Apostila - Toxicologia by Leonel Camasão

TOXICOLOGIA

Edição 01 - 2014

Alessandra Novak Santos

• APRESENTAÇÃO •

Prezado(a) Aluno(a), Este livro-texto apresenta conteúdos sobre a Toxicologia relacionada, principalmente, ao trabalho. A finalidade é disponibilizar informações adicionais sobre os principais produtos químicos aos quais os trabalhadores podem estar expostos na sua vida laboral, indicando as vias de contaminação, interação e manifestações no organismo. Você terá contato com aspectos fisiológicos, bioquímicos e químicos em se tratando da interação entre os agentes químicos e os organismos vivos. Além disto, pretende-se que você se reconheça um agente importante na detecção e avaliação de riscos químicos, aos quais os trabalhadores podem estar expostos, e juntamente com a equipe de Segurança do Trabalho, possa preservar a saúde dos trabalhadores e o bom andamento dos trabalhos na empresa. O aprendizado é constante, seu desenvolvimento intelectual e profissional é o nosso maior objetivo. Sucesso é consequência de esforços. Acredite no seu.

Bons estudos!

• SUMÁRIO • • PLANO DE ESTUDOS • ............................................................................................................................................................... 00

• UNIDADE 1 - INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA • ......................................................................................................................... 00

• UNIDADE 2 - CONCEITOS IMPORTANTES EM TOXICOLOGIA • ............................................................................................. 00

• UNIDADE 3 - NORMAS REGULAMENTADORAS IMPORTANTES EM TOXICOLOGIA • ......................................................... 00

• UNIDADE 4 - TOXICONCINÉTICA E TOXICODINÂMICA • ......................................................................................................... 00

• UNIDADE 5 - AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE E DO RISCO • ...................................................................................................... 00

• UNIDADE 6 - TOXICOLOGIA AMBIENTAL E OCUPACIONAL • ................................................................................................. 00

• UNIDADE 7 - PRODUTOS PERIGOSOS • ................................................................................................................................... 00

• REFERÊNCIAS • .......................................................................................................................................................................... 00

LANO DE ESTUDOS

Ementa Toxicologia em Saúde e Segurança do Trabalho.

Competências: • Identificar a nomenclatura e classificação de substâncias tóxicas através de códigos internacionais e normas técnicas; • Conhecer fatores que influenciam o metabolismo de substâncias tóxicas.

Habilidades: • Identiﬁcar situações de risco quanto a limites de exposição do trabalhador a determinado agente tóxico; • Aplicar procedimentos e protocolos de emergências com produtos tóxicos.

• UNIDADE 1: INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA • Prezado(a) Aluno(a), Seja bem-vindo(a)!

Nesta primeira unidade, você estudará sobre os principais momentos na história que resultaram no desenvolvimento da Toxicologia, assim como os principais estudos que demonstravam a exposição dos trabalhadores à agentes tóxicos.

Bons estudos!

Objetivos da unidade: Ao concluir esta unidade, você deverá ser capaz de: • Conhecer os principais personagens da história que contribuíram para o desenvolvimento da Toxicologia; • Reconhecer eventos e principais estudos que contribuíram para o conhecimento dos efeitos nos trabalhadores da exposição a agentes tóxicos.

Conteúdos da unidade: Acompanhe os conteúdos que estudaremos nesta unidade: • História da Toxicologia; • Conceito de Toxicologia; • Áreas de atuação da Toxicologia.

1 INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 1.1 História da Toxicologia A história da Toxicologia acompanha a história humana, pois desde os primórdios o homem tem contato com animais e plantas que produzem substâncias tóxicas, e que desencadeiam no corpo humano inúmeros efeitos. Ao manipular ou ingerir substâncias de origem animal, vegetal ou mineral o homem foi aprendendo, com os próprios erros, que inúmeras destas substâncias provocavam doenças ou causavam até mesmo a morte. Apesar de não haver registros, acredita-se que a Toxicologia seja uma das ciências práticas mais antigas. (OGA, CAMARGO, BATISTUZZO, 2008). No ano de 1500 a.C. uma lista de 800 ingredientes ativos era divulgada pelos egípcios. Intitulado como Papiro de Ebers, este documento apresentava ingredientes ativos como metais, venenos de animais e vários vegetais tóxicos. Os venenos na antiguidade eram muito utilizados com ﬁns políticos. Acredita-se que o caso mais conhecido do uso de veneno em execuções do estado foi de Sócrates (470-399 a.C.) condenado à morte pela ingestão de extrato de cicuta. (OGA, CAMARGO, BATISTUZZO, 2008). Um dos primeiros a realizar experiências toxicológicas foi Mitridates (120-63 a.C.), que temendo ser envenenado, testava nos próprios escravos inúmeros venenos no intuito de encontrar antídotos. Uma das primeiras leis para punir os que utilizavam-se de venenos foi instituída por Sulla (aproximadamente 82 a.C.) sob a denominação Lex Cornelia. Esta lei veio frear o uso indiscriminado e de proporção epidêmicas dos venenos em Roma, que aconteciam desde o século IV a.C.. Durante a Idade Média até o Renascimento alguns conhecimentos cientíﬁcos foram gerados pelos árabes na área de Toxicologia. Estes desenvolveram alguns métodos químicos, como a destilação, cristalização e sublimação para a preparação de alguns medicamentos e que foram estendidos aos venenos. Um médico que se destacou nesta época foi Maimonides (1135-1204), este escreveu um tratado sobre o tratamento no envenenamento por cobras, cachorros loucos e insetos. Este tratado trazia também informações importantes sobre o efeito retardante na absorção intestinal promovido por alimentos como leite, manteiga e gorduras. Paracelsus (1493-1541) publicou o estudo On the miner´s sickness and other diseases of miners,, considerado uma das obras mais completas realizadas até então na área de Toxicologia ocupacional. Nesta, Paracelsus citava a sintomatologia, tratamento e prevenção de doenças relacionadas ao trabalho. Tínhamos, portanto, no século XV-XVI contribuições revolucionárias para a época nas áreas de farmacologia, toxicologia e terapêutica. Na era Cristã, Plinio ao visitar galerias de minas descreveu a exposição destes ao chumbo, mercúrio e poeiras de todos os tipos. Esta ainda fez indicação de uma tentativa de utilização de “EPI” por parte dos trabalhadores ao utilizarem membranas de bexiga de carneiro na frente do rosto, como se fossem máscaras.

Ainda no século XVI, foi publicado o livro Georgius Agricola, que trazia referências a doenças ocupacionais e acidentes de trabalho que os mineiros estavam expostos. É atribuída à Paracelsus a célebre afirmação que diz: “Todas as substâncias são tóxicas. Não há uma que não seja veneno. A dose correta é que diferencia um veneno de um remédio”. Nos séculos XVII – XVIII Bernardino Ramazzini publicou o livro Discourse on the diseases of workers, obra que trazia a descrição de doenças associadas a 54 atividades laborais diferentes. Este autor é admirado até hoje pela qualidade e nível de detalhamento com o qual descreveu inúmeras doenças ocupacionais e como fez a relação das doenças dos trabalhadores com a presença de agentes tóxicos biológicos, físicos e químicos no ambiente de trabalho. Além disto, Ramazzini apontou inclusive fatores ergonômicos, tema que tem tido atenção mais nos dias atuais. Esta obra marcou o início do desenvolvimento da Medicina e Toxicologia Ocupacional. As contribuições de Ramazzini foram tão significativas para a área da Medicina do Trabalho e da Toxicologia que, este passou a ser considerado o “Pai da Medicina do Trabalho”. O título de fundador da Toxicologia Moderna foi dado à Fontana (1720-1805). Este realizou estudos com venenos de serpentes. Claude Bernard (1813-1878) introduziu o conceito de toxicidade de substâncias tóxicas em órgãos-alvo. Rognetta (1800-1857), dando continuidade aos trabalhos de Bernard, descreveu os mecanismos de ação de vários agentes tóxicos, como o arsênio. Ehrlich (1854-1915) propôs a teoria de que as substâncias ativas teriam no organismo pontos específicos de ataque, ou regiões mais sensíveis dos tecidos, onde aconteciam as interações químico-biológicas. Como forma de identificar e quantificar os agentes tóxicos em tecidos, Joseph Jacob Plenk (1739-1807) desenvolveu algumas técnicas analíticas, surgindo aí a Toxicologia Forense. Foi no século XVII-XIX que Mathieu Orfila uniu a Toxicologia Forense, Clínica e Química Analítica. Este pesquisador em seus estudos administrava doses conhecidas de agentes tóxicos em cobaias (animais) com o intuito de observar os efeitos destes agentes, além de observar as consequências para os órgãos, tecidos e fluidos no corpo destes animais. Suas pesquisas o levaram a concluir que os agentes tóxicos são absorvidos pelo sistema gastrointestinal. Com a industrialização e o avanço da síntese química no século XX, milhares de novos compostos foram produzidos para atender diferentes necessidades principalmente nas áreas farmacêutica, alimentar e agrícola. Isto aproximou os homens com agentes tóxicos que tem provocado inúmeros casos de intoxicação. Os agentes tóxicos estão presentes em todos os ambientes além do ambiente laboral: a comida que nos alimenta, a água que bebemos e o ar

que respiramos possui agentes tóxicos. Assim como necessitamos de agentes químicos para tratar doenças, estes mesmos podem desencadear efeitos desagradáveis no organismo. Em 1914 foi criado o National Institute of Occupational Safety and Health (NIOSH), órgão de pesquisa em segurança e Saúde no trabalho. Atualmente a metodologia de avaliação da exposição ocupacional utiliza, no mundo todo, a metodologia por ela estabelecida. Em 1916, foi realizado em Milão o I Congresso Internacional de Doenças do Trabalho. Em 1919 foi criada a Organização Internacional do Trabalho – OIT, e já em 1925 foi publicada a primeira lista oficial especificando doenças profissionais ocasionadas por intoxicações por diversas substâncias tóxicas. Alguns anos mais tarde, em 1938, foi criada a American Conference of Governmental Industrial Higienists (ACGIH), ), uma associação dos higienistas do governo norte americano e que desenvolve pesquisas sobre os limites de exposição ocupacional para os agentes físicos, químicos e biológicos e índices biológicos de exposição (IBE). No ano de 1937, houve a morte de centenas de pessoas tratadas com sulfanilamida. No final da década de 1950 várias crianças foram vítimas de um grave acidente ocorrido pela administração de talidomida pelas mulheres no período de gestação. Esta substância é potencialmente teratogênica aos fetos, principalmente nos primeiros meses de gestação. De acordo com Oga, Camargo e Batistuzzo (2008) após a Segunda Guerra Mundial, a Toxicologia experimentou notável desenvolvimento, principalmente a partir da década de 1960. A partir daí a Toxicologia voltou-se principalmente à avaliação da segurança e risco na utilização de substâncias químicas, à aplicação de dados gerados em estudos toxicológicos como base para o controle regulatório de substâncias químicas no alimento, nos locais de trabalho, no ambiente entre outros. Na toxicologia contemporânea destacam-se tópicos relacionados à estudos da teratogenicidade, mutagenicidade, carcinogenicidade, assim como aspectos preventivos, preditivos e comportamentais das substâncias químicas. Governos de vários países passaram a tornar obrigatórios os testes de toxicidade de todos os medicamentos, antes do seu registro junto ao órgão competente. Isto se estende a outras substâncias como praguicidas e aditivos alimentares, ou seja, todas as substâncias que o homem entra em contato como consumidor ou durante o processo de produção. Somente em 1966, foi criada no Brasil a Fundação Jorge Duprat Figueiredo de Segurança e Medicina do Trabalho (FUNDACENTRO), como um compromisso do Brasil perante a Organização Internacional do Trabalho. Datam dessa fase inicial da entidade os primeiros estudos e pesquisas no País sobre os efeitos de inseticidas organoclorados na saúde; da bissinose (doença ocupacional respiratória que atinge trabalhadores do setor de fiação, expostos a poeira de algodão e juta); sobre as consequências das vibrações e ruídos em trabalhadores que operam marteletes; sobre o teor da sílica nos ambientes de trabalho na indústria cerâmica e ainda sobre os riscos da exposição ocupacional ao chumbo.

Acesse os sites do National Institute of Occupational Safety and Health (NIOSH) - http://www.niosh.gov.lk/, e da FUNDACENTRO - http://www.fundacentro.gov. br/, e conheça mais sobre estas instituições. Com a vinculação, em 1974, da FUNDACENTRO ao Ministério do Trabalho - MTb, cresceram as atribuições e atividades da instituição, exigindo um avanço da entidade: a implantação do Centro Técnico Nacional. O ineditismo e a importância de seus estudos deram à FUNDACENTRO a liderança na América Latina no campo da pesquisa na área de segurança e saúde no trabalho. A Fundacentro é designada como centro colaborador da Organização Mundial da Saúde (OMS), além de ser colaboradora da Organização Internacional do Trabalho (OIT). A Toxicologia é hoje “uma verdadeira ciência social, cujo estudo visa propor maneiras seguras de se expor às substâncias químicas, permitindo que o homem se beneﬁcie das conquistas da atual era tecnológica.” (OGA, CAMARGO e BATISTUZZO, 2008) Na sua atividade laboral, você está exposto a algum agente químico tóxico? Qual? Descreva no espaço abaixo:

1.2 Conceito de Toxicologia A Toxicologia é deﬁnida como uma ciências que estuda os efeitos nocivos desencadeados pela interação das substâncias químicas com os organismos vivos, sob condições especíﬁcas de exposição. Tem-se, portanto na Toxicologia a investigação experimental da ocorrência, da natureza, incidências, mecanismos e fatores de risco dos efeitos deletérios de agentes químicos. (OGA, CAMARGO, BATISTUZZO, 2008). O objetivo básico é prevenir, diagnosticar e tratar as intoxicações provocadas pelo contato com estes agentes. Os efeitos tóxicos provocados pelos agentes químicos podem ser desde os considerados leves (irritação nos olhos) até os mais severos (danos hepáticos, renais, desenvolvimentos de câncer cirrose) podendo levar o indivíduo à morte. Você já teve algum tipo de intoxicação ou conhece alguém que teve por exposição à algum agente tóxico no ambiente de trabalho? Descreva abaixo para discutir depois com a turma.

1.3 Áreas de atuação da Toxicologia Por ser uma ciência que abrange inúmeras áreas do conhecimento, a Toxicologia divide-se em várias áreas de atuação: Toxicologia Ambiental: nesta área são estudados os efeitos nocivos produzidos pelos contaminantes ambientais (presentes no ar, solo ou água) quando em interação com os organismos humanos. Por exemplo, a presença de agrotóxicos na água; Toxicologia Ocupacional: dedica-se ao estudo dos mecanismos de ação e efeitos nocivos produzidos por substâncias químicas presentes no ambiente de trabalho com os indivíduos a eles expostos. Visa o controle ambiental destes contaminantes, a vigilância à saúde dos trabalhadores, através do controle biológico de exposição durante e após as exposições, além da avaliação de tratamentos feitos em trabalhadores doentes; Toxicologia de Alimentos: estuda os efeitos nocivos provocados por substâncias químicas presentes em alimentos, para deﬁnir as condições em que os alimentos podem ser ingeridos sem causar danos ao organismo. Por exemplo, uso de aditivos alimentares; Toxicologia de Medicamentos e Cosméticos: estudam-se os efeitos nocivos decorrentes da interação de medicamentos ou cosméticos com os organismos, desencadeados pelo uso inadequado ou até mesmo pelas características de suscetibilidade individual; Toxicologia Social: aplicada ao estudo dos efeitos nocivos ocasionados pelo uso não médico de drogas ou fármacos, causando prejuízos ao indivíduo e à sociedade. Por exemplo, uso de anfetaminas.

A Toxicologia é uma ciência que tem como objetivo melhorar a qualidade de vida e a saúde do ambiente, sendo inegável a sua importância social

Com a expansão da síntese e da utilização de inúmeras substâncias químicas no mundo contemporâneo, tem-se na Toxicologia uma contribuição indispensável no que diz respeito à tomada de decisões relacionadas à regulamentação de substâncias químicas que contribuem para garantir a sobrevivência dos seres humanos e do próprio Planeta com qualidade.

Observações

• SÍNTESE DA UNIDADE •

Nesta primeira unidade você pode conhecer e acompanhar os principais estudiosos que contribuíram para o desenvolvimento da Toxicologia, ao longo dos séculos. Pode perceber também que, a exposição a agentes tóxicos faz parte da história do homem, que se intensiﬁcou com o trabalho e o desenvolvimento da síntese química. Você pode conhecer e compreender o conceito desta ciência, além das diferentes áreas de atuação. Com esta unidade espera-se que você tenha compreendido a história desta ciência, suas áreas de atuação e a importância indiscutível da Toxicologia para a segurança da saúde de todos os organismos vivos, inclusive do Planeta Terra.

• EXERCÍCIOS•

1) A aﬁrmação “Todas as substâncias são tóxicas. Não há uma que não seja veneno. A dose correta é que diferencia um veneno de um remédio”, é atribuída a qual estudioso? a) Mathieu Orﬁla; b) Paracelsus; c) Magendie; d) Ramazzini; e) Claude Bernard.

2) Em 1700 Bernardino Ramazzini publicava o livro Discourse on the diseases of workers, que marcou o desenvolvimento da Medicina e da Toxicologia Ocupacional. Por suas contribuições à estas áreas Ramazzini recebeu o título de: Pai da Medicina do Trabalho 3) A Toxicologia apresenta inúmeras áreas de atuação. Relacione as colunas I e II de acordo com a área e o objetivo de estudos: ÁREA (a) Toxicologia Ocupacional; (b) Toxicologia Ambiental; (c) Toxicologia de Alimentos; (d) Toxicologia de Medicamentos e Cosméticos; (e) Toxicologia Social. OBJETIVO DE ESTUDO (e)) efeitos nocivos ocasionados pelo uso não médico de drogas ou fármacos, causando prejuízos ao indivíduo e à sociedade. (d)) efeitos nocivos decorrentes da interação de medicamentos ou cosméticos com os organismos, desencadeados pelo uso inadequado ou até mesmo pelas características de suscetibilidade individual. (c)) efeitos nocivos provocados por substâncias químicas presentes em alimentos, para deﬁnir as condições em que os alimentos podem ser ingeridos sem causar danos ao organismo. (a)) estudo dos mecanismos de ação e efeitos nocivos produzidos por substâncias químicas presentes no ambiente de trabalho com os indivíduos a eles expostos. (b)) nesta área são estudados os efeitos nocivos produzidos pelos contaminantes ambientais (presentes no ar, solo ou água) quando em interação com os organismos humanos. Faça a leitura do trecho de um estudo intitulado “Estudos sobre a toxicologia da ε-caprolactama”: “A ε-caprolactama (CAP) é um monômero precursor de polímeros denominados nylon 6. Esses polímeros destinam-se à produção de tapetes, vestuário e materiais plásticos tais como equipamentos, sistemas e componentes automotivos, conectores, além de embalagens plásticas. Resíduos de CAP podem migrar de embalagens plásticas de nylon 6 para os alimentos. Diante disso, foi de interesse realizar uma revisão dos efeitos relativos à exposição à CAP e o seu impacto sobre a saúde humana. Estudos epidemiológicos indicam a possibilidade da CAP causar inﬂamações oculares e cutâneas, além de irritações no sistema respiratório. Pode ocorrer ainda hipotensão, taquicardia, palpitações, rinorréia, ressecamento nasal, efeitos geniturinários e sobre a reprodução como distúrbios nas funções menstrual e ovariana, e complicações no parto; além de problemas neurológicos e hematológicos. Estudos com animais são consistentes com tais relatos.” Agora responda: 4) De qual área de atuação da Toxicologia estaria relacionado este estudo? Por quê?

Toxicologia de Alimentos, pois esta substância pode migrar das embalagens para os alimentos e causar impactos à saúde humana. 5) Ainda sobre o texto da questão 4, indique os impactos à saúde humana à exposição da CAP. Podem ocorrer inflamações oculares e cutâneas, além de irritações no sistema respiratório. Pode ocorrer ainda hipotensão, taquicardia, palpitações, rinorréia, ressecamento nasal, efeitos geniturinários e sobre a reprodução como distúrbios nas funções menstrual e ovariana, e complicações no parto; além de problemas neurológicos e hematológicos. 6) Sobre a história da Toxicologia, analise as afirmativas abaixo, indicando a INCORRETA: a) A Toxicologia teve seu início com o desenvolvimento da indústria, após a Revolução Industrial. b) É inegável a importância da Toxicologia para assegurar a saúde dos trabalhadores, do ambiente e consequentemente do Planeta. c) Inúmeros estudiosos ao longo dos séculos procuravam identificar os efeitos e antídotos para inúmeros venenos. d) Houve épocas em que os venenos eram utilizados para resolver questões políticas. e) A morte de inúmeras pessoas já aconteceu por conta da utilização inadequada de substâncias químicas. 7) Paracelsus (1493-1541) publicou o estudo On the miner´s sickness and other diseases of miners, sendo esta obra considerada: a) Uma das mais importantes na área de Toxicologia Ambiental. b) Uma das obras mais completas realizadas até então na área de Toxicologia ocupacional. c) Uma obra sem muitos dados importantes na área de Toxicologia. d) A obra mais importante da época contemporânea. e) Uma das obras mais importantes da época, que resultou no título de “Pai da Medicina do Trabalho” para ele. 8) A associação dos higienistas do governo norte americano e que desenvolve pesquisas sobre os limites de exposição ocupacional para os agentes físicos, químicos e biológicos e índices biológicos de exposição (IBE), denomina-se: a) National Institute of Occupational Safety and Health (NIOSH). b) FUNDACENTRO. c) American Conference of Governmental Industrial Higienists (ACGIH). d) Organização Internacional do Trabalho (OIT). e) Associação Norte-Americana de Normas Técnicas.

• UNIDADE 2: CONCEITOS IMPORTANTES EM TOXICOLOGIA • Prezado(a) Aluno(a), Seja bem-vindo(a)!

Nesta unidade você estudará sobre os principais conceitos utilizados na área de Toxicologia. É importante que estes conceitos ﬁquem bem claros e compreendidos, pois serão utilizados em todas as unidades, a partir desta.

Bons estudos!

Objetivos da unidade: Ao concluir esta unidade, você deverá ser capaz de: • Aplicar de forma adequada os conceitos da Toxicologia; • Compreender o signiﬁcado de termos em textos da área de Toxicologia.

Conteúdos da unidade: Acompanhe os conteúdos que estudaremos nesta unidade: • Conceitos importantes em Toxicologia: efeito nocivo, intoxicação, agente tóxico ou toxicante, droga, antídoto, ação tóxica, xenobiótico, toxicidade, teste LD50; • Limite de Tolerância.

1. CONCEITOS IMPORTANTES EM TOXICOLOGIA Alguns termos são próprios de cada área de pesquisa e por este motivo precisam estar bem claros antes de se iniciarem os estudos da mesma. O primeiro termo que vamos definir referese ao efeito nocivo que tanto tem sido citado. Efeito nocivo pode ser definido como aquele que, resulta em transtornos da capacidade funcional e/ou capacidade do organismo em compensar nova sobrecarga, quando o indivíduo se expõe à alguma substância. Além destes efeitos, pode diminuir a capacidade do organismo manter a homeostasia (equilíbrio bioquímico), de forma reversível ou não. É importante destacar que o aparecimento ou não do efeito nocivo está diretamente relacionado a fatores como forma de exposição, duração, frequência de exposição entre outros. A Fundacentro classifica as substâncias químicas em sete grupos, em função da ação nociva ao organismo do trabalhador. A tabela 1 apresenta a classificação e a descrição em função da ação nociva ao organismo de algumas substâncias: Tabela 1: Grupos de substâncias em função da ação nociva de acordo com a Fundacentro GRUPO DESCRIÇÃO I Substâncias de ação generalizada sobre o organismo, correspondem aos agentes cujos efeitos dependem da quantidade absorvida. Representados pela maioria das substâncias relacionadas no Quadro I do Anexo 11 da NR15, onde se aplica o LT* média ponderada. Ex.: chumbo, dióxido de carbono, monóxido de carbono II Substâncias de ação generalizada sobre o organismo, podendo ser absorvida pelas vias respiratórias mas também pela via cutânea, exigindo também, a proteção individual para os membros superiores onde pode ocorrer a absorção cutânea do agente químico. Ex.: anilina, benzeno, fenol, tolueno. III Substâncias de efeito extremamente rápido: referem-se aos agentes químicos que tem indicados LT máximos, os quais não podem ser ultrapassados em momento algum, durante a jornada de trabalho. Ex.: ácido clorídrico e formaldeído. IV Substâncias de efeito extremamente rápido, podendo ser absorvidas também pela via cutânea. São apenas 4: álcool n-butílico, m-butilamona, monoetil hidrazina e sulfato de dimetila. Além de apresentarem LT máximo, exigem o uso de EPI. V Asfixiantes simples: representados por alguns gases em altas concentrações no ar, atuma no sentido de deslocar o oxigênio no ar sem provocar efeitos fisiológicos importantes. Ex.: acetileno, argônio, hélio, hidrogênio, metano, etano, etileno. VI Poeiras: substâncias provenientes da desagregação mecânica de substâncias sólidas, dependendo da dimensão podem provocar pneumoconiose. A NR 15, em seu anexo 12, prevê três agentes: asbesto (amianto), manganês e seus compostos e sílica livre cristalizada.

VII

Substâncias cancerígenas: cientiﬁcamente comprovadas que provocam ou induzem o câncer em seres humanos ou em outros animais sob condições experimentais. Ex.: arsênico, asbesto, benzidina, berílio, benzeno entre outros. *LT = Limite de tolerância Fonte: a autora (2014).

Entende-se por agente tóxico (AT) ou toxicante o agente químico capaz de causar dano a um sistema biológico, produzindo alterações sérias no funcionamento ou levando o organismo à óbito. A tabela 2 apresenta exemplos de agentes tóxicos (AT) e seu órgão/tecido-alvo ou efeito: Tabela 2: Agentes tóxicos e seus principais órgãos/tecidos-alvo ou efeito AGENTE TÓXICO Clorofórmio, tetracloreto de carbono, fósforo, cloreto de vinila, álcool etílico. Mercúrio, cádmio, cromo, hidrocarbonetos policíclicos, PCB (askarel), clorofórmio, tetracloreto de carbono, Pb. Dissulfeto de carbono, álcool etílico, manganês, mercúrio orgânico, brometo de metila, DDT, compostos organofosrados. Benzidina, níquel, cloreto de vinila, asbesto, benzeno. Sílica, asbestos, óxidos de ferro, alumínio

ÓRGÃO/ TECIDOALVO OU EFEITO Fígado - Hepatotóxico Rins - nefrotóxicos Sistema nervoso central e periférico - Neurotóxicos Carcinogênico Pulmões - pneumoconióticos

Fonte: a autora (2014). De acordo com a tabela 1, pode-se observar que algumas substâncias, como o álcool etílico, pode atingir mais de um órgão-alvo/tecido. De todas as substâncias já descobertas ou produzidas pelos seres humanos, sabe-se muito pouco sobre a sua toxicidade em seres humanos, pois muitos dos estudos que já foram desenvolvidos referem-se a testes realizados em outros animais.

Dos mais de 10 milhões de compostos que já foram isolados ou sintetizados, há dados registrados sobre a toxicidade de não mais do que 100.000 substâncias – apenas uma pequena fração. A maior parte das informações refere-se a estudos com animais. Conhece-se muito pouco sobre a toxicidade das substâncias em seres humanos. (PATNAIK, 2011). A maneira pela qual o AT exerce sua atividade sobre as estruturas teciduais denomina-se ação tóxica. A toxicidade refere-se à propriedade dos AT de promoverem disfunções às estruturas biológi-

cas, por meio de interações físico-químicas. Esta não é sinônimo de risco, pois este refere-se a probabilidade estatística de uma substância provocar efeitos nocivos em condições definidas de exposição. Assim, uma substância pode apresentar elevada toxicidade (avaliada pelo teste LD50) e baixo risco, isto é, baixa probabilidade de causar intoxicações nas condições em que é utilizada. Muitos fatores podem alterar a toxicidade de uma substância, como por exemplo: • Organismo receptor; • Fatores genéticos; • Estado nutricional; • Sexo; • Idade; • Estados patológicos; • Dose ou concentração da substância em questão; • Temperatura ambiental; • Pressão. Os efeitos clínicos e tóxicos de uma dose estão relacionados, por exemplo, à idade e tamanho do corpo do indivíduo. Uma dose de 650mg do medicamento Tylenol é a dose para adultos, em crianças esta dose pode ser muito tóxica, por isto as doses diminuem drasticamente para crianças. (TLV) de acordo com a Norma O Limite de Tolerância (LT) ou Threshold Limit Values (TLV), regulamentadora Nº 15, refere-se à concentração ou intensidade máxima ou mínima, relacionada com a natureza e o tempo de exposição ao agente, que não causará dano à saúde do trabalhador, durante a sua vida laboral. Os limites de exposição são valores de referência, tolerados como admissíveis, para fins de exposição ocupacional. Para determinar estes valores, são utilizados estudos epidemiológicos, analogia química e experimentação científica. A tabela 3 apresenta alguns limites de tolerância previstos na NR-15: Tabela 3: Limites de tolerância de alguns produtos químicos com base na NR-15

Fonte: http://www.scielo.br/img/revistas/eagri/v25n1/24866t2.gif

A American Conference of Governmental Industrial Higyenists (ACGIH) apresenta TLV para quase 600 substâncias, enquanto a NR15 possui LT para cerca de 150. (SCALDELAI, et all, 2009). O teste DL50 baseia-se numa avaliação quantitativa do grau de toxicidade de uma substância. Este se refere à dose de um agente tóxico capaz de produzir a morte de 50% de uma

população em estudo, isto signiﬁca que um agente será tanto mais tóxico, quanto menor for a sua DL50. A tabela 4 apresenta os valores de DL50 para algumas substâncias químicas: Tabela 4: DL50 e escala de toxicidade de algumas substâncias

Fonte: http://www.scielo.br/img/revistas/qn/v29n5/31083t1.gif

Intoxicação refere-se a um estado de desequilíbrio provocado por um agente tóxico que interage com qualquer órgão do corpo, ou seja, é a manifestação dos efeitos tóxicos. Esta é caracterizada por um conjunto de sinais e sintomas que indicam um estado patológico. O processo de intoxicação divide-se em quatro fases: Fase de exposição:: é o momento de contato do agente tóxico com o organismo externamente ou internamente. Deve-se levar em consideração, nesta fase, a dose ou a concentração do xenobiótico, a via de introdução, a frequência e o período de exposição, as propriedades físico-químicas das substâncias, assim como as características individuais de suscetibilidade; Fase toxicocinética: corresponde ao período de “movimentação” do AT no organismo, ou seja, todos os processos envolvidos na relação entre a absorção e a concentração do mesmo nos diferentes tecidos do organismo, através do seu deslocamento. Destacam-se nesta fase os processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção das substâncias químicas. As características físico-químicas dos AT irão determinar o grau de acesso aos órgãos-alvo, assim como a velocidade de sua eliminação do organismo; Fase toxicodinâmica toxicodinâmica: corresponde ao período em que se dá a interação entre as moléculas do AT e os sítios de ação, desencadeando o desequilíbrio homeostático. Nesta fase podem-se apresentar leves distúrbios ou até mesmo a morte; Fase clínica: é a fase em que há evidências de sinais e sintomas, ou ainda alterações que podem ser detectadas por exames clínicos, demonstrando os efeitos nocivos do toxicante com o organismo. As intoxicações podem ser classiﬁcadas em vários aspectos. Observe a tabela 5:

Tabela 5: Principais tipos de intoxicação e suas características Tipo de inCaracterísticas toxicação Acidental Ocorrem de maneira inesperada e independente da vontade própria ou alheia. Alimentar Ocorrem após a ingestão de alimentos contaminados por produtos químicos de origem industrial, ou do próprio alimento (cianeto na mandioca). Proﬁssional Resultam da exposição do trabalhador, nos exercícios de suas atividades laborais, à ação de agentes químicos diversos. Iatrogênica São decorrentes do uso de medicamento, devido à superdosagem, sinergismo, hipersensibilidade ou prescrição inadequada, entre outros. Ambiental Referem-se à poluição do ar, água ou solo decorrente principalmente das atividades industriais, por isso mais frequente em grandes centros urbanos. Suicidas ou São aquelas produzidas livre e espontaneamente pelo próprio indivíduo ou Homicidas por terceiros, procurando a morte. Congênitas Adquiridas durante a gravidez. Agudas Decorrentes de uma única exposição ao AT ou mesmo de sucessivas exposições, desde que num prazo médio de 24h. Crônicas Resultam da ação lenta e prolongada de pequenas quantidades do AT no organismo do indivíduo que o ingerem ou a ele se expões sistematicamente, durante vários meses ou anos. Subagudas Resultam da evolução do processo de intoxicação, um quadro entre agudo e crônico. Fonte: a autora (2014)

Entende-se por droga toda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor. O antídoto é um agente capaz de antagonizar os efeitos tóxicos de substâncias. O termo xenobiótico corresponde à qualquer substância química estranha ao organismo, ou aquela que é estranha quantitativamente ao organismo. Por exemplo, o manganês que é um elemento comumente encontrado e necessário ao organismo, mas que em condições de exposição elevada pode provocar intoxicação grave aos trabalhadores. A Toxicologia visa: avaliar as lesões causadas no organismo por toxicantes, investigar os mecanismos envolvidos no processo, identificar e quantificar as substâncias tóxicas presentes nos fluidos biológicos e determinar seus níveis toleráveis no organismo.

Observações

• SÍNTESE DA UNIDADE •

Nesta unidade você pode conhecer os alguns dos termos utilizados na área de Toxicologia e seus respectivos conceitos. Pode veriﬁcar alguns efeitos de alguns agentes tóxicos, além de veriﬁcar que inúmeros fatores interferem na maneira pela qual o agente tóxico vai interagir e manifestar a intoxicação. Os conceitos trabalhados nesta Unidade serão muito citados durante todos os nossos estudos na disciplina de Toxicologia.

• EXERCÍCIOS EXERCÍCIOS•

Leia um trecho de uma pesquisa científica intitulada “Mercuralismo metálico crônico ocupacional”: “Revisão que analisa os conhecimentos atuais das manifestações do mercuralismo crônico ocupacional. Avaliaram-se os principais estudos e revisões científicas concernentes às formas clínicas e fisiopatogenia desta intoxicação. Foram pesquisadas, entre outras fontes, as bases de dados Medline e Lilacs. O eretismo ou a síndrome neuropsíquica caracterizada por sintomas de irritabilidade, ansiedade, mudanças de comportamento, apatia, perda da autoestima e de memória, depressão, insônia, delírio, cefaléia, dores musculares e tremores é observada após a exposição ao mercúrio metálico. Manifestações de hipertensão arterial, renais, imunológicas e alérgicas são frequentes. A falta de medidas preventivas aumenta o risco da

doença em indústrias, no garimpo e consultórios odontológicos. A legislação brasileira assinala 16 manifestações clínicas determinadas pela intoxicação, todavia ocorre subdiagnóstico. O diagnóstico clínico é importante e as novas tecnologias médicas podem detectar alterações do sistema nervoso central, renal e imunológico, proporcionando avanços no conhecimento neuroimuno-toxicológico e nas medidas de prevenção do mercuralismo.” Agora, responda: 1) De qual xenobiótico trata a pesquisa? Mercúrio. 2) Quais os principais proﬁssionais expostos a este agente tóxico? Aqueles que trabalham no garimpo e consultórios odontológicos (dentistas). 3) Quais as evidências da intoxicação por este AT? Irritabilidade, ansiedade, mudanças de comportamento, apatia, perda da auto-estima e de memória, depressão, insônia, delírio, cefaléia, dores musculares, tremores, hipertensão arterial, renais, imunológicas e alérgicas. 4) Quais alterações os exames clínicos podem detectar em indivíduos afetados pelo mercuralismo? Os exames podem detectar alterações do sistema nervoso central, renal e imunológico. De acordo com nossos estudos, uma substância pode apresentar elevada toxicidade, quando avaliada pelo teste LD50, mas baixo risco. As questões 5 e 6 referem-se a estes assuntos. 5) Por que mesmo tendo elevada toxicidade para o teste LD50, esta pode ter baixo risco? Assinale a aﬁrmativa correta: a) Pois nas condições em que a substância é utilizada, apesar de ter elevada toxicidade, esta não oferece risco de causar intoxicações. b) Pois em nenhuma condição aquela substância se torna tóxica. c) Somente em condições especiais, como por exemplo, pessoas suscetíveis, esta substância apresenta baixo risco. d) Independente do nível de exposição, as substâncias apresentam riscos elevados. e) Nenhuma das alternativas está correta. 6) Do que trata o teste LD50? a) Trata-se de um teste qualitativo que indica a morte de 50% da população quando exposta à uma determinada substância. b) Trata-se de avaliação quantitativa do grau de toxicidade de uma substância, referindo-se à dose de um agente tóxico capaz de produzir a morte de 50% de uma população em estudo. c) Trata-se de avaliação qualitativa do grau de toxicidade de uma substância, referindo-se à dose de um agente tóxico capaz de produzir a intoxicação de 50% de uma população em

estudo. d) Refere-se ao estudo realizado em seres humanos para detectar o número de indivíduos que já morreram quando expostos à uma determinado AT. e) Refere-se a dados levantados na década de 50 sobre casos de morte por AT. 7) O processo de Intoxicação divide-se em quatro fases. Sobre estas fases e seus eventos relacione as colunas I e II: Coluna I – Fases (a) Fase de exposição (b) Fase toxicocinética (c) Fase toxicodinâmica (d) Fase clínica Coluna II – Eventos (b) corresponde ao período de “movimentação” do AT no organismo, ou seja, todos os processos envolvidos na relação entre a absorção e a concentração do mesmo nos diferentes tecidos do organismo, através do seu deslocamento. (a) é o momento de contato do agente tóxico com o organismo externamente ou internamente. (d) é a fase em que há evidências de sinais e sintomas, ou ainda alterações que podem ser detectadas por exames clínicos, demonstrando os efeitos nocivos do toxicante com o organismo. (c) corresponde ao período em que se dá a interação entre as moléculas do AT e os sítios de ação, desencadeando o desequilíbrio homeostático.

• UNIDADE 3: NORMAS REGULAMENTADORAS IMPORTANTES EM TOXICOLOGIA • Prezado(a) Aluno(a), Seja bem-vindo(a)!

Nesta terceira unidade, você estudará sobre as principais normas regulamentadoras (NR) que interferem diretamente na área de Toxicologia.

Bons estudos!

Objetivos da unidade: Ao concluir esta unidade, você deverá ser capaz de: •Identiﬁcar as normas regulamentadoras que interferem diretamente em Toxicologia; •Conhecer os principais tópicos destas normas que impactam na Toxicologia.

Conteúdos da unidade: Acompanhe os conteúdos que estudaremos nesta unidade: • NR - 7 - Programa De Controle Médico De Saúde Ocupacional (PCMSO); • NR - 9 - Programa de Prevenção de Riscos Ambientais (PPRA); • NR - 15 - Atividades e Operações Insalubres.

1. NORMAS REGULAMENTADORAS IMPORTANTES EM TOXICOLOGIA 1.1 NR – 7 - Programa de Controle Médico de Saúde Ocupacional (PCMSO) No Brasil, a Norma Regulamentadora Nº7 (NR-7), de 29 de dezembro de 1994, da Secretaria de Segurança e Saúde no Trabalho estabelece os parâmetros biológicos para controle da exposição a agentes químicos. Conforme esta Portaria, todos os empregados e instituições que admitam trabalhadores como empregados são obrigados a elaborar e implementar o PCMSO – Programa de Controle Médico de Saúde Ocupacional, que tem por objetivo promover e preservar a saúde dos trabalhadores. A Portaria 8 da SSST trouxe uma mudança no texto da NR-7, sendo que esta desobrigou algumas empresas, segundo seu grau de risco e número de empregados, de manterem um médico coordenador do programa. Empresas de grau de risco 1 e 2 com até 25 empregados e empresas de grau de risco 3 e 4 com até 10 (dez) empregados estão desobrigadas de ter médico coordenador. Isto, porém, não as dispensa de ter o programa. Estão dispensadas do Relatório Anual que deve ser feito a cada aniversário do mesmo. A NR-7 estabelece a obrigatoriedade de elaboração e implantação do PCMSO, por parte de todos os empregadores e instituições, com o objetivo de monitorar, individualmente, aqueles trabalhadores expostos aos agentes químicos, físicos e biológicos definidos pela NR 9 - Programa de Prevenção de Riscos Ambientais (PPRA). O PCMSO pode ser alterado, a qualquer momento, em parte ou no todo, sempre que o médico detecte mudanças em riscos ocupacionais, decorrentes das alterações nos processos de trabalho, como por exemplo, avanço da ciência médica, em relação a efeitos de riscos existentes; mudança de critérios de interpretação dos exames; ou, ainda, reavaliações do reconhecimento dos riscos. De acordo com Sesi (2008) para se fazer um PCMSO adequado, os seguintes aspectos práticos devem ser considerados: 1. Conhecer a empresa, ou seja, visitá-la; 2. Entrevistar pessoal técnico e operacional; 3. Avaliar o PPRA e identificar os agentes ambientais a que o trabalhador se encontra exposto; 4. Conversar com os profissionais dos Serviços Especializados em Segurança e em Medicina do Trabalho (SESMT) responsáveis pela elaboração e/ou aprovação do PPRA; 5. Fazer um levantamento qualitativo teórico do PCMSO; 6. Conhecer o plano de saúde da empresa para os exames complementares e/ou opiniões de especialistas; 7. Examinar os trabalhadores identificando os exames específicos necessários aos trabalhadores expostos aos agentes ambientais nocivos;

8. Preparar relatório e planejamento das ações; 9. Planejar acompanhamento das ações. 1.2 NR-9 – Programa de Prevenção de Riscos Ambientais A NR-9 estabelece a obrigatoriedade da elaboração e implementação, por parte de todos os empregadores e instituições que admitam trabalhadores como empregados, do Programa de Prevenção de Riscos Ambientais - PPRA, visando à preservação da saúde e da integridade dos trabalhadores, através da antecipação, reconhecimento, avaliação e consequente controle da ocorrência de riscos ambientais existentes ou que venham a existir no ambiente de trabalho, tendo em consideração a proteção do meio ambiente e dos recursos naturais. O objetivo do PPRA é de estabelecer uma metodologia para preservação da saúde e a integridade do trabalhador, através da antecipação, da avaliação e do controle dos riscos ambientais existentes, ou que venham a existir no ambiente de trabalho. Os empregados também apresentam responsabilidades segundo esta norma, que são: colaborar e participar na implantação e execução do PPRA; seguir as orientações recebidas nos treinamentos oferecidos dentro do PPRA e informar ao seu superior hierárquico direto ocorrências que, a seu julgamento, possam implicar riscos à saúde dos trabalhadores. De acordo com esta norma, o Programa de Prevenção de Riscos Ambientais deverá incluir as seguintes etapas: a) antecipação e reconhecimentos dos riscos; b) estabelecimento de prioridades e metas de avaliação e controle; c) avaliação dos riscos e da exposição dos trabalhadores; d) implantação de medidas de controle e avaliação de sua eﬁcácia; e) monitoramento da exposição aos riscos; f) registro e divulgação dos dados. A NR09 deverá ser realizada em primeiro momento, pois servirá de subsídio ao PCMSO. Observações

1.3 NR-15 – Atividades e Operações Insalubres A NR-15 – Atividades e operações insalubres define em seus anexos, os agentes insalubres, limites de tolerância (LT) e os critérios técnicos e legais para avaliar e caracterizar as atividades e operações insalubres e o adicional devido para cada caso. Lembrete: Limite de tolerância refere-se à concentração ou intensidade máxima ou mínima, relacionada com a natureza e o tempo de exposição ao agente, que não causará dano à saúde do trabalhador, durante a sua vida laboral. A NR 15 é importante na operacionalização da NR 9 (PPRA), no que diz respeito à obrigatoriedade dos levantamentos ambientais dos agentes químicos e físicos quantificáveis, isto é, aqueles que possuem limites de tolerância estabelecidos pelos documentos legais existentes. O anexo nº 11 desta NR trata dos agentes químicos cuja insalubridade é caracterizada por limite de tolerância e inspeção no local de trabalho. Este apresenta também uma tabela com os limites de tolerância a exposição à agentes químicos para jornadas de trabalho de até 48h/ semanais (inclusive). A figura abaixo traz alguns exemplos do LT previstos nesta NR em seu anexo 11: Figura 1: Tabela dos Limites de Tolerância

Fonte: NR-15 (2011).

O anexo nº 12 trata dos limites de tolerância para poeiras minerais, dentre eles o asbesto, manganês e seus compostos e sílica livre cristalizada.

Assista ao documentário: “Amianto – Avisos da natureza: lições não aprendidas” disponível em http://www.youtube.com/watch?v=qn66OZm6hxI (Acesso: 20/02/2014). Este trata da utilização do asbesto e a exposição de trabalhadores a este agente.

No anexo nº 13 desta mesma norma, consta uma relação das atividades e operações envolvendo agentes químicos, consideradas, insalubres em decorrência de inspeção realizada no local de trabalho. (Exceto os agentes químicos constantes dos anexos 11 e 12). Os agentes químicos listados neste anexo são: arsênico, carvão, chumbo, cromo, fósforo, hidrocarbone-

tos e outros compostos de carbono, mercúrio, silicatos, benzeno, e substâncias comprovadamente cancerígenas. Observações:

• SÍNTESE DA UNIDADE •

Nesta unidade foram apresentadas de forma bem simplificada algumas Normas Regulamentadoras importantes na área de Toxicologia. A forma mais simples deve-se ao fato de que, no curso de Segurança do Trabalho há uma disciplina específica na discussão e estudo das NR. Nesta disciplina deu-se atenção àquelas importantes na Toxicologia, assim como foram ressaltados pontos das referidas normas. Verificou-se que a NR-7 trata de um Programa de Controle Médico e Saúde Ocupacional, que deve ser obrigatoriamente instituída pelos empregadores. No PCMSO define-se os exames obrigatórios a serem realizados na empresa, bem como ações de prevenção à doenças entre outros. Aprendemos também que NR09 trata do PPRA - Programa de Prevenção de Riscos Ambientais no local de trabalho, sendo que está deverá ser realizada em primeiro momento, pois servirá de subsídio ao PCMSO. Por fim, discutimos sobre a NR 15 que trata de Atividades e Operações Insalubres onde define os agentes insalubres, limites de tolerância e os critérios técnicos e legais para avaliar e caracterizar as atividades e operações insalubres.

• EXERCÍCIOS•

Uma das Normas Regulamentadoras traz em seu texto as seguintes indicações: “As seguintes recomendações e medidas de prevenção de controle são indicadas para as operações com manganês e seus compostos, independentemente dos limites de tolerância terem sido ultrapassados ou não: - Substituição de perfuração a seco por processos úmidos; - Perfeita ventilação após detonações, antes de se reiniciarem os trabalhos; - Ventilação adequada, durante os trabalhos, em áreas confinadas; - Uso de equipamentos de proteção respiratória com filtros mecânicos para áreas contaminadas; - Uso de equipamentos de proteção respiratórios com linha de ar mandado, para trabalhos, por pequenos períodos, em áreas altamente contaminadas; - Uso de máscaras autônomas para casos especiais e treinamentos específicos; - Rotatividade das atividades e turnos de trabalho para os perfuradores e outras atividades penosas; - Controle da poeira em níveis abaixo dos permitidos.” Sobre a norma e o texto citados acima, responda: 1) Qual a norma que trata dos limites de tolerância para diferentes agentes químicos? a) NR-7 b) NR-9 c) NR-15 d) NR – 5 e) NR - 6 2) Conforme estudado em aula, verificamos que a American Conference of Governmental Industrial Higyenists (ACGIH) apresenta limites de tolerância para quase 600 substâncias, enquanto a NR15 possui LT para cerca de 150. Do que trata o LT ou TLV? a) Refere-se à concentração ou intensidade máxima ou mínima, relacionada com a natureza e o tempo de exposição ao agente, que não causará dano à saúde do trabalhador, durante a sua vida laboral. b) Refere-se à concentração ou intensidade máxima, relacionada com a natureza e o tempo de exposição ao agente, que não causará dano à saúde do trabalhador, durante a sua vida laboral. c) Trata da concentração ou intensidade máxima ou mínima, relacionada com a natureza e o tempo de exposição ao agente, que causará dano à saúde do trabalhador, durante a sua vida

laboral e fora do ambiente de trabalho. d) Refere-se à concentração ou intensidade mínima, relacionada com a natureza e o tempo de exposição ao agente, que causará dano à saúde do trabalhador, durante a sua vida laboral. e) Trata da quantidade máxima de contato que um trabalhador poderá ter com algum agente químico e que não trará prejuízos à sua saúde, durante as 8h de trabalho. 3) Sobre o PCMSO e o PPRA analise as afirmativas abaixo, indicando após a alternativa correta: I - O Programa de Controle Médico de Saúde Ocupacional (PCMSO) tem por objetivo promover e preservar a saúde dos trabalhadores. II - O objetivo do PPRA é de estabelecer uma metodologia para preservação da saúde e a integridade do trabalhador, através da antecipação, da avaliação e do controle dos riscos ambientais existentes, ou que venham a existir no ambiente de trabalho. III - O PCMSO e PPRA não possuem qualquer tipo de relação, ou seja, são programas independentes. Está(ão) corretas a(s) afirmativa(s): a) I, somente. b) II, somente. c) Todas. d) I e III somente. e) I e II, somente. 4) Verificou-se que a NR-7 estabelece a obrigatoriedade de elaboração e implantação do PCMSO, por parte de todos os empregadores e instituições. Pense no caso de uma microempresa, isto também caberia? Pense e apresente a sua resposta abaixo. Sim, a NR 7 não exclui nenhuma empresa que admita trabalhadores como empregados de implementar o PCMSO. 5) Discutimos anteriormente que A NR – 9 estabelece a obrigatoriedade da elaboração e implementação, por parte de todos os empregadores e instituições que admitam trabalhadores como empregados, do Programa de Prevenção de Riscos Ambientais – PPRA. O que seriam estes “riscos ambientais” aos quais os trabalhadores poderiam estar expostos? a) Para efeito desta NR, consideram-se riscos ambientais somente os agentes químicos existentes nos ambientes de trabalho que, em função de sua natureza, concentração ou intensidade e tempo de exposição, são capazes de causar danos à saúde do trabalhador. b) Para efeito desta NR, consideram-se riscos ambientais somente os agentes físicos, existentes nos ambientes de trabalho que, em função de sua natureza, concentração ou intensidade e tempo de exposição, são capazes de causar danos à saúde do trabalhador. c) Para efeito desta NR, consideram-se riscos ambientais somente os agentes biológicos existentes nos ambientes de trabalho que, em função de sua natureza, concentração ou intensidade e tempo de exposição, são capazes de causar danos à saúde do trabalhador. d) Para efeito desta NR, consideram-se riscos ambientais agentes físicos, químicos e biológicos existentes nos ambientes de trabalho que, em função de sua natureza, concentração ou intensidade e tempo de exposição, são capazes de causar danos à saúde

do trabalhador. e) Para efeito desta NR, consideram-se riscos ambientais somente os agentes químicos e os agentes físicos presentes nos ambientes de trabalho que, em função de sua natureza, concentração ou intensidade e tempo de exposição, são capazes de causar danos à saúde do trabalhador. 6) Sobre a NR-15, em seus anexos 11, 12 e 13, julgue as afirmativas abaixo: I - O anexo nº 11 trata dos agentes químicos cuja insalubridade é caracterizada por limite de tolerância e inspeção no local de trabalho. II - Substâncias comprovadamente cancerígenas ou desencadeadoras de câncer são indicadas no anexo 12. III - No anexo nº 13 consta uma relação das atividades e operações envolvendo agentes químicos, consideradas, insalubres em decorrência de inspeção realizada no local de trabalho, como por exemplo: arsênico, carvão, chumbo, cromo, fósforo, hidrocarbonetos e outros compostos de carbono. Está(ão) correta(s) a(s) afirmativa(s): a) I, somente. b) Todas. c) I e III, somente. d) II, somente. e) II e III, somente. 7) De acordo com a NR-9, o Programa de Prevenção de Riscos Ambientais deverá seguir algumas etapas. Cite três deles. Antecipação e reconhecimentos dos riscos; estabelecimento de prioridades e metas de avaliação e controle; avaliação dos riscos e da exposição dos trabalhadores; implantação de medidas de controle e avaliação de sua eficácia; monitoramento da exposição aos riscos; registro e divulgação dos dados.

• UNIDADE 4: TOXICOCINÉTICA E TOXICODINÂMICA • Prezado(a) Aluno(a), Seja bem-vindo(a)!

Nesta unidade você estudará sobre os processos de absorção, distribuição e eliminação dos agentes tóxicos que atuam sobre um organismo, além dos mecanismos da ação tóxica exercida por estes sobre o sistema biológico, sob o ponto de vista bioquímico e molecular.

Bons estudos!

Objetivos da unidade: Ao concluir esta unidade, você deverá ser capaz de: • Reconhecer as formas de absorção, distribuição e eliminação dos agentes tóxicos; • Identiﬁcar alguns mecanismos de ação dos agentes tóxicos no organismo.

Conteúdos da unidade: Acompanhe os conteúdos que estudaremos nesta unidade: • Toxicocinética; • Toxicodinâmica.

1. TOXICOCINÉTICA E TOXICODINÂMICA 1.1 Toxicocinética A toxicocinética é o estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e a concentração dele no plasma. Estão relacionados neste os processos de absorção, distribuição, e eliminação do agente, em função do tempo. Esta permite avaliar matematicamente os movimentos dos agentes tóxicos. “A toxicocinética, a par da potência de cada agente, constitui um dos fatores decisivos no desencadeamento dos fenômenos de intoxicação.”(OGA, CAMARGO, BATISTUZZO, 2008). Um dos fatores importantes para estas determinações matemáticas é a capacidade das substâncias atravessarem a membrana plasmática. Os AT atravessam as membranas por diferentes mecanismos – denominados transporte através de membranas, dependendo de suas características físico-químicas. Têm-se quatro tipos de transporte através de membranas: • Transporte passivo:: o gradiente de concentração e as características físico-químicas interferem neste processo. Substâncias de natureza ácida atravessam as membranas muito mais facilmente em pH ácido e as de natureza alcalina em pH alcalino. Não há consumo de energia; • Transporte ativo: neste processo há consumo de energia, pois vai contra o gradiente de concentração e necessita de proteínas carregadoras de moléculas, que apresentam seletividade perante as substâncias. Foram identificados recentemente alguns grupos de proteínas transportadoras de acordo com suas estruturas químicas, expressas nas membranas celulares. Estas conferem maior proteção ou toxicidade dependendo do agente envolvido e sua localização. Por exemplo, a glicoproteína P (MDR – Multidrog Resistant Proteins) que determina resistência a alguns quimioterápicos. Verificou-se prejuízo na absorção intestinal e nas células tumorais, pois estas proteínas carregam o quimioterápico para fora da célula; • Difusão facilitada: neste processo, apesar de haver a participação de proteínas carregadoras, não há gasto energético. Este se dá a favor do gradiente de concentração. A figura 2 apresenta um esquema diferenciando o transporte passivo do ativo.

Figura 2: Transporte de membrana

Fonte: http://mbiocel.ﬁles.wordpress.com/2009/05/tipostransportemembrana.jpg

Pode-se observar na ﬁgura acima o consumo de energia no transporte ativo, que não acontece no transporte passivo. 1.1.1 Absorção A absorção refere-se a passagem do agente do local de contato para a corrente sanguínea. As principais vias de absorção do organismo são: cutânea, oral e respiratória. Outras vias podem ser utilizadas também, geralmente na administração de medicamentos que pode ser intramuscular, intravenosa ou subcutânea. Dependendo da dose, das condições ﬁsiológicas e do paciente, os efeitos adversos podem ser graves. Algumas substâncias atuam diretamente sobre a pele causando efeitos deletérios, como corrosão, sensibilização e até mesmo mutações gênicas. Os efeitos podem ser locais, como aqueles causados por alguns ácidos, bases, certos sais e óxidos, ou sistêmicos, que resultam na atuação de toxicantes sobre as células ou tecidos distantes do local de acesso. A absorção cutânea tem como maior importância a relação com solventes orgânicos, que podem entrar na corrente sanguínea. Uma prática muito comum e que expõe o organismos a este tipo de situação refere-se ao hábito de remover a sujeira das mãos e dos braços com solventes orgânicos, que pode ocasionar dermatites. A via respiratória é outra entrada de AT presentes na atmosfera, como os gases e substâncias voláteis, que podem chegar até a corrente sanguínea. Sob condições de exercício moderado um indivíduo irá respirar cerca de 10m³ de ar num período de 8h de trabalho diário, o que nos leva a acreditar que a presença de qualquer material tóxico, presente no ar respirável ofereça uma séria ameaça. Acredita-se que a maior parte das intoxicações no ambiente de

trabalho se dê pelas vias respiratórias. O destino das partículas suspensas no ar, que entram pelo sistema respiratório é determinado principalmente pelo seu tamanho. A tabela 6 apresenta a absorção de material particulado pela via respiratória: Tabela 6: Absorção de material particulado pela via respiratória Tamanho das partículas < 1µm

Retenção

Destino

Alvéolos pulmonares

2 – 5µm

Traqueobronquiolar

>5 µm

Nasofaríngea

Absorção sistêmica; Absorção pelo sistema linfático; Fagocitose por macrófagos; Remoção com o muco, por meio de movimentos ciliares. Remoção com o muco, por meio de movimentos ciliares; Fagocitose por macrófagos. Eliminação por assopro, espirro ou limpeza.

Fonte: Oga, Camargo, Batistuzzo (2008).

A absorção de gases e substâncias voláteis depende da sua solubilidade no sangue. Devido ao fato de que a grande maioria dos AT industriais pode estar presente como contaminante atmosférico e constituírem uma ameaça à saúde, programas diretamente relacionados com a prevenção de intoxicação ocupacional, geralmente dão mais ênfase à ventilação para a redução do perigo. Estes auxiliariam na redução da concentração destes AT no ambiente de trabalho e merecem bastante atenção para serem fatores de redução e não aumento de riscos. A absorção oral refere-se à entrada dos toxicantes pelo sistema digestório. Esta ingestão pode ser acidental, quando misturados a alimentos ou água, ou até mesmo voluntária, no caso de dependentes químicos. Muitos medicamentos também tem pela via oral a entrada no organismo. A entrada na corrente sanguínea pode ocorrer na boca, no estômago ou intestino, dependendo de fatores como as propriedades físico-químicas dos AT. A maioria dos AT´s sofre absorção do sistema digestório por difusão passiva, mas alguns entram por transporte ativo. Um caso ocorrido no Brasil há alguns anos, em Franca (SP) de entrada acidental pela via oral, levou à morte de alguns indivíduos. Estes se contaminaram com chumbo, pelo fato de colocarem pregos para sapatos nos lábios. Alguns fatores podem interferir na absorção pelo sistema digestório além das propriedades físico-químicas dos xenobióticos, como por exemplo: • Conteúdo estomacal: a absorção é favorecida se o estômago estiver vazio, devido a um contato maior entre o agente e o tecido. • Secreções gastrintestinais, sua concentração enzimática e acidez: os sucos digestivos podem provocar mudanças na atividade ou na estrutura química do agente, alterando a velocidade de absorção.

• Mobilidade intestinal: o aumento da mobilidade intestinal diminui o tempo de contato entre agente e tecido, diminuindo assim a absorção. Alguns dos fatores que inﬂuem na absorção pelo sistema digestório podem variar de acordo com o sexo, no sexo feminino gestante ou não. A tabela 7 apresenta algumas destas diferenças: Tabela 7: Diferenças ﬁsiológicas entre homens e mulheres – gestantes ou não – que podem afetar a absorção de AT pelo sistema digestório Parâmetro pH suco gástrico Motilidade intestinal Esvaziamento gástrico

Diferença Fisiológica gestante>mulher>homem <nas gestantes Prolongado nas gestantes

Diferença na absorção Altera absorção oral >absorção >absorção

Fonte: Leite e Amorin, (s.d.)

1.1.2 Distribuição A distribuição de substâncias no organismo se dá pelo sangue e pela linfa, isto significa que a distribuição pelos diferentes tecidos dos xenobióticos se dá também por estas vias. Os órgãos que tem um fluxo maior de sangue e linfa receberão consequentemente maiores quantidades destes AT´s. Mas a medida que o tempo passa, órgãos menos irrigados podem acumular miores quantidades destes agentes, desde que possuam maior afinidade ou maior poder de retenção que os órgãos com maior irrigação. Tem-se como exemplo o chumbo, que após 2h de sua administração em animais, tem 50% da sua dose localizada no fígado. Trinta dias após a absorção, 90% deste metal encontramse no tecido ósseo. Este metal, assim como outros chamados de “metais pesados” podem permanecer por muitos anos no organismo, sendo seus efeitos e concentrações cumulativos. 1.1.3 Eliminação A eliminação é composta de dois processos distintos: a biotransformação e a excreção excreção. A biotransformação refere-se a todas as alterações que ocorrem na estrutura química da substância no organismo, enquanto que a excreção é o processo pelo qual uma substância é eliminada do organismo. A biotransformação pode ocorrer através de dois mecanismos: • Mecanismo de ativação da biotransformação: produz metabólitos com atividade igual ou maior que a do precursor; • Mecanismo de desativação: produz metabólitos menos tóxicos que o precursor. As enzimas de biotransformação estão presentes em todas as partes do organismo, mas o tecido de maior concentração é o hepático. Outros órgãos como pulmões, rins, pele, mucosa gastrintestinal, adrenais também possuem estas enzimas.

As reações de biotransformação são divididas em reações de fase I (pré-sintéticas) e de fase II (sintética ou de conjugação). As reações de fase I – oxidação, redução e hidrólise – conferem polaridade aos xenobióticos. As reações da fase II – glicuronidação, sulfatação, acetilação, metilação, conjugação com a glutatina e com aminoácidos – são caracterizadas pela incorporação de co-fatores endógenos às moléculas provenientes da Fase I. A importância da Biotransformação para as análises toxicológicas reside no fato de que a forma mais comum de se encontrar o AT em material biológico é como um produto biotransformado. Assim, conhecendo a biotransformação de um xenobiótico, sabe-se o que procurar na amostra e, além disto, sabe-se o tipo da amostra que deve ser coletada. Um exemplo disto refere-se ao uso de metanfetaminas, onde a sua biotransformação produz anfetamina, que é excretada pelos rins. Para verificar ou se constatar a intoxicação ou ingestão de metanfetamina, coleta-se urina para verificar a existência de anfetamina. A excreção,, conforme mencionado anteriormente, refere-se à eliminação das substâncias tóxicas pelo organismo. Diferentes vias podem excretar AT, dentre elas: urina, fezes e pulmões. Algumas substâncias tóxicas podem ficar retidas ou acumuladas no organismo por períodos de tempo indefinidos, sendo eliminadas – excretadas – vagarosamente, por períodos de meses ou anos. Pode-se citar como exemplo o mercúrio e o chumbo, que se acumulam nos ossos e rins, respectivamente. A excreção renal refere-se a eliminação de substâncias tóxicas pelos rins. Esta se divide em três etapas: filtração glomerular, reabsorção tubular e secreção tubular. A figura 3 demonstra o local destas etapas: Figura 3: Etapas da excreção renal

Fonte: http://brasilfront.xpg.uol.com.br/wp-content/uploads/ﬁltracao-sangue-formacao-da-urina.jpg

A filtração glomerular é um dos principais processos da excreção renal e está diretamente relacionado à outra etapa: reabsorção tubular. Após serem filtradas pelos glomérulos, as substâncias podem ser eliminadas ou reabsorvidas. Outro processo de excreção renal é a difusão tubular passiva. Substâncias lipossolúveis, ácidas ou básicas, que estejam presentes nos vasos capilares que circundam os túbulos renais, podem atravessar a membrana por difusão passiva e caírem no lúmem tubular. O terceiro processo de excreção renal é a secreção tubular ativa, que tem as características de transporte ativo, gastando energia e podendo ocorrer contra o gradiente de concentração. Um exemplo de xenobiótico secretado ativamente pelos túbulos é a Penicilina. Outra forma de excreção é pelo trato digestivo.. Aquilo que não foi absorvido é eliminado juntamente com as fezes. Nestas são encontrados tanto agentes tóxicos não absorvidos (por exemplo inseticida paraquat e curare) como produtos da biotransformação de inúmeras substâncias provindas do fígado via biliar. Alguns ácidos e bases orgânicas podem ser excretados com as fezes, após sofrerem secreção ativa no intestino. A excreção biliar constitui um dos mais importantes meios de prevenir a intoxicação por xenobióticos, principalmente quando estes passam primeiro pelo fígado antes de atingirem a circulação. Parte das substâncias biotransformadas no fígado concentra-se na vesícula biliar, e em seguida é transportada para o duodeno juntamente com a bile. Dependendo das propriedades físico-químicas os xenobióticos podem ser reabsorvidos no intestino ou eliminados juntamente com as fezes. Se reabsorvidas estas descrevem um percurso conhecido como ciclo enterro-hepático. A figura 4 apresenta alguns dos órgãos do trato digestório envolvidos na excreção de xenobióticos. Figura 4: Principais órgãos envolvidos na excreção de xenobióticos

Fonte: http://www.gastrosite.com.br/s_img/anatomia/pancreas.jpg

A reabsorção de AT é indesejável visto que através do ciclo enterro-hepático, eles terão sua

meia-vida biológica aumentada. A excreção pelos pulmões envolve a excreção principalmente de substâncias gasosas e voláteis. O bafômetro, utilizado na determinação da concentração etanólica no plasma, é baseado no princípio da proporcionalidade entre a quantidade deste álcool eliminada e a sua pressão de vapor. A excreção de gases é inversamente proporcional à quantidade de sua solubilização, isto porque um gás com baixa solubilidade no sangue é rapidamente excretado pelos pulmões. Por exemplo, o gás etileno, com baixa solubilidade no sangue é rapidamente excretado pelos pulmões. No caso no clorofórmio, este apresenta alta solubilidade no plasma, o que resulta em uma excreção lenta pelos pulmões. Outras vias podem servir para eliminar xenobióticos como suor, leite, lágrimas e saliva. Observações

2. TOXICODINÂMICA A toxicodinâmica estuda os mecanismos de ação tóxica exercida por xenobióticos sobre o organismo, sob o ponto de vista bioquímico e molecular, ou seja, refere-se à ação do agente tóxico sobre o organismo. Desta forma, o estudo destes mecanismos permitirá: • Estimar a probabilidade deste AT causar efeitos deletérios e qual população pode ser atingida – Avaliação de Risco; • Estabelecer estratégias de tratamentos e procedimentos preventivos; • Desenvolver produtos que sejam menos agressivos, mais especíﬁcos ou mais seletivos para a espécie de interesse. Devido à grande variedade de agentes químicos, mais variados são também os mecanismos de ação. As toxicidades provocadas por xenobióticos podem ser classiﬁcadas em agudas ou crônicas, onde: • Aguda: decorrente de uma única exposição ou exposições múltiplas ao AT, num período de aproximadamente 24h. Os efeitos surgem imediatamente ou no decorrer do tempo, de no máximo 2 semanas; • Crônica: resulta de exposições repetidas ao AT, num período de tempo prolongado, de meses ou anos. Muitas substâncias não chegam a provocar danos após algumas poucas exposições, mas em casos de exposições prolongadas, podem causar efeitos lentos e graves, como aqueles que podem causar câncer ou mutações. Deve-se ressaltar que o efeito tóxico depende do agente químico chegar e permanecer no sítio de ação. Nesta lógica os fatores que facilita a absorção, distribuição para o sítio alvo, biotransformação, caso o AT seja produto destas reações, ou que impeçam sua eliminação, facilitam o alcance deste no sítio de ação. Assim que chega, a molécula interage com o sítio

molecular por meio de diferentes reações determinadas pelas propriedades físico-químicas e estruturais tanto do agente químico como do sítio molecular. Os agentes tóxicos possuem diferentes estruturas químicas e a exposição dos seres vivos a estes pode acontecer de várias maneiras, como por exemplo: no ambiente de trabalho (ocupacional), no meio ambiente (ambiental), através da ingestão de medicamentos, alimentos ou bebidas. Após a exposição os organismos podem absorver de diferentes maneiras (já comentado anteriormente) e os efeitos produzidos são decorrentes de alterações fisiológicas e bioquímicas normais das células. Muitos deles atuam indistintamente sobre qualquer órgão, como alguns ácidos e bases, provocando irritação e corrosão nos tecidos de contato. Outros compostos são mais seletivos em relação a sua estrutura-alvo, não prejudicando outros. A seletividade dos compostos também é influenciada pelas características fisiológicas e bioquímicas existentes em cada espécie. Por exemplo, o uso de pesticidas na agricultura que afetam somente certos fungos e insetos, sem causar danos significativos à outras espécies. Outro exemplo de seletividade é observado no uso de antibióticos, onde estes agem sobre estruturas específicas de células bacterianas, como as paredes celulares, que são ausentes nas células animais. Outros critérios de seletividade de compostos químicos podem estar relacionados à diferença entre o conteúdo de enzimas de biotransformação, características dos tecidos que podem utilizar para se acumular (exemplo o Flúor, que em concentrações acima das permitidas, interage com a matriz óssea, causando fragilidade no tecido). A intensidade da intoxicação provocada pelos agentes químicos depende também do tecido atingido. Muitos tecidos como hepático e epitelial tem capacidade de regeneração caso haja alguma perda de sua massa, enquanto outros, como tecido nervoso, são mais limitados em se tratando da capacidade de regeneração. Os mecanismos de ação sobre o organismo são os mais diversos possíveis. Podem-se citar dentre eles: I - Interferência nos sistemas biológicos: • Inibição irreversível de enzimas: por exemplo, os inseticidas organofosforados que inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase, impedindo que a acetilcolina (um dos mais importantes neurotransmissores) seja degradada em colina e ácido acético; • Inibição reversível de enzimas: nesta há interrupção de reações do metabolismo essenciais, mas é reversível, pois ao final da exposição há possibilidade de revertê-la, mas com velocidade muito lenta. É o que acontece com os inseticidas carbamatos que também inibem a acetilcolinesterase, só que de forma reversível. Outro exemplo refere-se aos antagonistas do ácido fólico (usados no tratamento de tumores malignos e como herbicidas)

que inibem enzimas envolvidas na síntese das bases nitrogenadas, impedindo a síntese de DNA e a proliferação celular. Como estes não possuem ação seletiva, podem causar efeitos tóxicos em diferentes tecidos e órgãos; • Síntese letal: há a síntese de substâncias que não são farmacologicamenteúteis e dependendo da concentração deste produto anormal, pode haver morte celular, tecidual ou até de sistemas biológicos. Um exemplo é o ácido ﬂuoracético usado como rodenticida e que atua nas reações químicas de produção de energia, impedindo a produção desta; • Sequestro de metais essenciais: refere-se à ligação ou sequestro de metais essenciais (Fe, Cu, Zn, Mn, Co) em vários sistemas enzimáticos, realizado por diferentes agentes químicos, como por exemplo os encontrados no medicamento Antabuse, usado no tratamento do alcoolismo. II - Interferência no transporte de oxigênio:: são agentes químicos que alteram a forma da hemoglobina (responsável pelo transporte de oxigênio no organismo), como por exemplo, o CO (carboxemoglobiana), anilina, nitritos (metemoglobina), a droga oxidante metaclorpramida(sulfemoglobina); ou ainda aqueles que provocam a hemólise. III - Interferência com material genético: • Ação citostática:: impedem a divisão celular, e consequentemente o crescimento do tecido. Compostos químicos usados no tratamento de câncer, mas não tem ação seletiva; • Ação mutagênica e carcinogênica carcinogênica:: Substâncias químicas que tem a capacidade de promover alterações genéticas, ou seja, no núcleo das células. Se estas alterações forem em células germinativas, ocorrerá mutações que poderá se manifestar nas gerações seguintes. Se ocorrer em células somáticas (do corpo) pode desencadear o câncer. IV - Interferência com as funções gerais das células: • Ação anestésica anestésica: o xenobiótico se acumula na membrana de certas células, impedindo que haja a passagem de nutrientes ou oxigênio; neurotransmissão agentes tóxicos que alteram a transmissão • Interferência com a neurotransmissão: neurológica através da interferência com os neurotransmissores envolvidos. Por exemplo, o mercúrio que interfere bloqueando a síntese ou metabolismo de neurotransmissores. V - Irritação direta dos tecidos: reação química direta dos agentes químicos com os tecidos de contato. Gases como Cl, NO2 tem este mecanismo de ação. VI - Reações de hipersuscetibilidade: corresponde ao aumento na suscetibilidade do organismo. Aparece após exposição única ou após meses/anos de exposição. Os principais tipos são:

• Alergia química: se desenvolve após a absorção do xenobiótico pelo organismo e a ligação com a proteína formando o antígeno; • Fotoalergia: muito semelhante à alergia química, com a diferença que o xenobiótico necessita reagir com a luz solar. Após a sensibilização, sempre que houver a exposição ao sol, na presença do xenobiótico, haverá o aparecimento dos sintomas alérgicos; • Fotossensibilização: estes agentes químicos, quando em contato com a luz solar, formam radicais altamente reativos que produzem lesões na pele, muito semelhantes à queimadura do sol. Todos os efeitos tóxicos resultam de alterações ﬁsiológicas e bioquímicas dos órgãos. Geralmente a extensão da lesão é proporcional à concentração do AT, exceto para algumas reações do tipo de sensibilização, onde a concentração do agente alergênico é pouco relevante. A gravidade do efeito tóxico varia muito conforme o órgão afetado, ou seja, quanto mais importante for a função do órgão – órgãos vitais, por exemplo, maior a gravidade do efeito. “A elucidação dos mecanismos básicos da toxicidade, assim como os estudos sobre os fatores que modiﬁcam a intensidade dos efeitos tóxicos de xenobióticos são essenciais à Toxicologia.”(OGA, CAMARGO, BATISTUZZO, 2008).

• SÍNTESE DA UNIDADE •

Nesta unidade você pode conhecer as formas de absorção, distribuição e eliminação de substâncias químicas que podem desencadear efeitos tóxicos no organismo, ou seja, os processos biológicos que envolvem a entrada do agente tóxico, sua distribuição pelas diferentes partes do corpo e as estratégias que o organismo possui para eliminá-los. Verificamos também aos diferentes mecanismos de atuação do agente tóxico sobre o sítio ativo, ou seja, as formas pelas quais os agentes tóxicos interagem com o organismo biológico provocando alterações fisiológicas e bioquímicas. Estes conhecimentos são fundamentais para a toxicologia, pois a partir destes pode-se propor estratégias de prevenção, identificação e tratamento nas intoxicações provocadas por agentes químicos.

• EXERCÍCIOS•

Faça a leitura do Resumo do artigo cientíﬁco intitulado “Intoxicação ocupacional por organofosforados – a importância da dosagem de colinesterase”: RESUMO: Os inseticidas organofosforados inibem as colinesterases. É intensa a utilização desses agentes no mundo, principalmente nos países em desenvolvimento, como o Brasil. Esse fato, associado à baixa instrução da maioria dos agricultores e à falta do uso de equipamento de proteção individual, resulta em inúmeras intoxicações, que podem ser agudas ou crônicas, leves, moderadas, graves e mortíferas. A instrução aos usuários, juntamente com medidas de prevenção, proteção e o monitoramento contínuo, principalmente com exames laboratoriais (nesse caso merece destaque a dosagem do nível de colinesterase) nos trabalhadores expostos direta ou indiretamente é relevante para a prevenção de intoxicações crônicas e a detecção das intoxicações agudas causadas por esses inseticidas.

Agora responda as questões 1 e 2: 1) A ação dos inseticidas organofosforados foram verificadas nos nossos estudos. Sobre este assunto, foram feitas as seguintes afirmativas: I – Os organosfoforados interferem nos sistemas biológicos ao inibir de forma irreversível enzimas. II – O processo metabólico que envolve a participação da colinesterase volta ao normal após algum tempo, depois que houve parada na exposição ao inseticida em questão. III – As intoxicações por este inseticida acontecem principalmente pela negligência quanto ao uso de EPI´s, que podem ser decorrentes da baixa instrução da maioria dos agricultores que o utilizam. IV – Uma forma de evitar o aumento ou novas intoxicações por inseticidas organofosforados seria a instrução dos agricultores. Está(ão) correta(s) a(s) seguinte(s) afirmativa(s): a) Somente a I. b) Todas. c) Somente a I, III e IV. d) Somente a III e IV. e) Somente a II. 2) De acordo com o resumo “nos trabalhadores expostos direta ou indiretamente é relevante para a prevenção de intoxicações crônicas e a detecção das intoxicações agudas

causadas por esses inseticidas”. O que diferencia a infecção crônica da aguda? Assinale a alternativa que diferencia estes dois tipos de intoxicação: a) A aguda é decorrente de uma única exposição, independente do período de tempo e es efeitos surgem imediatamente. A crônica resulta de exposições repetidas ao AT, num período de tempo prolongado, de meses ou anos. b) A aguda é decorrente de exposições múltiplas ao AT, num período de aproximadamente 2 anos e os efeitos surgem no decorrer do tempo. A crônica resulta de exposições repetidas ao AT, num período de tempo prolongado, de meses ou anos. c) A aguda é decorrente de uma única exposição ou exposições múltiplas ao AT, num período de aproximadamente 24h e os efeitos surgem imediatamente ou no decorrer do tempo, de no máximo 2 semanas. A crônica resulta de exposições repetidas ao AT, num período de tempo prolongado, de meses ou anos. d) A aguda é decorrente exposições repetidas ao AT, num período de tempo prolongado, e os efeitos surgem imediatamente ou no decorrer do tempo, de no máximo 2 semanas. A crônica resulta de uma única exposição ou exposições múltiplas ao AT, num período de aproximadamente 24h. Muitas substâncias não chegam a provocar danos após algumas poucas exposições, mas em casos de exposições prolongadas, podem causar efeitos lentos e graves, como aqueles que podem causar câncer ou mutações. e) A aguda é decorrente de uma única exposição ou exposições múltiplas ao AT, num período de aproximadamente 24h e os efeitos surgem imediatamente. Muitas substâncias não chegam a provocar danos após algumas poucas exposições, mas em casos de exposições prolongadas, podem causar efeitos lentos e graves, como aqueles que podem causar câncer ou mutações. A crônica resulta de exposições repetidas ao AT, num período de tempo pequeno, de até 24h. 3) Os agentes químicos podem ser absorvidos de diferentes formas pelos organismos biológicos. A única via que não representa uma possibilidade de absorção de AT, está representada na alternativa: a) Sistema digestório. b) Pele. c) Boca. d) Rins. e) Pulmões. 4) O organismo possui inúmeras estratégias de eliminação de resíduos do metabolismo, inclusive de agentes tóxicos. Indique a(s) alternativa(s) que apresentam vias de excreção: a) Pulmões. b) Rins. c) Sistema digestório. d) Sangue. e) Leite materno. 5) Os toxicantes atravessam as membranas por diferentes mecanismos, dependendo de suas propriedades físico-químicas. Sobre o assunto, assinale a alternativa correta:

a) O transporte passivo é o mecanismo dependente exclusivamente do gradiente de concentração. b) Na difusão facilitada, a substância é transportada por carreador, havendo consumo de energia, e ocorrendo a favor do gradiente de concentração. c) O transporte ativo é um processo caracterizado por consumo de energia, movimento de substância contra gradiente de concentração e a existência de substâncias carreadoras de moléculas. d) Os transportes passivos e ativos se diferenciam pelo fato do primeiro usar energia e o segundo não. e) A difusão facilitada é um tipo de transporte ativo. 6) Os agentes tóxicos podem interferir no núcleo da célula podendo provocar alterações no DNA. Dentre os efeitos da ação dos AT sobre o DNA, pode-se citar: a) Mutagenicidade e alteração da hemoglobina. b) Carcinogenicidade e Mutagenicidade. c) Carcinogenicidade e reações alérgicas. d) Reações alérgicas e mutagenicidade. e) Reações de hipersensibilidade e ação anestésica. 7) Estudamos nesta unidade assuntos relacionados à Toxicocinética e Toxicodinâmica. De que forma podem-se conceituar estes dois termos? Assinale a alternativa que traz a deﬁnição correta: a) A toxicodinâmica refere-se aos processos de absorção, distribuição e excreção dos agentes tóxicos enquanto que a toxicocinética refere-se à forma de interação entre os AT e os tecidos/órgãos-alvo. b) A toxicodinâmica estuda os mecanismos de ação tóxica exercida por xenobióticos sobre o organismo, sob o ponto de vista bioquímico e molecular e a toxicocinética refere-se ao estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e a concentração dele no plasma. Estão relacionados neste os processos de absorção, distribuição, e eliminação do agente, em função do tempo. c) A toxicocinética é o estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e a concentração dele no plasma. Estão relacionados neste os processos de absorção e distribuição, em função do tempo, enquanto que a toxicodinâmica refere-se à ação do agente tóxico sobre o organismo e a sua eliminação. d) A toxicocinética é o estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e a concentração dele no plasma, enquanto que a toxicodinâmica estuda os mecanismos de absorção, distribuição, e eliminação do agente, em função do tempo. e) Tanto a toxicocinética quanto a toxicodinâmica estudam somente as formas de absorção e distribuição dos agentes tóxicos nos organismos.

• UNIDADE 5: AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE E DOS RISCOS • Prezado(a) Aluno(a), Seja bem-vindo(a)! Nesta unidade você estudará sobre avaliação da toxicidade das substâncias químicas, visto que todas elas são potencialmente tóxicas. Além disto, conhecerá as etapas de identiﬁcação e quantiﬁcação dos riscos que podem ocorrer devido à exposição a um agente químico.

Objetivos da unidade: Ao concluir esta unidade, você deverá ser capaz de: • Reconhecer a capacidade de todas as substâncias causarem intoxicações nos organismos; • Conhecer alguns testes toxicológicos; • Veriﬁcar as etapas de avaliação dos riscos de um evento nocivo acontecer decorrentes da exposição à algum agente químico.

Conteúdos da unidade: Acompanhe os conteúdos que estudaremos nesta unidade: • Avaliação da toxicidade: testes de toxicidade, classificação da toxicidade pelo DL50; • Avaliação dos riscos: identificação e quantificação do perigo, da exposição e do risco.

1. AVALIAÇÃO DA TOXIDADE Todas as substâncias podem tornar-se tóxicas, ou seja, todas tem a capacidade de provocarem intoxicações. A diferença entre tornar-se tóxica ou não depende de fatores como as condições de exposição, a dose administrada ou absorvida, tempo e a frequência de exposição, e via de administração. Tem-se nisto a necessidade de conhecer as condições de uso seguro de substâncias químicas para a saúde humana e do meio ambiente. Se, por um lado, todas as substâncias são potencialmente tóxicas, por outro todas podem ser usadas de forma segura, desde que respeitados os limites de tolerância (LT). Se a identificação do LT não for possível, deve-se evitar a exposição. Para caracterizar o potencial de perigo de um agente químico se faz necessário conhecer o efeito em relação à dose, as características do agente, a exposição e a sua cinética no organismo. Desta forma, os fatores mais importantes que influenciam a toxicidade em relação à situação a um local específico são a via de administração e a duração e frequência da exposição. A exposição é função da dose ou concentração do agente químico e do tempo de interação do agente com o organismo, que levará aos efeitos no nível celular e tecidual. Uma das maiores dificuldades em se estabelecer um nível de exposição tolerável está em se estabelecer o que deve ser considerado efeito adverso. Este efeito, também chamado de tóxico, é definido como uma alteração anormal, indesejável ou nociva após a exposição a AT, sendo a morte o efeito mais drástico. Muitas vezes o organismo procura se adaptar a alterações provocadas por agentes químicos, o que torna difícil a distinção entre o que é adverso (patológico) e o que é de fato adaptação. Nem sempre a quantidade de agente químico administrado é o absorvido. Para se identificar a dose efetiva que provoca um efeito adverso deve-se conhecer a sua toxicocinética, considerando-se as diferentes vias de exposição. Numa situação de exposição à um agente químico, a dose/concentração necessária para produzir algum dano varia muito dependendo de fatores como as propriedades físico-químicas das substâncias. A relação entre a dose e a resposta descreve a relação entre as características de exposição e o espectro de efeitos tóxicos. Para se classificar a toxicidade das substâncias, a Comunidade Europeia utiliza o teste DL50, que classifica as substâncias nos seguintes grupos:

Classiﬁcação Muito tóxico Tóxico Nocivo

DL50 oral para ratos (mg/Kg peso corpóreo) Menor que 25 De 25 a 200 De 200 a 2.000 Fonte: Leite, Amorim, s.d.

Além da dose/concentração-resposta deve-se realizar testes toxicológicos para se conhe-

cerem os efeitos tóxicos de uma substância. Estes teste são realizados em laboratório sob condições previamente estabelecidas, mas como são realizadas em outros animais, tem-se a identificação dos possíveis efeitos nos seres humanos. Os testes são planejados para caracterizar que tipo de efeito tóxico é produzido por uma substância química. A lista de estudos toxicológicos pode variar de um país para outro, mas inclui basicamente os seguintes tópicos: • Informações preliminares: tem por objetivo conhecer melhor a substância que será submetida aos estudos, seus aspectos físico-químicos, presença de impurezas, dados já existentes sobre a exposição de seres humanos à substância; • Toxicidade aguda:: tem por objetivo caracterizar a relação dose-resposta que conduz ao cálculo da DL50, servem também para conhecer-se o mecanismo de ação da substância, identificar possíveis órgãos ou sistemas sensíveis e determinar se os efeitos são reversíveis; • Toxicidade subcrônica (curta duração):: são realizados para a obtenção de informações sobre a toxicidade das substâncias químicas, após exposições repetidas. Servem para caracterizar a relação dose/resposta após administrações repetidas e para fornecer dados para escolha de doses nos estudos de exposição crônica. Estes não avaliam o potencial carcinogênico; prazo): são realizados para determinar o efeito tóxico após • Toxicidade crônica (longo prazo): exposição prolongada a doses cumulativas da substância em questão, permitindo observar também o potencial carcinogênico; carcinogenese são realizados para identificar a propriedade das subs• Mutagênese e carcinogenese: tâncias químicas em provocar alterações no material genético das células. Estes são na maioria das vezes empregados como estes de triagem para prever o potencial carcinogênico das substâncias. Mas estes não são suficientes para indicar este potencial; embriofetotoxicidade a embriofetotoxicidade estuda as alterações in• Reprodução e embriofetotoxicidade: duzidas durante o desenvolvimento, entre a concepção e o nascimento. A toxicologia da reprodução estuda os efeitos adversos que ocorrem nos sistemas reprodutores masculino e feminino resultantes da exposição a agentes químicos; • Toxicocinética: estes fornecem dados referentes à absorção, distribuição, armazenamento, biotransformação e excreção da substância. Estes estudos são recomendados, apesar de sua complexidade, pois permitem avaliar diferenças de comportamento em diferentes espécies animais e prever o seu comportamento no homem, uma vez conhecidas as diferenças de metabolismo entre as espécies; • Efeitos locais em pele e olhos: os parâmetros avaliados nestes testes referem-se à irritação que causam sobre a pele e sobre os olhos;

• Sensibilização cutânea: busca informações sobre a capacidade de uma substância em induzir reações de sensibilização cutânea; • Ecotoxicidade: estudo dos efeitos tóxicos nos ecossistemas e seus componentes. Na realização de testes toxicológicos em animais, dois princípios devem ser considerados: a) Os efeitos produzidos pelo composto no animal de laboratório devem ocorrer também no homem; b) A exposição de animais de experimentação a altas doses de um agente tóxico é um método válido e necessário para a descoberta dos possíveis efeitos no homem. Observações

2. AVALIAÇÃO DO RISCO A avaliação do risco refere-se a um processo sistemático através do qual o perigo, a exposição e o risco são identificados e quantificados. Pode ser definido também como a caracterização sistemática e científica dos efeitos adversos resultantes da exposição humana aos agentes químicos. Durante muitos anos os termos e os métodos utilizados na avaliação dos riscos não eram uniformes. Em 1983, a Academia Nacional de Ciências (National Academy of sciences – NAS) dos EUA publicou um manual (Risk Assessment in the Federal Government: Managing the Process), que passou a ser a base de todo o processo de avaliação do risco, no qual destacam-se as seguintes definições: • Perigo: capacidade da substância em causar um efeito adverso; • Risco: probabilidade de ocorrência de perigo sob condições específicas de exposição; • Avaliação de risco: processo pelo qual o perigo, a exposição e o risco são determinados; • Manejo do risco: processo pelo qual são avaliadas as opções políticas e selecionada a medida regulatória mais apropriada com base nos resultados da avaliação do risco e nos interesses sociais, econômicos e políticos. “Avaliação de risco não é uma fórmula ou um número, mas sim um delineamento analítico, que define o tipo de dados e a metodologia que são empregados para se avaliar o risco, onde também devem ser detalhadas as incertezas e os problemas associados com determinada avaliação.”(OGA, CAMARGO, BATISTUZZO, 2008).

A avaliação de riscos pode ser dividida em quatro etapas principais:

Identificação do perigo caracterização do risco

avaliação do risco

caracterização do perigo

A etapa de Identificação do Perigo investiga-se se o agente químico em questão é capaz de causar algum efeito adverso e estabelece-se a natureza dos efeitos presentes numa população ou num ecossistema. Utilizam-se nesta etapa principalmente os dados provenientes de estudos em animais de experimentação ou de estudos clínicos ou estudos epidemiológicos de populações expostas ao agente químico. A Caracterização do Perigo é a base fundamental da relação quantitativa entre a exposição a um agente e a incidência de uma resposta adversa. Tem-se como objetivo quantificar o perigo. A Avaliação da Exposição tem por objetivo a mensuração da intensidade, da frequência e da duração da exposição humana a um agente presente no ambientem ou a estimativa de exposições hipotéticas que podem surgir pelo uso de determinadas substâncias químicas. Esta descreve: a magnitude, a duração e a via de exposição, o tamanho, a natureza e a classe da população exposta, e as incertezas deste processo. Por fim, a Caracterização do Risco e seu respectivo Manejo referem-se a etapa final da avaliação de riscos e envolve a predição da frequência e da severidade dos efeitos adversos nos indivíduos expostos. Esta integra os dados obtidos com a identificação do perigo, caracterização do perigo e da exposição, produzindo evidências sobre o risco da exposição a algum agente químico, em determinadas condições para a tomada de decisões futuras. No processo de Manejo do risco, outros aspectos envolvidos são avaliados como a importância social do risco, a definição do risco mínimo ou aceitável, busca por alternativas para redução do risco entre outros. “O processo de avaliação do risco vem sendo empregado internacionalmente, seguindo as diretrizes da segurança química, com o propósito de prevenir os danos à saúde e ao meio ambiente, proporcionados pelo contato, pelo uso e/ou pelo manuseio de substâncias químicas.” (OGA, CAMARGO, BATISTUZZO, 2008).

Observações

• SÍNTESE DA UNIDADE •

Na Unidade 5, você pode conhecer os testes de avaliação de toxicidade das substâncias e percebeu que estes testes, muitos deles realizados em laboratórios em outros animais, são utilizados como base para os possíveis efeitos esperados no homem. Pode perceber também a complexidade e quantidade de testes para se identificar quantificar a toxicidade dos agentes químicos, ou seja, um processo bem complexo e importante. Outro item importante desta unidade refere-se a identificação das etapas para avaliação de riscos em se tratando das probabilidades de algum evento nocivo ocorrer, decorrente da exposição à agentes químicos. Constatou que esta avaliação é um processo sistemático que envolve quatro etapas principais: Identificação do perigo, caracterização do perigo, caracterização do risco e avaliação da exposição. Estes conhecimentos contribuirão sem dúvidas no momento em que você estiver desempenhando suas funções como Técnico em Segurança do Trabalho.

• EXERCÍCIOS•

1) Sobre a avaliação dos riscos, relacione a Coluna I com a Coluna II: Coluna I: (a) Perigo (b) Risco (c) Avaliação do risco (d) Manejo do Risco

Coluna II (c) processo pelo qual o perigo, a exposição e o risco são determinados. (d) processo pelo qual são avaliadas as opções políticas e selecionada a medida regulatória

mais apropriada com base nos resultados da avaliação do risco e nos interesses sociais, econômicos e políticos. (a) capacidade da substância em causar um efeito adverso. (b) probabilidade de ocorrência de perigo sob condições especíﬁcas de exposição.

2) Conforme discutimos em aula, nem sempre a quantidade de agente químico administrado é o absorvido. O que é necessário se conhecer para identificar a dose efetiva que provoca um efeito adverso no organismo? Assinale a afirmativa correta: a) Somente a dose de exposição; b) Somente a forma de absorção; c) A toxicocinética; d) Somente a forma de excreção; e) Somente a concentração absorvida. 3) Discutimos alguns estudos toxicológicos que visam identificar a toxicidade das substâncias químicas, um deles é o da toxicidade aguda. Este estudo refere-se à: a) Identificação da propriedade das substâncias químicas em provocar alterações no material genético das células. b) Determinação do efeito tóxico após exposição prolongada a doses cumulativas da substância em questão, permitindo observar também o potencial carcinogênico. c) Identificação das alterações induzidas durante o desenvolvimento, entre a concepção e o nascimento. d) Caracterização da relação dose-resposta que conduz ao cálculo da DL50, servindo também para conhecer-se o mecanismo de ação da substância, identificar possíveis órgãos ou sistemas sensíveis e determinar se os efeitos são reversíveis. e) Nenhuma das respostas anteriores está correta. 4) Conforme estudamos a avaliação de riscos divide-se em quatro etapas principais. A etapa que se refere à investigação se o agente químico em questão é capaz de causar algum efeito adverso e que utiliza principalmente os dados provenientes de estudos em animais de experimentação ou de estudos clínicos ou estudos epidemiológicos de populações expostas ao agente químico, é denominada: a) Manejo do risco. b) Caracterização do perigo. c) Caracterização do risco. d) Avaliação da exposição. e) Identificação do Perigo. 5) Qual teste a Comunidade Europeia utiliza para classificar a toxicidade das substân-

cias em três níveis de toxicidade? a) DL50. b) Toxicocinética. c) Estudo de toxicidade aguda. d) Estudo de toxicidade crônica. e) Estudo de ecotoxicidade.

6) Ainda sobre a classificação de toxicidade utilizado pela Comunidade Europeia, quais são as categorias de classificação das substâncias? a) Muito tóxica, tóxica e sem efeitos. b) Tóxica, nociva e sem efeitos. c) Muito tóxica, nociva e sem efeitos. d) Muito tóxica, tóxica e nociva. e) Tóxica, sem efeitos e sem LT. 7) Uma substância química em seu teste DL50 obteve uma classificação em “muito tóxica”, com base na classificação da Comunidade Europeia. O que isto significa? a) Que a dose ou concentração deste agente químico que causou a morte de pelo menos 50% de uma população em testes foi menor que 25mg/Kg de peso corpóreo. b) Que a dose ou concentração deste agente químico que causou a morte de pelo menos 50 indivíduos de uma população em teste foi menor que 25mg/Kg de peso corpóreo. c) Que a dose ou concentração deste agente químico que causou a morte de pelo menos 50% de uma população em testes foi maior que 25mg/Kg de peso corpóreo. d) Que a dose ou concentração deste agente químico que causou a morte de pelo menos 50% de uma população em testes foi menor que 2,5mg/Kg de peso corpóreo. e) Que a dose ou concentração deste agente químico que causou a morte de menos de 50% de uma população em teste foi maior que 250mg/Kg de peso corpóreo.

• UNIDADE 6: TOXICOLOGIA AMBIENTAL E OCUPACIONAL • Prezado(a) Aluno(a), Seja bem-vindo(a)! Nesta unidade você estudará sobre duas áreas dentro da toxicologia: a ambiental e a ocupacional. Na toxicologia ambiental veriﬁcaremos de que formas o descarte inadequado de poluentes no ambiente pode afetar todo o ecossistema. Na toxicologia ocupacional veriﬁcaremos a importância do monitoramente ambiental e biológico no sentido de resguardar a saúde dos trabalhadores.

Objetivos da unidade: Ao concluir esta unidade, você deverá ser capaz de: • Compreender de que forma o descarte inadequado de resíduos químicos impacta em todo o ecossistema; • Entender o signiﬁcado de monitoramento ambiental e biológico; • Compreender a importância da Toxicologia ocupacional para a manutenção da saúde dos trabalhadores.

Conteúdos da unidade: Acompanhe os conteúdos que estudaremos nesta unidade: • Toxicologia ambiental; • Toxicologia ocupacional; • Monitoramento ambiental; • Monitoramento biológico.

1. TOXICOLOGIA AMBIENTAL A necessidade de um desenvolvimento sustentável e de boas práticas de produção (produção mais limpa, ou produção verde) que reduzam os impactos na extração e geração de resíduos, já são reconhecidas por inúmeros países. A ecotoxicologia é definida como a caracterização, entendimento e prognóstico dos efeitos deletérios de produtos químicos ou misturas de substâncias originadas das atividades humanas. Pode-se afirmar que a ecotoxicologia tem como foco de estudo os efeitos tóxicos provenientes da emissão de substâncias químicas e efluentes industriais nos ecossistemas, que vão atingir todas as populações. Além disto, investiga medidas necessárias para prever, conter ou tratas danos que não foram evitados. A figura 5 apresenta as diferentes áreas envolvidas na Toxicologia Ambiental: Figura 5: Áreas envolvidas na Toxicologia Ambiental

Fonte: http://www.scielo.br/img/revistas/qn/v31n7/a38ﬁg01.jpg

Dentre os poluentes ambientais mais comuns, podem-se citar os agrotóxicos, íons inorgânicos como metais, solventes orgânicos, substâncias radioativas, produtos farmacêuticos, entre outros. Assim que os poluentes são descartados no meio ambiente, estes podem ﬁcar livres no ambiente ou serem absorvidos pelos seres vivos. Pode-se ter um processo denominado bioacumulação que se refere a um acúmulo de um determinado agente nos organismos vivos. Isto é comum com praguicidas, metilmercúrio. Esta pode ocorrer pela ingestão direta do agente ou através da alimentação. A ﬁgura 6 apresenta um exemplo de bioacumulação:

Figura 6: Exempliﬁcação da Bioacumulação

Fonte: http://www.marliscoportugal.org/?_escaped_fragment_=os-plasticos/c19p

Nesta mesma figura, pode-se observar a biomagnificação cação, que se refere ao acúmulo de um poluente e/ou seus derivados nos diferentes níveis tróficos, pela transferência através dos alimentos. Pode-se considerá-la uma sequência de etapas de bioacumulação, resultando num acúmulo de um agente nos organismos que estão no topo da cadeia. Após a absorção, as etapas se assemelham ao que acontece nos seres humanos. Tem-se uma distribuição no organismo seguido da biotransformação, que poderá acarretar um processo patológico, que poderá inclusive causar a morte do indivíduo ou dos indivíduos da população afetados. Além de doenças e morte, podem-se ocasionar efeitos sobre a reprodução e o crescimento dos indivíduos das populações que foram expostas aos agentes químicos. Tanto o desenvolvimento de doenças, quanto de morte ou reflexos na reprodução e crescimento acabarão afetando todo o ecossistema, pois existem relações complexas entre as comunidades existentes em um ecossistema. O correto gerenciamento de resíduos tóxicos é a melhor estratégia para se evitar a contaminação dos ecossistemas por agentes químicos. Observações:

1.1 Toxicologia ocupacional A toxicologia ocupacional trata principalmente de substâncias químicas que causam efeitos tóxicos onde a exposição se dá no ambiente de trabalho. Seu objetivo é o controle de substâncias químicas (xenobióticos) existentes no ambiente de trabalho, e assim fornecer informações para um efetivo controle da exposição dos trabalhadores a estes elementos. O monitoramento (ambiental e biológico) e a avaliação do local são imprescindíveis para se determinar medidas de controle, de proteção ao trabalhador e uma consequente melhoria no ambiente de trabalho. O monitoramento biológico consiste em verificar se a concentração dos agentes ou dos seus metabólitos no organismo dos trabalhadores está dentro dos níveis estabelecidos pelos órgãos governamentais ou pela comunidade científica. Os parâmetros estudados com este escopo são definidos como “indicadores biológicos, bioindicadores ou, ainda, biomarcadores.” No Brasil a NR-7 estabelece os parâmetros biológicos para controle da exposição a agentes químicos. O monitoramento ambiental consiste na determinação, habitualmente na atmosfera do ambiente de trabalho, dos agentes presentes neste ambiente, para avaliar o risco à saúde, comparando-se os resultados obtidos com referências apropriadas. Ao estimar a intensidade da exposição, o monitoramento ambiental não é inteiramente satisfatório para evitar o risco decorrente da exposição ocupacional a xenobióticos. Muitas outras variáveis interferem na manifestação dos efeitos de uma exposição a AT´s, pois os indivíduos diferem quanto a duração e a intensidade da exposição aos contaminantes da atmosfera, aos hábitos alimentares, hábitos próprios no trabalho entre outros. Neste monitoramento não é considerado, por exemplo, o trabalho extra ou o trabalho pesado, quando pode ocorrer até 20 vezes mais inalação de ar por minuto do que no trabalho leve. Além disso, as características individuais tais como sexo, idade, raça, estados nutricionais, entre outros, resultam em uma série de respostas diferentes dos diversos organismos, diante de uma mesma concentração do agente tóxico ocupacional. No entanto, para vários xenobióticos, como por exemplo, aqueles que apresentam ação tóxica local (vapores de ácidos, NO, NO2, SO2 etc.), o monitoramento ambiental é o único meio de prevenir o aparecimento de intoxicações. “A monitorização biológica complementa o monitoramento ambiental e a vigilância à saúde, considerando-se que determinada a exposição global diretamente no indivíduo e detecta efeitos precoces e reversíveis, proporcionando melhor estimativa de risco.” (MICHEL, 2000).

Uma doença provocada por um agente químico pode ter início a partir do momento que o trabalhador se expõe a este. A forma de manuseio de substâncias e as condições de trabalho

e ambientais são determinantes da exposição ocupacional. A legislação brasileira estabelece os limites de tolerância em sua NR-15, na qual fornece uma tabela com estes valores e obriga os empregadores ao pagamento de adicionais sobre os salários dos trabalhadores expostos a valores que ultrapassem o LT previsto. Os LT´s são compilados das tabelas dos valores de TLV-TWA e se referem às concentrações médias máximas que não devem ser ultrapassadas numa jornada de 8h/dia, 48 horas/semana. É também uma média que permite ﬂutuação ao longo da jornada de trabalho. Os LT brasileiros são extrapolados dos TLV através de uma média aritmética. Entre as referências estrangeiras tem-se o TLV para agentes químicos e físicos editado anualmente pela ACGIH. Especiﬁcamente para os agentes químicos, os TLV´s referem-se a concentrações de substâncias químicas dispersas no ar e representam condições sob as quais se supõe que quase todos os trabalhadores podem estar expostos, dia após dia, sem efeitos adversos à saúde. Acesse o site https://www.acgih.org/ e conheça mais sobre os limites de tolerância.

Sobre as TLV´s é importante ressaltar que: • Tratam de substâncias dispersas no ar e não em líquidos ou sólidos; • Refere-se a quase todos os trabalhadores, ou seja, os sensíveis ou susceptíveis não estão protegidos; • Estão excluídos: idosos, crianças e doentes, pois se refere aos trabalhadores; • Apesar de haverem diferenças entre homens e mulheres quanto à maior sensibilidade ou não, os TLV´s não fazem diferenciação de gênero. De acordo com o tipo de efeito e da toxicidade da substância, os TLV´s podem ser: a) TLV-TWA (TIME WEIGHTED AVERAGE – Média ponderada pelo tempo): aplicado a substâncias que produzem efeitos à médio e longo prazo (que são a maioria), podendo a exposição ser acima do TLV por um curto período com o correspondente período abaixo, sendo que na média o limite seja obedecido. Curtos períodos um pouco acima do limite não oferecem risco de aparecimento de efeitos. b) TLV-STEL (SHORT TERM EXPOSURE LIMIT – Limite de exposição de curto período): trata das concentrações que os trabalhadores podem estar expostos continuamente por um curto período, sem sofrer irritação, lesão tecidual crônica ou irreversível, ou narcose que comprometa a segurança. Complementa a TLV_TWA, não a substitui e não deve ser ultrapassado. Pode ser atingido por 15 minutos, 4 vezes ao dia, com intervalos de 60 minutos. A ﬁgura 7 exempliﬁca limites de tolerância para algumas substâncias:

Figura 7: Exemplos de substâncias e seus limites de tolerância

Fonte: http://www.mecanicabid.com.br/acidente.html

c) TLV-C (CEILING – Teto):: substância de elevada toxicidade ou risco e que produzem efeitos em curto prazo, ou seja, a concentração não pode ser ultrapassada em nenhum momento da jornada de trabalho. O gráﬁco abaixo apresenta esquematicamente a relação entre os conceitos descritos acima: Figura 8: Conceitos TLV-C (CEILING – Teto)

Fonte: http://www.ebah.com.br/content/ABAAABWWUAL/toxicologia-ocupacional

“Devido a grande variação na suscetibilidade individual uma pequena % de trabalhadores pode sentir desconforto diante de certas substâncias em concentrações permissíveis segundo os LTs, ou mesmo abaixo deles: um número menor pode ser mais seriamente afetado pelo agravamento de uma condição pré-existente ou pelo desenvolvimento de uma doença ocupacional”.

Observações

• SÍNTESE DA UNIDADE •

Nesta unidade, você pode conhecer um pouco sobre a Toxicologia Ambiental e Ocupacional. Verificou a forma pela qual a eliminação de resíduos químicos de forma inadequada impacta em todos os ecossistemas. Você pode aprender também um pouco mais sobre a área da Toxicologia que se preocupa com a saúde dos trabalhadores: a Toxicologia Ocupacional. Nesta parte você pode conhecer a importância do monitoramento ambiental e biológico coo formas de preservar a saúde dos trabalhadores. Pode conhecer também sobre os limites de tolerâncias aos quais os trabalhadores podem se expor no seu momento de trabalho. Pode verificar também que características individuais podem influenciar na manifestação dos efeitos tóxicos dos agentes químicos.

• EXERCÍCIOS EXERCÍCIOS•

A tabela abaixo mostra a concentração de DDT em mg/L em diferentes organismos vivos:

Sabendo-se que o DDT é um praguicida, responda: 1) Por que as concentrações são diferentes nos animais da tabela? Isto se dá pois há bioacumulação através da alimentação e transferência do DDT entre os níveis tróficos, provocando a biomagnificação trófica. 2) Uma das áreas de atuação da Toxicologia é a Ambiental. Nesta área, tem-se como objetivo: a) Verificar as condições de risco, para propor medidas preventivas, como as monitorizações ambiental e biológica e o controle das fontes emissoras de poluição. b) Verificar as condições de risco, para propor medidas preventivas, como as monitorizações ambiental e biológica para evitar danos à saúde do trabalhador. c) Verificar as condições de risco, para propor medidas preventivas, somente com a monitorização ambiental para evitar danos à saúde do trabalhador. d) Verificar as condições de risco, para propor medidas preventivas, somente com a monitorização biológica para evitar danos à saúde do trabalhador. e) Verificar as condições do ambiente poluído e propor medidas de tratamento da poluição ambiental, sem analisar os riscos e formas de prevenção. 3) O limite de tolerância (LT) é a concentração ou intensidade de agentes nocivos abaixo da qual a maioria dos expostos não deverá apresentar danos específicos à saúde, durante a vida laboral, os LTs vigentes consideram jornadas de 48 horas semanais. Entre as referências estrangeiras tem-se o TLV para agentes químicos e físicos editado anualmente pela ACGIH. Sobre os TLV´s, analise as afirmativas: I - Tratam de substâncias dispersas no ar e não em líquidos ou sólidos. II - Refere-se a todos os trabalhadores, independente da sua maior sensibilidade ou não. III - Estão excluídos: idosos, crianças e doentes, pois refere-se aos trabalhadores. IV - Fazem diferenciação de gênero. Estão corretas as afirmativas: a) Todas. b) I e II. c) I, II e III. d) I e III, somente. e) I, III e IV. 4) De acordo com o tipo de efeito e da toxicidade da substância, os TLV´s podem ser classificados em três tipos. Sobre este assunto, relacione as colunas: Coluna I A. TLV-C B. TLV-TWA C. TLV-STEL Coluna II (B) aplicado a substâncias que produzem efeitos à médio e longo prazo (que são a maioria),

podendo a exposição ser acima do TLV por um curto período com o correspondente período abaixo, sendo que na média o limite seja obedecido. Curtos períodos um pouco acima do limite não oferecem risco de aparecimento de efeitos. (A) substância de elevada toxicidade ou risco e que produzem efeitos em curto prazo, ou seja, a concentração não pode ser ultrapassada em nenhum momento da jornada de trabalho. (C) trata das concentrações que os trabalhadores podem estar expostos continuamente por um curto período, sem sofrer irritação, lesão tecidual crônica ou irreversível, ou narcose que comprometa a segurança. Complementa a TLV_TWA, não a substitui e não deve ser ultrapassado. 5) O monitoramento (ambiental e biológico) e a avaliação do local são imprescindíveis para se determinar medidas de controle, de proteção ao trabalhador e uma consequente melhoria no ambiente de trabalho. O monitoramento biológico consiste em: a) Verificar as condições de risco, para propor medidas preventivas, para evitar danos à saúde do trabalhador. b) Verificar as condições do ambiente poluído e propor medidas de tratamento da poluição ambiental, sem analisar os riscos e formas de prevenção. c) Consiste na determinação, habitualmente na atmosfera do ambiente de trabalho, dos agentes presentes neste ambiente, para avaliar o risco à saúde, comparando-se os resultados obtidos com referências apropriadas. d) Verificar se a concentração dos agentes ou dos seus metabólitos no organismo dos trabalhadores está dentro dos níveis estabelecidos pelos órgãos governamentais ou pela comunidade científica. e) Nenhuma das afirmativas está correta. Analise a tabela abaixo e responda as questões 6 e 7:

Fonte: http://www.mecanicabid.com.br/acidente.html

6) Sobre o limite de tolerância do Tolueno e Xileno, pode-se aﬁrmar que: a) Estes apresentam os mesmos valores de limite de exposição. b) O xileno apresenta um TWA bem maior que o tolueno. c) A diferença entre o LT do tolueno e do xileno é proporcional às diferenças referentes ao TWA.

d) O TWA do xileno é quatro vezes maior que o do tolueno. e) Os trabalhadores têm limites de exposição maiores para o tolueno que para o xileno, ou seja, o tempo de exposição pode ser maior para o tolueno. 7) Analise as aﬁrmativas abaixo: I – Não há LT para o benzeno. II – No caso no monóxido de carbono, o TWA é maior que o LT. III – O LT para o Acetato de Etila é maior que para o xileno. IV – Não há LT para o querosene. Estão corretas as aﬁrmativas: a) Todas. b) I e II. c) I, III e IV. d) I e III. e) I, II e IV.

• UNIDADE 7: PRODUTOS PERIGOSOS • Prezado(a) Aluno(a), Seja bem-vindo(a)!

Nesta unidade você estudará sobre algumas substâncias químicas na área de Toxicologia Ocupacional e que tem seu grau de insalubridadae de acordo com a NR-15 em médio ou máximo. Serão descritos limites de tolerância no Brasil e conforme a ACGIH, toxicocinética e toxicodinâmica de alguns agentes químicos.

Bons estudos!

Objetivos da unidade: Ao concluir esta unidade, você deverá ser capaz de: • Reconhecer o grau de insalubridade de algumas substâncias químicas de interesse na toxicologia ocupacional; • Conhecer a toxicodinâmica e toxicocinética destas substâncias; • Agir diante da exposição de algum indivíduo com tais agentes químicos.

Conteúdos da unidade: Acompanhe os conteúdos que estudaremos nesta unidade: • Grau de insalubridadae de acordo com a NR-15, informações gerais, limites de tolerância no Brasil e conforme a ACGIH, toxicocinética e toxicodinâmica e as atitudes ao se expor aos seguintes agentes: ácido acético, ácido clorídrico, amônia, cloro, dióxido de enxofre, fenol, gás sulfídrico e mercúrio.

1. PRODUTOS PERIGOSOS A tabela a seguir apresenta alguns produtos químicos perigosos e algumas informações importantes em se tratando de Toxicologia Ocupacional. Agente GI químico Ácido M acético É D I O

GR Saúde NE

CCO

8ppm, 20mg/m³

M Ácido clorídrico Á X I M O

Amônia

M ModeradÉ amente D tóxico à I exposição O aguda e crônica

Tdinâmica/cinética

EA – irritante cutâneo primário, pode produzir eritemas e queimaduras. Ingestão acidental: lesões ulceronecróticas, com vômitos sanguinolentos, choque, diarreia, lesões renais com hemoglobinúria, anúria e uremia. Os vapores tem ação irritante sobre as mucosas, especialmente sobre a conjuntiva, rinofaringe e o trato respiratório superior. Há relato de broncopneumonia. EC – edema palpebral, hipertrofia dos gânglios linfáticos, hiperemia conjuntival, faringite crônica, bronquite catarral crônica/ asmática, erosão dos dentes. Azia, alterações dermatológicas. 4ppm/ EA – rinite, laringite, bronquite, 5,5mg/m³ edema de glote, espasmo da laringe, edema pulmonar e morte (Altas concentrações), acidose metabólica hiperclorêmica, ulcerações na boca e gastrite, irritação nos olhos, queimaduras e úlceras na pele e olhos 20ppm/ EA – lesão tissular, provoca tosse, 14mg/m³ dificuldades para respirar, lacrimejamento, edema palpebral, úlcera da córnea, atrofia da íris, cegueira. Extremamente irritante dos olhos, vias respiratórias e pele. Em concentrações altas – 2.400 a 6.500ppm – edema agudo, asfixia, parada respiratória, alteração nos ritmos e batimentos cardíacos. Queimaduras graves em contato com pele e mucosas na forma líquida. Náuseas, vômitos, sensação de queimação, edema dos lábios, boca e nariz. Se ingerida, ocorrem queimaduras na boca, esôfago e perfuração gástrica.

Cloro

M Á X I M O

Dióxido de enxofre

M Á X I M O

Fenol

M Á X I M O

Gás sulfídrico

M Á X I M O

0,8ppm/ EA – irritante da garganta, tosse 2,3mg/m³ intensa com espasmo brônquico, sensação de sufocação por espasmo dos músculos da laringe, dor retroesternal, depressão respiratória, sensação de queimação no nariz, escarro sanguinolento e edema agudo dos pulmões. Concentrações de 1.000ppm é fatal após algumas inspirações profundas. Corrisivo para os olhos, pele, vias respiratórias e membranas mucosas. EC – Alterações pulmonares, oculares, digestivas, emagrecimento, anemia, dor de cabeça e vertigens, acne. Não classiEA - Gás irritante e seus efeitos deModer4ppm/ ado à ficado como 10mg/ m³ vem-se à formação de ácido sulfúrico e sulfuroso ao contato com as mucoexposição carcinogênisas umedecidas. Maioria dos efeitos aguda e co para o é na via aérea superior: dificuldade crônica homem. para respirar, desconforto, extremidades arroxeadas, morte. EC – Nasofaringite, dor de garganta, tosse seca ou produtiva, eritema e edema da mucosa nasal, das amigdalas, faringe e laringe, bronquite crônica, enfisema pulmonar e infecções respiratórias frequentes. Severo à Não classiEA – irritantes das vias respirató4ppm/ exposição ficado como 15 mg/m³ rias e corrosivo para os tecidos. Em aguda carcinogêniconcentrações elevadas provoca co para o traquipneia, broncopneumonia, bronquite, edema pulmonar e pahomem. rada respiratória. No SNC surge inicialmente excitação, seguida por convulsões e inconsciência. Em nível hematológico, surge metemoglobina. Na pele e mucosas produz irritação, queimadoras, inflamação, eczema, descoloração, necrose e gangrena. Na ingestão pode levar à morte. Altamente NE 8ppm/ Altamente tóxico e irritante, atua sotóxico à 12mg/m³ bre o SN, olhos e vias respiratórias. exposição Inibe enzimas que contém metais aguda essenciais ferro e cobre. Bloqueia a respiração celular e produção de energia. Interage com a hemoglobina. Pode levar a morte.

Mercúrio

M Alto à Não classiÁ exposição ﬁcado como X aguda carcinogêniI co para o M homem. O

0,04mg/ m³

Atravessa membranas, via de penetração principal são os pulmões, pode ser absorvido pela pele. Atinge o cérebro. É armazena no cérebro e rins. Irrita aparelho respiratório – bronquite e edema pulmonar, lesão renal, vômito, diarreia, insuﬁciência renal, alucinações, irritabilidade, confusão mental, coma e morte.

LEGENDA: GI – GRAU DE INSALUBRIDADE (NR-15) GR SAÚDE – GRAU DE RISCO PARA A SAÚDE (API) CCO (ACGIH/95/96) – CLASSIFICAÇÃO DE CARCINOGÊNESE OCUPACIONAL LT – LIMITES DE TOLERÂNCIA NR-15 TDINÂMICA/CINÉTICA – TOXICODINÂMICA E TOXICOCINÉTICA P.S. PRIMEIROS SOCORROS NE – NÃO ESTABELECIDO(A) EA – EXPOSIÇÃO AGUDA EC – EXPOSIÇÃO CRÔNICA Observações

• SÍNTESE DA UNIDADE •

Nesta unidade, você pode conhecer as características de algumas substâncias as quais os trabalhadores podem estar expostos. Pode veriﬁcar os limites de tolerância, a toxicodinâmica e toxicocinética de algumas substâncias. É importante que você sempre busque identiﬁcar o seu ambiente de trabalho e avaliar os riscos, para poder prevenir e propor ações de segurança, prevenindo acidentes com produtos químicos.

• EXERCÍCIOS•

1) Nesta unidade você verificou alguns agentes tóxicos que podem estar presentes no ambiente de trabalho, um deles foi o ácido clorídrico. Você sabe quais são os usos deste ácido? Pesquise e assinale a alternativa que traz de forma correta o uso que se faz deste ácido. a) Produção de substâncias químicas cloradas, produção de tinturas, fertilizantes, indústria fotográfica, indústria de borracha, produção do petróleo, análises de laboratório, indústria do sabão, têxtil. b) Produção de celulose e acetato de vinil, indústria farmacêutica, indústria de alimentos e conserva, produção de pigmentos, tinturas, reagentes em análises laboratoriais. c) Manufatura de nitrato metálico, indústria de explosivos, produção de tinturas, indústria de gravuras, produção de ácido sulfúrico, ácido nitroso, nitritos, ácido ftálico, ácido oxálico. d) Produção de celulose e acetato de vinil, indústria farmacêutica, indústria de alimentos e conserva, produção de ácido sulfúrico, ácido nitroso, nitritos, ácido ftálico, ácido oxálico. e) Manufatura de nitrato metálico, indústria de explosivos, produção de pigmentos, tinturas, reagentes em análises laboratoriais. 2) Leia a aplicação de uma determinada substância química: “É usada como solvente na produção de acetona, em loções para pele, cosméticos, indústria farmacêutica, solvente em análises laboratoriais. Seu LT pela NR-15 é de 330ppm ou 765mg/m³.” Esta descrição refere-se à(ao): a) Álcool. b) Ácido nítrico. c) Álcool isopropílico. d) Acetona. e) Fenol. 3) Veja a descrição de um agente químico: “É um metal pesado (d = 13,69g/cm³), de cor prateada em estado líquido nas condições normais de T e P, formando vapores metálicos à T ambiente. Utilizado na indústria de termômetros, instrumentos, lâmpadas, mineração, agricultura.” Esta descrição refere-se à qual agente químico? a) Prata. b) Mercúrio. c) Ouro. d) Cobre. e) Níquel. 4) Após identificar o agente da questão anterior, indique qual o LT para este previsto na

NR-15 e seu TLV-TWA, assinalando uma alternativa abaixo: a) 0,4 mg/m³ e 0,25 mg/m³. b) 0,8 mg/m³ e 0,5 mg/m³. c) 0,04 mg/m³ e 0,025 mg/m³. d) 0,004 mg/m³ e 0,25 mg/m³. e) 4 mg/m³ e 2,5 mg/m³. 5) O Arsênico e seus compostos podem causar diferentes efeitos tóxicos no organismo, sendo considerado um verdadeiro “veneno celular”. Quais proﬁssões/processos ou operações expõe os trabalhadores ao arsênico ou seus compostos? Investigue e assinale a(s) alternativa(s) abaixo: a) Indústria do vidro e cristais. b) Preparação, preparo e emprego de tintas. c) Preparação e conservação de pele e plumas, empalhamento de animais. d) Metalurgia de minerais arsenicais. e) Indústria de conserva. 6) Leia a descrição dos efeitos à exposição aguda e crônica de uma determinada substância: Exposição Aguda – irritante cutâneo primário, pode produzir eritemas e queimaduras. Ingestão acidental: lesões ulceronecróticas, com vômitos sanguinolentos, choque, diarreia, lesões renais com hemoglobinúria, anúria e uremia. Os vapores tem ação irritante sobre as mucosas, especialmente sobre a conjuntiva, rinofaringe e o trato respiratório superior. Há relato de broncopneumonia. Exposição Crônica – edema palpebral, hipertroﬁa dos gânglios linfáticos, hiperemia conjuntival, faringite crônica, bronquite catarral crônica/ asmática, erosão dos dentes. Azia, alterações dermatológicas. Esta descrição refere-se a(ao): a) Ácido clorídrico. b) Fenol c) Cloro. d) Ácido acético. e) Arsênico. 7) Sobre o agente da questão anterior, qual o valor de LT previsto na NR-15 e seu valor de TLV-STEL (ACGIH/95-96), respectivamente? a) LT-8ppm/20mg/m³; TLV-STEL – 15ppm/37mg/m³. b) LT-0,8ppm/2,0mg/m³; TLV-STEL – 15ppm/3,7mg/m³. c) LT-0,08ppm/0,2mg/m³; TLV-STEL – 15ppm/3,7mg/m³. d) LT-8ppm/2,0mg/m³; TLV-STEL – 1,5ppm/3,7mg/m³. e) LT-0,8ppm/0,2mg/m³; TLV-STEL – 1,5ppm/3,7mg/m³.

REFERÊNCIAS BRASIL. Ministério do Trabalho. Secretaria de Segurança e Saúde do Trabalho. Portaria nº 08, de 08 de maio de 1996. Altera a Norma Regulamentadora NR 7- Programa de Controle Médico de Saúde Ocupacional - PCMSO. Diário Oﬁcial [da] República Federativa do Brasil, Brasília, DF, 13 maio 1996. Seção 1, p. 8.202. Disponível em: <http://www.mte.gov.br/ legislacao/portarias/1996/p_19960508_08.pdf>. Acesso em: 10/12/2013. ______. Portaria nº 19, de 09 de abril de 1998. Altera o quadro II - Parâmetros para Monitoração da Exposição Ocupacional a Alguns Riscos à Saúde, da NR 7 - Programa de Controle Médico de Saúde Ocupacional. Diário Oﬁcial [da] República Federativa do Brasil, Brasil Brasília, DF, 22 abr. 1998. Seção 1, p. 64-66. Disponível em: <http://www.mte.gov.br/legislacao/portarias/1998/p_19980409_19.pdf>. Acesso em: 10/12/2013. ______. NR 7 - Programa de Controle Médico de Saúde Ocupacional. Disponível em: <http://www.mte.gov.br/legislacao/normas_regulamentadoras/nr_07_at.pdf>. Acesso em: 10/12/2013. H BREVIGLIERO, Ezio; POSSEBON, José; SPINELLI, Robson. Higiene ocupacional: agentes biológicos, químicos e físicos.. 3ed. São Paulo: SENAC, 2006. BOMFIM, Marcus V. J.; ABRANTES, Shirley de M. P.; ZAMITH, Helena P da Silva. Estudos sobre a toxicologia da ε-caprolactama. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 45, n. 1, jan./mar., 2009. Disponivel em: http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1984-82502009000100004&script=sci_arttext. Acesso: 20/02/2014 ocupacional Revista SaúFARIA, Marcília de A. M. Mercuralismo metálico crônico ocupacional. de Pública; 37(1):116-27, 2003. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0034-89102003000100017&script=sci_arttext. Acesso: 20/02/2014. LEITE, Edna M. A.; AMORIM, Leiliane C. A. Apostila Toxicologia Geral. UFMG, s.d. Disponível em: www.sest.srv.br/ftp/apostila_toxicologia.pdf‎. Acesso: 30/01/2014. MATTOS, Ubirajara A. de O.; MASCULO, Francisco S.(org.) Higiene e segurança do trabalho. Rio de Janeiro: Elsevier/Abepro, 2011. MICHEL, Oswaldo da R. Toxicologia ocupacional. Rio de Janeiro: Revinter, 2000. OGA, Seizi; CAMARGO, Márcia M. de A.; BATISTUZZO, José A. de O. Fundamentos da Toxicologia. 3ed. São Paulo: Atheneu, 2008. PATNAIK, Pradyot. Guia geral: propriedades nocivas das substâncias químicas. 2ed. Belo Horizonte: Ergo, 2011.

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