Epigenoma ed ambiente

EPIGENOMA ED AMBIENTE

LICEO SCIENTIFICO STATALE GALILEO GALILEI Via Danimarca, 54 – 90146 Palermo Tutor prof.ssa Lidia Palumbo

GENETICA ED EPIGENETICA

1)Genètica ( termine coniato nel 1806 dal biologo W. Bateson) :

Ramo delle scienze biologiche che studia i fenomeni e i problemi relativi alla discendenza e cerca di determinare le regole della trasmissione dei caratteri ereditarî, della variabilità, e dell’evoluzione degli esseri viventi.

2) Epigenetica :Termine usato per descrivere tutte quelle modificazioni ereditabili che variano l’espressione genica pur non alterando la sequenza del DNA. Con termini più tecnici, si definiscono epigenetici quei cambiamenti che influenzano il fenotipo senza alterare il genotipo.

E ANCORA…..

L’epigenetica è lo studio delle variazioni mitotiche e meiotiche nella funzione genomica che non possono essere spiegate nei termini di variazioni di sequenza del DNA (Riggs, 1996).

"La differenza fra genetica ed epigenetica può essere paragonata alla differenza che passa fra leggere e scrivere un libro. Una volta scritto il libro, il testo (i geni o le informazioni memorizzate nel DNA) sarà identico in tutte le copie . . Ogni lettore potrà tuttavia interpretare la trama in modo leggermente diverso, provare emozioni diverse e attendersi sviluppi diversi man mano che affronta i vari capitoli.

Analogamente, l'epigenetica permette interpretazioni diverse di un modello fisso (il libro o il codice genetico) e può dare luogo a diverse letture, a seconda delle condizioni variabili con cui il modello viene interrogato".

(Thomas Jenuwein)

EREDITA’ FORTE ED EREDITA’ SOFT L’ereditarietà “forte” è determinata dalla sequenza delle basi del DNA. L’epigenetica è un insieme di reazioni che, non alterando la struttura del DNA, possono influenzare, sia l’espressione genica ma anche e soprattutto ciò che viene trasmesso alle generazioni future. La trasmissione dei caratteri connessa all’epigenetica è un processo “soft”, perché può essere instabile a causa dell'ambiente,quindi :

EPIGENETICA= “EREDITÀ SOFT” “It’s not all my DNA"

(SIR DAVID CHARLES BAULCOMBE UNO DEI PADRI DELL’EPIGENETICA)

DARWIN

Secondo Darwin l’ambiente naturale opera una selezione sugli individui di una popolazioni, favorendo la sopravvivenza degli organismi meglio adattati al luogo in cui vivono.

LAMARCK

Secondo Lamarck gli organismi odierni sono il frutto di un graduale processo di cambiamenti indotti dalle condizioni ambientali.

Egli formula due leggi: • LEGGE DELL’USO E DEL NON USO: Un organo può svilupparsi o meno in maniera dipendente al suo grado di utilizzo.

• LEGGE DELL’EREDITARIETA’ DEI CARATTERI ACQUISITI: Un carattere acquisito da un animale durante il corso della sua vita può essere se stesso alla progenie.

REGOLAZIONE E CAMBIAMENTI EPIGENETICI La regolazione epigenetica abbraccia diverse fasi dell’espressione genica:dalla diretta modificazione del DNA e delle code degli istoni, che regolano la fase della trascrizione, alle interazioni con l’RNA messaggero , che modula la fase di trascrizione.

I cambiamenti epigenetici consistono in modificazioni degli istoni (proteine di base che si legano al DNA) e nella metilazione del DNA stesso.

I MECCANISMI DI BASE DELL’EPIGENETICA DNA methylation DNA methyltransferases (DNMTs)

regulation of chromatine structure through histone post-translational modifications Histone deacetylases (HDACs)

L’EPIGENOMA DIRETTORE DELL’ORCHESTRA DEL DNA Il DNA si avvolge attorno agli istoni, proteine che, come il DNA stesso, vengono modificate con l’aggiunta o rimozione di gruppi chimici: è così che prende vita il cosiddetto paesaggio epigenetico del DNA, il vero responsabile dell’espressione di un gene. La presenza di gruppi chimici modifica la struttura della cromatina: alcuni lo fanno arrotolare strettamente, bloccando l’espressione genica (“adagio”), mentre altri fanno assumere al DNA una struttura più “aperta”, che permette la trascrizione del gene (“allegro con brio“). Ad esempio, l’aggiunta di gruppi metile al DNA ne causa la metilazione, un’alterazione che spegne l’espressione genica, mentre l’acetilazione degli istoni la accende.

IL DIRETTORE DELL’ORCHESTRA DEL DNA Perché un organismo cresca e si sviluppi è necessario coordinare l’espressione dei geni.In ogni istante dello sviluppo, è quindi importante che alcuni geni vengano espressi, mentre altri spenti. Coordinare l’espressione dei geni è come dirigere gli strumenti di un’orchestra. Nella cellula, il compito del direttore d’orchestra è affidato all’ epigenetica, l’insieme di modificazioni chimiche che accende o spegne un gene. E’ proprio grazie alla combinazione di geni accesi/spenti che viene guidato il differenziamento cellulare.

Il paesaggio epigenetico risente degli stimoli ambientali. La dieta, l’inquinamento e lo stress sono tutti elementi in grado di influenzare l’epigenoma, che si modificherà per adattare l’espressione genica al mutevole ambiente in cui viviamo. Se da un lato questa plasticità aumenta le nostre chance di sopravvivenza, dall’altro può avere effetti a lungo termine che solo ora iniziamo a comprendere.

(“Stress serves an important purpose in maintaining health, but prolonged or severe stress can be harmful, particularly to the central nervous system. Nature Neuroscience presents a special issue focused on how stress affects brain function, behavior, and the development of psychiatric diseases, via a series of reviews and perspectives written by leaders in the field”)

”LA NUTRIGENOMICA ” (LA MEDICINA DEL FUTURO) "La nutrigenomica è una disciplina che esplora come

il nostro genoma regola la risposta individuale al cibo di cui ci nutriamo“. Alcuni nutrienti (come l’acido

folico e le vitamine del gruppo B) vengono incanalati in una via metabolica che favorisce la formazione dei gruppi metile usati per la metilazione del DNA. Uno degli obiettivi della nutrigenomica è anche quello di seguire il risultato della dieta sull'evoluzione della specie umana, oltre che sfruttare la comprensione del rapporto dieta/genoma per incidere in futuro su una serie di patologie, per attenuarle o prevenirle.

( Lidia Larizza, ricercatrice del Laboratorio di citogenetica e genetica molecolare dell'Istituto auxologico italiano di Milano)

LA MAPPA DELL’ATTIVITA’ DEI GENI CHE GOVERNA LE MALATTIE

“E’ pronta la mappa genetica che promette di dirci quale parte di noi è scolpita nella pietra del nostro Dna, e quali i bit che possono invece “orchestare” le nostre vite. La nuova mappa epigenetica, pubblicata in 24 articoli sulle riviste del gruppo Nature, fornisce le istruzioni che governano i geni .” di Francesca Cerati - ( http://24o.it/lblWzw)

NIH ROADMAP EPIGENOMICS MAPPING CONSORTIUM

La mappa è frutto del lavoro di un consorzio di biologi e informatici chiamato Roadmap dell'epigenetica, il più grande progetto nel campo della genetica da quando nel 2000 è stato decodificato il Dna, il libro della vita. L'obiettivo è di arrivare a generare 1000 genomi di riferimento. Sono attualmente 111 gli epigenomi decodificati dai ricercatori dell’ NIH Roadmap Epigenomics Program, un progetto di ricerca internazionale volto a identificare il profilo epigenetico di diversi tessuti umani.

Tra i campioni presi in esame dal Roadmap Epigenomics Program vi sono sia cellule di organi e tessuti adulti (per esempio, le cellule del sistema immunitario), sia cellule staminali embrionali, il cui profilo epigenetico potrebbe svelare come si sviluppa un nuovo individuo. Sotto la lente degli scienziati anche l’epigenoma delle cellule iPS, le cellule staminali pluripotenti indotte del premio Nobel Shinya Yamanaka, sulle cui proprietà sono riposte le speranze della medicina rigenerativa. (Laura Rossi)

(Shinya Yamanaka è un medico giapponese, professore all'Università di Kyoto, specializzato sulle cellule staminali pluripotenti indotte e biologia dello sviluppo.)

L’EPIGENETICA DI BRUCE LIPTON (Autore del bestseller LA BIOLOGIA DELLE CREDENZE - Come il pensiero influenza il DNA e ogni cellula)

Lipton ritiene che Darwin avesse torto. La competizione non è la base dell'evoluzione. Al contrario, dice, dovremmo leggere l'opera di Jean-Baptiste de Lamarck, che dimostrò che la cooperazione e la comunità sono la base della sopravvivenza.

Ecco qui una interessante intervista esclusiva a Bruce Lipton: epigenetica, credenze, amore e paradiso in terra https://youtu.be/MT9lYaE8rMQ

EPIGENETICA E NEUROSCIENZE

L’epigenetica si è rivelata di crescente importanza per le neuroscienze.  meccanismi epigenetici sono implicati nello sviluppo cerebrale e nella differenzazione neuronale, cosi come in processi più dinamici relativi alla cognizione.  I meccanismi epigenetici sono giocatori chiave nel processo di invecchiamento e per quanto concerne le malattie neurodegenerative legate all’età , quale l’Alzheimer, il morbo di Parkinson , e la malattia di Huntington, dove può mediare interazioni tra i fattori di rischio genetici e ambientali, o interagire direttamente con i fattori patologici di specifiche malattie.

Cellule staminali neurali (fonte: Yvonne Nolan, Louise Collins, Suzanne Crotty, University College Cork, Ireland)

L’EPIGENETICA NEL PROCESSO NEURODEGENERATIVO

approccio tradizionale nurture

nature

ambiente

patrimonio genetico

epigenetica ambiente

neurodegenerazione patrimonio genetico

neurodegenerazione

Una classica controversia: “Nature and Nurture�, geni e ambiente

Dicotomia nature vs nurture, natura contro cultura. Una grande diatriba tra chi pensa che i tratti comportamentali della persona siano conseguenza di geni ereditati o di cause fisiologiche e chi, invece, sostiene che l’ambiente nel quale il soggetto è cresciuto, famiglia in primis, sia stato determinante.

Le malattie neurodegenerative, come la malattia di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), sono patologie caratterizzate dalla perdita lenta e progressiva di una o piĂš funzioni del sistema nervoso. Il deficit della memoria e la progressiva compromissione delle funzioni cerebrali, sono dovuti alla degenerazione di una popolazione particolare di neuroni, chiamati colinergici perchĂŠ rilasciano acetilcolina e proprio attraverso questo neurotrasmettitore comunicano con altri neuroni e presiedono funzioni complesse come la memoria e il ragionamento.

LA SLA Si presuppone l’influenza di fattori ambientali e di traumi, con i quali si cerca di spiegare l’apparente frequenza della malattia tra chi pratica attività sportive che comportano frequenti colpi alla testa.

Tra le varie possibili cause dell'insorgenza della malattia, si citano l'eccesso di glutammato, la predisposizione genetica e i fattori ambientali tossici.

Le cause della malattia sono ignote. Solo il 10% dei casi risulta da fattori di origine genetica Un aminoacido neurotossico, che entra nella catena alimentare, è stata individuato negli abitanti dell’isola di Guam come responsabile dell’aumento di incidenza della malattia in questa isola del Pacifico.

ALS-parkinsonism-dementia complex of GUAM

Zang ZX et al, 1995

the changing epidemiology of ALS-PD-AD complex of Guam

The environmental hypothesis for ALS-PD-dementia complex of Guam

mature Cycad seeds

Cycad micronesica

Cycad seed-derived flour used in foodstuff Spencer PS, 1987

the biomagnification of BMAA neurotoxin in the Guam ecosystem

Flying Fox consumed as a delicacy by native Guamanians

Flying Fox eating a cycad seed Cox PA and Sacks OW, 2002

The biomagnification hypothesis

The changing epidemiology of ALS-PDC in Guam and its relationship to the disappearance of Flying Foxes ALS-PDC

Flying Foxes

Cox PA et al, 2003

BMAA neurotoxicity

upper MN axon (CST)

Cyst

Xc-

Glutathione

BMAA level increased ?

CSF

Glut

Blood-Brain Barrier EAAT2 Xc-

glia

lower (spinal) MN

John Steele Tra i medici che hanno descritto la malattia

Oliver Sacks (neurologo) e Paul Cox (botanico) hanno suggerito l’ipotesi dei cianobatteri

L’Alzheimer colpisce circa 600,000 persone solo in Italia (e più 5 milioni nel mondo) .

I malati di Parkinson superano in Italia le 250,000 unità e, come accade per l’Alzheimer, sopra i 65 anni di età l’incidenza aumenta sensibilmente Il morbo di Parkinson è contraddistinto da movimenti incontrollati del corpo, rigidità, tremore e acinesia.

Caratteristica per la malattia è una progressiva perdita delle cellule nervose contenenti dopamina .

Cellule staminali umane ridonano la memoria ai topi. Lo dimostra un esperimento nel quale cellule staminali embrionali umane opportunamente preparate sono state impiantate nel cervello di topi, ripristinando la memoria e la capacità di apprendere, compromesse da un danno cerebrale. I risultati di questa 'prima assoluta', condotta negli Stati Uniti, presso l'università del Wisconsin a Madison, sono pubblicati sulla rivista Nature Biotechnology.

Quando inizia il processo neurodegenerativo?

Malattia di Alzheimer

Bateman RJ et al. N Engl J Med 2012;367:795-804

Aβ deposition in Autosomal Dominant Alzheimer's disease years before expected clinical symptoms.

Quando inizia il processo neurodegenerativo?

Malattia di Parkinson Kordower et al, 2013

Il 50-80 % dei neuroni è già degenerato nei primi 1-5 anni dall’esordio

Fearnley & Lees, 1991

La fase pre-sintomatica della malattia ha una durata di almeno 5-10 anni

Quando inizia il processo neurodegenerativo?

SCOPERTE ITALO – CANADESI: L'EPIGENETICA NUOVA STRADA PER LA CURA DI PAZIENTI CON DEMENZA E’ uno studio condotto su pazienti affetti da demenza frontotemporale (FTD) Nel 2011, è stato isolato un gene, il C9orf72, le cui anomalie geniche (espansioni) risultano essere oggi la causa più frequente di FTD familiare.

Studiando la metilazione del DNA nei pazienti con FTD, associata ad espansione di C9orf72, e valutando lo stesso processo in pazienti FTD senza espansione e nei controlli sani, il gruppo di ricerca ha dimostrato che la metilazione è significativamente più elevata nei pazienti con espansione sia nelle regioni adiacenti che all’interno della stessa espansione del DNA. Risultati analoghi sono stati anche dimostrati nei pazienti affetti da SLA sclerosi laterale amiotrofica.

E’ già in corso in alcuni modelli sperimentali di demenza (topi transgenici) la valutazione di diverse molecole che possono modulare i processi di metilazione, rallentando così le progressione di malattia (http://www.saluteh24.com/il_weblog_di_antonio/2015/06/epigenetica-lanuova-strada-per-la-cura-dei-pazienti-con-demenza-all-ospedale-molinette-ditorino).

" PIPISTRELLI, TUBERI, COZZE, LEGUMI E PESTICIDI: LE CAUSE AMBIENTALI DELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE“ UN INTERESSANTE SEMINARIO AL LICEO “G.GALILEI “ DI PALERMO

Prof. Vincenzo La Bella, MD, PhD ALS Clinical Research Center Laboratory of Neurochemistry BioNeC, University of Palermo via G La Loggia 1 - 90129 Palermo Italy

L’EPIGENETICA DI PAOLO VINEIS Paolo Vineis, (epidemiologo e professore di Global Health all’Imperial College di Londra), ha affrontato il tema dell’epigenetica e le cause ambientali delle malattie,come fenomeni complessi che investono la sfera ambientale, sociale, economica, politica e culturale, evidenziando il legame tra cambiamento climatico, flussi migratori, industria alimentare e crisi economica.

https://youtu.be/RL81eTRKEzI

THE FUTURE OF SCIENCE:LA RICERCA EPIGENETICA PER LA CURA DEL CANCRO (AIRC )

EPIGENETICA, MEDICINA DI PRECISIONE,CANCRO Il ricercatore americano Joseph Costello è Professore di Chirurgia Neurologica, Responsabile di Neuro-Oncologia Molecolare, University of California San Francisco) Ha illustrato i nuovi scenari resi possibili dallo sviluppo della ricerca epigenetica nella cura e prevenzione del cancro.

La medicina del futuro sarà sempre più precisa: le terapie saranno sempre più mirate non solo sulla malattia nel singolo individuo, ma anche sulla sua evoluzione nel tempo. La medicina di precisione

applicata all'oncologia consente di selezionare la terapia più adeguata al singolo paziente proprio partendo dalle caratteristiche specifiche del suo genoma e del suo epigenoma.

ESEMPI DI RICERCHE DI GIOVANI RICERCATORI

CRISTINA SORINO Lavora per dire addio alle leucemie infantili Cristina Sorino lavora per completare il profilo molecolare della leucemia linfoblastica acuta, il tumore piÚ diffuso entro i 14 anni. L'obiettivo è mettere a punto terapie efficaci anche nei casi che oggi non rispondono ai farmaci a disposizione

ISABELLA RUSSO Esplora nuovi bersagli molecolari per trattare il Parkinson All’Università di Padova Isabella Russo studia le mutazioni ricorrenti nei pazienti affetti da malattia di Parkinson.

L’obiettivo è comprendere i meccanismi patologici per aprire la strada a nuove cure

ALBERTO GUALTIERI Studia strategie per colpire il rabdomiosarcoma Si tratta di uno dei tumori solidi tipici dell’età pediatrica: Alberto Gualtieri è uno dei ricercatori al lavoro per capirne la biologia e individuare bersagli per sviluppare nuove cure

Angelo Cicalese

“Nuove vulnerabilità epigenetiche nelle metastasi di tumore al seno.”

SILVIA LAURA LOCATELLI

“Identificazione e target terapeutico delle lesioni epigenetiche associate al Linfoma Diffuso a Grandi Cellule.”

Mattia Boeri

“MicroRNA nel tumore al polmone: da marcatori a bersagli terapeutici�

NEWS Una importante scoperta :”Tumori cerebrali: Scoperto il meccanismo chiave all’ origine dei gliomi” Il laboratorio di Epigenetica delle Cellule Staminali dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano, diretto dal prof. Giuseppe Testa, , ha identificato un meccanismo molecolare alla base della formazione dei tumori cerebrali più comuni negli adulti. “Questo studio conferma che l’epigenetica e’ la nuova frontiera della lotta al cancro e di tutta la Medicina di Precisione,ma ci rivela pure come, anche in tumori apparentemente simili e causati inizialmente dalle stesse lesioni a livello del DNA, sia fondamentale identificare sottogruppi che siano omogenei anche dal punto di vista del loro stato epigenetico, perche’ e’ interferendo a questo livello che si hanno piu’ chance di fare la differenza

“. La ricerca è stata finanziata da AIRC e WCR ed è stata pubblicata sulla rivista Nature Communication.

"HUMAN TECHNOPOLE, ITALY 2040“,UNA SPERANZA

• Italia 2040 "Human Te-chnopole“ è il progetto per il nuovo polo di ricerca dopo Expo Milano 2015 • E’ un progetto scientifico che promuove un approccio multidisciplinare e integrato sul tema della salute e dell'invecchiamento..

. L'obiettivo è rendere l'Italia uno dei Paesi leader mondiale nell'ambito delle tecnologie umane e della long life Lo Human Technopole sarà organizzato in 7 Centri: - Medical Genomics - Neurogenomics - Agri-Food and Nutrition Genomics - Data Science - Computational Life sciences - Analysis, decision and Society - Nano Science and Technology e 3 facilities condivise: - Central Genomics - Imaging - Data Storage and High Performance Computing

BIBLIOGRAFIA E SITOGRAFIA

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(Cooper, et al., 2011) Cooper, Geoffrey M., La cellula, un approccio molecolare, (III Edizione italiana sulla V di lingua inglese), Boston, Piccin Libraria S.p.a., 2011 (Encyclopaedia Britannica, 2014) Jean-Baptiste Lamarck (Epigenetics, 2006) Robin Holliday, Epigenetics: A Historical Overview (Genome Biology and Evolution, 2014) Epigenetics and the Evolution of Darwin’s Finches.

(National Institute of Healt) The agouti mouse model: an epigenetic biosensor for nutritional and environmental alterations on the fetal epigenome (Paganetto & Aiello, 2013) Paganetto Guglielmo, Aiello Vincenzo, Introduzione all’epidemiologia epigenetica,Roma, Aracne editrice S.r.l., 2013 (Francesca Cerati - http://24o.it/lblWzw

Vocabolario Treccani)

http://www.infodata.ilsole24ore.com/2014/08/25/malattia-subdola-e-di-causaignota-solo-il-10-dei-casi-risulta-da-fattori-di-origine-genetica/ http://www.fondazioneveronesi.it/files/4714/2902/3389/quaderno_grant_2015.p df www.airc.it www.saluteh24.com https://youtu.be/RL81eTRKEzI https://youtu.be/MT9lYaE8rMQ http://www.ao-sanpaolo.it/news/?id=400