RIVASTIGMINAPara el tratamiento de ciertos tipos de demencia ¿Sabia usted que? Enero 2012 Demencia Consiste en un síndrome clínico progresivo y mayormente irreversible, caracterizado por un deterioro general de las funciones mentales. La enfermedad de Alzheimer es la causa de la mayoría de los casos de demencia (alrededor del 60%). La demencia vascular y la demencia con cuerpos de Lewy (DCL) son las responsables de la mayoría de los casos restantes. Colombia reportó en el 2000 una de las más bajas prevalencias de demencia de la región de latinoamérica y el caribe [1]. Enfermedad de Alzheimer (EA) La EA consiste en una condición neurodegenerativa que afecta considerablemente la calidad de vida, debido a alteraciones cognitivas y comportamentales severas, que conllevan un alto costo derivado de la atención de estos pacientes. La EA permanece incurable y su patogénesis es aun oscura. El estudio Delphi estimó que en 2001 había 24,3 millones de personas con EA en el mundo. La OMS estima que para el 2025, ¾ de la población mundial mayor de 60 años habitará en los países en vía de desarrollo, por lo que se espera una alta carga de la enfermedad en estos países [2]. Demencia en Enfermedad de Parkinson (EP) La prevalencia de la demencia en la Enfermedad de Parkinson se encuentra en un 20-40% y la enfermedad aumenta de 2 a 6 veces el riesgo de sufrir este desorden. La demencia aparece de manera tardía generalmente en los pacientes con EP, en la mayoría de los casos 8 años o más después del inicio de los síntomas motores. En los otros casos se debe sospechar otros tipos de demencia. La comorbilidad de la EA y de enfermedades cerebrovasculares con la EP es frecuente [3]. Descripción del medicamento La rivastigmina es un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa, grupo al que también pertenecen los fármacos donepezilo y galantamina. Esta aprobado por el INVIMA para el tratamiento de pacientes con demencia leve o moderada del tipo Alzheimer o asociada con la Enfermedad de Parkinson. Se encuentra disponible en forma de cápsulas, parches transdérmicos y solución oral bajo el nombre comercial de Exelon®. Las cápsulas también se comercializan bajo el nombre comercial de Rivamer® [4]. Eficacia Enfermedad de Alzheimer En general, la evidencia existente muestra una eficacia de modesta a insignificante de la terapia farmacológica al detener o retrasar el deterioro cognitivo, funcional, comportamental y global [5-8]. Una revisión sistemática reciente mostró que no existen diferencias significativas de eficacia entre los distintos inhibidores de la colinesterasa [6]. Se ha documentado, además, que la relevancia clínica de los beneficios considerados estadísticamente significativos en los estudios clínicos no ha sido claramente establecida con base en la experiencia de los pacientes y cuidadores. La gran mayoría se basan en opiniones de expertos, abriendo la posibilidad de sesgos [9]. Así, los resultados de los ensayos clínicos deben ser interpretados con precaución. Un meta-análisis de la Colaboración Cochrane determinó que altas dosis de rivastigmina cápsulas (6-12 mg diarios) estaban asociadas con una mejora modesta de dos puntos en la
función cognitiva medida con la escala ADAS-Cog (que puntúa de 0 a 70) comparada con el placebo, y una mejora en 2.2 puntos en el funcionamiento diario medido con las escala de Deterioro Progresivo, ambas después de 26 semanas. En dosis menores (<4 mg), las diferencias fueron similares pero sólo fueron significativas estadísticamente para la función cognitiva [10]. El estudio clínico IDEAL, comparó la rivastigmina en parches transdérmicos, en cápsulas y el placebo en pacientes con EA. El parche de 9.5 mg/día se consideró equivalente a la formulación en cápsulas y superior al placebo. Sin embargo el estudio no estaba diseñado para evaluar la no inferioridad de los parches en esta dosis con respecto a las cápsulas. Sólo el 17.4% de los pacientes tratados con parches transdérmicos alcanzaron la disminución en la escala ADASCog predefinida como clínicamente relevante (4 puntos), comparados con 19.0% de los pacientes tratados con cápsulas y 10.5% con el placebo [11]. Demencia en pacientes con Enfermedad de Parkinson En el estudio que logró la aprobación de la FDA, la rivastigmina mostró una modesta mejora en el desempeño cognitivo medido con la escala ADAS-Cog de 2,1 en promedio a las 24 semanas, frente a un empeoramiento de 0,7 puntos en el grupo de placebo. El 19,8% de los pacientes presentó mejoras relevantes clínicamente, comparados con 14,5% en el grupo de placebo. [12,13]. Sin embargo, algunos de los criterios de inclusión ponen en duda la validez del estudio. Primero, no se descartó la comorbilidad AD y EP con pruebas diagnósticas como MRI y TC. Esto es importante ya que la EA y la EP son diagnósticos de exclusión [3,13]. Además, los pacientes incluidos fueron diagnosticados con EP con al menos dos años de anterioridad al inicio del estudio, lapso corto, considerando que la demencia relacionada a la EP es de inicio tardío generalmente, como ya se mencionó. No existen estudios que muestren los efectos de la rivastigmina en la calidad de vida, el tiempo antes de la admisión en instituciones de asilo o mortalidad. Además, dada la naturaleza crónica y progresiva de estas patologías, son necesarios estudios a largo plazo que valoren la eficacia de estas terapias. [13,14] Seguridad Comparada con los otros fármacos del grupo, la rivastigmina parece tener una mayor incidencia de eventos adversos, además de presentar las tasas más altas de abandono, según una revisión sistemática reciente [6]. Los estudios clínicos han mostrado la necesidad de titular las dosis de rivastigmina durante las primeras 12 semanas de tratamiento. En el estudio IDEAL, los parches transdérmicos de rivastigmina de 9,5 mg/día comparados con las cápsulas en dosis de 3 a 12 mg/día tuvieron una menor incidencia GLOBAL de efectos adversos. Los más comunes fueron los gastrointestinales como nauseas y vómito. Sin embargo, sorprende el hecho que la tasa global de abandono debido a efectos adversos fue mayor en el grupo que utilizó los parches transdérmicos, frente al grupo que utilizó las cápsulas [11]. La tabla 1 muestra la incidencia de efectos adversos comparativa entre las distintas formulaciones de rivastigmina. Se han reportado reacciones cutáneas con severidad suficiente para causar el abandono del tratamiento en un número apreciable de pacientes y varios accidentes de sobredosificación. [15]. Tabla 1. Incidencia comparativa de efectos rivastigmina en el estudio IDEAL. Parches 9,5 mg/d Incidencia global 50,5% Náuseas 7,2% Vómitos 6,2%
adversos para las distintas formulaciones de Cápsulas 3-12 mg/d 63,3% 23,1% 17,0%
Placebo 46,0% 5,0% 3,3%
Abandonos por efectos adversos
11,0%
9,0%
6,0%
Costo Tabla 2. Costos de algunas de las formulaciones de rivastigmina DCI DDD Rivastigmina Cápsulas 9 mg (Exelon) Rivastigmina Parches 9,5 mg Transdérmicos
CTD (COP) 8,527 6,675
Lugar en la terapéutica Enfermedad de Alzheimer NICE recomienda el uso de inhibidores de la colinesterasa en pacientes con EA leve a moderada en el tratamiento sintomático de la demencia. Ninguna de estas terapias retrasa el progreso de la enfermedad. La selección debe hacerse de acuerdo al costo de adquisición dado que no existen diferencias relevantes en eficacia y seguridad entre los mismos. La memantina se recomienda en pacientes intolerantes a estos fármacos o con EA severa. Únicamente los especialistas deben iniciar tratamiento con estos fármacos. El tratamiento sólo debe continuarse cuando se observe un efecto significativo en los síntomas cognitivos, globales, funcionales o comportamentales, que compensen los efectos adversos. Esta evaluación debe ser periódica y debe tener en cuenta factores como discapacidades físicas, problemas sensoriales, de aprendizaje o de comunicación, que pueden hacer necesarios ajustes en las escalas de evaluación de la demencia [14]. Demencia en pacientes con Enfermedad de Parkinson La aprobación del fármaco en esta indicación ha sido criticada, debido a que no existe evidencia clara que demuestre que constituye una entidad clínica distinguible. Los ensayos clínicos existentes muestran beneficios modestos, y es probable la existencia de errores en su diseño que harían inciertos sus hallazgos [13] SIGN establece que no existe evidencia suficiente para recomendar el uso de los inhibidores de la colinesterasa para la demencia en los pacientes con EP en su guía para esta patología [16]. Papel de los parches transdérmicos Bastantes fuentes de información independiente han establecido que los parches transdérmicos no suponen un avance terapéutico con respecto a las formulaciones ya existentes de rivastigmina en el mercado y se asocian con costos mayores [17-20]. Sin embargo, gracias a la regulación reciente, estos puede resultar ser más económicos. Aunque parecen ser mejor tolerados a nivel gastrointestinal, no es claro si esto disminuye las tasas de descontinuación de la terapia. En ciertos casos, las reacciones adversas dermatológicas pueden hacer necesario detener el tratamiento. También se ha documentado el riesgo de errores de medicación, incluyendo sobredosis graves, con los mismos, lo que haría necesario un seguimiento más cercano a estos pacientes. Aunque pueden ser útiles en pacientes con problemas de deglución, existen formas líquidas del medicamento que pueden ser útiles en estos casos. Uso Off-Label El uso de rivastigmina en otros tipos de demencia y para otros síntomas neurológicos no ha sido aprobado por el INVIMA ni la FDA. Estos usos no poseen evidencia suficiente que permita determinar que el balance riesgo/beneficio del medicamento sea adecuado para los mismos.
MENSAJES CLAVE La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por un deterioro neurológico progresivo que afecta seriamente la calidad de vida de los pacientes y de sus cuidadores. Su prevalencia es considerable y continua en aumento. La demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se presenta generalmente de manera tardía. La comorbilidad de la EA, la EP y enfermedades cerebrovasculares es relativamente frecuente. La eficacia de los fármacos indicados para la demencia en EA es modesta y no han demostrado modificar el curso de la enfermedad, son relativamente seguros y no se han detectado diferencias significativas entre los mismos en ninguno de estos dos aspectos. La elección debe realizarse en términos del menor costo de adquisición. El tratamiento debe iniciarse y supervisarse por un experto. La terapia debe continuarse solamente si se observa una mejora considerable en los síntomas que compense los efectos adversos que experimente el paciente. No existen ventajas demostradas de los parches transdérmicos de rivastigmina con respecto a las otras formulaciones disponibles, aparte del costo. Aunque se ha documentado una menor incidencia de efectos adversos GI, las tasas de abandono de la terapia parecen ser mayores que con las cápsulas. Además, los parches parecen requerir un cuidado particular para evitar la ocurrencia de errores de medicación. Referencias [1] Kalaria J. et al. Alzheimer’s disease and vascular dementia in developing countries: prevalence, management, and risk factors. Lancet Neurology 2008; 1 812-26 [2] Ballard C. Gauthier S. Corbett A. Brayne C. Aarsland D. Jones, E. Alzheimer’s disease. Lancet 2011; 377: 1019–31 [3] Hauser, R. Parkinson Disease. Medscape Reference. [En línea] 2011 [Consultado el 24 de enero de 2012] Disponible en URL: http://emedicine.medscape.com/article/1831191-overview [4] INVIMA. Base de datos Registros Sanitarios: Rivastigmina [En línea] 2012 [Consultado 10 de diciembre de 2012]. Ministerio de la Protección Social. Disponible en URL: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encabcum [5] Crouch A. Treating dementia. Australian Prescriber [En línea] 2009 [Consultado el 24 enero de 2012] 32 (1) 9-12 Disponible en URL: [6] Hansen R. Gartlehner G. Webb A. Morgan L. Moore C. Jonas D. Efficacy and safety of donepezil, galantamine and rivastigmine for the treatment of Alzheimer’s disease: A systematic review and meta-analysis. Clinical Interventions in Aging 2008: 3(2) 211-225 [7] Ayuso T. Ederra M. Manubens J. Nuin M. Villar D. Zubicoa J. Abordaje de la demencia: Guía de actuación en la coordinación Atención Primaria – Neurología. Servicio Navarro de Salud. [En línea] 2008 [Consultado el 24 de enero de 2012] Disponible en URL:http://www.navarra.es/NR/rdonlyres/90E6356A-73C3-4CA1-9291834501AA4324/0/Guiaabordajedelademencia.pdf [8] Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of patients with dementia: A national clinical guideline. [En línea] 2006 [Consultado el 24 enero de 2012] Disponible en URL: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign86.pdf [9] Molnar, F. Man-Son-Hing, M. Fergusson, D. Systematic Review of Measures of Clinical Significance Employed in Randomized Controlled Trials of Drugs for Dementia. J American Geriatrics Society 57:536–546, 2009. [10] Birks J, Grimley Evans J, Iakovidou V, Tsolaki M, Holt FE. Rivastigmine for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD001191. [11] Winblad B, Grossberg G, Frölich L, Farlow M, Zechner S, Nagel J, Lane R. IDEAL: a 6-month, double-blind, placebo-controlled study of the first skin patch for Alzheimer disease. Neurology. 2007 Jul 24;69(4 Suppl 1):S14-22.
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