¿SABÍA USTED QUE…. Junio 2011 …la pioglitazona se retiró de Francia y Alemania por su inadecuado balance riesgo/beneficio? La pioglitazona es un fármaco indicado por el INVIMA para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) como coadyuvante de la dieta y del ejercicio para mejorar el control glicémico en los pacientes que no han respondido adecuadamente al tratamiento convencional. Se comercializa sola (Actos®, Glucemin®, Insumin®, Duplot®) o en combinaciones fijas con metformina (Actos Met®) o glimepirida (Actos Duo®) (una sulfonilurea) [1] La estructura química y el mecanismo de acción de la pioglitazona son en principio distintos a los de los otros antidiabéticos orales existentes. La pioglitazona es un agonista del receptor proliferador activado de peroxisomas gamma (PPARγ) que provoca un incremento en la transcripción de genes dependientes de insulina [2]. El grupo químico del fármaco corresponde a las tiazolidinedionas (TZDs), al cual también pertenecen la troglitazona y la rosiglitazona, que fueron retiradas del mercado en la gran mayoría de países a nivel mundial por su balance riesgo/beneficio desfavorable. El papel en la terapéutica de la pioglitazona es controversial. Francia y Alemania retiraron recientemente el medicamento del mercado debido a la evidencia de un aumento en el riesgo de cáncer de vejiga asociado con su consumo, proveniente principalmente de un estudio de cohortes francés de tres años de duración [3,4]. La FDA emitió una alerta informando este riesgo, donde consideró en conjunto la evidencia de estudios preclínicos y clínicos (donde se evidenciaba el riesgo antes de la entrada del medicamento al mercado) y de un estudio de cohortes norteamericano llevado a cabo por el laboratorio titular de la patente (Takeda), que mostró un incremento estadísticamente significativo en el riesgo después de los dos años de uso del fármaco [5]. La FDA emitió una alerta sobre el aumento en el riesgo de falla cardiaca o exacerbación de la misma en 2007 y otra sobre aumento en el riesgo de fracturas en mujeres, también en 2007 [6,7]. Debido a la similitud estructural de las TZDs, sería prudente presumir riesgos similares entre ellas. Un análisis de series de casos de falla hepática aguda y fatal con rosiglitazona y pioglitazona, reportados a la FDA entre 1999 y 2006, estimó que por cada 52000 pacientes al año tratados con pioglitazona, se detectaría una falla hepática (número necesario para dañar) [8]. La rosiglitazona fue retirada del mercado debido al aumento en el riesgo cardiovascular asociado con su consumo. Sin embargo, este riesgo parece ser menor con la pioglitazona. Al respecto, la evidencia parece ser conflictiva, mostrando beneficios con el uso de pioglitazona en la ocurrencia de eventos cardiovasculares isquémicos, pero un mayor riesgo de falla cardiaca congestiva en comparación con el placebo. El fármaco ha mostrado disminuir los niveles de triglicéridos y aumentar los niveles de HDL [9,10]. Las reacciones adversas más comunes al tratamiento con pioglitazona incluyen aumento de peso y edema. Un estudio inglés encontró que las causas más comunes de descontinuación de la terapia con pioglitazona relacionadas con eventos adversos incluían además nauseas, vómitos y diarrea. No obstante, la causa más común fue la inefectividad del fármaco [11]. CIMUN | Centro de Información de Medicamentosde la Universidad Nacional
1
El tratamiento farmacológico de la DM2 tiene como objetivo disminuir los síntomas de hiperglicemia, reducir el inicio y la progresión de las complicaciones micro y macrovaculares, reducir la mortalidad y mejorar la calidad de vida [12]. La pioglitazona ha demostrado mejorar el control glicémico en los pacientes con DM2, sin embargo no es claro si evita las complicaciones clínicas de la diabetes y la mortalidad asociada. Varias revisiones sistemáticas no han encontrado beneficios en este aspecto [13,14]. Un estudio (PROActive), que evaluó el efecto de la pioglitazona en los eventos macrovasculares, no permitió sacar conclusiones determinantes al respecto. Según la valoración de la evidencia disponible, se ha establecido que la pioglitazona solo debe ser usada en los pacientes en los que la metformina o las sulfonilureas están contraindicadas o no son toleradas, o la terapia combinada no produce un control adecuado de la glicemia. Adicionar pioglitazona a la terapia con metformina, sulfonilureas o insulina resulta en una disminución adicional del 0.6 al 1.7% en los niveles de Hb1AC. La disminución parece ser menor en pacientes con glicemias peor controladas (Hb1AC>9%) en comparación con los de glicemias mejor controladas [15]. La intolerancia a la metformina o a las sulfonilureas puede ser manejada, y en casos raros requiere la descontinuación del fármaco. Se recomienda que todos los pacientes (a menos de que exista una contraindicación clara) inicien con metformina, debido a sus beneficios comprobados en la disminución de eventos cardiovasculares [15]. La adición de insulina a la terapia con metformina o sulfonilúreas (o combinada) parece tener los mismos efectos en el control de la glicemia que la pioglitazona, sin embargo, la insulina ha probado disminuir el riesgo de las complicaciones de la diabetes y tiene un perfil de seguridad considerablemente mejor conocido. Debido al carácter progresivo de la DM2, la gran mayoría de los pacientes necesitarán insulina en algún momento. Aunque muchos prescriptores prefieren retrasar el inicio de la insulina, se recomienda optimizar la terapia para aumentar la adherencia y educar al paciente para disipar los miedos irracionales a su inicio [15]. Dado el limitado lugar en la terapéutica de la pioglitazona y los riesgos significativos asociados con su uso, sorprende el alto volumen de prescripción del fármaco. En 2010, Actos® ocupaba el lugar número 11 de los fármacos más vendidos en USA, con ventas totales ascendiendo a los USD 2.631.930 [16]. Diversos boletines independientes han realizado revisiones sobre las TZDs. El CIMUN en publicaciones anteriores, donde se evaluaba el balance riesgo/beneficio de la rosiglitazona, resaltó que los efectos adversos de este fármaco podrían considerarse comunes al grupo químico. También señaló que los beneficios netos de la pioglitazona eran inciertos: -
Noticia retiro del mercado de la rosiglitazona Boletín CIMUN sobre la rosiglitazona
Por su parte, el boletín Dialogo sui Farmaci de Italia señaló en varias ocasiones, desde la entrada al mercado del fármaco al mercado de este país, que el papel de la pioglitazona en la terapéutica era incierto. También sugirió que era posible plantear un efecto de clase según los efectos secundarios serios descubiertos en ese entonces para la rosiglitazona.
CIMUN | Centro de Información de Medicamentosde la Universidad Nacional
2
Mensajes claves
La pioglitazona no ha demostrado beneficios significativos en los desenlaces macrovasculares cuando se adiciona a la terapia de la DM2 en pacientes cuya glicemia no se controla adecuadamente con otros agentes. La insulina parece ser una opción más adecuada en los pacientes que fallan la terapia con metformina o sulfonilureas, o en los que éstas están contraindicadas o existe intolerancia no manejable. Los riesgos de las TZDs parecen ser comunes a los fármacos del grupo e incluyen eventos cardiovasculares, toxicidad hepática, ganancia de peso y edema macular. La pioglitazona ha sido vinculada además con cáncer de vejiga y fracturas en mujeres, aunque el riesgo cardiovascular probablemente sea menor al de la rosiglitazona (exceptuando el riesgo de falla cardiaca). Este papel limitado en la terapéutica no concuerda con las prácticas de prescripción actuales ni con la ausencia de medidas regulatorias de la mayoría de países hasta la fecha.
Referencias [1] INVIMA. “Pioglitazona”. Base de datos de consulta de registros sanitarios. [En línea] 2011 [Consultado el 4 de julio de 2011] Disponible en URL: [2]electronic Medicines Compendium (eMC). Pioglitazone. Summary of Product Characteristics. [En línea] 2011 [Consultado el 4 de Julio de 2011] Disponible en URL: http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/4236/SPC/Actos +Tablets/ [3] Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Suspension de l’utilisation des médicaments contenant de la pioglitazone (Actos®, Competact®) – Communiqué. [En línea] Junio 9 de 2011 [Consultado el 9 de junio de 2011]. Disponible en URL : http://www.afssaps.fr/Infos-desecurite/Communiques-Points-presse/Suspension-de-lutilisation-des-medicaments-contenant-de-la-pioglitazoneActos-R-Competact-R-Communique [4] Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). 05/11 Das BfArMrätderzeit vom Gebrauch pioglitazonhaltiger Arzneimittelab [En línea]. 10 de junio de 2011 [Consultado el 10 de junio de 2011] Disponible en URL: http://www.bfarm.de/DE/BfArM/Presse/mitteil2011/pm0 5-2011.html?nn=1013290 [5] U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA Drug Safety Communication: Ongoing Safety Review of Actos (pioglitazone) and Potential Increased Risk of Bladder Cancer after Two Years Exposure. Medwatch [En línea]. 17 de Septiembre de 2010. [Consultado el 11 de junio de 2011] Disponible en URL: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm226214.htm [6]U.S. Food and Drug Administration (FDA). Information for Healthcare Professionals: Pioglitazone HCl (marketed as Actos, Actoplus Met, and Duetact).Medwatch. [En línea]. Agosto 2007. [Consultado el 11 de junio de 2011] Disponible en URL: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSa fetyInformationforPatientsandProviders/ucm124178.htm [7] U.S. Food and Drug Administration (FDA). Actos (pioglitazone). Medwatch. . [En línea]. Septiembre 2007. [Consultado el 11 de junio de 2011] Disponible en
URL: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformatio n/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm150451.htm [8] Floyd J. Barbehenn E. Lurie P. Wolfe S. Case series of liver failure associated with rosiglitazone and pioglitazone. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2009; 18: 1238–1243 [9] Filion K, Joseph, L., Boivin, J.-F., Suissa, S. and Brophy, J. M. Thiazolidinediones and the risk of incident congestive heart failure among patients with type 2 diabetes mellitus. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2011 doi: 10.1002/pds.2165 [10] Loke Y. Kwok, C. Singh, S. Comparative cardiovascular effects of thiazolidinediones: systematic review and metaanalysis of observational studies. BMJ 2011; 342:d1309 [11] Kasliwal, R. Wilton, L. Shakir, S. Monitoring the safety of pioglitazone: results of a prescription-event monitoring study of 12,772 patients in England. Drug Saf 2008; 31 (10), pp. 83950. [12] Schwinghammer, T. Diabetes Mellitus. En: Wells B, Dipiro J, Schwinghammer T, Dipiro C, editors. Pharmacotherapy Handbook.7th ed. USA: The McGraw-Hill Companies Inc. 2009 p. 212 [13] Smith D. Review: pioglitazone does not reduce risk of mortality or cardiovascular events in type 2 diabetes. Evid Based Med 2007;12:53 doi:10.1136/ebm.12.2.53 [14] Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, et al. Pioglitazone for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD006060 [15] National Prescribing Centre. Pioglitazone (Actos) for type 2 diabetes mellitus. Rational Assessment of Drugs and Research (RADAR).[En línea] Abril 2008. [Consultado el 4 de julio de 2011] Disponible en URL: http://www.nps.org.au/health_professionals/publications/nps _radar/current/april_2008/pioglitazone [16] Drugs.com. Pharmaceutical Sales 2010. [En línea] 2011 [Consultado el 4 de julio de 2011] Disponible en URL: http://www.drugs.com/top200.html
Carrera 30 No. 45 03, FACULTAD DE CIENCIAS, Edificio 450 piso 1 Oficina 214 Conmutador: (57) (1) 3165000 extensión 14623 – 14601 Fax: (57) (1) 3165060 Correo electrónico: cimun@unal.edu.co Bogotá, Colombia, Sur América