TỔNG QUAN VỀ CÁC DƯỢC LIỆU VÀ HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TIỀM NĂNG PHÁT TRIỂN THUỐC ĐIỀU TRỊ COVID-19 by Dạy Kèm Quy Nhơn Official

TIỀM NĂNG PHÁT TRIỂN THUỐC ĐIỀU TRỊ COVID-19

vectorstock.com/30951585

Ths Nguyễn Thanh Tú eBook Collection

TỔNG QUAN VỀ CÁC DƯỢC LIỆU VÀ HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TIỀM NĂNG PHÁT TRIỂN THUỐC ĐIỀU TRỊ COVID-19 WORD VERSION | 2022 EDITION ORDER NOW / CHUYỂN GIAO QUA EMAIL TAILIEUCHUANTHAMKHAO@GMAIL.COM

Tài liệu chuẩn tham khảo Phát triển kênh bởi Ths Nguyễn Thanh Tú Đơn vị tài trợ / phát hành / chia sẻ học thuật : Nguyen Thanh Tu Group Hỗ trợ trực tuyến Fb www.facebook.com/DayKemQuyNhon Mobi/Zalo 0905779594

ƠN

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGUYỄN THÀNH NAM

TỔNG QUAN VỀ

CÁC DƢỢC LIỆU VÀ HỢP CHẤT

TỰ NHIÊN TIỀM NĂNG PHÁT TRIỂN

KÈ

THUỐC ĐIỀU TRỊ COVID-19

DẠ Y

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2021

1601528

NGUYỄN THÀNH NAM

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

ƠN

TỔNG QUAN VỀ

CÁC DƢỢC LIỆU VÀ HỢP CHẤT

TỰ NHIÊN TIỀM NĂNG PHÁT TRIỂN

THUỐC ĐIỀU TRỊ COVID-19

DẠ Y

KÈ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. PGS. TS. Nguyễn Thu Hằng 2. DS. Ngô Minh Khoa Nơi thực hiện: Bộ môn Dƣợc liệu

HÀ NỘI - 2021

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, bằng tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất, tôi xin gửi lời cảm ơn đến cô giáo PGS. TS. Nguyễn Thu Hằng, Bộ môn Dược liệu - Trường Đại

học Dược Hà Nội. Cô là người đã dẫn dắt tôi ngay từ những ngày đầu thực hiện nghiên cứu khoa học, truyền cho tôi niềm đam mê cháy bỏng về dược liệu. Cô là

người đã giúp đỡ tôi nhiệt tình nhất và là người truyền động lực cho tôi nhận đề tài này.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ds. Ngô Minh Khoa, người đã hướng dẫn tôi tận tình từ những ngày đầu tiên của đề tài, người đã đồng hành, khích lệ và góp ý cho tôi rất nhiều trong thời gian vừa qua.

ƠN

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS. Nguyễn Văn Phƣơng, người đã luôn đồng hành, dìu dắt tôi từ những ngày đầu tiên trong thời gian tôi tham gia nghiên cứu tại bộ môn Dược liệu. Anh là một người luôn cho tôi những lời khuyên chân thành

trong quá trình thực nghiệm khoa học và giúp tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thành đề tài.

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt nhất đến bố mẹ, anh chị, những người

DẠ Y

KÈ

bạn luôn động viên, tạo động lực to lớn để tôi có thể đạt được kết quả này.

Hà Nội, ngày 1 tháng 6 năm 2021 Sinh viên

Nguyễn Thành Nam

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................... 1

CHƢƠNG I. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............... 3 1.1. Đối tƣợng nghiên cứu .........................................................................................3

1.2. Nội dung nghiên cứu ..........................................................................................3 1.3. Phƣơng pháp nghiên cứu ...................................................................................3

CHƢƠNG II. ĐẠI CƢƠNG VỀ SARS-CoV-2 VÀ COVID-19 ...................... 5 2.1. Giới thiệu chung .................................................................................................5

ƠN

2.2. Cấu trúc và vòng đời của SARS-CoV-2 ...........................................................5 2.3. Các triệu chứng lâm sàng của COVID-19 .......................................................8 2.4. Cơ chế bệnh sinh của COVID-19 ......................................................................8

2.5. Đặc điểm dịch tễ .................................................................................................9 2.6. Các mục tiêu ức chế SAR-CoV-2 tiềm năng ..................................................11 2.7. Điều trị COVID-19 ........................................................................................... 13

CHƢƠNG III. CÁC DƢỢC LIỆU CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ SARS-CoV-2 IN VITRO ........................................................................................................... 18

3.1. Hoàng cầm (Rễ) ................................................................................................ 18 3.2. Thanh cao hoa vàng (Lá) .................................................................................18 3.3. Bồng nga truật (Thân rễ) .................................................................................18 3.4. Xuyên tâm liên (Bộ phận trên mặt đất) .........................................................19

3.5. Gừng (Thân rễ) .................................................................................................19 3.6. Tỏi (Căn hành) ..................................................................................................19

KÈ

CHƢƠNG IV. CÁC THUỐC THẢO DƢỢC ĐIỀU TRỊ ............................. 20 TRIỆU CHỨNG COVID-19 TRÊN LÂM SÀNG.......................................... 20 4.1. Qingfei Paidu (QFPD)......................................................................................20

DẠ Y

4.2. Lianhua Qingwen (LH)....................................................................................21 4.3. Huo Xiang Zhengqi (HXZ) ..............................................................................21 4.4. Jinhua Qinggan (JHQG) .................................................................................22

CHƢƠNG V. CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ SARS-CoV-2 ...................................................................................................... 24

5.1. Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico ...............24

5.2. Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro.................53

CHƢƠNG VI. BÀN LUẬN .............................................................................. 55 6.1. Về SARS-CoV-2 và COVID-19 .......................................................................55

6.2. Các dƣợc liệu tiềm năng phát triển thuốc điều trị COVID-19 ....................55 6.3. Các hợp chất tự nhiên tiềm năng phát triển thuốc điều trị COVID-19 ......56

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .......................................................................... 59 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DẠ Y

KÈ

ƠN

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

FDA

Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

WHO

(Food and Drug Adminstration) hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng

SARS

(Severe acute respiratory syndrome)

hội chứng hô hấp Trung Đông

MERS

(Middle East respiratory syndrome)

virus corona gây hội chứng hô hấp cấp tính nặng 2

SARS-CoV-2

(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) bệnh do virus corona 2019 (Coronavirus disease 2019)

Nsp

protein phi cấu trúc (Nonstructural protein)

ACE-2

Enzym chuyển đổi angiotensin 2

ƠN

COVID-19

(Angiotensin-converting enzyme 2) Main protease

3CLpro

3-chymotrypsin-like protease

TMPRSS2

Protease xuyên màng serin 2 (Transmembrane Serine Protease 2)

Cat-L

Cathepsin L

PLpro

Papain-like protease

RdRp

Polymerase phụ thuộc ARN (RNA-dependent RNA polymerase)

IC50

nồng độ ức chế 50% hoạt tính enzym (the half maximal inhibitory

Mpro

concentration)

phần trăm ức chế (inhibitory percent)

Qingfei Paidu

KÈ

QFPD LH

nồng độ gây độc 50% (the half maximal cytotoxic concentration)

CC50

Lianhua Qingwen Huo Xiang Zhengqi

JHQG

Jinhua Qinggan

DẠ Y

HXZ

IL-6

Interleukin-6

ORF

khung đọc mở (Open reading frame)

RBD

miền liên kết thụ thể (Receptor-binding domain)

DANH MỤC CÁC BẢNG Ký hiệu

Tên bảng

Trang

5.1

Các hợp chất flavonoid có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico

5.2

Các hợp chất alcaloid có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico

5.3

Các hợp chất terpenoid có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico

5.4

Các hợp chất khác có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico

5.5

Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro.

STT

ƠN

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ Ký hiệu

Tên hình

1.1

Cấu trúc bộ gen và cấu tạo của coronavirus

1.2

Vòng đời của SARS-CoV-2

DẠ Y

KÈ

STT

Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ

COVID-19 là bệnh truyền nhiễm gây ra bởi SARS-CoV-2 đang lây lan ở nhiều nước trên thế giới, trong đó có Việt Nam. Kể từ khi xuất hiện ca nhiễm đầu tiên ở Vũ

Hán, Trung Quốc được báo cáo ngày 31/12/2019 cho đến nay, tính đến ngày 13/05/2021, SARS-CoV-2 đã khiến hơn 161 triệu người nhiễm và hơn 3 triệu người tử vong trên phạm vi toàn cầu, xuất hiện tại 220 quốc gia và vùng lãnh thổ, trở thành mối

đe dọa nặng nề cho sức khỏe cộng đồng trên toàn thế giới [63].

Hiện nay mới chỉ có rất ít thuốc điều trị đặc hiệu COVID-19 được phê duyệt là remdesivir ở Mỹ, favipiravir ở Trung Quốc và Nga cùng một số kháng thể đơn dòng. Một số thuốc kháng virus đã được dùng điều trị SARS và MERS trước đây đang được

ƠN

thử nghiệm điều trị COVID-19 trên lâm sàng như ribavirin, lopinavir-ritonavir, umifenovir, cloroquin… [3]. Tuy nhiên, lopinavir-ritonavir không thể hiện tác dụng rõ rệt trên lâm sàng. Ribavirin được báo cáo có thể gây ra các vấn đề về tâm thần. Các

thử nghiệm với cloroquin vẫn chưa hoàn thành. Do đó, việc phát triển thành công thuốc điều trị COVID-19 là nhu cầu cấp thiết cần được tập trung nghiên cứu trên toàn thế giới hiện nay. Bên cạnh đó, sự an toàn, hiệu quả cùng với thành công của các thuốc thảo dược và thuốc cổ truyền để điều trị cho bệnh nhân trong các đại dịch lớn như

SARS năm 2003, cúm H1N1 năm 2009 và đặc biệt là góp phần kiểm soát đại dịch

COVID-19 từ cuối năm 2019 đến nay ở Trung Quốc cũng cho thấy một hướng đi triển vọng trong việc nghiên cứu phát triển thuốc điều trị COVID-19 từ dược liệu và các hợp chất tự nhiên [3].

Kể từ khi dịch bùng phát đến nay, các nhà khoa học trên toàn thế giới đã tiến hành

nhiều nghiên cứu nhằm tìm kiếm các dược liệu và hợp chất tự nhiên tiềm năng phát

KÈ

triển thuốc điều trị COVID-19. Để giúp cho các nhà khoa học định hướng nghiên cứu thuốc điều trị COVID-19 từ dược liệu và hợp chất tự nhiên, đề tài khóa luận tốt nghiệp: “Tổng quan về các dược liệu và hợp chất tự nhiên tiềm năng phát triển

DẠ Y

thuốc điều trị COVID-19” được tiến hành với các mục tiêu sau: 1. Tổng kết các dược liệu có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro và lựa chọn các dược liệu tiềm năng.

2. Tổng kết các thuốc thảo dược điều trị triệu chứng COVID-19 trên lâm sàng.

3. Tổng kết các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 và lựa chọn

DẠ Y

KÈ

ƠN

các hợp chất tiềm năng.

1.1. Đối tƣợng nghiên cứu - Các dược liệu có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro.

- Các thuốc thảo dược điều trị triệu chứng COVID-19 trên lâm sàng. - Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2.

1.2. Nội dung nghiên cứu

CHƢƠNG I. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

vitro, từ đó lựa chọn các dược liệu tiềm năng.

1.2.1. Nội dung 1: Tổng kết các dược liệu có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in

1.2.2. Nội dung 2: Tổng kết các thuốc thảo dược điều trị triệu chứng COVID-19 trên lâm sàng.

2, từ đó lựa chọn các hợp chất tiềm năng.

ƠN

1.2.3. Nội dung 3: Tổng kết các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-

- Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico.

1.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 1.3.1. Thu thập tài liệu

- Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro.

Các bài báo khoa học, sách tham khảo ở dạng toàn văn 100%, thông tin của Bộ Y

về diễn biến dịch COVID-19, Công văn 1306/BYT-YDCT ngày 17/03/2020 về việc tăng cường phòng, chống bệnh viêm đường hô hấp cấp do SARS-Cov-2 bằng thuốc và các phương pháp y học cổ truyền và Quyết định 2008/QĐ-BYT ngày 26/04/2021 về việc Ban hành Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COVID-19 do chủng virus Corona

mới (SARS-CoV-2) được tra cứu trên mạng Internet.

KÈ

Cơ sở dữ liệu tra cứu: - Trang tin về dịch bệnh viêm đường hô hấp cấp COVID-19. - Trang chủ Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA).

DẠ Y

- Các nguồn thông tin cấp hai: Pubmed, Google scholar, Cochrane. Từ khóa tìm kiếm: COVID-19; SARS-CoV-2; herb; TCM; traditional chinese

medicine; natural compounds; Clinical trial; Review; in silico; in vitro; in vivo.

1.3.2. Tổng hợp dữ liệu

Các dược liệu có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro: Tên dược liệu, tên khoa học của cây thuốc, tác dụng ức chế SARS-CoV-2, thành phần hóa học chính, hoạt chất (nếu có).

Các thuốc thảo dược điều trị triệu chứng COVID-19 trên lâm sàng: Tên thuốc,

nguồn gốc, thành phần, kết quả trên mô hình thực nghiệm, cơ chế tác dụng (nếu có),

cách dùng.

DẠ Y

KÈ

ƠN

Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2: Các hợp chất được phân loại theo cấu trúc hóa học và được ký hiệu để dễ dàng tra cứu. Các hợp chất được tổng kết về tên hợp chất, nguồn gốc, cấu trúc hóa học, tác dụng ức chế SARS-CoV-2.

CHƢƠNG II. ĐẠI CƢƠNG VỀ SARS-CoV-2 VÀ COVID-19

2.1. Giới thiệu chung

Coronavirus là một nhóm virus thuộc phân họ Coronavirinae, họ Coronaviridae, bộ Nidovirales [8]. Coronavirus gây bệnh ở các loài động vật có vú, bao gồm cả con

người và chim. Tuy nhiên, đại dịch COVID-19 không phải là đại dịch đầu tiên do

coronavirus gây ra. Trước đó, trong các năm 2003 và 2012 đã có hai chủng tiến hóa

của coronavirus có nguồn gốc từ động vật là nguyên nhân của Hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng (SARS) và Hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS), gây ra tình

trạng viêm phổi nặng có thể dẫn tới tử vong. Cùng với khả năng lây lan nhanh trong cộng đồng, coronavirus trở thành mối quan tâm lớn đối với sức khỏe của toàn thế giới trong thế kỷ XXI [20].

ƠN

Vào cuối năm 2019, một chủng mới của coronavirus xuất hiện gây ra bệnh viêm phổi ở Vũ Hán (Hồ Bắc, Trung Quốc) và lây lan trên toàn thế giới. Lúc đầu, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đề nghị sử dụng tên tạm thời “2019-nCoV” cho chủng virus mới

này. Đến ngày 11/02/2020, Ủy ban Quốc tế về phân loại virus (ICTV) đã chính thức đặt tên cho virus này là SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). Cùng ngày đó, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) cũng đề nghị đổi tên bệnh do chủng

virus này gây ra từ “Bệnh hô hấp cấp do 2019-nCoV” thành “Bệnh do virus corona

2019 - Coronavirus disease 2019” (COVID-19) [20]. Sự bùng phát nhanh chóng của COVID-19 đã gây ra mối đe dọa nặng nề đối với sức khỏe cộng đồng trên toàn cầu [20].

2.2. Cấu trúc và vòng đời của SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 là một ARN virus có màng bao ngoài với đường kính xấp xỉ 80 -

KÈ

160 nm, mang vật liệu di truyền là một sợi đơn ARN có kích thước xấp xỉ 30 kb và đây là bộ gen lớn nhất trong số tất cả các bộ gen của virus ARN đã biết [8]. Đầu cuối 5’ của bộ gen virus chứa hai khung đọc mở chồng lên nhau (Open reading frame -

DẠ Y

ORF): ORF 1a và ORF 1ab, kéo dài hai phần ba chiều dài bộ gen (Hình 1.1) [30].

2.3. Các triệu chứng lâm sàng của COVID-19

COVID-19 có thời gian ủ bệnh thường kéo dài từ 2-14 ngày, trung bình là 5-7

ngày. Khởi phát ban đầu với triệu chứng hay gặp là sốt, ho khan, mệt mỏi và đau cơ.

Một số trường hợp đau họng, nghẹt mũi, chảy nước mũi, đau đầu, ho có đờm, nôn và tiêu chảy. Hầu hết người bệnh (khoảng hơn 80%) là ca bệnh nhẹ không bị viêm phổi

và thường tự hồi phục sau 1 tuần, một số trường hợp dương tính với virus thậm chí

không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng [1].

Những trường hợp diễn biến thành ca bệnh nặng bắt đầu xuất hiện triệu chứng sau khoảng từ 7-8 ngày. Các biểu hiện nặng bao gồm: viêm phổi, viêm phổi nặng cần

ƠN

nhập viện… Trong đó khoảng 5% bệnh nhân cần điều trị tại các đơn vị hồi sức tích cực với các biểu hiện hô hấp cấp (thở nhanh, khó thở, tím tái,…), hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS), sốc nhiễm trùng, suy chức năng các cơ quan bao gồm tổn

thương thận và tổn thương cơ tim, dẫn đến tử vong [1]. 2.4. Cơ chế bệnh sinh của COVID-19

Sau khi xâm nhập vào các tế bào biểu mô đường hô hấp, SARS-CoV-2 bắt đầu di chuyển xuống phế quản và đi vào phế nang ở phổi. Tại đây, sự nhân lên nhanh chóng

của SARS-CoV-2 trong phổi sẽ kích hoạt sự đáp ứng miễn dịch người nhiễm, gây ra

chuỗi đáp ứng viêm kéo theo tình trạng viêm, giảm độ bão hòa O2 trong nhịp thở, đồng thời kéo theo hiện tượng rối loạn chức năng nội mô do nhiễm trùng, kích thích sự sản sinh quá nhiều thrombin, ức chế quá trình tiêu sợi huyết và sinh ra huyết khối [3], [8]. Trong các ca bệnh suy hô hấp nặng và nguy kịch, hội chứng cơn bão cytokin tạo ra bởi

việc đáp ứng miễn dịch quá mức của cơ thể cùng với việc hình thành huyết khối mao

KÈ

mạch phổi là nguyên nhân chính gây tử vong trên bệnh nhân COVID-19 [30]. Trong khi đó, nghiên cứu lấy sinh thiết hoặc khám nghiệm tử thi cho thấy phổi

của bệnh nhân COVID-19 có sự tổn thương phế nang lang tỏa với sự hình thành màng

DẠ Y

hyalin, trong khi tế bào đơn nhân và đại thực bào xâm nhập khoảng không phổi làm dày thành phế nang, hạn chế sự trao đổi khí của biểu mô phế nang. Ngoài ra, phổi của bệnh nhân COVID-19 còn cho thấy sự tổn thương nội mô nghiêm trọng liên quan đến sự có mặt của virus trong nội bào và màng tế bào bị phá vỡ. Việc quan sát thấy các hạt

virus trong tế bào biểu mô bằng kính hiển vi điện tử còn cho thấy những tổn thương

này có thể một phần do độc tính tế bào trực tiếp gây ra [8]. 2.5. Đặc điểm dịch tễ

2.5.1. Cách thức lây lan của virus

Hiện nay, cơ chế lây truyền chính xác của SARS-CoV-2 vẫn chưa hoàn toàn

được hiểu rõ. Trong đó, việc lây truyền trực tiếp từ người sang người được cho rằng thông qua con đường chủ yếu là tiếp xúc các giọt bắn từ người nhiễm virus khi ho, hắt

hơi hay nói chuyện. Các giọt bắn có kích thước lớn hơn 10 mm (có khi lớn hơn 1 mm) từ người nhiễm có thể phát tán xung quanh trong khoảng cách 2 m và chỉ có thể gây nhiễm cho người khỏe mạnh khi các giọt này tiếp xúc với họ trước khi rơi xuống đất. Trong khi đó, các giọt bắn có kích thước nhỏ hơn có khả năng lơ lửng và di chuyển xa

ƠN

hơn theo luồng không khí. Nhiệt độ, độ ẩm môi trường là những tác nhân ảnh hưởng đến khả năng lơ lửng của các giọt này. Những người khỏe mạnh có thể bị nhiễm bệnh khi tiếp xúc với các giọt bắn trực tiếp từ người nhiễm, hay thông qua tiếp xúc gián tiếp

với các đồ vật mang các giọt này. Do đó, việc mang khẩu trang và rửa tay thường xuyên là một biện pháp hạn chế tiếp xúc với các giọt bắn hiệu quả. Ngoài ra, một con đường khác được cho rằng có thể dẫn đến lây nhiễm là đường phân-miệng, từng được

ghi nhận ở các trường hợp đối với SARS và MERS [3]. Gần đây, một số biến thể của

SAR-CoV-2 như biến thể Anh và biến thể Ấn Độ đã được ghi nhận có thể lây truyền qua không khí [63].

2.5.2. Diễn biến dịch COVID-19 trên thế giới Ca bệnh nghi ngờ COVID-19 được báo cáo lần đầu tiên vào ngày 31/12/2019 tại

thành phố Vũ Hán, tỉnh Hồ Bắc, Trung Quốc với các triệu chứng được xác định xuất

KÈ

hiện từ ngày 08/12/2019. Sau đó, dịch đã lan ra 31 tỉnh thành của Trung Quốc với tốc độ lây rất cao. Ngày 09/01/2020, Trung Quốc báo cáo ca tử vong đầu tiên tại Vũ Hán [20].

DẠ Y

Các ca bệnh đầu tiên xuất hiện bên ngoài Trung Quốc ở tại Thái Lan và Nhật

Bản. Đến ngày 31/01/2020, chỉ 1 tháng sau khi công bố ca bệnh đầu tiên tại Trung Quốc số ca mắc trên toàn thế giới đã đạt con số gần 10.000 người, với 213 ca tử vong [20].

Ngày 30/01/2020, WHO đã cảnh báo dịch COVID-19 ở Tình trạng khẩn cấp về

sức khỏe cộng đồng toàn cầu (PHEIC) do tính chất dịch đã hội tụ đầy đủ các tiêu chí dịch ở giai đoạn 6 [8].

Ngày 28/02/2020, WHO đã nâng mức cảnh báo lây nhiễm toàn cầu đối với dịch

COVID-19 lên mức “Rất cao” sau khi ghi nhận dịch bệnh tại gần 60 quốc gia và vùng

lãnh thổ trên toàn thế giới với gần 84.000 ca bệnh.

Ngày 11/03/2020, WHO chính thức tuyên bố dịch bệnh hô hấp cấp do virus

corona chủng mới gây ra (COVID-19) là đại dịch toàn cầu [20].

Tính đến 16 giờ ngày 13/05/2021, thế giới hiện có 161.811.026 ca nhiễm, bao gồm 18.843.848 bệnh nhân đang điều trị, 139.609.150 người đã khỏi bệnh và

ƠN

3.358.028 trường hợp tử vong. Bệnh đã xuất hiện tại hơn 220 quốc gia và vùng lãnh thổ, đồng thời xuất hiện thêm nhiều loại biến thể nguy hiểm hơn và khả năng lây lan nhanh hơn, gây khó khăn trong việc điều chế vaccin như biến thể VUI-202012/01 từ

Anh, biến thể 501Y.V2 từ Nam Phi và đặc biệt là biến thể B.1.617 từ Ấn Độ [63]. 2.5.3. Diễn biến dịch COVID-19 tại Việt Nam

Ngày 23/01/2020, Việt Nam công bố trường hợp nhiễm SARS-CoV-2 đầu tiên là hai cha con người Trung Quốc, trong đó người cha từ Vũ Hán đến Hà Nội ngày

13/01/2020. Sau đó người cha đi gặp người con đang làm việc tại Việt Nam ở Nha

Trang trong vòng 4 ngày, rồi quay về Long An, đến ngày 20/01/2020 thì cả hai người bắt đầu xuất hiện các triệu chứng sốt, ho, nhập viện Bệnh viện Chợ Rẫy ngày 22/01/2020 và được xác định dương tính với SARS-CoV-2. Ngay sau đó, vào ngày

01/02/2020, nữ nhân viên tiếp tân của hai cha con trên được xác định mắc COVID-19, trở thành trường hợp truyền nhiễm đầu tiên trong nước. Năm tháng sau, Việt Nam xác

KÈ

nhận ca tử vong đầu tiên của bệnh nhân 428 vào ngày 28/07/2020 Hiện nay, tính đến 16 giờ ngày 13/05/2021, Việt Nam đang ứng phó với làn

sóng Covid-19 thứ tư diễn ra trong nước với tình hình rất phức tạp. Cả nước đã ghi

DẠ Y

nhận 3.710 ca nhiễm, bao gồm 1.014 bệnh nhân đang điều trị, 2.657 người đã khỏi bệnh và 35 trường hợp tử vong. Bệnh đã xuất hiện tại 48 tỉnh thành, đứng đầu là 3 tỉnh thành Hải Dương (770 ca), Đà Nẵng (608 ca) và Hà Nội (437 ca) [63].

2.6. Các mục tiêu ức chế SAR-CoV-2 tiềm năng

2.6.1. Enzym chuyển đổi angiotensin 2 (Angiotensin converting enzyme-2, ACE-2)

Sự xâm nhập của SARS-CoV-2 vào tế bào bắt đầu bằng việc gắn kết protein gai

(S) với thụ thể của ACE-2 tạo thành phức hợp virus - thụ thể, đảm nhận vai trò vận

chuyển virus vào trong nội bào. Do đó, các chất ức chế men chuyển angiotensin-2 (ACEi-2) có thể giúp ngăn chặn sự xâm nhập của virus SARS-CoV-2 vào trong tế bào

và trở thành một hướng đi tiềm năng trong việc phát triển thuốc điều trị COVID-19

[44]. 2.6.2. Main protease (Mpro)

Main protease (Mpro) hay 3-chymotrypsin-like protease (3CLpro) là một protein phi cấu trúc (Nsp5) đóng vai quan trọng trong quá trình nhân lên của SARS-CoV-2.

ƠN

Các nghiên cứu cho thấy có 96% sự giống nhau giữa trình tự của Mpro trong SARSCoV và SARS-CoV-2 nên ban đầu có thể xác định rằng các chất ức chế SARS-CoV Mpro cũng có thể hoạt động như chất ức chế SARS-CoV-2 Mpro và là một hướng đi

tiềm năng trong các nghiên cứu sàng lọc thuốc điều trị COVID-19 [44]. 2.6.3. Glycoprotein gai (Protein S)

Glycoprotein gai (S) của SARS-CoV-2 chịu trách nhiệm nhận dạng thụ thể, gắn

virus với thụ thể ACE-2, tạo phức hợp virus-thụ thể và vận chuyển virus vào trong tế

bào chủ. Do đó, các chất ức chế protein S được coi là một mục tiêu quan trọng trong việc phát triển thuốc điều trị và phòng chống COVID-19 [44]. Ngoài ra, trình tự và cấu trúc protein S của SARS-CoV và SARS-CoV-2 cũng tương đồng đến 96%. Tuy nhiên không phải trường hợp nào kháng thể cũng có khả năng liên kết thành công với SARS-

CoV-2, đặc biệt là trong một số trường hợp tăng đột biến số lượng virus trong các tế

KÈ

bào. Vì vậy, vẫn cần phải phát triển thêm những thuốc đặc hiệu để điều trị COVID-19 [15].

2.6.4. Protease xuyên màng serin 2 (Transmembrane serine protease 2 - TMPRSS2)

DẠ Y

Sự xâm nhập của SARS-CoV-2 vào tế bào vật chủ diễn ra thuận lợi nhờ enzym

cysteine protease cathepsin L trong tế bào hoặc protease xuyên màng serin 2 bằng cách phân cắt protein S của virus. Do vậy, đây được coi là một trong những yếu tố vật chủ thiết yếu đối với khả năng gây bệnh của SARS-CoV-2. Không những thế, TMPRSS2 được tìm thấy nhiều nhất trong biểu mô của đường tiêu hóa và đường hô hấp nên càng

làm tăng khả năng lây nhiễm và nhân lên của SARS-CoV-2 [44]. Vì vậy, trong những

năm gần đây TMPRSS2 đang được lựa chọn làm mục tiêu tiềm năng để sàng lọc thuốc kháng virus (ví dụ virus cúm Influenza) [45]. Do đó các chất ức chế TMPRSS2 hiện

đang trở thành một giải pháp tiềm năng trong điều trị COVID-19. 2.6.5. Cathepsin L

Một trong những bước quan trọng trong việc lây nhiễm virus là quá trình hoạt

hóa protein gai (S) của SARS-CoV-2 bằng cách phân cắt các protease. Do đó sự có

mặt của các cathepsin là rất cần thiết để coronavirus có thể xâm nhập vào bên trong tế bào. Một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra không phải cathepsin B hay calpain mà chính cathepsin L mới là enzym tham gia vào quá trình xâm nhập của SARS-CoV-2. Nhận định được vai trò quan trọng của cathepsin L trong chu trình lây nhiễm SARS-

ƠN

CoV-2, rất nhiều nghiên cứu phát triển thuốc mới đã tập trung vào cathepsin L như một mục tiêu phân tử quan trọng trong điều trị COVID-19 [44].

2.6.6. Furin

Furin là một enzym protease liên kết màng loại 1 thuộc họ proprotein convertase (PPC), có tác dụng kích hoạt các protein ở dạng tiền chất. Đây là một tác nhân thiết yếu để kích hoạt protein S của SARS-CoV-2. Không những thế, furin còn tập trung

với số lượng lớn ở phổi làm tăng khả năng lây nhiễm của SARS-CoV-2. Vì thế, việc

tìm kiếm các chất ức chế furin mạnh có thể được sử dụng để ngăn chặn quá trình xâm nhập của virus [44].

2.6.7. ARN polymerase phụ thuộc ARN (RdRp) RdRp (còn được xác định là Nsp12) là một enzym có vai trò quan trọng trong

vòng đời của các ARN virus, bao gồm cả coronavirus. Trong quá trình lây nhiễm,

KÈ

RdRp tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình phiên mã và sao chép của ARN. Ở trường hợp của SARS-CoV-2, protein phi cấu trúc (Nsp) được biến đổi thành polymerase đa tiểu đơn vị phức tạp, bao gồm nsp12-nsp7-nsp8 và thực hiện quá trình phiên mã, sao

DẠ Y

chép bộ gen của virus. Đặc biệt, nsp12 là đơn vị có hoạt tính RdRp và xúc tác phản ứng polymerase hiệu quả có mặt các đồng yếu tố nsp7 và nsp8. Không những thế, với ưu điểm của các nhóm hợp chất ức chế RdRp không có tác động đến cơ thể người nhưng lại rất quan trọng đối với quá trình nhân lên của virus, các hợp chất này đang trở thành một giải pháp tiềm năng trong điều trị COVID-19 [44].

2.6.8. Papain-like protease (PLpro)

Papain-like protease là enzym đảm nhận vai trò phân tách các polyprotein của SARS-CoV-2, cùng với Mpro trở thành hai enzym chính chịu trách nhiệm cho sự nhân

lên của virus. Vì thế PLpro trở thành một mục tiêu tiềm năng trong điều trị COVID-19

[15].

2.6.9. Helicase

Helicase (Nsp13) là một enzym của SARS-CoV-2, cùng với RdRp, helicase tạo

điều kiện thuận lợi RdRp tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình phiên mã và sao chép của ARN, đóng vai trò quan trọng trong việc nhân lên của virus. Vì thế, các chất ức chế helicase trở thành một giải pháp tiềm năng trong điều trị COVID-19 [15].

ƠN

2.7. Điều trị COVID-19 2.7.1. Nguyên tắc điều trị chung

Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COVID-19 do chủng vi-rút Corona mới

(SARS-CoV-2)” của Bộ Y tế được ban hành theo Quyết định số 2008/QĐ-BYT ngày 26/04/2021, cần phân loại người bệnh và xác định nơi điều trị theo các mức độ nghiêm trọng của bệnh [1].

Cụ thể, các trường hợp bệnh nghi ngờ (có thể xem như tình trạng cấp cứu): Cần

được khám, theo dõi và cách ly ở khu riêng tại các cơ sở y tế, lấy bệnh phẩm đúng

cách để làm xét nghiệm đặc hiệu chẩn đoán xác định [1]. Trong trường hợp bệnh xác định cần được theo dõi và điều trị cách ly hoàn toàn [1].

Ca bệnh nhẹ (viêm đường hô hấp trên, viêm phổi nhẹ) và ca bệnh vừa (xuất hiện

KÈ

viêm phổi), điều trị tại các khoa phòng thông thường [1]. Ca bệnh nặng (viêm phổi nặng, nhiễm trùng huyết) hoặc ca bệnh nhẹ ở người có

các bệnh mạn tính hay người cao tuổi cần được điều trị tại các phòng cấp cứu của các

DẠ Y

khoa, phòng hoặc hồi sức tích cực [1]. Ca bệnh nặng-nguy kịch (suy hô hấp nặng, ARDS, sốc nhiễm trùng, suy đa cơ

quan) cần được điều trị hồi sức tích cực [1]. Hiện nay, do chưa có thuốc đặc hiệu nên điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng

vẫn là chủ yếu đối với bệnh nhân mắc COVID-19, cần theo dõi, phát hiện và xử trí kịp

thời các tình trạng nặng, biến chứng của bệnh [1]. Theo “Hướng dẫn sử dụng thuốc cổ

truyền, phương pháp y học cổ truyền trong phòng và hỗ trợ điều trị viêm đường hô hấp cấp do SARS-CoV-2” của Bộ Y tế ban hành kèm Công văn số 1306/BYT-YDCT ngày 17/03/2021 tùy theo điều kiện về cơ sở vật chất, trang thiết bị và nhân lực của cơ sở

khám bệnh, chữa bệnh y học cổ truyền; kết hợp y học cổ truyền với y học hiện đại để

nâng cao chất lượng khám chữa bệnh trong phòng, hỗ trợ điều trị viêm đường hô hấp

cấp tính do SAR-Cov-2; đánh giá kết quả sử dụng thuốc cổ truyền, phương pháp y học

cổ truyền hỗ trợ điều trị người bệnh viêm đường hô hấp cấp tính do SAR-Cov-2 [2]. 2.7.2. Các thuốc đã được phê duyệt điều trị COVID-19 2.7.2.1. Remdesivir

ƠN

Remdesivir khi vào trong cơ thể sẽ được phosphoryl hóa để chuyển thành một hợp chất có cấu trúc tương tự adenosin triphosphat (ATP). Từ đó, remdesivir có thể làm chậm quá trình sinh tổng hợp ATP dẫn đến sự kết thúc quá trình nhân lên của

virus. Bên cạnh coronavirus (bao gồm cả SARS-CoV và MERS-CoV), remdesivir còn có phổ hoạt động rộng trên nhiều họ virus khác như filovirus (đang được thử nghiệm lâm sàng pha III để điều trị nhiễm virus Ebola) [8]. Ngày 20/10/2020 FDA đã chấp

2.7.2.2. Favipiravir

thuận cho việc sử dụng remdesivir trong điều trị COVID-19 [64].

Favipiravir khi vào trong cơ thể sẽ được phosphoribosyl hóa để chuyển thành ribofuranosyl-5B-triphosphat - một nucleosid có khả năng ức chế chọn lọc RdRp của ARN virus, vì thế có tác dụng ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2 [24]. Hiện nay,

favipiravir đã được phê duyệt tại Trung Quốc từ 2/2020 và vừa được phê duyệt ở Nga ngày 30/5/2021 cho phép sử dụng trong điều trị COVID-19.

KÈ

2.7.2.3. Các kháng thể đơn dòng Các kháng thể đơn dòng là những protein được chỉnh sửa để bắt chước khả năng

chống lại các virus của hệ miễn dịch con người. Các hãng dược phẩm đang phát triển

DẠ Y

những loại thuốc điều trị COVID-19 bằng kháng thể được cho sẽ thuận lợi hơn trong việc tìm kiếm liệu pháp ứng phó với các biến thể virus corona mới xuất hiện. Bamlanivimab và etesevimab là hai kháng thể đơn dòng trung hòa IgG1 có khả

năng gắn kết vào vùng liên kết thụ thể của protein gai (S), cạnh tranh với thụ thể men

chuyển angiotensin 2 (ACE-2) của tế bào vật chủ. Từ đây ngăn chặn quá trình xâm

nhập của SARS-CoV-2 vào trong tế bào [20]. Phương pháp điều trị kết hợp hai loại thuốc được bào chế từ kháng thể của hãng dược phẩm Eli Lilly đã được FDA chính thức cấp phép lưu hành ngày 9/2/2021 tại Mỹ. Liệu pháp điều trị của Eli Lilly được dùng để

điều trị những người bệnh COVID-19 có nguy cơ diễn biến bệnh nặng hơn, giúp họ tránh được nguy cơ phải nhập viện hoặc tử vong. Quyết định cấp phép của FDA sẽ cho phép

các bác sĩ điều trị người bệnh COVID-19 sử dụng một loại kháng thể đơn dòng mới etesevimab kết hợp với kháng thể bamlanivimab đã được FDA cấp phép sử dụng khẩn

cấp ngày 09/11/2020. Hỗn hợp hai loại thuốc này sẽ được tiêm vào tĩnh mạch người bệnh, có thể dùng cho những người có nguy cơ tiến triển bệnh COVID-19 nghiêm trọng, trong đó bao gồm những người từ 65 tuổi trở lên và những người có bệnh lý nền.

ƠN

Hãng dược phẩm Regeneron Pharmaceuticals (Mỹ) cũng đã phát triển một loại thuốc điều trị COVID-19 dựa trên loại kháng thể tương tự này và đã được FDA cấp phép trước đây. Tổng thống Mỹ Donal Trump đã được điều trị bằng liệu pháp kháng

thể của Regeneron Pharmaceuticals ngay sau ngày đầu tiên phát hiện dương tính COVID-19.

2.7.3. Các thuốc đang được thử nghiệm điều trị COVID-19

Một số giải pháp dự kiến nhằm kiểm soát COVID-19 bao gồm vaccin, kháng thể đơn dòng, trị liệu dựa trên oligonucleotid, peptid, interferon và các thuốc phân tử nhỏ.

Một chiến lược hiệu quả trong việc phát triển thuốc ức chế SARS-CoV-2 là tái sử dụng (còn gọi là tái định vị - repurposing) các thuốc ức chế coronavirus liên quan như SARS-CoV hay MERS-CoV. Một số thuốc như ribavirin, lopinavir - ritonavir đã được

sử dụng cho bệnh nhân nhiễm SARS hay MERS, nay được thử nghiệm điều trị cho bệnh nhân COVID-19. Dưới đây là một số thuốc đang được thử nghiệm điều trị

KÈ

COVID-19 [4].

2.7.3.1. Thuốc kháng virus

DẠ Y

Lopinavir phối hợp cùng ritonavir là sự kết hợp của một chất ức chế protease

kháng retrovirus (lopinavir) và chất tăng cường dược động học (ritonavir - CYP3A4) đã được sử dụng nhiều năm trong điều trị HIV. Các thuốc này được sử dụng nhằm mục đích ức chế Mpro trên SARS-CoV, MERS-CoV. Tuy nhiên, trong các thử nghiệm

lâm sàng, sự kết hợp của hai thuốc này không cải thiện đáng kể tình trạng phục hồi và

giảm tỷ lệ tử vong ở người mắc COVID-19 nặng [8]. Cloroquin là một dẫn xuất của 4-aminoquinolin được sử dụng rộng rãi trong

điều trị sốt rét và các bệnh tự miễn. Trong việc điều chị COVID-19, cloroquin được

cho là ức chế sự xâm nhập của virus bằng cách làm tăng pH nội màng, vốn là điều

kiện cần thiết cho sự hòa màng của virus và can thiệp vào quá trình glycosyl hóa thụ thể SARS-CoV-2. Trong nghiên cứu của Wang và cộng sự trên tế bào Vero E6 nhiễm

SARS-CoV-2, cloroquin có giá trị EC50 là 1,13 M và CC50 >100 M [4]. 2.7.3.2. Các chất điều hòa miễn dịch

Sự xâm nhập của số lượng lớn SARS-CoV-2 có thể làm đáp ứng miễn dịch

ƠN

mạnh, gây ra hội chứng cơn bão cytokin khiến bệnh nhân bị suy hô hấp cấp tính - một nguyên nhân chính dẫn đến tử vong của COVID-19. Do đó, các chất điều hòa miễn dịch và ức chế quá trình viêm quá mức có thể là một liệu pháp bổ trợ trong điều trị

COVID-19 [44].

Dexamethason là một corticosteroid, thường được sử dụng rộng rãi để giảm thiểu triệu chứng viêm thông qua tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch. Trong

điều trị COVID-19, các corticosteroid được sử dụng để giảm tình trạng viêm phổi, tăng cường đáp ứng miễn dịch và cải thiện tình trạng suy hô hấp do cơn bão cytokin

gây ra. Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COVID-19 do chủng vi-rút Corona mới (SARS-CoV-2)” của Bộ Y tế được ban hành theo Quyết định số 2008/QĐ-BYT ngày 26/04/2021, dexamethason hiện là thuốc điều trị đầu tay trong trường hợp bệnh

nhân mắc COVID-19 mức độ vừa, nặng và nguy kịch [8]. Huyết tƣơng của bệnh nhân đã hồi phục COVID-19 hay huyết tương miễn

KÈ

dịch vì có chứa kháng thể trung hòa SARS-CoV-2 được tiến hành truyền cho bệnh nhân khác là một phương pháp đang sử dụng trong thời gian gần đây. Trước đây, huyết tương miễn dịch đã được sử dụng để chống lại các virus như H1N1, SARS-CoV,

DẠ Y

MERS-CoV và cho tác dụng rõ rệt khi làm giảm tác động từ virus, giảm tỉ lệ tử vong. Tuy nhiên, phương pháp điều trị này có thể gây ra các tác dụng phụ tương tự khi truyền các sản phẩm từ máu như nhiễm khuẩn huyết hoặc hội chứng tổn thương phổi cấp tính liên quan đến truyền máu (TRALI). Việc sử dụng huyết tương của bệnh nhân

đã hồi phục đã được FDA cấp giấy phép sử dụng khẩn cấp cho điều trị COVID-19

[20]. 2.7.3.3. Các chất ức chế interleukin

Tocilizumab và sarilumab là hai chất đối kháng thụ thể IL-6 (yếu tố kích thích

quá trình viêm) được sử dụng trong điều trị các tình trạng viêm và bệnh lý tự miễn,

như các loại viêm khớp, bao gồm cả viêm khớp dạng thấp. Do đó, có thể sử dụng hai chất này trong việc điều trị cho bệnh nhân mắc COVID-19 nặng có xuất hiện hội

DẠ Y

KÈ

ƠN

chứng cơn bão cytokin [8].

CHƢƠNG III. CÁC DƢỢC LIỆU CÓ TÁC DỤNG

ỨC CHẾ SARS-CoV-2 IN VITRO Hiện nay, nghiên cứu về tác dụng ức chế SARS-CoV-2 của các dược liệu chủ yếu mới chỉ thực hiện trên các mô hình thực nghiệm in vitro. Chưa có dược liệu nào được

đánh giá tác dụng in vivo hoặc trên lâm sàng.

3.1. Hoàng cầm (Rễ) Tên khoa học của cây thuốc: Scutellaria baicalensis Georgi., Lamiaceae

Tác dụng ức chế SARS-CoV-2: Cao chiết ethanol 70% của rễ hoàng cầm có tác dụng trị IC50 là 8,5 μg/ml [31].

ƠN

Thành phần hóa học chính: Flavonoid [31].

vào mục tiêu Mpro, ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2 trong tế bào Vero E6 với giá

Hoạt chất: Baicalein là flavonoid chính trong hoàng cầm có khả năng ức chế mục tiêu Mpro của SARS-CoV-2 với giá trị IC50 là 0,39 μM [31].

3.2. Thanh cao hoa vàng (Lá) Tên khoa học của cây thuốc: Artemisia annua L., Asteraceae Tác dụng ức chế SARS-CoV-2: Cao chiết nước nóng từ thanh cao hoa vàng có tác dụng ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2 trong tế bào Vero E6 in vitro với giá trị IC50 là

8,7 μg/ml [35].

Thành phần hóa học chính: Terpenoid, tinh dầu [35]. Hoạt chất: Artemisinin là hoạt chất chính trong thanh cao hoa vàng có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 với giá trị IC50 là 70 μM [35].

3.3. Bồng nga truật (Thân rễ) Tên khoa học của cây thuốc: Boesenbergia rotunda (L.) Mansf., Zingiberaceae

KÈ

Tác dụng ức chế SARS-CoV-2: Cao chiết ethanol 95% của bồng nga truật có tác dụng ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2 trong tế bào Vero E6 với giá trị IC50 là 3,62

DẠ Y

μg/ml (CC50 = 28,06 µg/ml) [25]. Thành phần hóa học chính: Flavonoid thuộc phân nhóm chalcon [25]. Hoạt chất: Panduratin A, một flavonoid chính trong thân rễ bồng nga truật có tác dụng ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2 trong tế bào Vero E6 với giá trị IC50 là 0,81 μM

(CC50 = 14,71 µM). Ngoài ra, panduratin A còn có tác dụng ức chế quá trình lây nhiễm

của SARS-CoV-2 với giá trị IC50 là 5,30 µM (CC50 = 43,47 µM) [25]. 3.4. Xuyên tâm liên (Bộ phận trên mặt đất) Tên khoa học của cây thuốc: Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees., Acanthaceae

Tác dụng ức chế SARS-CoV-2: Cao chiết ethanol 95% của xuyên tâm liên có tác dụng

ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2 trong tế bào Vero E6 với giá trị IC50 là 68,06

μg/ml (CC50 >100 µg/mL) [25].

Thành phần hóa học chính: Terpenoid [25]. Hoạt chất: Andrographolid [25].

ƠN

3.5. Gừng (Thân rễ) Tên khoa học của cây thuốc: Zingiber officinale Rose., Zingiberaceae Tác dụng ức chế SARS-CoV-2: Cao chiết ethanol 95% của thân rễ cây gừng có tác dụng ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2 trong tế bào Vero E6 với giá trị IC50 là

29,19 μg/ml (CC50 = 52,75 µg/ml) [25].

Thành phần hóa học chính: Tinh dầu, flavonoid [25]. Hoạt chất: 6-Gingerol, kaempferol [25].

3.6. Tỏi (Căn hành) Tên khoa học của cây thuốc: Allium sativum L., Alliaceae Tác dụng ức chế SARS-CoV-2: Cao chiết ethanol 95% của tỏi ở nồng độ 10 μg/ml có tác dụng ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2 với giá trị % ức chế (I%) là 60,45% [25].

Thành phần hóa học chính: Tinh dầu [25].

KÈ

Hoạt chất: Carvon, allyl disulfid [25]. Nhận xét: Hiện nay đã có 6 dược liệu được công bố tác dụng ức chế SAR-CoV-2 in vitro. Dựa vào giá trị IC50 trên mô hình thực nghiệm, hai dược liệu tiềm năng có thể

DẠ Y

tiếp tục tiến hành nghiên cứu đánh giá tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vivo là hoàng cầm (IC50 = 8,5 μg/ml) và bồng nga truật (IC50 = 3,62 μg/ml). Chưa có dược liệu nào được nghiên cứu tác dụng ức chế SARS-CoV-2 trên mô hình in vivo.

CHƢƠNG IV. CÁC THUỐC THẢO DƢỢC ĐIỀU TRỊ

TRIỆU CHỨNG COVID-19 TRÊN LÂM SÀNG Hiện nay, giải quyết các triệu chứng của bệnh là một trong những phương pháp

chủ yếu điều trị COVID-19. Ở Trung Quốc, một số thuốc thảo dược gồm nhiều dược

liệu thành phần đã được nghiên cứu điều trị triệu chứng cho bệnh nhân COVID-19

trên lâm sàng cho hiệu quả rõ rệt.

4.1. Qingfei Paidu (QFPD) Nguồn gốc: Từ 4 phương thuốc trong Thương hàn luận là “Ma hạnh thạch cam

thang”, “Xạ can ma hoàng thang”, “Tiểu sài hồ thang” và “Ngũ linh tán” [41]. Thành phần: Ma hoàng (Herba Ephedrae), cam thảo (Radix Glycyrrhizae), khổ hạnh nhân (Semen Armeniacae amarum), thạch cao (Gypsum fibrosum), quế chi

ƠN

(Ramulus Cinnamomi), trạch tả (Rhizoma Alismatis), trư linh (Polyporus), bạch truật (Radix Atractylodis macrocephalae), phục linh (Poria), sài hồ (Radix Bupleuri), hoàng cầm (Radix Scutellariae), bán hạ chế (Pinelliae rhizoma praepratum cum zingibere),

can khương (Rhizoma Zingiberis recens), tử uyển (Radix et rhizoma Asteris tatarici), khoản đông hoa (Flos Farfarae), xạ can (Rhizoma Belamcandae), tế tân (Herba Asari), tỳ giải (Rhizoma Dioscoreae), chỉ thực (Fructus Aurantii immaturus), thanh bì

(Pericarpium Citri reticulatae viridae) và hoắc hương (Herba Pogostemonis) [41].

Tác dụng trên lâm sàng: Một nghiên cứu được thực hiện trên 782 bệnh nhân COVID-19 (56% nam, độ tuổi trung bình 46) được chia thành 4 nhóm: bắt đầu điều trị bằng chế phẩm QFPD sau 3 tuần (nhóm 1), sau 2 tuần (nhóm 2), sau 1 tuần (nhóm 3) và được điều trị ngay từ ngày nhập viện (nhóm 4) cho thấy nhóm điều trị sớm bằng

QFPD có khả năng hồi phục cao hơn khi thời gian điều trị giảm từ 34 ngày đối với

KÈ

nhóm 1 xuống 24 ngày, 21 ngày và 18 ngày đối với lần lượt các nhóm 2, 3, 4 (p < 0,0001) [46]. Hiện nay phương thuốc QFPD đã được Ủy ban Y tế Quốc gia Trung Quốc và Văn phòng Cục Trung y Trung Quốc khuyến cáo các bệnh viện sử dụng cho

DẠ Y

tất cả bệnh nhân COVID-19 [40]. Cơ chế tác dụng: Thanh phế bài độc thang có tác dụng chống viêm thông qua cơ

chế đối kháng thụ thể IL-6 của acid glycyrrhizic trong cam thảo (IC50 = 5

). Ngoài

ra QFPD còn có tác dụng tăng cường khả năng miễn dịch và kháng virus nhờ các hoạt chất trong bán hạ, khoản đông hoa, ma hoàng, cam thảo, chỉ thực [58], [59].

Cách dùng: Thanh phế bài độc thang được dùng dưới dạng thuốc sắc, mỗi ngày

dùng một thang, sắc uống hai lần vào sáng và tối (uống ấm sau khi ăn). Mỗi liệu trình điều trị kéo dài 3 ngày, nếu bệnh nhân hết triệu chứng của bệnh thì ngừng. Trong trường hợp các triệu chứng bệnh có cải thiện nhưng chưa hết hẳn thì dùng tiếp liệu

trình thứ hai [41].

4.2. Lianhua Qingwen (LH) Nguồn gốc: Dược điển Trung Quốc.

Thành phần: Liên kiều (Fructus Forsythiae), kim ngân hoa (Flos Lonicerae), ma hoàng (Herba Ephedrae), tùng lam (Isatis tinctoria), hoắc hương (Herba Pogostemonis), đại hoàng (Rheum palmatum), cam thảo (Radix Glycyrrhizae), quán

ƠN

chúng (Rhizoma Dryopteris crassirhizomae), rễ vàng (Radix et rhizoma Rhodiola crenulata), diếp cá (Hebra Houttuynia cordata), khổ hạnh nhân (Semen Armeniacae amarum), thạch cao (Gypsum fibrosum) và L-menthol [42].

Tác dụng trên lâm sàng: Chế phẩm LH đã được chứng minh có tác dụng làm giảm thời gian điều trị COVID-19 và hồi phục các thương tổn trên phổi của bệnh nhân. Một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trên 284 bệnh nhân COVID-19 (142 bệnh nhân trong nhóm điều trị và 142 nhóm chứng) cho thấy thời gian trung bình để hồi phục ở

nhóm điều trị bằng LH giảm rõ rệt so với nhóm đối chứng (trung bình 7 ngày so với

10 ngày, p < 0,001). Thời gian giảm các triệu chứng: sốt (2 so với 3 ngày), mệt mỏi (3 so với 6 ngày) và ho (7 so với 10 ngày) ở nhóm điều trị bằng LH cũng ít hơn đáng kể so với nhóm chứng (p < 0,001) [21].

Cơ chế tác dụng: Chế phẩm LH có tác dụng ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2 và làm giảm các cytokin tiền viêm (TNF-α, IL-6, CCL-2/MCP-1 và CXCL-10 / IP-10)

KÈ

[42]. Mặt khác, LH còn có tác dụng giảm ho, hạ sốt và tăng cường sức đề kháng cho cơ thể [21], [42].

DẠ Y

Cách dùng: Dùng dưới dạng cốm, liều 6g/ngày [21]. 4.3. Huo Xiang Zhengqi (HXZ) Nguồn gốc: Dược điển Trung Quốc [56].

Thành phần: Hoắc hương (Herba Pogostemonis), thương truật (Rhizoma

Atractylodis), hậu phác (Cortex Magnolia officinalis), bạch chỉ (Radix Angelicae dahurica), binh lang (Semen Arecae), bán hạ bắc (Pinellia ternate), cam thảo (Radix Glycyrrhizae), tô diệp (Folium Perillae) và thanh bì (Pericarpium Citri reticulatae

viridae) [56].

Tác dụng trên lâm sàng: Một nghiên cứu trên 283 bệnh nhân mắc COVID-19

được điều trị bằng oseltamivir 75mg/ngày, arbidol 200mg/ngày, ribavirin 150 mg/ngày

(nhóm thuốc tây y) kết hợp với thuốc thảo dược được chia làm ba nhóm: nhóm 1 (n = 94) sử dụng HXZ kết hợp LH và thuốc tây y, nhóm 2 (n = 95) sử dụng LH kết hợp với thuốc tây y, nhóm 3 (n = 94) chỉ sử dụng thuốc tây y. Nghiên cứu thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả của HXZ trên người nhiễm SARS-CoV-2. Kết quả cho thấy sau 14 ngày

ƠN

điều trị, tỉ lệ bệnh nhân ở nhóm 1 tiến triển thành ca bệnh nặng là thấp nhất (1,6%), trong khi đó giá trị này ở nhóm 2 và nhóm 3 lần lượt là 8,6% và 11,1% [56].

Cơ chế tác dụng: HXZ có tác dụng giảm thiểu tình trạng của cơn bão cytokin thông qua việc ức chế quá trình chuyển hóa của acid arachidonic, giảm ho, hạ sốt và chống nhiễm trùng [29].

Cách dùng: Dùng dưới dạng viên hoàn giọt, liều 2,6g/ngày [56].

4.4. Jinhua Qinggan (JHQG)

Nguồn gốc: Từ hai phương thuốc “Ma hạnh thạch cam thang” và “Ngân kiều tán” trong Thương hàn luận [32].

Thành phần: Ma hoàng (Herba Ephedrae), kim ngân hoa (Flos Lonicerae), thạch

cao (Gypsum fibrosum), khổ hạnh nhân (Semen Armeniacae amarum), hoàng cầm

KÈ

(Radix Scutellaria), liên kiều (Fructus Forsythiae), Chiết bối mẫu (Bulbus Fritillariae thunbergii), tri mẫu (Rhizoma Anemarrhenae), ngưu bàng tử (Fructus Arctii), thanh cao hoa vàng (Artemisiae annuae), bạc hà (Herba Menthae haplocalycis), cam thảo

DẠ Y

(Radix Glycyrrhizae) [32]. Tác dụng trên lâm sàng: Một nghiên cứu được thực hiện trên 80 bệnh nhân

COVID-19 với độ tuổi trung bình là 51,19 tuổi cho thấy ở nhóm sử dụng JHQG, tỷ lệ người bệnh cho kết quả xét nghiệm SARS-CoV-2 âm tính sau 7 ngày điều trị thấp hơn đáng kể so với nhóm chứng (p = 0,009). Bên cạnh đó, thời gian hồi phục các triệu

chứng viêm phổi ở nhóm sử dụng JHQG là 8 ± 4 ngày, ít hơn đáng kể so với nhóm

chứng là 10 ± 5 ngày (p = 0,021) [32]. Cơ chế tác dụng: JHQG có tác dụng giảm các triệu chứng như sốt, đau họng,

nghẹt mũi, khát nước, ho khan hoặc ho có đờm. Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng kháng khuẩn, kháng virus và tiêu viêm nhờ thành phần kim ngân hoa trong công thức [32].

Cách dùng: Dùng dưới dạng cốm, liều 15g/ngày [32].

Nhận xét: Hiện nay, điều trị triệu chứng trên lâm sàng vẫn là phương pháp điều trị

chủ yếu đối với COVID-19. Việc sử dụng dược liệu trong điều trị thường được kết hợp với nhau dưới dạng các thuốc thảo dược gồm nhiều dược liệu thành phần thay vì một dược liệu đơn lẻ nhằm mục đích hiệp đồng tăng cường tác dụng và giảm thiểu tác

ƠN

dụng không mong muốn của các dược liệu [3]. Tuy mới chỉ có bốn thuốc thảo dược được nghiên cứu nhưng các thuốc này đã thể hiện hiệu quả điều trị rõ rệt làm giảm các triệu chứng và rút ngắn thời gian hồi phục của bệnh nhân COVID-19. Công thức của

bốn thuốc thảo dược được nghiên cứu chủ yếu dựa trên sự kết hợp các phương thuốc cổ truyền Trung Hoa đã được sử dụng từ lâu đời. QFPD, LH, HZX, JHQG là bốn

DẠ Y

KÈ

thuốc thảo dược tiềm năng điều trị triệu chứng COVID-19 trên lâm sàng.

CHƢƠNG V. CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN

CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ SARS-CoV-2 Tìm kiếm và sàng lọc các chất dẫn đường có nguồn gốc tự nhiên ức chế SARS-

CoV-2 cũng là một hướng tiếp cận rất được quan tâm trong nghiên cứu phát triển

thuốc điều trị COVID-19. Các hợp chất tự nhiên được nghiên cứu chủ yếu dựa trên hai loại mô hình chính là in silico và in vitro. Các mục tiêu phân tử được tập trung nghiên

cứu bao gồm Mpro, protein gai (spike), ACE-2, RdRp, TMPRSS2, cathepsin L (cat-L),

PLpro và helicase.

5.1. Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico Trong những năm gần đây, nghiên cứu sàng lọc hay thiết kế các hợp chất có khả năng gắn kết với protein đích dựa trên sự trợ giúp của máy tính, hay còn được gọi

ƠN

là phương pháp in silico đã trở thành một hướng đi mới, đầy tiềm năng trên toàn thế giới. Mô phỏng tương tác phân tử (hay còn gọi là docking phân tử - molecular docking) là một trong những phương pháp sàng lọc in silico được sử dụng nhiều nhất.

Khả năng gắn kết của các hợp chất hóa học có trong dược liệu với các đích tác dụng trên SARS-CoV-2 được đánh giá thông qua giá trị năng lượng liên kết (kcal/mol) được tính toán dựa trên các phương pháp lượng tử với độ chính xác cao. Giá trị năng lượng

liên kết càng thấp, khả năng gắn kết của hợp chất và mục tiêu càng bền, tác dụng ức chế của hợp chất đó càng mạnh. Dựa vào cấu trúc hóa học, các hợp chất tự nhiên có

tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico được chia thành 4 nhóm chính là flavonoid, alcaloid, terpenoid và các hợp chất có cấu trúc khác. Cấu trúc của các hợp chất này được trình bày ở Phụ lục. Tác dụng ức chế SARS-CoV-2 của 4 nhóm hợp chất này

DẠ Y

KÈ

được trình bày lần lượt ở các bảng từ bảng 5.1 đến bảng 5.4.

Bảng 5.1. Các hợp chất flavonoid có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico Ký hiệu

Tên hợp chất

Nguồn gốc (nếu có)

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

L A

I F F

I C

TLTK

ACE-2

Mpro

Spike

RdRp

PLpro

Helicase

Hesperidin

Citrus aurantium

-7,0

-9,0

-6,5

-6,9

-8,0

[22]

Hesperidin

Citrus sinensis

-10,1 / (2,1) (1)

[9]

Hesperetin

Myricitrin

Isatis tinctoria

Myricetin

Rutin

Theaflavin-3gallat

Epigallocatechin gallat (EGCG)

Y Ạ

-29,5* / (12,2)(3)

[11], [48]

-8,9 / (4,8) (2)

[11], [38]

-9,5 / (1,5) (1)

[9]

-10,5 / (2,9) (1)

[33]

-7,9 / (0,4) (4)

[11]

-9,1 / (5,0) (2)

H N -

Y U

-7,4 / (-0,1) (4)

M È

Camellia sinensis

[38], [55][54] , [55], [65]

-8,9 / (1,4) (4) Myrica cerifera

N Ơ -

Ký hiệu

Tên hợp chất

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

Nguồn gốc (nếu có)

TLTK

ACE-2

Mpro

Spike

RdRp

PLpro

Helicase

Linebacker

-9,2 / (5,1) (2)

[38]

Caflanon

-7,9 / (3,8) (2)

[38]

Myricetin-3-O-βD-glucopyranosid

-18,4 / (1,1) (3)

[48]

Apiin

-8,7 / (-0,1) (5)

[13]

Puerarin

-38,1* / (0,8) (1)

-33,5* / (10,9) (1)

[57]

Rhoifolin

-8,4 / (-0,5) (5)

Scutellarien

Quercitrin

Quercetin

Luteolin Luteolin

Y Ạ

Isorhamnetin

[13]

-8,3 / (-0,5) (5)

[13]

-8,3 / (-0,6) (5)

[13]

-5,6

-6,5

-7,2

-7,3

[22]

-36,4* / (-0,8) (1)

-26,4* / (3,8) (1)

[57]

-7,1

-6,4

-6,7

-7,0

-7,5

[22]

-36,8* / (-0,4) (1)

-26,9* / (4,3) (1)

[57]

-35,2*/ (-2,1) (1)

-26,0*/ (3,36) (1)

[57]

M È

Crataegus pinnatifida

-7,3

Quercetin

H N

N Ơ -

I F F

Y U

Ký hiệu

Tên hợp chất

Nguồn gốc (nếu có)

Astragalin

Salvadora persica

Quercetin-3Rhamnose

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

TLTK

ACE-2

Mpro

Spike

RdRp

PLpro

Helicase

-7,1 / (-1,3) (4)

[39]

-9,7 / (2,2) (4)

[11]

Myricetin-3Rutinosid

-9,3 / (1,8)

(4)

[11]

Quercetin-3-Oneohesperidosid

-8,9 / (1,4) (4)

Myricetin-3galactosid

Nicotiflorin

Quercetin-3’-4’diglucosid

Quercetin-3-O-αDarabinofuranosid

Hyperosid

Lonicerin

Y Ạ

[11]

-8,7 / (1,2) (4)

[11]

-8,7 / (1,2) (4)

[11]

-8,7 / (1,2) (4)

[11]

-8,5 / (1,0) (4)

[11]

-8,4 / (0,9) (4)

[11]

-8,4 / (0,9) (4)

[11]

Y U

Q -

M È

N Ơ

I F F

H N

Ký hiệu

Tên hợp chất

Nguồn gốc (nếu có)

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

TLTK

ACE-2

Mpro

Spike

RdRp

PLpro

Helicase

Naringenin-7-Orutinosid

-8,3 / (0,8) (4)

[11]

Apigenin-7-Oneohesperidosid

-8,2 / (0,7) (4)

[11]

Datiscin

-8,2 / (0,7) (4)

[11]

Isoquercitrin

-8,1 / (0,6) (4)

Naringin

-8,1 / (0,6) (4)

Narirutin

Quercetin-3-gal7-rhamnose

Quercetin-3-Oglucuronid

Quercetin-3-Omalonylglucosid

Spireaosid

Cyanidin

Y Ạ

[11]

-8,1 / (0,6) (4)

[11]

-8,1 / (0,6) (4)

[11]

-8,1 / (0,6) (4)

[11]

-8,0 / (0,6) (4)

[11]

-8,0 / (0,6) (4)

[11]

-7,4 / (0,6) (4)

[11]

M È

N Ơ

I F F

Y U

H N

Ký hiệu

Tên hợp chất

Nguồn gốc (nếu có)

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

TLTK

ACE-2

Mpro

Spike

RdRp

PLpro

Helicase

Sylibin B

-7,9 / (0,4) (4)

[11]

5,7-dihydroxy-2(3-hydroxy-2-(2hydroxypropan-2yl)-7-(3methylbut-2-en-1yl)-2,3dihydrobenzofuran-5-yl)-4Hchromen-4-on

-6,1 / (1,0) (8)

[37]

5,7-dihydroxy-2(3-hydroxy-4methoxyphenyl)6-methyl-5b,8adihydro-4H,8Hcyclopenta[4,5]furo[3,2g]chromen-4,8dion

Kaempferol-3-Orhamnosid

Fisetin

Y Ạ

Q -

M È

Y U

N Ơ

I F F

-5.6 / (0,5) (8)

[37]

[11]

H N -

-7,6 / (0,1) (4) -7,6 / (0,1) (4)

Ký hiệu

Tên hợp chất

Nguồn gốc (nếu có)

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

TLTK

ACE-2

Mpro

Spike

RdRp

PLpro

Helicase

Prunin

-7,6 / (0,1) (4)

[11]

Genistin

-7,5 / (0,0) (4)

[11]

Ladanein

-7,5 / (0,0) (4)

[11]

5,7-dihydroxy-3(4-hydroxy-2-(2hydroxypropan-2yl)-2,3dihydrobenzofuran-7-yl)-6-(3methylbut-2-en-1yl)-4H-chromen4-on

6-(3-(4-hydroxy2-methoxyphenyl)propyl)-2,2dimethyl-5-(3methylbut-2-en-1yl)-2H-chromen8-ol

Y Ạ

Myricetin-3Glucose

Y U

M È

H N

N Ơ

I F F

-5.6 / (0,4) (8)

[37]

-5.5 / (0,4) (8)

[37]

-7,5 / (0,0) (4)

[11]

Ký hiệu

Tên hợp chất

Nguồn gốc (nếu có)

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

TLTK

ACE-2

Mpro

Spike

RdRp

PLpro

Helicase

Icaritin

-7,4 / (-0,1) (4)

[11]

5,6,7-trihydroxy2-(4hydroxyphenyl)4H-chromen-4-on

-5.4 / (0,3) (8)

[37]

Daidzein

-7,2 / (-0,3) (4)

Nobiletin

-6,5 / (-1,0) (4)

Kaempferol

-6,9

Herbacetin

Baicalin

Baicalein

Naringenin

Vitexin

2-(2,4-

Y Ạ

Zingiber officinale

[11]

-5,4

-6,4

-6,3

-7,1

[22]

-9,3

[27]

-8,1

−6,5

-6,9

-8,5

[16], [22]

-7,8 / (-2,0) (1)

[49]

-5,7 (-2,8) (7)

[14]

-7,8 / (-0,3)(5)

[13]

-5.4 / (0,2) (8)

[37]

Y U

Scutellaria baicalensis

M È

N Ơ

I F F

-7,9

H N

Ký hiệu

Tên hợp chất

Mpro

ACE-2

dihydroxyphenyl) -5,7-dihydroxy-6(5-methyl-2(prop-1-en-2yl)hex-4-en-1yl)chroman-4-on

Spike

6-(1-(3,4dihydroxyphenyl) allyl)-3,5,7trihydroxy-2phenylchroman4-on Amentoflavon

Forsythia suspensa

Bilobetin

Ginkgetin

Pectolinarin

2-(3,4dihydroxyphenyl)

Y Ạ

Helicase

I F F

TLTK

-5.4 / (0,2) (8)

[37]

[54]

-9,2 / (1,9)(1)

[17]

-9,1 / (1,8) (1)

[17]

-9,0 / (1,7) (1)

[17]

-8,05

[23]

-5.3 / (0,2) (8)

[37]

M È

Torreya nucifera

PLpro

-7,6 / (-0,3) (6)

Amentoflavon

Y U

N Ơ

H N -

RdRp

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

Nguồn gốc (nếu có)

Ký hiệu

Tên hợp chất

Nguồn gốc (nếu có)

Mpro

ACE-2

Spike

RdRp

-5,7-dihydroxy6,8-bis (3methylbut-2-en-1yl) chroman-4-on

2-(3,4-dihydroxy5-(3-methylbut-2en-1-yl)phenyl)5,7-dihydroxy-6(3-methylbut-2en-1-yl)chroman4-on

5,6,7-trihydroxy2-(4-hydroxy-3(3-hydroxy-5,5dimethylcyclopent-1-en-1yl)phenyl)chroman-4-on

Glabridin

5,7,30 ,40 Tetrahydroxy2’(3,3dimethylallyl)

Y Ạ

Psorothamn us

I F F

TLTK

O -

-5.2 / (0,1) (8)

[37]

-5.2 / (0,1) (8)

[37]

-7,6 / (-1,3) (5)

[13]

-16,4* / (-1,0) (3)

[48]

Helicase

M È

N Ơ

PLpro

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

Y U

H N

arborescens

Ký hiệu

Tên hợp chất

Nguồn gốc (nếu có)

ACE-2

Mpro

Spike

RdRp

PLpro

Helicase

I F F

isoflavone

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

TLTK

Chú thích: Giá trị trong ngoặc biểu thị chênh lệch năng lượng liên kết giữa chất nghiên cứu và chất đối chứng tương ứng. Trong đó,

các hợp chất đối chứng được sử dụng lần lượt là (1) Lopinavir, (2) Cloroquin, (3) Nelfinavir, (4) N-[(5-Methylisoxazol-3-yl) Carbonyl] AlanylL-Valyl-N-1-((1R,2Z)-4-(Benzyloxy)-4-Oxo-1-{[(3R)-2-Oxopyrrolidin-3-Yl]Methyl}But-2-Enyl)-L-Leucinamid

N Ơ

Indinavir, (6) Nilotinib, (7) Remdesivir, (8) Cepharanthin. * Năng lượng liên kết tính theo kJ/mol.

Y U

Y Ạ

M È

H N

(N3

inhibitor),

(5)

Bảng 5.2. Các hợp chất alcaloid có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico Ký hiệu

Tên hợp chất

Nguồn gốc (nếu có)

Bicucullin

Mpro

Spike

RdRp

PLpro

-41,4*/ (4,2) (1)

72 Bicucullin

Fumaria indica

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol) ACE-2

H N

N Ơ

[57]

-9,3/ (0,8) (2)

[53]

-6,3

-7,0

[22] [18]

Matrin

-6,9

-5,7

10Hydroxyusambarensin

-10,0/ (1,7) (1)

Strychnopentamin

-8.2/ (-0,1) (1)

Isostrychnopentamin

-8.1/ (-0,2) (1)

Chrysopentamin

-8,5/ (0,2) (1)

Normelicopicin

Teclea trichocarpa

-8.1/ (-0,2) (1)

[18]

Jozipeltin A

Triphyophyllum

-8.0/

[18]

Y Ạ

Strychnos usambarensis

M È

Y U

Q -

-5,7

I F F

Helica se

TLTK

Cat-L

TMPRSS2

L A

[18] [18] [18]

Ký hiệu

Tên hợp chất

Nguồn gốc (nếu có)

ACE-2

Mpro

Spike

RdRp

PLpro

5'-O-Demethyldioncophyllin A

-8.0/ (-0,3) (1)

Dioncophyllin C

-7.9/ (-0,4) (1)

-7.8/ (-0,5) (1)

-7.6/ (-0,7) (1)

Dioncopeltin A

Liriodenin

Glossocalyx brevipes

5,6-Dihydronitidin

Toddalia asiatica

Hydroxycryptolepin C

Cryptoheptin

Caffein

Y Ạ

M È

Cryptolepis

sanguinolenta

Coffea arabica

N Ơ

Helica se

TLTK

Cat-L

[18]

TMPRSS2

I F F

(-0,3) (1)

peltatum

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

[18]

-7.6/ (-0,7) (1)

[18]

-7.6/ (-0,7) (1)

[18]

-7.6/ (-0,7) (1)

[18]

-6,1/ (-2,4) (6)

[14]

Y U

H N

Ký hiệu

Tên hợp chất

Annonidin F

Ancistrotanzanin C

Fagaronin

Alstonin

Qingdainon

Strobilanthes cusia

Adlumidin

Fumaria indica

Capsaicin

M È

Pseudo-α-Colubrin

2-Hydroxy-3-methoxy-

Y Ạ

Nguồn gốc (nếu có) Monodora Angolensi Ancistrocladus tanzaniensis

Fagara zanthoxyloides

Strychnos nuxvomica

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol) Mpro

Spike

RdRp

PLpro

TMPRSS2

Cat-L

Helica se

TLTK

ACE-2 -

-7.5/ (-0,8) (1)

[18]

-7.5/ (-0,8) (1)

[18]

-7.4/ (-0,9) (1)

N Ơ

-7.4/ (-0,9) (1)

-9,6/ (1,1) (2)

[53]

-9,6/ (1,1) (2)

[53]

-8,12/ (-0,72) (5)

[13]

-9,3/ (0,8) (2)

[53]

-9,2/

[53]

Y U

Q -

H N

I F F

[18] [18]

Ký hiệu

Nguồn gốc (nếu có)

Tên hợp chất

ACE-2

Mpro

Spike

RdRp

PLpro

Egenin

Fumaria vaillantii

100

(+)-Oxoturkiyenin

Hypecoum pendulum

101

3-α,17-α-Cinchophyllin

Cinchona calisaya

102

Rugosanin B

Ziziphus rugosa

Y U

103

Tryptanthrin

104

Berberin

strychnin 97 98 99

Strychnin-N-oxid Strychnos ignatia

α-Colubrin

Y Ạ

M È

N Ơ

Helica se

TLTK

Cat-L

-9,3/ (0,8) (2)

[53]

-9,2/ (0,7) (2)

[53]

TMPRSS2 (0,7) (2)

I F F

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

-9,2/ (0,7) (2)

[53]

-8,3/ (0,3) (3)

[53]

-8,3/ (0,3) (3)

[53]

-8,2/ (0,2) (3)

[53]

-8,2/ (0,7) (4)

[36]

-8,1/ (0,6) (4)

[36]

H N -

Ký hiệu

Tên hợp chất

105

Cryptoquindolin

106

Cryptospirolepin

107

Isocryptolepin

108

Cepharanthin

Nguồn gốc (nếu có) Cryptolepis sanguinolenta

Cryptolepis sanguinolenta

Stephania cepharantha

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol) ACE-2

Mpro

Spike

RdRp

PLpro

TMPRSS2

Cat-L

Helica se

-9.7/ (1,2) (1)

-9,2/ (0,9) (1)

-8.5/ (0,2) (1)

N Ơ

-5,1

Y U

H N

I F F

TLTK

[18]

[18] [18]

[37]

Chú thích: Giá trị trong ngoặc biểu thị chênh lệch năng lượng liên kết giữa chất nghiên cứu và chất đối chứng tương ứng. Trong đó, các hợp chất đối chứng được sử dụng lần lượt là (1) Lopinavir,

(2)

Namostat mesylat,

(3)

N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-L-tryptophan-2-

[[[2-[(2-ethylphenyl)amino]-2-oxoethyl]thio]carbonyl]hydrazid, (4) N3 inhibitor, (5) Indinavir, (6) Remdesivir. * Năng lượng liên kết tính theo kJ/mol.

Y Ạ

M È

Bảng 5.3. Các hợp chất terpenoid có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico Ký hiệu 109

110

Tên hợp chất

Ursolic acid

Glycyrrhizin

Glycyrrhiza

ACE-2

Mpro

Spike

-7,8 / (-1,0) (2)

Licoleafol

112

Andrographolid

113

Patchouli alcohol

paniculata Pogostemon cablin

6114

115

Oxoisoiguesterin

Y Ạ

Hydroxyhopanon

M È

Cassia siame

PLpro

TLTK

-7.2

-7.3

H N

[48]

-5.7

-6.1

-6,2

-6,5

[22]

-5,6

-5,1

-6,0

-4,9

[22]

-9.1 / (0,8) (1)

[18]

-8.6 / (0,3) (1)

[18]

-7,0

-7,8 / (-1,0)

Y U

-6,8

N Ơ

(2)

-13,6* / (2,3) (3)

Andrographis

I F F RdRp -

uralensis 111

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

Nguồn gốc (nếu có)

L A

-6.5

[13] [13], [22]

Ký hiệu 116

117

Tên hợp chất

(nếu có)

Tanshinon I Dihydrotanshinon Ⅰ

Salvia

-7,3

-8,6

[22]

-9,3

-6,6

[22]

-7,3

-7,0

-8,6

[22]

-7,2

-7,5

-9,0

[22]

-8.1 / (-0,2) (1)

[18]

-8.1 / (-0,2) (1)

[18]

-8.1 / (-0,2) (1)

[18]

-8,1 / (-0,2) (1)

[18]

-8,58

-12,36

[50]

pro

ACE-2

Spike

-7,8

-6,4

-7,3

-6,6

-8,5

-6,2

-6,4

N Ơ

miltiorrhiza 118

Tanshinon IIA

-7,8

119

Cryptotanshinon

-7,8

120

Isoiguesterin

121

122

20-

M È

20-Epibryonolic

Cogniauxia

acid

podolaena

123

Isoiguesterinol

124

Carvon

Y Ạ

Allium sativum

H N -6,2

Y U

Q -

Epiisoiguesterinol

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

Nguồn gốc

RdRp

I F F

pro

TLTK

Ký hiệu 125

Tên hợp chất

(nếu có)

Acid oleanolic

pro

ACE-2

Spike

-8.5 / (0,2) (1)

-8,4 / (0,1) (1)

3-Oxolupenal (3126

oxolup-20(29)-

N Ơ

en-30-al 3-Oxolupenol (30127 hydroxylup-

Nuxia

20(29)-en-3-on) 3Hydroxylupenal (3 -

128

hydroxylup-

Y Ạ

20(29)-en30-al)

M È

I F F -

pro

TLTK

[18]

-8.3 / (0,0) (1)

[18]

-7,9 / (-0,4) (1)

[18]

Y U

Sphaerocephal

H N

RdRp

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

Nguồn gốc

Q -

Ký hiệu

Tên hợp chất

(nếu có)

ACE-2

Kigelia africana

pro

Spike

RdRp

I F F

2,3,19 – 129

Trihydroxyurs12-20-en-28-

-8.4 / (0,1) (1)

130

131

Beilschmiedia

cryptocaryoides

β-Eudesmol

Lauris nobilis Hypericum

[18]

-7,1 / (1,1) (5)

[5]

132

3-Friedelanon

-7,9 / (-0,4) (1)

[18]

3-Hydroxy133

20(29)lupen-28-ol

Y Ạ

Q -

lanceolatum

M È

-7.8 / (-0,5) (1)

[18]

Schefflera

Y U

TLTK

N Ơ

H N

-7,9 / (-0,4) (1)

pro

oicacid Acid cryptobeilic

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

Nguồn gốc

umbellifera

Ký hiệu

Tên hợp chất

(nếu có)

ACE-2

pro

Spike

RdRp

Oleuropein

135

Taraxerol

-7,5 / (1,1) (4)

136

Friedelin

137

Stigmasterol

Clerodendrum spp

hydroxyhopan-3-

Cassia siamea

Artemisinin

[26]

-7,3 / (1,0) (4)

[26]

-7,2 / (0,9) (4)

[26]

-8,6

[16]

[43]

-6.6 / (0,3) (4)

[26]

-6,6 / (0,5) (4)

[12]

Y U

Asparosid-F 140

Y Ạ

Asparosid-F

Artemisia annua -7,1 / (1,6) (6)

M È

Asparagus racemosus

Withania

somnifera

TLTK

[14]

on 139

pro

22138

I F F

-4,6 / (-3,6) (4)

134

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

Nguồn gốc

H N

N Ơ

Ký hiệu

Tên hợp chất

Asparosid-C 141 Asparosid-C

Asparosid-D

(nếu có) Asparagus racemosus Withania somnifera Asparagus racemosus

ACE-2

Withania somnifera

Y U

Spike

RdRp

I F F

-7.2 / (0,9) (4)

pro

TLTK

[26]

-7,2 / (1,1) (4)

[12]

-6.5 / (0,6) (4)

[26]

-6,5 / (0,4) (4)

[12]

N Ơ

H N -

142 Asparosid-D

pro

L A

I C

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

Nguồn gốc

M È

* Năng lượng liên kết tính theo kJ/mol.

Y Ạ

Bảng 5.4. Các hợp chất khác có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico Ký hiệu

Tên hợp chất

143

Resveratrol

Nguồn gốc (nếu có)

(2S)-Eriodictyol 7-O-(6-O-galloyl)-βD-glucopyranosid

145

Withanon

146

Withanosid II

147

Withanosid IV

148

Withanosid V

149

Sitoindosid IX

Y Ạ

150

Trichotomin

ACE-2

Mpro

Spike

RdRp

-6,1

-5,8/ (-2,7) (4)

-6,1

-6,7

-19,5*/ (2,2) (3)

Emblica

M È

Y U

Withania somnifera

Clerodendrum

I C

Năng lƣợng liên kết/(chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

Phyllanthus

144

L A

N Ơ

O -

PLpro

[14], [22]

[48]

[28]

[51]

-8,2/

[53]

-5,6/ (-0,3) (2)

-11,3/ (3,2) (5)

-11,0/ (2,9) (5)

-9,0/ (0,8) (5)

-8.4/ (0,3) (5)

TLTK

Cat-L

-7,2

H N

I F F

TMPRSS -2

Ký hiệu

Tên hợp chất

Nguồn gốc (nếu có)

ACE-2

Mpro

Spike

RdRp

TMPRSS -2

I F F

trichotomum 151

Ararobinol

152 153

Allyl disulfid

Y Ạ

159

[34]

-18,1*/ (0,8) (3)

[48]

-12,8

[50]

Diallyl trisulfide

-12,8

[50]

Curcumin

-6,4

-5,1

-5,5

-7,6

-7,7

[22]

Y U

Sieboldiana

M È

[48]

-9,2/ (1,9) (1)

157

-19,9*/ (2,6) (3)

Fraxinus

Tricolor

[6]

-7,9/ (-2,3) (1)

Amaranthus

-8,2/ (0,6) (1)

Dithymoquinon

-8,6/ (1,4) (7)

Amaranthin

[36]

156

-8,9/ (1,4) (4)

Polygonatum sibiricum

[53]

Diosgenin

-8,9/ (0,9) (8)

Rhein

155

(0,2) (8)

Calceolariosid B

TLTK

Nigella sativa

Cat-L

154

158

Senna occidentalis

PLpro

L A

I C

Năng lƣợng liên kết/(chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

N Ơ

H N -

Allium sativum

Curcuma

Ký hiệu

Nguồn gốc (nếu có)

Tên hợp chất

ACE-2

Mpro

Spike

RdRp

-7,8/ (-1,0) (4)

longa 163

Demethoxycurcumin

164

Methyl rosmarinat

Hyptis atrorubens

-20,6*/ (3,3) (3)

165

Edgeworosid C

Edgeworthia gardneri

166

Crocin

Crocus sativus

167

Digitoxigenin

168

Emodin 6-Gingerol

170

Nicotianamin

PLpro

I F F

Cat-L -

TLTK

[13]

-9,6/ (1,1) (6)

[53]

-8,2/ (2,2) (7)

[5]

-7,2 (1,2) (7)

[5]

N Ơ

H N

[48]

-7,2

-5,6

-6,4

-6,8

-7,5

[22]

Zingiber officinale

-5,8

[19]

Glycine max

-5,1

[10]

Rheum palmatum

169

Y Ạ

Y U

TMPRSS -2

L A

I C

Năng lƣợng liên kết/(chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

M È

Chú thích: Giá trị trong ngoặc biểu thị chênh lệch năng lượng liên kết giữa chất nghiên cứu và chất đối chứng tương ứng. Trong đó, các hợp chất đối chứng được sử dụng lần lượt là

(1)

Lopinavir,

(2)

Camostat mesylat,

(3)

Nelfinavir,

(4)

Remdesivir,

(5)

N3 inhibitor,

(6)

Namostat

mesylate,

(7)

Cloroquin,

(8)

I C

oxoethyl]thio]carbonyl]hydrazid.

I F F

* Năng lượng liên kết tính theo kJ/mol.

N Ơ

Y U

Y Ạ

M È

L A

N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-L-tryptophan-2-[[[2-[(2-ethylphenyl)amino]-2-

H N

NHẬN XÉT

Về kết quả bảng 5.1:

- 71 hợp chất flavonoid được nghiên cứu tác dụng ức chế SARS-CoV-2 bằng

phương pháp mô phỏng tương tác phân tử. Trong số đó :

- 13 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu ACE-2 (đáng chú ý là hợp chất

linebacker (8) ức chế ACE-2 với giá trị năng lượng liên kết là -9,2 kcal/mol, so sánh với chất đối chứng cloroquin là -4,1 kcal/mol);

- 57 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu Mpro (đáng chú ý là hợp chất theaflavin-3-gallat (6) ức chế Mpro với giá trị năng lượng liên kết là -10,1 kcal/mol, so sánh với chất đối chứng lopinavir là -8,0 kcal/mol);

- 10 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu helicase (trong đó hợp chất 41 là hợp

ƠN

chất tiềm năng ức chế helicase với giá trị năng lượng liên kết là -6.1 kcal/mol, so sánh với chất đối chứng cepharanthin là -5,1 kcal/mol).

- Bên cạnh đó, có 5 hợp chất flavonoid có tác dụng ức chế mục tiêu protein gai; 6

hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu RdRp; 5 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu PLpro. Tuy nhiên, giá trị năng lượng liên kết của các hợp chất này với mục tiêu phân tử tương ứng đều thấp hơn so với chất đối chiếu hoặc không có thông tin về chất đối

chiếu để so sánh và đánh giá.

- Trong số 71 hợp chất flavonoid được nghiên cứu có 3 hợp chất là myricitrin (3), myricetin (4), puerarin (12) ức chế đồng thời 2 mục tiêu (ACE-2, Mpro). Đặc biệt, có 5 hợp chất tiềm năng tác dụng ức chế đồng thời cả 5 mục tiêu (ACE-2, Mpro, PLpro, protein gai và RdRp) là hesperidin (1), quercetin (16), luteolin (17), kaempferol (55)

và baicalin (57).

KÈ

Về kết quả bảng 5.2: - 37 hợp chất alcaloid được nghiên cứu tác dụng ức chế SARS-CoV-2 bằng

phương pháp mô phỏng tương tác phân tử. Trong số đó :

DẠ Y

- 2 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu ACE-2 (đáng chú ý là hợp chất

bicucullin (72) ức chế ACE-2 với giá trị năng lượng liên kết là -41,4 kJ/mol, so sánh với chất đối chứng lopinavir là -37,2 kJ/mol);

- 24 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu Mpro (đáng chú ý là hợp chất số (74) ức

chế Mpro với giá trị năng lượng liên kết là -10,0 kcal/mol, so sánh với chất đối chứng lopinavir là -8,3 kcal/mol);

- 8 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu TMPRSS2 (đáng chú ý là hai hợp chất sánh với chất đối chứng namostat mesylate là -8,5 kcal/mol);

qingdainon (92) và adlumidin (93) với giá trị năng lượng liên kết là -9,6 kcal/mol, so

- 3 hợp chất có tác dụng ức chế cathepsin L (hai hợp chất 100 và 101 là hai hợp chất tiềm năng ức chế cathepsin L với giá trị năng lượng liên kết là -8,3 kcal/mol, so

sánh với chất đối chứng là -8,0 kcal/mol).

- Bên cạnh đó, có 1 hợp chất alcaloid có tác dụng ức chế mục tiêu protein gai; 2 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu RdRp; 1 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu

ƠN

PLpro; 1 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu helicase. Tuy nhiên, giá trị năng lượng liên kết của các hợp chất này với mục tiêu phân tử tương ứng đều thấp hơn so với chất đối chiếu hoặc không có thông tin về chất đối chiếu để so sánh và đánh giá.

- Trong số 37 hợp chất alcaloid được nghiên cứu đặc biệt có 1 hợp chất tiềm năng tác dụng ức chế đồng thời cả 5 mục tiêu (ACE-2, Mpro, PLpro, protein gai và

Về kết quả bảng 5.3:

RdRp) là matrin (73).

- 34 hợp chất terpenoid được nghiên cứu tác dụng ức chế SARS-CoV-2 bằng phương pháp mô phỏng tương tác phân tử. Trong số đó : - 9 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu ACE-2 (đáng chú ý là hợp chất artemisinin (139) ức chế ACE-2 với giá trị năng lượng liên kết là -7,1 kcal/mol, so

sánh với chất đối chứng hydrocloroquin là -5,5 kcal/mol); - 22 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu Mpro (đáng chú ý là hợp chất 6-

KÈ

Oxoisoiguesterin (114) ức chế Mpro với giá trị năng lượng liên kết là -9,1 kcal/mol, so sánh với chất đối chứng lopinavir là -8,3 kcal/mol); - 17 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu protein gai (đáng chú ý là hợp chất

DẠ Y

taraxerol (135) với giá trị năng lượng liên kết là -7,5 kcal/mol, so sánh với chất đối chứng remdesivir là -6,6 kcal/mol). - Bên cạnh đó, có 8 hợp chất terpenoid có tác dụng ức chế mục tiêu RdRp; 7 hợp

chất có tác dụng ức chế mục tiêu PLpro. Tuy nhiên, giá trị năng lượng liên kết của các

hợp chất này với mục tiêu phân tử tương ứng đều thấp hơn so với chất đối chiếu hoặc

không có thông tin về chất đối chiếu để so sánh và đánh giá. - Trong số 34 hợp chất terpenoid được nghiên cứu có hợp chất chất carvon (124) ức chế đồng thời 2 mục tiêu (ACE-2, Mpro). Đặc biệt có có 7 hợp chất tiềm năng tác

dụng ức chế đồng thời cả 5 mục tiêu (ACE-2, Mpro, PLpro, protein gai và RdRp) là

glycyrrhizin (110), andrographolid (112), patchouli alcohol (113), tanshinon I (116),

dihydrotanshinon Ⅰ(117), tanshinon IIA (118) và cryptotanshinon (119).

Về kết quả bảng 5.4:

- 28 hợp chất có cấu trúc khác được nghiên cứu tác dụng ức chế SARS-CoV-2 bằng phương pháp mô phỏng tương tác phân tử. Trong số đó :

ƠN

- 8 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu ACE-2 (đáng chú ý là hợp chất diosgenin (155) ức chế ACE-2 với giá trị năng lượng liên kết là -9,2 kcal/mol, so sánh với chất đối chứng lopinavir là -7,3 kcal/mol);

- 15 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu Mpro (đáng chú ý là hợp chất withanosid II (146) ức chế Mpro với giá trị năng lượng liên kết là -11,3 kcal/mol, so sánh với chất đối chứng lopinavir là -8,1 kcal/mol); - 6 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu protein gai (đáng chú ý là hợp chất

cloroquin là -7,0 kcal/mol);

crocin (166) với giá trị năng lượng liên kết là -8,2 kcal/mol, so sánh với chất đối chứng - 2 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu TMPRSS2 (đáng chú ý là hợp chất edgeworosid C (165) với giá trị năng lượng liên kết là -9,6 kcal/mol, so sánh với chất đối chứng namostat mesylat là -8,5 kcal/mol);

- 2 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu cathepsin L (đáng chú ý là hợp chất

KÈ

ararobinol (151) với giá trị năng lượng liên kết là -8,9 kcal/mol, so sánh với chất đối chứng là -8,0 kcal/mol). - Bên cạnh đó, có 3 hợp chất có tác dụng ức chế mục tiêu RdRp; 3 hợp chất có

tác dụng ức chế mục tiêu PLpro. Tuy nhiên, giá trị năng lượng liên kết của các hợp chất

DẠ Y

này với mục tiêu phân tử tương ứng đều thấp hơn so với chất đối chiếu hoặc không có thông tin về chất đối chiếu để so sánh và đánh giá.

- Trong số 28 hợp chất cấu trúc khác được nghiên cứu có hợp chất chất diosgenin

(155) ức chế đồng thời 3 mục tiêu (ACE-2, Mpro và protein gai). Đặc biệt có có 3 hợp

chất tiềm năng tác dụng ức chế đồng thời cả 5 mục tiêu (ACE-2, Mpro, PLpro, protein

gai và RdRp) là curcumin (159), resveratrol (143), và emodin (168). Về các hợp chất tự nhiên được nghiên cứu tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in

silico: Từ kết quả trình bày ở bảng 5.1 đến bảng 5.4 cho thấy tổng cộng đã có 170 hợp chất tự nhiên được nghiên cứu tác dụng ức chế SARS-CoV-2 bằng phương pháp mô

phỏng tương tác phân tử. Trong số đó có 16 hợp chất ức chế đồng thời 5 mục tiêu của SARS-CoV-2 là: hesperidin (1), quercetin (16), luteolin (17), kaempferol (55),

baicalin (57), matrin (73), glycyrrhizin (110), andrographolid (112), patchouli alcohol (113), tanshinon I (116), dihydrotanshinon Ⅰ (117), tanshinon IIA (118), cryptotanshinon (119), curcumin (159), resveratrol (143), và emodin (168). Các hợp

ƠN

chất này được đánh giá là những hợp chất tiềm năng để tiến hành các nghiên cứu tiếp theo nhằm phát triển thuốc điều trị COVID-19.

5.2. Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro

Tương tự đối với dịch chiết dược liệu, khả năng ức chế SARS-CoV-2 in vitro của các hợp chất tự nhiên được đánh giá thông qua giá trị IC50 được định nghĩa là nồng độ của mẫu thử tại đó 50% virus SARS-CoV-2 bị ức chế. Các hợp chất tự nhiên có tác

dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro được tổng hợp ở bảng 5.5.

Ký hiệu

Bảng 5.5. Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro

Tên hợp chất

IC50 (µM)

Nguồn gốc (nếu có)

ACE-2

pro

TLTK Helicase

Các hợp chất flavonoid -

Scutellararein

Herbacetin

Baicalin

Baicalein

0,39

[31]

Pectolinarin

37,87

[52]

Rhoifolin

DẠ Y

KÈ

Scutellaria baicalensis

27,45

[52]

0,86

[38]

33,17

[52]

83,4

[31]

Panduratin A

Mpro

Helicase

Boesenbergia rotunda

0,81

Stephania cepharantha

Cepharanthin

Các hợp chất terpenoid Glycyrrhizin

Glycyrrhiza uralensis

112

Andrographolid

Andrographis paniculata

139

Artemisinin

Artemisia annua

Chất đối chứng Hydrocloroquin

[25]

[37]

[60]

[47]

[35]

5,08

[25]

15,05

ƠN

110

0,0004

Các hợp chất alkaloid 108

171

TLTK

ACE-2

Tên hợp chất

IC50 (µM)

Nguồn gốc (nếu có)

Ký hiệu

Nhận xét: Từ bảng 5.5 cho thấy có 11 hợp chất tự nhiên được công bố tác dụng

ức chế SARS-CoV-2 in vitro. Trong số đó có 7 hợp chất thuộc nhóm flavonoid, 1 hợp

chất thuộc nhóm alcaloid và 3 hợp chất thuộc nhóm terpenoid. Có 7 hợp chất ức chế mục tiêu Mpro, trong đó nổi bật là baicalein (58) có trong hoàng cầm (Scutellaria baicalensis) với giá trị IC50 = 0,39 µM; panduratin A (171) có trong bồng nga truật

(Boesenbergia rotunda) với giá trị IC50 = 0,81 µM, so sánh với chất đối chứng hydrocloroquin là 5,08 µM. Bên cạnh đó, 2 hợp chất có tác dụng ức chế helicase mạnh M.

KÈ

là scutellarein (14) và cepharanthin (108) với giá trị IC50 lần lượt là 0,86 M và 0,0004

Như vậy, bốn hợp chất baicalein (58), panduratin A (171), scutellarein (14) và

DẠ Y

cepharanthin (108) là những hợp chất tiềm năng ức chế SARS-CoV-2 in vitro cần được tiếp tục đánh giá trên mô hình thực nghiệm in vivo trong quá trình nghiên cứu phát triển thuốc điều trị COVID-19.

CHƢƠNG VI. BÀN LUẬN

6.1. Về SARS-CoV-2 và COVID-19

COVID-19 hiện vẫn đang diễn biến vô cùng phức tạp tại Mỹ, các nước Nam Mỹ,

Nga, Ấn độ và nhiều quốc gia khác, cùng với đó là tình hình dịch ở Việt Nam cũng

nóng lên từng ngày kể từ khi đợt dịch lần thứ tư bùng phát quay trở lại. Với khả năng

lây lan cao cùng thời gian ủ bệnh lâu (trung bình 5-7 ngày, nhưng đã ghi nhận có những trường hợp ủ bệnh hơn 21 ngày) khiến việc đối phó và kiểm soát SARS-CoV-2

đang là một thách thức khó khăn hơn rất nhiều so với SARS-CoV và MERS-CoV trước đây. Không chỉ có vậy, việc sản sinh ra những biến thể mới với khả năng lây lan nhanh chóng và gây ra các biến chứng nguy hiểm khiến cho cuộc đua tìm thuốc điều trị và vaccin phòng chống SARS-CoV-2 vẫn chưa có dấu hiệu hạ nhiệt, đặc biệt trong

ƠN

tình trạng hơn 169 triệu người nhiễm và hơn 3,51 triệu trường hợp tử vong chỉ trong chưa đầy 2 năm trên phạm vi toàn cầu. Các báo cáo dự đoán đều chỉ ra các thiệt hại về kinh tế và xã hội do COVID-19 để lại có thể tồn đọng trong khoảng thời gian khá dài.

Do đó, mọi nỗ lực phát triển thuốc và vaccin vẫn đang được tập trung không chỉ để giải quyết cuộc khủng hoảng về sức khỏe và y tế trong bối cảnh hiện tại mà hướng đến ngăn chặn sự tái bùng phát dịch trong tương lai [7].

Việc giải trình tự gen của SARS-CoV-2 đã đưa ra được những kết quả ban đầu

trong việc lựa chọn những mục tiêu phân tử cụ thể hướng tới phát triển thuốc điều trị COVID-19 [44]. Bên cạnh thuốc tổng hợp hóa dược, hiệu quả của thuốc từ dược liệu đối với các bệnh liên quan đến virus cũng đã được chứng minh ở các đại dịch năm 2003 (SARS) và 2009 (cúm H1N1), từ đó cho thấy tiềm năng của các thuốc có nguồn

gốc tự nhiên trong điều trị COVID-19. Vì vây, việc tìm kiếm các dược liệu và hợp chất

KÈ

tự nhiên tiềm năng phát triển thuốc điều trị COVID-19 đang là một mối quan tâm thu hút trong các nghiên cứu gần đây. 6.2. Các dƣợc liệu tiềm năng phát triển thuốc điều trị COVID-19

DẠ Y

Dựa trên các tài liệu thu thập được, khóa luận đã tổng kết được 6 dược liệu được

tiến hành nghiên cứu tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro. Trong số đó có 2 dược liệu tiềm năng có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 mạnh ở nồng độ thấp là rễ cây hoàng cầm (Scutellaria baicalensis) và thân rễ cây bồng nga truật (Boesenbergia rotunda).

Hoàng cầm (rễ) được sử dụng rộng rãi trong y học cổ truyền với công năng thanh

nhiệt, tiêu độc. Hiện nay, Việt Nam vẫn chưa chủ động trồng được dược liệu này mà chủ yếu phải nhập từ Trung Quốc. Nghiên cứu trên các mô hình dược lý đã chứng

minh dịch chiết hoàng cầm có tác dụng chống viêm, kháng khuẩn và đặc biệt là kháng

virus [31]. Các flavonoid trong hoàng cầm như scutellarein (14), baicalein (58) cũng

thể hiện tác dụng trên mô hình in vitro. Từ đó cho thấy hoàng cầm hứa hẹn là một

dược liệu tiềm năng và cần được nghiên cứu sâu hơn nhằm phát triển thuốc điều trị

COVID-19.

Bồng nga truật (Boesenbergia rotunda) phân bố rộng rãi ở Đông Dương, trong đó có Việt Nam [17]. Các nghiên cứu đã chỉ ra dịch chiết ethanol từ thân rễ cây bồng nga truật có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 rất mạnh và rõ rệt với giá trị IC50 là 3,62

ƠN

µg/mL, thấp hơn cả giá trị IC50 của hydroxychloroquin (5,08 µM). In vitro, panduratin A (171) - một flavonoid trong bồng nga truật thể hiện tác dụng ức chế SARS-CoV-2 rất mạnh và rõ rệt với giá trị IC50 = 0,81 µM, so sánh với chất đối chứng

hydrocloroquin là 5,08 µM. Qua đó cũng cho thấy bồng nga truật là một dược liệu rất tiềm năng để phát triển thuốc điều trị COVID-19 [17]. Đối với các dược liệu được sử dụng điều trị triệu chứng COVID-19 trên lâm

sàng, chưa có dược liệu được sử dụng đơn lẻ mà tất cả đều được kết hợp với nhau

trong công thức thuốc thảo dược nhằm mục đích tăng hiệu lực và giảm các tác dụng bất lợi. Khóa luận đã tổng kết được 4 thuốc thảo dược được nghiên cứu điều trị triệu chứng trên lâm sàng và đều cho hiệu quả tốt trên bệnh nhân COVID-19. Tuy nhiên, cả 4 thuốc thảo dược đều chỉ được sử dụng với mục đích điều trị triệu chứng (giảm ho, hạ

sốt, chống viêm) của COVID-19 mà chưa được nghiên cứu tác dụng ức chế SARSCoV-2. Trong giai đoạn còn ít thuốc đặc hiệu điều trị COVID-19 như hiện nay, điều trị

KÈ

triệu chứng vẫn là giải pháp chủ yếu. Do đó, các thuốc thảo dược làm giảm các triệu chứng của COVID-19 trên lâm sàng cũng được khuyến cáo sử dụng nhằm góp phần

DẠ Y

kiểm soát đại dịch, đặc biệt ở Trung Quốc. 6.3. Các hợp chất tự nhiên tiềm năng phát triển thuốc điều trị COVID-19 Nghiên cứu phát triển thuốc mới có nguồn gốc tự nhiên là một quá trình tốn kém

về thời gian và chi phí, trong đó tìm kiếm và sàng lọc chất dẫn đường là giai đoạn chiếm tỷ trọng lớn, đóng vai trò quyết định đối với sự ra đời thuốc mới. Hiện nay, các

phương pháp sàng lọc in silico với sự hỗ trợ của máy tính là công cụ đắc lực giúp rút

ngắn thời gian và tiết kiệm đáng kể chi phí cho việc tìm kiếm và sàng lọc chất dẫn đường. Mô phỏng tương tác là một trong những phương pháp in silico được ứng dụng

nhiều nhất trong sàng lọc các chất dẫn đường nhằm tìm ra những chất tiềm năng nhất

để tiếp tục tiến hành các thử nghiệm tiếp theo trên các mô hình thực nghiệm in vitro, in vivo và trên lâm sàng. Từ các tài liệu thu thập được, khóa luận đã tổng kết được 171

hợp chất tự nhiên được nghiên cứu tác dụng ức chế SARS-CoV-2 thông qua tác động đến các protein mục tiêu ACE-2, Mpro, PLpro, protein S, RdRp, TMPRSS2, cathepsin

L, PLpro và helicase trên mô hình in silico và mô hình in vitro. Trong số 171 hợp chất tự nhiên được nghiên cứu có 170 hợp chất được sàng lọc tác dụng ức chế SARS-CoV2 trên mô hình in silico bằng phương pháp mô phỏng tương tác phân tử (molecular

ƠN

docking) (bảng 5.1 đến bảng 5.4); 11 hợp chất được đánh giá tác dụng ức chế SARSCoV-2 in vitro (bảng 5.5). Chưa có hợp chất nào được đánh giá tác dụng in vivo cũng như trên lâm sàng. Như vậy, việc nghiên cứu phát triển thuốc điều trị COVID-19 có mở ra những hướng đi triển vọng.

nguồn gốc tự nhiên mới chỉ đang ở giai đoạn đầu, còn rất nhiều gian nan nhưng cũng

Dựa vào cấu trúc hóa học có thể phân loại các hợp chất được nghiên cứu thành 4

nhóm chính là flavonoid, alcaloid, terpenoid và một số chất khác. Flavonoid là nhóm được nghiên cứu in silico nhiều nhất với 71 hợp chất và Mpro là mục tiêu phân tử được

quan tâm nhiều nhất với 119 hợp chất ức chế Mpro được phát hiện. Từ 170 hợp chất đã được nghiên cứu in silico, khóa luận tổng kết được 32 hợp chất ức chế ACE-2, 119 hợp chất ức chế Mpro, 29 hợp chất ức chế protein gai, 19 hợp

chất ức chế RdRp, 10 hợp chất ức chế TMPRSS2, 16 hợp chất ức chế PLpro, 5 hợp chất

KÈ

tác dụng lên Cat-L và 11 hợp chất ức chế helicase. 16 hợp chất tiềm năng nhất có tác dụng đồng thời trên cả 5 mục tiêu của SARS-

CoV-2 in silico là hesperidin (1), quercetin (16), luteolin (17), kaempferol (55),

DẠ Y

Mặt khác, khóa luận cũng đã tổng kết được 11 hợp chất có tác dụng ức chế

SARS-CoV-2 in vitro bao gồm 2 hợp chất có tác dụng ức chế ACE-2, 7 hợp chất có tác dụng ức chế Mpro, và 1 hợp chất có tác dụng ức chế helicase. Trong đó, bốn hợp chất baicalein (58), panduratin A (171), scutellarein (14) và cepharanthin (108) là

những hợp chất tiềm năng ức chế SARS-CoV-2 in vitro. Nổi bật là panduratin A (171)

- một flavonoid có trong bồng nga truật có tác dụng ức chế Mpro rất mạnh với giá trị

IC50 = 0,81 µM. Bốn hợp chất nói trên mà đặc biệt là panduratin A (171) cần tiếp tục

được đánh giá tác dụng ức chế SARS-CoV-2 trên mô hình thực nghiệm in vivo. Trên mô hình in silico cũng như in vitro, flavonoid luôn được quan tâm nghiên

DẠ Y

KÈ

ƠN

cứu và thể hiện là nhóm hợp chất tiềm năng ức chế SARS-CoV-2.

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

KẾT LUẬN Sau khi thực hiện, khóa luận đã hoàn thành ba mục tiêu đề ra và thu được các kết

quả như sau:

1. Đã tổng kết được 6 dược liệu có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro và lựa chọn

được hai dược liệu tiềm năng là hoàng cầm (rễ) và bồng nga truật (thân rễ).

2. Đã tổng kết được 4 thuốc thảo dược điều trị triệu chứng COVID-19 trên lâm sàng.

3. Đã tổng kết được 170 hợp chất tự nhiên được nghiên cứu tác dụng ức chế SARSCoV-2 in silico và 11 hợp chất được đánh giá tác dụng in vitro. Trong số đó có 72 hợp chất flavonoid, 37 hợp chất alcaloid, 34 hợp chất terpenoid và 28 hợp chất khác.

ƠN

Kết quả nghiên cứu in silico cho thấy 16 hợp chất tiềm năng nhất có tác dụng đồng thời trên cả 5 mục tiêu của SARS-CoV-2 (ACE-2, Mpro, PLpro, protein gai và

RdRp) là hesperidin (1), quercetin (16), luteolin (17), kaempferol (55), baicalin (57), matrin (73), glycyrrhizin (110), andrographolid (112), patchouli alcohol (113), tanshinon I (116), dihydrotanshinon Ⅰ (117), tanshinon IIA (118), cryptotanshinon

(119), curcumin (159), resveratrol (143), và emodin (168).

Kết quả đánh giá trên mô hình in vitro cho thấy bốn hợp chất baicalein (58), panduratin A (171), scutellarein (14) và cepharanthin (108) là những hợp chất tiềm năng có tác dụng đồng thời trên cả 5 mục tiêu của SARS-CoV-2. Trên mô hình in silico cũng như in vitro, flavonoid thể hiện là nhóm hợp chất tự

nhiên tiềm năng ức chế SARS-CoV-2.

KÈ

KIẾN NGHỊ

1. Tiến hành nghiên cứu đánh giá tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vivo của các dược liệu hoàng cầm và bồng nga truật.

DẠ Y

2. Tiến hành nghiên cứu đánh giá tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vivo của các hợp chất tiềm năng baicalein (58), panduratin A (171), scutellarein (14) và cepharanthin (108).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1]

TIẾNG VIỆT

Bộ y tế (2021), Quyết định số 2008/QĐ-BYT ngày 26/04/2021 về việc ban hành

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COVID-19 do chủng vi rút Corona mới (SARS-CoV-2).

Bộ y tế (2020), Công văn số 1036/BYT-YHCT về việc tăng cường phòng, chống

[2]

bệnh viêm đường hô hấp cấp do SARS-CoV-2 bằng thuốc và các phương pháp y

[3]

học cổ truyền.

Huỳnh Thị Ngọc Mai, Nguyễn Hoàng Thiên Phúc, Phan Hoàng Chí Hiếu, Phan Thị Hiếu Nghĩa, Lê Hồng Kông, Trương Thị Huỳnh Như, Khanh Lê, Hồ Văn

ƠN

Dũng, Nguyễn Thụy Vy, Trần Lê Bảo Hà, Trần Văn Hiếu, Nguyễn Hữu Hoàng, Nguyễn Trí Nhân, T. L. T. (2020), “COVID-19: Cơ sở phân tử, xét nghiệm, điều

nhiên, 4 (3), tr. 584–610. [4]

trị và phòng ngừa,” Tạp chí Phát triển Khoa học và Công nghệ - Khoa học Tự

Mai Thành Tấn, Thái Khắc Minh, Trần Thành Đạo, L. M. T. (2020), “SARSCoV-2 gây bệnh viêm đường hô hấp cấp: Cấu trúc và các thuốc điều trị tiềm

[5]

TIẾNG ANH

năng,” Tạp chí Y Học TP. Hồ Chí Minh, 24 (1), tr. 1–10.

Aanouz, I. et al. (2020), “Moroccan Medicinal plants as inhibitors against SARS-CoV-2 main protease: Computational investigations,” J. Biomol. Struct.

[6]

Dyn., pp. 1–9. Ahmad, S. et al. (2020), “Molecular docking, simulation and MM-PBSA studies

KÈ

of nigella sativa compounds: a computational quest to identify potential natural antiviral for COVID-19 treatment,” J. Biomol. Struct. Dyn., 1102, pp. 1-9. Arthi, V. and J. Parman (2021), “Disease, downturns, and wellbeing: Economic

DẠ Y

[7]

history and the long-run impacts of COVID-19,” Explor. Econ. Hist., 79, p. 101381.

[8]

Asselah, T. et al. (2021), “COVID-19: Discovery, diagnostics and drug development,” J. Hepatol., 74 (1), pp. 168–184.

[9]

Bellavite, P. and A. Donzelli (2020), “Hesperidin and SARS-CoV-2: New light

on the healthy function of citrus fruits,” Antioxidants, 9 (8), pp. 1–18. [10] Chen, H. and Q. Du (2020), “Potential natural compounds for preventing SARS-

CoV-2 (2019-nCoV) infection.”

[11] Cherrak, S. A., H. Merzouk, and N. Mokhtari-Soulimane (2020), “Potential

bioactive glycosylated flavonoids as SARS-CoV-2 main protease inhibitors: A molecular docking and simulation studies,” PLoS One, 15 (10), pp. 1–14.

[12] Chikhale, R. V. et al. (2020), “In-silico investigation of phytochemicals from Asparagus racemosus as plausible antiviral agent in COVID-19,” J. Biomol. Struct. Dyn., pp. 1–15.

ƠN

[13] Das, S. et al. (2020), “An investigation into the identification of potential inhibitors of SARS-CoV-2 main protease using molecular docking study,” J. Biomol. Struct. Dyn., pp. 1–11.

[14] El-Aziz, N. et al. (2020), “Inhibition of COVID-19 RNA-Dependent RNA Polymerase by Natural Bioactive Compounds: Molecular Docking Analysis,” pp. 1–13.

[15] Faheem et al. (2020), “Druggable targets of SARS-CoV-2 and treatment

opportunities for COVID-19,” Bioorg. Chem., 104, p. 104269. [16] Ghosh, K. et al. (2021), “Chemical-informatics approach to COVID-19 drug discovery : Exploration of important fragments and data mining based prediction

of some hits from natural origins as main protease ( Mpro ) inhibitors,” J. Mol. Struct., 1224, p. 129026.

KÈ

[17] Ghosh, R. et al. (2020), “Computer aided identification of potential SARS CoV2 main protease inhibitors from diterpenoids and biflavonoids of Torreya nucifera leaves,” J. Biomol. Struct. Dyn., pp. 1-6.

DẠ Y

[18] Gyebi, G. A. et al. (2020), “Potential inhibitors of coronavirus 3-chymotrypsinlike protease (3CLpro): an in silico screening of alkaloids and terpenoids from African medicinal plants,” J. Biomol. Struct. Dyn., 39(9), pp. 3396–3408.

[19] Halder, P. et al. (2021), “Evaluation of potency of the selected bioactive

molecules from Indian medicinal plants with M(Pro) of SARS-CoV-2 through

in silico analysis.,” J. Ayurveda Integr. Med. [20] Hu, B. et al. (2021), “Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19,” Nat.

Rev. Microbiol., 19 (3), pp. 141–154.

[21] Hu, K. et al. (2021), “Efficacy and safety of Lianhuaqingwen capsules, a

repurposed Chinese herb, in patients with coronavirus disease 2019: A multicenter, prospective, randomized controlled trial,” Phytomedicine, 85, p.

15342.

[22] Huang, F. et al. (2020), “A review of therapeutic agents and Chinese herbal medicines against SARS-COV-2 (COVID-19),” Pharmacol. Res., 158, p.

ƠN

104929. [23] Jo, S. et al. (2020), “Inhibition of SARS-CoV 3CL protease by flavonoids,” J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 35 (1), pp. 145–151.

[24] Joshi, S. et al. (2021), Role of favipiravir in the treatment of COVID-19, 102. International Society for Infectious Diseases. [25] Kanjanasirirat, P. et al. (2020), “High-content screening of Thai medicinal

plants reveals Boesenbergia rotunda extract and its component Panduratin A as

anti-SARS-CoV-2 agents,” Sci. Rep., 10 (1), pp. 1–12. [26] Kar, P. et al. (2020), “Natural compounds from Clerodendrum spp. as possible therapeutic candidates against SARS-CoV-2: An in silico investigation,” J.

Biomol. Struct. Dyn., pp. 1–12. [27] Khare, P. et al. (2020), “Current approaches for target-specific drug discovery

KÈ

using natural compounds against SARS-CoV-2 infection,” Virus Res., 290, p. 198169.

[28] Kumar, V. et al. (2020), “Withanone and Withaferin-A are predicted to interact

DẠ Y

with transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) and block entry of SARSCoV-2 into cells,” J. Biomol. Struct. Dyn., 1102, pp. 1–13.

[29] Lee, D. Y. W. et al. (2021), “Traditional Chinese herbal medicine at the forefront battle against COVID-19: Clinical experience and scientific basis,”

Phytomedicine, 80, p. 153337.

[30] Li, Y. Der et al. (2020), “Coronavirus vaccine development: from SARS and MERS to COVID-19,” J. Biomed. Sci., 27 (1), pp. 1–23.

[31] Liu, H. et al. (2021), “Scutellaria baicalensis extract and baicalein inhibit

replication of SARS-CoV-2 and its 3C-like protease in vitro,” J. Enzyme Inhib.

Med. Chem., 36 (1), pp. 497–503.

[32] Liu, Z. et al. (2020), “Effect of Jinhua Qinggan granules on novel coronavirus

pneumonia in patients.,” J. Tradit. Chinese Med. Chung i tsa chih ying wen pan, 40 (3), pp. 467–472.

[33] Lv, Y. et al. (2021), “Screening and evaluation of anti-SARS-CoV-2 ACE2/CMC-HPLC-IT-TOF-MS

ƠN

components from Ephedra sinica by

approach.,” Anal. Bioanal. Chem., 413 (11), pp. 2995–3004. [34] Mhatre, S. et al. (2021), “Antiviral activity of green tea and black tea

polyphenols in prophylaxis and treatment of COVID-19: A review,” Phytomedicine, 85, p. 153286.

[35] Mu, C. et al. (2021), “Potential compound from herbal food of Rhizoma

Polygonati for treatment of COVID-19 analyzed by network pharmacology:

Viral and cancer signaling mechanisms,” J. Funct. Foods, 77, p. 104149. [36] Nair MS, Huang Y, Fidock DA, Polyak SJ, Wagoner J, Towler MJ, W. P. (2021), “Artemisia annua L. extracts prevent in vitro replication of SARS-CoV-

2,” bioRxiv, 01.

[37] Narkhede, R. R. et al. (2020), “Recognition of Natural Products as Potential

KÈ

Inhibitors of COVID-19 Main Protease (Mpro): In-Silico Evidences,” Nat. Products Bioprospect., 10 (5), pp. 297–306.

[38] Nguyen Thu Hang, N. V. P. (2021), “Flavonoids as potential SARS-CoV-2

DẠ Y

helicase inhibitors a molecular docking and molecular dynamics study,” J. Med. Mater., 26 (1+2), pp. 101–107.

[39] Ngwa, W. et al. (2020), “Potential of Flavonoid-Inspired Phytomedicines against COVID-19,” Molecules, 25 (11), pp. 1–10.

[40] Owis, A. I. et al. (2020), “Molecular docking reveals the potential ofSalvadora

persicaflavonoids to inhibit COVID-19 virus main protease,” RSC Adv., 10 (33), pp. 19570–19575.

[41] Ren, J. ling, A. H. Zhang, and X. J. Wang (2020), “Traditional Chinese medicine for COVID-19 treatment,” Pharmacol. Res., 155, p. 104743.

[42] Ren, W. et al. (2021), “Research Advance on Qingfei Paidu Decoction in Prescription Principle, Mechanism Analysis and Clinical Application,” Frontiers

in Pharmacology , 11, p. 2046, 2021.

[43] Runfeng, L. et al. (2020), “Lianhuaqingwen exerts anti-viral and antiinflammatory activity against novel coronavirus (SARS-CoV-2),” Pharmacol.

ƠN

Res., 156, p. 104761. [44] Ryu, Y. B. et al. (2010), “Biflavonoids from Torreya nucifera displaying SARSCoV 3CLpro inhibition,” Bioorganic Med. Chem., 18 (22), pp. 7940–7947.

[45] Sehailia, M. and S. Chemat (2020), “Antimalarial-agent artemisinin and derivatives portray more potent binding to Lys353 and Lys31-binding hotspots of SARS-CoV-2 spike protein than hydroxychloroquine: potential repurposing

of artenimol for COVID-19.,” J. Biomol. Struct. Dyn., pp. 1–11.

[46] Shagufta and I. Ahmad (2021), “The race to treat COVID-19: Potential therapeutic agents for the prevention and treatment of SARS-CoV-2,” Eur. J. Med. Chem., 213, p. 113157.

[47] Shen, L. W. et al. (2017), “TMPRSS2: A potential target for treatment of influenza virus and coronavirus infections,” Biochimie, 142, pp. 1–10.

KÈ

[48] Shi, N. et al. (2020), “Association between early treatment with Qingfei Paidu decoction and favorable clinical outcomes in patients with COVID-19: A retrospective multicenter cohort study,” Pharmacol. Res., 161.

DẠ Y

[49] Shi, T. H. et al. (2020), “Andrographolide and its fluorescent derivative inhibit the main proteases of 2019-nCoV and SARS-CoV through covalent linkage,” Biochem. Biophys. Res. Commun., 533 (3), pp. 467–473.

[50] Tao, Q. et al. (2020), “Network pharmacology and molecular docking analysis

on molecular targets and mechanisms of Huashi Baidu formula in the treatment

of COVID-19,” Drug Dev. Ind. Pharm., pp. 1345–1353. [51] Tahir ul Qamar, M. et al. (2020), “Structural basis of SARS-CoV-2 3CLpro and

anti-COVID-19 drug discovery from medicinal plants,” J. Pharm. Anal., 10 (4), pp. 313–319.

[52] Thuy, B. T. P. et al. (2020), “Investigation into SARS-CoV-2 Resistance of Compounds in Garlic Essential Oil,” ACS Omega, 5 (14), pp. 8312–8320.

[53] Tripathi, M. K. et al. (2020), “Identification of bioactive molecule from Withania somnifera (Ashwagandha) as SARS-CoV-2 main protease inhibitor,” J. Biomol. Struct. Dyn., pp. 1–14.

ƠN

[54] Verma, S. et al. (2020), “Anti-SARS-CoV Natural Products With the Potential to Inhibit SARS-CoV-2 (COVID-19),” Front. Pharmacol., 11, p. 1514. [55] Vivek-Ananth, R. P. et al. (2020), “In silico identification of potential natural

product inhibitors of human proteases key to SARS-CoV-2 infection,” arXiv, 25 (17), p. 3822.

[56] Wei, T. zi et al. (2020), “In Silico Screening of Potential Spike Glycoprotein

Inhibitors of SARS-CoV-2 with Drug Repurposing Strategy,” Chin. J. Integr.

Med., 26 (9), pp. 663–669.

[57] Xian, Y. et al. (2020), “Bioactive natural compounds against human coronaviruses: a review and perspective,” Acta Pharm. Sin. B, 10 (7), pp. 1163–

1174.

[58] Xiao, M. et al. (2020), “Efficacy of Huoxiang Zhengqi dropping pills and

KÈ

Lianhua Qingwen granules in treatment of COVID-19: A randomized controlled trial,” Pharmacol. Res., 161, pp. 1–7.

[59] Xu, J. et al. (2021), “In silico screening of potential anti–COVID-19 bioactive

DẠ Y

natural constituents from food sources by molecular docking,” Nutrition, 82, p. 111049.

[60] Yan, H., Y. Zou, and C. Zou (2020), “Mechanism of Qingfei Paidu decoction for treatment of COVID-19: analysis based on network pharmacology and

molecular docking technology,” Nan fang yi ke da xue xue bao= J. South. Med.

Univ., 40 (5), pp. 616–623. [61] Yang, R. et al. (2020), “Chemical composition and pharmacological mechanism

of Qingfei Paidu Decoction and Ma Xing Shi Gan Decoction against

Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): In silico and experimental study,”

Pharmacol. Res., 157, p. 104820.

[62] Yu, S. et al. (2021), “Glycyrrhizic acid exerts inhibitory activity against the

spike protein of SARS-CoV-2,” Phytomedicine, 85, p. 153364. WEBSITE

ƠN

[63] https://ncov.moh.gov.vn/, accessed 13/05/2021.

DẠ Y

KÈ

[64] http://www.fda.gov, accessed 04/06/2021.

Cấu trúc hóa học của các hợp chất tự nhiên đƣợc nghiên cứu tác dụng ức chế SARS-CoV-2 Tên hợp chất

Cấu trúc hóa học

Ký hiệu

Myricitrin

ƠN

Hesperetin

Hesperidin

Các hợp chất flavonoid

KÈ

Myricetin

DẠ Y

Rutin

PHỤ LỤC

Cấu trúc hóa học

Theaflavin-3-gallat

Tên hợp chất

Ký hiệu

Epigallocatechin gallat 7

ƠN

(EGCG)

Linebacker

Caflanon

Myricetin-3-O-β-Dglucopyranosid

KÈ

DẠ Y

Apiin

OH O

Cl OH

H3C

CH3 OH O

O CH3

Puerarin

Rhoifolin

Scutellarein

Quercitrin

Cấu trúc hóa học

Tên hợp chất

DẠ Y

KÈ

ƠN

Ký hiệu

Quercetin

Luteolin

Isorhamnetin

Astragalin

Cấu trúc hóa học

Tên hợp chất

ƠN

Ký hiệu

KÈ DẠ Y

O OH

Quercetin-3-Rhamnose

O H3C

O OH

OH OH

Ký hiệu

Tên hợp chất

Cấu trúc hóa học

O OH

Myricetin-3-Rutinosid

H3C

ƠN

Quercetin-3-Oneohesperidosid

OH OH

O OH

Y QU

O OH

CH3

Myricetin-3-galactosid

KÈ DẠ Y

CH3

O OH

O O

OH OH

Ký hiệu

Tên hợp chất

Cấu trúc hóa học

O OH

Nicotiflorin

H3C

ƠN

diglucosid

Quercetin-3’-4’-

CH3

O HO O

HO OH

arabinofuranosid

KÈ DẠ Y 27

OH HO

O OH

OH O OH OH

Hyperosid

Quercetin-3-O-α-D-

Ký hiệu

Tên hợp chất

Cấu trúc hóa học

CH3 HO O HO

Lonicerin

H3C

O H3C

Naringenin-7-O-

ƠN

rutinosid

neohesperi-dosid

Apigenin-7-O-

Datiscin

KÈ

DẠ Y

Isoquercitrin

OH HO

Naringin

Narirutin

Cấu trúc hóa học

Tên hợp chất

Ký hiệu

CH3

ƠN

H3C

rhamnose

Quercetin-3-gal-7-

Quercetin-3-O-

DẠ Y

KÈ

glucuronid

OH OH

O O

O OH OH

HO OH

Tên hợp chất

Cấu trúc hóa học OH

malonylglucosid

O O

Quercetin-3-O-

Cyanidin

DẠ Y

KÈ

Spireaosid

ƠN

Sylibin B

Ký hiệu

Tên hợp chất

Cấu trúc hóa học

5,7-dihydroxy-2-(3hydroxy-2-(2hydroxypropan-2-yl)-7-

(3-methylbut-2-en-1-yl)-

2,3-dihydrobenzofuran-

5-yl)-4H-chromen-4-on 5,7-dihydroxy-2-(3hydroxy-4-

methyl-5b,8a-dihydro4H,8Hcyclopenta[4,5]furo[3,2-

g]chromene-4,8-dion

ƠN

methoxyphenyl)-6-

Kaempferol-3-Orhamnosid

Fisetin

DẠ Y

KÈ

Prunin

Genistin

Ladanein

Cấu trúc hóa học

Tên hợp chất

5,7-dihydroxy-3-(4hydroxy-2-(2-

hydroxypropan-2-yl)-

ƠN

Ký hiệu

2,3-dihydrobenzofuran7-yl)-6-(3-methylbut-2-

one

en-1-yl)-4H-chromen-4-

6-(3-(4-hydroxy-2methoxyphenyl)propyl)49

2,2-dimethyl-5-(3-

methylbut-2-en-1-yl)-

KÈ

2H-chromen-8-ol

DẠ Y

Myricetin-3- Glucose

O O

O OH

HO OH OH

HO OH

Tên hợp chất

Cấu trúc hóa học O

Icaritin

O H3C

5,6,7-trihydroxy-2-(452

hydroxyphenyl)-4H-

Nobiletin

Kaempferol

KÈ

Daidzein

ƠN

chromen-4-on

DẠ Y

Herbacetin

CH3

H3C

Ký hiệu

Baicalin

Baicalein

Naringenin

Vitexin

Cấu trúc hóa học

Tên hợp chất

ƠN

Ký hiệu

2-(2,4-

KÈ

dihydroxyphenyl)-5,7-

dihydroxy-6-(5-methyl-

2-(prop-1-en-2-yl)hex-4-

DẠ Y

en-1-yl)chroman-4-one

Tên hợp chất

Cấu trúc hóa học

Ký hiệu

6-(1-(3,4dihydroxyphenyl)allyl)-

3,5,7-trihydroxy-2-

Amentoflavon

ƠN

phenylchroman-4-one

Bilobetin

HO O

H3C O O

M KÈ

DẠ Y

O OH

H3C

Ginkgetin

O O

O H3C

Pectolinarin

Cấu trúc hóa học

Tên hợp chất

Ký hiệu

2-(3,4dihydroxyphenyl)-5,7dihydroxy-6,8-bis(3methylbut-2-en-1yl)chroman-4-on

2-(3,4-dihydroxy-5-(3methylbut-2-en-168

yl)phenyl)-5,7dihydroxy-6-(3-

methylbut-2-en-1-

yl)chroman-4-on

5,6,7-trihydroxy-2-(4hydroxy-3-(3-hydroxy5,5-dimethylcyclopent-

1-en-1-

KÈ

yl)phenyl)chroman-4-on

DẠ Y

Glabridin

ƠN

Ký hiệu

Tên hợp chất

Cấu trúc hóa học

5,7,30 ,40 -

Tetrahydroxy2’-(3,3dimethylallyl) isoflavon

Panduratin A

ƠN

171

H3C

Bicucullin

Các hợp chất alcaloid

Matrin

DẠ Y

KÈ

CH3

Tên hợp chất

Cấu trúc hóa học N

Ký hiệu

CH3

10Hydroxyusambarensin

H3C

HO H

Strychnopentamin

N NH

H3C

HO H

NH NH

CH2

H3C N

H3C

ƠN

CH3

Isostrychnopentamin

KÈ

H3C

DẠ Y

Chrysopentamin

NH H3C

CH2

H3C

CH3

Tên hợp chất

Normelicopicin

Cấu trúc hóa học

Ký hiệu

CH3

ƠN

Jozipeltin A

CH3

H3C

H3C H3C HN

CH3

HO NH H3C

DẠ Y

CH3

O HO

KÈ

5'-ODemethyldioncophyllin A

CH3

Dioncophyllin C

CH3 NH OH

CH3

Dioncopeltin A

Cấu trúc hóa học

Tên hợp chất

Ký hiệu

O O

ƠN

Liriodenin

H3C

5,6-Dihydronitidin

O CH3

OH N

Hydroxycryptolepin C

Cryptoheptin

CH3

KÈ

CH3

DẠ Y

Caffein

Tên hợp chất

Cấu trúc hóa học NH

H3C

CH3

HO OH

H3C

Ancistrotanzanin C

Alstonin

DẠ Y

KÈ

Fagaronin

ƠN

O CH3

Qingdainon

CH3

Annonidin F

Ký hiệu

CH3 CH3

CH3

Ký hiệu

Tên hợp chất

Cấu trúc hóa học

H3C

Adlumidin

O O

Capsaicin

ƠN

H3C O

2-Hydroxy-3-methoxystrychnin

H H

O N

H3C

H O

QU DẠ Y 98

HO N

H H

Strychnin-N-oxid

KÈ

Pseudo-α-Colubrin

O O

α-Colubrin

Egenin

Cấu trúc hóa học

Tên hợp chất

Ký hiệu

100

(+)-Oxoturkiyenin

CH3

ƠN

O O

CH3

N NH CH2

3-α,17-α-Cinchophyllin

101

H3C

KÈ

DẠ Y

102

Rugosanin B

H3C

O N CH3

O N

O CH3

103

Tryptanthrin

104

Berberin

Cấu trúc hóa học

Tên hợp chất

Ký hiệu

Cryptoquindolin

ƠN

Cryptospirolepin

KÈ

107

106

Isocryptolepin

105

DẠ Y

108

Cepharanthin

Các hợp chất terpenoid

CH3 N

NH H2C N N H3C

CH3

109

Ursolic acid

110

Glycyrrhizin

111

Licoleafol

112

Andrographolid

Cấu trúc hóa học

Tên hợp chất

KÈ

ƠN

Ký hiệu

DẠ Y

113

Patchouli alcohol

Ký hiệu

Tên hợp chất

Cấu trúc hóa học

6-Oxoisoiguesterin

H H2C

Hydroxyhopanon

116

Tanshinon I

117

Dihydrotanshinon Ⅰ

KÈ

ƠN

115

DẠ Y

Tanshinon IIA

CH3

118

CH3

114

CH3

H3C

Cryptotanshinon

120

Isoiguesterin

119

Cấu trúc hóa học

Tên hợp chất

121

ƠN

Ký hiệu

CH3

20-Epiisoiguesterinol

CH3

H3C CH3

CH3

H3C CH3

20-Epibryonolic acid

KÈ

122

CH3 CH3 H3C

CH3

H CH3

DẠ Y

123

CH3

Isoiguesterinol

OH H3C

CH3 H

CH3

Carvon

125

Acid oleanolic

124

Cấu trúc hóa học

Tên hợp chất

126

ƠN NH

3-Oxolupenal (3-

Ký hiệu

oxolup-20(29)-en-30-al

3-Oxolupenol (30127

hydroxylup-20(29)-en-3-

KÈ

on)

CH3 H2C

3 -Hydroxylupenal (3 -

DẠ Y

128

hydroxylup-20(29)-

CH3

en30-al)

CH3 CH3 CH3

O H3C

H CH3

CH3

Tên hợp chất

Cấu trúc hóa học CH3 H3C

2,3,19 –Trihydroxyurs-

CH3

12-20-en-28-oicacid

129

H3C

Acid cryptobeilic C

CH3 CH3

O H

130

Ký hiệu

O O

ƠN

β-Eudesmol

131

CH3

H3C

KÈ

CH3 CH3

CH3

CH3 CH3

CH3

132

3-Friedelanon

H2C H

3,27-Dihydroxy-20(29)-

DẠ Y

133

CH3

lupen-28-ol

CH3 HO H3C

H CH3

134

Oleuropein

135

Taraxerol

136

Friedelin

137

Stigmasterol

Cấu trúc hóa học

Tên hợp chất

ƠN

Ký hiệu

DẠ Y

CH3

22-hydroxyhopan-3-on

KÈ

138

H3C

CH3 O H3C

CH3

H3C

OH CH3

139

Artemisinin

Cấu trúc hóa học

Tên hợp chất

Ký hiệu

CH3

H3C

Asparosid-F

ƠN

140

H3C

OH CH3

OH O

HO O

H3C

O O H3C

M KÈ

OH HO

OH CH3

H3C

O HO

OH O

O OH

CH3

Asparosid-C

141

DẠ Y

OH OH

Ký hiệu

Tên hợp chất

Cấu trúc hóa học

H3C

OH OH

CH3

H3C

O HO

ƠN

142

Các hợp chất khác

Resveratrol

143

7-O-(6-O-galloyl)-β-Dglucopyranosid

DẠ Y

KÈ

144

(2S)-Eriodictyol

O OH

Asparosid-D

142

Tên hợp chất

145

Withanon

Cấu trúc hóa học

CH3

Ký hiệu

ƠN

H3C H3C

Withanosid II

146

O OH O

OH O

OH OH

CH3 H H

H3C H3C H3C HO

O OH O

OH O

OH OH

DẠ Y

H3C

Withanosid IV

KÈ

147

Ký hiệu

Tên hợp chất

Cấu trúc hóa học H H

H3C H3C H3C

148

Withanosid V

CH3 H3C

Sitoindosid IX

150

Trichotomin

DẠ Y

KÈ

151

149

ƠN

CH3

Ararobinol

CH3

Tên hợp chất

152

Rhein

153

Dithymoquinon

154

Calceolariosid B

155

Diosgenin

156

Amaranthin

Cấu trúc hóa học

KÈ

ƠN

Ký hiệu

DẠ Y

157

158

Allyl disulfid

Diallyl trisulfid

Tên hợp chất

Cấu trúc hóa học

159

Curcumin

163

Demethoxycurcumin

164

Methyl rosmarinat

165

Edgeworosid C

ƠN

Ký hiệu

O O O O

H3C

Crocin

DẠ Y

KÈ

166

167

Digitoxigenin

OH OH

168

Emodin

169

6-Gingerol

170

Nicotianamin

Cấu trúc hóa học

Tên hợp chất

DẠ Y

KÈ

ƠN

Ký hiệu

TỔNG QUAN VỀ CÁC DƯỢC LIỆU VÀ HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TIỀM NĂNG PHÁT TRIỂN THUỐC ĐIỀU TRỊ COVID-19

Articles inside

Các hợp chất khác có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico

Các hợp chất flavonoid có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico