¿Sabía usted qué … el tratamiento con simvastatina/ezetimiba en el Síndrome Coronario Agudo está siendo cuestionado?
Octubre 2016 Introducción El síndrome coronario agudo (SCA) es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en el mundo, incluyendo dentro de su ocurrencia el infarto agudo de miocardio (IAM) y la angina inestable. La incidencia de IAM es de 565.000 nuevos eventos y 300.000 ataques recurrentes cada año, siendo cada vez mayores los factores de riesgo que pueden conllevar al padecimiento de un síndrome coronario agudo, como niveles elevados de lípidos séricos, hipertensión arterial, diabetes mellitus, obesidad mórbida, sedentarismo, entre otros. Haciendo de este síndrome uno de los mayores problemas de salud pública de todo el mundo [1].
De ahí que en las últimas décadas se ha llevado a cabo un incremento en la investigación de nuevas alternativas para evitar eventos cardiovasculares y prevenir algunos de los factores de riesgo anteriormente mencionados, siendo el de mayor interés la disminución de los niveles de lípidos séricos [2]. The American College of Cardiology y The American Heart Association ha recomendado el inicio y la continuación de una terapia intensiva con estatinas en pacientes con SCA, debido a que estos fármacos han demostrado ser eficaces en la reducción del colesterol en sangre, desafortunadamente, una proporción significativa de pacientes permanecen con alto riesgo de padecer este síndrome, incluso con el uso de estatinas a dosis terapéuticas elevadas [3]. Los estudios que propenden por mostrar beneficios de la asociación de simvastatina con ezetimiba, en el SCA, han sido objeto de gran controversia y discusión. Si bien, ezetimiba se comercializa actualmente sin ningún inconveniente, son escasos los resultados de beneficio cardiovascular que se han demostrado en estudios realizados para este fármaco (solo o en combinación con estatinas) [3].
¿Qué es el Síndrome Coronario Agudo SCA? El SCA es la manifestación clínica final de un proceso inflamatorio crónico de la pared vascular puesto en marcha por diferentes agentes que causan daño en el endotelio vascular. Hace referencia a un espectro de condiciones clínicas que incluyen angina inestable, infarto del miocardio sin elevación del segmento ST (IAMSEST) e infarto del miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) [4], y representa el resultado de la erosión o ruptura de la placa fibrosa y consecuente formación de un trombo intraluminal que conduce a la oclusión trombótica permanente o transitoria del árbol vascular coronario [5].
La prevención del SCA está encaminada a la “estabilización de la placa ateromatosa”, lo que implica cambiar su composición, reducir su carga inflamatoria y por lo tanto evitar la rotura y consiguiente trombosis. Diversos estudios han demostrado que la reducción de lípidos en la dieta, el tratamiento con estatinas y la administración de lipoproteínas de alta densidad, pueden disminuir el contenido lipídico de la capa, la inflamación y reducir los valores de biomarcadores que son predictivos en el desarrollo del SCA [6].
El síntoma principal que inicia la cascada diagnóstica y terapéutica en pacientes con sospecha de SCA es dolor en el pecho. Además de este, los pacientes pueden referir otros síntomas típicos relacionados con la isquemia, como dolor de hombros, brazos, mandíbula, dolor en epigastrio (parte abdominal superior), dificultad para respirar, náuseas, vómitos y sudoración [5]. El SCA es considerado una emergencia clínica, razón por la cual los pacientes con sospecha de este síndrome deben ser evaluados rápidamente en aras de efectuar el diagnóstico, determinar el riesgo y establecer el tratamiento adecuado [7].
¿Qué es ezetimiba y simvastatina? Ezetimiba es un fármaco que reduce el colesterol en sangre. Actúa inhibiendo la absorción del colesterol en el intestino delgado conllevando a una disminución en los depósitos de colesterol hepático y un incremento en el aclaramiento de colesterol, sin interferir en la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares o vitaminas liposolubles [8]. Por su parte, simvastatina es un fármaco perteneciente al grupo de las estatinas, que impide la síntesis del colesterol endógeno mediante la inhibición de la enzima Hidroximetilglutaril CoA reductasa, importante en la biosíntesis de colesterol en el organismo [8].
La ezetimiba y simvastatina es un medicamento combinado que reduce en sangre los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL por sus siglas en inglés) ó conocido popularmente como colesterol “malo” y triglicéridos, mientras aumenta los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL por sus siglas en inglés) ó también conocido como colesterol “bueno” [9].
En Colombia, según el INVIMA (Instituto Nacional de Medicamentos y Alimentos) existen 37 registros sanitarios vigentes de productos que contienen en su composición ezetimiba, entre ellos 17 combinaciones con simvastatina, cuya indicación es el uso como alternativa en casos de pacientes no controlados con ezetimiba o simvastatina en monoterapia [10]. Por su parte la FDA (Food and Drug Administration) indica a simvastatina/ezetimiba como tratamiento adyuvante de la dieta para reducir el colesterol total, para aumentar el HDL en pacientes con hiperlipidemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar), hiperlipidemia mixta o hipercolesterolemia familiar homocigota [11]. Esta asociación de fármacos se usa fuera de indicación en el tratamiento de niños [12].
¿Por qué existen dudas sobre la eficacia real de ezetimiba? Los resultados de los ensayos clínicos que evalúan la efectividad de la asociación ezetimiba/simvastatina demuestran que esta combinación logra una reducción importante en los niveles de colesterol LDL, sin embargo no se ha podido demostrar la disminución de la morbimortalidad cardiovascular [13]. En consecuencia de lo anterior se han efectuado y publicado tres estudios clínicos diferentes (ENHANCE, SEAS y SHARP) que cuestionan la eficacia de la ezetimiba en asociación con simvastatina e incluyen diferentes variables principales como el cambio en el grosor de la arteria carótida íntima media, recambio de válvula aórtica, insuficiencia cardiaca, infarto no fatal, mortalidad coronaria, ictus hemorrágico, revascularización arterial,
intervención
coronaria percutánea e ictus no hemorrágico. En síntesis, estos ensayos clínicos encontraron que la combinación de simvastatina y ezetimiba no presenta beneficios estadísticamente significativos en mortalidad cardiovascular ni en mortalidad total [14].
En junio de 2015 se publicó el ensayo IMPROVE-IT, cuyo objetivo principal era determinar la eficacia de la adición de ezetimiba a simvastatina en pacientes con síndrome coronario agudo. El diseño de este estudio corresponde a un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, de grupos paralelos doble ciego; en donde se comparaba
la
asociación
simvastatina/ezetimiba
respecto
a
simvastatina/placebo.
Finalmente
los
investigadores concluyeron que la ezetimiba asociada a una estatina mejora las variables de resultado cardiovascular y proporciona un beneficio adicional a causa de la disminución marcada de LDL [14].
No obstante diferentes autores han sometido este ensayo clínico a un análisis crítico a partir del cual cuestionan seriamente diferentes aspectos, como el análisis estadístico efectuado, la imputación de datos ficticios en la variable principal para pacientes con información incompleta, las continuas enmiendas al protocolo originalmente establecido y la pérdida del cegamiento debido a la doble terapia hipolipemiante [14,15]. Estos autores debaten que la significación estadística obtenida para la variable principal es debida al manejo inadecuado de los datos y las posibles desviaciones generadas por la pérdida del cegamiento, y que la diferencia encontrada entre ezetimiba y placebo es clínicamente irrelevante [14].
Conclusión No hay suficiente evidencia que justifique el uso de ezetimiba con simvastatina en asociación para la prevención del SCA. Lo anterior debido a que el análisis riguroso de los resultados obtenidos en el ensayo IMPROVE IT mostraron falencias fundamentales tanto en los métodos como en los análisis estadísticos, siendo este ensayo el primer estudio que evalúa adecuadamente el impacto clínico de la adición de ezetimiba al tratamiento con estatinas. En principio las evidencias obtenidas en el ensayo realizado para evaluar la asociación de ambos fármacos en la prevención del SCA, son difícilmente extrapolables a todos los pacientes que padecen de esta patología, no son aplicables en prevención primaria con alto riesgo cardiovascular y las diferencias encontradas
entre ezetimiba y placebo son clínicamente insignificantes. Adicionalmente otros estudios que evalúan básicamente la disminución de la mortalidad cardiovascular y mortalidad total llevada a cabo por el consumo de ezetimibe y simvastatina en asociación, como lo son ENHANCE, SEAS y SHARP, no mostraron resultados estadísticamente significativos.
Mensajes Clave ●
A la luz de la evidencia actual, al parecer no se encuentra justificado el uso de ezetimiba y simvastatina en asociación, especialmente en la prevención primaria con alto riesgo cardiovascular para el SCA.
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Es importante realizar una evaluación crítica de la información que suministran los estudios en donde se afirma la efectividad de asociaciones entre fármacos; identificando si los métodos y los análisis estadísticos que se emplean son adecuados, ya que no siempre los resultados obtenidos en un ensayo son extrapolables en la población.
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En principio se puede inferir que la asociación de dos agentes hipolipemiantes tienen un mayor efecto en la prevención de enfermedades cardiovasculares como el SCA, sin embargo para muchas de estas asociaciones aún no se presenta evidencia científica que respalde sus beneficios clínicos.
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Adicional al tratamiento farmacológico como medida preventiva de enfermedades cardiovasculares, es de vital importancia iniciar y conservar hábitos de vida saludable
Referencias [1] Cassiani C, Cabrera A. Síndromes coronarios agudos: epidemiología y diagnóstico. Salud Uninorte. 2009;25(1):118-134. [2] World Health Organization. Informe sobre la Situación mundial de las enfermedades no transmisibles 2010 Resumen de Orientación. [Internet]. [Citado 03 Septiembre 2016]. Disponible en:http://www.who.int/nmh/publications/ncd_report_s ummary_es.pdf [3] DiNicolantonio J, Chatterjee S, Lavie C, Bangalore S, O’Keefe J. Ezetimibe Plus Moderate Dose Simvastatin After Acute Coronary Syndrome: What are we IMPROVEing on?, The American Journal of Medicine. 2015;128(8): 914e1-914e4. [4] Leeper. B, Alaina. M, Lambert. C, Acute Coronary Syndrome, Critical Care Nursing Clinics,2011 (23) 547–557.
[5] Chew. P, Scott. I, Cullen. L, et al. National Heart Foundation of Australia & Cardiac Society of Australia and New Zealand: Australian Clinical Guidelines for the Management of Acute Coronary Syndromes 2016, Heart Lung and Circulation, 2016 (25), 895-951 [6] Domínguez. A, Pérez. M, Jiménez. M, Prevención y tratamiento del síndrome coronario agudo, Rev Esp Cardiol Supl, 2006 (6), 36-45 [7] SAMA/Acute Coronary Syndrome Working Group, Management of acute coronary syndromes clinical guideline, South African Medical Journal, 2001 (91), 879-895 [8] Micromedex® Solutions. [Fecha de consulta: 03 de Septiembre de 2016]. Disponible en:http://www.micromedexsolutions.com/micromedex 2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.DoIntegra tedSearch#
[9] Drugs. Ezetimibe and Simvastatin. [Fecha d consulta: 03 de Septiembre de 2016]. Disponible en:https://www.drugs.com/mtm_esp/ezetimibe-ysimvastatin.html [10] Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). Base DE datos de Registro Sanitario. [Internet]. [Citado 03 Septiembre 2016]. Disponible en:http://farmacovigilancia.invima.gov.co:8082/Consul tas/consultas/consreg_encabcum.jsp [11] Food And Drug Administration. FDA approved drug products. [internet]. [Citado 15 de Septiembre de 2016]. Disponible en:http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsa tfda/index.cfm. [12]Food and Drug Administration, Pediatric Postmarket Adverse Event Review Ezetimibe/Simvastatin (Vytorin) [internet], [Citado 15 de Septiembre de 2016]. Disponible en:http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittee s/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCom mittee/UCM192099.pdf [13] Fernandez. E, Ortí. C, Garrido. I, Ezetimiba asociada a simvastatina incrementa el riesgo de insuficiencia renal, Atención primaria, 2014 (46), 451452 [14] Erviti. J, Ensayo IMPROVE-IT (ezetimiba añadida a simvastatina en el síndrome coronario agudo). Una lectura crítica, Boletín de información farmacoterapéutica de navarra, 2015 (23), 1-7 [15] Mascitelli. L, Goldstein. M, Might ezetimibe be considered an expensive placebo?, International Journal of Cardiology, 2016 (207), 48-49