Сборник научных статей и докладов

СБОРНИК НАУЧНЫХ СТАТЕЙ И ДОКЛАДОВ

ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ КОСМЕТИКА ДЛЯ ПФО-КОРРЕКЦИИ РОСТА И УКРЕПЛЕНИЯ ВОЛОС

МОСКВА 2018

Профессиональная косметика Perflëor для ПФО-коррекции роста и укрепления волос (сборник научных статей и докладов) / Под общей редакцией к.м.н. Л.А.Сафоновой.

Рецензент: К.м.н. В.П. Ткачёв.

Редколлегия: С.Ю. Пушкин В.В. Салыкин, к.э.н. В. Макаров (отв. за выпуск)

© ___________________________

СОДЕРЖАНИЕ Пушкин С.Ю. ПФО-терапия – инновационный подход к лечению и профилактике гипоксических и ишемических состояний.

04

Маевский Е.И. Зачем в косметические средства добавлять перфторорганические соединения?

11

Сафонова Л.А. ПФО – коррекция - новые возможности в практике врача-трихолога

15

Пушкин С.Ю. ПФО-коррекция – новый подход к решению проблем, связанных с выпадением волос.

33

Пушкин С.Ю. Применение ПФО-коррекции для восстановления волос и кожи волосистой части головы при негативном воздействии ультрафиолетового облучения.

41

Пушкин С.Ю. Экспериментальное обоснование применения пантов оленей для усиления роста и предупреждения выпадения волос.

44

Сафонова Л.А., Пушкин С.Ю. Применение перфторорганических эмульсий и пептидного комплекса на основе пантов для лечения различных форм алопеции.

49

Пушкин С.Ю. Выбор поверхностно-активного вещества для улучшения трансдермальной доставки активных средств при ПФО-коррекции кожи и волосяных фолликул.

50

Катунян П.И., Рудаков А.В., Пушкин С.Ю. Полвека исследований искусственных кровезаменителей на основе ПФО-эмульсии. Исторический очерк.

55

3

ПФО-ТЕРАПИЯ – ИННОВАЦИОННЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ ГИПОКСИЧЕСКИХ И ИШЕМИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ Пушкин С.Ю., ООО «ЛАБОРАТОРИЯ ПУШКИНА», участник Биотехнологического инновационного территориального кластера г. Пущино Московской области. Медицинский информационный ресурс www.medinfo.ru.

В середине 90-х годов в России в медицинскую практику поступил первый в мире лекарственный препарат на основе перфторорганических (ПФО) соединений кровезаменитель «Перфторан». Кровезаменитель «Перфторан» представляет собой наноэмульсию с размером частиц в среднем 50–70 нм, что практически в 100 раз меньше размера эритроцита, и высокой их монодисперсностью, что определяет высокие реологические свойства, газотранспортную эффективность и низкую реактогенность (аллергенность) препарата [2]. В Мексике данный искусственный заменитель крови продается под названием Perftec, торговая марка принадлежит Laboratorios KEM, а в США под названием Vidaphor, торговая марка принадлежит FluorO2 Therapeutics. Перфторан представляет собой наноэмульсию из смеси пфокалина и пфоридина, стабилизированную полоксамером. Перфторан обеспечивает транспорт кислорода из легких в ткань организма за счет собственной кислородной емкости и своих реологических свойств (оптимальной вязкости, наноразмера частиц и большой их суммарной поверхности). Препарат обладает высокими реологическими, диуретическими, гемодинамическими, мембранно-стабилизирующими, кардиопротекторными и сорбционными свойствами [1]. В настоящее время, в России зарегистрировано несколько лекарственных средств и медицинских изделий, в составе которых содержатся ПФО-соединения и полоксамеры, производства Германии, России, США и Франции и других стран. Десятки исследовательских работ посвящены изучению воздействия ПФО-терапии на различные процессы в организме животных и человека в норме и патологии. В них, в частности, отмечается положительный эффект ПФО-терапии в лечении острой массивной кровопотери [3]. Ливанов с соавт. [4] показал, что ПФО-терапия эффективна для фармакологической коррекции тканевой гипоксии, возникающей у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным острой сердечной недостаточностью. В обзорной работе Маевского с соавт. [6] было показано, что ПФО-терапия имеет более широкую область применения, чем только облегчение доставки кислорода в ткани и клетки организма. Её применение снимает симптомы ишемии при различных

4

видах заболеваний сосудов, уменьшает воспалительные процессы в организме, способствуют нормализации процессов перекисного окисления липидов и осуществлению антиоксидантной защиты, активирует дезинтексикационную функцию печени, препятствует развитию ретровирусной инфекции. Местное, внутрикожное и подкожное её применение способствует ускорению заживления ран и излечению язв.

Показания к назначению ПФО-терапии Первоначально ПФО-терапия предназначалась для уменьшения затрат донорской крови и эритроцитарной массы, в качестве противошоковой и противоишемической терапий. В настоящее время, имеются многочисленные данные клинических испытаний (в том числе рандомизированных) по успешному применению данной терапии внутривенно, ингаляционно, подкожно, внутрикожно, внутрикостно, внутрисуставно и наружно в следующих ситуациях: 1. В экстренных случаях: • при травматическом, геморрагическом, кардиогенном, инфекционно-токсическом шоках [11, 12]; • при кровопотере, острой (раневой, травматической, операционной) или хронической [8]; • при гнойно-септических состояниях [9, 16, 17]; • при угрозе развития и уже развившейся эмболии (тромбоэмболии, воздушной или жировой эмболии) [7]; • в первой стадии ДВС-синдрома [18]; • при респираторном дистресс-синдроме [19].

2. При сочетанных политравмах [20] и травматическом повреждении спинного мозга [27, 28].

3. При операциях на открытом сердце с применением аппарата искусственного кровообращения: для кардиоплегии при аорто-коронарном шунтировании и реконструктивных операциях на сердце и сосудах [8, 13].

4. В трансплантологии для защиты донорских органов от ишемии и для уменьшения вероятности отторжения до, во время и после пересадки [10, 21].

5. В клинике внутренних болезней: • при окклюзионных заболеваниях сосудов конечностей [22, 23]; • у кардиологических больных при острых нарушениях коронарного кровообращения [4]; • при сосудистых и воспалительных заболеваниях головного мозга [24].

5

6. При тяжелом осложненном течении различных инфекционных заболеваний (вирусные гепатиты; брюшной, сыпной, возвратный тифы; лих орадки различного генеза; менингоэнцефалиты), при СПИДе [5].

7. В психиатрии для купирования белой горячки и острых психозов [14].

8. При онкологических заболеваниях как для повышения эффективности радиои химиотерапии, так и для снижения неблагоприятных последствий лучевой и химиотерапии [9].

9. В токсикологии при отравлении нейротропными и гепатотропными ядами [15, 25].

10. Местно для лаважа легких [26].

11. В качестве комплексной ПФО-коррекции в дерматологии, в частности трихологии, а также в косметологии [29]. Использование ПФО соединений, эмульгированных полоксамерами, в дерматологических и косметических средствах в качестве внутрикожных или накожных ПФО-корректоров позволяет достичь следующих эффектов: • улучшение репаративных процессов кожи [30] за счет противовоспалительных эффектов; • омоложение стареющей кожи; • лечения и устранение некоторых физических недостатков кожи (особенно кожи лица) последствий угревой сыпи, микротрещин, микротравм, микропорезов и пр., предотвращая при этом развитие нагноений; • создание на поверхности кожи и волос пленки, защищающей от вредных воздействий окружающей среды; • улучшает всасываемость наносимых на кожу биологически активных веществ, в том числе и пептидов.

ПФО-коррекция роста и выпадения волос Для устранения эстетических дефектов, вызванных алопецией (облысение или поредение волос головы) эффективно использовать ПФО-коррекцию, с целью стимулирования роста новых волос, путем улучшения кровоснабжения волосяного сосочка, восстановления поврежденных волосяных фолликул. При ПФО-коррекции проблем, связанных с алопецией, используются препараты трех типов: наноэмульсии перфторорганических соединений, растворы полоксамеров, амино-пептидные комплексы.

6

ПФО-эмульсии обеспечивают активацию кровоснабжения волосяных фолликулов за счет: • сосудорасширяющего действия; • повышения «эластичности» цитоплазматических мембран, оптимизирующего функции клеток крови и сосудистого эндотелия; ПФО-эмульсии обеспечивают оксигенацию и заряд клеток энергией, благодаря: • стимуляции пассивной и активной оксигенации тканей; • обеспечению полноценного и непрерывного снабжения клеток кислородом; • нейтрализации опасности, связанной с развитием гипоксического стресса. Растворы полоксамеров в ПФО-коррекции: • обеспечивают эффективное проникновение активных ингредиентов косметических препаратов в кожу; • обладают превосходными сенсорными характеристиками при нанесении на кожу и волосы; • создают на коже и волосах защитный молекулярный экран; • за счет снижения вязкости биологических мембран улучшают восприимчивость клеток кожи и корня волоса к внешним сигналам. Амино-пептидный комплекс, например, содержащий L-карнозин и концетрат из пантов, насыщает кожу и волосы питательными веществами: • снабжение клеток «строительными блоками»; • укрепление структур, обеспечивающих механическую прочность кожи и волос; • оптимизацию условий для репликации ДНК и пролиферации клеток. Нейропептиды, содержащиеся в пантах, осуществляют оптимизацию тонких механизмов регуляции состояния волос: • доставка и активизация сигнальных молекул; • улучшение состояния эпителиально-мезенхимальных структур волоса и их диалога; • антиоксидантную защиту и контроль над воспалительной реакцией. Опыт применения кислородно-пептидной коррекции выпадения волос показал эффективность не только при стресс-индуцированном выпадении волос, но и при алопеции различной этиологии. Первый опыт создания и производства препаратов для ПФО-коррекции получил свое развитие в профессиональной косметике под торговой маркой Perflёor [31]. В настоящее время, на рынке таможенного союза реализуются четыре препарата косметики Perflёor для коррекции проблем связанных с алопецией: кислородная эмульсия 2 и 5, гелеобразная маска-база G, пептидная биопудра P.

7

Список литературы 1. Ivanitsky GR: Biophysics at the turn of the millennium: perfluorocarbon media and gas-transporting blood substitutes. Biophysics 2001; 46:5-33.

2. Vorob’ev SI, Ivanitskij GR: Method of preparing perfluorocarbon emulsion for medical aims. Patent RU 2070033 1994.

3. Zhiburt EB, Kovalenko AV: Perftoran is reliable alternative of blood transfusion. Blood Banking and Transfusion Medicine 2003; 1: 93–95.

4. Livanov GA, Batotsirenov BV, Lodiagin AN, Batotsirenova KhV: Pharmacological correction of hypoxic and free-radical disorders in partients with acute myocardial infarction complicated by acute heart failure. Eksp Klin Farmakol 2010; 73:12-14.

5. Papuashvili M, Ilina N, Khaitov R: New quality of perftoran in complex terapy during HIV infection; in: Sofronov G.A., (ed): Physiological activecompounds on the base of perfluorochemicalin experimental and clinical medicine. St.-Petersburg, 1999.

6. Maevsky E, Ivanitsky G, Bogdanova L, et al.: Clinical results of Perftoran application: present and future. Artif Cells Blood Sustit Immobil Biotechnol. 2005; 33(1):37-46.

7. Eckmann DM and Lomivorotov VN: Microvascular gas embolization clearance following perfluorocarbon administration. J Appl Physiol 2003; 94: 860-868.

8. Verdin-Vasquez RC, Zepeda-Perez C, Ferra-Ferrer R, et al: Use of peftoran emulsion to decrease allogeneic blood transfusion in cardiac surgery: clinical trial. Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol 2006; 34:433-454.

9. Vega Garsía JW: Las emulsiones perfluorocarbonadas en medicina. Barselona, 1997 10. Kinasiewicz A, Smietanka A, Gajkowska B, Werinski A: Impact of oxygenation of bioartificial liver using perfluorocarbon emulsion perftoran on metabolism of human hepatoma C3A cells Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol 2008; 36:525-534.

11. Vânătu V, Ordori V, Popa IM, Bolte S: Comparative study regarding of influence of perftoran-HSS association on blood gases parameters in rat model of haemoragic shok. Veterinary Medicine 2008; 65:31-36 12. Kligunenko EN, Slinchenkov VV, Leshchev DP: The use of perftoran in patients with burn shock. Klin Khir 2000; 4:41-43

8

13. Maksimenko VB. Loskutov OA, Lazorishinets VV: The evaluation of application efficacy of cardioplegic solution with perftoran in addition to surgical correction of congenital heart defects. Klin Khir 2002; 2: 8-11 14. Miskevich D, Borodinsky A, Petushok N, et al: Effect of the perfluorocarbonic compounds (perftoran) on the alcohol-inducedliver injury. Toxicol Lett 2007a ;172 :S69 15. Miskevich DA, Petushok NE, Gerasimchik PA, Borodinskii AN: Effect of Perftoran on free radical homeostasis during alcohol withdrawal syndrome. Bull Exp Biol Med 2007b; 143:43-45 16. Durnovo EA, Furman I.V, Pushkin S, et al: Clinical results of the application of Perftoran for the treatment of odontogenous abcesses and phlegmons in the maxillofacial region. J Cranio-Maxillofacial Surgery 2008; 36:161-172 17. Usenko LV, Malzeva LA, Mosenzev NF, Panon AN: http://www.umj.com.ua/ article/1780/terapevticheskie-perspektivi-vnutriprosvetnogo-enteralnogo-vvedeniyaperftorana-bolnym-s-sepsisom-s-gepatosplanxniticheskoj-ishemiej-i-poliorgannojnedostatochnostyu 18. Krichevskij AL, Galeev IK, Sivoronov KN, et al.: Method for treating heavy compression injury of soft tissues. Patent RU 2289395 2006 19. Shevchuk I, Titov I: The influence of perftoran on the course of acute pulmonary injury syndrome in patients with destructive pancreatitis. Klin Khir 2001; 3:12-15 20. Ostapchenko DA, Radaev SM, Gerasimov LV, et al.: Effect of perftoran on the oxidantantioxidant system in patients with severe trauma and blood loss. Anesteziol Reanematol 2003; 6: 13-15.

21. Reznik ON, Bagnenko SF, Loginov IV, et al: The use of oxygenated perfluorocarbonic emulsion for initial in situ kidney perfusion. Transpl Proc 2008; 40:1027-1028 22. Askerkhanov G, Shakhanazarov A, Zakariev M, Tupchiev S: Perftoran emulsion incomplex therapy of critical lower limb ishchemia. Angiol Sosud Khir 2007; 13:33-37 23. Soroka VV, Nokhrin SP, Andreichuk KA, Zavatskii VV: The use of perftoran in the treatmen of patients with critical lower limb ischemia. Angiol Sosud Khir 2006; 12(4): 17-27 24. Putintsev A, Sergeev VN, Filip’ev DE, et al: Feasibility study of perftoran for protection of the brain from ischemia in operations on extracranial arteries. Angiol Sosud Khir 2008; 14:31-36

9

25. Livanov GA, Batotsirenov BV, Lodiagin AN, Batotsirenova KhV: Pharmacological correction of tissue hypoxia reamberin in severe forms of acute intoxication with neurotropic poisons Klin Med 2010; 88: 55-58 26. Kuznetsova IN: Perfluorocarbon emulsions stability in vitro and in vivo a review.

Farma Chem. 2003; 37: 415–420 27. Katunyan P., Musalatov C., Dzukaev D., et al.: The treatment of acute spinal cord injury by oxygenated perftoran. Restorative Neurology and Neuroscience” 2000, Vol.16, 3, 4:259-260 28. Katunyan P, Klushnik T, Shcherbakova I: Anti-elastase effect of Perftoran in treatment of patients with acute spinal cord injury. “The proceeding of 7th International Neurotrauma Symposium”, Adelaida, Australia Sept.12-16. 2004. Medimond press.

2004. р 99-103.

29. Patent RU 2033163 от 20.07.1992.: Medicament stimulating healing of wounds and/ or improving metabolism in investing tissues, 1992.

30. Хрупкин В.И., Мороз В.В., Писаренко Л.В. и др. Использование эмульсии перфторуглеродов в местном лечении ран, осложненных хирургической инфекцией. “Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в военной медицине”. Санкт-Петербург. 1997. c.117-118.

31. Patent RU 2557933: Method for preparing sterile nanoemulsion of perfluoroorganic compounds, 2015.

10

ЗАЧЕМ В КОСМЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ДОБАВЛЯТЬ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ? ПРЕЗЕНТАЦИЯ. ИЗБРАННЫЕ СЛАЙДЫ. Маевский Е.И., проф., д.м.н., заместитель директора по науке ИТЭБ РАН, г. Пущино, лауреат Премии Правительства РФ в области науки.

Слайд 1 Основные механизмы действия ПФО соединений: 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Улучшение доставки кислорода и удаления углекислого газа на уровне тканей, Улучшение метаболизма и газообмена в тканях, Активация синтеза АТФ в митохондриях, Улучшение периферического кровотока, Защита от повреждений и повышение эластичности мембран и клеток, Активация детоксикационной функции макрофагов, Сорбционные свойства.

Слайд 2 ПФО-эмульсия тормозит излишне активированное образование свободно-радикальных форм кислорода в нейтрофилах lmp./s 1000 Control

600

PFCem.

Perftoran 1 min

11

Слайд 3 ПФО-эмульсия тормозит перекисное окисление липидов мембран (без ПФО - 80 с, с ПФО - 360 с).

Слайд 4 Модификация мембраны «липофильным» ПФО-соединением

вода вода липид

12

липид ПФОС

вода липид вода

Слайд 5 Восстановление трофики ткани после внутритканевых инъекций «Перфторана» (А и Б после перевязки бедренной артерии)

А без лечения ПФО-эмульсией

Лапка интактной крысы

5-й день

7-й день

Б после тканевых инъекций ПФО-эмульсии выше места перевязки артерии

Слайд 6 Ускорение восстановления лапки крысы после перевязки бедренной артерии (А.Мурашев, 2009) мм2

Площадь поражения

350

Самостоятельное восстановление

300 250 200 150 100

После обкалывания перфтораном

50 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Cутки

35 36 37 38

13

Слайд 7 Факторы улучшения газообмена вследствие гидрофобности ПФО-соединений 1. Вазодилятация и улучшение микроциркуляции крови вследствие стабилизации NO, ускорения в 8000 раз образования NO-SR, модификация eNOS (NO-синтазы стенок сосудов).

2. Повышение эластичности вследствие модификации мембран.

3. Сохранение и активация наиболее повреждаемого NAD-DH комплекса и кардиолипина, повышение сопряжения окислительного фосфорилирования в дыхательной цепи митохондрий.

4. Модификация рецепторов, трансмембранных токов ионов и трансдукции сигнала от рецепторов к органеллам вследствие взаимодействия с липидами кавеол. Заключение: ПФО-соединения модифицируют гидрофобные сайты мембран и ферментных систем.

14

ПФО – КОРРЕКЦИЯ - НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-ТРИХОЛОГА. Доклад сделан на XVII ежегодном заседании союза трихологов России 22-24 июня 2017 года в Санкт-Петербурге. Избранные слайды. Сафонова Л.А., к.м.н., доцент кафедры кожных и венерических болезней с курсом косметологии ИМСТ ФГБОУ ВПО МГУПП, врач-дерматовенеролог, врач-трихолог Клиники антиэйджинга «Пятый элемент»

Слайд 1 В косметических целях ПФОС: • транспортируют кислород в кожу и повышают его парциальное давление в тканях, • что способствует замедлению процесса старения кожи посредством насыщения тканей кожи молекулярным кислородом • работают как адъюванты: усиливают эффект всех биологически активных субстанций, включенных в препарат • оказывают ранозаживляющее действие, • стимулируют синтез коллагена • активизируют метаболические процессы в клетках кожи

Слайд 2 История создания комплекса Perflёor® • На основе многолетних научных исследований в 2015 г был разработан инновационный комплекс активных компонентов с доказанной эффективностью, который воплощен в линии профессиональной косметики Perflёor, не имеющей аналогов на рынке.

• Линия основана на современных научных тенденциях применения ПФО-эмульсий и пептидов для ПФО-коррекции в трихологии.

15

Слайд 3 Волосы – это: • Один из важнейших канонов красоты, • Показатель здоровья организма в целом, • Избыточное выпадение волос – такой же важный признак нездоровья, как кашель или боли в животе.

Слайд 4 Проблемы кожи волосистой части головы при хронических формах алопеций • Перифолликулярное воспаление из-за внешних (среда) и/или внутренних (заболевания, стрессы, образ жизни) воздействий • Фактически- продуктивный микроваскулит латентного течения и нейрогенное воспаление в зоне фолликула • Нарушение микроциркуляции (кровь и лимфа) • Аутоиммунные реакции разной степени выраженности на фоне острого и хронического воспаления • Разрастание соединительной ткани: фиброз, рубцевание • Гиперкератоз • Повышенная восприимчивость кожи к раздражителям, снижение функциональной состоятельности эпидермального барьера • Прооксидантый сдвиг • Нарушение тканевого дыхания • Снижение энергетического статуса • Повышенная локальная восприимчивость к метаболитам тестостерона

Слайд 5 Одновременное воздействие на волосяной фоллику и структуру межклеточного пространства кожи – основа трихологической концепции, воплощаемой компанией Perflёor® • Космецевтическая линия Perflёor® - комплексная программа по восстановлению кислородного баланса в организме.

• Все продукты бренда содержат передовую систему доставки кислорода в волосяные луковицы и клетки, и являются уникальным научным решением, позволяющее достичь максимального результата без серьезного медицинского вмешательства.

• ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ как стимуляторы кровоснабжения и газового обмена на клеточном и тканевом уровне

16

• ПЕПТИДНЫЕ КОМПЛЕКСЫ природного происхождения в качестве регулятора метаболических процессов в волосяных фолликулах • Многофункциональные инновационные ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ для эффективной доставки активных компонентов к месту действия.

Слайд 6 В составе кислородной эмульсии Perflёor® - более 100 активных компонентов, нормализующих работу волосяных фолликулов. Основные действующие вещества препарата: • ПФО – отвечают за стимуляцию и восстановление естественного микроциркулирования крови в коже головы. Они в сотни раз меньше эритроцитов, что дает им возможность доставлять кислород к фолликулам (в субдермальный слой) без помощи инъекций.

• Органические пептиды – питают корни волос, запуская естественные процессы омоложения и синтеза новых клеток.

• L-карнозин – является природным пептидом и сильным антиоксидантом, который имеет широкий спектр действия, позволяет разрушать свободные радикалы и замедлять процессы старения.

• IGF-1 – отвечает за усиление роста волос, стимулируя синтез фибробластов в фолликулах.

• Коллаген – запускает природные процессы обновления, а также делает волосы более эластичными, что устраняет проблему ломкости.

• PLX-система – доставляет активные компоненты препарата.

Слайд 7 Кислородная эмульсия 2/5 • ПФОС действуют на микромолекулярном уровне Размер ПФО-молекулы —50- 70 нм. Это в 100 раз меньше, чем размер эритроцита. Благодаря этому они проникают сквозь поверхность кожи без нарушения ее целостности, прямо в субдермальный слой и доносят кислород к волосяным фолликулам.

• Обогащают кожу головы кислородом быстро и интенсивно ПФОС-молекулы переносят в 2 раза больше кислорода и двигаются в 20-25 раз быстрее, чем эритроциты. Благодаря этому они быстро и интенсивно насыщают кислородом область, в которую попадают: фолликулы получают в 10-12 раз больше кислорода и начинают нормально «дышать».

17

• Активизируют обменные процессы После того, как ПФО-молекулы отдали кислород, они начинают выделять небольшое количество углекислоты. Действуя, как раздражитель, углекислота дополнительно активизирует обменные процессы в зоне волосяных фолликулов (карбокси-терапия)

Слайд 8 Пептидная биопудра Р Основу питательной части Perflёor® составляют пептидные комплексы Пептиды — «строительные кирпичики» для всех живых организмов. Именно они защищают организм от влияния негативных внешних факторов, изнашивания, старения, токсинов. Вытяжка из пантов оленей отлично подходит для целей ПФО-коррекции • Панты — наиболее быстро растущая ткань из всех тканей млекопитающих: скорость их роста составляет до 2 см в сутки. При этом с феноменальной скоростью растут кожа, соединительная ткань, хрящ, кость, кровеносные сосуды и нервы.

• Панты полностью регенерируются каждый год. Это уникальный пример органа, который неоднократно полностью восстанавливается.

Слайд 9 Вытяжка из пант содержит более 100 полезных компонентов для нормальной работы волосяных фолликулов Инсулиноподобный ростовой фактор (IGF-1) - синтезируется под влиянием гормона роста, стимулирует размножение фибробластов (основных клеток соединительной ткани) в фолликулах, усиливает рост волос. Коллаген - источник здоровья и молодости всего организма. Запускает собственные процессы обновления кожи головы, повышает эластичность волос. Глюкозамин сульфат - связывает клетки между собой, делая ткани более прочными и более устойчивыми к негативным физическим воздействиям.

18

Эритропоэтин - стимулирует образование эритроцитов, улучшает микроциркуляцию крови и снабжение фолликулов кислородом. Фосфолипиды - главные структурные компоненты любых клеточных мембран. Регулируют жировой обмен, не позволяют волосам стать сухими или жирными. Адаптогены - повышают устойчивость к действию различных неблагоприятных факторов (микробы, вирусы, тепло, холод, стресс, физическое воздействие и т.п.).

Слайд 10 L-карнозин — еще один природный пептид в составе Perflёor® • Это сильный антиоксидант, признанный во всем мире благодаря широкому спектру действия: способствует разрушению свободных радикалов, замедляет процессы старения в тканях.

• Особенной ценностью для восстановлении роста волос является то, что L-карнозин намного эффективнее витаминов С, А, Е, кверцетина, флавоноидов и селена.

Слайд 11 Вытяжка из пантов оленя и L-карнозин выполняют следующие функции: • снабжение клеток «строительными блоками», • укрепление структур, обеспечивающих механическую прочность кожи и волос головы, • оптимизация условий для репликации ДНК и пролиферации клеток, • доставка и активизация сигнальных молекул, • антиоксидантную защиту и контроль над воспалительной реакцией.

Слайд 12 Гелеобразная маска- база G • Полоксамеры представляют собой бифункциональные полимеры, молекулы которых имеют два гидрофильных окончания и гидрофобную центральную часть • Полоксамеры используются как транспортные системы для целевой доставки лекарственных веществ к поражённым органам и тканям

19

• Стимулируют синтез оксипролина (предшественник коллагена), улучшает процессы микроциркуляции крови в подкожной клетчатке • Оказывают положительное влияние на обменные процессы в коже и подкожной клетчатке; • Способствуют регенерации пораженных тканей, предотвращает развитие некротических процессов.

• Восстанавливает кожу после микроповреждений • Стабилизатор косметических эмульсий; • Создает защитную пленку на поверхности кожи;

Слайд 13 В результате комплекс Perflёor® не только нормализует, но и восстанавливает естественную микроциркуляцию крови в области фолликулов • Систематическое применение комплекса Perflёor® способствует образованию коллатералей — дополнительных кровеносных сосудов вокруг волосяных фолликулов.

• Это улучшает естественную микроциркуляцию крови, что обеспечивает лучшую доставку кислорода и питательных веществ к волосяному фолликулу.

• В результате фолликулы вновь получают кислород и питание.

• Их цикл роста/сна восстанавливается, выпадение волос прекращается.

• Волосы становятся здоровыми и сильными.

Слайд 14 • Комплекс Perflёor® изготовлен на основании исследований и по технологии Института биофизики РАН.

• Все препараты линии изготовлены в соответствии с международными правилами GMP. • Комплекс зарегистрирован как косметическое средство. Декларация о соответствии TC № RU Д-RU. АГ91.В.04868 от 01.09.2016 • Состав и технология изготовления компонентов косметической линии Perflёor® защищены патентом РФ 2557933 от 2014 года

Слайд 15 • Формулы препаратов Perflёor® соответствуют современным тенденциям безопасности и целесообразности составов косметических средств и избавляют от риска нежелательного взаимодействия ингредиентов. Все ингредиенты, входящие в состав – мультифункциональные

20

• В препаратах отсутствуют продукты нефтепереработки (парафин, минеральные масла вазелин и др.), а также лаурилсульфаты, парабены, фенилендиамин, гликолевые эфиры, формальдегид и его релизеры, фталаты.

Слайд 16 Показания к ПФО-коррекции препаратами Perflёor® • Андрогенетическая алопеция (по мужскому и женскому типу) • Диффузная алопеция • Гнездная алопеция – в хронической стадии (в острой стадии только пептидная пудра + маска G) • Ломкость волос и потеря эластичности волос • Себорейный дерматит • Псориаз в/ч головы – (в острой стадии – пептидная пудра + маска G). Хроническая стадия – можно весь комплекс • Нарушения микроциркуляции крови в коже головы; • Проблемы, связанные с остановкой естественных процессов омоложения и регенерации фолликулов; • Недостаток питания и снабжения корней волос кислородом.

Слайд 17 • Побочные действия. Возможно непродолжительное покраснее кожи в случае индивидуальной непереносимости компонентов косметических средств.

• Противопоказания. Применение косметики Perflёor® противопоказано в случае обострения кожных заболеваний.

• Особые указания. Средства косметики Perflёor® должны наноситься на чистую кожу.

• Меры предосторожности: Перед применением флакон с КИСЛОРОДНОЙ ЭМУЛЬСИЕЙ 2 и 5 необходимо встряхнуть до полной однородности состава.

21

• Форма выпуска. КИСЛОРОДНАЯ ЭМУЛЬСИЯ 2 и 5 по 5 мл в стеклянных флаконах для инсулина и антибиотиков. ГЕЛЕОБРАЗНАЯ МАСКА-БАЗА G по 5 мл в стеклянных флаконах для инсулина и антибиотиков. ПЕПТИДНАЯ БИОПУДРА P по 47 мг в стеклянных ампулах объемом 2мл. Продукция СТЕРИЛЬНА.

• Условия хранения. КИСЛОРОДНАЯ ЭМУЛЬСИЯ 2 и 5 - при температуре от 2 до 10°С. ГЕЛЕОБРАЗНАЯ МАСКА-БАЗА G и ПЕПТИДНАЯ БИОПУДРА P – в обычных условиях.

• Срок годности. КИСЛОРОДНАЯ ЭМУЛЬСИЯ 2 и 5 – 1 год, ГЕЛЕОБРАЗНАЯ МАСКА-БАЗА G – 2 года, ПЕПТИДНАЯ БИОПУДРА P – 2 года. Не использовать по окончании срока годности, указанного на этикетке

Слайд 18 Протокол проведения процедур ПРО-5 -1 при диффузной, андрогенной алопеции в рамках ПФО-коррекции с Perflёor® • 1-й шаг. Необходимо очистить волосистую часть кожи головы Мицеллярной водой для волос или шампунем.

• 2-й шаг. Смешиваем пептидную биопудру P (1 флакон) с Кислородной эмульсией 5 (2,5 ml) до полного растворения.

• 3-й шаг. Полученный коктейль наносим на всю волосистую часть головы и массажными движениями втираем, уделяя особое внимание проблемной̆ зоне.

• 4-й шаг. Проводим процедуру с помощью скальпроллера либо аппаратом фракционной мезотерапии • 5-й шаг. Нанести Маску базу G (2,0ml), на кожу головы, тем самым успокаиваем после проколов кожу и усиливаем эффект.

• 6-й шаг. После нанесения Маски базы G, необходимо провести окклюзию (1015 минут).

• 7-й шаг. Просушиваем волосы феном либо даём возможность высохнуть им самостоятельно.

22

• Частота процедур 1 раз в 5-7 дней, длительность курса – 6-18 процедур.

• Через 6 месяцев курс рекомендовано повторить.

• Примечание: Набирать кислородную эмульсию 5, гелеобразную маску-базу G необходимо с помощью шприца, не нарушая упаковку тем самым сохраняя стерильность продукта.

• Для усиления эффекта рекомендуется, в домашних условиях или у специалиста наносить (каждый второй день после основной процедуры ) 2,5 мл Кислородной эмульсии 2 на проблемные участки в/ч головы.

• Рекомендовано очищать кожу головы не ранее, чем через 8 часов.

Слайд 19 Протокол проведения процедур ПРО-5 -2 при диффузной, андрогенной алопеции в рамках ПФО-коррекции с Perflёor® • 1-й шаг. Необходимо очистить волосистую часть кожи головы Мицеллярной водой для волос или шампунем • 2-й шаг. Смешиваем пептидную биопудру P (1 флакон) с Кислородной эмульсией5 (2,5 ml) до полного растворения.

• 3-й шаг. Полученный коктейль наносим на всю волосистую часть головы и массажными движениями втираем уделяя особое внимание проблемной̆ зоне.

• 4-й шаг. Проводим процедуру с помощью скальпроллера либо аппаратом фракционной мезотерапии.

• 5-й шаг. Рекомендовано провести окклюзию (5-10 минут).

• 6-й шаг. Просушиваем волосы феном либо даём возможность высохнуть им самостоятельно.

• Частота процедур 1 раз в 5-7 дней, длительность курса – 6-18 процедур.

• Через 6 месяцев курс рекомендовано повторить.

• Примечание: Набирать кислородную эмульсию 5 необходимо с помощью шприца, не нарушая упаковку тем самым сохраняя стерильность продукта.

• Для усиления эффекта рекомендуется, в домашних условиях или у специалиста наносить (каждый второй день после основной процедуры ) 2,5 ml Кислородной эмульсии 2 на проблемные части головы.

• Рекомендовано очищать кожу головы не ранее, чем через 8 часов.

23

Слайд 20 Протокол проведения процедур при алопеции с псориазом в рамках ПФО-коррекции с Perflёor® • 1-й шаг. Необходимо провести легкий пилинг (снимаем ороговевший слой). Держим 10-20 мин (зависит от пилинга), после чего смываем шампунем (шампунь не должен содержать щелочь).

• 2-й шаг. В данной протекции все процедуры выполняются без использования Кислородной эмульсии 2 и 5.Смешиваем пептидную биопудру P (1 флакон) + Маска база G (2,5 мл) (до полного растворения).

• 3-й шаг. Полученный коктейль наносим на всю волосистую часть головы и массажными движениями втираем уделяя особое внимание проблемной зоне.

• 4-й шаг. После нанесения Коктейля, необходимо провести окклюзию (10-15 минут).

• 5-й шаг. Просушиваем волосы феном либо даём возможность высохнуть им самостоятельно.

• Частота процедур 1 раз в 4 дня, длительность курса 8-18 процедур в зависимости от сложности .

• Через 6 месяцев курс рекомендовано повторить.

• Примечание: Набирать гелеобразную маску-базу G необходимо с помощью шприца, не нарушая упаковку тем самым сохраняя стерильность продукта.

• Рекомендовано очищать кожу головы не ранее чем через 8 часов.

Слайд 21 Результаты применения комплекса Perflёor® Группа – 10 человек

3

Мужчины

Возраст - 29-55 лет Женщины

7

Длительность заболевания: 1год – 10 лет Андрогенетическая алопеция

2 1 7

Предшествующее лечение – без эффекта

Диффузное выпадение волос

Курс – 6-12 процедур Очаговая алопеция

Кратность – 1 раз в 7 дней

24

Слайд 22 Результаты применения комплекса Perflёor® • У всех была достигнута положительная динамика.

• У пациенток с диффузной алопецией полностью прекратилось выпадение волос и в 1,5 раза увеличилась плотность волос на 1 см2 • У пациентов с АГА отмечалось также увеличение плотности и диаметра волос на 1 см2, уменьшение процента веллусных волос и увеличение скорости роста волос.

• У пациента с очаговой алопецией процесс из прогрессирующей стадии перешел в стационарную и наметился рост пушковых волос.

Слайд 23 Результаты применения комплекса Perflёor® 6 процедур 1 раз в 7 дней ПФО+фракционная мезотерапия Рисунок №. 1 сделанный 27.07.2017 12:52:05

Рисунок №. 1 сделанный 10.08.2017 10:08:30

25

Слайд 24 Результаты применения комплекса Perflёor® До применения Затылочная область х60

После применения Затылочная область х60

Правая височная область х200

Правая височная область х200

Правая височная область х60

Правая височная область х60

26

Слайд 25 Результаты применения комплекса Perflёor®

Плотность: 164 /см2 Анагеновых всего: 55% Телогеновых всего: 45% Веллус: 39%

Плотность: 205/см2 Анагеновых всего: 67% Телогеновых всего: 33% Веллус: 17%

Скорость роста волос: 0,19мм за 24 часа

Скорость роста волос: 0,31 мм за 24 часа

Слайд 26

Результаты применения комплекса Perflёor® 8 процедур 1 раз в неделю ПФО+фракционная мезотерапия

Рисунок №. 1 сделанный 29.03.2017 12:14:00

Рисунок №. 1 сделанный 15.05.2017 16:08:04

27

Слайд 27 Результаты применения комплекса Perflёor®

Плотность: 139/см2 Терминальных всего : 89 ( 64%) Веллус всего: 50 (36%)

28

Плотность: 183/см2 Терминальные всего: 159 (86%) Веллус всего: 25 (14%)

Слайд 28 Результаты применения комплекса Perflёor®

Плотность/см2: Всего: 238 (100%) Терминальные: 228 (96%) Веллус: 10 (4%) Фолликулярных юнитов на см2: 148.8 Одиночных фолликулярных юнитов: 63.3% (19 на 20.17 мм2) Двойных фолликулярных юнитов: 33.3% (10 на 20.17 мм2) Тройных фолликулярных юнитов: 3.3% (1 на 20.17 мм2) Скорость роста волос: 238 мкм (0,24мм) за 24 часа

Плотность/см2: Всего: 243 (100%) Терминальные: 198 (82%) Веллус: 45 (18%) Фолликулярных юнитов на см2: 163.6 Одиночных фолликулярных юнитов: 57.6% (19 на 20.17 мм2) Двойных фолликулярных юнитов: 39.4% (13 на 20.17 мм2) Тройных фолликулярных юнитов: 3.0% (1 на 20.17 мм2) Скорость роста волос: 349мкм (0,35мм) за 24 часа

29

Слайд 29

Результаты применения комплекса Perflёor® 12 процедур 1 раз в неделю ПФО+фракционная мезотерапия

Рисунок №. 1 сделанный 24.09.2016 18:12:00

Рисунок №. 1 сделанный 22.12.2016 17:52:00

Слайд 30 Результаты применения комплекса Perflёor®

По материалам Ткачева В.П.

30

Слайд 31 Результаты применения комплекса Perflёor® ( по материалам Ткачева В.П.)

Плотность/cм2: 327 анагеновых всего: 82% телогеновых всего: 18% Скорость роста волос: 0,23 мм за 24 часа

Плотность/cм2: 357 анагеновых всего: 91% телогеновых всего: 9% Скорость роста волос: 0,32 мм за 24 часа

Слайд 32 ПФО-коррекция с Perflёor - это уникальный неинвазивный метод, который одновременно доставляет кислород и питание прямо к волосяным фолликулам в субдермальный слой.

• Нормализует и восстанавливает естественное функционирование волосяных фолликулов выпадение волос прекращается, усиливается их рост, • Волосы становятся густыми, красивыми и сильными, • Без инъекций и боли, • Не содержит вредных веществ, • Оказывает длительное действие, • Без синдрома отмены.

31

Слайд 33 Perflёor® - это неинвазивная методика восстановления волос, которая имеет ряд преимуществ: безболезненность процедуры; появление видимого результата уже через 3-6 сеансов; безопасность для организма; пролонгированный эффект; наличие в составе исключительно полезных веществ (без продуктов нефтепереработки, гормонов и т.д.).

• ПФО-коррекция основывается на микромолекулярном воздействии, поэтому ее применение не требует инъекционных процедур. Более того, она существенно превосходит их в эффективности, что подтверждается клиническими исследованиями.

• • • • •

Слайд 34 Новое поколение ТРИХОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ Восстановление и нормализация роста волос неинвазивным методом ПФО-коррекции Новейшие российские биотехнологии • ЛЕЧЕНИЕ различных типов выпадения волос; • AКТИВНАЯ ПРОФИЛАКТИКА, предотвращающая нарушение жизнедеятельности волосяного фолликула; • УСТОЙЧИВАЯ ПРОЛОНГАЦИЯ эффектов лечения.

32

ПФО-КОРРЕКЦИЯ – НОВЫЙ ПОДХОД К РЕШЕНИЮ ПРОБЛЕМ, СВЯЗАННЫХ С ВЫПАДЕНИЕМ ВОЛОС. Пушкин С.Ю., ООО «ЛАБОРАТОРИЯ ПУШКИНА», участник Биотехнологического инновационного территориального кластера г. Пущино Московской области Интернет журнал о коммерческих биотехнологиях www.cbio.ru.

В 1996 году в России был зарегистрирован первый в мире кровезаменитель на основе перфторорганических (ПФО) соединений «Перфторан». Лекарственный препарат «Перфторан» является наноэмульсией с частицами со средним размером 50–70 нм (сравните, размера эритроцита – 750 нм), а высокая монодисперсность эмульсии (отсутствие частиц крупнее 200 нм) обеспечивает необходимые свойства: реологию, транспорт газов (кислород, углекислый газ, оксид азота) и низкую реактогенность (аллергенность) препарата [2]. В 2005 году искусственный кровезаменитель «Перфторан» разрешен к клиническому применению в Мексике как Perftec, компания Laboratorios KEM. В США в 2014 году компания FluorO2 Therapeutics начала регистрацию препарата под названием Vidaphor. Перфторан - это эмульсия, состоящая из перфтордекалина и перфторметилциклогексилпиперидина и стабилизированная полоксамером (блоксополимер окиси этилена и окиси пропилена). Перфторан транспортирует кислород из легких в ткань организма, а углекислый газ из клеток тканей в легкие за счет собственной газовой емкости, и своих реологических свойств (оптимальная вязкость, большая суммарная площадь поверхности частиц эмульсии: в 100 мл крови суммарная площадь поверхности эритроцитов составляет 70 м2, а в 100 мл эмульсии – 847 м2). У препарата «перфторан» высокие реологические, диуретические, гемодинамические, мембранно-стабилизирующие, кардиопротекторные и сорбционные свойства [1]. В России в медицинской практике находятся и лекарства и медизделия, в состав которых входят перфторуглероды и блоксополимеры, производства не только России, но и Германии, США, Франции. Сотни исследований выполнены для изучения воздействия ПФО-препаратов на терапию различных заболеваний человека. В отчетах исследователей делается вывод об эффективности ПФО-терапии: острая массивная кровопотеря [3], фармакологическая коррекция тканевой гипоксии у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным острой сердечной недостаточностью [4]. В обзорной статье Маевский с соавт. [6] показал, что ПФО-терапию не ограничивается только доставкой кислорода в ткани и клетки организма. Она показана при симптомах ишемии

33

при различных видах заболеваний сосудов, при воспалительных процессах в организме. ПФО-терапия нормализует процессы перекисного окисления липидов и осуществляет антиоксидантную защиту, активирует детоксикационную функцию печени, препятствует развитию ретровирусной инфекции. Для ускорения заживления ран и излечения язв ПФО-соединения применяют местно, внутрикожно и подкожно.

Применение ПФО-терапии. Изначально терапия с применением кровезаменителя «перфторан» предназначалась для снижения затрат донорской крови и препаратов крови, для противошоковой и противоишемической защиты организма человека. По многочисленным данным клинических исследований (в т.ч. рандомизированных) ПФО-терапия эффективна (способы введения: внутривенное, ингаляционное, подкожное, внутрикожное, внутрикостное, внутрисуставное и наружное) в следующих ситуациях: 1. В экстренных случаях: • при шоке (травматическом, кардиогенном, геморрагическом, инфекционно-токсическом) [11, 12]; • при острой или хронической кровопотере [8]; • при гнойно-септических состояниях [9, 16, 17]; • для профилактики и лечения эмболий (воздушной, жировой или тромбо- эмболий) [7]; • в первой стадии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания [18]; • при РДС [19].

2. При сочетанных [20] и спинальных [27, 28] травмах.

3. При операциях с применением АИК: для кардиоплегии при АКШ и реконструктивных операциях на сердце и сосудах [8, 13].

4. При трансплантации донорских органов, и их защиты от ишемии, а также для снижения отторжения до, во время и после операции [10, 21].

5. В клинике внутренних болезней: • при заболеваниях сосудов нижних конечностей [22, 23]; • у кардиологических больных при острых нарушениях коронарного кровообращения [4]; • при сосудистых и воспалительных заболеваниях головного мозга [24].

34

6. При тяжелом осложненном течении вирусных гепатитов; брюшного, сыпного и возвратного тифов; лихорадок различного генеза; менингоэнцефалитов, при СПИДе [5].

7. Для повышения эффективности радио- и химио- терапии у онкологических больных, а также для снижения побочных эффектов лучевой и химио- терапии [9].

8. При купировании острых психозов, в том числе, и алкогольного делирия (белая горячка) [14].

9. При лаваже легких [26].

10. В токсикологической практике при отравлении нейротропными и гепатотропными ядами [15, 25].

11. В дерматологической практике, в т.ч. для лечения алопеции и для косметологических целей [29]. Для проведения ПФО-коррекции используют эмульсии ПФО соединений и пептидные комплексы для проведения инвазивных или неинвазных процедур, которые помогают получить следующие результаты: • противовоспалительные свойства улучшают регенеративные процессы кожи [30]; • эффект «anti age» для стареющей кожи; • лечит и устраняет некоторые физические недостатки кожи: последствия угревой сыпи, микротрещин, микротравм, микропорезов и др. без развития нагноений; • образующаяся пленка защищает кожу и волосы от вредного воздействия УФО и смога; • помогает проникновению через кожу витаминов, пептидов и других биологически активных веществ.

ПФО-коррекция роста и укрепления волос. Устранение эстетических недостатков, связанных с выпадением волос (облысение или поредение волос головы) с использованием ПФО-коррекции показало свою эффективность, т.к. стимулируется рост новых волос, улучшается кровоснабжение волосяного сосочка, восстанавливаются поврежденные волосяные фолликулы. При ПФО-коррекции облысения используются следующие косметические средства: эмульсии на основе перфторуглеродов [31], растворы мицеллярные на основе полоксамеров (торговые названия: эмуксол, проксанол, плюроник, лутрол) и комплекс, состоящий из аминокислот и пептидов, получаемый из пантов.

35

Таким образом, косметические препараты, используемые для ПФО-коррекции, объединяют в себе препараты кислородной косметики и пептидной косметики. ПФО-эмульсии усиливают микроциркуляцию крови волосяных фолликулов, благодаря: • вазодилататорному (сосудорасширяющему) действию; • повышению стабилизации мембран клеток, улучшающего функции клеток крови и сосудистого эндотелия. ПФО-эмульсии обеспечивают оксигенацию и заряд клеток энергией: • стимулируя пассивную и активную оксигенацию тканей; • полноценно и непрерывно снабжая клетки кислородом; • нейтрализуя опасность, связанной с развитием гипоксического стресса. В эксперименте in vitro с помощью атомного силового микроскопа было показано, что коррекция развития гипоксии с помощью ПФО-эмульсии есть эффективный способ защиты клетки организма человека от воздействия УФО [32]. Мицеллярные растворы полоксамеров являются связующим звеном для пептидной и кислородной косметик. В ПФО-коррекции такие растворы предназначены для быстрого растворения пептидов. Маска, содержащая мицеллы молекул полоксамеров и растворенные в ней пептиды, имеет следующие свойства: • эффективно обеспечивает внутрикожное проникновение активных ингредиентов косметических средств; • обладает высокими сенсорными свойствами при нанесении на кожу лица, головы и волосы; • создает на коже и волосах защитную пленку; • за счет снижения вязкости биологических мембран улучшает восприимчивость клеток кожи и корней волос к внешним сигналам. В качестве пептидной косметики для ПФО-коррекции лучше всего использовать сложные пептидные комплексы. Как известно, в растворах такие пептидные комплексы быстро (в течение 3-6 часов) теряют свои полезные свойства. Поэтому для увеличения сроков хранения препараты пептидной косметики производятся в лиофилизированном виде, и выпускаются в стерильных ампулах или флаконах. Например, амино-пептидный комплекс, состоящий из L-карнозина и концетрата из пантов, насыщает кожу и волосы питательными веществами: • снабжает клетки «строительными блоками»; • укрепляет структуры, обеспечивающие механическую прочность кожи и волос; • улучшает условия для репликации ДНК и пролиферации клеток.

36

Минеральные вещества, пептиды, аминокислоты, ростовые факторы, содержащиеся в пантах, осуществляют оптимизацию тонких механизмов регуляции состояния волос: • доставку и активизацию сигнальных молекул; • улучшение состояния эпителиально-мезенхимальных структур волоса и их диалога; • антиоксидантную защиту и контроль над воспалительной реакцией. Особо стоит отметить, что сырье из пантов надо специально очищать от гормонов и липидов хроматографическим методом. Совместное применение кислородной и пептидной косметик в коррекции выпадения волос в качестве масок для кожи головы и волос показало свою эффективность не только для прекращения процессов, вызывающих выпадение волос, но и для запуска процессов стимулирующих рост и укрепление волос.

Список литературы 1. Сухоруков В.П., Рагимов А.А., Пушкин С.Ю. и др.: Перфторан – перфторуглеродный кровезаменитель с газотранспортной функцией. Пособие для врачей. 2-е изд., перераб. и доп., Москва, 2008, 79 с.

2. Пушкин С.Ю., Погорелова В.Н., Маевский Е.И. и др.: Анализ дисперсности препарата “ПЕРФТОРАН”. Перфторуглеродные соединения в экспериментальной и клинической медицине. Сборник материалов Российской научной конференции, СПб, 2004, С.101-102.

3. Жибурт Е.Б., Иваницкий Г.Р., Пушкин С.Ю. и др.: Современная терапия острой массивной кровопотери. Тихоокеанский медицинский журнал, 2004, № 4, С.11-16.

4. Ливанов Г.А., Амагыров В.П., Батоцыренов Б.В. и др.: Фармакологическая коррекция гипоксии и свободнорадикальных нарушений при лечении острого инфаркта миокарда, осложненного острой сердечной недостаточностью. Экспериментальная и клиническая фармакология, 2010; 73:12-14.

5. Ковеленов А.Ю., Маевский Е.И., Пушкин С.Ю. Обоснование лечебного применения перфторуглеродных соединений при ВИЧ-инфекции. // Материалы VI Российского съезда врачей инфекционистов, СПб, ВМедА, 2003, С.176-177.

6. Маевский Е.И., Иваницкий Г.Р., Кузнецова И.Н. Исламов Б.И., Войтенков Б.О., Богданова Л.А., Кармен Н.Б., Орлов А.А., Пушкин С.Ю.: О кислородзависимых

37

и кислороднезависимых эффектах перфторана. Перфторуглеродные соединения в экспериментальной и клинической медицине. Сборник материалов Российской научной конференции, СПб, 2004, С.77-78.

7. Eckmann DM and Lomivorotov VN: Microvascular gas embolization clearance following perfluorocarbon administration. J Appl Physiol 2003; 94: 860-868.

8. Verdin-Vasquez RC, Zepeda-Perez C, Ferra-Ferrer R, et al: Use of peftoran emulsion to decrease allogeneic blood transfusion in cardiac surgery: clinical trial. Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol 2006; 34:433-454.

9. Vega Garsía JW: Las emulsiones perfluorocarbonadas en medicina. Barselona, 1997 10. Kinasiewicz A, Smietanka A, Gajkowska B, Werinski A: Impact of oxygenation of bioartificial liver using perfluorocarbon emulsion perftoran on metabolism of human hepatoma C3A cells Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol 2008; 36:525-534.

11. Vânătu V, Ordori V, Popa IM, Bolte S: Comparative study regarding of influence of perftoran-HSS association on blood gases parameters in rat model of haemoragic shok. Veterinary Medicine 2008; 65:31-36 12. Клигуненко Е.Н., Слинченков В.В., Лещев Д.П.: Применение перфторана у больных с ожоговым шоком. Клiнiчна хiрургiя. – 2000. – № 4. – С.41-43.

13. Максименко В.Б., Лоскутов О.А., Лазоришинец В.В. Оценка эффективности применения кардиоплегического раствора с добавлением перфторана при хирургической коррекции пороков сердца. Клінічна хірургія.- 2002.- №2.- С.8 – 11 14. Вайчюлис К., Добровольскене Ж., Жукаускас Г.: Использование перфторана в интенсивной терапии алкогольного психоза. Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника): Сб. науч. тр. / Под ред. С.И. Воробьева, Г.Р. Иваницкого. – Пущино: ОНТИ ПНЦ РАН, 1995. – С.213-216.

15. Мискевич Д.А., Петушок, Н. Э.; Герасимчик, П. А.; Бородинский, А. Н.: Влияние перфторана на свободнорадикальный гомеостаз при алкогольном абстинентном синдроме. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007.

-Т. 143, N 1. - С. 43-45 16. Durnovo EA, Furman I.V, Pushkin S, et al: Clinical results of the application of Perftoran for the treatment of odontogenous abcesses and phlegmons in the maxillofacial region. J Cranio-Maxillofacial Surgery 2008; 36:161-172

38

17. Усенко Л.В., Гармиш О.С., Забашный С.И.: Противоишемическая защита почек с использованием перфторана у больных с уросепсисом в послеоперационном периоде. Перфторорганические соединения в биологии и медицине: Сб. науч. тр. / Под общ. ред. чл.-кор. РАН Г.Р. Иваницкого и чл.-кор. РАМН В.В. Мороза, Пущино: ОНТИ ПНЦ РАН, 2001. – С.120-127.

18. Афанасьев Д.В., Кричевский А.Л., Галеев И.К.: Способ лечения тяжелой компрессионной травмы мягких тканей. Патент РФ 2289395, 2006 19. Шлапак И.П., Титов И.И., Головач И.Ю., Балан У.В.: Цитокиновый спектр у больных с синдромом острого легочного повреждения в процессе лечения. Украинский медицинский журнал, 2002. - № 2 (28), С. 93-96.

20. Остапченко Д.А., Радаев С.М., Герасимов Л.В. и др.: Влияние перфторана на состояние оксидантно-антиоксидантной системы у больных с тяжелой травмой и кровопотерей. Анестезиология и реаниматология 2003; 6: 13-15.

21. Багненко С.Ф., Мойсюк Я.Г., Резник О.Н.: Противоишемическая защита почек у асистолических доноров с применением перфторана «in situ». Библиотека службы крови. Перфторуглеродные соединения в медицине и биологии. Сборник материалов XIII Международной конференции (17-18 июня 2003 г., г. Пущино)/ Под общей редакцией: чл.-корр. РАН Г.Р.Иваницкого, д.м.н., проф. Е.Б.Жибурта, д.м.н., проф. Е.И.Маевского. - Пущино.-2003.-С.109-113 22. Аскерханов Г., Шахназаров А., Закариев М., Тупчиев С.: Эмульсия перфторан в комплексном лечении критической ишемии нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия 2007; 13:33-37 23. Сорока В.В., Нохрин С.П., Андрейчук К.А., Завацкий В.В.: Применение перфторана в лечении больных с критической ишемией нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия 2006; 12(4): 17-27 24. Путинцев А.М., Сергеев В.Н., Филипьев Д.Е. и др.: Обоснование применения перфторана для защиты головного мозга от ишемии при операциях на экстракраниальных артериях. Ангиология и сосудстая хирургия 2008; 14:31-36 25. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н. и др.: Коррекция гипоксии тканей реамберином в лечении тяжелых форм острых отравлений нейротропными ядами. Клиническая медицина 2010; 88: 55-58 26. Богданова Л.А., Маевский Е.И., Иваницкий Г.Р., Пушкин С.Ю., Аксенова О.Г. Краткий обзор применения Перфторана в клинике. // Перфторуглеродные соедине-

39

ния в медицине и биологии. Сборник материалов XIII Международной конференции.- Пущино.- 2004.- С.18-32.

27. Katunyan P., Musalatov C., Dzukaev D., et al.: The treatment of acute spinal cord injury by oxygenated perftoran. Restorative Neurology and Neuroscience 2000, Vol.16, 3, 4:259-260 28. Катунян П.И., Клюшник Т.П., Ермакова С.А. и др.: Исследование содержания антимиелиновых антател при оперативном лечении острого травматического повреждения спинного мозга с использованием перфторана. Перфторорганические соединения в биологии и медицине. Пущино 2001 г, с. 164-166.

29. Оксинойд О.Э., Сидляров Д.П., Захаров В.В.: Средство стимулирующее ранозаживление и/или улучшающее обмен веществ в покровных тканях. Патент РФ 2033163, 1992.

30. Хрупкин В.И., Мороз В.В., Писаренко Л.В. и др. Использование эмульсии перфторуглеродов в местном лечении ран, осложненных хирургической инфекцией. “Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в военной медицине”. Санкт-Петербург. 1997. c.117-118.

31. Пушкин С.Ю.: Способ приготовления стерильной наноэмульсии перфторорганических соединений, Патент РФ 2557933, 2015.

32. Мороз В.В., Черныш А.М., Яминский И.В., Козлова Е.К., Киселёв Г.А., Филонов А.С., Богушевич М.С., Гудкова О.Е. Перспективы применения методов атомной силовой микроскопии в реаниматологии. Общая реаниматология. 2008;4(4):51

40

ПРИМЕНЕНИЕ ПФО-КОРРЕКЦИИ ДЛЯ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ВОЛОС И КОЖИ ВОЛОСИСТОЙ ЧАСТИ ГОЛОВЫ ПРИ НЕГАТИВНОМ ВОЗДЕЙСТВИИ УЛЬТРАФИОЛЕТОВОГО ОБЛУЧЕНИЯ Пушкин С.Ю., ООО «ЛАБОРАТОРИЯ ПУШКИНА», Биотехнологический инновационный территориальный кластер г. Пущино, Московская область.

Одним из естественных негативных факторов, играющих важную роль в старении волос, является солнечный свет с ультрафиолетовым (УФ) излучением. При вызванном светом старении волосы становятся более бледными по цвету, а изменения, которые ухудшают мягкость и блеск волос, возникают в поверхностном слое волос. Следовательно, свет изменяет косметические свойства волос, и поэтому волосяные волокна должны быть защищены от света. Воздействие светового излучения, как известно, вызывает много нежелательных эффектов. Хотя это не сразу проявляется, УФ-повреждение волокон волос и кожи головы играет неотъемлемую роль в общих аспектах повреждения волос. Фотохимическая деградация волос приводит к атаке как на белок волос, так и на пигмент волос. Изменения в волосяных волокнах, вызванные ультрафиолетовым излучением, в основном состоят из физических и химических изменений. Что касается физических изменений, может возникнуть сухость, пониженная прочность, грубая текстура поверхности, потеря цвета, снижение блеска, жесткость и хрупкость. Химические изменения происходят в белках волос, липидах и пигментах волос [1]. Волосы, как известно, на 70% состоят из кератина, в основе которого – белок, построенный из шестнадцати аминокислот, с содержанием серы, железа, хрома, меди, цинка, марганца. Кроме того, в состав волос входят витамины А, В, РР, С, Н, липиды, частично – пигмент и вода. Солнечные лучи вытягивают из волос их богатое содержание, отвечающее за гибкость, эластичность, объем. Для восполнения химических элементов волос применяется ПФО-коррекция с использованием препаратов профессиональной косметики Perfleor. В состав косметики Perfleor входят кислородная ПФО-эмульсия и пептидная биопудра. ПФО-эмульсия, содержащая помимо ПФО-соединений витамины А, В7, Е, РР, кофеин, ионы натрия, калия, цинка, восполняют потерянные витамины под воздействием УФО, а полоксамер, входящий в ПФО-эмульсию, выполняет временную роль недостающих липидов.

41

Рис. 1 Действие коротковолнового ультрафиолета (λ = 150 нм) на мембрану эритроцита и последующая ПФО-коррекция: а) объемное изображение первого порядка фрагментов мембраны – контроль, облучение ультрафиолетом, ПФО-коррекция; б) объемное изображение второго порядка фрагментов мембраны – контроль, облучение ультрафиолетом.

Пептидная биопудра, состоящая из природных пептидов (концетрата из пантов северных оленей) и L-карнозина и из пантов, предназначена для восполнения разрушенных УФО аминокислот и белков. Помимо восстанавливающей функции волос косметика Perfleor обладает и регенеративным эффектом на поврежденную УФО кожу головы. Для подтверждения данного эффекта использовался атомный силовой микроскоп (АСМ), который, в настоящее время, широко используется для выявления повреждающих воздействий на мембраны клеток, в частности эритроцитов крови [2], позволяющий исследовать структуры мембран эритроцитов в нанодиапазоне при критических состояниях организма, например, при действии ионизирующих излучений в широком диапазоне доз. В НИИ общей реаниматологии имени В.А.Неговского было проведено исследование на АСМ по изучению корректирующего действия ПФО эмульсии при действии коротковолнового ультрафиолетового излучения [3]. На рис. 1 приведены результаты проведенного исследования. После воздействия коротковолнового УФО на мембрану эритроцита на объемном изображении первого порядка фрагмента мембраны видны образовавшиеся деффекты в виде нарушенных контуров, а на объемном изображении второго порядка фрагмента мембраны воздействие УФО проявляется в увеличение высот пиков. После проведения ПФО-коррекции эритроцитов объемные изображения первого и второго порядков фрагментов

42

мембран в контроле и ПФО-коррекции сходны, что свидетельствует о восстановительном действии ПФО эмульсии при УФО на мембраны клеток. Проведенные экспериментальные исследования показали эффективность применения нового метода ПФО-коррекции (использование препаратов косметики Perfleor) для устранения отрицательного воздействия на волосы и кожу головы солнечного света и УФ-излучения.

список литературы 1. Won-Soo Lee: Photoaggravation of Hair Aging. Int J Trichology. 2009 Jul-Dec; 1(2): 94–99.

2. Пушкин С.Ю. ПФО-терапия – инновационный подход к лечению и профилактике гипоксических и ишемических состояний. Медицинская информационная справочная система WWW.MEDINFO.RU, 2015, 22 декабря.

3. Сайт НИИ Общей реаниматологии: www.niiorramn.ru

43

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПАНТОВ ОЛЕНЕЙ ДЛЯ УСИЛЕНИЯ РОСТА И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ВЫПАДЕНИЯ ВОЛОС. Пушкин С.Ю., ООО «ЛАБОРАТОРИЯ ПУШКИНА», Биотехнологический инновационный территориальный кластер г. Пущино, Московская область.

Оленьи рога имеют очень долгую историю использования в традиционной китайской медицине. Первая запись о применении в медицине оленьих рогов найдена на шелковом свитке, извлеченном из ханской гробницы Мавангтуе (168 г до н. э.). Изучение химического состава пантов и механизм воздействия их на организм человека начались в СССР более 80 лет назад, и продолжились в России. Ученые исследовали не только панты марала, пятнистого оленя, но и панты северного оленя, и доказали, что целебными свойствами обладают панты обоих видов. При комплексном извлечении биологически активных веществ из пантов северных оленей методом экстракции и гидролиза позволило получить препарат БАД Пантэл с высоким содержанием органических веществ и, прежде всего, пептидов и аминокислот. На основании исследований отечественных ученых все биологически активные вещества препаратов из пантов оленей можно отнести к четырем жизненно важным группам [1]. К первой группе веществ следует отнести минеральные компоненты, которые в виде хелатных и ионных комплексов проявляют высокую биологическую активность. В экстрактах из пантов северных оленей содержится до 30 различных элементов. Среди них важно отметить роль макроэлементов для здоровья волос: железа, меди, цинка, кальция, натрия, магния, фосфора, калия. В препаратах из пантов оленей хорошо представлены такие микроэлементы как марганец, кремний, алюминий, иттрий. Ко второй группе биологически активных веществ относятся аминокислоты. Из 20 аминокислот преобладают глицин, аланин, пролин, валин, лейцин. Аспаргиновая и глутаминовая кислоты, цистин, метионин и гистидин находятся в небольшом количестве. Из незаменимых аминокислот в основном присутствуют треонин, лизин, лейцин, фенилаланин и изолейцин.

44

Большинство из перечисленных аминокислот используются для изготовления косметических средств, в том числе и для укрепления волос и улучшения их структуры. К третьей группе веществ относятся пептиды. В экстрактах из пантов (ЭП) оленей были обнаружены различные пептиды, в том числе, такие как: Пептид I - аспарагиновая и глутаминовая кислоты, трионин, серин, глицин. Пептид II - оксипролин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты, треонин, серин, глицин, аланин. Пептид III - оксипролин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты, треонин, серин, пролин, глицин, аланин, изолейцин, тирозин, фенилаланин. Пептид IV - аспарагиновая и глутаминовая кислоты, треонин, серин, глицин, аланин, изолейцин, лейцин, валин. Пептид V - аспарагиновая и глутаминовая кислоты, треонин, серин, глицин, аланин, изолейцин, фенил, аланин. Хорошо известно, что пептиды (к ним относятся и нейропептиды) обеспечивают полноценное функционирование центральной нервной системы при действии на организм различных стрессовых факторов, являются регуляторами различных биохимических процессов, транспортируют ионы и низкомолекулярные вещества, защищают организм от чужеродных элементов, влияют на процесс обучения и запоминания, регулируют сон, снимают боль. В Пантэле представлен морфогенетический протеин, который переносит через клетки кишечника кальций напрямую в кровоток, а также следующие факторы роста: инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), инсулиноподобный фактор роста 2 (IGF-2), альфа — трансформирующий фактор роста (TGF-α), бета — трансформирующий фактор роста (TGF-β), эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста нервов (NGF), цилиарный нейротрофический фактор (NGF-3, CNTE), костный морфогенетический протеин-4 (BMP-4). К четвертой группе биологически активных веществ следует отнести нуклеиновые кислоты (гуанин, урацил, гипогаптин). БАД Пантэл входит в состав пептидной биопудры P профессиональной косметики Perflёor, предназначенной для усиления роста и предупреждения выпадения волос [2].

45

В последние несколько лет группа южнокорейских ученых из Chungnam National University проводит научные исследования по подтверждению народной китайской медицины. Опубликованы работы и по изучению лечебных свойств пантов, в частности и их действие на волосяной покров животных. В 2014 году Цзин-джи Ли с соавторами показал, что экстракты из пантов (ЭП) оленей способствуют росту волос путем регулирования их циклов роста и пролиферации клеток в волосяных фолликулах [3]. В исследовании мышей в экспериментальной и контрольной группах подобрали так, чтобы они находились в телогенной фазе (62 дня) цикла роста волос. Для достижения синхронного развития анагена по всей области дорсальной кожи все мыши были депилированы с помощью машинок для стрижки животных, а затем обработаны депиляционным кремом. ЭП вводили подкожно 0,1 мл (100 мг/мл). Мышам из контрольной группы вводили 0,1 мл воды. Эксперимент длился 10 дней. Гистологический анализ показал, что волосяные фолликулы мышей, обработанные ЭП, были значительно сильнее и содержали больше пролиферирующих клеток, чем в контроле, с более длинными и более прочными волосами, а также с большим количеством волос в фазе процветающего роста. Есть несколько возможных объяснений почему ЭП может стимулировать пролиферацию клеток в области фолликулов.

1. ЭП содержит высокие уровни инсулиноподобного фактора роста (IGF) -1. IGF1 представляет собой белок с низкой молекулярной массой примерно 7 кДа, который может стимулировать рост волос, поскольку он критически участвует в регуляции клеточной пролиферации и миграции во время циклов развития и роста волосяных фолликулов [4]. Наконец, IGF-I и II представляют собой полипептидные гормоны, которые, как известно, стимулируют клеточную пролиферацию [5], а также синтез ДНК и производство матриц [6].

2. Виментин, который также является одним из самых распространенных белков в пантах оленя [7], является ингибитором выпадения волос посредством функций стимулирования пролиферации клеток дермального сосочка и увеличения миграции клеток и экспрессии фактора роста [8].

3. ЭП ингибирует 5-α-редуктазу [9], тем самым уменьшая нежелательные уровни дигидротестостерона (ДГТ), поддерживая уровень тестостерона и избегая образования нежелательных метаболитов [10]. ДГТ является основным фактором, способствующим облысению у мужчин, который упоминается как андрогенетическая алопеция. Андрогенетическая алопеция - это процесс, поддерживаемый дигидротестостероном (ДГТ), характеризующийся непре-

46

рывной миниатюризацией андроген-реактивных волосяных фолликулов и перифолликулярным фиброзом фолликулярных единиц, которые обнаруживаются гистологическим исследованием [11]. Таким образом, сохранение поздних анагенных фолликулов, а также увеличение длины фолликулов и предотвращение их миниатюризации могут быть связаны с 5-α-редуктазы. Мужское облысение связано с уменьшением цикла роста волос и размера волосяных фолликулов. Уменьшение продолжительности фазы анагена ведет к сокращению цикла роста волос. Эти результаты показывают, что применение продуктов пантов северных оленей в трихологии способствует росту волос, так как компоненты пантов расширяют фазу анагена и регулируют пролиферацию клеток в области волосяного фолликула.

Список литературы: 1. www.deltafirox.ru 2. Пушкин С.Ю. ПФО-коррекция – новый подход к решению проблем, связанных с выпадением волос. Интернет-журнал “Коммерческая биотехнология”, www. cbio.ru, 15.09.2017.

3. Jing-jie Li, Zheng Li, Li-juan Gu et al. Aqueous Extract of Red Deer Antler Promotes Hair Growth by Regulating the Hair Cycle and Cell Proliferation in Hair Follicles.

ScientificWorldJournal. 2014; 2014: 878162.

4. Su HY, Hickford JG, Bickerstaffe R, Palmer BR. Insulin-like growth factor 1 and hair growth.Dermatology Online Journal. 1999;5(2, article 1).

5. Slootweg MC, Most WW, Van Beek E, Schot LPC, Papapoulos SE, Lowik CWGM. Osteoclast formation together with interleukin-6 production in mouse long bones is increased by insulin-like growth factor-I. Journal of Endocrinology.

1992;132(3):433–438.

6. Ohlsson C, Nilsson A, Isaksson OGP, Lindahl A. Effect of growth hormone and insulin-like growth factor-I on DNA synthesis and matrix production in rat epiphyseal chondrocytes in monlayer culture. Journal of Endocrinology. 1992;133(2):291–300.

7. Sui Z, Yuan H, Liang Z, et al. An activity-maintaining sequential protein extraction method for bioactive assay and proteome analysis of velvet antlers. Talanta. 2013; 107:189–194.

47

8. Chung JH, Jang YS, Jang HS. Composition comprising vimentin for inhibiting hair loss or promoting hair growth. Google Patents, 2013.

9. Yegorova I. Composition and method for increasing testosterone levels. A. G. Braswell, Ed., 2002.

10. Wang B-X, Zhao X-H, Qi S-B, et al. Effects of repeated administration of deer antler extract on biochemical changes related to aging in senescence-accelerated mice.

Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1988;36(7):2587–2592.

11. Yoo HG, Kim JS, Lee SR, et al. Perifollicular fibrosis: pathogenetic role in androgenetic alopecia. Biological and Pharmaceutical Bulletin. 2006;29(6):1246–1250.

48

ПРИМЕНЕНИЕ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ ЭМУЛЬСИЙ И ПЕПТИДНОГО КОМПЛЕКСА НА ОСНОВЕ ПАНТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ АЛОПЕЦИИ. Сафонова Л.А.1, Пушкин С.Ю.2 1ФГБОУ ВПО МГУПП, 2 ООО «ЛАБОРАТОРИЯ ПУШКИНА»

Цель: изучение эффективности применения перфторорганических (ПФО) эмульсий и пептидного комплекса на основе пантов для лечения различных форм алопеции. Материалы и методы: В исследовании приняло участие 10 пациентов (3 мужчин, 7 женщин, в возрасте от 29 до 55 лет с длительностью заболевания от 1 года до 10 лет) с диагнозом андрогенная алопеция (7 человек), диффузное выпадение волос (2), очаговая алопеция (1). Предшествующие методы лечения не дали результатов. Коктейль, содержащий ПФО-эмульсию и пептидный комплекс на основе пантов Perflëor, наносили на всю волосистую часть головы, с последующим втиранием. Особое внимание уделяли проблемной зоне. После чего проводили процедуру с помощью скальпроллера или аппаратом фракционной мезотерапии. Курс ПФО-коррекции составил 6-12 процедур с кратностью 1 раз в 7 дней. Результаты лечения фиксировались с помощью фототрихограмм (компьютерный дерматоскоп Aramo SG Hair, Южная Корея). Результаты: У всех пациентов была достигнута положительная динамика. У пациенток с диффузной алопецией полностью прекратилось выпадение волос и на 50% увеличилась плотность волос на 1 см2. У пациентов с андрогенной алопецией увеличились толщина волос, на 25% плотность волос на 1 см2 и на 63% скорость роста волос, а также произошло уменьшение количества веллусных волос. У пациента с очаговой алопецией процесс из прогрессирующей стадии перешел в стационарную, и наметился рост пушковых волос. Аллергические и побочные эффекты отсутствовали. Выводы: применение ПФО-эмульсий с пептидным комплексом на основе пантов показало высокую эффективность при лечении алопеции различного генеза.

49

ВЫБОР ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ АКТИВНЫХ СРЕДСТВ ПРИ ПФО-КОРРЕКЦИИ КОЖИ И ВОЛОСЯНЫХ ФОЛЛИКУЛ. Пушкин С.Ю., ООО «ЛАБОРАТОРИЯ ПУШКИНА», Биотехнологический инновационный территориальный кластер г. Пущино, Московская область. Интернет журнал «Вестник трихологии»

Введение В настоящее время трансдермальный путь стал одним из самых востребованных инновационных решений в области доставки лекарств, пептидов, витаминов, макро- микроэлементов (активных средств, АС), причем около 40% разрабатываемых лекарственных средств, связанны с трансдермальными или дермальными системами (ТС) [1]. Для решения задач, связанных с барьерным свойством кожи и эффективной трансдермальной доставкой АС, используют усилители проницаемости (УП) кожи, химические вещества, взаимодействующие с компонентами кожи для организации массопереноса АС (Рис. 1). УП кожи - это молекулы, которые обратимо удаляют барьерное сопротивление рогового слоя. Они позволяют АС легче проникать через неповрежденную кожу и, таким образом, проникать в системный кровоток. Обычно ПАВ добавляют к АС для солюбилизации липофильных активных ингредиентов, поэтому они могут солюбилизировать липиды в роговом слое. При низких концентрациях ПАВ повышают проницаемость кожи для многих АС, вероятно, потому, что они проникают в кожу и изменяют функцию барьера кожи.

Рис. 1. Вероятные пути проникновения АС через кожу [2, 3]: 1) внутриклеточный (последовательно через клетки и прослойки липидной матрицы), 2) трансфолликулярный (через волосяные фолликулы, потовые и сальные железы), 3) межклеточный (через межклеточное пространство – липидную матрицу).

50

Молекулы ПАВ состоят из двух частей: гидрофильной головной группы и гидрофобного углеводородного радикала. Несмотря на то, что основной принцип молекул ПАВ – это дифильность, они могут составлять множество комбинаций, исходя из типа, количества, а также размера функциональных групп. Важнейшая классификация ПАВ подразумевает деление их по ионогенным свойствам гидрофильных групп и состоит из пяти типов: (1) анионные; (2) катионные; (3) неионные; (4) амфотерные и (5) цвиттер-ионные амфифильные соединения [4].

Усилители проницаемости кожи Трансдермальный массоперенос осуществляется за счет пассивной диффузии АС, поэтому его можно интенсифицировать при повышении концентрации АС в ТС, а также увеличения проницаемости рогового слоя, для чего используют вещества, обратимо модифицирующие структуру рогового слоя и, как следствие, ослабляющие его барьерную функцию [4]. Такие вещества называют усилителями проницаемости кожи. Наиболее часто встречающиеся типы УП кожи [5] представлены в таблице 1. Для некоторых дифильных веществ в этой таблице приведены значения гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ), характеризующего степень их липофильности. Следует отметить, что в данном обзоре ионогенные поверхностно-активные вещества, несмотря на их способность эффективно увеличивать проницаемость кожи (например, анионный лаурилсульфат натрия и катионный бромид цетилтриметиламмония), исключены из рассмотрения, поскольку вызывают раздражение кожи [5]. Гипоаллергенность неионогенных ПАВ обычно объясняют тем, что критическая концентрация мицеллизации (ККМ) у них обычно намного ниже, чем концентрация у ионегенных ПАВ [1]. Таблица 1. Основные типы усилителей проницаемости кожи, классифицированные по химической структуре на основании обзоров [50, 52, 55, 60] Тип УП

Типичные примеры

Вода

вода*

Сульфоксиды

диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид (ГЛБ = 10,2**)

Терпены, терпеноиды и эфирные масла

лимонен, ментол, карвон, эвкалиптовое и скипидарное масла

Пирролидоны

2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон, N-гексил-2-пирролидон (ГЛБ = 13), N-додецил-2-пирролидон (ГЛБ = 10,1)

Капролактамы

лаурокапрам (ГЛБ = 9,2) и его производные

Жирные спирты

этанол, гексанол (ГЛБ = 6), октанол (ГЛБ = 5,1), деканол (ГЛБ = 4,2), додеканол (ГЛБ = 3,2)

51

Жирные кислоты

каприновая (ГЛБ = 4,8), лауриновая (ГЛБ = 3,9), олеиновая (ГЛБ = 1)

Гликоли

пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 400

Сложные эфиры одноатомных спиртов и жирных кислот

этилацетат, лауриллактат (ГЛБ = 4,4), метиллаурат (ГЛБ = 3,4), цетиллактат (ГЛБ = 2,5), изопропилмиристат (ГЛБ = 1,5), изопропилпальмитат (ГЛБ = 0,6)

Сложные эфиры глицерина и жирных кислот

глицерилмонокаприлат (ГЛБ = 7,1), глицерилмонолаурат (ГЛБ = 5,2), глицерилмоноолеат (ГЛБ = 3,4)

Сложные моноэфиры ангидросорбита и жирных кислот (сорбитаны)

cорбитанолаурат (ГЛБ = 8,6), сорбитанопальмитат (ГЛБ = 6,7), сорбитаноолеат (ГЛБ = 4,3)

Полиоксиэтилированные сорбитаны

полиоксиэтилированный (20) cорбитанолаурат (ГЛБ = 16,7), полиоксиэтилированный (40) cорбитанопальмитат (ГЛБ = 15,6), полиоксиэтилированный (80) cорбитаноолеат (ГЛБ = 15,0)

Полиоксиэтиленалкиловые эфиры

моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (транскутол), полиоксиэтилен (23) лауриловый эфир (ГЛБ = 16,9), полиоксиэтилен (10) цетиловый эфир (ГЛБ = 12,9), полиоксиэтилен (20) цетиловый эфир (ГЛБ = 15,7)

Триблоксополимеры окиси этилена и пропилена

полоксамер 182 (ГЛБ = 7), полоксамер 188 (ГЛБ > 24), полоксамер 407 (ГЛБ = 22)

*Жирным шрифтом отмечены УП кожи, являющиеся растворителями. **Значения ГЛБ взяты из [5].

Неионогенные ПАВ обладают большей солюбилизирующей способностью гидрофобных АС, нежели ионогенные ПАВ [5], поскольку имеют очень низкие значения ККМ (~ 10-5–10-4 М), что гарантирует сохранение мицелл (носителей АС) при доставке в организм, когда происходит существенное (в 60–100 раз) разбавление. Кроме того, использование неионогенных ПАВ в медицине и косметологии обусловлено их стабильностью, биосовместимостью и минимальным связыванием с белками. Полиоксиэтилированные неионогенные ПАВ, в частности, отличает чрезвычайно низкая гемолитическая активность [5]. Повышение проницаемости кожи под действием УП в основном определяется модифицированием структуры рогового слоя [5]: • за счет дезорганизации межклеточной высокоупорядоченной матрицы вследствие разжижения липидных бислоев при внедрении в них УП, либо при растворении и экстракции липидных компонентов, • за счет взаимодействия с внутриклеточными белками, приводящего к набуханию или даже деструкции корнеоцитов.

52

Применение полоксамера 188 в качестве усилителя проницаемости кожи В косметических препаратах, которые предназначены для ПФО-коррекции кожи в целом, и кожи волосистой части головы в частности, рекомендуется использовать в качестве УП кожи неиногенные ПАВ, как наименее аллергенные и токсичные. Это связанно с тем, что косметические препараты для ПФО-коррекции чаще всего наносятся на кожу на достаточно длительное время. Например, в профессиональной косметике Perflёor [6] в качестве УП кожи в гелеобразной маске-базе G используется полоксамер 188. Среди всех неиногенных ПАВ, которые широко используются в качестве УП кожи (Табл. 1), у полоксамера 188 самое высокое значение ГЛБ, которое больше 24. Таким образом, можно предположить, что полоксамер 188 наиболее подходит для использования в качестве УП кожи. Гелеобразная маска-база G косметики Perflёor выполняет функцию УП кожи для АС, находящихся в пептидной биопудре P (L-карнозин, глицин и пептидный комплекс из пантов северного оленя) [7]. Безопасность полоксамера 188 наиболее изучена, так как данное химическое вещество используется в качестве вспомогательного компонента во многих лекарственных средствах, в том числе, в качестве эмульгатора при изготовлении кровезаменителя с газотранспортной функцией на основе ПФО-эмульсии «Перфторан» [8]. При изучении острой токсичности раствора полоксамера 188 при внутривенном введении было выявлено, что ЛД50 значительно превышает дозу 1330 мг/кг (при среднем весе человека 70 кг, безопасная внутривенная доза превышает 93,1 л).

Вывод Свойство поверхностно-активных веществ как усилителя проницаемости кожи в настоящее время хорошо изучено. Исследования в этой области доказали полезность поверхностно-активных веществ в качестве усилителя химического проникновения при трансдермальном массопереносе активных средств, используемых в косметологии. При выборе поверхностно-активного вещества из большого ассортимента, представленного на рынке, особое внимание необходимо уделять безопасности (раздражение кожи и токсичность) выбранного поверхностно-активного вещества. Более всех этим требованиям соответствует неиногенное поверхносто-активное вещество полоксамер 188, которое входит в состав таких препаратов косметики Perflёor, как кислородная ПФО-эмульсия 2 и 5, а также гелеобразная маска-база G [6].

53

Список литературы: 1. Som I., Bhatia K., Yasir M. Status of surfactants as penetration enhancers in transdermal drug delivery: J Pharm Bioallied Sci. 2012 Jan-Mar; 4(1): 2–9.

2. Selvam R.P., Singh A.K. , Sivakumar T. Transdermal drug delivery systems for antihypertensive drugs - A review: Int. J. Pharm. Biomed. Res. 2010. V.1, No1. P.1-8.

3. Agrawal S.S., Munjal P. Permeation studies of atenolol and metoprolol tartrate from three different polymer matrices for transdermal delivery: Indian J. Pharm. Sci. 2007, V.69, No4, P.535-539.

4. Яцкевич Е.И. Полифункциональные супрамолекулярные системы на основе гидроксиалкиаммониевых и морфолиниевых ПАВ: Дисс. на соискание ученой степени к.х.н., Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова, 2014.

5. Задымова Н.М. Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств: Дисс. на соискание ученой степени д.х.н., Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, 2014.

6. Пушкин С.Ю. ПФО-коррекция – новый подход к решению проблем, связанных с выпадением волос: Интернет-журнал «Коммерческая биотехнология», www. cbio.ru, 15.09.2017.

7. Пушкин С.Ю. Экспериментальное обоснование применения пантов оленей для усиления роста и предупреждения выпадения волос: Медицинский сайт MedLinks.ru, 17.10.2017.

8. Пушкин С.Ю. ПФО-терапия – инновационный подход к лечению и профилактике гипоксических и ишемических состояний: Медицинская информационная справочная система WWW.MEDINFO.RU, 2015, 22 декабря.

54

ПОЛВЕКА ИССЛЕДОВАНИЙ ИСКУССТВЕННЫХ КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЕЙ НА ОСНОВЕ ПФО-ЭМУЛЬСИИ. ИСТОРИЧЕСКИЙ ОЧЕРК.

HALF A CENTURY OF RESEARCH IN ARTIFICIAL BLOOD SUBSTITUTES BASED ON PFO-EMULSION. HISTORICAL ESSAY. П.И.Катунян1, А.В.Рудаков2, С.Ю.Пушкин3 Pogos Katunyan1, Andrey Rudakov2, Sergey Pushkin3

1)ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, кафедра травматологии, ортопедии и хирургии катастроф, Москва, ул. Салям-Адиля, д. 7; 2) ГБУЗ РК «Медвежьегорская ЦРБ», Республика Карелия, г. Медвежьегорск, ул. Солунина, д. 14; 3)ООО «ЛАБОРАТОРИЯ ПУШКИНА», Московская область, г. Пущино, эл. почта: LaboratoryPushkin@yandex.ru, www.pushkin.biz.

Абстракт. Высокая эффективность применения искусственных кровезаменителей на основе эмульсии перфторорганических соединений в терапии критических состояний привела к созданию в разных странах большого числа экспериментальных эмульсий, которые в научной литературе традиционно разделяют на несколько поколений в зависимости от их физико-химических свойств. C начала первых экспериментов Леланда Кларка прошло полвека. В данной работе представлен обзор наиболее успешных проектов по созданию эмульсий перфторуглеродов в Японии, России и США.

Abstract. High efficiency of drugs based on a perfluoroorganic compound in the treatment of critical conditions has led to the creation of a large number of different countries experimental perfluorocarbon emulsions that their creators traditionally divided into multiple generations, depending on their physico-chemical properties. Since the beginning of the first experiments of Leland Clark has passed half a century. In this paper, we present an overview of the most successful projects to create emulsions of perfluorocarbons in Japan, Russia and the United States. Ключевые слова: кровезаменители, переносчики кислорода, перфторуглероды, Перфторан, наноэмульсия, поколение перфторуглеродных эмульсий, ПФО-терапия, ПФО-коррекция.

55

Keywords: blood substitutes, oxygen carriers, perfluorocarbons, Perftoran, Oxygent, Oxycyte, nanoemulsion, generation of perfluorocarbon emulsions, PFO-therapy, PFOcorrection.

Введение Началу эпохи использования эмульсий перфторорганических (ПФО) соединений в биологии и медицине послужили в 1966 г. эксперименты знаменитого ученого, изобретателя электрода Кларка и «отца биосенсоров» Леланда Кларка-младшего (1918-2005 гг.) (Фото 1) [1]. В научно-популярных изданиях широко известен его эксперимент с погружением живой мыши в колбу с оксигенированными жидкими ПФО соединениями.

Фото 1. Профессор Леланд Кларк-младший.

Начавшиеся работы по созданию искусственного кровезаменителя на основе ПФО соединений в 70-х гг. 20-го века в США, Японии и СССР, давали надежду врачам, что будут решены задачи, связанные с всё возрастающей потребностью в донорской крови при участившихся катастрофах техногенного и природного характера, помогали бы решить проблему групповой совместимости донорской крови, а также снижали бы риски заражения при переливании крови и ее компонентов все вновь открываемыми опасными вирусными инфекциями. Напомним, ПФО соединения это органические вещества, в которых все атомы водорода заменены на фтор. Такие свойства, как химическая инертность и способность растворять газы, делает их подходящими кандидатами для создания искусственных кровезаменителей. Несмотря на то, что за полувековой срок мировой научной общественности было представлено более двух десятков разработок ПФО-эмульсий, выполняющих роль и кровезаменителей, и лекарственных средств для ПФО-терапии других нозологий, в мировом здравоохранении только два кровезаменителя на основе ПФО-эмульсии, это японско-американский препарат Fluosol-DA и российский

56

«Перфторан», получили статус зарегистрированного лекарственного средства. В научно-медицинской литературе последнего десятилетия достаточно широко освещено современное состояние проблемы создания кровезамещающих составов на основе ПФО соединений [2, 3–9]. В составе создаваемых кровезаменителей использовались различные ПФО соединения или их смеси: перфтордекалин (ПФД), перфтортрибутиламин (ПФТБА), перфтортрипропиламин (ПФТПА), фожалин, перфторметилциклогексилпиперидин (ПМЦП), перфтороктилбромид (ПФОБ), перфтордецилбромид (ПФДБ), перфтордихлороктан, перфтор-трет-бутил-циклогексан (FtBu). А в качестве эмульгатора применялись: полоксамер 188, фосфолипиды, полученные из яичного желтка, глицерин и триглецирид, а также различные фторированные сурфактанты. Несмотря на такое разнообразие композиций ПФО-эмульсий, некоторые их физические и биологические свойства оказались схожими. Например, исследователями и врачами было замечено, что способность ПФО соединениями к растворению CO2 в 3-4 раза большей, чем O2, позволяет ПФО-эмульсиям при внутривенном введении быстро нормализовать кислотно-щелочной баланс крови [10]. В научных публикациях можно встретить упоминание небольшого числа кровезаменителей, которые были допущены до клинических исследований (КИ): Fluosol-DA (Япония - США), Перфторан (РФ), Oxygent (США), Oxycyte (США), Oxyfluor (HemaGen/PFC, США), и целый ряд ПФО-эмульсий, которые не были допущены до КИ Перфукол (СССР), PHER-O2 (Sunquine Corp., USA), Neo-PFC (Department of Surgery, Hokkaido University School of Medicine, Japan) или являлись исключительно научными разработками, которые создавались чаще всего для решения конкретной научной задачи, без перспективы дальнейшей регистрации лекарственного средства и другие мало известные проекты. Проанализируем основные закономерности успеха и провала разработчиков ПФО-эмульсий. Это актуально в связи с тем, что два последних крупных проекта потерпели неудачу, сначала в США в 2007 г. был закрыт проект Oxigent, а потом в 2014 г. заморожен проект Oxycyte.

Первая ПФО-эмульсия Fluosol. Первой эмульсией, разрешенной к применению в клинике, был созданный Green Cross Corp. (Japan) в 1978 г. препарат Fluosol-DA. В США Fluosol-DA впервые был применен в США в ноябре 1979 г. больным, которые отказались от переливания крови по религиозным мотивам [1, 9].

57

Препарат представлял собой 20 вес.% эмульсию, состоящую из ПФД и ПФТПА в соотношение 2:1, с использованием смеси (3,9%) следующих поверхностно-активных веществ (ПАВ): полоксамера, фосфолипидов яичного желтка и глицерина. Средний размер частиц эмульсии 200 нм, показатель токсичности ЛД50 очень низкий 25 г/кг (Таблица 1). Таблица 1. Свойства наиболее известных ПФО-эмульсий.

Разработчик, страна

Средний размер частиц, нм

Вязкость, сП

Время нахождения в кровяном русле, ч

ЛД50, г/кг веса

Fluosol-DA

Green Cross Corp. (Japan), Alpha Therapeutics (USA)

200

2.8

8

25

PHER-O2

Sanguine Corp. (USA).

200

Н. д.

Н. д.

Н. д.

Oxygent

Alliance Pharmaceutical (USA).

160 – 180

4.1

20

54

Oxyfluor

HemaGen/PFC (USA).

220–250

4

Н. д.

Н. д.

Neo-PFC

Hokkaido University School of Medicine (Sapporo, Japan)

Н. д.

Н. д.

Н. д.

Н. д.

Oxycyte

Oxygen Biotherapeutics (USA)

200-300

Н. д.

20

Н. д.

Перфторан

НПФ «Перфторан», Россия

50-80

2.5-3.0

24

269

Название

Примечание: Н.д. – нет данных. В декабре 1989 г. Fluosol был разрешен FDA к использованию в США при коронарной ангиопластике. Fluosol использовался для консервации донорских органов в трансплантологии и был эффективен как дополнение к противоопухолевой терапии [1]. Права на препарат принадлежали американской компании Alpha Therapeutics. Однако клинический опыт показал, что препарат обладает достаточно низкой эффективностью, коротким временем циркуляции в организме, температурной нестабильностью, низкой кислород-транспортной способностью и побочными эффектами, такими как активация комплемента и разрушение альвеолярного сурфактанта [1, 9]. Вероятность развития тяжелых аллергических реакций при внутривенном его введении достигала 2–4% у монголоидов и до 35% у людей европеоидной расы. Из-за этих недостатков Fluosol был запрещен для использования в 1994 г.

58

Плазмозамещающее и газотранспортное средство Перфторан Научная группа под руководством проф. Ф.Ф. Белоярцева начала работать по теме создания лекарственных средств на основе ПФО-эмульсий в 1979 г. на базе Института биофизики АН СССР (директор проф. Г.Р. Иваницкий) в г. Пущино Московской области. В лаборатории медицинской биофизики шли работы по созданию нескольких лекарственных средств на основе ПФО-эмульсии: кровезаменитель «Перфторан» и препараты для кардиоплегии «Перфузоль» и для консервации донорских органов «Фторэм». Авторами (создателями) состава и технологии изготовления кровезаменителя «Перфторан» по праву считаются заведующий Лаборатории профессор д.м.н. Феликс Федорович Белоярцев и его заместители в настоящее время профессора и доктора медицинских наук Евгений Ильич Маевский и Бахрам Исламович Исламов. Экспериментальные и доклинические исследования создаваемых препаратов проводились на различных моделях и видах животных: мышах, крысах, кроликах, кошках, собаках. Из-за недофинансирования выйти на КИ смог только препарат «Перфторан». КИ препарата «Перфторан» проводились с января 1984 г. по октябрь 1985 г. Институтом биофизики, а с 1991 г. созданным на заре СССР ОАО НПФ «Перфторан». И в 1996 г. Министерство здравоохранения и медицинской промышленности России выдало регистрационное удостоверение акционерному обществу «Перфторан», на плазмозамещающее средство с газотранспортной функцией «Перфторан». По состоянию на 2017 г. 100 мл эмульсии содержат: пфокалина (очищенный ПФД) 13 г, пфоридина (очищенный ПМЦП) 6,5 г, проксанола (полоксамер 188) 4 г и солевой композиции, обеспечивающую осмотическую концентрацию на уровне 280-310 мосм/л. Технология изготовления наноэмульсии позволяет получить средний размер частиц наноэмульсии 50–70 нм, что более чем в 100 раз меньше размера эритроцита (размер эритроцита 7000 – 10000 нм). Особо стоит отметить, что эта наноэмульсия обладает высокой монодисперсностью (95,1% частиц не больше 90 нм), а также отсутствуют частицы крупнее 200 нм (Рис.1). Наноэмульсия обеспечивает необходимые свойства перфторана: высокую реологию, транспорт газов и низкую реактогенность [2]. ЛД50 составляет 269 г/кг [11].

59

Перфторан транспортирует кислород и оксид азота из легких в клетки организма, а углекислый газ из клеток тканей в легкие за счет собственной газовой емкости, и своих реологических свойств (вязкость – 2,5 сП, значительно большая суммарная площадь поверхности частиц эмульсии (в 100 мл эмульсии – 1000 м2) по сравнению с суммарной площадью поверхности эритроцитов (в 100 мл крови 79 м2) (Таблица 1, 2). У препарата «перфторан» высокие реологические, диуретические, гемодинамические, мембранно-стабилизирующие, кардиопротекторные и сорбционные свойства [12]. Таблица 2. Газотранспортная эффективность ПФО-эмульсий ПФО-эмульсия

Количество ПФО соединений, вес.%

Средний размер частиц, нм

Суммарная площадь поверхностей частиц в 100 мл, м2

Fluosol

20

200

300

Oxigent

60

160-180

1000-1125

Oxyfluor

40

220-250

480-545

Ocycyte

60

200-300

600-900

Перфторан

20

60

1000

За период с 2007 по 2010 гг. ПФО-терапию прошли более 17 000 пациентов. В течение этого периода была зафиксирована только одна серьезная неблагоприятная реакция анафилактоидного типа [13]. Искусственный кровезаменитель «Перфторан» разрешен с 2005 г. к клиническому применению в Мексике как Perftec (Laboratorios KEM, Мексика) (Фото 2), а также на Украине, в Казахстане, Киргизии и Узбекистане.

60

Фото 2. Кровезаменитель Perftec – торговое название препарата «Перфторан» в Мексике.

В период с 1997 по 2012 гг. генеральным директором ОАО НПФ «Перфторан» был С.Ю. Пушкин. Успехи «Перфторана» не были не замечены американскими конкурентами. Авторы патента EP2034959 Дж. Уирс, Д. Клейн, С. Джонсон, заявка на который была подана в мае 2006 г., а права на него принадлежали компании Alliance, т.е. через год после регистрации препарата в Мексике и публикации результатов КИ в научно-медицинских изданиях, пишут, что никаких исследований с «Перфтораном» никогда не проводилось за пределами России, а про размер частиц российской эмульсии указали только, что он меньше 200 нм [14]. А в июне 2006 г. президент компании Synthetic Blood Р. Никора, объявляя о начале разработки протокола КИ в Мексике, бездоказательно заявил, что российский препарат первого поколения «Перфторан», уже одобренный для использования в Мексике, значительно хуже препарата третьего поколения Oxycyte по следующим критериям: безопасность и кислородтранспортные функции [15]. В 2015 г. права на производство, товарный знак «Перфторан» приобрело ООО «Гротекс» (фармацевтичекий завод «Солофарм», Санкт-Петербург, Россия) [16]. В 2016 г. ООО «Лаборатория Пушкина» приступила к доклиническим исследованиям ПФО-эмульсии III, являющейся аналогом «Перфторана» (Фото 3) [17]. Изготовление ПФО-эмульсии III осуществляется на основе патента № 2557933 [18].

61

Фото 3. ПФО-эмульсия III аналог «Перфторана», произведено ООО «Лаборатория Пушкина».

Кровезаменитель Oxygent американской компании Alliance Pharmaceutical Американская компания Alliance Pharmaceutical (Alliance) была создана в 1983 г., и до слияния в 1989 г. с компанией Fluoromed Pharmaceutical (Сан-Диего, Калифорния, США) называлась Otisville BioPharm (Otisville, New York, USA) [19]. В начале 1990-х гг. Alliance пригласила на работу в компанию нескольких российских ученых, принимавших участие в разработке эмульсии «Перфторан» и ПФО соединений для нее [20]. Основным разрабатываемым продуктом компании был Oxygent, кровезаменитель с функцией переноса кислорода, на основе собственной технологий изготовления ПФО-эмульсии [19]. В отличие от японского Fluosol-DA и российского «Перфторана» компания Alliance использовала в своей эмульсии не циклические ПФО соединения, а линейные (ПФОБ (C8F17Br) и ПФДБ (C10F21Br)).

62

Другим отличием эмульсии Oxygent являлась более высокая концентрация ПФО соединений - 60 вес.% (58 вес.% ПФОБ и 2 вес.% ПФДБ). В качестве эмульгатора использовались 3,6 вес.% фосфолипиды яичного желтка. Средний размер частиц эмульсии составлял 160-180 нм. Полученную эмульсию можно было хранить в незамороженном виде [21]. В опубликованных научных статьях упоминаются только эксперименты с мышами и крысами, которые проводились уже после начала КИ. Авторы статей предполагают, что Oxygent прошел тщательное тестирование безопасности, несмотря на то, что большинство результатов этих исследований не опубликованы в научной литературе. Их уверенность основана на том, что регулирующие органы дали разрешение на КИ [21]. С середины 1990-х гг. Alliance совместно с Johnson & Johnson проводил КИ Oxygent. В RW Johnson Pharmaceutical Research Institute, принадлежащий Johnson & Johnson, на конец 1997 г. в рамках II фазы КИ приняло участие 256 пациентов [22]. На начало 2000 г. в КИ нового кровезаменителя приняло участие более 1000 пациентов [23]. В мае 2000 г. между Alliance и Baxter Healthcare Corp. (Deerfield, IL, USA) было заключено инвестиционное соглашение о производстве, продаже и распространении эмульсии Oxygent в США, Канаде и Европе. Размер инвестиций составлял 20 млн. долларов США в привилегированные акции компании Alliance и 30 млн. долларов для проведения КИ до конца 2001 г. [23]. В августе 2002 г. Alliance объявила о выходе из соглашения с Baxter Healthcare. Alliance из-за финансовых трудностей уволил 55 из 135 своих сотрудников [24]. В апреле 2004 г. Alliance подписала соглашения о продвижении Oxygent в Европе с датской компанией Nycomed [25], а в Южной Корее c южнокорейской компанией IL YANG [26]. В январе 2005 г. Alliance для продвижения эмульсии Oxygent в Европе заключила соглашение с другой датской компанией Leo Pharma, т.к. Nycomed отказалась финансировать проект из-за сомнений Европейского медицинского агентства в представленных планах КИ и регистрации Oxygent [27]. В декабре 2006 г. французские регулирующие органы выдали разрешение на проведение КИ препарата Oxygent [28]. Последняя новость об Oxygent была в мае 2007 г. Alliance заключила договор с китайской компанией Beijing Double-Crane Pharmaceutical о начале КИ

63

в Китае. По этому договору Alliance должна была осуществить трансфер технологии для производства Oxygent в Китае после завершения КИ, успешное окончание которых ожидались в 2008 г. [29].

Кровезаменитель Oxycyte американской компании Tenax Therapeutics Компания была создана в 1967 г. в Нью-Джерси, США и носила название Rudmer, David & Associates. Впоследствии изменила свое название на Synthetic Blood International. В июне 2008 г. в связи с переездом в штат Делавэр изменилось название компании на Oxygen Biotherapeutics. Нынешнее название Tenax Therapeutics (Tenax) компания носит с сентября 2014 г. [30] В течение почти 10 лет с 1991 г. должность вице-президента по науке возглавлял знаменитый Леланд Кларк-младший [31]. Стоит отметить, что доктор Леланд Кларк-младший был автором патентов, которые принадлежали также и конкуренту Tenax компании Hemagen/PFC, разрабатывающей продукт Oxyfluor [32]. До 2014 г. основные усилия компании были направлены на разработку кислород-транспортного кровезаменителя Oxycyte, на основе собственного ПФО соединения [30].

Tenax, не стала повторять опыт Alliance в выборе ПФО соединения, и в своей эмульсии использовала циклический FtBu (C10F20), но, так же как и Alliance, концентрацию ПФО соединений довела до 60 вес.%, а в качестве эмульгатора использовала фосфолипиды яичного желтка. Полученную эмульсию можно хранить в незамороженном виде. В патенте EP2419392 с приоритетом от 15 апреля 2009 г. Tenax указала, что 100 мл эмульсии содержат: FtBu – 60 г, фосфолипидов яичного желтка – 3,6 г, глицерина – 1,397 г, натрия дигидрофосфат – 0,057 г, натрия гидрофосфат гептагидрат – 0,391 г, натрия кальция эдетат – 0,018 г, витамина Е – 0,005 г. А средний размер частиц эмульсии находится в диапазоне 200-300 нм. [33]. Кстати, в компании Alliance считали, что FtBu не только дорогой в производстве из-за специального синтеза, но и сложно добиться медицинского уровня чистоты данного ПФО соединения [14]. В мае 2000 г. президент Tenax Роберт Никора заявил о начале доклинических исследований на крысах. Одно из исследований проходило в старейшем

64

университете Германии Heidleberg в качестве нейропротекторного средства при церебральной ишемии у крыс [34]. В феврале 2003 г. Tenax подала в FDA заявку на проведение I фазы КИ кровезаменителя на основе ПФО-эмульсии как кислородтранспортное средство. [35] Компания Tenax проводила КИ эмульсии Oxycyte вплоть до 2012 г. В конце октября 2007 Управление военно-морских исследований ВМС США утвердило три многомиллионных гранта для доклинических исследований Oxycyte для лечения и профилактики декомпрессионной болезни. Гранты были получены доктором Б. Шписсом. Исследование доктора Шписса в рамках этих грантов будет способствовать достижению цели ВМС США в отношении использования ПФО-эмульсии Oxycyte профилактического использования на подводных лодках ВМС США. Четвертый грант для финансирования исследований ЧМТ на животных находился на рассмотрении [36]. В мае 2008 г. Tenax арендовала помещения для офиса в Исследовательском парке Virginia BioTechnology Research, расположенном в Ричмонде, штат Вирджиния для более эффективной координации КИ между компанией и Реанимационным шоковым центром Университета Вирджинии (VCURES). Директор VCURES доктор Б. Шписс, д.м.н., проф. Университета, профессор анестезиологии и экстренной медицины, член Совета директоров компании. Доктор Шписс также совмещал должности сопредседателя Научного консультативного совета компании и руководителя КИ по лечению пациентов с ЧМТ с применением Oxycyte [37]. Через год Tenax подала заявку в FDA для регистрации Oxycyte в качестве орфанного лекарства для лечения пациентов с тяжелой закрытой ЧМТ. Статус орфанного лекарства дает нормативные и налоговые льготы. Председатель и главный исполнительный директор компании Крис Стерн сообщил о планируемых КИ в Швейцарии и Израиле, и о надеждах вывести на рынок Oxycyte с несколькими показаниями терапии [38]. В апреле 2009 г. Tenax объявила о второй смене контрактной производственной площадки. Компания Hospira Inc., созданная Abbott в 2004 г. для производства госпитальных лекарственных средств, обязалась изготавливать Oxycyte [39]. В начале 2010 г. генеральный директор компании К. Штерн сообщил инвесторам, что разработаны два ветеринарных препарата на основе Oxycyte. Один препарат для лечения ран, а второй внутривенный препарат полифунк-

65

ционального действия. Регистрацию ветеринарного лекарственного средства для ПФО-терапии ран планировали начать в том же году [40].

FDA в октябре 2012 г. запросило от компании дополнительные данные о безопасности ПФО-эмульсии Oxycyte. В частности, КИ показали, что внутривенное использование кровезаменителя Oxycyte вызывает кратковременную тромбоцитопению как у животных, так и у людей. Также возникли вопросы по воздействию Oxycyte на нормальное функционирование иммунной системы человека [41]. В сентябре 2014 г. Tenax приостановила разработку кровезаменителя Oxycyte [30]. В настоящее время, все права на разработку и коммерциализацию Oxycyte принадлежат компании Aurum Biosciences, Ltd (Шотландия). Aurum в ноябре 2015 г. подписал соответствующее соглашение с Tenax [42].

Косметические продукты компании Tenax для ПФО-коррекции Tenax в мае 2009 г. подала документы добровольной регистрации в FDA на косметические «кислородные» продукты для ПФО-коррекции кожи под маркой Dermacyte [43], которые были продемонстрированы на конференции Spa & Resort / Medical Aesthetics Spa and Expo, которая проходила в Нью-Йорке в сентябре 2010 г. Было представлено два продукта под маркой Dermacyte: Oxygen Concentrate и Oxygenating Eye Complex. Состав Dermacyte Oxygen Concentrate: FtBu, очищенная вода, полоксамер 105, глюконолактон, полоксамер 338, бензоат натрия, глюконат кальция. Состав Dermacyte Oxygenating Eye Complex: очищенная вода, FtBu, циклопентасилоксан, пропандиол, каприловый триглицерид, бутиленгликоль, глицерин, масло ши, диметикон, калия цетил фосфат, стеариновая кислота, масло из семян пенника лугового, глицерил стеарат, ПЭГ-100 стеарат, аскорбил глюкозид, подсолнечное масло, масло авакадо, экстракт коры ясеня белого, экстракт овса, калия глицирризат, ниацинамид, пальмитоил олигопептид, пальмитоил тетрапептид-7, акрилат/диметикона сополимер, стеарет-20, силанетроил, N-гидроксисукцинимид, хризин, полиуретан-40, диоксид кремния, цитрат калия, полисорбат 20, карбомер, динатрий ЭДТА, гидроксид натрия, каприлил гликоль, хлорфенезин, феноксиэтанол, аромат зеленого чая 5 [44]. В сентябре 2010 г. также были представлены результаты 8-недельного косметического исследования по применению Dermacyte Oxygen Concentrate. Ис-

66

следование было проведено Стивеном Х. Дайаном, MD, из компании DeNova Research (Чикаго, США). В косметическом исследовании приняли участие 36 женщин в возрасте 39-63 лет с мягкими или умеренными морщинами на лице: 80% испытуемых испытали по крайней мере улучшение на одно значение по шкале оценки морщин (P <0,0001); 97% испытывали по крайней мере на одно значение улучшение по сравнению с их базовыми фотографиями в соответствии со шкалой Глобального Эстетического Улучшения (GIAS) (P <0,0001); и 84% по крайней мере улучшили свое самовосприятие GIAS (P <0,0001) [45]. В январе 2012 г. Tenax объявила о первом дерматологическом исследовании в больнице медицинского колледжа Сент-Джонса в Бангалоре, Индия. Это исследование планировалось быть первым из серии исследований, запланированных на 2012 год для изучения эффективности Dermacyte для лечения различных дерматологических состояний, таких как аллергический контактный дерматит, псориаз и прыщи. Исследование проводилось под руководством клинической исследовательской организации Max Neeman International [46]. В феврале 2013 г. Tenax объявила, что в связи с продолжающей реорганизацией компании, передала компании Valor SA (Лозанна, Швейцария) права на продажу, импорт, экспорт, распространение, упаковку, маркировку и другое коммерческое использование Dermacyte. Президент Tenax Майкл Джебсен в связи с этим заявил: «Мы вернулись к нашим корням как компании по разработке лекарств, создающей наш препарат на основе ПФО соединений Oxycyte, для ЧМТ, инсульта и декомпрессионной болезни» [47].

Применение ПФО-терапии. В современной медицинской практике для особого обозначения лечения с применением лекарственного средства «перфторан» имеет смысл ввести новый термин «ПФО-терапия». Это связано с тем, что введение в даже стандартный курс терапии эмульсии «перфторан», кардинально изменяет течение болезни: уменьшает срок выздоровления, снижает смертность, улучшает фармако-экономические показатели лечения, а в большинстве случаях применение ПФО-эмульсии «перфторан» является ключевым показателем качественной успешной терапии [48]. Изначально препараты на основе ПФО-эмульсий предназначались для уменьшения потребности в донорских крови и/или эритроцитов. За прошед-

67

шие десятилетия, российскими исследователями опубликованы многочисленные клинические данные (в том числе рандомизированных) по успешному и уже рутинному применению ПФО-терапии внутривенно, ингаляционно, подкожно, внутрикожно, внутрикостно, внутрисуставно и наружно. ПФО-терапия эффективна: • • • • • • • • • • • •

• •

при шоках различного генеза [49, 50]; при кровопотере, острой или хронической [49, 51-55]; при гнойно-септических состояниях (сепсисы и перитониты)[56-58]; для профилактики и при уже развившейся эмболии (тромбоэмболии, воздушной или жировой эмболии) [49]; в первой стадии ДВС-синдрома [49]; при респираторном дистресс-синдроме [59]; при травматическом повреждении спинного мозга [60, 61] и сочетанных политравмах [62]; при операциях на открытом сердце с применением АИК [63]; в трансплантологии для защиты донорских органов от ишемии и для уменьшения вероятности отторжения до, во время и после пересадки [64, 65]; при окклюзионных заболеваниях сосудов конечностей [66, 67]; при сосудистых и воспалительных заболеваниях головного мозга [68]; при тяжелом осложненном течении различных инфекционных заболеваний (вирусные гепатиты; брюшной, сыпной, возвратный тифы; лихорадки различного генеза; менингоэнцефалиты), при СПИДе [69, 70]; при онкологических заболеваниях для повышения эффективности и для снижения неблагоприятных последствий радио- и химиотерапии [71]; в токсикологии при отравлении нейротропными и гепатотропными ядами [63, 72].

Клиническую и биологическую эффективность ПФО-терапии изучали не только российские ученые, но и ученые из других стран: США [73–75], Мексики [76, 77], Испании [78], Польши [79], Румынии [80], Украины [81, 82], Литвы [83], Белоруссии [84]. В частности в одной из этих работ отмечается значительное снижение газовой микроваскулярной эмболии после введения Перфторана [73]. Verdin-Vasquez RC с соавт., показали эффективность ПФО-терапии во время хирургических операций на сердце, что позволяет уменьшить количество используемой аллогенной крови [76]. Kligunenko с соавт. [81] на основании большой практики оказания помощи травмированным при аварии шахтерам рекомендуют ПФО-терапию при политравмах и ожоговом шоке, в этих случаях перфторан применяют местно, внутрикожно и подкожно. Maksimenko с соавт. [82] использовали перфторан в качестве кардиоплегического раствора при хирургической коррекции пороков сердца. В работах Miskevich с соавт. [84] показано оздоравливающий эффект ПФО-терапии на поврежденную алкоголем печень.

68

Вышеперечисленные исследования подтвердили действенность ПФО-терапии, а наноэмульсия «Перфторан» зарекомендовала себя не только как плазмозамещающее средство, но и как эффективный полифункциональный лекарственный препарат с различными способами введения: внутривенным, подкожным, внутрикожным, внутрикостным, внутрисуставным, ингаляционным и наружным.

Косметические продукты для ПФО-коррекции. Наружное применение лекарственного средства «Перфторан» показало эффективность ПФО-терапии ран различного генеза, остеомиелита [85]. В дерматологии был получен положительный эффект при накожном применении ПФО соединений при лечении больных атопическим дерматитом, экземой, трофичесими язвами, герпесом, акне, пиодермией. Характерным свойством перфторуглеродов является их противозудное действие, не уступающее гормональным препаратам [86].

Фото 4. Состав профессиональной косметики Perflëor: Кислородная эмульсия PRO5, Маска-база G, Пептидная биопудра P.

Это позволило предположить, что косметические средства, произведенные по технологии изготовления «Перфторана», будут, не менее эффективны для устранения эстетических недостатков кожи, в том числе связанных с выпадением волос. И другие компании, занимавшиеся разработкой лекарственных средств на основе ПФО-эмульсии, например Tenax Therapeutics, пытались создать формулы «кислородных» косметических средств (Dermacyte). Но технология производства лекарственного средства Oxycyte позволяла изготовить только эмульсию со средним размером частиц 200 - 300 нм.

69

В 2015 г. компания «Лаборатория Пушкина», основываясь на патенте № 2557933, разработала и выпустила на рынок профессиональную косметику Perflëor (Рис. 4), предназначенную для роста и укрепления волос [87]. С 2016 года торговый бренд Perflëor принадлежит компании «Жюнесс». ПФО-эмульсии в составе косметики, различаются по концентрации ПФО соединений, и выполняют функции не только транспортировки газов, но и адъюванта [77]. ПФО-эмульсия усиливает действие ингредиентов, добавленных в эмульсию, например кофеина, сульфата цинка, никотинамида и пр. Применение ПФО-коррекции позволяет за один курс увеличить на 25% плотность волос на 1 см2 и на 63% скорость роста волос за 24 часа (рис. 2) [88].

а) исходное состояние волос

б) ПФО-коррекция волос

Рис. 2. а) исходное состояние волос. Плотность: 164 /см2, анаген: 55%, телоген: 45%, веллус: 39%, Vроста волос: 0,19мм за 24 часа. б) ПФО-коррекция волос. Плотность: 205/см2, анаген: 67%, телоген: 33%, веллус: 17%, Vроста волос: 0,31 мм за 24 часа.

70

Поколения» эмульсий для терапии критических состояний ПФО-эмульсии для терапии критических состояний разнообразны по своему составу, стабильности, размеру частиц, растворимости кислорода, вязкости, токсичности (Таблица 1). Авторы ряда обзорных работ [10, 89-91] с подачи разработчиков ПФО-эмульсий, создание которых началось в 90-е гг. прошлого столетия, предлагают разделить эмульсии для ПФО-терапии на две - три группы – «поколения» согласно трем критериям: 1) доля фторуглеродной составляющей в составе эмульсии; 2) природа эмульгатора; 3) условия хранения (с заморозкой или без). То есть это обычная классификация ПФО-эмульсий по их химическому составу и некоторым физическим свойствам. Castro и Briceno (2010) делят все эмульсии на два поколения и при этом отмечают в качестве преимуществ ПФО-эмульсий второго поколения увеличение доли фторуглеродной составляющей, использование природных фосфолипидов в качестве эмульгатора и хранение эмульсии без заморозки [89]. К первому поколению они относят Fluosol-DA, Oxypherol (Fluosol-43) и Перфторан (эмульсии с 20 вес.% содержанием ПФО соединений и хранящиеся в замороженном виде), а остальные эмульсии с содержанием ПФО соединений от 40 до 60 вес./об.% – ко второму. Разработчики и некоторые исследователи относят ПФО-эмульсию Oxycyte то ко второму, то к третьему поколению [90, 91]. Нам представляется, что основными критериями принадлежности искусственных кровезаменителей к тому или иному поколению являются их медико-биологическая эффективность и безопасность. И чем выше эффективность и безопасность эмульсии, тем больше у нее преимуществ перед остальными, пусть даже созданными в более позднее время и включающими более насыщенную ПФО-составляющую. Например, одним из критериев, который влияет на газотранспортную эффективность ПФО-эмульсии, является суммарная площадь поверхностей частиц эмульсии. По этому показателю, препарат «первого» поколения «Перфторан» не уступает и даже превосходит все эмульсии «второго» и «третьего» поколений (Таблица 2). Это связано с тем, что средний размер частиц эмульсии «Перфторан» в 3-5 раз меньше размера частиц эмульсий Oxigent, Oxycyte, Oxyfluor. А с учётом, ещё и других важных критериев эффективности кровезаменителей «вязкости» и «времени нахождения в кровеносном русле», то «Перфторан» по газотранспортной эффективности значительно опережает эмульсии «второго» и «третьего» поколений, т.к. его вязкость на 30-40% меньше, а время нахождения в кровеносном русле на 20% больше (Таблица 1).

71

Не менее важным критерием деления ПФО-эмульсий на поколения по нашему мнению наряду с эффективностью является их безопасность, основным показателем которой является токсичность. Токсичность ПФО-эмульсий оценивают по ЛД50, т.е. дозе введенной эмульсии в мл или г на кг массы тела животного, при которой выживает 50% животных. Этот показатель в литературных источниках нам удалось найти только для трех ПФО-эмульсий: Перфторан (Россия), Fluosol (Japan) и Oxygent (USA) (Таблица 1). По данному показателю Перфторан превосходит Fluosol практически на порядок, а Oxygent – примерно в пять раз. На основе физико-химических и клинических данных (эффективность и безопасность) ПФО-эмульсии можно было бы условно распределить по «поколениям» следующим образом (Таблица 3). Таблица 3. Фармацевтический статус ПФО-эмульсий Наименование

«Поколение»

Фармацевтический статус

Fluosol (Япония)

I

В 1994 г. производство прекращено.

Oxygent (США)

II

В 2009 г. клинические исследования прекращены.

Oxycyte (США)

II

В 2014 г. разработка остановлена.

III

1996 – зарегистрирован в России, 1999 – на Украине, 2003 – в Казахстане, 2005 – в Мексике, 2006 – в Киргизии, 2014 – в Узбекистане.

Перфторан (Россия) Perftec (Мексика)

Заключение В чем уникальность Перфторана - единственного в мире кровезаменителя, прошедшего сложный путь исследования, тестирования до его многогранного клинического применения как коммерческого препарата? Композиция перфторуглеродов, размеры частиц, свойства эмульгатора, технология производства – вот ряд факторов, обеспечивших его успех в качестве искусственного кровезаменителя. В качестве эмульгатора в состав Перфторана включен полоксамер 188. Благодаря своему химическому составу и стереохимическим свойствам данный ПАВ уменьшает скорость коагуляции частиц эмульсии при хранении in vitro и снижают скорость, с которой частицы эмульсии фагоцитируются in vivo. Сравнение химических ПАВ с фосфолипидами животного и растительного происхождения (липиды яичного желтка, сои, кукурузы), используемые в ряде зарубежных ПФО-эмульсий, выявляет преимущество липидных эмульсий только в длительности хранения без замораживания. Но при этом такие эмульсии обладают существенными недостатками, которые проф. Иваницкий Г.Р. перечислил ещё в 2001 г. [92]:

72

1. Бóльшая вязкость (вязкость Oxygent равна 4.1 сП ), чем вязкость крови крови (3–7 сП) и тем более Перфторана ( 2.5–3 сП) (таблица 1, 2).

2. Невозможность создания наноэмульсии, средний размер частиц около 200 нм, что ведет к росту аллергических реакций при использовании ПФО-эмульсии.

3. Наличие в составе эмульсий «частиц-пустышек», т.е. липидноводных везикул без фторуглерода, которые затрудняют кровоток, но не выполняют газотранспортную функцию.

4. Взаимодействуя со стенками капилляров, ухудшают микроциркуляцию крови.

5. Жировые ПФО-эмульсии не обладают свойством полоксамерных эмульсий модифицировать мембраны эритроцитов и тем самым продлевать время их жизни в кровотоке, предотвращая гемолиз.

6. В экстремальных ситуациях (например, в транспортных авариях) кровопотеря часто сопровождается переломами костей, что приводит к резкому увеличению липидов в крови. Введение в такой ситуации жировых эмульсий неизбежно усилит эмболию, в то время как полоксамерные эмульсии разжижают липиды и способствуют их выведению из кровотока. Способ хранения эмульсий при температуре до минус 180С часто рассматривается как большой недостаток. Однако, зная физические свойства эмульсий, их нестабильность при физических воздействиях, например, транспортировке, такой способ их хранения оптимален, поскольку позволяет сохранить эмульсионное равновесие и монодисперсность. Наноэмульсия Перфторан хранится в замороженном состоянии до 3 лет, в размороженном состоянии – до 2 недель, сохраняя свои свойства. При этом качество её не изменяется после 5-кратных размораживаний/замораживаний [12]. Суммируя все вышесказанное, можно сделать вывод о том, что так называемые эмульсии второго и третьего «поколения» по своим характеристикам не смогли превзойти наноэмульсию «Перфторан». А тот факт, что все КИ ПФО-эмульсий второго и третьего «поколения» остановлены, в том числе и из-за большей смертности пациентов, чем в контрольной группе, свидетельствует о том, что эмульсии с концентрацией ПФО соединений 40-60 вес.% и фосфолипидами в качестве эмульгатора тупиковая ветвь в создании внутривенных лекарственных средств на основе ПФО-эмульсий. Продолжение научных исследований в России и Мексике кровезаменителя с газотранспортной функцией «Перфторан», появление на свет его аналогов дает большую надежду на появление новых областей применения ПФО-терапии.

73

Список литературы 1. Heineman WR, Jensen WB.: Leland C. Clark Jr. (1918–2005). Obituary. Biosensors and Bioelectronics 21 (2006) 1403–1404 2. Lowe KC: Blood Substitutes: from chemistry to clinic. J Mater Chem 2006; 16:41894196 3. Spahn DR and Kocian R: Artificial O2 carriers: status in 2005. Curr Pharm Des 2005; 11:4099-4114 4. Winslow RM: Current status of oxygen carriers (blood substitutes): 2006. Vox Sanquinis 2006; 91:102-110 5. Henkel-Honke T, Oleck M: Artificial oxygen carriers: a current review. AANA J 2007; 75:205-211 6. Jahr JS, Walker V, Manoochehri K: Blood substitutes as pharmacotherapies in clinical practice. Curr Opin Anaesthesiol 2007; 20:325-330 7. Barbosa FT, Juca MJ, Castro AA, et al.: Artificial oxygen carriers as a possible alternative to red cells in clinical practice. San Paulo Med J 2009; 127:97-100 8. Spiess BD: «Better that blood?» Popular Science Magazine November 2006 9. Grethlein SJ, Rajan A: Blood. Substitutes EMedicine medscape com eMedicine Hematology. Februar 23, 2010 10. Cabrales P, Intaglietta M: Blood Substitutes: Evolution from Non-Carrying to Oxygen and Gas Carrying Fluids. ASAIO J. 2013 Jul-Aug; 59(4): 337–354.

11. Рыбалкин С.П., Дядищев Н.Р., Гольцев И.А. и др.: Экспериментальное изучение общетоксического действия препарата Перфторан на неполовозрелых животных. / Перфторуглеродные соединения в медицине и биологии. Сборник материалов XII Международной конференции (25-26 июня 2002 г., г.Пущино), с. 95-120 12. Сухоруков В.П., Рагимов А.А., Пушкин С.Ю. и др.: Перфторан – перфторуглеродный кровезаменитель с газотранспортной функцией. Пособие для врачей. 2-е изд., перераб. и доп., Москва, 2008, 79 с.

13. Периодический отчет по безопасности лекарственного средства Перфторан®. № 1, 24.09.2010

74

14. Weers J, Klein D, Johnson C: Optimized fluorocarbon emulsions for blood substitutes and other therapeutic uses. EP 2034959. May 22, 2006 15. Synthetic Blood Receives Letter of Intent to Initiate Oxycyte Cardiopulmonary Bypass Surgery Registration Trial in Mexico / The Free Library. 2006 Business Wire. June 19, 2006, www.thefreelibrary.com/Synthetic+Blood+Receives+Letter+of+Intent+to+Initi ate+Oxycyte+...-a0147192110 16. Фармкомпания Solopharm (Санкт-Петербург) планирует производить кровезаменитель «Перфторан». AllToday.ru: Официальные пресс-релизы компаний, 09.04.2016, http://www.alltoday.ru/health/2016/04/news_6484.html 17. Начались доклинические исследования дженерика кровезаменителя «Перфторан». Сайт www.pushkin.biz. Новости от 14.10.2016 18. Пушкин С.Ю.: Способ приготовления стерильной наноэмульсии перфторорганических соединений. Патент РФ 2557933, 2015 19. The World Company Database. Alliance Pharmaceutical Corp., https://www. myglobalbizz.com/2013/12/alliance-pharmaceutical-corp/ 20. «Драмы идей» и парадоксы поступков до сих пор следуют за изобретением Феликса Белоярцева / «Фармацевтический вестник» Декабрь, 2009 №40 https://www.pharmvestnik.ru/publs/staryj-arxiv-gazety/17100.html#.

WfjOm1u0PIU 21. Spahn DR: Blood substitutes Artificial oxygen carriers: perfluorocarbon emulsions / Crit Care. 1999; 3(5): R93–R97 22. Alliance Pharmaceutical Corp. Announces OxygentTM Enhances Oxygenation More Effectively than Blood in Phase II Trials / The Free Library. 2006 Business Wire. Sep 8, 1997, https://www.thefreelibrary.com/Alliance+Pharmaceutical+Corp.+Announce s+Oxygent(TM)+Enhances...-a019743039 23. Alliance Pharmaceutical Corp. and Baxter Enter Into Agreement for Oxygent. / The Free Library. 2000 Business Wire. May 12, 2000 https://www.thefreelibrary. com/Alliance+Pharmaceutical+Corp.+and+Baxter+Enter+Into+Agreement+for...

-a062048313 24. Niiler E. Setbacks for blood substitute companies. Nature Biotechnology 20, 962– 963(2002). Published online 01 October 2002, https://www.nature.com/nbt/journal/ v20/n10/full/nbt1002-962.html?foxtrotcallback=true

75

25. Alliance and Nycomed announce collaboration agreement for Oxygent development in Europe. / The Free Library. 2004 Biotech Patent News, Apr 1, 2004, https://www. thefreelibrary.com/Alliance+and+Nycomed+announce+collaboration+agreement+f or+Oxygent+...-a0116498582 26. Alliance and IL YANG announce a licensing, development and marketing agreement for Oxygent in Korea. / The Free Library. 2004 Biotech Patent News. Apr 1, 2004, https://www.thefreelibrary.com/Alliance+and+IL+YANG+announce+a+licensing%2C +development+and+marketing+...-a0116498570 27. Burrill & Company Merchant Banking Practice объявляет о повышении активности от фармацевтических компаний. / The Free Library. 2005 PR Newswire Association LLC. Jan 7, 2005, https://www.thefreelibrary.com/Burrill+%26+Company %27s+Merchant+Banking+Practice+Announces+Increasing+...-a0126774691 28. Alliance Pharmaceutical Corp. Announces Its Intention to Pursue Proof of Concept Study Relating to the Use of OxygentTM for Organ Protection During Major Surgery. / The Free Library. 2005 PR Newswire Association LLC, May 18, 2005, https://www. thefreelibrary.com/Alliance+Pharmaceutical+Corp.+Announces+Its+Intention+to+P ursue+Proof+...-a0132526506 29. Alliance Pharmaceutical Corp. Updates Clinical Development of OxygentTM in China. / The Free Library. 2007 PR Newswire Association LLC. Mar 16, 2007, https://www. thefreelibrary.com/Alliance+Pharmaceutical+Corp.+Updates+Clinical+Development +of+...-a0160606974 30. Tenax Therapeutics. Annual Report 2017 31. Leland C. Clark, Jr., https://en.wikipedia.org/wiki/Leland_Clark 32. Leland C. Clark, Jr. Stable perfluorocarbon and oil emulsions. US 5536753, Jan 24, 1986 33. Kiral R, Thompson DP, Clauson GL. Emulsions of perfluorocarbons. EP 2419392. Apr 15, 2009 34. Synthetic Blood International Announces Oxycyte Stroke Study in Animals. / The Free Library. 2006 Business Wire. Feb 13, 2003, https://www.thefreelibrary.com/Synthetic +Blood+International+Announces+Oxycyte+Stroke+Study+in+...-a062211239 35. Synthetic Blood International Announces Filing of Oxycyte IND. / The Free Library.

2006 Business Wire. Feb 13, 2003, https://www.thefreelibrary.com/Synthetic+Blood +International+Announces+Filing+of+Oxycyte+IND.-a097573028

76

36. Synthetic Blood International’s Oxycyte Featured on PBS’ WIRED Science. / The Free Library. 2006 Business Wire. May 7, 2008, www.thefreelibrary.com/Synthe tic+Blood+International%27s+Oxycyte+Featured+on+PBS%27+WIRED+Science -a0170469838 37. Synthetic Blood International, Inc. to Open New Research Office at Virginia BioTechnology Research Park. / The Free Library. 2006 Business Wire. May 7, 2009, www.thefreelibrary.com/Synthetic+Blood+International%2C+Inc.+to+Open+New+R esearch+Office+at+...-a0178702832 38. Oxygen Biotherapeutics, Inc. Submits Orphan Drug Application for Oxycyte. / The Free Library. 2006 Business Wire. May 7, 2009, www.thefreelibrary.com/Oxygen+B iotherapeutics%2C+Inc.+Submits+Orphan+Drug+Application+for+...-a0199170901 39. Oxygen Biotherapeutics, Inc. Signs Supply Agreement for Clinical-Grade Oxycyte for Clinical Trials and Future Needs. / The Free Library. 2006 Business Wire. Apr 14, 2009, https://www.thefreelibrary.com/Oxygen+Biotherapeutics,+Inc.+Signs+Supply+Agree ment+for...-a0197703427 40. Oxygen Biotherapeutics, Inc. Outlines Plans for New Products During Investor Conference Presentation. / The Free Library. 2006 Business Wire. Jan 10, 2010, https://www.thefreelibrary.com/Oxygen+Biotherapeutics%2C+Inc.+Outlines+Plans+ for+New+Products+During+...-a0216722238 41. Oxygen Biotherapeutics’ Update on U.S. Army-Funded Preclinical Studies Designed to Support the Safety Profile of Oxycyte PFC Emulsion Currently in Clinical Trials Overseas for Traumatic Brain Injury. / The Free Library. 2006 Business Wire. Oct 25, 2012, https://www.thefreelibrary.com/Oxygen+Biotherapeutics%27+Update+on+U.S .+Army-Funded+Preclinical+...-a0306283863 42. Aurum Biosciences raises £3M ($4.5M) from investors in UK and USA and signs strategic US partnership. Aurum Biosciences, News. Nov 13, 2015, http://www. aurumbiosciences.com/news_invest_and_partner/ 43. Oxygen Biotherapeutics, Inc. Files Cosmetic Product Ingredient Statement for new Oxycyte-based Cosmetic Gel. / The Free Library. 2006 Business Wire. May 1, 2009, https://www.thefreelibrary.com/Oxygen+Biotherapeutics%2C+Inc.+Files+Cosmetic+ Product+Ingredient+...-a0198837020 44. Dermacyte leaves oxygen’s skin care benefits up in the air. / Article. Site: Truth In Aging. May 17, 2011, https://www.truthinaging.com/review/dermacyte-leavesoxygens-skin-care-benefits-up-in-the-air

77

45. Dermacyte appears to improve fine lines on skin. / The Free Library. 2006 Business Wire. Sep 29, 2010, https://www.thefreelibrary.com/DERMACYTE+APPEARS+TO+IM PROVE+FINE+LINES+ON+SKIN-a0238150123 46. Oxygen Biotherapeutics To Begin Clinical Study To Determine Efficacy Of Dermacyte® In Relieving Histamine Induced Pruritus. / GlobeNewswire, Inc. Jan 10, 2012, https:// www.clinicalleader.com/doc/oxygen-biotherapeutics-to-begin-clinical-0001 47. Oxygen Biotherapeutics Enters License and Supply Agreement for Dermacyte® Products with the Cosmetics Division of Valor SA. / The Free Library. 2006 Business Wire. Feb 11, 2013, https://www.thefreelibrary.com/Oxygen+Biotherapeutics+Enters +License+and+Supply+Agreement+for+...-a0318320897 48. Багненко С.Ф., Шлык И.В., Батоцыренов Б.В. и др.: Фармакоэкономическая оценка применения лекарственного средства Перфторан в клинической практике. // Вестник службы крови России, 2005. -№2. - С. 46-51.

49. Горюшкин А.А., Гребенников В.Н.: Успешное применение перфторана в комплексной интенсивной терапии тяжелой множественной сочетанной травмы, осложненной травматическим шоком, двухсторонней жировой эмболией в системе легочной артерии, желудочно-кишечным кровотечением, ДВС-синдромом (клиническое наблюдение). // Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической медицине.

- Санкт-Петербург, 1999. - С.14-16.

50. Захаров А.Е., Гридчик И.Е., Золотокрылина Е.С.: Опыт применения перфторана у больных с геморрагическим шоком. // Перфторорганические соединения в биологии и медицине. - Пущино, 2001. - C. 141-145.

51. Богданов С.Б.: Лечение острой кровопотери с использованием перфторана в условиях ЦРБ. // Вестник службы крови России, 2007. -№1. - С.26-28.

52. Евсеев М.А.: Возможности прогнозирования и предупреждения рецидива острых гастродуоденальных язвенных кровотечений. // Перфторорганические соединения в биологии и медицине. - Пущино, 2003. - С. 64-70.

53. Кемеров С.В.: Клиническая эффективность перфторана в комплексной инфузионно-трансфузионной терапии острой массивной кровопотери. Перфторуглеродные соединения в медицине и биологии. - Пущино, 2004. -С.100 – 102.

54. Лазаренко Д.Ю., Ханевич М.Д., Софронов Г.А. и др. Влияние перфторана на микроциркуляцию и реологические свойства крови у больных с гастродуоде-

78

нальными кровотечениями. // Перфторорганические соединения в биологии и медицине. - Пущино, 2003. - С.30-35.

55. Сухоруков В.П., Спинева О.В., Зеленцова В.Ф.: Экстренные инфузии перфторана при лечении острых и подострых массивных кровопотерь в условиях сельской районной больницы. // Вестник службы крови России, 2007. - № 4, – С. 28-30.

56. Гридчик И.Е., Захаров А.Е.: Использование перфторана в комплексной терапии перитонита. // Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической медицине. - Санкт-Петербург, 1999. - С. 18-19.

57. Гусейнов А.-К.Г., Мороз В.В., Голубев А.М., Гусейнов А.Г.: Применение перфторана в лечении распространенного гнойного перитонита. // Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической медицине. - Санкт-Петербург, 1999. - С. 19-20.

58. Durnovo EA, Furman I.V, Pushkin S, et al: Clinical results of the application of Perftoran for the treatment of odontogenous abcesses and phlegmons in the maxillofacial region. J Cranio-Maxillofacial Surgery 2008; 36:161-172 59. Shevchuk I, Titov I: The influence of perftoran on the course of acute pulmonary injury syndrome in patients with destructive pancreatitis. Klin Khir 2001; 3:12-15 60. Katunyan P., Musalatov C., Dzukaev D., et al.: The treatment of acute spinal cord injury by oxygenated perftoran. Restorative Neurology and Neuroscience» 2000, Vol.16, 3, 4:259-260 61. Katunyan P, Klushnik T, Shcherbakova I: Anti-elastase effect of Perftoran in treatment of patients with acute spinal cord injury. “The proceeding of 7th International Neurotrauma Symposium”, Adelaida, Australia Sept.12-16. 2004. Medimond press.

2004. р 99-103.

62. Ostapchenko D, Radaev S, Gerasimov L, et al.: Effect of perftoran on the oxidantantioxidant system in patients with severe trauma and blood loss. Anesteziol Reanematol 2003; 6: 13-15.

63. Надирадзе З.З., Васенкин М.В., Коробейников В.И.: Использование перфторана в кардиохирургии. // Перфторуглеродные соединения в экспериментальной и клинической медицине. - Санкт-Петербург, 1999. - С. 63.

64. Шумаков В.И., Онищенко Н.А., Сафонов А.А., Белоярцев Ф.Ф., Долбин А.Г., Глушков А.С., Маевский Е.И.: «Способ определения пригодности донорских почек к пересадке». Авторское св-во N 1325732 от 22.03.87.

79

65. Reznik ON, Bagnenko SF, Loginov IV, et al: The use of oxygenated perfluorocarbonic emulsion for initial in situ kidney perfusion. Transpl Proc 2008; 40:1027-1028 66. Багненко С.Ф., Стойко Ю.М., Нохрин С.П.: Опыт применения перфторана при лечении окклюзирующих заболеваний артерий нижних конечностей в стадии критической ишемии. // Перфторорганические соединения в биологии и медицине. - Пущино, 2001. - C. 128.

67. Сорока В.В., Нохрин С.П., Андрейчук К.А. и др.: Применение перфторана в лечении больных с критической ишемией нижних конечностей // Ангиол. сосуд. хирург. – 2006. – Т. 12. – № 4. – С. 17–27.

68. Putintsev A, Sergeev VN, Filip’ev DE, et al: Feasibility study of perftoran for protection of the brain from ischemia in operations on extracranial arteries. Angiol Sosud Khir 2008; 14:31-36 69. Papuashvili M, Ilina N, Khaitov R: New quality of perftoran in complex terapy during HIV infection; in: Sofronov G.A., (ed): Physiological activecompounds on the base of perfluorochemicalin experimental and clinical medicine. St.-Petersburg, 1999.

70. Ковеленов А.Ю., Войтенков Б.О., Маевский Е.И., Пушкин С.Ю.: Перспективы лечебного применения перфторуглеродных соединений при ВИЧ-инфекции. // Перфторуглеродные соединения в медицине и биологии. - Пущино, 2004.- С.147 – 154.

71. Петрова М.В., Бирюков Д.Л., Краснова Т.В.: Опыт применения перфторана в комплексном лечении онкологических больных. // Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической медицине. - Санкт-Петербург, 1999. - С. 64-65.

72. Шилов В.В., Лазаренко Д.Ю.: Влияние перфторана на реологические свойства эритроцитов при острых отравлениях. // Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической медицине. Санкт-Петербург, 1999b. - С. 105-106.

73. Eckmann DM and Lomivorotov VN: Microvascular gas embolization clearance following perfluorocarbon administration. J Appl Physiol 2003; 94: 860-868 74. Rafikova O, Sokolova E, Rafikov R: Nudler E. Control of plasma nitric oxide bioactivity by perfluorocarbons: physiolgical mechanisms and clinical implications. Circulation 2004; 110:3573-3580 75. Nudler E, Rafikov R, Rafikova O: Control of nitric oxide bioactivity by perfluorocarbons.

US7767232. Aug 13, 2010

80

76. Verdin-Vasquez RC, Zepeda-Perez C, Ferra-Ferrer R, et al: Use of peftoran emulsion to decrease allogeneic blood transfusion in cardiac surgery: clinical trial. Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol 2006; 34:433-454 77. McCarty MF, Contreras F: Increasing Superoxide Production and the Labile Iron Pool in Tumor Cells may Sensitize Them to Extracellular Ascorbate. Front Oncol. 2014; 4: 249.

78. Vega Garsía JW: Las emulsiones perfluorocarbonadas en medicina. Barselona, 1997 79. Kinasiewicz A, Smietanka A, Gajkowska B, Werinski A: Impact of oxygenation of bioartificial liver using perfluorocarbon emulsion perftoran on metabolism of human hepatoma C3A cells Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol 2008; 36:525-534 80. Vânătu V, Ordori V, Popa IM, Bolte S: Comparative study regarding of influence of perftoran-HSS association on blood gases parameters in rat model of haemoragic shok. Veterinary Medicine 2008; 65:31-36 81. Клигуненко Е.Н., Слинченков В.В., Лещев Д.П.: Применение перфторана у больных с ожоговым шоком. Клiнiчна хiрургiя. – 2000. – № 4. – С.41-43.

82. Максименко В.Б., Лоскутов О.А., Лазоришинец В.В.: Оценка эффективности применения кардиоплегического раствора с добавлением перфторана при хирургической коррекции пороков сердца. Клінічна хірургія.- 2002.- №2.- С.8 – 11 83. Вайчюлис К., Добровольскене Ж., Жукаускас Г.: Использование перфторана в интенсивной терапии алкогольного психоза. // Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника): Сб. науч. тр – Пущино: ОНТИ ПНЦ РАН, 1995. – С.213-216.

84. Мискевич Д.А., Петушок Н.Э. и др.: Влияние перфторана на свободнорадикальный гомеостаз при алкогольном абстинентном синдроме. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. -Т. 143, N 1. - С. 43-45 85. Хрупкин В.И., Мороз В.В., Писаренко Л.В. и др.: Использование эмульсии перфторуглеродов в местном лечении ран, осложненных хирургической инфекцией. //Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в военной медицине. Санкт-Петербург. - 1997. -С.117-118.

86. Кукушкин Н.И., Фесенко Е.Е., Межбурд Е.В. и др.: Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения климактерических расстройств для местного и наружного применения на основе сигетина. RU2356548. 03.10.2007

81

87. Пушкин С.Ю.: ПФО-коррекция – новый подход к решению проблем, связанных с выпадением волос / Интернет-журнал о коммерческих биотехнологиях.

15.09.2017, http://cbio.ru/page/51/id/5936/ 88. Сафонова Л.А.: ПФО - коррекция - новые возможности в практике врача-трихолога. / Доклад на XVII ежегодном заседании Союза трихологов России, Санкт-Петербург 22-24 июня 2017 г.

89. Castro CI, Briceno JC: Perfluorocarbon-based oxygen carriers: review of products and trails. Artif Organs 2010; 34:622-634 90. Klinger A, Kandel J, Pichette B and Eckmann D: Pefluorocarbon inhibition of bubble induced Ca2+ transients in an in-vitro model of vascular gas-embolism / Exp Biol Med (Maywood). 2014 Jan; 239(1): 116–122. Published online 2013 Oct 16 91. Schneider U, Karutz T, Schilling L and Woitzik J: Administration of a second generation perfluorochemical in combination with hyperbaric oxygenation does not provide additional benefit in a model of permanent middle cerebral artery occlusion in rats / Springerplus. 2014; 3: 32. Published online 2014 Jan 17.

92. Ivanitsky GR: Biophysics at the turn of the millennium: perfluorocarbon media and gas-transporting blood substitutes. Biophysics 2001; 46:5-33

82

83

84