Журнал
Ассоциации специалистов в области женского здоровья
№2
02/2012
Издатель: Ассоциация специалистов в области женского здоровья Отдел рекламы: e-mail - 6622139@gmail.com, тел.: 8 (495) 66-22-139 Адрес: 107031 г. Москва, Звонарский пер., д.7, корп.2 www.asfem.ru Распространение бесплатное Тираж 999 копий
ГЕНЕРИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА – ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ Шварц Г.Я., клинический фармаколог, д.м.н., профессор 1.
Лекарственные средства
Последние 15-20 лет принципиально изменили жизнь нашей страны. Эти изменения оказали серьезное влияние на медицину в целом и практическое здравоохранение, в частности на лекарственное дело, обеспечение лекарствами пациентов и лечебных учреждений. Одним из важных факторов указанных перемен была регистрация в нашей стране значительного числа зарубежных лекарственных средств (ЛС) и связанный с этим большой объем их ввоза в нашу страну. В условиях недостаточной развитости отечественной химикофармацевтической промышленности импортные медицинские препараты быстро заполнили полки аптек, а их соотношение с производимыми в России препаратами в настоящее время достигает 75% : 25%. Это не плохо и не хорошо: ни одна, даже наиболее индустриально развитая страна мира, не обеспечивает себя полностью всеми необходимыми лекарствами. Причем как за рубежом, так и в нашей стране на фармацевтическом рынке присутствуют не только оригинальные препараты, но и множество ЛС c одинаковыми действующими (активными) веществами, но производимыми различными компаниями под разными торговыми названиями и существенно различающимися по цене. Но если вернуться в нашу страну, то все это в условиях недостаточной информации (либо, наоборот, избыточной, нередко назойливой и не всегда корректной с научных и этических позиций рекламы) внесло в среду врачей и пациентов значительную неразбериху, основанную на недостаточной информированности, низком уровне понимания основных вопросов, касающихся лекарств. Задачей настоящей статьи является краткое изложение основных сведений о лекарственных средствах, расшифровка используемых (корректно или некорректно) некоторых важных терминов, имеющих отношение к лекарствоведению и описание современной ситуации с препаратами, повседневно назначаемыми врачами либо покупаемыми пациентами по собственной инициативе. Так, что же такое ЛС?
Лекарственные средства (синонимы: лекарственные препараты, фармакологические препараты, англ. medicines, drugs) – вещества, применяемые для лечения, диагностики и профилактики заболеваний, а также с целью регуляции физиологических функций (напр., оплодотворения). В нашей стране ЛС считаются вещества, разрешенные уполномоченным государственным органом - Министерством здравоохранения и социального развития РФ к применению в медицинской практике. Перечень разрешенных к применению ЛС содержится в ежегодно обновляемом Государственном реестре ЛС (13 200 ЛС и лекарственных форм в 1998 г.). Немного об истории ЛС. В древности в качестве ЛС применяли главным образом растения в разных видах, высушенных насекомых, пресмыкающихся, органы животных, минералы и др. Описание этих средств дано в так называемом папирусе Эберса (ХVI в. до н.э.). Первые попытки систематизации ЛС растительного и животного происхождения, а также методы их частичной очистки были предприняты К.Галеном (II в. н.э.). Впоследствии Парацельс (Ф.А.Т.Гогенхайм, ХV-ХVI в.в.) разработал методы приготовления ряда ЛС, объединяемых названием "галеновы препараты", к которым относят ряд лекарственных форм, получаемых из растительного сырья - настойки, экстракты, линименты (мази), горчичники и т.д. Эти препараты не утратили своего значения и в современной медицине. С конца XVIII в. в период бурного развития естествознания начался новый, научный этап создания и использования ЛС. К достижениям этого периода относится выделение морфина из опия - высушенного млечного сока снотворного мака (1806 г), а затем и ряда других алкалоидов из различных растений (эметина, кофеина, хинина, атропина и др.). В первой половине ХIХ в. был осуществлен синтез первых хим. соединений, обладающих биол. активностью и начавших применяться в качестве ЛС (хлороформ, хлоралгидрат, нитроглицерин, ацетилсалициловая кислота и др.) В этот период начали разрабатываться методы экспериментальной терапии (лечения), позво-
Журнал Ассоциации специалистов в области женского здоровья №2/2012
Г.Я. Шварц «Генерические лекарственные средства - взгляд на проблему»
ляющие изучать действие препаратов на животных, а также методы экспериментальной химиотерапии (лечения инфекционных заболеваний), используемые для изучения воздействия ЛС на инфекционные процессы. Практическое развитие экспериментальной химиотерапии началось в конце ХIХ - начале ХХ вв., после того, как немецкий инфекционист Пауль Эрлих показал высокую результативность биологических испытаний различных химических соединений и заложил основы учения о рецепторах, согласно которому эффекты фармакологически активных веществ осуществляются за счет связывания с имеющимися в органах и тканях организма специальными образованиями - рецепторами. Это позволило внедрить в медицинскую практику ряд сульфаниламидных, противомалярийных и др. ЛС разных групп, а в дальнейшем - антибиотики. С 30-40 гг. XX в. начался современный этап разработки и изучения ЛС, характеризующийся использованием для этих целей достижений молекулярной биологии, физиологии, генетики, синтетических, аналитической и физической химии, технологии и др. дисциплин, позволивший к середине ХХ столетия создать значительный арсенал препаратов различной направленности действия, в том числе для лечения многих считавшихся ранее неизлечимых заболеваний. Из-за резкого увеличения количества новых ЛС период 60-80 гг. нередко называют "фармацевтической" или "фармакологической революцией". Достижения ХХ в. в создании и изучении (экспериментальном и клиническом) ЛС связаны с именами выдающихся отечественных и зарубежных ученых (Дж.Эллиотт, Д.Барджер, С.Дейл, О.Лёви, П.Алквист, Дж.Вейн, С.Монкада, И.П.Павлов, Н.П.Кравков, А.П.Орехов, Б.Е.Вотчал, С.В.Аничков, В.В.Закусов, М.Д.Машковский и др.). Созданием и исследованием ЛС занимается ряд медицинских, фармацевтических и других специальностей. К их числу относится фармакология (экспериментальная и клиническая), изучающая особенности и механизмы действия ЛС на здоровый и больной организм, лекарственная токсикология, изучающая токсичность ЛС и способы её предупреждения; фармакокинетика, изучающая вопросы всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛС; фармакогенетика, исследующая генетические аспекты взаимодействия ЛС
с организмом и их использование для индивидуализации фармакотерапии; фармацевтическая, аналитическая и органическая химия изучают способы получения, строение и физико-химические свойства ЛС; фармацевтическая технология - наука о методах и способах промышленного производства лекарственных форм ЛС; фармакогнозия, исследующая сырьё растительного и животного происхождения, из которых изготавливают ЛС и др. В настоящее время известно свыше 5 тысяч индивидуальных ЛС (индивидуальных молекул), выпускаемых в виде нескольких сотен тысяч лекарственных форм под международными непатентованными (INN, МНН) и торговыми (запатентованными или "фирменными") названиями. Классификация ЛС. Единой классификации ЛС нет. Чаще всего их подразделяют на фармакотерапевтические группы, т.е. в соответствии с преимущественной направленностью влияния на функции отдельных органов или систем организма (напр., ЛС, влияющие на центральную и периферическую нервную систему, выделительную систему, печень и т.п.). В пределах каждой фармакотерапевтической группы ЛС классифицируют по основному фармакологическому эффекту (напр., средства для наркоза, противовоспалительные, слабительные, отхаркивающие, контрацептивные и т.п.) или по фармакотерапевтическому принципу (напр., противоаритмические, антидепрессанты и т.п.). ЛС, влияющие на передачу нервного возбуждения в разных отделах нервной системы, подразделяют главным образом по характеру влияния на рецепторные системы (холинергические и антихолинергические и т.д. с выделением групп ЛС, воздействующих преимущественно на отдельные типы или подтипы рецепторов: мускариновые антагонисты, блокаторы НТ2 серотониновых рецепторов и т.п.). В некоторых случаях классификацию ЛС проводят на основании локализации их действия преимущественно в отдельных органах (напр., сердечные гликозиды, бронхорасширяющие и маточные средства и др.) или механизма действия препаратов (напр., антагонисты кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензин 1-превращающего фермента, моноаминооксидазы и др.), по принадлежности к определенным классам веществ биогенной природы (напр., гормональные, ферментные средства, витамины и др.), а также по содержанию в них
Журнал Ассоциации специалистов в области женского здоровья №2/2012
Г.Я. Шварц «Генерические лекарственные средства - взгляд на проблему»
активных элементов (напр., препараты Li, Na, Fe, I и др.). В подгруппах ЛС классифицируют по химическому строению (напр., производные барбитуровой кислоты, пиразолона, пурина и др.), по принципу действия (напр., антикоагулянты прямого и непрямого действия), по источникам получения (напр., препараты наперстянки, ландыша и др.). Противомикробные и противопаразитарные ЛС разделяют преимущественно по спектру действия (напр., противотуберкулезные, противолепрозные и др.), по химическому строению (напр., сульфаниламидные, производные 8-оксихинолина, хинолона и др.), по особенностям применения (напр., антисептические, дезинфицирующие средства). По способам или источникам получения ЛС подразделяют на синтетические (полученные в результате химического синтеза) и природные (полученные из лекарственного сырья растительного и животного происхождения, либо из минералов), а также биотехнологические (получаемые с помощью генно-инженерных методов и др.). Поиск новых ЛС осуществляют направленной химической модификацией структуры биогенных веществ, регулирующих основные физиологических функции в организме, или синтезом соединений, воздействующих на активность ферментов, катализирующих ключевые реакции катаболизма важных физиологически активных биогенных веществ. Другой путь поиска - синтез соединений, близких по структуре к известным ЛС, а также скрининг (биологические испытания любых химических соединений с целью выявления ЛС) и использование компьютеризированных методов конструирования химических соединений с потенциальной биологической активностью на основе моделирования их взаимодействия с живыми системами. Применение и действие ЛС. Более 85% всех медицинских мероприятий связано с применением ЛС. Лечение заболеваний с помощью ЛС (фармакотерапия) может быть этиотропной (воздействующей на причину заболевания, напр., на возбудителя инфекционного процесса), патогенетической (воздействующей на различные звенья механизмов развития заболевания), симптоматической (направленной на устранение или ослабление отдельных симптомов болезни), заместительной (при заболеваниях, сопровождающихся недостатком выработки в орга-
низме естественных физиологически активных веществ - гормонов, ферментов и др.), а также смешанной. Для профилактических целей применяют главным образом химиотерапевтические, дезинфицирующие и витаминные средства, а для диагностики - специальные препараты (контрастно-диагностические, красители и др.), а также ЛС различных фармакотерапевтических групп. Фармакологический эффект ЛС отражает их фармакодинамические и фармакокинетические свойства и зависит от дозы, пути введения в организм, а также пола, возраста, индивидуальной чувствительности, генетических и иных особенностей пациента. Доза ЛС, т.е. его количество на один приём (разовая доза), либо на приём в сутки (суточная доза), обозначается обычно в граммах или долях грамма (рассчитывается на 1 кг массы тела, реже на 1 кв. м его поверхности). Различают минимально действующие, средние терапевтические, высшие разовые и суточные, курсовые, а также токсические и смертельные дозы ЛС. В зависимости от задач использования ЛС, достижения максимального терапевтического действия и снижения риска развития неблагоприятных побочных эффектов, а также из-за особенностей фармакодинамики и фармакокинетики (напр., при необходимости ускорить развитие эффекта или его локализации) используют различные пути их введения. Среди путей введения ЛС - энтеральный (т.е. введение в ЖКТ: через рот, под язык, в двенадцатиперстную и прямую кишку) и парентеральный (т.е. минуя ЖКТ: накожный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, ингаляционный , внутрисуставной и др.). Большинство ЛС, попадая после абсорбции в сосудистое русло, распределяются с током крови по тканям и органам неравномерно и лишь незначительная часть относительно равномерно. На распределение ЛС. существенное влияние оказывают их физико-химические свойства, сродство к тем или иным тканям организма, интенсивность кровоснабжения органа и т.д., а также природные биологические барьеры организма, защищающие ткани и органы от воздействия чужеродных, либо токсических веществ (стенки капилляров, клеточные мембраны, а также гематоэнцефалический, гематоофтальмический, плацентарный барьеры, окружающие головной мозг, глаз и плод, соответственно). ЛС, циркулирующие в организме, в
Журнал Ассоциации специалистов в области женского здоровья №2/2012
Г.Я. Шварц «Генерические лекарственные средства - взгляд на проблему»
различной степени связываются с белками плазмы крови и могут образовывать клеточные и внеклеточные депо, накапливаться в жировой, костной и других тканях. В организме ЛС подвергаются различным химическим превращениям (метаболизму). В неизмененном виде выделяются главным образом гидрофильные (водорастворимые) соединения, а из липофильных (жирорастворимых) – средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых не вступает в химические реакции и выводятся через легкие с выдыхаемым воздухом. Главные виды превращений ЛС биотрансформация (метаболическая трансформация) и конъюгация. Биотрансформация происходит в результате окисления, восстановления или гидролиза, возможны также ацетилирование и алкилирование; конъюгация - в результате присоединения к ЛС либо к их фармакологически активным метаболитам определенных хим. группировок или биогенных соединений (напр. взаимодействие с глюкуроновой кислотой или сульфатами). В результате превращений ЛС переходят в более полярные и растворимые в воде метаболиты, что способствует их дальнейшим химическим превращениям и облегчает выведение из организма. Как правило, метаболиты ЛС обладают более низкой биологической активностью, чем исходные вещества. Исключение составляют так называемые пролекарства - ЛС, которые превращаются в организме в более активные формы, оказывающие фармакологический эффект (напр., фтивазид гидролизуется в тубазид, леводопа декарбоксилируется в допамин, альфакальцидол гидроксилируется в кальцитриол). Выведение ЛС и их метаболитов из организма происходит через почки с мочой, кишечник - с калом, а также с потом, слюной, женским молоком и выдыхаемым воздухом. ЛС могут оказывать местное действие (на месте нанесения препарата обычно на кожу или слизистые оболочки) или резорбтивное (после всасывания из ЖКТ и\или поступления в общий кровоток и ткани). В обоих случаях они действуют либо в месте контакта с тканями, либо на рецепторные структуры. Вещества, возбуждающие рецепторы, называются агонистами, вещества, уменьшающие или устраняющие действие агонистов (выраженность действия обычно зависит от дозы или концентрации) - антаго-
нистами. Взаимодействие агонистов и антагонистов с рецепторами осуществляется в результате химических или межмолекулярных связей (ковалентной, ионной, водородной и др.); в зависимости от прочности этих связей различают обратимое или необратимое связывание ЛС с рецепторными образованиями. Препараты, действующие только на один тип или подтип рецептора, считаются избирательными. На избирательность ЛС влияют сродство (аффинитет) к рецептору, прочность образуемой с ним связи, а также форма и размер молекулы ЛС, его пространственное соответствие рецептору (особенности конформации в растворах, комплементарность), расстояние между функционально активными группировками и др. свойства. В ряде случаев ЛС используют в сочетаниях (устойчивые сочетания ЛС выпускаются в виде так называемых комбинированных или многокомпонентных лекарственных форм, напр., "Цитрамон-п", "Пенталгин" и др.), что приводит к синергизму (усилению действия), суммации (простому сложению действия каждого из компонентов) или антагонизму (уменьшению эффекта одного из компонентов другим). Последний вид взаимодействия используют для лечения отравлений или передозировок (антидотная терапия), а также для коррекции побочных эффектов одного из компонентов фармакотерапии. Наряду с лечебным эффектом ЛС могут вызывать аллергию и др. нежелательные реакции (побочные эффекты), связанные как с неизбирательностью действия препаратов (напр., снотворный эффект у ряда антиаллергических ЛС), индивидуальными особенностями организма и др., а также токсические эффекты (при передозировке или кумуляции ЛС у больных с нарушением функций метаболизирующих или выделительных систем и органов), проявляющиеся тяжелыми поражениями организма. Указанные побочные эффекты возникают главным образом при нарушении врачебных указаний и самолечении. ЛС используют в виде лекарственных форм, которые обеспечивают оптимальное лечебное действие, удобны для применения и хранения. Лекарственные формы могут быть твердыми (таблетки, драже, гранулы, капсулы, порошки, сборы и т.д.), жидкими (растворы, суспензии, эмульсии, настои, отвары, сиропы и др.), мягкими (мази, пластыри, свечи и др.),
Журнал Ассоциации специалистов в области женского здоровья №2/2012
Г.Я. Шварц «Генерические лекарственные средства - взгляд на проблему»
газообразными (медицинские аэрозоли). Лекарственные формы наряду с основным действующим веществом могут содержать вспомогательные вещества, добавки и т.п., способствующие рациональному проявлению действия ЛС, скорости поступления в организм (напр., так называемые пролонгированные лекарственные формы, позволяющие применять препарат один раз в сутки или реже), устойчивости при хранении и т.п. Такова краткая характеристика ЛС и основных аспектов их классификации, разработки и применения.
2. Генерические лекарственные средства Вторая часть данной статьи посвящена генерическим ЛС, нередко называемым коротко – генерики или дженерики, как произносят это слово на английский манер те, кто считает необходимым использовать в русской речи пришедшее из английского языка слово generic (пер. – род, общий, в транскрипции дженерик), от которого и произошел данный термин. В связи с этим не лишним считаю напомнить, что этимология словa generic происходит от латинского gen (род, ген), произносящегося по-русски как «ген», как и другие, содержащий этот корень слова - «генетика», «генерал», «генератор» и др. При этом никому в голову не приходит произносить, например, термин «ген» как «джен». Итак, генерики. Начать хочется с простого и понятного примера, касающегося одного из самых известных в истории человечества лекарств – Аспирина, вот уже более 110 лет с большим успехом используемого в медицине. В 1897 г. группа специалистов – химики Артур Айхенгрюн и Феликс Хофман, а также фармаколог Генрих Дрезер, работавшие в фармацевтической группе по созданию новых лекарств химической компании «Байер и Со», получили в чистом виде по оригинальной технологии и исследовали синтезированное ранее французским химиком Жаном Жераром вещество - ацетилсалициловую кислоту. В 1899 г. немецкие врачи Курт Виттгаузер и Юлиус Вольгемут начали применять этот препарат у больных, и быстро установили наличие у него жаропонижающих, противовоспалительных и обезболивающих свойств. Компания «Байер и Со» стала владельцем
патента на оригинальный метод синтеза/получения ацетилсалициловой кислоты и том же 1899 г. зарегистрировала данное вещество под торговой маркой «Аспирин®». С этого времени «Байер и Со» вплоть до 1917 г., когда потеряла права на патент и торговую марку, была единственным в мире производителем Аспирина. Компания и в дальнейшем производила и производит до настоящего времени Аспирин, но не является единственным, или как принято говорить, эксклюзивным владельцем прав на препарат. В настоящее время вне территории Российской Федерации в разных странах мира его производит не менее 130 фармацевтических компаний в виде различных лекарственных форм и под многочисленными торговыми названиями, для перечисления которых понадобилось бы несколько страниц. Назову лишь некоторые из этих названий: Bayaspirin, Benaspir, Cetasal, Citopirin, Durasal, Genaspirin, Polopiryna, Temperal, Plidol, Zoprin и др. В нашей стране ацетилсалициловую кислоту производят более 60 (!) фармацевтических компаний и продают ее именно под международным непатентованным названием (МНН) – ацетилсалициловая кислота. Но ни зарубежные, ни отечественные производители не называют ее «Аспирином». Это название имеет только продукт/товар компании «Байер» (ныне «Байер-Шеринг АГ». Причем по спектру фармакологических свойств, механизму действия, терапевтической эффективности и переносимости все эти препараты, действующим веществом которых является ацетилсалициловая кислота, весьма близки, как и спектр медицинских показаний для их применения, зафиксированный в соответствующих документах. И именно эти препараты ацетилсалициловой кислоты, которые начали выпускаться разными производителями после прекращения действия патента на Аспирин, относятся к генерическим ЛС. Приведенные сведения отражают жизненный цикл ЛС и метаморфозы, которые данный продукт претерпевает в его рамках. Уже были упомянуты несколько терминов, которые необходимо пояснить: оригинальное вещество/препарат, генерический препарат, патент и его обладатель, торговое и международное непатентованное названия, терапевтическая эффективность, переносимость. Эти термины требуют более подробного описания, которые представлены ниже.
Журнал Ассоциации специалистов в области женского здоровья №2/2012
Г.Я. Шварц «Генерические лекарственные средства - взгляд на проблему»
Оригинальное лекарственное средство (синонимы: инновативные ЛС или брендированные ЛС или «бренды») – ЛС, на которое юридическое или физическое лицо (организация/лицо-разработчик) имеет исключительные патентные права и поступившее в обращение под зарегистрированным собственным названием. Генерическое лекарственное средство (син. генерик, англ. generics, воспроизведенное ЛС, «аналогичный препарат», «многоисточниковый препарат») ЛС, обладающее доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным ЛС аналогичного состава, производимое иным, чем компания-разработчик, производителем без лицензии разработчика. Генерики допускаются в обращение после истечения срока патентной защиты на оригинальное ЛС, как правило, на основании оценки регистрационного досье (НТД) сокращенного объёма и исследования биоэквивалентности с оригинальным ЛС. Международное непатентованное название (полное название термина – международное непатентованное название фармацевтической субстанции, сокращенно - МНН, англ. international nonproprietary name for pharmaceutical substance, INN)- рекомендованное ВОЗ уникальное название фармацевтической субстанции (активного фармацевтического ингредиента). У фармацевтической субстанции может быть только одно МНН. МНН имеет всемирное признание и является общественной собственностью, которую ВОЗ без ограничений представляет в пользование всем субъектам сферы обращения ЛС всех стран мира. МНН сочетают в себе относительную краткость и удобство запоминания оригинального названия и однозначную идентификацию научного названия. Данная уникальная характеристика придает МНН статус универсального международного информационного стандарта, использование которого позволяет безошибочно идентифицировать любой лекарственный препарат в любой стране мира. Использование МНН облегчает медицинским и фармацевтическим работникам, специалистам системы лекарственного обеспечения и потребителям ориентироваться в большом количестве оригинальных (торговых) названий ЛС. МНН используют в качестве названий (заголовков) фармакопейных статей, при регистрации, маркировке и рецептурном отпуске ЛС. На их основе состав-
ляются перечни важнейших ЛС, национальные формуляры, учебники, медицинские руководства, справочные издания и др. В настоящее время (2006 г.) опубликовано свыше 8000 рекомендованных МНН. В соответствии с Федеральным законом РФ «О лекарственных средствах» сведения о МНН (наряду с названием ЛС) на русском языке наносятся на внутреннюю и внешнюю упаковки лекарственного препарата, а также содержатся в тексте инструкции по применению ЛС, документации на ЛС при их регистрации/перерегистрации. Правила выбора МНН и принципы их утверждения изложены в специальном руководстве Всемирной Организации Здравоохранения - ВОЗ (Guidelines on use of International Nonproprietary Names (INNs) for Pharmaceutical Substances, WHO/PHARM S/Nom 1570/ - Genеva: WHO, 1997). Патент (от лат. рatens – свидетельство, грамота) – документ, выдаваемый компетентным государственным органом на определенный срок, удостоверяющий авторство и исключительное право на изобретение и наделяющее владельца титулом собственника на изобретение. Патент защищает владельца от внутренних и зарубежных конкурентов и действует на территории той страны, где был выдан, а в случае международного патента – на указанной в нем территории (напр., нескольких стран). Патентная защита – юридическая защита авторского права и/или предпринимательской деятельности, предусматривающая оформление по закону и выдачу патента на изобретение. Товарный знак - любое название, знак, символ, или их комбинация, используемые для обозначения товаров компании-производителя (в том числе ЛС), отличающие их от товаров конкурентов. Товарный знак может обозначаться символами ® и ™ рядом с названием товара (в том числе с названием ЛС). Торговое название лекарственного средства (англ. trademark, син. фирменное название, лицензированная торговая марка) – название ЛС, присвоенное разработчиком/производителем, нередко имеющее патентную защиту (защищенный торговый/товарный знак/торговая марка). Как правило, не совпадает с МНН. Торговое название дается производителем (фирмой) для того, чтобы потребитель мог отличить его продук-
Журнал Ассоциации специалистов в области женского здоровья №2/2012
Г.Я. Шварц «Генерические лекарственные средства - взгляд на проблему»
цию от подобной на фармацевтическом рынке. Биодоступность (Бд.) – один из показателей фармакокинетики, характеризующий часть дозы ЛС, поступающей в кровь и биофазу рецепторов. Бд. зависит от физико-химических особенностей ЛС, лекарственной формы, технологии её изготовления, пути введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая – в альвеолах легких и слизистой оболочке кишечника). При внутривенном введении транспорт ЛС в ткани происходит через поры сосудистого эндотелия и по широким межклеточным щелям, в связи с чем Бд. достигает 100%. При других способах введения Бд. меньше. На Бд. оказывают влияние и лекарственная форма ЛС: лучше всасывание происходит из растворов, мелкодисперстных взвесей, микрогранул, хуже – из таблеток, драже, капсул. На Бд. оказывают, кроме того, влияние присутствие пищи, возраст, сопутствующие заболевания, состояние ЖКТ и сердечно-сосудистой системы, интенсивность метаболизма в слизистой оболочке кишечника и в печени. Биоэквивалентность (сравнительная биодоступность) – соотношение количества ЛС, поступившего в системный кровоток при его применении в разных лекарственных формах или в виде сходных по составу лекарственных форм одного препарата, выпускаемых разными производителями. Терапевтическая эффективность – «…способность ЛС вызывать определенный (лечебный) эффект, устанавливаемая с помощью научных методов» (ВОЗ, 1999). Переносимость лекарственного средства – характеристика потенциальной возможности вызывать местные или системные побочные действия при применении ЛС с лечебной, профилактической или диагностической целями. Побочное действие ЛС (синонимы: нежелательные эффекты ЛС, побочные эффекты ЛС, осложнения лекарственной терапии) – «Любая реакция на ЛС, вредная и нежелательная для организма, которая возникает при его использовании для лечения, профилактики и диагностике заболевания» (определение ВОЗ). Таким образом, познакомившись с содержанием основных терминов, используемых в лекарствоведении, вернемся к генерикам. Во-первых, какие они бывают. Современ-
ные генерики классифицируют на три группы: а/бренд-генерики, т.е. генерики, которые поступают в обращение под зарегистрированными (фирменными) торговыми названиями; б/авторизованные генерики – препараты, которые выпускаются фирмой, которая ранее разработала оригинальный препарат, со временем утративший патентную защиту и в/ генерик-генерики – обычно длительно находящиеся на рынке генерические препараты, выпускающиеся под международными непатентованными названиями. Исходя из сказанного, проиллюстрируем вышеприведенные термины на примере Аспирина. Первым этапом жизненного цикла препарата стала разработка оригинальной технологии синтеза химического вещества и обнаружение полезных медицинских/фармакологических свойств, что послужило основанием для признания его изобретением и удостоверение этого выдачей государственного, а затем и международного юридически обязывающего документа патента, в котором были зафиксированы авторы патента и патентодержатели, которым принадлежали права на интеллектуальную собственность и на практическое использование изобретения в течение 20 лет на территории Германии, т.е. компании «Байер и Со». Таким образом, на этом этапе ацетилсалициловая кислота стала оригинальным ЛС (брендом, инновационным препаратом) и получила торговое название/торговую марку «Аспирин ®», под которой она стала выпускаться и продаваться в аптеках. Началось массовое применение препарата, признание его эффективности, появились данные, касающиеся его переносимости, вызываемых побочных эффектах. Компания-производитель стала получать значительные доходы, что позволило ей не только покрыть расходы, связанные с разработкой и организацией производства препарата, но и инвестировать средства в новые исследования и развитие технологий. После утраты патентных прав на Аспирин компания «Байер» продолжила его выпуск под своим торговым названием, т.е. уже как авторизованный генерик. На основе медицинского и коммерческого успеха, широкого признания эффективности Аспирина, подобные действия предприняли и другие большие и небольшие фармацевтические компании по всему миру. Ими ацетилсалициловая кислота производилась в виде бренд-генерика
Журнал Ассоциации специалистов в области женского здоровья №2/2012
Г.Я. Шварц «Генерические лекарственные средства - взгляд на проблему»
(воспроизведенного препарата), под различными торговыми названиями, ряд из которых уже указан выше. Некоторые компании, в том числе и химико-фармацевтические предприятия в СССР (а в дальнейшем и в современной России) ацетилсалициловую кислоту производили под этим названием, т.е. в виде генерикгенерика. Следует отметить и некоторые особенности истории Аспирина, кстати, достаточно характерные для фармацевтического бизнеса. Речь пойдет о том, как продлилась жизнь этого препарата. Обычно переход какого-либо ЛС в ранг генерик-генерика наступает в конце его жизненного цикла, а он в среднем для ЛС составляет 30-40 лет. Окончание «жизни» ЛС связано с тем, что появляются новые, более эффективные препараты, имеющие преимущества перед существующими, более активные и лучше переносимые. И в области противовоспалительных и жаропонижающих средств появились новые, более эффективные, чем Аспирин ЛС, в частности, индометацин, диклофенак натрий и ибупрофен. Жизненный цикл препарата должен был завершиться… Но в начале 70-х годов прошлого века английский фармаколог Джон Вейн сделал важное открытие. На основании экспериментов он доказал, что механизм действия Аспирина и сходных с ним препаратов связан с торможением активности фермента циклооксигеназы, осуществляющего в организме превращение арахидоновой кислоты в биологически активные вещества – простагландины, участвующие в развитии основных симптомов воспаления – лихорадки, болевого синдрома, отека и др. Одновременно этот фермент вызывает образование в тромбоцитах из арахидоновой кислоты еще одного ее производного – тромбоксана А2, оказывающего проагрегантное и сосудосуживающее действие, а в клетках сосудистого эндотелия – простациклина (простагландина I2), угнетающего агрегацию тромбоцитов и вызывающего расширение сосудов. Подавляя образование тромбоксана и простациклина, ацетилсалициловая кислота оказывает антитромботическое и умеренное сосудорасширяющее действие. Открытие указанных свойств Аспирина стало не только важным научным событием, но и послужило основанием для присуждения Дж.Вейну Нобелевской премии и присвоением ему Королевой Великобритании Елизаветой II рыцарского титула, а для самого препарата – открыло новую область применения –
профилактика тромбоза у пациентов с высоким риском инфаркта миокарда и для вторичной профилактики тромботических осложнений у больных с клиническими проявлениями атеросклероза, в том числе при ишемическом инсульте и преходящих нарушениях мозгового кровообращения. Это научное открытие и широкое применение Аспирина по новым показаниям продлило жизненный цикл препарата. Какие же характеристики генериков являются наиболее важными и почему они так востребованы во всем мире? Ответ прост – потому что генерики, содержащат в качестве активного ингредиента то же химическое вещество (то же МНН), что и оригинальный препарат (бренд), но значительно дешевле. Конечной целью государственной политики в области ЛС в любой стране мира является обеспечение населения и органов здравоохранения: а. эффективными, б. безопасными, в. качественными г. доступными по цене препаратами. И одним из ключевых моментов в этой политике – широкое использование генериков. Эти препараты применяют во всем мире для лечения различных, в том числе так называемых социально значимых хронических заболеваний: артериальной гипертонии, онкологических болезней, сахарного диабета, бронхиальной астмы, ревматизма, туберкулеза и др. Из-за широкого распространения этих заболеваний, в массовом масштабе можно применять главным образом хорошо изученные, относительно доступные и высококачественные генерики. Генерический препарат стоит дешевле чем оригинальный потому, что в его разработку компания-разработчик инвестирует неизмеримо меньше интеллектуальных и финансовых средств (нет необходимости вести длительный поиск, подробное доклиническое, а затем и клиническое изучение, завоевывать рынки, обучать врачей и др.). Критерии, которым должен удовлетворять генерический препарат, следующие: Он должен содержать то же активное вещество (МНН), что и оригинальное ЛС, сходную по дозировке и составу лекарственную форму, иметь аналогичную с ним биодоступность, иметь те же показания по медицинскому
Журнал Ассоциации специалистов в области женского здоровья №2/2012
Г.Я. Шварц «Генерические лекарственные средства - взгляд на проблему»
применению, не иметь патентной защиты, и, что весьма важно, быть взаимозаменяемым с «бендом». Каждый из перечисленных критериев важен. Но, если говорить о терапевтической взаимозаменяемости оригинальных и генерических препаратов, то весьма важен критерий биоэквивалентности. Все генерики должны иметь доказанную биоэквивалентность с оригинальным ЛС, поскольку теоретически только биоэквивалентные лекарственные препараты могут обладать сходными клинической эффективностью и профилем безопасности. Если говорить об экономическом аспекте применения генериков, то он весьма важен. В качестве примера приведем данные по США. В этой самой богатой и индустриально развитой стране мира в 2008 г. доля потребления генериков составляла 68% в общем потреблении ЛС, что позволило сэкономить 121 млрд
долларов из бюджета как больных, так и медицинских страховых компаний. Потребление генериков в странах Западной Европы также велико: их доля составляет от 50 до 70% в ассортименте аптек. В нашей стране, большинство населения которой составляют люди среднего и нижесреднего достатка, эта доля достигает 95% (на российском фармацевтическом рынке представлены в основном бренд-генерики). Тем не менее, знаний о том, что такое оригинальные препараты и генерики не только у самих потребителей ЛС, но и у врачей и провизоров, к сожалению, недостаточно. Об этом свидетельствуют результаты нескольких исследований, проведенных в последнее время. Автор надеется, что представленная выше информация будет полезна и тем, кто лечит, и тем кто лечится, так как без использования генерических ЛС нельзя представить себе современной медицины.
Об авторе Геннадий Яковлевич Шварц родился в Москве. В 1967 г. окончил 1 МОЛГМИ (ныне ММА им И. М. Сеченова). С 1967 по 1969 г. работал практическим врачом. В 1969 г. поступил в аспирантуру ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе по специальности "фармакология". В период обучения в аспирантуре под руководством академика АМН СССР М. Д. Машковского подготовил кандидатскую диссертацию на тему "Нейротропные свойства новых сложных эфиров тропина", которая была защищена в 1973 году. С 1972 по 1993 г. Г. Я. Шварц работал в лаборатории фармакологии ВНИХФИ. Круг научных интересов Г. Я. Шварца включает работы по изучению м-холиноблокаторов, нестероидных противовоспалительных препаратов, ненаркотических анальгетиков, бронхорасширяющих, антигипертензивных средств и др. В течение многих лет Г. Я. Шварц занимался теоретическими и прикладными исследованиями фармакологии кининовой системы организма. В частности, им проведен цикл исследований по поиску низкомолекулярных антагонистов брадикинина, а также ингибиторов кининаз. Исследования Г. Я. Шварца в указанной области легли в основу его докторской диссертации "Фармакология кининовой системы организма", защищенной в 1987 г. В 1991 г. ему было присвоено звание профессора. Геннадий Яковлевич соавтор оригинальных лекарственных средств: бронхорасширяющего препарата антихолинергического действия – тровентола и антигипертензивного препарата метиаприла, механизм действия которого включает ингибирование ангиотензин 1-превращающего фермента (кининазы II). Участвовал в разработке и внедрении отечественных препаратов ортофена, ибупрофена, пармидина, добезилата кальция, клофелина. Результаты теоретических и прикладных исследований Г. Я. Шварца отражены в более чем 250 публикациях и изобретениях. Он является автором монографий "Лекарственная терапия воспалительного процесса" (в соавт., 1988 г.), "Современные нестероидные противовоспалительные средства" (2002 г., 2004 г.), "Фармакотерапия остеопороза" (2002 г.). Под его руководством выполнено 7 кандидатских и 2 докторские диссертации. В течение ряда лет Г. Я. Шварц входил в состав комиссии Фармакологического комитета по противоревматическим средствам, был членом фармакологической комиссии Фармакопейного комитета МЗ, являлся членом Ученого Совета ВНИХФИ и НИИ пульмонологии МЗ РФ.
Журнал Ассоциации специалистов в области женского здоровья №2/2012
Г.Я. Шварц «Генерические лекарственные средства - взгляд на проблему»
Конференция «Рак шейки матки»
1 февраля 2012 года на базе МОНИАГ при участии Ассоциации специалистов в области женского здоровья состоялась конференция «Рак шейки матки». Данное мероприятие было направлено на врачей-гинекологов, онкологов, клинических ординаторов. В ходе конференции обсуждались вопросы о причинах развития рака шейки матки (РШМ), который занимает 3-е место после рака молочной железы и рака эндометрия среди онкологических заболеваний женской репродуктивной системы и 5-е место в структуре всей онкологии, роста заболеваемости женщин РШМ, особенно у молодых в возрасте до 40 лет. Особое внимание на конференции было уделено профилактике РШМ, в частности, эффективности вакцинации против ВПЧ Также была отмечена важность ранней диагностики рака шейки матки, поскольку выживаемость пациенток непосредственно связана со стадией заболевания. Позднее распознавание РШМ и высокая частота осложнений, возникающих при проведении комбинированного лечения и сочетанной лучевой терапии, являются основными причинами недостаточной эффективности лечебных мероприятий.
Журнал Ассоциации специалистов в области женского здоровья №2/2012