PREGUNTA DE LA SEMANA Septiembre 2010
¿Cuál es el perfil de seguridad y eficacia de la insulina Detemir comparado con otras insulinas? La insulina detemir es un relativamente nuevo análogo de insulina de acción prolongada, desarrollado mediante ingeniería biológica como una insulina basal para el uso clínico. Representa la insulina humana con una modificación de la cadena B, es decir, una cadena-B acortada por el C-terminal de treonina B30 y acilados con ácido mirístico en el La insulina detegrupo α-amino de la lisina B29 (1). Esta insulina presenta gran afinidad por mir no ha demosla albúmina tisular subcutánea y plasmática, lo que condiciona una absortrado poseer vención lenta y una acción prolongada. Debe administrarse por vía subcutánea tajas significatiuna o dos veces al día según las necesidades del paciente, ajustando las dovas frente a otros sis individualmente. Ciertos expertos la asocian con un menor riesgo de hitipos de insulinas poglucemia y un mejor control glucémico (2), aunque estas afirmaciones que justifiquen su han sido ampliamente debatidas por autores independientes. En Colombia, alto costo. la insulina detemir se comercializa como Levemir® solución inyectable, está indicada para el tratamiento de la diabetes y se encuentra disponible como cartucho o como jeringa prellena (3). La insulina detemir es el segundo análogo de insulina de acción prolongada al entrar al mercado después de la insulina glargina. Cuando el medicamento recién entraba al mercado, varias fuentes independientes no encontraron ventajas significativas que justificaran su alto costo en comparación de las otras insulinas. El Canadian Expert Drug Advisory Committee (CEDAC) realizó una revisión sistemática en aquella época donde no recomendó el uso de detemir (4). Esta revisión incluyó seis ensayos clínicos en DM1, cinco en DM2 y uno incluyendo pacientes con cualquiera de las dos enfermedades. Con la excepción de dos RCT usando insulina glargina como comparador, todos los RCT compararon detemir con insulina NPH (insulina isófana humana). El comité no encontró evidencia convincente de que la insulina detemir llevara consistentemente a una reducción de los niveles de HbA1c con una inci-
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dencia igual o menor de hipoglicemia mayor comparada con las otras insulinas. Debido a que los modelos económicos remitidos al comité canadiense en esa época asumían lo contrario a estos hallazgos, lo que los hacía inválidos, se decidió no recomendar el producto como ya se mencionó (4). Por su parte, el servicio Navarro de salud reporta una ficha de evaluación terapéutica de la insulina detemir del año 2007 (5), en la que mediante una revisión se concluye que la insulina detemir no representa ninguna ventaja en cuanto a eficacia y seguridad frente a insulina NPH, referenciando además un esquema comparativo de los costos de tratamiento de la insulina detemir frente a otras insulinas. Según la subdirección de prestaciones del Servicio Andaluz de Salud, el costo tratamiento/día de la insulina detemir en jeringa prellenada es equivalente al doble del costo tratamiento/día con insulina NPH en la misma presentación. En este reporte se menciona que las evidencias comparativas disponibles realizadas con insulina detemir frente a NPH en pacientes con DM2 son limitadas y no permiten establecer ventajas en cuanto a eficacia ni en términos de seguridad. Además, en el tratamiento de DM1 los resultados de los estudios permiten deducir una eficacia comparable a la de NPH en cuanto a la reducción de HbA1c, consiguiendo un control más uniforme de la glucemia con menor incidencia de las hipoglucemias nocturnas leves, pero sin diferencias significativas en las graves ni en el total. Por lo tanto, a la vista de los datos disponibles, el boletín afirma que no parece que insulina detemir presente ventajas en cuanto a eficacia o seguridad frente a insulina NPH en el tratamiento basal de la DM (5). En 2009 el fabricante de detemir suministró nueva evidencia al CEDAC para que éste reconsiderara la recomendación realizada anteriormente. En esta ocasión se adicionaron siete ensayos nuevos, por lo que se consideraron en total 19 ensayos clínicos en la nueva evaluación que en consecuencia realizó el comité, de los cuales ninguno era ciego. No se incluyeron en estos estudios pacientes con hipoglicemia mayor recurrente, por lo que los resultados no tienen validez externa en este tipo de pacientes. En esta ocasión se encontró que la insulina detemir significativamente reducía los niveles de HbA1c en comparación con la insulina NPH en pacientes con DM1, pero no era clara la relevancia clínica de esta reducción. En estos ensayos la incidencia de pacientes experimentando cualquier tipo de evento hipoglicémicos fue significativamente menor a nivel estadístico en comparación con otras insulinas (4).
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Al analizar una terapia con insulina, los eventos hipoglicemicos deben ser analizados junto con los niveles de HbA1c, ya que niveles más altos de este marcador clínico están asociados con una mayor frecuencia de tales eventos
En pacientes con DM2 los ensayos estaban diseñados para demostrar únicamente no inferioridad. Este cometido se logró, ya que en los desenlaces de reducción de la HbA1c y reducción de eventos hipoglicémicos diurnos y nocturnos mayores, la insulina detemir demostró ser equivalente a la insulina NPH. Sin embargo la reducción de eventos hipoglicémicos nocturnos no menores fue significativamente menor a nivel estadístico con detemir (4). Los modelos económicos en esta nueva revisión parecían sobreestimar de nuevo los efectos benéficos de detemir y no permitían reanalizar los estudios. Como resultado de esta revisión, el CEDAC sugiere no recomendar detemir al precio que el fabricante sugiere, anotando que una reducción del precio permitiría mejorar el balance costo/efectividad del medicamento. El comité manifiesta sus preocupaciones sobre la evidencia suministrada en el sentido de que los ensayos no fueron ciegos, como ya se mencionó; y en que los eventos hipoglicémicos tampoco fueron reportados de manera ciega. A esto se suma que lo estudios excluyeron pacientes con eventos hipoglicémicos recurrentes. Sobre este último aspecto, se sugiere que al analizar una terapia con insulina, los eventos hipoglicémicos deben ser analizados junto con los niveles de HbA1c, ya que niveles más altos de este marcador clínico están asociados con una mayor frecuencia de tales eventos. Además se menciona que la evidencia sugiere que niveles más altos de HbA1c pueden ser apropiados para ciertos pacientes. Finalmente, se menciona que para muchos pacientes en los ensayos la dosificación de detemir fue de más de una vez por día (4). Cochrane reporta dos revisiones sistemáticas acerca de la monoterapia y terapia combinada de análogos de insulina para el tratamiento de la diabetes. Una revisión identifica seis estudios que compararon insulina glargina con insulina NPH y dos estudios que compararon insulina detemir con insulina NPH. La revisión menciona que el análisis de los ensayos a largo plazo actualmente disponibles que compararon análogos de la insulina de acción prolongada con insulina NPH demostró que la insulina glargina y la insulina detemir son casi idénticamente efectivas comparadas con la insulina NPH para el control metabólico a largo plazo (HbA1c). Un menor número de pacientes presentó episodios hipoglucémicos sintomáticos generales o nocturnos al ser tratados con cualquiera de los dos análogos en comparación con los pacientes que recibieron insulina NPH. No fue posible establecer conclusiones firmes sobre los efectos de estas insulinas nuevas sobre la calidad de vida o su efectividad en relación con el costo. Hasta que se disponga de datos a largo plazo sobre los beneficios y riesgos, se indica un enfoque cauteloso al tratamiento con insulina glargina o insulina detemir (6). Finalmente, la insulina detemir al ser una nueva insulina incorporada al tratamiento usual de la diabetes, requiere una monitorización especial de uso puesto que, a pesar de que ya se
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encuentran estudios que demuestran eficacia y seguridad frente a otras insulinas (aunque sin ninguna ventaja significativa), sigue siendo un medicamento que lleva relativamente poco tiempo el mercado, por lo que no se descarta que pueda presentar reacciones adversas graves de incidencia rara que podrían tener un impacto en terapéutica. Como antecedente, la relación de la insulina glargina con casos de cáncer aun no es clara. Por otra parte, la insulina detemir presenta una relación costo-efectividad desfavorable al considerar un mayor costo por tratamiento y al no presentar ventajas significativas en cuanto a eficacia o seguridad frente a insulina NPH. Este balance costo/beneficio puede ser aún más desfavorable en nuestro país debido a la ausencia de sistemas de regulación de precios de medicamentos, que permite precios muchas veces insostenibles para el sistema de salud, lo que seguramente es más significativo en enfermedades crónicas como la diabetes mellitus que tienen un alto costo anual para la salud pública. Referencias (1) A. Böhm, H. Staiger, AM Hennige, C. Haas, F. Machicao, HU Häring. Effect of insulin detemir, compared to human insulin, on 3T3-L1 adipogenesis. Regulatory Peptides 2008; 151:160–3 (2) Raskin P. Efficacy and Safety of Insulin Detemir. Endocrinol Metab. Clin North Am; 2007 Aug; 36 Suppl 1:2132 (3) INVIMA: Base de datos de Consulta de Registros Sanitarios. [En línea] 2010 Bogotá Colombia: Ministerio de la Protección Social. [Consultado el 12 de Agosto de 2010] Disponible en URL: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp (4) Canadian Agency for Drugs Technologies and Heath. CEDAC FINAL RECOMMENDATION INSULIN DETERMIR RESUBMISSION # 2. [En Línea] Agosto 2009 [consultado el 30 de Octubre de 2010] Disponible en URL: http://www.cadth.ca/media/cdr/complete/cdr_complete_Levemir_Resubmission_Adults_August_20-2009.pdf (5) Servicio Navarro de Salud: FET número 2: Insulina Detemir. [En línea] 2007 Gobierno de Navarra España [Consultado el 30 de Octubre 2010]. Disponible en URL: http://www.navarra.es/home_es/Temas/Portal+de+la+Salud/Profesionales/Documentacion+y+publicaciones/ Publicaciones+tematicas/Medicamento/FET/2007/FET+2007+2.htm (6) Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, Kaiser T, Pieber TR, Siebenhofer A. Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2 (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD005613
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