TA

TC T

STOP

Intermedia

TC T

TC TA

TC T

TC TA

TC T

TC TA

TC T

TC TA

TC TA (biennale)

Alta

TC TA

TC TA

TC TA

TC TA

TC T

TC TA

TC TA

TC TA

TC TA (biennale)

Coinvolgimento linfonodale*

TC TA

TC TA

TC TA

TC TA

TC TA

TC TA

TC TA

TC TA (biennale)

*Controllo con TC torace-addome anche dopo 3 mesi dalla chirurgia TC T= TC Torace TC TA= TC Torace-Addome

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Visita clinica - Esami di laboratorio - Rx torace - Ecografia addome completo - TC torace-addome con mdc o in alternativa TC ad alta risoluzione del torace e RM dellâ&#x20AC;&#x2122;addome Indagini di II livello - Scintigrafia ossea total body - Esame radiologico mirato - RM mirata - Ecografia con mezzo di contrasto Proposta di follow-up Le possibilitĂ terapeutiche per il trattamento del carcinoma renale sia in termini di approcci loco-regionali in caso di recidiva che di terapie mediche mirate in caso di metastasi a distanza, sono notevolmente implementati nel corso degli ultimi anni. Questo ha modificato radicalmente il ruolo della sor278

Follow-up in oncologia

veglianza nei pazienti operati per cui in passato non vi erano rilevanti chance terapeutiche.

Questo programma di follow-up, tiene conto di questa “rivoluzione” terapeutica, proponendo un approccio abbastanza intensivo e simile a quello basato sul sistema UISS conservando ancora un certo ruolo dell’Rx del torace e dell’ecografia dell’addome, soprattutto nei pazienti a basso rischio.

In generale, l’assenza di marcatori sierici per l’identificazione di eventuali recidive, rende necessario instaurare un protocollo di follow-up basato su indagini strumentali e al momento della prima visita è necessario accertarsi che sia stata effettuata un’adeguata stadiazione pre-operatoria e che l’intervento chirurgico sia stato oncologicamente radicale (margini di resezione negativi, adeguata linfadenectomia ecc.) [Delacroix, 2009].

Tutte le indagini strumentali si intendono accompagnate da esami di laboratorio comprensivi di emocromo, funzionalità epatica e renale e associate ad accurata visita clinica (anamnesi ed esame fisico).

Classe di Rischio

Programma di Sorveglianza per imaging 6 mesi

1 anno

18 mesi

2 anni

30 mesi

3 anni

4 anni

5 anni

>5 anni

Bassa

Rx tor Eco add

TC TA

Rx tor Eco add

TC TA

Rx tor Eco add

TC TA

TC T Eco add

TC TA

STOP

Interm.

TC T Eco add

TC TA

TC T Eco add

TC TA

TC T Eco add

TC TA

TC T Eco add

TC TA

TC T Eco add/ TC TA annuali

Alta

TC TA

TC TA

TC TA

TC TA

TC T Eco add

TC TA

TC TA

TC TA

TC TA annuali

TC T= TC Torace; TC TA= TC Torace-Addome

La scelta di eventuali ulteriori indagini strumentali sarà guidata dalla clinica.

In caso di comparsa di dolori ossei o di aumento di fattori enzimatici specifici, essendo noto il forte tropismo delle neoplasie renali per lo scheletro, può essere opportuno aggiungere una scintigrafia ossea total body oppure un esame radiologico o una RM mirati dell’area interessata.

279

Follow-up in oncologia

Costi annuale e complessivo del follow-up (esami strumentali) Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi riguardanti le indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Costo Costo totale FU per 5 aa Costo annuale FU dopo i primi 5 aa

Rischio basso

Rischio Intermedio

Rischio alto

1551,10 €

1909 €

2150,65 €

198,35/ 278,90 € (alternati)

278,90 €

Bibliografia Bani-Hani AH, Leibovich BC, Lohse CM, et al. Associations with contralateral recurrence following nephrectomy for renal cell carcinoma using a cohort of 2,352 patients. J Urol. 2005 Feb; 173(2):391-4 Bruno JJ, Snyder ME, Motzer RJ, et al. Renal cell carcinoma local recurrences: impact of surgical treatment and concomitant metastasis on survival. BJU Int. 2006 May; 97(5):933-8 Cindolo L, Patard JJ, Chiodini P, et al. Comparison of predictive accuracy of four prognostic models for non metastatic renal cell carcinoma after nephrectomy: a multicenter European study. Cancer. 2005 Oct 1; 104(7):1362-71 Delacroix SE, Wood CG. The role of lymphadenectomy in renal cell carcinoma. Curr Opin Urol. 2009 Sep; 19(5):465-72 de Reijke TM, Bellmunt J, van Poppel H, et al. EORTC-GU group expert opinion on metastatic renal cell cancer. Eur J Cancer. 2009 Mar; 45(5):765-73 DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Lippincott Williams & Wilkins, 2008 Dutcher JP. Interleukin-2-based therapy for metastatic renal cell cancer. 2003 Cancer treat res Escudier B, Eisen T, Porta C, et al. ESMO Guidelines Working Group. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23(Suppl 7): vii65-vii71 Frank I, Blute ML, Leibovich BC, et al. Independent validation of the 2002 American Joint Committee on cancer primary tumor classification for renal cell carcinoma using a large, single institution cohort. J Urol. 2005 Jun; 173(6):1889-92 Frank I, Blute ML, Cheville JC, et al. An outcome prediction model for patients 280

Follow-up in oncologia

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FOLLOW-UP NEL CANCRO DELLA VESCICA, DELLA PELVI RENALE E DELL’URETERE

Follow-up in oncologia

Epidemiologia Il carcinoma della vescica rappresenta circa il 4% di tutte le neoplasie e il quarto tumore per prevalenza nel sesso maschile, il settimo in quello femminile, con un rapporto d’incidenza M:F di 3:1 [Cortesi, 2010].

In Europa nel 2008 sono stati stimati circa 140.000 nuovi casi di carcinoma vescicale con una mortalità di oltre 51.000 pazienti [Ferlay, 2010].

Negli Stati Uniti sono stati stimati più di 74.600 nuovi casi nel 2014; l’età media dei pazienti è di 73 anni per il sesso maschile, 74 anni per il sesso femminile [Siegel, 2014].

In Italia l’incidenza, dopo una prima fase di crescita terminata a metà degli anni Novanta, sembra essersi stabilizzata, mentre i tassi di mortalità sono in costante riduzione grazie alla possibilità di diagnosticare la malattia in fasi sempre più precoci.

Sopravvivenza e storia naturale Più del 90% dei tumori uroteliali origina dalla vescica, l’8% dalla pelvi, mentre il rimanente 2% origina dall’uretra e dagli ureteri.

L’istotipo più frequente nei Paesi Occidentali è il carcinoma a cellule transizionali, che rappresenta il 95% delle neoplasie vescicali, segue il carcinoma a cellule squamose che costituisce il 3% delle lesioni della vescica, mentre è la forma dominante nel terzo distale dell’uretra. Il restante 2% è rappresentato dall’adenocarcinoma.

Alla diagnosi circa il 75-85% dei pazienti presenta una lesione confinata alla mucosa (pTa, carcinoma in situ o CIS) o alla sottomucosa (pT1) [Heney, 1983].

La storia naturale della malattia è caratterizzata dalla tendenza a recidivare localmente; è inoltre elevata l’incidenza di nuove lesioni primitive in altre porzioni delle vie urinarie. È stimato che, per le neoplasie limitate alla mucosa, il rischio di recidiva o l’insorgenza di nuovi carcinomi uroteliali sia variabile dal 10% al 70% entro 5 anni dall’intervento.

I principali fattori predittivi di recidiva o di nuovi tumori sono [Sylvester, 2006]: - numero di tumori; - dimensioni del tumore; - pregresso tumore vescicale (oppure intervallo libero da malattia); - stadiazione patologica; - eventuale presenza di carcinoma in situ concomitante; - grado.

Sulla base di questi criteri sono state stabilite dall’EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) tre categorie di rischio: - rischio basso: lesione unica; diametro <3 cm; Ta; G1, assenza di CIS concomitante, nessuna precedente recidiva; 284

Follow-up in oncologia

- rischio intermedio: multifocalità; diametro >3 cm; Ta-T1; G2; <1 recidiva in un anno; - rischio alto: multifocalità; T1; G3; >1 recidiva in un anno.

La probabilità di recidiva per pazienti a Basso Rischio è del 15% ad 1 anno e del 31% a 5 anni, per i pazienti a rischio intermedio è del 24-38% ad 1 anno e 46-62% a 5 anni, mentre quelli ad Alto Rischio è del 61% e del 76% rispettivamente ad 1 ed a 5 anni.

Le sedi principali di recidiva tumorale, dopo un intervento chirurgico di cistectomia radicale, sono: la pelvi (15-20%), i linfonodi (in particolar modo i linfonodi loco-regionali o retro-peritoneali), e la metastatizzazione a distanza con coinvolgimento di fegato (38%), polmone (36%) ed osso (28%) [Oosterlinck, 2002].

Evidenze sul follow-up Le prove scientifiche riguardanti programmi di follow-up in pazienti sottoposti ad asportazione radicale di neoplasie uroteliali derivano in gran parte da revisioni della letteratura e da pochi studi retrospettivi. Nessuno studio ha dimostrato con certezza l’utilità di un programma di follow-up clinico-strumentale in pazienti sottoposti ad asportazione radicale di carcinoma. Non vi sono in letteratura studi clinici randomizzati di confronto tra specifici programmi di follow-up. Tuttavia la recidiva precoce alla prima cistoscopia di controllo a 3 mesi è un importante fattore prognostico negativo, è noto infatti che il rischio di trovare malattia residua dopo un’iniziale resezione vescicale di neoplasia Ta o T1 è relativamente frequente (30-50% dei casi). È tuttavia ben dimostrato che una seconda resezione vescicale contribuisce ad aumentare la sopravvivenza libera da recidiva e progressione. Pertanto, questi pazienti potenzialmente beneficeranno di controlli endoscopici più serrati, in quanto la re-TURV è indicata nei casi di incompleta resezione o in caso di assenza di tessuto muscolare alla TURV o in caso di neoplasia T1 ad alto grado.

Ad oggi quindi, non esistono studi prospettici per valutare la frequenza del follow-up, che comunque dovrà essere concordato con lo specialista urologo (Tabella 1, Tabella 2).

Razionale del follow-up Malattia non muscolo-invasiva In considerazione del rischio di ripresa di malattia nei pazienti con carcinoma uroteliale, la frequenza e la durata del follow-up va adeguata al singolo paziente, soprattutto in considerazione del grado di rischio di recidiva, in accordo con i criteri EORTC. L’importanza del follow-up nei pazienti con carcinoma uroteliale può essere sintetizzato idealmente in due punti fondamentali: 285

Follow-up in oncologia

• la rilevazione precoce di una recidiva locale di malattia è determinante nel dettare la prognosi, poiché una diagnosi ed un trattamento tardivi incidono negativamente sulla sopravvivenza globale del paziente • il risultato della prima cistoscopia a tre mesi è inoltre il principale fattore prognostico nella malattia superficiale [Sylvester, 2006; Solsona, 2000; Holmang, 2002; Mariappan, 2005].

Tuttavia i reali benefici del follow-up sulla sopravvivenza non sono documentati poiché non esistono studi prospettici di valutazione del follow-up del carcinoma uroteliale.

Tabella 1. Malattia non muscolo invasiva/ risparmio della vescica.

Citologia urinaria

AIOM (2014)

ESMO (2011)

Ogni 3-6 mesi per i primi 2 anni

- Ogni 3 mesi per 2 anni

Poi ad intervalli crescenti

Successivamente ogni 6 mesi

PAZIENTI A BASSO RISCHIO - A 12 mesi - Poi annualmente

Cistoscopia

- Ogni 3 mesi per i primi 2 anni - Ogni 6 mesi fino al 5° anno

- Ogni 3 mesi per 2 anni Successivamente ogni 6 mesi

286

- A 3 mesi;

PAZIENTI A BASSO RISCHIO

- A 9 mesi

- A 3 mesi;

- Poi annualmente per i successivi 5 anni

- Poi ad intervalli maggiori come più appropriato

PAZIENTI AD ALTO RISCHIO - A 3 mesi - Ogni 3 mesi per 2 anni

- Ogni sei mesi fino al quinto anno

comportamento intermedio tra i due precedenti

-

Ogni 3 mesi

Ogni 3-6 mesi per i primi 2 anni, poi annualmente

- Ogni 4 mesi il terzo anno

PAZIENTI A RISCHIO INERMEDIO:

Imaging alte vie urinarie (ecografia addome, urografia endovenosa, uretrografia retrograda uro-TC, uro-RMN)

NCCN (2014)

PAZIENTI A BASSO RISCHIO

- A 3 mesi;

PAZIENTI AD ALTO RISCHIO

EAU (2013)

-

PAZIENTI AD ALTO RISCHIO - Ogni 3- 6 mesi per i primi 2 anni

- Poi annualmente

- Poi annulamente

Annuale in pazienti ad alto rischio di recidiva

Ogni 1-2 anni per i tumori ad alto grado

Follow-up in oncologia

Malattia muscolo-invasiva La cistectomia è il trattamento standard nelle neoplasie muscolo-invasive (T2T4). La sopravvivenza libera da malattia dopo cistectomia radicale oscilla dal 66 al 68% e la sopravvivenza a 5 anni dal 50% al 60%. La maggior parte delle recidive si manifesta durante i primi 24 mesi dall’intervento chirurgico, con maggior incidenza tra i 6 e i 18 mesi. Tuttavia, sono possibili recidive tardive che si manifestano a più di 5 anni dall’intervento chirurgico di cistectomia.

La recidiva pelvica di malattia è associata a una cattiva prognosi e, sebbene trattata, la sopravvivenza media varia da 4 a 8 mesi dalla diagnosi. Pertanto, i successivi trattamenti, sono per lo più a finalità palliative: chemioterapia, chirurgia locale e radioterapia. Anche nel timing del follow-up della malattia muscolo-invasiva dopo cistectomia radicale è basata essenzialmente su opinione di esperti e si basa essenzialmente sulla probabilità di recidiva, legata allo stadio patologico al momento dell’intervento chirurgico.

Tabella 2. Malattia muscolo invasiva/cistectomia radicale.

AIOM (2014)

ESMO (2011)

EAU (2013)

CISTECTOMIA RADICALE:

CISTECTOMIA RADICALE:

Ogni 6-12 mesi per i primi 2 anni, poi annualmente

Ogni 3-6 mesi per i CONSERVAZIONE Citologia urinaria primi 2 anni poi ad VESCICA intervalli crescenti ogni 3 mesi per il 1° e 2° anno

NCCN (2014)

-

CONSERVAZIONE VESCICA Ogni 3-6 mesi per i primi 2 anni; poi secondo indicazioni cliniche

ogni 6 mesi fino al 5° anno

CISTECTOMIA RADICALE: Citologia di lavaggio uretrale

-

-

-

Ogni 6-12 mesi (particolarmente indicato in caso di riscontro di Tis.) CONSERVAZIONE VESCICA

Cistoscopia

CISTECTOMIA RADICALE:

CISTECTOMIA RADICALE:

CONSERVAZIONE VESCICA

CONSERVAZIONE VESCICA

ogni 3 mesi per il 1° anno

ogni 3 mesi per il 1° e 2° anno

ogni 6 mesi dal 2° al 5° anno

ogni 6 mesi fino al 5° anno

CISTECTOMIA RADICALE:

-

CONSERVAZIONE VESCICA ogni 3-6 mesi per i primi 2 anni; poi ad intervalli crescenti come clinicamente indicato

287

Follow-up in oncologia

AIOM (2014)

ESMO (2011)

EAU (2013)

NCCN (2014)

pT2N0 Imaging alte vie urinarie

ogni 6 mesi per i primi 2 ann1

(ecografia addome, urografia endovenosa, uretrografia retrograda uroTC, uro-RMN)

annuale fino al 5° anno

Altro

pT3 e/o N+

-

-

ogni 4 mesi per i primi 2 anni

Ogni 3- 6 mesi per i primi 2 anni (in base all’entità del rischio di recidiva), poi secondo indicazioni cliniche

annuale fino al 5° anno Anamnesi ed esame obiettivo ogni 3-6 mesi nei primi 2 anni, poi ad Esame obiettivo intervalli crescenti: ogni 3 mesi per il Monitoraggio di 1° e 2° anno creatininemia, ogni 6 mesi fino al elettroliti e funzionalità epatica 5° anno ogni 6 mesi per i primi 5 anni

-

Monitoraggio di creatininemia, elettroliti e funzionalità epatica ogni 6-12 mesi per i primi 5 anni.

Monitoraggio annuale di vit B12 (se neovescica ileale continente)

M

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico periodico - Citologia urinaria - Uretrocistoscopia - Ecografia addome-pelvi - Uro-TC Indagini di II livello - Uro-RM - TC/PET con 18FDG - TC addome-pelvi con mdc - Scintigrafia ossea Proposta di follow-up Malattia superficiale In considerazione del rischio di ripresa di malattia nei pazienti con carcinoma uroteliale, il follow-up va eseguito regolarmente tenendo strettamente in 288

Follow-up in oncologia

considerazione il grado di rischio di recidiva, poiché la rilevazione precoce di malattia infiltrante può essere determinante per il successivo trattamento e putativamente per la prognosi del paziente. Dobbiamo inoltre tenere in considerazione il fatto che l’incidenza di secondi tumori non è affatto trascurabile, in particolar modo per le popolazioni ad alto rischio. Inoltre, è noto che il rischio di trovare malattia residua dopo un’iniziale resezione vescicale di una neoplasia uroteliale T1 è stata riscontrata del 33-53% dei pazienti [Schips, 2002].

Il fattore prognosticamente più importante è la presenza o meno di recidiva di malattia alla prima cistoscopia effettuata a 3 mesi.

Per i pazienti a basso rischio è indicato il follow-up con cistoscopia a 3 mesi, se negativa a 12 mesi, a seguire annualmente per 5 anni.

Per i pazienti ad alto rischio è indicata una cistoscopia ogni 3 mesi per i primi 2 anni, ogni 4 per il terzo anno ed ogni 6 mesi fino al quinto anno, poi annualmente.

Nei pazienti a rischio intermedio la cadenza del follow-up andrà adattata al paziente.

Malattia muscolo invasiva Le indicazioni per il follow-up sono basate esclusivamente sull’opinione di esperti e sono basate sull’evidenza che il rischio di ripresa di malattia è correlato alla stadiazione patologica.

La cadenza del follow-up in questo caso si avvale di tecniche di imaging in considerazione del rischio di diffusione a distanza della malattia. In caso di conservazione della vescica è necessario effettuare anche controlli cistoscopici ogni 3 mesi per i primi 2 anni. Successivamente ogni 6 mesi.

Mal. non muscolo invasiva - basso rischio

Mal. non muscolo invasiva - alto rischio

Mal. muscolo-invasiva

Citologia urinaria

a 3 mesi a 12 mesi poi ogni anno fino ai 5 aa

Ogni 3 mesi nei primi 2° anni Ogni 4 mesi per il 3° anno Ogni 6 mesi fino al 5° anno Poi annualmente

Ogni 3 mesi per 1 aa poi ogni 6 mesi fino al 5° anno

Cistoscopia

a 3 mesi a 12 mesi poi ogni anno fino ai 5 aa

Ogni 3 mesi nei primi 2° anni Ogni 4 mesi per il 3° anno Ogni 6 mesi fino al 5° anno Poi annualmente

Ogni 3-mesi nel 1° aa poi ogni 6 mesi fino al 5° anno

289

Follow-up in oncologia

Mal. non muscolo invasiva - basso rischio

Mal. non muscolo invasiva - alto rischio

Mal. muscolo-invasiva

Imaging delle alte vie urinarie (UroTC)

-

Annualmente

Ogni 4 mesi nel primo anno ogni 6 mesi nel 2° e 3° anno annualmente il 4° e 5° anno

Visita ed esami di laboratorio (monitoraggio creatininemia, elettroliti, funzionalità epatica)

a 3 mesi a 12 mesi poi ogni anno fino ai 5 aa

Ogni 3 mesi nei primi 2° anni Ogni 4 mesi per il 3° anno Ogni 6 mesi fino al 5° anno Poi annualmente

Ogni 3 mesi per 1 aa poi ogni 6 mesi fino al 5° anno

* pazienti a rischio intermedio: il follow-up va adattato in maniera intermedia tra i due precedenti

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi riguardanti le indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Costo annuale

Mal. non muscolo invasiva - basso rischio

Mal. non muscolo invasiva - alto rischio

Mal. Muscolo invasiva

Primi 2 anni

256,50 €

982,50 €

1575,95 €

Anni successivi

256,50 €

1046,25 €

1112,70 €

Costo complessivo (5 anni)

513 €

2028,75 €

2688,65 €

Bibliografia Babjuk M, Burger M, Zigeuner R. EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2013. Eur Urol 2013; 64:639-653 Cortesi E, D’Auria G, Amodio A. Tumori della vescica, della pelvi e dell’uretere.

In Lopez M. (Eds) Oncologia Medica Pratica. SEU Roma 2010; 64:1963-83 290

Follow-up in oncologia

Ferlay J, Parkin D.M, Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. European Journal of Cancer 2010; 46:765-781 Heney NM, Ahmed S, Flanagan MJ, et al. Superficial bladder cancer: progression and recurrence. J Urol. 1983; 130(6):1083-1086 Holmang S, Johansson SL. Stage Ta-T1 bladder cancer: the relationship between findings at first follow-up cystoscopy and subsequent recurrence and progression. J Urol 2002; 167(4):1634-7 Linee guida AIMO 2014 Linee guida ESMO 2011 Linee guida NCCN 2014 Mariappan P, Smith G. A surveillance schedule for G1Ta bladder cancer allowing efficient use ofcheck cystoscopy and safe discharge at 5 years based on a 25-year prospective database. J Urol 2005 Apr; 173(4):1108-11 Oosterlinck W, Lobel B, Jakes G, et al; European Association of Urology (EAU) Working Group on Oncological Urology. Guidelines on bladder cancer.

European Urology 2002; 41:105-112 Schips L, Augustin H, Zigeuner RE, et al. Is repente transurethral resection justified in patients with newly diagnosed superficial bladder cancer? Urology 2002; 59:220-223 Siegel R, Ma J, Jemal A. Cancer Statistics, 2014. CA Cancer J Clin 2014; 64:929 Solsona E, Iborra I, Dumont R, et al. The 3-month clinical response to intravesical therapy as a predictive factor for progression in patients with high risk superficial bladder cancer. J Urol 2000; 164(3 Pt 1):685-9 Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol. 2006; 49(3):466-465; discussion 475-477 Witjes JA, Compérat E, Cowan NC. EAU guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer: summary of the 2013 guidelines. Eur Urol 2014; 65:778-792

291

FOLLOW-UP NEL MELANOMA

Follow-up in oncologia

Epidemiologia L’incidenza del melanoma è in netto incremento. I dati che si riferiscono al continente europeo oscillano dai 3-5 casi su 100.000 ab. per anno nei paesi del Mediterraneo ai 12-20 casi su 100.000 ab. per anno nell’Europa settentrionale, con tasso di mortalità di 2-3 casi su 100.000 per anno [Dummer, 2010].

Il melanoma rappresenta il 5% di tutti i tumori nel sesso maschile e il 4% in quello femminile ed è la quinta neoplasia come incidenza nel maschio e la sesta nella femmina con un’età mediana d’insorgenza fra i 44 e 55 anni [Jemal, 2010].

L’incremento dell’esposizione alle radiazioni ultraviolette in popolazioni geneticamente predisposte sembra essere, almeno in parte, la causa dell’aumento dell’incidenza negli ultimi decenni.

Sopravvivenza e storia naturale Il tasso di sopravvivenza a 5 anni in pazienti affetti da melanoma è dipendente dallo stadio di malattia alla diagnosi.

La sopravvivenza a 5 anni per stadi è la seguente [Balch, 2001]: - stadio I (T1a-T2a; N0; M0): 89-95,3% - stadio II (T2b-4b; N0; M0): 45,1-78,7% - stadio III (T1a-4b; N1a-3; M0): 26,7-69,5% - stadio IV (T1a-4b; N0-3; M1): 6,7-18,8% Si stima che il 30% di tutti i pazienti sottoposti ad asportazione radicale di melanoma (stadio I-III) svilupperà una recidiva di malattia e all’incirca l’80% di queste si verificherà entro 3 anni dalla diagnosi anche se in letteratura sono ben documentate recidive di malattia a distanza di 10 anni ed oltre dall’asportazione. Anche la probabilità di ricaduta è correlata allo stadio di malattia.

Un’analisi di 4.748 pazienti ha rilevato come si sia verificata una ripresa di malattia nel 5,2% dei pazienti in stadio Ia, nel 18,4% in stadio Ib, nel 28,7% in stadio IIa, nel 40,6% in stadio IIb e nel 44,3% in stadio IIc. Il rischio di ricaduta è ragionevolmente ancora più elevato in caso di coinvolgimento linfonodale (stadio III) [Nieweg, 2006; McCarthy, 1988; Martini, 1994; Dicker, 1999; Rosenkranz, 1985; Francken, 2008].

Le principali sedi di ricaduta in pazienti sottoposti ad asportazione di melanoma sono: la regione cutanea e sottocutanea adiacenti alla zona del pregresso intervento, i linfonodi regionali drenanti il distretto interessato e visceri come fegato e polmone, scheletro ed encefalo. La mucosa del canale gastrointestinale e della colecisti possono anch’esse essere sede di metastasi nel melanoma.

294

Follow-up in oncologia

Evidenze sul follow-up Le prove scientifiche riguardo a un programma di follow-up in pazienti sottoposti ad asportazione radicale di melanoma maligno derivano in gran parte da studi retrospettivi e da reviews della letteratura.

Nessuno studio ha dimostrato con certezza l’utilità di un programma di follow-up clinico-strumentale in pazienti sottoposti ad asportazione di melanoma.

Non vi sono studi clinici randomizzati di confronto fra specifici programmi di follow-up versus nessun follow-up e di conseguenza non vi sono evidenze di livello I su tale argomento.

Ad oggi, vi è un solo studio prospettico in letteratura che abbia valutato e proposto uno schema articolato di follow-up in pazienti affetti da melanoma [Garbe, 2003]. Si tratta di uno studio su 2.008 pazienti che sembra mettere in luce un vantaggio in termini di sopravvivenza nel proporre un follow-up intensivo di tipo clinico-strumentale. Questo studio è tuttavia metodologicamente limitato per l’inclusione di pazienti con malattia metastatica e presta il fianco a critiche metodologiche e a numerosi biases come l’anticipo della diagnosi (lead-time bias) e l’eterogeneità della durata della fase preclinica (lenght-time bias).

Vi è una significativa variabilità tra i programmi di follow-up proposti dalle raccomandazioni di varie organizzazioni nazionali. L’efficacia e gli esiti di tali programmi di follow-up sono rilevati su base retrospettiva. Per tale motivo le prove a favore e contro i vari tipi di follow-up sono di evidenza piuttosto debole.

Razionale del follow-up Non esistono prove convincenti che il follow-up in pazienti sottoposti ad asportazione radicale di melanoma maligno migliori la sopravvivenza e la qualità della vita.

I lavori scientifici che hanno cercato differenze in termini di sopravvivenza globale sulla base della modalità di diagnosi della ripresa di malattia (recidiva sintomatica diagnosticata dal paziente versus recidiva asintomatica diagnosticata dal medico mediante valutazione clinica/esami di laboratorio/tecniche di imaging) non hanno rilevato alcuna differenza significativa.

Ad oggi, alla luce dei pochi dati prospettici e delle numerose valutazioni retrospettive, dalla letteratura scientifica su tale argomento, si evince che: - La maggior parte delle recidive di melanoma vengono rilevate dai pazienti mediante un’autovalutazione.

- Non vi è alcun chiaro miglioramento in termini di sopravvivenza in caso di recidiva rilevata clinicamente, mediante esami di laboratorio o esami radiogra-

295

Follow-up in oncologia

fici. Per tale motivo non ci sono prove per sostenere l’uso di routine di esami di laboratorio e studi radiografici nel follow-up dei pazienti con melanoma. Va tuttavia specificato come gli studi che portano a questa conclusione siano di debole validità statistica in qualche caso per la natura retrospettiva della valutazione o per la mancanza di un gruppo di controllo, associati ad una scarsa numerosità dei campioni esaminati [Morton, 2009; Meyers, 2008].

- Non vi è alcun chiaro miglioramento in termini di sopravvivenza nel caso la recidiva sia rilevata dal paziente piuttosto che dal medico.

- Non vi è alcuna differenza in termini di sopravvivenza se la recidiva è sintomatica o asintomatica - L’ecografia linfonodale sembra avere la massima precisione per rilevare recidive loco-regionali precoci e asintomatiche, ma sono necessarie ulteriori valutazioni per determinare se una diagnosi precoce influenza positivamente la sopravvivenza - L’incidenza di ulteriori melanomi primitivi è del 2-8%, ed è molto spesso caratterizzata da lesioni in situ. Dal momento che queste lesioni sono curabili nella maggior parte dei casi, in corso di sorveglianza, è ragionevole proporre visite dermatologiche a vita [Fields, 2011].

- Gli esami di laboratorio standard sembrano poco utili nella diagnosi delle recidive da melanoma. Vi sono alcuni biomarkers come LDH, NSE e prot S.100 che, specie se usati in combinazione, possono essere utili nel porre una diagnosi di melanoma misconosciuto in stadio avanzato ma senza evidenza, ancora una volta, di benefici derivanti dal loro utilizzo di routine nel follow-up [Brochez, 2000]. È innegabile che servano studi prospettici comparativi su un campione adeguato di pazienti per fornire risposte chiare sui modi ed i tempi di un corretto follow-up nei pazienti affetti da melanoma in particolare in un periodo in cui l’introduzione di nuovi farmaci (ipilimumab e vemurafenib su tutti) [Hodi, 2010; Chapman, 2011] e di nuove tecniche di radiochirurgia (gammaknife) [Mathieu, 2007] sembrano offrire qualche alternativa valida alle comuni linee terapeutiche della malattia avanzata con reali benefici clinici, per la prima volta nella storia clinica di questa patologia. Un atteggiamento ragionevole potrebbe essere quello di condividere con il paziente la decisione sulla frequenza e sulla durata dei controlli periodici sulla base delle proprie attitudini personali (ansia da controlli frequenti versus volontà di mantenersi controllati spesso).

Le raccomandazioni fornite dalle principali linee guida internazionali (vedi tabella sottostante) così come quelle suggerite dalla pratica clinica, sono quindi basate sulle migliori evidenze disponibili ad oggi in letteratura ma sono comunque di debole fondamento scientifico.

296

Follow-up in oncologia

AIOM 2014

ESMO 2012

NCCN 2014

Esame clinico

Stadio Ia: semestrale per 5 anni, poi annualmente Stadio Ib-IIa: ogni 3-12 mesi per 5 anni poi annualmente Stadio IIb-III: ogni 3 mesi per i primi 2 anni, semestrale dal 3° al 5° anno poi annuali

Ogni 3 mesi per i primi 3 anni poi ogni 6-12 mesi

Stadio Ia-IIa: ogni 3-12 mesi per 5 anni poi annualmente se necessario Stadio IIb-IV: ogni 3-6 mesi per 2 anni poi ogni 3-12 mesi per i successivi 3 anni poi annualmente se necessario

Visita dermatologica

Annualmente per tutta la vita

Periodicamente per tutta la vita

Almeno una volta all’anno per tutta la vita

Ecografia addome

Stadio Ia: non raccomandata, su base clinica Stadio Ib-IIa: ogni 6-12 mesi Stadio IIb: ogni 6 mesi Stadio IIc-III: ogni 6 mesi dal 4° al 5° anno

Non raccomandata

Non raccomandata

Ecografia stazioni linfonodali

Stadio Ia: opzionale ad ogni controllo clinico Stadio Ib-IIa: ogni 6 mesi Stadio IIb-III: ad ogni esame clinico

Da valutare in pazienti ad alto rischio di recidiva

Non raccomandata

Stadio Ia: non raccomandato, su base clinica Stadio Ib-IIa: ogni 6-12 mesi Stadio IIb:ogni 6-12 mesi Stadio IIc-III: ogni 6 mesi dal 4° al 5° anno

Non raccomandato

Stadio Ia-IIa: non raccomandato Stadio IIb-IV: a discrezione del medico ogni 3-12 mesi

Stadio Ia-III: non raccomandati

Possibile utilità del dosaggio della proteina s-100

Stadio Ia-IV: non raccomandati

Da valutare in pazienti ad alto rischio di recidiva

Stadio Ia-IIa: non raccomandati Stadio IIb-IV: a discrezione del medico ogni 3-12 mesi con RM encefalo annuale

RX torace

Esami di laboratorio

TC o RMN o TC/PET

Stadio Ia-IIb: non raccomandati, solo su base clinica Stadio IIc-III: TC o TC/PET ogni 6-12 mesi per i primi 3 anni. RMN encefalica ogni 12 mesi (opzionale)

Accanto alle indicazioni contenute nella tabella, vi sono alcune linee guida nazionali sensibilmente diverse le une dalle altre che propongono spesso soltanto controlli clinici (linee guida britanniche [Marsden, 2010], olandesi [Kro297

Follow-up in oncologia

on, 1999] e australiane [Australian cancer Network, 1999] di cui queste ultime sono state recentemente oggetto di rivalutazione nel tentativo di ottimizzare il rapporto costo/beneficio dilazionando i controlli nei pazienti con melanoma asportato in stadio I e II [Turner, 2011]), affiancati in qualche caso da indagini strumentali e laboratoristiche (linee guida tedesche) [Garbe, 2008].

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico periodico - Visita dermatologica - Ecografia delle stazioni linfonodali - Esami di laboratorio eventualmente comprensivi di dosaggio di LDH, NSE e prot S-100 - RX torace - Ecografia addome-pelvi - TC encefalo s/c MDC Indagini di II livello - TC/PET con 18FDG - Ecografia addome-pelvi con mdc - RMN addome-pelvi - Scintigrafia ossea - TC torace-addome completo s/c MDC Proposta di follow-up È largamente condiviso che i pazienti con pregresso melanoma debbano essere sottoposti annualmente a visite dermatologiche più che per diagnosticare una eventuale ripresa di malattia nell’ottica di identificare precocemente un secondo melanoma (rischio pari al 2-8%) [Nieweg, 2006; Francken, 2005; Ferrone, 2005].

Sulla base dell’esperienza clinica riteniamo che arrivare a una diagnosi precoce di ripresa di malattia possa offrire ad alcuni pazienti la possibilità di trattamenti loco-regionali anche potenzialmente curativi o comunque di efficacia dimostrata [Chapman, 2011; Mathieu, 2007; McLoughlin, 2008; Sarnaik, 2007; Dea, 2010].

L’assiduità dei controlli e l’aderenza alle cadenze proposte sono consigliate in particolar modo in quei pazienti ad elevato rischio di metastasi linfonodali [de Vries, 2011], specialmente in pazienti non sottoposti ad asportazione del linfonodo sentinella e in coloro con linfonodo sentinella positivo.

298

Follow-up in oncologia

Stadio AJCC 2010

Visita clinica1 anni 1°-2°

Visita clinica1 anni 3°-5°

Visita clinica1 anni 6°-10°

Visite dermatologiche

In situ

-

-

-

Annuali

IA

Ogni 6 mesi

Ogni 12 mesi

Su base clinica

Annuali

IB

Ogni 4 mesi

Ogni 6 mesi

Ogni 12 mesi

Annuali

II – III

Ogni 3 mesi

Ogni 6 mesi

Ogni 12 mesi

Annuali

Stadio AJCC 2010

Eco staz. linfonodali Anni 1°-5°

Imaging Anni 1°-5°

Imaging Anni 6°-10°

In situ

-

-

-

IA

Su base clinica

Su base clinica

-

IB

Ogni 12 mesi

Ogni 12 mesi2

-

II – III

Ogni 6 mesi

Ogni 6 mesi3

Ogni 12 mesi2

Note: 1. Le visite cliniche dovrebbero prevedere un’attenta valutazione del sito di pregressa asportazione del melanoma primitivo, delle stazioni linfonodali, in particolar modo quelle drenanti la regione interessata, un esame obiettivo approfondito ed una raccolta di informazioni riguardo i principali segni e sintomi degni di attenzione sospetti (dolore, stanchezza progressiva, perdita di peso, nausea e vomito, cefalea…).

Il paziente dovrebbe altresì essere edotto sull’utilità di un’autovalutazione della cute, non solo della zona di pregressa asportazione del melanoma, dei linfonodi superficiali e dell’eventuale insorgenza degli stessi sintomi descritti in precedenza.

Esami di laboratorio: emocromo con piastrine, funzionalità epatica e renale, LDH, NSE e prot. S-100, quest’ultima non dosabile in tutti i laboratori 2. Si consigliano esami di primo livello come ecografia addome ed Rx torace 3. Si consigliano esami di primo livello come ecografia addome ed Rx torace con l’aggiunta di una TC encefalo s/c MDC annuale fino al quinto anno.

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi riguardanti le indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Costo annuale

Stadio Ia

Stadio Ib

Stadio II-III

Primi 2 anni

197 €

388 €

713 €

Anni successivi

110 €

301 €

539 €

Costo complessivo (5 anni)

724 €

1.679 €

3.043 €

Costo complessivo (10 anni)

724 €

2.144 €

3.973 €

299

Follow-up in oncologia

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Follow-up in oncologia

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301

FOLLOW-UP NEI TUMORI CUTANEI NON-MELANOMA: CARCINOMA BASOCELLULARE (CBC), CARCINOMA SQUAMOCELLULARE (CSC)

Follow-up in oncologia

Epidemiologia I tumori cutanei maligni non melanocitari sono un gruppo eterogeneo di neoplasie ad eziologia multifattoriale. Le forme epiteliali, in particolare il carcinoma basocellulare (CBC) e il carcinoma squamocellulare (CSC), rappresentano in assoluto le neoplasie più frequenti nella razza caucasica [Madan, 2010].

Il CBC risulta il più comune tumore maligno della cute, quattro volte più frequente del CSC e 18-20 volte rispetto al melanoma. La sua incidenza varia in relazione all’area geografica ed è in continuo aumento in vari paesi. Il CBC si sviluppa più frequentemente nel sesso maschile, nei soggetti caucasici e di fototipo chiaro. Nel 95% dei casi insorge tra i 40 ed i 70 anni, anche se recentemente si è osservata un’incidenza sempre più frequente in soggetti giovani, di sesso femminile e di età inferiore a 40 anni. L’80% dei CBC ha sede nel distretto testa-collo, in particolare al naso (25-30%), ai solchi naso-genieni, alle palpebre e alla fronte. Possono essere interessati il tronco (15%), il cuoio capelluto e le regioni retro-auricolari. Raramente si manifesta agli arti e non si localizza mai alle mucose [Katalinic, 2003; Wong, 2003; Christenson, 2005; Bath-Hextall, 2007; McGuire, 2009]. La mortalità derivante da CBC è bassa [Trakatelli, 2007], con una letalità che varia da 0,025% a 0,05% (http://www. who.int/uv/publications/solaradgbd/en/).

La malattia di Bowen (MB) è un CSC in situ, nel 20% dei casi le lesioni sono multiple. Risulta più frequente nei soggetti di pelle chiara, nell’80% dei casi compare dopo i 60 anni. Si localizza a livello di testa, collo, arti inferiori, al dorso delle mani, al letto ungueale, alla regione anogenitale [Linee guida e raccomandazioni SIDeMaST, 2011].

Il CSC interessa prevalentemente le mucose o la zona di passaggio tra cute e mucosa. Il CSC del labbro colpisce generalmente il labbro inferiore. Insorge di solito su una cheilite attinica ed evolve rapidamente verso la formazione di un tumore vegetante e infiltrato. È più frequente nel sesso maschile. Il CSC della mucosa orale è più frequente nei fumatori e nei bevitori di alcol. Il CSC del pene è raro; si localizza al glande, al prepuzio, al solco balonoprepuziale ed al foglietto interno del prepuzio. Il CSC vulvare colpisce donne di età tra i 60 ed i 70 anni, ed è la forma più frequente di carcinoma vulvare (80-90%).

Recenti dati epidemiologici segnalano un sensibile aumento di incidenza del CSC che è più frequente nei soggetti a pelle chiara (fototipo I-III). È un tumore più tipico dell’età avanzata (sesto-settimo decennio), con una predominanza nel sesso maschile (M/F 2:1) [Madan, 2010].

Sopravvivenza e storia naturale Il CBC è un tumore epiteliale maligno che origina da mutazioni di cellule dell’epidermide o della guaina epiteliale esterna del follicolo pilifero. Ha evoluzione lenta e progressiva con variabile tendenza all’invasività locale in rap304

Follow-up in oncologia

porto all’istotipo. La capacità di metastatizzare è molto limitata e le metastasi viscerali sono eccezionali [Linee guida e raccomandazioni SIDeMaST, 2011].

I pazienti con storia clinica di CBC hanno un rischio più elevato di recidiva e di sviluppare nuove lesioni, ovvero CBC ed altri tumori maligni della cute [Marcil, 2000].

Rischio di ricorrenza è del 33% in un anno, 50% a 2 anni e del 66% a 3 anni [Sterry, 2006; Telfer, 2008].

II rischio di sviluppare nuove lesioni varia dal 33 al 70% in 3 anni ed è circa 10 volte più elevato rispetto alla popolazione generale [Linee guida e raccomandazioni SIDeMaST, 2011; Marcil, 2000; Telfer, 2008]. Tale rischio è condizionato da età avanzata, CBC primari multipli, dimensioni >1 cm, CBC localizzati al tronco.

Il successo del trattamento del CBC dipende dai seguenti fattori [Linee guida e raccomandazioni SIDeMaST, 2011; Telfer, 2008]: - sede: le lesioni situate nella regione centrale del volto (naso, labbra, orecchie, regioni periorifiziali) hanno un maggior rischio di recidiva; - dimensioni: le percentuali di controllo della malattia diminuiscono con l’aumentare delle dimensioni; - margini: le forme micro e macroscopicamente ben delimitate hanno un minor rischio di recidiva; - istotipo: i CBC sclerodermiformi e infiltrativi hanno un rischio di ricorrenza più alto; - caratteri istologici di aggressività biologica: infiltrazione perineurale e perivascolare; - CBC ricorrenti: il fallimento di un precedente trattamento comporta un rischio di recidiva più elevato; - immunodepressione: l’immunodepressione determina un maggiore rischio di recidiva.

L’associazione di tali indici prognostici consente di differenziare i CBC in forme a basso rischio e ad alto rischio, condizionando la scelta del trattamento e in definitiva la prognosi del paziente [Miller, 2000]. L’escissione chirurgica rappresenta il trattamento elettivo per il CBC primario, permette di ottenere percentuali alte di controllo della malattia e dà una prognosi migliore. Il rischio di ricorrenza a 5 anni è inferiore al 2% in CBC primitivi e di diametro inferiore a 2 cm [Telfer, 2008]. L’escissione incompleta determina un alto rischio di recidiva. Le percentuali di recidiva più elevate sono state osservate per i CBC ad alto rischio e/o in seguito ad incompleta escissione del margine profondo.

Il rischio di recidiva è del 33% quando è interessato il margine profondo e del 17% nel caso dei margini laterali. Il ritrattamento di lesioni escisse in maniera incompleta si rende necessario in caso di CBC alto rischio, della zona centrale del volto, incompleta escissione del margine profondo, escissione seguita da chiusura mediante innesto o trasferimento di lembi.

305

Follow-up in oncologia

La Malattia di Bowen (MB) è un CSC in situ a crescita lenta e progressiva, potenzialmente maligna [Linee guida e raccomandazioni SIDeMaST, 2011].

La trasformazione della MB in CSC invasivo si verifica nel 3-5% dei casi. Il rischio è più elevato per i pazienti immunocompromessi o per l’eritroplasia di Queyrat (10%). Le lesioni in sede perianale mostrano un elevato rischio di ricorrenza e di trasformazione maligna; spesso si associano a displasia vulvare e cervicale. La papulosi bowenoide presenta raramente caratteri di malignità.

Il CSC è un tumore maligno con capacità infiltrante e destruente ed è in grado di metastatizzare. Nella maggior parte dei casi origina da lesioni precancerose, raramente su cute sana ex novo. Sulle mucose e sulle zone di transizione cute-mucosa il CSC è contraddistinto da un comportamento biologico particolarmente aggressivo mostrando una percentuale di metastatizzazione più elevata rispetto a quella registrata sulla cute.

Per il CSC della cute, in generale la percentuale di recidiva locale a 5 anni è dell’8,1%, con incrementi per il labbro e l’orecchio (10 e 18%).

L’incidenza generale di metastasi linfonodali regionali di un CSC cutaneo è di circa il 2%. Questo dato è peraltro poco significativo, vista la stretta relazione con la sede della neoplasia, dimensione, differenziazione, profondità di invasione, invasione perineurale, e recidiva locale.

La potenzialità metastatica del CSC varia in rapporto a diversi parametri [Bonerandi, 2011]: Sede anatomica (riportate in ordine decrescente di potenzialità metastatica): - mucose e zone di transizione cute-mucose - insorgenza su cicatrici da ustioni, tragitti fistolosi, sedi di radiodermite, ulcere croniche, malattia di Bowen - zone fotoprotette (regione plantare, sacrale, perineale) - padiglione auricolare - labbro - insorgenza in sedi fotoesposte ad eccezione del labbro e del padiglione auricolare - carcinoma di zone fotoesposte in generale: la percentuale di metastasi è del 5,2% con, specificamente, il 13,7% per il CSC del labbro e l’11% per il CSC dell’orecchio.

Dimensioni: - diametro: <2 cm

- percentuale di recidiva: 7,4%

- percentuale di metastatizzazione: 9,1% - diametro: >2 cm

- percentuale di recidiva: 15,2%

- percentuale di metastatizzazione: 30,3% 306

Follow-up in oncologia

Livello di invasione: il rischio di recidiva aumenta all’aumentare del livello di invasione: - diametro: <4 mm o tumori confinati nel derma papillare

- percentuale di recidiva: 5,3%

- percentuale di metastatizzazione: 6,7% - diametro: >4 mm o tumori che invadono il tessuto sottocutaneo (livello di Clark V)

- percentuale di recidiva: 17,2%

- percentuale di metastatizzazione: 45,7% Grado di differenziazione: - CSC relativamente indifferenziati ed indifferenziati (grado di Broders 3 e 4): rischio di recidiva e di metastatizzazione doppio e triplo rispetto ai CSC ben differenziati - dopo trattamento adeguato, 7-13% di recidive per tumori ben differenziati, 23% se moderatamente differenziati, 28% se scarsamente differenziati - tumori ben differenziati hanno percentuale di metastasi del 9,2%, se scarsamente differenziati del 33% Invasione perineurale: indice pronostico negativo. Dal 2,5 al 14% di tutti i CSC si diffondono su piani perineurali. Soprattutto in testa e collo, qualsiasi CSC situato su un tronco nervoso significativo deve essere considerato ad alto rischio di invasione perineurale, e quindi studiato con indagini radiologiche (TC, RMN). La percentuale di recidive locali per tumori con invasione perineurale trattati chirurgicamente è del 47,3%.

Invasione ematica o linfatica: non sembra essere un fattore di rischio indipendente. Il ruolo diagnostico e prognostico della biopsia del linfonodo sentinella non è definito (Linee guida e raccomandazioni SIDeMaST, 2011; Motley, 2002). Il rischio di metastasi linfonodali per CSC del tronco e delle estremità è del 2-5%, per CSC del distretto testa-collo e del dorso della mano è del 10-20%. Altre serie danno un’incidenza generale di metastasi del 2%. L’85% delle metastasi sono esclusivamente linfonodali regionali. La presenza di adenopatie comporta sopravvivenza a 5 anni del 35% dei pazienti nonostante svuotamento linfonodale.

Immunosoppressione Terapia: il rischio di recidiva dipende dal tipo di trattamento. La percentuale di metastasi per tumori recidivati dopo trattamento adeguato è del 30,3%. Dopo trattamento chirurgico per tumori recidivi, la percentuale di ulteriore successiva recidiva è del 23,3%, da confrontarsi al 10% con tecnica di Mohs.

307

Follow-up in oncologia

CSC Numero di N invasi

Sopravvivenza a 5 anni

1

49%

2

30%

3 o più

13%

Estensione extracapsulare Assente

47%

Presente

23%

Classificazione prognostica a 5 anni a seconda del numero di linfonodi invasi in pazienti con CSC [Bonerandi et al, 2011].

CSC

DIAMETRO

SPESSORE E LIVELLO DI INVASIONE

CARATTERISTICHE ISTOPATOLOGICHE

STATO DI IMMUNOCOMPETENZA DELL’OSPITE

<2 cm

Tumore di spessore <4 mm e confinato nel derma

Ben differenziato o carcinoma verrucoso

Immunocompetenza

>2 cm

Tumore di spessore >4 mm che sconfina il derma

Moderatamente differenziato

Terapia immunosoppressiva (ad es. trapianto d’organo)

CSC ricorrente

Scarsamente differenziato

Immunosoppressione cronica (leucemia, linfoma)

Sedi non fotoesposte (ad es. regione perineale, sacrale, plantare)

Invasione perineurale, istotipo a cellule acantolitiche, spinose e desmoplastico

CSC insorgente su radiodermite, ulcere croniche, cicatrici da ustione, malattia di Bowen

Escissione incompleta

SEDE

Basso rischio

Sedi fotoesposte, tranne labbro e padiglione auricolare Mucose, zone di transizione cute-mucosa, labbro, padiglione auricolare

Elevato rischio

308

Follow-up in oncologia

L’escissione chirurgica è trattamento di scelta per il CBC primario [Telfer, 2008].

I tumori che sono stati escissi in modo incompleto, specialmente lesioni ad alto rischio, e lesioni escisse in modo incompleto al margine profondo, sono ad alto rischio di recidiva [Telfer, 2008].

Tumori ricorrenti, in particolare al volto, sono ad alto rischio di recidiva in seguito ad escissione chirurgica anche con ampi margini di resezione [Telfer, 2008].

Evidenze sul follow-up e razionale CBC Il razionale del follow-up per i malati di cancro della pelle dovrebbe essere basato sul rischio di tre eventi distinti: recidiva del tumore, metastasi e sviluppo di successivi tumori cutanei. Il follow-up del CBC dunque, dovrebbe considerare l’eventualità di una recidiva per il fallimento terapeutico o l’insorgenza di una nuova neoplasia cutanea, il monitoraggio dei risultati, la verifica del grado di morbilità post-operatoria, l’accettabilità cosmetica, l’educazione del paziente.

Ad oggi, si riscontra una significativa variabilità tra i programmi di follow-up proposti dalle raccomandazioni di varie organizzazioni nazionali. L’efficacia e gli esiti sono stati valutati soprattutto su base retrospettiva. La non univocità di comportamento è testimoniata da studi che caldeggiano un piano di follow-up [Marcil, 2000] ed altri che invece non ne rilevano la necessità, particolarmente in caso di CBC completamente asportato [Park, 1994]. Per i tumori cutanei non melanoma non vi è concordanza neppure sulla durata del periodo di followup, che può essere raccomandato per un periodo di 5 anni [Dominguez-Cruz, 2013] così come per tutta la vita. A nostra conoscenza, non vi sono studi clinici randomizzati di confronto fra i diversi programmi di follow-up oppure di confronto con l’assenza di uno schema di follow-up.

Secondo le linee guida e raccomandazioni SIDeMaST (Società Italiana di Dermatologia medica, chirurgica, estetica e delle Malattie Sessualmente Trasmesse), in relazione alle caratteristiche cliniche del paziente e del CBC, è indispensabile un follow-up dermatologico ogni 6-12 mesi ed a lungo termine.

Nel 2008 sono state pubblicate le linee guida complete per la gestione di CBC ad opera della British Association of Dermatologists, che sottolineano la necessità di stratificare i pazienti in base al rischio, di definire la probabilità di ricorrenza, e di adattare il trattamento a seconda di dimensioni, sito, sottotipo istologico, presenza di invasione perineurale, evidenza di recidiva ed immunosoppressione [Telfer, 2008; Macbeth, 2011]. Due studi hanno esaminato l’attuale prassi del Regno Unito per quanto riguarda il follow-up di CBC. Un gruppo di Dermatologi di Belfast ha offerto un follow-up a 12 e 24 mesi dopo l’asportazione chirurgica di CBC primari mediofacciali con tassi di aderenza del 78% a 12 mesi e di 53% a 2 anni [McLoone, 2006; Telfer, 2008]. È 309

Follow-up in oncologia

stato segnalato un tasso di recidiva <2% in 2 anni. Nuovi CBC sono stati rilevati nell’11,6% dei pazienti durante il primo anno e nel 6,3% durante il secondo anno di follow-up. In conclusione, gli autori hanno ritenuto di ridurre a 1 anno il follow-up di pazienti cui era stato asportato in clinica un CBC low risk.

Nel 2001 è stato presentato un sondaggio nazionale britannico (68% di risposte) da cui è emerso che il 27% di chi ha risposto non aveva offerto nessun follow-up dopo l’escissione di un CBC ben definito dell’area centrale a T del volto, il 37% avrebbe proposto una visita clinica di follow-up, mentre il 36% suggerirebbe più di una visita ospedaliera [Bower, 2001; Telfer, 2008].

Queste linee guida concludono che i pazienti adeguatamente trattati dovrebbero essere a basso rischio di recidiva locale e beneficerebbero (con un’adeguata formazione e consulenza) all’auto-monitoraggio o follow-up nella medicina generale [Park, 1994; Telfer, 2009]. Il follow-up in un ambiente di cure primarie o secondarie (almeno 3 anni) risulterebbe più importante per i pazienti che sono stati trattati per recidiva di malattia e per quelli con una storia di CBC multipli [Telfer, 2008].

Le linee guida dell’European Dermatology Forum sul CBC raccomandano un follow-up a lungo termine, anche a vita, in particolare per pazienti con lesioni ad alto rischio o multiple. Viceversa i pazienti con CBC singoli completamente asportati in siti a basso rischio forse non richiedono follow-up [Sterry, 2006].

Nella “Prise en charge diagnostique et thérapeutique du carcinome basocellulaire de l’adulte” del 2004, la “Haute Autorité de Santé” francese raccomanda comunque un monitoraggio clinico. Viene consigliata una visita minimo una volta all’anno per almeno 5 anni e ancor meglio per tutta la vita.

Questo follow-up può essere modificato con scadenze più ravvicinate in caso di fattori di rischio per recidiva [Pinatel, 2012].

Secondo le linee guida della German Cancer Society e German Dermatologic Society, il paziente deve essere esaminato annualmente per almeno 3 anni. Pazienti con recidiva o tumori non completamente asportati così come quelli con maggior rischio di nuovi tumori richiedono un regime di follow-up individualizzato con rivalutazioni più frequenti. Tutti i pazienti devono essere istruiti all’auto-esame alla ricerca sia di recidive sia di nuovi tumori [Hauschild, 2008].

Per CBC a basso e alto rischio di recidiva, le linee guida del NCCN indicano di eseguire un follow-up per tutta la vita. In particolare suggeriscono di sottoporre il paziente a una visita con anamnesi ed esame obiettivo cutaneo completo ogni 6-12 mesi, oltre all’educazione all’auto-ispezione e alla protezione solare.

310

Follow-up in oncologia

LINEE GUIDA CBC

PROGRAMMA DI FOLLOW-UP

SIDeMaST

Follow-up dermatologico ogni 6-12 mesi ed a lungo termine

British Association of Dermatologists

CBC a basso rischio: auto-monitoraggio o follow-up nella medicina primaria.

CBC ad alto rischio (CBC multipli o con recidiva): follow-up per 3 anni

European Dermatology Forum

CBC singoli completamente asportati in siti a basso rischio: non richiedono follow-up.

CBC ad alto rischio o multipli: follow-up a lungo termine, anche a vita

Haute Autorité de Santé (Francia)

Monitoraggio clinico 1 volta all’anno per almeno 5 anni e ancor meglio per tutta la vita.

Si possono aumentare i controlli in caso di fattori di rischio per recidiva

German Cancer Society e German Dermatologic Society

Autoispezione Una valutazione annuale per almeno 3 anni Con fattori di rischio: follow-up individualizzato con rivalutazioni più frequenti

National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

Visita con anamnesi ed esame obiettivo cutaneo completo ogni 6-12 mesi Autoispezione Protezione solare

I trattamenti attualmente disponibili per la MB hanno una percentuale di fallimento del 10% ad un anno [SIDeMaST, 2011]. Secondo le raccomandazioni SIDeMaST, l’intervallo e le strategie di follow-up devono essere strettamente correlati al numero, alla sede, alle dimensioni e all’eziologia delle lesioni, al rischio di ricorrenza e di evoluzione in CSC. Si consiglia una visita di controllo a 2-3 mesi dal termine del trattamento con successivi controlli periodici ogni 6-12 mesi per almeno 5 anni.

Per le linee guida della British Association of Dermatologists [Cox, 1999, 2007] la durata del follow-up per la MB è incerta, anche perché può essere necessario ripetere alcune terapie; per esempio tipicamente occorre un secondo trattamento con terapia fotodinamica in circa il 20-30% dei pazienti, e un secondo ciclo di 5-FU si ripropone in una simile percentuale.

La maggior parte delle recidive dopo terapia fotodinamica sono state rilevate entro 2 anni.

La rivalutazione dovrebbe tener conto della presenza di lesioni multiple, di una precedente recidiva, di lesioni ad alto rischio, di un’altra neoplasia cutanea, fattori di rischio di base come immunosoppressione, l’affidabilità del paziente e il grado di sostegno delle cure primarie [Cox, 1999]. Poiché la maggior 311

Follow-up in oncologia

parte dei trattamenti ha circa un 10% di rischio di ricaduta, è raccomandato un follow-up di controllo per recidiva dopo 6-12 mesi [Cox, 2007]. Modalità diverse con tempi più brevi possono essere indotte da un’eventuale necessità di un secondo ciclo di trattamento o per verificare la guarigione (può essere più appropriata una visita a circa 2-3 mesi [Cox, 2007] nei casi non complicati di MB solitaria [Cox, 1999]. Per i nuovi trattamenti poco basati sull’evidenza, si consiglia un follow-up più frequente, che dovrebbe essere prolungato per almeno 12-24 mesi in modo da confrontare i risultati con la letteratura corrente sulle altre terapie.

A parte si può considerare il rischio più elevato e i tempi più lunghi di recidiva di MB perianale [Cox, 2007]. In una serie di 19 pazienti con MB perianale [Sarmiento, 1997; Cox, 1999] il tasso di recidiva è aumentato dal 16% a 1 anno al 31% a 5 anni. In un’altra serie [Marchesa, 1997; Cox, 2007], il tempo medio di ricorrenza per 26 lesioni asportate radicalmente era 41,5 mesi. Un follow-up più lungo può quindi essere appropriato per MB in siti meno comuni e meno visibili, o in cui è probabile che l’infezione da HPV sia stata rilevante [Cox, 1999, 2007].

CSC Pertanto lo scopo del monitoraggio di pazienti con CSC è garantire una diagnosi precoce sia di recidive curabili sia di un CSC de novo. Non ci sono prove che il monitoraggio regolare di CSC ad alto rischio, che permette la diagnosi precoce di metastasi, conduca a trattamenti precoci e quindi ad una migliore sopravvivenza. Non sono stati condotti studi riguardo alla strategia ottimale di follow-up, e non ci sono dati che definiscano il profilo dei pazienti che possono trarne beneficio. In assenza di studi riguardanti specificamente il valore e la frequenza dei controlli, la letteratura sul CSC è dotata di un basso livello di evidenza, quindi non possono essere tratte conclusioni basate sull’evidenza; pertanto, le raccomandazioni sono di grado C, fondate esclusivamente sul consenso degli esperti [Conerandi, 2011].

In generale, il 95% delle recidive di CSC e delle metastasi si verificano entro 5 anni. Poiché la diagnosi precoce e il trattamento migliorano la sopravvivenza di pazienti con malattia ricorrente, in accordo con le linee guida della British Association of Dermatologists del 2002 [Motley, 2002] e con la “Multiprofessional guidelines for the management of the patient with primary squamous cell carcinoma. National Guideline Clearinghouse” del 2007 (NGC, US), sembra ragionevole un monitoraggio stretto per almeno 2 anni o fino a 5 anni per il paziente che abbia avuto un CSC ad alto rischio. Inoltre, per quanto possibile, i pazienti dovrebbero essere educati all’auto-esame. L’osservazione delle eventuali ricadute di malattia può essere svolta dallo specialista, dal medico di medicina generale o dal paziente stesso. La decisione su chi seguirà il paziente dipenderà dal rischio di malattia, dalle strutture locali e dalle risorse economiche.

312

Follow-up in oncologia

Secondo le raccomandazioni SIDeMaST, un follow-up a lungo termine è indicato. Inoltre, i pazienti devono essere educati a eseguire un autoesame periodico al fine di riconoscere precocemente eventuali recidive e metastasi linfonodali. La Società Italiana di Chirurgia Plastica Ricostruttiva ed Estetica precisa che il follow-up dovrebbe proseguire per tutta la vita [Sicpre 2014].

Anche le linee guida della German Cancer Society insieme alla German Dermatologic Society del 2008 adattano il piano di follow-up al rischio del soggetto. Il pilastro del follow-up è un attento esame clinico del sito operatorio e dei linfonodi regionali. L’ultrasonografia degli stessi linfonodi può essere impiegata qualora l’esame clinico sia difficile o poco chiaro. Per i pazienti con tumori a basso rischio, una valutazione semestrale per 4 anni è ritenuta sufficiente. I casi con maggior rischio, così come i pazienti con immunosoppressione, trapianto d’organo o tumori multipli, dovrebbero essere valutati ogni 3 mesi per i primi 2 anni, di solito con l’esame ecografico dei linfonodi regionali.

Partendo dal terzo anno, sarebbe sufficiente una valutazione semestrale almeno fino al termine del quarto anno. Il paziente deve essere dettagliatamente consigliato e, se possibile, istruito all’auto-esame [Breuninger, 2008].

Le linee guida europee del 2011 della French Dermatology Recommendations Association [Bonerandi, 2011] ricordano che sembra ragionevole monitorare i pazienti con CSC a rischio di ricorrenza nei 5 anni seguenti. In questo articolo gli autori suggeriscono uno schema di follow-up: Carcinoma in situ e CSC a basso rischio: - Esame clinico una volta l’anno.

- Formazione del paziente all’auto-esame e all’individuazione di una recidiva.

- Non sono richiesti esami di laboratorio o di imaging aggiuntivi in assenza di segnisospetti.

CSC ad alto rischio: - Esame clinico ogni 3-6 mesi per 5 anni, secondo i criteri prognostici, e poi per un periodo determinato in relazione ai criteri di gravità.

- Istruzione del paziente come per CSC del gruppo prognostico a basso rischio.

- Ecografia loco-regionale della zona di drenaggio da parte di un radiologo esperto ogni 6 mesi per 5 anni.

Per i segni clinici sospetti: TC cervico-toracico-addominale-pelvica + aree linfonodali ± cerebrale o PET / TC e / o MRI cerebrale.

CSC con linfonodi interessati da malattia (N+): Monitoraggio post-chirurgico o post-terapeutico combinato con lo screening per recidiva loco-regionale o per metastasi a distanza utilizzando l’ecografia, PET, TC o RM. Il tipo e la frequenza di indagini devono essere decisi in valutazioni interdisciplinari a seconda del contesto clinico.

Il follow-up dei CSC, in base alle linee guida del NCCN, distingue la condizione di malattia locale o regionale. Per CSC con esclusivo coinvolgimento 313

Follow-up in oncologia

locale è consigliata una visita con anamnesi ed esame obiettivo dermatologico completo e valutazione dei linfonodi regionali ogni 3-12 mesi (secondo il rischio) per 2 anni, poi ogni 6-12 mesi per 3 anni, poi annualmente per tutta la vita. In presenza di malattia regionale, è suggerita una visita con anamnesi ed esame obiettivo dermatologico completo e valutazione dei linfonodi regionali ogni 1-3 mesi (a seconda della stratificazione del rischio) per il primo anno, poi ogni 2-4 mesi per un altro anno, poi ogni 4-6 mesi per 3 anni, ed infine ogni 6-12 mesi per il resto della vita. In tutti i casi è importante l’educazione del paziente all’auto-ispezione e alla protezione solare.

LINEE GUIDA CSC

PROGRAMMA DI FOLLOW-UP

SIDeMaST

Follow-up a lungo termine. Autoispezione

Società Italiana di Chirurgia Plastica Ricostruttiva ed Estetica

Follow-up per tutta la vita

British Association of Dermatologists

Follow-up per 5 anni. Autoesame

National Guideline Clearinghouse Follow-up per almeno 2 anni e fino a 5 anni. Autoesame German Cancer Society e German Dermatologic Society

Basso rischio: una valutazione clinica ogni 6 mesi per 4 anni ± ecografia linfonodale Alto rischio: esame clinico con ecografia linfonodale ogni 3 mesi per 2 anni, poi una valutazione ogni 6 mesi almeno fino al termine del 4° anno

French Dermatology Recommendations Association

Basso rischio: Autoispezione. Un esame clinico ogni 12 mesi per 5 anni Alto rischio: Autoispezione. Esame clinico ogni 3-6 mesi per 5 anni e poi a seguire a seconda dei fattori di rischio individuali.

Ecografia linfonodale loco-regionale ogni 6 mesi per 5 anni Per i segni clinici sospetti: TC cervico-toracico-addominalepelvica + aree linfonodali ± cerebrale o PET / TC e / o MRI cerebrale CSC N +: monitoraggio e screening per recidiva loco-regionale o per metastasi a distanza con ecografia/ PET/ TC/ RM la cui scelta e frequenza varieranno secondo il contesto clinico

National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

Auto-ispezione Protezione solare CSC locale: visita con anamnesi ed esame obiettivo dermatologico completo e valutazione dei linfonodi regionali ogni 3-12 mesi (a seconda del rischio) per 2 anni, poi ogni 6-12 mesi per 3 anni, poi annualmente per tutta la vita SCS regionale: visita con anamnesi ed esame obiettivo dermatologico completo e valutazione dei linfonodi regionali ogni 1-3 mesi (a seconda della stratificazione del rischio) per il primo anno, poi ogni 2-4 mesi per un altro anno, poi ogni 4-6 mesi per 3 anni, ed infine ogni 6-12 mesi per il resto della vita

314

Follow-up in oncologia

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Visita dermatologica con esame clinico - Ecografia delle stazioni linfonodali loco- regionali - RX torace Indagini di II livello - Ecografia addome-pelvi con mdc - TC torace-addome completo s/c MDC - TC/PET con 18FDG - RMN addome-pelvi - TC encefalo s/c MDC - RMN encefalo Proposta di follow-up Per CBC completamente escissi, in base alla nostra esperienza clinica, si suggerisce una visita dermatologica ogni 6 mesi per 3 anni con attenta valutazione del sito di pregressa asportazione. Il paziente dovrebbe inoltre essere educato a unâ&#x20AC;&#x2122;attenta auto-ispezione.

Per la MB si suggerisce un programma di follow-up di 5 anni con una visita dermatologica ed unâ&#x20AC;&#x2122;ecografia dei linfonodi regionali ogni 6 mesi, in aggiunta ad una radiografia del torace annuale.

Secondo la nostra esperienza, per CSC ben differenziati si consiglia un follow-up di 5 anni con una visita dermatologica accompagnata da ecografia dei linfonodi regionali ogni 6 mesi, ed una radiografia del torace annuale.

In caso di CSC invasivi, scarsamente differenziati, si applica un programma quinquennale che prevede unâ&#x20AC;&#x2122;ecografia dei linfonodi regionali ogni 3 mesi, una visita dermatologica ogni 6 mesi ed una radiografia del torace ogni 12 mesi.

Visita dermatologica

Ecografia staz. linfonodali

Rx torace

Durata follow-up

CBC

Ogni 6 mesi

-

-

3 anni

MB, CSC differenziato

Ogni 6 mesi

Ogni 6 mesi

Annuale

5 anni

CSC invasivo

Ogni 6 mesi

Ogni 3 mesi

Annuale

5 anni

315

Follow-up in oncologia

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario specialistiche ambulatoriali della Regione Emilia-Romagna 1/3/2013, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up (visita dermatologica/allergologica di controllo € 18,00, radiografia standard del torace € 18,60, ed ecografia addome completo € 60,45).

CBC

MB, CSC differenziato

CSC invasivo

Costo annuale

36 €

175,5 €

296,4 €

Costo complessivo 3 anni

108 €

-

-

Costo complessivo 5 anni

110 €

877,5 €

1.482 €

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Follow-up in oncologia

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Follow-up in oncologia

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318

FOLLOW-UP NEI TUMORI NEUROENDOCRINI GASTROENTEROPANCREATICI ESCLUSI I TUMORI ENDOCRINI PANCREATICI FUNZIONANTI

Follow-up in oncologia

Epidemiologia I tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NETs) comprendono circa i 2/3 di tutti i NETs. La loro incidenza si aggira intorno ai 2,5-5 nuovi casi ogni 100.000 abitanti per anno e circa lo 0,5% delle neoplasie maligne è rappresentato dai carcinoidi di origine gastrointestinale e broncopolmonare [Modlin, 2003].

Sopravvivenza e storia naturale La presentazione clinica varia in base al sito di origine del tumore primitivo e alle caratteristiche biologiche della malattia, cioè in base alla presenza sintomi (tumori funzionanti) o meno derivanti dalle sostanze prodotte dalle cellule tumorali. La maggioranza dei GEP-NETs è non funzionante e si diagnosticano in fase avanzata con sintomi da effetto massa e/o metastasi a distanza [Modlin, 2005; Kaltsas, 2004]. Sebbene i tumori funzionanti si manifestino con sindromi cliniche tipiche, la diagnosi è spesso tardiva, aumentando le probabilità di sviluppo di metastasi. Lo stadio di malattia alla diagnosi è variabile in base alla localizzazione del tumore primitivo. Ad esempio, i tumori del retto si presentano con malattia localizzata alla diagnosi nel 92% dei casi mentre quelli pancreatici e ciecali vengono diagnosticati in fase metastatica nel 64% e 44% dei casi, rispettivamente [Yao, 2008].

Tabella 1 [Yao, 2008].

Tumore primitivo

Pancreas Fegato Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Cieco Colon Retto

MALATTIA LOCALMENTE MALATTIA METASTATICA AVANZATA OS meTasso di Tasso di Tasso di OS diana sopravvivenza (%) me- sopravvivenza (%) sopravvivenza (%) (mesi) diana 3 5 10 3 5 10 (mesi) 3 5 10 anni anni anni anni anni anni anni anni anni

MALATTIA LOCALIZZATA OS mediana (mesi) Non raggiunta 47 163 112

83

79

58

111

73

62

46

27

42

27

11

64 80 80

43 73 68

56 48

14 76 69

32 75 75

27 65 55

43 44

12 13 57

34 33 60

26 25 46

0 9 27

115

73

65

49

107

83

71

46

65

70

54

30

135 Non raggiunta Non raggiunta

74

68

55

107

78

71

44

55

61

48

23

90

85

74

52

60

46

33

7

20

14

6

94

90

80

90

74

62

47

26

37

24

3

86

78

67

31

42

25

11

28

21

13

5

7

4

2

Appendice

Non raggiunta

93

88

72

G3

34

48

38

27

320

Non raggiunta 14

Follow-up in oncologia

Evidenze sul follow-up La chirurgia radicale rappresenta il primo approccio e l’unica opzione potenzialmente curativa per la malattia localizzata o localmente avanzata. Le probabilità di recidiva e di conseguenza la necessità, la frequenza e la durata del follow-up variano in base alla sede, allo stadio e alle caratteristiche biologiche della neoplasia. Non vi è attualmente una strategia di follow-up universalmente accettata per i pazienti con tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici sottoposti a chirurgia con intento curativo. Ciò è principalmente dovuto alla scarsità di dati su ampie casistiche riguardanti il rischio di recidiva post-intervento.

Razionale del follow-up Sebbene non sia stato effettuato nessuno studio prospettico atto a dimostrare l’utilità di uno specifico regime di follow-up, è globalmente accettato che la sorveglianza post-chirurgica può diagnosticare una recidiva precocemente.

Questo può portare a una resezione completa in alcuni pazienti e ad un inizio precoce della terapia medica in altri.

Per i NET appendicolari in cui è sufficiente la sola appendicectomia, il rischio di recidiva è molto basso e non necessitano in genere di nessun follow-up a medio-lungo termine [Boudreaux, 2010; Pape, 2012]. Nel caso di dimensioni <2 cm, ma in cui è stato necessario l’allargamento chirurgico tramite emicolectomia destra (invasione del meso >3 mm, margini positivi) un programma di sorveglianza va attuato solo nel caso vi sia evidenza istologica di coinvolgimento linfonodale. Per lesioni di dimensioni superiori ai 2 cm la probabilità di recidiva è più elevata e il follow-up è globalmente approvato.

I NET localizzati al digiuno/ileo presentano un sostanziale rischio di recidiva dopo chirurgia e non vi sono attualmente dati sufficienti sull’utilità di un trattamento adiuvante [Boudreaux, 2010]. I NET del cieco, del colon ascendente e trasverso vengono spesso diagnosticati in fase localmente avanzata o metastatica; quelli del colon discendente e sigma, grazie al miglioramento delle tecniche endoscopiche, vengono diagnosticati in fase più precoce, ed hanno dunque una migliore prognosi. I tumori neuroendocrini del retto si presentano alla diagnosi come malattia localizzata nel 75-85% dei casi. In generale le lesioni di dimensioni <1 cm senza convolgimento linfonodale locoregionale hanno un rischio di diffusione a distanza molto basso [Mani, 1994] (<3% per i NET rettali) e possono essere asportate endoscopicamente senza la necessità di un successivo programma di follow-up (sia dopo resezione chirurgica che endoscopica). Lesioni comprese fra 1-2 cm hanno un rischio di recidiva intermedio [Mani, 1994] e, in presenza di fattori sfavorevoli come l’angioinvasione, l’infiltrazione della lamina muscolare e l’atipia istologica, necessitano di una sorveglianza post-resezione (chirurgica o endoscopica). Per le lesioni >2 cm hanno elevata probabilità di recidiva [Koura, 1997] (60-80% per i NET del retto) e il follow-up post chirurgico è d’obbligo.

321

Follow-up in oncologia

Per i carcinoidi pancreatici (funzionanti e non funzionanti) la probabilità di recidiva è correlata alle caratteristiche istopatologiche della malattia condizionando le modalità e la frequenza del follow-up. In generale, dopo chirurgia con intento curativo, la sorveglianza è necessaria a prescindere dal tipo istologico [Falconi, 2006].

I pazienti con carcinoide gastrico di tipo 1 e 2 vanno sottoposti a sorveglianza endoscopica, con rimozione dei polipi >1 cm. Se di tipo 3, clinicamente i più aggressivi, è necessaria sorveglianza più stretta in quanto sono soggetti a un maggiore rischio di recidiva a distanza [Ruszniewski, 2006].

I NET del duodeno hanno un potenziale maligno che correla con le dimensioni della lesione e con la presenza di coinvolgimento locoregionale, condizionandone il trattamento e la modalità del follow-up [Jensen, 2006].

I carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati presentano un comportamento biologico simile a quello del microcitoma polmonare. Sono spesso metastatici alla diagnosi e nei rari casi in cui è possibile un trattamento chirurgico radicale, la probabilità di recidiva è elevata. Necessitano dunque di un follow-up stretto dopo chirurgia, a prescindere dalla localizzazione [Ahlman, 2008; Nilsson, 2006].

I maggiori esperti della European Neuroendocrine Tumors Society (ENETS) si sono riuniti nel 2010 per discutere della gestione dei pazienti con GEPNETs benigni e maligni. La conferenza ha portato alla stesura delle nuove linee guida europee per la gestione diagnostico-terapeutica e dei programmi di sorveglianza dopo chirurgia dei pazienti affetti da GEP-NETs radicalmente resecati o in stadio avanzato di malattia. Tali linee guida tengono conto delle differenze fra i vari sottotipi tumorali, delle attuali classificazioni della WHO [Bosman, 2010], della classificazione TNM proposta dalla ENETS, del decorso clinico individuale della malattia e della spesa sanitaria legata alle indagini di sorveglianza. La classificazione WHO del 2010 suddivide tutte le neoplasie neuroendocrine in 3 categorie sulla base dell’indice proliferativo Ki-67: - NET G1 (indice proliferativo ≤2%) - NET G2 (indice proliferativo 3%-20%) - NEC G3 (indice proliferativo >20%) I tumori endocrini dell’appendice e dello stomaco vengono trattati separatamente in quanto la strategia di follow-up si basa su criteri specifici. Per quanto riguarda la durata del follow-up, questo deve proseguire per almeno 10 anni (NCCN) o per tutta la vita (ENETS) in quanto la recidiva può ricorrere anche dopo molti anni dall’intervento chirurgico radicale ad eccezione dei tumori appendicolari <2 cm con linfonodi negativi per i quali la sorveglianza può essere sospesa dopo un anno dalla chirurgia.

Linee guida ENETS 2012 DURATA: variabile in base all’istotipo 322

Endoscopia

-

-

-

-

Eco-addome + Rx torace

TC-TAP

RM addome + Rx torace

SRS -

-

-

-

Parallelo a EGDS

1 anno

2 anni (se negativa lâ&#x20AC;&#x2122;EGDS precedente) 1 anno (se positiva lâ&#x20AC;&#x2122;EGDS precedente)

Parallelo a Laboratorio EGDS (CgA, Fe, VitB12)

Parallelo a EGDS

Parallelo a EGDS

Stomaco tipo 2

Esame clinico

Stomaco tipo 1

Vedi adenoca gastrico

Stomaco tipo 3

-

-

6-24-36 mesi

6-24-36 mesi

6-24-36 mesi (CgA)

6-24-36 mesi

6-24-36 mesi

Al baseline, poi in caso di dubbio alle altre metodiche di imaging

Ogni 3 mesi

Ogni 3 mesi

Ogni 3 mesi

Ogni 3 mesi (CgA e NSE)

Ogni 3 mesi

Digiuno /ileo G3

Al baseline, Al baseline, Al baseline, poi poi in caso di poi in caso in caso di dubdubbio alle di dubbio bio alle altre altre metodialle altre metodiche di che di imag- metodiche di imaging ing imaging

Ogni 6 mesi

A 6 e 12 mesi dalla chirurgia poi annuale -

Ogni 6 mesi

A 6 e 12 mesi dalla chirurgia poi annuale

6-12 mesi, poi annualmente per almeno 3 anni

Ogni 6 mesi

Ogni 6 mesi (CgA e 5-HIAA urinario)

Ogni 6 mesi

Digiuno /ileo G2

A 6 e 12 mesi dalla chirurgia poi annuale

A 6 e 12 mesi dalla chirurgia poi annuale (CgA e 5-HIAA urinario)

A 6 e 12 mesi dalla chirurgia poi annuale

Digiuno /ileo G1

-

6-12 mesi, poi annualmente (CgA) per almeno 3 anni

-

6-12 mesi, poi annualmente per almeno 3 anni

Duodeno (dopo Duodeno (dopo ririmozione enmozione chirurgica) doscopica)

Follow-up in oncologia

323

Follow-up in oncologia - La scelta della tecnica di imaging si deve basare sulla disponibilità della metodica e sulla esperienza del singolo centro. È possibile alternare le varie tecniche di imaging per ridurre il carico di radiazioni.

- Lo studio ecografico è raccomandato solo se vi è possibilità di confronto fra gli esami a ogni visita di follow-up.

- Le cadenze possono essere riconsiderate in base alle caratteristiche di crescita del tumore nel singolo paziente e/o quando la resezione è Nx per mancata linfadenectomia alla chirurgia e al periodo libero da malattia.

- Se non vi sono segni di recidiva alle altre metodiche di imaging, la PET gallio/Octreoscan non sono necessari.

ENETS 2012 DURATA: variabile in base all’istotipo Retto/ Colon (G12 <1 cm)

Retto/Colon (G3<1 cm; G1-3 1-2 cm)

Retto/Colon G1-2>2cm

Esame clinico

Parallelo alla colonscopia

Ogni Ogni Entro 1 anno Ogni 6 4 mesi 4 mesi poi parallelo mesi per 2 per 1 per 1 alla anni, poi anno poi anno poi colonscopia annuale annuale annuale

Endoscopia

A 1 anno (con EUS retto), poi come per polipo adenomatoso

Laboratorio

Parallelo alla colonscopia (CgA)

Eco-addome + Rx torace

TC addomepelvi

RM-addome + Rx torace

SRS

324

No f-up

-

-

-

-

Retto G3>2 cm

Colon G3>2 cm

Entro 1 anno Ogni Ogni (con EUS 4 mesi 4 mesi retto), poi con EUS per 1 come per per 1 anno poi polipo ad- anno poi annuale enomatoso annuale

Pancreas G1-2

Pancreas G3

Ogni 4 mesi

-

Ogni Ogni Entro 1 anno Ogni 6 4 mesi 4 mesi (CgA) poi mesi per 2 per 1 per 1 parallelo anni, poi anno poi anno poi alla annuale annuale annuale colonscopia (CgA) (CgA) (CgA)

Ogni 4 mesi (CgA)

Ogni 6 mesi per 2 anni, poi annuale

Ogni 4 mesi

Ogni Ogni 6 4 mesi mesi per 2 per 1 anni, poi anno poi annuale annuale

Ogni 4 mesi

-

Ogni 6 mesi per 2 anni, poi annuale

Ogni 4 mesi

-

Al baseAl baseline, poi line, poi in caso di in caso di dubbio dubbio alle altre alle altre metometodiche diche di di imaging imaging

-

-

-

-

Ogni 4 mesi Entro 1 anno per 1 anno poi annuale

-

-

-

Follow-up in oncologia - La scelta della tecnica di imaging si deve basare sulla disponibilità della metodica e sulla esperienza del singolo centro. È possibile alternare le varie tecniche di imaging per ridurre il carico di radiazioni.

- Lo studio ecografico è raccomandato solo se vi è possibilità di confronto fra gli esami ad ogni visita di follow-up.

- Le cadenze possono essere riconsiderate in base alle caratteristiche di crescita del tumore nel singolo paziente e/o quando la resezione è Nx per mancata linfadenectomia alla chirurgia e al periodo libero da malattia.

- Se non vi sono segni di recidiva alle altre metodiche di imaging, la PET gallio/Octreoscan non sono necessari.

ENETS 2012 DURATA: tutta la vita Tumori endocrini dell’appendice < 2 cm, LN negativi e R0

Tumori endocrini dell’appendice > 2 cm e/o linfonodi positivi

Esame clinico

A 6 e 12 mesi poi annuale

Laboratorio

A 6 e 12 mesi poi annuale (CgA, 5-HIAA)

TC addome-pelvi

No follow-up

A 6 e 12 mesi poi annuale (alternare con Eco-addome)

RM addome + Rx torace

A 6 e 12 mesi poi annuale (alternare con Eco-addome)

Eco-addome + Rx torace

A 6 e 12 mesi poi annuale (alternare con TC o RM)

- La scelta della tecnica di imaging si deve basare sulla disponibilità della metodica e sull’esperienza del singolo centro. È possibile alternare le varie tecniche di imaging per ridurre il carico di radiazioni.

- Lo studio ecografico è raccomandato solo se vi è possibilità di confronto fra gli esami a ogni visita di follow-up.

- Le cadenze possono essere riconsiderate in base alle caratteristiche di crescita del tumore nel singolo paziente e/o quando la resezione è Nx per mancata linfadenectomia alla chirurgia e al periodo libero da malattia.

- Se non vi sono segni di recidiva alle altre metodiche di imaging, la PET gallio/Octreoscan non sono necessari.

325

326 -

Laboratorio

-

-

TC addomepelvi/ RM-addome

TC torace

-

-

Ogni 6-12 mesi per i primi 3 anni poi annualmente

Entro 1 anno poi ogni 6-12 mesi

Ogni 6-12 mesi dopo il primo anno

Ogni 6-12 mesi dopo il primo anno

Ogni 6-12 mesi dopo il primo anno

-

Se clinicamente indicato

Se clinicamente indicato

Se clinicamente indicato

Entro 1 anno poi ogni 6-12 mesi

Entro 1 anno poi ogni 6-12 mesi

-

Marcatori entro 1 Ogni 6-12 mesi CgA e 5-HIAA anno poi per i primi 3 urinario entro 1 ogni 6-12 anno poi ogni 6-12 anni poi annumesi se almente mesi elevati alla diagnosi

-

Entro 1 anno poi ogni 6-12 mesi

-

Entro 1 anno poi ogni 6-12 mesi

Ogni 6-12 mesi per i primi 3 anni poi annualmente

Entro 1 anno poi ogni 6-12 mesi

Pancreas G1-2

Appendice > 2 cm/ Stomaco tipo 1 LN positivi/margini e 2 associati a ipergastrinemia positivi

Entro 1 anno poi ogni 6-12 mesi

-

No follow-up

Appendice < 2 cm margini negativi

- Per i NEC G3 si raccomandano visite ogni 3 mesi per il primo anno poi ogni 6 mesi con esame clinico e lâ&#x20AC;&#x2122;imaging piĂš appropriato in base alla sede e alla disponibilitĂ delle metodiche.

-

Eco-addome

No f-up

Endoscopia

CgA e 5-HIAA urinario entro CgA entro 1 1 anno poi anno poi ogni ogni 6-12 6-12 mesi mesi

-

EUS o RM endorettale a 6 e 12 mesi (poi solo se clinicamente indicato)

Entro 1 anno poi ogni 6-12 mesi

Entro 1 anno poi ogni 6-12 mesi

Duodeno/ Digiuno/Ileo/ Colon G1-2

Retto G1-2>2 cm

A 6 e 12 mesi

Retto G1-2=1-2 cm (per 1 anno)

Esame clinico

Retto G1-2 <1 cm

NCCN 2014 DURATA: 10 anni

Follow-up in oncologia

Follow-up in oncologia

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico periodico - TAC addome-pelvi con mdc/ECO addome completo /RM addome-pelvi (a seconda delle disponibilitĂ del centro) - EGDS (stomaco-duodeno) - Colonscopia (colon-retto) - PET Gallio DOTANOC/Octreoscan (secondo la sede) Indagini di II livello - RM addome-pelvi - TC/PET-FDG (scarsamente differenziati) - PET Gallio DOTANOC/Octreoscan (in casi dubbi in sedi anatomiche dove tali metodiche non sono indagini di I livello) - CEUS

327

328 1 anno

Parallelo a EGDS

2 anni (se negativa lâ&#x20AC;&#x2122;EGDS precedente) 1 anno (se positiva lâ&#x20AC;&#x2122;EGDS precedente)

Parallelo a EGDS (CgA, Fe, VitB12)

-

-

-

Endoscopia

Laboratorio

Ecoaddome + Rx torace

TC-TAP/ RM addome + Rx torace

SRS -

-

-

Parallelo a EGDS

Parallelo a EGDS

Esame clinico

Tutta la vita

Tutta la vita

Stomaco tipo 2

Durata

Stomaco tipo 1

Proposta di follow-up

Vedi adenoca gastrico

5 anni

Stomaco tipo 3

-

6-24-36 mesi

6-24-36 mesi

6-24-36 mesi (CgA)

6-24-36 mesi

6-24-36 mesi

3 anni

Duodeno (rimozione endoscopica)

Ogni 6 mesi

Ogni 6 mesi

A 6 e 12 mesi dalla chirurgia poi annuale A 6 e 12 mesi dalla chirurgia poi annuale

Ogni 6 mesi (CgA e 5-HIAA urinario)

Ogni 3 mesi

Ogni 3 mesi

Ogni 3 mesi (CgA e NSE)

Ogni 3 mesi

Tutta la vita

Digiuno /ileo G3

Al baseline, Al baseline, poi in caso poi in caso Al baseline, poi in caso Al baseline, poi in caso di dubbio di dubbio di dubbio alle altre di dubbio alle altre alle altre alle altre metodiche di imaging metodiche di imaging metodiche metodiche di imaging di imaging

Ogni 6 mesi per il primo anno, poi annualmente

-

CgA ogni 6 mesi per il primo anno, poi annualmente

A 6 e 12 mesi dalla chirurgia poi annuale (CgA e 5-HIAA urinario)

Ogni 6 mesi

Ogni 6 mesi per il primo anno, poi annualmente

-

Tutta la vita

A 6 e 12 mesi dalla chirurgia poi annuale

Digiuno /ileo G2

Tutta la vita

Digiuno /ileo G1

3-5 anni

Duodeno (rimozione chirurgica)

Follow-up in oncologia

Ogni 6 mesi per 2 anni, poi annuale

Ogni 4 mesi per 1 anno poi annuale -

Ogni 4 mesi per 1 anno poi annuale

-

-

-

TC addomepelvi

RM-addome + Rx torace

SRS

-

Entro 1 anno

-

-

-

Ogni 4 mesi per i primi 3 anni poi ogni 6 mesi Ogni 6 mesi per 2 anni, poi annuale -

-

Eco-addome + Rx torace -

Parallelo alla colonscopia (CgA)

Laboratorio

-

Ogni 6 mesi per 2 anni, poi annuale (CgA)

Ogni 4 mesi per 1 anno poi annuale (CgA)

Ogni 4 mesi per 1 anno poi annuale (CgA)

Entro 1 anno (CgA) poi parallelo alla colonscopia

Endoscopia

No f-up

Ogni 4 mesi per i primi 3 anni poi ogni 6 mesi (CgA)

-

Ogni 4 mesi per 1 anno poi annuale

Ogni 4 mesi con EUS per 1 anno poi annuale

Entro 1 anno (con EUS retto), poi come per polipo adenomatoso

A 1 anno (con EUS retto), poi come per polipo adenomatoso

Esame clinico

Ogni 4 mesi per i primi 3 anni poi ogni 6 mesi Al baseline, poi in caso di dubbio alle altre metodiche di imaging

Ogni 6 mesi per 2 anni, poi annuale Al baseline, poi in caso di dubbio alle altre metodiche di imaging

Ogni 4 mesi per i primi 3 anni poi ogni 6 mesi

Ogni 4 mesi per i primi 3 anni poi ogni 6 mesi

Ogni 6 mesi per 2 anni, poi annuale

Ogni 4 mesi per 1 anno poi annuale

Ogni 4 mesi per 1 anno poi annuale

Entro 1 anno poi parallelo alla colonscopia

10-15 anni

Pancreas G3

Parallelo alla colonscopia

Pancreas G1-2 10-15 anni

Colon G3>2 cm 10 anni

Retto G3>2 cm 10 anni

Retto/Colon G12>2 cm 10 anni

10 anni

Retto/Colon (G3<1 cm; G1-3 1-2 cm) 10 anni

Durata

Retto/Colon (G1-2 <1 cm)

Follow-up in oncologia

329

Follow-up in oncologia

Tumori endocrini dell’appendice <2 cm, LN negativi e R0

Tumori endocrini dell’appendice >2 cm e/o linfonodi positivi

-

Tutta la vita

Durata Esame clinico

A 6 e 12 mesi poi annuale

Laboratorio

A 6 e 12 mesi poi annuale (CgA, 5-HIAA)

TC addome-pelvi

No follow-up

A 6 e 12 mesi poi annuale (alternare con Eco-addome)

RM addome + Rx torace

A 6 e 12 mesi poi annuale (alternare con Eco-addome)

Eco-addome + Rx torace

A 6 e 12 mesi poi annuale (alternare con TC o RM)

Costo annuale del follow-up Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario, sono riportati intervalli di costi in quanto il costo varia in base alle metodiche di imaging scelte per il follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi riguardanti le indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Primo anno

Secondo anno

Anni successivi

Stomaco tipo 1

0 – 237,95

174.95 – 237,95

88 – 237,95

Stomaco tipo 2

174.95 – 237,95

174.95 – 237,95

174.95 – 237,95

Duodeno (rimozione endoscopica)

667,90 – 905,45

214.90 – 452,45

214,90 – 452,45

Duodeno (rimozione chirurgica)

683,30 – 1.173,9

214,90 – 452,45

214,90 – 452,45

Digiuno/ileo G1

821,00 – 1.691,00

184,05 – 619,50

184,05 – 619,50

Digiuno/ileo G2

821,10 – 1.691,00

368,10 – 1.239,00

368,10 – 1.2390,00

Digiuno/ileo G3

286,63 – 906,30

286,63 – 906,30

286,63 – 906,30

Retto/Colon (G3<1cm; G1-3 1-2 cm)

143,15 – 453,15

143,15 – 453,15

143,15 – 453,15

330

Follow-up in oncologia

Primo anno

Secondo anno

Anni successivi

Retto/Colon G1-2>2cm

657,20 – 967,20

143,15 – 453,15

143,15 – 453,15

Retto/colon G3 > 2 cm

1.368 – 2.901,60

456,30 – 967,20

456,30 – 967,20

Pancreas G1-2

743,20 – 1.620,50

290,20 – 1.167,50

145,10 – 583,75

Pancreas G3

888,30 – 2.204,25

435,30 – 1.751,25

435,30 – 1.751,25

Tumori endocrini dell’appendice > 2cm e/o linfonodi positivi

290,20 – 1.167,50

145,10 – 583,75

145,10 – 583,75

*Costi in euro

Bibliografia Ahlman H, Nilsson O, McNicol AM, et al. Frascati Consensus Conference participants. Poorly differentiated endocrine carcinomas of midgut and hindgut origin. Neuroendocrinology. 2008; 87(1):40 6. Epub 2007 Oct 16 Boudreaux JP, Klimstra DS, Hassan MM, et al. North American NeuroendocrineTumor Society (NANETS). The NANETS consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: well differentiated neuroendocrine tumors of the Jejunum, Ileum, Appendix, and Cecum. Pancreas. 2010 Aug; 39(6):753-66 Falconi M, Bartsch DK, Eriksson B, et al. Barcelona Consensus Conference participants. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrineneoplasms of the digestive system: well differentiated pancreatic non-functioning tumors. Neuroendocrinology. 2012; 95(2):120-34. Epub 2012 Feb 15 Jensen RT, Rindi G, Arnold R, et al. Frascati Consensus Conference; European Neuroendocrine Tumor Society. Well-differentiated duodenal tumor/carcinoma (excluding gastrinomas). Neuroendocrinology. 2006; 84(3):165-72.

Epub 2007 Feb 20 Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors. Endocr Rev. 2004 Jun; 25(3):458-511 Koura AN, Giacco GG, Curley SA, et al. Carcinoid tumors of the rectum: effect of size, histopathology, and surgical treatment on metastasis free survival.

Cancer. 1997 Apr 1; 79(7):1294-8 Mani S, Modlin IM, Ballantyne G, Ahlman H, West B. Carcinoids of the rectum.

J Am Coll Surg. 1994 Aug; 179(2):231-48 Modlin IM, Kidd M, Latich I, et al. Current status of gastrointestinal carcinoids.

Gastroenterology. 2005 May; 128(6):1717-51 331

Follow-up in oncologia

Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors.

Cancer. 2003 Feb 15; 97(4):934-59 Nilsson O, Van Cutsem E, Delle Fave G, et al. Frascati Consensus Conference; European Neuroendocrine Tumor Society. Poorly differentiated carcinomas of the foregut (gastric, duodenal and pancreatic). Neuroendocrinology.

2006; 84(3):212-5. Epub 2007 Feb 20 Pape UF, Perren A, Niederle B, et al. Barcelona Consensus Conference participants. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with neuroendocrine neoplasmsfrom the jejuno-ileum and the appendix including goblet cell carcinomas. Neuroendocrinology. 2012; 95(2):135-56. Epub 2012 Feb 15 Rindi G, Arnold R, Bosman FT, et al. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In: WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 4th ed, Bosman TF, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (Eds), International Agency for Research on cancer (IARC), Lyon 2010. p.13 Ruszniewski P, Delle Fave G, Cadiot G, et al. Frascati Consensus Conference; European neuroendocrine Tumor Society. Well-differentiated gastric tumors/ carcinomas. Neuroendocrinology. 2006; 84(3):158-64. Epub 2007 Feb 20 Talamonti M, Stuart K, Yao JC. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: How aggressive should we be? American Society of Clinical Oncology 2004 Educational Book. 2004; 206-218 Yao JC, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, et al. One hundred years after â&#x20AC;&#x153;carcinoidâ&#x20AC;?: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 2008 Jun 20; 26(18):306372

332

FOLLOW-UP NEI TUMORI NEUROENDOCRINI BRONCOPOLMONARI

Follow-up in oncologia

Epidemiologia I NET broncopolmonari (BP-NETs) rappresentano circa il 20% delle neoplasie polmonari. Sebbene condividano caratteristiche strutturali, morfologiche, immunoistochimiche e ultrastrutturali, i BP-NETs vengono suddivisi in quattro sottogruppi: tumore carcinoide tipico, tumore carcinoide atipico, carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) e carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) [Beasley, 2005]. L’incidenza dei carcinoidi broncopolmonari (carcinoide tipico e carcinoide atipico) negli Stati Uniti è di 1,57 casi ogni 100.000 abitanti, con un aumento costante dell’incidenza negli ultimi 30 anni (6% l’anno) [Modlin, 2003]. I carcinoidi tipici comprendono circa l’80-90% dei carcinoidi broncopolmonari, il picco di incidenza è fra il quinto e sesto decennio, ma possono insorgere a qualunque età. Il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule è il meno frequente BP-NET (<1% delle neoplasie polmonari) e insorge più comunemente nel settimo decennio [Takei, 2002; The US National Cancer Institute, 2007].

Sopravvivenza e storia naturale I carcinoidi tipici e atipici si presentano localizzati o localmente avanzati alla diagnosi nella maggioranza dei casi (metastasi a distanza alla diagnosi rispettivamente nel 3% e 21% dei pazienti) [Fink, 2001].

I LCNEC vengono solitamente diagnosticati in fase localmente avanzata in circa il 75% dei casi. La presentazione clinica può comprendere tosse, emottisi e polmonite ostruttiva, variando in base a sede, dimensioni e pattern di crescita [Takei, 2002].

Meno del 5% dei BP-NETs si presentano con sindromi correlate alla produzione ormonale come la sindrome da carcinoide, Cushing, acromegalia e la sindrome da inappropriata produzione di ADH [Fink, 2001; Marty-Ané, 1995; Beasley, 2000; Filosso, 2002].

La prognosi a 5 anni per i carcinoidi tipici oscilla fra l’87% e l’89%. I carcinoidi atipici, invece, hanno un comportamento più aggressivo con una sopravvivenza a 5 anni variabile, a seconda delle casistiche, dal 44% al 78% [Fink, 2001; Skuladottir, 2002; Travis, 2008]. Il tasso di sopravvivenza complessivo dei carcinoidi broncopolmonari (carcinoidi tipici e atipici) si è ridotto drasticamente negli ultimi 30 anni (da 84,7% a 47,3%) [The US National Cancer Institute, 2007], probabilmente per la maggiore accuratezza diagnostica che ha permesso di diagnosticare forme più aggressive che un tempo erano classificate come NSCLC. La sopravvivenza a 5 anni per i LCNEC è del 15%-57% [Takei, 2002; The US National Cancer Institute, 2007; Skuladottir, 2002].

334

Follow-up in oncologia Tabella 1.

MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA OS meTasso di sopravvivenza Tasso di diana (%) sopravvivenza (%) (mesi) 3 5 10 3 5 10 anni anni anni anni anni anni

MALATTIA LOCALIZZATA OS mediana (mesi) Non raggiunta

89

84

70

151

77

71

MALATTIA METASTATICA OS Tasso di sopravvivenza (%) mediana 5 (mesi) 3 10 anni anni anni

56

17

34

27

15

Evidenze sul follow-up Non esistono studi prospettici mirati a stabilire l’utilità di uno specifico programma di sorveglianza, tuttavia risulta universalmente accettato che dopo resezione curativa, un follow-up attivo può permettere una precoce diagnosi di recidiva e di conseguenza aumentare le possibilità di un nuovo intervento radicale o l’inizio tempestivo della terapia medica [Phan, 2010].

Razionale del follow-up Sebbene dopo chirurgia radicale la sopravvivenza dei pazienti affetti da carcinoide tipico sia elevata, esiste un rischio di recidiva a distanza significativo (≈10%), anche a parecchi anni dall’intervento chirurgico [Warren, 1990; Cao, 2011]. Per i carcinoidi atipici la prognosi, nonostante la chirurgia radicale, è decisamente più sfavorevole rispetto alle forme tipiche [Warren, 1990; Cao, 2011]. I carcinomi neuroendocrini a grandi cellule raramente possono essere resecati radicalmente essendo spesso diagnosticati in fase localmente avanzata o metastatica, e comunque, la probabilità di recidiva post chirurgia rimane molto elevata. Per questi pazienti il ruolo del follow-up è mirato alla diagnosi precoce della recidiva per l’inizio del trattamento medico e/o radioterapico a intento palliativo.

CARCINOIDI TIPICI DURATA: 15 anni NANETS (2010)

ESMO (2012)

Clinica

A ogni visita

A ogni visita

Esami ematici (con CgA –NSE-5HIAA urinario 24 h)

6 mesi dopo chirurgia, poi ogni 6-12 mesi

Ogni 6 mesi se elevati alla diagnosi

TC collo e torace con mdc

6 mesi dopo chirurgia, poi ogni 6-12 mesi

Ogni 2-3 anni

TC addome pelvi con mdc o RM addome

6 mesi dopo chirurgia, poi ogni 6-12 mesi

Ogni 6-12 mesi

NANETS Guidelines/ESMO Guidelines [Phan AT, 2010; Oberg K, 2010]

335

Follow-up in oncologia

CARCINOIDI ATIPICI DURATA: 15 anni NANETS (2010)

ESMO (2012)

3 mesi dopo chirurgia, poi ogni 6-12 mesi

Ogni 3 mesi se elevati alla diagnosi

3 mesi dopo chirurgia, poi ogni 6-12 mesi

Ogni 3 mesi se elevati alla diagnosi

TC collo e torace con mdc

3 mesi dopo chirurgia, poi ogni 6-12 mesi

Annuale

TC addome pelvi con mdc o RM addome

3 mesi dopo chirurgia, poi ogni 6-12 mesi

Ogni 6-12 mesi

Clinica Esami ematici (con CgA â&#x20AC;&#x201C;NSE5HIAA urinario 24 h)

NANETS Guidelines/ESMO Guidelines [Phan AT, 2010; Oberg K, 2010]

CARCINOMI NEUROENDOCRINI A GRANDI CELLULE DURATA: 7â&#x20AC;&#x201C;10 anni NCCN (2014) Clinica

Ogni 4-6 mesi i primi 2 anni poi annualmente

Imaging

Ogni 4-6 mesi i primi 2 anni (TAC torace con mdc), poi annualmente (HRTC senza mdc)

Esami ematici

Ogni 4-6 mesi i primi 2 anni poi annualmente

NCCN Guidelines.

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico - Dosaggio periodico dei marcatori (carcinoidi tipici e atipici) - TAC collo e torace - TAC addome pelvi - Esami ematici Indagini di II livello - RM addome pelvi - PET con Gallio DOTANOC/Octreoscan - CEUS - Scintigrafia ossea - TC encefalo

336

Follow-up in oncologia

Proposta di follow-up CARCINOIDI TIPICI DURATA: 15 anni Clinica

Semestrale

Esami ematici (con CgA –NSE-5HIAA urinario 24 h)

Semestrale

TAC collo-torace-addome-pelvi con mdc ed ecografia addome + Rx torace

Semestrale alternando le metodiche

CARCINOIDI ATIPICI DURATA: 15 anni Clinica

3 mesi dopo chirurgia, poi ogni 6

Esami ematici (conCgA –NSE-5HIAA urinario 24 h)

3 mesi dopo chirurgia, poi ogni 6

TC collo-torace-addome-pelvi con mdc ed ecografia addome + Rx torace

3 mesi dopo chirurgia, poi ogni 6 mesi alternando le metodiche

CARCINOMI NEUROENDOCRINI A GRANDI CELLULE DURATA: 7-10 anni Clinica

Semestrale

Imaging

Ogni 4-6 mesi i primi 2 anni (TC torace con mdc + ecografia addome), poi annualmente (HRTC senza mdc + ecografia addome)

Esami ematici

Semestrale

Costo annuale e totale del follow-up così strutturato Il costo delle prestazioni viene calcolato in base ai dati presenti nel Nomenclatore Tariffario prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi riguardanti le indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Carcinoidi tipici e atipici: Primo anno: 807,50 €. Poi 491,65 € ogni 6-12 mesi Carcinomi neuroendocrini a grandi cellule: Primi 2 anni: 1.035 €, poi annualmente: 156 € 337

Follow-up in oncologia

Bibliografia Beasley MB, Brambilla E, Travis WD. The 2004 World Health Organization classification of lung tumors. Semin Roentgenol. 2005 Apr; 40(2):90-7 Beasley MB, Thunnissen FB, Brambilla E, et al. Pulmonary atypical carcinoid: predictors of survival in 106 cases.Hum Pathol. 2000 Oct; 31(10):125565 Cao C, Yan TD, Kennedy C, et al. Bronchopulmonary carcinoid tumors: longterm outcomes after resection. Ann Thorac Surg. 2011 Feb; 91(2):339-43 Filosso PL, Rena O, Donati G, et al. Bronchial carcinoid tumors: surgical management and long-term outcome. J Thorac Cardiovasc Surg. 2002 Feb; 123(2):303-9 Fink G, Krelbaum T, Yellin A, et al. Pulmonary carcinoid: presentation, diagnosis and outcome in 142 cases in Israel and review of 640 cases from the literature. Chest. 2001 Jun; 119(6):1647-51 Marty-Ané CH, Costes V, Pujol JL, et al Carcinoid tumors of the lung: do atypical features require aggressive management? Ann Thorac Surg. 1995 Jan; 59(1):78-83 Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors.

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FOLLOW-UP NEL TUMORE DEL TESTICOLO

Follow-up in oncologia

Epidemiologia I tumori del testicolo, sono tumori di origine germinale (GCT) e rappresentano circa l’1-1.5% di tutte le neoplasie dell’uomo, costituendo la neoplasia più frequente nei maschi di età compresa tra i 15 ed i 40 anni [Parkin, 2002].

Fattori di rischio ben definiti sono rappresentati dalla presenza di un tumore nel testicolo contro laterale o di neoplasia testicolare intra-epiteliale (TIN), una storia di criptorchidismo o di testicolo ritenuto, un testicolo ipotrofico, la sindrome di Klinefelter.

L’incidenza dei tumori del testicolo è di 3-6 nuovi casi all’anno per 100.000 maschi nei paesi occidentali, con un aumento della stessa osservato negli ultimi 30 anni; il suo picco lo si osserva tra i 15 ed i 35 anni di età [Huyghe, 2003].

Diminuisce progressivamente dopo i 40 anni, ma ha un lieve incremento oltre i 75 anni soprattutto per un aumento dei linfomi testicolari.

Fino all’età di 35 anni è più frequente il carcinoma embrionale, in seguito prevale il seminoma fino all’età di 75 anni.

Tale incidenza, risulta più elevata nel Nord Europa e nel Nord America, più bassa in Asia ed in Africa.

Circa il 95% dei GCT, sono neoplasie primitive del testicolo, mentre nel 5% dei casi, vi è una sede primitiva extragonadica, più frequentemente nel mediastino o nel retro peritoneo.

Nel 40% dei casi, si tratta di seminoma puro, mentre circa il 60%, è rappresentato da tumori non seminatosi o tumori misti [Gori, 2005].

Sopravvivenza e storia naturale I tumori del testicolo, raramente possono rimanere localizzati per lungo tempo; in genere sono caratterizzati dalla precoce diffusione per via linfatica ed ematica. La prima si verifica più precocemente e interessa prevalentemente i linfonodi retro peritoneali.

Un’eccezione è rappresentata dal corioncarcinoma, che precocemente metastatizza per via ematica ai polmoni, al cervello e ad altri visceri.

Si ritiene, che i tumori germinali del testicolo, rappresentino la controparte maligna dello sviluppo embrionale normale.

La cellula staminale primordiale, ha infatti la capacità di formare sia tessuti embrionali (endoderma, mesoderma, ectoderma) che danno origine a strutture somatiche mature, sia tessuti extra-embrionali (sacco vitellino, trofoblasto). Il corrispettivo maligno della cellula germinale primordiale, inoltre, conserva la sua natura pluripotente.

Pertanto, si può ipotizzare che il seminoma derivi dallo spermatocita; il co-

340

Follow-up in oncologia

rioncarcinoma e il tumore del sacco vitellino dalla differenziazione in strutture extra-embrionali; il teratoma maturo dalla differenziazione in strutture somatiche terminali.

Il carcinoma embrionale può rappresentare una forma intermedia derivata dalla cellula germinale totipotente in grado di generare le altre varianti patologiche [Lopez, 2005].

In oltre il 75% dei casi, la manifestazione iniziale di un tumore del testicolo è costituita da un aumento del volume testicolare, associato a dolore testicolare nel 15-45% dei casi. Un dolore acuto è in genere associato a emorragia intra-tumorale, torsione o epididimite. Meno frequentemente la malattia si presenta con ginecomastia (produzione di HCG nei corioncarcinoma).

Occasionalmente, la malattia è diagnosticata durante esami eseguiti per infertilità, mentre circa il 25% dei pazienti con malattia metastatica, presenta sintomi riferibili alla sede delle metastasi: dolore lombare (metastasi linfonodali retro peritoneali) e sintomi polmonari (dolore toracico, dispnea, emottisi).

La sopravvivenza globale a 5 anni, varia dal 95-100% del primo stadio, al 10-15% del IV stadio con metastasi cerebrali [Zagars, 2004].

Circa il 99% dei pazienti con malattia localizzata al testicolo (Stadio I) e circa l’80% dei pazienti con malattia metastatica, può essere guarito. La chiave del successo del trattamento dipende sia dal corretto uso dei mezzi diagnostici (soprattutto TC e markers tumorali), sia dall’integrazione delle diverse armi terapeutiche a disposizione: chemioterapia, chirurgia e radioterapia.

Tutti i pazienti con malattia metastatica con stadio TNM possono essere stratificati in base ai criteri di classificazione internazionale IGCCCG, basati sui fattori prognostici per il tumore del testicolo metastatico e suddivisi in tre categorie [IGCCCG, 1997]: BUONA PROGNOSI - Non seminoma Sopravvivenza libera da malattia a 5 aa: 89% Sopravvivenza globale a 5 aa: 92% - Seminoma Sopravvivenza libera da malattia a 5 aa: 82% Sopravvivenza globale a 5 aa: 86% PROGNOSI INTERMEDIA - Non seminoma Sopravvivenza libera da malattia a 5 aa: 75% Sopravvivenza globale a 5 aa: 80% - Seminoma Sopravvivenza libera da malattia a 5 aa: 67% Sopravvivenza globale a 5 aa: 72%

341

Follow-up in oncologia

CATTIVA PROGNOSI - Non seminoma Sopravvivenza libera da malattia a 5 aa: 41% Sopravvivenza globale a 5 aa: 48% - Seminoma Nessun paziente classificato a cattiva prognosi Evidenze sul follow-up La durata e l’intensità dei programmi di follow-up, dipendono dal rischio stimato di ricaduta e dalle terapie effettuate e, ad oggi, non sono disponibili studi volti ad ottimizzare strategie da adottare nella sorveglianza dei pazienti con GCT [De Giorgi, 2006]. Infatti tuttora non esiste unanimità nella definizione della migliore strategia di follow-up, in termini di frequenza dei controlli, di durata complessiva e della tipologia di esami da effettuare.

Razionale del follow-up Il follow-up oncologico è sicuramente finalizzato all’individuazione precoce della ricaduta di malattia, alla diagnosi di secondi tumori, alla tempestiva terapia delle comorbilità legate alla malattia e/o ai trattamenti effettuati.

Quasi tutti i casi di ricaduta avvengono nei primi due anni di follow-up, ma possono occorrere anche più tardivamente. In quest’ottica, la sorveglianza dovrebbe essere intensiva nei primi due anni, ma dovrebbe essere poi proseguita annualmente, anche oltre i cinque anni [Albers, 2005].

Nel seminoma le ricadute sono meno frequenti di quelle da non seminoma, ma tendono ad essere più distribuite nell’arco degli anni [Groll, 2007].

Circa il 30-40% dei pazienti con tumore germinale metastatico (che corrisponde a circa il 5-10% di tutti i pazienti con tumore germinale) va incontro a una ricaduta o progressione di malattia dopo chemioterapia di prima linea [Saxman, 1998].

Pertanto, anche i pazienti che presentano una ricaduta dopo trattamento chemioterapico di prima linea, possono ottenere una remissione a lungo termine nel 30-40% dei casi [National Cancer Institute].

Una recente revisione della letteratura, ha portato ad indicazioni sulle diverse strategie di follow-up in base ad istologia del tumore primitivo, gruppo prognostico, siti di malattia e trattamenti effettuati [Van As, 2008].

A seconda di tali fattori, si dovrebbero considerare i seguenti aspetti: - le ricadute da seminoma sono meno frequenti di quelle da non seminoma, ma tendono a distribuirsi in un periodo più lungo dal termine del trattamento; 342

Follow-up in oncologia

- in caso di malattia avanzata all’esordio a prognosi intermedia o sfavorevole e trattata radicalmente, è ragionevole considerare una sorveglianza intensiva, allo scopo di individuare per tempo eventuali ricadute; - dopo linfoadenectomia retro-peritoneale, le ricadute addominali e tardive sono rare e il torace rappresenta la principale sede di ricaduta; se la linfoadenectomia retro-peritoneale viene effettuata senza ulteriori trattamenti, quasi tutte le ricadute avvengono nei primi due anni, mentre le ricadute tardive sono rare [Donohue, 1998]; - la TC del torace ha un valore predittivo superiore alla radiografia del torace nell’identificare una recidiva polmonare.

Un follow-up intensivo, mirante alla diagnosi precoce di ricaduta di malattia, è indispensabile nei pazienti in risposta completa nei primi due anni dopo completamento della terapia. Successivamente, le direttive sono meno precise, ma sembra appropriata almeno una valutazione annuale, anche in considerazione della possibilità di ricadute tardive.

In ogni caso, è necessario fare attenzione alla quota complessiva di radiazioni cui sono esposti questi pazienti, cercando di limitare l’uso della TC, se non quando chiaramente indicato.

L’uso routinario della TC dopo cinque anni di follow-up, dovrebbe essere evitato, ad eccezione di sospetti di ricaduta tardiva o altre rare circostanze; la RMN e l’ecografia, non sono metodiche standard di follow-up per questi pazienti.

Anche la PET non ha alcun ruolo “standard” nel follow-up dei pazienti con tumore del testicolo. Tuttavia, potrebbe essere un valido strumento per individuare precocemente la persistenza di cellule tumorali vitali in una massa residua, preservando i pazienti da un inutile e talvolta complesso approccio chirurgico a scopo diagnostico/terapeutico [SEMPET trial, De Sanctis, 2004].

Di seguito si riportano le linee guida del follow-up di società scientifiche nazionali e internazionali (Tabella 1).

343

Follow-up in oncologia Tabella 1.

AIOM 2014

Esame clinico

Ogni 3-6 mesi per 2 anni.

Poi ogni 6-12 mesi fino a 5 anni ogni anno fino al 10°anno

EAU 2015

SEMINOMA: Stadio I: ogni 4 mesi per 2 anni annualmente fino al 5° anno NON SEMINOMA: Stadio I (sorveglianza attiva/ RPLND o chemioterapia): Ogni 3 mesi per 3 anni annualmente fino al 5° anno SEMINOMA e NON SEMINOMA: metastatico: ogni 3 mesi per 2 anni ogni 6-12 mesi per 3 anni poi annualmente

SEMINOMA: Stadio I: ogni 4 mesi per 2 anni annualmente fino al 5° anno NON SEMINOMA: Ogni 3 mesi per 2 Stadio I (sorveglianza attiva/ RPLND o chemioterapia): Alfa-fetopro- anni. teina, LDH, Poi ogni 6-12 mesi Ogni 3 mesi per 3 anni fino a 5 anni poi annualmente fino al 5° anno Beta-HCG annualmente SEMINOMA e NON SEMINOMA: metastatico: ogni 3 mesi per 2 anni ogni 6-12 mesi per 3 anni poi annualmente

344

NCCN 2015 SEMINOMA: Stadio I dopo Orchiectomia: Ogni 3-6 mesi per 1 anno Ogni 6-12 mesi per 2 anni annualmente fino al 5° anno Stadio I dopo tp adiuvante: Ogni 6-12 mesi per 2 anni annualmente fino al 5° anno Stadio II a e non bulky IIb: Ogni 3 mesi per 1 anno Ogni 6 mesi fino al 5° anno Stadio II b-III: Ogni 2 mesi per 1 anno Ogni 3 mesi per 1 anno Ogni 6 mesi per 2 anni annualmente fino al 5° anno NON SEMINOMA: Stadio Ia-Ib (sorveglianza attiva): Ogni 2 mesi per 1 anno Ogni 3 mesi per 1 anno Ogni 4-6 mesi per 1 anno Ogni 6 mesi per 1 anno annualmente fino al 5° anno Stadio Ib dopo tp adiuvante: Ogni 3 mesi per 2 anni Ogni 6 mesi per 2 anni annualmente fino al 5° anno Stadio II a/b dopo RPLND e tp adiuvante: Ogni 6 mesi per 2 anni annualmente fino al 5°anno Stadio II a/b dopo RPLND senza tp adiuvante: Ogni 2 mesi per 1 anno Ogni 3 mesi per 1 anno Ogni 4 mesi per 1 anno Ogni 6 mesi per 1 anno annualmente fino al 5° anno Stadio II b-III: Ogni 2 mesi per 1 anno Ogni 3 mesi per 1 anno Ogni 6 fino al 5° anno

SEMINOMA: Stadio I-IIa e non bulky IIb: opzionali Stadio IIb-III: secondo la cadenza delle visite cliniche

Follow-up in oncologia

AIOM 2014

EAU 2015

NCCN 2015

TC toraceaddomepelvi

Ogni 6 mesi nei primi 2 anni poi annualmente fino al 5° anno

SOLO TC addome-pelvi: SEMINOMA: Stadio I dopo Orchiectomia: SOLO TC addome-pelvi: a 3-6-12 mesi per 1 anno SEMINOMA: Ogni 6-12 mesi per 2 anni Stadio I: Ogni 12-24 mesi fino al 5° anno ogni 6 mesi per 2 anni Stadio I dopo tp adiuvante: a 36 e 60 mesi annualmente fino al 3° anno NON SEMINOMA: Stadio II a e non bulky IIb: Stadio I (sorveglianza attiva): a 3-6-12 mesi per 1 anno a 3-12-24 e 36 mesi annualmente fino al 3° anno Stadio I (RPLND o poi se clinicamente indicato chemioterapia): Stadio II b-III: annualmente per 4 anni a 3-6 mesi primo anno poi se SEMINOMA e clinicamente indicato.

NON SEMINOMA: NON SEMINOMA: metastatico: Stadio Ia (sorveglianza attiva): ogni 6 mesi per 2 anni Ogni 4-6 mesi per 1 anno annualmente per 3 anni poi se Ogni 6-12 mesi per 1 anno clinicamente indicato annualmente per 1 anno TC torace: Stadio Ib (sorveglianza attiva): SEMINOMA e Ogni 4 mesi per 1 anno NON SEMINOMA: Ogni 4-6 mesi per 1 anno metastatico: Ogni 6 mesi per 1 anno annualmente per 5 anni poi annualmente per 1 anno se clinicamente indicato e in Stadio Ib dopo tp adiuvante: caso di dubbio al rx torace annualmente fino al 2° anno TC encefalo: Stadio II a/b dopo RPLND e tp SEMINOMA e adiuvante: NON SEMINOMA: dopo RPLND poi se clinicamente metastatico: indicato in pazienti con sintomi Stadio II a/b dopo RPLND senza tp neurologici annualmente adiuvante: per 5 anni poi se ogni 3-4 mesi per 1 anno poi se clinicamente indicato nel clinicamente indicato seminoma metastatico postStadio II b-III: chemioterapia con lesione >3 Ogni 6 mesi per 1 anno cm eseguire TC addome a 2 e annualmente fino al 2° anno 4 mesi e se possibile eseguire TC torace se malattia PET-FDG sopradiaframmatica al baseline ogni 6 mesi per 2 anni poi annualmente fino al 4° anno

Ecografia scrotale

Da eseguire nei pazienti ad alto rischio (criptorchidismo, atrofia testicolare, infertilità) e proseguire fino al 10° anno

-

SEMINOMA E NON SEMINOMA: Solo in caso di esame obiettivo dubbio

Ecografia addome

-

-

-

345

Follow-up in oncologia

AIOM 2014

RX torace

-

EAU 2015

SEMINOMA: Stadio I: ogni 6 mesi per 2 anni NON SEMINOMA: Stadio I (sorveglianza attiva): annualmente fino al 5° anno Stadio I (RPLND o chemioterapia): ogni 6 mesi per 3 anni SEMINOMA e NON SEMINOMA: metastatico: ogni 3 mesi per 2 anni ogni 6-12 mesi per 3 anni poi annualmente

NCCN 2015 SEMINOMA: Stadio I: se clinicamente indicato Stadio II a e non bulky IIb: ogni 6 mesi per 2 anni Stadio II b-III: ogni 2 mesi per 1 anno Ogni 3 mesi per 1 anno annualmente fino al 5° anno NON SEMINOMA: (in caso di sintomi toracici preferire TC torace) Stadio Ia (sorveglianza attiva): a 4 e 12 mesi 1 anno poi annualmente fino al 5° anno Stadio Ib (sorveglianza attiva): Ogni 2 mesi per 1 anno Ogni 3 mesi per 1 anno Ogni 4-6 mesi per 1 anno Ogni 6 mesi per 1 anno annualmente per 1 anno Stadio Ib dopo tp adiuvante: ogni 6-12 mesi per 1 anno annualmente fino al 2° anno Stadio II a/b dopo RPLND e tp adiuvante: ogni 6 mesi per 1 anno annualmente fino al 5° anno Stadio II a/b dopo RPLND senza tp adiuvante: ogni 2-4 mesi per 1 anno ogni 3-6 mesi per 1 anno annualmente fino al 5° anno Stadio II b-III: Ogni 6 mesi per 2 anni annualmente fino al 4° anno opzionale a 36 e 48 mesi

Indagini clinico-strumentali Indagini di I livello - Esame clinico periodico - Dosaggio periodico dei livelli sierici di alfa-FP (ad eccezione del seminoma puro che non la produce); Beta-HCG; LDH - Ecografia Testicolare - TC Encefalo-Torace-Addome-Pelvi con mdc - TC torace ad alta risoluzione e RMN addome-pelvi (in pazienti allergici al mdc iodato) - RX torace - Ecografia addome-pelvi

346

Follow-up in oncologia

Indagini di II livello - Ecografia addome-pelvi con mdc (CEUS) - RMN addome-pelvi - Scintigrafia ossea - PET (in casi selezionati di sospetta recidiva) Proposta di follow-up L’obiettivo del follow-up è rappresentato dall’aumento della sopravvivenza globale attraverso la diagnosi precoce della ripresa di malattia e/o di una seconda lesione primitiva testicolare (ai fini di poter avviare un programma chirurgico ad intento curativo); l’intensità della sorveglianza, è pertanto funzionale al rischio di recidiva definito dallo stadio di malattia iniziale (Tabella 2).

Tabella 2a. (Tumori Seminomatosi).

Stadio I-II

Stadio III

NED dopo trattamento per recidiva o metastasi

Esame clinico

Dopo 3 mesi poi ogni 6 mesi per 5 aa

Dopo 3 mesi poi ogni 6 mesi per 5 aa

Dopo 3-mesi per 2 aa poi ogni 6 mesi (per i primi 5 aa)

Dosaggio AlfaFP(*); Beta-HCG; LDH

Dopo 3 mesi poi ogni 6 mesi per 5 aa

Dopo 3 mesi poi ogni 6 mesi per 5 aa

Dopo 3 mesi poi ogni 6 mesi per 5 aa

Ecografia Testicolare

Dopo 12 mesi poi ogni 24 mesi

Dopo 12 mesi poi ogni 24 mesi

Dopo 12 mesi poi ogni 24 mesi

TC torace-addomepelvi con mdc

Ogni 6 mesi nei primi 2 anni poi ogni 12 mesi

Ogni 6 mesi nei primi 2 anni poi ogni 12 mesi

Ogni 6 mesi nei primi 2 anni poi ogni 12 mesi

RX torace

Ogni 12 mesi nei primi 2 aa (da alternare alla TC) poi ogni 6 mesi per 5 aa

Ogni anno per 5 aa (da alternare alla TC)

-

Ecografia addomepelvi

Ogni anno per 2 aa (da alternare alla TC) poi ogni 6 mesi per 5 aa

Ogni anno per 5 aa (da alternare alla TC)

-

(*) Il seminoma “puro” non secerne AFP e pertanto, in tali casi, il suo dosaggio risulta non indicativo.

NED= non evidence disease

347

Follow-up in oncologia Tabella 2b. (Tumori NON Seminomatosi).

Stadio I-II

Stadio III

NED dopo trattamento per recidiva o metastasi

Esame clinico

Dopo 3 mesi poi ogni 6 mesi per 5 aa

Ogni 3 mesi nei primi 24 poi ogni 6 mesi

Ogni 3 mesi nei primi 2 anni poi ogni 6 mesi fino al 5° anno

Dosaggio Alfa-FP(*); Beta-HCG; LDH

Ogni 3 mesi nei primi 24 poi ogni 6 mesi

Ogni 3 mesi nei primi 24 poi ogni 6 mesi

Ogni 3 mesi nei primi 2 anni poi ogni 6 mesi fino al 5° anno

Ecografia Testicolare

Dopo 12 mesi poi ogni 24 mesi

Dopo 12 mesi poi ogni 24 mesi

Dopo 12 mesi poi ogni 24 mesi

TC torace-addomepelvi con mdc

Ogni 6 mesi nei primi 2 anni poi ogni 12 mesi

Ogni 6 mesi nei primi 2 anni poi ogni 12 mesi

Ogni 6 mesi nei primi 2 anni poi ogni 12 mesi fino al 5° anno

RX torace

Ogni 12 mesi nei primi 2 aa (da alternare alla TC) poi ogni 6 mesi per 5 aa

Ogni anno per 5 aa (da alternare alla TC)

-

Ecografia addomepelvi

Ogni anno per 2 aa (da alternare alla TC) poi ogni 6 mesi per 5 aa

Ogni anno per 5 aa (da alternare alla TC)

-

Costo annuale e complessivo del follow-up Il costo delle prestazioni, viene calcolato in base ai dati presenti nel “Nomenclatore Tariffario” delle prestazioni specialistiche ambulatoriali, considerando le prestazioni minime eseguibili durante il percorso di follow-up. Non sono considerati nel calcolo i costi riguardanti le indagini di secondo livello, né i costi di prestazioni legate a patologie concomitanti o casi speciali.

Costo annuale

Stadio I-IIa

Stadio IIb

Stadio III- IV

Primi 2 anni

496,05 €

496,05 €

1.154,40 €

Anni successivi

280,07 €

483,47 €

583,12 €

Costo complessivo (5 anni)

1.832,31 €

2.442,51 €

4.058,16 €

348

Follow-up in oncologia

Bibliografia Albers P, Albrecht W, Algaba F, et al. Guidelines on testicular cancer. Eur Urol, 48:855-894, 2005 Albers P, Albrecht W, Algaba F, et al. EAU Guidelines on Testicular Cancer: 2015 Update. Eur Urol De Giorgi U, Tana S, Rosti G. Follow-up strategy of germ cell tumour patients.

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350

FOLLOW-UP NEL GLIOMA CEREBRALE

Follow-up in oncologia

Epidemiologia L’incidenza di tumori cerebrali primitivi è aumentata negli anni, con variabili incrementi, correlati a differenti istologie, sesso, età, razza ed area geografiche.

Dai dati riportati dal GLOBOCAN, il numero stimato di nuovi casi nel 2012 è stato di 3,9 per 100.000 abitanti nei maschi e 3,0 per 100.000 abitanti nelle femmine [IARC, 2012].

I tumori cerebrali costituiscono un gruppo eterogeneo di neoplasie per caratterizzazione istologica, molecolare, presentazione clinica e aggressività biologica che condizionano fortemente la prognosi del paziente. La classificazione a cui oggi si fa riferimento, è quella WHO 2007 [Louis, 2007]:

Tumori del tessuto neuro-epiteliale Tumori astrocitari, tumori oligodendrogliali, gliomi misti, tumori ependimali, tumori dei plessi corioidei, altri tumori neruroepiteliali, tumori misti gliali e neuronali, tumori neuroblastici, tumori della pineale, tumori embrionari Tumori dei nervi periferici Schwannoma, neurofibroma Tumori meningei Meningioma, tumori mesenchimali non meningoteliali, tumori melanocitici, incerta origine (emangioblastoma) Tumori emopoietici Linfomi, plasmocitomi Tumori a cellule germinali Germinomi, carcinomi embrionali, teratomi Tumori della regione sellare Craniofaringioma, oncocitoma Tumori metastatici

In questo capitolo discuteremo del follow-up dei tumori cerebrali primitivi più frequenti nella popolazione adulta, cioè i gliomi, che appartengono al gruppo dei tumori del tessuto neuro-epiteliale.

Non tratteremo in questa sede dei tumori più frequenti nel bambino quali l’astrocitoma pilocitico ed i gliomi del nervo ottico né di quelli relativamente rari nell’adulto come gli astrocitomi del tronco cerebrale, la gliomatosi cere-

352

Follow-up in oncologia

brale, il gangliocitoma ed il tumore disembrioplastico neuro-ectodermico, che pur appartenendo al gruppo dei gliomi a basso grado, presentano una diversa storia naturale e prognosi [EUROCARE, 2004].

I gliomi costituiscono circa il 70% dei tumori cerebrali primitivi. Tra questi, il glioblastoma (GBM) rappresenta la variante istologica più frequente (60-70% dei gliomi) costituendo il 25% dei tumori primitivi cerebrali e circa l’1% di tutte le neoplasie dell’adulto.

Essendo una patologia rara, si raccomanda sempre e comunque di indirizzare il paziente presso centri specializzati e ad alto volume per la presa in carico del trattamento e per i controlli evolutivi clinico-strumentali.

I gliomi sono classificati in diversi gradi in base al tipo e alla morfologia cellulare, al livello di proliferazione endoteliale e di necrosi. Questo sistema fornisce uno schema di classificazione in 4 gradi clinicamente distinti che corrispondono ad un progressivo aumento di malignità, anche se in ogni grado ci possono essere sottotipi che si comportano diversamente:

Gliomi a basso grado Astrocitoma grado I e II Oligodendroglioma grado II Glioma misto Gliomi ad alto grado Astrocitoma anaplastico grado III Glioblastoma multiforme grado IV Oligoastrocitoma anaplastico grado III Oligodendroglioma anaplastico grado III Altri (Ependimoma, ependimoma anaplastico, rari)

In caso di malattia radicalmente operata, la prognosi varia in base al sottotipo istologico e, quindi, al grado di malignità ad esso correlato. I gliomi a basso grado presentano una prognosi migliore rispetto a quelli ad alto grado, con sopravvivenza a 5 anni che arriva fino al 50-70% nel caso degli astrocitomi di grado I. Il glioblastoma presenta invece la prognosi peggiore tra tutti i sottotipi, con una sopravvivenza a 5 anni virtualmente nulla.

I gliomi a basso grado sono più frequenti tra i 20 e i 40 anni mentre quelli ad alto grado tra i 40 e 70; il glioblastoma è la forma più frequente oltre i 70 anni.

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Follow-up in oncologia

Sopravvivenza e storia naturale I gliomi di grado II (astrocitoma, oligoastrocitoma, oligodendroglioma), dopo trattamento chirurgico radicale, presentano una sopravvivenza variabile tra i 5 e 10 anni. In particolare le percentuali di sopravvivenza sono del 52% ad un anno dalla diagnosi, del 35% a 3 anni e del 29% a 5 anni [Berrino, 2003].

La chirurgia è fondamentale sia come atto diagnostico (istologia del tumore) che terapeutico. Un trattamento radioterapico adiuvante con dose totale di 50.4 Gy è consigliato solo in caso di presenza di almeno 3 dei seguenti fattori prognostici negativi: dimensioni >5-6 cm, crossing della linea mediana, istologia non oligodendroglioma, età >40 anni e deficit neurologici presenti prima della chirurgia [van den Bent, 2005; Pignatti, 2002]. Escluso ciò un trattamento adiuvante non è consigliato e si intraprende usualmente solo un programma di controlli. È molto importante sottolineare che non esistono gliomi di grado II con comportamento clinico benigno, come invece si pensava fino a qualche anno fa, essendo noto, dalle ultime scoperte in neuro-oncologia, che si tratta di una patologia lentamente evolutiva, destinata a recidivare ineluttabilmente anche dopo trattamento chirurgico aggressivo ed ottimale [Pallud, 2010].

Dagli ultimi dati in letteratura sappiamo che tutti i gliomi di grado II crescono in maniera lenta e progressiva nella fase pre-maligna (circa 4mm/anno) ed infine incorrono inevitabilmente nella trasformazione anaplastica che si manifesta dopo circa 7-8 anni dalla diagnosi [Pallud, 2012; Mandonnet, 2006]. Vi è inoltre una correlazione inversa tra la velocità di crescita e la sopravvivenza dei pazienti [Pallud et al, 2006].

In caso di recidiva conclamata di malattia, la prognosi è infausta con una mediana di sopravvivenza di 14 mesi dopo trattamento chemioterapico di I linea con temozolomide [Yung, 1999; Taal, 2011].

Il glioblastoma multiforme (GBM) è caratterizzato da una prognosi infausta con una mediana di sopravvivenza di circa 15 mesi e da una sopravvivenza oltre i 5 anni di meno del 5% nonostante un’aggressiva strategia terapeutica multimodale quale chirurgia seguita da chemioterapia e radioterapia (RT). Infatti, tutti i GBM vanno incontro a recidiva o progressione di malattia [Stupp, 2009]. Esso può insorgere come tumore primitivo o evolvere a GBM da gliomi di grado basso (secondario). È una neoplasia che presenta un’alta invasività locale, ma una scarsa tendenza a metastatizzare.

Il trattamento standard per i pazienti in buon performance status e di età inferiore ai 70 anni, è rappresentato, dalla chirurgia di debulking seguita da radioterapia concomitante a chemioterapia con temozolomide e successiva sola chemioterapia (6 cicli di temozolomide) [Stupp, 2005].

Il trattamento adiuvante è stato validato da un importante studio prospettico randomizzato in cui si è dimostrato un aumento significativo della sopravvivenza a 5 anni [Stupp, 2009].

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Follow-up in oncologia

Per quanto riguarda i pazienti di età >70 anni, uno studio randomizzato di fase III ha dimostrato un aumento della sopravvivenza globale nei pazienti trattati con RT rispetto alla sola terapia di supporto [Keime-Guibert, 2007].

La chemioterapia con temozolomide, in due studi randomizzati, si è invece dimostrata superiore alla sola RT in pazienti di età >70 anni con metilazione del promotore di MGMT [Malmström, 2012; Wick, 2012].

In caso d’indisponibilità dello stato di metilazione del promotore di MGMT, il trattamento appropriato è rappresentato dalla sola radioterapia ipofrazionata [Keime-Guibert, 2007].

Tra i fattori prognostici favorevoli sono stati identificati: basso grado, resezione tumorale radicale, età <50 anni, buon performance status e funzioni neurologiche preservate [ESMO, 2014]. Sono state inoltre individuate alcune caratteristiche molecolari, quali la metilazione del promotore di MGMT, che non solo rappresentano un fattore prognostico ma anche predittivo di risposta al trattamento con agenti alchilanti (temozolomide) [Malmström, 2012; Wick, 2012].

Come già accennato, il glioblastoma presenta un elevatissimo tasso di recidiva che avviene per lo più entro i primi due anni dal trattamento chirurgico ed adiuvante. In caso di recidiva, non esistono al momento trattamenti standard validati da studi prospettici di fase III e le linee guida internazionali non esprimono unanimi giudizi riguardo l’approccio più indicato (sola terapia di supporto, re-intervento, radioterapia, chemioterapia o farmaci biologici quali il Bevacizumab). Si consiglia quindi di indirizzare tali pazienti presso centri ad alto volume per eventuale arruolamento in protocolli sperimentali. La prognosi in questi casi è infausta con una sopravvivenza post-recidiva inferiore ai 6 mesi [Wen, 2008].

Evidenze sul follow-up Gliomi di grado II. Dai recenti studi neurochirurgici e neuro-oncologici, si è visto che, in caso di riscontro radiologico di fattori/parametri che indicano la trasformazione anaplastica, un approccio di chirurgia multi-steps guidata da una mappatura funzionale piuttosto che anatomica ed oncologica, determina un ruolo significativo sulla sopravvivenza e sulla qualità di vita del paziente rispetto ad un approccio di “wait and see”. Diversi sono gli studi che hanno evidenziato un ruolo positivo dell’approccio chirurgico sui tempi della trasformazione anaplastica, dopo evidenza radiologica di crescita tumorale, con impatto positivo sulla sopravvivenza [Claus et al, 2005; Duffau et al, 2005; Schomas et al, 2009; McGirt et al, 2008; Ahmadi et al, 2009].

Glioblastoma. Per quanto riguarda il follow-up dei pazienti sottoposti a resezione radicale, in letteratura non ci sono dati riguardo l’impatto sulla sopravvivenza di un eventuale riscontro precoce di progressione/recidiva di malattia.

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Follow-up in oncologia

Viceversa, la diagnosi precoce di recidiva, nella fase asintomatica della neoplasia, riveste un ruolo importante soprattutto per quello che riguarda la qualità di vita dei pazienti consentendo, mediante un secondo intervento chirurgico in casi selezionati o mediante un trattamento radio-chemioterapico, di arrestare la crescita tumorale prima che la massa possa intaccare aree eloquenti posticipando in questo modo la comparsa dei sintomi. Di fondamentale importanza è il follow-up neuroradiologico durante il trattamento adiuvante in quanto, la diagnosi di progressione di malattia durante tale terapia, permette di individuare le neoplasie più aggressive in cui è necessario passare ad un programma terapeutico attivo piuttosto che preventivo, possibilmente arruolando il paziente in un protocollo clinico.

Razionale del follow-up Gliomi di grado II. Il follow-up neuroradiologico riveste un ruolo fondamentale in quanto permette, grazie alla diagnosi precoce di crescita tumorale e trasformazione anaplastica, di intervenire mediante un approccio chirurgico prima che la neoplasia evolva in senso maligno determinando in tal modo un impatto positivo sulla sopravvivenza [Duffau 2009, 2011].

Possiamo quindi affermare che scopo principale del follow-up nei pazienti con lesione a basso grado di aggressività sottoposti ad un primo intervento chirurgico è quello di valutare eventuali trasformazioni anaplastiche della lesione, precocemente rispetto alle manifestazioni cliniche. Nel caso di una trasformazione anaplastica (normalmente sottolineata da una presa di contrasto o da variazione dei parametri perfusionali) il paziente potrebbe essere indirizzato verso un secondo intervento neurochirurgico, se la lesione risultasse asportabile, oppure verso trattamenti citoriduttivi in caso contrario.

Glioblastoma. Come già accennato, il razionale del follow-up consiste nella possibilità di intervenire precocemente sulla comparsa di sintomi invalidanti mediante un approccio chirurgico, radio o chemioterapico consentendo di migliorare la qualità di vita del paziente piuttosto che la prognosi. Inoltre, l’individuazione di una progressione di malattia durante il trattamento chemioradioterapico combinato adiuvante, guida nella scelta di un trattamento di I linea attraverso, ove possibile, l’inserimento del paziente in un trial clinico o un secondo intervento chirurgico.

Il follow-up del glioblastoma, per le caratteristiche della malattia e per l’assenza di trattamenti efficaci nella recidiva di malattia risulta essere tra quelli meno impattanti nel settore oncologico.

Nel follow-up di questi pazienti bisogna tenere presente che vi sono alcune peculiari modificazioni lesionali che mimano la progressione tumorale ma che in realtà sono reazioni fisiopatologiche al trattamento stesso: la pseudo progressione (PP) e la cosiddetta “radiation necrosis” (RN).

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Follow-up in oncologia

Nel primo caso si tratta di una reazione subacuta al trattamento chemioterapico e radioterapico che si manifesta con un quadro infiammatorio tissutale ovvero edema ed aumento della permeabilità vasale [Brandsma, 2008; Rosenthal, 2002].

La pseudo progressione di solito si manifesta entro due o tre mesi dal termine del trattamento; ad un mese dal termine della chemio-radio concomitante, la RM di controllo evidenzia una pseudo progressione di malattia nel 22-31% dei casi [Brandes, 2008].

La reale incidenza della pseudoprogressione tuttavia non è ancora nota poiché non sono stati ancora effettuati studi prospettici su ampie casistiche.

In alcuni studi con numero limitato di casi, è stata descritta un’incidenza variabile, tale eterogeneità può essere spiegata dalla mancanza di criteri definiti di corretta diagnosi di questa entità, dal bias nella selezione dei pazienti e da criteri di risposta variabili che sono stati adottati nei diversi studi. In particolare, ad oggi, non vi è ancora una tecnica radiologica validata per la definizione diagnostica di pseudoprogressione [Chaski, 2009]. La “radiation necrosis” può essere invece definita come una reazione infiammatoria cronica al trattamento radioterapico che consiste nella distruzione della barriera ematoencefalica con conseguente edema ed effetto massa. Può essere acuta, presentandosi durante il trattamento radioterapico, subacuta cioè ad alcune settimane dal termine del trattamento e tardiva [Alexiou, 2009; De Wit, 2004].

I sintomi, quando presenti, sono rappresentati da aumento della pressione intracranica e progressivi deficit neurologici focali mimando quelli della progressione di malattia [Giglio, 2003].

Le indagini radiologiche che possono essere eseguite per la diagnosi differenziale tra pseudo progressione (PP) radiation necrosis (RN) e progressione di malattia (PD) sono, oltre alla RM con gadolinio, la RM di perfusione e diffusione, spettroscopia di RM e TC/PET con radio traccianti differenti (FLT, metionina).

Tuttavia la diagnosi differenziale tra PP, RN e PD è difficile in quanto non vi sono differenze significative alla RM con gadolinio. Ci sono alcuni criteri clinici che ci aiutano nella distinzione tra PP, RN e PD: cronologicamente la PP appare prima della RN; la PP è reversibile mentre la RN può diventare irreversibile e progressiva; una captazione alla TC/PET con radiotracciante indica nella maggior parte dei casi una PD. Riuscire a distinguere qual è la causa delle modificazioni radiologiche è molto importante in termini prognostici in quanto nel caso di PP o RN, si può proseguire con il trattamento adiuvante senza passare ad un trattamento di seconda linea e la prognosi è nettamente migliore [Brandsma, 2008]. Nel caso di PD, invece, la prognosi è sfavorevole e bisogna pensare ad un successivo trattamento specifico includendo possibilmente il paziente in un protocollo sperimentale [Caroline, 2012].

Pertanto, il riconoscimento di una pseudoprogressione rispetto ad una PD 357

Follow-up in oncologia

reale rappresenta un evento critico ed importante in quanto influenza la scelta del clinico sul continuare la chemioterapia adiuvante oppure sospenderla ed iniziare un trattamento di I linea [Sanghera, 2010].

Riassumendo, nel caso in cui l’imaging di follow-up mediante RM mostrasse una risposta parziale o una stabilità di malattia, è indicato proseguire con la chemioterapia. In caso di sospetta progressione di malattia, è indicato comunque continuare con il trattamento chemioterapico mantenendo tuttavia uno stretto follow-up a 6-8 settimane. In caso di comparsa di sintomi, le opzioni terapeutiche possono essere diverse e devono essere prese in considerazione in base alle caratteristiche del paziente (cessazione della chemioterapia, intervento chirurgico, trattamento con anti-VEGF) [Brandsma, 2009].

Un cenno va riservato, infine, ai criteri di Macdonald che valutano la risposta al trattamento chemio e radioterapico tenendo conto non solo delle variazioni del quadro radiologico in RMN, ma anche delle variazioni delle condizioni cliniche del paziente e del dosaggio di steroidi necessario al controllo dei sintomi (correlati all’edema cerebrale). Più recentemente, ai criteri di Macdonald si sono aggiunti i criteri RANO (Response Assessment in NeuroOncology) che, sebbene ancora non validati in casistiche prospettiche, sembrano poter essere più utili nella valutazione della risposta ai farmaci antiangiogenetici e nei quadri di pseudoprogressione [Wen, 2010].

L’ultimo elemento di discussione riguarda il follow-up clinico-neurologico in quanto nei lungo-sopravviventi con tumori cerebrali, indipendentemente dall’istologia e dal grado della neoplasia, i deficit cognitivi e neurologici focali possono avere un impatto rilevante sulla qualità di vita del paziente. Tali disturbi, in particolar modo difficoltà di concentrazione, cambiamenti di personalità, perdita di memoria, apatia, crisi epilettiche ecc, possono essere causati sia dell’intervento chirurgico demolitivo, sia dalla radioterapia (soprattutto sonnolenza nelle fasi precoci, oppure disfunzioni cognitive tardive). È molto importante monitorare costantemente il paziente per identificare precocemente tali disturbi ed avviarlo ad un programma di riabilitazione/trattamento prima del peggioramento irreversibile dei sintomi.

Indagini clinico-strumentali I gliomi cerebrali sono neoplasie invasive, con una propensione delle cellule ad infiltrarsi e migrare localmente, tuttavia la tendenza alla metastatizzazione a distanza, è scarsa se non nulla. Per tale motivo le tecniche radiologiche per lo studio dell’estensione tumorale consistono unicamente nell’imaging cerebrale.

Indagini di I livello - Esame clinico neurologico periodico con valutazione delle funzioni cognitive 358

Follow-up in oncologia

- Esami di laboratorio, soprattutto durante la chemioterapia e terapia steroidea (non è indicato il dosaggio di alcun marcatore tumorale) - RM encefalo con gadolinio Indagini di II livello - RM funzionale - Spettroscopia di RM - RM o TC di perfusione - TC/PET con FLT, metionina RM in Diffusione Studia la diffusività delle molecole d’acqua libera cioè il movimento random nel tessuto in esame. In rapporto all’entità della diffusività delle molecole d’acqua è possibile ottenere informazioni utili per una caratterizzazione tissutale.

Con il variare della cellularità di un tessuto varia infatti la diffusività delle molecole d’acqua: maggiore è la cellularità, e quindi il numero delle interfacce di membrane cellulari, minore è la diffusività. Nel follow-up di un glioma di alto grado trattato, essa permette di differenziare gli effetti della radioterapia dalla recidiva o progressione tumorale.

Spettroscopia La spettroscopia protonica con RM (1H-MRS) fornisce informazioni di carattere metabolico circa le componenti tissutali normali e patologiche. I metaboliti maggiormente coinvolti nella diagnostica dei gliomi sono la colina (Cho), la creatinina (Cr), l’N-acetil-aspartato (NAA), il lattato (Lac) e i lipidi (Lip). È utile nel controllo post-trattamento chirurgico poiché presenta una sensibilità maggiore rispetto allo studio RM convenzionale nel rilevare una progressione neoplastica, evidenziando anomalie spettrali al di fuori della sede del letto chirurgico. È inoltre utile nel follow-up post-chemioterapia dei gliomi a basso grado in quanto può evidenziare la progressione di malattia qualche mese prima della rispetto alla RM. Perfusione L’imaging di perfusione (PWI) con TC o preferenzialmente con RM, visto il recente interesse e sviluppo di nuove tecniche terapeutiche mirate a ridurre la neo-angiogenesi (farmacologiche e radianti mirate), può assumere ruolo primario per valutare in maniera semplice ed immediata la loro efficacia.

RM funzionale (fMRI) La fMRI è una tecnica che utilizza le proprietà magnetiche dei nuclei degli atomi costituenti la materia e il nostro corpo. I segnali di risonanza delle molecole 359

Follow-up in oncologia

magnetizzabili vengono misurati mediante l’aiuto di campi magnetici e onde radio. Durante il follow-up quindi si potrà monitorare la capacità da parte del cervello di ridistribuire le funzioni in aree correlate e connesse all’interno di un network funzionale. Il chirurgo quindi potrà decidere sulla base di tale neuroplasticità di sottoporre il paziente ad una nuova e più radicale asportazione con ulteriori dati funzionali in suo possesso.

Proposta di follow-up Il follow-up neuroradiologico inizia precocemente, entro 48 ore dall’intervento chirurgico in quanto è molto importante individuare un eventuale residuo di malattia post chirurgico che, oltre ad influenzare negativamente la prognosi, guida nella scelta del trattamento iniziale.

Le linee guida nazionali e internazionali [AIOM Linee Guida, 2014; ESMO Linee Guida, 2014; NCCN linee guida, 2014] sono concordi con il seguente programma di follow-up per pazienti non inclusi in protocolli sperimentali.

I pazienti con lesioni a basso grado di aggressività (WHO I-II) dovranno essere seguiti con visita neurologica con controllo delle funzioni cognitive ed esami diagnostici ogni 3 mesi per i primi 12 mesi ed ogni 4-6 mesi per il successivo iter con RM morfologica e studio perfusionale, in diffusione e spettroscopico. Lo studio fMRI sarà utile per monitorare la possibile neuroplasticità preferibilmente nei pazienti sottoposti ad intervento con Stimolazione Corticale Diretta (DCS)

Glioma Basso Grado Visita

TC Perfusionale

RM morfologica

DW+Perfusionale+ Spettroscopia

fRM

1° anno

Ogni 3 mesi

Ogni 3 mesi

Ogni 3 mesi

Ogni 3 mesi

utile ma non essenziale

Anni successivi

Ogni46 mesi

Ogni 4-6 mesi

Ogni 4-6 mesi

Ogni 4-6 mesi

utile ma non essenziale

I pazienti con diagnosi di Glioma ad alto grado sono candidati a follow-up con RM con gadolinio a 2-6 settimane dalla fine della RT più o meno chemioterapia; a seguire TC perfusionale ed RM morfologiche (con sequenza perfusionali, in diffusione e spettroscopiche) ogni 3-4 mesi per tutto il loro percorso. Tale calendario sarà in grado di descrivere con maggiore precocità la possibile recidiva o la presenza di radionecrosi e quindi indirizzare il paziente verso un eventuale secondo trattamento chirurgico nella fase iniziale di recidiva quando 360

Follow-up in oncologia

l’alterazione morfologica potrebbe essere asportata radicalmente senza sequele. In caso di impossibilità ad eseguire l’intervento chirurgico, il paziente sarà orientato verso un trattamento di salvataggio, meglio se arruolato in protocolli sperimentali, non essendo questi trattamenti validati.

Nei pazienti con sopravvivenza superiore ai 2 anni, la RM andrebbe ripetuta con frequenza ridotta ed in base alla clinica ed alle caratteristiche del paziente.

Glioma Alto Grado Visita

TC Perfusionale

RM morfologica

DW+Perfusionale+ Spettroscopia

fRM

Ogni 3 mesi

Ogni 3 mesi

Ogni 3 mesi

Ogni 3 mesi

utile ma non essenziale

Costo annuale e complessivo del follow-up Costo annuale

Glioma basso grado

Glioma alto grado

Primo anno

4.428 €

4.428 €

Anni successivi

3.321 €

4.428 €

Costo complessivo (5 anni)

14.391 €

22.140 €

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Finito di stampare nel mese di settembre 2015 presso MIG - Moderna Industrie Grafiche (Bologna)