¿Sabía usted qué … Ya existe un potencial tratamiento para la cura de algunos tipos del Virus de Hepatitis C sin necesidad de ser coadministrado con interferón? Marzo 2015 Sin embargo su exorbitante costo se hace prácticamente insostenible para muchos sistemas de salud a nivel mundial, lo cual restringe su acceso para miles de pacientes que requieren del tratamiento. Introducción La hepatitis C es una enfermedad del hígado causada por el virus de la hepatitis C (HCV); este virus puede causar una infección, tanto aguda como crónica, cuya gravedad varía entre algunas semanas o una enfermedad grave de por vida. [1] El virus de la Hepatitis C (HCV) ha infectado más de 170 millones de personas en el mundo entero, de los cuales la mayoría de pacientes inicialmente presentan hepatitis C aguda que se convierte en hepatitis C crónica. Esta última puede resultar en cirrosis del hígado, falla hepática o carcinomas hepatocelulares causantes de miles de muertes cada año. Se considera que de 1 a 5 personas de cada 100 infectadas por HCV morirán de cirrosis hepática. [2] El virus de la hepatitis C se transmite a través de contacto con sangre de alguien infectado o si esta entra en contacto con cortaduras, ojos o boca. Las causas de infección más comunes son las prácticas de inyección poco seguras, la esterilización no apropiada de equipo biomédica, relaciones sexuales sin protección con personas que padecen de Hepatitis C y traspaso directo de madre a feto. Aproximadamente un 15-45% de las personas infectadas son capaces de eliminar innatamente el virus en plazos de seis meses aproximadamente, sin llegar a necesitar algún tratamiento. Sin embargo el porcentaje restante de infectados, que desarrollan la hepatitis C crónica, pueden sufrir de cirrosis hepática dentro de los siguientes 20 años tras el contagio. [1]
En la actualidad no existe ninguna vacuna que prevenga el contagio contra la hepatitis C, y los tratamientos antivíricos que pueden curar la infección de la hepatitis C son limitados. El Interferón pegilado alfa y ribavirina, en combinación constituyen la terapia convencional, más recientemente se han desarrollado los nuevos inhibidores de proteasa boceprevir, telaprevir y simeprevir, los cuales son usados en combinación con la terapia convencional. El tratamiento antivírico logra buenos resultados, limita el desarrollo de cirrosis y cáncer de hígado, en el 50-90% de los casos. Su éxito depende en gran medida del genotipo del virus que se contrae (6 genotipos existentes). [1] El 6 de diciembre del 2013, la FDA aprobó la molécula innovadora Sofosbuvir para el tratamiento crónico de la infección causada por el Virus de la Hepatitis C. Esta molécula fue desarrollada y patentada por el laboratorio de biológicos Gilead Science, por lo cual al estar patentada es el único fabricante a nivel mundial y quien actualmente comercializa la molécula bajo el nombre de Sovaldi®. La patente de sofosbuvir expira hasta el año 2029. Según la FDA, este es el primer medicamento que ha demostrado seguridad y eficacia para el tratamiento de algunos tipos de HCV sin necesidad de coadministrar interferón [3]. A continuación se exponen aspectos relevantes sobre las terapias existentes contra el virus de la hepatitis C y el profundo problema de costos asociados al sofosbuvir.
Terapias contra el virus de la Hepatitis C En la actualidad, existen varias dianas farmacológicas como tratamientos aprobados en Europa para el HCV, en Colombia se consideran como tratamiento estándar los dos primeros de los mencionados a continuación: [4] o Interferón pegilado alfa (PEG): Este induce varias actividades celulares relacionadas a la unión con receptores de membrana de superficie específicos. En la hepatitis C induce la respuesta inmune innata antiviral, la cual se ve potenciada si se combina con el medicamento ribavirina. [5] o Ribavirina (RBV): Esta incrementa la frecuencia de mutación en los genomas de diversos virus ARN, por lo tanto tiene actividad antiviral contra diversas clases de virus. Se ha evidenciado que inhibe la actividad de la polimerasa del virus de la hepatitis C. [5] o Inhibidores de proteasa (IP) NS3/4A: Boceprevir (BOC) y Telaprevir (TVR), estos últimos activos sólo frente al genotipo 1.
Adicionalmente existe otro inhibidor de la proteasa, el cual es más reciente, Simeprevir (SIM), y que se encuentra autorizado para los genotipos 1 y 4. [4] La terapia triple con PEG+RBV y uno de los inhibidores de proteasa están disponibles desde el año 2011 y presentan una tasa de respuesta viral sostenida (RVS) que oscila entre el 30-84% en función de subtipo, el polimorfismo del gen IL28B, la respuesta al tratamiento previo y la gravedad del daño hepático. Para el resto de los genotipos, el tratamiento consiste en la combinación de PEG+RBV durante 16-48 semanas. Las tasas de RVS oscilan entre el 30 y el 80%, siendo en los genotipos 2 y 3 en los que se consiguen mejores resultados [4]. Dentro de los principales efectos adversos reportados para el tratamiento estándar de PEG+RBV se encuentran principalmente: [5] o Hematológicos: reducción de niveles de hemoglobina y anemia hemolítica. o Sistémicos: fiebres, mialgias y artralgias. o Neuropsiquiátricos: depresión, dificultad de concentración, irritabilidad y trastornos del sueño. Dermatológicos: prurito, piel seca y erupciones cutáneas.
Sofosbuvir (Sovaldi®) como nueva terapia contra Hepatitis C Sofosbuvir (SOF) es un agente antiviral que actúa directamente en contra del virus de la hepatitis C (HCV) por la inhibición de la ARN polimerasa NS5B dependiente de ARN, una enzima esencial para la replicación del virus. [5] Se dispone de un total de 22 estudios del desarrollo farmacológico clínico de SOF, 13 estudios en la fase I, 5 estudios en la fase II y 4 estudios en la fase III. [4] La dosis estándar recomendada es de 400 mg diarios por vía oral. Según la FDA se encuentra únicamente indicada para Hepatitis C crónica, con genotipo 1, 2, 3 o 4; como uno de los medicamentos empleados en la combinación antiviral. [5] No se recomienda su uso como monoterapia; se debe administrar en combinación con PEG y/o RBV. [4] En
Colombia, este medicamento no cuenta con un registro sanitario para su comercialización. [6] Dentro de la evidencia clínica, el estudio FISSON, un estudio de no inferioridad entre PEG+RBV y PEG+SOF, el cual es analizado por la Agencia Española de Medicamentos y productos Sanitarios (AEMPS) [4], permitió evidenciar que el brazo que contenía al medicamento SOF no era inferior pero su respuesta era muy similar al tratamiento estándar PEG+RBV. Adicionalmente, la AEMPS indicó que la actividad antiviral de SOF tiene un efecto directo frente a los seis genotipos de virus de Hepatitis C, con una alta potencia antiviral y baja pre-disponibilidad a que el virus genere resistencia contra este. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los datos son limitados en cuanto a poblaciones especiales, como adultos mayores de 65 años, pacientes coinfectados con el virus de VIH, pacientes con enfermedad hepática en estadíos avanzados y pacientes trasplantados. [4] Por último, la AEMPS concluyó que a pesar de las limitaciones de los estudios clínicos, se consideraba que sofosbuvir presentaba un valor terapéutico añadido en comparación con los estándares actuales de tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C. Sofosbuvir presenta tasas elevadas de una respuesta viral sostenida en la semana 12, un indicador de la eficacia, además un buen perfil de seguridad, tolerabilidad, menor duración de tratamiento y la posibilidad de ser usado sin PEG. [4]
Un tratamiento innovador para el tratamiento del HVC a un costo insostenible para pacientes y sistemas de salud. Varias organizaciones no gubernamentales y gobiernos en varios países se han movilizado para protestar por el exagerado costo de sofosbuvir para el tratamiento de la HVC. El 10 de febrero del 2015 la ONG francesa Médicos del Mundo (MDM) mostro su oposición contra sofosbuvir ante la oficina europea de patentes (OEP), organismo que registra y protege las patentes industriales en 40 países europeos. La ONG junto con otras asociaciones, alertó sobre la magnitud del problema que representa el costo del nuevo tratamiento contra la hepatitis C. El laboratorio farmacéutico Gilead comercializa el tratamiento con sofosbuvir a 41.000 euros en Francia y a 44.000 euros en Reino Unido, el cual tiene una duración de 12 semanas, lo cual equivale a un promedio de 119.000.000 de pesos colombianos. El exagerado precio del medicamento restringe el acceso de un mayor número de pacientes al tratamiento. La ONG denuncia
que si bien SOF es un avance terapéutico para el tratamiento de la HCV, la molécula no es lo suficientemente innovadora para ameritar una patente. El objetivo de MDM es apelar para que se permita la producción de versiones genéricas del medicamento en Europa, mucho más económicos [7]. El costo actual de sofosbuvir se hace prácticamente insostenible para cualquier sistema de salud. Por ejemplo en Francia costaría más de 5.000 millones de euros tratar a todos los pacientes que requieren el tratamiento, aproximadamente un 18% del presupuesto anual que el País destina para medicamentos, el cual es de 27 mil millones de euros [7] [8]. En Estados Unidos también han suscitado fuertes críticas respecto al costo del tratamiento. Miembros del comité de la cámara de representantes de energía y comercio de los Estados Unidos (House Energy and Commerce Committe) enviaron una carta al laboratorio Gilead Sciences solicitando la justificación del precio de $ 84.000 USD de Sovaldi® (sofosbuvir). Para este país una píldora del tratamiento cuesta $ 1.000 USD, y se estima que 3.2 millones de estadounidenses padecen de HCV, por lo tanto Sovaldi® le costaría al sistema de salud 172 billones de dólares [9]. En Estados unidos, la infección causada por el virus de la hepatitis C es una de las patologías más críticas en términos de salud pública, aproximadamente ocurren 15.000 muertes al año por causa de esta enfermedad [10]. En noviembre del 2013 la universidad de Liverpool llevo a cabo un estudio donde estimaron el costo mínimo de varios tratamientos contra el HCV, entre los cuales se encontraba sofosbuvir. Para el estudio se asumieron los mismos métodos de manufactura utilizados para el abastecimiento de antirretrovirales para pacientes con VIH /SIDA en países en desarrollo. Esto implica la no consideración de restricciones en producción por patentes y una adquisición de grandes cantidades del medicamento a compañías de genéricos. Teniendo en cuenta estos últimos supuestos del estudio, la investigación declara que el costo potencial de un tratamiento con sofosbuvir para 12 semanas es de $136 USD [13]. En India, la patente de Gilead Science para sofosbuvir fue rechazada. Debido a la negación de la patente, el laboratorio innovador ha firmado acuerdos voluntarios de licencia con varios productores de genéricos. Sin embargo, estos acuerdos establecen importantes restricciones las cuales definen que países pueden tener acceso a los
medicamentos producidos bajo estas licencias [14]. En la carta emitida por la cámara de representantes de energía y comercio de Estados Unidos, se solicita a Gilead justificar el precio de su tratamiento sofosbuvir y dar a conocer la metodología que empleó para definirlo. Esta notificación pública fue emitida el 20 de marzo del 2014 y solicito respuesta al laboratorio a más tardar el 3 de abril del 2014. Hasta el momento el Laboratorio no ha dado ninguna respuesta pública. Sin embargo se mantiene firme defendiendo su precio mientras que las protestas continúan alrededor del mundo [10]. Gilead justifica el precio del medicamento, afirmando que ofrece una “terapia corta" para curar definitivamente la enfermedad, cuando los tratamientos clásicos son menos eficaces y se administran "a largo plazo". Sin embargo estas justificaciones por parte del laboratorio aún carecen de evidencias suficientes. [8]. A pesar que la evidencia de eficacia y seguridad únicamente se tiene de los estudios clínicos realizados, que se considera información limitada, se ha visto que SOF demuestran mejores resultados de efectividad y perfil de seguridad frente a las terapias estándar, tal como menciona la AEMPS, estos estudios clínicos no han representado de forma estadísticamente significativa los pacientes mayores de 65 años ni pacientes con enfermedad hepática en estadios avanzados [4]. En conclusión, aún no hay suficientes estudios clínicos con evidencias que permitan declarar con contundencia sobre la efectividad y el perfil de seguridad que promete este principio activo. Por otro lado, instituciones internacionales de salud como NICE solicitan al laboratorio farmacéutico más información acerca de su producto Sovaldi ® para el tratamiento de la hepatitis C. Por el momento se reservan el derecho de recomendar este medicamento en sus guías de tratamiento [11].
¿Y qué ocurre con Sofosbuvir en Colombia? El Sovaldi® aún no se encuentra comercializado en el país [6], sin embargo, el presidente de la Asociación Colombiana de Hepatología, afirma que es posible que en el segundo semestre del 2015 ya se encuentre el medicamento. No obstante, aún no hay certeza de cual laboratorio se encargará de su comercialización [8]. Claudia P. Vacca, profesora del Departamento de Farmacia de la Universidad Nacional, indica que medicamentos como el sofosbuvir pueden poner en jaque a todo un sistema de salud. Ella declara que es antiético con los pacientes y con
el país, que un laboratorio aproveche y cobre esos precios. Así mismo, afirma que hace falta ponderar los datos de su eficacia y aun no se tiene claridad sobre los efectos adversos asociados al medicamento [12] Según el INVIMA, sofosbuvir aún no aparece en las actas de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora. Hasta el momento ningún laboratorio ha solicitado un permiso para obtener el registro sanitario y tampoco aparece un reporte relacionado en el Sistema de Información de Precios de Medicamento, como asegura el Observatorio del Medicamento de la Federación Médica [8] [12].
Conclusiones En la actualidad, hace falta más información a nivel científico sobre las ventajas en seguridad y eficacia que ofrece el tratamiento innovador frente a los convencionales. Si bien los pocos estudios que se han desarrollado hasta el momento demuestran un buen perfil de eficacia y una menor incidencia de efectos adversos, aun no es evidencia suficiente para declarar con certeza que el medicamento es altamente seguro y eficaz en todos los posibles casos. Sin embargo, un tratamiento por más novedoso que llegue a ser, no es efectivo si existe un estrecho acceso a la terapia por parte de los pacientes que necesitan de ella. El exagerado costo de sofosbuvir no permite que pueda ser aprovechado por todos aquellos pacientes que lo requieren, y al mismo tiempo pone en riesgo la estabilidad de un sistema de salud ya que el tratamiento demanda un porcentaje importante del presupuesto anual que disponen diferentes países para los medicamentos. En la mayoría de las ocasiones, los laboratorios farmacéuticos justifican los elevados precios de sus tratamientos en los costos que implicaron para ellos las fases de investigación y desarrollo, las cuales demandan de fuertes recursos. Sin embargo, este precepto ya es utilizado como una excusa para que el laboratorio establezca el precio a su libre albedrio. Siendo así, es indispensable que los laboratorios tengan en cuenta el presupuesto del cual dispone un país para invertir en medicamentos y sistemas de salud, para establecer los precios de sus tratamientos. Además, los costos reales de
fabricación, diseño, desarrollo y comercialización evitando la especulación. Por todo esto, es que se requiere de mayor sinergia, comunicación y articulación entre los líderes de los diferentes sistemas de salud de todos los países, para discutir en conjunto estrategias que permitan regular el mercado y el precio de los medicamentos alrededor del mundo.
MensajesClave Se considera que de 1 a 5 personas de cada 100 infectadas por HCV morirán de cirrosis hepática. En Estados unidos, la infección causada por el virus de la hepatitis C es una de las patologías más críticas en términos de salud pública, aproximadamente ocurren 15.000 muertes al año por causa de esta enfermedad. El exagerado costo de sofosbuvir pone en riesgo la estabilidad de un sistema de salud ya que el tratamiento demanda un porcentaje importante del presupuesto anual que disponen diferentes países para los medicamentos. Aún no hay suficientes estudios clínicos con evidencias que permitan declarar con contundencia sobre la efectividad y el perfil de seguridad que prometen de sofosbuvir. Se deben ponderar los datos de su eficacia y aun no se tiene claridad sobre los efectos adversos asociados al medicamento.
Referencias 1. Hepatitis C, nota descriptiva No. 164 de Abril de 2014. Organización Mundial de la Salud. [En línea], [Consulta el 21 de Febrero 2015], disponible en: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/es/ 2. Seng-Lai Tan, editor. Chapter 1: HCV Genome and Life Cycle in Hepatitis C Viruses - Genomes and Molecular Biology. Norfolk (UK): Horizon Bioscience; 2006. 3. fda.gov[Internet]. Estados Unidos: U.S Food and drug administration; 2013[Actualizada el 10 Ene 2014; consultada el 21 Feb. 2015]. Disponible en: http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannou ncements/ucm377888.htm
4. Informe de posicionamiento terapéutico de Sofosbuvir (Sovaldi®). Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, publicada el 20 de Noviembre de 2014. [en línea], [consulta el 21 de Febrero de 2015], disponible en: http://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/i nformesPublicos/docs/IPT-sofosbuvir-sovaldi.pdf 5. Base de Datos Micromedex® Solutions [En línea]. [Citado 22-Feb-2015]. Disponible en: http://www.micromedexsolutions.com/home/dispatch
6. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos-INVIMA. Base de datos de Registros Sanitarios. Warfarina. [En línea]. [Consultado: 21-Feb-2015]. Disponible en:
10. Congress of the United States; House of Representatives Committe on energy and commerce. Carta dirigida a Laboratorios Gilead Sciences Inc. 20 Marzo 2014
http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/cons reg_encabcum.jsp
11. Nice.org.uk [Internet]: Reino unido: National Institute for Health and Care Excellence: 2015 [actualizada Feb 2015: consultada 20 Feb 2015]. Disponible en:
7. medecinsdumonde.org [Internet]: Francia: Organización no gubernamental Medecins du Monde: 2015[Actualizada en feb 2015; consultada el 20 Feb. 2015]. Disponible en: http://www.medecinsdumonde.org/Presse/Hepatite-CMedecins-du-Monde-s-oppose-au-brevet-sur-lesofosbuvir. 8. elespectador.com [Internet]: Colombia: El espectador; 2015[Actualizada 10 feb 2015; consultada 20 feb 2015]. Disponible en: http://www.elespectador.com/noticias/salud/medicosdelmundo-presenta-recurso-rebajar-precio-de-tr-articulo543151 9. Forbes.com [Internet]: Estados Unidos: Forbes; 2014[actualizada el 27 mar 2014; consultada el 20 feb 2015]. Disponible en: http://www.forbes.com/sites/natesadeghi/2014/03/27/ breaking-the-bank-the-innovation-cost-paradox-of-ushealthcare/
http://www.nice.org.uk/guidance/indevelopment/gidtag445 12. elespectador.com [Internet]: Colombia: El espectador; 2014[Actualizada 29 Jul. 2014; consultada 20 feb 2015]. Disponible en: http://www.elespectador.com/noticias/salud/el-dilemade-hepatitis-c-articulo-507262 13. Andrew H, et al. Minimum costs to produce Hepatitis C direct acting antivirals. 64th anual meeting of AASLD. Estados Unidos. 2013 [Consultado el 27 feb 2015]. Disponible en: http://hepatitiscnewdrugresearch.com/fdasofosbuvir.html 14. msf.es. [Internet]: España: Médicos sin Fronteras; 2015[Actualizada 16 Ene 2015; consultada 27 Feb. 2015]. Disponible en: http://www.msf.es/noticia/2015/indiarechaza-patente-del-sofosbuvir-para-tratamientohepatitis-c