Disciplina: Introdução à oncologia I IO1-CECU300416 by César Augusto Venâncio da Silva

FARMACOLOGIA CLÍNICA APLICADA ESTUDOS TEÓRICOS FORMAÇÃO CIENTÍFICA

CURSO DE EDUCAÇÃO CONTINUADA

ATIVIDADES EM EDUCAÇÃO COMPLEMENTAR

CENTRO DE ENSINO E CULTURA UNIVERSITÁRIA

FARMACOLOGIA CLÍNICA - URM

CIÊNCIAS DA SAÚDE

CURSO DE EXTENSÃO UNIVERSITÁRIA DISCIPLINA: INTRODUÇÃO À ONCOLOGIA I

Carga horária: 120 horas. Carga de créditos: 4

SISTEMA DE CRÉDITOS: SISTEMA EUROPEU DE TRANSFERÊNCIA DE CRÉDITOS (ECTS) DURAÇÃO MÁXIMA: 6(SEIS) MESES.

PRIMEIRO CURSO INTERNACIONAL PARA PAÍSES DE LÍNGUA PORTUGUESA IDIOMAS: PORTUGUÊS DE PORTUGAL/PORTUGUÊS DO BRASIL

Disciplina: Introdução à oncologia I CÂNCER: Etiologia oncogênica.

Professor César Augusto Venâncio da Silva Especialista em Farmacologia Clínica FACULDADE ATENEU Pesquisador em URM Escritor http://www.bookess.com/profile/profecesar/books/

Livros do Professor César Augusto Venâncio da Silva

REGRAS PARA ATINGIR OS CRÉDITOS

NO ECTS, OS CRÉDITOS APENAS PODEM SER OBTIDOS NOS CASOS EM QUE SE VERIFIQUE A APROVAÇÃO DO ESTUDANTE NOS TRABALHOS REQUERIDOS E UMA AVALIAÇÃO CORRETA DOS RESULTADOS DE APRENDIZAGEM ATINGIDOS.

PARA CADA CRÉDITO EFETIVADO DAR-SE UM DEFINIÇÃO DE 30 HORAS DE ATIVIDADES TRABALHADAS. “UM CRÉDITO CORRESPONDE A 25-30 HORAS DE TRABALHO”.

HTTP://EC.EUROPA.EU/

RESULTADOS DE APRENDIZAGEM SÃO CONJUNTOS DE COMPETÊNCIAS QUE EXPRIMEM O QUE O ESTUDANTE DEVERÁ SABER COMPREENDER E FAZER DEPOIS DE COMPLETAR O PROCESSO DE APRENDIZAGEM.

O VOLUME DE TRABALHO NO ECTS CONSISTE NO TEMPO REQUERIDO PARA A REALIZAÇÃO DE TODAS AS ATIVIDADES DE APRENDIZAGEM PREVISTAS, TAIS COMO AULAS PRESENCIAIS, AULAS VIRTUAIS, SEMINÁRIOS, ESTUDO INDEPENDENTE EM GRUPO DE ESTUDOS, PREPARAÇÃO DE PROJETOS, EXAMES, ETC.

OS CRÉDITOS SÃO ATRIBUÍDOS A TODAS AS COMPONENTES EDUCACIONAIS DE UM PROGRAMA DE ESTUDOS (UNIDADES CURRICULARES, MÓDULOS, ESTÁGIOS, PROJETOS, DISSERTAÇÕES, ETC.) E REFLETEM A QUANTIDADE DE TRABALHO REQUERIDO.

O SISTEMA EUROPEU DE TRANSFERÊNCIA E ACUMULAÇÃO DE CRÉDITOS É UM SISTEMA CENTRADO NO ESTUDANTE E BASEADO NO VOLUME DE TRABALHO REQUERIDO AO ESTUDANTE PARA QUE ESTE ALCANCE OS OBJETIVOS DE DETERMINADO PROGRAMA DE ESTUDOS. ESTES OBJETIVOS SÃO DEFINIDOS PREFERENCIALMENTE EM TERMOS DE RESULTADOS DE APRENDIZAGEM E COMPETÊNCIAS.

O ECTS BASEIA-SE NO PRINCÍPIO DE QUE 60 CRÉDITOS MEDEM O VOLUME TOTAL DE TRABALHO DE UM ESTUDANTE A TEMPO INTEIRO. NA EUROPA, ESSE VOLUME DE TRABALHO SITUA-SE ENTRE AS 1500 E 1800 HORAS POR ANO E NESSES CASOS UM CRÉDITO CORRESPONDE A 25-30 HORAS DE TRABALHO. REGRA GERAL, 30 CRÉDITOS EQUIVALERÃO A UM SEMESTRE E 20 CRÉDITOS A UM TRIMESTRE DE ESTUDOS.

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FARMACOLOGIA CLÍNICA APLICADA ESTUDOS TEÓRICOS FORMAÇÃO CIENTÍFICA

CURSO DE EDUCAÇÃO CONTINUADA 20

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ATIVIDADES EM EDUCAÇÃO COMPLEMENTAR

CENTRO DE ENSINO E CULTURA UNIVERSITÁRIA

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FARMACOLOGIA CLÍNICA - URM

CIÊNCIAS DA SAÚDE

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CURSO DE EXTENSÃO UNIVERSITÁRIA DISCIPLINA: INTRODUÇÃO À ONCOLOGIA I

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PRIMEIRO CURSO INTERNACIONAL PARA PAÍSES DE LÍNGUA PORTUGUESA IDIOMAS: PORTUGUÊS DE PORTUGAL/PORTUGUÊS DO BRASIL

Disciplina: Introdução à oncologia I CÂNCER: Etiologia oncogênica.

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ANEXO COMPLEMENTAR AO TEXTO APRESENTADO

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DROGAS MONOCLONAIS

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Anticorpos monoclonais ou mAb (do inglês Monoclonal antibodies) são anticorpos produzidos por um único clone de um único linfócito B parental, que é clonado e imortalizado, produzindo sempre os mesmos anticorpos, em resposta um agente patogênico. Esses anticorpos apresentam-se iguais entre si em estrutura, propriedades físico-químicas e biológicas, especificidade e afinidade, ligando-se por isso ao mesmo epítopo no antigênio.

O TRATAMENTO DO CÂNCER INCLUI:

os sintomas • o tumor • a dor • as metástases • outras complicações •

EQUIPE MULTIDISCIPLINAR

• emocional TERAPIAS COMBINADAS

RESPOSTA AO TRATAMENTO •Os pacientes são avaliados para se verificar se o câncer está respondendo à terapia. O tratamento mais eficaz é aquele que produz a cura. •Cura: definida como uma remissão completa, na qual desaparece toda evidência de câncer (resposta completa). •Taxas de Sobrevida de 5 a 10 anos sem a doença: o câncer desaparece completamente e não recorrem dentro de um período definido, •Resposta parcial: o tamanho de um ou mais tumores reduz mais de 50%. Indivíduos com resposta parcial: duração da resposta é medida a partir do momento da resposta parcial até o momento em que o câncer volta a crescer. • O tratamento menos eficaz é aquele que não produz qualquer resposta.

Tempo de sobrevida livre da doenĂ§a: compreende o intervalo entre o desaparecimento completo do cĂ˘ncer e seu reaparecimento posterior. Tempo total de sobrevida: intervalo entre a resposta completa atĂŠ o momento da morte.

QUIMIOTERAPIA CIRURGIA

RADIOTERAPIA

TERAPIAS DO CÂNCER

TERAPIA GÊNICA NANOTECNOLOGIA

TERAPIA MOLECULAR IMUNOTERAPIA

CIRURGIA É uma forma local de tratamento, através da retirada de um tumor. Pode ser: • Curativa:

remoção do tumor primário com margem de segurança. Ex.: câncer de pele (melanoma)

• Paliativa: visando reduzir o tumor, retardar a evolução da doença ou controlar sintomas e complicações • Reconstrutiva: reconstrução e/ou restauração de aparência ou função. Ex.: câncer de mama, quando utilizada a mastectomia

Em casos selecionados, os cirurgiĂľes vĂŞm fazendo apenas a retirada do quadrante da mama onde se localiza o tumor, juntamente com o esvaziamento cirĂşrgico da axila do mesmo lado.

http://www.gamasaude.com.br/usuario_informacoes_saude_template.php3?pagina=cancer_

Laparoscopia: cirurgia miniinvasiva c芒ncer de pr贸stata http://www.ceramed.pt/pt/projectos.html http://www.brachiterapia.it/ita/html/carci.htm

Pr贸teses e implantes

http://www.msd-

RADIOTERAPIA Consiste na utilização de radiações ionizantes para destruir células tumorais. • A radiação destrói preferencialmente as células que se dividem rapidamente  células cancerosas •Aa radiação também pode lesar tecidos normais  especialmente os tecidos nos quais as células normalmente se reproduzem rapidamente, como: • a pele,

•os folículos capilares, • o revestimento dos intestinos, •os ovários ou os testículos

•a medula óssea.

RADIOTERAPIA

Radiação Ionizante

Lesão no DNA Ionização do meio

Cél. Tumorais

Déficit de proteínas reparadoras do DNA

Cél. Normais

Reparam dano causado pela RI

Inviabilização da reprodução celular Formação de radicais livres Morte

Sobrevivem

Resposta dos tumores às radiações depende de:

Sensibilidade do tumor à radiação Localização e oxigenação do tumor

Qualidade e quantidade da radiação Tempo de administração

Efeitos Colaterais Imediatos : Tardios :

Azooapermia,anovulação, leucopenia,plaquetopenia

Atrofias e fibroses

RADIOTERAPIA Geralmente, a radioterapia é realizada com um equipamento denominado acelerador linear. Os raios são direcionados com bastante precisão sobre o tumor.

• curativa - quando se busca a cura do tumor • remissiva - quando o objetivo é a redução do tumor • profilática - quando apenas existem células cancerosas dispersas • paliativa - quando busca remissão ou diminuição de sintomas, como dor intensa • ablativa - para suprimir a função de um órgão, como, por exemplo, o ovário

•Em geral, o tratamento é feito de maneira fracionada.

•A radioterapia pode ser realizada basicamente de duas formas: Teleterapia ou radioterapia externa: Quando uma fonte externa é colocada à distância do paciente, através de um aparelho emissor de radiação. É a forma mais comum de tratamento radioterápico.

http://www.lip.pt/experiments/medica/radioterapia.html

Braquiterapia ou radioterapia de contato Quando utiliza isótopos radioativos em contato direto com o tumor.

Infusão transperitoneal semi radioativa na próstata controlada por ecografia transretal Múltiplos catéter

http://www.brachiterapia.it/ita/html/carci

RADIOTERAPIA

Direciona os raios para atingir somente células tumorais

Radioembolização em microesferas de vidro injetadas nos vasos sanguíneos do tumor

http://www.msd-

ALGUNS EFEITOS COLATERAIS NA RADIOTERAPIA:

Os efeitos indesejáveis costumam, na maioria das vezes, desaparecer logo após o término do tratamento. •vermelhidão na pele • diarréia • dor para urinar • boca seca • cansaço • perda de apetite

Exemplos: -radiação de tumores de cabeça e pescoço 

causa inflamação das membranas mucosas do nariz e boca  feridas e ulcerações. -radiação sobre o estômago ou o abdômen  causa inflamação do estômago (gastrite) e da parte inferior do intestino (enterite), resultando em diarréia.

QUIMIOTERAPIA Utilização medicamentos chamados de quimioterápicos ou antineoplásicos Atuam no organismo combatendo as células doentes, destruindo ou controlando o seu desenvolvimento. A maioria dos pacientes toma uma combinação de medicamentos.

Por exemplo: drogas que destroem células tumorais  combinadas com drogas que estimulam o sistema imune do organismo contra o câncer.

QUIMIOTERAPIA São agrupados em várias categorias: •agentes alquilantes: mostarda nitrogenada •antimetabólitos: interferem na síntese de DNA/RNA • alcalóides vegetais: interrompem a divisão celular •antibióticos antitumorais: lesam o DNA •enzimas: asparaginase, •hormônios: elevam ou reduzem a concentração de determinados hormônios  antiestrógenos (Tamoxifeno  câncer de mama ), antitestosterona (câncer de próstata) •modificadores da resposta biológica: interferon  sarcoma de Kaposi

QUIMIOTERAPIA Indicações: • curativa - para eliminar o tumor • adjuvante - utilizada após cirurgia curativa para prevenção de metástases • neoadjuvante ou prévia - para redução parcial do tumor, como preparação para cirurgia ou radioterapia • paliativa - para amenizar efeitos e complicações da doença

QUIMIOTERAPIA Formas de administração: A quimioterapia pode ser administrada de diferentes maneiras. • oral - pílula, cápsula ou líquido, ingerido pela boca • intramuscular - por injeção no músculo do braço, perna ou nádegas • intravenosa - aplicada numa veia periférica (mãos ou braços) ou por um cateter.

Aplicações podem ser: diárias, semanais ou mensais, com intervalos programados pelo médico.

A quimioterapia tambĂŠm pode ser combinada com outros mĂŠtodos de tratamento como cirurgia e radioterapia.

QUIMIOTERAPIA A quimioterapia pode também atingir as células normais e provocar efeitos colaterais, como: • queda de cabelo • feridas na boca • dificuldades para engolir • náuseas e vômitos • constipação ou diarréia • anemia • aumento de sangramentos

IMUNOTERAPIA Tratamento imunoterápico: se baseia na ativação do sistema imune contra a célula maligna.

•Ela produz alguns tipos de proteínas que passariam a ser reconhecidas pelas células de defesa do organismo  destruição das células do tumor.

MECANISMOS: •inoculação de bactérias: BCG •anticorpos monoclonais: contra proteínas específicas  encontradas nas paredes das células neoplásicas •vacinas: separam antígenos específicos da célula tumoral  reinjetam no paciente, que teria seu sistema imune ativado

IMUNOTERAPIA A resposta imune regular não é suficiente para erradicar células tumorais

CÉLULAS CANCEROSAS ESCAPAM DO SISTEMA IMUNE: •Secreção de fatores imunossupressivos •Baixa expressão de antígenos ou moléculas MHC (principal complexo de histocompatibilidade) •Falta de co-estimulação

INIBIDORES DE ANGIOGÊNESE (VEGF)

Representação esquemática da angiogênese normal

Angiogênese: essencial no desenvolvimento de órgãos, cicatrização de ferimentos e processos inflamatórios

INIBIDORES DE ANGIOGÊNESE •Bloqueio da angiogênese  inibição de fatores de crescimento angiogênicos  bloqueio do crescimento do tumor  Angiostatina e Endostatina

•Alvos: -fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) -receptor do fator de crescimento endotelial

vascular (VEGF)

-integrinas: reguladoras da angiogênese  mediadoras de adesão celular, migração e indução de eventos sinalizadores

Inibidores de integrinas:

•Vitaxin: anticorpo monoclonal humanizado •Cilengitida: antagonista de integrinas

TERAPIA ANTIANGIOGÊNESE

Antes do tratamento, com a irrigação sangüínea normal

Depois: Com a irrigação sangüínea bloqueada, o tumor diminui de tamanho

http://www.hospcancer-icc.org.br/conteudo.php?cid=35

TERAPIA MOLECULAR Alvos de estudo: proteínas tirosina-quinases  transferem grupos fosfatos do ATP para aminoácidos específicos  fosforilação de proteínas  transmissão de sinais crescimento, diferenciação e morte celular

Desregulação  níveis de expressão aumentado  câncer

Alvos para inibidores farmacológicos Drogas alvo-dirigidas

ESTRATÉGIAS PARA TERAPIA MOLECULAR

TERAPIA MOLECULAR: Leucêmia mielóide crônica (LMC) Gleevec= imatinib

-Resposta hematológica:  no. células T anormais -Resposta citológica: remove as células c/ cromossomos anormais

CÂNCER DE MAMA HERCEPTIN (TRASTUZUMAB):

ANTICORPO MONOCLONAL HUMANIZADO  BLOQUEADOR DO HER-2/NEU  CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO

em combinação com paclitaxel http://www.gene.com/gene/products/information/oncology/herceptin/moa.jsp

http://www.roche.com/pages/facets/9/herc.htm

TERAPIA MOLECULAR •Gefitinibe (Iressa)  inibidor do receptor do fator de crescimento

epidérmico (EGFR)  inibe ligação do ATP da tirosina quinase ao receptor intracelular  câncer de pulmão

•Erlotinib (Tarceva) inibidor potente de EGFR  câncer de pulmão 

associado a quimioterapia •Cetuximab ou C225 (Erbitux)  anticorpo monoclonal  contra sítio

de ligação extracelular do EGFR  câncer de cólon

•Bevacizumab (Avastin)  anticorpo humanizado  ação

antiangiogênica  bloqueio do fator de crescimento endotelial vascular circulante (VEGF)  câncer de pulmão •Combrestatina A-4 fosfato (CA4P)  induz supressão seletiva da

vascularização do tumor pela apoptose de células endoteliais e necreose hemorrágica

TERAPIA MOLECULAR •Drogas que promovem apoptose: TRAIL recombinante humano (ligante via extrínseca da apoptose) ativação das caspases  carcinoma tireoidiano •Inibidores do Htert (telomerase): nucleotídeo AZT  redução da atividade da telomerase e comprimento dos telômeros  câncer de mama  desvantagem lentidão na obtenção de resultados

OBJETIVOS:

•Bloqueio de vias de sinalização que favorecem o crescimento do tumor •Destruição específica das células malignas •Modificações genéticas corretivas  inibição da expressão de

TERAPIA GÊNICA

TERAPIA GÊNICA DO CÂNCER 

2/3 dos protocolos de terapia gênica em estudo envolvem cânceres não herdados: inativar oncogenes e repor genes supressores de tumor



introdução de genes supressores de tumor para restaurar a função perdida. Ex.: inserção gene

TP53 normal em tumores de pulmão bloquear a progressão tumoral e apoptose 

Imunoterapia: introdução de lipossomos com DNA para HLA-B27 em melanoma: expressão de HLA-B27 na superfície das células e destruição pelas células T citotóxicas  regressão do melanoma em alguns casos

TERAPIA GÊNICA DO CÂNCER 

Tripla hélice: TFO ligam-se ao DNA duplex → bloqueia expressão gênica



Terapia "antisense“: bloqueia a tradução de mRNA transcritos por genes tumorais (Ex:VEGF, c-Fos)



Ribozima: moléculas de RNA → clivam RNA



Terapia pró-droga ou gene suicida: transferência de um gene (HSV-tk) → tirosina quinase → que ativam pró-drogas → tornam as células em divisão sensíveis a drogas selecionadas

TFO: polipurina ou poliadenina  ligam-se a cadeia rica em purina no sulco principal do DNA através de pontes de hidrogênio  região de regulação de TFO transcrição gênica

Ex.: TFO promotor c-Myc, H-Ras,Her-2/neu

Mudança conformacional do sulco: bloqueio interação DNA-proteína

AS: 15-20 pb ou complementar ao mRNA inteiro  bloqueiam os fatores de iniciação da tradução ou interação do mRNA e ribossomos. Ex.: AS complementar ao VEGF

AS Oligos nucleasesresistentes

Ribozimas: moléculas de RNA que catalizam a clivagem sítio-específica de RNA (geralmente sítio 3’- códon GUN do mRNA)

Ex.: fusão BCR-ABL: trinca GUU extremidade 3’ adjacente ao sítio de fusão →ribozima cliva mRNA quimérico mRNA H-Ras: (mutação códon 12) GGU→GUU

TERAPIA PRÓ-DROGA

NANOTECNOLOGIA •minúsculas partículas: variadas formas  tubos, conchas, espirais •nano: um bilionésimo de metro.

Nanoconchas: cheias de partículas de ouro  destroem células tumorais quando aquecidas com a luz de um raio laser  interagem com a luz de forma específica  "configuradas" para destruir sob a ação de comprimentos de onda específicos Nanotubo: combinado com anticorpos monoclonais, detecta células cancerosas  alternativa barata para diagnosticar se células são cancerosas ou não, em minutos.

http://www.inovacaotecnologica.com.br/noticias/noticia.php?artigo=010165051

NANOTECNOLOGIA Nanoconchas - esferas microscópicas  núcleo de sílica, recoberto com uma finíssima camada de ouro e, em segundo lugar, luz com comprimento de onda na faixa do infravermelho.

•injetaram nanoconchas na corrente sangüínea de camundongos com câncer de cólon  as nanoconchas se acumulam preferencialmente nos tumores (vasos mal formados e permeáveis)  irradiação dos tumores com fonte de laser  82% dos camundongos sobreviveram

NANOTECNOLOGIA ”Imunonanoconchas”: nanoconcha direcionável possa encontrar um tipo específico de câncer, onde quer que ele possa estar escondido

•conectaram anticorpos anti-HER2 em nanoconchas  aplicaram essas imunonanoconchas sobre células de câncer de mama (em laboratório)  utilizaram raios laser para aquecer o agente. •coraram as células  somente morreram as células de expressão do HER2 que tinham sido ligadas a nanoconchas •Células que não foram expostas ao câncer também sobreviveram, sugerindo que o tratamento anticorpo-nanoconcha efetivamente destrói as células cancerosas HER2.

NANOTECNOLOGIA ”Nanocomplexo”: liposomo + anticorpo, junto com terapia genética  irá tanto detectar quanto alvejar células metastatizadas de câncer, destruindoas.

•liposomo encapsula o gene p53  ativa apoptose nas células com danos genéticos. •O complexo liposomo-anticorpo  encontra a célula cancerosa  ligandose ao receptor transferrina (presente em grande número na superfície das células cancerosas). • Gene p53 transferido para a célula tumoral. •Terapia nanopartícula-p53: melhorou o tratamento do câncer por quimioterapia e radiação  morte as células danificadas  nanocomplexo atinge somente as células cancerosas

NANOTECNOLOGIA Nanotubos de carbono: de parede única com anticorpos monoclonais adsorvidos  detectam células do câncer de mama

•Os anticorpos eram específicos para os receptores do fator crescimento 1 (IGF1R)  comuns em células cancerosas. •A técnica poderá ser utilizada para detecção de células tumorais recorrentes ou micrometástases remanescentes de um tumor já tratado •estudos em animais, analisando a sensibilidade do sistema anticorponanotubo na detecção de células cancerosas no sangue e para detectar tipos específicos de células cancerosas lançadas na corrente sangüínea pelos tumores

OUTRAS TERAPIAS Outras formas de tratamento, chamadas de tratamento complementar e alternativo existem há muitos séculos, mas apenas no ano 2.000 foi publicado um guia sobre o assunto da Sociedade Americana do Câncer.

Terapia complementar: São métodos de suporte que podem complementar o tratamento clássico, ajudando a promover o equilíbrio emocional e a reintegração psicossocial do paciente. Ex. acumpuntura, fisioterapia, fonoaudiologia, psicoterapia, musicoterapia etc.

OUTRAS TERAPIAS Terapia alternativa: As terapias alternativas não tem comprovação científica e, por isso, os médicos são proibidos de utilizá-las para tratar o câncer, pelo Conselho Federal de Medicina. Existem mais de 122 métodos alternativos e complementares

• cristais • cogumelo do sol • lavagem intestinal • hidroterapia • curandeirismo • uso de vitaminas e chás • alguns alimentos • picada de abelha • babosa • cartilagem de tubarão / boi (etc)

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ANEXO COMPLEMENTAR AO TEXTO APRESENTADO

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GENÉTICA(ONCOLÓGICA?)

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CAUSAS DO CÂNCER

MUTAÇÃO Proliferação

Desenvolvimento

Regulação

TIPOS DE GENES QUE CAUSAM CĂ&#x201A;NCER

Oncogenes Supressores de Tumores

Reparo do DNA

EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER. Principal causa de morte entre 45-60 anos.  Incidência no Brasil em 2003 (INCA). 126.290 mortes. 402.190 casos novos. 

CÂNCER E SÍNDROMES

Macrossomia  Microdeleção  Alteração de metilação 

IDENTIFICAÇÃO DE GENES DO CÂNCER



Análise de ligação de famílias Perdas cromossômicas associadas a genes supressores de tumores

CÂNCER

DOENÇA GENÉTICA Padrão Familiar - 5%

CÂNCER

Fatores genéticos Fatores epigenéticos Fatores ambientais

FATORES AMBIENTAIS



   

fumo = 50 carcinógenos CA tireóide & acidente radioativo em Chernobyl CA cólon/reto & gordura saturada e carne vermelha Frutas/vegetais = agentes protetores CA mama & estrógenos exógenos ou endógenos

MUDANÇA DA PROGRAMAÇÃO GENÉTICA CELULAR 

   

Alteração do crescimento e proliferação Desdiferenciação celular Instabilidade cromossômica Clonagem celular Mutação-agentes cancerígenos

Perda ou mutação em gene de supressão tumoral

Proto-Oncogenes

Crescimento e proliferação celular

Transformação Maligna

FATOR DE CRESCIMENTO

RECEPTOR

PROTEÍNA CITOPLASMÁTICA DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS (ras, abl, src)

PROTEÍNAS NUCLEARES (myc) GENES DE FATOR DE CRESCIMENTO

TRIAGEM DE PESSOAS COM PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA PARA O CÂNCER



     

importante para a prevenção da doença devem ser realizados por laboratório especializado o médico que solicita o exame deve saber interpretá-lo deve ser realizado após informação e conhecimento prévio do paciente o teste deve ser seguido de aconselhamento o paciente não deve tirar suas próprias conclusões sobre o exame o resultado do exame deve ser sigiloso.

TEORIZAÇÃO COMPLEMENTAR

de tamanho:verificar a replicação DNA

Estapas da Proliferação Celular: Estímulo mitogênico: ligação do fator de crescimento-receptor

Ativação do receptor de fator de crescimento  ativa proteínas transdutoras de sinal

de tamanho: crescimento da célula antes da replicação

Transmissão do sinal pelas proteínas de transdução de sinal  para o núcleo

Ciclo celular normal e pontos de checagem: -os eventos do ciclo celular ocorrem em uma ordem fixa

-Deve ativar enzimas no tempo correto e desativá-las logo após o término do processo -deve assegurar que cada estágio do ciclo tenha terminado antes de iniciar o próximo

Indução e ativação de fatores de transcrição  iniciam trasncrição DNA Progressão G1-S  divisão celular

Caminhos da cĂŠlula durante a divisĂŁo celular

CONTROLE DO CICLO CELULAR Ciclinas: varia de concentração de maneira cíclica durante o ciclo celular (↑ intérfase e ↓ mitose) → não possuem atividade enzimática por si. -função: ativar as Cdk

Proteíno-quinases: ativadas ciclicamente → fosforilação → transferência de um grupo fosfato do ATP → aa na proteína alvo (treonina, serina)

Ciclina A-Cdk2 Ciclina A

Cdk4 Cdk2 Ciclina D

Quinases dependentes de ciclinas: (Cdk) → são ativadas após fosforilação pelas ciclinas → conduzem o ciclo celular pela fosforilação de proteínas alvo para progressão das células no ciclo celular

Ciclina D-Cdk4

Regulação das CDK pela degradação das ciclinas

Controle do Ciclo Celular Proteínas Inibidoras de Cdk: -se algum estágio do ciclo celular for retardado o sistema controle atrasa a ativação do estágio seguinte → ação de proteínas que podem parar o ciclo celular nos pontos de checagem → inibidores de Cdk) bloqueiam a montagem ou atividade dos complexos de Ciclina-Cdk -famílias Cip/Kip: p21, p27 e p57 e INK4/ARF : p16 e p14

-Ponto de checagem G1: regulado pela proteína p53 → estimula a transcrição de um gene responsável por uma proteína inibidora de Cdk → p21 → ligase ao complexo ciclina-Cdk de fase S → bloqueando sua ação

Como a p53 bloqueia o Ciclo Celular

Controle do Ciclo Celular Decisões no Ponto de Checagem G1: -Parar ou Continuar divisão: diferente da pausa em G1-S para acertos da célula como reparo -a célula pode progredir para completar um outro ciclo celular -pode parar temporariamente até atingir condições corretas

-ou retirar-se do ciclo totalmente e entrar em G0 (dias , semanas ou anos): Ex.: células nervosas e músculo esquelético não sofrem divisão → entram em G0 → desaparecimento de Cdk e ciclinas

-células hepáticas: sofrem divisão uma vez a cada 1-2 anos

-células epiteliais do intestino: dividem-se mais de 2 vezes por dia

-Após G1: avança ciclo celular rápido: 12-24horas

Proliferação Celular: Fatores de Crescimento

Proliferação Celular: controlada, cada célula sofre divisão apenas quando necessário → crescimento ou reposição

Sinal químico estimulador → Fator de Crescimento

Exemplos: PDGF: fator de crescimentos de plaquetas FGF: fator de crescimento de fibroblastos EGF: fator de crescimento epidérmico HGF: fator de crescimento de hepatócitos

Ligam-se a receptores específicos da membrana celular → estimulam o crescimento e divisão celular

ProliferaĂ§ĂŁo Celular Estimulada pelos Fatores de Crescimento

ProliferaĂ§ĂŁo Celular Normal x Descontrolada (Oncogene)

BASE MOLECULAR DO CÂNCER

Base Genética do Câncer - Oncogenes

Mutações gênicas

- Genes supressores de tumor - Genes de reparo do DNA

Câncer Desregulação do ciclo celular

Proliferação celular descontrolada

MUTAÇÕES GÊNICAS E CÂNCER A- Genes que controlam o ciclo celular e apoptose:  Proto-oncogenes : ativação do ciclo celular  proliferação celular  Genes supressores: bloqueio do ciclo celular: perda de função  proliferação celular B- Genes de reparo do DNA:  mutações em genes celulares (oncogenes e genes supressores)  INSTABILIDADE GENÔMICA

CLASSES DE GENES ASSOCIADOS COM O CÂNCER

Décadas 70-80: estudo citogenético em tumores sólidos  identificação de cromossomos e regiões cromossômicas  diferentes alterações •Perda: deleção monossomia •Ganho: duplicação, amplificação trissomia, poliploidia •Relocação: translocação inversão inserção

t(9;22): LMC t(8;14): Linfoma de Burkitt

t(11;22): sarcoma de Ewing t(3;8): adenoma pleomorfo

CULTURA CELULAR E BANDA G

LESÕES RETARDAM PROGRESSÃO DO CICLO CELULAR Reparo do DNA Bloqueio do Danos DNA

ciclo celular (Checkpoint)

Proteína ATM

Apoptose

Identifica lesão no DNA Sinal p/ p53 → Ativar Genes Reparo DNA

Esquema geral para mecanismos de oncogênese: -pela ativação de proto-oncogene, -mutação ou perda de genes supressores tumorais, -ativação de genes anti-apoptóticos ou perda de genes pró-apoptóticos

O QUE SÃO ONCOGENES?

Proto-oncogene: genes promotores do crescimento e diferenciação celulares  contraparte normal de um oncogene (sem mutação).

Mutação Dominante  Ganho de função

Oncogene: genes mutados cuja expressão alterada estimula a proliferação celular de forma anormal.

Quais são as funções dos produtos dos oncogenes? componentes da maquinaria que coordenam o ciclo celular: estimulam a proliferação celular: •fatores de crescimento •receptores •transdutores de sinais •fatores de transcrição

Oncogenes frequentemente alteram a função das vias dos fatores de crescimento Fatores de crescimento: super produção  crescimento continuado. Ex.: TGF-a, PDGF, HGF, FGF

Receptores: mutação ou amplificação de genes que codificam receptores aumenta a sinalização. Ex.: ErbB-1,2, c-MET Transdução de sinal: mutações em genes que codificam mensageiros secundários. Ex.: Ras, Raf, ABL  induz ativação constitutiva e promove o crescimento.

Fatores de transcrição : mutação induz ativação constante de genes imediatos e crescimento celular. Ex.: Jun, Fos, c-MYC

COMO OS ONCOGENES TORNAM-SE ATIVADOS E CAUSAM CÂNCER EM CÉLULAS HUMANAS? •Mutação de Ponto: proteína estrutural e funcionalmente aberrante •Aberrações Cromossômicas (Rearranjos Cromossômicos): proteína quimérica ou expressão elevada •Amplificação Gênica: super expressão de proteína estruturalmente normal •Inserção de DNA viral: inserção de oncogenes-virais

MUTAÇÃO DE PONTO: ONCOGENE H-RAS •Mutação do aminoácido 12: glicina  valina (câncer bexiga, mama, cólon) •Causa mudança na conformação da proteína ras que não pode converter GTP  GDP, que permanece ativado induzindo a proliferação celular  progressão para o câncer Ras inativa

Ras ativa GTP

GDP

x Oncoproteína bloqueada: sinal permanece ligado – ativa continuamente a quinase seguinte

MODELO DE AÇÃO DO GENE RAS

REARRANJOS CROMOSSÔMICOS •

Espressão desregulada de proto-oncogenes

Translocação cromossômica:

Leucemia mielóide crônica: t(9;22)(q34;q11)  proteína quimérica (truncada) abl/bcr  atividade de quinase aumentada

REARRANJOS CROMOSSÔMICOS

Linfoma de Burkitt: t(8;14): gene c-myc é ativado  expressado em níveis elevados  contribue para o câncer

AMPLIFICAÇÃO

Aumento do número de cópias (dezenas-centenas de vezes) de oncogenes (erros de replicação do DNA): c-Myc, Her-2/Neu, CCND1 Double minutes (DM): DNA circular extracromossômico Regiões Homogeneamente Coradas (HSR): intracromossômico

GENES SUPRESSORES DE TUMOR •Regulam negativamente o crescimento celular e desenvolvimento do tumor: quando mutados ou deletados o controle do ciclo celular é perdido.

Padrão Recessivo  Perda de Função •Experimentos com fusão celular: células normais x células tumorais  células tumorais híbridas voltam ao estado normal.

Funções Bioquímicas dos Genes Supressores de Tumor

Produção de moléculas de superfície: proteínas transmembranas transmissão de sinais negativos inibição por contato: DCC (inibição por contato)

Moléculas que regulam a transdução de sinais: enzimas que impedem a fosforilação das proteínas da membrana relacionadas com a emissão de sinais para o núcleo: NF1 (inativa ras) Moléculas que regulam a transcrição nuclear: p53 e RB

RETINOBLASTOMA – RB – 13q14 •Primeiro gene supressor de tumor descoberto  tumor de retina •Atuam recessivamente: ambas as cópias devem ser perdidas para a perda da função celular • Teoria de Knudson: “Dois Eventos de Mutação” • primeiro alelo herdado com mutação (1o. Evento) • alelo normal perdido ou mutado na infância (2o. Evento) células da retina •Perda de Heterozigose (LOH): perda do alelo (frequentemente por deleção ou monossomia) •RB: controla a entrada do ciclo celular  regula o ponto de restrição G1 S

AĂ§ĂŁo do produto do gene RB1:

Hip贸tese de dois Eventos Mutacionais

Tumor maligno de retina Incidência: 1:20.000

Retinoblastoma bilateral •Hereditário (40%) •Mutação da linhagem germinativa •Início precoce

Retinoblastoma unilateral •Esporádico (60%) •Mutação somática •Início tardio

GENE TP53 – GUARDIÃO DO GENOMA •TP53 : (17p13) segundo principal gene supressor de tumor descoberto •Mutado em ~ 50 % dos tumores humanos

Mutagênese aumentada: quando a célula perde TP53 ela também perde o controle do ciclo celular que é necessário para reparo do DNA lesado  aumento de células com mutações Perda da apoptose: importante ativador da morte celular programada  muitas células falham em entrar em apoptose em resposta a lesões no DNA.

p53 E ESTABILIDADE GENÔMICA REPARO DO DNA

p53 p53

Ativação da transcrição lesão do DNA

Bloqueio em G1

célula normal APOPTOSE

PAPEL DO TP53 E INTEGRIDADE DO GENOMA

Atuação da p53 no ciclo celular mutação herdada do TP53 : Síndrome de Li-Fraumeni (sarcomas, osteossarcomas, tumores de mama, cérebro, córtex adrenal e leucemia).

CÂNCER HEREDITÁRIO CAUSADO POR MUTAÇÕES EM GENES SUPRESSORES 

 

    

Polipose adenomatosa do cólon (FAP): APC (5q21) Câncer hereditário cólon não-poliposo (HNPCC): MSH2, MLH1 (2p16, 3p21) Câncer de mama e ovário: BRCA1 (17q21) Câncer de mama de início precoce: BRCA2 (13q12) Síndrome de Li-Fraumeni: TP53 (17p13) Retinoblastoma: RB1 (13q14) Ataxia telangiectasia: ATM (11q22) Tumor de Wilms: tumor renal – WT1 (11p13) •Mutação da linhagem germinativa •5-10% tumores sólidos •Tumores múltiplos e bilaterais •Início precoce

CÂNCER DE MAMA •

20% mulheres até 50 anos e ~10% até 80 anos •Prevalência (EUA): 180.000 casos novos/ano e 46.000 óbitos/ano

•5-10% - forma hereditária da doença

•Início precoce (pré-menopausa) e bilateral •Associado a risco elevado de câncer de ovário • metade: mutações em BRCA1 (17q21) e BRCA2 (13q12-13) •BRCA1 e BRCA2 –proteínas nucleares • abundantes na fase S do ciclo celular: reparo de quebras duplas (reparo recombinacional) • BRCA1 ou BRCA2 defeituosos – desenvolvimento de câncer de mama ou ovário

O Câncer desenvolve por evolução clonal •Desenvolve de uma única célula alterada (cerca de 10 ou mais mutações → seleção) •Iniciação: alteração genética de uma célula (mutação)  vantagem de crescimento ou sobrevivência •Promoção do tumor: agentes como hormônios ou trauma, ou mudanças que aumentam a evolução clonal, estimulam o crescimento celular. • Evolução Clonal: base para o desenvolvimento do câncer (anos). Evolução continuada de mais células malignas que crescem ou sobrevivem melhor  desenvolvimento e progressão tumoral. •Progressão tumoral: desenvolvimento do câncer requer pequenos múltiplos passos (mutação e seleção). Cada passo confere a célula uma vantagem adicional de sobrevivência ou crescimento (necessidade reduzida para fatores de crescimento ou resistência a apoptose)

Câncer de Cólon desenvolve por progressão de múltiplos passos •Iniciação: pode ser causada por carcinógenos da dieta (nitrosaminas)  mutação de APC •células iniciadas  vantagem proIiferativa: uma via de fator de crescimento pode ser constantemente ligada por mutação no gene KRas  células crescem sobre as vizinhas (hiperplasia  adenoma)

APC

K-Ras

•Mutações adicionais  seleção de células com vantagem proliferativa e de sobrevivência: inativação do gene TP53  permite uma taxa mais rápida de mutagênese (adenoma inicial  adenoma tardio)

•Outra mutação converte adenoma em carcinoma: mutação na produção de proteases  invasão de outros tecidos. Ex. -18 (DCC), -17 e outros cromossomos

TP53, DCC

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PRIMEIRA AVALIAÇÃO TEMÁTICA DE CONTEÚDO

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ESTUDE O CONTEÚDO DAS PÁGINAS: 1/65. EM SEGUIDA RESPONDA O CADERNO DE EXERCÍCIOS QUE SEGUEM NOS SLIDES SEGUINTES:

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ACESSO A PROVA PUBLICADA NO SISTEMA EAD <div data-configid="22740341/35257026" style="width:525px; height:394px;" class="issuuembed"></div><script type="text/javascript" src="//e.issuu.com/embed.js" async="true"></script>

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PRIMEIRA AVALIAÇÃO TEMÁTICA DE CONTEÚDO

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PRIMEIRO MÓDULO CONCLUSÃO

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