Lecture 6 m by Đàm Dũng

Sàng lọc và đánh giá hoạt tính dược liệu Chương I: Giới thiệu về các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học Chương II: Sinh tổng hợp các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học Chương III: Sàng lọc hoạt tính sinh học các hợp chất thiên nhiên Chương IV: Nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính sinh học

Chương IV: Nghiên cứu mối quan hệ cấu trúcHoạt tính sinh học Mục tiêu Chương Chương này giới thiệu về các chiến lược tổng hợp hữu cơ trong phát triển thuốc mới từ các hợp chất thiên nhiên. Các khái niệm tích lũy trong Chương • Hiểu về mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học (SAR – Structure-Activity Relationship) • Vai trò của các nhóm thế và các mảnh cấu trúc trong tác dụng sinh học của các hợp chất thiên nhiên • Các chiến lược tổng hợp các chất tương tự các chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học • Thiết kế tổng hợp các thuốc agonist/antagonist • Hiểu được các ví dụ thiết kế thuốc giảm đau tác dụng lên thụ quan trên cơ sở morphin.

1. Mối quan hệ cấu trúc hoạt tính sinh học 2. Mục đích của việc nghiên cứu ảnh hưởng cấu trúc lên hoạt tính sinh học 3. Phương pháp nghiên cứu ảnh hưởng cấu trúc lên hoạt tính sinh học 4. Vai trò liên kết của nhóm hydroxy 5. Vai trò liên kết của nhóm amino 6. Vai trò liên kết của vòng thơm 7. Vai trò liên kết của nối đôi

Quan hệ cấu trúc- hoạt tính sinh học (SAR) • Mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính sinh học (Structure– Activity Relationship, SAR) là mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học (3D) của một phân tử và hoạt tính sinh học. T • Sự phân tích SAR cho phép xác định các nhóm hóa học quyết định cho một tác dụng sinh học ở một cơ quan đích trong cơ thể. • SAR cho phép sự cải biến tác dụng hoặc hiệu lực của một hợp chất có hoạt tính sinh học bằng cách thay đổi cấu trúc hóa học của nó. • Các kỹ thuật tổng hợp hữu cơ được sử dụng để đưa các nhóm hóa học mới vào hợp chất y sinh và thử nghiệm sự cải biến cho các tác dụng sinh học. • Các mối quan hệ toán học giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh học được gọi là Quantitative Structure–Activity Relationships (QSAR).

Mục đích nghiên cứu SAR • Mục đích: Một nghiên cứu cứu mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính sinh học phát hiện các phần cấu trúc của phân tử quan trọng đối với hoạt tính sinh học và phần cấu trúc nào không có ảnh hưởng đến hoạt tính sinh học. • Liên kết vào enzym hoặc thụ quan: Trong thuốc nhiều nhóm chức hóa học có trong cấu trúc có thể liên kết với các thụ quan và các enzym. Không phải tất cả các nhóm đều cho tương tác và cần phải xác định nhóm nào có tương tác này (nhóm quyết định cho hoạt tính). • Cần phải nhận biết và xác định các nhóm chức nào quan trọng cho hoạt tính sinh học (ví dụ nhóm nào quyết định cho liên kết với một thụ quan).

Phương pháp nghiên cứu SAR • Bằng cách tổng hợp các hợp chất trong đó một nhóm cụ thể của phân tử được loại bỏ hoặc thay đổi có thể xác định được các nhóm quyết định cho hoạt tính với enzym hoặc thụ quan. • Các phương pháp tổng hợp: Các chuyển hóa phải dễ được thực hiện để loại bỏ và thay đổi các nhóm hóa học. • Ví dụ, vai trò quan trọng của một nhóm amin tương đối dễ được xác định, tuy nhiên, việc đánh giá ảnh hưởng của một vòng thơm có thể khó hơn. Các nhóm hydroxy, amino, và vòng thơm là các nhóm liên kết đặc biệt phổ biến trong các hợp chất có hoạt tính sinh học.

Một ví dụ về SAR Gerberick G.F.,Ryan C.A.,Kern P.S.,Dearman R.J.,Kimber I.,Patlewicz G.Y.,Basketter D.A., A chemical dataset for evaluation of alternative approaches to skin-sensitization testing, Contact Dermatitis,Vol. 50, Issue 5, Page 274 May 2004. IUPAC Medicinal Chemistry • Structure Activity Relationship (SAR): The relationship between chemical structure and pharmacological activity for a series of compounds. • Compounds are often classed together because they have structural characteristics in common including shape, size, stereochemical arrangement, and distribution of functional groups. Other factors contributing to structure- activity relationship include chemical reactivity, electronic effects, resonance, and inductive effects. • As a first step to testing SAR, a list of classes of chemicals that share structural features having effects on sensitization is compiled.

Một ví dụ về SAR Amines. Benzocaine is a nonsensitizers, while p-Phenylenediamine is a strong and ethylenediamine is a moderate sensitizer; Aldehydes. Formaldehyde and glutaraldehyde are a strong sensitizers; cinnamic aldehyde is a moderate sensitizer.

Một ví dụ về SAR Phenols. Isoeugenol is a moderate sensitizer; eugenol is a weak sensitizer; 3-methyl catechol is a strong sensitizer. Chlorides. 1-Chloro-2,4-dinitrobenzene is an extreme sensitizer . Thioles. 2-Mercaptobenzothiazole is a weak sensitizer .

Một ví dụ về SAR Journal of Nutritional Biochemistry Flavonoid antioxidants: chemistry, metabolism relationships Kelly E Heim, Anthony R Tagliaferro, Dennis J Bobilya Volume 13, Issue 10, Pages 572–584, October 2002

and

structure-activity

Abstract Flavonoids are a class of secondary plant phenolics with significant antioxidant and chelating properties. In the human diet, they are most concentrated in fruits, vegetables, wines, teas and cocoa. Their cardioprotective effects stem from the ability to inhibit lipid peroxidation, chelate redox-active metals, and attenuate other processes involving reactive oxygen species. Flavonoids occur in foods primarily as glycosides and polymers that are degraded to variable extents in the digestive tract. Although metabolism of these compounds remains elusive, enteric absorption occurs sufficiently to reduce plasma indices of oxidant status. The propensity of a flavonoid to inhibit free-radical mediated events is governed by its chemical structure. Since these compounds are based on the flavan nucleus, the number, positions, and types of substitutions influence radical scavenging and chelating activity. The diversity and multiple mechanisms of flavonoid action, together with the numerous methods of initiation, detection and measurement of oxidative processes in vitro and in vivo offer plausible explanations for existing discrepancies in structure-activity relationships. Despite some inconsistent lines of evidence, several structureactivity relationships are well established in vitro. Multiple hydroxyl groups confer upon the molecule substantial antioxidant, chelating and prooxidant activity. Methoxy groups introduce unfavorable steric effects and increase lipophilicity and membrane partitioning. A double bond and carbonyl function in the heterocycle or polymerization of the nuclear structure increases activity by affording a more stable flavonoid radical through conjugation and electron delocalization. Further investigation of the metabolism of these phytochemicals is justified to extend structure-activity relationships (SAR) to preventive and therapeutic nutritional strategies.

Vai trò liên kết của nhóm hydroxy Tổng hợp các ether và ester: Các nhóm hydroxy thường tham gia vào liên kết hydro. Chuyển hóa một nhóm như vậy về một methyl ether hoặc một ester là các phương pháp trực tiếp và nó thường phá hủy hoặc làm yếu đi liên kết này.

Các sự chuyển hóa nhóm hydroxy

Vai trò liên kết của nhóm hydroxy • Hydro của nhóm hydroxy tham gia vào liên kết hydro với thụ quan và nếu nó bị tách đi, liên kết hydro sẽ bị mất.

• Liên kết hydro có thể không bị loại bỏ hoàn toàn nhưng nó sẽ bị yếu đi đặc biệt trong trường hợp của ester.

Ảnh hưởng của yếu tố điện tử

Ảnh hưởng của yếu tố không gian

Vai trò liên kết của nhóm amino • Các amin có thể tham gia vào liên kết hydro hoặc liên kết ionic nhưng liên kết sau phổ biến hơn. Chiến lược tương tự được sử dụng cho các nhóm hydroxy. Chuyển nhóm amin thành một amid sẽ ngăn cản cặp điện tử chưa phân chia tham gia vào liên kết hydro hoặc lấy đi một proton để tạo thành một ion. • Sự dealkyl hóa các amin bậc ba

cyanogen bromide: The dealkylation of tertiary amines by means of the treatment with cyanogen bromide to give disubstituted cyanamides and alkyl bromides is generally referred to as the von Braun cyanogen bromide reaction, or von Braun reaction. vinyloxycarbonyl chlorid (một chloroformat): reaction of tertiary amines with chloroformate ester and then hydrolysis.

Vai trò liên kết của các vòng thơm • Các vòng thơm thường tham gia vào các tương tác van der Waals với các miền kỵ nước (hydrophorbic) có hình dạng phẳng của miền liên kết. Nếu vòng được hydro hóa thành một vòng cyclohexan, cấu trúc không còn phẳng nữa và tương tác kém hiệu quả hơn với miền liên kết.

• Tuy nhiên thực hiện sự khử hóa có thể gây ra các vấn đề ở một nơi nào đó trong cấu trúc, vì các vòng thơm thường khó khử và cần các điều kiện khắc nghiệt.

Vai trò liên kết của liên kết đôi • Không giống như các vòng thơm, các liên kết đôi thường dễ được khử và có một ảnh hưởng lên hình dạng của phần phân tử này. Liên kết đôi phẳng được chuyển thành một nhóm alkyl cồng kềnh. • Nếu alken ban đầu tham gia vào liên kết van der Waals với một bề mặt phẳng trên thụ quan, sự khử sẽ làm yếu tương tác này, vì sản phẩm cồng kềnh hơn khó có khả năng tiếp cận với bề mặt thụ quan.

1) Mục đích tổng hợp các chất tương tự 2) Các chiến lược tổng hợp chất tương tự Biến đổi các nhóm thế Mở rộng cấu trúc Kéo dài mạch/Cắt ngắn mạch Mở rộng vòng/Thu hẹp vòng Biến đổi vòng Các isostere Đơn giản hóa cấu trúc Cứng nhắc hóa cấu trúc

Tổng hợp các chất tương tự (analog) • SAR: Sau khi đã thiết lập được các nhóm nào quyết định cho hoạt tính của thuốc chúng ta sẽ chuyển sang bước tiếp theo – tổng hợp các chất tương tự (các analog) còn chứa các đặc tính cấu trúc cần thiết. • Nếu một hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học vì sao cần phải tổng hợp các chất tương tự? Nguyên nhân là vì rất ít thuốc là lý tưởng. Nhiều thuốc có các tác dụng phụ và sẽ có lợi hơn nếu tổng hợp được các chất tương tự không có các hiệu ứng phụ này. • Mục đích tổng hợp chất tương tự: 1) Làm tăng hoạt tính thuốc 2) Làm giảm các tác dụng phụ 3) Tạo ra sự tiếp nhận thuốc hiệu quả và dễ dàng với bệnh nhân.

Tổng hợp các chất tương tự (analog) Các chiến lược tổng hợp chất tương tự • Dựa trên liên kết của các nhóm (quyết định hoạt tính) vào các đích mục tiêu như enzym hoặc thụ quan. • Dựa trên sự chọn lọc của thuốc khi liên kết vào enzym hoặc tương tác với thụ quan. 1) Biến đổi các nhóm thế 2) Mở rộng cấu trúc 3) Kéo dài mạch/Cắt ngắn mạch 4) Mở rộng vòng/Thu hẹp vòng 5) Biến đổi vòng 6) Các isostere 7) Đơn giản hóa cấu trúc 8) Cứng nhắc hóa cấu trúc

Chiến lược biến đổi các nhóm thế • Mục đích là điều chỉnh phân tử và tối ưu hóa hoạt tính của nó. Hoạt tính có thể phụ thuộc không chỉ vào việc hợp chất tương tác với thụ quan, mà còn vào nhiều đặc tính vật lý như tính bazơ, tính ưa nước, sự phân bố điện tử, và kích thước. •1) Các nhóm thế alkyl •Nếu phân tử có các nhóm chức phản ứng như một alcohol, phenol, hoặc amino sau đó các mạch alkyl với nhiều chiều dài và độ cồng kềnh khác nhau như methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl hoặc tert-butyl có thể được gắn vào. •2) Các nhóm thế thơm •Một phương pháp ưu tiên cho các hợp chất thơm là thay đổi các kiểu thế. Điều này có thể tăng hoạt tính nếu các nhóm liên kết không ở trong các vị trí lý tưởng cho liên kết.

Chiến lược biến đổi các nhóm thế 1) Các nhóm thế alkyl Các nhóm alkyl lớn tăng độ cồng kềnh của hợp chất và có thể đưa lại sự chọn lọc cho thuốc. Ví dụ, trong trường hợp một hợp chất tương tác với hai thụ quan khác nhau, một nhóm thế alkyl cồng kềnh hơn có thể ngăn thuốc liên kết với một trong các thụ quan và cắt các hiệu ứng phụ.

Chiến lược biến đổi các nhóm thế 2) Các nhóm thế thơm Thay đổi các kiểu thế của các hợp chất thơm có thể tăng hoạt tính nếu các nhóm liên kết không ở trong các vị trí lý tưởng cho liên kết.

Một nhóm nitro hút điện tử sẽ ảnh hưởng đáng kể hơn đến tính bazơ của một amin thơm nếu nó ở vị trí para hơn là vị trí meta.

Chiến lược mở rộng các cấu trúc Chiến lược mở rộng này thường được áp dụng cho một hợp chất tác dụng như một antagonist (chất đối kháng) hơn là một agonist (chất chủ vận). Trong trường hợp này miền liên kết phụ thêm không phải là miền được sử dụng bằng agonist thiên nhiên hoặc cơ chất. Tương tác liên kết này là khác biệt và không có kết quả đáp ứng sinh học.

morphin chỉ có ba tương tác

phenethyl của morphin có hoạt tính mạnh hơn 14 lần

Chiến lược kéo dài mạch/cắt ngắn mạch Một vài thuốc có hai nhóm liên kết quan trọng được liên kết với nhau bằng một mạch. Nhiều chất dẫn truyền thần kinh thiên nhiên giống chất này. Có khả năng là chiều dài mạch không lý tưởng cho tương tác tốt nhất. Do đó, thu ngắn hoặc kéo dài chiều dài mạch là chiến thuật hữu ích để thử.

Chiến lược mở rộng vòng/thu hẹp vòng Nếu một thuốc có một vòng, có thể tổng hợp các chất tương tự vớicác vòng được mở rộng hoặc thu hẹp lại một đơn vị. Phương pháp này giống nhiều với biến đổi phương thức thế trên một vòng thơm. Mở rộng hoặc thu hẹp vòng đặt các nhóm liên kết vào các vị trị khác nhau và có thể dẫn đến các tương tác tốt hơn với miền liên kết.

Chiến lược biến đổi vòng Một phương pháp phổ biến tiếp theo cho các hợp chất chứa một vòng thơm là thử thay vòng thơm với một loạt các dị vòng thơm khác của các kích thước và vị trí dị tử khác nhau.

Sự chọn lọc liên kết với thụ quan: • Một trong những ưu điểm nổi bật trong sự phát triển của các chất phong bế beta (beta blocker) chọn lọc là sự thay thế vòng thơm trong adrenalin bằng một hệ vòng naphthalen (pronethalol). Kết quả này dẫn đến một hợp chất có thể phân biệt giữa hai thụ quan rất tương tự nhau, các thụ quan alpha và beta cho adrenalin.

Chiến lược isostere Các isostere: Các isotere là các nguyên tử hoặc nhóm nguyên tử có cùng hóa trị (hoặc số các điện tử lớp vỏ ngoài cùng). Ví dụ, SH, NH2 và CH3 là các isostere của OH, trong khi S, NH, và CH2 là các isoster của O. 1)Các isoster thường được sử dụng để thiết kế một chất ức chế hoặc tăng độ bền chuyển hóa. Ví dụ, thay O bằng CH2 làm cho có sự khác biệt nhỏ về kích thước của chất tương tự, nhưng sẽ có tác dụng đáng kể lên độ phân cực, sự phân bố điện tử và liên kết của nó. Thay OH với nhóm SH lớn hơn có thể không có sự ảnh hưởng như vậy lên đặc tính điện tử, nhưng yếu tố không gian trở lên đáng kể hơn. 2)Các nhóm isosteric có thể được sử dụng để xác định một nhóm cụ thể có tham gia vào liên kết hydro không. Ví dụ, thay thế OH và CH3 sẽ phá hủy hoàn toàn liên kết hydro, trong khi thay thế OH bằng NH2 không phá vỡ liên kết hydro. Chất phong bế beta (beta blocker) propanolol có một liên kết ether. Thay thế phần OCH2 bằng các isostere CH=CH, SCH2 hoặc CH2CH2 loại bỏ hoạt tính, trong khi thay thế bằng NHCH2 duy trì hoạt tính (mặc dù giảm đi).

Chiến lược isostere Các isostere: Các isotere là các nguyên tử hoặc nhóm nguyên tử có cùng hóa trị (hoặc số các điện tử lớp vỏ ngoài cùng). Ví dụ, SH, NH2 và CH3 là các isostere của OH, trong khi S, NH, và CH2 là các isoster của O. 3) Thay thế methyl của một nhóm methyl ether với NH2 là một chiến thuật hữu ích trong ổn định ester dễ nhạy với sự thủy phân xúc tác bằng enzym. Nhóm NH2 có cùng kích thước như nhóm methyl và do đó không có hiệu ứng không gian. Tuy nhiên, nó thường có các tính chất điện tử hoàn toàn khác nhau và như vậy có thể đưa điện tử vào nhóm cacboxyl và ổn định nó khỏi sự thủy phân. 4) Mặc dù fluorin không có cùng hóa trị như hydro, nó thường được cho là một isostere của nguyên tử này vì nó có cùng một kích thước. Thay thế một nguyên tử hydro với một nguyên tử fluorin sẽ do đó có hiệu ứng không gian nhỏ, nhưng vì fluorin có độ âm điện mạnh, hiệu ứng điện tử có thể rất đáng kể.

O F HN O

N DEOXYRIBOSE p

5-Fluororacil

Chiến lược đơn giản hóa cấu trúc Nếu các nhóm thiết yếu của một thuốc đã được xác định, có thể loại bỏ các phần không thiết yếu của cấu trúc mà không làm mất hoạt tính. Ưu thế là sẽ có một hợp chất đơn giản hơn nhiều để tổng hợp dễ hơn và rẻ hơn trong Phòng thí nghiệm. Các cấu trúc này đơn giản hơn nhưng vẫn giữ nguyên các nhóm được xác định là cần thiết.

Cocain có các tính chất gây tê cục bộ. Đơn giản hóa cấu trúc của cocain phát hiện ra procain (hoặc Novocain) .

Chiến lược cứng nhắc hóa cấu trúc • Cứng nhắc hóa cấu trúc là một chiến lược phổ biến được sử dụng để làm tăng hoạt tính một thuốc hoặc làm giảm các tác dụng phụ. • Tác dụng phụ của các phân tử linh hoạt: Sự quay liên kết có thể dẫn đến một số lớn các cấu dạng. Chất dẫn truyền thần kinh trong mô hình của chúng ta có thể liên kết với hai thụ quan khác nhau và cho hai đáp ứng tín hiệu sinh học khác nhau.

Chiến lược cứng nhắc hóa cấu trúc Chiến lược cứng nhắc hóa là để khóa phân tử thuốc thành một cấu dạng cứng nhắc hơn để cho nó không thể lấy các hình dạng và cấu dạng khác. Do đó, các tương tác thụ quan khác và các hiệu ứng phụ được loại bỏ. Cùng chiến lược này cũng sẽ làm tăng hoạt tính vì bằng cách khóa thuốc vào cấu dạng hoạt động, thuốc dễ sẵn sàng để phù hợp với miền thụ quan mục tiêu.

Thuốc an thần Etorphin đã được thiết kế dựa trên morphin bằng phương pháp này.

Thiết kế các thuốc tác dụng lên thụ quan • Nếu chúng ta biết hình dạng và cấu tạo của các vị trí liên kết của thụ quan, sau đó chúng ta sẽ có thể thiết kế các thuốc để tác dụng với các agonist hoặc antagonist. • Trong thực tế, hình dạng lý thuyết của nhiều vị trí thụ quan được tìm thấy bằng cách tổng hợp một số lớn các hợp chất và xem xét các phân tử này chất nào phù hợp và không phù hợp.

Thiết kế các thuốc agonist • Các thuốc agonist có thể được thiết kế sao cho chúng bắt chước các chất truyền dẫn thông tin thiên nhiên. Giả thiết là chúng ta biết các nhóm liên kết có trong vị trí thụ quan và ở đâu, chúng ta có thể thiết kế các phân tử thuốc tương tác với thụ quan.

Các yêu cầu của thiết kết là: 1) Thuốc phải có các nhóm liên kết chính xác 2) Thuốc phải có các nhóm liên kết được định vị chính xác 3) Thuốc phải có kích thước đúng với vị trí liên kết.

Thuốc phải có các nhóm liên kết chính xác Một chất truyền dẫn thần kinh hiệu quả cần có tất cả các tương tác liên kết của nó. Các lực liên kết cần phải đủ mạnh để liên kết chất truyền dẫn thần kinh hiệu quả sao cho thụ quan thay đổi hình dạng.

Các cấu trúc thiếu một hoặc nhiều nhóm liên kết cần thiết và do đó có thể được thấy là có hoạt tính yếu.Chúng ta có thể thấy chúng di chuyển vào vị trí thụ quan và lại trôi ra ngoài, chỉ liên kết yếu nếu như có.

Thuốc phải có các nhóm liên kết được định vị đúng Phân tử có thể có các nhóm liên kết đúng, nhưng nếu chúng ở các vị trí không đúng, chúng sẽ không thể tạo thành các liên kết cùng một thời điểm.

Các hợp chất có các ảnh gương không chồng khít được gọi là không đối ảnh.

Thuốc phải có kích thước và hình dạng chính xác cho vị trí liên kết Một phân tử có thể có các nhóm liên kết thích hợp ở các vị trí đúng nhưng vẫn không thể tương tác hiệu quả nếu nó có kích thước hoặc hình dạng sai. Một sự hiểu biết kỹ lưỡng về không gian có trong vị trí liên kết do đó là cần thiết khi thiết kế các chất tương tự phù hợp với nó

Nhóm meta-methyl sẽ tác dụng như một chất đệm và ngăn cản cấu trúc khỏi bị ngập sâu đủ cho vị trí liên kết hiệu quả cho tương tác. Hơn nữa, mạch alkyl dài trên nguyên tử nitơ sẽ làm cho phần này của phân tử quá dài cho không gian có cho nó.

Thuáť&#x2018;c agonist cevimelin Cevimeline (Evoxac) is a parasympathomimetic and muscarinic agonist, with particular effect on M1 and M3 receptors. It is used in the treatment of dry mouth associated with SjĂśgren's syndrome.

Mechanism of action By activating the M3 receptors of the parasympathetic nervous system, cevimeline stimulates secretion by the salivary glands, thereby alleviating dry mouth.

Thiết kế các thuốc antagonist 1) Các antagonist hoạt động ở vị trí liên kết 2) Các antagonist tác dụng ngoài vị trí liên kết Các antagonist allosteric Sự đối kháng bởi hiệu ứng chiếc ô

Các antagonist hoạt động ở vị trí liên kết • Các antagonist cạnh tranh với agonist thiên nhiên Một thuốc antagonist sẽ có hình dạng đúng để liên kết với vị trí thụ quan, nhưng sẽ hoặc không làm thay đổi hình dạng của protein thụ quan hoặc sẽ làm biến dạng nó rất nhiều. A neurotransmitter has a specific shape to fit into a receptor site and cause a pharmacological response such as a nerve impulse being sent. An agonist is a drug which produces a stimulation type response. The agonist is a very close mimic and "fits" with the receptor site and is thus able to initiate a response. An antagonist drug interacts with the receptor site and blocks or depresses the normal response for that receptor because it only partially fits the receptor site and can not produce an effect. However, it does block the site preventing any other agonist or the normal neurotransmitter from interacting with the receptor site.

• Hợp chất phù hợp hoàn hảo với vị trí liên kết và kết quả là không gây bất kỳ sự thay đổi hình dạng nào. Do đó, ở đây không có tác dụng sinh học và vị trí liên kết bị phong tỏa với chất truyền dẫn thần kinh trung ương. • Trong một trường hợp như vậy, antagonist phải cạnh tranh thụ quan với agonist, nhưng thường antagonist sẽ có ưu thế vì nó liên kết mạnh hơn với thụ quan.

Các antagonist hoạt động ở vị trí liên kết • Các antagonist không cạnh tranh không thuận nghịch với agonist thiên nhiên O

Cl O

Propylbenzilylcholine mustard

Antagonist binding site Receptor

Agonist binding site

Irreversible binding

Cl Nu

Receptor

Các antagonist tác dụng ngoài vị trí liên kết • Các antagonist allosteric (không cạnh tranh) Antagonist có thể liên kết vào một phần hoàn toàn khác của thụ quan. Quá trình liên kết có thể thay đổi hình dạng của protein thụ quan sao cho vị trí liên kết của chất truyền dẫn thần kinh bị biến dạng và không thể nhận biết chất truyền dẫn thần kinh thiên nhiên

Thậm chí nếu sự bố trí của một vị trí liên kết được biết, nó không thể giúp thiết kế các antagonist. Có nhiều ví dụ về các antagonist không mang sự giống nhau cấu trúc rõ rệt với chất truyền dẫn thần kinh thiên nhiên và không thể phủ hợp các yêu cầu hình học của vị trí liên kết.

Các antagonist tác dụng ngoài vị trí liên kết • Các antagonist tạo hiệu ứng “chiếc ô” Các tương tác 4 chân với thụ quan: Nhiều antagonist có thể liên kết với cả vị trí liên kết bình thường và các vị trí bên cạnh. Các antagonist như vậy rõ ràng sẽ liên kết mạnh hơn các agonist.

Một chiến thuật là kết hợp một nhóm hóa học có khả năng phản ứng cao – thường là một nhóm electrophin – vào một antagonist. Nhóm electrophin này sau đó sẽ phản ứng với bất kỳ nhóm nucleophin nào trên bề mặt thụ quan và alkyl hóa nó để tạo thành một liên kết cộng hóa trị mạnh. Antagonist sau đó sẽ liên kết không thuận nghịch với thụ quan.

Các antagonist tác dụng ngoài vị trí liên kết • Các

antagonist tạo hiệu ứng “chiếc ô”

Các antagonist tác dụng ngoài vị trí liên kết

Các agonist

HO H N H 2M e

O Asp

Chất truyền dẫn thần kinh Hydrophobic region

Hydrophobic region

HO Induced fit HO H NH2Me

-O

HO H NH2Me

O Asp

Asp

Các antagonist tác dụng ngoài vị trí liên kết

Hydrophobic region

Hydrophobic region Hydrophobic region HO

HO H NHMe

NHMe

Asp

O Asp

Liên kết ban đầu

Cảm ứng phù hợp

CĂĄc antagonist cho tháťĽ quan estrogen His 524

agonist

Me OH H H

Glu353 H

O Hydrophic skeleton

H2O Arg394 Oestradiol

Asp351 N

Side chain

His 524

Glu353

O OH H O S

Arg394 Raloxifene

antagonist (anticancer agent)