Неонатология национальное руководство 500 749

ПРОГНОЗ В случае благоприятного исхода у детей с инфарктом почек сохраняются мочевой синдром (преимущественно протеинурия), а также изменения по данным УЗИ, реносцинтиграфии и ДГ. На ранних этапах заболевания возможно развитие ОПН, которая поддаётся лечению, однако её последствия сохраняются длительное время. Если инфаркт почки занимает обширное пространство, у новорождённого такое состояние может привести к летальному исходу. В случае поздней диагностики возможно разрастание соединительной ткани в участках, наиболее подверженных ишемии, и нарушение функции почек принимает характер ХПН.

ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОПН — остро развившееся патологическое состояние, характеризующееся нарушением функции почек с задержкой выведения из организма продуктов азотистого обмена и расстройством водного, электролитного, осмотического и кислотно-щелочного равновесия, обусловленное острым поражением ткани лочек, например при шоке, отравлениях или инфекционных болезнях. Термин зпервые предложил J. Merill (1951) вместо прежних обозначений патологии как «анурии» и «острой уремии».

КОД ПО МКБ-10 Р96.0. Врождённая почечная недостаточность (уремия новорождённого).

N17. Острая почечная недостаточность.

N17.0. Острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом.

N17.1. Острая почечная недостаточность с острым кортикальным некрозом.

N17.2. Острая почечная недостаточность с медуллярным некрозом.

N17.8. Другая острая почечная недостаточность.

N17.9. Острая почечная недостаточность неуточнённая.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Все новорождённые, нуждающиеся в ИВЛ, относятся к группе высокого риска по развитию ОПН. В неонатальном периоде частота ОПН, требующей диализа, составляет 1 случай на 5000 новорождённых и значительно увеличивается у детей, находящихся в тяжёлом состоянии, особенно недоношенных.

КЛАССИФИКАЦИЯ В соответствии с ведущими причинами ОПН выделяют преренальный, ренальный (собственно почечную недостаточность) и постренальный (обструктивный) варианты. Ренальную ОПН называют органической, пре- и постренальную — функциональной. Выделяют также олигурическую и неолигурическую ОПН. Следует подчеркнуть, что понятия «олигурия» и «ОПН» неравноценны. Так, развитие олигурии (уменьшение суточного объёма мочи более чем на 2/3) может быть защитной физиологической реакцией почек на снижение почечного кровотока в ответ на дегидратацию, гиповолемию, артериальную гипотензию, гипотермию и др. Если степень снижения ренального кровотока отражается на СКФ и приводит к умеренному развитию азотемии (повышению сывороточного креатинина на 20-50%), то правомочно говорить о развитии функциональной (преренальной) почечной недостаточности. В тех случаях, когда функциональные нарушения приводят к структурным изменениям паренхимы почек, олигурия отражает развитие истинной, органической (ренальной) ОПН и всегда сопровождается выраженной азотемией. У новорождённых функциональная ОПН встречается значительно чаще, чем у детей старших возрастных групп. Повидимому, это объясняется высоким сопротивлением почечному кровотоку при низком перфузионном давлении, повышенной чувствительностью к гиповолемии, гипоксии и ацидозу.

ЭТИОЛОГИЯ ОПН — наиболее тяжёлое проявление поражения почек у новорождённых, развитие которого связано с генерализованными инфекционным процессом, гипоксией, гиповолемией, тромбозом почечных сосудов, вторичными патогенетическими механизмами. Ишемические повреждения — наиболее частая причина ОПН. В результате ишемии почек может развиться некроз и апоптоз. Дополнительными факторами, способствующими развитию некроза почечной ткани, могут быть полипрагмазия, использование нефротоксичных ЛС и перегрузка белковыми препаратами.

500

Все причины развития ОПН в неонатальном периоде подразделяют на 3 группы:

•

•

•

Преренальные. Составляют около 85% случаев. Преренальная ОПН развивается как следствие неадекватной системной или ренальной циркуляции, может быть вызвана как системной гиповолемией, так и почечной гипоперфузией. Преренальная ОПН возникает вследствие дегидратации, перинатальной гипоксии, септического шока, некротического энтероколита, потери крови, РДС. Необходимо учитывать, что у новорождённых почечный кровоток может снижаться под влиянием некоторых ангиотензивных препаратов. При своевременно скорригированной гиповолемии почки достаточно быстро реагируют на введение жидкости восстановлением диуреза и исчезновением азотемии. Длительно воздействующие преренальные факторы могут приводить к поражению почки вплоть до развития некроза её ткани и ренальной ОПН. Ренальные. Составляют около 12% случаев. Собственно почечную недостаточность обусловливает непосредственное повреждение паренхимы почек. Несмотря на многообразие причин, которые ведут к возникновению ренальной ОПН, все они в той или иной мере оказывают либо ишемическое, либо специфическое нефротоксическое действие на почечную паренхиму (тромбоз почечных сосудов, ДВСсиндром, внутрипочечная обструкция, нефрит, применение нефротоксичных препаратов). Ренальная ОПН у новорождённых обычно наступает при изначально нормальных почках, подвергшихся гипоксическому или ишемическому воздействию в анте- или интранатальном периоде. Степень гипоксически-ишемического воздействия определяет спектр почечного повреждения, который варьируется от небольшой тубулярной дисфункции до острого тубулярного некроза и ренального инфаркта с кортико-медуллярным некрозом. Асфиксия — одна из частых причин преренальной и ренальной ОПН у новорождённых. Наличие пороков развития почек, если повреждения носят двусторонний характер или страдает единственная почка, также могут быть причиной ренальной ОПН. Наиболее частые аномалии — инфантильный поликистоз почек, ренальная дисплазия, почечная агенезия. Причиной может быть вирусная инфекция, особенно ЦМВ, применение нефротоксичных ЛС и контрастных веществ. Постренальные. Составляют около 3% случаев. Обструктивная (постренальная) ОПН развивается из-за нарушения оттока мочи вследствие пороков развития дистальных отделов мочевой системы (уретероцеле, клапаны задней уретры, атрезия уретры), блокады мочевых путей кристаллами солей или мицелием гриба.

Повреждение почек при преренальной ОПН прежде всего связано с тяжелой гипоксемией и СДР, которые вызывают комплекс нейроэндокринных изменений (гиперкатехоламинемия, гиперальдостеронизм, увеличение секреции ренина и АДГ) и приводят к вазоконстрикции и нарушению перфузии почек. В результате происходит повреждение проксимальных канальцев большинства нефронов в коре, развивается дистрофия и гибель эпителия канальцев, что сочетается с выраженным интерстициальным отёком почки и анурией. При ренальных причинах происходит гибель всей паренхимы почек. Необходимо отметить, что пролонгированное течение как преренальной, так и обструктивной почечной недостаточности может привести к ренальной ОПН. В период новорождённости происходит смена ведущих этиологических факторов, вызывающих ОПН. В первые 3-4 суток после рождения преобладает функциональная почечная недостаточность, осложняющая течение тяжёлой асфиксии, СДР и раннего сепсиса. В последующие 5 сут появляются последствия перенесённой гипоксии, ДВСсиндрома, тромбоза почечных артерий и агенезии почек. С конца второй недели жизни основную роль в этиологии ОПН играют двусторонние пороки развития почек (поликистоз, гидронефроз, мегауретер), а также воспалительные процессы в органах мочевой системы (апостематозный нефрит, вторичный пиелонефрит). У новорождённых ОПН может иметь и ятрогенную этиологию. Гипоперфузию почек у них вызывают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нестероидные противовоспалительные средства (индометацин), альфаадреноблокаторы (толазолин), курареподобные средства (тубокурарина хлорид), аминогликозиды (канамицин, гентамицин), йодсодержащие рентгенконтрастные вещества.

ПАТОГЕНЕЗ ОПН возникает при внезапном, потенциально обратимом снижении СКФ (табл. 34-4) и в связи с внезапным выключением гомеостатических функций почек, в основе которого лежит гипоксия почечной ткани с последующим преимущественным повреждением канальцев и развитием интерстициального отёка. Таблица 34-4. Нормальные показатели СКФ и максимальной осмоляльности мочи (Garcia-Nieto V., Santos F„ 2000) Новорождённые СКФ, мл/мин/1,73 м2 Максимальная осмоляльность мочи, мосмоль/кг НгО

26,2+2 543+50

11-2 нед 66-12 мес 11-3 г 54,8±8 619±81

77+14 864±148

Взрослые

96±22 118+18 750±1330 825±1285

Остаётся спорным, на каком этапе уменьшение СКФ на 50% и более, сохраняющееся по крайней мере в течение 24 ч, свидетельствует о возникновении ОПН. Заболевание сопровождается повышением концентрации креатинина в плазме крови более 0,11 ммоль/л у новорождённых, пропорционально возрастающей у детей старшего возраста. Дополнительный диагностический признак — олигурия, т.е. снижение диуреза у новорождённых менее 1 мл/(кгхч). Однако значительное СКФ может не сопровождаться олигурией — возможен неолигурический вариант ОПН. Необходимо учитывать, что у детей с врождёнными пороками развития почек, в том числе ренальной агенезией, не сразу развивается уремия, поскольку плацента обеспечивает большинство почечных функций поддержания гомеостаза. После рождения обычно требуется 3-5 сут, чтобы содержание сывороточного креатинина достигло параметров ОПН. С другой стороны, при наличии почечной недостаточности у матери новорождённые могут иметь повышенный уровень

501

креатинина в плазме крови, который не является следствием почечной недостаточности, а лишь отражает несостоятельность плаценты в регуляции уровня неонатального креатинина.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА В течении ОПН выделяют 4 стадии: начальную, олигоанурическую, полиурическую и стадию восстановления. В начальной стадии преобладают симптомы того патологического процесса, который обусловил повреждение почек. Таким образом, олигурия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия и азотемия обычно затушёвываются проявлениями основного заболевания. В олигоанурической стадии преобладает снижение диуреза и нарастание азотемии,наблюдаются явления уремической интоксикации. В этот период наиболее высока частота летального исхода. При адекватной терапии вслед за олигоанурической стадией наступает полиурическая, когда диурез в 2-3 раза превышает возрастную норму и сочетается с низкой осмолярностью мочи. Гипонатриемия сменяется гипернатриемией, а гиперкалиемия — гипокалиемией. В этой стадии в состоянии ребёнка нет заметного улучшения, сохраняются заторможенность, мышечная гипотония, гипорефлексия, парезы и параличи. В крови сохраняется высокая азотемия, а в моче обнаруживают много белка, лейкоцитов, эритроцитов и цилиндров, что связано с выделением погибших клеток канальцевого эпителия и рассасыванием инфильтратов. В данной стадии нередко наблюдается присоединение инфекции вплоть до развития септического состояния. Продолжительность стадии восстановления — от нескольких месяцев до нескольких лет, до полного восстановления функции нефрона. В неосложнённых случаях в крови выявляют метаболический ацидоз на фоне ацидотического дыхания и респираторный алкалоз, в осложнённых — ацидоз сменяется метаболическим алкалозом (длительная рвота) или сочетается с дыхательным ацидозом (отёк лёгкого). Изменения электролитного обмена характеризуются гипонатриемией, гипохлоремией, гипермагниемией, гиперфосфатемией, гипокальциемией, которые сочетаются с клиническими симптомами, отражающими влияние этих нарушений на ЦНС и кровообращение (сомнолентность или кома, судороги, аритмии). У большинства детей отмечается также гиперкалиемия, однако у части новорождённых, несмотря на резкое уменьшение диуреза, наблюдают гипокалиемию (вследствие рвоты и диареи). Уремическая интоксикация выражается в появлении кожного зуда, беспокойства или заторможенности, неукротимой рвоты и диареи, признаков сердечно-сосудистой недостаточности. У новорождённых степень азотемии более чётко отражает уровень креатининемии, а не повышение концентрации мочевины.

ДИАГНОСТИКА В большинстве случаев ОПН у новорождённых протекает по олигоанурическому типу, и при отсутствии должного лабораторного контроля это состояние может пройти недиагностированным. Очень важно тщательно выяснить семейный и акушерский анамнез. Угрожаемыми по развитию ОПН считают детей из семей с пороками развития почек и новорождённых, перенесших тяжёлую перинатальную гипоксию. У детей из группы риска необходимо ежедневно мониторировать уровне креатинина. ОПН может быть заподозрена при повышении креатинина на 0,02 ммоль/л и более в день, отсутствии его снижения с течением времени ниже материнского или уровень сывороточного креатинина более 0,11 ммоль/л. При таких изменениях с выведением мочи более 1 мл/(кгхч) диагностируют неолигурическую ОПН. Необходима ранняя диагностика ОПН у новорождённых. При развитии гиповолемии (преренальная почечная недостаточность) в случае своевременно начатого лечения, включающего введение адекватного количества жидкости и коррекцию метаболических нарушений, почки ребёнка достаточно быстро реагируют восстановлением диуреза и исчезновением азотемии. Раннее выявление новорождённых с обструкцией мочевых путей и своевременное вмешательство может устранить обструкцию и улучшить прогноз. Однако как преренальная, так и обструктивная почечная недостаточность при длительном течении может привести к собственно почечной недостаточности. У новорождённых с ренальной ОПН необходим: предотвращать задержку жидкости и электролитов и рано начинать диализ, так как это позволяет уменьшить тяжесть заболевания и снизить уровень смертности в данной группе.

Лабораторные исследования Основные критерии ОПН: • • •

повышение уровня креатинина плазмы крови более 0,1 ммоль/л; снижение диуреза менее 0,5-1,0 мл/(кгхч); наличие ацидоза и гиперкалиемии.

У новорождённых с ОПН гиперкалиемия и метаболический ацидоз могут отсутствовать. В случае выявления азотемии без олигурии правомочна постановка диагноза неолигурической формы ОПН.

Дифференциальная диагностика Для дифференциальной диагностики функциональных и органических нарушений в олигурическую стадию ОПН проводят диагностическую нагрузочную пробу (только доношенным новорождённым): в течение часа внутривенно вводят раствор глюкозы 5% и изотонический раствор натрия хлорида в соотношении 3:1 из расчёта 20 мл/кг с последующим однократным введением фуросемида (2-3 мг/кг). При функциональных расстройствах после пробы диурез превышает 3 мл/(кгхч). Введение нагрузочной пробы с маннитолом у новорождённых противопоказано, так как

502

высока возможность возникновения внутричерепных кровоизлияний. При органических поражениях нефрона олигурия сохраняется и после нормализации системной гемодинамики и газового состава крови на фоне лечения. Различные индексы помогают дифференцировать преренальную ОПН от ренальной, однако ни один из них не имеет терапевтического преимущества, а также диагностической достоверности по сравнению с нагрузкой жидкостью и ответом диуреза. Наиболее полезный мочевой индекс — индекс почечной недостаточности, равный отношению концентрации натрия в моче к концентрации креатинина в моче, делённому на концентрацию креатинина в плазме. При значении его менее 3 олигурию считают преренальной, более или равном трём — ренальной. Этот индекс достаточно чувствителен при ренальной почечной недостаточности у доношенных новорожденных, но не имеет диагностической ценности у недоношенных, гестационный возраст которых менее 31 нед.

ЛЕЧЕНИЕ Медикаментозное лечение Терапевтические мероприятия при олигурии необходимо начинать с установки катетера для выявления обструкции нижних мочевых путей, диагностики рефлюкса, сбора мочи для анализов и мониторирования диуреза. При отсутствии внутрипочечной обструкции и ВПС как причины олигурии необходимо заподозрить преренальную ОПН, начать введение жидкости для нормализации внутрисосудистого объёма. В случае продолжения олигурии назначают фуросемид (1-2 мг/кг). При диурезе менее 1 мл/(кгхч) и сохраняющейся в течение 24 ч, несмотря на консервативную терапию, азотемии, следует заподозрить собственно ренальную недостаточность и ограничить введение жидкости. Целесообразно проведение УЗИ почек. Необходимы своевременная коррекция преренальных нарушений при острых состояниях и адекватная хирургическая тактика при постренальных причинах, поддержание нормальных показателей гомеостаза для завершения репаративных процессов в почке. Коррекцию водно-электролитного обмена проводят по общим принципам лечения ОПН. Неощутимые потери воды тем больше, чем меньше гестационный возраст ребёнка. Они составляют 30 мл/кг в сут при массе более 3000 г и до 70 мл/кг в сут при массе до 1000 г. При олигоанурии главная опасность — гипергидратация, тогда как при полиурии нельзя уменьшать водную нагрузку, особенно если она сочетается с гипертермией. Гидрокарбонат натрия назначают при снижении рН крови ребёнка менее 7,2 и при дефиците оснований (менее 10 ммоль/л). Чем меньше гестационный возраст, тем менее концентрированные растворы гидрокарбоната должны быть использованы. При гиперкалиемии ограничивают введение калия, вводят раствор глюкозы 10% с инсулином, а затем препараты кальция. Для улучшения почечной гемодинамики вводят малые дозы допамина (0,5-2 мкг/кг в сутки) в сочетании с фуросемидом. При стойкой гипертензии назначают вазодилататоры и блокаторы кальциевых каналов под строгим контролем АД. При наличии воспалительных заболеваний обязательна антибиотикотерапия (исключают нефротоксичные ЛС). Адекватная питательная поддержка у новорождённых при ОПН с достаточной энергетической ценностью (120 ккал/кг в сут) и минимальной нагрузкой белком (1 г/кг в сут) помогает предотвратить избыточный катаболизм и накопление продуктов азотистого обмена. При органической (ренальной) ОПН необходимо раннее проведение ПД, который менее травматичен для новорождённых, чем гемодиализ, и значительно снижает смертность. Показания к проведению ПД у новорождённых — симптомы интоксикации, анурия более 24 ч, нарастающая азотемия, отсутствие ответа на инфузионную и дегидратационную терапию. Почечную недостаточность, требующую диализа, в период новорождённости констатируют в двух случаях на 10 тыс. рождённых живыми детей.

ПРОГНОЗ Исход ОПН в раннем возрасте зависит от многих факторов. Большое значение имеет характер основного заболевания. У новорождённых, заболевание которых ограничивается почками, летальный исход при правильной терапии маловероятен. У детей с сепсисом и полиорганной недостаточностью летальность составляет приблизительно 50%. Неолигурическая ОПН отражает умеренное повреждение почек. Прогноз обычно лучше, чем при ОПН с олигурией. Так, при неолигурической ОПН полное восстановление функции почек отмечают более чем у половины больных, у остальных развивается интерстициальный нефрит. У 40% новорождённых, перенесших олигурическую ОПН, остаётся сниженным клиренс креатинина. Новорождённые с тяжёлыми врождёнными пороками и ОПН имеют наихудший прогноз для развития ХПН— 77%. Работами морфологов показано, что после ОПН полного структурного восстановления почки не происходит и всегда имеются очажки склеротических изменений. Своевременное лечение диализом значительно улучшают прогноз и снижают смертность.

503

ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ХПН — постепенно развивающаяся необратимая почечная недостаточность, обусловленная медленно нарастающими изменениями почек при аномалиях их развития, болезнях обмена веществ, хроническом воспалении и др. Это неспецифический синдром, представляющий собой необратимое нарушение гомеостатических функций почек, связанное с тяжёлым прогрессирующим заболеванием. Термин «уремия» отождествляют с ХПН. Однако под «уремией» понимают клинический синдром, обусловленный накоплением в организме продуктов азотистого обмена. Стойкая гиперкреатининемия характерна для истинной почечной недостаточности, развившейся на фоне врождённых и приобретённых нефропатий с уменьшением массы действующих нефронов.

КОД ПО МКБ-10 N18.0. Терминальная стадия поражения почек.

N18.8. Другие проявления хронической почечной недостаточности.

N18.9. Хроническая почечная недостаточность неуточнённая.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Частота развития терминальной стадии почечной недостаточности в детском возрасте составляет 4-7 случаев на 1 млн детского населения.

КЛАССИФИКАЦИЯ Единой общепринятой классификации ХПН в России нет. По степени вовлечения в процесс различных отделов нефрона выделяют:

• • •

парциальную ХПН (изолированное или комбинированное нарушение функций почек); тотальную ХПН (полный симптомокомплекс гомеостатических нарушений, связанных с включением в процесс всех элементов нефрона); терминальную ХПН [большая часть нефронов не функционирует и компенсаторные возможности почек исчерпаны; СКФ менее 15 мл/(минх1,73 м2)].

ЭТИОЛОГИЯ Наиболее частые причины развития ХПН в детском возрасте — врождённые и наследственные заболевания почек. Морфологическим субстратом ХПН служит гломерулосклероз. Наличие ХПН возможно уже в период новорождённости. Клиренс креатинина у детей с ХПН менее 30 мл/мин/1,73 м2 с первых дней жизни; со второго полугодия они нуждаются в диализе. В литературе описан случай развития у новорождённого терминальной стадии почечной недостаточности на фоне приёма матерью нимесулида в качестве токолитического лекарственного средства. Со вторых суток жизни ребёнок находился на диализе.

ПАТОГЕНЕЗ Осложнения и поражения других органов и систем при ХПН у детей возникают раньше, чем у взрослых, и носят более выраженный характер.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Характерны задержка роста, дефицит массы тела, деформации скелета, признаки анемии, снижение остроты слуха.

ДИАГНОСТИКА Этапы диагностики ХПН:

• • • • •

сбор анамнеза (наличие и продолжительность протеинурии, артериальной гипертензии, задержка физического развития, рецидивирующая инфекция мочевой системы); оценка семейного анамнеза (выявление поликистоза, синдрома Альпорта, нефротического синдрома и др.); объективный осмотр (обнаружение задержки роста, дефицита массы тела, деформаций скелета, признаков анемии, повышения АД, патологии глазного дна, снижения остроты слуха); инструментальные методы обследования для установления этиологии основного заболевания, приведшего к ХПН. лабораторные исследования для определения тяжести ХПН (оценка уровня креатинина, азота мочевины, СКФ) и выявления осложнений.

504

В зависимости от заболевания, вызвавшего необратимую гибель нефронов, ХПН может быть диагностирована как на ранних этапах, так и в стадии декомпенсации. Например, при аутосомно-рецессивном варианте поликистоза почек терминальную ХПН можно диагностировать с рождения при этом возникает необходимость проведения заместительной почечной терапии.

Физикальное исследование Характерны задержка роста, дефицит массы тела, деформации скелета, признаки анемии, снижение остроты слуха.

Лабораторные исследования Уровень креатинина в плазме крови в большей степени, чем другие азотосодержащие вещества, позволяет судить о степени ХПН, так как на его величину практически не влияют экстраренальные факторы.

Инструментальные исследования В первую очередь необходимо проведение УЗИ органов мочевой системы с оценкой почечного кровотока.

ЛЕЧЕНИЕ Немедикаментозное лечение Необходима коррекция диеты и посиндромная терапия.

Медикаментозное лечение О необходимости хронического ПД детям первого года жизни с почечной недостаточностью сообщают Т.Е.Bunchmann (1995) и Д.В. Зверев (2006). Проведение хронического ПД (при СКФ менее 10,5 мл/мин/1,73 м2) - менее травматичный метод очищения крови в сравнении с гемодиализом в связи с меньшим количеством осложнений. ПД, используемый для лечения ХПН, поддерживает почти постоянный водный, электролитный и осмотический баланс, что способствует более длительной, чем в условиях гемодиализа, сохранности остаточной функции почек. ПД позволяет грудным детям с терминальной стадией ХПН продлевать жизнь и достигать возраста старше 5 лет, при котором возможна трансплантация донорской почки.

Хирургическое лечение В настоящее время пороговыми размерами ребёнка, после достижения которых возможна трансплантация почки от взрослого донора, являются рост 70 см и вес 7 кг. Для трансплантации почки у детей могут использовать как трупные органы, так и донорские (родственные).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Зверев Д.В., Мазуров А.Л., Попа А.В. и др. Роль перитонеального диализа в лечении почечной недостаточности у детей // Нефрология и диализ. — 1999. — Т. 1, № 5. — С. 12-20. Напаян А.В., Ниоде П., Бенаменьо Ж.П. и соавт. Острая почечная недостаточность у новорождённых детей. Лекция.

— СПб., 2000. ПапаянА.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста. - СПб.: Сотис, 1997. Папаян А.В., СтяжкинаИ.С. Неонатальная нефрология. Руководство. — СПб.: Питер, 2002. ПапаянА.В., ЦыбулькинаГ.И. Болезни почек и мочевыводящей системы. Справочник неонатолога/ Под ред. В.А. Таболина, Н.П. Шабалова. — М.: Медицина, 1984. Самсыгша Г.А., Буслаева Г.Н., Корнюшин М.А. Кандидоз новорождённых и детей раннего возраста. — М., 1996. Самсыгина Г.А., Дементьев А.А., Талалаев А.Г. Клинико-морфологическая характеристика изменений почек у новорождённых, перенесших внутриутробную гипоксию // В сб.: Материалы I Конгресса педиатров-нефрологов России.

— СПб., 1996. — С. 91-92.

Bunchman Т.Е. Chronic dialysis in the infant less than 1 year of age // Pediatric Nephrology. — 1995. - Vol. 9. - P. 18-22.

Garcia-Nieto V., Santos F. Pruebas funcionales renales. In: Garcia-Nieto V., Santos F., eds. Nefrologia pediatrica. — Madrid: Aula Medica, 2000.

ZubrowA.B., HulmanS., KushnerH., FalknerB. Determinants of blood pressure in infants admitted to neonatal intensive care units: a prospective multicenter study. Philadelphia Neonatal Blood Pressure Study Group //J. Perinatol. - 1995. - Vol. 15(6). - P. 470-490.

505

Глава 35 Эндокринопатии ГОРМОНАЛЬНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ РАННЕЙ НЕОНАТАЛЬНОЙ АДАПТАЦИИ Эндокринная система играет важную роль в процессе адаптации новорождённого к условиям постнатальной жизни. Рождению ребёнка сопутствуют переход на лёгочное дыхание, активация механизмов, обеспечивающих защиту от гипотермии, гипогликемии и гипокальциемии. Надпочечники выполняют адаптационную функцию уже с первых минут жизни ребёнка. Несколько позже для поддержания энергетического баланса и ионного равновесия необходимо включение механизмов, обеспечиваемых эндокринным аппаратом поджелудочной железы и паращитовидными железами.

КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ При рождении происходит значительное повышение уровня кортизола в крови ребёнка (так называемый кортизоловый всплеск), что обусловлено как увеличением секреции данного гормона надпочечниками, так и снижением активности превращения кортизола в кортизон. Предполагают, что перед родами вследствие эстрогенной стимуляции происходит повышение активности плацентарной 11-β-гидроксистероид дегидрогеназы. Это ведёт к усилению плацентарного превращения кортизола в кортизон и уменьшению поступления кортизола в организм плода, что, в свою очередь, по механизму обратной связи приводит к стимуляции кортикотропин-рилизинг-гормона плода, повышению уровня АКТГ и стимуляции надпочечников. Дополнительным фактором служит также стимуляция гипофизарно-надпочечниковой системы плода плацентарным кортикотропин-рилизинг-гормоном. Кортизол активирует синтез сурфактанта в лёгочной ткани, увеличивает реабсорбцию жидкости в лёгких, стимулирует активность фенилэтаноламин-N-метил трансферазы в мозговом слое надпочечников, ответственной за превращение норадреналина в адреналин, повышает активность йодотирониновой дейодиназы в печени, что ведёт к увеличению превращения Т4 в ТЗ, потенциирует заращение боталлова протока, способствует созреванию ряда ферментативных систем в стенке тонкой кишки и печени.

КАТЕХОЛАМИНЫ Роды — стимул для значительного повышения секреции катехоламинов в организме новорождённого. У доношенного новорождённого концентрация норадреналина, адреналина и дофамина в пуповинной крови в 5-7 раз выше, чем у взрослых, а у недоношенных новорождённых ещё больше. Вследствие этого возможны повышение АД, усиление инотропных эффектов в сердце, повышение активности термогенеза в бурой жировой ткани, увеличение содержания свободных жирных кислот, а также активация адаптационных механизмов в лёгких (реабсорбции лёгочной жидкости и высвобождения сурфактанта).

ТЕРМОГЕНЕЗ В ЖИРОВОЙ ТКАНИ НОВОРОЖДЁННОГО Бурая жировая ткань — основной субстрат термогенеза у новорождённого. Наиболее значительные отложения бурой жировой ткани окружают почки и надпочечники, в меньших количествах она представлена вокруг кровеносных сосудов средостения и шеи. Количество бурой жировой ткани максимально к моменту рождения; ткань постепенно расходуется на протяжении первых недель жизни. Термогенез в бурой жировой ткани стимулирует норадреналин посредством активации β-адренергических рецепторов, этот процесс опосредован влиянием тиреоидных гормонов. Бурая жировая ткань богата митохондриями, в которых экспрессируется уникальный белок термогенин, регулирующий окисление и фосфорилирование АДФ, снижающий синтез АТФ и усиливающий термогенез. Термогенин — ТЗ-зависимый фактор, а бурая жировая ткань содержит 5'-моно-иодотиронин дейодиназу, с помощью которой происходит локальный синтез ТЗ из Т4. Быстрая активация термогенеза в бурой жировой ткани необходима для выживания новорождённого. Высвобождение катехоламинов служит основным стимулом для активации термогенеза в раннем неонатальном периоде. Полное созревание системы катехоламинзависимого клеточного дыхания в бурой жировой ткани происходит незадолго до родов и требует наличия тиреоидных гормонов.

Г0МЕ0СТАЗ КАЛЬЦИЯ Новорождённый вынужден быстро совершить переход от внутриутробных условий существования (с высоким содержанием кальция, поступающего из кровотока матери и регулируемого ПТГ-подобным белком и кальцитонином) к постнатальным условиям жизни, когда после перерезания пуповины уровень кальция в крови новорождённого падает до минимума к концу первых суток (концентрация кальция регулируется ПТГ и витамином D). В течение первых нескольких дней жизни уровень ПТГ относительно низок и почти не зависит от гипокальциемии. Концентрация кальцитонина в течение первых дней жизни значительно выше, чем в последующем периоде. Относительно слабая реакция выработки ПТГ в ответ на гипокальциемию и высокий уровень кальцитонина приводят к развитию транзиторной гипокальциемии в течение 2-3 дней. Постепенное подавление секреции кальцитонина и стимуляция ПТГ приводят к повышению уровня кальция.

506

Гомеостаз кальция в период новорождённости также зависит от низкой СКФ, наблюдаемой в течение нескольких дней. Кроме того, реакция почек на ПТГ в первые дни жизни снижена. Эти факторы ограничивают экскрецию фосфатов и способствуют развитию гиперфосфатемии. У недоношенных новорождённых дисбаланс между высоким уровнем кальцитонина и сниженным уровнем ПТГ более значителен, поэтому степень гипокальциемии и её продолжительность более выражены. В большей степени предрасположены к гипокальциемии дети, рождённые в асфиксии.

Г0МЕ0СТАЗ ГЛЮКОЗЫ Резкое прекращение поступления глюкозы через плаценту приводит к гипогликемии у новорождённого. Низкая концентрация глюкозы и усиленная секреция катехоламинов вызывают стимуляцию секреции глюкагона, количество которого в плазме достигает пикового значения в течение 2ч после родов. Концентрация инсулина при рождении низкая; параллельно с развитием гипогликемии отмечают дальнейшее снижение содержания в крови инсулина. Соотношение уровня глюкагона и инсулина способствует стабилизации гликемии в пределах 2,8-4 ммоль/л в течение первых 12-24 ч жизни. Высокие концентрации глюкагона и катехоламинов приводят к истощению запасов гликогена в печени, поэтому для поддержания содержания глюкозы в крови спустя 12-18 ч после рождения необходимо включение печёночного глюконеогенеза. У недоношенных отмечают повышенную склонность к развитию гипогликемии вследствие малых запасов гликогена в печени и недостаточной зрелости глюконеогенеза. У здоровых доношенных новорождённых гомеостаз глюкозы устанавливается в течение первых 5-7 дней жизни; недоношенным для этого может потребоваться 1-2 нед.

АДАПТАЦИОННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ДРУГИХ ЭНДОКРИННЫХ СИСТЕМ Прерывание плодно-плацентарной циркуляции во время родов приводит к снижению концентрации эстрогенов, прогестерона, ХГЧ и плацентарного лактогена в крови новорождённого. Параллельно со снижением содержания эстрогенов исчезает стимуляция секреции пролактина, и концентрация последнего снижается в течение нескольких недель постнатальной жизни. В раннем неонатальном периоде отмечают также снижение количества СТГ, что обусловлено прекращением воздействия плацентарного лактогена. У новорождённых мальчиков вслед за транзиторным падением количества тестостерона после прекращения стимулирующего эффекта ХГЧ концентрация андрогена вновь возрастает под влиянием усиленной секреции лютеинизирующего гормона, которая возникает в ответ на активацию секреции лютеинизирующего рилизинг-гормона. У девочек усиление гипоталамической секреции лютеинизирующего рилизинг-гормона приводит к повышению количества фолликулостимулирующего гормона и транзиторному увеличению концентрации эстрогенов. После родов количество кортизола начинает преобладать над кортизоном, что противоположно соотношению концентраций во внутриутробном периоде. Параллельно происходит снижение содержания дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона сульфата, что связано с инволюцией фетальной коры надпочечников. В первые минуты после родов концентрация ТТГ повышается, что связано с переходом к новым условиям окружающей среды. Максимальный уровень ТТГ отмечают на 30-й минуте жизни, он достигает 70 мЕд/л, что приводит к активации секреции Т4 и ТЗ. Параллельно в печени происходит повышение активности деиодинирования, что также ведёт к увеличению концентрации ТЗ. Относительная гипертрийодтиронинемия, в свою очередь, снижает концентрацию ТТГ и постепенно нормализует тиреоидный баланс.

ВРОЖДЁННЫЙ ГИПОТИРЕОЗ СКРИНИНГ Во многих странах ведущую роль в диагностике ВГ отводят неонатальному скринингу, правильная организация которого позволяет добиться практически полной выявляемости заболевания. С 1992 г. скрининг новорождённых проводят на всей территории РФ. За эти годы установлена распространённость ВГ, которая составляет 1:4125 новорождённых. Благодаря скринингу практически исчезли случаи кретинизма, обусловленные поздней диагностикой заболевания. При исследовании ТТГ на 3-5 день жизни у доношенного новорождённого за норму, приняты значения, превышающие 20мЕд/мл. При уровне ТТГ 20-50 мЕд/мл проводят повторное тестирование, с учётом результатов которого решают вопрос о назначении заместительной терапии. При концентрации ТТГ, превышающей 50 мЕд/л, лечение назначают ещё до получения повторных результатов исследования ТТГ. Следует отметить, что при скрининге ВГ по ТТГ не удаётся выявить случаи центрального гипотиреоза.

КЛАССИФИКАЦИЯ Как и при других нарушениях работы эндокринных органов, имеющих гипоталамо-гипофизарную регуляцию, ВГ может быть первичным (дефект щитовидной железы), вторичным (недостаточность секреции ТТГ гипофизом) и третичным (гипоталамическая недостаточность). Первичный ВГ обусловлен нарушениями закладки и эмбрионального развития щитовидной железы (эктопия, гипоплазия или аплазия) или дефектами биосинтеза тиреоидных гормонов.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ В основе нарушений закладки и развития щитовидной железы могут лежать дефекты генов РАХ8, TTF1 и TTF2. Все эти гены кодируют транскрипционные факторы, экспрессируемые на ранних этапах эмбрионального развития щитовидной железы. К гипоплазии (аплазии) щитовидной железы также могут вести дефекты гена TSHR, кодирующего рецептор ТТГ. К наследственным нарушениям биосинтеза тиреоидных гормонов относят дефекты генов, кодирующих натриево-йодидный симпортер, тиреопероксидазу, белок пендрин и тиреои-доксидазу-2.

507

Частота встречаемости центрального ВГ не превышает 1:50000. Причиной центрального ВГ могут быть некоторые формы врождённого гипопитуитаризма. К изолированным наследственным вариантам вторичного ВГ относят дефекты гена TSHB (β-субъединица ТТГ) и TRHR (рецептор тиреолиберина). Несмотря на то что уже известно несколько генов, дефекты которых приводят к различным вариантам ВГ, наследственный характер заболевания удаётся подтвердить не более чем в 10% случаев.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Клинические симптомы ВГ в периоде новорождённости неспецифичны (особенно у детей, получающих грудное молоко, содержащее тиреоидные гормоны) и возникают постепенно. Возможно вялое, неэффективное сосание, плохая прибавка массы тела, мышечная гипотония, пониженная устойчивость к гипотермии, пролонгированная транзиторная желтуха. Возможна сухость и бледность кожи, отёчность, склонность к запорам, брадикардия. В лабораторных исследованиях выявляют анемию, гипербилирубинемию и гиперхолестеринемию.

ДИАГНОСТИКА При первичном ВГ диагностика основана на выявлении сниженного содержания Т4 (или его свободной фракции) при повышенной концентрации ТТГ. При центральном ВГ определяют пониженное содержание Т4 при нормальном или сниженном ТТГ.

ЛЕЧЕНИЕ При ВГ назначают заместительную терапию гормонами щитовидной железы пожизненно. Препаратом выбора считают левотироксин.

ПРОГНОЗ При раннем назначении терапии (не позднее 4-недельного возраста) возможно нормальное физическое и психическое развитие ребёнка.

ТРАНЗИТОРНЫЙ ГИПОТИРЕОЗ Наиболее частая причина транзиторного снижения функции щитовидной железы — недостаточная функциональная зрелость гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, что чаще наблюдают при недоношенности, родовой травме и гипоксии. К транзиторному гипотиреозу может привести также проникновение через плацентарный барьер избыточного количества тиреоидных гормонов (тиреотоксикоз у матери), AT или ЛС (препараты йода, тиреостатики, амиодарон, бромиды), оказывающих блокирующее действие на щитовидную железу плода. В случае выявления транзиторного гипотиреоза по результатам неонатального скрининга концентрация ТТГ, как правило, составляет 20-50 мЕд/мл и при повторном тестировании заметно снижается.

ВРОЖДЁННЫЙ ТИРЕОТОКСИКОЗ

этиология Тиреотоксикоз у новорождённых в большинстве случаев обусловлен проникновением через плаценту тиреоидстимулирующих AT матери, страдающей аутоиммунной формой диффузно-токсического зоба. В этом случае заболевание носит транзиторный характер. Реже причина заболевания — активирующая мутация гена TSHR, кодирующего рецептор ТТГ.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Заболевание можно выявить внутриутробно. На УЗИ определяют усиленную двигательную активность плода, увеличение щитовидной железы. В том случае, если мать принимала тиреостатики, симптомы возникают только после рождения. У ребёнка выявляют низкую (относительно срока гестации) массу тела при нормальной или повышенной длине, повышенную нервную возбудимость, гиперреакцию на свет и звук, тремор, нистагм. Возможен экзофтальм, отёчность век. Наиболее характерные симптомы — тахикардия, артериальная гипертензия и признаки застойной СН.

ДИАГНОСТИКА Диагноз подтверждают определением повышенной концентрации ТЗ и Т4 в крови при снижении количества ТТГ. При аутоиммунном врождённом гипертиреозе определяют повышенный титр AT к рецептору ТТГ. При тиреотоксикозе, обусловленном активирующей мутацией гена TSHR, AT отсутствуют. Диагноз может быть подтверждён при молекулярно-генетическом исследовании.

ЛЕЧЕНИЕ Назначают седативные препараты, β-адреноблокаторы (пропранолол 0,25-0,75 мг/кг каждые 8 ч) и препараты йода (раствор Люголя) по 1 капле 3 раза в сутки, 0,5% раствор калия йодида по 5 мл 3 раза в сутки в течение 7-10 дней. Назначают препараты, подавляющие функцию щитовидной железы: тиамазол 0,5-1 мг/кг в сутки или пропилтиоурацил по 5-10 мг/кг в сутки за 3 приёма. При положительном эффекте через 24-36 ч дозу постепенно снижают и продолжают лечение до уменьшения размеров щитовидной железы и достижения эутиреоидного состояния. При развитии СН применяют дигоксин (доза насыщения в/в 0,03-0,04 мг/кг в течение 24-36 ч). Как правило, уже спустя 7-10 дней лечение препаратами йода может быть прекращено, а дозы пропранолола и тиреостатиков уменьшены. Симптомы

508

тиреотоксикоза исчезают полностью к 6-12 нед жизни. При тиреотоксикозе вследствие мутации гена TSHR лечение тиреостатиками проводят длительно. Полное излечение наступает только в результате тиреоидэктомии.

ВРОЖДЁННЫЙ ГИПОПАРАТИРЕОЗ Врождённый гипопаратиреоз может быть проявлением синдрома ДиДжорджи наряду с гипоплазией или аплазией паращитовидных желёз, иммунодефицитом вследствие недоразвития тимуса и ВПС. Причиной возникновения синдрома считают повреждение одного или нескольких генов, ответственных за закладку соответствующих глоточных карманов. Изолированный врождённый гипопаратиреоз встречается реже. Возможные причины его возникновения - дефекты гена РТН, кодирующего ПТГ, а также активирующие мутации в гене CASR, кодирующем кальций-сенсорный рецептор.

ТРАНЗИТОРНЫЙ ГИПОПАРАТИРЕОЗ Заболевание встречается у новорождённых, перенёсших асфиксию или родовую травму, обменное переливание крови, а также при гестационном диабете и гиперпаратиреозе у матери и связано с кровоизлиянием в паращитовидные железы.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА У новорождённых выявляют подёргивание пальцев рук и ног, подбородка, гиперрефлексию, поверхностное дыхание, апноэ, цианоз, возможна потеря сознания.

ДИАГНОСТИКА Выявление гипокальциемии, гиперфосфатемии и снижение концентрации паратгормона подтверждает диагноз заболевания.

ЛЕЧЕНИЕ В остром периоде следует нормализовать концентрацию кальция в крови путём внутривенного введения препаратов кальция - (в течение 5-10 мин 0,3 мл/кг 10% раствора кальция глюконата, затем поддерживающая доза 0,2 мл/(кгхч). Впоследствии основу терапии составляют активные формы витамина D — альфа-кальцидол, кальцитриол по 25-50 мг/(кгхсут), иногда в сочетании с назначением кальция внутрь по 20 мг/(кгхсут). Оценку лечения осуществляют по уровню ионизированного кальция в крови, а также по экскреции кальция с мочой (при гиперкальциурии следует уменьшить дозу аналогов витамина D или кальция).

ВРОЖДЁННЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ Заболевание встречается редко. Его причина — инактивирующие дефекты гена CASR, который кодирует кальцийсенсорный рецептор.

ТРАНЗИТОРНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ Заболевание встречается у новорождённых, матери которых перенесли тяжёлую гестационную гипокальциемию. Клиническая симптоматика гиперкальциемии у новорождённых скудная. Отмечают плохую прибавку массы тела, запоры, при отсутствии лечения развивается анурия.

ДИАГНОСТИКА Диагноз считают подтверждённым при выявлении гиперкальциемии, гипофосфатемии, повышении уровня ПТГ.

ЛЕЧЕНИЕ Терапия направлена на снижение уровня кальция в крови: ограничивают алиментарное поступление кальция, проводят внутривенную инфузию изотонических растворов в сочетании с диуретиками. При врождённом гиперпаратиреозе, обусловленном дефектом гена CASR, показана тотальная паратиреоидэктомия.

НЕОНАТАЛЬНЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Неонатальный сахарный диабет (НСД) — редкое заболевание, частота встречаемости 1:400000.

КЛАССИФИКАЦИЯ Выделяют 2 формы, которые различают по продолжительности инсулинозависимости после манифестации: транзиторный НСД и перманентный НСД.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ Транзиторный НСД связывают с дефектом созревания β-клеток. При этом концентрация инсулина в крови может быть нормальной, дефектна реакция инсулярного аппарата на гипергликемию. Большинство случаев заболевания носят спорадический характер, однако у части пациентов выявляют отцовскую изодисомию по хромосоме 6 или частичную дупликацию длинного плеча хромомосомы 6. Эти данные, а также отмеченные различия между характером метилирования отцовской и материнской ДНК в этой области генома позволяют предполагать, что транзиторный НСД связан с нарушением импринтинга одного или нескольких генов на хромосоме 6q24. Перманентный НСД возникает реже, чем транзиторный НСД. Среди наследственных факторов, приводящих к развитию перманентного НСД, описаны дефекты следующих генов: IPF-1 (кодирует фактор инсулинового промоутера

509

1), GC (глю-кокиназа), FOXP3 (скурфин), EIF2AK3 (панкреатическая киназа эукариотическго фактора инициации трансляции 2) и KCNJ11 (субъединица экспрессируемого на поверхности β-клетки АТФ-зависимого калиевого канала). Среди синдромов с неуточнённой генетической этиологией описаны семейные случаи сочетания перманентного НСД с тетрадой Фалло, семейный вариант перманенетного НСД в сочетании с гипоплазией мозжечка, случаи перманенетного НСД в сочетании с митохондриальными нарушениями. Наконец, описано развитие аутоиммунного перманенетного НСД у ребёнка, рождённого матерью, перенёсшей энтеровирусную инфекцию в конце I триместра беременности.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Если сахарный диабет не входит в состав какого-либо синдрома, в период манифестации заболевания клинически транзиторный НСД и перманенентый НСД трудно различимы. При транзиторном НСД обычно происходит внутриутробное замедление физического развития, дети имеют низкую массу тела для своего гестационного возраста (ниже 2 перцентилей). Гипергликемия, глюкозурия и в некоторых случаях обезвоживание возникают после рождения. Иногда отмечают обменный ацидоз и очень редко — кетонурию и кетонемию. Степень гипергликемии различна и может достигать 70-100 ммоль/л. Коматозные состояния для новорождённых не характерны, что объясняют особенностью обменных процессов новорождённых, а также антикетогенным эффектом чрезмерной гипергликемии и тяжёлой дегидратации. Возможно снижение секреции инсулина, либо реакция инсулина на введение глюкозы недостаточна при нормальной базальной секреции гормона. Инсулинотерапия необходима всем больным для стабилизации состояния, прекращения обезвоживания, снижения гликемии, увеличения массы тела. У большинства пациентов развитие ремиссии происходит в течение года, когда возникают гипогликемии с постепенным снижением потребности в инсулине и наступает спонтанное выздоровление. При этом реакция инсулина на стимуляторы его секреции приходит в норму. Однако у части больных наблюдают персистирующее нарушение толерантности к глюкозе. Возможен возврат заболевания в дальнейшем, чаще в подростковом возрасте или взрослом состоянии. Рецидивирует болезнь обычно неаутоиммунным типом диабета, однако неясно, связано ли это с дефицитом инсулина или с инсулинрезистентностью. По сравнению с транзиторным НСД, при перманентном НСД реже отмечают внутриутробную задержку роста. Помимо этого у части больных с перманентным НСД заболевание входит в состав синдромальных нарушений. Так, дефекты гена FOXP3 приводят к развитию синдрома Х-сцепленной иммунодисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии. При данном синдроме, возникающем у мальчиков, кроме сахарного диабета выявляют экзему, тяжёлую хроническую диарею с атрофией реснитчатого эпителия, гемолитическую анемию, тромбоцитопению и аутоиммунный тиреоидит. Многие больные гибнут на первом году жизни от тяжёлого сепсиса. Дефекты гена EIF2AK3 лежат в основе развития синдрома Уолкотта-Ралшсона — аутосомно-рецессивного заболевания, протекающего с сахарным диабетом, спондилоэпифизарной дисплазией, гепатомегалией, умственной отсталостью и почечной недостаточностью.

ЛЕЧЕНИЕ Основа лечения при НСД — инсулинотерапия, которая позволяет добиться удовлетворительной прибавки массы тела и роста у детей с внутриутробной задержкой физического развития. Иногда, чтобы избежать терапии инсулином, для уменьшения гипергликемии предпринимают попытки уменьшить содержание глюкозы и энергетическую ценность питания, однако это ведёт к прогрессированию гипотрофии. При НСД следует обеспечить высококалорийное питание и инсулинотерапию. Режим инсулинотерапии подбирают индивидуально с учётом тяжести гипергликемии и чувствительности к инсулину. Дозы инсулина варьируют в пределах 0,3-1 ЕД/(кгхсут). Используют препараты инсулина как пролонгированного, так и короткого действия, а также системы непрерывной подкожной инфузии инсулина (инсулиновые помпы). Применение последних позволяет добиться равномерного распределения малых доз инсулина в течение суток, что бывает чрезвычайно трудно при использовании традиционных методов введения препарата. Терапия перманентного НСД также зависит от особенностей различных нозологических форм. При аутоиммунном перманентном НСД вследствие дефектов гена FOXP3 описано применение цитостатиков и проведение пересадки костного мозга. При перманентном НСД, вызванном мутациями гена KCNJ11, вместо инсулина можно использовать препараты сульфонилмочевины.

ГИПЕРИНСУЛИНИЗМ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Состояние обусловлено неадекватной секрецией инсулина β-клетками поджелудочной железы новорождённого.

КЛАССИФИКАЦИЯ Гиперинсулинизм может иметь транзиторный и персистирующий характер. Транзиторный гиперинсулинизм характерен для детей, рождённых матерями с некомпенсированным гестационным сахарным диабетом. Причина гиперинсулинизма — компенсаторная гиперплазия β-клеток поджелудочной железы плода, которая возникает вследствие гипергликемии у матери. Гиперинсулинизм лежит также в основе транзиторной гипогликемии, отмечаемой у новорождённых с резус-конфликтом. Особую категорию представляют собой новорождённые с синдромом Беквита-Видеманна. Гиперинсулинемическая гипогликемия при этом заболевании продолжается до 2 нед жизни, а в ряде случаев и дольше.

ЭТИОЛОГИЯ В основе персистирующей гиперинсулинемической гипогликемии новорождённых лежат врождённые нарушения регуляции секреции инсулина, при которых высвобождение инсулина β-клетками происходит бесконтрольно, независимо от уровня гликемии. Выделяют фокальную форму, при которой клональному перерождению и гиперплазии подвержена только часть инсулярного аппарата. При данной форме в патологически изменённых клетках выявляют

510

соматическую мутацию — делецию 11р15. Помимо данного варианта существуют четыре диффузные формы персистирующей гиперинсулинемической гипогликемии новорождённых, две из которых — с аутосомно-рецессивным типом наследования (дефекты генов SUR1 и KCNJ11, кодирующих субъединицы экспрессируемого на поверхности βклетки АТФ-зависимого калиевого канала), и две — с аутосомно-доминантным типом наследования (дефекты генов GLUD1 и GK, кодирующих ферменты глутаматдегидрогеназу и глюкокиназу). Принятый ранее для описания персистирующей гиперинсулинемической гипогликемии новорождённых термин «незидиобластоз» в настоящее время не применяют, так как оказалось, что типичная для последнего картина диффузной пролиферации островковых клеток в виде гроздьев неспецифична и может возникать в норме. Встречаемость персистирующей гиперинсулинемической гипогликемии новорождённых в общей популяции составляет около 1:40 000-1:50 000.

ПАТОГЕНЕЗ Особенность патогенеза любого варианта гиперинсулинизма — отсутствие компенсаторной активации глюконеогенеза или кетогенеза, что имеет место при других вариантах гипогликемии, протекающих на фоне низкого уровня инсулина. Низкий уровень кетоновых тел (в норме клетки мозга используют их при снижении уровня глюкозы в качестве альтернативного энергетического субстрата) — один из ключевых факторов, определяющих тяжесть клинических проявлений гипогликемии при гиперинсулинизме.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Вне зависимости от причины заболевания для детей с врождённым гиперинсулинизмом характерны высокие весоростовые показатели (проявление пренатального избытка инсулина, выполняющего функцию фактора роста). Однако этот признак не абсолютен, у части детей с гиперинсулинизмом (особенно недоношенных) макросомии может и не быть. При синдроме Беквита-Видеманна помимо макросомии отмечают также макроглоссию, дефекты передней брюшной стенки, характерные бороздки на мочке уха, сосудистые невусы на лице, пороки развития почек. Гипогликемия может не иметь специфической симптоматики у новорождённых, проявляясь такими признаками, как приступы цианоза, апноэ, одышка, отказ от еды, гипотермия, эпизоды мышечной гипотонии, миоклонические подёргивания и сонливость. В наиболее тяжёлых случаях возможны судороги. Чёткие биохимические критерии гипогликемии у новорождённых отсутствуют. Нижней границей нормы концентрации глюкозы в крови считают 2,2ммоль/ л (40мг/дл), однако повторное снижение гликемии у новорождённого менее 2,6 ммоль/л требует динамического наблюдения и исключения гиперинсулинизма. Определённое диагностическое значение имеет высокая потребность в глюкозе. При гиперинсулинизме для поддержания гликемии выше 2,6 ммоль/л необходимо введение глюкозы со скоростью, превышающей 6-8 мг/(кгхмин).

ДИАГНОЗ Для подтверждения диагноза в момент гипогликемии необходимо определить концентрацию С-пептида (при гиперинсулинизме содержание повышено или в пределах нормальных значений). В определённых ситуациях возможно проведение подтверждающей молекулярно-генетической диагностики, направленной на выявление дефектов в генах SUR1, Kir6.2, GLUD1 и GK.

ЛЕЧЕНИЕ Новорождённым проводят постоянное вливание раствора глюкозы в целях поддержания гликемии в пределах 2,6-3 ммоль/л. Нередко при персистирующей гиперинсулинемической гипогликемии новорождённых скорость введения глюкозы превышает 20 мг/(кгхмин). Препаратом выбора при лечении персистирующей гиперинсулинемической гипогликемии новорождённых считают диазоксид, один из эффектов которого — активация АТФ-зависимых калиевых каналов. Диазоксид назначают внутрь, в дозе 10-20 мг/(кгхсут) в 3 приёма. Так как на фоне лечения диазоксидом возможна задержка жидкости, препарат применяют совместно с гидрохлоротиазидом в дозе 7-10 мкг/(кгхсут). При недостаточной эффективности лечения диазоксидом назначают аналог соматостатина-октреотид. Октреотид вводят внутривенно капельно или подкожно в дозе 5-20 мкг/(кгхсут). Чувствительность детей с персистирующей гиперинсулинемической гипогликемией новорождённых к медикаментозной терапии варьируется от очень хорошей, обеспечивающей высокую клиническую эффективность, до полной резистентности к ЛС. При неэффективности лекарственной терапии показано раннее проведение операции — субтотальной резекции поджелудочной железы.

ПЕРВИЧНАЯ НАДПОЧЕЧНИК0ВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Этиология Первичный гипокортицизм с сочетанным дефицитом глюкокортикоидов и минералокортикоидов может быть обусловлен следующими причинами:

511

• • •

кровоизлиянием в надпочечники (при родовой травме, асфиксии, геморрагической болезни, острых инфекционных болезнях) или их острой ишемией; наследственными дефектами биосинтеза глюкокортикоидов (врождённая дисфункция коры надпочечников); врождённой гипоплазией надпочечников.

Выделяют также следующие изолированные формы:

• •

изолированный дефицит глюкокортикоидов (АКТГ-резистентность); изолированный дефицит минералокортикоидов.

Клиническая картина При острой надпочечниковой недостаточности у новорождённых возникают проявления циркуляторной недостаточности и гипогликемии. Возможна адинамия, мышечная гипотония, угнетение рефлексов, бледность, анорексия, снижение АД, брадикардия, олигурия. При прогрессировании состояния высок риск коллапса, проявляющегося нарушениями микроциркуляции, акроцианозом, «мраморностью» кожных покровов. Иногда наблюдают гиперпигментацию кожи в области сосков (у мальчиков — мошонки).

Диагностика При лабораторном исследовании выявляют гиперкалиемию, гипонатриемию. гипохлоремию, гипогликемию (менее 2,2 ммоль/л), метаболический ацидоз. При исследовании гормонального профиля возможно выявление высокой концентрации АКТГ в плазме крови. Опредение концентрации кортизола у новорождённых — нетривиальная задача, которую следует решать в специализированной лаборатории. Надпочечники новорождённого продолжают секретировать избыточное количество промежуточных продуктов биосинтеза стероидов, которые при использовании низкоспецифичных методов детекции могут значительно завысить показатели кортизола. При ЭКГ выявляют признаки гиперкалиемии (высокий острый зубец Г, укорочение интервала S-T, увеличение интервала P-R, сердечную блокаду).

ВРОЖДЁННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ) Врождённая дисфункция коры надпочечников — группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола корой надпочечников. В патогенезе данных состояний происходит уменьшение синтеза кортизола, что ведёт к гиперпродукции АКТГ, развитию гиперплазии коры надпочечников и накоплению метаболитов, предшествующих дефектному этапу биосинтеза стероидов. В настоящее время принято выделять шесть клинических вариантов АГС:

• • • • • •

липоидная гиперплазия надпочечников (дефект белка StAR или дефицит P450scc) — синдром Прадера-Вилли; дефицит 3β-HSD; дефицит Р450с17 (17α-гидроксилаза или 17,20-лиаза); дефицит Р450с21 (стероидная 21-гидроксилаза); дефицит Р450с11 (стероидная 11β-гидроксилаза); дефицит POR (оксидоредуктаза).

ЛИПОИДНАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ Этиология В основе большинства случаев липоидной гиперплазии надпочечников лежат дефекты гена STAR, кодирующего белок StAR. Реже заболевание вызывают дефекты гена CYP11A1, кодирующего P450scc (стероидная 20,22-десмолаза). Оба белка необходимы для осуществления первого этапа биосинтеза стероидных гормонов — превращения холестерина в прегненолон. При липоидной гиперплазии надпочечников происходит полное нарушение синтеза всех классов стероидов как в надпочечниках, так и в гонадах.

Патогенез Вследствие нарушения синтеза тестостерона в яичках уже на ранних этапах эмбриогенеза у плодов с мужским генотипом не происходит маскулинизации наружных гениталий, однако наблюдается регресс дериватов женских внутренних половых органов (ложный мужской гермафродитизм). У девочек формирование наружных и внутренних гениталий не нарушено. Гипофункция яичников может дать о себе знать лишь на фоне стимуляции тропными гормонами в пубертатном периоде.

512

Клиническая картина Заболевание манифестирует симптомами дегидратационного криза на 1-2-й неделе жизни. Возникает срыгивание, рвота, анорексия, потеря массы тела, пигментация кожи. Возможны также дыхательные расстройства. В биохимическом анализе крови определяют гиперкалиемию, гипонатриемию, гипохлоремию, метаболический ацидоз, гипогликемию и увеличение концентрации мочевины. Повышена экскреция натрия с мочой.

Диагностика Основание для постановки диагноза — сочетание клинической картины надпочечниковой недостаточности, ложного мужского гермафродитизма (у новорождённых с мужским генотипом) и выраженного снижения секреции всех стероидных гормонов. Количество глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов в крови и моче обычно не поддаётся детекции. Наружные половые органы (независимо от генотипа) сформированы полностью по женскому типу. Достоверный метод диагностики - молекулярно-генетические исследования, выявляющие мутации в генах STAR или CYP11A1.

Лечение Показана заместительная терапия глюкокортикоидами и минералокортикоидами (см. ниже). Детей с мужским генотипом целесообразно адаптировать к женскому паспортному полу (яички следует удалить). В пубертатном периоде пациентам обоего пола показана заместительная терапия эстрогенами.

ДЕФИЦИТ Зβ-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ (Зβ-HSD) Этиология В основе заболевания лежит дефект гена HSD3B2, кодирующего фермент Зβ-гидроксистероид дегидрогеназу II типа. Фермент необходим для превращения дельта5-стероидов прегненолона, 17-гидроксипрегненолона и дегидроэпиандростерона в соответствующие им дельта4-стероиды (прогестерон, 17-гидроксипрогестерон и андростендион).В коре надпочечников и гонадах экспрессирован HSD3B2.

Патогенез Недостаточность Зβ-HSD приводит к нарушению синтеза всех классов стероидов в надпочечниках и гонадах. Секретируемый в избытке дегидроэпиандростерон обладает слабой андрогенной активностью. Кроме того, в периферических тканях возможен его частичный переход в андростендион и тестостерон. Несмотря на это, суммарное количество андрогенов недостаточно для адекватной маскулинизации наружных гениталий у плода с мужским генотипом, но избыточно для плода женского пола, что приводит к внутриутробной вирилизации у девочек.

Клиническая картина Типичное проявление заболевания — тяжёлая надпочечниковая недостаточность, манифестирующая на 1-4-й неделе жизни. Наружные половые органы у новорождённых, как правило, сформированы по смешанному типу. У мальчиков недоразвит фаллос, выявляют гипоспадию II или III степени, частичное сращение лабиоскротальных складок, урогенитальный синус и слепо заканчивающееся влагалище. Яички обычно пальпируются в мошонке. Дериваты мюллеровых протоков отсутствуют. У девочек отмечают вирилизацию наружных гениталий, выраженность которой, как правило, соответствует III степени по Прадеру.

Диагностика Недостаточность Зβ-HSD устанавливают на основании повышения концентрации сывороточных дельта5-стероидов (прегненолон, 17-гидроксипрегненолон, дегидроэпиандростерон) и нарушения соотношения дельта5-стероидов и дельта4-стероидов. Диагноз подтверждают при выявлении мутаций в гене HSD3B2.

Лечение В большинстве случаев показана сочетанная заместительная терапия глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Дети с мужским генотипом в зависимости от степени маскулинизации наружных половых органов могут быть адаптированы как к мужскому, так и к женскому паспортному полу. Новорождённым с женским генотипом проводят феминизирующую пластику наружных половых органов.

ДЕФИЦИТ P4S0C17 (17α-ГИДР0КСИЛАЗА ИЛИ 17,20-ЛИАЗА) Этиология Причина заболевания — дефекты гена CYP17. Кодируемый данным геном фермент р450с17 активирует 17αгидроксилирование прегненолона и прогестерона соответственно до 17-гидроксипрегненолона и 17-ОНП, а также последующее превращение этих стероидов в дегидроэпиандростерон и андростендион посредством расщепления С17,20-углеродного мостика. Эти ферментативные реакции необходимы для биосинтеза стероидов как в надпочечниках, так и гонадах.

Патогенез

513

Результат дефицита 17α-гидроксилазы — нарушение синтеза кортизола, приводящее к гиперпродукции АКТГ и активации синтеза предшественников альдостерона. Избыточная секреция дезоксикортикостерона вызывает задержку натрия и подавление ренин-ангиотензиновой системы (основного регулятора функции клубочковой зоны коры надпочечников). Явных симптомов надпочечниковой недостаточности при дефиците данного фермента обычно не возникает, что обусловлено избытком кортикостерона, обладающего глюкокортикоидной активностью. Снижение активности 17-или 20-лиазы ведёт также к нарушению синтеза половых стероидов в надпочечниках и гонадах. В результате этого у детей с мужским генотипом выявляют недоразвитие наружных гениталий разной степени выраженности (часто почти феминное строение) — ложный мужской гермафродитизм. У новорождённых с женским генотипом формирование внутренних и наружных половых органов не нарушено, а гипофункция яичников проявляется только в пубертатном периоде.

Клиническая картина Наружные половые органы у детей с мужским генотипом при рождении имеют или строение по женскому типу, или минимальную степень маскулинизации. Яички расположены в полости малого таза либо в области пахового кольца и не пальпируются. Может быть слепо заканчивающееся влагалище. Дериваты мюллеровых протоков отсутствуют. У новорождённых с женским генотипом внутренние и наружные половые органы при рождении не изменены.

Диагностика Заболевание можно заподозрить при выявлении ложного мужского гермафродитизма в сочетании с синдромом избытка минералокортикоидов. При лабораторном исследовании выявляют гипокалиемию, снижение содержания половых стероидов в сыворотке крови, повышение концентрации гонадотропинов, низкую активность ренина в плазме и повышение количества кортикостерона и деоксикортикостерона. Для детей раннего возраста артериальная гипертензия — необязательный признак. Диагноз подтверждают выявлением мутаций в гене CYP17.

Лечение Показана заместительная терапия глюкокортикоидами, направленная на возмещение дефицита кортизола и подавление АКТГ-зависимого синтеза дезоксикортикостерона. Детей с мужским генотипом целесообразно адаптировать к женскому паспортному полу. Яички следует удалить. В пубертатном возрасте проводят заместительную терапию эстрогенами.

ДЕФИЦИТ Р450С21 (21-ГИДРОКСИЛАЗА) Более 90% всех случаев АГС составляет дефицит р450с21. Популяционная частота классического варианта данного заболевания колеблется от 1:10000 до 1:15000, достигая в отдельных генетических изолятах 1:280 (эскимосы Юпик) и 1:2000 (остров Реюнион в Индийском океане).

Этиология В основе заболевания лежит мутация гена CYP21, кодирующего р450с21 (21-гидроксилазу). За 21 гидроксилирование прогестерона и 17-ОНП соответственно в дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол отвечает р450с21.

Патогенез При дефиците CYP21 нарушен синтез глюкокортикоидов и минералокортикоидов в коре надпочечников. Дефицит кортизола приводит к АКТГ-опосредованному повышению активности интактных этапов биосинтеза стероидов и избыточной продукции субстанций, для синтеза которых не нужно 21-гидроксилирование преимущественно 17-ОНП. Последний играет роль субстрата для синтеза андростендиона и тестостерона. Избыточная секреция андрогенов надпочечниками плода с женским генотипом ведёт к вирилизации наружных гениталий, степень которой колеблется от умеренно выраженной клиторомегалии (I стадия по Прадеру) до полного сращения больших половых губ и формирования пенильной уретры (V стадия по Прадеру). Внутренние половые органы у девочек при этом не изменены. У мальчиков внутриутробный избыток надпочечниковых андрогенов не оказывает заметного влияния на формирование гениталий. В синтезе как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов участвует CYP21, однако у части больных (3050%) заболевание не связано с явной надпочечниковой недостаточностью. Поэтому клинически выделяют две основные формы дефицита CYP21: сопровождающуюся электролитными нарушениями и простую вирильную.

Клиническая картина При рождении у девочек с недостаточностью CYP21 отмечают различную степень вирилизации наружных гениталий (I-V стадия по Прадеру). У мальчиков наружные половые органы не изменены. В последующем избыток надпочечниковых андрогенов как у мальчиков, так и у девочек приводит к развитию синдрома ложного преждевременного полового развития. При форме заболевания, сопровождающейся электролитными нарушениями, помимо указанных выше симптомов возможна также надпочечниковая недостаточность. Как правило, со 2-й недели жизни отмечают снижение массы тела, срыгивания, рвоту, анорексию, пигментацию кожи. В последующем состояние ребёнка становится хуже, возможна гиповолемия, сосудистый коллапс и шок. Без лечения больные погибают. На фоне электролитного криза в биохимическом анализе крови выявляют гиперкалиемию, гипонатриемию, гипохлоремию, метаболический ацидоз, гипогликемию и повышение концентрации мочевины.

Диагностика Диагноз устанавливают при выявлении повышенного уровня 17-ОНП в крови. Также типично повышение активности ренина в плазме. Подтверждающий метод исследования — выявление мутаций в гене CYP21.

Лечение

514

При дефиците CYP21 необходимо проведение заместительной терапии глюкокортикоидами, направленной на возмещение дефицита кортизола и подавление АКТГ-зависимого синтеза предшественников надпочечниковых андрогенов. Лечение минералокортикоидами необходимо проводить при форме дефицита CYP21, сопровождающейся электролитными нарушениями, а также у больных с простой вирильной формой при выявлении высокой активности ренина в плазме. Девочкам проводят феминизирующую пластику наружных гениталий.

Скрининг В России, как и в большинстве стран мира, проводят неонатальный скрининг на дефицит р450с21. Скрининг основан на определении содержания 17-ОНП в пятне крови, полученном на 4-е сутки жизни (у недоношенных — на 10-е сутки). Цель скрининга — установление диагноза в самом раннем возрасте, что позволяет начать заместительную гормональную терапию до возникновения симптомов надпочечниковой недостаточности. Скрининг — единственно возможный метод доклинической диагностики вирильной формы заболевания у мальчиков. Содержание 17-ОНП определяют флюороиммунометрическим методом с помощью стандартного набора.

1-й этап — родильный дом В родильном доме у доношенного новорождённого на 4-е сутки после рождения (у недоношенного — на 7-10-е сутки) берут образцы капиллярной крови из пятки, наносят на фильтровальную бумагу и отсылают в специализированную лабораторию. Эту процедуру выполняют одновременно для скрининга на ВГ, галактоземию, муковисцидоз и ФКУ по рекомендованным стандартам. Обязательное условие — тщательная пропитка кровью пятна на фильтровальной бумаге. В сопроводительных документах, отсылаемых в лабораторию, помимо стандартной информации необходимо указать массу тела новорождённого, при недоношенности — срок гестации.

2-й этап — лаборатория В лаборатории выполняют исследование концентрации 17-ОНП, проводят выборку положительных результатов, а также повторное тестирование в случае сомнительных данных. Для детей, рождённых на различных сроках гестации, используют отдельные нормативные стандарты содержания 17-ОНП (табл. 35-1, 35-2). Это обусловлено тем, что концентрация 17-ОНП у недоношенных и маловесных детей значительно выше, чем у детей, рождённых в срок и имеющих нормальную массу тела. Отсутствие нормативной шкалы значений 17-ОНП может приводить к большому числу ложноположительных результатов. В лабораториях, осуществляющих скрининг, необходим постоянный контроль качества проведения гормонального исследования. Через 5-6 дней лабораторная обработка результатов должна быть закончена. Информацию о положительном результате исследования необходимо немедленно направить в поликлинику по месту жительства ребёнка иди в стационар, где он находится. Таблица 35-1. Содержание 17-ОНП у доношенных детей (срок гестации более 37 нед, масса тела 5олее 2000 г) Содержание 17-ОНП,

Интерпретация

нмоль/л Менее 30

Ребёнок здоров

30-90

Результат сомнительный, необходимо повторное определение 17-ОНП в контрольном пятне. При получении аналогичных данных следует отправить информацию по месту жительства ребёнка

Более 90

Результат положительный, следует отправить информацию по месту жительства ребёнка

Более 100

Результат положительный, следует отправить информацию по месту жительства ребёнка

Таблица 35-2. Содержание 17-ОНП у недоношенных детей (срок гестации 33-36 нед, масса тела более 2000 г)

Уровень 17-ОНП, нмоль/л Менее 60 60-100

Более 100

Интерпретация Ребёнок здоров Результат сомнительный, необходимо повторное определение 17-ОНП в контрольном пятне. При получении аналогичных данных следует отправить информацию по месту нахождения ребёнка (стационар, поликлиника) и повторно взять и исследовать образец крови на фильтровальной бумаге. Если содержание 17-ОНП выше, чем в первом образце — результат положительный, ребёнка должен обследовать эндокринолог. Если содержание 17-ОНП ниже, чем в первом образце — диагноз не подтверждён Результат положительный, следует отправить информацию по месту жительства ребёнка

515

У детей с глубокой недоношенностью (срок гестации 23-32 нед) результат следует считать положительным при содержании 17-ОНП, превышающем 150 нмоль/ л. В этом случае следует направить информацию в стационар, где находится ребёнок, и провести тестирование повторно взятого образца крови на фильтровальной бумаге. При повышении концентрации 17-ОНП выше 150 нмоль/л следует передать в стационар информацию о положительном результате исследования. При снижении содержания 17-ОНП считают, что диагноз не подтверждён. Помимо недоношенности, ложноположительные результаты возможны при тяжёлом общем соматическом состоянии, высокой билирубинемии (выше 30 мг/ дл) на фоне внутривенной трансфузии. Ложноотрицательные результаты бывают при лечении ребёнка (или его матери) дексаметазоном.

3-й этап — поликлиника или стационар по месту жительства В случае получения положительного результата исследования ребёнка немедленно вызывают для осмотра эндокринологом или подготовленными специалистами-неонатологами в стационаре. Желательно начать обследование ребёнка не позднее 2 нед жизни (для доношенных). Проводят анализ крови из вены, устанавливают содержание калия, натрия, 17-ОНП в сыворотке крови ребёнка. При наличии клинических симптомов заболевания (вирилизация наружных гениталий у девочки, повторная рвота, снижение массы тела, обезвоживание у детей обоего пола) лечение назначают немедленно, не дожидаясь результатов взятых анализов. При отсутствии клинических симптомов лечение не начинают до получения результатов анализа. В случае, если концентрация 17-ОНП в сыворотке крови соответствует нормативным значениям (нормативам для данной лаборатории) и показатели электролитов не изменены, диагноз снимают. При получении положительных результатов 17-ОНП диагноз подтверждают и следует начать лечение глюкокортикоидами (гидрокоритзон). Если одновременно выявляют повышение содержания калия (снижение концентрации натрия), дополнительно назначают минералокортикоиды (флудрокортизон). Учитывая значительный процент ложноположительных результатов (особенно у недоношенных детей), при отсутствии клинических симптомов, прежде чем начать лечение, нужно определить содержание 17-ОНП в сыворотке крови дважды через 1-2 нед. В сомнительных случаях следует направить ребёнка в федеральный или региональный специализированный центр для проведения уточняющей диагностики.

ДЕФИЦИТ Р450С11 (11β-ГИДРОКСИЛАЗА) Этиология Причина заболевания — дефекты гена CYP11B1, кодирующего фермент p450c11 (11β-гидроксилазу). Для 11βгидроксилирования 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон и 11-дезоксикортизола в кортизол необходим p450c11.

Патогенез При дефиците p450c11 нарушен синтез кортизола, что приводит к стимуляции секреции АКТГ и избыточной продукции предшественников данного этапа биосинтеза стероидов. Избыток дезоксикортикостерона, обладающего минералокортикоидной активностью, ведёт к задержке натрия, повышению АД и подавлению активности ренинангиотензиновой системы. Кроме этого, при недостаточности p450c11 происходит накопление предшественников андрогенов, что может стать причиной ложного женского гермафродитизма и преждевременного полового развития надпочечникового генеза.

Клиническая картина При недостаточности p450c11 у девочек при рождении выявляют вирилизацию наружных гениталий. Степень вирилизации может быть столь значительной (IV-V стадия по Прадеру), что новорождённых ошибочно регистрируют и воспитывают как мальчиков. У детей с мужским генотипом формирование наружных гениталий не нарушено. У большинства больных также возникает повышение АД. Несмотря на то что для данного варианта АГС характерен избыток минералокортикоидов, иногда у детей раннего возраста обнаруживают синдром потери соли.

Диагностика Диагноз ставят при выявлении высокой концентрации 11-дезоксикортизола и дезоксикортикостерона в крови и подтверждают на молекулярном уровне при исследовании гена CYP11B1. Активность ренина в плазме снижена.

Лечение При дефиците CYP11B1 назначают заместительную терапию глюкокортикоидами, направленную на возмещение дефицита кортизола и подавление АКТГ-зависимого синтеза дезоксикортикостерона и предшественников надпочечниковых андрогенов. Так же, как и при дефиците р450с21, девочкам выполняют феминизирующую пластику наружных гениталий.

516

ДЕФИЦИТ Р450-ОКСИДОРЕДУКТАЗЫ Этиология и патогенез Причина заболевания — дефекты гена POR, кодирующего фермент р450-окси-доредуктазу, который представляет собой флавопротеин, снабжающий молекулами кислорода все микросомальные ферменты семейства цитохрома р450, включая р450с21и р450с17. При дефиците р450-оксидоредуктазы возникают проявления сочетанного дефицита р450с21 и р450с17.

Клиническая картина При недостаточности р450-оксидоредуктазы у девочек возможна умеренная вирилизация наружных гениталий (как правило, не превышающая III стадию по Прадеру). Постнатально прогрессирования вирилизации не происходит. У мальчиков формирование наружных гениталий либо не нарушено, либо характеризуется умеренно выраженным ложным мужским гермафродитизмом с преобладанием мужского строения. У части пациентов отмечают проявления сочетанного дефицита глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

Диагностика Диагноз подтверждают при выявлении повышенной концентрации 17-ОНП, 17-гидроксипрегненолона, прогестерона, прегненолона, дезоксикортикостерона и кортикостерона и верифицируют на молекулярном уровне при исследовании гена POR.

Лечение При дефиците р450-оксидоредуктазы некоторым больным показана заместительная терапия глюкокортикоидами и минералокортикоидами (см. ниже). Потребность в лечении устанавливают индивидуально, исходя из клинических проявлений, концентрации АКТГ и активности ренина в плазме крови. При необходимости проводят корригирующую пластику наружных гениталий.

ВРОЖДЁННАЯ ГИПОПЛАЗИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ Этиология Наиболее часто встречается наследственная форма, связанная с Х-хромосомой и обусловленная дефектами гена NR0B1, кодирующего фактор транскрипции DAX1.

Патогенез Фактор DAX1 необходим для закладки коры надпочечника и яичка, участвует в регуляции гипоталамогонадотрофной функции.

Клиническая картина При дефекте фактора DAX1 у мальчиков возникает надпочечниковая недостаточность, клинически не отличимая от АГС вследствие дефицита р450с21 (форма, связанная с электролитными нарушениями). Иногда у пациентов с врождённой гипоплазией надпочечников выявляют крипторхизм. В пубертатном возрасте возможно присоединение симптомов гипогонадизма.

Диагностика Диагноз можно поставить при выявлении типичных биохимических изменений (гиперкалиемия, гипонатриемия), повышенной концентрации АКТГ и активности ренина в плазме крови при пониженном уровне кортизола и нормальном уровне 17-ОНП. Для подтверждения диагноза на молекулярном уровне проводят исследование гена NROB1.

Лечение При врождённой гипоплазии надпочечников показана комбинированная заместительная терапия глюкокортикоидами и минералокортикоидами (см. ниже).

ИЗОЛИРОВАННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ Этиология В основе заболевания лежит нарушение функции рецептора к АКТГ, что может быть обусловлено дефектами как минимум двух генов: MC2R и MRAP.

Патогенез При АКТГ-резистентности в коре надпочечников происходит нарушение синтеза и секреции глюкокортикоидов. При этом биосинтез альдостерона, который регулирует ренин-ангиотензиновая система, не нарушен.

Клиническая картина Основное проявление заболевания (особенно у новорождённых) — гипогликемия. Отмечают также мышечную гипотонию, адинамию, отказ от еды, судороги. Характерна выраженная гиперпигментация кожных покровов и слизистых.

Диагностика Для результатов лабораторных исследований характерна гипогликемия при отсутствии электролитных нарушений. Содержание кортизола снижено, а концентрация АКТГ очень высока. Активность ренина в плазме и концентрация

517

альдостерона не изменены. Для подтверждения диагноза на молекулярном уровне исследуют гены MC2R и MRAP.

Лечение При изолированной недостаточности глюкокортикоидов проводят заместительную терапию (см. ниже).

ИЗОЛИРОВАННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДОВ Этиология и патогенез Редкое наследственное заболевание, в основе которого лежит дефект гена CYP11B2, кодирующего фермент p450aldo (альдостеронсинтазу). Данный фермент активирует заключительный этап биосинтеза минералокортикоидов в коре надпочечников — превращение кортикостерона в альдостерон. Экспрессию p450aldo регулирует ренин-ангиотензиновая система независимо от АКТГ.

Клиническая картина У новорождённых на первый план выходят симптомы потери соли. Возможны срыгивания, отсутствие прибавки массы тела, снижение АД, мраморность кожи, коллапс. Гиперпигментации нет. У девочек вирилизация наружных гениталий отсутствует.

Диагностика Лабораторные исследования выявляют гиперкалиемию, гипонатриемию, метаболический ацидоз. Содержание кортизола и АКТГ в норме. Активность ренина в плазме крови повышена, концентрация альдостерона снижена. Диагноз подтверждают на молекулярном уровне при исследовании гена CYP11B2.

Лечение При изолированной недостаточности минералокортикоидов проводят заместительную терапию (см. ниже).

ВТОРИЧНАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ДЕФИЦИТ АКТГ) Недостаточность АКТГ — редкая причина врождённой надпочечниковой недостаточности, однако возможно, что распространённость данного состояния недооценивают. Вторичный гипокортицизм возможен у пациентов с врождённым гипопитуитаризмом либо как изолированное состояние. Для последнего случая описаны две наследственные формы АКТГ-недостаточности, которые обусловлены дефектами генов ТВХ19 и РОМС. Независимо от причины нарушение функции надпочечников при дефиците АКТГ характеризуется изолированной недостаточностью глюкокортикоидов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Основное проявление заболевания (особенно у новорождённых) — гипогликемия. Отмечают также мышечную гипотонию, адинамию, отказ от еды, судороги. Гиперпигментация отсутствует.

ДИАГНОСТИКА Лабораторные исследования выявляют гипогликемию при отсутствии электролитных изменений. Концентрация кортизола и АКТГ снижены. Диагноз можно подтвердить на молекулярном уровне при исследовании генов ТВХ19 и РОМС.

ЛЕЧЕНИЕ При изолированной недостаточности глюкокортикоидов проводят заместительную терапию (см. ниже).

ПРИНЦИПЫ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ При проведении заместительной терапии дозу глюкокортикоидов подбирают с учётом физиологического уровня секреции кортизола. Показано, что в норме количество секретируемого кортизола составляет 8-12 мг/(м2хсут) (взаимосвязь между массой тела и его поверхностью см. в главе 51, табл. 51-4). При АГС, когда одна из целей терапии — подавление синтеза АКТГ и уменьшение секреции стероидов-предшественников, доза глюкокортикоидов при перерасчёте на гидрокортизон составляет около 10-12 мг/(м2хсут) (что при массе тела 3 кг соответствует дозе 2,0-2,4 мг в сутки). При других вариантах гипокортицизма, как правило, достаточно назначения гидрокортизона в дозе 8-10 мг/(м2хсут). Детям раннего возраста назначают таблетированные препараты гидрокортизона. Дозу гидрокортизона распределяют поровну на 3 приёма, интервалы между которыми составляют около 8 ч. На фоне стресса (интеркуррентные заболевания, подготовка к хирургическому вмешательству и др.) дозу глюкокортикоидов увеличивают в 2-3 раза. При любой форме синдрома электролитных нарушений показана терапия минералокортикоидами. Препаратами выбора считают минералокортикоиды для приёма внутрь - 9α-флуорокортизол (флудрокортизон) или 9афлуорокортизон (флудрокортизон). Дозу минералокортикоидов подбирают по активности ренина в плазме. Как правило,

518

доза 9α-флуорокортизола составляет 0,05-0,15 мг/сут (на 2 приёма). Важно помнить, что для детей первых лет жизни абсолютная доза минералокортикоидов приблизительно такая же, как и для взрослых. Компенсация синдрома электролитных нарушений возможна за счёт внутривенной инфузии солевых растворов и минералокортикоидного действия самого гидрокортизона (20 мг гидрокортизона при его внутривенном введении приблизительно эквивалентно 0,1 мг 9α-флуорокортизола). Как правило, спустя короткое время после начала лечения возможно назначение минералокортикоидов для приёма внутрь.

519

Глава 36 Врожденные дефекты и генетические синдромы ВВЕДЕНИЕ Удельный вес врождённой и наследственной патологии в структуре заболеваемости и смертности новорождённых и детей раннего возраста в конце ХХ- начале XXI столетия неуклонно растёт:

• • •

3-5% живорождённых появляются на свет с врождёнными пороками развития; 20-30% новорождённых умирает в следствии генетических заболеваний; 30-50% детской смертности постнеонатального периода обусловлено врождёнными пороками развития.

КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Современная классификация наследственных заболеваний по этиологическому принципу основана на изучении родословных, клиническом обследовании, основании последних достижений биохимической и молекулярной генетики (табл. 36-1). Таблица 36-1. Классификация наследственных заболеваний и методы их диагностики Тип патологии Методы диагностики

Хромосомные заболевания

Моногенные заболевания

Примеры

Цитогенетическое исследование

Синдром Дауна

Генеалогический анализ Клиническое обследование Биохимический анализ

ФКУ

Анализ ДНК

ВГ Синдром Нунен ТАР-синдром Муковисцидоз

Мультифакториальные заболевания

Клиническое обследование

Пилоростеноз

Биохимический анализ

ВПС

Анализ ДНК

Сахарный диабет Неоплазии

Параклинические методы обследования (ЭКГ, ЭЭГ и т.д.) Гистологическое исследование Цитогенетическое исследование опухолевых клеток

520

Митохондриальные болезни

Генеалогический анализ Клиническое обследование

Лактат-ацидоз Младенческая миопатия

Анализ ДНК

ХРОМОСОМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Хромосомные заболевания включают в себя все состояния, характеризующиеся видимыми в световой микроскоп нарушениями структуры или числа хромосом. Не менее 7,5% всех зачатий у человека имеют такие нарушения и определяют высокую частоту хромосомных аберраций среди спонтанных абортов ранних сроков (60%) и мертворождений (5%). Однако уже среди живорождённых эта частота снижается до 0,6%. Показаниями для проведения цитогенетического исследования (кариотипирования) новорождённого или его родителей являются следующие причины: необычный фенотип, предполагающий известный хромосомный синдром, например, синдром Дауна, синдромы Эдвардса, Патау, Шерешевского-Тернера и др.; • множественные врождённые пороки развития; • сочетание внутриутробной задержки физического развития и необычного фенотипа; • сочетание микроцефалии и необычного фенотипа у новорождённого; • нарушение половой дифференцировки (гермафродитизм); • гипоспадия у мальчиков с необычным фенотипом; • мертворождение в семье (неуточнённой причины); • повторные спонтанные выкидыши в семье. Все эти состояния могут быть следствием разнообразных структурных перестроек хромосом (сбалансированные и несбалансированные транслокации, инверсии, делеции) и нарушений количества хромосом (трисомии, моносомии) с различной частотой, встречающихся у новорождённых (табл. 36-2).

•

Таблица 36-2. Хромосомные заболевания у новорождённых

Хромосомное нарушение

Частота при рождении

Сбалансированная транслокация

1:500

Несбалансированная транслокация

1:2000

Перицентрическая инверсия

1:100

Трисомия 21 (синдром Дауна)

1:700

Трисомия 18 (синдром Эдвардса)

1:3000

Трисомия 13 (синдром Патау)

1:5000

47 XXY (синдром Клайнфельтера) 47XYY

1:1000 (мальчики) 1:1000 (мальчики)

47 XXX

1:1000 (девочки)

45 X (синдром Шерешевского-Тернера)

1:10 000 (девочки)

У большого числа новорождённых с несбалансированным хромосомным набором обнаруживают видимые в микроскоп делеции (потеря участка хромосомы), дупликации (увеличение участка хромосомы) или комбинации этих двух нарушений. В сумме такие хромосомные заболевания встречаются с частотой 1 на 2000 родов. Они возникают в результате сбалансированной структурной перестройки кариотипа одного из родителей или являются новой мутацией. Практически все несбалансированные перестройки аутосом (т.е. не половых Х-хромосом и Y-xpoмосом) характеризуются необычным фенотипом и комплексом множественных врождённых пороков развития.

521

СИНДРОМ ДАУНА ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Наиболее часто диагностируемый хромосомный синдром. В результате скринирующих программ у беременных во втором или первом триместре частота болезни Дауна стала снижаться.

ЭТИОЛОГИЯ Основными причинами возникновения синдрома Дауна являются:

• • • •

возраст матери старше 35 лет; регулярная трисомия по хромосоме 21 (47, +21); транслокация (обмен участками хромосом) хромосомы 14 и 21 (46, t14/21); транслокация хромосомами 21 (46, t21/21).

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Характерно уплощённое лицо с монголоидным разрезом глаз и уменьшенными ушными раковинами (менее 3 см вертикальной длины) в сочетании с генерализованной мышечной гипотонией, наличие клинодактилии мизинцев кисти с единственной сгибательной складкой на ладонях и мизинцах кисти. Из врождённых пороков развития специфичны атрезия двенадцатиперстной кишки, кольцевидная поджелудочная железа и ДМЖП сердца. Из более редко встречающихся дефектов - болезнь Гиршпрунга и ВГ. Практически всегда у детей с болезнью Дауна наблюдается дефицит интеллектуального развития.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ Диагностика не вызывает затруднений, однако у новорождённых с недоношенностью (ранее 34 нед гестации) может быть запоздалой.

Лабораторные исследования Проводят цитогенетическое исследование, пренатальную диагностику с исследованием кариотипа будущего ребёнка (биопсия хориона, кордоцентез или амниоцентез).

ПРОГНОЗ В случаях регулярной трисомии по хромосоме 21 повторный риск рождения ребёнка с синдромом Дауна низкий и не является противопоказанием для деторождения. У женщин старше 35 лет вероятность возникновения регулярной трисомии по хромосоме 21 повышается. В случаях транслокации повторный риск рождения ребёнка с болезнью Дауна колеблется от 1 до 10% и зависит от типа транслокации и пола носителя этой сбалансированной перестройки кариотипа. В редких случаях транслокации 21/21 повторный риск рождения ребёнка с синдромом Дауна у носителя этой перестройки (кариотип родителя 45, t21/21) составляет 100%. Иногда не все цитогенетически исследуемые клетки ребёнка содержат лишнюю 21-ю хромосому. Эти случаи мозаицизма являются наиболее сложными в процессе МГК родителей в плане прогноза будущего интеллектуального развития ребёнка с синдромом Дауна.

СИНДРОМ ТРИСОМИИ ПО ХРОМОСОМЕ 13

синонимы Синдром Патау.

этиология Чаще рождаются у женщин старше 35 лет.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Для синдрома Патау характерны врождённые дефекты глаз (колобома радужки, микрофтальм и анофтальм), незаращение верхней губы и/или нёба (рис. 36-1. см. цв. вклейку), аплазия кожи волосистой части головы, постаксиальная полидактилия, ВПС и голопрозэнцефалия. Характерно наличие множественных врождённых пороков головного мозга и глубокой умственной отсталости. Высокая летальность — не более 10% детей доживает до 1 года (Lipson M.N., 2005).

ПРОГНОЗ Вероятность повторного рождения ребёнка с трисомией по хромосоме 13 в семьях не превышает 1%, что не является противопоказанием для повторного деторождения.

522

СИНДРОМ ТРИСОМИИ ПО ХРОМОСОМЕ 18 синонимы Синдром Эдвардса.

ЭТИОЛОГИЯ Чаще рождаются у женщин старше 35 лет.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Для синдрома Эдвардса или трисомии по хромосоме 18 характерно сочетание внутриутробной задержки физического развития и многоводия. Из врождённых пороков развития более часты дефекты невральной трубки (спинномозговая грыжа, врождённая гидроцефалия) и редукционные дефекты конечностей. Специфичен лицевой фенотип с мелкими чертами лица (короткие глазные щели, микростомия, микрогения) и вытянутыми ушными раковинами (рис. 36-2, см. цв. вклейку). Характерная дерматоглифика [наличие пяти и более дуг на кончиках пальцев (рис. 36-3, см. цв. вклейку)]. У больных с таким диагнозом наблюдается глубокая умственная отсталость и высокая летальность — не более 10% детей доживает до 1 года (Lipson M.N., 2005).

ПРОГНОЗ Вероятность повторного рождения ребёнка с трисомией 18 в семьях не превышает 1%, что не является противопоказанием для повторного деторождения.

СИНДРОМ ДЕЛЕЦИИ КОРОТКОГО ПЛЕЧА ХРОМОСОМЫ 4 синонимы Синдром 4р-, синдром Вольфа-Хиршхорна.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболевание описано более чем в 150 публикациях.

ЭТИОЛОГИЯ Делеция короткого плеча хромосомы 4 чаще возникает спорадически. В 13% случаев является результатом транслокации у одного из родителей.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Для больных синдромом Вольфа-Хиршхорна характерен фенотип в виде необычного строения черепа и лица («шлем древнего воина»), прямой переносицы и гипертелоризма. Постнатальная задержка физического развития, задержка темпов психомоторного развития, судорожный синдром. Множественные пороки развития: микроцефалия, гипоспадия у мальчиков и гипоплазия мюллеровых производных у девочек, незаращение верхней губы, нёба или язычка, преаурикулярные фистулы ушных раковин, дефекты развития дермальной кожи, ВПС и почек.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ лабораторные исследования Цитогенетическое исследование верифицирует делецию короткого плеча 4-й хромосомы.

ЛЕЧЕНИЕ Симптоматическое лечение. Показано генетическое консультирование.

ПРОГНОЗ Заболевание с высокой летальностью на первом году жизни. Выжившие дети с глубокой умственной отсталостью.

СИНДРОМ ДЕЛЕЦИИ КОРОТКОГО ПЛЕЧА ХРОМОСОМЫ 5 СИНОНИМЫ Синдром 5р-, синдром Лежена, синдром «кошачьего крика» . ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Популяционная частота неизвестна. У пациентов с глубокой умственной отсталостью до 1% обнаруживается делеция 5р-.

ЭТИОЛОГИЯ

523

Простая делеция короткого плеча хромосомы 5 возникает в гаметогенезе и присутствует во всех исследуемых клетках, однако изредка обнаруживается мозаицизм. Иногда делеция возникает при формировании кольцевой хромосомы 5 или возникает de novo в результате несбалансированной транслокации. В 10-15% случаев делеция 5робнаруживается у ребёнка от родителя-носителя реципрокной транслокации.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Характерна задержка физического развития, темпов психомоторного развития, микроцефалия, гипертелоризм, монголоидный разрез глаз и микрогения (рис. 36-4, см. цв. вклейку). Тяжёлые респираторные нарушения с рождения и трудности вскармливания в период новорождённости ВПС (15-30%), чаще всего ОАП. Паховые грыжи (25-30%). Умственная отсталость.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ Физикальное исследование Диагноз ставится на основании клинических признаков и характерного «крика котёнка».

лабораторные исследования Цитогенетическое исследование верифицирует делецию короткого плеча хромосомы 5.

ЛЕЧЕНИЕ Симптоматическое лечение. Показано генетическое консультирование.

ПРОГНОЗ Прогноз для жизни благоприятный при отсутствии тяжёлых ВПС. Умственная отсталость разной степени тяжести.

СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА синонимы Синдром 45, Х0. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Частота встречаемости 1: 5000 новорождённых.

ЭТИОЛОГИЯ У большинства пациентов отсутствует одна Х-хромосома. При наличии мозаицизма с присутствующей Y-хромосомой (кариотип 45, Х/46, XY) в 4% случаев отмечается повышенный риск малигнизации рудиментарных гонад, что требует раннего хирургического вмешательства. Моносомия по Х-хромосоме возникает в течении гаметогенеза (нерасхождение хромосом) у одного из родителей или возникает в результате ошибки митоза после оплодотворения. Структурные изменения Х-хромосомы возникают в 10% случаев.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Отмечаются следующие признаки дисплазии: задержка роста, часто с рождения (100%), гонадальный дисгенез с аменореей и стерильностью, у 40% лимфатический отёк тыла кистей и стоп; широкая грудная клетка с комбинированной деформацией грудины; широко расставленные гипоплазированные и инвертированные соски (80%); аномальные по форме и оттопыренные ушные раковины (80%); низкий уровень роста волос, короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками (80%); cubitus valgus (70%); узкие, гипервогнутые и вдавленные ногти (70%). Врождённые пороки почек (60%); тугоухость (50%); ВПС и аорты (коарктация аорты и патология клапанов, расширение и расслоение аорты, 20-40%), идиопатическая артериальная гипертензия (27%).

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ физикальное исследование Диагноз ставят на основании характерной клинической картины: короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками у новорождённых девочек, лимфатический отёк кистей и/или стоп. Врождённые пороки левого сердца или аорты, особенно коарктация аорты. Задержка роста и полового развития в пубертатный период у девочек.

лабораторные исследования Цитогенетическое исследование верифицирует отсутствие Х-хромосомы или её структурные изменения.

ПРОГНОЗ Благоприятный для жизни и интеллектуального развития. Неблагоприятный для деторождения.

524

МОНОГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Моногенные заболевания характеризуются сходными признаками — определяются одним геном и наследуются согласно законам Менделя. Гены делятся на доминантные и рецессивные и могут локализоваться на аутосомах или на половых хромосомах (практически всегда это Х-хромосома). Соответственно типу гена (доминантный или рецессивный) и его локализации (аутосома или X-хромосома) существуют различные типы наследования: аутосомно доминантный тип наследования, который характеризуется «вертикальной» передачей патологического гена от одного из родителей. Вероятность передачи составляет 50%. Спорадические случаи (единственный поражённый в семье) аутосомно-доминантных заболеваний в семье трактуются как вновь возникшая «новая мутация» с чрезвычайно низким риском повторения; • аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется наличием в геноме обоих родителей одинаковых рецессивных генов (гетерозигот ное состояние). Вероятность передачи составляет 25%. Наличие в геноме ребёнка таких родителей двух одинаковых генов (гомозиготное состояние) обусловливает развитие заболевания. Встреча двух супругов с одинаковыми аутосомно-рецессивными генами — случайное событие. Однако если будущие родители являются родственниками, то вероятность наличия у них одинаковых рецессивных генов резко возрастает, поэтому родственные отношения супругов при наличии у них ребёнка с редким заболеванием с высокой вероятностью указывают на аутосомно-рецессивную природу этой патологии.

•

• рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. При этом типе наследования рецессивный ген располагается на Х-хромосоме и это никак не проявляется в фенотипе лиц женского пола, имеющих набор 46, XX (две половые Х-хромосомы). Однако при наличии кариотипа 47, XY, т.е. у лиц мужского пола, этот ген всегда будет проявляться в виде признака или определённого заболевания, например гемофилии. Таким образом, здоровые женщины являются кондукторами (носителями) патологического гена и могут с вероятностью 50% передать этот ген своим дочерям и с той же вероятностью 50% своим сыновьям. Однако при этом дочери будут здоровы (кондукторы), а сыновья больны.

• доминантный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. Доминантный ген располагается на Х-хромосоме и, следовательно, может проявляться как у мальчиков, так и у девочек. Однако наличие двух половых хромосом у женского пола обусловливает менее выраженное проявление признака или болезни у девочек и значительное его проявление у мальчиков. Часто проявление Х-сцепленного доминантного гена является смертельным для лиц мужского пола (летальный эффект патологического гена). Матери с доминантным Х-сцепленным геном с вероятностью 50% передают этот ген своим дочерям и сыновьям. Поражённый отец может передать Х-сцепленный доминантный ген только всем своим дочерям, сыновья такого отца никогда не могут наследовать этот признак. Некоторые примеры моногенных заболеваний с частотами их встречаемости новорождённых приведены в таблице (табл. 36-3).

Таблица 36-3. Моногенные заболевания у новорожденных Нозология

Частота встречаемости на 1000 родов

Нейрофиброматоз Реклингаузена

0,4

Миотоническая дистрофия

0,2

Врожденный сфероцитоз

0,2

Туберозный склероз

0,1

Доминантная врождённая тугоухость

0,1

Синдром Нунен

0,4

525

Муковисцидоз

0,5

Рецессивная врождённая тугоухость

0,2

ФКУ

0,1

Спинальная амиотрофия

0,1

АГС

0,1

Мукополисахаридозы

0,1

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ Митохондрии, как цитоплазматические органеллы, передаются от матери всему потомству (сперматозоиды содержат практически только ядерную ДНК). Митохондриальная ДНК (мт-ДНК) представлена кольцевыми молекулами с пониженными процессами репарации, что приводит к накоплению мутаций в мт-ДНК. Такие мутации демонстрируют характерное наследование от поражённой матери всему потомству, поражённый отец не может передать заболевание своим детям. Классическим примером митохондриальной патологии является наследственная оптическая нейропатия Лебера, однако современные исследования показывают вовлеченность мутаций мт-ДНК в самую разнообразную патологию — от врождённых заболеваний нервной системы (табл. 36-4) с клиникой судорожных проявлений, нарушений мозгового кровообращения, атаксий, нейропатии и миопатии до процессов старения.

Таблица 36-4. Митохондриальные болезни у новорождённых Нозология

Клинические проявления

Синдром Пирсона

Вялость, сонливость, гипопластическая анемия с нейтро- и тромбопенией, диарея, стеаторея, отставание в физическом развитии, нарушение функции поджелудочной железы

Фатальная младенческая миопатия

Тяжёлая общая слабость, вялость, респираторные нарушения, требующие ИВЛ, КМП, почечные тубулярные расстройства

Врождённый лактат-ацидоз Синдром Барта

Летаргия, судороги, дыхательные расстройства, рвота, нарушения развития Мышечная слабость, гипотония, КМП, задержка роста, нейтропения

ДИСМ0РФ0Л0ГИЯ Значительную часть патологии детского возраста занимают врождённые дефекты, то есть заболевания, обусловленные нарушением развития эмбриона или плода. При этом всегда нарушается морфология, т.е. структура или форма клеток, тканей, органов, что является основанием для обозначения этой области медицины дисморфологией. Изменение может возникнуть в одной ткани или в одном органе. Такие случаи трактуются как изолированные врождённые дефекты. Возникают они наиболее часто, причиной их возникновения является в большинстве случаев взаимодействие генетических факторов и факторов внешней среды, что позволило обозначать их как мультифакториальные заболевания. В тех случаях, когда нарушение морфогенеза возникает в двух и более тканях или органах, т.е. возникает множественное поражение, речь идёт об особой и наиболее сложной области дисморфологии - множественных врождённых дефектах развития. Этиология этих поражений часто является более определённой. Они проявляются в виде моногенных и хромосомных мутаций или тератогенных воздействий. Соотношение различных типов врождённой и наследственной патологии у новорождённых хорошо иллюстрирует специальное исследование, проведённое на 70 тыс. новорождённых в 1986 г. (табл. 36-5).

526

Таблица 36-5. Этиология врождённых дефектов (по данным Helson and Holmes, 1986) Этиология

%

Генетические болезни:

• хромосомные

10

• моногенные

3

• семейные

15

Мультифакториальные дефекты

23

Тератогенные дефекты

3

Внутриутробные факторы

2,5

Близнецовость

0,5

Этиология (причина) неизвестна

43

Согласно международной классификации, все врождённые дефекты развития подразделяют на четыре группы:

• • • •

врождённые пороки развития — морфологический или анатомический дефект органа, части органа или области тела в результате генетически детерминированного нарушения эмбриональной дифференцировки; дизрупции — морфологический или анатомический дефект органа, части органа или области тела в результате воздействия факторов внешней среды на эмбриональное развитие; деформации — анатомическое нарушение формы или положения органа или части тела в результате механических воздействий на плод без нарушений эмбриональной дифференцировки; дисплазии — морфологический дефект клеток или тканевых структур в результате генетически детерминированного нарушения дифференцировки клеток или тканей.

ВРОЖДЁННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ Приблизительно 2-3% новорождённых имеют серьезные врождённые пороки развития. Эмбриологически такие дефекты классифицируются на три основных класса (табл. 36-6):

• •

врождённые дефекты в результате незавершённого морфогенеза; врождённые дефекты в результате повторяющегося морфогенеза;

•

врождённые дефекты в результате аберрантного морфогенеза.

Незавершённый морфогенез является самой частой патологией, аберрантный — самой редкой.

527

Таблица 36-6. Патология морфогенеза как причина врождённых пороков развития (Cohen М.М., 1997)

Тип патологии морфогенеза

Примеры врождённых пороков развития

Недостаточное развитие

Отсутствие носовых ходов, агенезия почки

Гипоплазия

Микроцефалия, микрогнатия

Незавершённое закрытие

Незаращение нёба, колобома радужки

Незавершённое разделение

Синдактилия

Незавершённое формирование перегородки

ДМЖП

Незавершённая миграция

Экстрофия клоаки

Незавершённая ротация

Незавершённый поворот кишечника

Незавершённая деструкция ранней формы

Атрезия хоан, Меккелев дивертикул

Персистенция ранней локализации

Крипторхизм, низкорасположенные ушные раковины

Повторяющийся морфогенез

Преаурикулярные выступы-придатки, полидактилия

Аберрантный морфогенез

Медиастинальная щитовидная железа, паратестикулярная селезёнка

Практически все врождённые пороки развития возникают в эмбриональный период (3-10-я неделя гестации), в период, когда происходит дифференцировка органов (табл. 36-7). Врождённые пороки могут быть простыми и сложными. Чем позже срок возникновения врождённого порока, тем больше вероятность, что не возникнет патогенетически связанных с ним дефектов рядом расположенных эмбриональных структур (простые врождённые пороки развития). Если дефект возникает на ранних сроках эмбриогенеза, вероятность вовлечения рядом расположенных структур достаточно высока, возникает каскад множественных врождённых пороков развития или секвенция (последовательность) врождённых пороков развития. Примером является последовательность Пьера Робина, когда первичный дефект в виде внутриутробной гипоплазии нижней челюсти вызывает нарушение процесса низведения языка, которое, в свою очередь, приводит к незаращению нёба. Таблица 36-7. Время формирования врожденных пороков развития (Cohen M.M., 1997) Врождённый порок развития

Начальный срок формирования

Голопрозэнцефалия

23-й день

Сиреномелия

23-й день

Анэнцефалия

26-й день

Менингомиелоцеле

28-й день

Транспозиция магистральных сосудов

36-й день

Аплазия лучевой кости

38-й день

Незаращение губы

6-я неделя

528

ДМЖП 6-я неделя Диафрагмальная грыжа 6-я неделя Синдактилия 6-я неделя

Атрезия двенадцатиперстной кишки

7-8-янеделя

Омфалоцеле (эмбриональная грыжа)

10-я неделя

Двурогая матка

10-я неделя

Незаращение нёба

10-я неделя

Гипоспадия

12-я неделя

Крипторхизм

7-9-й месяц

Врождённый порок развития в своём клиническом проявлении может быть минимальным (раздвоение язычка) и максимально выраженным (незаращение нёба). В случае минимального проявления он будет определяться как малая аномалия развития. Сложный порок развития или последовательность также может проявляться в минимальном клиническом варианте. Так, например, последовательность голопрозэнцефалии в своём наиболее тяжёлом варианте характеризуется врождённым пороком развития полушарий головного мозга и аномалиями лица — отсутствием носовых структур, гипотелоризмом, премаксиллярной агенезией с незаращением губы и альвеолярного отростка верхней челюсти; в минимальном клиническом варианте характеризуется сочетанием гипотелоризма с единственным резцом верхней челюсти. Знание этого чрезвычайно важно для семейного генетического прогноза ребёнка с голопрозэнцефалией — осмотр родителей на предмет минимальных клинических проявлений.

ДЕФОРМАЦИИ Этот тип врождённых дефектов обнаруживается приблизительно у 1-2% новорождённых. Наиболее частыми дефектами являются косолапость, врождённый вывих бедра и позиционный сколиоз (postural scoliosis). Деформации наиболее часто возникают в поздний плодный период в результате воздействия трёх основных причин и предрасполагающих факторов (табл. 36-8):

• • •

механические причины; врождённые пороки развития; функциональные причины.

Механические причины деформаций встречаются наиболее часто и возникают на фоне гипокинезии плода. В исследовании, проведённом на 4500 новорождённых, было показано, что среди всех новорождённых с деформациями у 1/3 детей отмечались две и более деформации. Эта последовательность врождённых деформаций хорошо иллюстрируется примером, где ригидность матки является причиной возникновения трёх деформаций — плагиоцефалии, асимметрии нижней челюсти и косолапости у одного новорождённого. Таблица 36-8. Предрасполагающие факторы в развитии деформаций (Cohen М.М.,1997) Предрасполагающие факторы

Примеры предрасполагающих факторов

529

Механические причины

Ригидность матки и абдоминальной мускулатуры (сочетается с первыми родами) Низкорослость и уменьшенные размеры тела беременной женщины Гипоплазия тазового кольца Гипоплазия матки Двурогая матка Лейомиома матки Необычное место имплантации Хроническое подтекание амниотических вод Маловодие (различной этиологии) Необычное положение плода Раннее тазовое вставление головки плода Многоплодная беременность Врождённые пороки плода Большой плод (врождённая макросомия) Макроцефалия или гидроцефалия плода

Врождённые пороки развития плода как причина деформаций

Spina bifida; Другие врождённые пороки развития нервной системы плода Агенезия почек плода (двухсторонняя) Выраженная гипоплазия почек Выраженный поликистоз почек Атрезия уретры

Функциональные причины

Неврологические нарушения (врождённая гипотония) Мышечные нарушения Дефекты соединительной ткани

У 7,6% новорождённых причиной деформаций являлись врождённые пороки развития плода. Наиболее частыми из них и наиболее прогностически тяжёлыми были врождённые пороки развития нервной системы. Пример — менингомиелоцеле, когда первичный дефект в виде spina bifida является причиной последующих дефектов в виде врождённого вывиха бедра и врождённой косолапости. Практически все тяжёлые врождённые пороки мочевой системы вызывают маловодие, что, в свою очередь, является причиной возникновения синдрома Поттера (необычное лицо плода, множественные контрактуры конечностей). Функциональные причины деформаций включают различные формы врождённой гипотонии новорождённых и нейромышечные типы артрогрипоза. Врождённая гипотония может сочетаться с микрогнатией, микроглоссией, высту-

530

пающими латеральными швами твердого нёба, аномальными сгибательными складками кисти и стопы, плосковальгусными стопами и другими деформациями. Артрогрипоз характеризуется врождённой ригидностью конечностей и фиксацией суставов в характерном положении.

ДИЗРУПЦИИ Точная частота дизрупций неизвестна, она выявляется у 1-2% новорождённых. Первым исследователем, описавшим данный вид патологии в монографии 1968 года «Fetal Malformations Caused by Amnion Rupture During Gestation», был R. Torpin (Cohen M.M., 1997). Дизрупций возникают в результате воздействия различных причин: сосудистые факторы, аноксия, инфекции, радиация, тератогены, амниотические тяжи, механические факторы. Тип и тяжесть дизрупций зависят от срока беременности, локализации воздействия и степени повреждения тканей. Чаще всего дизрупций возникают в течение плодного периода, однако тератогенные воздействия характерны для эмбрионального морфогенеза. Некоторые из таких воздействий, возникающих в эмбриональный период, «фенокопируют» врождённые пороки развития. Так, например, амниотические тяжи раннего срока беременности могут вызывать анэнцефалию, незаращение губы и нёба, редукционные дефекты конечностей. Наиболее трудна дифференциальная диагностика между врождённым пороком развития и дизрупцией в результате патологии сосудов (табл. 36-9). Таблица 36-9. Механизмы сосудистой дизрупций у эмбриона и плода (Cohen М.М., 1997) Патогенез

Структурная аномалия

Разрушение эмбриональной капиллярной сети

Ранняя амниотическая секвенция, комплекс «конечность-стенка туловища», редукционные аномалии конечностей, гипоплазия верхнечелюстной области и конечности

Персистенция эмбриональных сосудов

Дефекты конечностей: радиальная аплазия, тибиальная аплазия, аплазия малоберцовой кости, косолапость

Преждевременная ампутация эмбриональных сосудов

Секвенция патологии подключичной артерии (секвенции Поланда, Мебиуса, Клиппеля-Фейля), гастрошизис, подковообразная почка

Нарушение созревания сосудов

Капиллярные гемангиомы, артериовенозные свищи, аневризмы (Berry aneurysms)

Окклюзия (внешнее сдавление) сосудов

Аномалии, связанные с лейомиомами, с трубной беременностью и двурогой маткой

Окклюзия (эмболический тромбоз) сосудов

Порэнцефалия, гидранэнцефалия, микроцефалия, атрезия желчного пузыря, дистальная синдактилия, гемифациальная микросомия (редко), анорхизм двусторонний, аплазия кожи

Нарушение гемодинамики

Аномалии, вызванные употреблением кокаина во время беременности

Особое значение среди дизрупций занимают тератогенные воздействия, т.е. патологическое воздействие различных факторов внешней среды на эмбрион (реже на плод), в том числе и некоторых заболеваний матери (табл. 36-10). Изолированные врождённые дефекты развития не вызывают трудностей в диагностике. Совсем иная ситуация наблюдается в области множественных врождённых дефектов развития, где эмпирический опыт и знания о диагностике и лечении детей с изолированными врождёнными дефектами является не только недостаточным, но часто и ошибочным. Потребности клинической практики способствовали расширению научно-исследовательской работы в целях изучения этиологии и патогенеза множественных врождённых дефектов развития. Этот раздел позднее был назван синдромологией. Одной из наглядных иллюстраций отличия синдромологии от классической медицины, т.е. медицины, где диагностируется и изучается изолированная патология одного органа или системы, является тот факт, что в классической медицине в течение XX столетия описано всего несколько новых заболеваний (лучевая болезнь, болезнь легионеров, СПИД, болезнь Лайма), тогда как в синдромологии число таких нозологических форм превысило 5000 и каждый год описывается еще не менее 80 новых. Для некоторых форм синдромальной патологии современная молекулярная генетика позволила локализовать детерминирующие их гены и исследовать продукты генной транскрипции, которые чаще представлены мембранными рецепторами или тканевыми факторами роста. Так, например, при болезни Гиршпрунга установлены две мутации различных генов: RET-онкогена и рецептора эндотелина В, что позволило выделить два генетических типа этой врождённой патологии. Синдромология - чрезвычайно обширная область, охватывающая практически все специальности медицины. Приблизительно 1% всех новорождённых имеет множественные врождённые аномалии или синдромы. Из них в 40% случаев уже сегодня можно диагностировать определённый синдром, а оставшиеся 60% требуют своего выделения в качестве «новых» синдромов. Хотя многие синдромы достаточно редки, суммарно синдромальные формы патологии составляют существенную в количественном отношении часть медицины.

531

Таблица 36-10. Механизмы сосудистой дизрупции у эмбриона и плода (Cohen М.М., 1997)

Факторы внешней среды

Тератогенное воздействие

Талидомид

Фармакологические препараты Редукционные аномалии конечностей. Гипоплазия верхнего пояса конечностей. Аномалии ушных раковин

Алкоголь

Задержка физического развития. Необычный фенотип (короткие глазные щели). Микроцефалия, умственная отсталость

Диетилстильбэстрол

Аденоматоз влагалища. Эрозия шейки матки. Аденокарцинома влагалища (редко)

Варфарин Гипоплазия хрящей носа. Врождённые дефекты ЦНС. Точечная кальцификация эпифизов Гидантоин (дилантин) Задержка физического развития. Необычный фенотип. Микроцефалия, умственная отсталость Трирметадион Задержка психомоторного развития. Необычный фенотип (аркообразные брови). Незаращение губы или нёба Аминоптерин Метотрексат

Спонтанные аборты. Врождённая гидроцефалия. Задержка физического развития. Необычный фенотип

Стрептомицин Врождённая нейросенсорная тугоухость Тетрациклин Врождённая гипоплазия эмали зубов. Окрашенность зубов (жёлтые зубы) Вальпроат натрия Дефекты невральной трубки (Spina bifida) Ретинол Спонтанные аборты. Черепно-лицевые аномалии. Дефекты невральной трубки Препараты лития Врождённые дефекты сердца (аномалия Эбштейна) Антитиреоидные препараты ВГ. Зоб Андрогены и высокие дозы маскулинизирующих прогестинов

Маскулинизация

Пеницилламин Гиперэластичная кожа. Врождённая патология соединительной ткани Метилмеркурий (ртуть)

Химические вещества Врождённая атрофия головного мозга. Спастичность, судороги. Умственная отсталость

Свинец Задержка физического развития. Необычное окрашивание кожи (серый цвет) Курение

Физические, пищевые и другие воздействия Спонтанные аборты. ЗВУР

Ионизирующая радиация Поражение зависит от срока беременности. Спонтанные аборты. Врождённые дефекты развития (18-36-й день гестации). Микроцефалия и умственная отсталость (8-15-я неделя гестации) Гипертермия Врождённые дефекты ЦНС Сахарный диабет у матери ВПС. Синдром каудальной регрессии Дефицит йода в пище ФКУ у матери

Зоб. Умственная отсталость и задержка физического развития Аборт, микроцефалия, умственная отсталость

532

Термин «синдром» греческого происхождения и означает «бегущие рядом». В области патологии человека этот термин обозначает симптомокомплекс, т.е. одновременное наличие у больного двух симптомов и более. Если эти симптомы объединены патогенетическим родством, но могут иметь разную причину или этиологию, то это патогенетические синдромы. Хорошим примером подобного синдрома может служить врождённая прогрессирующая гидроцефалия, где в качестве этиологии может выступать врождённый порок развития, опухоль или врождённая инфекция. Если симптомы или симптомокомплекс обусловлены одной причиной (монокаузальная этиология), то термин синдром обозначает нозологическую форму заболевания (нозологический синдром) и в этом смысле является синонимом термина «болезнь». На практике, следуя рекомендациям международных экспертов, термин «болезнь» лучше применять в случаях с прогрессирующим течением заболевания. Таким образом, синдром — это этиологически определённое заболевание с плейотропным (множественным) эффектом. Примером подобного синдрома является история выделения болезни Реклингаузена, или нейрофиброматоза 1-го типа. В 1849 г. Роберт Смит, ведущий хирург Медицинской школы Дублина, опубликовал клинические и патологоанатомические признаки двух случаев нейрофиброматоза и привел данные 75 более ранних публикаций в медицинской литературе. Однако только в сообщении Реклингаузена (von Recklinghausen, 1882) было обосновано представление о нейрофиброматозе как нозологической форме. В настоящее время показано, что эта патология является одним из наиболее частых наследственных заболеваний человека и встречается с частотой 1 на 2000 родов. Современные диагностические критерии этого заболевания на основании таких характерных симптомов, как гиперпигментации кожи (типа «кофе с молоком»), врождённые ложные суставы или искривление костей нижних конечностей, были разработаны только в 1987 г. Необходимо отметить, что диагноз возможен в тех случаях, когда у пациента выявлены два из перечисленных ниже признаков, и при условии, что они не являются симптомами какой-либо иной болезни. Диагностические критерии нейрофиброматоза 1-го типа (болезнь Реклингаузена) (меморандум ВОЗ, 1992):

•

• • • • • •

во время осмотра при искусственном освещении пациента, не достигшего половой зрелости, обнаруживается не менее пяти светло-коричневых пигментных пятен (более 5 мм в самом широком месте); при осмотре пациента, достигшего половой зрелости — не менее 6 пигментных пятен (более 15 мм в самом широком месте); наличие, по данным анамнеза или клинического обследования, двух нейрофибром и более любого типа или одной плексиформной нейрофибромы; множественные, похожие на веснушки пигментные пятна в подмышечной или паховой областях; дисплазия крыла клиновидной кости либо врождённое искривление или утончение длинных трубчатых костей с образованием ложного сустава или без него; глиома зрительного нерва; два или больше пятен/узелков Пиша, обнаруживаемых на радужной оболочке при исследовании со щелевой лампой; наличие нейрофиброматоза 1-го типа, по приведённым выше критериям, у родственника первой степени родства (родитель, сибс или потомок).

Своевременная диагностика нейрофиброматоза Реклингаузена требует динамического наблюдения с периодическим проведением КТ головного и спинного мозга с целью ранней диагностики неоплазий ЦНС. Уже в 60-70 годы XX в. было описано большинство хромосомных и тератогенных синдромов и огромное количество генных синдромов. К началу 80-х годов XX в. опыт позволил не только выработать единую международную терминологию, но и предложить некоторые методологические подходы для выделения «новых» синдромов и изучения патогенеза множественных дефектов развития (Spranger J. et al, 1982; Cohen MM., 1982; Cohen MM., 1997). На практике к синдромальным формам патологии относятся и случаи, когда у ребёнка кроме какого-либо единственного врождённого дефекта отмечается необычный фенотип, то есть наличие трёх и более малых аномалий развития. Малые аномалии развития или стигмы дисэмбриогенеза — это аномальные варианты морфологии отдельных органов или тканей, не имеющих медицинского значения, т.е. не требующих лечения. Возникновение этих вариантов связывают с эмбриональным или, что реже, с плодным периодом морфогенеза человека. В клинической генетике и синдромологии малые аномалии развития — чрезвычайно важный диагностический признак, свидетельствующий о высокой вероятности серьёзных нарушений морфогенеза в виде врождённых пороков развития, требующих специальной диагностики и нередко последующих хирургических вмешательств (табл. 36-11).

533

Таблица 36-11. Практическое значение малых аномалий развития у новорождённых

Симптомокомплекс

Значение и рекомендации Вероятность врождённого дефекта составляет около 90% Рекомендации — УЗИ головного мозга, сердца, почек

Три и более малые аномалии развития

Три и более малые аномалии развития у новорождённого с задержкой темпов психо- моторного развития или с клиникой судорожного синдрома

Вероятность диагностики синдромальной формы патологии составляет около 50%. Рекомендации — консультация генетика Вероятность диагностики врождённого порока головного мозга составляет около 40%. Рекомендации — КТ или МРТ головного мозга

У человека описано более 200 информативных морфогенетических вариантов, хотя в клинической практике обычно используется не более 80 малых аномалий развития. Малые аномалии развития у новорождённых:

• Голова:

аномальный рисунок роста волос; уплощённый затылок; «бугры» свода черепа.

• Орбитальная область:

эпикантные складки; эпикант обратный; монголоидный разрез глаз; антимонголоидный разрез глаз; короткие глазные щели; дистопия наружных углов глаза; гипотелоризм умеренный; гипертелоризм умеренный; птоз лёгкий; гетерохромия радужек; микрокорнеа.

• Ушные раковины:

примитивная форма; дарвинов бугорок; аномальная форма завитка; асимметричные ушные раковины; ротированные ушные раковины; уменьшенные ушные раковины; оттопыренные ушные раковины; отсутствие козелка; расщепление мочки; отсутствие мочки; аурикулярные ямки; аурикулярные «выступы»; сужение наружного слухового прохода.

• Нос и фильтр: 534

гипоплазия крыльев носа; развернутые ноздри; уплощённый фильтр; выступающий фильтр.

• Область рта и ротовой полости:

микрогения; расщепление язычка; аберрантные уздечки преддверия рта; неонатальные зубы-фильтр.

• Шея:

крыловидная шея — умеренно; свищи шеи.

• Кисти:

рудиментарная полидактилия; единственная сгибательная складка ладони; аномальная дерматоглифика; клинодактилия мизинцев; укорочение 4-5-го пальцев; гипоплазия терминальных фаланг.

• Стопы:

синдактилия П-Ш пальцев; сандалевидные щели; короткий 1-ый палец; наложение пальцев (IV-V); утолщённые ногти.

• Кожные покровы:

гемангиомы; гиперпигментация кожи и невусы; монголоидные пятна (у белой расы); депигментации кожи; добавочные соски или ареолы.

• Туловище:

диастаз прямых мышц живота; гипоспадия умеренная (головки); глубокие вдавления крестца.

• Скелет:

вдавление или выступание грудины.

Голова, область шеи и кисти являются наиболее информативными в отношении этих признаков, более 70% всех малых аномалий развития располагаются именно в этой области. Диагностическая ценность малых аномалий развития

535

различна. Принципиально важно то, что практическая значимость этих признаков заключается в диагностике трёх и более аномалий. Каждый новорождённый с тремя и более малыми аномалиями развития имеет высокую вероятность (90%) серьёзного врождённого порока развития головного мозга, сердца, почек или позвоночника, кроме этого существует высокая вероятность (50%) диагностики синдромальной формы патологии. При наличии у ребёнка с задержкой темпов психомоторного развития трёх и более малых аномалий развития констатируется высокий риск органического поражения ЦНС (см. табл. 36-11). Иногда только наличие двух малых аномалий развития информативно для диагностики. Так, например, гипотелоризм (близко расположенные глазные яблоки) и единственный верхний резец свидетельствуют о врождённом пороке мозга типа прозенцефалической группы. Диагностика у ребёнка врождённого дефекта развития ставит перед неонатологом следующие вопросы:

• • •

К какому типу патологии относится данный дефект (врождённый порок развития, дизрупция, деформация или дисплазия)? Насколько часто с этим врождённым дефектом встречаются ассоциации в виде других врождённых дефектов или заболеваний, клинически еще не проявляющихся? С какой частотой данный врождённый дефект является симптомом синдромальной формы патологии?

• Какие синдромы наиболее часто встречаются при данном врождённом дефекте? Ответы на эти вопросы являются первым диагностическим этапом практической совместной работы неонатолога и генетика. Конечная цель этого этапа -диагностика дополнительных врождённых дефектов развития или диагностика определённого синдрома. В случае диагностики синдромальной формы патологии в большинстве случаев становится ясной дальнейшая врачебная тактика в отношении консервативного или оперативного лечения и медико-генетического прогноза в семье больного ребёнка. Информация о прогнозе для жизни и здоровья при том или ином синдроме имеет большое значение и является основной целью врачебной работы. Синдромы могут быть анализированы на различных уровнях биологической организации:

• • •

на уровне нарушений в пределах метаболических процессов (дисметаболические синдромы); на уровне тканевых нарушений (синдромы дисплазий); на уровне нарушений морфологии органов (синдромы врождённых пороков развития и синдромы дизрупций);

• на уровне нарушений определённого участка тела (синдромы деформаций). Все четыре уровня нарушений имеют и практическое значение, так как все четыре биологических типа синдромов имеют чёткие диагностические и генетические критерии диагностики и прогноза для здоровья (табл. 36-12). Диагностика синдромальных форм патологии у новорождённого предусматривает: возможность точной диагностики сопутствующих заболеваний ребёнка с множественными дефектами; прогноз характерных для каждого синдрома осложнений при проведении оперативного или консервативного лечения врождённых дефектов или заболеваний; • точную оценку возможностей оперативного или консервативного лечения болезней (сроки и объём хирургического вмешательства, отдалённые результаты лечения); • точный медико-генетический прогноз в семье. Эти выводы хорошо иллюстрируются следующими наблюдениями из клинической практики.

• •

Таблица 36-12. Биологические типы синдромов (Cohen М.М., 1982)

Тип синдрома (уровень нарушений) Дисметаболический синдром (метаболизм)

Характерные признаки

Примеры

Новорождённые имеют нормальный фенотип с проградиентной клиникой. Клинические признаки относительно сходны по сравнению с другими типами синдромов. Нет ассоциации с врождёнными пороками развития. Возможна верификация первичного биохимического дефекта. Аутосомно-рецессивный тип наследования

ФКУ, болезнь Тея-Сакса, ВГ

Синдром дисплазии (ткани) Простой синдром дисплазии характеризуется поражением только

Синдром Марфана, синдром Элерса-Данло, ахондроплазия

536

одного зародышевого листка. Доминантный или рецессивный тип наследования Гамартонеопластический синдром:

Вовлекаются два или три зародышевых листка; склонность к неоплазиям; обычно доминантный тип наследования

Синдром пороков развития или дизрупций (органы)

Синдром деформаций (область тела)

Два и более дефекта развития у одного новорождённого. Характеризуется эмбриональной плейотропией. Биохимическая верификация невозможна или редка. Этиология различна — моногенная, хромосомная или тератогенная Нарушение формы или положения первично нормально сформированных органов или частей тела. Большинство случаев объясняется нарушением двигательной активности плода (гипокинезия). Обычно поражается мышечно-скелетная система.

Нейрофиброматоз Реклингаузена

Синдром Дауна, ТАР-синдром, синдром алкогольного плода

синдром Поттера

ЧАСТНАЯ СИНДР0М0Л0ГИЯ С точки зрения практической неонатологии все синдромальные формы патологии новорождённых можно разделить на три группы:

• • •

первая группа синдромов — «Возможность прогноза осложнений неонатального периода»; вторая группа синдромов — «Селективный скрининг клинически не выявляемых врождённых дефектов»; третья группа — «Летальные синдромы».

Первая группа — «Возможность прогноза осложнений неонатального периода» - синдромальные формы патологии, при которых современное знание патогенеза и значительный клинический опыт позволяют прогнозировать риск угрожающих жизни и здоровью патологических состояний и определять меры эффективной профилактики и лечения. Примером этого могут быть большинство метаболических заболеваний (органические ацидурии, митохондриальные болезни), заболевания соединительной ткани (синдром Марфана и синдром Элерса-Данлоса), синдром Нунен и ТАР-синдром. При синдромах Марфана, Элерса-Данло отмечается повышенный риск спонтанного пневмоторакса. При синдроме Нунен высок риск кровотечений и повышена частота спонтанного хилоторакса. При диагностике ТАРсиндрома (неонатальная тромбоцитопения и аплазия лучевой кости) должны быть исключены из питания белки коровьего молока. При синдроме Беквита-Видеманна высок риск неонатальной гипогликемии. Вторая группа — «Селективный скрининг врождённых дефектов» - синдромальные формы патологии, при которых хорошо известны наиболее частые врождённые дефекты, диагностика которых в неонатальном периоде позволяет проводить своевременную хирургическую коррекцию. Классическим примером этого вида патологии являются синдромальные формы неоплазий, где возможно постоянное врачебное наблюдение с проведением диагностических процедур (УЗИ почек и печени) с целью своевременной диагностики эмбриональных опухолей при синдроме Беквита-Видеманна. Характерны врождённые пороки развития пищевода (трахеопищеводный свищ), врождённые пороки почек при ассоциациях VATER и CHARGE.

537

(больше 60%) в результате тяжёлых ВПС и пороков головного мозга. У выживших детей отмечается выраженная интеллектуальная недостаточность (с неспособностью самообслуживания). Реанимационные мероприятия и хирургические Третья группа — «Летальные синдромы» - эта группа заболеваний характеризуется высокой частотой летального исхода вмешательства у этих детей проводятся по жизненным показаниям и имеют паллиативное значение. Пример — многие хромосомные заболевания (синдром Эдвардса или трисомия по хромосоме18, синдром Патау или трисомия по хромосоме 13).

СИНДРОМ МАРФАНА В 1896 г. в Париже профессор педиатрии Антонин-Бернард Марфан описал пятилетнюю девочку с диспропорционально длинными конечностями и пальцами (pattes d'araignee), фиброзными контрактурами пальцев и коленных суставов, высоким ростом и узким удлинённым черепом (долихоцефалия). Патологии сердца, глазного яблока и интеллекта не отмечалось. Сорока годами позже в наблюдениях профессора Марфана уже насчитывалось более 150 сходных случаев этой патологии с долихостеномелией (термин, введенный Марфаном для обозначения необычно длинных конечностей). Со временем стало известно необычное поражение других тканей — подвывих хрусталика и дисфункция митрального клапана сердца. В 1943 г. было описано серьёзное поражение аорты, и к 1972 г. стала окончательно ясна роль этого поражения для жизненного прогноза пациентов (Murdoch et al., 1972). В своей монографии 1956 г. Маккьюсик предположил, что основной дефект соединительный ткани является общим как для поражения интимы аорты, так и для поражения глазного яблока. Однако только через 36 лет было показано, что мутация гена фибриллина 1 (FBN1), кодирующего гликопротеин фибриллин 1-го типа — основного компонента экстрацеллюлярного матрикса микрофибрилл, является первичным патологическим звеном для классического синдрома Марфана (Dietz et al., 1991). Очевидные успехи применения (3-блокаторов для предотвращения возникновения аневризмы аорты и своевременной операции по замещению поражённого участка аорты протезом, позволили приблизить среднюю продолжительность жизни этих пациентов с 43 лет (70-е годы XX в.) до нормальных 73 лет (90-е годы XX в.). КОД ПО МКБ-10 Q87.4 Синдром Марфана. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Частота встречаемости этого заболевания составляет 2-3 пациента на 10 000 (Pyeritz R.E., 2000). КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Типичен спондилолистез нижнего поясничного отдела позвоночника. Частота ;пондилолистеза у больных синдромом Марфана выше, чем в нормальной популяции, однако истинный процент этой патологии остается неизвестным. Врождённый вывих головки бедренной кости, возникающий при синдроме Марфана, - более частое явление, чем в нормальной популяции. Протрузия вертлюжной впадины (protrusio acetabuli) также отмечается у больных гораздо чаще, часто протекает асимптомно до взрослого возраста. В 10-15% случаев при синдроме Марфана отмечаются врождённые контрактуры суставов. Механизмы возникновения этих контрактур остаются неизвестными. ДИАГНОСТИКА Условия диагностики синдрома Марфана:

• •

при отсутствии поражённого родственника (мать, отец, сибс, ребёнок) и негативных ДНК тестов (FBN1) должен присутствовать главный признак в двух различных системах и один малый признак из третьей системы; при выявлении мутации гена FBN1 достаточно одного главного критерия любой системы и вовлечения ещё одной системы.

физикальное исследование Диагностические признаки: Скелет.

• Главные признаки: килевидная деформация грудной клетки, воронкообразная деформация грудной клетки III—IV степени, уменьшение соотношения верхнего/нижнего сегмента тела или увеличение соотношения «размаха» конечности роста более чем на 1,05, симптомы запястья и первого пальца кисти, сколиоз (угол более 20°) или спондилолистез, ограничение разгибания в локтевом суставе (менее 170°), медиальное смещение медиальной лодыжки, плоскостопие, протрузия вертлужной впадины любой степени (рентгенологическое исследование).

• Малые признаки: воронкообразное вдавление грудины, гипермобильность суставов, высокое нёбо с неправильным ростом зубов, черепно-лицевые аномалии (долихоцефалия, гипоплазия скуловых дуг, энофтальм, ретрогнатия, антимонголоидный разрез глаз). Скелетная система считается вовлечённой, если присутствуют два признака из главных или один из главных и два из малых признаков. Глазное яблоко.

538

• Главный признак: эктопия хрусталика.

• Малый признак: уплощённая роговица (кератометрия), увеличение оси глазного яблока (УЗИ), гипоплазия радужки или гипоплазия цилиарной мышцы, приводящая к снижению миоза. Глазная система считается вовлечённой, если присутствуют два малых признака. Сердегно-сосудистая система.

• •

Главные признаки: расширение восходящей аорты с наличием или отсутствием аортальной регургитации и вовлечением синуса Вальсальвы, расслоение стенки восходящей аорты. Малые признаки: пролапс митрального клапана, расширение лёгочной артерии при отсутствии клапанного или периферического стеноза какой-либо причины в возрасте после 40 лет; кальцификация митрального кольца после 40 лет, расширение или расслоение нисходящего отдела грудной или брюшной аорты в возрасте старше 50 лет. Система считается вовлечённой при наличии одного главного или одного малого признака.

Лёготая система. Главные признаки: отсутствуют. Малые признаки: спонтанный пневмоторакс, апикальные псевдокисты лёгкого (рентгенография). Лёгочная система считается вовлечённой при наличии одного малого признака

• •

Кожа и наружные покровы. Главные признаки: отсутствуют. Малые признаки: атрофичные стрии, не связанные с колебаниями веса, беременностью или физическими растяжениями, рецидивирующие грыжи любой локализации. Система считается вовлечённой при наличии одного главного или одного малого критерия. Твёрдая мозговая обологка.

• •

• Главный признак: пояснично-крестцовое расширение (эктазия) эпидурального пространства (рентгеновская или компьютерная томография спинного мозга).

Инструментальные исследования Рентгенологическое исследование и КТ.

Показания к консультации других специалистов Все больные с синдромом Марфана должны наблюдаться у кардиолога, офтальмолога и ортопеда. Наиболее важные аспекты этой патологии для неонатологов и хирургов:

• • • • • • • •

затруднение интубации из-за подвижности височно-нижнечелюстного сустава и шейного отдела позвоночника; опасность внезапного повышения или снижения АД во время операции; осторожное применение мышечных релаксантов при миопатическом синдроме (возможен парадоксальный или пролонгированный эффект); возможность летальной желудочковой аритмии и бактериального эндокардита в послеоперационном периоде при пролапсе клапанов сердца с регургитацией; разрыв аневризмы аорты; повышенный риск спонтанного пневмоторакса (5%); повышенная частота пневмоний и хронических эмфиземоподобных изменений; снижение жизненной ёмкости лёгких, увеличивающее риск анестезиологических осложнений.

Нестабильность шейного отдела позвоночника изредка создает проблемы, что необходимо учитывать анестезиологам при проведении эндотрахеальной интубации, но истинная частота встречаемости этой патологии также неизвестна.

Немедикаментозное лечение У большинства больных деформация позвоночника развивается постепенно в течение детского периода. При наличии кифоза и сколиоза умеренной тяжести показано консервативное лечение.

Медикаментозное лечение Приём β-адреноблокаторов (пропранолол, атенолол) в целях профилактики аневризмы аорты (Pyeritz R.E., 2000).

Хирургическое лечение

539

Патологическая деформация позвоночника может возникнуть на любом уровне и в любом возрасте. Иногда новорождённые имеют тяжёлую деформацию, требующую инструментального вмешательства. Опасность раннего хирургического лечения заключается в разрушении зон роста позвонков и снижении высоты грудной клетки. При сколиотической деформации, превышающей 40, показана хирургическая стабилизация позвоночника.

СИНДРОМ ЭЛЕРСА-ДАНЛО Впервые клиника этого заболевания была представлена русским врачом А.Н. Черногубовым в 1981 г. на обществе дерматологов и венерологов. Он описал двух пациентов с необычной хрупкостью и гиперэластичностью кожи, повышенной разболтанностью суставов и наличием моллюскоидных подкожных псевдоопухолей в области коленных и локтевых суставов. Все это, по мнению А.Н. Черногубова, объяснялось недостаточностью соединительной ткани. В англо язычной литературе заболевание более известно по именам европейских дерматологов Ehlers and Danlos.

КОД ПО МКБ-10 Q79.6 Синдром Элерса-Данло.

КЛАССИФИКАЦИЯ Классический тип (аутосомно-доминантный) — патология коллагена 5-го типа. Суставной гипермобильности тип (аутосомно-доминантный). Сосудистый тип (аутосомно-доминантный) — структурный дефект коллагена 3-го типа. Кифосколиотический тип (аутосомно-рецессивный) дефицит лизил-гидроксилазы. Тип артрохалязиса (аутосомно-доминантный) - нарушения формирования коллагена 1-го типа. Тип дерматоспараксиза (аутосомно-рецессивный) — дефицит проколлагена 1-го типа. Другие формы синдрома (Х-сцепленный тип, синдром семейной гипермобильности, прогероидный синдром ЭлерсаДанло и др.).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Клиническая картина представлена тремя основными проявлениями:

• • •

патологической подвижностью суставов; повышенной эластичностью кожи; патологической хрупкостью тканей.

Комментарии к клинике классического типа:

•

кожные проявления различной степени от слабой до тяжёлой;

•

моллюскоидные псевдоопухоли, связаные часто с рубцами кожи и располагающиеся над точками давления (локтевые суставы); сфероиды — мельчайшие подкожные сферические тела, часто подвижные, пальпируются в области предплечий. В случаях кальцификации могут обнаруживаться при рентгенологическом исследовании; рецидивирующие (привычные) подвывихи плечевых суставов, надколенника и височно-нижнечелюстного суставов; физическая усталость (истощение).

• • •

При кифосколиотическом типе уже с рождения отмечается выраженная мышечная гипотония, марфаноподобный фенотип (арахнодактилия, долихостеномелия) и прогрессирующий сколиоз. При сосудистом типе возможны спонтанные разрывы артерий, кишечника или повреждения полых органов (мочевой пузырь, матка), разрывы сухожилий и мышц, раннее начало варикозной болезни и предрасположенность к спонтанному пневмотораксу. При артрохалязисе наблюдаются выраженная разболтанность суставов с врождённым двухсторонним вывихом головки бедренной кости, склонность к патологическим и хроническим подвывихам суставов, наличием кифосколиоза.

540

ДИАГНОСТИКА Классический тип синдрома, наиболее частый среди всех типов.

Физикальное исследование •

Главные диагностические признаки: гиперрастяжимость кожи, широкие атрофические рубцы (признак тканевой хрупкости), гипермобильность суставов.

•

Малые диагностические признаки: участки вельветовой кожи, моллюскоидные псевдоопухоли, подкожные сфероидные новообразования, осложнения гипермобильности суставов (вывихиподвывихи, растяжения, Pes planus и т.д.), мышечная гипотония, нарушения моторного развития, лёгкость возникновения кровоподтеков, признаки тканевой эластичности и хрупкости (грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, выпадение слизистой оболочки прямой кишки, патологическая подвижность шейного отдела позвоночника), хирургические осложнения (постоперационные грыжи), положительная семейная история (доминантное наследование).

Лабораторные исследования Первичный биохимический дефект обнаруживается у многих, но не у всех больных с классическим типом синдрома аномальной электрофоретической подвижностью proa1(V) или proa2(V) цепей 5-го типа коллагена. При специальном научном исследовании возможен мутационный анализ. При электронной микроскопии выявляются аномалии фибрилл коллагена.

ЛЕЧЕНИЕ Немедикаментозное лечение Своевременное назначение консервативной ортопедической коррекции вывихов, хирургической коррекции сколиоза и кифосколиоза по показаниям.

Медикаментозное лечение Полезно назначение высоких доз витамина С (500 мг в сутки для детей раннего возраста и до 10 г в сутки для взрослых), особенно при проведении хирургического лечения.

хирургическое лечение Осложнения:

• • • •

хрупкость сосудистой стенки (спонтанные разрывы артерий, несостоятельность хирургического шва), осторожность при проведении ангиографии; возможность разрыва полых органов (кишечник, мочевой пузырь), осторожность при проведении лапароскопии; вероятность спонтанного пневмоторакса; замедленное формирование послеоперационного рубца (сроки снятия швов должны быть увеличены в 1,5-2 раза).

СИНДРОМ БЕКВИТА-ВИДЕМАННА КОД ПО МКБ-10 Q87.3 Синдромы врождённых аномалий, проявляющихся избыточным ростом (гигантизмом) на ранних этапах развития.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболеваемость 1 на 13 700.

ЭТИОЛОГИЯ Синдром со сложным типом наследования, локус заболевания расположен на коротком плече хромосомы 11. Возможна молекулярно-генетическая верификация изменений этого локуса.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Диагноз этого заболевания необходимо рассматривать у детей с эмбриональной или пупочной грыжей, макроглоссией, неонатальной гипогликемией и опухолями (нейробластома, опухоль Вильмса, карцинома печени). Возможные осложнения у больных с синдромом Беквита-Видеманна:

• •

вероятность неонатальной гипогликемии (60%) с развитием судорог, обусловленных транзиторным гиперинсулинизмом; высокая частота (10-40%) эмбриональных опухолей, особенно при наличии нефромегалии или соматической асимметрии тела, требует наблюдения и проведения УЗИ почек три раза в год до трёхлетнего возраста и в последующем два раза в год до четырнадцатилетнего возраста (своевременная диагностика опухоли Вильмса).

541

ДИАГНОСТИКА Физикальное исследование Диагностические критерии:

• • • • •

большая масса при рождении или постнатальное опережение физического развития; дефекты закрытия передней стенки живота (эмбриональная грыжа, пупочная грыжа, диастаз прямых мышц живота); висцеромегалия (нефромегалия, гепатомегалия, спленомегалия); макроглоссия (рис. 36-5, см. цв. вклейку); необычное лицо (гипоплазия средней трети, гемангиома кожи лба, «насечки» на мочке ушной раковины) (рис.

36-6, см. цв. вклейку).

ЛЕЧЕНИЕ Медикаментозное лечение Специфическое лечение гиперинсулинизма у новорождённых.

Хирургическое лечение Хирургическое лечение эмбриональных неоплазий проводят по стандартным методикам.

ПРОГНОЗ Прогноз для жизни определяется своевременной диагностикой гипогликемии (профилактика умственной отсталости) и ранней диагностикой эмбриональных опухолей.

СИНДРОМ НУНАН Назван по имени автора, описавшего это заболевание в 1963 г.

КОД ПО МКБ-10 Q87.1 Синдромы врождённых аномалий, проявляющихся преимущественно карликовостью.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ 1 на 1000-2500 родов.

ЭТИОЛОГИЯ Наследственное аутосомно-доминантное заболевание. В 50% случаев возможна молекулярно генетическая верификация мутаций гена PTPN11.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА У новорождённых отмечается задержка роста (длина при рождении 48 см и менее) при нормальной массе тела. С рождения диагностируются ВПС (клапанный стеноз лёгочной артерии, ДМЖП), крипторхизм у мальчиков в 60% случаев, комбинированная деформация грудной клетки. Часты различные дефекты факторов свертывания крови (до 50%) и дисплазии лимфатической системы. Умственная отсталость встречается у одной трети пациентов.

ДИАГНОСТИКА Физикальное исследование Диагностика основывается на сочетании низкорослости, широкой или крыловидной шеи, деформации грудной клетки, ВПС, необычного лицевого фенотипа [лобные бугры, гипертелоризм, ротированные ушные раковины со свисающими завитками (рис. 36-7,8, см. цв. вклейку)].

ЛЕЧЕНИЕ Хирургическое лечение Практические наблюдения для неонатологов и хирургов:

•

нарушения свертывающей системы крови обнаруживаются в 20% случаев (дефицит XI фактора, болезнь Виллебранда, дисфункция тромбоцитов);

•

отмечается повышенная частота врождённого хилоторакса и хилоперикарда;

•

гипоплазия или аплазия лимфатических сосудов обнаруживается в 20% случаев в виде генерализованного или периферического лимфостаза, лимфангиэктазий лёгких или стенки кишечника. При проведении

542

•

кардиохирургических вмешательств и повреждении грудного лимфатического протока развивается хилоперикард или хилоторакс; возможна злокачественная гипертермия при проведении анестезиологического пособия. Вероятность её невысока (1-2%), но, учитывая серьёзность этого осложнения, рекомендуется соблюдать осторожность при проведении анестезии. Показано использование препарата дартролена.

ПРОГНОЗ Прогноз определяется спектром выявленных врождённых дефектов и наличием умственной отсталости.

ТР0МБ0ЦИТ0ПЕНИЯ С ОТСУТСТВИЕМ ЛУЧЕВОЙ КОСТИ Синдром ТАР — (Т)ромбоцитопения, (А)плазия, (Р)адиальная.

КОД МКБ Q87.2 Синдромы врождённых аномалий, вовлекающих преимущественно конечности.

ЭТИОЛОГИЯ Аутосомно-рецессивное заболевание.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Основные признаки — неонатальная тромбоцитопения, врождённые дефекты лучевой кости. Часты врождённые пороки почек и сердца.

ДИАГНОСТИКА Физикальное исследование Диагностические критерии:

•

неонатальная тромбоцитопения;

•

двусторонний врождённый дефект — аплазия или гипоплазия лучевой кости с сохранением первого пальца кисти.

ЛЕЧЕНИЕ При этом заболевании белки коровьего молока являются своеобразным аллергеном, вызывающим тяжёлую тромбоцитопению с высокой летальностью (60%), которая является следствием характерной для этого заболевания морфологической или функциональной неполноценности мегакариоцитов костного мозга. Хирургические вмешательства также являются для этих больных стрессовым фактором, вызывающим тромбоцитопению.

Особенности ведения больных • • •

Специальная диета - исключение коровьего молока в целях профилактики тяжёлой тромбоцитопении. До пятилетнего возраста противопоказаны плановые хирургические вмешательства (высок риск тромбоцитопении). При проведении хирургических вмешательств необходимо переливание свежей тромбоцитарной массы (соблюдение иммунологической совместимости!).

ПРОГНОЗ Смертность при неонатальной тромбоцитопении составляет 60%. При отсутствии внутричерепных кровоизлияний интеллект не страдает.

ВАТЕР (VATER)-АСС0ЦИАЦИЯ Симптомокомплекс врождённых пороков развития:

•

Вертебральные дефекты (В) врождённые пороки позвоночника — незаращение дужек, бабочковидные позвонки — 70%;

• •

Ануса атрезия (А) — 80%; Трахео эзофагальный свищ (ТЕ) — 70%;

543

•

Ренальные дефекты (Р) — пороки почек или (Р)радиальные дефекты — аплазия/гипоплазия лучевых структур кисти — 65%.

КОД МКБ Q87.2 Синдромы врождённых аномалий, вовлекающих преимущественно конечности.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ 1,6 на 10 000.

ЭТИОЛОГИЯ Большинство случаев спорадические, без указаний на тератогенные или внешнесредовые факторы. Описано несколько семейных случаев.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Спектр врождённых пороков очень широк, и более двух третей этих дефектов локализуется в нижнем сегменте тела (дефекты дистальных отделов кишечника, мочеполовые аномалии, аномалии кости таза и нижних конечностей). Дефекты верхнего сегмента тела включают атрезии пищевода, различные пороки лучевых структур, ВПС и верхних дыхательных путей.

ДИАГНОСТИКА Физикальное исследование Диагностические критерии: наличие трёх из пяти вышеперечисленных врождённых пороков развития при наличии нормального хромосомного набора.

ЛЕЧЕНИЕ Симптоматическое лечение.

Особенности ведения больных При сочетании у новорождённого атрезии ануса с аномалиями позвоночника или кисти проводится тщательное обследование на наличие трахеопищеводного свища. При сочетании у новорождённого патологии пищевода и лучевых структур кисти необходимо исключить врождённые пороки почек.

ПРОГНОЗ Прогноз определяется спектром и тяжестью выявленных врождённых пороков. Интеллект сохранен.

CHARGE-АССОЦИАЦИЯ CHARGE (Coloboma, Heart defect, Atresia choanae, Retarded growth, Genital hypoplasia, Ear anomalies) симптомокомплекс врождённых дефектов глазного яблока (колобомы), пороков сердца, атрезии хоан, гипоплазии наружных половых органов и аномалий ушной раковины у детей с задержкой физического развития (рис. 36-9,10, см. цв. вклейку).

КОД МКБ Q87.8 Другие уточненные синдромы врождённых аномалий, не классифицированные в других рубриках.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ 1:10 ООО.

ЭТИОЛОГИЯ Заболевание гетерогенно. Отмечаются как доминантные, так и рецессивные типы наследования. В 75% случаев возможна верификация специфической мутации гена CHD7 (ОМШ 608892).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Атрезия хоан диагностируется с рождения, бывает односторонней или двусторонней — мембранозной или костной. Атрезия хоан — наиболее частая причина респираторных нарушений при этом заболевании. ВПС: ОАП, атриовентрикулярный канал, тетрада Фалло, дефекты перегородок cердца и праворасположенная дуга аорты с сосудистым кольцом. У всех новорождённых с атрезией хоан следует исключать ВПС. Примерно у 80% пациентов отмечаются колобомы глазного яблока (колобомы радужки или сосудистой оболочки), при этом может обнаруживаться и отслоение сетчатки.

544

Из хирургической патологии: желудочно-пищеводный рефлюкс, врождённые пороки почек (гипоплазия, удвоения, кисты, гидронефроз), пузырно-мочеточниковый рефлюкс. Известна высокая частота повторных фундопликаций при хирургической коррекции желудочно-пищеводного рефлюкса у детей.

ДИАГНОСТИКА Физикальное исследование Три и более из вышеперечисленных врождённых дефектов позволяют диагностировать заболевание. В 75% случаев возможна верификация специфической мутации гена CHD7 (ОМIM 608892).

ЛЕЧЕНИЕ Симптоматическое лечение. Показано генетическое консультирование.

ПРОГНОЗ Прогноз определяется частотой и выраженностью врождённых пороков развития.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Beighton P. McKusick's Heritable Disorders of Connective Tissue. — Fifth edition. — Mosbv. St.Louis, 1993. - P. 748.

Cassidy S.B., Allanson J.E. Management of Genetic Syndromes. — Second edition. — Willey & Liss, Hoboken, New Jersey, 2005. - P. 695.

Cohen M. M. The Child With Multiple Birth Defects. - New York: Raven Press, 1982. - P. 189.

Cohen MM. The Child With Multiple Birth Defects. - Second edition. - New York: Oxford University Press, 1997. - P. 267.

DePaepe A., Deitz H.C., Deverux R.B., Hennekem R., Pyeritz R.E. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome, // Am. J. Med. Genet. - 1996. Vol. 62 - P. 417-426.

Gorlin R.J., Cohen MM., Hennekam R.C.M. Syndromes of the Head and Neck. — Fourth edition. - New York & Oxford. Oxford University Press, 2001. - P. 1283.

Lipson M.H. Common neonatal syndromes, // Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. — 2005. - Vol. 10 - P. 221-231.

Opitz J.M. Terminological and epistemological considerations of human malformations // In Harris H. and Hirschhorn K. (eds): Advances in Human Genetics. — New York: Plenum, 1979. — P. 71-107.

Pyeritz R.E. The Marfan Syndrome // Ann. Rev. Med. - 2000. - Vol. 51 - P. 481-510.

Spranger J., Benirschke K., Hall J.G., et al. Errors of morphogenesis: Concepts and terms. Recommendations of an International Working Group // J. Pediatr. — 1982. — Vol. 100(1) — P. 160-165.

Stevenson R.E., HallJ.G. Human Malformation and Related Anomalies. — New York & Oxford: Oxford University Press, 2006. - P. 1495. Меморандум ВОЗ. Профилактика нейрофиброматоза и борьба с ним. // Бюллетень ВОЗ. - 1992. - Т. 70. - № 2. - С. 14-23. Козлова СИ., Демикова Н.С., Семанова Е.Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и МГК. - М.: Практика, 1996. - 416 с. Лазюк Т.Н., Лурье КВ., Черствой Е.Д. Наследственные синдромы множественных врождённых пороков. — М.: Медицина, 1983. — 208 с.

545

Глава 37 Болезни иммунной системы ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У НОВОРОЖДЁННЫХ Механизмы иммунной системы обеспечивают выполнение трёх основных функций: защиту (устойчивость к инфекциям, вызываемым различными микроорганизмами), поддержание гомеостаза (например, удаление изношенных клеток организма хозяина) и контроль (например, распознавание и уничтожение мутантных клеток). Будучи не вполне зрелыми, клетки иммунной системы плода и новорождённого всё же обладают значительной способностью реагировать на изменения окружающей среды. Под незрелостью иммунной системы новорождённого понимают генетически запрограммированный низкий ответ или отсутствие ответа иммунной системы плода и новорождённого. Под наивностью понимают тот факт, что неонатальная иммунная система ещё не участвовала в борьбе против чужеродных агентов. Медицинский персонал, работающий с новорождёнными, должен понимать эти процессы, поскольку они формируют основу профилактики, диагностики и лечения болезней новорождённых. РАЗВИТИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Развитие иммунного ответа можно представить себе как серию адаптивных клеточных реакций на постоянно изменяющуюся и потенциально враждебную окружающую среду. К механизмам врождённого иммунитета, формирующимся независимо от индивидуальных взаимодействий организма с определёнными видами возбудителей и действующим, как правило, на фоне воспалительного ответа, относят:

• • •

фагоцитоз системы полиморфноядерных лейкоцитов; мононуклеарные фагоциты (моноцитов и макрофагов); амплификационные системы (система комплемента, фибронек-тин, молекулы адгезии, система цитокинов).

В каскаде реакций, возникающих в ходе воспалительного ответа, также участвуют система свёртывания крови и кинин-калликре-иновая система. Система адаптивного иммунитета представлена клеточно-опосредованными реакциями (Т-лимфоциты) и гуморальными механизмами (выработка В-лимфоцитами специфических AT к определённым Аг). Системы врождённого и адаптивного иммунитета тесно взаимосвязаны и взаимозависимы. Основные события внутриутробного развития иммунной системы отражены в табл. 37-1. Таблица 37-1. Развитие иммунной системы плод Срок гестации 4 нед 7 нед

Этапы развития иммунной системы плода Появление первых островков кроветворения в желточном мешке 5,5 нед Начало синтеза компонентов комплемента Появление лимфоцитов в периферической крови в количестве 10ОО/мм3, обнаружение грануло-цитов в периферической крови

7-9 нед

Появление лимфоцитов в тимусе

11 нед

Экспрессия рецепторов CD2+ на тимических лимфоцитах; созревание В-клеток с поверхностными маркёрами IgM, IgG, IgA и IgD в печени и селезёнке

12.нед

Появление способности к распознаванию Аг

13.нед

Появление способности к реакции «трансплантат против хозяина»

14.нед

Лимфоциты тимуса, отвечающие пролиферацией на фитогемагглютинин

17 нед

Обнаружение уровней IgM в сыворотке крови

20-25 нед

Содержание лимфоцитов в периферической крови 10 000/мм3

22 нед

Возможность определения в сыворотке крови значимых уровней компонентов комплемента

30 нед

В сыворотке крови можно определить уровни IgA

546

По: Avery G.B., Fletcher М.А., MacDonald M.G. Neonatology. Pathophysiology and Management of the Newborn, 1999.

Таким образом, клетки и функции, составляющие иммунную систему, возникают на ранних сроках развития плода, но только некоторые из них полностью активны к моменту рождения и после первого взаимодействия новорождённого с внешней средой. Для системы врождённого иммунитета новорождённого характерны некоторые количественные и качественные особенности, делающие организм ребёнка уязвимым к развитию инфекционных заболеваний (табл. 37-2). Таблица 37-2. Особенности врождённого иммунитета, предрасполагающие к развитию инфекций у новорождённого Механизм

Онтогенетические особенности новорождённых

Анатомические барьеры

Вероятность травматизации кожи и слизистых оболочек во время родов, Нарушения естественных барьеров при инвазивных манипуляциях в ходе реанимации (катетеризация пупочных и центральных вен, интубация трахеи).

Фагоцитоз

Ограниченный объём резервного пула полиморфноядерных лейкоцитов. Сниженная способность к адгезии и хемотаксису нейтрофилов и моноцитов. Сниженные показатели микробицидности и внутриклеточного киллинга бактерий грануло-цитами новорождённых, особенно при осложнённом течении неонатального периода. Дальнейшее подавление фагоцитоза как следствие перинатальной гипоксии и стресса.

Система

Сниженные уровни различных компонентов комплемента, Сниженная экспрессия

комплемента

рецепторов к компонентам комплемента

Цитокины

Низкий уровень продукции фактора некроза опухоли-á и -â ИЛ-12 и интерферона-γ.Низкий уровень экспрессии рецепторов к цитокинам на поверхности Т- и В-лимфоцитов (например, рецепторов к ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7 и интерферону-γ)

Естественные

Большое количество естественных киллерных клеток по сравнению с таковыми у взрослых доноров.

киллерные клетки

Сниженная цитотоксическая активность естественных киллеров в периоде новорождённости

Система адаптивного иммунитета также имеет определённые особенности у новорождённых. К онтогенетигеским особенностям клетогного иммунитета новорождённых относят:

• • • • • •

высокий уровень спонтанной экспрессии маркёров активации лимфоцитами пуповинной крови (CD25, CD71, DR); высокий уровень спонтанной пролиферации неонатальных лимфоцитов в реакции бласттрансформации лимфоцитов; затруднение кооперации Т- и В-лимфоцитов в адаптивном иммунном ответе вследствие низкого уровня экспрессии СБ40-лиганда на поверхности В-лимфоцитов; большую долю наивных лимфоцитов с маркёром CD45RA в периферической крови; усиление цитотоксичности Т-лимфоцитов и естественных киллерных клеток в ответ на добавление экзогенного ИЛ-2, высокую функциональную активность лимфокин-активированных киллеров; отсутствие клеток иммунной памяти;

• способность В-лимфоцитов плода и недоношенного ребёнка к синтезу IgM. Развитию бактериальных и вирусных инфекционных заболеваний у новорождённых и недоношенных детей способствуют следующие онтогенетигеские особенности их гуморального иммунитета:

•

малая трансплацентарная передача материнских IgG до 35-36-й недели гес-тации;

•

трансплацентарная передача только IgG1 и IgG3 субклассов;

•

неспособность В-лимфоцитов плода и новорождённого к реаранжировке генов и изотипическому переключению синтеза иммуноглобулинов с класса IgM на IgG; повышенное потребление иммуноглобулинов в раннем периоде адаптации при колонизации кожи и слизистых оболочек микрофлорой окружающей среды;

•

•

апоптоз неонатальных В-лимфоцитов при массивной микробной инвазии.

547

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Иммунодефицитные состояния — группа заболеваний, возникающих вследствие одного или нескольких дефектов иммунной системы и повышающих подверженность организма ребёнка инфекционным заболеваниям. ЭТИОЛОГИЯ Первичные иммунодефициты не связаны с другими заболеваниями, ослабляющими иммунную систему, а обусловлены генетическими нарушениями с определённым типом наследования. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Статистические данные по распространённости первичных иммунодефицитов разноречивы. Согласно Регистрам Швейцарии (1993) и Норвегии (2000), распространённость первичных иммунодефицитов среди населения в среднем составляет 1:10 ООО человек за исключением бессимптомного дефицита IgA, который встречается с частотой 20-40:10 ООО человек. По данным Фонда иммунодефицитов США (1999), частота данной патологии составляет 1:5000 человек, что сопоставимо с распространённостью ВГ и в 2-3 раза больше, чем распространённость ФКУ. Около 40% зарегистрированных случаев первичного иммунодефицита составляют генетически детерминированные синдромы (агаммаглобулинемия, связанная с Х-хромосомой, хроническая гранулематозная болезнь, тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность; синдром ДиДжорджи), которые могут быть выявлены у детей раннего возраста. КЛАССИФИКАЦИЯ В прошлом первичные иммунодефицита классифицировали, исходя из уроня выявляемого при иммунологическом обследовании поражения: нарушения выработки AT (В-клеточный иммунодефицит), клеточных механизмов иммунитет; (Т-клеточный иммунодефицит), фагоцитоза (дефекты нейтрофилов и моноцитов и системы комплемента). Такое разделение было удобным для клинической практики, однако в настоящее время стало очевидным его несовершенство, поскольку многие иммунодефицита сочетают в себе дефекты нескольких звеньев иммунитета и не укладываются в такую схему. В последние годы в связи с интенсивным развитием молекулярной биологии произошёл переход к молекулярному принципу классификации, что способствует более точной постановке диагноза, выявлению носителей дефектных генов, развитию пренатальной диагностики и генетического консультирования, разработке новых видов лечения, в том числе генной терапии. Молекулярно-генетические исследования позволили установить, что различные дефекты генов могут проявляться сходным клинико-лабораторным фенотипом (например, в случае тяжелей комбинированной иммунной недостаточности или хронической гранулематозной болезни). Всего в настоящее время описано около ста первичных иммунодефицитов. В результате пересмотра Международным союзом иммунологических обществ (прежнее название - Экспертный комитет Всемирной организации здравоохранения) в 2003 г. была принята модифицированная классификация первичных и вторичных иммунодефицитов. Модифицированная классификация первичных и вторичных иммунодефицитов (Международный союз иммунологических обществ, 2003)

• Преимущественно дефицит AT: • • •

Сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия. Аутосомно-рецессивная агаммаглобулинемия. Гипер-IgМ-синдромы:

синдром, сцепленный с Х-хромосомой; дефект активационно-индуцированной цитидин-дезаминазы, аутосомно -рецессивный тип наследования; дефект CD40, аутосомно-рецессивный тип наследования; другие аутосомно-рецессивные дефекты.

•

Делеции гена тяжёлых цепей иммуноглобулинов. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

• • • • • •

Мутации, приводящие к дефекту к-цепи. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Селективный дефицит подклассов IgG. Тип наследования неизвестен. Селективный дефицит IgA. Тип наследования вариабелен. Дефицит AT при нормальном или повышенном содержании иммуноглобулинов. Тип наследования неизвестен. Общая вариабельная иммунная недостаточность. Тип наследования вариабелен. Транзиторная гипогаммаглобулинемия раннего детского возраста. Тип наследования неизвестен.

• Комбинированные иммунодефицита: •

Т--В+ — тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность:

548

•

ТВ — тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность:

•

дефект RAG-1/2, аутосомно-рецессивный тип наследования; дефицит аденозиндезаминазы, аутосомно-рецессивный тип наследования: ретикулярная дисгенезия, аутосомно-рецессивный тип наследования; дефект Artemis, аутосомно-рецессивный тип наследования.

Т+В-- — тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность:

• •

сцепленная с Х-хромосомой; аутосомно-рецессивная.

синдром Omenn, аутосомно-рецессивный тип наследования; дефект α-цепи рецептора к ИЛ-2, аутосомно-рецессивный тип наследования.

Дефицит пуриновой нуклеозидфосфорилазы. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит молекул главного комплекса гистосовместимости II класса.

Аутосомно-рецессивный тип наследования.

•

Дефицит молекул главного комплекса гистосовместимости I класса,

вызванный дефектом транспортёра, ассоциированного с презентацией Аг. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

• • •

Дефицит СШу или CD3e. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит CD8 (дефект ZAP-70). Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Другие клеточные иммунодефициты: Синдром Вискотта-Олдрича. Сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. Атаксия-телеангиэктазия. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Синдром ДиДжорджи. Тип наследования неизвестен. Первичный дефицит CD4. Первичный дефицит CD7. Дефицит ИЛ-2. Множественная недостаточность цитокинов. Дефект молекул, участвующих в трансдукции сигнала. Дефекты фагоцитарной функции: • Хроническая гранулематозная болезнь:

• • • • • • • • •

• • • • • • • • •

сцепленная с Х-хромосомой; аутосомно-рецессивная: дефицит р22 phox, аутосомно-рецессивный тип наследования; дефицит р47 phox, аутосомно-рецессивный тип наследования; дефицит р57 phox, аутосомно-рецессивный тип наследования.

Дефект лейкоцитарной адгезии 1. Аутосомно-рецессивный тип наследования, Дефект лейкоцитарной адгезии 2. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы нейтрофилов. Сцепленный с X-хромосомой тип наследования. Дефицит миелопероксидазы. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит вторичных гранул. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Синдром Швахмана-Даймонда. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Тяжёлая врождённая нейтропения (синдром Костмана). Аутосомно-рецессивный тип наследования. Циклическая нейтропения. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Лейкоцитарные микобактериальные дефекты:

549

•

дефицит рецепторов к интерферону-γ 1 и 2 типа, аутосомно-рецессивный тип наследования; дефицит рецепторов к интерферону- 1 γ типа, аутосомно-рецессивный тип наследования; дефицит ИЛ — 12р40, аутосомно-рецессивный тип наследования; дефицит трансдуктора и активатора транскрипции 1, аутосомно-рецессивный тип наследования.

Иммунодефициты, ассоциированные с лимфопролиферативными нарушениями:

Дефицит Fas. Аутосомно-рецессивный тип наследования, Дефицит Fas-лиганда. Дефицит FLICE или каспазы 8. Дефицит каспазы 3.

• Дефекты системы комплемента: • • • • • • • • • • • • • • •

Дефицит C1q. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит С1г. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит С2. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит С3. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит С5. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит С6. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит С7. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит С8α. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит C8β. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит С9. Сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. С1 ингибитор. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит фактора I. Аутосомно-рецессивный тип наследования, Дефицит фактора Н. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит фактора D. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит пропердина. Сцепленный с Х-хромосомой тип наследования.

• Иммунодефициты, ассоциированные с другими заболеваниями или вторичные по отношению к другим заболеваниям. Нестабильность хромосом:

• • • • • • • •

Синдром Блума. Анемия Фанкони. Синдром ICF (иммунодефицит, нестабильность центромер, аномалии строения лицевого скелета). Синдром Ниджмеген (Nijmegen). Синдром Секель (Seckel). Пигментная ксеродерма.

Хромосомные дефекты:

• • •

Синдром Дауна. Синдром Тернера. Делеции хромосомы 18 или кольцевидная хромосома 18.

Аномалии скелета:

• •

Скелетная дисплазия с укорочением конечностей. Гипоплазия хрящей и волос.

Иммунная недостаточность с отставанием физического развития:

• •

Иммуно-оссальная дисплазия Шимке (Schimke). Иммунодефицит с отсутствием больших пальцев рук.

550

• • •

Синдром Дубовица. Задержка роста, аномалии строения лицевого скелета, иммунная недоста точность. Прогерия или синдром Гетчинсона-Гилфорда (Hutchinson-Gilford)

Иммунодефициты с дерматологическими дефектами:

• • • • • •

Парциальный альбинизм. Врождённый дискератоз. Синдром Нетертона (Netherton). Энтеропатический акродерматит. Ангидротическая эктодермальная дисплазия. Синдром Папиллона-Лефевра (Papillon-Lefevre).

Наследственные дефекты обмена веществ:

• • • •

Дефицит транскобаламина-2. Метилмалоновая ацидемия. Наследственная оротовая ацидурия, тип 1 Дефицит биотинзависимой карбоксилазы.

Маннозидоз. Болезнь накопления гликогена, тип 1b. Синдром Чедиак-Хигаши (Chediak-Higashi). Гиперкатаболизм иммуноглобулинов:

• • •

• •

Семейный гиперкатаболизм. Интестинальная лимфангиэктазия.

• Другие иммунодефициты: • • • • • • •

гипер-IgE-синдром. Хронический кандидоз кожи и слизистых. Хронический кандидоз кожи и слизистых с полиэндокринопатией. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Наследственная или врождённая гипоспления или аспления. Синдром Ивемарка (Ivemark). Синдром IPEX (иммунная дизрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропа-тия со сцепленным с Х-хромосомой типом наследования). Эктодермальная дисплазия. Сцепленный с Х-хромосомой тип наследования.

Среди первичных иммунодефицитов примерно 65% составляет недостаточность AT, 15% — комбинированная иммунная недостаточность (дефицит AT и Т-лимфоцитов), 10% — нарушения фагоцитарной системы, 5% — изолированные нарушения клеточного иммунитета и 5% — нарушения системы комплемента. ДИАГНОСТИКА Генетическое консультирование необходимо проводить сразу после установления диагноза первичного иммунодефицита для его подтверждения диагноза, определения типа наследования, выявления носителей дефектных генов среди членов семьи и проведения пренатальной диагностики в дальнейшем. При проведении пренатальной диагностики используют различные подходы. Иммунологическое исследование крови плода осуществляют методом проточной цитофлоуметрии. При этом выявляют нарушения количества и соотношения субпопуляций лимфоцитов (например, отсутствие Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов при тяжёлой комбинированной иммунной недостаточности или отсутствие В-лимфоцитов при сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемии). При дефиците аденозин дезаминазы можно измерить ферментативную активность продукта гена в амниоцитах или ворсинах хориона. Этот метод используют на ранних сроках беременности, он не требует точной идентификации повреждённого гена в конкретной семье. При многих иммунодефицитах методом выбора считают исследования, основанные на определении ДНК при помощи ПЦР. Все вышеописанные методы используют также для выявления носителей мутантных генов среди членов семьи больного ребёнка.

551

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Наиболее часто иммунодефициты протекают в виде повышенной подверженности инфекциям различной локализации и этиологии. Под этим подразумевают: рецидивирующие или частые инфекционные поражения дыхательных путей или ЖКТ, органов мочеполовой, костно-мышечной или нервной системы, кожи и подкожно-жировой клетчатки, органов носоглотки и др.; • крайнюю тяжесть или длительность инфекционных заболеваний (сепсис, гематогенный остеомиелит, септический артрит, менингит); • развитие необычных или тяжёлых осложнений инфекционных заболеваний; • возникновение заболеваний, вызванных нетипичными микроорганизмами (например, возбудителями оппортунистических инфекций, характеризующимися низкой вирулентностью — Pneumocystis carinif). АНАМНЕЗ Тщательный сбор и анализ анамнестических данных помогает правильно и своевременно поставить диагноз первичного иммунодефицита. При сборе сведений о здоровье матери, течении беременности и родов следует выявить все случаи инфекционных заболеваний, которые могли способствовать развитию иммунодефицита у ребёнка (врождённая краснуха, ЦМВ и т.д.). Массу тела и рост ребёнка при рождении учитывают при оценке физического развития ребёнка, для диагностики ЗВУР и выявления постнатальной задержки роста. Следует выяснить, как ребёнок переносил предшествующие эпизоды инфекционных заболеваний, какие ЛС принимал, каков был их терапевтический или побочный эффект. Большое значение придают анализу предшествующих оперативных вмешательств, переливаний компонентов крови, препаратов иммуноглобулинов, эффективности антибактериальной и противогрибковой терапии, особенностям поствакцинальных реакций.

•

При сборе семейного анамнеза важно оценить вероятность первичного иммунодефицита. Необходимо обращать внимание на частую заболеваемость, подверженность инфекциям, частые госпитализации, ранние смерти других членов семьи. Другими примерами клинической манифестации могут быть кровотечения вследствие тромбоцитопении при синдроме Вискотта-Олдрича или злокачественные новообразования лимфоретикулярной ткани при общей вариабельной иммунной недостаточности. Следует учитывать национальные, религиозные или расовые особенности, поскольку некоторые иммунодефициты чаще возникают у представителей определённых этнических групп. ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Физикальное обследование ребёнка при подозрении на иммунодефицит имеет целью сбор информации о состоянии здоровья в целом, физическом развитии, наличии инфекционного, аутоиммунного или воспалительного заболевания или признаков синдромальной формы патологии. Крайне важна оценка физического развития в динамике, диагностика гипотрофии. Специфические клинические признаки при большинстве иммунодефицитов отсутствуют. Однако полное отсутствие гиперплазии лимфатических узлов и миндалин у ребёнка с частыми инфекциями даёт врачу основания заподозрить иммунодефицит. В ряде случаев по клиническим признакам можно предположить, какое звено иммунной системы дефектно. Например, при кандидозе кожи, контагиозном моллюске, некротических поражениях слизистых оболочек причиной чаще всего бывает несостоятельность Т-клеточного звена иммунитета. Конъюнктивит более характерен для дефицита AT. Большая группа клинических симптомов одинакова для многих типов иммунодефицитов. Специфическими признаками считают отставание развития при атаксии-теле-ангиэктазии, атопический дерматит при синдроме Вискотта-Олдрича, инфицированную экзему при гипер-IgE-синдроме, низкорослость при гипоплазии хрящей и волос, окулокутанный альбинизм при синдроме Чедиака-Хигаши. КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ Некоторые виды первичных иммунодефицитов имеют строгую комбинацию определённых клинических признаков и вследствие этого могут быть заподозрены клиницистами ещё до иммунологического обследования (табл. 37-3). ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА В лабораторное обследование входит общий анализ крови, общий анализ мочи, определение СОЭ или уровня Среактивного белка в сыворотке крови, по показаниям — рентгенография грудной клетки. Необходимо исключить возможность Таблица 37-3. Характерные клинические признаки некоторых первичных иммунодефицитов у детей младше 6 мес

Клинические признаки признаки

Диагноз

Гипокальциемия, ВПС, Аномалия ДиДжорджи аномалии Аномалия лицевого скелета Позднее отпадение пуповины, Дефект адгезии лейкоцитов типа 1 лейкоцитоз, рецидивирующие инфекции

Обозначение гена

CD18

Локализация гена

21q22.3

552

Диарея, пневмония, афтозный Тяжёлая комбинированная иммунная стоматит, медленная прибавка недостаточность массы тела

Макулопапулёзная сыпь, алопеция, лимфаденопатия

Тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность с реакцией «трансплантат против хозяина»

Кровь в стуле, отделяемое из наружного слухового прохода, отит, экзема

Синдром Вискотта-Олдрича

Язвенное поражение полости рта, нейтропения, рецидивирующие инфекции

Гипер-IgМ-синдром, сцепленный с Ххромосомой

RAG-1 RAG-2 JAK3 ARTEMIS ZAP70 RAG-1 RAG-2 JAK3 ARTEMIS ZAP70 WASP

11p13 11p13 19p13.1 10p Sq12 11p13 11p13 19p13.1 10p Sq12 Xp11.22

CD40L

Xq27

муковисцидоза (потовая проба или генетическое исследование), мальабсорбции (липидограмма кала, тест на толерантность к ксилозе), дефицита питания (уровень общего белка, альбумина, микроэлементов, витаминов в сыворотке крови, расчёт питания), аллергии. Необходимо провести исследование биохимических показателей функции печени, установить наличие вирусных инфекций (вирус гепатита В, ЦМВ, ВИЧ, вирус гепатита С, вирус Эпстайна-Барр) методом ПЦР и серологическим методом.

СКРИНИНГ Для первичного обследования показано проведение следующих скрининг-тестов:

• • • • • • •

Общий анализ крови. Определение СОЭ или концентрации С-реактивного белка. Исследование содержания иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA, IgE в сыворотке крови. Изучение ответа AT на предшествующие вакцинации. Содержание специфических IgG против столбняка, дифтерии, гемофильной палочки. Оценка классического пути активации комплемента. Общая гемолитическая активность комплемента (СН50). Оценка фагоцитоза. Выявление очагов инфекций, посевы из соответствующих локусов, рентгенограммы поражённых органов.

После проведения скрининговых исследований показаны консультация иммунолога, генетика и исследование развёрнутого иммунного статуса, включающее фенотипирование и исследование пролиферации лимфоцитов, установление концентраций общих и специфических иммуноглобулинов, субклассов IgG, изучение системы фагоцитоза и системы комплемента. План дальнейшего обследования зависит от совокупности выявленных анамнестических, клинических и лабораторных данных и определяется иммунологом и генетиком. В целях уточнения диагноза возможно проведение генетического и хромосомного анализа, исследования содержания цитокинов и компонентов системы комплемента в сыворотке крови исследование цитотоксической активности лимфоцитов и макрофагов, функциональное исследование тимуса и других лимфоидных органов вплоть до проведения биопсии лимфоузлов и т.д. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Заподозрить иммунодефицит нужно в первую очередь при частых или тяжёлых инфекциях. Тем не менее в этих случаях сначала следует исключить другие патологические состояния, служащие фоном для развития инфекционного заболевания. Повышенную восприимчивость к инфекциям могут вызывать нарушения гемодинамики и тканевая гипоксия при РДС, анемии, ВПС, обструктивные уропатии. муковисцидоз, ожоги, травмы, галактоземия, почечная недостаточность, диабет. В случаях тяжёлых, длительных или частых инфекций необходимо проанализировать правильность проведения антибактериальной терапии, выявить вероятное развитие резистентности микроорганизмов к антибиотикам, нарушения санитарно-эпидемиологического режима. Риск развития тяжёлых инфекций существенно возрастает также при нарушении естественных защитных барьеров (катетеризация вен, интубация трахеи, дренирование полостей, шунтирование желудочков мозга), синдроме мальабсорбции с дефицитом белка, витаминов и микроэлементов, при задержке внутриутробного развития, недоношенности, заболеваниях кишечника, проведении противосудорожной и глюкокортикоидной терапии, обладающей цитостатическим эффектом. ПРОФИЛАКТИКА Профилактика первичных иммунодефицитов ограничена соблюдением охранительного санитарноэпидемиологического режима, профилактикой вирусных и бактериальных инфекций, своевременным генетическим консультированием, пренатальной диагностикой и прерыванием беременности в случае пренатального подтверждения

553

диагноза. В случае указания на семейный или наследственный характер нарушений возможно проведение генетического обследования и консультирования всех членов семьи для определения типа дефекта и оценки риска наследования заболевания. Новорождённые сибсы больного первичным иммунодефицитом должны с рождения находиться под пристальным наблюдением педиатра, иммунолога и генетика на предмет возможной манифестации сходного заболевания. ДАЛЬНЕЙШАЯ ТАКТИКА Ведение в неонатальном периоде. Если один ребёнок в семье страдает первичным иммунодефицитом, а у матери наступила следующая беременность, необходимо планирование тактики родоразрешения с обязательной заготовкой пуповинной крови в качестве источника стволовых клеток для последующей генной терапии первичного иммунодефицита (в том случае, если новорождённый здоров, материал нужен для больного сибса). Для этого необходимо воспользоваться банком пуповинной крови, где есть возможность процессинга, замораживания и хранения образцов пуповинной крови. После рождения показано исследование общего анализа крови, содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови, количества Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, пролиферации лимфоцитов в ответ на фитогемагглютинин, типированние лейкоцитарных антигенов для обнаружения химеризма. При подозрении на первичный иммунодефицит новорождённого следует поместить в стерильный изолятор до уточнения состояния его иммунной системы, как можно скорее провести рентгенографию грудной клетки для определения размеров тимуса. Новорождённые с комбинированной иммунной недостаточностью должны находиться в стерильных условиях и получать стерильную воду и питание до тех пор, пока не будет установлен диагноз и определена дальнейшая терапия. По витальным показаниям можно использовать облучённые и не содержащие ЦMB компоненты крови. Следует решить вопрос о проведении деконтаминации ЖКТ неадсорбируемыми антибиотиками и профилактике инфекции, вызываемой Pneumocystis carinii. Общая тактика ведения. Пациентам с первичными иммунодефицитами необходима современная комплексная медицинская помощь для лечения инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний, решения социальных и психологических проблем, вызванных заболеванием. Показано динамическое общетерапевтическое наблюдение за физическим и психомоторным развитием ребёнка, ограничение его контактов с инфекционными больными. В соответствии с рекомендациями Американской академии педиатрии (2000) при тяжёлых гуморальных или клеточных иммунодефицитах следует избегать активной иммунизации вакцинами, содержащими живые ослабленные штаммы бактерий или вирусов БЦЖ, вакцины против кори, краснухи, паротита, полиомиелита из-за высокого риска развития соответствующих заболеваний. При развитии инфекционного заболевания обязательно назначение антибиотиков. ЛЕЧЕНИЕ При иммунодефицитах, сопровождающихся недостаточностью AT, патогенетически обосновано назначение препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения. Такие пациенты получают внутривенные инфузии иммуноглобулинов пожизненно 1 раз в 3-4 нед. В специализированных отделениях иммунологии больным с дефицитом аденозин дезаминазы проводят заместительную генную терапию с помощью трансфузий эритроцитов, содержащих адекватные количества аденозин дезаминазы, что позволяет частично восстановить функции иммунной системы и улучшить состояние больного ребёнка. При данном заболевании используют также методы еженедельного внутримышечного введения бычьей аденозин дезаминазы, конъ-югированной с полиэтиленгликолем. Наиболее распространённым и эффективным методом лечения первичных иммунодефицитов в настоящее время считают трансплантацию стволовых клеток костного мозга или пуповинной крови, проводимую в специализированных отделениях гематологии и иммунологии после углубленного обследования и соответствующей подготовки. Для проведения генной терапии необходима идентификация и клонирование отсутствующего или дефектного гена. Изолированный ген вводят в периферические лейкоциты или стволовые клетки костного мозга с помощью вирусного вектора, после чего клетки возвращают в кровоток пациента. Проводят наблюдение за состоянием и лабораторными показателями больного. ПРОГНОЗ Ближайший прогноз зависит от тяжести инфекционных осложнений. На долгосрочный прогноз влияет природа нарушений иммунной системы. Даже самый неблагоприятный прогноз (у пациентов с клеточными и комбинированными иммунодефицитами) можно улучшить в случае успешного проведения трансплантации костного мозга. Несмотря на то, что инфекционные заболевания можно контролировать при помощи антибиотиков, крайне трудно предотвратить хронические повреждения тканей, такие, как НЭК и развитие бронхоэктазов. Средняя продолжительность жизни пациентов с первичными иммунодефицитами вдвое меньше, чем у здоровых людей. Треть пациентов умирает преждевременно от тяжёлых инфекционных осложнений. Иммунозаместительная терапия препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения снижает уровень смертности при первичных иммунодефицитах с недостаточностью AT. Мужчины умирают раньше (28,9 лет), чем женщины (55 лет).

554

СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ Avery G.B., Fletcher М.А., MacDonaldM.G. Neonatology. Pathophysiology and Management of the Newborn. - 5th edit., - 1999.

Behrman R.E., Kliegman R.M., Jenson H.B. Nelson Textbook of Pediatrics. International Edition. - 2004.

Stiehm E.R., Ochs H.D., WinkelsteinJ.A. Immunologic Disorders in Infants and Children. - 2004.

ПРИНЦИПЫ ИММУНОТЕРАПИИ В НЕ0НАТ0Л0ГИИ Инфекционные заболевания бактериальной, вирусной, грибковой и смешанной этиологии — одна из главных причин заболеваемости и смертности новорождённых различного гестационного возраста. Несмотря на неуклонное совершенствование технологий лечения и выхаживания новорождённых, применение новых мощных антибиотиков, заболеваемость и смертность при инфекционных заболеваниях в период новорождённости остаются высокими. Правильный выбор иммунотерапевтического подхода, основанный на знании иммунопатогенеза заболевания и учёте онтогенетических особенностей иммунной системы новорождённого определённого гестационного возраста, способен существенно повысить эффективность лечения инфекционных заболеваний, предотвратить летальные исходы и инвалидизацию выживших детей, сократить сроки лечения. Проведение адъювантной (дополнительной) иммунотерапии тяжёлых инфекционных заболеваний у новорождённых возможно только теми ЛС, которые официально разрешены для использования неонатологами в РФ. К ним относят:

• • •

препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения; Виферон (интерферон-α2b человеческий рекомбинантный в свечах и мази); Ликопид (глюкозаминил-мурамил-дипептид в таблетках).

В настоящее время стадию многоцентровых клинических испытаний для применения в неонатологии проходит препарат рекомбинантного человеческого ИЛ-2. Со второго месяца жизни по строгим показаниям возможно применение рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [филграстим (нейпоген), ленограстим (граноцит)]. При назначении всех перечисленных препаратов необходимо строго учитывать показания, противопоказания, точно соблюдать дозировку и схему введения, проводить контроль эффективности терапии и предупреждать возникновение побочных эффектов. ИММУНОЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Антитела Антитела (AT) — важнейшие компоненты врождённого и адаптивного механизмов иммунитета. Биологические функции AT направлены на своевременное распознавание чужеродной информации в виде Аг, специфическое взаимодействие с ним и последующую элиминацию. Важное биологическое свойство IgG — регуляция клеточных эффекторных механизмов иммунного ответа. При тяжёлых инфекциях бактериальной, вирусной и смешанной этиологии, при генерализации бактериальной инфекции резко возрастает потребность в специфических AT классов IgM и IgG. Возникновение транзиторного дефицита AT у новорождённых различного гестационного возраста может быть связано со следующими причинами:

• недостаточным транспортом материнских IgG через плаценту при наступлении родов ранее 36-й недели гестации; •

трансплацентарной передачей IgG только 1 и 3 субклассов;

•

интенсивным потреблением иммуноглобулинов и апоптозом В-лимфоцитов в условиях массивной микробной инвазии; недостаточным синтезом собственных IgG у новорождённых и детей раннего возраста.

•

Препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения (ИГВВ) представляют собой высокоочищенные нормальные иммуноглобулины человека. ИГВВ получают из пулированной сыворотки, полученной от 10-20 тыс здоровых доноров с помощью спиртового фракционирования. Фармакологическое действие препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения обусловлено наличием в их составе большого количества AT, направленных против широкого спектра возбудителей инфекционных заболеваний, а также присутствием в препаратах блокирующих AT. Основные механизмы иммуномодулирующего действия ИГВВ — нейтрализация Аг за счёт имеющегося в препаратах естественного титра AT против стандартного набора патогенов и вырабатываемых ими токсинов, нейтрализация циркулирующих AT по механизму идиотип-антиидиотипического

555

взаимодействия, блокада Fc-рецепторов на макрофагах, блокада классического пути активации комплемента (ингибирование Clq, СЗ и С4 компонентов), элиминация циркулирующих иммунных комплексов, диссоциация их отложений в тканях, модуляция продукции провоспалительных цитокинов. Препараты ИГВВ — эндогенные высокомолекулярные белки. Основной путь введения этих препаратов — внутривенный. В этом случае биодоступность ИГВВ приближается к 100%. Продолжительность действия препаратов — 3-4 нед, Т1/2 — более 20 дней. Распределение отдельных компонентов в составе ИГВВ неравнозначно. IgG легко проникают через тканевые барьеры (включая плаценту) и распределяется в экстраваскулярном пространстве. Равновесие достигается в течение 3-5 дней.

IgM и IgA преимущественно остаются в кровотоке. Метаболизм препаратов ИГВВ направлен по двум основным путям. Большая часть ИГВВ, связанных с Аг, поглощается тканевыми макрофагами или фагоцитами селезёнки и подвергается внутриклеточному протеолизу в лизосомах. Свободные иммуноглобулины (неиспользованные) и часть циркулирующих комплексов попадают в почки, где расщепляются соответствующими протеазами. Конечный продукт расщепления — смесь аминокислот, которые реутилизируются и используются для синтеза эндогенных белков. В основу классификации препаратов ИГВВ положена особенность AT, содержащихся в составе препаратов. Принято выделять следующие группы препаратов ИГВВ:

•

стандартные (поливалентные) иммуноглобулины, содержащие преимущественно AT класса IgG;

•

препарат, обогащенный AT классов IgM и IgA и содержащий AT класса IgG;

•

гипериммунные препараты, имеющие более высокие концентрации специфических AT класса IgG против определенных инфекционных возбудителей, чем препараты поливалентных ИГВВ.

В настоящее время в РФ зарегистрированы и разрешены к применению в педиатрии следующие препараты ИГВВ (табл. 37-4). В неонатологии и педиатрии препараты ИГВВ обязательны к применению в комплексной терапии первичных иммунодефицитов и иммунных цитопений. Среди относительных показаний к использованию стандартных ИГВВ существует два основных направления:

• заместительная терапия для обеспечения иммунной защиты детей с тяжёлыми инфекционными заболеваниями бактериальной и смешанной этиологии при снижении содержания AT или их функциональной недостаточности, в том числе у недоношенных детей с ЭНМТ при рождении; Таблица 37-4. ИГВВ, зарегистрированные и разрешённые к применению в РФ*

Торговое наименование препарата, фирма изготовитель

Стандартные (поливалентные) ИГВВ Интраглобин Ф, «Biotest Pharma GMBH», Германия Интратект, «Biotest Pharma GMBH», Германия Иммуноглобулин нормальный человека для внутривенного введения, «Имбио», Россия Гамимун Н, «Talecris Biotherapeutics INC», США И.Г. ВЕНА Н.И.В., «KEDRION S.p.A.», Италия Хумаглобин, «Teva», Венгрия Октагам, «Octapharma AG», Австрия Иммуновенин, Микроген НПО ФГУП, «Иммунопрепарат», Россия Габриглобин, «АПФ», Россия Эндобулин, «ВАХТЕН AG», Австрия ИГВВ, обогащенные AT IgM, IgA Пентаглобин, «Biotest Pharma GMBH», Германия Специфические (гипериммунные) (гипериммунные) ИГВВ Неоцитотект, «Biotest Pharma GMBH», Германия Неогепатект, «Biotest Pharma GMBH», Германия

Международное непатентованное название

Иммуноглобулин человека нормальный

Иммуноглобулин человека нормальный [IgG+lgM+lgA] Иммуноглобулин человека против цитомегаловируса Иммуноглобулин человека против гепатита В

"Обращение лекарственных средств, 2006 (www.regmed.ru).

556

• регуляция или модуляция иммунитета при заболеваниях, в основе которых лежат иммунопатологические механизмы (иммунные тромбоцитопении (аллоиммунные, трансплацентарные, гаптеновые), неонатальная миастения). РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ СТАНДАРТНЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ Иммунозаместительная терапия препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения Правила подготовки и введения ИГГВ:

• • • •

в случае использования лиофилизированной формы раствор для введения должен быть свежеприготовленным, иметь температуру не ниже комнатной и не должен содержать твёрдых частиц; нельзя смешивать растворы ИГВВ с другими лекарствами; введение препарата должно быть медленным, желательно с использованием системы фильтров; во избежание бактериального загрязнения неиспользованную часть препарата необходимо выбрасывать.

Суточная доза — 0,4-1,0 г/кг. Способ введения — внутривенно с помощью инфузионного насоса или капельно. Скорость введения не более 1мл/(кгхч) в первые 15-30 мин введения. При отсутствии симптомов анафилаксии скорость дальнейшего введения можно увеличить до 1,7-2 мл/(кгхч) для недоношенных детей и 1,7-2,5 мл/(кгхч) для доношенных новорождённых. Кратность введения при тяжёлых инфекционно-воспалительных заболеваниях — 3-5 введений ежедневно или через день (курсовая доза 1-2 г/кг). Продолжительность курса рассчитывают следующим образом:

• при инфекционных заболеваниях, развившихся у новорождённых с критически низким уровнем IgG в сыворотке крови, - до достижения концентрации IgG не ниже 4-6 г/л при наличии практической возможности для лабораторного контроля содержания IgG в сыворотке крови;

• при иммунных цитопениях (тромбоцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия) - ежедневное введение в течение 2-5 дней (средняя суточная доза — 0,4 г/кг; курсовая доза — до 2 г/кг) под контролем общего анализа крови. Своевременное включение препаратов стандартных ИГВВ в лечение сепсиса и генерализованных вирусных инфекций сопровождается выраженным терапевческим эффектом, способствует снижению летальности и предупреждению тяжёлых осложнений.

Профилактическое применение стандартных иммуноглобулинов для внутривенного введения Профилактическое назначение препаратов ИГГВ обосновано в следующих ситуациях:

• •

новорождённые с критически низким содержанием IgG в сыворотке крови (3 г/л и ниже) и в первую очередь недоношенные и маловесные дети; недоношенные дети с дыхательными нарушениями неинфекционного генеза (болезнь гиалиновых мембран, БЛД, ателектазы, массивная аспирация околоплодных вод), составляющие группу высокого риска развития бактериальной пневмонии или нозокомиальной инфекции другой локализации, а также генерализации инфекционного заболевания.

Суточная доза — 0,4-0,5 г/кг, способ введения — внутривенно с помощью ннфузионного насоса или капельно. Скорость введения не более 1 мл/(кгхч) в первые 15-30 мин введения. При отсутствии симптомов анафилаксии дальнейшее введение осуществляется со следующей скоростью: 2 мл/(кгхч) у недоношенных; 2,5 мл/(кгхч) у доношенных новорождённых. Продолжительность курса — 1-3 введения ежедневно или через день. Далее детям с ЭНМТ при рождении, а также детям, страдающим БЛД, однократные введения повторяют каждые 7-14 дней до достижения ими массы тела 1800 г или до выписки из стационара. Существуют схемы введения препаратов стандартных ИГВВ недоношенным детям с массой тела при рождении менее 1200 г 1 раз в неделю в течение первого месяца жизни. При этом первое введение осуществляют в первые 72 ч жизни ребёнка независимо от наличия или отсутствия у него клинико-лабораторных признаков инфекционного заболевания.

557

При возможности лабораторного контроля уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови заместительную иммунотерапию ИГВВ у новорождённых с критически низким уровнем содержания IgG используют для достижения и поддержания концентрации IgG не ниже 4-6 г/л. По данным ряда авторов, при профилактическом назначении ИГВВ детям с массой тела при рождении менее 1500 г происходит снижение частоты возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний и летальности. ИММУН0ГЛ0БУЛИН ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ, ОБОГАЩЕННЫЙ АНТИТЕЛАМИ КЛАССОВ IGM И IGA (ПЕНТАГЛ0БИН) Пентаглобин содержит AT всех важнейших циркулирующих классов иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA). Пентаглобин — поликлональный и поливалентный иммуноглобулин человека, обогащенный AT класса IgM. Показано, что фагоцитоз при индуцировании IgM в 1000 раз активнее, чем при опосредовании IgG. AT класса IgМ также значительно активнее запускают комплемент-зависимый цитолиз бактерий и имеют более высокую способность ингибирования и утилизации продуктов расщепления комплемента, что предотвращает повреждение собственных тканей. Кроме того, AT к грамотрицательным возбудителям и эндотоксину грамотрицательных бактерий сконцентрированы в иммунноглобулиновой фракции класса IgM. Это особенно важно для новорождённых, так как в антенатальный период к плоду через плаценту от матери переходят только AT класса IgG. AT класса IgM через плаценту не проходят, что наряду с низкой способностью новорождённого к синтезу собственных иммуноглобулинов способствует недостаточной его защищенности от грамотрицательных возбудителей (Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев, 1996). Пентаглобин содержит более высокие концентрации AT против основных бактериальных Аг (Е. coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, St. aureus, St. epidermidis, Sir. viridans, Str. pyogenus, р-гемолитический стрептококк, легионелла, иерсиния) по сравнению со стандартными поливалентными препаратами иммуноглобулина человека. Он содержит также достоверно более высокие концентрации антиэндотоксиновых AT. Помимо антибактериальных AT в составе пентаглобина находятся в высоких титрах нейтрализующие AT к вирусам группы герпеса (1:42200), вирусу Эпстайна-Барр (1:286), краснухи (1:128), парвовирусу В19 (1:1000), вирусам парагриппа 1, 2, 3-го типов, ветряной оспы, вирусам Коксаки ВI-V, вирусам полиомиелита 1, 2 и 3-го типов, аденовирусу, вирусам гепатита А и В, к ЦМВ и др. Пентаглобин обладает улучшенной комплексной технологией вирусинактивации, соответствующей международным требованиям. Показания к назначению пентаглобина:

• • •

тяжёлые инфекции бактериальной, вирусной и смешанной этиологии (в первую очередь неонатальные бактериальные инфекции грамотрицательной этиологии); сепсис у новорождённых и детей раннего возраста; профилактика инфекций у больных с иммунодефицитными состояниями и высоким риском развития гнойносептических заболеваний;

• заместительная терапия при первичных и вторичных иммунодефицитах. Независимо от характера заболевания пентаглобин назначают новорождённым и грудным детям по 5 мл/(кгхсут), детям старшего возраста — по 3-5 мл/(кгхсут). Пентаглобин вводят ежедневно в течение 3 дней или через день. Необходимость повторного введения зависит от клинического течения болезни. Обязательное условие правильного применения Пентаглобина — соблюдение рекомендуемой скорости введения препарата. Новорождённым и грудным детям вводят не более 1,7 мл/(кгхч) препарата с помощью инфузионного насоса. Общая продолжительность внутривенной инфузии - не менее 2 ч. Хранить препарат необходимо в защищенном от света месте при температуре 2-8 °С. Не замораживать! СПЕЦИФИЧЕСКИЕ (ГИПЕРИММУННЫЕ) ИГВВ В данную группу входят препараты, содержащие высокие титры антител IgG к определённым Аг. Для приготовления этих препаратов отбирают доноров с естественным высоким титром AT против возбудителей (ЦМВ, вирус гепатита В) либо доноров, заранее иммунизированных против определённого микроорганизма (стафилококк). Специфический противоцитомегаловирусный иммуноглобулин для внутривенного введения (НеоЦитотект) Долгие годы терапия тяжёлых форм внутриутробной ЦМВИ строилась исключительно по синдромологическому принципу, так как эффективные виростатики (ганцикловир, фоскарнет натрия) токсичны и запрещены для использования в неонатологии. НеоЦитотект не токсичен и хорошо переносится, что позволяет использовать его как этиотропное лекарственное средство в комплексной терапии острой ЦМВИ у новорождённых и детей раннего возраста. Показания к назначению неоцитотекта у детей — острая ЦМВИ у недоношенных, новорождённых и грудных детей, профилактика и лечение ЦМВИ у детей с первичными и вторичными иммунодефицитами, профилактика и лечение ЦМВИ у серонегативных детей-реципиентов после трансплантации костного мозга или внутренних органов.

558

НеоЦитотект — препарат иммуноглобулинов человека, полученных из плазмы доноров с высоким титром анти-ЦМВ AT. Содержание AT к ЦМВ в неоцитотекте не менее 100 ЕД/мл. Необходимо подчеркнуть большую активность препарата неоцитотект по сравнению с классическим цитотектом (100 ME нейтрализующей активности в 1 мл вместо 50 ME). Распределение подклассов IgG соответствует физиологической норме. НеоЦитотект обладает улучшенной вирусинактивацией. Перед введением неоцитотекта нужно убедиться, что раствор прозрачен или слегка опалесцирует. Непрозрачный или содержащий осадок раствор применять запрещено. Перед введением препарат необходимо согреть до комнатной температуры. НеоЦитотект предназначен для внутривенной инфузии. При манифестных формах ЦМВИ НеоЦитотект назначают из расчета 1 мл/(кгхсут) с введением через 1 день до исчезновения клинико-лабораторной симптоматики острой ЦМВИ, минимальный курс — 3-5 введений. Начальная скорость инфузии при массе тела более 5 кг составляет 0,1 мл/(кгхч). Для новорождённых и недоношенных детей начальная скорость введения составляет 0,3-0,5 мл/(кгхч), но не более 1 мл/ч. Через 10 мин при хорошей переносимости препарата скорость можно постепенно увеличить до 0,8 мл/(кгхч). Препарат не подлежит предварительному разведению. НеоЦиотект нельзя смешивать с другими лекарственными средствами. Однако, принимая во внимание малый объём раствора НеоЦитотекта, используемый для разовой инфузии, и неизбежность потерь препарата в «мёртвом пространстве» катетера, иглы, инфузионной системы, рекомендуют последующую инфузию небольшого объёма 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы для оптимизации использования неоцитотекта. Открытый флакон следует сразу же использовать. Из-за риска бактериального загрязнения неиспользованный раствор нужно выбросить. Хотя НеоЦитотект считают анти-ЦМВ гипериммунным препаратом, в его составе содержатся высокие титры нейтрализующих AT и к другим вирусам группы герпеса (HSV, EBV). Кроме того, НеоЦитотект содержит приблизительно в 10 раз больше противовирусных AT, чем стандартные иммуноглобулины. Специфический иммуноглобулин против гепатита В для внутривенного введения (Неогепатект) Учитывая высокие темпы распространения гепатита В, решением Всемирной Ассамблеи по здравоохранению, состоявшейся в 1994 г., национальные органы охраны здоровья должны предпринять необходимые профилактические меры для снижения числа вирусоносителей гепатита В среди детей на 80%. Особое внимание следует уделить новорождённым, матери которых - носительницы вируса гепатита В. Согласно рекомендациям ВОЗ, наиболее эффективная стратегия иммунопрофилактики гепатита В — активно-пассивная иммунизация новорождённых (одновременное применение вакцины против гепатита В и введение специфического иммуноглобулина против гепатита В). Если иммуноглобулин и вакцину вводят не позднее 12 ч после рождения, эффективность иммунопрофилактики составляет 97,6-100%. В тех случаях, когда ребёнок, родившийся у матери-носительницы вируса гепатита В, из-за тяжести состояния не может быть вакцинирован против гепатита В сразу после рождения, показано самое раннее введение специфического иммуноглобулина против гепатита В (не позднее 12 ч после рождения) с обязательным проведением активной иммунизации при стабилизации состояния. Содержание AT к вирусу гепатита В в неогепатекте — не менее 50 МЕ/мл. Неогепатект у новорождённых применяют в следующих случаях:

• •

профилактика гепатита В у детей, родившихся у матерей-носительниц HBsAg. с использованием наряду с иммуноглобулином противогепатитной вакцины (активно-пассивная иммунизация); экстренная профилактика гепатита В при ранениях инфицированными медицинскими инструментами или непосредственном контакте слизистых с инфицированными биологическими жидкостями (слюна, моча, кровь и т.д.).

Перед введением Неогепатекта нужно убедиться, что раствор не содержит взвешенных частиц и не окрашен. Непрозрачный или содержащий осадок препарат применять запрещено. Перед использованием раствор следует согреть до комнатной температуры или температуры тела. Неогепатект предназначен для внутривенного введения. При массе тела пациента более 5 кг начальная скорость введения составляет 0,1 мл/(кгхч). У детей с ЭНМТ при рождении допустима начальная скорость введения до 0,3-0,5 мл/(кгхч). При хорошей переносимости препарата через 10 мин после начала введения скорость можно постепенно увеличить до 1 мл/(кгхч). Новорождённым для профилактики гепатита В непосредственно после рождения Неогепатект вводят однократно внутривенно медленно в течение 2 ч (через инфузионный насос) в разовой дозе 2 мл независимо от массы тела и гестационного возраста ребёнка. Скорость введения препарата новорождённым — не более 1 мл/ч. В случае проведения активно-пассивной иммунизации против гепатита В новорождённым Неогепатект вводят до или одновременно с

559

вакцинацией против гепатита В. Для детей раннего возраста с массой тела более 5 кг разовая доза неогепатекта составляет 0,4 мл/кг массы тела, но не менее 2 мл. Неогепатект нельзя смешивать с растворами электролитов или глюкозы во избежание изменения их активности. Тем не менее, принимая во внимание малый объём раствора Неогепатекта, используемый для разовой инфузии, и потери препарата в «мертвом пространстве» катетера, иглы, инфузионной системы, рекомендована последующая инфузия небольшого объёма 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы для оптимизации использования Неогепатекта. Неогепатект выпускают в виде раствора для внутривенного введения по 100 мг/мл, в ампулах по 2 мл (100 ME) или во флаконах по 10 мл (500 ME) и 40 мл (2000 ME).Его следует хранить в защищенном от света месте при температуре 28 °С. Не замораживать! ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

• • •

Иммунодефицитные состояния, сопровождающиеся отсутствием или резким снижением концентрации IgA, в связи с возможным наличием аутоантител к IgA в сыворотке крови ребёнка. Анафилактический шок или тяжёлые системные реакции на введение иммуноглобулинов в анамнезе (независимо от способа введения - в/м или в/в). Иммуномодулирующая терапия, направленная на активацию клеток моноцитарно-макрофагальной природы.

БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ, ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИИ Иммуноглобулины для внутривенного введения (ИГВВ) — ЛС с высоким уровнем безопасности, при соблюдении вышеперечисленных правил введения обладающие хорошей переносимостью, особенно в неонатальном периоде. Побочные и нежелательные эффекты ИГВВ встречаются крайне редко. Различают следующие побочные реакции на применение ИГГВ:

• Связанные с индивидуальными реакциями реципиента на компоненты препарата: • • •

изолированные пирогенные реакции; пирогенные реакции и системные проявления; анафилактические реакции.

• Связанные с нарушением рекомендуемой скорости введения препарата или повышением концентрации препарата: • •

вазомоторные, гемодинамические реакции; транзиторная почечная недостаточность.

• Связанные с превышением рекомендуемой дозы: • • •

гемолитическая анемия; ДВС-синдром; блокада системы мононуклеарных фагоцитов.

•

Асептический менингит.

•

Связанные с риском инфицирования пациента при нарушении технологий приготовления препаратов и инактивации вирусов.

Пирогенные реакции при использовании ИГВВ возникают, как правило, в изолированном виде. При этом в подавляющем большинстве случаев лихорадка, рвота, головная боль и вазомоторные нарушения связаны либо с индивидуальной непереносимостью компонентов препарата, либо с увеличением скорости введения или нарушением правил хранения препарата. Описанные анафилактические реакции могут иметь истинный атопический генез (IgEобусловленная анафилаксия) или быть связанными с анти-IgA-AT реакцией, развивающейся у детей с селективным дефицитом IgA. В случаях превышения рекомендуемых доз из-за увеличения осмолярности раствора, приготовленного из лиофилизированного концентрата, возможно развитие обратимой почечной недостаточности.

560

Механизм развития асептического менингита до настоящего времени не уточнён, хотя высказывают предположения о возможном транзиторном влиянии на мозговые оболочки содержащихся в препаратах данной группы растворимых молекул системы человеческого лейкоцитарного Аг, цитокинов или специфических аутоантител. При использовании сверхвысоких доз ИГВВ крайне редко возникает гемолитическая анемия и ДВС-синдром, в генезе которых предполагают изоиммунные реакции — влияние анти-RhD-AT или групповых (АВО) гемолизинов на эритроциты реципиента. Как следует из представленных данных, подавляющее большинство серьёзных побочных реакций возникает из-за нарушения техники введения препаратов. Учитывая это, препараты, выпускаемые в форме готовых к применению растворов, имеют существенное преимущество перед препаратами-лиофилизатами. НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ПОБОЧНЫХ И НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЯХ НА ПРЕПАРАТЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ Во всех случаях необходимо прекратить введение препарата и проанализировать соблюдение правил использования. При развитии у новорождённого пирогенных реакций, связанных с применением ИГВВ, необходимо использовать физические методы охлаждения (распеленать ребёнка, обтереть спиртовым раствором (в соотношении вода/спирт — 2:1), снизить температуру инкубатора). При появлении на коже новорождённого, получающего ИГВВ, элементов аллергической сыпи необходимо применить один из разрешённых антигистаминных препаратов: дифенгидрамин (Димедрол) 1% — 0,05 мл/(кгхсут) — в 3 приёма; хлоропирамин (Супрастин) 2% — 0,03 мл/кг — 3 раза в день; прометазин (Пипольфен) 2,5% — 0,05 мл/кг — 3 раза в день. Развитие гемодинамических нарушений (тахикардия, увеличение АД и др.) связано, как правило, с нарушением скорости введения и режима дозирования ИГВВ. Для оказания неотложной помощи необходимо временно приостановить введение препарата. При нормализации гемодинамики и возобновлении введения ИГВВ нужно снизить скорость инфузии до рекомендуемых значений, а также уменьшить объём инфузии. Развитие анафилактического шока при использовании ИГВВ связано с острой аллергической или псевдоаллергической реакцией на компоненты препарата. Проявления шока у новорождённого:

• • • •

снижение пульсового давления менее 30 мм рт.ст.; одышка или тахипноэ; беспокойство, возбуждение ребёнка с последующим снижением церебральной активности. Для купирования анафилактического шока показано немедленное прекращение введения препаратов ИГВВ и смена инфузионной системы. Обязательно одномоментное введение одного из нижеперечисленных антигистаминных препаратов:

• • •

• •

дифенгидрамин (Димедрол) 1% — 0,05 мл/(кгхсут) — в 3 приёма; хлоропирамин (Супрастин) 2% — 0,03 мл/кг — 3 раза в день;

прометазин (Пипольфен) 2,5% — 0,05 мл/кг — 3 раза в день. Вводят любой из нижеперечисленных глюкокортикоидов: • гидрокортизон 5-25 мг/кг; • дексаметазон 0,5-1 мг/кг; • преднизолон 1-5 мг/кг. Также применяют 0,1% раствор эпинефрина (адреналина) в начальной дозе 0,1 мл/кг. Дальнейшее посиндромное лечение проводят по общим правилам интенсивной терапии в неонатологии.

•

ИММУНОКОРРЕКЦИЯ ФУНКЦИЙ КЛЕТОК МОНОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНОГО РЯДА Иммунокоррекцию, направленную на активацию функций клеток моноцитарно-макрофагального ряда, проводят в следующих случаях:

• • •

затяжного, гипореактивного течения инфекционных заболеваний бактериальной, вирусной или грибковой этиологии у новорождённых различного гестационного возраста; неэффективной санации очагов инфекции на фоне адекватно подобранной комплексной терапии; тенденции к снижению абсолютного количества фагоцитов в крови.

561

В РФ к применению в неонатологии разрешён глюкозаминил мурамилдипептид (Ликопид), представляющий собой синтетический N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамилаланил-D-изоглутамин. Данное вещество — универсальный минимальный фрагмент бактериальной клеточной стенки, обладающий иммуномодулирующим эффектом. В естественных условиях соединение высвобождается из клеточной стенки при переваривании макрофагами бактерий нормальной микрофлоры кишечника. У новорождённых с осложнённым течением раннего периода адаптации процесс колонизации кожи и слизистых оболочек нормальной микрофлорой затруднён. При развитии инфекционных заболеваний и проведении антибактериальной терапии физиологические процессы взаимодействия кишечной микрофлоры и клеток эпителия ЖКТ нарушены, что способствует ухудшению состояния новорождённых, развитию энтероколитов и генерализации бактериальной инфекции. Установлено, что у новорождённых с ЗВУР и у недоношенных детей 34-37 нед гестации даже при физиологическом течении периода адаптации происходит выраженное снижение фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов. поглотительной и переваривающей активности фагоцитов, возникают дефекты кислородзависимых и кислороднезависимых микробицидных систем фагоцитов. Воздействие на организм Ликопида наиболее близко к процессу естественной иммунорегуляции, что особенно важно в условиях массивной антибактериальной терапии у детей, приводящей к подавлению нормальной микрофлоры. Больные хорошо переносят Ликопид. Высокая степень чистоты препарата и отсутствие бактериальных примесей обеспечивает минимизацию побочных реакций, в частности аллергических проявлений. Ликопид активирует практически все известные популяции клеток иммунной системы (макрофаги, нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты) путём взаимодействия с их рецепторами к мурамилдипептидам (NOD-рецепторы). Наиболее специфичные NOD2-рецепторы расположены в цитоплазме моноцитов или макрофагов, гранулоцитов, дендритных и эпителиальных клеток, обеспечивающих начальные и конечные фазы адаптивного иммунного ответа. Связывание препарата с NOD2-рецепторами обеспечивает активацию фактора транскрипции, продукцию основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, фактор некроза опухоли-α, ИЛ-12), активацию клеток, реализующих врождённый и адаптивный иммунитет. Значительно возрастает цитотоксический потенциал макрофагов по отношению к бактериальным Аг и вирус-инфицированным клеткам. Биодоступность препарата при приёме внутрь составляет 7-13%. Степень связывания с альбуминами крови слабая. Активных метаболитов не образует. Максимальная концентрация в крови — через 1, ч после приёма. Период полувыведения — 4,29 ч. Почки выводят препарат из организма в неизменённом виде. В педиатрической практике Ликопид применяют только в таблетках по 1 мг. Ликопид потенцирует действие антибиотиков из группы полусинтетических пенициллинов, фторхинолонов, цефалоспоринов, полиеновых производных, проявляет синергизм в отношении противовирусных и противогрибковых препаратов. Антациды и сорбенты значительно снижают биодоступность препарата. Глюкокортикоиды снижают биологический эффект Ликопида. Ликопид назначают новорождённым различного гестационного возраста с затяжным, гипореактивным течением инфекционных заболеваний без гипертермии в составе комплексной этиотропной и посиндромной медикаментозной терапии. Ликопид включают в комплексную терапию внутриутробных инфекций у новорождённых с ЗВУР и недоношенных детей на 1-3-й день жизни для профилактики и лечения внутриутробной пневмонии, улучшения общего состояния новорождённых, устранения нарушений в системе нейтрофильных гранулоцитов и нормализации сывороточных концентраций цитокинов. Применение Ликопида предотвращает развитие грибковых осложнений (кандидоз кожи и слизистых, кандидоз органов мочевой системы). Новорождённым и грудным детям препарат назначают внутрь, предварительно растворив в 5-10 мл тёплой кипяченой воды, по 0,5 мг 2 раза в день в течение 7-14 дней. Возможно употребление указанной дозы сублингвально в виде порошка. В редких случаях при введении Ликопида у детей повышается температура тела до субфебрильных цифр. Как правило, состояние кратковременно, проходит самопроизвольно в течение 12-24 ч и не требует дополнительной медикаментозной коррекции. Других побочных реакций при включении Ликопида в комплексную терапию инфекционных заболеваний у детей не возникало. ИММУНОКОРРЕКЦИЯ ФУНКЦИЙ СИСТЕМЫ ИНТЕРФЕРОНА Интерфероны α, -β и -γ относят к медиаторам иммунной системы, обладающим способностью усиливать цитотоксическую активность различных субпопуляций лимфоцитов и макрофагов. Многообразие изученных к настоящему времени функций интерферона указывает на его регуляторную роль в поддержании гомеостаза. Интерферон — белок с молекулярной массой 19 кДа, действующий через соответствующие рецепторы, экспрессируемые на клетках-мишенях. Противовирусный эффект интерферона обусловлен

562

ингибированием процессов транскрипции и трансляции вирусных матриц в инфицированной клетке и торможением размножения клеток, несущих чужеродную генетическую информацию. Под действием интерферона возрастает число Fc-рецепторов к иммуноглобулинам на мембранах фагоцитов, что способствует повышению эффективности фагоцитоза, распознаванию и представлению Аг и усилению цитотоксичности различных клеток иммунной системы, а также выработке цитокинов — факторов роста различных субпопуляций лимфоцитов (например, ИЛ-2). Интерфероны — основные регуляторы системы естественных киллерных клеток. Все виды интерферонов опосредуют взаимодействие между макрофагами и Т-лимфоцитами, усиливают экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости и цитотоксическую активность клеток иммунной системы, играют первостепенную роль в дифференцировке и созревании Т-лимфоцитов в тимусе. Для новорождённых характерны онтогенетически обусловленные особенности функционирования системы интерферонов, характеризующиеся низкими титрами интерферона-γ и высоким уровнем «раннего» интерферона-α в сыворотке крови. Однако «ранний» интерферон-α новорождённых отличается от интерферона-α взрослых полипептидным составом и гидрофобными свойствами, что определяет различие их функций: интерферон плода в большей степени обеспечивает гомеостатическую функцию, чем противовирусную или антибактериальную защиту. Особенности системы интерферонов у новорождённых — причина возможного срыва защитных реакций и развития бактериальных и вирусных инфекций. При инфекционных заболеваниях многие возбудители (особенно вирус герпеса) обладают способностью к подавлению продукции интерферонов у новорождённых. Установленные закономерности подтверждают целесообразность и перспективность заместительной терапии препаратами рекомбинантных интерферонов. В настоящее время интерферон α-2 (Виферон) — единственный зарегистрированный в РФ препарат из класса рекомбинантных интерферонов, разрешённый для лечения различных инфекционно-воспалительных заболеваний у детей (в том числе новорождённых различного гестационного возраста) и у беременных. Препарат обладает комплексным иммуномодулирующим и противовирусным действием. Препарат виферон-1 — суппозитории для ректального введения, содержащие 150 000 ME интерферона человеческого рекомбинантного α-2Ь в комплексе с мембраностабилизирующими компонентами (витамины Е и С) в терапевтически эффективных дозах на основе масла какао. Всасывание интерферона (как и других белков, молекулярная масса которых не превышает 30 кД) через слизистую оболочку прямой кишки происходит путём диффузии, основанной на градиенте концентрации веществ в полости кишечника. При всасывании препарата из нижней части ампулы прямой кишки около 80% попадает непосредственно в системный кровоток, минуя систему воротной вены печени. Максимальная концентрация интерферона в крови новорождённых различного гестационного возраста регистрируется через 1 ч после ректального введения. Т колеблется в пределах 3-6 ч. в связи с чем целесообразно назначать препарат новорождённым 3 раза в сутки с ночным интервалом 8 ч. Продукты деградации интерферона выводятся почками. Включение интерферона в комплексную терапию тяжёлых неонатальных бактериальных инфекций способствует снижению длительности антибактериальной терапии и общей продолжительности заболевания. Установлено, что применение Виферона снижает частоту летального исхода при неонатальном сепсисе в 2,9 раза, выявлено статистически значимое снижение внутрибольничного инфицирования в 2,5 раза (Долецкий С.Я. и соавт.). Препарат Виферон выпускают в виде ректальных суппозиториев в четырёх вариантах, различающихся по количеству интерферона человеческого рекомбинантного α-2Ь. В неонатологии применяют:

• • •

Виферон-1 — суппозиторий, содержащий 150 ООО ME интерферона человеческого рекомбинантного α-2Ь, аскорбиновую кислоту 0,015 г, токоферола ацетат 0,06 г, основу масло какао и твёрдый жир; Виферон-2 — суппозиторий, содержащий 500 000 ME интерферона человеческого рекомбинантного α-2Ь, аскорбиновую кислоту 0,022 г, токоферола ацетат 0,06 г, основу масло какао и твёрдый жир; мазь виферон, содержащий 40 000 ME интерферона человеческого рекомбинантного α-2Ь, токоферола ацетат 0,002 г, ланолин безводный и вазелин медицинский.

Показания к включению препаратов интерферона в комплексную терапию:

• • • • • • • • • •

ОРВИ; пневмония различной этиологии; менингит, сепсис; хламидиоз; герпесвирусные инфекции; уреаплазмоз; энтеровирусные инфекции; висцеральный кандидоз; микоплазмоз; вирусные гепатиты (В и С) и др.

Противопоказание к применению суппозиториев — индивидуальная повышенная чувствительность к маслу какао. Новорождённым (в том числе недоношенным с гестационным возрастом более 34 нед) показан Виферон-1. Препарат вводят в прямую кишку по суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч. Курс лечения составляет 5-10 дней.

563

Анализ фармакодинамики и фармакокинетики содержания интерферона в сыворотке крови у недоношенных новорождённых со сроком гестации менее 34 нед свидетельствует о необходимости введения виферона-1 по суппозиторию 3 раза в сутки через 8 ч. Курс лечения составляет не менее 5 дней. Возможно повторное проведение курсов терапии Вифероном, что зависит от типа возбудителя, особенностей течения заболевания и состояния ребёнка. Так, продолжительность лечения Вифероном-1 при герпетической инфекции составляет 2 курса, при ЦМВИ — 2-3 курса, микоплазмозе — 2-3 курса. Перерыв между курсами составляет 5-7 дней. На фоне лечения Вифероном происходит повышение уровня интерферонов в сыворотке крови, активизация синтеза интерферонов клетками. Наблюдают нормализацию иммунного статуса, установлены тенденции к нормализации клеточного звена иммунитета (Дементьева Г.М., Кешищян Е.С., 1997). Эффективность Виферона обусловлена уменьшением длительности инфекционного токсикоза, ускорением разрешения патологического очага. Включение виферона в комплексную терапию способствует уменьшению длительности антибактериальной терапии и общей продолжительности заболевания, снижению уровня летальности. Использование виферона в 2,5 раза сокращает необходимость переливания плазмы и компонентов крови. При включении Виферона в курс терапии менингитов у новорождённых цитоз в ликворе нормализуется на 2 нед раньше, чем в группе сравнения. Одновременно отмечено меньшее количество гнойных и неврологических осложнений. КОРРЕКЦИЯ АБСОЛЮТНОЙ ЛИМФОПЕНИИ У НОВОРОЖДЁННЫХ С ТЯЖЁЛЫМИ ИНФЕКЦИОННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ Резервы снижения уровня смертности при тяжёлых бактериальных инфекциях кроются в дальнейшем исследовании различных видов цитотоксичности (естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, лимфокинактивированных киллеров, макрофагов) и разработке способов воздействия на них в клинической практике. Цитотоксичность — один из решающих эффекторных механизмов, позволяющих иммунной системе убивать проникшие в организм бактерии, а также клетки, инфицированные вирусами и другими внутриклеточными паразитами, несущие чужеродную информацию. На завершающей стадии клинических испытаний, цель которых — расширение показаний к применению препаратов у новорождённых, находится препарат рекомбинантного человеческого ИЛ-2 — Ронколейкин. Ронколейкин — полный структурный и функциональный аналог эндогенного ИЛ-2, обладающий тем же спектром функциональной активности. Ронколейкин действует посредством взаимодействия с рецепторами к ИЛ-2 на клетках иммунной системы, в том числе на различных субпопуляциях лимфоцитов. К спектру прямых иммунотропных эффектов Ронколейкина относят усиление активации, клональной пролиферации и дифференцировки различных субпопуляций лимфоцитов, в том числе цитотоксических Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, естественных киллерных клеток; увеличение синтеза плазматическими клетками АТ-иммуноглобулинов всех изотипов, увеличение функциональной активности мононуклеарных фагоцитов, уменьшение уровня спонтанного апоптоза Тлимфоцитов-хелперов. Показания к применению препарата Ронколейкин (согласно протоколу клинических испытаний) — сепсис и другие тяжёлые гнойно-воспалительные заболевания у детей различного возраста, сопровождающиеся абсолютной лимфопенией (количество лейкоцитов 2х109/л и менее) или снижением функциональной активности Т-, В-лимфоцитов и естественных киллеров. Новорождённым и грудным детям Ронколейкин назначают по 50 000-100 000 МЕ/(кгхсут) однократно внутривенно капельно в 0,9% растворе натрия хлорида (5-10 мл/(кгхсут). Введение указанного объёма проводят со скоростью не более 6 мл/ч. Общая продолжительность одной инфузии — не менее 2 ч. Курс лечения состоит из двух внутривенных капельных вливаний с интервалом в 48-96 ч. По клиническим показаниям в случае стойкой абсолютной лимфопении курсы можно повторять под контролем показателей общего анализа крови. По предварительным данным, применение Ронколейкина в лечении тяжёлых гнойно-воспалительных заболеваний и неонатального сепсиса, сопровождающихся абсолютной лимфопенией, позволяет сократить уровень летальности, способствует быстрому улучшению клинического состояния детей, нормализации гемограммы, восстанавливает нормальный баланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. КОРРЕКЦИЯ АБСОЛЮТНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА, СТРАДАЮЩИХ ТЯЖЁЛЫМИ ИНФЕКЦИОННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ В ряде случаев течение инфекционных заболеваний и сепсиса у детей может осложниться абсолютной нейтропенией. Под абсолютной нейтропенией понимают снижение абсолютного количества нейтрофилов менее 1,5х109/л. Стойкая тяжёлая нейтропения (число нейтрофилов менее 1,0х109/л) — прогностически неблагоприятный маркёр и фактор риска развития септических осложнений, вызванных не только нозокомиальной, но и эндогенной микрофлорой. Резкому уменьшению количества нейтрофилов сопутствует критическое подавление фагоцитоза и нарушение элиминации возбудителей из организма ребёнка, страдает гомеостаз.

564

При выявлении абсолютной нейтропении необходимо проводить общий анализ крови в динамике не реже чем 3 раза в неделю до нормализации количества нейтрофилов в крови. При отсутствии эффекта от коррекции базисной терапии (этиотропной, инфузионной, посиндромной, иммунозаместительной) и стойком характере нейтропении у детей старше 1 мес целесообразно введение препаратов рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора — филграстима (Нейпогена), ленограстима (Граноцита). Препараты вводят подкожно или внутривенно струйно однократно в дозе 5 мкг/(кгхсут) под контролем общего анализа крови до достижения клинико-лабораторного эффекта. При отсутствии эффекта от терапии рекомбинантным гранулоцитарным коло-ниестимулирующим фактором необходима консультация гематолога и исследование костномозгового пунктата. При назначении терапии важно учитывать влияние на иммунную систему многих лекарственных препаратов, не относящихся непосредственно к иммуномодуляторам, но назначаемых по другим показаниям в качестве этиотропной или посиндромной терапии. Так, глюкокортикоиды подавляют синтез провоспалительных цитокинов, способствуют уменьшению абсолютного количества и функциональной активности различных субпопуляций лимфоцитов. Пентоксифиллин (Трентал) угнетает выработку фактора некроза опухоли-α моноцитами и макрофагами. Известно иммуномодулирующее действие ряда антибиотиков, в том числе макролидов. Все эти свойства следует принимать во внимание, чтобы повысить эффективность базисной терапии и избежать развития побочных эффектов и осложнений. При решении вопроса о целесообразности иммунокоррекции у каждого новорождённого, страдающего тяжёлыми инфекционными заболеваниями, необходимо тщательно изучить анамнез, динамику развития заболевания, реакцию ребёнка на предшествующую лекарственную терапию, взвесить существующие показания и возможные противопоказания. Следует помнить о том, что любое воздействие на иммунную систему вызывает каскад ответных реакций, в том числе запускает противодействующие механизмы. Последствия малоизученных способов коррекции могут быть самыми неожиданными и даже противоположными ожидаемому эффекту. В неонатологии следует особо строго соблюдать принцип «не вреди». Чёткое соблюдение правил и сроков хранения, способов назначения иммуномодулирующих препаратов, недопустимость превышения дозы, скорости, кратности введения, длительности курса лечения — важнейшие факторы безопасности терапии, предотвращающие развитие побочных эффектов. СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ Алексеева Е.И., Андронова Т.М., Володин Н.Н., и др. Иммунотерапевтические возможности применения ликопида в педиатрии. Методическое пособие для врачей. — М., 2005. Антонов А.Г., Ашиткова Н.В., Бирюкова Т.В. и др. Формуляр по использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в неонатологии. — М., 2006. Малиновская В.В., Деленян КВ., Ариенко Р.Ю. Виферон: Руководство для врачей. — М., 2006. Первишко О.В. Нарушения врождённой иммунной системы у маловесных новорождённых детей и возможности их коррекции Ликопидом. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Краснодар, 2006. Солдатова И.Г. Роль провоспалительных цитокинов, рецепторного антагониста интер-лейкина-1 в диагностике и лечении бактериальных инфекций у новорождённых детей. Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 2003.

Avery G.B., Fletcher М.А., MacDonald M.G. Neonatology. Pathophysiology and Management of the Newborn - 5th ed. - 1999.

Behrman R.E., Kliegman R.M.Jenson KB. Nelson Textbook of Pediatrics. International Edition.— 17th ed. - 2004.

Stiehm E.R., Ochs H.D., WinkelsteinJ.A. Immunologic Disorders in Infants and Children. — 5th ed. - 2004.

565

Глава 38 Врождённые и перинатальные инфекции ВНУТРИУТРОБНЫЕ ИНФЕКЦИИ

синонимы Врождённые инфекции, TORCH-синдром. ОПРЕДЕЛЕНИЕ Внутриутробные инфекции (ВУИ) — группа инфекционно-воспалительных заболеваний плода и новорождённого, вызванных различными возбудителями, но характеризующихся общими эпидемиологическими закономерностями и нередко имеющими сходные клинические проявления. Для обозначения внутриутробных инфекций, манифестирующих с первого дня жизни, используют также термин «TORCH-синдром». Данный термин образован первыми буквами латинских названий наиболее часто верифицируемых врождённых инфекций: Т — токсоплазмоз (Toxoplasmosis), R — краснуха (Rubella), С — цитомегалия (Cytomegalia), Н — герпес (Herpes) и О — другие инфекции (Other). К последним относят сифилис, листериоз, вирусные гепатиты, хламидиоз, ВИЧ-инфекцию, микоплазмоз и др. Врождённые инфекции возникают в результате внутриутробного (антенатального или интранатального) инфицирования плода. При этом в большинстве случаев источником инфекции для плода является мать. В последние годы использование инвазивных методов пренатальной диагностики и лечения (амниоцентез, пунктирование сосудов пуповины и др.) и внутриматочное введение препаратов крови через сосуды пуповины (переливание эритроцитарной массы плоду при гемолитической болезни), а также пролонгирование беременности при преждевременном разрыве околоплодных оболочек предрасполагают к ятрогенному внутриутробному инфицированию плода. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Истинная частота врождённых инфекций до настоящего времени не установлена, однако по данным ряда авторов распространённость внутриутробного инфицирования в человеческой популяции может достигать 10-15%. В 2005 г. в родильных домах и акушерских отделениях ЛПУ Минздравсоцразвития РФ было зарегистрировано 32 225 случаев внутриутробной инфекции у новорождённых (2,3% от всех живорождённых). Только на первой неделе жизни по этой причине умерло 547 детей. ВУИ относят к тяжёлым заболеваниям, которые во многом определяют уровень младенческой смертности. При этом актуальность проблемы ВУИ обусловлена не только существенными перинатальными и постнатальными потерями, но и нередким возникновением неблагоприятных отдалённых последствий для здоровья, приводящих к инвалидности у детей, перенёсших тяжёлые формы врождённой инфекции. Принимая во внимание широкое распространение внутриутробного инфицирования и серьёзность прогноза врождённых инфекций, можно сделать вывод, что разработка способов профилактики, точных методов диагностики и эффективного лечения является одной из важных задач современной неонатологии и педиатрии. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ Основным источником инфекции при ВУИ является мать ребёнка, от которой возбудитель в антенатальном или интранатальном периоде проникает в организм плода. При этом вертикальная передача инфекции может быть осуществлена трансовариальным, трансплацентарным и восходящим путями в антенатальный период, а также контактным путём во время родов. Антенатальное инфицирование в большей степени характерно для вирусов (ЦМВ, вирус краснухи, Коксаки и др.), токсоплазмы и микоплазмы. Интранатальная контаминация более характерна для бактерий и грибов. При этом спектр возбудителей интранатальной инфекции значительно разнообразней и зависит от особенностей микробного пейзажа слизистых оболочек родовых путей матери. Наиболее часто в этот период происходит инфицирование плода такими микроорганизмами, как стрептококки группы В, энтеробактерии, эшерихии коли, а также вирусы простого герпеса, ВИЧ, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии и др. До середины 70-х годов XX в. считали, что наиболее частыми возбудителями ВУИ являются ЦМВ, вирус простого герпеса типов 1 и 2 и токсоплазмы. Однако результаты исследований, проведённых в последние десятилетия, во многом изменили представления как об этиологической структуре ВУИ, так и о частоте внутриутробного инфицирования в целом. В настоящее время известно более 100 микроорганизмов, способных вызывать ВУИ. Помимо «классических» возбудителей TORCH-инфекции, показано патогенное влияние на человеческий плод энтеровирусов, ВИЧ, хламидий, микоплазмы (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis), вирусов гриппа, парагриппа, аденовирусов, парвовирусов В16, герпес-вирусов 4 и 6 типов и др. При высокой распространённости внутриутробного инфицирования потенциальная угроза внутриутробной трансмиссии инфекционных агентов от матери к ребёнку существенно возрастает в тех случаях, когда женщина имеет отягощенный соматический, акушерско-гинекологический и инфекционный анамнез. При этом риск инфицирования

566

повышают воспалительные заболевания урогенитального тракта, неблагоприятное течение беременности (тяжёлые гестозы, угроза прерывания, патологическое состояние маточно-плацентарного барьера, инфекционные заболевания). Развитие манифестных форм инфекционного заболевания во многом зависит и от состояния новорождённого. Так, риск реализации врождённой инфекции значительно возрастает при:

• • • •

недоношенности; задержке пренатального развития; перинатальном поражении ЦНС; патологическом течении интранатального или раннего неонатального периода.

Помимо этого, прогноз внутриутробной инфекции зависит от срока гестации,в котором произошло инфицирование, особенностей возбудителя (патогенных и иммуногенных его свойств), длительности течения инфекции у матери (первичная или вторичная), функционального состояния иммунной системы матери, целостности маточно-плацентарного барьера и др. Инфекция называется первичной в том случае, если организм матери инфицируется данным возбудителем впервые во время беременности. О первичном характере инфекции можно говорить, если специфические AT (IgM, IgG) обнаруживают у ранее серонегативного пациента. Если же инфекционный процесс развивается в результате активизации возбудителя, находившегося до этого в организме в латентном состоянии (реактивация), или из-за повторного инфицирования (реинфекция), то такую инфекцию классифицируют как вторичную. Наиболее часто инфицирование плода и развитие тяжёлых форм ВУИ отмечают в тех случаях, когда во время беременности женщина переносит первичную инфекцию. В тех случаях, когда инфицирование происходит в период эмбриогенеза, чаще отмечаются самопроизвольные выкидыши или возникают тяжёлые, несовместимые с жизнью пороки развития. Проникновение возбудителя в организм плода в ранний фетальный период приводит к развитию инфекционно-воспалительного процесса, который характеризует преобладание альтеративного компонента и формирование в повреждённых органах фиброзносклеротических деформаций. При этом нередко возникает первичная плацентарная недостаточность, сопровождающаяся хронической внутриутробной гипоксией плода и развитием симметричной ЗВУР. Инфицирование плода в поздний фетальный период сопровождает как воспалительное повреждение отдельных органов и систем (гепатит, кардит, менингит или менингоэнцефалит, хориоретинит, поражение кроветворных органов с развитием тромбоцитопении, анемии и др.), так и генерализованное поражение. При антенатальном инфицировании плода беременность, как правило, заканчивается преждевременными родами, а клинические симптомы инфекционного заболевания проявляются уже при рождении. В то же время при интранатальном заражении плода сроки реализации инфекционно-воспалительного процесса часто сдвинуты от момента родов, в результате чего манифестация внутриутробной инфекции может произойти не только в первые недели жизни, но даже и в постнеонатальный период. Тем не менее в подавляющем большинстве случаев внутриутробной инфекции клинические проявления заболевания дебютируют в неонатальный период. КЛАССИФИКАЦИЯ Учитывая тот факт, что эффективное лечение инфекций, в том числе и внутриутробных, возможно только при адекватной этиотропной терапии, в практической неонатологии наиболее приемлемой следует считать классификацию, построенную по этиологическому принципу. В соответствии с МКБ-10, врождённые инфекции представлены в классе XVI «Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде» в блоках Р35-Р39 «Инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода». Инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода (Р35-Р39):

• • • • • • • • • • • • •

Р35 Врождённые вирусные болезни. Р35.0 Синдром врождённой краснухи. Р35.1 Врождённая цитомегаловирусная инфекция. Р35.2 Врождённая инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (Herpes simplex). Р35.8 Другие врождённые вирусные инфекции. Р35.9 Врождённая вирусная болезнь неуточнённая. Р37 Другие врождённые инфекционные и паразитарные болезни. Р37.0 Врождённый туберкулёз. Р37.1 Врождённый токсоплазмоз. Р37.2 Неонатальный (диссеминированный) листериоз. Р37.3 Врождённая малярия, вызванная Plasmodium falciparum. Р37.4 Другая врождённая малярия. Р37.8 Другие уточнённые врождённые инфекционные и паразитарные болезни

• •

Р37.9 Врождённая инфекционная или паразитарная болезнь неуточнённая. Р39 Другие инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода.

567

• • •

Р39.2 Внутриамниотическая инфекция плода, не классифицированная в других рубриках. Р39.8 Другая уточнённая инфекция, специфичная для перинатального периода. Р39.9 Инфекция, специфичная для перинатального периода, неуточнённая.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ С практической точки зрения целесообразно выделять инфекции, клинические проявления которых возникли до рождения ребёнка (истинно врождённые инфекции), и перинатальные инфекции, клинические проявления которых манифестируют в течение раннего неонатального периода. При этом крайне важно проводить дифференциальную диагностику между внутриутробной инфекцией, которая развилась в результате интранатального инфицирования, и нозокомиальной инфекцией. Следует отметить, что врождённую ВИЧ-инфекцию характеризует многолетнее латентное течение, а появление клинических симптомов обусловлено прогрессирующим снижением иммунитета, которое приводит к развитию тяжёлых форм оппортунистических заболеваний. Установлено, что в подавляющем большинстве случаев врождённые инфекции различной этиологии у новорождённых имеют сходные клинические проявления. Наиболее типичные симптомы таких инфекций:

• • • • • • • •

ЗВУР; гепатоспленомегалия; желтуха; экзантемы; дыхательные расстройства; сердечно-сосудистая недостаточность; тяжёлые неврологические нарушения; тромбоцитопения, анемия и гипербилирубинемия с первых дней жизни.

Попытки установить этиологию врождённой инфекции только на основании клинических симптомов редко бывают удачными. Сопоставление клинических признаков врождённого сифилиса, токсоплазмоза, цитомегалии и краснухи приведено в табл. 38-1. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА Однотипность клинических проявлений врождённых инфекций обосновывает необходимость своевременного использования лабораторных методов установления этиологии ВУИ. При этом обследование новорождённых и детей первых месяцев жизни должно включать методы, направленные как на выявление возбудителя заболевания, его генома или Аг («прямые» методы диагностики), так и на обнаружение маркёров специфического иммунного ответа («непрямые» методы диагностики,). К «прямым» методам диагностики относят вирусологический, бактериологический и молекулярно-биологический методы (ПЦР, ДНК-гибридизация) и иммунофлюоресценцию. Из «непрямых» методов диагностики (на практике их, как правило, называют серологическими) наиболее широко используют ИФА, при помощи которого в сыворотке крови ребёнка определяют специфические AT к Аг возбудителя. Для того чтобы получить достоверные результаты серологического обследования и адекватно трактовать эти данные, необходимо соблюдать определённые правила:

• •

серологическое обследование следует проводить до введения препаратов крови (плазмы, иммуноглобулинов и др.); серологическое обследование новорождённых и детей первых месяцев жизни следует проводить с одновременным серологическим обследованием матерей (для уточнения происхождения AT: «материнские» или «собственные»);

Таблица 38-1. Клинические признаки TORCH-инфекции плода и новорождённого

Признаки Желтуха Анемия Тромбоцитопения Гепатомегалия Спленомегалия Пурпура Сыпь Хориоретинит Внутричерепные кальцификаты

Врождённый сифилис +++ ++++ ++ ++++ ++++ ++ + + 0

Токсоплазмоз (генерализованный) +++ +++ + +++ ++++ + + +++ +

цмви +++ ++ +++ ++++ ++++ +++ 0 + +++

Синдром краснухи + ++ +++ ++ ++ +++ + + ?

Генерализованные ++ отёки Другие признаки Кожно-слизистые поражения, периостит, сопение, положительные серологические реакции

+ Судороги, микроцефалия, гидроцефалия, лимфаденопатия

+

?

Пневмония; клетки с цитомегаловиру сными включениями в моче

Катаракта, глаукома, поражения сердца, глухота, микроцефалия гидроцефалия, поражения костей

О — признак не упоминается; + — признак присутствует в 1-25% случаев; ++ — признак присутствует в 26-50% случаев; +++ — признак присутствует в 51-75% случаев.

•

серологическое обследование следует проводить методом «парных сывороток» с интервалом в 2-3 нед. При этом исследование необходимо выполнять с использованием одной и той же методики в одной и той же лаборатории. Следует особо отметить, что в тех случаях, когда после первоначального серологического обследования ребёнку вводили препараты крови (иммуноглобулин, плазма и др.), исследование «парных сывороток» не проводят;

•

оценку результатов серологических исследований проводят с учётом возможных особенностей характера и фазы иммунного ответа. Особо следует подчеркнуть, что сероконверсия (появление специфических AT у ранее серонегативного пациента или нарастание титров AT в динамике), как правило, возникает позже дебюта клинических проявлений инфекции.

Таким образом, при наличии клинико-анамнестических данных, указывающих на вероятность ВУИ у новорождённого, верификацию заболевания необходимо проводить с использованием комплекса прямых и непрямых методов исследования. В практической неонатологии идентификация возбудителя может быть проведена любым из доступных методов. Однако следует помнить, что ни один лабораторный метод установления этиологии ВУИ не имеет абсолютной чувствительности и специфичности. Кроме того, на клиническую информативность лабораторных исследований существенно влияют условия забора, хранения и транспортировки биологического материала, что может быть причиной как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов, поэтому следует строго соблюдать все регламентирующие положения по проведению диагностических исследований. В целом «золотым стандартом» лабораторной верификации ВУИ следует считать комплекс, включающий обязательное использование «прямых» и «непрямых» методов диагностики. В последнее время для выявления возбудителя в биологическом материале всё чаще используют ПЦР. Материалом может служить любая биологическая среда организма (пуповинная кровь, слюна, моча, смывы трахеи, ротоглотки, мазки с конъюнктивы, из уретры и т.д.). Если этиология заболевания связана с вирусными агентами, критерием активного периода ВУИ считают обнаружение возбуди теля в крови или СМЖ (при поражении ЦНС). Если геном вируса обнаруживают в клетках других биологических сред, однозначно определить период заболевания очень трудно. В связи с высокой чувствительностью ПЦР к присутствию генома микроорганизмов, при нарушении правил забора биологического материала высока вероятность ложноположительного результата вследствие контаминации пробы микроорганизмами окружающей среды. Для исключения неправильной клинической интерпретации лабораторных данных, полученных методом ПЦР, в последние годы для целей клинической диагностики рекомендовано использование полуколичественных и количественных вариантов этого метода. Выявление специфических IgM в пуповинной крови и в крови ребёнка первых недель жизни — один из важных критериев ВУИ. Подтверждением активного периода врождённой инфекции служит также выявление низкоавидных специфических AT IgG с нарастанием их титров в динамике. При этом обязательно сопоставление полученных данных с результатами параллельного серологического обследования матери. Следует помнить, что выявление специфических IgM или повышение титра низкоавидных AT в пуповинной крови свидетельствует о внутриутробном контакте плода с соответствующим микроорганизмом, но не доказывает того, что данный микроорганизм — причина инфекционного заболевания. Иными словами, на основании результата исследования можно утверждать лишь о внутриутробном инфицировании плода, но не обязательно о внутриутробной инфекционной болезни. Для уточнения фазы и остроты инфекционного процесса показано проведение серологического исследования методом ИФА с количественным определением специфических AT классов IgM, IgG и оценкой уровня их авидности. Авидность — понятие, характеризующее скорость и прочность связывания Аг с AT, косвенный признак функциональной активности AT. В острый период развития инфекции сначала происходит образование специфических Ат к IgM, затем — специфических низкоавидных AT к IgG. Таким образом, их можно считать маркёром активного периода заболевания. По мере стихания остроты процесса авидность AT к IgG нарастает, возникают высокоавидные иммуноглобулины, которые практически полностью заменяют синтез IgM. Таким образом, роль серологических маркёров острой фазы инфекционного процесса играют IgM и низкоавидные IgG. Некоторые авторы указывают также на способность возбудителей TORCH-группы подавлять иммунный ответ плода и новорождённого, что уменьшает диагностическую ценность серологических методов исследования. Изолированное выявление AT класса IgG в сыворотке крови новорождённого без уточнения индекса авидности и без сопоставления с материнскими титрами не позволяет однозначно трактовать полученные данные, так как AT могут иметь материнское происхождение

(поступление в организм плода за счёт трансплацентарного их переноса). Только при динамическом (с интервалом в 1421 день) сравнении уровней специфических AT к IgG новорождённого и матери можно судить об их природе. Если титры специфических AT к IgG у ребёнка при рождении равны материнским, а при повторном обследовании отмечают их снижение, то высока вероятность, что они имеют материнское происхождение.

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Примерно в 50% случаев инфицирование плода происходит от матери с первичной ЦМВИ, причём в 10% случаев речь идёт о рецидиве или обострении инфекции у матери во время беременности. Тяжёлые неврологические осложнения у детей возможны только при первичной ЦМВИ у матери. ЦМВИ, приобретённая во время родов, грудного вскармливания, после переливания препаратов крови и её компонентов, не приводит к тяжёлым неврологическим нарушениям у ребёнка. Вероятность того, что первичное инфицирование женщины, предрасположенной к ЦМВИ, произойдёт в течение данной беременности, составляет менее 1:100. Если беременная женщина всё же заболевает первичной ЦМВИ, то в каждом втором случае происходит инфицирование плода. Если у новорождённого выявлена врождённая ЦМВИ, вероятность неврологических осложнений составляет 1:14. Риск сероконверсии к ЦМВ во время беременности в среднем составляет 2-2,5%. Первичное инфицирование беременной приводит к трансмиссии (передаче) вируса плоду приблизительно в 40-50% случаев. Вероятность врождённой инфекции у детей от серопозитивных матерей составляет не более 0,2-1,5%. Предполагаемая частота клинически выраженной врождённой ЦМВИ в раннем неонатальном периоде составляет 2:1000. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ В большинстве случаев инфекция протекает бессимптомно. Поздние проявления ЦМВИ (сенсорная глухота, трудности в обучении, минимальные мозговые дисфункции) развиваются в 10-15% случаев клинически не выраженной инфекции. Синдром врождённой ЦМВИ (цитомегалия, инклюзионная болезнь) встречается редко. Для данного синдрома типична низкая масса тела при рождении, геморрагическая сыпь, тромбоцитопения, анемия, желтуха, гепатоспленомегалия, микроцефалия и хориоретинит. Более широко распространённым симптомокомплексом, выявляемым у новорождённых с ЦМВИ, считают сочетание низкой массы тела при рождении с гепатоспленомегалией и персистирующей желтухой. Интранатальное или постнатальное заражение обычно приводит к латентной инфекции, которая клинически манифестирует на фоне снижения иммунитета. Инкубационный период составляет 3 нед и более. По истечении данного срока у новорождённого возможно возникновение гепатоспленомегалии, лимфаденопатии и пневмонии. При клиническом анализе крови выявляют атипичные лимфоциты. Тяжёлая интерстициальная пневмония или ЦМВИ в результате гемотрансфузии могут привести к летальному исходу у недоношенных новорождённых. ДИАГНОСТИКА У детей, инфицированных антенатально, происходит выделение ЦМВ в высоких титрах с мочой и слюной, что позволяет легко и быстро обнаружить заболевание с помощью вирусологического исследования. Для выявления вируса необходимо собрать слюну в ёмкость с культуральной средой. Мочу и другие биологические жидкости посылают в лабораторию на льду (при температуре 0-4 °С). Замораживание собранного материала приводит к инактивации вируса. Диагностическое значение имеет также определение специфических IgM к ЦМВ в сыворотке пуповинной и периферической крови новорождённого с помощью ИФА. Частицы вируса могут быть обнаружены при электронной микроскопии слюны, осадка мочи или биоптата печени. При цитологическом исследовании осадка мочи или тканей печени в ряде случаев можно определить типичные гигантские клетки с включениями («совиный глаз»). Для обнаружения ДНК вируса используют ПЦР. Наличие стабильных высоких титров специфических анти-цитомегаловирусных AT класса IgG в возрасте 6-12 нед ретроспективно подтверждает диагноз врождённой ЦМВИ. Для установления степени тяжести ЦМВИ необходимо провести дополнительные диагностические исследования, включающие НСГ, рентгенографию черепа или КТ (для выявления внутричерепных кальцификатов), рентгенографию трубчатых костей и грудной клетки, биохимическое исследование функций печени. ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА В последние годы для лечения тяжёлых форм врождённой ЦМВИ в ряде стран с определённым успехом используют ганцикловир. Однако, в связи с отсутствием регистрационного разрешения Фармкомитета РФ на использование этого препарата у детей раннего возраста, специфическую противовирусную химиотерапию врождённой ЦМВИ в нашей стране не применяют. Для уменьшения виремии можно использовать препараты иммуноглобулина для внутривенного введения (специфический антицитомегаловирусный или поливалентные иммуноглобулины). При этом режим дозирования специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина для внутривенного введения (НеоЦитотект) составляет 1

мл/кг (100 МЕ/кг) с интервалом 48 ч. В течение первых 10 мин введения скорость инфузии не должна превышать 0,08 мл/(кгхч). При отсутствии клинических проявлений анафилаксии скорость введения постепенно увеличивают до 0,8 мл/(кгхч). Кратность введения при этом зависит от динамики регресса клинических проявлений инфекции и составляет обычно не менее 3-5 инфузий. В настоящее время проводят исследования по оценке клинической эффективности лечения врождённой ЦМВИ препаратами альфа-интерферонов. В связи отсутствием данных о сравнительных многоцентровых исследованиях, рекомендации по использованию для лечения заболевания отечественного препарата интерферона альфа-2 следует рассматривать как предварительные, а само лечение — как вспомогательное. Поскольку при врождённой неонатальной ЦМВИ возможно развитие глухоты, показано исследование состояния органа слуха у больных детей методом слуховых вызванных потенциалов. Дети с врождённой ЦМВИ могут являться источником заражения для окружающих. Не рекомендуется допускать к уходу за больными детьми беременных женщин. В настоящее время идёт разработка живой противовирусной вакцины.

ГЕРПЕТИЧЕСКАЯ ИНФЕКЦИЯ этиология В развитии неонатального герпеса играют роль два серотипа вируса простого герпеса. У новорождённых тяжёлое генерализованное заболевание с высоким уровнем летальности чаще вызывает вирус простого герпеса 2-го типа. Вместе с тем изолированные герпетические энцефалиты чаще обусловлены вирусом простого герпеса 1-го типа. Риск герпетической инфекции у ребёнка при родах через естественные родовые пути матери с первичной генитальной инфекцией составляет 33-50%. Риск для ребёнка, рождённого матерью, выделяющей вирус простого герпеса в результате реактивированной инфекции, значительно ниже — до 5%. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Трансплацентарное заражение, приводящее к самопроизвольному прерыванию беременности или врождённым порокам развития, встречается редко. Чаще заражение происходит в процессе родов при контакте с выделениями из половых путей матери. В связи с этим основное значение имеет возникновение или обострение генитального герпеса у матери на последнем месяце беременности. В этом случае возможно инфицирование восходящим путём при преждевременном излитии околоплодных вод. Трансмиссивная передача происходит также при нарушении целостности кожного покрова плода. Операция кесарева сечения, проведённая не позже чем через 4 ч после разрыва околоплодных оболочек, уменьшает риск заболевания новорождённого в 10 раз. Частота возникновения ВУИ, вызванной вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов, неизвестна. Предполагаемая заболеваемость в России — 1 случай на 2000-3000 живорождённых. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Бессимптомное течение инфекции встречается редко. Герпетическое поражение бывает локализованным или генерализованным. Среди локализованных форм выделяют герпетическое поражение кожи или глаз. Генерализованная инфекция манифестирует признаками, характерными для сепсиса. Изолированное поражение ЦНС (герпетический менингоэнцефалит) протекает с лихорадкой, вялостью, плохим аппетитом, гипогликемией, ДВС-синдромом или синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, за которым следуют с трудом купируемые судороги. Важный симптом заболевания — типичные везикулёзные элементы, выявляемые при осмотре кожи и слизистых ротовой полости. МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ Для выявления герпетической инфекции используют следующие методы:

• • • •

соскоб стенки везикул, повреждённых участков кожи и слизистых оболочек исследуют с помощью микроскопии (в мазке по Тцанку выявляются гигантские многоядерные клетки) или прямым иммунофлюоресцентным методом для обнаружения Аг вируса простого герпеса; исследование крови, СМЖ, содержимого везикул, а также мазков из зева и глаз; обследование матери на наличие вагинальных, цервикальных или других герпетических повреждений (посевы следует проводить даже при отсутствии клинической картины); при возникновении у новорождённого генерализованной инфекции неясной этиологии, когда нет эффекта от целенаправленной антибактериальной терапии, необходима дифференциальная диагностика между сепсисом и генерализованной герпетической инфекцией.

Определение содержания противогерпетических AT у матери не имеет диагностического и прогностического значения при определении риска развития инфекции у новорождённого. ПРОФИЛАКТИКА

Наиболее эффективным методом профилактики герпетической инфекции у новорождённых, у матерей которых в III триместре беременности выявлен генитальный герпес, считают родоразрешение путём операции кесарева сечения до момента разрыва околоплодных оболочек. В случае преждевременного разрыва околоплодных оболочек данная операция эффективна, если выполнена не позднее чем через 4 ч после излития околоплодных вод. Ребёнка с любой формой герпетической инфекции или с подозрением на герпес необходимо изолировать от других новорождённых. Учитывая тяжёлые последствия герпетической инфекции, во всех случаях подозрения на неонатальный герпес, а также при высоком риске его развития у новорождённого (рождение через естественные родовые пути женщины с генитальным герпесом, выявленным во время родов или за несколько недель до них) есть основания для начала противовирусной терапии ацикловиром. При всех клинических формах герпетической инфекции у новорождённого, включая изолированные поражения кожи, противовирусная терапия ацикловиром показана в обязательном порядке. Доза препарата и длительность лечения зависит от клинической формы заболевания, а также (в сомнительных случаях) от результатов лабораторного и инструментального обследования ребёнка. Согласно рекомендациям Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (2002), при изолированном поражении кожи ацикловир применяют в дозе 45 мг/(кгхсут), разделённой на 3 введения (по 15 мг/кг каждые 8 ч) в виде медленной инфузии в течение 10-14 дней. Многоцентровые исследования, проведённые в последние годы, доказывают целесообразность использования при локализованном герпесе такой же дозы, как и при генерализованной форме. При генерализованной форме, герпетическом поражении ЦНС или офтальмогерпесе дозу ацикловира увеличивают до 60 мг/(кгхсут) (по 20 мг/кг каждые 8 ч). Длительность лечения составляет 14-21 день. При офтальмогерпесе одновременно с парентеральным введением целесообразно использовать глазную мазь, содержащую ацикловир.

ВРОЖДЁННАЯ КРАСНУХА этиология РНК-содержащий вирус, который относится к семейству Togaviridae, роду Rudivirus. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболевание распространяется воздушно-капельным путём или трансплацентарно. Из множества вирусов, вызывающих эмбриопатии и фетопатии, вирус краснухи обладает наиболее выраженным тератогенным действием. Около 85% женщин в детородном возрасте имеют иммунитет к краснухе в результате заболевания, перенесённого в детстве. Использование профилактических прививок против краснухи позволяет повысить процент невосприимчивых женщин до 90-95%. Инфицирование плода возникает, если женщина впервые заболела во время беременности. Перенесенное заболевание оставляет стойкий иммунитет (в течение 20-25 лет). Риск инфицирования плода зависит от срока инфицирования матери. При заражении в первые 8 нед беременности риск составляет 80% (множественные пороки развития). КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Классическая триада (встречается не более чем в 20% случаев): ВПС (ОАП, стеноз лёгочной артерии, ДМЖП или межпредсердной перегородки), поражения глаз (глаукома, катаракты, хориоретинит), нарушение слуха (поражение слухового нерва). Следствием персистирующей вирусной инфекции может стать ЗВУР, нарушение функции печени, анемия, тромбоцитопения, поражение ЦНС, иммунодефицит и дисплазия зубов. ДИАГНОСТИКА Выявление специфических краснушных IgM или персистенция низкоавидных специфических IgG у новорождённого. Выделение вируса из мочи и фарингеального секрета. Дети с врождённой краснухой могут выделять вирус в течение нескольких месяцев и лет. ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА Специфической антивирусной химиотерапии не существует. Целесообразность использования для лечения краснухи препаратов иммуноглобулинов человека в настоящее время не доказана. Осуществляют симптоматическое лечение всех выявленных аномалий. Детей с синдромом врождённой краснухи следует изолировать от других новорождённых. К уходу за больными с врождённой краснухой могут быть допущены только серопозитивные лица (имеющие AT против вируса краснухи в результате прививки или вследствие ранее перенесённой инфекции).

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В ЭТИОЛОГИЯ Вирус гепатита В.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Инфицирование новорождённых от HBsAg-положительных матерей происходит во время родов или сразу после них. Трансплацентарный путь передачи вируса встречается редко. Если мать перенесла острый (симптоматический) гепатит в III триместре беременности или вскоре после родов, риск инфицирования плода намного больше, чем в тех случаях, когда заболевание пришлось на ранние сроки беременности или является хроническим. СКРИНИНГ Необходимо проводить скрининг на HBsAg всех беременных женщин. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ У большинства новорождённых, получивших HBsAg от матери, заболевание протекает бессимптомно, но возможно возникновение хронической антигенемии. У некоторых новорождённых (1-3%) наблюдают желтуху, повышение активности АЛТ и ACT, ухудшение общего состояния. Такую клиническую картину чаще всего наблюдают у новорождённых, чьи матери НВе-положительны. Молниеносное течение гепатита В в периоде новорождённости встречается крайне редко.

HBsg-носительство увеличивает риск развития гепатоцеллюлярного рака. Отсутствие точных данных об отсроченных эффектах вируса гепатита В у новорождённых обосновывает необходимость профилактики заболевания. ДИАГНОСТИКА Диагностика основана на обнаружении специфических Аг и AT:

• • • •

обнаружение HBsAg свидетельствует о наличии острой инфекции вируса гепатита В или о носительстве; HBeAg, обнаруженный при наличии HBsAg, свидетельствует о высокой степени инфицирования и большой вероятности передачи вируса гепатита В; анти-НВs в плазме свидетельствует о репликации вируса и наличии иммунитета к вирусу гепатита В; анти-НВс в плазме свидетельствует о недавно перенесённой или хронической инфекции вируса гепатита В.

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ Несмотря на наличие национального календаря прививок, для иммунизации новорождённых от матерей носительниц вируса и больных гепатитом В, согласно рекомендациям Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, целесообразно применять следующую схему вакцинации (табл. 38-2). Таблица 38-2. Календарь вакцинации против гепатита В новорождённых от матерей, инфицированных вирусом гепатита В

Схема вакцинации

Сроки вакцинации

Первая вакцинация

Новорождённые в первые 12 ч жизни

Вторая вакцинация

1 мес жизни ребёнка

Третья вакцинация

2 мес жизни ребёнка

Четвёртая вакцинация (одновременно с противокоревой вакциной)

12 мес жизни ребёнка

После завершения курса иммунизации защитный уровень AT в крови 10 МЕ/л и выше достигается у 95% привитых, а заболеваемость гепатитом В снижается в 10-12 раз. В целях повышения профилактической эффективности у лиц особо высокого риска рекомендуется проведение активно-пассивной иммунизации — одновременное применение вакцины против гепатита В и специфического иммуноглобулина, содержащего в высоком титре AT к HBsAg. Проведение активно-пассивной иммунизации в первые 12 ч жизни показано:

• • •

новорождённым, родившимся от матерей с острым гепатитом В; новорождённым, родившимся от матерей — ранних реконвалесцентов гепаТита В; новорождённым, родившимся от матерей, имеющих в крови HBeAg.

В тех случаях, когда новорождённый от матери - носительницы вируса гепатита В не может быть своевременно вакцинирован из-за тяжести состояния или других временных противопоказаний, показано раннее (не позднее чем через 12 ч после рождения) однократное введение специфического иммуноглобулина против гепатита В в дозе 0,4-0,5 мл/кг (не менее 2 мл на введение) с обязательной активной иммунизацией сразу после стабилизации состояния. После начала

вакцинации нет необходимости подвергать мать - носительницу HBsAg и её ребёнка изоляции или ограничивать грудное вскармливание. Новорождённых, получивших специфический иммуноглобулин против гепатита В или вакцину, следует наблюдать до 12-15 мес жизни совместно педиатром и инфекционистом.

ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ этиология ВИЧ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВИЧ передаётся от человека человеку на всех стадиях заболевания. Вирус обнаруживают в крови, сперме, СМЖ, грудном молоке, влагалищном и цервикальном секретах, поэтому данные биожидкости — источник заражения. Пути передачи вируса — половой (гомо- и гетеросексуальные контакты), парентеральный — через заражённую кровь (при использовании нестерильных инструментов, введении наркотиков общими иглами и шприцами, при переливании заражённой донорской крови или её компонентов) и перинатальный (передача от матери к ребёнку во время беременности и родов, а также во время кормления грудным молоком). В России первые случаи ВИЧ-инфицирования в педиатрической практике связаны с парентеральным путём передачи (внутрибольничные вспышки инфекции в 19881989 гг.). В жидкостях, содержащих ВИЧ в высоких концентрациях (кровь, сперма), вирус сохраняется достаточно долго. В слюне, слёзной жидкости и моче концентрация вируса невысока, поэтому заражение через эти биологические жидкости маловероятно. Контактно-бытовым, воздушно-капельным путём заражение ВИЧ не происходит, кровососущие насекомые также не бывают переносчиками ВИЧ. Риск инфицирования плода при ВИЧ-инфекции у матери без проведения профилактических мероприятий составляет 20-40%, причём около 10-15% случаев передачи вируса плоду происходит во время беременности, 60-75% — во время родов, 15-20% — при грудном вскармливании. Существуют доказательства того, что при комплексной профилактике вероятность передачи вируса от матери к ребёнку можно снизить до 2%. Факторы, увеличивающие вероятность передачи ВИЧ от матери к ребёнку:

• • •

• • • • • •

концентрация вируса в крови матери («вирусная нагрузка»): чем больше копий вируса в крови матери, тем выше риск инфицирования ребёнка; употребление матерью наркотиков внутривенно, что снижает эффективность терапии во время беременности и родов; инфекции, передаваемые половым путем, (воспаление увеличивает концентрацию ВИЧ в вагинальном секрете, возможно нарушение целостности фетоплацентарного барьера); патологические изменения в плаценте (плацентит, хориоамнионит); инвазивные вмешательства во время беременности и родов (амниоцентез, кордоцентез, амниоскопия, эпизиотомия), которые увеличивают возможность контакта ребёнка с кровью матери; длительный безводный промежуток (более 4 ч), увеличивающий риск инфицирования ребёнка в 2 раза; преждевременные роды; кровотечение во время родов; грудное вскармливание.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВИЧ-инфекция — заболевание с латентным течением, поэтому инфицированные новорождённые не имеют клинических признаков заболевания. Клинические проявления связаны с возникновением иммунодефицита и зависят от вида развившихся у ребёнка оппортунистических инфекций. ДИАГНОСТИКА В организме детей, рождённых ВИЧ-инфицированными матерями, есть материнские AT к ВИЧ, поэтому все результаты тестирования на AT серологическими методами, такими, как ИФА, иммунный блоттинг, будут положительными примерно до 15-18-месячного возраста, т.е. до исчезновений материнских AT. Это означает, что ВИЧинфицирование по результатам тестирования на AT к ВИЧ можно диагностировать только по прошествии указанного периода времени. Исследование вирусной ДНК методом ПЦР в 4-6 мес жизни ребёнка в 100% случаев позволяет установить факт инфицирования.

ПРОФИЛАКТИКА Профилактическое лечение (химиопрофилактику), согласно инструкции, утверждённой Приказом Минздрава № 606, назначают не ранее 14-й недели беременности после консультирования женщины и при наличии её письменного информированного согласия. На более поздних сроках беременности химиопрофилактику можно назначить с момента установления факта ВИЧ-инфицирования, однако считают целесообразным начать лечение с 28-й недели, так как инфицирование плода чаще происходит в III триместре. Схема № 1: зидовудин внутрь по 0,2 г 3 раза в день (суточная доза 0,6 г) до окончания беременности. Схема № 2 (рекомендуется при непереносимости зидовудина): фосфазид внутрь по 0,2 г каждые 8 ч (3 раза в день, суточная доза 0,6 г) ежедневно до окончания беременности. Существуют доказательства большей эффективности комбинированного назначения высокоактивной антиретровирусной терапии, поэтому схемы профилактики, утверждённые инструкцией, требуют пересмотра. Рекомендуют использовать трёхкомпонентную высокоактивную антиретровирусную терапию, в которую включены нуклеозидные аналоги ингибитора обратной транскриптазы (зидовудин, фосфазид, ламивудин), ингибиторы протеазы (нелфинавир, саквинавир с ритонавиром), ненуклиозидные ингибиторы обратной транскриптазы (невирапин). Химиопрофилактику обязательно проводят также во время родов. Если выявление ВИЧ-инфекции произошло прямо перед родами (при низкой вирусной нагрузке), следует провести внутривенную капельную монотерапию зидовудином с началом родовой деятельности (не менее чем за 3 ч до операции кесарева сечения) по 2мг/(кгхч), затем 1мг/(кгхч) до пересечения пуповины. Возможен приём внутрь 200 мг невирапина однократно при начале родовой деятельности. Антиретровирусную терапию назначает специалист центра по профилактике и борьбе со СПИДом, при этом учитывают не только срок беременности, но и длительность заболевания, вирусную нагрузку, состояние иммунитета, переносимость препарата и т.д. Назначению препарата предшествует консультирование и письменное согласие женщины на проведение терапии. Подробные рекомендации и схемы высокоактивной антиретровирусной терапии представлены в протоколах ВОЗ для стран СНГ «Предоставление помощи и лечения при ВИЧ-инфекции и СПИДе» (2004). Обосновано проведение оперативного родоразрешения путём кесарева сечения у женщин, не принимавших антиретровирусные препараты в период беременности или при неэффективности таких препаратов, а также в том случае, если во время родов невозможно проведение химиопрофилактики. Сразу после рождения ребёнка необходимо сократить до минимума его контакт с кровью и влагалищными выделениями матери. С этой целью сразу после рождения ребёнка его необходимо насухо вытереть полотенцем, пелёнкой или хирургической салфеткой. Допустимо также мытьё новорождённого в тёплом водном растворе 0,25% хлоргексидина. Отсасывание содержимого из полости рта и носа новорождённого с помощью назогастрального зонда не проводят (за исключением случаев густого мекониального окрашивания околоплодных вод). Новорождённого не прикладывают к груди и не кормят материнским молоком, однако ребёнка рекомендуют положить на живот матери для контакта «кожа к коже». Всем новорождённым в послеродовом периоде, независимо от ВИЧ-статуса, следует обеспечить необходимый температурный режим и проведение профилактики гипотермии. Химиопрофилактику ВИЧ-инфекции у новорождённого проводят независимо от того, получала мать во время беременности и родов химиопрепараты или нет. Антиретровирусные препараты новорождённому назначает врачнеонатолог или педиатр с 8 ч жизни, но не позднее 72 ч. Назначают зидовудин (сироп) внутрь по 0,2 мл (0,002 г/кг) каждые 6 ч в течение 6 нед или невирапин (суспензию) внутрь по 0,2 мл (0,002 г/кг) 1 раз в день в течение 3 дней. Согласно Приказу Министерства здравоохранения РФ № 109 от 2003 г., ВИЧ-инфицированным новорождённым не проводят вакцинацию живой противополиомиелитной вакциной и БЦЖ, однако в некоторых регионах (Иркутская область) при сложной эпидемологической ситуации по туберкулёзу считают допустимой вакцинацию таких новорождённых БЦЖ.

Т0КСОПЛАЗМО3 ОПРЕДЕЛЕНИЕ Toxoplasma gondii — облигатный внутриклеточный паразит, поражающий птиц и млекопитающих. Промежуточный хозяин — представители семейства кошачьих. ЭТИОЛОГИЯ Только первичная (обычно бессимптомная) инфекция матери приводит к врождённой инфекции. Риск трансплацентарной передачи инфекции возрастает от 15% в I триместре до 65% в конце беременности. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Классическая триада в виде гидроцефалии, хориоретинита и внутричерепных кальцификатов возможна у новорождённых, инфицированных в I триместре беременности. У некоторых новорождённых возникает клиническая картина сепсиса. Новорождённые, инфицированные в конце беременности, при рождении обычно не имеют клинических признаков заболевания. ДИАГНОСТИКА Для постановки диагноза применяют следующие серологические методы обследования:

• тест с окраской по Сейбину — чувствительный и высокоспецифический, но выполним только с живыми паразитами;

•

ИФА — легкодоступный и наиболее часто используемый тест;

Методом ИФА выявляют специфические IgM, ранние AT в острой фазе инфекции. Методика редко применяется ввиду её технической сложности, кроме того, у некоторых внутриутробно инфицированных новорождённых наблюдают недостаток выработки AT к IgM. ЛЕЧЕНИЕ Наиболее эффективны препараты пириметамина в комбинации с сульфаниламидами, которые блокируют функцию ферментов (редуктазы и синтетазы), участвующих в синтезе фолиевой кислоты паразита. Суточная доза пириметамина составляет 1 мг/кг (в 2 приёма), сульфаниламидов короткого действия — 0,1мг/кг (в 3-4 приёма). Оправдала себя схема применения препаратов циклами: пириметамин — 5 дней, сульфаниламид — 7 дней. Проводят 3 цикла с интервалами 7-14 дней. Такой курс терапии по показаниям (хроническая форма при иммунодефицитном состоянии, обострение хориоретинита и пр.) повторяют через 1-2 мес, при непереносимости сульфаниламидов возможна терапия пириметамином в комбинации с клиндамицином по 10-40 мг/(кгхсут) в 3 введения. Противопаразитарный эффект препаратов ко-тримоксазола также обусловлен действием на метаболизм фолиевой кислоты возбудителя. Побочные действия всех антифолатов устраняют назначением производного фолиевой кислоты. Препарат восполняет дефицит фолиевой кислоты больного и способствует восстановлению биосинтеза нуклеиновых кислот. Официнальный препарат кальция фолинат назначают по 1-5 мг 1 раз в 3 дня в течение всего курса терапии. На втором месте по эффективности стоят макролиды, тормозящие синтез белка на рибосомах возбудителя, учитывают также их меньшую токсичность и действие на внутриклеточные формы паразита. Спирамицин назначают по 150 000300 000 Ед/кг — суточная доза в 2 приёма в течение 10 дней, рокситромицин — по 5-8 мг/кг в сутки, азитромицин — по 5 мг/кг в сутки в течение 7-10 дней.

СИФИЛИС ОПРЕДЕЛЕНИЕ Ранний врождённый сифилис — внутриутробная инфекция, проявляющаяся у ребёнка в возрасте до 2 лет. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Показатель заболеваемости врождённым сифилисом на 100 000 детского населения составил в 1998 г. 2,8 по сравнению с 0,04 в 1990 г. В 1998 г. в России было зарегистрировано 837 детей с врождённым сифилисом. КЛАССИФИКАЦИЯ Различают манифестный ранний врождённый сифилис (с клиническими проявлениями) и скрытый ранний врождённый сифилис (без клинических проявлений). Ранний врождённый скрытый сифилис можно выявить только серологически, он составляет более половины всех зарегистрированных случаев врождённого сифилиса. ЭТИОЛОГИЯ Спирохета — бледная трепонема. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Ранний врождённый сифилис сопровождают следующие симптомы (один или несколько):

• • • • • • •

сифилитическая пузырчатка; сифилитический ринит; диффузная инфильтрация Гохзингера; розеолёзная и папулёзная сыпь; остеохондрит II—III степени, периоститы, остеопороз; хориоретинит; гепатоспленомегалия.

ДИАГНОСТИКА Проводят исследование крови из пуповины на комплекс серологических реакций (реакции микропреципитации). Проводят осмотр плаценты и плодных оболочек, оценивают макроскопические и микроскопические изменения (увеличение массы плаценты, патоморфологические изменения плаценты и оболочек). Клиническое обследование проводят педиатр, дерматовенеролог, невропатолог и окулист, оценивая общее состояние ребёнка (недоношенность, гипотрофия, оценка по шкале Апгар и т.д.), состояние кожных покровов и слизистых оболочек, внутренних органов (гепатоспленомегалия, пневмония и т.д.). Также проводят диагностику неврологической патологии, изменений глазного дна. При исследовании СМЖ обнаруживают преимущественно лимфоцитарный цитоз (более 20-25 клеток в 1 мм3), белок (более 1,5-1,7 г/л). Проводят комплекс серологических реакций, реакцию иммунофлуоресценции с цельной СМЖ. На рентгенографии трубчатых костей предплечий и голеней возможно выявление остеохондрита, периостита.

Серологическое исследование венозной крови ребёнка на 7-8-й день жизни включает комплекс серологических реакций (реакций микропреципитации), реакцию иммунофлуоресценции, ИФА, реакцию прямой гемагглютинации в сыворотке крови. Для диагноза достаточно двух изменённых показателей, один из которых серологический. Врождённый сифилис в настоящее время можно предупредить путём выявления и своевременного лечения инфицированных матерей в период беременности. Решающий фактор благоприятного исхода беременности — полноценное специфическое лечение беременной женщины. Постнатальная профилактика врождённого сифилиса состоит в проведении профилактического лечения новорождённых, не имеющих проявлений врождённого сифилиса. Показания к профилактическому лечению новорождённого:

•

недостаточное и неполноценное специфическое лечение матери;

• • •

поздно начатое специфическое лечение матери (после 32 нед беременности); специфическое лечение матери эритромицином; отсутствие профилактического лечения матери (если оно было показано). Как профилактическое, так и специфическое лечение детей, больных ранним

Врождённым сифилисом, проводят одним из препаратов пенициллина. Суточную дозу бензилпенициллина натриевой соли, составляющую 100 ООО ЕД/кг, разделённую на 4 инъекции (каждые 6 ч), назначают на 14 дней. Разовая доза дюрантных препаратов пенициллина (экстенциллин, ретарпен) и препаратов средней дюрантности (прокаинбензилпенициллин, бензилпенициллина новокаиновая соль) — 50 ООО ЕД/кг массы тела. Прокаин-бензилпенициллин вводят 1 раз в сутки в течение 14 дней. Бензилпенициллина новокаиновую соль вводят каждые 12 ч в течение 14 дней. Доношенным детям с массой тела не менее 2 кг экстенциллин или ретарпен назначают 1 раз в неделю, курс состоит из 3-х инъекций. При непереносимости пенициллина используют оксациллин, ампициллин в суточной дозе 100 000 ЕД/кг (дозу делят на 4 инъекции) в течение 14 дней, цефтриаксон в суточной дозе 50 мг/кг, 1 раз в сутки в течение 10 дней. Выбор препарата зависит от результатов исследования СМЖ ребёнка: при отсутствии патологии в СМЖ можно применять любой из упомянутых препаратов; при патологических изменениях СМЖ (или если исследование не проводилось) дюрантные препараты пенициллина не назначают.

СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ Приказ № 606 Минздрава России от 19.12.2003 г. «Об утверждении инструкции по профилактике передачи ВИЧ-инфекции от матери ребёнку и образца информированного согласия на проведение химиопрофилактики ВИЧ».

WHO HIV/AIDS Treatment and Care Protocols for countries of the Commonwealth of Independent States. - 2004. Рюмина И.И., Шухов B.C., Афонина Л.Ю. Современные возможности профилактики передачи вируса иммунодефицита человека от матери ребёнку // Российский вестник перинато-логии и педиатрии. - 2005. - Т. 50, № 5. - С. 5-11. Заплатников А.Л., Корнева М.Ю., Коровина Н.А. и др. Риск вертикального инфицирования и особенности течения неонатального периода у детей с внутриутробной инфекцией // Рус. мед. журн. - 2005. - № 13 (1). - С. 45-47. Ковтун И.Ю., Володин Н.Н., Дегтярёв Д.Н. Результаты раннего и отдалённого катамнеза у детей, родившихся от матерей с герпесвирусной инфекцией. Проблемы внутриутробной инфекции плода и новорождённого. - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2000. Корнева М.Ю., Коровина Н.А., Заплатников А.Л. и др. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2005. — № 2. — С. 48-52. Коровина Н.А., Заплатников АЛ., ЧебуркинА.В. и др. Цитомегаловирусная инфекция у детей раннего возраста (клиника, диагностика, современные возможности терапии): Пособие для врачей. - М.: Посад, 1999. Лобзин Ю.В., Васильев В.В. Токсоплазмоз у беременных: клинические проявления, терапия и медикаментозная профилактика врождённого токсоплазмоза //Российский медицинский журнал. - 2001. - № 5. - С. 40-41. НисевигЛЛ., Талалаев А.Г., КаскЛ.Н. и др. Врождённые вирусные инфекции и маловесные дети // Вопросы современной педиатрии.

— 2002. — Т. 1, № 4. — С. 9-13. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорождённых детей / Под ред. Н.Н. Володина. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002.

СамсыгинаТ.А. Современные проблемы внутриутробных инфекций // Педиатрия. — 1997. - № 5. - С. 34-35. Царегородцев А.Д., Рюмина И.И. Заболеваемость новорождённых внутриутробными инфекциями и задачи по её снижению в РФ // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2001. - Т. 46, № 2. - С. 4-7. Чебуркин А.В., Чебуркин А.А. Перинатальная инфекция: Пособие для врачей. - М., 1999. Шабалов Н.П. Проблемы классификации внутриутробных инфекций // Педиатрия. — 2000. - № 1. - С. 87-91.

Lanari М., Papa I., Venturi V., Lazzarotto Т. et al. Congenital infection with human herpesvirus 6 variant В associated with neonatal seizures and poor neurological outcome // J. Med. Virol. — 2003. - № 70 (4). - P. 628-632.

Hall C.B., Caserta M.T., SchnabelK.C. et al. Congenital infections with human herpesvirus 6 (HHV6) and human herpesvirus 7 (HHV7) //J. Pediatr. - 2004. - Vol. 145 (4). - P. 472-477.

LiberekA., Rytlewska M., Szlagatys-Sidorkiewicz A. et al. Cytomegalovirus disease in neonates and infants - clinical presentation, diagnostic and therapeutic problems — own experience // Med. Sci. Monit. - 2002. - N 8 (12). - P. 815-820.

Remington J.S., ThulliezP., Montoya J.G. Recent Developments for Diagnosis of Toxoplasmosis // Journal of Clinical Microbiology. - 2004. Vol. 42(3). - P. 941-945.

КОНЪЮНКТИВИТЫ И ДАКРИОЦИСТИТЫ НОВОРОЖДЕННЫХ (диск) СИНОНИМЫ Неонатальный конъюнктивит, офтальмия новорождённых, бленнорея новорождённых. ОПРЕДЕЛЕНИЕ Конъюнктивит новорождённых — воспалительное заболевание конъюнктивы, возникающее в первый месяц жизни ребёнка, характеризующееся гиперемией или отёком слизистой оболочки, образованием на ней фолликулов или сосочков, наличием отделяемого с конъюнктивы, отёком век; иногда сопровождается поражением роговицы с нарушением зрения. КОД ПО МКБ-10 P39.1 Конъюнктивит и дакриоцистит у новорождённого. ПРОФИЛАКТИКА Для профилактики инфекционного конъюнктивита (в том числе гонококкового и хламидийного) следует при рождении ребёнка однократно закапывать в оба глаза ребёнка 1% раствор нитрата серебра или закладывать за веко 1% тетрациклиновую или 1% эритромициновую мазь. КЛАССИФИКАЦИЯ По этиологии конъюнктивиты новорождённых делят следующим образом. ● Инфекционные. ◊ Бактериальные: &Symbol_F0DA; гонококковый; &Symbol_F0DA; хламидийный; &Symbol_F0DA; другие бактериальные конъюнктивиты. ◊ Вирусные: &Symbol_F0DA; аденовирусный; &Symbol_F0DA; герпетический; &Symbol_F0DA; энтеровирусный. ● Неинфекционные: ◊ атопический; ◊ химический. ЭТИОЛОГИЯ ● Возбудителями инфекционных конъюнктивитов новорождённых могут быть гонококк (Neisseria gonorrhoeae,), стафилококки (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis и др.), стрептококки (Streptococcus pneumoniae и др.), грамотрицательные бактерии (Pseudomonas aeruginosa), хламидии (Chlamydia trachomatis) и вирусы (аденовирус, вирус простого герпеса). ● Атопические конъюнктивиты новорождённых в трети случаев бывают вызваны лекарственными средствами. Причиной инфекционно-аллергических конъюнктивитов могут быть бактериальные, вирусные или грибковые аллергены. ● Химический конъюнктивит может быть вызван, например, нитратом серебра, используемым для профилактики бактериальных конъюнктивитов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ГОНОКОККОВЫЙ КОНЪЮНКТИВИТ ● Развивается остро, как правило, на 2–5-й день после рождения, хотя может манифестировать и позже. ● Течение заболевания обычно тяжёлое. ● Характерно двустороннее поражение с обильным гнойным или кровянисто-гнойным отделяемым с конъюнктивы, отёком и резкой гиперемией, кровоточивостью. ● Плотный отёк век, нередко с синюшным оттенком, иногда не позволяет произвести осмотр глаз, из конъюнктивальной полости выделяется жидкость цвета мясных помоев (рис. 1).

Рис. 1. Гонококковый конъюнктивит новорождённого. ● Возможны внеглазные проявления гонококковой инфекции: риниты, стоматиты, артриты, менингиты, проктиты, гонококковый сепсис и т.д. ХЛАМИДИЙНЫЙ КОНЪЮНКТИВИТ (ПАРАТРАХОМА) НОВОРОЖДЁННЫХ ● Проявляется на 5–14-й день после рождения. ● Клинические проявления варьируют от лёгкой гиперемии конъюнктивы и слезотечения до резко выраженного отёка век с обильным жидким гнойным отделяемым, иногда с бурым оттенком, и гипертрофии фолликулов на нижней переходной складке к месяцу после заражения (рис. 2).

Рис. 2. Хламидийный конъюнктивит новорождённого. ● Как и при гонококковом конъюнктивите, возможны внеглазные проявления инфекции: пневмонии, отиты, фарингиты, проктиты. ДРУГИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫЕ КОНЪЮНКТИВИТЫ ● Как правило, манифестируют позже, чем гонококковые и хламидийные. ● Заболевание начинается остро, чаще сначала поражается один глаз, а через несколько дней — второй. ● Характерны гиперемия конъюнктивы, переходной складки, слизистое или слизисто-гнойное отделяемое, склеивающее веки и засыхающее в виде корочек на ресницах. ● При стрептококковом конъюнктивите нередко образуются белесовато-серые плёнки на конъюнктиве век и отёчной переходной складке, после удаления которых обнажается рыхлая, но не кровоточащая ткань конъюнктивы. ● Течение обычно нетяжёлое, за исключением конъюнктивита, вызываемого синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa), который протекает тяжело, с наличием большого количества гноя, резкой гиперемией и отёком конъюнктивы и век. ГЕРПЕСВИРУСНЫЙ КЕРАТОКОНЪЮНКТИВИТ ● Развивается в первые 2 нед после перинатального первичного инфицирования вирусом простого герпеса. ● Заболевание чаще одностороннее, с длительным и вялым течением, проявляющееся в виде катарального или фолликулярного конъюнктивита, реже — везикулярно-язвенного. ● Нередко появление характерных герпетических высыпаний на коже век, крыльях носа, а также лимбальных узелков типа фликтен. ● Возможны тяжёлые системные проявления герпетической инфекции, например энцефалит. АДЕНОВИРУСНЫЙ КОНЪЮНКТИВИТ (ФАРИНГОКОНЪЮНКТИВАЛЬНАЯ ЛИХОРАДКА) Заболевание высококонтагиозно, возникает обычно в детских коллективах. ● Инкубационный период 3–10 дней. ● Поражение обычно двустороннее: сначала один глаз, а через 1–3 дня — второй. ● Характерны светобоязнь, слезотечение, отёк и гиперемия кожи век, умеренная гиперемия и инфильтрация конъюнктивы, скудное отделяемое, небольшие фолликулы, особенно в области переходных складок, иногда — точечные кровоизлияния. ● Реже образовываются точечные субэпителиальные инфильтраты роговицы, исчезающие без следа; нежные серовато-белые плёнки, при снятии обнажающие кровоточащую поверхность. ● Нередко аденовирусный конъюнктивит протекает на фоне острой респираторной инфекции, у половины детей — с аденопатией. ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ КЕРАТОКОНЪЮНКТИВИТ ● Длительность инкубационного периода составляет 4–8 дней. ● Начало острое, на фоне общей интоксикации, нередко с респираторными проявлениями, почти у всех больных отмечается увеличение и болезненность околоушных узлов. ● Клинические проявления начала заболевания идентичны аденовирусному конъюнктивиту, однако течение более тяжёлое: у многих на 5–9-й день заболевания в роговице возникают характерные точечные или монетовидные субэпителиальные инфильтраты, иногда со снижением остроты зрения, нередко — точечные кровоизлияния в конъюнктиве. ● Длительность заразного периода — 14 дней, заболевания — 1–2 мес, после выздоровления остается иммунитет.

ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ КОНЪЮНКТИВИТ Крайне редко встречается среди новорождённых. ● Возбудитель — энтеровирус-70. ● Заболевание передаётся контактным путём, отличается крайне высокой контагиозностью, «взрывным типом» эпидемии (в офтальмологических стационарах при отсутствии противоэпидемических мероприятий может быть поражено 80–90% пациентов), коротким инкубационным периодом (12–48 ч). АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ КОНЪЮНКТИВИТЫ Реакции немедленного типа развиваются в пределах 30 мин от момента воздействия аллергена, замедленные реакции проявляются через 1–2 дня и позднее. В трети случаев аллергических конъюнктивитов они обусловлены лекарственной аллергией. ● Острый отёк или конъюнктивит через несколько часов после местного применения лекарства (чаще антибиотика или местного анестетика). ● Подострый конъюнктивит, развивающийся в течение первых суток после применения лекарства. ● Хроническая сосочковая гипертрофия конъюнктивы, фолликулярный конъюнктивит при местном применении лекарства. ● Гиперемия конъюнктивы на фоне системного применения лекарства. ДИАГНОСТИКА ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Для диагностики этиологии бактериального конъюнктивита и рационального выбора антимикробной терапии выполняют следующие исследования: ● бактериоскопию мазков с конъюнктивы с окрашиванием по Граму (выявление внутриклеточных грамотрицательных диплококков подтверждает диагноз гонококкового конъюнктивита) или Романовскому–Гимзе (для выявления цитоплазматических включений хламидий — так называемых телец Провачека–Гальберштедтера); ● бактериологическое исследование: посев отделяемого из глаз на питательные среды и определение чувствительности к антибиотикам; посев на культуру клеток МакКоу (при хламидийном конъюнктивите); ● цитологическое исследование соскоба с конъюнктивы (для бактериальных конъюнктивитов характерно обнаружение большого количества нейтрофилов, отсутствие изменений эпителиальных клеток); ● иммунологическое и серологическое исследования для выявления АТ к бактериальным аллергенам. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Следует дифференцировать конъюнктивит от следующих заболеваний: ● ирит; ● кератит; ● приступ глаукомы. Необходимо также обследовать уши: нередко у новорождённых выявляют средний отит. Кроме того, следует дифференцировать конъюнктивит аллергической природы, дабы избежать ненужного применения антибиотиков. ЛЕЧЕНИЕ ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ Устранение симптомов, элиминация возбудителя (при инфекционном конъюнктивите), профилактика осложнений и распространения процесса. МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ При острых конъюнктивитах, предположительно вызванных опасными возбудителями (гонококк, синегнойная палочка или хламидии), лечение начинают немедленно, не ожидая лабораторного подтверждения диагноза, так как задержка на 1–2 дня может привести к развитию язвы роговицы. Гонококковый конъюнктивит В первые дни заболевания выполняют промывание глаз раствором пенициллина (10 000 ЕД/мл) 4 раза в час, закладывание 1% тетрациклиновой или 0,5% эритромициновой мази каждый час, затем количество процедур постепенно уменьшается до 4 раз в сутки. В тяжёлых случаях — глазные инстилляции 0,3% раствора офлоксацина до 6 раз в сутки. При обработке глаз ребёнка персоналу нужно пользоваться защитными очками. Возможно внутримышечное введение пенициллина (по 25 000ЕД/кг 2 раза в сутки в течение 3 дней), при непереносимости пенициллина назначают цефалоспорины. При поражении роговицы применяют кератопластические препараты (витасик, таурин) 2 раза в день. Обязательны изоляция ребёнка от матери и лечение матери от гонореи. Другие бактериальные конъюнктивиты В соответствии с результатами антибиотикограмм назначают пиклоксидин, фузидовую кислоту, тобрамицин, хлорамфеникол 0,25% при неэффективности — офлоксацин 3–4 раза в день, глазную мазь (тетрациклиновую, эритромициновую или офлоксацина) 2–3 раза в день. При конъюнктивите, вызванном синегнойной палочкой, эффективно сочетание антибиотиков: тобрамицин 0,3%, офлоксацин 0,3%, гентамицин 0,3% в первые 2 дня по 6–8 раз в сутки, затем до 3–4 раз в сутки. При распространении инфекции на роговицу — тобрамицин, гентамицин парабульбарно. При отёке и выраженном раздражении конъюнктивы добавляют инстилляции антиаллергических или противовоспалительных капель (лодоксамид, кромоглициевая кислота или диклофенак) 2 раза в сутки. При поражении роговицы — кератотрофические средства (таурин, витасик, декспантенол, солкосерил). Глаз ребёнка с конъюнктивитом не закрывают повязкой для предупреждения возникновения условий, благоприятных для размножения бактерий.

Аденовирусный конъюнктивит Лечение местное — инстилляции лекарственных средств (глазных капель). ● Интерфероны (офтальмоферон и др.) или интерфероногены (аминобензойная кислота) от 6–10 раз в сутки в остром периоде до 2–3 раз в день по мере стихания остроты воспаления. ● Антисептические и антибактериальные препараты для профилактики вторичной инфекции (пиклоксидин, хлорамфеникол). ● Противовоспалительные (диклофенак) и противоаллергические (кромоглициевая кислота) и другие препараты. ● При недостаточности слёзной жидкости — слезозамещающие препараты (гипромеллоза+декстран или карбомер). Эпидемический кератоконъюнктивит и эпидемический геморрагический конъюнктивит К местному лечению, аналогичному лечению аденовирусного конъюнктивита, при роговичных высыпаниях или образовании плёнок необходимо добавить: ● глюкокортикоиды (дексаметазон) 2 раза в сутки; ● кератотрофические препараты (таурин, витасик, декспантенол) 2 раза в сутки; ● слёзозамещающие препараты (гипромеллоза+декстран, карбомер) 2 раза в сутки. Герпесвирусные кератоконъюнктивиты ● Противогерпетические препараты (ацикловир в виде глазной мази 5 раз в первые дни и 3–4 раза в последущем). ● Интерфероны (офтальмоферон) или интерфероногены (аминобензойная кислота) 6–8 раз в сутки. ● Дополнительно, как и при конъюнктивитах другой этиологии, возможно местное применение противоаллергических (лодоксамид или кромоглициевая кислота 2 раза в день), кератотрофических (таурин, витасик, декспантенол 2 раза в день), слёзозамещающих препаратов (гипромеллоза+декстран 3–4 раза в сутки, карбомер 2 раза в день). ● При тяжёлой форме инфекции проводится общее лечение. Аллергические конъюнктивиты ● Основа лечения — отмена лекарственного препарата, вызвавшего аллергическую реакцию. ● Местные глюкокортикоидные препараты (0,1% раствор дексаметазона и др.) — с осторожностью. ПРОГНОЗ ● При гонококковом конъюнктивите у половины детей возможно поражение роговицы от поверхностного кератита до язвы с быстрой перфорацией роговицы, нередко приводящей к потере глаза. ● Конъюнктивит, вызываемый синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa), также часто приводит к изъязвлению роговицы и потере глаза. ● При хламидийном конъюнктивите слепота развивается реже, чем при гонококковом конъюнктивите, и связана не с поражением роговицы, а с рубцеванием век и формированием паннусов (как при трахоме). ● При других бактериальных конъюнктивитах прогноз, как правило, благоприятный.

Дакриоциститы новорождённых СИНОНИМЫ Дакриоцистоцеле, водянка слёзного мешка. ОПРЕДЕЛЕНИЕ Дакриоцистит новорождённых — воспаление слёзного мешка, обусловленное врождённым сужением или непроходимостью слёзоотводящих путей. КОД ПО МКБ-10 Н04 Болезни слёзного аппарата. Н04.2 Эпифора. Н04.3 Острое и неуточнённое воспаление слёзных протоков. Н04.4 Хроническое воспаление слёзных протоков. Н04.5 Стеноз и недостаточность слёзных протоков.

Q10 Врождённые аномалии (пороки развития) века, слёзного аппарата и глазницы.

Q10.4 Отсутствие или агенезия слёзного аппарата.

Q10.5 Врождённые стеноз и стриктура слёзного протока. Н05.0 Острое воспаление глазницы.

P39.1 Конъюнктивит и дакриоцистит у новорождённого. ПРОФИЛАКТИКА Для профилактики осложнений дакриоциститов новорождённых необходимо раннее выявление заболевания и оказание квалифицированной врачебной помощи. ● Нередко дакриоцистит новорождённого в течение нескольких месяцев лечат как «гнойный конъюнктивит новорождённого», что приводит к хронизации и рецидивам воспаления, инкурабельной несостоятельности слёзных путей. ● Недопустимо длительное местное применение антибиотиков, особенно высокотоксичных, ведущих к временному улучшению, но не устраняющих причину заболевания. КЛАССИФИКАЦИЯ Различают слизистый, слизисто-гнойный и гнойный дакриоцистит новорождённых. ЭТИОЛОГИЯ Основной причиной дакриоцистита новорождённых является непроходимость слёзно-носового протока, обусловленная наличием зародышевой желатинообразной пробки из слизи и омертвевших эмбриональных клеток или эмбриональной рудиментарной мембраны, закрывающей выход из слёзно-носового протока в полость носа (в норме

рассасывается к 8 мес внутриутробного развития). Кроме того, причиной непроходимости слёзных путей новорождённых может быть врождённая патология слёзоотводящих путей: ● дивертикулы и складки слёзного мешка; ● агенезия слёзного канала; ● аномально узкий, извитой выход слёзно-носового протока в полость носа (либо выход несколькими выводными канальцами). Ринит может быть основной причиной инкурабельной эпифоры (слёзотечения) или сопутствующим фактором, ухудшающим прогноз лечения. ПАТОГЕНЕЗ К рождению ребёнка из-за недоразвития слёзной железы слеза почти не выделяется. Нормальное слезоотделение у 90% детей формируется ко 2–3-му месяцу жизни ребёнка. Основными факторами, обеспечивающими нормальное слёзоотведение у ребёнка, считают капиллярность слёзных точек (засасывание жидкости в них), отрицательное давление в слёзоотводящей системе (создаваемое сокращением и расслаблением круговой мышцы глаза, особенно её слёзной части — мышцы Горнера), сокращение слёзного мешка, сила тяжести слезы, а также наличие складок слизистой оболочки слёзоотводящих путей, играющих роль гидравлических клапанов. Важное значение в обеспечении нормального слёзоотведения имеет риногенный фактор: сохранность носового дыхания, отсутствие патологии в полости носа. Анатомические особенности строения полости носа у новорождённых (малая высота полости носа, узкие носовые ходы, нередкое искривление носовой перегородки, отсутствие объёма нижнего носового хода из-за сравнительно толстой нижней носовой раковины, касающейся дна полости носа и закрывающей нижний носовой ход) способствуют несостоятельности слёзоотводящих путей. Кроме того, у половины детей имеются воспаление слизистой оболочки и аномалии полости носа. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Основными клиническими признаками дакриоцистита новорождённого считают слизистое, слизисто-гнойное или гнойное отделяемое из одного, а чаще обоих глаз в первые дни или недели жизни (рис. 3–6). ● Кардинальный признак заболевания — выделение слизи или гноя из слёзных точек, чаще нижних (см. рис. 4), при надавливании на область слёзного мешка. При выраженном врождённом или поствоспалительном стенозе или заращении слёзных канальцев этот симптом может отсутствовать. ● Слезотечение, слезостояние обычно обнаруживают позднее — по мере возрастного увеличения продукции слезы. ● При тщательном уходе, профилактической обработке глаз ребёнка дезинфицирующими растворами, особенно у недоношенных детей, выделения из глаз и слезотечение могут появиться гораздо позже — на 2–3-м месяце жизни. ● Нередко в первые дни жизни выявляют врождённый порок развития слёзного мешка — дакриоцистоцеле (водянка слёзного мешка). Это выпячивающееся образование в области слёзного мешка не пульсирует, кожа над ним имеет синевато-багровый оттенок из-за растяжения тканей, при развитии инфекции в полости слёзного мешка через кожу просвечивает жёлтое содержимое.

Рис. 3. Правосторонний гнойный дакриоцистит новорождённого.

Рис. 4. Выделение гноя из нижней слёзной точки при компрессии слёзного мешка.

Рис. 5. Двусторонний слизисто-гнойный дакриоцистит новорождённого.

Рис. 6. Правосторонний гнойный дакриоцистит новорождённого).

Рис. 7. Врождённое дакриоцистоцеле справа у ребёнка 5-дневного возраста. ДИАГНОСТИКА АНАМНЕЗ При анализе жалоб необходимо определить наличие и давность выделений из глаз, слезотечения или слезостояния, динамику жалоб; узнать, как лечили ребёнка, с какого возраста и как долго. Следует подробно выяснить, какие местные лекарственные препараты уже применяли, какой эффект или побочные реакции наблюдались со стороны конъюнктивы и кожи век. Следует попросить мать ребёнка продемонстрировать технику массажа слёзного мешка на себе и на ребёнке. ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ● Исследование состояния слёзных органов начинают с наружного осмотра: оценивают наличие слезостояния или слезотечения в спокойном состоянии ребёнка. ◊ Оценивают положение век, рёберного края век, рост ресниц. У новорождённых, особенно при пухлых щеках, монголоидном типе лица, узкой глазной щели или эпикантусе, нередко наблюдается складка нижнего века, которая приводит к слезостоянию и трихиазу — ресницы повёрнуты в сторону глазного яблока и травмируют роговицу. В таких случаях хирургическое лечение в раннем возрасте не нужно, но необходимо активное кератопротекторное лечение для предупреждения кератита и помутнения роговицы (таурин 3 раза в день, декспантенол 2 раза в день).

◊ Определяют наличие и особенности слёзных точек. Нередко у детей одна или все слёзные точки отсутствуют или закрыты зародышевой плёнкой. Для лучшей визуализации слёзных точек следует инстиллировать в конъюнктивальный мешок 1–2 капли 2–3% раствора колларгола. ◊ Наличие гиперемии кожи, инфильтрации тканей, флюктуация в области слёзного мешка свидетельствуют об остром воспалении слёзного мешка. ● Производят компрессию слёзного мешка (см рис. 4) для оценки характера и количества выделений из слёзных точек и слёзного мешка. ◊ Характер отделяемого (слизистое, слизисто-гнойное или гнойное) позволит предположительно судить о характере инфекционного агента: &Symbol_F0DA; объёмный жёлтый гной характерен для стафилококковой инфекции; &Symbol_F0DA; обильное слизисто-гнойное отделяемое, иногда с зеленоватым оттенком, может быть при гонококковой инфекции; &Symbol_F0DA; жидкий желтоватый гной или слизь — при хламидийной инфекции; &Symbol_F0DA; скудное вязкое отделяемое на фоне непостоянного слезотечения или слезостояния весьма часто возникает вследствие аллергической реакции на применённые ранее местные антибиотики после зондирования слёзоотводящих путей при дакриоцистите новорождённых. ◊ Количество отделяемого, выделяющегося из слёзного мешка при компрессии, позволяет косвенно судить о размере слёзного мешка, поставить диагноз дилатации и эктазии его без проведения дополнительного рентгенографического исследования. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СЛЁЗООТВОДЯЩИХ ПУТЕЙ После выдавливания содержимого из слёзного мешка проводят цветные пробы: канальцевую и носовую. Канальцевую пробу выполняют для проверки присасывающей функции слёзных точек, канальцев и мешка. В конъюнктивальную полость закапывают 2–3 капли 3% колларгола. Исчезновение краски из полости конъюнктивы не позднее чем через 5 мин свидетельствует о нормальной функции слёзных точек, канальцев, мешка (положительная канальцевая проба). Задержка краски в полости конъюнктивы до 10 мин свидетельствует о функциональной несостоятельности слёзных путей, (замедленная канальцевая проба). Если краска остаётся в полости конъюнктивы более 10 мин, говорят о наличии препятствия оттоку слезы в слёзных точках или канальцах (отрицательная канальцевая проба). Носовая проба (слёзно-носовая проба Веста) предназначена для определения степени проходимости всей слёзоотводящей системы. В конъюнктивальную полость закапывают 2–3 капли 3% колларгола, а в нижний носовой ход вводят ватную турунду. Уровень и характер поражения уточняют рентгенографическим контрастным исследованием. Окрашивание турунды не позднее 5 мин свидетельствует о нормальной проходимости всей слезоотвоодящей системы (носовая проба положительна). Появление краски в полости носа через 6–10 мин говорит о замедлении активной проходимости слёзоотводящей системы (носовая проба замедлена). Необходимо проверить пассивную проходимость промыванием слёзоотводящих путей или рентгенографическим контрастным исследованием). Появление краски в полости носа после 10 мин или отсутствие её свидетельствуют о полном нарушении активной проходимости всей слёзоотводящей системы. ● При замедленной носовой пробе и подозрении на наличие риногенных причин производят двойную пробу Веста — повторяют носовую пробу после введения тампона с 0,1% раствором эпинефрина в нижний носовой ход. ● Если после адренализации слизистой оболочки нижнего носового хода краска в носу становится видна не позднее 5 мин после закапывания колларгола (двойная проба Веста положительна), считают доказанной риногенную причину слезотечения, что требует лечения у оториноларинголога. Слёзно-носоглоточная проба. При выполнении цветных проб новорождённый лежит на спине и кричит, поэтому удобнее наблюдать появление краски (колларгола) не в носу, а на задней стенке глотки (слёзно-носоглоточная проба у младенцев). Трактовка результатов идентична носовой пробе — появление краски на задней стенке глотки не позднее 5 мин свидетельствует о нормальной проходимости всей слёзоотвоодящей системы (слёзно-носоглоточная проба положительна). ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Параллельно с устранением выявленной врождённой непроходимости слёзоотводящих путей производят микробиологическое исследование мазков, соскобов и посевов отделяемого с конъюнктивы век. ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Пассивную проходимость слёзоотводящих путей определяют зондированием или промыванием. Эти процедуры одновременно и диагностические, и лечебные. Зондирование слёзоотводящих путей. Коническими зондами Зихеля бужируют слёзную точку и слёзный каналец (рис. 8, 9), затем цилиндрическим зондом Боумена № 1 или № 2 или мягким зондом — канюлей с запаянным концом и боковым отверстием проводят зондирование слёзного мешка и слёзно-носового канала (рис. 11). Завершают зондирование слёзоотводящих путей обязательным промыванием.

Рис. 8. Бужирование нижней слёзной точки.

Рис. 9. Зондирование нижнего слёзного канальца.

Рис. 10. Зондирование слёзно-носового канала. Промывание слёзоотводящих путей проводят через верхнюю или нижнюю слёзные точки при помощи канюли и шприца (рис. 11, 12). При нормальной проходимости слёзоотводящих путей промывная жидкость (раствор фурацилина 1:5000, пиклоксидина, хлорамфеникола 0,25%) проходит в носоглотку.

Рис. 11. Промывание слёзоотводящих путей (канюля в нижнем слёзном канальце).

Рис. 12. Промывание слёзоотводящих путей (канюля в слёзноносовом протоке). Осложнения зондирования и промывания слёзоотводящих путей Зондирование и промывание слёзоотводящих путей у новорождённых имеет особенности. Сохранение упругости слёзных канальцев имеет решающее значение для будущего нормального функционирования слёзоотводящих путей и качества активного слезопроведения у ребёнка и во многом определяется качеством первого зондирования. Необходимо надёжно иммобилизировать ребёнка и обеспечить жёсткую фиксацию головы и туловища (для исключения подвывиха шейных позвонков). Из-за возможного попадания промывной жидкости в дыхательные пути целесообразна реанимационно-анестезиологическая поддержка, особенно для недоношенных, ослабленных новорождённых. Описаны случаи остановки дыхания, летального исхода при зондировании и промывании слёзных путей у новорождённых. Атония слёзных канальцев после травматичного зондирования их толстыми зондами ведёт к инкурабельному слезостоянию и слезотечению в будущем. Среди осложнений зондирования слёзоотводящих путей известны разрывы воспалённой стенки канальца из-за недопустимо большого напора промывной жидкости, повреждение слёзного мешка, слёзной кости, попадание в гайморову пазуху, подкожную клетчатку передней поверхности верхней челюсти с последующим гайморитом, флегмоной слёзного мешка, глазницы и менингоэнцефалитом. При повреждении слёзно-носового протока и канала возможны выраженное носовое кровотечение, этмоидит, тромбофлебит вен глазницы. Для профилактики этих осложнений у новорождённых необходимо стремиться к атравматичной технике

зондирования и промывания слёзоотводящих путей: использовать специальные тонкие зонды и канюли, не допускать большого напора промывной жидкости, смазывать зонды и канюли стерильным маслом и не форсировать их продвижение, учитывая наличие сложной системы складок, клапанов, заслонок по ходу слёзоотводящих путей. Рентгенологическое исследование с контрастированием слёзоотводящих путей позволяет уточнить уровень и степень нарушения их проходимости, однако у новорождённых его следует проводить по весьма ограниченным показаниям — только в случаях неэффективного зондирования или сочетанных врождённых аномалий. Рентгенологическое исследование можно проводить ребёнку во сне или под наркозом. ● Дакриоцисторентгенографию проводят в затылочно-лобной и битемпоральной проекциях после введения канюлей контрастирующего вещества (йодолипол 0,5 мл) через слёзный каналец (обычно нижний) в слёзный мешок. ● В сложных случаях сочетанных врождённых аномалий может быть полезна КТ с контрастированием слёзоотводящих путей (йогексол), позволяющая получить уникальную информацию о взаимоотношении слёзного мешка с окружающими тканями, выявить нередкие врождённые аномалии развития — фистулы, рубцы, дивертикулы, атрезию канальцев, слёзного мешка, слёзно-носового канала, пазух носа и др. ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ Ринологическое исследование Учитывая анатомические особенности строения полости носа и его придаточных пазух у новорождённых, воспаление и патологию почти у половины новорождённых, эндоскопию полости носа следует считать обязательным исследованием у детей с дакриоциститом новорождённых. Ринологическое исследование не только позволяет выявить разнообразные патологические изменения в полости носа, но и выбрать оптимальный алгоритм последующего лечения дакриоцистита новорождённых, врождённой непроходимости слёзоотводящих путей, повысить его эффективность. ЛЕЧЕНИЕ Лечение дакриоцистита новорождённого требует дифференцированного индивидуального подхода, учитывающего клиническую форму дакриоцистита, длительность заболевания, характер течения процесса, возможные осложнения, ранее проведённое лечение и его эффективность, наличие врождённых аномалий развития челюстно-лицевой области, риногенный фактор и др. ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ Восстановление проходимости слёзоотводящих путей, купирование воспалительного процесса в слёзном мешке, санация всей слёзоотводящей системы в целом. ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ Лечение обычно проводят амбулаторно, только при неэффективности повторных зондирований и промываний слёзных путей бывает показано стационарное лечение — курс лечебных бужирований с промыванием слёзоотводящих путей, индивидуальный подбор лекарств по результатам антибиотикограмм. НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ Лечение дакриоцистита новорождённого следует начинать с массажа слёзного мешка, технике которого надо обучить родителей ребёнка, продемонстрировав технику массажа на ребёнке. Правильно проводимый массаж слёзного мешка ведёт к полному выздоровлению ребёнка без хирургических манипуляций у 1/3 детей в возрасте до 2 мес, у 1/5 детей в возрасте 2–4 мес и только у 1/10 детей в возрасте старше 4 мес. Массаж слёзного мешка Цель массажа — нисходящими толчкообразными движениями создать перепады гидростатического давления в слёзоотводящей системе, что поможет удалить желатинообразную пробку или разорвать рудиментарную плёнку, закрывающую выход из слёзноносового протока в нос. ● Вымыв руки, указательным пальцем правой руки делают 5–10 толчкообразных движений сверху вниз, строго в вертикальном направлении. Прижимая мягкие ткани вместе со слёзным мешком и устьем слёзных канальцев к костям носа, блокируя рефлюкс через слёзные точки, продавить содержимое мешка книзу — в слёзно-носовой канал (рис. 13). ● Начинать массирующее движение следует, нащупав внутреннюю спайку век (плотный горизонтальный тяж под кожей у внутреннего угла глаза) и установив подушечку указательного пальца правой руки строго над спайкой (свод слёзного мешка выступает над внутренней связкой век на 3–4 мм) и заканчивать движение на 1 см ниже этой спайки.

Рис.13. Массаж слёзного мешка. ● Массаж следует проводить 5–6 раз в день, перед каждым кормлением ребёнка. После массажа слёзного мешка закапать назначенные дезинфицирующие глазные капли. Для предупреждения раздражения кожи необходимо остатки глазных капель удалить влажной стерильной ватой с кожи век. Объяснить матери о недопустимости закапывания в глаза ребёнка грудного молока и др. ● Нередко родители копируют движения врача, выполняющего компрессию слёзного мешка для оценки содержимого мешка, расценивая это восходящее движение, как массаж слёзного мешка. Категорически нельзя разрешать родителям выдавливать гной из слёзного мешка. Ретроградное движение гноя вызывает воспаление слёзных канальцев. Круговые, спиралевидные и другие движения также недопустимы, поскольку многократное «втирание» гнойного содержимого в стенки мешка может привести к его растяжению, деформации и даже разрыву. МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ Массаж слёзного мешка сочетают с дезинфицирующей и антибактериальной терапией. Микробиологическое исследование конъюнктивального отделяемого, выделений из слёзного мешка детей с дакриоциститом у 95% детей обнаруживает патогенные стафилококки, чувствительные к хлорамфениколу, гентамицину. Но обычно лечение начинают с промывания глаз новорождённых минимально токсичными, неаллергенными дезинфицирующими средствами ещё до получения результатов лабораторных исследований, идентификации флоры и чувствительности её к антибиотикам. ● Современным препаратом выбора для лечения инфекций переднего отдела глаза у детей в последние годы стал пиклоксидин (0,05% раствор), разрешенный ВОЗ для применения у новорождённых. Широкий спектр антибактериального действия этого препарата сравним с антибиотиками и охватывает Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Esсherichia coli, Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Chlamydia trachomatis. Преимущество этого антисептика — отсутствие перекрёстной

чувствительности с антибиотиками, отсутствие аллергических реакций у детей и низкая стоимость. ● Местные антибиотики (хлорамфеникол 0,25%, тобрамицин 0,3%, гентамицин 0,3%) следует назначать строго в соответствии с результатами исследования чувствительности к ним. Новорождённым противопоказано местное применение ципрофлоксацинов (ципрофлоксацин и др.). ● При аллергической реакции назначают дополнительно кромоглициевую кислоту в виде глазных капель. ● Учитывая частоту синдрома сухого глаза у новорождённых (до 83,3% в ОРИТН), склонность к отёку, помутнению роговицы, после купирования гнойного воспаления необходимо применять кератопротекторы (инстилляции 4% раствора таурина 3 раза в день, глазные гели солкосерил или декспантенол 2 раза в день). ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ Если правильно выполняемый нисходящий массаж слёзного мешка в течение 1–2 нед не приводит к выздоровлению, необходимо провести зондирование, а затем промывание слёзоотводящих путей (лучше в возрасте 1–3 мес). ● Попытка провести промывание слёзоотводящих путей до зондирования часто ведёт к разрыву изменённой воспалённой стенки слёзного канальца или слёзного мешка с воспалением окружающих тканей. ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ В дальнейшем необходимо настойчивое продолжительное медикаментозное лечение (в течение 1–3 мес) для полного купирования признаков воспалительного процесса в слёзном мешке и предупреждения рецидивов воспаления. Для этой цели, помимо закапывания глазных капель, при необходимости проводят повторные промывания слёзно-носовых путей растворами антибиотиков, комбинированных препаратов (бетаметазон + гентамицин, дексаметазон + тобрамицин). Обычно ребёнок 1–2-месячного возраста выздоравливает после однократного зондирования с промыванием слёзоотводящих путей. Ребёнку 2–3-месячного возраста бывает достаточно одного зондирования и 2–3 промываний с интервалами в 7–10 дней. При позднем обращении (в возрасте более 4–6 мес) с высокопатогенной микрофлорой, сопутствующей патологией носоглотки, сочетанными врождёнными аномалиями и т.п., приходится проводить длительное лечение слёзного мешка: повторные курсы зондирований, бужирований и лечебных промываний слёзоотводящих путей с индивидуальным подбором медикаментов в зависимости от микробиологической флоры, обнаруженной при исследовании содержимого слёзного мешка ребёнка. Детям 5–7-летнего возраста без эктазии слёзного мешка вне периода обострения дакриоцистита возможна интубация слёзных путей. При неэффективности проведённого лечения детям старше 5 лет показана сложная радикальная хирургическая операция — дакриоцисториностомия — восстановление соустья между слёзным мешком и полостью носа с трепанацией костей носа (трепаном и фрезой, ультразвуковым ножом, гольмиевым лазером и др.), выполняемая чаще наружным подходом (до 70%), реже — эндоназальным. Эндоназальные операции высокоэффективны, малотравматичны, косметичны (без кожных разрезов), меньше нарушают физиологию системы слёзоотведения, способны устранять анатомические и патологические риногенные факторы, но требуют специальной подготовки специалистов, обучения офтальмологов навыкам риноскопии, оториноларингологической подготовки, а также специальной аппаратуры. ПРОГНОЗ И ОСЛОЖНЕНИЯ Только своевременное зондирование слёзоотводящих путей, восстановление их проходимости и полная санация слёзного мешка повторными лечебными промываниями позволят избежать поствоспалительных рубцовых деформаций, флегмон слёзного мешка и необходимости более радикального хирургического лечения. Основные осложнения дакриоциститов новорождённых — острый гнойный перидакриоцистит, нередко развивающийся из-за неправильной техники массажа слёзного мешка; абсцесс или флегмона слёзного мешка, реже — флегмона глазницы (рис. 14), сепсис.

Рис. 14.Абсцесс слёзного мешка, флегмона глазницы. ● При флегмоне слёзного мешка отмечают выраженную гиперемию, отёк, болезненную инфильтрацию в области слёзного мешка, век, щеки, глазная щель частично или полностью закрыта. У ребёнка обычно повышена температура, отмечаются лейкоцитоз, увеличенная СОЭ. Позднее плотный инфильтрат размягчается, происходит вскрытие гнойника через кожу — образуется наружная фистула слёзного мешка (рис. 15), которая чаще зарастает, но может рецидивировать с образований грануляций. Реже происходит вскрытие гнойника и в полость носа — образуется внутренняя фистула слёзного мешка.

Рис. 15.Наружная фистула (свищ) слёзного мешка. Общее состояние ребёнка может быть тяжёлым, вплоть до септического, поэтому при подозрении на абсцесс или флегмону слёзного мешка требуется срочное стационарное лечение в детской клинике. Осложнением дакриоцистита также может стать атония, эктазия слёзного мешка, ведущая к функциональной несостоятельности слёзных путей, постоянному или периодическому слезотечению. Нередко это осложнение, обусловленное поздним и неадекватным лечением (зондированием толстыми зондами, повторным неоправданным зондированием через нижнюю слёзную точку и др.), имеет неблагоприятный прогноз. СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аветисов Э.С.. Ковалевский Е.И. Хватова А.В. Руководство по детской офтальмологии. — М.: Медицина, 1987. — 496 с.

2. Белоглазов В.Г.Слёзные органы/ Глазные болезни: Учебник под ред. В.Г. Копаевой. — М.: Медицина, 2002, с 168– 179.

3. Бржеский В.В., Чистякова М.Н., Дискаленко О.В., Уханова Л.Б., Антанович Л.А. Тактика лечения стенозов слёзоотводящих путей у детей. // Современные проблемы детской офтальмологии. Мат.науч.-практ.конф. — СПб., 2005. — с.75–76.

4. Кански Д. Клиническая офтальмология: систематизированный подход. / Пер с англ. Д.Кански. — М.: Логосфера, 2006. — 744с.

5. Клинические рекомендации. Офтальмология /Под ред. Л.К. Мошетовой, А.П. Нестерова, Е.А. Егорова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 240с.

6. Малиновский Г.Ф., Моторный В.В. Практическое руководство по лечению заболеваний слёзных органов. — Минск, «Белорусская наука», 2000. — 192с.

7. Майчук Ю.Ф. Вирусные заболевания глаз. — М., 1981. — 272с.

8. Майчук Ю.Ф. Конъюнктивит новорождённых. — М.:Медицина, 1988. — 32с.

9. Майчук Ю.Ф. Конъюнктива / Глазные болезни: Учебник под ред. В.Г. Копаевой. — М.: Медицина, 2002, с 180– 196).

10. Офтальмология: Учебник под ред. Е.И. Сидоренко — М.: ГЭОТАР-Мед, 2002. — 408с., илл.

11. Хаппе В. Офтальмология / Пер. с нем.., под общ. ред. А.Н. Амирова. — М.,МЕДпресс–информ, 2004. — 352с.

12. Егоров Е.А., Алексеев В.Н., Астахов Ю.С., Бржесский В.В. и др. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии: Руководство для практикующих врачей под общей ред. Е.А. Егорова. — М.: Литтерра, 2004. — 954с. (Рациональная фармакотерапия: сер. рук. для практикующих врачей; Т. 7).

13. Сайдашева Э.И., Сомов Е.Е., Фомина Н.В. Избранные лекции по неонатальной офтальмологии. — СПб.: Издательство «Нестор–История», 2006. — 272с. ил.

14. Сомов Е.Е., Бржеский В.В.Слеза. Физиология. Методы исследования. Клиника.С-Петербург, «Наука», 1994. — 156с.

15. Тейлор Д., Хойт К.Детская офтальмология. / Пер с англ.— М.: «Издательство БИНОМ», 2007. — 248с.

16. Сомов Е.Е. Клиническая офтальмология. — М.:МЕД пресс-информ, 2005. — 392с.

17. Черкунов Б.Ф. Болезни слёзных органов. — Самара: ГП «Перспектива», 2001 — 296с.

18. Conjunctivitis (Initial Evaluation). Summary Benchmarks. — American Academy of Ophthalmology, Oct. 2003. — P. 16 19. Conjunctivitis. Complete Summary // American Academy of Ophthalmology. Corneal / External Disease Panel, Preffered Practice Patterns Committee. Conjunctivitis. — San Francisco: American Academy of Ophthalmology (AAO), 2003. — 25.

20. Fanaroff A.A., Martin R.J. Neonatal-Perinatal Medicine: Diseases of Fetus and Infant. 7-th edition // Mosby. — 2000. — V.2. — P.676–1732.

21. Taylor D. Paediatric Ophthalmology. — London.: Blackwell Science,1997. — 1138.

12

Глава 39 Сепсис синонимы Неонатальный сепсис, бактериальный сепсис новорождённого, врождённая септицемия, генерализованная инфекция бактериальной этиологии. ОПРЕДЕЛЕНИЕ Сепсис — генерализованная ациклическая гнойно-воспалительная инфекция, вызванная условно-патогенной бактериальной микрофлорой, в основе развития которой лежит дисфункция иммунной, преимущественно фагоцитарной, системы организма с развитием неадекватного системного воспалительного ответа. В последние годы отмечено нарастание хронической патологии и ухудшение состояния здоровья женщин детородного возраста. Разработаны и внедрены новые способы ведения беременных из группы высокого риска с проведением пренатальной гормональной и иммунозаместительной терапии. Растёт рождаемость детей с экстремально низкой массой тела. Вместе с тем усовершенствуются методы диагностики и лечения с применением новых мощных антибиотиков широкого спектра. Все это приводит к изменению клинической картины сепсиса, особенно у глубоконедоношенных новорождённых, и к переосмыслению понятия «сепсис новорождённых» с позиций практической неонатологии. Для упорядочения постановки данного диагноза в клинической практике рабочая группа экспертов Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины в результате проведения многоцентрового анализа историй болезни новорождённых за 2000-2003 гг. предложила следующее определение неонатального сепсиса: неонатальный сепсис — это генерализованное инфекционное заболевание с ациклическим течением, вызванное условно-патогенной бактериальной микрофлорой, в основе которого лежит дисфункция иммунной системы организма с развитием очага (очагов) гнойного воспаления или бактериемии, системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности у детей первого месяца жизни. КОД ПО МКБ-10

• •

Р36 Бактериальный сепсис новорождённого, врождённая септицемия. Р36.0 Сепсис новорождённого, обусловленный стрептококком группы В.

• • • • • • •

Р36.1 Сепсис новорождённого, обусловленный другими и неуточнёнными стрептококками. Р36.2 Сепсис новорождённого, обусловленный золотистым стафилококком. Р36.3 Сепсис новорождённого, обусловленный другими и неуточнёнными стафилококками. Р36.4 Сепсис новорождённого, обусловленный кишечной палочкой. Р36.5 Сепсис новорождённого, обусловленный анаэробными микроорганизмами. Р36.8 Сепсис новорождённого, обусловленный другими бактериальными агентами. Р36.9 Бактериальный сепсис новорождённого неуточнённый.

Примеры формулировки диагноза: ранний сепсис новорождённого, обусловленный стрептококками группы В, септицемия, септический шок, или пупочный сепсис, обусловленный стафилококками, септикопиемия, гнойный менингит. Примеры формулировки диагноза: «ранний неонатальный сепсис, вызванный стрептококками группы В, септицемия, септический шок» или «пупочный сепсис стафилококковой этиологии, септикопиемия (гнойный менингит, двусторонняя мелкоочаговая пневмония, НЭК 2 степени), острая дыхательная недостаточность 3 степени, недостаточность кровообращения 2Б, олигурическая ОПН, ДВС-синдром». ЭПИДЕМИОЛОГИЯ В отечественной литературе отсутствуют достоверные сведения о частоте возникновения сепсиса среди новорождённых, что обусловлено отсутствием общепринятых критериев постановки диагноза. По данным зарубежных авторов, сепсис у новорождённых встречается в 0,1-0,8% случаев. Особую проблему представляют дети, находящиеся в ОРИТН, и недоношенные, среди которых с сепсисом в среднем встречается в 14% случаев (от 8,6% среди доношенных в ОРИТН до 25% среди недоношенных с гестационным возрастом 28-31 нед). В структуре неонатальной смертности в РФ сепсис как причина смерти в течение нескольких десятилетий занимает IV-V места. Показатели летальности от сепсиса также довольно стабильны и составляют 30-40%.

КЛАССИФИКАЦИЯ Единой классификации сепсиса новорождённого в настоящее временя у нас в стране нет. Выделяют ранний сепсис, при котором клинические симптомы появляются в первые трое суток жизни ребёнка, и поздний сепсис новорождённых — сепсис, который манифестирует клинически позднее 4-го дня жизни. Для раннего сепсиса типично внутриутробное, преимущественно антенатальное, инфицирование восходящим или гематогенным путём. Реже инфицирование происходит при родах или в раннем постнатальном периоде. Очевидный первичный очаг инфекции у ребёнка, как правило, отсутствует. Источником инфекции чаще всего бывает микрофлора родовых путей матери. К факторам риска развития раннего неонатального сепсиса относят недоношенность, внутриутробную гипотрофию и задержку внутриутробного развития, преждевременный разрыв околоплодных оболочек, длительность безводного промежутка более 12 ч, повышение температуры тела и наличие очагов инфекции у матери при родах и в раннем послеродовом периоде, хорионамнионит, осложнённое течение перинатального периода (перинатальная гипоксия, родовая травма). Заболевание обычно протекает в виде септицемии, под которой понимают присутствие микробов или их токсинов в кровеносном русле. Характерно фульминантное развитие клинических симптомов, системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности при отсутствии метастатических гнойных очагов. При позднем сепсисе инфицирование новорождённого происходит, как правило, постнатально. Первичный очаг инфекции обычно присутствует. Чаше регистрируют септикопиемию, т.е. сепсис протекает с образованием одного или нескольких септикопиемических, метастатических гнойно-воспалительных очагов. Типичное проявление септикопиемии и её критерий — однотипность возбудителя, выделяемого из очагов воспаления и из крови больного. Источником инфекции может быть как микрофлора матери, так и микрофлора окружающей среды. Факторы риска развития позднего неонатального сепсиса: недоношенность, гипотрофия, нарушение естественных защитных барьеров кожи и слизистых оболочек при проведении реанимационных мероприятий, интубации трахеи, катетеризации вен, неблагоприятная эпидемиологическая обстановка. Заболевание может характеризоваться как гиперергическим, фульминантным течением, так и медленно прогрессирующим развитием клинических симптомов, гипореактивным характером. Сепсис также классифицируют по этиологическому принципу и входным воротам инфекции. Этиологию заболевания определяют по результатам микробиологического исследования крови, СМЖ, аспирата из трахеи, мочи, содержимого гнойно-воспалительных очагов у больного ребёнка. При отрицательных результатах посевов крови спектр наиболее вероятных возбудителей заболевания следует прогнозировать на основании данных анамнеза, динамики клинического состояния больного на фоне предшествующего курса антибиотиков, эпидемиологической ситуации в отделении, знание которых важно для рационального выбора антибактериальной терапии. При сепсисе целесообразно указывать в клиническом диагнозе этиологию и локализацию входных ворот инфекции, поскольку эта характеристика заболевания имеет определенное эпидемиологическое значение и важна для разработки противоэпидемических и профилактических мероприятий. Выделяют пупочный, кожный, отогенный, урогенный, катетеризационный, лёгочный, абдоминальный и другие, реже встречающиеся виды позднего сепсиса новорождённых. Синдромы органной недостаточности определяют тяжесть и нередко исход заболевания, требуют проведения определённой программы терапии, и поэтому их также целесообразно выделять в клиническом диагнозе. Среди них в силу тяжести прогноза особого внимания заслуживает симптомокомплекс септического шока (инфекционнотоксического шока). Под септическим шоком понимают развитие в условиях сепсиса прогрессирующей артериальной гипотонии, не связанной с гиповолемией, не устраняемой введением симпатомиметиков.

ЭТИОЛОГИЯ Спектр наиболее вероятных возбудителей определяют временем инфицирования плода или ребёнка (антенатальное, интранатальное или постнатальное) и локализацией входных ворот. Е. coli и реже другие представители кишечной грамотрицательной микрофлоры могут стать причиной интранального инфицирования плода. Во всех этих случаях клиническую манифестацию заболевания отмечают в первые 48-72 ч жизни ребёнка. При позднем сепсисе новорождённых определённую роль играют стрептококки группы В, но значительно большее число случаев заболевания приходится на долю Е. coli, St. aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas spp. и Enterobacter spp. В течение последнего десятилетия частота встречаемости грамположительных и грамотрицательных условнопатогенных микроорганизмов в общей этиологической структуре сепсиса новорождённых стала примерно одинаковой. В структуре грамотрицательных возбудителей сепсиса возросла роль таких микроорганизмов, как Pseudomonas spp., Klebsiella spp. и Enterobacter spp. Как правило, эти бактерии выступают в роли возбудителя сепсиса у пациентов ОРИТН, находящихся на ИВЛ и ПП, у хирургических больных.

На этиологическую структуру постнатально развившейся болезни оказывает существенное влияние локализация первичного септического очага: в этиологии пупочного сепсиса ведущую роль играют стафилококки и в меньшей степени -кишечная палочка, а в этиологии кожного сепсиса — стафилококки и (β-гемолити-ческие стрептококки группы А. Можно наблюдать определенную избирательность спектра возбудителей и нозокомиального сепсиса в зависимости от входных ворот инфекции: при катетеризационном сепсисе преобладающую роль играют метициллин-резистентные стафилококки или смешанная микрофлора, обусловленная ассоциацией стафилококков или грамотрицательной микрофлоры с грибами рода Candida; при абдоминальном госпитальном сепсисе актуальны такие возбудители, как энтеробактер, анаэробы.

ПАТОГЕНЕЗ Пусковой момент в патогенезе сепсиса — первичный гнойный очаг, который в силу изначальной несостоятельности противоинфекционной защиты и массивности микробного обсеменения приводит к проникновению микроорганизмов в системный кровоток больного и развитию бактериемии. Бактериемия и связанные с ней антигенемия и токсемия являются факторами, запускающими ряд каскадных защитных реакций организма. Поглощение (фагоцитоз) бактерий и продуктов их распада активированными клетками моноцитарно-макрофагальной природы, процессы распознавания и представления Аг макрофагами лимфоцитам сопровождаются избыточным выбросом в системный кровоток провоспалительных цитокинов, среди которых хорошо изучены ИЛ-1, фактор некроза опухоли-α, ИЛ-8, интерферон-γ, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Взаимодействуя со специфическими рецепторами к цитокинам на мембранах различных клеток организма, высокие концентрации провоспалительных цитокинов приводят к развитию симптомокомплекса системной воспалительной реакции. В частности, они способствуют активации центра терморегуляции и возникновению лихорадки, изменяют белковосинтезирующую функцию печени, подавляют синтез альбумина и индуцируют выработку гепатоцитами белков острой фазы воспаления (С-реактивного белка, гаптоглобина, орозомукоида), способствуют усилению катаболической направленности обмена веществ и развитию кахексии. Высокие концентрации хемокинов, среди которых основной - ИЛ-8, способствуют усилению костномозгового кроветворения, гранулоцитопоэза, выбросу юных форм нейтрофилов из костного мозга в кровь, усилению направленного движения нейтрофилов к очагу инфекции (хемотаксиса). Нейтрофилы способны быстро менять свой метаболизм в ответ на любое стимулирующее воздействие, вплоть до развития в процессе фагоцитоза «респираторного взрыва» и генерации токсических радикалов кислорода, а также секреторной дегрануляции, при которой высвобождаются ферменты, обладающие бактерицидной активностью. Передвигаясь к очагам инфекции, нейтрофилы контактируют с молекулами адгезии на поверхности клеток эндотелия сосудов, фибробластов, клеток других тканей и органов. В результате адгезии изменяется чувствительность рецепторов самих нейтрофилов к цитокинам и другим медиаторам, что позволяет гранулоцитам адекватно реагировать на изменения в тканях. Содержимое нейтрофильных гранул индуцирует агрегацию тромбоцитов, выход гистамина, серотонина, протеаз, производных арахидоновой кислоты, факторов, активирующих свёртывание крови, систему комплемента, кининкаллекреиновую систему и др. Таким образом, системная воспалительная реакция представляет собой общебиологическую неспецифическую реакцию организма человека в ответ на действие повреждающего эндогенного или экзогенного фактора. При сепсисе системная воспалительная реакция развивается при наличии первичного гнойно-воспалительного очага. Развитие системной воспалительной реакции способствует индуцированному апоптозу и в некоторых случаях некрозу клеток, что и определяет её повреждающее действие на организм. Доминирование деструктивных эффектов литокинов и других медиаторов воспаления приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, нарушению микроциркуляции, запуску ДВС-синдрома. Чрезмерно выраженный системный воспалительный ответ лежит в основе избыточной активации гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы, которая в норме обеспечивает адекватную реакцию организма на стресс. Избыточная активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при септическом шоке и молниеносном течении сепсиса способствует появлению неадекватной реакции на выброс АКТГ (разновидность скрытой надпочечниковой недостаточности). Наряду с этим отмечают снижение функциональной активности щитовидной железы. При молниеносном течении, септическом шоке у ряда больных отмечают падение уровня СТГ. Другим проявлением неадекватного системного воспалительного ответа может быть неуправляемая активация свёртывающей системы крови, которая в условиях нарастающей депрессии фибринолиза неизбежно приводит к развитию тромбоцитопении и коагулопатии потребления (ДВС-синдрома). Системный воспалительный ответ — основа нарушения функции всех органов и систем. Он приводит к формированию полиорганной недостаточности, которая проявляется выраженными расстройствами гомеостаза, увеличивающими риск летального исхода. В настоящее время больше внимания уделяют концепции, согласно которой существует повышенное поступление в кровоток эндотоксина или липополисахаридного комплекса эндотоксина грамотрицательных бактерий, колонизирующих верхние отделы тонкой кишки в условиях её нарушенного кровообращения. Эндотоксин повышает интенсивность системного воспалительного ответа, приводит к развитию нечувствительной к терапии артериальной гипотонии.

Продолжающееся поступление в кровоток бактерий и их Аг приводит к дезорганизации системного воспалительного ответа. Антигенная перегрузка становится причиной выраженного истощения защитных механизмов, иммуносупрессии, которая в условиях бактериемии и нарушения микроциркуляции способствует формированию вторичных, метастатических гнойных очагов, поддерживающих системную воспалительную реакцию, бактериемию, токсемию и антигенемию. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Для клинической картины сепсиса, независимо от его формы (септицемия или септикопиемия), характерна тяжесть общего состояния новорождённого. Она проявляется выраженными нарушениями терморегуляции (у доношенных, морфофункционально зрелых новорождённых чаще наблюдают лихорадку; у недоношенных, маловесных детей и детей с отягощенным преморбидным фоном более вероятна прогрессирующая гипотермия), нарушением функционального состояния ЦНС (прогрессирующее угнетение или быстро истощаемое беспокойство, подстанывание). Характерны грязновато-бледный или грязновато-серый оттенок кожного покрова, нередко с геморрагиями, участками склеремы, выраженная мраморность кожи, иногда можно наблюдать акроцианоз. В раннем неонатальном периоде может быть быстро нарастающая желтуха. Нередко отмечают развитие общего отёчного синдрома. Характерна склонность к спонтанной кровоточивости. Черты лица нередко заострены. Типичны развитие дыхательной недостаточности при отсутствии воспалительных изменений на рентгенограмме, нарушения функции сердца по типу токсической кардиопатии, которая может сопровождаться развитием СН. Характерно увеличение размеров селезёнки и печени, вздутие живота, выраженная венозная сеть на животе, склонность к срыгиваниям, рвоте и анорексии, дисфункция ЖКТ, вплоть до развития пареза кишечника, отсутствие прибавки массы тела. Все эти синдромы и симптомы отражают различные степени выраженности полиорганной недостаточности у новорождённого (таб. 39-1). Таблица 39-1. Клинические и лабораторные критерии органной недостаточности при сепсисе новорождённых

Нарушения функций систем органов

Клинические

Лабораторные

Дыхательная недостаточность

Тахипноэ или брадипноэ

Ра02 <60 мм рт.ст

Цианоз периоральный, общий Аускультативно ослабленное дыхание, возможна крепитация

Sр02 <90%

Необходимость в ИВЛ или PEEP

Респираторный или смешанный ацидоз

Тахикардия или брадикардия Расширение границ сердца

Изменение центрального венозного давления, давления заклинивания лёгочной артерии

Нарушения ритма

Снижение фракции выброса

Артериальная гипотензия

Снижение сердечного выброса

Увеличение печени, отёки

Изменения по данным ЭКГ метаболического характера

Сердечно-сосудистая недостаточность

PаO2 /f iO2 <300

Необходимость гемодинамической поддержки Почечная недостаточность

Олигурия

Увеличение в крови уровня креатинина и/или мочевины

Анурия Снижение диуреза Отёки Снижение СКФ и канальцевой реабсорбции воды и натрия, гиперкалиемия Протеинурия

Печёночная недостаточность

Увеличение печени

Повышение уровня ACT, АЛТ

Желтуха

Нарушение синтетической функции печени Нарушение конъюгации билирубина или синдром холестаза Удлинение ПВ Удлинение АЧТВ

Недостаточность системы гемостаза

Склонность к спонтанной кровоточивости, кровоточивости из мест инъекций, тромбозы

Увеличение ПВ или АЧТВ Удлинение тромбинового времени, повышение содержания растворимых комплексов фибрин-фибриноген мономеров, продуктов деградации фибрина, удлинение АКТ, положительный этаноловый тест Депрессия фибринолиза Снижение уровня протеина С Тромбоцитопения Анемия

Недостаточность системы органов пищеварения

Срыгивания, рвота

Рентгенологические признаки пареза кишечника или НЭК

Застой в желудке, неусвоение ЭП Дисбактериоз Диарея Парез кишечника Желудочно-кишечные кровотечения Патологические примеси в стуле (слизь, зелень, кровь) Ишемия или инфаркт тонкой кишки

Нарушения функций нервной системы

Синдром угнетения безусловнорефлекторной деятельности

Ультразвуковые признаки ишемического

Синдром повышенной нервнорефлекторной возбудимости

поражения ЦНС Признаки отёка мозга на НСГ

Неонатальные судороги Кома

Признаки гипертензионногидроцефального синдрома на НСГ УЗ-признаки ВЖК Нарушения биоэлектрической активности коры головного мозга Небольшое повышение уровня белка при нормальном или повышенном цитозе СМЖ

Недостаточность желёз внутренней секреции

Потеря массы тела Признаки надпочечниковой недостаточности

Гипогликемия (вначале гипергликемия)

Отёчный синдром

Транзиторное снижение уровня кортизола (в начальной фазе шока может быть гиперкортизолемия)

Синдром транзиторной недостаточности гормонов щитовидной железы

Снижение уровня ТЗ, Т4, особенно при шоке Нормальный или повышенный уровень ТТГ, при шоке — снижение уровня ТТГ Снижение уровня СТГ, особенно при шоке

Первичный септический очаг После внедрения в клиническую практику современных методов первичной обработки пуповинного остатка и ухода за пупочной ранкой отмечено снижение частоты развития омфалита и пупочного сепсиса, который сейчас встречается менее чем в четверти случаев. На этом фоне значительно возросла частота лёгочного (до 20-25%) и кишечного сепсиса (не менее 20%). Другие локализации первичного очага встречаются значительно реже и не превышают 2-6%. В отдельных случаях входные ворота инфекции установить не удаётся. Это особенно характерно для детей с малым гестационным возрастом. Септицемия Септицемия клинически проявляется наличием вышеописанных симптомокомплексов токсикоза, системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности, сопровождающих развитие первичного гнойновоспалительного очага. Септикопиемия Септикопиемия характеризуется развитием одного или нескольких септико-пиемических очагов, которые и определяют особенности клинической картины и течения болезни. Среди метастатических очагов сепсиса у новорождённых первое место по частоте занимает гнойный менингит, часто развиваются пневмония, энтероколит, остеомиелит. Другие локализации пиемических очагов: абсцессы печени и почек, септические артриты, медиастинит, кардиты, панофтальмит, гнойные воспаления кожи, мягких тканей, стенки желудка, кишечника, пиелонефрит, перитонит и другие.

Септический шок Септический шок наблюдают, по данным различных авторов, в 10-15% случаев сепсиса новорождённых, причём с одинаковой частотой при септицемии и септикопиемии. В большинстве случаев септический шок развивается при сепсисе, вызванном грамотрицательными микроорганизмами. Кокковая грамположительная микрофлора редко бывает

причиной развития шока. Исключение составляют стрептококки группы В и энтерококки: при этой этиологии сепсиса шок развивается практически с такой же частотой, как и при грамотрицательной этиологии болезни. Летальность при развитии септического шока составляет более 40%. Для клинической картины септического шока у новорождённых характерно стремительное, порой катастрофическое нарастание тяжести состояния, прогрессирующая тенденция к гипотермии, бледность кожи, прогрессирующее угнетение безусловных рефлексов и реакции на раздражители, тахикардия может сменяться брадикардией, характерна усиливающаяся одышка (нередко при отсутствии инфильтративных изменений на рентгенограммах лёгких). Появляется кровоточивость из мест инъекций, иногда появляется петехиальная сыпь или кровоточивость слизистых, пастозность, а затем и отёчность всех тканей. Можно наблюдать эксикоз в сочетании с отёком тканей и органов, особенно паренхиматозных. Самые характерные признаки: постепенно нарастающая артериальная гипотензия, нечувствительная к введению адреномиметиков, резкое нарушение микроциркуляции (симптом «бледного пятна» более 3 секунд), ДВС-синдром с развитием тромбоцитопении потребления, коагулопатии потребления и депрессии фибринолиза. В таких случаях наряду с кровоточивостью могут стремительно развиваться множественные некрозы, в том числе стенки тонкого кишечника, кортикальных отделов почек, миокарда, мозга и других органов. Шок сопровождается тяжелейшей гормональной дисфункцией, выраженными нарушениями практически всех механизмов регуляции гомеостаза, включая и системный медиаторный ответ организма. Острое течение заболевания наблюдают в 75-85% случаев. При благоприятном течении процесса длительность заболевания составляет в среднем 8-10 недель. Период острых проявлений, клиническая картина которого сходна с описанной выше, длится 3-14 дней при современных методах лечения. Затем наступает репарационный период, для которого характерно угасание симптомов токсикоза, постепенное восстановление функций отдельных органов и систем, санация метастатических очагов. Наряду с этим в клинической картине сохраняются увеличение размеров печени и/или селезёнки, бледность кожного покрова, лабильность функций центральной и вегетативной нервной систем, дисбактериоз практически всех локусов тела, контактирующих с внешней средой, отсутствие или недостаточная прибавка массы тела, приводящая к формированию постнатальной гипотрофии. В этот период легко присоединяется перекрёстная инфекция (бактериальная, грибковая или вирусная). Нередки такие источники суперинфекции, как аутофлора ребёнка и больничная микрофлора. Гематологическая картина в острый период сепсиса характеризуется выраженным лейкоцитозом (реже нормальными показателями или лейкопенией), нейтрофильным сдвигом формулы влево до юных форм. Можно наблюдать тромбоцитопению (или тенденцию к ней), эозинофилопению, лимфопению, тенденцию к моноцитозу, анемию. В репарационный период может быть умеренный моноцитоз. Нейтрофилёз в 1/3 случаев сменяется нейтропенией, в 2/3 случаев — нормальными показателями. Характерна тенденция к эозинофилии. В периферической крови появляются базофилы и плазматические клетки. ДИАГНОСТИКА Диагностика сепсиса складывается из нескольких этапов. Первый этап — выявление очагов инфекции. Необходимо учитывать такую особенность раннего сепсиса новорождённых, как возможное отсутствие первичного септического очага, находящегося в организме матери или в плаценте. На основании данных анамнеза, физикального обследования, соответствующей лабораторной и инструментальной диагностики, динамики патологических симптомов следует исключить или подтвердить развитие у ребёнка менингита, пневмонии, энтероколита, пиелонефрита, артрита, остеомиелита, перитонита, кардита, абсцессов и флегмоны мягких тканей и т.д. Второй этап диагностики — оценка функциональной активности важнейших систем поддержания гомеостаза и диагностика органной недостаточности. В табл. 39-1 приведены основные клинические, лабораторные и инструментальные характеристики полиорганной недостаточности, которые сопровождают сепсис новорождённого и определяют его исход. Мониторирование этих показателей необходимо для проведения адекватной этиотропной и посиндромной терапии. Третий этап диагностики — оценка системной воспалительной реакции организма новорождённого. К критериям системной воспалительной реакции у новорождённых относят:

• •

аксиллярную температуру > 37,5 °С или < 36,2 °С при соблюдении адекватного температурного режима; изменения в общем анализе крови (табл. 39-2):

• • •

повышение уровня С-реактивного белка в сыворотке крови более 6 мг/л; повышение уровня прокальцитонина в сыворотке крови более 2 нг/мл; повышение уровня ИЛ-8 в сыворотке крови более 100 пг/мл;

Таблица 39-2. Изменения состава периферической крови, характерные для воспалительной реакции у новорождённых Показатель

Лейкоцитоз

Возраст ребёнка

1-2 дня

> 30 ООО

3-7 дней

> 20 000

>7 дней

> 15 000

Лейкопения

Нейтрофилёз

Нейтропения

Увеличение количества юных форм нейтрофилов

Нейтрофильный индекс (отношение количества юных форм к общему количеству нейтрофилов)

Значение, при котором правомочно использовать соответствующий показатель (х109\л)

< 5000

1-2 дня

> 20 000

3-7 дней

> 7000

> 7 дней

> 6000

1-2 дня

< 5000

3-7 дней

< 2000

> 7 дней

< 1500

1-2 дня

>5000

с 3-го дня

>1500

>0,2

При возможности дополнительной лабораторной диагностики информативны такие показатели системного воспаления, как увеличение сывороточных уровней других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β фактор некроза опухоли-α, интерферон-γ, ИЛ-6), изменение уровней белков острой фазы воспаления как позитивных реактантов (увеличиваются при наличии системного воспаления, например, гаптоглобин, орозомукоид, СЗ-компонент комплемента и другие), так и негативных реактантов (уменьшаются при воспалении, например, С4-компонент комплемента, преальбумин). В первые трое суток жизни наличие хотя бы трёх из перечисленных выше признаков может служить веским основанием для предположения диагноза «сепсис» и немедленного назначения эмпирической антибактериальной терапии, а также проведения всего необходимого объёма лечебных мероприятий. У новорождённых старше 4-дневного возраста диагноз «сепсис» следует предполагать при наличии первичного инфекционно-воспалительного очага, нарушении функций двух или более систем организма и хотя бы трёх из перечисленных признаков системного воспалительного ответа. Это также показание для немедленного начала антибактериальной терапии и комплекса лечебных мероприятий. Однако, понимая, что сепсис до настоящего времени остается клиническим диагнозом, целесообразно в течение 5-7 дней либо подтвердить, либо отвергнуть его. Исчезновение признаков системного воспалительного ответа параллельно с санацией очага инфекции и тем более отсутствие связи клинических проявлений системного воспалительного ответа с инфекцией, свидетельствует против диагноза «сепсис» и требует дальнейшего диагностического поиска. Диагноз «сепсис» сразу можно установить при наличии первичного септического очага и метастатических пиемических очагов с единым возбудителем.

Обязательный этап в диагностике сепсиса — микробиологическое исследование, т.е. посев крови, СМЖ (по клиническим показаниям), аспирата из трахеи, мочи, отделяемого из гнойных очагов. Следует строго соблюдать правила забора крови для посева на стерильность. Необходимо осуществлять забор в асептических условиях при пункции интактной периферической вены или первой пункции центральной вены для постановки катетера. Недопустимо проводить забор крови для посева из длительно функционирующего катетера (это целесообразно лишь при изучении эпидемической ситуации в отделении). Оптимальный объём крови для посева — 1 мл или более. При технических трудностях и получении меньшего объёма крови увеличивается риск получения отрицательных результатов посева крови при наличии низкой концентрации бактерий в кровотоке, особенно на фоне эффективной антибактериальной терапии. Бактериемия — не абсолютный диагностический признак сепсиса. Ложноотрицательные результаты посева крови можно получить при заборе материала после начала антибактериальной терапии. Кроме того, ложноотрицательные результаты посева крови могут быть обусловлены малым объёмом крови при небольшой степени бактериемии и несовершенством лабораторной диагностики на современном этапе, так как целый ряд возбудителей требует особых, специфических питательных сред и не может быть определён при стандартном исследовании. Ложноположительные результаты посева крови тоже возможны, поскольку бактериемию можно наблюдать при любом инфекционном заболевании бактериальной природы. Наряду с исследованием гемокультуры, этиологическая диагностика сепсиса включает микробиологическое исследование отделяемого из первичного и метастатических пиемических очагов. При этом следует отметить, что микробиологическое исследование локусов тела, соприкасающихся с окружающей средой (слизистые конъюнктивы, носа, полости рта, кожный покров, моча, фекалии), если это не первичный гнойно-воспалительный очаг, не может быть использовано для этиологического диагноза сепсиса. В то же время микробиологическое исследование этих сред показано для оценки степени и характера дисбактериоза (один из постоянных проявлений сепсиса), оно отражает общее снижение иммунитета больного ребёнка. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Дифференциальную диагностику сепсиса необходимо проводить при тяжёлых гнойно-воспалительных локализованных заболеваниях (гнойный перитонит, гнойный медиастинит, гнойно-деструктивная пневмония, гнойный менингит, гнойный гематогенный остеомиелит, некротический энтероколит новорождённого). В отличие от сепсиса для них присуща следующая зависимость: наличие гнойного очага —> наличие признаков системного воспалительного ответа, санация гнойного очага ---> купирование системного воспалительного ответа. Следует отметить, что для сепсиса в отличие от тяжёлой локализованной гнойно-инфекционной патологии, такой, как менингит новорождённых, деструктивная пневмония, остеомиелит, язвенно-некротический энтероколит, флегмона и другие, характерно присутствие в клинической картине болезни не менее трёх симптомокомплексов органной недостаточности. Сепсис следует также дифференцировать с врождёнными генерализованными формами вирусных инфекций. Дифференциальная диагностика основана на проведении молекулярно-биологического или вирусологического исследования крови, СМЖ, мочи, аспирата из трахеи или слюны методом ПЦР или культуральным методом, серологических исследований уровней содержания специфических противовирусных IgM и IgG в сыворотке крови, а также их авидности. Сепсис необходимо дифференцировать с генерализованными микозами, в первую очередь кандидозом и значительно реже - аспергиллёзом. Дифференциальная диагностика основана на результатах микроскопического и микологического (посев на среду Сабуро) исследования крови, СМЖ, отделяемого пиемических очагов. Наконец, у новорождённых сепсис необходимо дифференцировать с наследственной патологией обмена веществ. Так, при наследственных дефектах обмена аминокислот характерны быстрое ухудшение состояния новорождённого после рождения, прогрессирующая одышка, лёгочно-сердечная недостаточность, угнетение функций ЦНС, гипотермия, лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Отличительный признак — стойкий и выраженный метаболический ацидоз, в ряде случаев — появление стойкого запаха. В связи с тяжестью состояния у ребёнка можно обнаружить бактериемию, отражающую выраженный дисбиоз и снижение резистентности организма. Основное в дифференциальной диагностике — биохимические исследования крови, мочи, генетическая диагностика. Галактоземия также может протекать под маской пупочного или позднего неонатального сепсиса. Манифестация данного заболевания характеризуется ухудшением состояния новорождённого, нарастанием срыгиваний и рвоты, повышением температуры тела, развитием гемолитической желтухи и гемолитической анемии, нарастанием патологической неврологической симптоматики, нарушениями функций печени с повышением уровней трансаминаз, развитием холестаза, гипогликемии, метаболического ацидоза. В отличие от сепсиса воспалительные изменения в общем анализе крови при неосложнённых формах галактоземии выражены нерезко, результаты микробиологического и молекулярно-биологического исследования отрицательны. Диагноз «галактоземия» можно подтвердить при обнаружении высоких уровней галактозы (более 0,2 г/л) в сыворотке крови (тест Гатри), а также изменениями уровней галактокиназы и других ферментов, участвующих в метаболизме галактозы, генетическими исследованиями.

ЛЕЧЕНИЕ Ребёнка с подозрением на сепсис или с установленным диагнозом сепсиса новорождённых необходимо госпитализировать в ОРИТН или отделение патологии новорождённых, в зависимости от тяжести состояния (в острой фазе заболевания лечение обязательно проводят в ОРИТН). Важную роль в профилактике сепсиса играет проведение гигиенических мероприятий (гигиеническая обработка кожи и видимых слизистых, купание) и правильное вскармливание новорождённых. У доношенных детей в отделении патологии новорождённых предпочтение отдают вскармливанию нативным материнским молоком (кормление грудью, кормление молоком из бутылочки, введение его через зонд, в зависимости от состояния новорождённого). При отсутствии материнского молока используют адаптированные смеси для вскармливания новорождённых, в том числе обогащенные бифидобактериями (HAH 1, Фрисолак, Нутрилон, Хумана 1, кисломолочный НАН, Лактофидус и другие). Применение смеси НАН кисломолочный с бифидобактериями способствует ингибированию роста патогенной кишечной микрофлоры и усилению местного иммунного ответа. Однако следует помнить, что у детей с транзиторной лактазной недостаточностью и выраженным ацидозом использование кисломолочных смесей нередко приводит к срыгиваниям и диарее. В этом случае целесообразно использование низколактозных и безлактозных адаптированных смесей, в том числе обогащенных пребиотиками (НАН безлактозный, Нутрилон низколактозный, Нутрилон-омнео и др.). У недоношенных при отсутствии грудного молока используют специальные адаптированные смеси (пре-НАН, Фрисо-пре и др.). При развитии энтероколита и перитонита ЭП отменяют на 7-14 дней, а при последующем возобновлении питания у детей с патологией кишечника и мальабсорбцией рекомендуют использовать смеси, содержащие гидролизат белка и среднецепочечные триглицериды (Алфаре, Нутрилон-Пепти, Нутрамиген, Прегистимил и др.). Смесь Альфаре отличается наличием в составе особых ДЦПНЖК - гамма-лино-леновой и докозагексаеновой, обладающих выраженными противовоспалительными свойствами. Высокогидролизованный сывороточный белок, обогащенный альфа-лактальбумином, наличие в составе жирового компонента смеси Альфаре среднецепочечных триглицеридов, а также мальтодекстрин в качестве углеводного компонента обеспечивают смеси легкую усвояемость и позволяют назначать её в качестве энтерального питания детям с тяжелыми вариантами мальабсорбции. В период острых проявлений целесообразно пребывание больного ребёнка в кувезе при температуре не ниже 30 °С и влажности не ниже 60%. Коррекцию жизненно важных функций проводят под контролем, включающим следующие параметры:

• • • •

оценку КОС, р02, насыщения гемоглобина кислородом; уровень Hb, Ht; уровни глюкозы, креатинина (мочевины), К, Na, Са, Mg, по показаниям — билирубина, трансаминаз, общего белка, альбумина и других показателей; оценку АД, ЭКГ.

В терапию сепсиса необходимо включать медицинские мероприятия, одновременно проводимые в двух направлениях:

•

•

Этиотропная терапия — воздействие на инфекционный агент (возбудитель заболевания), которое включает наряду с системной антибиотикотерапией местную терапию, направленную на санацию первичного или метастатических очагов, коррекцию нарушений биоценоза поверхностей организма ребёнка, соприкасающихся с окружающей средой. Патогенетическая терапия, направленная на восстановление изменений гомеостаза, включая нарушения иммунной системы и органные нарушения.

Этиотропная терапия Антибактериальная терапия — кардинальное и неотложное направление, определяющее этиологическую составляющую лечения сепсиса. Общие положения выбора антибактериальной терапии следующие:

• •

Выбор препаратов в начале терапии (до уточнения этиологии заболевания) осуществляют в зависимости от времени возникновения (ранний, поздний сепсис), условий возникновения (в условиях терапевтического или хирургического отделений, или ОРИТН), локализации первичного септического очага, если он есть. Препаратами выбора при эмпирической терапии должны быть антибиотики или комбинация антибактериальных препаратов с бактерицидным типом действия, обладающих активностью в отношении потенциально возможных возбудителей сепсиса, включая возбудителей-ассоциантов (деэскалационный принцип выбора антибиотикотерапии). При уточнении характера микрофлоры и её чувствительности антибактериальное лечение корригируют путём смены препарата и перехода на препараты более узкого, целенаправленного спектра действия.

• •

•

При выборе антибиотиков предпочтение отдают препаратам, проникающим через гематоэнцефалический барьер и другие биологические барьеры организма и создающим достаточную терапевтическую концентрацию в СМЖ, в веществе мозга и других тканях организма (костная, лёгочная и т.д.). При выборе препаратов во всех случаях предпочтение отдают антибиотикам с наименьшей токсичностью, при этом обязательно учитывают характер органных нарушений. Предпочтительны препараты с возможностью внутривенного пути введения.

ВЫБОР АНТИБИОТИКОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА СЕПСИСА При раннем сепсисе новорождённых препаратами выбора считают ампициллин в сочетании с аминогликозидами (гентамицином или амикацином). При внебольничном пупочном сепсисе антибиотиками первого выбора должны быть комбинация оксациллина или цефалоспоринов 2-го поколения (цефуроксим) с аминогликозидами (амикацин). При подозрении на заболевание, вызванное метициллинрезистентными штаммами стафилококков или энтерококками, назначают ванкомицин либо в виде монотерапии, либо в сочетании с аминогликозидами (амикацином). При кожном сепсисе антибиотики выбора — пенициллины (оксациллин и ампициллин) и цефалоспорины 1-го и 2-го поколения (цефазолин или цефоруксим), применяемые в комбинации с аминогликозидами (амикацином). ИВЛ-ассоциированный лёгочный сепсис у новорождённых чаще обусловлен Ps. aeruginose, Acinetobacter spp., Klebsiella spp. Поэтому антибиотиками выбора считают «защищенные» пенициллины (тикарциллин/клавулановая кислота), уреидопенициллины (пиперациллин) или цефалоспорины 3-го поколения, обладающие активностью в отношении Ps. aeruginosae (цефтазидим) в сочетании с аминогликозидами (амикацином). Альтернативные антибиотики - карбапенемы (имипенем/циластатин) в качестве монотерапии или в сочетании с аминогликозидами. При высокой вероятности этиологической роли метициллинрезистентных штаммов стафилококков целесообразно применение ванкомицина или, при подозрении на его неэффективность, линезолида. При кишечном сепсисе антибиотики выбора — цефалоспорины 3-го поколения, карбоксипенициллины в качестве монотерапии или в сочетании с аминогликозидами (амикацином). Альтернативные антибиотики при кишечном и урогенном сепсисе — имипенем (тиенам), а при абдоминальном сепсисе — тикарциллин/клавулановая кислота, уреидопенициллины (пиперациллин), метронидазол, линкозамиды, линезолин в качестве монотерапии или в сочетании с аминогликозидами (амикацином). Катетер-ассоциированный сепсис — одна из форм нозокомиального сепсиса. Основным возбудителем его считают S. aureus, причём нередко высевают метициллинрезистентные штаммы микроорганизма. Поэтому антибиотики выбора в данном случае — ванкомицин и линезолид. Эффективной считают антибактериальную терапию, при проведении которой в течение 48 ч достигают стабилизации состояния больного или даже некоторого улучшения. Неэффективной считают терапию, при проведении которой в течение 48 ч отмечают нарастание тяжести состояния и органной недостаточности. Это показание к переходу на альтернативную антибактериальную терапию и усилению дезинтоксикационной инфузионной терапии. При успешной антибактериальной терапии её длительность составляет в среднем четыре недели, причём за исключением аминогликозидов, длительность курса которых не может превышать десять дней, курс одного и того же препарата при его явной эффективности может достигать трёх недель. Основанием для отмены антибактериальных препаратов можно считать санацию первичного и пиемических очагов, отсутствие новых метастатических очагов, купирование признаков острой системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности, стойкую прибавку массы тела, нормализацию формулы периферической крови и числа тромбоцитов, отрицательные результаты микробиологического исследования крови, СМЖ, аспирата из трахеи, мочи. Патогенетическая терапия Патогенетическая терапия сепсиса включает следующие основные направления:

• • • • •

иммунокорригирующую терапию; инфузионную терапию; восстановление водно-электролитного баланса, коррекцию КОС крови; противошоковую терапию; восстановление функций основных органов и систем организма.

Проведение иммунозаместительной терапии препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения позволяет снизить уровень летальности при сепсисе, ускорить нормализацию витальных функций организма, восстановить гомеостаз, помогает купировать системную воспалительную реакцию и полиорганную недостаточность. Особо эффективны при сепсисе новорождённых препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения, обогащенные IgM (Пентаглобин). Их использование в лечении сепсиса новорождённых достоверно снижает летальность от этого заболевания. Инфузионная терапия позволяет восполнить дефицит ОЦК, провести коррекцию электролитных расстройств и улучшить гемореологические характеристики циркулирующей крови. В ряде случаев (при невозможности вскармливания) инфузионная терапия становится составляющей ПП новорождённого. Внутривенное введение иммуноглобулинов (предпочтительно обогащенных IgM) позволяет несколько снизить концентрацию и синтез провоспалительных цитокинов в крови, облегчает фагоцитоз и улучшает элиминацию возбудителя. Противошоковая терапия включает два основных направления:

•

•

Терапию вазопрессорными и инотропными препаратами (допамин с добутамином) в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов, что позволяет купировать скрытую надпочечниковую недостаточность и обеспечить резервные возможности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При неэффективности допамина с добутамином используется эпинефрин (адреналин). Использование глюкокортикоидной терапии (гидрокортизон в дозе 5-10 мг на кг массы) достоверно повышает выживаемость больных септическим шоком. Коррекцию гемостаза, которая включает трансфузии свежезамороженной плазмы в сочетании с назначением гепарина в дозе 50-100 мг на кг массы тела в сутки. Свежезамороженная плазма содержит, как известно, AT, белки, кроме того, содержит антитромбин III, уровень которого существенно падает при развитии сепсиса, что, в свою очередь, обуславливает депрессию фибринолиза и развитие ДВС-синдрома.

Восстановительная терапия сепсиса новорождённых В восстановительный период необходимы строгое соблюдение гигиенического режима, коррекция биоценоза кишечника, проведение антимикотической терапии (при необходимости), обеспечение грудного вскармливания. В этот же период времени целесообразно проведение нейротрофической и метаболической терапии, направленной на восстановление окислительных внутриклеточных процессов, повышение анаболической направленности обмена веществ. С этой целью показано назначение комплексов витаминов и микроэлементов, незаменимых аминокислот, ферментов, карнитина. При выраженных нарушениях иммунного гомеостаза, подтверждённых лабораторными исследованиями, показано проведение иммунотерапии. В этот период в зависимости от характера иммунных нарушений могут быть использованы такие препараты, как глюкозаминил мурамилдипептид (Ликопид), интерферон-альфа 2 (Виферон). ПРОГНОЗ Прогноз при сепсисе новорождённых серьёзный, летальность при различных видах сепсиса колеблется сейчас от 25 до 55%.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Антонов А.Г., Байбарина Е.Н., Соколовская Ю.В. и др. Объективные диагностические критерии сепсиса у новорождённых // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатоло-гии. - 2005. - Т. 4, № 5-6. - С. 113-115. Антонов А.Г., Ашиткова Н.В., Бирюкова Т.В. и др. Формуляр по использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в неонатологии. — М., 2006. Иванов Д. О. Клинико-лабораторные варианты течения сепсиса новорождённых. Автореф. дис... докт. мед. наук. — СПб., 2002. Рекомендации по классификации, диагностике, профилактике и лечению сепсиса. Декларация конференции «Сепсис в современной медицине» Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов. — М., 2001. Рудное В.А. Инфекции и антимикробная терапия. — 2002. — Т. 4, № 1. — С. 18-23. Самсыгин СЛ. Детская хирургия. — 2000. — № 6. — С. 45-49. Самсыгина Т.А., Шабалов Н.П., Талалаев А.Г. и др. Сепсис новорождённых //Приложение к журналу Архив патологии. — М., 2004.

— С. 48. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патологоанатомическая диагностика: Практическое руководство. — М.: Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2004. - С. 130.

Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребёнок. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С. 448. Солдатова И.Г. Роль провоспалительных цитокинов, рецепторного антагониста интер-лейкина-1 в диагностике и лечении бактериальных инфекций у новорождённых детей. — Автореферат дисс... канд. мед. наук. — М., —2003. Шабалов Н.П., Иванов Д.О. Неонатология. — Т. 2. — М.: МЕДпресс-информ, 2006. — С. 7-43.

Avery G.B., Fletcher М. A., MacDonald M.G. Neonatology //Pathophysiology and Management of the Newborn. - 5th ed. - 1999.

Behrman R.E., Kliegman R.M., Jenson KB. Nelson Textbook of Pediatrics. International Edition. — 17th edit. - 2004.

ClohertyJ.P., EichenwaldE.C, Stark A.C. Manual of Neonatal Care. - 5th ed. - 2004.-P. 287-313.

Goldstein В., Giroir В., Randolph A. And the members of the International Consensus Conference on Pediatric Sepsis - Pediatric Critical Care Medicine - 2005. - Vol. 6, N 1. — P. 2-8.

RemingtonJ.S., KleinJ.O., Wilson C.B. et at Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. - 6th ed. - 2006.

StiehmE.R., OchsH.D., WinkelsteinJ.A. Immunologic Disorders in Infants and Children. — 5th ed. - 2004

РАЗДЕЛ VI ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ НОВОРОЖДЁННЫХ ПРИ ОТДЕЛЬНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ Глава 40. Тактика врача-неонатолога при заболеваниях, требующих хирургического вмешательства Глава 41. Особенности выхаживания новорождённых с экстремально низкой массой тела Глава 42. Профилактика, раннее выявление и лечение ретинопатии недоношенных Глава 43. Врождённые и перинатальные нарушения слуха

Глава 40. Тактика врача-неонатолога при заболеваниях, требующих хирургического вмешательства

Хирургическая патология новорождённых чрезвычайно разнообразна. Этот раздел включает в себя, прежде всего, пороки развития различных органов и систем. Часто возникает сочетание пороков развития и врождённых заболеваний. Данное руководство не ставит перед собой цель осветить все виды хирургической патологии новорождённых, так как предназначено не для хирургов, а для неонатологов. Кроме того, существует несколько отечественных учебников и руководств по детской хирургии и хирургии новорождённых, где хирургическая патология этой возрастной группы представлена в полном объёме. Тем не менее в данное руководство вошёл раздел о хирургических заболеваниях новорождённых, касающийся в основном той патологии, которая проявляется остро, сопровождается значительным ухудшением состояния, требует неотложной диагностики в родильном доме, решения тактических вопросов и квалифицированной помощи на догоспитальном этапе. Мы почти не касаемся хирургического лечения, выбора методов оперативных вмешательств, техники операций, ибо всё это неонатолог может почерпнуть из руководств по детской хирургии.

ПОРОКИ РАЗВИТИЯ БРЮШНОЙ СТЕНКИ ОМФАЛОЦЕЛЕ (ГРЫЖА ПУПОЧНОГО КАНАТИКА) Определение Омфалоцеле — тяжёлый порок развития брюшной стенки, при котором органы брюшной полости выходят через дефект брюшной стенки в области пупочного кольца и располагаются под оболочками пупочного канатика. Заболеванию часто сопутствуют пороки развития жизненно важных органов и систем. Из сочетанных аномалий наиболее часты пороки сердца, ЖКТ, мочеполовой сферы, лица и черепа. Заболевание входит в состав синдрома Беквита-Видеманна, для которого характерно сочетание грыжи пупочного канатика (в грыжевом мешке находятся только кишечные петли, но не печень), макроглоссии и гигантизма внутренних органов. Необходимо помнить,что при синдроме Беквита-Видеманна возможна гипогликемия, связанная с гиперплазией поджелудочной железы и требующая экстренного лечения (введения концентрированных растворов глюкозы). Диагностика Диагностика заболевания не представляет сложности, однако при малых размерах грыжевое выпячивание может быть принято за широкую пуповину. Подобная диагностическая ошибка приводит к тяжёлым последствиям — при обработке пуповины происходит повреждение находящихся в грыжевом мешке органов брюшной полости (кишки, сальника). При наличии у новорождённого широкого основания пуповины необходим тщательный осмотр с целью исключения омфалоцеле. Если внимательное обследование не позволяет разрешить диагностические сомнения, целесообразно перевязать и отсечь пуповину, отступив от основания пупочного канатика, а через несколько часов, когда основная масса кишечных петель заполнится газом, произвести вторичную хирургическую обработку у основания канатика. Исключить порок позволяет рентгенологическое обследование, выявляющее на боковой рентгенограмме непрерывность контура брюшной стенки и отсутствие вне брюшной стенки кишечных петель, заполненных газом. Показания к госпитализации Необходимо немедленно перевести ребёнка из родильного дома в специализированный хирургический стационар («из рук неонатолога — в руки хирурга»), независимо от размеров грыжи, массы тела ребёнка, сопутствующих пороков и осложнений. Поверхность грыжевого выпячивания следует закрыть пластиковым мешком, поверх наложить ватномарлевую повязку, чтобы предотвратить высыхание оболочек грыжи.

ГАСТРОШИЗИС Определение Гастрошизис — порок развития передней брюшной стенки, при котором органы брюшной полости выпадают наружу (эвентрация) через дефект брюшной стенки, примыкающий к основанию пуповины. Дефект в подавляющем большинстве случаев расположен справа от основания пуповины и имеет малые размеры (до 3 см в диаметре), каким бы большим ни был объём эвентрированных органов. Дифференциальная диагностика Основное отличие гастрошизиса от омфалоцеле — наличие нормально сформированной пуповины. Эвентрированными оказываются только значительно изменённые органы ЖКТ (желудок, кишечник, но не печень). Кишечные петли в состоянии перитонита (окраска от буро-зелёного до ярко-красного) расширены, отёчны, не перистальтируют, покрыты фибринозным налётом в виде футляра. При гастрошизисе крайне редко наблюдают пороки развития других органов и систем, в то же время достаточно часто возникают аномалии эвентрированных отделов ЖКТ, (врождённый короткий кишечник, отсутствие чёткого разделения кишечника на толстую и тонкую кишку, пороки ротации и фиксации, атрезии и т.д.). Дети с гастрошизисом в большинстве случаев недоношены, в то время как новорождённые с грыжей пупочного канатика чаще всего доношены и имеют большую массу тела при рождении. Дальнейшая тактика При антенатальной диагностике гастрошизиса возможно родоразрешение через естественные родовые пути — фибринный «футляр», покрывающий кишечные петли, защищает их от повреждения в родах. Поскольку у детей с гастрошизисом открыта значительная теплоотдаюшая поверхность (эвентрированные органы), а также возможна термолабильность из-за морфологической и функциональной незрелости, одна из наиболее серьёзных задач ведения таких новорождённых на этапе роддома — предотвращение переохлаждения, так как гипотермия новорождённых вызывает тяжёлые нарушения обмена веществ, прогрессирующий метаболический ацидоз, кровоизлияния в вещество и желудочки мозга. Для предупреждения переохлаждения ребёнка эвентрированные органы сразу после рождения покрывают сухой стерильной ватно-марлевой повязкой, либо помещают в стерильный пластиковый пакет и фиксируют ватно-марлевой повязкой. Не следует покрывать эвентрированные органы стерильными салфетками, смоченными тёплым раствором фурацилина, поскольку такая повязка быстро остывает. Не нужно опасаться контакта эвентрированных органов с сухой тканью — повреждения кишечной стенки не произойдёт, поскольку серозная оболочка кишки покрыта фибрином. Постоянство температуры тела обеспечивают помещением ребёнка в кувез с температурой 37 °С и влажностью воздуха, близкой к 100%. Одна из важных задач ведения новорождённых с гастрошизисом на этапе роддома — опорожнение ЖКТ через постоянный желудочный зонд, а также адекватное обезболивание путём введения ненаркотических анальгетиков (парацетамол). Показания к госпитализации Ребёнка с гастрошизисом необходимо экстренно госпитализировать в специализированный хирургический стационар.

НАРУШЕНИЕ ОБРАТНОГО РАЗВИТИЯ ЖЕЛТОЧНОГО И МОЧЕВОГО ПРОТОКОВ Омфаломезентериальный проток, соединяющий кишечник с желточным мешком, при нормальном развитии облитерируется на 5-6-й неделе внутриутробной жизни. При нарушении этого процесса возникают разнообразные пороки развития, из которых наиболее часто встречаются незаращения желточного протока. ПОЛНЫЙ КИШЕЧНЫЙ СВИЩ ПУПКА Наиболее частое проявление незаращения желточного протока — полный кишечный свищ пупка. Заболевание имеет яркую клиническую картину и диагностика его несложна. После отпадения остатка пуповины (как правило, позднего) из пупочной ранки происходит выделение кишечного содержимого. Хотя сам по себе кишечный свищ пупка не считают тяжёлым пороком развития, осложнения его могут быть чрезвычайно опасными для жизни новорождённого. Так, заворот кишки вокруг протока может привести к тяжёлому нарушению кровообращения, а эвагинация кишки через проток — к ущемлению и некрозу кишки. Возможность развития указанных грозных осложнений определяет тактику врача — сразу после установления диагноза ребёнка следует перевести в хирургический стационар для оперативного лечения. НЕЗАРАЩЁННЫЙ УРАХУС Незаращённый урахус также представляет собой свищ (мочевой) пупка, однако осложнения, характерные для незаращения желточного протока, данному заболеванию несвойственны. Это связано с анатомическими особенностями урахуса, проходящего в брюшной стенке, а не в свободной брюшной полости. При широком незаращённом урахусе, не имеющем тенденции к спонтанному закрытию несмотря на отведение мочи с помощью постоянного катетера), хирургическое вмешательство необходимо для предупреждения инфицирования мочевых путей. Ребёнка с незаращённым урахусом следует перевести в хирургический стационар.

АТРЕЗИЯ ПИЩЕВОДА ОПРЕДЕЛЕНИЕ Атрезия пищевода — один из самых часто встречающихся пороков развития пищевода. Наиболее распространённый вид (до 90-95%) — атрезия пищевода в сочетании с нижним трахеопищеводным свищом. Сочетанные аномалии при атрезии пищевода диагностируют в 50% случаев. Сочетание атрезии пищевода с некоторыми аномалиями стало поводом для выделения и описания VACTERL-ассоциации (V — вертебральные пороки, А — аноректальные, С — кардиальные, Т — трахеальные, Е — эзофагеальные, R — ренальные, L — пороки конечностей). КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Клиническая картина атрезии пищевода довольно яркая — с первых часов жизни изо рта и носа ребёнка выделяется пенистая слизь, которая после удаления вновь накапливается. Неизбежно возникает аспирационная пневмония. Если ребёнка начинают кормить, состояние прогрессивно ухудшается — нарастают симптомы аспирационной пневмонии и дыхательной недостаточности. Эпизоды ухудшения состояния чётко связаны с кормлением. Молоко при этом вытекает через нос и рот. ДИАГНОСТИКА Диагностика атрезии пищевода проста, порок может быть установлен до возникновения клинических проявлений. Крайне важно поставить диагноз атрезии пищевода до первого кормления. Зондирование пищевода новорождённого сразу после рождения позволяет достоверно диагностировать аномалию. При данном пороке зонд не проходит в желудок, останавливаясь перед препятствием в 8-12 см от края дёсен. Подтвердить диагноз можно с помощью пробы Элефанта (введение через зонд в пищевод 10 мл воздуха). При атрезии пищевода быстро введённый воздух с характерным шумом выходит обратно через нос и рот (проба положительная), при нормальной проходимости пищевода — бесшумно проходит в желудок (проба отрицательная). Рентгенологическое исследование с контрастным веществом (категорически противопоказано применение бариевой взвеси) целесообразно проводить в специализированном стационаре. ДАЛЬНЕЙШАЯ ТАКТИКА При антенатальном выявлении порока либо при первых подозрениях на атрезию пищевода, подтверждённых положительной пробой Элефанта, ребёнка необходимо интубировать для санации дыхательных путей и снижения риска аспирационной пневмонии. После интубации ребёнок самостоятельно дышит. Выраженная дыхательная недостаточность, требующая перевода на ИВЛ и сочетающаяся со вздутием живота, чаще всего свидетельствует о наличии атрезии пищевода с широким нижним трахеопищеводным свищом. В случае поздней диагностики важен способ внутривенного введения жидкости. При данном пороке противопоказана катетеризация подключичной вены (при возникновении гематомы средостения невозможно проведение операции на пищеводе, находящемся в средостении). ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ Необходимо срочно перевести ребёнка в специализированный хирургический стационар.

ВРОЖДЁННЫЙ ИЗОЛИРОВАННЫЙ ТРАХЕОПИЩЕВОДНЫЙ СВИЩ Врождённый изолированный трахеопищеводный свищ (без атрезии пищевода) возникает редко и ещё более редко своевременно распознаётся. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Клинические проявления порока зависят от ширины соустья между пищеводом и трахеей. Чем больше отверстие, тем раньше и интенсивнее клинические симптомы. При любом виде врождённого изолированного трахеопищеводного свища основным проявлением становится нарушение дыхания (цианоз, одышка, кашель, попёрхивание), возникающее во время кормления ребёнка. Именно эти проявления отличают пищеводно-трахеальное соустье от других видов патологии новорождённых, сопровождающихся дыхательными расстройствами. При широком свище дыхательная недостаточность бывает столь тяжёлой, что требует перевода ребёнка на ИВЛ. Поступление из интубационной трубки желудочного содержимого подтверждает диагноз трахеопищеводного свища. При наличии данной патологии зондовое кормление быстро приводит к улучшению состояния и исчезновению признаков аспирационной пневмонии. Если после 3-5 дней зондового кормления ребёнок переносит без каких-либо нарушений дыхания, необходимо продолжить диагностический поиск, поскольку диагноз трахеопищеводного свища не подтвердился.

ЛЕЧЕНИЕ Врождённый изолированный трахеопищеводный свищ лечат хирургически. Операцию выполняют сразу после установления диагноза. Обычно удаётся выделить и ликвидировать свищ из шейного доступа (без торакотомии).

ВРОЖДЁННАЯ КИШЕЧНАЯ НЕПРОХОДИМОСТЬ Врождённая кишечная непроходимость — одна из самых частых причин госпитализации в хирургический стационар и оперативного вмешательства. ЭТИОЛОГИЯ Причины заболевания многообразны и составляют три основные группы:

• • • •

нарушения формирования кишечной трубки (атрезии, стенозы, мембраны); аномалии ротации и фиксации «средней кишки»; пороки развития других органов, приводящие к сдавлению кишечной стенки (кольцевидная поджелудочная железа, сдавление кишки сосудами, опухолевидными образованиями и т.д.); закупорка подвздошной кишки очень вязким или плотным меконием (мекониальная кишечная непроходимость).

Мекониевый илеус — одно из проявлений кистофиброза поджелудочной железы при муковисцидозе, но часто описывают случаи мекониальной кишечной непроходимости без муковисцидоза и кистофиброза поджелудочной железы. Причина вязкости мекония при этой форме мекониевого илеуса до настоящего времени не выяснена. Столь краткое изложение причин врождённой кишечной непроходимости обусловлено тем, что в родильном доме важно распознать кишечную непроходимость вне зависимости от этиологии. КЛАССИФИКАЦИЯ В зависимости от уровня препятствия для прохождения кишечного содержимого врождённую непроходимость подразделяют на высокую и низкую. К высокой непроходимости относят те варианты, при которых препятствие локализуется в области двенадцатиперстной кишки. Непроходимость любых отделов тощей, подвздошной и толстой кишки считают низкой кишечной непроходимостью. Врождённая низкая кишечная непроходимость чаще локализуется в тонком кишечнике. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Ведущий симптом — рвота, которая возникает в первый день (первые часы) жизни. Рвота желудочным содержимым (иногда с примесью желчи), обильная, 1 раз в 3-4 ч. Если ребёнка начали кормить, то рвота возникает вскоре после кормления. Количество рвотных масс примерно соответствует количеству полученного во время кормления молока. Обильная рвота довольно быстро приводит к эксикозу и развитию аспирационной пневмонии. Высокая кишечная непроходимость Меконий при высокой кишечной непроходимости обычно отходит, стула в последующем нет. Важный косвенный симптом непроходимости — длительное отхождение мекония (иногда в течение 5-6 дней) малыми порциями вследствие замедленной перистальтики кишечника, не заполняющегося кишечным содержимым. Однако в тех случаях, когда препятствие (атрезия, мембрана и т.д.) расположено ниже фатерова соска, меконий отсутствует. Происходит быстрое уменьшение массы тела (ребёнок теряет до 25% от массы тела при рождении), возникает желтуха, развитие которой связано с нарушением конъюгации билирубина в печени и гемоконцентрацией на фоне эксикоза. При осмотре ребёнка с высокой кишечной непроходимостью выявляют вздутие живота в верхних отделах, исчезающее после рвоты или опорожнения желудка при зондировании, а затем возникающее вновь. В остальных отделах живот может быть запавшим, «ладьевидным». На первый план выступают симптомы обезвоживания. При высокой частичной кишечной непроходимости (мембрана с просветом, стеноз двенадцатиперстной кишки) необильная рвота появляется не сразу после рождения, а на 2-3-й день жизни. Эксикоз развивается постепенно. Нет вздутия живота, либо оно менее выражено. Диагностику высокой частичной кишечной непроходимости затрудняет то, что отходит не только меконий, но и стул, правда малыми порциями и в уменьшающемся количестве. Именно отхождение стула чаще всего приводит к диагностическим ошибкам, снятию диагноза кишечной непроходимости даже в тех случаях, когда он обоснован. Таким образом, формула «есть стул — нет непроходимости» неприменима к новорождённым, у которых при высокой кишечной непроходимости стул может отходить довольно длительное время. При пороках ротации и фиксации «средней кишки» клиническая картина высокой кишечной непроходимости имеет некоторые особенности. В основе аномалии лежит незавершённый поворот кишечника и соответственно незавершённая фиксация толстой кишки, что способствует возникновению заворота. Заворот может возникнуть как внутриутробно, так и после рождения ребёнка; возможен рецидивирующий заворот. Особенность заворота при аномалиях ротации —

вовлечение больших по протяжённости участков кишечника, поскольку под «средней кишкой» подразумевают отделы, из неё развивающиеся: от вертикальной части двенадцатиперстной кишки до середины ободочной. При таком «массивном» завороте возникают нарушения кровообращения на большом протяжении с быстрым развитием перитонита. Порочное развитие брюшины (наличие множественных брюшинных тяжей, которые сдавливают двенадцатиперстную кишку) также может быть причиной высокой частичной кишечной непроходимости. Указанные особенности аномалий ротации определяют клиническую картину-: к симптомам высокой частичной кишечной непроходимости присоединяется приступообразное беспокойство ребёнка. Рвотные массы при аномалиях ротации всегда имеют примесь жёлчи. При развитии осложнений заворота (нарушение кровообращения, некроз кишки) в рвотных массах и отделяемом прямой кишки появляется примесь изменённой крови. Осложнённые пороки ротации сопровождаются появлением и быстрым нарастанием симптомов перитонита. Низкая кишечная непроходимость Врождённая низкая кишечная непроходимость редко бывает частичной, а потому клинические проявления яркие. Почти сразу после рождения возникает вздутие живота, не исчезающее после рвоты или искусственного опорожнения желудка. Меконий не отходит, иногда выделяются комочки слизи, слегка окрашенные в зелёный цвет. Рвота возникает позже, чем при высокой кишечной непроходимости (на 2-3-и сутки жизни, иногда к концу 1-х суток), в застойных рвотных массах возможна примесь кишечного содержимого. Рвота более частая и скудная, чем при высокой непроходимости. В общем состоянии ребёнка на первый план выступают симптомы интоксикации. В случаях поздней диагностики низкой кишечной непроходимости или при антенатальном возникновении осложнений возможно развитие перитонита. При мекониальной кишечной непроходимости заполненная меконием кишка не только пальпируется, но и контурируется через брюшную стенку в виде колбасовидного образования. Если мекониальная непроходимость возникает вследствие муковисцидоза, наряду с симптомами низкой кишечной непроходимости возможны лёгочные проявления данной патологии — дыхательные расстройства и дыхательная недостаточность, связанные с ателектатической пневмонией. ДИАГНОСТИКА Основным объективным методом диагностики врождённой кишечной непроходимости является рентгенологическое исследование. При подозрении на кишечную непроходимость рентгенологическое обследование в родильном доме ограничивают обзорными рентгенограммами. Рентгенограммы обязательно делают с захватом грудной клетки и брюшной полости, независимо от клинической картины и предполагаемого диагноза (данное правило касается любого рентгенологического обследования новорождённого); при подозрении на кишечную непроходимость не следует перед рентгенологическим обследованием зондировать и опорожнять желудок, делать клизму. Наличие двух уровней жидкости на обзорных рентгенограммах доказывает наличие дуоденальной непроходимости и устраняет необходимость дополнительных диагностических исследований. В некоторых случаях при высокой кишечной непроходимости на обзорных рентгенограммах расширен только желудок (один уровень, а не два) и снижено наполнение газом кишечных петель. Подобная картина характерна для пороков ротации и фиксации брыжейки. В этих случаях возможно несоответствие клинических симптомов рентгенологическим (при наличии на рентгенограммах одного уровня жидкости в расширенном желудке и снижении газонаполнения кишечника в рвоте обнаруживают примесь не только желчи, но и кишечного содержимого). Подобную рентгенологическую картину (характерную для высокой кишечной непроходимости) нередко выявляют у новорождённых детей, находящихся в тяжёлом состоянии на ИВЛ. Если при этом отсутствуют клинические симптомы непроходимости (рвота, «застой» в желудке, задержка стула) и перитонита, причиной может быть то, что при ИВЛ желудок заполняется воздухом, выведение которого замедлено в связи с тяжестью состояния и снижением перистальтики кишечника. В этом случае рентгенологическая картина высокой кишечной непроходимости на уровне выходного отдела желудка не требует дополнительного рентгенологического обследования, однако такого ребёнка должен регулярно осматривать врач-хирург. При низкой непроходимости на обзорных рентгенограммах выявляют множество уровней жидкости в расширенных кишечных петлях и отсутствие газа в нижних отделах живота. Особенность рентгенологической картины мекониальной кишечной непроходимости — отсутствие уровней жидкости в расширенных кишечных петлях при раннем обследовании (1-2-е сутки жизни). Если ребёнка с мекониальной непроходимостью начали кормить до установки правильного диагноза, в расширенных кишечных петлях возникают уровни жидкости и рентгенологическая картина приобретает черты, типичные для низкой кишечной непроходимости. ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ При антенатальной диагностике или подозрении на кишечную непроходимость у новорождённого необходимо срочно перевести ребёнка в хирургический стационар. Предоперационную подготовку начинают в родильном доме. Для этого следует отменить ЭП и опорожнить желудок через постоянный желудочный зонд.

БОЛЕЗНЬ ГИРШПРУНГА ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ В основе заболевания лежит нарушение иннервации нижних отделов толстой кишки, что приводит к снижению (вплоть до отсутствия) перистальтики аганглионарного сегмента. В результате в вышележащих отделах накапливается кишечное содержимое; наиболее яркое проявление болезни Гиршпрунга у детей старшего возраста — хронические запоры. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА У новорождённых клиническая картина заболевания своеобразна и разнообразна, что связано с различной протяжённостью и высотой расположения зоны аганглиоза. Чем больше зона аганглиоза и чем выше она расположена, тем раньше возникнут симптомы заболевания. Нередко болезнь Гиршпрунга у новорождённых имеет типичную клиническую картину врождённой низкой кишечной непроходимости. Мы выделяем три варианта клинического течения болезни Гиршпрунга у новорождённых. Первый вариант наиболее благоприятен, так как не связан с возникновением осложнений и характерен для больных с короткой зоной аганглиоза. В клинической картине преобладают два симптома — рецидивирующий запор и вздутие живота. При адекватной консервативной терапии (регулярные очистительные клизмы) удаётся добиться длительной компенсации состояния таких детей. Второй вариант течения болезни Гиршпрунга характеризуется нестабильностью клинической картины. Уже с первых дней жизни выражены симптомы интоксикации; периодически заболевание осложняется энтероколитом. Для таких новорождённых типичен диарейный синдром, возникающий в ранние сроки и приводящий к уменьшению вздутия живота и необоснованному исключению хирургической патологии. Третий вариант — наиболее тяжёлый; характерно одновременное возникновение симптомов болезни Гиршпрунга и энтероколита. В клинической картине на первый план выходят признаки инфекционного заболевания (вялость, бледность, гипертермия, тахикардия, одышка). Возможно возникновение диарейного синдрома (явного или скрытого, когда жидкий стул получают при проведении сифон ной клизмы). Данный вариант характерен для новорождённых со значительной зоной аганглиоза. ДИАГНОСТИКА Трудности диагностики болезни Гиршпрунга у новорождённых связаны не только с разнообразием клинической картины, но и с присоединением энтероколита, симптомы которого выходят на первый план. Необходимости в проведении дифференциальной диагностики этих заболеваний нет. ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ При подозрении на болезнь Гиршпрунга новорождённого необходимо перевести в хирургическое отделение.

АНОРЕКТАЛЬНЫЕ АНОМАЛИИ КЛАССИФИКАЦИЯ Аноректальные аномалии у новорождённых чрезвычайно разнообразны, поэтому существует множество классификаций этих пороков. На догоспитальном этапе практическое значение имеет выделение двух видов аноректальных атрезий.

• •

Атрезий анального отверстия и прямой кишки без свищей. Атрезий анального отверстия и прямой кишки со свищами.

Аномалии второй группы, в свою очередь, могут быть подразделены на

•

аномалии с наружными свищами (промежностные фистулы; у девочек -вестибулярные);

•

аномалии с внутренними свищами (все свищи с мочевой системой; у девочек — с половой, за исключением вестибулярных).

ДИАГНОСТИКА Диагноз атрезий анального отверстия должен быть поставлен при первом тщательном осмотре новорождённого. Порой наличие хорошо выраженной анальной ямки вызывает ложное убеждение в наличии анального отверстия

(особенно если есть наружный свищ, из которого выделяется меконий), что ведёт к диагностической ошибке. При первом осмотре новорождённого следует развести ягодички и тщательно осмотреть аноректальную зону. ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ Перевод новорождённого с любой формой аноректальных аномалий в хирургический стационар выполняют в плановом порядке, поскольку обследование и достоверное определение варианта порока возможно лишь к концу первых суток жизни (см. ниже). Именно в эти сроки ребёнка с атрезией анального отверстия переводят в хирургический стационар.

ПОРОКИ РАЗВИТИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕСЯ ДЫХАТЕЛЬНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ В данном разделе речь идёт лишь о тех дыхательных расстройствах у новорождённых, которые вызваны хирургической патологией. Наиболее частые причины дыхательной недостаточности у новорождённых — врождённая диафрагмальная грыжа и спонтанный пневмоторакс. Другие аномалии (лёгочные и бронхиальные), проявляющиеся дыхательными расстройствами, относительно редки.

ВРОЖДЁННАЯ ДИАФРАГМАЛЬНАЯ ГРЫЖА Определение Диафрагмальная грыжа — разнообразный по форме порок развития диафрагмы. Классификация Выделяют три основных вида данной аномалии:

• • •

грыжи собственно диафрагмы; грыжи пищеводного отверстия диафрагмы; передние (френоперикардиальные) грыжи.

Грыжи собственно диафрагмы Наиболее частый вариант аномалии — грыжи собственно диафрагмы (ложные и истинные). Этиология. При ложных грыжах собственно диафрагмы в заднебоковом отделе органа имеется дефект, через который органы брюшной полости антенатально попадают в грудную клетку (грыжа щели Богдалека) и вызывают сдавление лёгкого, вызывая недоразвитие последнего разной степени. Перемещёнными обычно оказываются органы ЖКТ, селезёнка, левая доля печени (грыжи собственно диафрагмы чаще бывают левосторонними). Патогенез. Клинические проявления диафрагмальной грыжи обусловлены недоразвитием (гипоплазией) лёгкого на стороне поражения, сдавлением средостения и противоположного лёгкого находящимися в грудной клетке органами брюшной полости. Значительную роль в патофизиологии диафрагмальных грыж играют возобновление фетального кровотока и развивающаяся лёгочная гипертензия, которые провоцируют смешанную лёгочную и сосудистую недостаточность. Клинические симптомы усиливаются по мере заполнения ЖКТ воздухом (в течение 3-5 ч после рождения). Клиническая картина. При ложной грыже собственно диафрагмы состояние новорождённого средней тяжести или тяжёлое. В течение несколько часов после рождения возникают цианоз, одышка, затруднённое дыхание. При осмотре ребёнка обращает на себя внимание «запавший» живот, расширение грудной клетки на стороне поражения. При аускультации выявляют смещение сердца в противоположную сторону. На стороне поражения дыхание резко ослаблено либо отсутствует, при перкуссии выявляют тимпанит. Иногда в грудной клетке на стороне поражения можно прослушать перистальтические кишечные шумы, однако вследствие крайне тяжёлого состояния ребёнка возможно резкое ослабление перистальтики кишечных петель. Ложные грыжи собственно диафрагмы протекают настолько остро и тяжело, что ребёнок может погибнуть в родильном доме или во время транспортировки в хирургический стационар, особенно если своевременная квалифицированная помощь на догоспитальном этапе не была оказана. Грыжи пищеводного отверстия диафрагмы Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы — порок развития, при котором часть желудка расположена в грудной клетке. Хотя симптомы данной аномалии достаточно ярки, диагностика крайне редко оказывается своевременной.

Клиническая картина. Основной симптом грыжи пищеводного отверстия диафрагмы — срыгивания и рвота сразу после или во время кормления. В последнем случае ребёнок «отрывается» от груди матери, возникает срыгивание или рвота, затем ребёнок снова начинает с жадностью сосать. Характер рвотных масс — неизменённое молоко (или иная пища, которую получает ребёнок), иногда с примесью крови в виде прожилок или «кофейной гущи». Постепенно ребёнок начинает отставать в физическом развитии, возникает анемия. Диагноз устанавливают на основании рентгенологической картины: на обзорных рентгенограммах часть газового пузыря желудка расположена в грудной клетке. Подтверждают диагноз при контрастном рентгенологическом исследовании, которое демонстрирует не только частичное расположение желудка над диафрагмой, но и гастроэзофагеальный рефлюкс. Лечение грыж пищеводного отверстия диафрагмы хирургическое. Дифференциальная диагностика При описанной клинической картине чрезвычайно важно провести дифференциальную диагностику со спонтанным пневмотораксом, так как данные заболевания сходны по клинической картине, но срочные мероприятия, осуществляемые при пневмотораксе (плевральная пункция), могут оказаться губительными (прокол кишки, брыжейки) для ребёнка с диафрагмальной грыжей. Ведущий метод, позволяющий достоверно провести дифференциальную диагностику — рентгенологическое обследование. Необходимо сделать обзорную рентгенограмму грудной клетки и брюшной полости. На рентгенограммах (желательно вертикально в двух проекциях) при диафрагмальной грыже в грудной клетке видны кишечные петли и желудок, (ячеистые воздушные образования различного размера). Сердце резко смещено и «прижато» к противоположной грудной стенке. Очень важный рентгенологический симптом, подтверждающий наличие диафрагмальной грыжи, — резкое снижение газонаполнения кишечных петель в животе, поскольку основная их масса находится в грудной клетке. При пневмотораксе воздух в грудной клетке имеет вид однородной воздушной массы (без ячеистости), сердце также несколько смещено в противоположную сторону. Важно, что при пневмотораксе газонаполнение ЖКТ, расположенного в брюшной полости, обычное. В тех же случаях, когда нет возможности произвести рентгенологическое исследование, необходимо произвести дифференциальную диагностику по клиническим признакам, что представляет порой значительные трудности. Дыхательная недостаточность при спонтанном пневмотораксе развивается более остро (ребёнок внезапно «посинел»), чем при диафрагмальной грыже (дыхательная недостаточность развивается по мере заполнения кишечника воздухом). При диафрагмальной грыже живот «запавший», при пневмотораксе — обычной формы и конфигурации. Смещение сердца более выражено при диафрагмальной грыже, так что именно симптом декстрокардии (при наиболее часто встречающейся левосторонней грыже) позволяет заподозрить этот диагноз. При пневмотораксе смещение средостения обнаруживают лишь рентгенологически, на первом плане — аускультативное отсутствие дыхания и перкуторный тимпанит. Наличие аускультативно определяемой перистальтики кишечника в грудной клетке указывает на диафрагмальную грыжу. При перемене положения тела (возвышенное положение новорождённого на боку, на стороне поражения) при диафрагмальной грыже состояние ребёнка улучшается (средостение «отходит» от противоположной грудной клетки и «освобождает» противоположное лёгкое), при пневмотораксе — не меняется. Дальнейшая тактика Основная причина гибели новорождённых с диафрагмальной грыжей в родильном доме — осложнения, связанные с неадекватной помощью и неквалифицированно проводимой дыхательной поддержкой. Происходит нарастание дыхательной недостаточности и возникает двухсторонний пневмоторакс. Для оказания помощи ребёнку с диафрагмальной грыжей следует обеспечить постоянное возвышенное положение на больном боку, максимальное опорожнение кишечника и желудка от воздуха с помощью постоянного широкого назогаст-рального зонда и газоотводной трубки. При диафрагмальной грыже следует избегать вентиляции маской из-за опасности перерастяжения желудка и кишечных петель, находящихся в плевральной полости, и ещё большего сдавления лёгких и смещения средостения. При необходимости ИВЛ предпочтительна триггерная вентиляция с синхронизацией аппаратных вдохов с попытками вдохов пациента. При тяжёлой лёгочной недостаточности следует предпочесть высокочастотную осцилляторную вентиляцию. Целесообразность применения миорелаксантов — весьма спорный вопрос. Показания к госпитализации Ребёнка с диафрагмальной грыжей следует немедленно перевести в хирургический стационар.

СПОНТАННЫЙ ПНЕВМОТОРАКС Определение Спонтанный пневмоторакс новорождённых — скопление воздуха в плевральной полости, причину которого установить, как правило, не удаётся.

Этиология Несомненно, что в основе спонтанного пневмоторакса лежит дисплазия лёгочной ткани. Применение современных методов лучевой диагностики у детей, перенёсших спонтанный пневмоторакс, позволяет выявлять в последующем лёгочные и бронхиальные аномалии, требующие хирургического лечения. Клиническая картина В зависимости от количества воздуха в плевральной полости проявления пневмоторакса различаются от минимальных (пристеночный пневмоторакс), когда диагноз устанавливают лишь рентгенологически, до резко выраженной дыхательной недостаточности (напряжённый пневмоторакс). В последнем случае у ребёнка внезапно возникают цианоз, одышка, беспокойство. При аускультации определяют ослабление дыхания (вплоть до отсутствия) на стороне поражения, смещение сердца в противоположную сторону, тимпанит при перкуссии. Диагностика При подозрении на пневмоторакс необходимо экстренно провести дифференциальную диагностику с диафрагмальной грыжей с помощью рентгенологического обследования. При отсутствии такой возможности дифференциальную диагностику проводят на основании клинической картины. Дальнейшая тактика При установлении диагноза спонтанного пневмоторакса необходимо экстренно произвести плевральную пункцию в верхнем отделе грудной клетки по передней подмышечной линии. При напряжённом пневмотораксе желательно дренировать плевральную полость с помощью катетера (торакоцентез) и активной аспирации. Если такой возможности нет, следует транспортировать ребёнка в специализированный стационар с иглой в плевральной полости. Чтобы дренирование было эффективным, игла должна иметь достаточный диаметр (не менее 2 мм).

ЛЁГОЧНЫЕ И БРОНХИАЛЬНЫЕ АНОМАЛИИ Различия между врождёнными бронхолёгочными аномалиями и приобретёнными заболеваниями часто незначительны. Например, возникновение пневмоторакса или присоединение инфекции на фоне кистозных образований в лёгких стирает признаки, указывающие на происхождение порока. Достоверная диагностика лёгочных и бронхиальных аномалий стала возможной с введением в клиническую практику КТ. Среди многообразия нарушений наибольшее значение имеют кис-тозные аномалии лёгких, средостения и секвестрация лёгкого. Кистозные аномалии Среди кистозных аномалий лёгких и средостения различают кистоаденома-тозные аномалии лёгких, бронхогенные либо гастроэнтерогенные кисты лёгких и средостения. Кистоаденоматозные аномалии Классификация. В зависимости от морфологических особенностей, размеров кист и обширности поражения возможны три типа патологии. Тип I — единичные или множественные кисты диаметром более 2 см, выстланные мерцательным псевдомногослойным цилиндрическим эпителием. Между кистами иногда находятся тканевые элементы, напоминающие нормальные альвеолы. Тип II — множественные мелкие (менее 1 см в диаметре) кисты выстланы мерцательным (кубовидным либо цилиндрическим) эпителием. Между кистами находятся респираторные бронхиолы и растянутые альвеолы, в то время как слизистые клетки и хрящ отсутствуют. Отмечают, что частота сочетанных врождённых аномалий при этом пороке велика. Тип III — наиболее тяжёлое, обширное поражение, обычно некистозного характера, вызывающее смещение средостения. При этом варианте аномалии бронхиолоподобные образования с цилиндрическим кубовидным эпителием разделены тканевыми структурами, напоминающими альвеолы, но выстланными немерцательным кубовидным эпителием. Клиническая картина. Клинические проявления кистозных аномалий зависят от размеров, количества кист, а также от наличия осложнений. Кистоаденоматозные аномалии I типа обычно не вызывают заболеваний. Как правило, их находят антенатально во время УЗИ плода. Множественные кисты или единичные образования больших размеров обычно манифестируют респираторным дисстресс-синдромом. При возникновении осложнений (присоединение инфекции, разрыв кист, пневмоторакс) на первый план выступают симптомы этих осложнений. Необходимо подчеркнуть, что выявленные антенатально кистоаденоматозные аномалии могут в процессе внутриутробного развития исчезнуть, поэтому пренатальная диагностика данной патологии — не основание для прерывания беременности. Для полноценной диагностики необходим ультразвуковой контроль развития плода в динамике.

Показания к госпитализации. Выявленная кистоаденоматозная аномалия — абсолютное показание для перевода ребёнка из родильного дома в хирургический стационар, даже если нет клинических проявлений патологии. Секвестрация лёгкого Определение. Под секвестрацией лёгкого подразумевают наличие участка нефункционирующей лёгочной ткани, не имеющей связи с трахеобронхиальным деревом и получающей кровоснабжение из аномальных сосудов. Классификация. Секвестрация может быть интралобарной (аномальная ткань находится внутри нормального лёгкого) и экстралобарной (секвестрированный участок отделён от лёгкого и расположен вне висцеральной плевры). Экстралобарную секвестрацию нередко выявляют случайно во время операции по поводу врождённой диафрагмальной грыжи. Клиническая картина. Клиническое течение обоих видов секвестрации может быть бессимптомным. Диагностика. Диагноз ставят при обнаружении во время рентгенографии образования (обычно в нижних отделах лёгкого), не меняющегося в динамике. Большое значение имеет ангиографическое исследование, позволяющее выявить аномальные сосуды и уточнить диагноз. Показания к госпитализации. При антенатальной диагностике лёгочной секвестрации необходимо перевести ребёнка из родильного дома в хирургический стационар для обследования. Лечение. Лечат интралобарную секвестрацию, как правило, хирургическим путём.

ЭСКТРОФИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Эсктрофия мочевого пузыря — тяжёлый порок развития, сопровождающийся «расщеплением» передней брюшной стенки и мочевого пузыря. В результате задняя стенка мочевого пузыря вывернута наружу. Одна из разновидностей данного порока — клоакальная экстрофия (экстрофия клоаки). В этом случае экстрофия мочевого пузыря сочетается с атрезией анального отверстия и прямой кишки, открывающейся в виде кишечного свища в области экстрофированной слизистой. Частый сопутствующий порок — омфалоцеле (грыжа пупочного канатика). В этом случае верхний полюс клоакальной площадки непосредственно прилежит к нижней полуокружности грыжевого выпячивания. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА У новорождённого в надлобковой области видна площадка ярко-красной (ярко-розовой) слизистой, расположенной в дефекте передней брюшной стенки. Экстрофированная слизистая, как правило, верхним своим полюсом прилежит к нижнему краю пупочного кольца и пуповины. При внимательном осмотре в нижних отделах пузырной площадки можно различить устья мочеточников, из которых постоянно выделяется моча. Экстрофия мочевого пузыря в подавляющем большинстве случаев сочетается с тотальной эписпадией (расщепление уретры по передней стенке на всём протяжении), вследствие чего возникает расщепление больших и малых половых губ у девочек; возможны аномалии других органов и систем. Экстрофированная слизистая стремительно (к концу 1-х суток жизни) подвергается изменениям в связи с постоянным раздражением и присоединением воспаления. Быстро развивается восходящая инфекция мочевых путей. ЛЕЧЕНИЕ Лечат экстрофию мочевого пузыря хирургически. В первые часы жизни следует перевести ребёнка в специализированный хирургический стационар. Мочевой пузырь следует прикрыть салфетками, смоченными тёплым антисептическим раствором (нитрофурал, этакридин) с антибиотиками. Выделение мекония или кала на слизистую мочевого пузыря (при клоакальной экстрофии) вызывает или усиливает развитие восходящей инфекции. Детей с данным пороком следует экстренно оперировать, независимо от размеров площадки экстрофированной слизистой. Операцию нужно произвести в первые сутки жизни, добиваясь разобщения мочевых путей и кишечника.

ТЕРАТОМЫ КРЕСТЦ0В0-К0ПЧИК0В0Й ОБЛАСТИ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Тератомы крестцово-копчиковой области развиваются из всех трёх зародышевых листков, содержат морфологически разнообразные ткани (иногда даже целые сформированные органы). Морфологическая мозаичность и незрелость тканей, содержащихся в тератоме, обусловливают большую частоту малигнизации тератом. По мере взросления ребёнка опасность озлокачествления возрастает.

ДИАГНОСТИКА Постановка диагноза не представляет сложности. Опухолевидное образование типичной локализации может быть покрыто неизменённой кожей, в некоторых случаях кожа изменена (истончена, изъязвлена, имеет гемангиоматозные участки). Опухоль обычно расположена кзади от заднепроходного отверстия, смещает его кпереди и может быть причиной непроходимости кишечника или мочевых путей. ЛЕЧЕНИЕ Учитывая тяжесть возможных осложнений (малигнизация), нарастающих с возрастом, ребёнка с тератомой крестцово-копчиковой области любых (даже самых малых) размеров следует перевести из родильного дома в хирургический стационар и прооперировать в первые 2 нед жизни (при наличии осложнений тератомы — в первые дни). Тератома крестцово-копчиковой области больших размеров, диагностированная пренатально — абсолютное показание для планового кесарева сечения, что позволяет избежать разрыва тератомы во время прохождения по родовым путям. Кровотечение при разрыве тератомы может быть фатальным.

СПИННОМОЗГОВАЯ ГРЫЖА ОПРЕДЕЛЕНИЕ Спинномозговая грыжа — тяжёлый порок развития позвоночника и спинного мозга, при котором возникает расщепление позвонков (чаще всего дужек). Через расщеплённые участки содержимое спинномозгового канала выходит наружу. Рахисхизис — один из самых тяжёлых пороков развития позвоночника и спинного мозга, который можно рассматривать как крайний вариант спинномозговой грыжи. При рахисхизисе нет самого грыжевого выпячивания, а есть лишь дефект кожи и мягких тканей спины, обычно в поясничном отделе. Дно дефекта — расщеплённый спинной мозг, представляющий собой разделённую на две части полоску ярко-розового или красного цвета. КЛАССИФИКАЦИЯ Формы порока чрезвычайно разнообразны: от лёгких, когда грыжевое выпячивание небольших размеров покрыто неизменённой кожей, а содержимым грыжи являются лишь СМЖ и оболочки спинного мозга (менингоцеле), до тяжёлых, при которых грыжа не только покрыта оболочками спинного мозга, но и содержит его элементы (менингомиелоцеле). ДИАГНОСТИКА Диагностика порока обычно не представляет сложности — в поясничной области по средней линии спины (иногда паравертебрально) обнаруживают опухолевидное образование мягкоэластической консистенции. Спинномозговая грыжа может быть покрыта неизменённой кожей, но чаще — тонкими прозрачными оболочками спинного мозга. Вторая по частоте локализация спинномозговых грыж — верхнегрудной и шейный отдел позвоночника. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Если содержимым грыжи являются элементы спинного мозга, то с рождения можно наблюдать соответствующие неврологические симптомы: при поясничной локализации — недержание кала и мочи, парезы нижних конечностей (в тяжёлых случаях параличи), гидроцефалию. Нередко уже при рождении ребёнка возникают осложнения спинномозговой грыжи в виде резкого истончения оболочек с угрозой их разрыва или разрывом, что неизбежно приводит к ликворее и стремительному развитию восходящей инфекции. ЛЕЧЕНИЕ Развитие нейрохирургии и вертебрологии детей раннего возраста позволило радикально пересмотреть лечение при спинномозговых грыжах. Современные возможности вмешательства на позвоночнике и спинном мозге одновременно с ликвидацией грыжевого выпячивания позволяют значительно расширить показания к операции при данном пороке. До оперативного вмешательства ребёнка должны взять под наблюдение хирург и невропатолог, необходимо периодически производить НСГ, а также сделать рентгенограмму позвоночника, при наличии показаний — МРТ. «Благоприятные» по внешнему виду грыжи (небольших размеров, покрытые неизменённой кожей, без неврологических расстройств) могут сочетаться с тяжёлыми пороками развития позвоночника, что меняет хирургическую тактику. Если же спинномозговая грыжа покрыта оболочками спинного мозга, показано хирургическое вмешательство в первые сутки жизни. Рахисхизис до настоящего времени считали инкурабельным пороком, и он был абсолютным противопоказанием к оперативному вмешательству. Современный подход к лечению пороков развития позвоночника и спинного мозга предполагает возможность хирургического вмешательства при данной аномалии. Попытка оперативного лечения должна быть предпринята во всех случаях рахисхизиса, за исключением тех, когда порок дополняют инкурабельные пороки развития мозга.

ПРОГНОЗ Прогноз при спинномозговых грыжах с вовлечением в грыжевое выпячивание спинного мозга чрезвычайно неблагоприятен, но в ряде случаев раннее оперативное вмешательство, производимое детскими нейрохирургами, позволяет улучшить неврологический статус ребёнка и избежать его гибели. При локализации спинномозговой грыжи в верхнегрудном и шейном отделе травма грыжевого выпячивания (при пеленании, движениях головы) неизбежна даже в том случае, когда грыжа невелика и покрыта неизменённой кожей. При данной локализации оперативное вмешательство показано в самые ранние сроки независимо от характера грыжевого мешка.

СИНДРОМ «ОПУХОЛИ» В ЖИВОТЕ В данном разделе объединены разные по этиологии заболевания, имеющие сходный основной симптом — наличие пальпируемой в животе «опухоли». Порой размеры образования столь велики, что ещё до пальпации обращает на себя внимание увеличенный и растянутый живот. Необходимость употребления данного термина в кавычках связана с тем, что истинные опухоли у новорождённых детей встречаются редко. Чаще всего «опухоль», пальпируемая в животе, является опухолевидным образованием. «Опухоль» в животе может располагаться в боковых отделах, внизу живота, центрально, реже — в верхних отделах. В ряде случаев выявляют две «опухоли», симметрично расположенные в боковых отделах живота. Чрезвычайно вариабельны размеры — от небольшой «опухоли», определяемой лишь при глубокой и тщательной пальпации, до занимающей весь живот. В последнем случае сразу после рождения наряду с увеличением живота возникают признаки тяжёлой дыхательной недостаточности, связанные с высоким стоянием диафрагмы и ограничением экскурсии лёгких. Наиболее частая патология, сопровождающаяся клинической картиной «опухоли» в животе, — пороки развития мочевыделительной системы.

ВРОЖДЁННЫЙ ГИДРОНЕФРОЗ Определение. Расширение чашечно-лоханочной системы почки в результате аномалий развития лоханочномочеточникового сегмента (стеноз, клапаны, другие пороки развития). Клиническая картина. Гидронефротическая «опухоль» расположена в боковых отделах живота соответственно локализации почки. Образование имеет гладкую поверхность, мягкоэластическую (кистозную) консистенцию, хорошо смещается. Общее состояние ребёнка длительное время остаётся вполне удовлетворительным, поскольку нормально функционирующая вторая почка полностью компенсирует функцию поражённого органа. Со временем возможно развитие тяжёлых осложнений, связанных с присоединением инфекции, возникновением почечной недостаточности. Диагностика. В последние годы всё чаще диагноз гидронефроза устанавливают при антенатальном УЗИ плода. Дальнейшая тактика. Новорождённого следует перевести из родильного дома в хирургический стационар для обследования. При отсутствии клинических проявлений (в том числе и синдрома «опухоли») ребёнка можно выписать из родильного дома с направлением на консультацию хирурга-неонатолога или уролога в период новорождённости.

ОПУХОЛЬ ВИЛЬМСА Опухоль Вильмса (нефробластома) возникает у новорождённых чаще других истинных опухолей. Опухоль Вильмса обычно односторонняя, может достигать больших размеров, однако в большинстве случаев остаётся операбельной. Данное заболевание у новорождённых (в отличие от взрослых) не требует химиотерапии либо рентгенотерапии до операции. Диагноз устанавливают на основании лучевых исследований (инфузионная урография, КТ). Прогноз благоприятен, если опухоль удалена (нефрэктомия) в период новорождённости и контралатеральный орган не поражён.

МУЛЬТИКИСТОЗ Мультикистоз — перерождение почки в виде многочисленных полиморфных тонкостенных полостей, содержащих прозрачную или мутную жидкость. Почечная паренхима практически отсутствует. Заболевание чаще одностороннее, так как развивается в результате атрезий или аплазии мочеточника. Мультикистоз обычно проявляется лишь пальпируемой в животе бугристой «опухолью». В настоящее время большинство детских хирургов и урологов считают целесообразным удаление мультикистозной почки даже небольших размеров с целью предупреждения развития ренальной гипертензии при вторичном сморщивании неудалённой мультикистозной почки. Если контралатеральный орган не поражён, прогноз благоприятный.

П0ЛИКИСТ03 Заболевание характеризуется наличием множественных мелких кист в паренхиме почек. Поражение всегда двустороннее. Резко увеличенные почки можно пропальпировать в виде опухолевидных образований, заболевание протекает злокачественно с признаками прогрессирующей почечной недостаточности. Нередки случаи наследственного поликистоза. Двустороннее поражение паренхимы почек при поликистозе делает невозможным радикальные методы лечения. Прогноз неблагоприятный.

ОБСТРУКЦИЯ ПУЗЫРНО-УРЕТРАЛЬНОГО СЕГМЕНТА Заболевание может возникать вследствие наличия клапанов или стеноза в уретре, другие пороки развития. Обструкция пузырно-уретрального сегмента — тяжёлая врождённая патология, приводящая к внутриутробному развитию двустороннего уретерогидронефроза, пузырно-мочеточникового рефлюкса, тяжёлой почечной недостаточности, выраженным расстройствам мочевыделения на фоне пальпируемых в виде опухолевидных образований увеличенных гидронефротических почек. Несмотря на тяжесть патологии и неблагоприятный прогноз, раннее хирургическое вмешательство, направленное на создание оттока мочи, в ряде случаев позволяет добиться хороших результатов. Оперативное лечение эффективно лишь на фоне интенсивной консервативной терапии (уроантисептики, антибактериальная терапия, коррекция водно-электролитного баланса и КОС).

КИСТА БРЫЖЕЙКИ Киста брыжейки — образование, исходящее из брыжейки тонкой кишки, наполненное прозрачной жидкостью. Единственное проявление заболевания — пальпируемое в животе опухолевидное образование гладко-эластичной консистенции, легко смещаемое по брюшной полости. Кисту брыжейки необходимо отличать от кистозных образований почек (гидронефроз, мультикистоз) по данным УЗИ и инфузионной урографии. Иногда удостовериться в внутрибрюшинном расположении «опухоли» помогает ирригография, выявляющая смещение кишечных петель кзади. Лечение экстренное хирургическое. Срочность вмешательства объясняется возможностью заворота и разрыва кисты, перитонита.

КИСТА ЯИЧНИКА Киста яичника — нередкая врождённая патология у девочек. По клинической, рентгенологической картине, данным УЗИ и возможности осложнений заболевание трудно отличить от кисты брыжейки; дифференциальная диагностика этих состояний у новорождённой девочки не имеет существенного значения, так как лечение обоих видов патологии хирургическое (экстренная операция). Выявленная антенатально киста яичника — абсолютное показание к переводу ребёнка из родильного дома в хирургический стационар. Необходимость перевода и обследования связана с возможностью заворота и разрыва кисты. При небольших кистах яичника (до 3 см в диаметре и до 30 мл объёма) возможно консервативное ведение с наблюдением в динамике.

КИСТ03Н0Е УДВОЕНИЕ КИШЕЧНИКА Заболевание сопровождается наличием «опухоли» в животе, при этом от кисты брыжейки и яичника патологию отличает лишь быстро присоединяющаяся кишечная непроходимость. Лечение кистозного удвоения кишечника оперативное, вмешательство должно быть экстренным.

ГИДРОКОЛЬПОС Гидрокольпос — внутриутробное скопление жидкости во влагалище и матке (гидрометрокольпос) новорождённой девочки. Причина заболевания — атрезия влагалища на фоне повышенной секреции жидкости слизистыми железами шейки матки и влагалища плода, стимулируемой материнскими эстрогенами. У новорождённой девочки выявляют опухолевидное образование в надлобковой области, не смещаемое при пальпации. «Опухоль» нередко принимают за полный мочевой пузырь, однако после мочеиспускания или опорожнения мочевого пузыря с помощью уретрального катетера образование не исчезает. Гидрокольпос может спровоцировать задержку самостоятельного мочеиспускания, что связано со сдавлением нижних мочевых путей перерастянутым влагалищем или маткой. При осмотре промежности и наружных половых органов определяют атрезию влагалища. Девственная плева, перерастянутая скопившейся во влагалище жидкостью, выступает между половыми губами. Значительное скопление жидкости в полости матки и влагалища может осложниться прорывом в брюшную полость и перитонитом. Лечение хирургическое, заключается в разрезе девственной плевы.

ДРУГИЕ ВИДЫ ОПУХОЛЕЙ В ЖИВОТЕ Иные опухолевидные образования, а также истинные опухоли у новорождённых встречаются крайне редко. К ним можно отнести кавернозную гемангиому печени, лимфангиому, опухоли поджелудочной железы, эмбриональную опухоль печени, лейомиосаркому, ретроперитонеальную тератому и другие редчайшие «онкопороки». Для всех перечисленных состояний характерно наличие в брюшной полости плотной, мало смещаемой опухоли. Расположение образования соответствует локализации органа, из которого исходит опухоль. Характер иных проявлений патологии также зависит от поражённого органа. Так. при кавернозной гемангиоме печени возможна анемия, связанная с депонированием крови в опухоли. При поражении поджелудочной железы часто

возникают симптомы высокой кишечной непроходимости, вызванные сдавлением двенадцатиперстной кишки. Эмбриональная опухоль печени иногда сопровождается увеличением размеров печени, нарушением оттока жёлчи и печёночной недостаточностью. Большинство опухолей и опухолевидных образований требуют специального обследования (УЗИ, КТ, МРТ, инфузионная урография и др.), раннего экстренного хирургического вмешательства, могут стать причиной тяжёлых осложнений (почечная недостаточность, перитонит). При «опухоли» в животе у новорождённого ошибочно ограничиваться лишь данными УЗИ. Тактика врача-педиатра родильного дома должна быть следующей — новорождённого с «опухолью» в животе следует перевести в специализированный хирургический стационар независимо от предполагаемого диагноза. При наличии других клинических проявлений (кишечная непроходимость, перитонит, нарушения мочеиспускания, почечная недостаточность) перевод должен быть осуществлён экстренно.

ТРАВМА ОРГАНОВ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ И ЗАБРЮШИННОГО ПРОСТРАНСТВА Своеобразие травмы органов брюшной полости и забрюшинного пространства в детском возрасте наиболее выражено у новорождённых. Это связано со следующими факторами и обстоятельствами. Для детей любого возраста, а для новорождённых особенно, характерно двух-моментное течение травмы: подкапсульная гематома и разрыв гематомы. Первый этап протекает скрыто. В период новорождённости практически отсутствуют обычные механизмы травмы, связанные с воздействием внешних факторов. Именно этим обстоятельством можно объяснить тот факт, что у новорождённых не бывает повреждения поджелудочной железы (для этого необходим локализованный сильный удар в эпигастральную область, например падение на руль велосипеда или лыжную палку). Большое значение в возникновении кровоизлияния в паренхиматозные органы у новорождённых имеет не столько механическая травма, сколько гипоксия и гипоксические кровоизлияния. Данным обстоятельством можно объяснить возникновение гематом в паренхиматозных органах новорождённых при отсутствии механических внешних воздействий, а также возникновение кровоизлияний в надпочечники (крайне редкая локализация у детей старшего возраста даже при тяжёлых множественных повреждениях других органов). Перечисленные факторы определяют трудности диагностики травмы паренхиматозных органов у новорождённых, низкую выявляемость травмы на стадии подкапсульной гематомы. Тем не менее широкое внедрение в клиническую практику современных лучевых методов диагностики способствует значительному улучшению диагностики многих видов патологии, в том числе травмы паренхиматозных органов у новорождённых. С целью облегчения диагностики целесообразно выделение групп риска - тех категорий новорождённых, у которых следует активно искать травму паренхиматозных органов, проводя тщательное лабораторное и инструментальное обследование. Следующие факторы позволяют отнести новорождённого ребёнка к группе риска:

• • • • •

большая масса тела при рождении; недоношенность; перенесённая асфиксия или гипоксия; патологическое течение родов (затяжные или быстрые, неправильное положение плода и т.д.); применение любых акушерских пособий в родах.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА На стадии подкапсульной гематомы происходит увеличение поражённого органа, умеренно выраженная анемия. Другие симптомы чаще всего отсутствуют. Увеличение органа (печень, селезёнка) неравномерное, локализованное. При кровоизлиянии в надпочечники отмечают «выполненность» поясничной области, при этом пропальпировать увеличенный надпочечник (почку) со стороны живота не удаётся. На обзорных рентгенограммах выявляют не только увеличение размеров поражённого органа, но и смещение петель кишечника в противоположную сторону: при наличии подкапсульной гематомы печени кишечные петли в прямой проекции смещены влево, при гематоме селезёнки — вправо, при поражении надпочечника — кпереди (на боковой рентгенограмме). Большое значение имеет УЗИ, особенно проводимое в динамике. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Подкапсульную гематому следует отличать от заболеваний новорождённых, при которых возможна анемия. Лишь при подкапсульной гематоме паренхиматозных органов анемия бывает единственным симптомом (не считая увеличения поражённого органа). При всех других заболеваниях анемия сопровождает другие признаки патологии.

На стадии подкапсульной гематомы проводят консервативное лечение, состоящее в основном из гемостатической медикаментозной терапии. При этом ребёнка регулярно осматривают, регулярно исследуют содержание гемоглобина и эритроцитов, проводят УЗИ в динамике. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Клинически прорыв подкапсульной гематомы сопровождает резкое ухудшение состояния ребёнка — возникает бледность кожного покрова, ребёнок стонет, периодически беспокоится, живот вздут, при пальпации болезненный, напряжённый, при перкуссии тимпанический звук в отлогих местах. В анализах крови нарастает анемия. Быстро прогрессируют симптомы интоксикации. На рентгенограмме — признаки скопления жидкости в брюшной полости: затенение живота, «плавающие» кишечные петли, снижение газонаполнения. При УЗИ обнаруживают жидкость (кровь) в брюшной полости. Внутрибрюшное кровотечение быстро приводит к развитию перитонита. Следует подчеркнуть, что прорыв гематомы надпочечника также чаще всего происходит в брюшную полость, гораздо реже ограничиваясь околопочечной клетчаткой. ЛЕЧЕНИЕ Показание к оперативному вмешательству на первой стадии кровоизлияния в паренхиматозные органы — нарастание размеров поражённого органа, снижение содержания гемоглобина и эритроцитов, неэффективность консервативной терапии. Прорыв подкапсульной гематомы требует неотложного оперативного вмешательства, заключающегося в сшивании (коагуляции) места разрыва органа. При травме селезёнки лишь повреждение сосудистой ножки (редкое у новорождённых) становится показанием к удалению органа. ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ Диагноз травмы паренхиматозного органа у новорождённого (или только подозрение на травму) — повод для экстренного перевода ребёнка в хирургический стационар.

Глава 41

Особенности выхаживания новорождённых с экстремально низкой массой тела На сегодняшний день выхаживание детей с массой тела менее 1000 г, рождённых ранее 28-й недели гестации — одна из самых сложных медико-организационных проблем. За последние 30 лет развитие медицинских технологий, широкое антенатальное применение глюкокортикоидов, заместительная терапия сурфактантом, трёхуровневая система организации перинатальной помощи и углубленное понимание физиологии недоношенного ребёнка привели к значительному прогрессу в области интенсивной терапии глубоконедоношенных новорождённых. Выхаживание детей, имеющих массу тела 1000-1500 г, стало рутинной практикой, а выживаемость новорождённых с ЭНМТ продолжает улучшаться. Несмотря на то что лечение и выхаживание глубоконедоношенных детей построено на общих принципах неонатологии и интенсивной терапии, новорождённых с ЭНМТ выделяют в отдельную категорию пациентов с учётом специфичности круга проблем и осложнений, обусловленных глубокой степенью морфофункциональ-ной незрелости. В данной главе освещены основные особенности перинатальной патологии детей, родившихся с ЭНМТ. Подробное описание каждой из нозологических форм представлено в соответствующем тематическом разделе. КОД ПО МКБ-10 Р07.0 Крайне малая масса тела при рождении (масса тела при рождении 999 г или менее). Р07.2 Крайняя незрелость [срок беременности менее 28 полных недель (196 полных дней)]. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ В последние 10 лет в развитых странах процент детей, рождённых ранее 37-й недели гестации, возрастает. Недоношенные составляют более 10% от всех новорождённых, а дети с ЭНМТ составляют около 0,5% живорождённых. Большинство из них (более 80%) рождаются на сроке беременности менее 28 нед. Взаимосвязь между гестационным возрастом и массой тела при сроках беременности менее 28 нед впервые была установлена О. Любченко и соавт. на основании ультразвуковой фетометрии (табл. 41-1). Таблица 41-1. Масса тела плода в зависимости от гестационного срока (данные ультразвуковой фетометрии)

Срок гестации

10-я перцентиль

50-я перцентиль

24 нед

600

650

25 нед

650

750

26 нед

700

900

27 нед

800

1000

28 нед

В 2005 г. в России родилось живыми более 3000 детей с ЭНМТ, однако лишь 35% прожили дольше недели. Такой низкий коэффициент выживаемости детей с ЭНМТ обусловлен тем, что их активное выхаживание начали осуществлять в России с 01.01.1993 г. и к настоящему времени во многих регионах пока отсутствуют медико-организационные условия для успешного решения этой проблемы. В экономически развитых странах выхаживанием детей с ЭНМТ в государственных масштабах занимаются с середины 70-х годов XX в., там показатель выживаемости глубоконедоношенных детей в 2-2,5 раза выше. Вместе с тем в отдельных стационарах Москвы и Санкт-Петербурга показатели выживаемости детей с ЭНМТ приближаются к европейским. Большинство рекомендаций, приведённых в данной главе, основаны на положительном отечественном и зарубежном опыте выхаживания новорождённых в условиях современного ПЦ. Благодаря тому, что выхаживание детей с ЭНМТ отнесено к разряду высокотехнологичных видов медицинской помощи, медико-экономические стандарты и клинические рекомендации по оказанию помощи ЭНМТ в последние годы расширяют и пересматривают. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ НОВОРОЖДЁННЫХ С ЭНМТ Особенности пренатальной профилактики невынашивания беременности и тактика ведения преждевременных родов представлены в первой части руководства. Основная трудность выхаживания детей с ЭНМТ — создание условий, максимально приближённых к внутриутробным. Крайняя степень морфофункциональной незрелости органов и систем обусловливает значительное нарушение функций, требующее существенной терапевтической поддержки в течение всего неонатального периода. ПЕРВИЧНАЯ СТАБИЛИЗАЦИЯ СОСТОЯНИЯ И ОСОБЕННОСТИ ОКАЗАНИЯ РЕАНИМАЦИОННОЙ ПОМОЩИ НОВОРОЖДЁННЫМ С ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА Тяжесть состояния и объём помощи, оказанной в первые часы жизни ребёнку с ЭНМТ, значимы в отношении прогноза развития ближайших и отдалённых осложнений. Ключевые моменты предотвращения переохлаждения в родильном зале — создание тепловой защиты (источник лучистого тепла, подогретые принадлежности) и незамедлительное обсушивание кожи с последующим обёртыванием пелёнкой с полиэтиленовым покрытием, так как начальная теплопотеря вследствие радиации и испарения у новорождённых с ЭНМТ очень значительна. Обработку пуповинного остатка проводят после транспортировки ребёнка в ПИТН с защитой от попадания антисептика на кожу околопупочной области. Абсолютное большинство новорождённых с ЭНМТ с рождения нуждается в респираторной поддержке. Для проведения стартовой респираторной терапии в родильном зале необходимо решить, во-первых, есть ли необходимость в интубации трахеи ребёнка или достаточно назального СРАР, а во-вторых, следует ли ввести сурфактант профилактически, либо следовать стратегии раннего лечебного применения. Исходя из современных представлений о патогенезе РДС, а также следуя «сберегающей» лёгкие респираторной концепции, целесообразно придерживаться следующего алгоритма действий.

• •

•

• •

При наличии регулярного спонтанного дыхания устанавливают назальный СРАР +4-6 см вод.ст. и динамическим контролем показателей оксигенации (чрескожный мониторинг содержания кислорода). При наличии нерегулярного спонтанного дыхания в первые минуты жизни проводят масочную ИВЛ чистым кислородом с PIP 20-30 см вод.ст. и созданием PEEP +4-6 см вод.ст. В случае эффективности масочной вентиляции её продолжают в течение 2-5 мин до восстановления регулярного спонтанного дыхания. В случае неэффективности масочной ИВЛ и отсутствии спонтанного дыхания выполняют интубацию трахеи и перевод на вспомогательную аппаратную вентиляцию. При проведении вспомогательной ИВЛ используют низкие дыхательные объёмы (PIP <16 см вод.ст. для предотвращения волютравмы) и создают адекватное расправляющее давление в конце выдоха (+4-5 см вод.ст.). Избегают гипервентиляции и гипероксии. Всем интубированным новорождённым показано проведение заместительной терапии сурфактантом. В случае если новорождённый удовлетворительно оксигенирован на назальном СРАР, целесообразно следовать ранней лечебной стратегии применения препаратов сурфактанта, применяя его при нарастании клинических признаков РДС с потребностью в дополнительной оксигенации выше 35-40% в течение первых суток жизни.

В настоящее время активно исследуют перспективы использования комнатного воздуха или 30-40% кислорода вместо кислородной смеси при оказании реанимационной помощи в родильном зале. Предполагают, что данные мероприятия позволят снизить риск осложнений, связанных с гипероксией и оксидативным стрессом у глубоконедоношенных новорождённых.

Объём терапевтических мероприятий у новорождённого с ЭНМТ, направленных на первичную стабилизацию состояния в первые 48 ч жизни, представлен в табл. 41-2. Таблица 41 -2. Объём терапевтических мероприятий у новорождённого с ЭНМТ в первые 48 ч жизни Время проведения При рождении

Перечень мероприятий • • • •

Первый час жизни — 0РИТН

• • • • • • • • • • •

24-48 ч жизни •

•

•

•

• • • •

Профилактика гипотермии При наличии адекватного спонтанного дыхания — назальное СРАР с PEEP +4-5 см вод.ст. Респираторная поддержка в щадящем режиме (профилактика гипервентиляции и гипероксии), PIP <16 см вод.ст., PEEP +4-5 см вод.ст. Эндотрахеальное введение сурфактанта (профилактическая или ранняя терапевтическая тактика) Взвешивание Раннее эндотрахеальное введение сурфактанта при развитии РДС Профилактика гипервентиляции, гипероксии Сосудистый доступ: пупочный венозный катетер и пупочный артериальный катетер Инфузионная терапия [5-10% раствор глюкозы 6 мг/(кгхмин)] Предотвращение потери воды с испарением Снижение уровня сенсорной стимуляции до минимума Эмпирическая антибактериальная терапия (антибиотик пенициллинового ряда и аминогликозид) Забор крови на клинический анализ с подсчётом лейкоцитарной формулы, определением гемокультуры и содержания глюкозы Информирование родителей Стабилизация гемодинамики: мониторинг АД, введение вазопрессоров по показаниям. Оценка гемодинамического значения ОАП Респираторная терапия: повторное введение сурфактанта (по показаниям); рентгенография грудной клетки для верификации положения эндотрахеальной трубки, сосудистых катетеров; ИВЛ низким дыхательным объёмом; профилактика гипервентиляции, гипероксии. Ранняя экстубация с переводом на назальное СРАР Поддержание баланса жидкости и электролитов: взвешивание каждые 12-24 ч; определение содержания электролитов, глюкозы, кальция каждые 4-8 ч; предотвращение потерь воды с испарением. Уход за кожей (нанесение средств на основе ланолина, вазелина) Контроль гематологических показателей: повторный клинический анализ крови; определение концентрации билирубина; проведение фототерапии. Трансфузия эритроцитов (при наличии показаний) Профилактика инфекционных осложнений: уточнение адекватности проводимой антибиотикотерапии (на основании полученных клинических и лабораторных данных) Нутритивная поддержка: введение аминокислот и жировых эмульсий Охранительный режим: минимум сенсорной стимуляции (свет, шум, боль, тактильный контакт) Социальные контакты: посещение родителями Выполнение эхограммы головного мозга

Для первичной стабилизации состояния и лечения новорождённых с ЭНМТ абсолютно необходимо обеспечить сосудистый доступ. В первые дни жизни наиболее предпочтителен пупочный сосудистый доступ. Если ребёнку проводят вспомогательную ИВЛ и есть необходимость мониторирования газового состава артериальной крови, целесообразно установить пупочный артериальный катетер (см. раздел «Манипуляции»). Однако, учитывая высокий риск осложнений, данную процедуру может проводить только специально обученный персонал в условиях ПЦ. Постановка пупочного венозного катетера технически легко выполнима, малотравматична и обеспечивает надёжный венозный доступ для инфузии любых растворов и ЛС. Обязательное условие применения пупочных катетеров — рентгенологическая верификация точности установки. Средняя продолжительность функционирования пупочных катетеров у новорождённых с ЭНМТ составляет 3-10 сут. Следует помнить, что к концу 1-й недели жизни резко возрастает опасность ассоциированных с катетером инфекций. Перед извлечением венозного пупочного катетера выполняют постановку чрескожной венозной линии по периферическим венам верхних или нижних конечностей в место впадения верхней или нижней полой вены в правое

предсердие, обеспечивающую непрерывность инфузии и минимальный риск инфицирования. С целью профилактики грибковых поражений детям с ЭНМТ с 1-го дня жизни целесообразно проводить профилактическую противогрибковую терапию в течение всего периода пребывания в ОРИТН. Использование периферического сосудистого доступа для забора крови на лабораторные анализы, проведения лекарственной и инфузионной терапии у новорождённых с ЭНМТ в ОРИТН следует свести к минимуму, поскольку такой подход способствует защите целостности кожного покрова, уменьшению болезненности манипуляций и соответствует концепции охранительного режима. Другое обязательное условие успешного выхаживания новорождённых с ЭНМТ — создание термонейтрального окружения, когда теплообмен происходит с минимальными затратами энергии и кислорода, так как резервы теплопродукции у таких детей крайне малы, а последствия гипотермии могут быть катастрофичны. Существует два подхода к созданию оптимальной температуры: выхаживание под источниками лучистого тепла в открытой реанимационной системе или помещение в инкубатор интенсивного ухода с двойными стенками, оснащённый системой сервоконтроля температуры кожи и влажности окружающего воздуха. Индикатор адекватной терморегуляции у недоношенного — аксиллярная температура 36,3-36,9 °С. Важный момент предотвращения потерь тепла и жидкости путём испарения у ребёнка с ЭНМТ — дополнительное увлажнение окружающего воздуха. В 1-ю неделю следует поддерживать относительную влажность воздуха на уровне 85%. что обеспечивает работа встроенного в инкубатор увлажнителя, или путём подачи согретого увлажнённого воздуха под полиэтиленовый тент, натянутый над ребёнком, находящимся в открытой системе. Преимущества увлажнения окружающего воздуха при выхаживании новорождённых с ЭНМТ:

• • •

уменьшение теплопотерь с испарением (в некоторых случаях у крайне незрелых детей без применения увлажнения вообще не удаётся достичь нормальных значений температуры тела); снижение потребности в жидкости; снижение частоты электролитных нарушений.

В то же время высокая влажность повышает риск микробной колонизации грамотрицательными бактериями. При выхаживании в инкубаторах с открытыми системами, по данным рандомизированных исследований, повышения частоты возникновения нозокомиальных инфекций не происходит. Следует помнить, что в обычных условиях потери воды с испарением при нахождении ребёнка в инкубаторе существенно ниже (на 50-100%), чем в открытой реанимационной системе. Однако в первые дни жизни терморегуляцию глубоконедоношенного ребёнка в инкубаторе поддерживать сложнее за счёт перепадов температуры при многократном открывании и закрывании окошек, обусловленном медицинскими манипуляциями. Таким образом, на сегодняшний день не показано неоспоримых преимуществ «открытого» метода по сравнению с выхаживанием в инкубаторе, оба метода существуют параллельно. УХОД ЗА КОЖЕЙ НОВОРОЖДЁННОГО С ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА Большое значение для выхаживания новорождённых с ЭНМТ имеет тщательный уход за кожей. Роговой слой, толщина и целостность которого в значительной мере определяет барьерные свойства кожи, у младенца до 27 нед гестации развит очень слабо. Относительной структурно-функциональной зрелости эпидермис плода достигает в среднем к 32 нед гестации. Постнатально под влиянием воздействия факторов внешней среды процесс созревания кожи у новорождённых с ЭНМТ происходит гораздо быстрее и занимает, независимо от гестационного срока, около 2 нед. Травматизация эпидермиса, легко возникающая в первые дни жизни, сопряжена с высоким риском инфицирования, поэтому любую манипуляцию, затрагивающую кожу новорождённого с ЭНМТ, следует критически оценивать для учёта соотношения риска и пользы. Особенности обработки кожи и пуповинного остатка новорождённого с экстремально низкой массой тела в родильном зале Первородная смазка на коже ребёнка с ЭНМТ практически отсутствует. С целью профилактики гипотермии и травматизации обработку кожного покрова в родильном зале ограничивают тщательным бережным обсушиванием кожи мягкой стерильной тканью. На остаток пуповины накладывают зажим Кохера. Обработку пуповинного остатка проводят после транспортировки в ОРИТН при катетеризации пупочных сосудов. Применение антисептиков Кожу околопупочной области следует защищать от попадания спирт- и йод содержащих антисептиков. Попадание этилового спирта вызывает химический ожог кожи глубоконедоношенного. Для местной антисептической обработки кожи препаратом выбора считают 0,01-0,05% водный раствор хлоргексидина. Экспозиция антисептика составляет 30 с, аппликацию выполняют последовательно двукратно. После выполнения процедуры антисептик следует полностью смыть стерильной водой или физиологическим раствором для предотвращения дальнейшей абсорбции.

Применение смягчающих средств В европейских странах для ухода за кожей глубоконедоношенного ребёнка широко распространено наружное применение смягчающих средств на основе ланолина или вазелина. Отечественным аналогом служит чистый обезвоженный ланолин или мазь декспантенола на ланолиновой основе. Принимая во внимание вероятность системной абсорбции, препарат не должен содержать красителей, отдушек и активных ингредиентов. Нанесение целесообразно начинать после начальной стабилизации состояния пациента, постановки венозной и артериальной линий, крепления датчиков. Регулярную обработку следует проводить в первые 10-14 дней жизни, пока кожный покров ребёнка особенно раним. В ряде исследованиий доказано, что при использовании такого подхода происходит уменьшение потери воды через кожу и снижение риска нозокомиальных инфекций, единичные исследования содержат информацию о повышении риска грибковых инфекций. Фиксация медицинских приспособлений к коже новорождённых с экстремально низкой массой тела Для поддержания целостности кожного покрова предпочтительно использовать электроды на низкопрофильной основе из микропористой ткани с твёрдым гелем. При креплении на кожу температурных датчиков, желудочных зондов, дренажей и других приспособлений, а также в местах повышенного трения предпочтительно использование воздухопроницаемой полиуретаново-акриловой адгезивной плёнки или атравматичного лейкопластыря. Перед снятием любых приспособлений с адгезивной поверхностью их предварительно смачивают водой или стерильным растительным маслом. Мочеприёмники и другие приспособления с большой площадью крепления (например, датчики транскутанного мониторинга газов крови) у новорождённых младше 30 нед гестации применять нежелательно. Особое значение в выхаживании детей с ЭНМТ имеет поддержание адекватного баланса жидкости и электролитов. Тело ребёнка с ЭНМТ на 85-90% состоит из воды, большая часть которой находится в экстрацеллюлярном пространстве. В течение 1-й недели жизни происходит уменьшение объёма экстрацеллюлярной жидкости из-за отрицательного баланса воды и натрия. Отрицательный водный баланс возникает вследствие того, что количество выведенной почками жидкости и «неощутимые» потери воды превышают количество введённой жидкости. Задержка воды и натрия в экстрацеллюлярном пространстве вследствие избыточной инфузионной терапии повышает риск сохранения гемодинамически значимого ОАП, НЭК, БЛД. Вместе с тем новорождённые с ЭНМТ предрасположены к значительным потерям жидкости вследствие повышенного испарения через кожу и респираторный тракт, низкой концентрационной способности почек, сниженной толерантности к инфузии растворов глюкозы, вследствие чего часто возникают гипергликемия и осмотический диурез. Возникающая в результате гипертоническая дегидратация — один из основных факторов риска ВЖК. Согласно литературным данным, величина транзиторной потери массы тела у глубоконедоношенных новорождённых варьирует в пределах 5-25% и зависит не столько от степени зрелости, сколько от условий выхаживания и объёма инфузионной терапии. В повседневной практике следует стремиться к тому, чтобы максимальные потери массы тела у детей с ЭНМТ в 1-ю неделю жизни не превышали 10-15%. Долженствующий объём жидкости в 1-ю неделю жизни детей с ЭНМТ рассчитывают, исходя из предполагаемой величины неощутимых потерь, диуреза, потерь воды со стулом. Ориентировочные потребности в жидкости детей с ЭНМТ на 1-й неделе жизни, выхаживание которых проводят в условиях кувеза, представлены в табл. 41-3. Начиная со 2-3-й недели жизни к этим цифрам прибавляют 15-30 мл/кг на обеспечение прибавки массы тела.

Количество выводимой жидкости, мл/(кгхсут)

Неощутимые потери жидкости

40-170

Моча

30-100

Стул

5-10

Всего

75-280

Количество необходимой жидкости 1 -е сутки 2-3-и сутки 4-5-е сутки жизни жизни жизни

6-7-е сутки жизни

65-85

150-180

100-120

130-150

Основная причина повышенной потребности в жидкости детей с ЭНМТ в первые дни жизни — большая величина неощутимых потерь жидкости, причина которых — увеличение соотношения площади поверхности тела к весу и несостоятельная барьерная функция эпидермиса.

Величина неощутимых потерь жидкости напрямую зависит от гестационного срока (чем меньше гестационный срок, тем больше неощутимые потери жидкости) и от постнатального возраста (по мере созревания барьерной функции кожи величина неощутимых потерь жидкости снижается). Неощутимые потери жидкости, обусловленные в первую очередь испарением с кожи, в меньшей степени — со слизистой дыхательных путей, в течение 1-й недели жизни могут достигать 5-7 мл/(кгхч). Ежесуточная потребность в жидкости существенно изменяется, если:

• • •

имеется дополнительный источник патологических потерь жидкости; имеются факторы, изменяющие величину неощутимых потерь жидкости (табл. 41-4); диурез превышает 2,5-5 мл/(кгхч).

Таблица 41-4. Факторы, влияющие на величину неощутимых потерь жидкости у детей с ЭНМТ

Факторы, увеличивающие неощутимые потери жидкости

Факторы, уменьшающие неощутимые потери жидкости

Выхаживание ребёнка под источником лучистого тепла по сравнению с выхаживанием в инкубаторе (+50%)

Высокая относительная влажность воздуха (-30%)

Температура окружающей среды выше термонейтральной

Защита кожи нанесением мазей на основе ланолина или вазелина Одежда

Гипертермия (повышение температуры тела на градус увеличивает неощутимые потери жидкости на 10%) Укрывание пластиковой плёнкой (-10-30%) Двигательная активность Стандартная фототерапия(+20-50%)

Фототерапия при помощи волоконной фиброоптики (по сравнению со стандартной) ИВЛ (-30%)

Наличие и величина дефектов кожного покрова

Как было указано выше, для уменьшения неощутимых потерь жидкости и адекватной терморегуляции ребёнка с ЭНМТ необходимо увлажнение окружающего воздуха. Уменьшение неощутимых потерь жидкости при влажности окружающей среды в инкубаторе 85% позволяет сократить объём жидкости в 1-е сутки жизни до 65-85 мл/кг и избежать электролитных нарушений. При недостаточной влажности окружающего воздуха потребность в жидкости и объём необходимой инфузионной терапии у новорождённых с ЭНМТ возрастают. Со 2-й недели жизни показано ступенчатое снижение влажности до 50% под контролем динамики массы тела. Такая тактика обеспечивает ускоренное созревание эпидермального барьера у детей с ЭНМТ, не провоцируя дегидратацию и связанную с ней гиперосмолярность. Хотя созревание эпидермального барьера у детей с ЭНМТ происходит в течение 10-14 дней, длительное поддержание высокой влажности в инкубаторе замедляет этот процесс и создаёт условия для колонизации кожи госпитальными микроорганизмами. Как и у других категорий новорождённых, для оценки водно-электролитного баланса у детей с ЭНМТ в обязательном порядке оценивают почасовой диурез, динамику массы тела и уровень сывороточного натрия (наиболее чувствительный индикатор гипертонической дегидратации). В первую неделю массу тела ребёнка следует измерять каждые 12 ч, хотя в отдельных клинических ситуациях (крайняя степень тяжести состояния ребёнка при отсутствии встроенных в кувез весов) может послужить поводом для отказа от частых взвешиваний при условии адекватного увлажнения воздуха и контроля почасового диуреза. Сывороточный уровень электролитов у новорождённых с ЭНМТ подвержен резким значительным колебаниям, что требует регулярного (каждые 24-48 ч) контроля и своевременной коррекции. Сразу после рождения СКФ и фракционная экскреция натрия снижены, вследствие чего возникает олигурия. В первые 24-48 ч новорождённые с ЭНМТ, как правило, не нуждаются в назначении препаратов калия, натрия и хлора. При поступлении в ОРИТН проводят инфузию 5-10% раствором глюкозы со стартовой скоростью введения 6 мг/кгхмин) и динамическим контролем уровня гликемии, глюкозурии и электролитного состава сыворотки крови.

ОСОБЕННОСТИ ЭЛЕКТРОЛИТНЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ С ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА Наиболее частые электролитные нарушения у детей с ЭНМТ — гиперкалиемия, гипернатриемия, гипонатриемия (лечение см. в соответствующих разделах руководства). Гиперкалиемия — серьёзная проблема новорождённых с ЭНМТ, возникающая даже при адекватной функции почек и нормальном обеспечении калием (неоли-гурическая гиперкалиемия). Быстрое повышение уровня сывороточного калия в течение первых суток жизни характерно для крайне незрелых детей. Причиной этого состояния могут быть гиперальдостеронизм, незрелость дистальных почечных канальцев, при метаболическом ацидозе — переход ионов калия из интрацеллюлярного в экстрацеллюлярное пространство (снижение рН на ОД повышает уровень калия на 0,30,6 ммоль/л). Усугубить гиперкалиемию может выход калия из повреждённых клеток при массивном ВЖК, обширной травме мягких тканей, внутрисосудистом гемолизе. Назначение калия детям с ЭНМТ возможно после того, как сывороточный уровень не будет превышать 4,5 ммоль/л (с момента установления адекватного диуреза на 3-4-е сутки жизни). Среднесуточная потребность в калии у детей с ЭНМТ быстро нарастает и достигает к началу 2-й недели жизни 3-4 ммоль/кг. Гипернатриемия характерна для детей с ЭНМТ в первые Здня жизни вследствие больших потерь воды с испарением. Более редкая причина — избыточное внутривенное поступление натрия бикарбоната или других натрийсодержащих препаратов. Коррекция, как правило, состоит в устранении причины, вызвавшей гипернатриемиию. Гипонатриемия чаще всего возникает у детей с ЭНМТ в полиурическую фазу (начиная с 3-4-х суток жизни) и бывает обусловлена значительными почечными потерями натрия вследствие нарушенной канальциевой реабсорбции. Другая нередкая причина гипонатриемии — диуретическая терапия. Плановое назначение натрия начинают с 3-4-х суток жизни при снижении сывороточного содержания натрия менее 140 ммоль/л и направлена на профилактику гипонатриемии. С этой целью в инфузионную среду добавляют изотонический раствор хлорида натрия. Потребность в натрии у детей с ЭНМТ возрастает с 2-3 ммоль/кг в возрасте 48 ч жизни до 6-8 ммоль/кг к концу первой недели жизни. Гипонатриемию, возникшую в первые 2 дня на фоне патологической прибавки массы тела и отёчного синдрома, называют гипонатриемией разведения. В такой ситуации следует пересмотреть объёмы жидкостной нагрузки. В остальных случаях показано дополнительное введение препаратов натрия при снижении его концентрации в сыворотке крови ниже 125 ммоль/л.

НУТРИТИВНЫЙ СТАТУС И ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ ДЕТЕЙ С ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА Проблема нутритивного статуса новорождённых с ЭНМТ заслуживает особого внимания, так как низкая толерантность к ЭП и недостаточное поступление питательных веществ в первые дни и недели жизни приводят к задержке роста и развития ребёнка. О важности решения этой проблемы свидетельствуют следующие факты. При рождении только 16% детей с ЭНМТ имеют отставание от долженствующей (для данного срока гестации) массы тела на два и более стандартных отклонения, к 36-й неделе скорректированного возраста — 89%. Наблюдения за детьми, родившимися с ЭНМТ, в возрасте 18-22 мес скорректированного возраста показывают, что 40% из них все ещё имеют вес, рост и окружность головы ниже 10-го перцентиля. Данные, полученные в последние годы, доказывают, что потребность детей с ЭНМТ в основных нутриентах выше, чем было принято считать ранее. На основании полученных сведений предложены алгоритмы раннего ПП и ЭП, оптимальные с точки зрения переносимости и отвечающие высоким физиологическим потребностям крайне незрелого организма новорождённого с ЭНМТ. Применение аминокислот Потребность в белке новорождённых с ЭНМТ определяют аналогично потребности растущего плода соответствующего гестационного возраста — 3,6-4,8 г/кгхсут) и считают равными 4 г/кгхсут). Усвоение белка в форме доставляемых внутривенно аминокислот зависит от обеспечения небелковыми элементами питания. Однако отсрочка введения аминокислот, практиковавшаяся во многих ОРИТН ещё недавно, приводит к возрастанию белкового дефицита на 25% от общего содержания белка в организме ребёнка. Энергетическая ценность в 60-80 ккал/кг у детей с ЭНМТ необходима для обеспечения основного обмена. Назначение 1,5-2 г/кгхсут) аминокислот, обеспеченных 35-50 ккал/кг небелковых элементов питания, позволяет предотвратить катаболизм и приводит к слабо позитивному азотному балансу. Применение 3,5 г/кг аминокислот и 90 ккал/кг небелковых элементов питания способна обеспечить внутриматочные темпы роста и положительный азотистый баланс. Средние потребности новорождённых с ЭНМТ в белке, рассчитанные и подтверждённые экспериментально, составляют 3,5-4 г/кгхсут). Белковая нагрузка свыше 4 г/кгхсут) нецелесообразна, так как сочетается с неблагоприятными метаболическими последствиями. Стартовую дозу аминокислот и темпы наращивания белковой нагрузки изучают и обсуждают до настоящего времени. Исследователи рекомендуют начинать введение 1-1,5 г/кгхсут) аминокислот с конца первых суток жизни, постепенно (по 0,5 г/сут) увеличивая дозу.

В критическом состоянии — сепсис, энтероколит, тяжёлое течение РДС — толерантность к белковой нагрузке падает; необходимо крайне осторожное назначение аминокислот, адекватность которого контролируют путём регулярной оценки уровня мочевины в крови и параметров КОС. Признаком катаболизма белка или избыточной белковой нагрузки считают повышение уровня азотистых веществ (мочевины и аммиака) в сыворотке крови. Повышение уровня сывороточного аммиака более неблагоприятно, так как аммиак обладает гораздо большей токсичностью, чем синтезируемая из него почками мочевина. Среди ЛС, оказывающих неблагоприятное влияние на утилизацию белка, следует отметить глюкокортикоиды. Статистически значимое увеличение катаболизма белка и существенное нарушение роста и нервно-психического развития недоношенных новорождённых побудили резко ограничить показания к использованию у недоношенных детей данных препаратов. Применение растворов глюкозы Важная анатомо-физиологическая особенность детей с ЭНМТ — отсутствие запасов гликогена, синтез которого у плода начинается в III триместре гестации. В сочетании с высокими энергетическими потребностями и относительной инсулинорезистентностью это предрасполагает новорождённых к возникновению гипогликемических и гипергликемических состояний. Для обеспечения основных метаболических потребностей потребность в глюкозе, рассчитанная по скорости эндогенной утилизации глюкозы, составляет 6-8 мг/кгхмин). Гипергликемия в ответ на вливание раствора глюкозы в первую неделю жизни у детей с ЭНМТ возникает в 20-85% случаев. Несмотря на то что гипергликемией принято считать уровень глюкозы в сыворотке, превышающий 6,9 ммоль/л (125мг/дл), снижение содержания глюкозы проводят при превышении почечного порога, который у детей с ЭНМТ составляет 8,5-8,9 ммоль/л (около 150 мг/дл). В последние годы выявлена прямая зависимость между частотой и длительностью гипергликемии и частотой и тяжестью РН у детей с ЭНМТ. Не следует допускать длительной гликемии, превышающей 8,5 ммоль/л. Существует три основных подхода к коррекции гипергликемии новорождённых, применяемых самостоятельно или в комбинации:

• • •

уменьшение скорости введения глюкозы; раннее назначение внутривенного вливания раствора аминокислот, эффективно снижающего содержание сывороточной глюкозы у детей с ЭНМТ за счёт стимуляции эндогенной выработки инсулина; назначение инсулина в дозе, позволяющей нормализовать содержание глюкозы без изменения скорости введения. В ряде случаев инсулин назначают параллельно с повышением скорости введения глюкозы для усиления её утилизации.

Исходя из опыта успешного выхаживания детей с ЭНМТ можно предложить следующий алгоритм действий. Начальная скорость поступления глюкозы в организм ребёнка с ЭНМТ в первые сутки жизни должна составлять 6 мг/(кгхмин). При условии хорошей переносимости скорость можно постепенно увеличить до 10-12 мг/(кгхмин). В случае возникновения гипергликемии скорость инфузии снижают до 3-4 мг/(кгхмин). Если гипергликемия сохраняется, то назначают пролонгированное введение инсулина со скоростью 0,05-0,1 ЕД/(кгхч), сопровождаемое частым (один раз в 30-60 мин) и постепенным повышением скорости инфузии раствора глюкозы до достижения сывороточной концентрации 4,4-8,9 ммоль/л. (Следует помнить, что инсулин частично абсорбируется пластиковыми трубками, используемыми для инфузии. С целью предотвращения неконтролируемых потерь препарата систему перед использованием целесообразно промыть раствором инсулина.) Важно отметить, что отдалённые последствия инсулинотерапии у детей с ЭНМТ не изучены в рандомизированных исследованиях, использование инсулина у этой категории детей следует проводить с большой осторожностью. Максимально допустимая доза глюкозы при полном ПП ограничена способностью организма ребёнка к окислению данного субстрата и составляет 12-13 мг/(кгхмин) или 18 г/(кгхсут). Примерно половина поступающей в организм глюкозы окисляется с образованием углекислого газа, оставшаяся половина идёт на синтез гликогена и жира. Трансформация в жир нежелательна, так как невыгодна энергетически и влечёт за собой повышение утилизации кислорода и избыточную продукцию углекислого газа. Профилактика и коррекция неонатальной гипогликемии На сегодняшний день нет чёткого порогового содержания глюкозы, характеризующего гипогликемию у детей с ЭНМТ. Большинство неонатологов считают пороговым уровень 2,0-2,2 ммоль/л (36-40 мг/дл) в цельной крови и 2,5-2,8 ммоль/л (45-50 мг/дл) в плазме крови. Клинические проявления гипогликемии у детей с ЭНМТ неспецифичны и не могут быть выявлены на фоне крайней степени морфофункциональной незрелости. Учитывая то, что гипогликемия сопряжена с высоким риском церебральных повреждений, коррекцию следует проводить незамедлительно. Назначение жировых эмульсий Особенность детей с ЭНМТ — крайне низкий энергетический резерв организма, обусловленный невозможностью осуществления липолиза из-за отсутствия жировой ткани.

По сравнению с другими нутриентами, данные о дозировках и потенциальных побочных эффектах жировых эмульсий наиболее противоречивы. Показано, что введение жира в дозе 3 г/кг дети с ЭНМТ переносят хорошо (без повышения содержания сывороточных триглицеридов или свободных жирных кислот). Назначение 20% жировых эмульсий более предпочтительно, так как особенности состава 10% жировой эмульсии замедляют элиминацию триглицеридов и холесте-рола из плазмы. Минимальное количество липидов, способное предотвратить дефицит полиненасыщенных жирных кислот, необходимых для развития мозга — 0,5-1 г/кгхсут). Крайне незрелые новорождённые почти не способны элиминировать внутривенно вводимый жир из сыворотки, так как активность необходимых для этого ферментов снижена. О нормальной толерантности к жировым эмульсиям свидетельствует сывороточное содержание триглицеридов менее 2,26 ммоль/л (200 мг/дл). При необходимости (при повышении содержания триглицеридов в сыворотке крови) активность липаз может быть индуцирована добавлением в инфузию низких доз гепарина (1 ЕД препарата на 1 мл вливания). Побочные эффекты и осложнения внутривенного введения липидов, в том числе гипергликемия, возникают при скорости введения, превышающей 0,15 г/(кгхч). Энтеральное питание При выхаживании детей с ЭНМТ общепринята стратегия раннего (желательно—в первые 24 ч) ЭП в объёме, не превышающем 5-25 мл/(кгхсут). Доказано, что даже небольшие объёмы питания способны оказывать позитивное влияние на функциональное созревание ЖКТ, не увеличивая при этом риск развития энтероколита. Преимущества раннего ЭП перед поздним: уменьшение длительности полного ПП, регрессия признаков холестаза, улучшение толерантности новорождённого к пищевой нагрузке в течение неонатального периода. Признаки, свидетельствующие о готовности ребёнка с ЭНМТ к ЭП, включают отсутствие вздутия живота, наличие перистальтики, отсутствие желчи в желудочном содержимом, отсутствие признаков желудочного кровотечения. Оптимальный субстрат для ЭП детей с ЭНМТ — нативное материнское молоко, обеспечивающее быструю эвакуацию из желудка, хорошее всасывание жиров, регулярный стул, снижение риска возникновения сепсиса и НЭК, нормальное психомоторное и интеллектуальное развитие новорождённых. Ребёнку с ЭНМТ старше 2-3-недельного возраста при вскармливании материнским молоком следует обогащать питание белком, кальцием, фосфором, натрием и витамином D путём добавления сбалансированного по составу фортификатора. Фортификаторы промышленного производства пока недоступны в России. В настоящее время в РФ также отсутствует нормативная база, регламентирующая порядок сцеживания, транспортировки и индивидуального хранения нативного женского молока для вскармливания глубоконедоношенных новорождённых в условиях специализированного стационара, вследствие чего решение этих вопросов необходимо согласовывать с местными органами санитарно-эпидемиологического надзора. Альтернатива — вскармливание пастеризованным молоком и специализированными смесями для недоношенных новорождённых. Важно отметить, что у большинства новорождённых с ЭНМТ полный объём ЭП достижим не ранее 20-30-х суток жизни; весь этот промежуток времени необходимо обеспечить частичное ПП. Восстановление массы тела при рождении происходит к концу 2-й недели жизни. Целевая прибавка массы с конца 2-й — начала 3-й недели жизни (после восстановления массы тела при рождении) составляет около 1,5% в день или 15 г/сут.

ОХРАНИТЕЛЬНЫЙ РЕЖИМ И РАЗВИВАЮЩИЙ УХОД ПРИ ВЫХАЖИВАНИИ НОВОРОЖДЁННЫХ С ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА В последние годы всё больше внимания уделяют профилактике отдалённых нейросенсорных, когнитивных и поведенческих нарушений у детей с ЭНМТ на ранних этапах выхаживания (табл. 41-5). К комплексу профилактических мероприятий относят:

• • • •

уменьшение болевых ощущений; снижение сенсорной нагрузки (свет, шум); развивающий уход; неинвазивный мониторинг.

Широкое распространение в западных перинатальных центрах получила программа NIDCAP (N — neonatal, I — indnvidualized, D — developmental, С — care, A — assessment, P — programme) — «индивидуализированная программа

развивающего ухода и оценки поведенческих реакций новорождённого», разработанная в 1984 г. Суть программы состоит в том, что мероприятия охранительного режима основывают на правильной оценке поведенческих реакций ребёнка. Программа предусматривает активное участие медицинского персонала и родителей ребёнка. Последнее особенно важно, так как большинство из них испытывает тяжёлый психологический стресс и нуждается в поддержке для установления семейного взаимодействия. Таблица 41-5. Основные мероприятия развивающего ухода в ОРИТН Точка приложения Рекомендуемые мероприятия Положение тела

Независимо от тяжести состояния ребёнка необходимо поддерживать физиологическую флексию при помощи специальных приспособлений («гнёздавалики», изображённые на рис. 41-1). Следует изменять положение тела ребёнка каждые 3 ч. Стенки «гнезда» должны формировать опору головы и конечностей ребёнка. В положении на боку и на спине ось позвоночника должна совпадать с направлением взгляда ребёнка. Положение на животе экономично с точки зрения энергозатрат, может быть полезным для профилактики обструктивного апноэ, гастроэзо-фагеапьного рефлюкса

Терморегуляция

Контакт «кожа к коже» по методу «кенгуру» обеспечивает быстрое и полноценное согревание ребёнка без применения дополнительных источников тепла. Высокую термостабильность ребёнка обеспечивает положение тела (флексия, положение на животе). Инкубатор, пелёнки, весы и другие предметы подлежат до контакта с кожей ребёнка предварительному нагреву

Оксигенация

Для контроля оксигенации предпочтителен неинвазивный мониторинг

Боль

Количество болевых раздражителей должно быть сведено к необходимому минимуму. Предпочтение отдают малотравматичным методикам забора крови (из венозного или артериального катетера)

Сенсорные стимулы • Тактильные

•

Физический контакт с ребёнком должен быть бережным и минимальным. Флексорное положение следует поддерживать постоянно, в том числе во время перемещений тела ребёнка. Между процедурами необходимо обеспечить периоды покоя

Световые Приглушённое общее освещение, когда это возможно. До 4-6-й недели жизни инкубатор должен быть покрыт сверху тканевым покрывалом. Глаза ребёнка во время манипуляций нужно защищать от прямого яркого света индивидуальной салфеткой (очками). Для манипуляций используют локальное освещение

•

звуковые Следует соблюдать тишину в палате. Дискуссии, приём или сдача дежурства должны быть вынесены за пределы палаты. Активных и тяжелобольных новорождённых нужно территориально разделить. Реакция на звук тревожного сигнала аппаратуры должна быть быстрой и своевременной

Социальные контакты Используют индивидуальную интерпретацию поведенческих реакций ребёнка. Для поддержания тесного физического и эмоционального контакта с родителями применяют метод «кенгуру»

:

Рис. 41-1. Правильная укладка глубоконедоношенного ребёнка

А — в положении на спине; Б — в положении на животе; В — в положении на боку

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ В табл. 41-6 представлены характерные для новорождённых с ЭНМТ патологические состояния, их ближайшие и отдалённые последствия. Таблица 41-6. Основные патологические состояния, характерные для новорождённых с ЭНМТ Осложнения

Патологическое состояние состояние

Ближайшие и отдаленные последствия

Респираторные

РДС Синдром утечки воздуха БЛД Апноэ недоношенных

Хронические заболевания лёгких Потребность в домашней кислородотерапии Частые инфекционныне заболевания дыхательных путей

Гастроинтестинальные

Плохая переносимость ЭП НЭК Недостаточная прибавка массы тела Неонатальный холестаз

Иммунологические и инфекционные

Врождённые инфекционные заболевания Нозокомиальные инфекции Иммунодефицит Сепсис

В ЦНС

ВЖК Перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ)

Низкие массо-ростовые показатели Паховая грыжа

Частые повторные и рецидивирующие инфекционные заболевания

ДЦП Задержка психомоторного развития

Судороги

Офтальмологические

Нарушения слуха

РН Слепота, отслойка сетчатки Миопия Страбизм

Кардиоваскулярные

ОАП

Почечные

Нарушения водно-электролитного баланса и КОС

Недостаточность кровообращения

Гематологические

Эндокринные

В опорно-двигательном аппарате

Постгеморрагическая анемия Анемия недоношенных Транзиторная гипотироксинемия Уплощение черепа (скафоцефалия) Деформации позвоночника, голеностопа и др.

Повышенный риск метаболической нефропатии Анемия

Задержка темпов моторного и психического развития Нарушения осанки и походки

ОСОБЕННОСТИ РЕСПИРАТОРНОЙ ТЕРАПИИ У НОВОРОЖДЁННЫХ С ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА Подавляющее большинство новорождённых с ЭНМТ нуждается в пролонгированной респираторной поддержке вследствие выраженной морфофункциональной незрелости лёгких и развитии РДС. Особенность современных респираторных стратегий для детей с ЭНМТ -направленность на предупреждение повреждения лёгких вследствие нарушения вентиляционной функции, играющего важную роль в патогенезе БЛД. В качестве стартового метода респираторной поддержки у таких детей используют метод спонтанного дыхания под постоянным положительным давлением через назальные канюли (с вариабельным потоком). Теоретическая предпосылка для использования данного метода — защитное действие постоянного положительного давления на незрелую лёгочную ткань вследствие поддержания функциональной остаточной ёмкости, предотвращения альвеолярного коллапса, улучшения функции сурфактанта и вентиляционно-перфузионных отношений. Как было показано в многочисленных исследованиях, раннее назальное СРАР (+4-6 см вод.ст.), применяемое в родильном зале, уменьшает потребность в последующей ИВЛ и проведении сурфактантной терапии, а также снижает частоту развития БЛД. Терапия препаратами экзогенного сурфактанта — один из основных методов лечения, позволяющий снизить смертность от РДС детей с ЭНМТ, особенно родившихся до 27 нед беременности. Вместе с тем быстрые изменения лёгочной растяжимости, происходящие непосредственно после введения сурфактанта, могут привести не только к механическому повреждению лёгкого и пневмотораксу, но и к резкому изменению кровообращения, что предрасполагает к лёгочному или ВЖК. Быстрое увеличение оксигенации крови — фактор риска РН, поэтому проведение сурфактантной терапии требует высокой квалификации персонала, тщательного контроля основных параметров центральной гемодинамики и оксигенации крови. На сегодняшний день не существует единого мнения относительно времени и показаний к началу вспомогательной вентиляции лёгких у детей с ЭНМТ. Также сомнительна целесообразность профилактического введения экзогенного сурфактанта всем детям с ЭНМТ в родильном зале (подход, распространённый в США). В ведущих российских перинатальных центрах предпочтение отдают менее агрессивной тактике оказания первичной и реанимационной помощи новорождённым с ЭНМТ, практикуемой в большинстве скандинавских стран. Респираторную терапию начинают с масочной вентиляции лёгких с созданием PEEP с первых минут жизни. В случае установления устойчивого спонтанного дыхания в родильном зале налаживают назальное СРАР. Введение сурфактанта в родильном зале осуществляют лишь детям с клинически выраженными признаками РДС. Широкое распространение в скандинавских странах имеет методика INSURE (INtubation-SUrfactant-Rapid-Extubation), предусматривающая кратковременную интубацию для введения сурфактанта и короткий период механической вентиляции с последующим переводом на самостоятельное дыхание со СРАР.

Как в нашей стране, так и за рубежом ИВЛ — наиболее широко используемый метод респираторной терапии детей с ЭНМТ. Ключевой момент традиционной ИВЛ у таких детей — снижение инвазивности механической вентиляции лёгких. Данные, полученные на экспериментальных моделях РДС у животных, демонстрируют, что искусственная вентиляция под положительным давлением большим дыхательным объёмом повреждает эндотелий лёгочных капилляров, альвеолярную мембрану и эпителиальную выстилку дыхательных путей. Это механическое повреждение приводит к пропотеванию жидкости, белка и крови в альвеолярное и интерстициальное пространство, инициируя всё большее повреждение и инактивацию сурфактанта. Несмотря на различия в протоколах респираторной терапии, общий принцип проведения механической вентиляции лёгких у детей с ЭНМТ имеет целью использование минимальных режимов респираторной поддержки, достаточных для обеспечения стабильной оксигенации и предотвращения ателектотравмы, баротравмы, волютравмы и токсического действия кислорода на лёгочную ткань. Принятая к широкому клиническому применению стратегия «минимальной вентиляции» включает в себя:

• •

применение низких дыхательных объёмов (4-6 мл/кг); поддержание адекватного «расправляющего» давления (+4-6 см вод.ст.);

•

использование физиологической частоты дыхательных циклов респиратора (65-75/мин);

•

использование скорости потока 3-5 л/мин;

•

поддержание напряжения кислорода в пределах 45-50 мм рт.ст, рН>7,25, напряжения углекислого газа в пределах 45-55 мм рт.ст, насыщение гемоглобина кислородом в пределах 88-92% (нижний и верхний пределы тревог монитора необходимо выставлять на 85 и 95% соответственно).

Для новорождённых с ЭНМТ старше недели жизни характерны изменения лёгочной механики, соответствующие начальным признакам БЛД — высокое сопротивление в дыхательных путях и сниженная растяжимость лёгких, что требует более высоких значений MAP, PIP, PEEP и времени вдоха, чем на начальном этапе. По мнению большинства неонатологов, использование небольшого давления на вдохе и относительно высокой частоты дыхательных циклов снижает риск баротравмы, а адекватное давление в конце выдоха предотвращает ателектазирование. Таким образом, происходит снижение риска повреждения лёгких, связанного с нарушением вентиляции. Высокая частота дыхательных циклов облегчает синхронизацию ребёнка и аппарата, снижает потребность в медикаментозной седации и позволяет увеличить MAP без необходимости подъёма PIP на вдохе, что способствует улучшению газообмена в гиповентилируемых участках без перерастяжения участков с нормальной вентиляцией. Важно помнить, что гипервентиляция (давление углекислого газа <35 мм рт.ст.) у детей с ЭНМТ ассоциирована с высоким риском БЛД и серьёзным неврологическим прогнозом, а высокие цифры давления углекислого газа снижают риск БЛД. В соответствии с этим широкое распространение получила стратегия допустимой (пермиссивной) гиперкапнии, заключающаяся в поддержании значений давления углекислого газа до 65 мм рт.ст. и рН >7,25. Эпидемиологические исследования, подтверждённые в экспериментах над животными, свидетельствуют о том, что респираторный ацидоз, в отличие от метаболического, не ассоциирован с плохим неврологическим исходом. В настоящее время нет данных, подтверждающих преимущества метода допустимой гиперкапнии, однако очевидно, что гипокарбия и гипервентиляция гораздо более опасны как факторы риска ВЖК и повреждения лёгких, связанного с нарушениями вентиляции лёгочной ткани. Большинство клиницистов предпочитают поддерживать давление углекислого газа в пределах 45-55 мм рт.ст., в первую очередь за счёт снижения PIP, а затем за счёт уменьшения частоты циклов респиратора. Профилактика апноэ недоношенных С целью предотвращения баротравмы следует проводить экстубацию детей с ЭНМТ в самые ранние сроки (желательно — в течение первой недели жизни), что неизбежно влечёт за собой учащение апноэ. Основные методы профилактики апноэ — назальное СРАР и терапия метилксантинами. Нагрузочная доза кофеина составляет в первые сутки 20 мг/кг, со 2-х суток переходят на поддерживающую дозу 5мг/(кгхсут). Поскольку апноэ часто связано с обструкцией верхних дыхательных путей, положение ребёнка на животе часто уменьшает частоту и глубину задержек дыхания. Профилактика и лечение бронхолёгочной дисплазии БЛД — специфическое осложнение состояния новорождённых с ЭНМТ, опорным диагностическим критерием которого считают наличие потребности в дополнительном кислороде к 36-й неделе постконцептуального возраста (возраст, суммирующий срок гестации и срок внеутробной жизни в неделях). В отличие от «классической» БЛД, заболевание у детей с ЭНМТ характеризуется следующими признаками:

• • • • • •

может возникнуть без предварительного РДС; развивается, несмотря на терапию сурфактантом и щадящую ИВЛ; зависимость от кислорода сохраняется длительно; бронхообструктивный синдром возникает сравнительно редко; редко возникает лёгочная гипертензия (эпизоды цианоза); рентгенологически характеризуется диффузным затемнением, минимальной кистозной эмфиземой или перераздуванием лёгких.

Развитие заболевания у детей с ЭНМТ связывают с задержкой развития лёгких вследствие действия большого количества пренатальных (внутриутробное воспаление) и постнатальных (кислород, баротравма) факторов. Профилактика и лечение БЛД:

•

•

•

•

•

•

•

•

использование щадящих методов респираторной терапии (СРАР с вариабельным потоком, ранняя сурфактантная терапия, пропорциональная вспомогательная вентиляция лёгких, высокочастотная осцилляторная вентиляция); осуществление минимальной оксигенотерапии. На первом этапе лечения детей с ЭНМТ кислород следует рассматривать как повреждающий фактор. В первые недели жизни необходимо и достаточно поддерживать уровень насыщения гемоглобина кислородом в диапазоне 88-92%. Вместе с тем по достижению 36 нед постконцептуального возраста кислородотерапия становится основным компонентом лечения сформировавшейся БЛД. В таких случаях необходимо поддерживать уровень насыщения гемоглобина кислородом на уровне 90-95% (для предупреждения формирования cor pulmonale); предотвращение перегрузки жидкостью, достигаемое ограничением объёма вводимой жидкости до 150 мл/кг (в некоторых случаях до 120-130 мл/кг) и ранним медикаментозным или хирургическим закрытием артериального протока; применение диуретической терапии (наиболее эффективна комбинация гид-рохлоротиазида в дозе 1 мг/кг в сочетании со спиронолактоном 1 мг/кг каждые 12 ч) способствует снижению потребности в дополнительном кислороде, улучшению лёгочных функций и снижению частоты дыхания. После отмены диуретической терапии дыхательные нарушения возвращаются. Показание к назначению диуретиков — потребность ребёнка с ЭНМТ в концентрации кислорода во вдыхаемой смеси более 40%. Побочные эффекты диуретической терапии — гипонатриемия и задержка прибавки массы тела; обеспечение нутритивной поддержки. Энергетические потребности новорождённых с БЛД велики, а энергетическая ценность ЭП недостаточна. Оптимальная энергетическая ценность питания при БЛД составляет 130-140 ккал/кг (на 20% выше базового); назначение глюкокортикоидов для системного применения. Широкое применение дексаметазона в комплексной терапии БЛД высокоэффективно, однако установлено, что системная терапия дексаметазоном вызывает катаболическую направленность обмена веществ, задержку роста мозга и ДЦП. Учитывая серьёзные осложнения, применение глюкокортикоидов ограничено, вместо дексаметазона и преднизолона лучше применять гидрокортизон; применение бронходилататоров для купирования острых эпизодов бронхооб-струкции. В качестве небулайзерной бронхолитической терапии используют сальбутамол в дозе 1,25 мг, разведённый в 2,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида; использование ретинола внутримышечно в дозе 5000 ME 3 раза в неделю в течение 4 нед — один из эффективных и безопасных методов терапии БЛД, имеющий достоверную клиническую значимость. Учитывая болезненность и потенциальную опасность внутримышечных инъекций у детей с ЭНМТ, использование раствора ретинола в комплексной терапии БЛД не рекомендовано.

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И ОРГАНОВ ЧУВСТВ Перечень диагностических мероприятий, направленных на раннее выявление перинатальных поражений ЦНС и органов чувств у детей с ЭНМТ, представлен в табл. 41-7. Таблица 41-7. Скрининговые исследования, рекомендуемые новорождённым с ЭНМТ для выявления перинатальной патологии ЦНС и органов чувств Показания

Рекомендуемые исследования

Все новорождённые

Эхограмма головного мозга на 1-3-й день, повторно на 7-10-й день

Субэпендимальное кровоизлияние в желудочки головного мозга

НСГ 1 раз в неделю

Кровоизлияние в желудочки головного мозга без вентрикуломегалии

НСГ каждые 3-7 дней до стабилизации состояния

Кровоизлияние в желудочки головного мозга с вентрикуломегалией

НСГ каждые 3-7 дней до стабилизации/разрешения, ДГ сосудов головного мозга

ПВЛ.

НСГ на 30-е сутки жизни, повторно на 36-й неделе постконцептуального возраста или перед выпиской Если данные эхограммы противоречивы, следует провести МРТ

Скрининг РН

Офтальмологический осмотр в 4-6 нед жизни (31-32 нед постконцептуального возраста)

Аудиологический скрининг

Перед выпиской из стационара (не ранее 34-й недели постконцептуального возраста)

Профилактика внутрижелудочковых кровоизлияний и ПВЛ Несмотря на современные профилактические подходы, внутрижелудочковые кровоизлияния у новорождённых массой тела менее 1000 г регистрируют в 40% случаев. При хорошем выхаживании большинство из них не превышает I и II степени. Основные мероприятия, направленные на профилактику возникновения ВЖК у детей с ЭНМТ:

• • • • • • • • • •

быстрая стабилизация состояния после рождения; предотвращение колебаний газового состава крови; поддержание нормогликемии; поддержание высокой относительной влажности воздуха в первую неделю жизни (предотвращение дегидратации, гипернатриемии, гиперосмолярности); использование неинвазивных способов респираторной поддержки; ограничение применения плазмоэкспандеров (только при гиповолемическом шоке и остром кровотечении); раннее закрытие артериального протока; применение седативных средств и анальгетиков; профилактика и лечение апноэ (назальное СРАР, метилксантины); ранняя диагностика и лечение инфекционных процессов, гипогликемии, гипо-кальциемии и др.

Клиническая картина ВЖК может быть манифестной, приводящей к шоку с летальным исходом, либо латентной. Наиболее часто ВЖК у детей с ЭНМТ проявляется кардиореспираторной нестабильностью, ухудшением параметров оксигенации. Сроки возникновения ВЖК хорошо изучены: 50% кровоизлияний происходит в первые сутки жизни, 25% — на 2-е сутки, 15% — в течение 3 сут, довольно редко — после 7-х суток. В случае отсроченного возникновения ВЖК следует думать о вторичных нарушениях функции свёртывающей системы крови, связанных с поздним неонатальным сепсисом. Прогноз жизни и развития детей с ЭНМТ коррелирует со степенью поражения, зависящей от величины и распространённости кровоизлияния. Тяжёлые ВЖК с перивентрикулярной постгеморрагической ишемией во многих случаях имеют летальный исход и приводят к прогрессирующей вентрикулодилатации более чем у половины выживших детей. Множество исследований доказывают причинную связь между наличием ВЖК III—IV степени, ПВЛ, вентрикуломегалией и ДЦП. ПВЛ — тяжёлое гипоксически-ишемическое поражение белого вещества незрелого головного мозга, встречающееся у детей с ЭНМТ в 4-15% случаев. ПВЛ может возникать изолированно либо вместе с ВЖК как в постнатальном периоде, так и внутриутробно. Факторы риска ПВЛ у детей с ЭНМТ:

• • • •

инфекция (хориоамнионит, сепсис); мужской пол; респираторный алкалоз; нестабильность гемодинамических показателей (колебания АД). Типичная эхографическая картина кистозной ПВЛ развивается к 3-6 нед.

Учитывая позднее появление кистозных изменений головного мозга и пассивной вентрикуломегалии, возникающей после резорбции кист, важно повторное эхографичекое исследование, выполняемое на 36-40-й неделе постконцептуального возраста. Ультразвуковое исследование головного мозга, выполненное в эти сроки, имеет важное прогностическое значение. Кистозная форма ПВЛ в 62-100% случаев приводит к формированию ДЦП. Профилактика ретинопатии недоношенных РН — частое заболевание у детей с ЭНМТ, исходом которого может быть нарушение зрения, варьирующее от корригируемой миопии до двухсторонней слепоты. Тяжесть поражения обратно пропорциональна массе тела при рождении и сроку гестации. Частота выявления тяжёлой ретинопатии коррелирует с повышением выживаемости в группе детей с ЭНМТ и особенно высока у рождённых на 23-24-й неделе. Тяжёлой считают IV и V стадию болезни, требующую оперативной коррекции. В развитых странах, несмотря на высокую частоту выявления ретинопатии у детей с ЭНМТ, составляющую около 60%, лазерной коррекции требуют около 6%, а слепота в исходе возникает в 2% случаев. Факторы риска ретинопатии — высокое напряжение кислорода, незавершённая васкуляризация сетчатки, коррелирующая со степенью недоношенности, особенно в сочетании с ЗВУР. Общепринятые профилактические подходы включают в себя:

• строгий контроль напряжения кислорода (<50 в первые недели жизни); •

• • •

поддержание уровня насыщения гемоглобина кислородом на максимально низком уровне, соответствующем вышеуказанному напряжению кислорода (верхний предел 92%), предупреждение резких колебаний оксигенации; контроль содержания глюкозы в крови, предупреждение стойкой гипергликемии; допустимая гиперкапния — 45-55 мм рт.ст.; профилактика частых повторных апноэ, сопровождающихся колебаниями уровня насыщения гемоглобина кислородом. Если подобные апноэ нельзя купировать медикаментозно назначением метилксантинов, незамедлительно применяют респираторную поддержку (назальное СРАР или назальная вентиляция, при неэффективности —ИВЛ), обеспечивающую стабильную оксигенацию крови.

Офтальмологический скрининг детей с ЭНМТ описан в соответствующем разделе руководства. Профилактика и раннее выявление нарушений слуха Новорождённые с ЭНМТ входят в группу высокого риска по нарушению слуха вследствие полиорганных нарушений и частого применения ототоксичных препаратов (аминогликозиды и диуретики). Частота нарушений слуха, выявляемых у детей, родившихся на сроке менее 26 нед гестации, составляет 1,7-3,8%. Ранняя диагностика нарушений слуха и начало сурдологической коррекции с 6 мес жизни способствует уменьшению тяжести последующих нарушений речевых функций. Тесты, наиболее широко применяемые для раннего аудиологического скрининга детей с ЭНМТ, — метод отоакустической эмиссии и метод вызванных слуховых потенциалов. Обследование методом отоакустической эмиссии, выполняемое перед выпиской домой всем недоношенным новорождённым, позволяет выделить группу риска, подлежащую дальнейшему наблюдению у сурдолога (см. в соответствующем разделе руководства). Следует помнить, что результаты аудиоскрининга, полученные ранее 33-34-й недели постконцептуального возраста, нельзя считать достоверными.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА ПРИ ОТКРЫТОМ АРТЕРИАЛЬНОМ ПРОТОКЕ Одна из патологий, усугубляющая тяжесть состояния детей с ЭНМТ, — функционирование ОАП с шунтированием крови из аорты в лёгочную артерию (слева направо). Частота встречаемости гемодинамически значимого ОАП находится в обратной зависимости от гестационного возраста. Клинические признаки ОАП отмечают у 55-70% детей с ЭНМТ. Это связано с тем, что у новорождённых с ЭНМТ происходит нарушение механизмов закрытия артериального протока (см. соответствующий раздел руководства). Особенности ведения детей с экстремально низкой массой тела при открытом артериальном протоке При выявлении гемодинамически значимого ОАП у ребёнка с ЭНМТ следует ограничить суточный объём вводимой жидкости до 80%. Желательно, чтобы в последующем этот показатель не превышал 130-150 мл/кг в сутки. С целью предупреждения избыточного кровенаполнения лёгких и перерастяжения лёгочных сосудов параметры ИВЛ должны быть изменены в сторону увеличения постоянного PEEP не менее +5 мм вод.ст. и сокращения длительности вдоха. Кроме того, в ряде случаев увеличение PEEP за счёт уменьшения постнагрузки способствует улучшению сократительной способности левого желудочка и увеличению сердечного выброса. В случае развития системной гипотензии оправдано применение допамина. При сердечно-сосудистой недостаточности, обусловленной острым нарушением сократительной функции миокарда, показан добутамин. Целесообразность назначения дигоксина при СН, связанной с гемодинамически значимым ОАП, до настоящего

времени не доказана. Необходимое терапевтическое мероприятие — своевременная коррекция метаболического ацидоза. Эффективность описанной выше консервативной терапии ОАП у детей с ЭНМТ невысока и прямо пропорциональна гестационному возрасту пациентов (по некоторым данным, у детей младше 25 нед гестации эффективность составляет 14%, 25-28 нед — 20%). Поэтому основное внимание при выявлении гемодинамически значимого ОАП должно быть уделено раннему фармакологическому закрытию дефекта. В последние десятилетия с этой целью используют нестероидные противовоспалительные препараты, действие которых заключается в ингибировании синтеза простагландинов. Наиболее изученными и эффективными для детей с ЭНМТ считают парентеральные формы индометацина и ибупрофена (см. соответствующие разделы руководства).

РЕЗУЛЬТАТЫ ВЫХАЖИВАНИЯ НОВОРОЖДЁННЫХ С ЭНМТ Выживаемость детей с ЭНМТ зависит от уровня развития медицинских технологий и варьирует в разных регионах в пределах 10-85%. В развитых странах выживаемость глубоконедоношенных новорождённых за последнее десятилетие возросла с 40-45% до 50-57% при массе тела 501-750 г и с 80% до 82-86% при массе тела 751-1000 г. Анализ смертности с учётом гестационного срока демонстрирует значительные различия в исходах: выживаемость новорождённых на

ОСОБЕННОСТИ ВЫХАЖИВАНИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ С ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА 21-23-й неделе составляет 28%, на 24-й неделе — 48%, на 25-й неделе -26-й неделе — 75%, на 27-й неделе — 85%. Среди причин смерти детей с ЭНМТ ведущую роль играют кардиореспиратор-ные нарушения (27-58%), ВЖКIII-IV степени (17-33%), сепсис (8-44%). В последнее десятилетие параллельно с повышением выживаемости ново-рождённных с ЭНМТ меняется и структура заболеваемости среди выживших. Наиболее типичная для развитых стран картина заболеваемости неонатального периода и ближайших исходов с ЭНМТ представлена в табл. 41-8.

Таблица 41-8 Частота специфических заболеваний, вмешательств и исходы новорождённых с ЭНМТ

Масса тела при рождении, г Вмешательства и исходы у детей с ЭНМТ менее 750 г

750750-999 г

Выживаемость, %

62

86

БЛД, %

54

33

Постнатальное назначение стероидов, %

44

39

Оксигенотерапия, сут

28

16

ИВЛ, сут

42

25

РН, стадия HI, %

41

41

РН, стадия III, %

29

12

ВЖК HI степени, %

27

25

ВЖК III степени, %

19

12

Вентрикулоперитонеальное шунтирование, %

1

2

ОАП, %

47

41

Нозокомиальные инфекции, %

29

29

Выживаемость без тяжёлой патологии, %

37

56

В целом частота выявления у детей с ЭНМТ основной патологии, такой как ВЖК и БЛД, составляет 20-27% у новорождённых с массой тела 501-750 г, 30-40% - у новорождённых с массой тела 751-1000 г. Наиболее тревожная тенденция — повышение частоты возникновения БЛД, коррелирующей с увеличением выживаемости в группе наиболее маловесных детей. В среднем у детей с ЭНМТ частота развития БЛД варьирует в пределах 14-52%. Около 6% новорождённых с ЭНМТ к 40 нед постконцептуального возраста всё ещё нуждаются в проведении оксигенотерапии. Больше половины детей с ЭНМТ в течение первых 2 лет жизни требуют повторных госпитализаций по поводу оперативной коррекции офтальмологических нарушений, паховой грыжи, воспалительных заболеваний среднего уха, повторных обострений бронхиолита, пневмонии. Отдельного внимания заслуживают отдалённые неврологические исходы, такие как степень социальной адаптации, качество жизни, инвалидность. В возрасте 2-3-х лет жизни частота выявления тяжёлых форм ДЦП составляет от 1025%, когнитивных нарушений различной степени тяжести — 10-42%, слепоты и глухоты — 1-15%. На более поздних этапах жизни детей с ЭНМТ высок риск задержки речевого развития, поведенческих расстройств (гиперактивности, дефицита внимания), что приводит к трудностям в обучении. Согласно данным исследования, проведённого в Канаде, коэффициент интеллекта IQ в группе детей с ЭНМТ в возрасте 16-21 года соответствовал норме интеллектуального развития (95±11), однако был ниже, чем в контрольной группе (107±14). Степень тяжести неврологических нарушений коррелирует с гестационным сроком. Несмотря на имеющиеся региональные различия, ретроспективный анализ показывает, что большинство новорождённых с ЭНМТ, родившиеся после25-й недели беременности, при условии оказания адекватной помощи имеет благоприятный неврологический прогноз. В 1993 г. Эллен и соавт. представили данные о том, что из 15% новорождённых, выживших на 23-й неделе гестации, только 2% не имели серьёзных неврологических нарушений. Из рождённых на 24-й неделе гестации тяжёлых неврологических отклонений не обнаружили у 21% из 56% выживших, на 25-й неделе — у 69% из 80% выживших. Подобные результаты послужили в ряде развитых стран основанием для того, чтобы считать срок 25 нед«пороговым» в плане соотношения шансов реализации инвалидизирующей патологии ЦНС у детей с ЭНМТ. В ряде стран мира сформирован дифференцированный подход к оказанию реанимационной помощи детям с ЭНМТ, родившимся в тяжёлом состоянии или имеющим клиническую картину тяжёлого поражения ЦНС при сроках беременности 23-24 нед. В подобных случаях решение о целесообразности проведения реанимационных мероприятий или оказания паллиативной помощи принимает консилиум неонатологов совместно с родителями ребёнка. В нашей стране эта проблема в настоящее время не решена. Любой ребёнок, родившийся после 22 нед беременности с массой тела более 500 г и имеющий признаки живорождения, обладает теми же правами, что и доношенный новорождённый или взрослый человек. Так или иначе, понятие порога жизнеспособности новорождённого правильнее рассматривать как «движущуюся мишень». Критерии, в соответствии с которыми формируют лечебную тактику, следует регулярно перерабатывать на основании достигнутых результатов выхаживания. При выборе решения специалисты должны опираться на законы и правила того общества, в котором они живут и работают.

Глава 42 Профилактика, раннее выявление и лечение ретинопатии недоношенных

РЕТИНОПАТИЯ НЕДОНОШЕННЫХ синонимы Ретролентальная фиброплазия (старое название, применимое лишь для терминальных стадий РН). ОПРЕДЕЛЕНИЕ РН — вазопролиферативная ретинопатия, возникает при нарушении нормальной васкуляризации сетчатки у глубоко недоношенного ребёнка. Клиническая картина заболевания вариабельна и зависит от локализации, протяжённости и стадии процесса. КОД ПО МКБ-10 Н35.1 Преретинопатия. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РН развивается исключительно у недоношенных детей, частота заболевания в популяции варьирует. Заболеваемость тем выше, чем менее зрелым рождается ребёнок, достигает 88-95% у детей с массой тела 500-1000 г при рождении. Частота встречаемости и тяжесть РН в отдельных странах и регионах зависит не только от числа выживших глубоконедоношенных детей, но и от условий их выхаживания и соматической отягощенности (см. раздел «Этиология и патогенез»). Применительно к «группе риска» в целом РН развивается в 25-37,4% случаев. При этом тяжёлые формы заболевания с существенным нарушением зрения возникают не у всех заболевших, а лишь у 17-50% детей. Частота возникновения РН больше в развитых странах: благодаря совершенствованию условий выхаживания, там выживает большое число глубоко недоношенных и ранее нежизнеспособных младенцев. В этих странах РН занимает лидирующее место среди причин слепоты у детей. ПРОФИЛАКТИКА Профилактика РН состоит в первую очередь в предупреждении недонашивания беременности и совершенствовании условий выхаживания недоношенных детей. Это связано с тем, что, помимо степени незрелости ребёнка на момент преждевременного рождения, на развитие заболевания и его тяжесть влияет комплекс «факторов риска». Их условно можно разделить на две группы: эндогенные и экзогенные. Эндогенные факторы отражают состояние ребёнка, его гомеостаз (РДС, пороки сердца, постгипоксические нарушения ЦНС, сопутствующие инфекции, гипергликемия и др.). Экзогенные — характер и условия выхаживания, обусловленные состоянием ребёнка, адекватностью лечения и ухода. К ним относятся длительность пребывания ребёнка на ИВЛ, характер кислородотерапии (быстрая отмена или резкие колебания режима), применение сурфактантов, адекватная коррекция нарушений перекисного окисления липидов и др. Помимо первичной профилактики, включающей коррекцию вышеуказанных факторов, существует вторичная профилактика прогрессирования РН до терминальных стадий, заключающаяся в использовании коагуляции аваскулярной сетчатки и медикаментозных воздействиях (см. далее).

СКРИНИНГ Для выявления РН необходима организация осмотров квалифицированным офтальмологом всех недоношенных «группы риска», т.е. детей, у которых возможно развитие заболевания. Учитывая, что у детей одной и той же степени недоношенности риск развития РН различен и зависит от вышеприведённых факторов, критерии отбора детей для осмотра в разных странах и регионах варьируют. Применительно к усреднённым условиям нашей страны, осмотру подлежат все недоношенные, рождённые ранее 32 нед гестации с массой тела менее 1500 г, а также более зрелые дети (33-35 нед с массой тела 1500-2000 г) при наличии инфекционно-воспалительных заболеваний, гипоксически-геморрагического поражения ЦНС, респираторных нарушений и других факторов риска РН. Работу по выделению «группы риска» по РН целесообразно проводить с момента рождения ребёнка. При этом основное внимание следует уделить выявлению факторов, ведущих к гипоксии как внутриутробно, так и в период родов и после рождения. Выделение «группы риска» должно сопровождаться соответствующими медицинскими мероприятиями (коррекция гипоксических состояний, назначение антиоксидантов, устранение резких колебаний парциального давления газов в крови и т.д.); информированием родителей ребёнка о риске заболевания. Первичный осмотр следует проводить в срок 4-8 нед после рождения ребёнка (сроки дебюта заболевания — 32-34-я неделя после зачатия), так как ранее этого срока признаки РН неопределимы. При первичном осмотре офтальмолог может обнаружить различные врождённые аномалии развития и заболевания (катаракта, глаукома, ретинобластома), а также по состоянию сосудов глазного дна оценить степень церебральных сосудистых нарушений. Тактика последующего наблюдения зависит от результатов первичного осмотра: при наличии аваскулярных зон последующий осмотр следует назначить через 2 нед и наблюдать ребёнка до завершения васкуляризации сетчатки или окончания периода риска развития РН (до 16 нед после рождения). При выявлении РН I—II стадии осмотр нужно проводить еженедельно, а при подозрении на злокачественное течение (РН I зоны, молниеносная форма — «плюсболезнь») — каждые 2-3 дня. КЛАССИФИКАЦИЯ РН делят на две фазы: активную и регрессивную (рубцовую). Активная РН — период нарастания патологической вазопролиферации сетчатки. Согласно международной классификации (1984), заболевание подразделяют по стадиям процесса, локализации и протяжённости.

• •

О стадия — наличие аваскулярных зон сетчатки, потенциальная возможность развития заболевания.

I стадия — «демаркационная линия» на границе сосудистой и бессосудистой сетчатки.

•

II стадия — «вал», или «гребень», на месте демаркационной линии.

•

III стадия — участки экстраретинальной фиброваскулярной пролиферации, исходящей из области «вала» и распространяющиеся в стекловидное тело.

•

IV стадия — частичная экссудативно-тракционная отслойка сетчатки:

• •

IVa — без вовлечения в процесс макулярной зоны; IV6 — с вовлечением в процесс макулы.

•

V стадия — «воронкообразная» тотальная отслойка сетчатки. Включает отслойку с широким, узким или с закрытым профилем «воронки».

I и II стадии активной РН отражают интраретинальную локализацию патологического процесса и могут спонтанно регрессировать без выраженных остаточных изменений.

I—III стадии активной РН дополнительно классифицируют по протяжённости, которую измеряют числом часовых меридианов (1-12), а также по локализации. По локализации процесса (т.е. по границе между васкуляризированной и аваску-лярной сетчаткой) выделяют 3 зоны.

• •

Зона I — условный круг с центром в месте входа сосудов на диск зрительного нерва и радиусом, равным удвоенному расстоянию диск-макула. Зона II — кольцо, расположенное по периферии I зоны, с наружной границей, проходящей по зубчатой линии в носовом сегменте.

• Зона III — полумесяц на височной периферии, кнаружи от зоны II. Локализация процесса отражает степень незрелости сетчатки на момент преждевременного рождения: чем больше степень недоношенности ребёнка, тем ближе к заднему полюсу глаза возникают патологические изменения. Особо выделяют молниеносную, или злокачественную, форму активной РН, возникающую, как правило, в I зоне, которую характеризует раннее начало, быстрое течение и неблагоприятный прогноз. Активную РН завершает спонтанный, или индуцированный, регресс или фаза рубцевания с остаточными изменениями на глазном дне разной степени выраженности. Регрессивная, или рубцовая РН, — относительно стабильное состояние. Единой классификации рубцовой РН нет. Предлагаем использовать следующее деление, отражающее степень остаточных нарушений и функциональный прогноз:

• •

•

• •

I степень — минимальные сосудистые (аномалии хода и ветвления) и интраретинальные изменения на периферии глазного дна, практически не влияющие на зрительную функцию; II степень — витреоретинальные изменения на периферии глазного дна с эктопией или деформацией макулы и нарушением хода магистральных сосудов сетчатки (смещение сосудистого пучка, изменение угла отхождения сосудов и др.); III степень — грубая деформация диска зрительного нерва и сосудистого пучка с выраженной эктопией макулы тракционного характера, связанной с наличием остаточной фиброваскулярной ткани за пределами сетчатки; IV степень — «серповидная складка сетчатки» с проминенцией в стекловидное тело и фиксацией кпереди от экватора, грубым нарушением функции; V степень — «воронкообразная» тракционная отслойка сетчатки открытого, полуоткрытого или закрытого типа.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ РН — мультифакториальное заболевание, патогенез которого во многом неясен. В основе развития РН лежит незрелость, несформированность сетчатки к моменту преждевременного рождения. В сетчатке плода нет сосудов до 16 нед гестации. В это время начинается рост сосудов от диска зрительного нерва по направлению к периферии. Одновременно происходит формирование сетчатки. Нормальный ангиогенез завершается к моменту планового рождения. Исследования свидетельствуют о том, что в период начального роста сосудов от диска зрительного нерва в слое нервных волокон перипапиллярно возникает скопление веретенообразных клеток, которые, вероятно, являются предшественниками сосудистого эндотелия. Обсуждают роль мезенхимальных клеток и астроцитов в процессе нормального ангиогенеза. В процессе васкулогенеза веретенообразные клетки мигрируют к периферии через кистевидные пространства сетчатки, образованные клетками Мюллера. Нормальный васкулогенез сетчатки глаза регулирует ряд медиаторов. Из них наиболее изучены фактор роста эндотелия сосудов, инсулиноподобный фактор и фактор роста фибробластов. Пусковой фактор развития РН — нарушение регуляции факторов роста сосудов вследствие действия различных причин. Наиболее значимой причиной принято считать резкие колебания ра02 и раС02, связанные как с общесоматическим состоянием ребёнка, так и с нарушением режимов дозирования лечебного кислорода. Один из механизмов патогенеза РН — действие свободных радикалов на мембранные структуры сетчатки и её сосудов. Сниженная способность недоношенных детей противостоять свободным радикалам ведёт к интенсивной переоксидации плазматических мембран и повреждению клеток. Есть данные и об участии иммунопатологических факторов в развитии РН. Ведут споры о генетической предрасположенности к РН. Предпосылками к этому могут стать различия в частоте встречаемости и тяжести течения РН у детей различных этнических групп, наличие генетически обусловленных заболеваний со сходными клиническими проявлениями (семейная экссудативная витреоретинопатия, болезнь Норри). Независимо от срока рождения, РН развивается на 32-34-й неделе после зачатия и проходит в своём развитии две фазы.

I фаза — остановка нормального роста сосудов, частичная вазооблитерация.

II фаза — патологическая вазопролиферация, которая формирует характерную картину активной РН.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА В норме на периферии сетчатки недоношенных всегда можно выявить аваску-лярные зоны, протяжённость которых тем больше, чем меньше гестационный возраст ребёнка на момент рождения. Наличие аваскулярных зон — не заболевание, это лишь свидетельство незавершённости васкулогенеза и возможности развития РН. Клинические проявления РН варьируют и зависят от стадии процесса.

•

•

•

• •

I стадия — на границе сосудистой и бессосудистой сетчатки возникает белесоватая линия, расположенная в плоскости сетчатки. При прогрессирующем процессе сосуды перед линией извиты и расширены, могут образовывать аномальные ветвления, сосудистые аркады, которые внезапно обрываются, не проникая в бессосудистую сетчатку. Задний полюс глаза чаще не изменён, иногда отмечают извитость и расширение сосудов (рис. 42-1, см. цв. вклейку).

II стадия — сетчатка на месте демаркационной линии утолщена, проминирует в стекловидное тело, формируя «вал» желтоватого цвета. Иногда он выглядит гиперемированным вследствие просвечивания проникших в него сосудов. Сосуды сетчатки перед «валом», как правило, резко расширены, извиты, беспорядочно делятся, образуют артериовенозные шунты, своеобразные «щётки» на концах сосудов. Сетчатка в этой зоне отёчна, может появляться трифокальный отёк стекловидного тела. Часто выявляют изменения перипапиллярной зоны в виде расширения сосудов и отёка сетчатки (рис. 42-2, см. цв. вклейку).

III стадия —появление экстраретинальной фиброваскулярной пролиферации в области «вала», имеющей вид нежных волокон с сосудами или плотной ткани. При этом сосудистая активность в заднем полюсе глаза становится более активной, возрастает экссудация в стекловидное тело, мощность артериовенозных шунтов на периферии, протяжённость аркад и сплетений. III стадия на 5 часовых меридианах подряд или на 8 часовых меридианах суммарно носит название «пороговой», так как это резко снижает вероятность спонтанного регресса РН до 25-30% (рис. 42-3, см. цв. вклейку).

IV стадия — частичная отслойка сетчатки, возникает как за счёт серозно-геморрагического компонента, так и за счёт формирующейся тракции новообразованной фиброваскулярной тканью (рис. 42-4, см. цв. вклейку).

V стадия — полная отслойка сетчатки. В связи с характерной локализацией новообразованной фиброваскулярной ткани носит «воронкообразный» характер (рис. 42-5, см. цв. вклейку).

Для молниеносной РН (злокачественной, или «плюс-болезни») характерно быстрое прогрессирование заболевания. В процесс часто вовлечён задний полюс глаза. Сосуды сетчатки резко расширены и извиты, формируют на периферии мощные сосудистые аркады. Характерны кровоизлияния различной локализации и выраженные экссудативные реакции. Этой форме РН сопутствует ригидность зрачка, неоваскуляризация радужки, экссудация в стекловидное тело, что весьма затрудняет детальный осмотр глазного дна. Активная фаза РН длится в среднем 3-6 мес и завершается либо спонтанным регрессом (в I и II стадиях заболевания), либо фазой рубцевания с разной степенью остаточных изменений на глазном дне вплоть до тотальной отслойки сетчатки. В регрессивной фазе возможно выявление сосудистых, ретинальных и вит-реальных нарушений. К сосудистым изменениям относят незавершённость вас-куляризации сетчатки на периферии, наличие аномального ветвления сосудов, формирование аркад, артериовенозных шунтов и телеангиэктазий. В области заднего полюса вероятно смещение магистральных сосудов, их извитость, изменение (уменьшение) угла отхождения сосудов при ветвлении. Собственно изменения сетчатки включают перераспределение пигмента, зоны атрофии сетчатки, формирование преретинальных, субретинальных и интраретинальных мембран, разрывов и истончений сетчатки. В тяжёлых случаях возможна тракционная деформация диска зрительного нерва, эктопия и деформация макулы, возникают серповидные складки и отслойка сетчатки. В терминальных стадиях рубцовой РН происходит вовлечение в патологический процесс переднего сегмента глаза: возникают зрачковые деформации, вторичные помутнения хрусталика, смещение радужково-хрусталиковой диафрагмы вперёд, что ведёт к формированию мелкой передней камеры, радужково-роговичных и хруста-ликово-роговичных контактов с последующим вторичным помутнением роговицы и повышением внутриглазного давления. РН, особенно III—IV стадии, сопровождает отставание или остановка роста глаза — симптом микрофтальма. К частым сопутствующим изменениям относят миопию, различные формы косоглазия. ДИАГНОСТИКА Для ранней диагностики РН необходима правильная организация офтальмологических осмотров детей «группы риска». Физикальное исследование Диагноз основывается на выявлении характерной клинической картины (см. выше).

Основное внимание следует уделить осмотру периферии глазного дна. Для этого необходим максимальный мидриаз, использование методики непрямой бинокулярной офтальмоскопии, осуществление поворотов глазного яблока в нужном направлении. Чрезвычайно важным условием осмотра является минимизация травматичности, что связано с риском развития глазосердечных и глазолёгочных рефлексов. Профилактические осмотры необходимо проводить в присутствии врача-неонатолога, реаниматолога или опытной медицинской сестры (в зависимости от состояния ребёнка). Инструментальные исследования В последние годы исследование периферии глазного дна недоношенных детей осуществляют с помощью цифровых широкоугольных педиатрических камер «Ret Сат», которые позволяют не только объективно оценить состояние глазного дна, но и провести дистанционное консультирование и консилиумы в сложных случаях (рис. 42-6, см. цв. вклейку).

I и II стадии РН практически не дают ультразвуковой симптоматики и выявляются лишь офтальмоскопически. При существенном нарушении прозрачности сред (экссудативно-геморрагические реакции) необходимо проведение УЗИ, позволяющего выявить экстраретинальные проявления РН и уточнить диагноз в III—V стадиях. Дифференциальная диагностика При проведении дифференциального диагноза следует учитывать характерный анамнез (наличие или отсутствие глубокой недоношенности, двусторонний процесс при активной РН, типичные клинические проявления). Наибольшие затруднения вызывает правильная интерпретация изменений глаз при регрессивной (рубцовой) РН при позднем выявлении процесса и отсутствии данных о состоянии глаз в активном периоде заболевания. Наиболее частыми ошибочными диагнозами в этих случаях становятся токсокароз, увеит, ретиношизис, болезнь Норри, семейная экссудативная витреоретинопатия, первичное персистирующее стекловидное тело. Диагностика РН в активных стадиях в типичных случаях не представляет существенных трудностей. Необходимость дифференциальной диагностики в активном периоде заболевания возникает:

• • •

в случаях бурного течения РН, сопровождающегося выраженной экссудацией и геморрагическим компонентом, заболевание следует отличать от ретинобластомы и врождённого увеита; при наличии отёка роговицы и гипертензии — от врождённой глаукомы; при изменениях со стороны заднего полюса глаза — от проявлений застойного диска зрительного нерва, при геморрагиях в области заднего полюса — от геморрагии новорождённых.

Пример формулировки диагноза OU — активная РН II зона: OD — I стадия, 12 часовых меридианов, OS — II стадия, 5 часовых меридианов. ЛЕЧЕНИЕ Цель лечения Профилактика прогрессирования РН до терминальных стадий и минимизация остаточных изменений регрессивной РН. Показания к госпитализации Госпитализация показана в следующих случаях:

• • •

при необходимости проведения лазерного, криохирургического или хирургического вмешательства под наркозом; для проведения углублённого обследования под наркозом; для форсированного медикаментозного лечения тяжёлых и осложнённых форм активной и рубцовой РН.

Немедикаментозное лечение В активном периоде и прогрессирующем течении РН после профилактической коагуляции сетчатки в ряде случаев показано проведение дозированной кислородотерапии. В регрессивном периоде по показаниям осуществляют мероприятия, направленные на улучшение зрения (плеоптическое лечение), а также различные физиотерапевтические (магнитофорез, электрофорез) и стимулирующие (чрескожная электростимуляция зрительного нерва) процедуры. Медикаментозное лечение Верифицированных данных об эффективности медикаментозного лечения при прогрессировании активной РН нет. При выраженном экссудативно-геморрагическом компоненте или гипертензии показано симптоматическое лечение (этамзилат, дексаметазон, метилэтилпиридинол, пентагидроксиэтилнафтохинон). Хирургическое лечение Хирургическое лечение при РН преследует следующие цели:

• • •

предупреждение прогрессирования активной РН до терминальных стадий; реабилитация в терминальных стадиях РН или в рубцовом периоде при наличии остаточного зрения; органосохранение.

Коагуляция аваскулярной сетчатки является единственным доказанным методом прекращения прогрессирования РН до терминальных стадий и сохранения полезного зрения. Показание к проведению профилактической коагуляции — прогрессирование РН до «порогового» уровня при обычном течении, появление первых признаков экстраретинальной вазопролиферации при РН I зоны или злокачественном течении РН. Коагуляции подлежит вся площадь аваскулярной сетчатки. Для коагуляции применяют транссклеральные и транспупиллярные методики. Их использование зависит как от технических возможностей, так и от клинических проявлений заболевания. Транссклеральные методики хуже дозируются и не позволяют коагулировать область заднего полюса глаза. Возможности транспупиллярных методов ограничены при ригидном зрачке, наличии зрачковых мембран, недостаточной прозрачности сред, не всегда возможна коагуляция крайней периферии сетчатки. В связи с этим целесообразна комбинация методик. Эффективность профилактической коагуляции зависит от формы заболевания, полноты и своевременности её проведения и составляет 60-98%. При неэффективности профилактической коагуляции и прогрессировании РН до IV-V стадий необходимо осуществить удаление стекловидного тела или хрусталика и стекловидного тела. В ряде случаев показаны операции локального или циркулярного вдавления склеры, а также их комбинация с удалением стекловидного тела. Тактика лечения зависит от клинической картины заболевания. На эффективность лечения влияет как тяжесть процесса, так и сроки проведения операции, вследствие чего она составляет 35-80%. Необходимо подчеркнуть, что лишь у половины успешно прооперированных больных наступает функциональный эффект (улучшение или появление зрения). Дальнейшее ведение Оценку результатов профилактического лечения проводят через 7-10 дней после процедуры. При недостаточной эффективности вмешательство можно повторить (дополнительная коагуляция). При положительном эффекте лечения (регресс заболевания) дальнейшее наблюдение с учётом характера остаточных изменений и сопутствующей патологии глаза осуществляет офтальмолог. Длительность активного наблюдения окулиста после хирургического лечения РН составляет 2-4 нед. В дальнейшем всех детей, перенёсших РН, независимо от степени тяжести и исхода заболевания, следует наблюдать в диспансере в течение длительного времени. Периодичность осмотров определяют индивидуально в зависимости от клинической картины заболевания. В связи с наличием сопутствующих аметропии и глазодвигательных нарушений, риском развития осложнений в отдалённом периоде (не только при тяжёлых исходах РН, но и при спонтанном регрессе заболевания) длительность периода наблюдения составляет 15-20 лет, а при необходимости — пожизненно. ПРОГНОЗ Прогноз зависит от тяжести РН, характера сопутствующих нарушений органа зрения и ЦНС. Острота зрения соответствует выраженности остаточных изменений на глазном дне, снижается при аномалиях рефракции, глазодвигательных нарушениях и повреждении высших отделов зрительного анализатора. Несмотря на значительные достижения в диагностике и лечении, РН занимает одно из первых мест среди детской слепоты во всех развитых странах (США, Япония, страны Европы, РФ), где налажена система выхаживания недоношенных детей с массой тела при рождении 500-1000 г. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Хватова А.В., Катаргина Л.А. Ретинопатия недоношенных // Наследственные и врождённые заболевания сетчатки и зрительного нерва / Под ред. A.M. Шамшиновой. — М.: Медицина, 2001. Володин Н.Н., Дегтярёв Д.Н., Байбарина Е.Н. и др. Принципы профилактики, диагностики и лечения ретинопатии недоношенных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатоло-гии. - 2003. - Т. 2. - № 4. - С. 43-48.

Larsson Е., Carle-Petrelius В. Incidence of ROP in two consecutive Swedish population based studies. // Br. J. Ophthalmol. - 2002. - Vol. 86.

- P. 1122-1126. Хватова A.B., Катаргина Л.А., Дементьева Г.М. и др. Эффективность выявления и профилактического лечения ретинопатии недоношенных // Вестн. офтальмол. — 2000. — № 5 — С. 34-37.

Wheatley С, Dickinson J. ROP: recent advances in our understanding // Br. J. Ophthalmol. — 2002. - Vol. 86. - P. 696-701. Катаргина Л.А., Хватова A.B., Коголева Л.В., Денисова Е.В. Проблемы и перспективы профилактического лечения ретинопатии недоношенных // Вестн. офтальмол. — 2005. — № 2. - С. 38-41.

Eugene У., Connolly В., McNamara J. et al. A comparison of laser coagulation with cryotherapy for ROP // Ophthalmology. - 2002. - Vol. 109. - P. 928-935.

RepkaM., Tung В., GoodW. et al. Outcome of eyes developing retinal detachement during the early treatment for ROP // Arch. Ophthalmol. 2006. - Vol. 124. - P. 24-30.

Катаргина Л.А., Хватова A.B., Коголева Л.В. Дифференцированный подход к проведению витрэктомии при терминальных стадиях ретинопатии у недоношенных. Современные технологии лечения витреоретинальной патологии. — М., 2002.

Lakkanpal R., Sun R., Albini Т. et al. Visual outcomes after lens sparing vitrectomy in stage 4 ROP // Arch. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 124. P. 675-79. Детская офтальмология. Итоги и перспективы. Материалы научно-практ. конференции. - М., 2006. - С. 99-161. Приказ МЗ и соцразвития РФ № 15 от 13.01.06 г. «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с ретинальной фиброплазией». Катаргина Л.А., Коголева Л.В. Патогенез нарушений зрения у детей с ретинопатией недоношенных // Зрительные функции и их коррекция у детей / Под ред. С.Э. Аветисова, Т.П. Кащенко, A.M. Шамшиновой. - М., 2005. - С. 459-475. Современные проблемы детской офтальмологии. Материалы конференции. - СПб., 2005. - С. 155-186. Сайдашева Э.И., Сомов Е.Е., Фомина КВ. Избранные лекции по неонатальной офтальмологии. - СПб., 2006. - С. 127-181.

Глава 43

Врождённые и перинатальные нарушения слуха (диск) КОД ПО МКБ-10 H90 Кондуктивная и нейросенсорная потеря слуха. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ В последние годы в России патологию органа слуха диагностируют более чем у 1 млн детей и подростков. На 1000 физиологических родов рождается один глухой ребёнок. У 20–40 детей из 1000 новорождённых, получивших интенсивную терапию, определяют глухоту и выраженные нарушения слуха. Однако, учитывая сложность ранней диагностики незначительной потери слуха и односторонней тугоухости, реальная частота нарушений слуха может быть значительно выше. ПРОФИЛАКТИКА Профилактические мероприятия, направленные на предотвращение тугоухости и глухоты в период планирования беременности: ● МГК семейных пар, один из членов которых имеет нарушение слуха для оценки степени риска рождения ребёнка с тугоухостью; ● специфическая профилактика краснухи и, если необходимо, других TORCH-инфекций у женщин. Профилактические мероприятия, направленные на предотвращение тугоухости и глухоты в антенатальном и интранатальном периодах: ● организация антенатального скрининга для выявления TORCH-инфекции у беременных женщин для своевременной профилактики инфекций у плода; ● исключение приёма беременными женщинами ЛС с потенциальным ототоксическим эффектом; ● совершенствование акушерских методов; ● предупреждение невынашивания и перенашивания беременности; ● профилактика и адекватное лечение гемолитической болезни плода; ● профилактика и лечение внутриутробной и интранатальной гипоксии плода. Профилактические мероприятия, направленные на предотвращение тугоухости и глухоты в неонатальном периоде: ● совершенствование методов реанимации и интенсивной терапии новорождённых, родившихся в состоянии асфиксии; ● совершенствование методов выхаживания глубоконедоношенных детей; ● эффективная профилактика и лечение непрямой гипербилирубинемии у детей группы риска; ● сокращение частоты использования и тщательный контроль за применением антибиотиков с потенциальным ототоксическим эффектом, (назначение препаратов должно быть строго обоснованным, дозы не должны превышать общепринятые, курс лечения должен составлять не более 5–7 дней, введение препаратов проводят на фоне адекватной инфузионной терапии); ● ограничение использования петлевых диуретиков. Недопустимо одновременное применение двух препаратов с ототоксическим действием, особенно у недоношенных детей. СКРИНИНГ При использовании методов аудиологического скрининга, основанных только на анализе факторов риска и изучении поведения, нарушение слуха у детей в возрасте до одного года диагностируют примерно в 5% случаев. Это обусловлено недостаточным выявлением факторов риска развития тугоухости в родильных домах, наличием только у 50% детей с выраженной врождённой сенсоневральной тугоухостью факторов риска, а также отсутствием насторожённости неонатологов и педиатров, недостоверностью поведенческого скрининга и поздними сроками его проведения у детей в группе риска. Для повышения эффективности ранней диагностики нарушения слуха у детей необходимо проводить универсальный

аудиологический скрининг во всей популяции новорождённых с использованием объективных электрофизиологических методов исследования слуха. Основные критерии эффективности аудиологического скрининга — высокая чувствительность (низкая вероятность прохождения теста при наличии нарушения слуха) и специфичность (высокая вероятность прохождения при отсутствии нарушения слуха), простота выполнения исследования, минимальные затраты и возможность проведения эффективных лечебных и реабилитационных мероприятий при выявлении патологии (слухопротезирование и кохлеарная имплантация). Для повышения эффективности универсальной скрининговой программы новорождённые, не прошедшие скрининг, должны составлять не более 4%, а число ложноположительных результатов (ошибочно выявленных) не должно превышать 3% всех обследованных пациентов при полном отсутствии ложноотрицательных результатов (ошибочно невыявленных). КЛАССИФИКАЦИЯ Нарушение слуха может быть обусловлено разными патологическими процессами, влияющими на различные части слухового анализатора. В соответствии с уровнем поражения различают следующие виды снижения слуха: ● кондуктивная тугоухость (обусловлена патологией отделов звукопроведения — наружного слухового прохода и среднего уха); ● сенсоневральная тугоухость (поражение локализовано на уровне рецепторных наружных волосковых клеток улитки); ● смешанная тугоухость (сочетанное нарушение в системах звукопроведения и звуковосприятия); ● ретрокохлеарная тугоухость (патология внутренних волосковых клеток рецепторного аппарата улитки, слухового нерва, центральных образований). Самая распространённая форма врождённых и перинатальных нарушений слуха у новорождённых — сенсоневральная тугоухость. Удельный вес ретрокохлеарной патологии в структуре врождённой тугоухости и глухоты — около 10%. ЭТИОЛОГИЯ Основные причины нарушения слуха объединяют в три группы, в зависимости от механизма и времени действия: ● наследственные (генетически детерминированные, семейные); ● врождённые (действующие на организм эмбриона и плода в антенатальном и интранатальном периодах); ● приобретённые (действующие после рождения ребёнка, в том числе в раннем неонатальном периоде). Факторы риска по глухоте и тугоухости: ● отягощённая наследственность (наличие среди ближайших родственников ребёнка хотя бы одного человека с нарушением слуха); ● патология беременности: ◊ токсикозы и угроза прерывания беременности на ранних сроках; ◊ использование во время беременности ЛС с потенциальным ототоксическим эффектом; ● патология перинатального периода: ◊ недоношенность (гестационный возраст менее 32 нед) или переношенность; ◊ внутриутробная гипоксия плода и асфиксия новорождённого (оценка по шкале Апгар на 1-й минуте менее 5 баллов, на 5-й минуте — менее 7 баллов); ◊ внутричерепная родовая травма; ◊ длительная ИВЛ (более 96 ч); ● заболевания плода: ◊ неинфекционные (наследственная синдромальная патология, врождённая патология челюстно-лицевого скелета, диабетическая эмбриофетопатия, ГБН и другие гипербилирубинемии с повышением уровня непрямого билирубина); ◊ ВУИ (ЦМВИ, герпетическая инфекция, краснуха, токсоплазмоз, сифилис и др.); ● лечение новорождённого ЛС с побочным ототоксическим эффектом (аминогликозиды, макролиды, петлевые диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты и др.). Выявление у ребёнка двух и более факторов риска значительно повышает вероятность развития у него глухоты или тугоухости. ДИАГНОСТИКА ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Для ранней диагностики нарушений слуха широко применяют метод регистрации ЗВОАЭ, которая соответствует критериям эффективности скрининга (простота проведения, незначительные затраты времени и высокая чувствительность). Отоакустическая эмиссия — метод регистрации акустического сигнала (слабых звуковых колебаний, генерируемых улиткой) в наружном слуховом проходе с помощью высокочувствительного микрофона. В аудиологическом скрининге, как правило, применяют метод регистрации ЗВОАЭ, возникающей через определённый промежуток времени после предъявления стимула. Метод позволяет регистрировать ЗВОАЭ при нормальном (или близком к нормальному) функциональном состоянии рецепторного аппарата внутреннего уха и сохранности звукопроводящей системы. ЗВОАЭ не регистрируют, если пороги слуха превышают 25–30 дБ в частотном диапазоне от 1 кГц до 4 кГц. Метод объективен, прост в выполнении и интерпретации, характеризуется быстротой проведения исследования — от 5 до 10 мин, в зависимости от поведения ребёнка. При регистрации ЗВОАЭ на выходе микрофона регистрируют шум и отоакустический ответ. Для выявления отоакустической эмиссии используют соотношение сигнала к шуму. ЗВОАЭ считают достоверно зарегистрированной, если не менее чем в трёх частотных полосах коэффициент совпадения чётных и нечётных ответов превышает 60%, а величина ответа превосходит уровень шума не менее чем на 3 дБ (рис. 43-1).

Рис. 43-1. ЗВОАЭ у ребёнка, прошедшего тест. При отсутствии ответа ЗВОАЭ полностью не регистрируют во всех частотных полосах (рис. 43-2). Большое значение для правильной записи ЗВОАЭ имеет качество установки акустического зонда в наружном слуховом проходе ребёнка.

Рис. 43-2. ЗВОАЭ у ребёнка, не прошедшего тест. Исследование ЗВОАЭ можно проводить у детей в состоянии сна или спокойного бодрствования непосредственно в боксах или палатах при низком уровне физиологического шума. Запись эмиссии не требует значительной звукоизоляции помещения. В скрининговом исследовании предпочтительно применение автоматизированной системы анализа вместо субъективной интерпретации результатов. Математический алгоритм устраняет необходимость определения каждого отдельного теста, минимизирует вероятность ошибочной оценки теста оператором, обеспечивает стабильность тестирования для всех обследуемых. В настоящее время автоматизированную регистрацию ЗВОАЭ в различных моделях скрининга применяют повсеместно. В основе автоматизированной регистрации ЗВОАЭ лежит действие запатентованного автоматического биноминального статистического теста — специального математического алгоритма для проведения точной статистической обработки сигнала, основанной на теории вероятности. При проведении скрининга с помощью автоматизированной регистрации ЗВОАЭ нет необходимости в интерпретации полученного результата тестирования. Наличие или отсутствие ЗВОАЭ автоматизированный алгоритм засчитывает как «тест пройден» — PASS или «тест не пройден» — REFER, соответственно (рис. 43-3). Рекомендуемое число артефактов (в протоколе теста обозначено буквой «A») не должно превышать 20%, а стабильность стимула (в протоколе обозначена буквой «S») должна быть не ниже 60% (скрининговый портативный прибор «AccuScreen-TDA», GN Otometrics A/S (Дания)).

Рис. 43-3. Результаты автоматизированной регистрации ЗВОАЭ у новорождённых. Недостаток метода регистрации ЗВОАЭ — относительно невысокая специфичность (частота ложноположительных результатов у новорождённых в первые сутки жизни составляет почти 20%). Регистрация ложноположительных результатов зависит от состояния среднего уха и наружного слухового прохода (отрицательное давление в барабанной полости, наличие послеродовых масс в наружном слуховом проходе и др.). Подобные явления рассматривают как транзиторные, физиологические состояния у детей раннего возраста и новорождённых, однако они усложняют диагностику. Высокий уровень ложноположительных результатов увеличивает время регистрации и затраты на проведение дорогостоящих методов аудиологического обследования, назначаемых на следующем этапе. Кроме того, ложноположительные результаты — причина необоснованной тревожности кормящей матери и членов семьи ребёнка при наличии у него нормального слуха. Это отрицательно влияет на качество жизни всей семьи. Регистрация ЗВОАЭ не обеспечивает выявление ретрокохлеарной патологии.

В отличие от отоакустической эмиссии, альтернативный объективный электрофизиологический метод — регистрация слуховых вызванных потенциалов ствола мозга — отражает активность большей части слухового проводящего пути, а их запись в меньшей степени зависит от состояния звукопроводящей системы. Слуховые вызванные потенциалы — это активность слухового анализатора (слуховой нерв, структуры слухового проводящего пути, слуховая кора), вызванная звуковым раздражителем («аудиторные» или акустические стимулы). Метод регистрации слуховых вызванных потенциалов основан на выделении специфической электрической активности, возникающей в слуховой системе на звуковой раздражитель из фоновой активности головного мозга, шумов миогенного или сосудистого происхождения. При регистрации коротколатентных слуховых потенциалов мозга (КСВП) регистрируют вызванную электрическую активность слухового нерва и различных структур ствола мозга, возникающую во временном окне 1–15 мс. Генераторы волн: ● первая волна — дистальная часть слухового нерва; ● вторая волна — проксимальная часть слухового нерва; ● третья, четвёртая и пятая волны — множественные генераторы сублемнисковых уровней. Изменения в этой группе вызванных потенциалов свидетельствуют либо о снижении слуха, (методику также называют «объективной аудиометрией»), либо о неврологической патологии на уровне ствола мозга. В настоящее время наибольшее распространение, особенно в детской клинической практике, получила методика регистрации КСВП. Регистрацию КСВП можно проводить как в спокойном бодрствующем состоянии, так и во сне, в том числе медикаментозном, а также под наркозом. Это особенно важно для детей раннего возраста и пациентов с патологией ЦНС. КСВП выражены у детей практически с периода новорождённости. Регистрация КСВП — незаменимый метод исследования слуха у новорождённых и детей раннего возраста, у которых обычная аудиометрия неприемлема, а также у недоношенных, при скрининге у новорождённых из групп повышенного риска по врождённой тугоухости и глухоте. Для регистрации вызванных потенциалов любых уровней генерации необходимы электроды, устанавливаемые в определённых точках головы. Используют следующее расположение регистрирующих электродов: положительный электрод — на вертексе или по средней линии лба на границе роста волос; отрицательный — в области сосцевидного отростка на стороне исследуемого уха, заземляющий — на сосцевидном отростке. Наиболее устойчивые и легко различимые комплексы КСВП — первая, третья и пятая волны. Особое внимание уделяют пятой волне, наиболее крупной, легко идентифицируемой и постоянной, которая появляется раньше всех волн КСВП. Данную волну регистрируют вплоть до околопороговых интенсивностей звука. Другие компоненты КСВП, как правило, возникают при подаче звуковых стимулов, существенно превышающих пороги слышимости. Пятая волна, как наиболее хорошо определяемая в условиях изменения интенсивности, служит основным ориентиром для идентификации порогов слышимости при регистрации КСВП. За порог регистрации (порог визуальной детекции) КСВП принимают наименьшую интенсивность стимула (в дБ по отношению к нормальным порогам слуха или дБ по отношению к уровню звукового давления), при которой визуализируется пятая волна (рис. 43-4).

Рис. 43-4. Кривые регистрации волн КСВП в зависимости от интенсивности стимулирующего сигнала у нормально слышащего ребёнка. При использовании КСВП в скрининговых целях основным ориентиром служит пятая волна. В отличие от стандартной методики регистрации (частота предъявления стимулов составляет 11–21 в секунду) при скрининге используют более высокие частоты предъявления — до 30 в секунду. Скрининговое обследование с использованием регистрации данного класса потенциалов проводят после кормления новорождённого, в условиях естественного сна. У старших детей (6–36 мес) КСВП можно регистрировать как в бодрствующем состоянии (при условии достаточного физического покоя), так и при лёгком медикаментозном сне. Скрининг с использованием регистрации КСВП можно проводить непосредственно в палате родильного дома или в боксе для недоношенных новорождённых. Существуют два основных варианта скрининга: развёрнутый и сокращённый. При развёрнутом варианте используют акустические стимулы (широкополосные щелчки) трёх интенсивностей: 20, 40 и 60 дБ по отношению к нормальному порогу слуха. Более популярный в настоящее время сокращённый вариант содержит один протокол стимуляции (35–40 дБ). Критерий прохождения теста при скрининге КСВП — наличие ответов от каждого уха при интенсивности 40 дБ или ниже. Таким образом, регистрация слуховых вызванных потенциалов ствола мозга — метод, характеризующийся более высокой чувствительностью и специфичностью (по сравнению с методом регистрации ЗВОАЭ). Однако сам процесс записи КСВП более продолжителен и более чувствителен к условиям проведения тестирования (необходимо обеспечение соответствующего стандартам заземления), требует значительного технического обеспечения и высокой квалификации персонала. Это определяет необходимость разработки новых технологий скрининга — технологий быстрой регистрации слуховых вызванных потенциалов, обеспечивающих как высокую чувствительность и специфичность, так и высокую экономичность. Недавно разработанная технология быстрой регистрации слуховых вызванных потенциалов — методики определения стационарных слуховых вызванных потенциалов и автоматизированной регистрации КСВП позволяет значительно снизить трудоёмкость стандартной записи потенциалов. Стационарные слуховые вызванные потенциалы — версии КСВП, зарегистрированных на высоких частотах

предъявления стимула. В результате наложения ответов при уменьшении межстимульного интервала потенциалы ствола мозга принимают вид строго периодической функции, которая трансформируется в частотную область, её оценивают с помощью спектрального анализа. Для определения стационарных слуховых вызванных потенциалов в скрининговых целях используют запатентованный автоматический алгоритм — «Fast Steady State Algorithm» (скрининговое оборудование для выявления слуховых вызванных потенциалов ствола мозга MB-11 с акустическим зондом BERAphone («MAICO», Германия)). Применяемая в приборе частота стимуляции равна 90 щелчкам в секунду, при которой у новорождённых среднее время детекции ответа минимальное, а частота детекции ответа — 100% (интенсивность — 40 дБ). Устройство запатентованного зонда BERA-phone позволяет сократить время подготовки к исследованию (не нужно наклеивать дополнительные электроды). Контакт с кожей всех трёх электродов с нанесённым на них электродным гелем — почти одновременный (рис. 43-5).

Рис. 43-5. Обследование ребёнка с помощью аппарата BERA-phone, МВ-11. Нижний электрод (референтный) располагают в области сосцевидного отростка ниже места прикрепления ушной раковины, средний (заземляющий) — над ушной раковиной, а верхний (положительный) электрод — в области наивысшей точки по прямой линии по направлению к вертексу (рис. 43-6).

Рис. 43-6. Аппарат ВERA-phone с вмонтированными стимулятором и электродами.

1 — положительный электрод; 2 — заземляющий электрод; 3 — референтный электрод; 4 — динамик. В основе автоматизированной регистрации КСВП лежит принцип автоматического алгоритма (например, биноминального статистического теста в скрининговых приборах — «AccuScreen-TDA», GN Otometrics A/S (Дания); «Echoscreen-TDA», Fischer-Zoth (Германия)). При проведении автоматизированной регистрации КСВП с использованием данных приборов в рекомендуемых местах наклеивают электроды (рис. 43-7).

Рис. 43-7. Проведение автоматизированной регистрации КСВП, портативный прибор «AccuScreen-TDA», GN Otometrics A/S (Дания). Автоматический алгоритм как для определения стационарных слуховых вызванных потенциалов, так и для автоматизированной регистрации КСВП, обеспечивает выполнение общепризнанного для скрининга правила — простоту интерпретации полученных результатов. При прохождении скрининга принято считать нормальным результат «PASS» (рис. 43-8).

Рис. 43-8. Автоматический скрининг. а — регистрация стационарных слуховых вызванных потенциалов; б — автоматизированная регистрация КСВП. Неудовлетворительный результат теста («REFER») указывает на возможность нарушения слуха, превышение порогов слышимости 35–40 дБ (рис. 43-9).

Рис. 43-9. Автоматический скрининг. а — регистрация стационарных слуховых вызванных потенциалов; б — автоматизированная регистрация КСВП. ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ Неудовлетворительные результаты скрининга, выполненного как с помощью метода регистрации ЗВОАЭ, так и с использованием записи КСВП, а также наличие факторов риска в анамнезе — показания к постановке ребёнка на диспансерное наблюдение и к проведению обязательного расширенного клинико-аудиологического обследования в условиях специализированных сурдологических центров не позже 6-месячного возраста. Обязательно проводят объективную аудиометрию для определения порогов слышимости в обоих ушах, после чего при подтверждении снижения слуха и установлении диагноза приступают к реализации необходимых реабилитационных мероприятий — слухопротезированию или кохлеарной имплантации, а также своевременно начинают сурдологическую реабилитацию ребёнка. ПРОГНОЗ Необходимость ранней диагностики тугоухости и глухоты обусловлена прежде всего прямой зависимостью речевого и психического развития слабослышащего ребёнка от сроков начала проведения реабилитационных мероприятий.

Рекомендуемый возраст постановки окончательного диагноза и начала реабилитационных мероприятий ограничен шестью месяцами жизни, поэтому выявление тугоухости у детей начинают с периода новорождённости. Это позволяет немедленно приступить к реабилитации выявленных детей. С увеличением возраста установления окончательного диагноза и начала слухоречевой реабилитации интеграция детей с тугоухостью и глухотой в среду говорящих людей становится все более затруднительной, а вероятность развития глухонемоты и инвалидизации у ребёнка возрастает. СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ Альтман Я.А. Руководство по аудиологии. — М.: ДМК-Пресс, 2003. Таварткиладзе Г.А. Клиническая аудиология. — М., 1996. Единая система аудиологического скрининга: методические рекомендации / Таварткиладзе Г.А., Гвелесиани Т.Г.,. Круглов А.В и др. — М., 1996. Таварткиладзе Г.А. Диагностика и коррекция нарушенной слуховой функции у детей первого года жизни: методическое пособие. — М.: Полиграф-сервис, 2001.

American Academy of Pediatrics. Newborn and infant hearing loss: detection and intervention / American Academy of Pediatrics. Task force on newborn and infant hearing // Pediatrics. — 1999. — Vol. 103. — № 2. — P. 527–530.

Joint Committee on Infant Hearing. Year 2000 position statement: principles and guidelines for early hearing detection and intervention programs / Joint Committee on Infant Hearing // Pediatrics. — 2000. — Vol. 106. — № 4. — P. 798–817.

Prieve B.A. Otoacoustic Emissions In Neonatal Hearing Screening / In: Otoacoustic Emissions, Clinical Applications 2nd Ed. // Ed.: M.S. Robinette, Th.J. Glattke. — Thieme, 2001. — P. 348–374. Дегтярёв Д.Н., Заплатников А.Л., Рюмина И.И.

РАЗДЕЛ VII

ТЕХНИКА ОСНОВНЫХ МЕДИЦИНСКИХ МАНИПУЛЯЦИЙ В НЕОНАТОЛОГИИ Глава 44. Манипуляции на сосудах Глава 45. Манипуляции на органах дыхания Глава 46. Кардиологические манипуляции Глава 47. Нейрохирургические манипуляции Глава 48. Абдоминальные манипуляции Глава 49. Техника проведения отдельных манипуляций

Все манипуляции новорождённым следует проводить с адекватным обезболиванием — местным (инъекция анестетика или аппликация анестезирующей мази). Малоболезненные манипуляции проводят, предварительно капнув в рот ребёнку 2-3 капли 20% раствора глюкозы. Во время манипуляции ребёнка следует успокаивать, ласково разговаривая с ним, поглаживая по голове, держа за руку.

Глава 44 Манипуляции на сосудах ВЕНЕПУНКЦИЯ (ФЛЕБОТОМИЯ) ПОКАЗАНИЯ Получение образца крови для лабораторного исследования. Внутривенное введение ЛС и жидкостей. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Массивное поражение кожи конечности. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ Врач и медицинская сестра. Две медицинские сестры. ОСНАЩЕНИЕ Шапочка, очки, стерильные маски и перчатки, стерильные салфетки или пелёнки, маска, ватные шарики, марлевые салфетки 4x4 см, бинты, дезинфицирующий раствор, стерильная «игла-бабочка» возрастного калибра G 20, 22, 24, жгут, шприц, лангета, система для внутривенного введения жидкости. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ Для фиксации ребёнка необходим помощник. Решите, какую вену вы будете пунктировать. Если нет помощника, зафиксируйте часть тела, где будет производиться венепункция. Например, прибинтуйте конечность к лангете. Наложите на конечность жгут для окклюзии вены. Можно использовать помощь ассистента, который обхватывает рукой конечность проксимальнее места пункции. Вымойте руки, наденьте шапочку, маску, перчатки. Протрите кожу в месте пункции раствором антисептика. Обложите место манипуляции стерильным материалом. Повторно протрите кожу раствором антисептика. Держите иглу скосом вверх. Выполните пункцию кожи и затем введите иглу в вену под углом 45°. При появлении в игле крови присоедините к ней шприц и медленно наберите кровь или введите лекарственный препарат. Снимите жгут. Удалите иглу и слегка прижмите место пункции пока не остановится кровотечение. ОСЛОЖНЕНИЯ

• • •

Инфекция. Тромбоз вены. Гематома или кровотечение.

ЧРЕСКОЖНАЯ КАТЕТЕРИЗАЦИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ВЕН ПОКАЗАНИЯ Внутривенное введение жидкости. Внутривенное введение ЛС. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Массивное поражение кожи конечности. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПИТН родильных домов. ОРИТН.

СОСТАВ БРИГАДЫ Врач и медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Шапочка, очки, стерильные маски и перчатки, стерильные салфетки или пелёнки, лонгета для руки, лейкопластырь, жгут, резиновая лента, стерильные ватные шарики, дезинфицирующий раствор, физиологический раствор для промывания катетера, анестезирующий крем, дезинфицирующий раствор, «игла-бабочка» или катетер соответствующего калибра на игле, система для внутривенного введения жидкости. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ 1-й метод: «игла-бабочка» Выберите необходимый сосуд:

• • • • • •

вены волосистой части головы (надбровная, поверхностная височная или задняя ушная); тыльная поверхность кисти (дорсальная дуга); предплечье (срединная вена предплечья); стопа (дорсальная дуга); переднелоктевая ямка (локтевая вена); лодыжка (большая и малая подкожные вены).

Закрепите конечность на лонгете или попросите ассистента фиксировать конечность (голову). Наложите жгут проксимальнее места пункции. Если будете пунктировать вену волосистой части головы, вокруг неё над бровями наложите резиновую ленту. Вымойте руки, наденьте шапочку, маску, перчатки. Протрите место пункции раствором антисептика. Обложите место манипуляции стерильным материалом. Повторно протрите место пункции раствором антисептика. Заполните соединительные трубки физиологическим раствором. Отсоедините шприц от иглы. Возьмите «иглу-бабочку» за пластиковые «крылья» и свободным указательным пальцем туго натяните кожу для стабилизации вены. Введите иглу через кожу и продвиньте её приблизительно на 0,5 см прежде, чем войти в вену. Другой вариант введения: непосредственная пункция вены сразу после прокола кожи, но это часто приводит к прокалыванию обеих стенок сосуда. Продвиньте иглу до появления в ней крови. Осторожно введите в иглу небольшое количество физиологического раствора для того, чтобы проверить проходимость иглы и правильность её положения. Присоедините к игле систему с необходимым раствором и зафиксируйте иглу лейкопластырем.

2-й метод: катетер на игле Выберите необходимый сосуд:

• • • • • •

вены волосистой части головы (надбровная, поверхностная височная или задняя ушная); тыльная поверхность кисти (дорсальная дуга); предплечье (срединная вена предплечья); стопа (дорсальная дуга); переднелоктевая ямка (локтевая вена); лодыжка (большая и малая подкожные вены).

Закрепите конечность на лонгете или попросите ассистента фиксировать конечность (голову). Наложите жгут проксимальнее места пункции. Если будете пунктировать вену волосистой части головы, вокруг неё над бровями наложите резиновую ленту. Помойте руки, наденьте шапочку, маску, перчатки. Протрите место пункции раствором антисептика. Обложите место манипуляции стерильным материалом. Повторно протрите место пункции раствором антисептика. Заполните соединительные трубки физиологическим раствором. Отсоедините шприц от иглы.

Заполните иглу и втулку с помощью шприца физиологическим раствором, затем шприц отсоедините. Туго натяните кожу для стабилизации вены. Выполните пункцию кожи, затем отдельным движением — пункцию боковой стенки вены. Альтернативный метод — одновременная пункция кожи и стенки вены. Осторожно продвиньте иглу до появления во втулке крови. Удалите иглу, одновременно продвигая дальше катетер по ходу сосуда. Снимите жгут и осторожно введите небольшое количество физиологического раствора в катетер, чтобы проверить его проходимость и правильность положения. Присоедините катетер к системе с раствором и надёжно его зафиксируйте. ОСЛОЖНЕНИЯ

• • • • •

Инфекция. Флебит. Тромбоз. Гематома. Воздушная эмболия или тромбоэмболия.

ЧРЕСКОЖНАЯ КАТЕТЕРИЗАЦИЯ ЦЕНТРАЛЬНЫХ ВЕН ЧЕРЕЗ ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ ВЕНУ ПОКАЗАНИЯ Проведение продлённой инфузионной терапии. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Массивное поражение кожи конечности. Проведение трансфузии препаратов крови. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ Врач и медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ

• •

• • • • • • • •

Стерильный комплект: халат, шапочка, маска, неталькованные перчатки, очки. Стерильный силиконовый катетер с внешним диаметром 0,7 мм, внутренним диаметром 0,3 мм, длина 25-30 см + «игла-бабочка» 25-27 G или катетер для центральных вен с гидрофильной поверхностью для снижения тромбообразований и облегчения ввода, рентгеноконтрастный, из полиуретана, с сантиметровой маркировкой, однопросветный, стандартный типа «Hydrocath» 22-24 G. Пункционная игла или «игла-бабочка» 19-20 G. Стерильный пинцет. Стерильные ножницы. Стерильные растворы гепарина и 0,9% раствора натрия хлорида. Стерильные салфетки, пелёнки, шарики. Раствор кожного антисептика. Анестезирующий крем. Сантиметровая лента, лейкопластырь.

ТЕХНИКА ПРОВЕДЕНИЯ Вымойте руки. Выберите место пункции. Обработайте место пункции анестезирующим кремом, время экспозиции 25-30 мин. Измерьте сантиметровой лентой расстояние от места пункции до предполагаемого местонахождения внутреннего конца катетера. При выборе пункции вен верхних конечностей длина введения ГВЛ = от места вкола + длина плеча + длина от головки плечевой кости до второго или третьего межреберья по среднеключичной линии. При выборе пункции вен нижних конечностей длина введения ГВЛ = от места вкола до паховой складки + длина до пупка. Обработайте руки кожным антисептиком, откройте набор с глубокой линией, наденьте стерильные халат, перчатки.

Заполните катетер гепаринизированным физиологическим раствором. Во время процедуры катетер требуется периодически промывать. Обработайте место пункции антисептиком, обложите стерильными пелёнками, повторно обработайте кожным антисептиком. Подготовьте «иглу-бабочку» 18-19 G; при необходимости обрежьте стерильными ножницами пластиковую часть. Пунктируйте вену; в «иглу-бабочку» при помощи пинцета введите ГВЛ, предварительно заполненную изотоническим раствором натрия хлорида. Введите катетер на заранее отмеренную глубину; при манипуляции могут возникнуть трудности с проведением катетера, для их устранения можно использовать поглаживание кожи по ходу вены, иногда помогает смена положения конечности. После введения катетера на необходимую глубину прижмите вену сразу над пункционной иглой для избегания случайного подтягивания катетера, после чего пункционную иглу удаляют. При необходимости к ГВЛ присоединяется «игла-бабочка» 25-27 G, предварительно заполненная изотоническим раствором натрия хлорида из расчёта 0,5-1 ЕД гепарина на 1 мл инфузии. Место вкола закройте сухой стерильной салфеткой, и закрепите лейкопластырем, желательно прозрачным, или воздухопроницаемой адгезивной плёнкой. Катетер промывают физиологическим раствором и присоединяют к системе для внутривенного вливания жидкостей. Положение катетера контролируют рентгенологически, при необходимости проводится контрастирование. В истории болезни отмечают дату, место катетеризации, глубину введения катетера. ОСЛОЖНЕНИЯ

• • • •

Сепсис (катетер-ассоциированный). Тромбоз вены. Гематома и кровотечение. Нарушения ритма сердца при введении катетера в полости сердца.

ПОКАЗАНИЯ К УДАЛЕНИЮ Нарушение функции. Признаки воспаления, отёка в месте стояния катетера и по ходу сосуда.

ЧРЕСКОЖНАЯ КАТЕТЕРИЗАЦИЯ ПОДКЛЮЧИЧНОЙ ВЕНЫ ПОКАЗАНИЯ

• • • • •

Проведение массивной инфузионной терапии. Необходимость частого взятия проб крови и мониторирования венозного давления. Длительное ПП или ПП любой продолжительности, проводимое по системе «гипералиментация». Необходимость введения растворов и препаратов, вызывающих раздражение интимы вен. Невозможность катетеризации периферических вен.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Возможность катетеризации сосуда менее травматичным способом. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ Врач и медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Набор для введения катетера по проводнику (метод Сельдингера).

Шапочка, очки, стерильные маски и перчатки, стерильные салфетки или пелёнки, переходник, скальпель или ножницы, шприцы 2 и 5 мл, тампоны, стерильные салфетки, физиологический раствор, дезинфицирующий раствор, средства для проведения общего обезболивания, лейкопластырь, система для внутривенного введения жидкости. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ У новорождённых предпочтительнее использовать подключичный доступ по Morqan Harkins (1972), точка О.А. Тимощенко (1970). Манипуляция проводится под общим обезболиванием. Положение больного: на спине, руки зафиксированы вдоль туловища. Под плечи положить небольшой валик, плечи развернуть, ножной конец стола приподнять под углом 20-25°, голова больного повёрнута в сторону, противоположную пункции. Вымойте руки, наденьте шапочку, маску, перчатки. Выберите место пункции. Обработайте место пункции антисептиком. Обложите место манипуляции стерильным материалом. Проведите дезинфицирующими средствами обработку кожи верхней трети грудной клетки и шеи больного, обложите операционное поле стерильным материалом. Положение оперирующего: со стороны пункции. Наполните шприц 2 мл наполовину физиологическим раствором хлорида натрия. Проверьте герметичность шприца и возможность свободного отсоединения его от иглы. Определите длину, на которую надо ввести катетер (от места вкола до грудино-ключичного сочленения со стороны пункции нужно отступить на 1 см). Определите место пункции: точка между средней и дистальной третью ключицы. Острие иглы установите в месте пункции на коже по направлению к голове (А), сделайте вкол, затем шприц с иглой поверните кнаружи так, чтобы конец иглы указывал на конец пальца свободной руки, которым надавливают на яремную вырезку (из положения А в положение Б). Иглу введите позади ключицы параллельно фронтальной плоскости тела (игла ориентирована срезом в сторону ног), постоянно создавая небольшое разряжение в шприце. На глубине 1-2 см, что зависит от возраста, пунктируется подключичная вена (появляется кровь в шприце при аспирации). Отсоедините шприц и через просвет иглы введите проводник в вену. Введите катетер по проводнику в вену. При правильном положении катетера в полой вене уровень жидкости уходит от наружного конца катетера при каждом вдохе больного или колеблется около какой-либо точки. Подсоедините систему с раствором. Тщательно обработайте антисептиком кожу вокруг точки входа катетера и сам катетер на некотором его протяжении. Надёжно зафиксируйте катетер воздухопроницаемой адгезивной плёнкой или прозрачным пластырем. При необходимости с помощью (если катетер рентгеноконтрастный) рентгенологического исследования определите положение конца катетера. Нормальное положение — верхняя часть верхней полой вены, т.е. несколько ниже (примерно 1 см) линии, соединяющей нижние концы ключиц (на рентгенограмме грудной клетки в передней проекции). ОСЛОЖНЕНИЯ При пункции: пневмоторакс, гемоторакс, разрыв вены, подкожная эмфизема, повреждение плечевого сплетения с параличом, гематома, пункция артерии, перфорация плечеголовной вены с кровотечением в средостение, воздушная эмболия. При введении и стоянии катетера: бактериемия и сепсис, тромбофлебит, попадание катетера в полость перикарда и его перфорация, прободение миокарда и тампонада сердца, попадание катетера в плевральную полость с последующим гидротораксом и пневмотораксом, эмболия катетером, завязывание катетера в узел, ускользание катетера в вену, тромбоз верхней полой вены, тромбоз нижней полой вены, тромбоз дистальных вен ноги, преходящий спазм периферических артерий, эмболия лёгочной артерии тромбом из места пункции, расстройства ритма сердца. ПОКАЗАНИЯ К УДАЛЕНИЮ Нарушение функции. Признаки воспаления, отёк в месте стояния катетера.

ПУНКЦИЯ ЛУЧЕВОЙ АРТЕРИИ ПОКАЗАНИЯ

.

Определение газов крови

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Массивное поражение кожи конечности. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ Врач, медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Шапочка, очки, стерильные маски и перчатки, стерильные салфетки или пелёнки, «иглы-бабочки» G 24-26 или артериальные капилляры (mikrosampler) фирмы AVL, шприцы 1 или 2 мл, тампоны, марлевые салфетки 4x4 см, раствор гепарина в разведении 1:1000. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ Проверьте состояние коллатерального кровообращения и проходимость локтевой артерии с помощью теста Аллена. (Пережмите на запястье одновременно лучевую и локтевую артерии, затем потрите ладонь так, чтобы она побелела. Уменьшите давление на локтевую артерию. Если ладонь розовеет менее чем через 10 с, существует адекватное коллатеральное кровообращение через локтевую артерию. Если нормальная окраска ладони не восстанавливается в течение 15 с или не появляется вообще, это означает, что коллатеральное кровообращение развито слабо и лучевую артерию на этой руке лучше не пунктировать.) Затем необходимо проверить состояние коллатерального кровообращения на другой руке.

Пункцию проводят в асептических условиях. Вымойте руки, наденьте шапочку, маску, перчатки. Обработайте место вкола раствором антисептика. Обложите место манипуляции стерильным материалом. Повторно обработайте место вкола раствором антисептика.Возьмите кисть больного в левую руку и разогните её в запястье. Указательным пальцем левой руки пропальпируйте лучевую артерию.Протрите место пункции дезинфицирующим раствором. Выполните пункцию кожи под углом приблизительно 30° и медленно продвиньте иглу скосом вверх до появления в соединительной трубке крови (рис. 44-1). При заборе крови из артерии не требуется создания сильного разрежения в шприце для его заполнения Рис. 44-1. Техника пункции лучевой артерии

Наберите в шприц нужное количество крови (минимально необходимое). Объём забранной крови не должен превышать 3-5% ОЦК. После удаления иглы наложите на запястье давящую повязку с марлевой салфеткой как минимум на 5 мин, но так, чтобы не было полной окклюзии артерий. манипуляции на сосудах 749 Перед определением газов крови в полученном образце необходимо удалить пузырьки воздуха и герметично закрыть шприц. Затем шприц поместите на лёд и немедленно отправьте в лабораторию.

. ОСЛОЖНЕНИЯ

• • •

Инфекция. Гематома. Артериоспазм, тромбоз и эмболия.

КАТЕТЕРИЗАЦИЯ ПУПОЧНОЙ АРТЕРИИ ПОКАЗАНИЯ Мониторинг газов артериальной крови. Мониторинг АД (при наличии кардиомонитора).

Особенности: для инфузии не используется. При обменном переливании используется только для забора крови. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Врождённые пороки развития пуповины. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ Врач и медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Шапочка, очки, стерильные маски и перчатки, стерильные салфетки или пелёнки, катетер диаметром 3,5-5 F (лучше силиконовые или силастиковые), стерильные тампоны, скальпель, зажимы, дезинфицирующий раствор, шёлк, стерильные халат, маска, перчатки, защитные очки. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ Наденьте стерильные халат, маску, перчатки, защитные очки. Уложите ребёнка, зафиксируйте нижние конечности пелёнкой. Обработайте околопупочную область раствором антисептика. Обложите стерильными пелёнками, оставив открытым пупочное кольцо. Повторно обработайте кожу вокруг пупочного кольца и пупочного остатка. Зафиксируйте пупочный остаток зажимом в вертикальном положении. Обрежьте пупочный остаток скальпелем на 1,0-2,0 см выше кожи. Артерии — плотные, выступающие «пеньками», круглые, соответствуют расположению цифр 4-7 на часах циферблата. Помните, что при отсечении пуповинного остатка на длину более чем 1-2 см расположение артерий может измениться за счёт извитого прохождения артерий в пуповине. Введите бранши зажима в просвет артерии, пока изгиб зажима не зайдёт за срез артерии. Разожмите зажим, чтобы расширить просвет артерии. Сохраняя вертикальное положение пупочного остатка, введите в артерию на глубину 1 см катетер, предварительно заполненный изотоническим раствором натрия хлорида. Второй рукой пальцами или зажимом в 1 см от кончика, сохраняя вертикальное положение пупочного остатка, введите катетер (предварительно заполненный изотоническим раствором натрия хлорида и подсоединённый к шприцу). Преодолейте препятствие на уровне передней брюшной стенки (не прикладывая больших усилий). При правильной постановке катетер должен быть установлен на уровне L111-[V, на глубину, соответствующую 2/3 расстояния от середины ключицы до пупочного кольца. Если попытка безуспешна, удалите катетер, удалите физиологический раствор, введите 2% или 1% лидокаин или 0,5% новокаин до кончика катетера, вновь введите катетер; введя раствор, подождите, когда снимется сосудистый спазм. В случае неудачи попытайтесь ввести катетер во вторую артерию или пригласите коллегу. Промойте катетер, проверьте наличие свободного тока крови, отсутствие воздуха. Зафиксируйте швом вокруг пупочного остатка на узел не туго, перекиньте на катетер, завяжите. Обработайте раствором антисептика, дайте просохнуть, закрепите катетер пластырем. Начните артериальное вливание для предотвращения заброса крови в катетер. Особенность: инфузия должна быть непрерывной, гепаринизация — 0,5 ЕД на 1,0 мл раствора. ОСЛОЖНЕНИЯ

• • • • • •

Тромбоэмболия. Кровотечение. Сепсис. Лёгочная гипертензия. Системная артериальная гипертензия. Тромбоз почечных артерий.

ПОКАЗАНИЯ К УДАЛЕНИЮ

• • •

Нарушения функции. Появление вазоспазма. Стабилизация состояния ребёнка.

ТЕХНИКА УДАЛЕНИЯ Медленно подтяните катетер на 2 см, в течение 2-3 мин подождите развития спазма артерии. Манипуляцию повторяют до извлечения катетера из сосуда, после чего следует перевязать пупочный остаток, провести обработку раствором антисептика.

КАТЕТЕРИЗАЦИЯ ПУПОЧНОЙ ВЕНЫ ПОКАЗАНИЯ

• • • •

Обменное переливание крови (ОПК). Доступ для реанимационных мероприятий. Мониторинг центрального венозного давления. Взятие анализов крови.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Врождённые пороки развития пуповины. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ Врач и медицинская сестра. Особенности: если предполагается кратковременная (до 48 ч) инфузия, можно использовать полихлорвиниловый катетер. манипуляции на сосудах 751 При длительной инфузии (более 4 ч) предпочтительнее использовать силиконовые или силастиковые катетеры. ОСНАЩЕНИЕ Стерильная укладка: катетер диаметром 3,5 Fr или 5 Fr, буж, зажим-игла «москит», скальпель, стерильные тампоны, шёлк, дезинфицирующие растворы, стерильные халат, маска, перчатки, защитные очки. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ Наденьте стерильные халат, маску, перчатки, защитные очки. Зафиксируйте нижние конечности. Обработайте околопупочную область раствором антисептика, обложите стерильными пелёнками живот, оставив открытым пупочное кольцо. Повторно обработайте кожу и пупочный остаток дезинфицирующим раствором. Отрежьте пупочный остаток на расстоянии 1-2 см от поверхности кожи (только скальпелем!). Помните, что при отсечении пуповинного остатка на длину более чем 1-2 см расположение вены может измениться за счёт извитого прохождения сосуда в пуповине (рис. 44-2, 44-3). Зафиксируйте пупочный остаток зажимом вертикально. Сосуды: артерии — плотные, выступающие «пеньками», круглые, соответствуют расположению цифр 4-7 на часах циферблата. Вена — одна, большого размера, тонкостенная, овальная, соответствуют расположению цифр 11-12 на часах циферблата. Удалите тромб сухим тампоном, введите

катетер (рис. 44-4-44-6). Два способа введения катетера.

• •

1-й способ: на 2-3 см глубже пупочного кольца (до аранциевого протока) — для кратковременной инфузии (при реанимации новорождённых).

2-й способ: на глубину 6-7 см выше аранциевого протока. Конец катетера должен располагаться выше диафрагмы в нижней полой вене перед предсердием при длительной инфузии. Глубина введения равна

Правильное положение венозного Рис. 44-6. Неправильное положение венозкатетера. ного катетера. расстоянию от мечевидного отростка до пупка + 1 см. Заполненный физиологическим раствором катетер с подсоединённым шприцем введите в вену. Проверьте проходимость катетера шприцем. Если пупочный катетер упирается (находится в печени), извлеките его и повторно введите другой катетер. Запрещается повторное введение того же катетера после его подтягивания! Наложите шёлковую лигатуру вокруг пупочного остатка, затяните не туго, перекиньте конец нити через катетер, завяжите. Обязателен рентгенографический контроль для определения положения катетера. Оптимальное положение на 0,5-1 см выше купола диафрагмы. Обработайте кожу раствором антисептика: дайте высохнуть. Закрепите катетер пластырем. Подсоедините катетер к в/в системе, убедившись, что в ней нет воздуха. ОСЛОЖНЕНИЯ

• • • • • • • • • •

Инфекция. Тромбоз или эмболия. Некроз печени. Аритмии сердца. Портальная гипертензия. Язвенно-некротический энтероколит. Повреждение паренхимы печени. Перфорация сосуда. Сепсис. Омфалит.

ПОКАЗАНИЯ К УДАЛЕНИЮ Наличие осложнений. Нормализация состояния ребёнка.

ТЕХНИКА УДАЛЕНИЯ Медленно подтяните катетер на 1-2 см и удалите его полностью в течение 3-5 мин. Перевяжите остаток, обработайте раствором антисептика. Для предотвращения кровотечения наложите давящую повязку на 1-2 ч. Примечание: категорически запрещается смена катетера. Если одновременно катетеризированы пупочная вена и артерия, необходима маркировка катетеров (например, лейкопластырем или липкой бумагой с указанием сосуда и даты установки).

Глава 45

Манипуляции на органах дыхания

ЭНДОТРАХЕАЛЬНАЯ САНАЦИЯ САНАЦИЯ ЭНДОТРАХЕАЛЬНОЙ ТРУБКИ (ПОВЕРХНОСТНАЯ САНАЦИЯ) Показания

• • • •

Наличие мокроты в эндотрахеальной трубке. Десинхронизация ребёнка с респиратором с появлением затруднённого вдоха. Внезапное появление цианоза в сочетании с резким ослаблением или исчезновением экскурсии грудной клетки. Взятие мокроты для бактериологического исследования.

Противопоказания Отсутствуют. Место проведения ПИТН родильных домов. ОРИТН. Родильный зал. Состав бригады Врач и медицинская сестра. Оснащение Источник, создающий отрицательное давление, стерильный тройник, стерильные перчатки, стерильный катетер соответствующего диаметра, стерильный изотонический раствор хлорида натрия, шприц 1 мл. Техника выполнения Процедуру проводит обученный персонал в составе 2 человек, строго соблюдая стерильность(к слизистой дыхательных путей следует относиться как к открытой операционной ране). Увеличьте fiO2 на 10-20% за 1 мин до начала процедуры; не снижайте во время процедуры. Отсоедините эндотрахеальную трубку от дыхательного контура. Введите в эндотрахеальную трубку катетер на глубину, равную длине трубки. Запрещается вводить катетер до появления сопротивления, так как это вызывает травматизацию слизистой и чрезвычайно болезненно!

При наличии вязкой мокроты перед санацией введите в эндотрахеальную трубку 0,2-0,5 мл изотонического раствора хлорида натрия. Зажмите отверстие на тройнике и вращающим движением медленно извлеките катетер из эндотрахеальной трубки. Присоедините эндотрахеальную трубку к дыхательному контуру. Уменьшите fiO2 после санации при достижении необходимого уровня sp02. Санацию нужно проводить с минимальной частотой, необходимой для поддержания проходимости эндотрахеальной трубки. Отрицательное давление при аспирации — 50-80 см вод.ст. Длительность всей процедуры не более 2-3 мин. Продолжительность одного эпизода санации 5-10 с. Во время проведения процедуры — мониторинг ЧСС. АД, sp02. Визуальная оценка характера мокроты, активности кашлевого рефлекса. Осложнения

• • • •

Пневмония. Инфекции верхних дыхательных путей. Брадикардия. Гипоксия.

САНАЦИЯ ТРАХЕИ И ГЛАВНЫХ БРОНХОВ (ГЛУБОКАЯ САНАЦИЯ) Показания

• • • •

Большое количество густой, гнойной мокроты. Признаки ателектаза (клинические и рентгенологические). Заметное снижение экскурсии грудной клетки и резкое ослабление дыхания при аускультации (при исключении пневмоторакса). Неэффективность поверхностной санации.

Противопоказания Отсутствуют. Место проведения ПИТН родильных домов. ОРИТН. Родильный зал. Состав бригады Врач и медицинская сестра. Техника выполнения Катетер вводят за кончик интубационной трубки: при повороте головы впрао—в левый главный бронх, при повороте головы влево — в правый главный бронх. После санации одного главного бронха сделайте перерыв: во время перерыва продолжайте вентиляцию мешком в течение не менее 3-5 мин до достижения необходимых показателей spО,.Присоедините эндотрахеальную трубку к дыхательному контуру.Уменьшите fi02 после санации при достижении необходимого уровня sp02.Манипуляцию нужно проводить с минимальной частотой, необходимой для поддержания проходимости.Во время проведения процедуры — мониторинг ЧСС. АД, sp02. Визуальная оценка цвета кожных покровов, характера мокроты, активности кашлевого рефлекса. Длительность всей процедуры не более 2-3 мин. Продолжительность одного эпизода санации 5-10 с. манипуляции на органах дыхания 755 Осложнения

• • • • • • • •

Гипоксия, гипоксемия. Повышение внутричерепного давления. Аритмия. Артериальная гипо- или гипертензия. Лёгочное кровотечение. Бронхоспазм. Ателектазы. Травма трахеи, бронхов.

• •

Пневмоторакс, пневмомедиастинум. Инфекционные осложнения.

Примечания При выборе размера катетера для аспирации следует придерживаться правила, согласно которому наружный диаметр катетера не должен превышать 2/3 внутреннего диаметра эндотрахеальной трубки (табл. 45-1,45-2). Таблица 45-1. Размеры катетера для аспирации мокроты из эндотрахеаль ной трубки Диаметр эндотрахеальной трубки, мм

Соответствующий размер катетера для аспирации мокроты (Freeh)

2,5_

5 _

3,0

6,5

3,5

6,5

4,0

7,0

Таблица 45-2. Глубина введения катетера при санации эндотрахеальной трубки Масса тела, г

Глубина введения катетера, см

500 и менее

7

500-1000

8

1000-1500

9

1500-2000

10

2000-2500

11

2500-3000

12

3000-3500

13

3500-4000

14

ЛАРИНГОСКОПИЯ И ЭНДОТРАХЕАЛЬНАЯ ИНТУБАЦИЯ ПОКАЗАНИЯ • Санация дыхательных путей.

• Диагностическая ларингоскопия.

• Проведение ИВЛ с использованием интубационной трубки.

• Введение ЛС.

• Диафрагмальная грыжа, трахеопищеводный свищ.

• Аспирация околоплодными водами, требующая санации трахеи. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствие показаний. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПИТН родильных домов. ОРИТН. Родильный зал.

СОСТАВ БРИГАДЫ Врач и медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Ларингоскоп, клинки № 0,1, стерильные одноразовые эндотрахеальные трубки с внутренним диаметром 2,5; 3,0; 3,5; 4,0 мм с переходниками, стерильные перчатки, отсос, катетеры 5 Fr или 6 Fr, 8 Fr, лейкопластырь шириной до 2 см или фиксатор эндотрахеальной трубки, ножницы, воздуховод, аспиратор, мешок и маски для проведения ИВЛ, источник кислорода. ПОДГОТОВКА Выберите трубку необходимого размера (табл. 45-3). Наденьте перчатки. Таблица 45-3. Размеры эндотрахеальных трубок Размер трубки, мм Масса, г Срок беременности, нед Менее 1000

2,5

Менее 28

3,0

1000-2000

28-34

3,5

2000-3000

34-38

4,0

Более 3000

Более 38

Эндотрахеальная трубка может быть укорочена до 13-15 см. Плотно соедините переходник с трубкой. Если используется проводник (стилет), введите его в трубку так, чтобы его конец не выступал из просвета трубки, и закрепите на переходнике. Необходимо убедиться, что проводник легко извлекается из трубки. Выберите клинок и присоедините его к рукоятке ларингоскопа. Проверьте работает ли лампочка и плотно ли она ввинчена. Настройте отсос на 50-80 мм рт.ст. и присоедините катетер для отсасывания. Проверьте качество состояния мешка и маски. Включите поток кислорода (от 5 до 10 л/мин). Во время проведения процедуры — мониторинг ЧСС, АД, s 02. Визуальная оценка цвета кожных покровов. Длительность манипуляции 20 с, если интубация затягивается более 20 с, сделать перерыв на 1-2 мин и провести вентиляцию мешком и маской. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ Положение ребёнка: на плоской поверхности, голова по срединной линии, шея немного разогнута (под плечи можно подложить валик). Включите свет ларингоскопа и возьмите его в левую руку. Дайте ребёнку поточный кислород. Фиксируйте головку ребёнка правой рукой. Введение ларингоскопа (рис. 45-1, 45-2).

•

• •

Заведите клинок за правую сторону языка и, отодвигая язык в левую половину рта, продвигайте его до тех пор, пока его конец не ляжет за основанием языка в желобок (можно проводить его прямо к надгортаннику, нежно надавливая надгортанником на основание языка). Отодвиньте язык кверху для обзора области глотки, при этом необходимо приподнять клинок целиком, подтягивая его вверх в указываемом рукояткой направлении. При необходимости произведите аспирацию.

•

Найдите голосовую щель. Чтобы лучше увидеть голосовую щель, можно надавить вниз на перстневидный хрящ своим мизинцем или это может сделать ассистент

Рис. 45-1. Ориентиры перед введением эндотрахеальной трубки. Эндотрахеальная интубация.

МАНИПУЛЯЦИИ HA ОРГАНАХ ДЫХАНИЯ

757

•

• • •

• • • •

Сохраняя ларингоскопом голосовую щель в поле зрения, возьмите в правую руку интубационную трубку, вставьте её в рот ребёнка с правой стороны и при размыкании голосовых связок проведите кончик трубки так глубоко в трахею, чтобы нанесённая на неё метка расположилась на уровне голосовых связок. Если связки не размыкаются в течение 20 с, проведите вентиляцию мешком и маской и повторно попытайтесь провести интубацию. Заметьте отметки на трубке. Фиксируйте трубку одной рукой, а другой извлеките ларингоскоп. Фиксируйте трубку, опираясь правой рукой на личико ребёнка и крепко взяв трубку за выступающий конец не уровне губ или придавив её пальцем к твёрдому нёбу. Левой рукой осторожно извлеките ларингоскоп, не изменяя положения трубки. Если использовался проводник, извлеките его. При необходимости произведите аспирацию из трахеи. Для проведения ИВЛ быстро присоедините трубку к дыхательному мешку, убедитесь, что она находится в трахее и начните вентиляцию с положительным давлением 100% кислородом.

Рис. 45-2. Глубина введения

ОСЛОЖНЕНИЯ • Травма гортани, надгортанника, языка, дёсен, перфорация трахеи или пищевода.

• Гипоксия.

• Обтурация эндотрахеальной трубки.

•

Развитие ателектаза при неправильном положении трубки.

• •

Аритмии. Инфекции.

ЭКСТУБАЦИЯ ПОКАЗАНИЯ См. «Раздел по респираторным нарушениям». ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствие показаний. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ Врач и медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Саморасправляющийся или анестезиологический дыхательный мешок, маски соответствующих размеров, источник кислорода, система для создания СРАР, кислородная палатка, вакуумный отсос, стерильные перчатки, катетер для санации эндотрахеальной трубки, физиологический раствор, шприц, ларингоскоп с клинками № 0, № 1, набор интубационных трубок. ТЕХНИКА ПРОВЕДЕНИЯ За 3 ч до экстубации отмените ЭП. Удалите содержимое из желудка. Выполните санацию трубки. После санации проведите ручную вентиляцию в течение 20-30 с. Смочите и отклейте лейкопластырь, которым фиксирована эндотрахеальная трубка. Удалите эндотрахеальную трубку. Проведите санацию рото- и носоглотки. Поместите ребёнка в кислородную палатку или начните оксигенотерапию в режиме СРАР (4-6 см вод.ст.) с fi02 наЮ20% выше исходного. Не кормите ребёнка в течение 3 ч. Контроль ЧСС, АД, sp02, аускультация, непрерывное клиническое наблюдение, через 20-30 мин необходимо определить КОС и газовый состав крови, через 4 ч, по возможности, проведите рентгенографию лёгких. ОСЛОЖНЕНИЯ Развитие постинтубационного стеноза. Травматизация и инфицирование кожи в местах фиксации ЭТТ.

ПРИМЕНЕНИЕ СУРФАКТАНТА На сегодняшний день в России сертифицированы и разрешены к применению два препарата сурфактанта — Куросурф и сурфактант BL. КУРОСУРФ Показания Профилактическое введение — в родильном зале детям с массой тела при рождении менее 1500 г, желательно до первых аппаратных вдохов. манипуляции на органах дыхания 759 Лечебное введение— новорождённым с клинически и рентгенологически подтверждённым диагнозом РДС, находящимся на аппаратной ИВЛ. Стандарты применения Недоношенные новорождённые с РДС, подтвержденным клинически, рентгенологически, биохимически (газы крови), а также новорождённым, чья масса тела при рождении составляет не менее 700 г. Профилактически детям, рождённым в срок от 24 до 32 нед гестации и имеющим высокий риск развития РДС или клинические признаки сурфактантной недостаточности.

Терапия Куросурфом должна начинаться сразу при установлении диагноза РДС. Доза препарата 100-200 мг/кг.

Противопоказания Производителем препарата не определены. Место проведения процедуры Родильные залы. ОРИТН. Терапию Куросурфом должны проводить только квалифицированные специалисты в лечебных учреждениях, оснащённых для проведения ИВЛ и наблюдения за пациентами. Состав бригады, проводящей манипуляцию Манипуляцию проводит врач-неонатолог или реаниматолог и палатная медицинская сестра. Оснащение Маска, шапочка. Стерильные перчатки. Стерильный катетер диаметром 3 Fr, оптимально двухпросветная интубационная трубка. Стерильные ножницы. Стерильный шприц. Стерильный шприц с 0,5-1,0 мл физиологического раствора. Мешок Амбу. Аппарат ИВЛ 3-4-го поколения. Следящая аппаратура. Возможность контроля газового состава крови. Техника выполнения Поместите флакон с Куросурфом в кувез для согревания препарата до температуры тела. Аккуратно перемешайте содержимое флакона, переворачивая его несколько раз и избегая встряхивания и пенообразования. Наберите необходимое количество препарата в стерильный шприц. Измерьте длину интубационной трубки. Наденьте шапочку, маску, стерильные перчатки. Обрежьте катетер на длину, превышающую на 0,5 см длину интубационной трубки. Отсоедините ребёнка от аппарата ИВЛ, если ребёнок находится на ИВЛ, если введение планируется в родильном зале следует заинтубировать ребёнка. Введите катетер в интубационную трубку и болюсно введите набранную дозу препарата. Присоедините к катетеру шприц с физиологическим раствором и введите его в трубку с целью введения остатков препарата, оставшихся на стенках катетера, после чего удалите катетер. Переведите ребёнка на ручную ИВЛ в течении 1-2 мин с использованием той же концентрации кислородной смеси, что и до введения препарата, после чего переведите на ИВЛ. При использовании двухпросветной трубки пункты 6, 7 не учитываются. Манипуляция должна проводиться под контролем мониторинга пульсоксиметрии, АД, через 30 мин после процедуры — контроль газов крови. В течении 6 ч после введения сурфактанта следует избегать санации трахеи за исключением экстренных ситуаций. В зависимости от клинической ситуации с интервалом в 12 ч может быть введена повторная доза. Осложнения По данным крупных рандомизированных клинических исследований, Куросурф не увеличивал частоту развития осложнений, связанных с недоношенностью или самим РДС, по сравнению с контрольными группами. СУРФАКТАНТ BL Показания Сурфактант BL вводится по жизненным показаниям новорождённым с клиническими, рентгенологическими признаками РДС, находящимся на ИВЛ. Противопоказания (по данным производителя) Абсолютные

Врождённые пороки развития, несовместимые с жизнью. Новорождённые с признаками синдромов утечки воздуха. Относительные Безводный период более 12 ч. Постнатальный возраст более 24 ч. Новорождённые с температурой тела при осмотре ниже 35,5 °С. Новорождённые с отёчной формой ГБН. Новорождённые с диагностированным ВЖК III—IV степени или субдуральной гематомой. Место проведения процедуры ОРИТН. Терапия должна проводиться только квалифицированными специалистами в лечебных учреждениях, достаточно оснащённых для проведения ИВЛ и наблюдения за пациентами. Доза препарата составляет 75 мг/кг. Состав бригады, проводящей манипуляцию Манипуляцию проводят врач-неонатолог или анестезиолог-реаниматолог и палатная медицинская сестра. Оснащение Маска, шапочка. Стерильные перчатки. Стерильный катетер диаметром 3 Fr, оптимально двухпросветная интубационная трубка. Стерильные ножницы. Стерильный шприц. Стерильный шприц с 0,5-1,0 мл физиологического раствора. Мешок Амбу. Аппарат ИВЛ 3-4-го поколения. Следящая аппаратура. Возможность контроля газового состава крови. Техника выполнения Поместите флакон с сурфактантом и шприц с физиологическим раствором в ку-вез для согревания до температуры тела. Введите во флакон подогретый физиологический раствор из расчёта 2,5 мл на флакон сурфактанта. Физиологический раствор вводите медленно по стенке, избегая ценообразования. Не вынимая иглы из флакона, наберите сурфактант в шприц и осторожным движением снова заполните флакон. Повторите эту процедуру 3-5 раз до полного растворения препарата. Наберите необходимое количество препарата в стерильный шприц. Измерьте длину интубационной трубки. Наденьте шапочку, маску, стерильные перчатки. При использовании двухпросветной трубки пункты подсоедините шприц с препаратом через инфузомат и начните микроструйную инфузию. Скорость инфузии подбирается таким образом, чтобы длительность манипуляции составила 90-120 мин. При отсутствии двухпросветной трубки обрежьте катетер на длину, превышающую на 0,5 см длину интубационной трубки. Чуть ниже места присоединения коннектора интубационной трубки проколите интубационную трубку и через прокол введите зонд на рассчитанную глубину. Подсоедините шприц с препаратом через инфузомат и начните микроструйную инфузию. Скорость инфузии подбирают таким образом, чтобы длительность манипуляции составила 90-120 мин. В течение манипуляции необходимо менять положение ребёнка, переворачивая на правый и левый бок. После окончания инфузии присоедините к катетеру шприц с физиологическим раствором и введите его в трубку с целью введения остатков препарата оставшихся на стенках катетера, после чего удалите катетер, подрежьте интубационную трубку ниже места вкола. Манипуляцию следует проводить под контролем пульсоксиметрии, АД, через 30 мин после процедуры провести контроль газов крови.

В течении 6 ч после введения сурфактанта санации трахеи не проводят (за исключением экстренных случаев клинически значимой обструкции эндотрахеальной трубки). В зависимости от клинической ситуации с интервалом в 12 ч может быть введена повторная доза. Осложнения Баротравма лёгких. Внутрижелудочковые кровоизлияния.

ПРИМЕНЕНИЕ ВОЗДУХОВОДА ПОКАЗАНИЯ

• • • •

Острая дыхательная недостаточность вследствие обструкции на уровне ротоглотки. Западение языка при бессознательном состоянии больного. Кома любой этиологии с утратой кашлевого и рвотного рефлексов. Атрезия хоан.

• •

Синдром Пьера-Робена. Необходимость держать рот ребёнка открытым для проведения эффективной ИВЛ.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствие показаний. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПРОЦЕДУРЫ ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ, ПРОВОДЯЩЕЙ МАНИПУЛЯЦИЮ Манипуляцию проводят врач-неонатолог или анестезиолог-реаниматолог и палатная медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Воздуховоды. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ Подберите соответствующий возрасту ребёнка воздуховод, наденьте стерильные перчатки. Положение ребёнка: на спине с валиком под плечами. Раскройте рот новорождённого и осторожно продвигайте воздуховод по поверхности языка. Следите, чтобы трубка не отталкивала язык к задней стенке глотки. Критерием правильного положения воздуховода является свободное спонтанное дыхание или беспрепятственная ИВЛ. ОСЛОЖНЕНИЯ

• • • •

Травма слизистой. Кровотечение. Смещение воздуховода с последующей асфиксией. Рвота и ларингоспазм при восстановлении глоточных рефлексов.

ПУНКЦИЯ ПЛЕВРАЛЬНОЙ ПОЛОСТИ ПОКАЗАНИЯ Подтверждённый напряжённый пневмоторакс. Внезапное ухудшение состояния, нарастание дыхательной недостаточности, ухудшение газового состава крови, при ИВЛ — подозрение на пневмоторакс. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствие показаний.

МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПРОЦЕДУРЫ ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ, ПРОВОДЯЩЕЙ МАНИПУЛЯЦИЮ Манипуляцию проводит врач-неонатолог или анестезиолог-реаниматолог и палатная медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Шапочка, очки, стерильные маски и перчатки, стерильные салфетки или пелёнки, маска, стерильный материал (пелёнки, марлевые салфетки); раствор антисептика; шприцы; кровоостанавливающий зажим; резиновая трубка с переходником к шприцу; игла для плевральной пункции (диаметр не менее 1 мм), фиксированная к другому концу резиновой трубки; перчатки; раствор для местной анестезии. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ Ребёнка укладывают полулежа с валиком под плечи или в положении на здоровом боку с приподнятым головным концом. Место пункции — третье или четвёртое межреберье по среднеключичной линии или передней аксиллярной линии (рис. 45-3,45-4).

Рис. 45-3. Пункция плевральной полости Рис. 45-4. Место пункции плевральной полости, по верхнему краю ребра. Вымойте руки, наденьте шапочку, маску, перчатки. Обработайте антисептиками и обложите стерильной пелёнкой место предполагаемой пункции, повторно обработайте место пункции. При необходимости в области прокола тонкой иглой послойно инфильтрируйте мягкие ткани до плевры раствором анестетика. Через 10-12 мин левой рукой зафиксируйте кожу, оттягивая её по ребру книзу, а правой рукой произведите вкол иглы по верхнему краю ребра. Иглу проводят на глубину 2-4 см строго по верхнему краю ребра. Вхождение иглы в плевральную полость ощущается провалом. Удалите воздух. На фоне небольшого отрицательного давления извлеките иглу, наложите асептическую повязку. Проведите рентгенологический контроль. ОСЛОЖНЕНИЯ

• • •

Повреждение межрёберного сосудисто-нервного пучка. Травма лёгкого. Инфекция.

ДРЕНИРОВАНИЕ ПЛЕВРАЛЬНОЙ ПОЛОСТИ (ОПЕРАЦИЯ Т0РАК0ЦЕНТЕЗ) ПОКАЗАНИЯ Пневмоторакс, если при пункции не удается аспирировать содержимое (воздух) из плевральной полости до отрицательного давления. Наличие плеврального выпота. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Отсутствие показаний. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПРОЦЕДУРЫ ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ, ПРОВОДЯЩЕЙ МАНИПУЛЯЦИЮ Манипуляцию проводят врач-неонатолог или анестезиолог-реаниматолог и палатная медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Шапочка, очки, стерильные маски и перчатки, маска, стерильный материал (пелёнки, марлевые салфетки); перчатки; ножницы; кровоостанавливающий зажим; дренажная трубка, наружным диаметром соответствующая внутреннему диаметру обоймы троакара; перчатки; скальпель; троакар; иглы изогнутые; шовный материал (шёлк); вакуумнодренажная система; лейкопластырь; раствор местного анестетика; раствор антисептика. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ Определяется врачом анестезиологом-реаниматологом или хирургом. Место введения дренажа: IV-VI межреберье по переднеаксиллярной линии или II—IV межреберье по среднеключичной линии (рис. 45-5). Рис. 45-5. Дренирование плевральной полости.

Вымойте руки, наденьте шапочку, маску, перчатки. Обложите место манипуляции стерильным материалом. Место введения обработайте раствором антисептика. При необходимости в месте прокола послойно инфильтрируйте мягкие ткани раствором анестетика. Произведите разрез кожи длиной 0,5 см (примерно равный диаметру дренажной трубки). Вращательными движениями через мягкие ткани межреберья проведите троакар диаметром в зависимости от возраста ребёнка. Проникновение в плевральную полость ощущается по провалу. Извлеките стилет троакара. Обойму направьте в краниальном направлении. В просвет обоймы вводите дренажную трубку на 1-2 см глубже последнего бокового отверстия. Удалите обойму троакара через всю длину дренажной трубки. Дренажную трубку фиксируйте к коже с помощью лейкопластыря, предварительно подшив её шёлком к коже и проложив стерильным шариком. Дистальный конец дренажной трубки при необходимости удлиняется. Проконтролировать рентгенологически положение дренажа. Активная аспирация проводится с помощью вакуумно-дренажной системы с отрицательным давлением 5-10 см вод.ст. Пассивная аспирация проводится по методу Бюлау. При отсутствии троакара проксимальный конец дренажной трубки с боковыми отверстиями зажмите и вложите в изогнутный зажим Кохера, который используйте в качестве проводника трубки через мягкие ткани. После провала в плевральную полость зажим снимите и удалите, а дренажную трубку введите на необходимую глубину в переднекраниальном (при пневмотораксе) или параллельно сагиттальной оси тела в краниальном направлении (при пиогемотораксе). Контроль положения трубки и дальнейшие действия аналогичны выше описанным.

ОСЛОЖНЕНИЯ

• • • •

Повреждения межрёберного сосудисто-нервного пучка. Травма лёгкого. Инфекция. Кровотечение.

Глава 46

Кардиологические манипуляции ЗАКРЫТЫЙ МАССАЖ СЕРДЦА ПОКАЗАНИЯ Асистолия. Брадикардия (ЧСС менее 60 в минуту, несмотря на 30-секундную вентиляцию с положительным давлением). ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствие показаний. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПРОЦЕДУРЫ ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ, ПРОВОДЯЩЕЙ МАНИПУЛЯЦИЮ Манипуляцию проводят врач-неонатолог или анестезиолог-реаниматолог и палатная медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Набор для проведения ИВЛ. ПОДГОТОВКА Положение ребёнка на спине. Шея умерено разогнута. Начните ИВЛ. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ Найдите точку расположения пальцев на грудине: нижняя треть (прямо над мечевидным отростком). Максимум давления должен приходиться на нижнюю треть грудины, расположенную между мечевидным отростком и линией, проведённой между сосками. При использовании метода «больших пальцев» оба большие пальца (подушечки) наложите на грудину, а кистями с остальными пальцами обхватите торс ребёнка (рис.

46-1). При использовании метода «двух пальцев» наложите перпендикулярно на грудину подушечки среднего или указательного, или безымянного пальцев одной кисти (рис. 46-2). Ребёнок должен лежать на твёрдой поверхности. Начните массаж сердца.

Рис. 46-1. Метод «больших пальцев»

Рис. 46-2. Метод

• • • •

Надавите на грудную клетку. Глубина давления на грудину должна примерно равняться одной трети переднезаднего диаметра грудной клетки. Отпустите грудину, не отрывая пальцы от грудной клетки. Длительность надавливания немного короче продолжительности расслабления. Продолжайте ИВЛ и массаж сердца в соотношении 1:3с частотой 120 «событий» в мин. Необходимо избегать одновременного проведения компрессий и вентиляции. Через каждые 30 с контролируйте ЧСС в течение беи принимайте дальнейшее решение о необходимости продолжения массажа.

ОСЛОЖНЕНИЯ Травма сердца, лёгких, печени. Переломы рёбер.

ПУНКЦИЯ ПЕРИКАРДИАЛЬНОЙ ПОЛОСТИ. ПЕРИКАРДИОЦЕНТЕЗ ПОКАЗАНИЯ

• • •

Внезапное, угрожающее жизни, нарушение гемодинамики, газового состава крови, резкое снижение вольтажа QRS на кардиомониторе — подозрение на тампонаду сердца. Пневмоперикард. Гемогидроперикард.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствие показаний. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПРОЦЕДУРЫ ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ, ПРОВОДЯЩЕЙ МАНИПУЛЯЦИЮ Манипуляцию проводят врач-неонатолог или анестезиолог-реаниматолог и палатная медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Шапочка, очки, стерильные маски и перчатки, стерильные салфетки или пелёнки, маска, «игла-бабочка» 20-22 G или сосудистый катетер 20 G, Т-образ ный конектор, 3-ходовый переходник, стерильный шприц, сухие стерильные тампоны, дезинфицирующие растворы, стерильный халат, салфетки, маски, очки, перчатки. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ Манипуляция проводится в асептических условиях. Вымойте руки, наденьте шапочку, маску, перчатки. Обработайте место пункции асептическим раствором, обложите место манипуляции стерильным материалом, повторно обработайте место пункции асептическим раствором. Обработайте раствором антисептика область мечевидного отростка, грудной клетки и эпигастральную область. Введите иглу со шприцем сразу под мечевидным отростком под углом 30° к поверхности грудной клетки по направлению к середине левой ключицы (при декстрокардии — вправо), постоянно создавая слабое отрицательное давление шприцом после ощущения провала. Максимально удалите воздух или другое содержимое. При невозможности полностью удалить содержимое проведите повторную пункцию катетером на игле, введите катетер, зафиксируйте его лейкопластырем, соедините с Т-образным коннектором и водяным замком при отрицательном давлении 10 см вод.ст. ОСЛОЖНЕНИЯ

• • •

Пункция сердца. Пневмоторакс, гемоторакс. Инфицирование.

Глава 47 Нейрохирургические манипуляции ЛЮМБАЛЬНАЯ ПУНКЦИЯ ПОКАЗАНИЯ Диагностика заболеваний ЦНС. Удаление СМЖ при прогрессировании сообщающейся гидроцефалии. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствие показаний. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПРОЦЕДУРЫ ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ, ПРОВОДЯЩЕЙ МАНИПУЛЯЦИЮ Манипуляцию проводят врач-неонатолог или анестезиолог-реаниматолог и палатная медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Шапочка, очки, стерильные маски и перчатки, стерильные салфетки или пелёнки, маска, пункционные иглы длиной 3-5 см и диаметром 21-23 G, раствор для местной анестезии, шарики, дезинфицирующий раствор, марлевые салфетки, прибор для измерения давления, стерильные пробирки, стерильные перчатки, маски, халаты, очки. «Иглы-бабочки» 24 G и длиной 3 см можно использовать для недоношенных с массой тела менее 1000 г. ПОДГОТОВКА Исследование глазного дна. При беспокойстве больного можно предварительно использовать седативные средства, возможный вариант — обработка кожи анестезирующим кремом, время экспозиции 20-30 мин. Пациента укладывают на бок на жёсткой поверхности. Место пункции должно быть на уровне головы врача. Выгнуть дугой спину ребёнка, приблизив согнутые в коленях ноги к животу. Позвоночник не должен иметь бокового изгиба и поворота по оси. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ Вымойте руки, наденьте шапочку, маску, перчатки. Обработайте кожу в месте пункции раствором антисептика, обложите место манипуляции стерильным материалом. Кожные покровы больного в поясничной области повторно обработайте раствором антисептика.

Люмбальную пункцию производят между остистыми отростками IV и V поясничных позвонков или между V поясничным и I крестцовым (рис. 47-1). Место пункции: пересечение линии, соединяющей наиболее высоко расположенные точки гребешков подвздошной кости с остистыми отростками позвонков. Рис. 47-1. Место пункции.

При необходимости кожу и подкожную клетчатку инфильтрируют раствором анестетика. Остистые отростки позвонков, между которыми будет проводиться пункция, фиксируйте пальцами левой руки и в промежуток между ними введите иглу с мандреном. Направление иглы должно быть параллельным к плоскости операционной поверхности и перпендикулярно позвоночному столбу. Чтобы не перерезать (а разделить) волокна твёрдой мозговой оболочки, срез иглы должен быть параллельным позвоночнику (рис. 47-2, 47-3).

Направление иглы (этап 1).

Рис. 47-3. Направление иглы

Несколько раз вынимая и вдвигая мандрен, продвигайте иглу вращательными движениями до появления жидкости. Если препятствием для дальнейшего продвижения является кость, иглу надо извлечь до подкожной клетчатки, по возможности больше выгнуть спину больного и изменить направление иглы увеличением её наклона к голове. При слишком глубоком введении иглы возможно повреждение сосудов эпидурального пространства. Тогда жидкость вытекает с примесью крови. Если жидкость после нескольких капель не очищается от примеси крови, иглу следует удалить. Если игла прошла достаточно глубоко, а жидкость не получена, её следует слегка потянуть на себя, контролируя истечение жидкости движениями мандрена. При неудачной попытке можно произвести пункцию выше на один межпозвоночный промежуток. При появлении жидкости для предотвращения её потерь вновь необходимо ввести мандрен в иглу. После измерения давления и забора СМЖ иглу удалите быстрым движением. Место пункции обработайте дезинфицирующим раствором и наложите стерильную повязку. ОСЛОЖНЕНИЯ

• • • •

Вклинение головного или спинного мозга с ущемлением. Экстренную люмбальную пункцию проводят только для выявления менингита или субарахноидального кровоизлияния. Кровотечение в спинномозговой канал. Инфекция. Исследование проводят при интактной коже в месте пункции. Повреждение межпозвоночного диска.

ИЗМЕРЕНИЕ ДАВЛЕНИЯ СПИННОМОЗГОВОЙ ЖИДКОСТИ ПОКАЗАНИЯ Измерение давления СМЖ производят с диагностической целью во время проведения люмбальной пункции. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствие показаний. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПРОЦЕДУРЫ ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ, ПРОВОДЯЩЕЙ МАНИПУЛЯЦИЮ Манипуляцию проводят врач-неонатолог или анестезиолог-реаниматолог и палатная медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Набор для проведения люмбальной пункции. Водяной манометр. При отсутствии специального прибора можно использовать манометр, состоящий из градуированной стеклянной трубки длиной 30-40 см и диаметром 1-2 мм, короткого резинового проводника с металлической канюлей, которая плотно подходит к пункционной игле. ПОДГОТОВКА Как и при люмбальной пункции. Манометр заполняется стерильной водой до нулевой отметки. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ Как только получено истечение жидкости, предотвращая её потерю, необходимо ввести в иглу мандрен, а затем, быстро вынув его, присоединить канюлю манометра к пункционной игле. Трубка манометра должна быть направлена вертикально вверх, а нулевую его отметку установите на уровне иглы. Жидкость поднимается по трубке вверх. При правильном положении иглы в спинномозговом канале уровень жидкости в трубке должен колебаться в такт дыхательным движениям. После прекращения подъёма жидкости фиксируют величину давления. После измерения давления наберите СМЖ на анализ. ОСЛОЖНЕНИЯ Как при люмбальной пункции. Излишнее истечение жидкости.

ПУНКЦИЯ ЖЕЛУДОЧКОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ОТКРЫТОМ БОЛЬШОМ РОДНИЧКЕ ПОКАЗАНИЯ 5. При явной внутренней гидроцефалии вентрикулярную пункцию можно проводить по жизненным показаниям для купирования гипертензионно-гидроцефального криза.

6. При невозможности проведения сонографии черепа пункцию проводят для измерения давления в желудочковой системе и выяснения степени сообщаемости между желудочками.

7. Для проведения вентрикулографии.

8. Исследование состава внутричерепной жидкости и сравнение его с характером СМЖ.

9. Необходимость периодической или постоянной разгрузки системы желудочков, введения ЛС. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствие показаний. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПРОЦЕДУРЫ ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ, ПРОВОДЯЩЕЙ МАНИПУЛЯЦИЮ Манипуляцию проводят врач-неонатолог или анестезиолог-реаниматолог и палатная медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Как для люмбальной пункции. ПОДГОТОВКА Положение ребёнка: на спине, голова — на краю стола. После сбривания волос кожу обработайте дезинфицирующим раствором. Место пункции обложите стерильным материалом, повторно обработайте кожу раствором антисептика.

ВЫПОЛНЕНИЕ Для предупреждения послепункционного истечения жидкости кожу над родничком надо сместить, с тем чтобы пункционные отверстия на коже и перепончатом слое кости не совпадали. Иглу введите в боковом углу большого родничка. По мере продвижения иглы периодически извлекайте и вновь вводите мандрен в иглу, пока не покажется жидкость. Если жидкость не появляется, иглу медленно удаляют, прочищая мандреном. ОСЛОЖНЕНИЯ Те же, что и при люмбальной пункции.

Глава 48

Абдоминальные манипуляции

ЗОНДИРОВАНИЕ ЖЕЛУДКА ПОКАЗАНИЯ

• •

Отсутствие сосательного и глотательного рефлексов. Пороки развития мягкого и твёрдого нёба.

•

Для декомпрессии желудка при атонии, парезе кишечника, кишечной непроходимости, для защиты шва в послеоперационном периоде. Получение желудочного содержимого для диагностики кровотечения, застоя, бактериологического обследования.

•

• • •

Введение медикаментозных препаратов. Зондовое кормление. Проведение масочной вентиляции.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствие показаний. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ Отделения патологии новорождённых. ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ Медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Желудочные стерильные зонды одноразового использования: для недоношенных —5 Fr, для доношенных — 8 Fr. Стерильный физиологический раствор, шприц 20 мл. Фонендоскоп. Лейкопластырь. Стерильный шприц. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ Вымойте руки. Обработайте руки кожным антисептиком. Наденьте перчатки. Дистальный конец зонда смажьте вазелином или глицерином. При оральном пути введения под контролем пальца зонд продвиньте в пищевод.

При введении через нос зонд направьте в наружное носовое отверстие и на глубине 3-4 см поверните вентрально, затем по нижнему носовому ходу через хоаны протолкните его в пищевод и далее в желудок. Глубина введения определяется следующими способами:

• •

переносица — мочка уха — мечевидный отросток; угол рта — мочка уха — мечевидный отросток (рис. 48-1).

Рис. 48-1. Определение глубины введения зонда. Положение кончика зонда проверяют введением через него шприцем воздуха с одновременным прослушиванием желудка. Закрепите зонд лейкопластырем. Зафиксируйте в истории болезни дату, время и глубину установки зонда. Зонд в желудке можно оставлять на 7-10 сут. Силиконовые или подобные им по мягкости зонды при необходимости оставляют на 2-3 нед. ОСЛОЖНЕНИЯ

• • • • • •

Кровотечение из желудка. Перфорация пищевода, желудка. Травматизация слизистых оболочек. Эзофагит. Рвота с возможной аспирацией. Развитие пролежней и их инфицирование.

ПУНКЦИЯ И КАТЕТЕРИЗАЦИЯ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ ПОКАЗАНИЯ Диагностическая пункция. Удаление жидкости из брюшной полости. Проведение ПД. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствие показаний. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ Врач анестезиолог-реаниматолог, хирург, медицинская сестра.

ОСНАЩЕНИЕ Шапочка, очки, стерильные маски и перчатки, стерильные салфетки или пелёнки, маска, стерильные троакар с остроконечным мандреном, дренажная трубка или специальные катетеры, зажим, шприцы, дезинфицирующий раствор, раствор для местной анестезии, стерильные пробирки, стерильные салфетки. ПОДГОТОВКА При плановом проведении манипуляции накануне вечером больному ставят очистительную клизму. При необходимости за 20 мин до пункции вводят обезболивающий раствор. Содержимое желудка и мочевого пузыря удаляется с помощью зондов. Ребёнка укладывают на бок. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ Вымойте руки, наденьте шапочку, маску, перчатки. Обложите место манипуляции стерильным материалом. Кожу живота ниже пупка по средней линии обработайте раствором антисептика, обложите стерильным материалом, повторно обработайте место пункции раствором антисептика. Проведите местную анестезию кожи и подкожной клетчатки. Пункцию производят посередине расстояния между пупком и передней верхней остью подвздошной кости. Чтобы не повредить верхнюю надчревную артерию, пунктировать можно латеральнее прямой мышцы живота. Свободный ток жидкости свидетельствует о нахождении троакара в брюшной полости. Если есть необходимость в ведении катетера, то по мере удаления троакара катетер продвигают вглубь. К катетеру присоединяют Т-образный коннектор и шприц, удаляют жидкость и направляют на исследование. После окончания процедуры троакар или катетер извлекают и накладывают давящую повязку. ОСЛОЖНЕНИЯ

• • • •

Кровотечение. Перфорация полых органов. Перитонит. Подтекание жидкости из пункционного отверстия.

ПЕРИТОНЕАЛЬНЫЙ ДИАЛИЗ ПОКАЗАНИЯ • Почечная недостаточность с гиперкалиемией, выраженными ацидозом и азотемией.

• Почечно-печёночная недостаточность.

• Тяжёлые формы разлитого гнойного перитонита. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствие показаний. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ Врач анестезиолог-реаниматолог, хирург, медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Катетер для фракционного ПД, катетеры для непрерывного ПД, катетеры с тремя боковыми перфорациями или педиатрический диализный троакар с катетером, Т-образный коннектор, зажимы, скальпель, раствор для местной анестезии, дезинфицирующий раствор, стерильные простыни и салфетки, шприцы, диализирующая жидкость, стерильные халаты, маски, перчатки, очки. ПОДГОТОВКА Производится опорожнение мочевого пузыря и при необходимости желудка и кишечника. Катетер в мочевом пузыре можно оставить для определения количества мочи. Диализирующий раствор гепаринизируют из расчёта 1 ЕД/мл и подогревают до температуры тела. ТЕХНИКА ПРОВЕДЕНИЯ Положение больного: на спине.

Вымойте руки, наденьте шапочку, маску, перчатки. Обложите место манипуляции стерильным материалом. Кожу живота обработайте дезинфицирующим раствором и обложите простынями, как при лапаротомии, повторно обработайте операционное поле. Произведите местную анестезию или в/в введение седативных средств. При фракционном ПД производят периодические вливания и удаление диализата через один катетер с тремя боковыми перфорациями или педиатрический диализный троакар с катетером, укороченным при необходимости, но с сохранением боковых перфораций. Хирургическим доступом катетер вводят в правый или левый нижний квадрант. Через удлинительную трубку катетер подсоединяют через Т-образный коннектор с ёмкостями для диализа и эвакуции жидкости. Для проведения проточного ПД в брюшную полость пункционно или посредством лапаротомии вводят несколько (два или более) катетеров. После герметизации брюшной полости и первичного заполнения её диализатом непрерывно вливают жидкость через 1-2 дренажа, установленные обычно в верхнем этаже брюшной полости. Избыток диализата выходит через другие дренажи, установленные внизу живота в малом тазу. Иногда используют активную аспирацию. При проведении ПД диализат поступает в брюшную полость силой тяжести. Оптимальное количество диализирующего раствора в брюшной полости составляет 20 мл/кг. Четко контролировать количество вводимого и выводимого раствора, ребёнка необходимо взвешивать 2-4 раза в день. Каждые 2-6 ч контролируют уровень калия, натрия и глюкозы сыворотки, а ежесуточно — общую биохимию крови. Продолжительность ПД 2-3 сут. ОСЛОЖНЕНИЯ

• • • • • • • • •

Перфорация внутренних органов. Нарушение герметичности вокруг катетера. Закупорка, перегибы или неправильное положение катетера. Кровотечение. Инфицирование брюшины. Бактериальный перитонит наслаивается на химический, вызванный раздражающим воздействием диализата на брюшину. Расстройства газообмена. Острый отёк лёгких сердечного происхождения. Неврологические расстройства. Гипонатриемия, гипернатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипопротеинемия, гипергликемия, гипогликемия.

КАТЕТЕРИЗАЦИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ПОКАЗАНИЯ

• • • •

Выведение мочи в лечебных и диагностических целях. Контроль диуреза. Промывание мочевого пузыря. Введение ЛС.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствие показаний. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ Отделения патологии новорождённых. ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ Медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Шапочка, очки, стерильные маски и перчатки, стерильные салфетки или пелёнки, маска, стерильные мочевые катетеры (для недоношенных — 5 Fr, для доношеных— 8Fr), вазелиновое масло, дезинфицирующий раствор, мочеприёмник, стерильное масло.

ПОДГОТОВКА Обработайте руки дезинфицирующим раствором. Положение больного на спине со слегка согнутыми в коленях и раздвинутыми ногами. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ Катетеризация у девочек.

•

Одной рукой раздвиньте половые губы, другой рукой сверху вниз (в сторону заднего прохода) тщательно протрите половые органы и отверстие мочеиспускательного канала дезинфицирующим раствором.

•

Наденьте стерильные перчатки, обложите половые губы стерильными салфетками.

•

Обмакните катетер в стерильное вазелиновое масло и осторожно введите катетер в отверстие мочеиспускательного канала. Появление мочи из наружного отверстия катетера указывает на его нахождение в мочевом пузыре.

• • •

При необходимости фиксируйте катетер. Катетеризация у мальчиков. Положите ребёнка на спину.

• •

Половой член (головку, крайнюю плоть и отверстие уретры) обработайте дезинфицирующим раствором. Наденьте перчатки, обложите половой член стерильными салфетками, пелён- Рис,48.2. введение катетера, ками. Одной рукой раздвиньте губки наружного отверстия уретры, а другой рукой с небольшим усилием введите катетер (рис. 48-2). Если катетер необходимо оставить в мочевом пузыре, фиксируйте его.

• • •

ОСЛОЖНЕНИЯ

• • • •

Инфицирование мочевого пузыря и мочевых путей. Травматизация. Гематурия. Стриктура уретры.

НАДЛОБКОВАЯ ПУНКЦИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ПОКАЗАНИЯ Диагностический забор материала (мочи) непосредственно из мочевого пузыря. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствие показаний. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ Отделения патологии новорождённых. ПИТН родильных домов. ОРИТН. СОСТАВ БРИГАДЫ Врач, медицинская сестра. ОСНАЩЕНИЕ Шапочка, очки, стерильные маски и перчатки, стерильные салфетки или пелёнки, маска, пункционные иглы длиной 2,5 см, шприц 3 мл, дезинфицирующий раствор, стерильные салфетки, перчатки, тупферы, стерильные пробирки. ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ Положите ребёнка на спину в положение лягушки.

Пункцию проводят вертикально в точке, которая располагается по средней линии тела и на 0,5 см выше верхнего края лонного сочленения (рис. 48-3). Вымойте руки, наденьте шапочку, маску, перчатки. Обложите место манипуляции стерильным материалом. Кожу нижней половины живота обработайте дезинфицирующим раствором. Введите иглу вертикально, одновременно подтягивайте на себя поршень шприца. Как только в шприце появится моча, прекратите введение иглы. После аспирации мочи иглу удалите и наложите асептическую повязку.

ОСЛОЖНЕНИЯ

• • • •

Травматизация тканей при недостаточно наполненном мочевом пузыре. Прокол кишечника. Инфицирование тканей в месте пункции. Временная макрогематурия.

Глава 49

Техника проведения отдельных манипуляций ТЕХНИКА ФОТОТЕРАПИИ Ребёнка помещают в кувез (открытую реанимационную систему или кроватку с подогревом) полностью обнажённым. Глаза ребёнка и половые органы (у мальчиков) должны быть защищены светонепроницаемым материалом. При защите глаз следует отдавать предпочтение специальным очкам, а не лицевой повязке, так как последняя может сместиться и нарушить проходимость верхних дыхательных путей ребёнка. Источник фототерапии помещают над ребёнком на высоте около 50 см (если в техническом описании установки для фототерапии не предписано иначе); необходимо следить, чтобы расстояние между лампами и крышкой кувеза было не менее 5 см для избежания перегревания воздуха в кувезе. Каждые 1-2 ч фототерапии необходимо менять положение ребёнка по отношению к источнику света, переворачивая его поочередно вверх животом или спиной. Каждые 2 ч необходимо измерять температуру тела ребёнка (лучше ректальную), если кувез не поддерживает режим автоматической регулировки по кожной температуре; при использовании серворегулируемого кувеза необходимо защищать датчик кожной температуры специальным экраном из фольги. При отсутствии противопоказаний необходимо сохранить ЭП в полном объёме (лучше женским молоком). Суточный объём вводимой ребёнку жидкости необходимо увеличить на 10-20% (у детей с экстремально низкой массой тела — на 40%) по сравнению с физиологической потребностью ребёнка. Проведение инфузионной терапии показано только в том случае, если дополнительную гидратацию невозможно осуществить путём выпаивания ребёнка. В случаях частичного или полного ПП детей, использование жировых эмульсий должно быть ограничено до момента устранения угрозы билирубиновой энцефалопатии. В процессе проведения фототерапии нельзя ориентироваться на цвет кожных покровов как показатель интенсивности гипербилирубинемии. Всем детям, получающим фототерапию, необходимо ежедневно проводить биохимический анализ крови на билирубин (при угрозе билирубиновой энцефалопатии — каждые 6-12 ч); только биохимический анализ крови может служить критерием эффективности фототерапии. Фототерапия может быть прекращена, если отсутствуют признаки патологического прироста билирубина, а концентрация общего билирубина в сыворотке крови стала ниже значений, послуживших основанием для начала фототерапии.

Спустя 12 ч после окончания фототерапии необходимо контрольное исследование билирубина крови. Побочные эффекты. Использование в медицинской практике фототерапии в течении более чем 40-летнего периода не выявлено какихлибо неблагоприятных отдаленных последствий для организма человека. Вместе с тем в опытах на лабораторных животных было показано потенциальное повреждающее действие яркого света на сетчатку глаза и семенники яичек. Это явилось основанием для соответствующей защиты (экранирования) глаз и мужских половых органов у новорождённых детей в период проведения фототерапии. У некоторых детей в ответ на фототерапию может возникнуть аллергическая сыпь и участиться стул. В единичных случаях цвет кожи может приобрести бронзовый оттенок. Все три эффекта связаны с накоплением в организме фотоизомеров билирубина и, как правило, бесследно исчезают после прекращения фототерапии.

ЗАМЕННОЕ (ОБМЕННОЕ) ПЕРЕЛИВАНИЕ КРОВИ ПОКАЗАНИЯ Показания к операции ОПК при гипербилирубинемии представлены выше. Отдельного внимания заслуживает операция ОПК при тяжёлой форме ГБН. Учитывая тяжёлую степень гемической гипоксии, безусловным показанием для экстренного (в первые 2 ч жизни) проведения операции ОПК являются клинико-лабораторные признаки тяжёлой формы ГБН. В этом случае используется техника частичного ОПК, при которой производится замена 45-90 мл/кг крови ребёнка на аналогичный объём донорской эритроцитарной массы 0(1) группы, резус-отрицательной. В остальных случаях операцию ОПК проводят с заменой 2 ОЦК ребёнка (160-180 мл/кг). Техника операции описана ниже. При этом:

• • • •

для обменного переливания крови при резус-конфликтах используют комбинацию одногрупной резусотрицательной эритромассы с одногрупной плазмой в соотношении 2:1; при несовместимости по групповым факторам используют комбинацию эритроцитарной массы 0(1) группы соответственно резус-принадлежности ребёнка и плазмы IV группы в соотношении 2:1; при несовместимости и по резус-фактору, и по группе крови используют комбинацию эритромассы 0(1) группы резус-отрицательную и плазмы IV группы в соотношении 2:1; при несовместимости крови матери и крови плода по редким факторам ребёнку необходимо переливать кровь от индивидуально подобранного донора.

Необходимо помнить, что детям с ГБН используется только свежеприготовленная эритроцитарная масса (срок хранения не более 72 ч). ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ПОДГОТОВКА

• У детей, находящихся в тяжёлом состоянии, стандартными методами интенсивной терапии до операции должны быть устранены ацидоз, гипоксемия, гипогликемия, электролитные нарушения, гемодинамические расстройства, гипотермия.

• • • • • • • •

Для проведения операции ОПК должен быть подготовлен чистый кувез или реанимационный столик, обогреваемый источником лучистого тепла. Дети не должны получать ЭП в течение последних 3 ч до предполагаемого начала операции. В желудок таким детям перед операцией должен быть введён постоянный зонд, через который необходимо периодически осуществлять удаление желудочного содержимого. Кроме того, перед операцией необходимо сделать очистительную клизму. До начала операции ОПК должны быть подготовлены: пупочные катетеры, шприцы разного объёма, набор инструментов, необходимый для операции, подогретые до 27-37 °С флаконы с эритроцитарной массой и плазмой; набор для определения группы крови и её совместимости; набор медикаментов, необходимых для реанимационных мероприятий и оборудование для вспомогательной ИВЛ; лотки для использованной крови и инструментов;

• • • •

70% медицинский спирт, 0,5% раствор хлоргексидина или 5% раствор йода; физиологический раствор и стерильный раствор гепарина; стерильный перевязочный материал (вата, салфетки, бинты), шёлк; стерильные пелёнки, хирургические халаты и перчатки.

Операцию можно проводить в операционной, процедурной комнате или чистом боксе, на реанимационном столике, обогреваемом источником лучистого тепла, или в кувезе. Перед началом операции конечности ребёнка фиксируют тугим пеленанием, кожу живота обнажают, зону вокруг пуповинного остатка обкладывают стерильными пелёнками. После стандартной обработки рук оператора, остаток пуповины дезинфицируют стерильным марлевым шариком, смоченным 70% раствором спирта и 0,5% раствором хлоргексидина. Сначала круговыми движениями обрабатывают пупочное кольцо и кожу вокруг пупочного остатка, другим марлевым тампоном — сам пупочный остаток. При отсутствии хлоргексидина у доношенных детей допустима последовательная обработка пуповинного остатка 70% спиртом, 5% водным раствором йода и снова 70% спиртом. Проводят пробу на индивидуальную совместимость крови ребёнка с донорской кровью или эритроцитарной массой. ТЕХНИКА ОПЕРАЦИИ Операцию ОПК выполняет врач при помощи ассистента. Оператор и ассистент перед началом ОПК проводят предоперационную обработку рук по общепринятым методам, надевают стерильные халаты и перчатки. Обменное переливание крови проводят через стерильный полиэтиленовый катетер (№ 6, 8, 10 — в зависимости от диаметра вены), введённый после отсечения верхней части пуповинного остатка в вену пуповины на расстояние 3-5 см (у крупных детей до 6-8 см) от пупочного кольца вверх по направлению к печени. В возрасте старше 4 дней и/или при наличии противопоказаний к катетеризации пупочной вены операцию ОПК проводят через любую другую центральную вену, к которой может быть обеспечен надёжный и безопасный доступ. В вену пуповины катетер вводится заполненным физиологическим раствором, содержащим 0,5-1 ЕД/мл гепарина. Первые порции крови, полученные из катетера, собирают в 3 пробирки: для определения группы крови, для проведения теста на биологическую совместимость, для определения исходной концентрации билирубина. Дробными порциями по 10-20 мл (у глубоконедоношенных и тяжелобольных новорождённых — по 5-10 мл) медленно выводят кровь ребёнка и замещают её попеременно эритромассой и плазмой донора в эквивалентном количестве (через каждые 2 шприца введённой эритромассы вводят один шприц плазмы). После введения каждых 100 мл компонентов донорской крови для профилактики гипокальциемии необходимо введение 1-2 мл 10% раствора глюконата кальция или 0,5 мл 10% раствора хлористого кальция, предварительно разведённых в 5-10 мл 10% раствора глюкозы. После замены двух ОЦК ребёнка операцию заканчивают. Средняя продолжительность операции составляет 1,5-2,5 ч, в зависимости от массы тела ребёнка. Более быстрое и более медленное проведение операции может отрицательно сказываться на общем состоянии новорождённого. Перед окончанием операции повторно осуществляют забор крови в сухую пробирку для контрольного определения уровня билирубина. В самом конце операции в пупочный катетер вводят антибиотик широкого спектра действия (в половине от суточной дозы). Пупочный катетер удаляют. При наличии длинного пуповинного остатка на него накладывают шёлковую лигатуру, а при его отсутствии — стерильную давящую повязку, пропитанную гемостатическим раствором или гемостатическую губку. Зону вокруг пупочной ранки обрабатывают спиртом. В результате операции (с учётом крови, взятой на исследование) суммарный объём введённых компонентов донорской крови должен быть равен суммарному объёму выведенной крови ребёнка. О безусловной эффективности проведённой ОПК свидетельствует более чем двукратное снижение концентрации билирубина к концу операции. В послеоперационном периоде осуществляют мониторинг жизненно важных функций организма ребёнка и продолжают проведение поддерживающей, посиндромной терапии и фототерапии.

РАЗДЕЛ VIII ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ НОВОРОЖДЁННОГО Глава 50. Особенности фармакокинетики лекарственных препаратов у новорождённых Глава 51. Принципы дозирования лекарственных средств в педиатрии Глава 52. Фармакотерапия при беременности и лактации. Неблагоприятное действие лекарственных средств и ксенобиотиков на эмбрион и плод Глава 53. Лекарственные средства, используемые для лечения новорождённых

Клиническая фармакология — наука о рациональном использовании ЛС: правильном выборе наиболее эффективного и безопасного препарата при данном заболевании у конкретного больного, установлении доступных и достаточно информативных критериев оценки его эффективности и безопасности. По определению научной группы ВОЗ, «лекарством является любое вещество или продукт, которые употребляются или предназначаются к употреблению для того, чтобы благоприятно повлиять на физиологическую систему или изменить патологическое состояние реципиента» (Серия технических докладов ВОЗ № 341, 1967). При неправильном применении ЛС может принести больному больше вреда, чем пользы. В настоящее время существуют сотни тысяч ЛС и проблема выбора препарата для лечения конкретного больного становится непростой. Ежегодно в мире публикуется приблизительно 2000 статей, в названии которых есть указания на ятрогению. В 1971 г. ВОЗ издала письмо «О признании клинической фармакологии как самостоятельной медицинской науки» с целью повышения уровня исследований по фармакодинамике, фармакокинетике, взаимодействию и побочному действию ЛС у здорового и больного человека для оптимизации эффективности и безопасности фармакотерапии. Год издания этого письма и считают датой возникновения клинической фармакологии. Приказом № 131 Министерства здравоохранения РФ от 5 мая 1997 г. в номенклатуру врачебных специальностей введена клиническая фармакология. Выбор лекарственного препарата осуществляют на основании его клинико-фармакологической характеристики, которая складывается из следующих параметров.

• Фармакодинамика ЛС: механизм действия; фармакологические эффекты.

• Фармакокинетика ЛС: путь введения, всасывание и биодоступность; связывание с белками плазмы крови и распределение; элиминация: биотрансформация и экскреция.

• Взаимодействие ЛС: фармакологическое; фармакокинетическое; физико-химическое.

• Методы оценки эффективности применения ЛС.

• Нежелательные эффекты ЛС.

• Методы оценки безопасности применения ЛС. Все ЛС после их создания испытывают на животных, в том числе беременных. После подтверждения эффективности, отсутствия токсичности, канцерогенности и мутагенности на экспериментальной модели проводят клинические испытания по принципам GCP (Good Clinical Practice) на рандомизированных группах больных со слепым или двойным слепым контролем после разрешения этического комитета. Лишь после проведения всех указанных процедур ЛС может быть рекомендовано для использования в широкой клинической практике. К сожалению, указанные принципы назначения ЛС далеко не всегда соблюдаются как в отечественных, так и в зарубежных публикациях, посвященных педиатрическим, тем более неонатологическим заболеваниям. По современным представлениям различают следующие категории ЛС, применяемые у детей: «неразрешённые в педиатрии» (unlicensed), «разрешённые в педиатрии, но используемые с нарушением инструкций по применению» (offlabel), «разрешённые в педиатрии» (on-label). По данным Европейского медицинского агентства (European Medicines Agency Press Office, London, Doc. Ref. EMEA 262135/2005), более 50% ЛС, используемых в педиатрической практике стран Европейского союза, не разрешены к применению у детей (unlicensed) или назначаются с нарушением показаний к применению (off-label). В настоящее время широкое распространение в обучении (студентов, врачей) и клинической практике получили всевозможные диагностические и лечебные алгоритмы, протоколы, стандарты, разработанные на основе принципов доказательной медицины и утверждённые международными, национальными консенсусами, съездами и т.д. Под доказательной медициной (Evidence based medicine, ЕВМ) понимают сознательное отношение, ясное понимание и беспристрастное использование наиболее передовых современных знаний при принятии решения по ведению больных. Доказательная медицина означает слияние персонального клинического опыта и фактической информации, доступной из разных источников. Стимулами к разработке принципов доказательной медицины стали расширение научных изысканий и увеличение количества ЛС, рост затрат на медицинское обеспечение, важность использования и критического осмысливания публикуемой фактической информации, необходимость единой терминологии на всех этапах лечебного процесса (скрининг, диагностика, лечение, определения прогноза и др.). В соответствии с современными представлениям выделяют несколько категорий надёжности (обоснованности) тех или иных диагностических либо лечебных мероприятий.

1а: основанные на результатах метаанализа рандомизированных контролируемых испытаний.

Ib: основанные на результатах одного рандомизированного контролируемого испытания.

II: основанные на результатах одного нерандомизированного контролируемого испытания.

III: основанные на результатах описательного (сравнительного) исследования и описании отдельных клинических случаев.

IV: основанные на заключении комитета экспертов или известных специалистов. Положительные стороны введения принципов доказательной медицины очевидны: улучшилась диагностика патологии, увеличилась безопасность медицинских вмешательств, возрос средний уровень медицинской помощи, уменьшилась частота явных ятрогений и т.д. На русский язык переведён ряд зарубежных книг, в которых рекомендации по ведению и лечению новорождённых представлены с позиций доказательной медицины: Современная терапия в

неонатологии: Пер. с англ. — М.: МЕДпресс, 2000; Энкин М., Кейрс М., Нейлсон Д.В. и др. Руководство по эффективной помощи при беременности и рождении ребёнка: Пер. с англ. — СПб.: Петрополис, 2003; Янг Т., Магнум Б. Неофакс, 2006: Пер. с англ. - М.: Веретея, 2006. Следует помнить, что неонатолог в повседневной лечебной практике может назначать только препараты, допущенные для применения в России Фармкомитетом МЗ РФ.

Глава 50 Особенности фармакокинетики лекарственных препаратов у новорождённых

Применение ЛС у детей первого месяца жизни — более сложная задача, чем их использование у взрослых или детей более старшего возраста, что обусловлено незрелостью и продолжающимся развитием детского организма. Наиболее ярко по сравнению со взрослыми возрастные особенности выражены у новорождённых, в меньшей степени — у детей грудного возраста, хотя они весьма существенны и у детей 3-5 лет. В табл. 50-1 сопоставлен ряд биологических характеристик организма новорождённых и взрослых, сказывающихся на фармакокинетике ЛС. Таблица 50-1. Различия между новорождёнными и взрослыми, оказывающие влияние на фармакокинетику ЛС (Warner А., 1986) Новорождённые Взрослые Процесс

Всасывание рН желудочного сока

Недоношенные — 4,7, доношенные — 2,3-3,6

1,4-3

Время опорожнения желудка

Больше чем у взрослых (уровень, характерный для взрослых, достигается приблизительно в 6 мес)

-

Двигательная активность ЖКТ

Нерегулярная и непредсказуемая

-

Всасывание через кожу

Повышено

-

Недоношенные — 3-12, доношенные — 12 25 60 75

13 43 20 50

Меньше (уровень, характерный для взрослых, достигается приблизительно к 1 году)

-

26 мг/г печени

35 мг/г печени

49% активности у взрослых 25-50% активности у взрослых

-

Недоношенные — 13-28, доношенные — 15-60 20-30% уровня взрослых (уровень, характерный для взросльвс, достигается приблизительно к 5-6 мес)

130 -

Распределение Содержание жира, % Мышечная ткань, % Внеклеточная жидкость, % Общее содержание воды в организме, % Связывание с белками плазмы крови Метаболизм Микросомальная ткань Редуктаза NADPH цитохрома С Цитохром Р450 Экскреция СКФ, мл /мин/1,73 м" Канальцевая секреция

СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Все способы введения ЛС делят на два вида: • без нарушения целостности кожных покровов: перорально (внутрь), ректально, ингаляционно, интраназально, сублингвально, трансдермально; • с нарушением целостности кожных покровов: подкожно, внутримышечно, внутривенно, в полости плевры, брюшины, суставов, интралюмбально, в желудочки мозга. В ранние периоды жизни существуют особенности как утилизации, так и биотрансформации ЛС при разных способах их введения. У новорождённых, по сравнению со взрослыми, всасывание ЛС через кожу, слизистые оболочки носа, желудка происходит быстрее, через слизистую оболочку кишечника — медленнее. Захват ЛС печенью и их биотрансформация, а следовательно и пресистемная элиминация, у новорождённых снижены, проницаемость гематоэнцефалического барьера повышена, а экскреция ЛС почками замедлена. ПЕРОРАЛЬНОЕ ПЕРОРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ У новорождённых ЛС может быстро всосаться уже в желудке, слизистая оболочка которого ещё достаточно тонкая и проницаемая. При приёме ЛС натощак, когда рН желудочного сока сдвинут в щелочную сторону, легче всасываются основания и алкалоиды. Их терапевтический эффект (или токсический эффект при приёме в слишком большой дозе) может проявиться уже через 15-20 мин. Слабые кислоты (барбитураты и др.) быстрее всасываются из желудка при их приёме после еды, когда рН желудочного сока сдвинут в кислую сторону. ЛС всасываются преимущественно из тонкой кишки, попадание в которую зависит от моторики ЖКТ, в частности, от времени опорожнения желудка. У новорождённых скорость опорожнения желудка меньше, чем у более старших детей. Замедленное опорожнение желудка отмечают у детей с травмами, болевым синдромом, пилороспазмом, гиперкальциемией, а также после приёма атропина и других м-холинолитиков, блокаторов H1-рецепторов гистамина. Следует отметить, что на поверхности слизистой оболочки кишечника у людей присутствует слой связанной воды, причём чем больше в организме воды (в частности, у новорождённых), тем этот слой толще, и в большей степени препятствует всасыванию жирорастворимых веществ. У новорождённых слабо развиты механизмы активного транспорта, низка активность ферментов, освобождающих ЛС из их эфиров. В результате принятое перорально ЛС всасывается медленнее, чем у грудных детей, его концентрации в плазме крови и в тканях ниже и часто недостаточны для развития терапевтического эффекта, тем более что параллельно происходят перераспределение, биотрансформация и экскреция препарата из организма. Тем не менее следует отметить, что общей закономерности в изменении скорости всасывания лекарств из ЖКТ у детей нет. Всасывание из кишечника ЛС угнетается при наследственных синдромах мальабсорбции, воспалительных заболеваниях кишечника, гипоксии, шоке, ухудшении кровоснабжения кишечника после введения сосудосуживающих веществ (эпинефрина, норэпинефрина и их аналогов, например допамина, добутамина), при приёме аминогликозидов (гентамицина, амикацина и т.д.) и других (например, ампициллина) антибиотиков, приводящих к явлениям вторичной мальабсорбции. Учитывая сказанное выше, пероральное назначение ЛС у новорождённых используют редко, особенно при интенсивной терапии. При прохождении через стенку кишечника, а затем при первом прохождении через печень и лёгкие ЛС могут подвергаться пресистемной элиминации (под последней подразумевают весь комплекс процессов, приводящих к инактивации лекарственного препарата до его попадания в системный кровоток). Пресистемная элиминация происходит под действием ферментных систем печени, а также кишечника и лёгких (последние схожи с ферментами печени, но обладают меньшей активностью). Таким образом, уже в стенке кишечника некоторые ЛС (пропранолол и др.) подвергаются биотрансформации и утрачивают свою активность, однако у детей первых месяцев жизни активность этих ферментов в стенке кишечника ещё невелика, что облегчает всасывание данных препаратов. Доля лекарственного препарата, поступающая в системный кровоток в активной форме, соответствует понятию «биодоступность» (биоусвояемость) ЛС. Следует подчеркнуть, что инактивация ЛС может происходить и в ЖКТ под влиянием пищеварительных ферментов и микрофлоры, кроме того, некоторые ЛС могут связываться компонентами пищи, в том числе и грудного молока. При сублингвальном и суббукальном введении ЛС не подвергается воздействиям пищеварительных и микробных ферментов, быстро всасывается (эффект наступает в 2-3 раза быстрее, чем при пероральном приёме) и попадает в системный кровоток, минуя печень. Пресистемная элиминация при таком введении либо совсем отсутствует, либо очень мала. Эти пути введения в неонатальной практике используют очень редко из-за трудности контроля и местного раздражающего действия ЛС. РЕКТАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ Ректальное введение ЛС (в виде ректальных свечей) не всегда сопровождается ожидаемым эффектом, так как всасывание из прямой кишки непредсказуемо. С одной стороны, отсутствие пищеварительных ферментов, щелочная среда, поступление ЛС после всасывания в нижнюю геморроидальную, а затем нижнюю полую вены, минуя печень, способствует их большей утилизации, однако небольшая поверхность всасывания (по сравнению с поверхностью слизистых оболочек всей тонкой и толстой кишки) и во многих случаях его малая продолжительность (из-за раздражения слизистой оболочки, вызывающего рефлекторное опорожнение кишечника) препятствуют всасыванию ЛС, поэтому конечная эффективность ректального введения весьма вариабельна. При введении ЛС в виде ректальных свечей концентрация их в крови обычно ниже, чем после приёма такой же дозы перорально. В то же время установлено, что

при введении эритромицина в форме ректальных свечей его концентрация в крови сопоставима с таковой при пероральном приёме. В настоящее время с помощью ректальных свечей вводят, например, интерферон альфа-2Ь («Виферон» — комплексный препарат, также содержащий витамин Е и аскорбиновую кислоту). С помощью клизмы ЛС вводят после очищения кишечника, что позволяет создать в крови такую же концентрацию препарата, как и после внутривенного введения, но с большим латентным периодом. При введении с помощью клизмы ЛС, оказывающих раздражающее действие на слизистые оболочки, необходимо добавление слизи из крахмала (или других обволакивающих веществ), в противном случае может развиться проктит. В отечественной неонатологии введение ЛС с помощью клизм практически не используют. ИНГАЛЯЦИОННОЕ ВВЕДЕНИЕ Ингаляции аэрозолей широко используют для ликвидации бронхиальной обструкции, а также для устранения воспаления дыхательных путей, разжижения мокроты и др. Следует помнить, что в зависимости от величины частиц аэрозоля ЛС проникают в дыхательные пути на разную глубину: чем меньше частица, тем глубже она проникает в дыхательные пути и легче всасывается, оказывая при этом не только локальный, но и резорбтивный эффект. Частицы размером 60 мкм и больше оседают на поверхности глотки (откуда в дальнейшем попадают в желудок), размером 10-20 мкм проникают в гортань, 6 мкм — в респираторные бронхиолы, 2 мкм — в предальвеолярный проход, 1 мкм — в альвеолы. Всасывание происходит преимущественно из конечных отделов дыхательных путей. Ингаляционный путь введения обеспечивает быстрое возникновение резорбтивных эффектов (особенно при введении жирорастворимых веществ), так как абсорбирующая поверхность лёгких лишь незначительно уступает таковой ЖКТ. Попавшее на поверхность бронхов ЛС вызывает преимущественно местное действие (бронходилатацию, разжижение мокроты, противовоспалительный эффект и т.п.). В отделениях новорождённых ингаляционным путём вводят B2адреномиметики (фенотерол) для снятия бронхообструкции, а также ингаляционные глюкокортикоиды. Быстрое всасывание ЛС с обширной поверхности дыхательных путей используют при реанимации, в частности для устранения остановки сердца или тяжёлых приступов желудочковых аритмий. Для этого инстиллируют в интубационную трубку водные (!) растворы эпинефрина, атропина, лидокаина (при остановке сердца и выраженной брадикардии — менее 60 в минуту, на фоне закрытого массажа сердца) в дозах, аналогичных таковым при внутривенном введении. Такой способ введения эпинефрина также используют при оказании первой помощи новорождённым с асфиксией и тяжёлой брадикардией. Введение в дыхательные пути препаратов сурфактанта позволило существенно повысить выживаемость детей с очень низкой массой тела и начинающимся СДР (более эффективно профилактическое назначение препаратов сурфактанта в первые минуты жизни недоношенным с ЭНМТ). ИНТРАНАЗАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ Интраназальное введение ЛС можно применять для получения не только местного, но и резорбтивного эффекта. Подслизистая оболочка полости носа (в обонятельной области) через периневральное пространство обонятельных нервов связано с субарахноидальным пространством, из которого ЛС может легко поступать в мозг. С учётом этого интраназально вводят транквилизатор мидазолам (0,1-0,2 мг/кг) для седатации, ликвидации послеоперационного стресса. Эффект развивается в те же сроки, что и при внутримышечном введении препарата. Таким же способом можно вводить наркотические анальгетики, средства для общей анестезии (кетамин). Интраназальное введение Л С удобно при оказании помощи детям с нарушенным периферическим кровообращением, у которых всасывание ЛС, введённых внутримышечно, происходит медленно, а внутривенное введение по тем или иным причинам невозможно. Широко применяют интраназальное введение ЛС при ринитах, отитах. Следует помнить, что при капельном интраназальном введении концентрированных растворов, предназначенных для лечения ринитов у взрослых (эфедрина и др.), у новорождённых и грудных детей возможна остановка дыхания. Поэтому новорождённым в настоящее время чаще интраназально вводят турунды, смоченные раствором ЛС низкой концентрации. Для лечения отитов также используют введение ЛС в наружный слуховой проход (например, ушные капли «Отипакс» и др.). ТРАНСДЕРМАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ При нанесении ЛС на кожу для получения локального эффекта возможно развитие резорбтивного (системного) действия препарата. Всасывание с поверхности кожи наиболее легко происходит у новорождённых и детей до 1 года, а также у детей любого возраста с повреждённой кожей (опрелости, ожоги, раны и пр.). Следует отметить опасность применения присыпки, содержащей борную кислоту. Фармакологический комитет СССР 22.12.1986 г. запретил использовать любые препараты борной кислоты у детей. Даже при наружном применении борная кислота быстро всасывается и проникает в ткани, вызывая снижение чувствительности сосудов к сосудосуживающим веществам (адреналину, норадреналину, ангиотензину и др.), что может привести к развитию коллапса, нарушению функции почек и летальному исходу. Опасно наносить на обожжённую поверхность кожи большие количества противогрибковых препаратов, обладающих ототоксическим действием (полимиксин В и др.). Всасывание с поверхности кожи глюкокортикоидов может вызвать обострение язвенных поражений желудка, угнетение функции надпочечников. Установлено, что у новорождённых, особенно глубоко недоношенных, при повторных обработках культи пуповины или обширных поверхностей кожи препаратами йода возможно угнетение функции щитовидной железы. Поэтому у новорождённых следует воздерживаться от массивных обработок кожи растворами йода. ПОДКОЖНОЕ И ВНУТРИМЫШЕЧНОЕ ВВЕДЕНИЕ Подкожное и внутримышечное введение используют либо при плохом всасывании ЛС из ЖКТ, либо для получения быстрого эффекта. Преимущества инъекций — точность дозировки, использование меньших доз (по сравнению с пероральным введением), быстрое наступление эффекта. Впрочем, следует отметить, что внутримышечное или подкожное введение целесообразно только у детей с нормальной гемодинамикой. При её нарушении (интоксикация, снижение АД, шок и др.) всасывание ЛС из мышц и тем более из подкожной клетчатки существенно замедляется; при повторном введении в них могут образовываться депо ЛС, из которых препарат при улучшении гемодинамики быстро попадает в кровь и может вызвать токсические эффекты. Поэтому при нарушениях гемодинамики ЛС предпочтительно вводить внутривенно. Также следует помнить, что подкожно нельзя вводить раздражающие, кислые, щелочные,

гипертонические растворы, так как они вызывают сильное раздражение, боль, а некоторые ЛС (кальция хлорид, сердечные гликозиды, кислота аскорбиновая, эритромицин) — некроз тканей. Внутримышечное введение некоторых ЛС также может вызвать некроз тканей (сердечные гликозиды). ВНУТРИВЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ Внутривенное введение Л С следует проводить медленно (в течение 1-3 мин), чтобы препарат оказался разведённым в возможно большем объёме крови. Особенно осторожно детям следует вводить гипертонические растворы, так как они могут повреждать эндотелий и способствовать образованию тромбов, кроме того, они способны повышать проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что увеличит поступление в головной мозг как самого ЛС, так и жидкой части крови. В табл. 50-2 приведены сведения об осмолярности растворов наиболее часто применяемых ЛС. Перед внутривенным введением ЛС необходимо точно выяснить в каком растворе его следует разводить и каковы рекомендации по темпу введения препарата. Некоторые ЛС надо вводить очень медленно в течение 4-6 ч и более. У только что родившегося ребёнка при необходимости внутривенного введения ЛС используют, как правило, пупочные сосуды. В течение 10-15 мин после рождения ещё функционирует венозный (аранциев) проток и приблизительно 50% введённого препарата попадает в нижнюю полую вену, минуя печень. В прошлом катетер, установленный в нижнюю полую вену, использовали для длительных (в течение нескольких дней) внутривенных вливаний. В дальнейшем выяснилось, что такой путь введения способствует развитию язвенно-некротического энтероколита, тромбозов портальных сосудов, увеличивает частоту сепсиса. Поэтому в настоящее время пупочные катетеры используют в течение нескольких часов, а при необходимости продолжения инфузий устанавливают катетер в одну из центральных вен (бедренную, нижнюю полую, верхнюю полую). Положение катетера необходимо контролировать рентгенологически или с помощью УЗИ Таблица 50-2.Осмолярность растворов некоторых ЛС отечественного производства

Препарат 0,9% раствор натрия хлорида

Осмолярность 283,0+0,5

Осмолярность 928,8±13,0

300,6+1,6 618,2+1,0 1282,0±3,8 3242,2+23,6 252,5±12,1

Препарат Бензилпенициллина натриевая соль, 200 000 ЕД/мл Ампициллин 100 мг/мл 2,4% раствор аминофиллина Калия и магния аспарагинат 10% раствор кальция хлорида 25% раствор магния сульфата

5% раствор глюкозы* 10% раствор глюкозы* 20% раствор глюкозы 40% раствор глюкозы Декстран [ср. мол. масса 50 00070 000] Декстран [мол. масса 30 000-40 000] 5% раствор аминокапроновой кислоты 4% раствор натрия гидрокарбоната 15% раствор маннитола

317,8+4,1

0,5% раствор прокаина

24,6+0,4

649,0±7,8

0,25% раствор прокаина

8,4+0,5

764,4+6,3

5% раствор аскорбиновой кислоты 1% раствор менадиона натрия бисульфита 1% раствор рибофлавина 5% раствор пиридоксина 20% раствор пирацетама Раствор кокарбоксилазы Свежезамороженная плазма Концентрированная свежезамороженная плазма

453,3+33,9

941,0+2,3

Дротаверин Метоклопрамид 20% раствор натрия оксибата 50% раствор метамизола натрия 10% раствор альбумина 4% раствор калия хлорида

1526,5+20,5 189,3+3,8 3269,0±128,9 3375,7+35,1 147,8+10,8 3159,0+41,4

869,3+2,7 133,2+1,6 741,6+0,8 1280,4+1,7 1051,6+1,6

129,3+0,6 52,8+0,9 362,0+10,2 1510,0+1,8 440,0+5,8 264,8+2,5 331,3+1,2

* рН растворов глюкозы варьирует от 3 до 4 в зависимости от стабилизатора.

При длительном ПП для профилактики тромбозов на 1 мл переливаемого раствора добавляют 0,2-0,5 ЕД гепарина натрия. Внутривенные инфузии проводят медленно с помощью инфузионных насосов или капельно, так как у новорождённых легко возникает гиперволемия. Объём суточной инфузии зависит от гестационного и постнатального возраста ребёнка, характера патологического процесса, возможностей ЖКТ по утилизации ЭП. При инфузионной терапии очень важно соблюдать правила асептики и антисептики. Недостатки инъекционного введения ЛС (в наибольшей степени внутривенного, но также и внутримышечного, и подкожного) включают возможность передозировки, развития тромбозов и гиперволемии, инфицирования. ЭНДОЛЮМБАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ Эндолюмбальное введение ЛС в неонатологии используют очень редко. Прежние установки на необходимость эндолюмбального введения антибиотиков при менингитах в настоящее время признаны нецелесообразными, поскольку при высокой концентрации соответствующего антибиотика в крови он в достаточном количестве присутствует и в СМЖ. Важно помнить, что не все антибиотики хорошо проникают в СМЖ. В настоящее время при гнойных менингитах у новорождённых предпочтение отдают цефотаксиму, цефтазидиму, амикацину. При неэффективности вышеперечисленных препаратов по строгим показаниям используют хлорамфеникол, который хорошо проникает в СМЖ, но имеет много побочных эффектов (в зависимости от дозы — угнетение эритропоэза, «серый» синдром, независимо от дозы — гипопластическую анемию). Тем не менее, при возникновении вентрикулита, антибиотики всё же вводят непосредственно в СМЖ (через катетер, установленный в желудочки мозга).

СВЯЗЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С БЕЛКАМИ ПЛАЗМЫ КРОВИ ЛС, попавшее после всасывания в кровь, может находиться в свободном или связанном с белками плазмы состоянии. Связанная с белками форма образует своеобразное депо, из которого ЛС постепенно отщепляется, поддерживая концентрацию свободной фракции, которая способна проникать в ткани и оказывать фармакологический эффект. Поэтому большое значение имеет величина связанной фракции ЛС в крови, которая варьирует от 1 до 99%. ЛС связываются преимущественно с альбуминами, при этом прочность связывания отдельных препаратов варьирует. При одновременном назначении нескольких ЛС одно из них может быть вытеснено другим, связывающимся с альбумином в большей степени. Щелочные Л С, такие, как β-адреноблокаторы (пропранолол), дипиридамол, эритромицин и другие, также могут связываться с кислым альфа1-гликопротеином. Концентрация и альбуминов, и кислого альфа1-гликопротеина у новорождённых и детей первых месяцев жизни меньше, чем у более старших детей и взрослых, поэтому свободная фракция ЛС у них значительно больше. Билирубин и свободные жирные кислоты могут конкурировать с ЛС за связывание с альбуминами, что ещё больше увеличивает свободную фракцию препарата. Аналогичный эффект оказывают нестероидные противовоспалительные средства. При поражении печени нарушается синтез альбумина, а при поражении почек увеличивается его потеря с мочой, что тоже приводит к возрастанию свободной фракции ЛС. При воспалительных процессах, хирургических травмах, ожогах и т.п. содержание кислого альфа1-гликопротеина в крови возрастает, что увеличивает связывание указанных выше ЛС и снижает их эффективность. ЛС могут связываться с поверхностью форменных элементов крови (в частности эритроцитов), а также проникать в них. Ряд ЛС (аскорбиновая кислота, менадиона натрия бисульфит и др.) могут способствовать перекисному окислению липидов мембран эритроцитов, вызывая гемолиз, а также увеличивать образование в них метгемоглобина. Наибольшее значение указанные эффекты имеют для детей первого месяца жизни, особенно для недоношенных новорождённых, в эритроцитах которых присутствует легко окисляемый HbF, а активность восстанавливающих ферментов (метгемоглобин редуктазы, глутатион редуктазы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы) ещё недостаточна. В результате у недоношенных аскорбиновая кислота в дозе 50 мг/кг вызывает прооксидантный эффект, проявляющийся в появлении телец Хайнца (преципитаты гемоглобина) и в гемолизе эритроцитов.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ Степень проникновения в ткани свободной фракции ЛС зависит от их химической структуры, физико-химических свойств, молекулярной массы, ионизации при рН плазмы крови и жидкостей организма, поляризации (заряженности) молекул, их растворимости в липидах, связи с белками плазмы крови и др. Жирорастворимые ЛС (например, дигитоксин, дигоксин) легко проникают через сосудистую стенку и клеточные мембраны, связываются с внутриклеточными белками, а водорастворимые (например, строфантин-К) преимущественно оказываются во внеклеточной жидкости и на поверхности клеток. ЛС в организме распределяются неравномерно.

• ЛС, имитирующие эндогенные вещества, взаимодействуют с предназначенными для последних рецепторами. Например, морфин и другие наркотические анальгетики связываются с рецепторами для эндогенных опиоидов (энкефалинов, эндорфинов), бензодиазепины — с участком ГАМК-рецепторного комплекса, экзогенные глюкокортикоиды — с рецепторами для эндогенных глюкокортикоидов и др. Распределение этих ЛС связано преимущественно с наличием соответствующих рецепторов в тканях, развитие которых ещё не закончено к моменту рождения ребёнка.

• ЛС, не имеющие отношения к эндогенным метаболитам, распределяются в соответствии с их растворимостью в липидах, связыванием с белками плазмы крови и тканей. Отчасти так распределяются и вещества, похожие на эндогенные лиганды, но их фракция в жировой или мышечной ткани рассматривается лишь как депо ЛС. Как отмечено в табл. 50-1, содержание жира и мышечной ткани у новорождённых и детей раннего возраста меньше, чем у более старших детей и взрослых, поэтому депонирование ЛС, растворимых в жирах и легко связывающихся с белками тканей, у них значительно меньше, а концентрация этих препаратов (например, дигоксина) в плазме крови выше,, чем у взрослых. Большое значение для возникновения центральных эффектов имеет проникновение ЛС через ГЭБ в мозг. ГЭБ — активно функционирующая структура. Жирорастворимые вещества легко проникают через ГЭБ путём пассивной диффузии, а водорастворимые вещества попадают в мозг с помощью специальных транспортных механизмов. В структуре ГЭБ, представленного стенкой капилляров мозга, окружённой плотно прилегающими глиальными клетками (преимущественно астроцитами), обнаружены специальные носители, активно транспортирующие в головной мозг глюкозу, нейтральные и основные аминокислоты, а также рецепторы, связывающие пептиды (например, инсулин) и вместе с ними проникающие путём пиноцитоза в клетку, с последующим экзоцитозом пептидов из клетки стенки сосуда в интерстициальное пространство головного мозга. ГЭБ начинает функционировать ещё во внутриутробный период, но совершенствуется в постнатальной жизни. В раннем возрасте ГЭБ более проницаем, в том числе и для ЛС, а головной мозг ребёнка более чувствителен ко многим из них, особенно к веществам, угнетающим ЦНС. Функция ГЭБ может быть нарушена при гипоксии, травме, нарушениях мозгового кровообращения, воспалении мозговых оболочек, вливаниях гипертонических растворов. В этих ситуациях центральные эффекты многих ЛС (например, антибиотиков при менингите, противосудорож-ных средств при эпилепсии и др.) могут усиливаться.

ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Элиминация, то есть удаление из организма ЛС, происходит либо путём биотрансформации, либо экскреции. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Биотрансформация осуществляется преимущественно в печени, в меньшей степени — в стенке кишечника, почках, лёгких, сердце и в других тканях. Начинается этот процесс с активного захвата циркулирующего в крови вещества специальными лигандинами (связывающими белками) печени, что способствует концентрированию вещества в её ткани. У новорождённых детей масса печени относительно массы тела в два раза больше, чем у взрослых, однако активность лигандинов у них снижена, поэтому способностью к концентрированию ЛС в печени меньше. После захвата ЛС осуществляется два последовательных этапа биотрансформации.

• Первый этап биотрансформации заключается в окислительном дезаминировании, деалкилировании, декарбоксилировании, гидроксилировании, а также в восстановлении (например, нитрогрупп в аминогруппы). В итоге трансформируемое вещество превращается в более поляризованную молекулу, лучше растворимую в воде и выводимую почками. Этот процесс осуществляется при участии монооксигеназной системы, наиболее важные компоненты которой включают большую группу изоферментов цитохрома Р450 и редуктазу NADPH цитохрома С. Активность отдельных изоферментов цитохрома Р450 к моменту рождения ребёнка и в последующей жизни пока не изучена, но суммарная активность всех цитохромов Р450 у новорождённых меньше, чем у взрослых (см. табл.

50-1), поэтому первый этап биотрансформации многих (но не всех) ЛС происходит относительно медленно. Это задерживает их элиминацию из организма и в то же время препятствует образованию так называемых «реактивных метаболитов». Под последними понимают производные ЛС, которые утратили фармакологические свойства, но способны образовывать прочные связи с нуклеиновыми кислотами, клеточными мембранами, ферментами и др., что может нарушать их функции, приводить к образованию сложных Аг, оказывать мутагенный эффект. Указанный аспект объясняет меньшее повреждающее действие на печень новорождённых ЛС, из которых образуются реактивные метаболиты (фенобарбитал, фенитоин). В тоже время у новорождённых выявлены и качественные особенности изоферментов Р450: фракция СУРЗА7 преобладает в печени плода (предохраняет против тератогенного эффекта дигидроэпиандростерона), СУРЗА4 активируется в родах и в первые часы жизни, стимулируя появление СУР2Б6, активность СУРЗА4 повышается в первую неделю жизни, индуцируя активацию СУР2С и, отсрочено (в течение 1-3 мес), активацию СУР1А2 (Ghaleb М.А., Wong I.C.K., 2006).

• Второй этап биотрансформации заключается в образовании парных эфиров метаболитов первого этапа биотрансформации с уксусной, серной, глюкуроновой кислотами и в образовании комплексов с глутатионом, глицином и некоторыми другими аминокислотами. Образовавшиеся метаболиты высокополярны, хорошо растворяются в воде, утрачивают способность растворяться в липидах, поэтому они не проникают в ткани и быстро выводятся почками. Процессы ацетилирования, сульфатации в печени новорождённых могут происходить с такой же интенсивностью, как и в печени взрослых, носкорость сульфатации зависит от наличия неорганического фосфата в организме. Процесс конъюгации с глюкуроновой кислотой (ключевые ферменты — две группы глюкуронилтрансфераз) осуществляется медленнееи достигает уровня, характерного для взрослых, с неодинаковой скоростьюдля разных веществ. Например, конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой осуществляется с постоянной скоростью уже в возрасте 2-3 мес, а парацетамола — только к 12 годам. Конъюгацию с глутатионом осуществляют глутатионтрансферазы. Коферменты последних у новорождённых и детей раннего возраста отличаются от коферментов у взрослых. Активность глутатионтрансфераз у новорождённых низка, достигает уровня, характерного для взрослых к 4-6 мес, но возможны существенные различия в активности фермента в зависимости от субстрата (ЛС). Оба этапа биотрансформации начинают совершенствоваться после периода новорождённости и вскоре достигают максимальной скорости; в возрасте от 2-3 мес до 3 лет многие ЛС биотрансформируются в 2-6 раз быстрее, чем у взрослых. Поэтому количество ЛС, подвергающихся метаболизму в печени, в этом возрасте нередко выше, чем у взрослых (например, дигоксина, дигитоксина). Развитие организма сопровождается быстрой экспрессией изоферментов, осуществляющих биотрансформацию ЛС. Экстраполяция результатов наблюдения с одной на другую стадию онтогенеза (даже на протяжении короткого промежутка времени) недопустима. Скорость биотрансформации одного (эталонного) вещества не обязательно будет соответствовать скорости биотрансформации другого вещества, даже если механизм этого процесса у них сходен. Наконец, скорость биотрансформации в разных тканях может отличаться от такового в печени. С учётом всего сказанного очевидно, что для прогнозирования скорости биотрансформации того ли иного ЛС необходимо учитывать особенности его метаболизма в разные возрастные периоды и в разных тканях организма, однако в настоящее время таких данных пока очень мало. При поражении печени биотрансформация закономерно замедляется. Существует ряд препаратов, угнетающих метаболизм других ЛС в печени, что увеличивает продолжительность их циркуляции в организме и повышает их концентрацию в крови и тканях. Например, эритромицин тормозит метаболизм теофиллина, что повышает риск развития токсических эффектов последнего. Вместе с тем существуют ЛС, способствующие образованию и повышению активности метаболизирующих ферментов печени. К ним относятся фенобарбитал, фенитоин и др. По этой причине некоторые из этих препаратов в недавнем прошлом пытались использовать для ускорения метаболизма билирубина и купирования гипербилирубинемии новорождённых. Было выявлено, что подобные препараты ускоряют метаболизм других эндогенных и экзогенных веществ, что может быть опасным для ребёнка. Например, ускоряя метаболизм андрогенов у плода (при профилактическом применении) или у новорождённого (при лечении гипербилирубинемии), фенобарбитал снижал их концентрацию в плазме крови, что у мальчиков отрицательно сказывалось на последующем развитии гипоталамогипофизарно-гонадной системы, задерживало или даже нарушало процесс полового созревания. Применение фенобарбитала ускоряет метаболизм и образование реактивных метаболитов парацетамола, что повышает его гепато-

токсичность. Длительный приём подобных препаратов, особенно фенобарбитала и фенитоина, применяемых в качестве противоэпилептических средств, ускоряет метаболизм витамина D, фолиевой кислоты, стероидных гормонов, что нарушает нормальное развитие скелета, способствует возникновению анемий и гормональной недостаточности соответственно. ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Экскреция ЛС осуществляется почками, в меньшей степени — печенью, кишечником, лёгкими. Вместе с жёлчью экскретируются различные ЛС, преимущественно поляризованные, с относительной молекулярной массой больше 300-400 (например, фталилсульфатиазол). Эти Л С не всасываются в кишечнике (или всасываются в малом количестве) из-за плохой растворимости в липидах и выводятся вместе с фекалиями. Малополяризованные и неполяризованные молекулы, выводятся с жёлчью и снова всасываются в кишечнике — так называемая кишечно-печёночная циркуляция ЛС. Циркуляция ЛС продолжается до тех пор, пока они не превратятся в растворимые в воде метаболиты и не выведутся с мочой. Глюкурониды ряда ЛС (хлорамфеникола, морфина, дигитоксина) под влиянием β-глюкуронидазы могут расщепляться с освобождением неполяризованных жирорастворимых молекул, всасывающихся в кишечнике, то есть тоже участвуют в кишечно-печёночной циркуляции. У новорождённых активность β-глюкуронидазы в кишечнике довольно высока, и расщепление глюкуронидов у них происходит достаточно интенсивно, что задерживает выведение соответствующих ЛС из организма. Некоторые ЛС (например, дигитоксин, дигоксин, препараты тяжёлых металлов) выводятся стенкой кишки в её просвет. Назначенные абсорбенты (активированный уголь, смектит диоктаэдрический, колестирамин) связывают ЛС, находящиеся в кишечнике, и способствуют их экскреции, в частности колестирамин способствует выведению сердечных гликозидов, даже после ПП (что используют при их передозировке). Почки удаляют как неизменённые ЛС, так и их метаболиты. Экскреция осуществляется путём фильтрации в клубочках почек и активной секреции в канальцах. Окончательное выведение веществ почками зависит и от интенсивности канальцевой реабсорбции. Оба экскреторных процесса в почках новорождённых осуществляются в значительно меньшей степени, чем у более старших детей и взрослых. Меньшая СКФ (у доношенных новорождённых 30-40% таковой взрослых) объясняется особым строением клубочков почек, более низким АД, большей резистентностью почечных сосудов. Меньшая секреция в канальцах почек (у доношенных новорождённых 20-30% уровня взрослых) связана с незрелостью соответствующих систем активного транспорта кислот и оснований. СКФ по экскреции инулина достигает уровня взрослых к 2,5-5 мес. Канальцевая секреция по элиминации парааминогиппуровой кислоты становится равной таковой у взрослых в возрасте 7 мес. Следует отметить, что нарушения кровоснабжения, доставки кислорода к почкам (из-за сердечной, дыхательной недостаточности или падения АД) отрицательно сказываются на их выделительной функции, и чем младше ребёнок, тем в большей степени. Несовершенство процессов фильтрации и секреции объясняют замедленную экскрецию многих ЛС почками у новорождённых и детей первых месяцев жизни, большую продолжительность поддержания их постоянной концентрации в плазме крови. С другой стороны, недостаточно развитый процесс активной реабсорбции в этом возрасте может отчасти способствовать ускоренному выведению отдельных веществ. Для экскреции разных ЛС незрелость названных трёх процессов в почках детей первых месяцев жизни имеет неодинаковое значение, поэтому предвидеть скорость элиминации почками какого-либо вещества невозможно, её необходимо определять эмпирически. Иногда при этом получают неожиданные результаты. Например, канальцевая секреция дигоксина в раннем возрасте оказалась выше, чем у детей более старшего возраста или взрослых. Тем не менее очевидно, что ЛС, выводимые почками в неизменённом виде, у новорождённых и детей раннего возраста элиминируются из организма медленнее, чем в более старшем возрасте. К таким ЛС относятся ампициллин, карбенициллин, цефалоспорины (цефалотин и др.), аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин, нетилмицин и др.), прокаинамид и др. Повторное введение этих ЛС в период новорождённости следует проводить с особой осторожностью, так как возможна их кумуляция и возникновение токсических эффектов. Еще более снижена экскреция ЛС у детей с очень низкой массой тела и гипоксией. Поэтому антибиотики и другие ЛС в первую неделю жизни новорождённым вводят реже, чем детям по окончанию периода новорождённости. Особенно это касается детей с очень низкой массой тела при рождении. В качестве примера можно привести периоды полувыведения некоторых Л С (табл. 50-3). Таблица 50-3. Период полувыведения ЛС из крови

Лекарственный препарат Индометацин Диазепам Фенитоин Карбамазепин Фенобарбитал Теофиллин

Период полувыведения из крови новорождённых, ч 14-20 25-100 21-45 8-28 40-200 (среднее - 97) 24-36

Период полувыведения из крови взрослых, ч 2-11 15-25 11-29 21-36 81 3-9

В связи с изложенным, ряд препаратов новорождённым назначается вначале в нагрузочной дозе, а потом — в поддерживающей (фенобарбитал, кофеин и др.). Для слабых кислот и оснований существенное значение имеет рН мочи: при сдвиге в кислую сторону происходит диссоциация оснований и солей алкалоидов, что снижает их реабсорбцию и ускоряет выведение из организма, слабые же кислоты, напротив, превращаются в недиссоциированные жирорастворимые молекулы, хорошо реабсорбирующиеся и задерживающиеся в организме. Уместно напомнить, что величина рН мочи зависит не только от назначения щелочных (натрия гидрокарбонат) или кислых (аскорбиновая кислота) веществ, но и от питания и времени суток. У детей до 6

месяцев рН мочи обычно сдвинут в кислую сторону и в течение суток не изменяется. Лишь после 1 года отмечают двухфазные суточные изменения рН мочи. Поэтому в раннем возрасте замедлена реабсорбция оснований и алкалоидов и ускорена их экскреция, а слабые кислоты (барбитураты, салицилаты и пр.) лучше реабсорбируются и медленнее выводятся.

Глава 51 Принципы дозирования лекарственных средств в педиатрии Фармакокинетика ЛС у детей и особенно у новорождённых имеет особенности, которые необходимо учитывать при выборе лекарственного препарата. С возрастом изменяется не только фармакокинетика, но и фармакодинамика некоторых ЛС, так как происходят изменения в активности эффекторных органов, ферментных систем, рецепторов и других объектов воздействия ЛС. В связи с этим изменяется и дозировка ЛС. Общей закономерности в возрастных изменениях доз нет, поэтому прежние рекомендации в назначении детям 1/24-1/12-1/6 и т.д. доли дозы взрослого (в зависимости от массы тела ребёнка) недопустимы. В настоящее время в педиатрии принято назначение ЛС в расчёте на 1 кг массы тела или 1 м2 поверхности тела. Существуют номограммы, позволяющие рассчитывать площадь поверхности тела в зависимости от массы тела (табл. 51-4). Таблица 51 51 -4. Взаимосвязь между массой тела и его поверхностью Масса тела, кг Площадь поверхности, м2 0,5 0,075 0,7 0,085 0,9 0,095 1,1 0,105 1,3 0,115 1,5 0,125 1,7 0,135 1,9 0,145 2,1 0,155 2,3 0,165 2,5 0,175 2,7 0,185

Масса тела, кг 2,9 3,1 3,3 3,5 3,7 3,9 4,1 4,3 4,5 4,7 4,9 5,0

Площадь поверхности, м2 0,195 0,205 0,215 0,225 0,235 0,245 0,255 0,265 0,275 0,285 0,295 0,300

Различают дозы, назначаемые на один приём (разовые), в течение суток (суточные) и на курс лечения (курсовые). Дозы каждого ЛС для детей раннего возраста определяют в процессе клинических исследований его фармакокинетики и эффективности и затем публикуют в справочниках или руководствах по педиатрической фармакологии. Выбор ЛС у детей определяется преморбидным фоном, характером и тяжестью основного и сопутствующих заболеваний, их осложнениями, реакцией ребёнка на те или иные ранее назначенные ЛС, а также возрастом больного. Следует ещё раз подчеркнуть, что можно назначать только те препараты, которые разрешены Фармкомитетом МЗ РФ для использования у детей соответствующего возраста. В настоящее время необходимо учитывать и стоимость препарата.

ФАРМАКОГЕНЕТИКА Фармакогенетика — неотъемлемая часть клинической фармакологии, изучающая генетическую предопределенность реакции организма на ЛС. Следует отметить, что из всех фармакокинетических процессов в наибольшей степени генотипом определяется биотрансформация ЛС; генетические различия всасывания, распределения и экскреции неизменённых ЛС менее значимы. Фармакогенетика изучает генетическую предопределённость индивидуальных различий в реакции на ЛС и их клиническое значение, пути их выявления, профилактики и лечения. В клинической медицине фармакогенетика связана в первую очередь с педиатрией, поскольку именно педиатр первым сталкивается с необычными реакциями на ЛС, следовательно ему необходимо уметь их распознавать, оценивать и учитывать при дальнейшей терапии.

• Недостаточность уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы проявляется возникновением желтухи с увеличением в крови концентрации СБ без признаков гемолиза после назначения ЛС, подвергающихся

конъюгации с глюкуроно-выми кислотами (глюкокортикоиды, эпинефрин, лиотиронин, менадиона натрия бисульфит, никотиновая кислота, аминокислоты, барбитураты и др.).

• Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глутатионредуктазы проявляется возникновением гемолитической желтухи при применении ЛС. Приблизительно 200 млн человек на Земле являются носителями дефектного гена (преимущественно жители тропических и субтропических стран). Основной патогенетический механизм гемолиза — повышенная чувствительность эритроцитарной мембраны к окисляющим воздействиям вследствие низкого содержания в эритроцитах глутатиона. ЛС, которые могут вызвать гемолиз у этой группы больных, включают нестероидные противовоспалительные средства, хлорохин, примахин, мепакрин, все сульфаниламидные препараты, менадиона натрия бисульфит, хлорамфеникол, аминосалициловую кислоту, толбутамид, метиленовый синий.

• Недостаточность редуктазы метгемоглобина характеризуется возникновением цианоза, тканевой гипоксии и ацидоза из-за накопления метгемоглобина после приёма ЛС, образующих метгемоглобин (сульфаниламиды, хлорамфеникол, нитраты, нитриты, препараты висмута, калия перманганат, мази с бензокаином, метиленовый синий).

• Недостаточность ацетилтрансферазы может привести к интоксикации при приёме обычных доз ЛС, биотрансформация которых в печени происходит за счёт образования парных ацетилированных соединений (сульфаниламиды, прокаинамид, гидралазин и др.).

• Недостаточность бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы) проявляется возникновением длительной миорелаксации, апноэ (в норме несколько минут) после введения суксаметония йодида или суксаметония хлорида (эти миорелаксанты инактивируются бутирилхолинэстеразой). Недостаточность оксидаз микросом печени, нарушая первый этап биотрансформации ЛС, приводит к увеличению их концентрации в крови и специфическим для них интоксикациям. Такая фармакогенетическая энзимопатия описана для фенитоина и кумаринов (непрямых антикоагулянтов). Необходимо отметить, что снижение устойчивости к непрямым антикоагулянтам можетпроисходить и по другим причинам (дефицит витамина К, увеличение катаболизма белков, болезни печени, холестаз, назначение нестероидных противовоспалительных средств).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Взаимодействие ЛС — одна из актуальнейших проблем клинической фармакологии, так как на практике очень часто приходится одновременно назначать несколько ЛС. При одновременном назначении двух препаратов синергизм их действия возможен в 75% случаев, 3-4 — в 50%, 5 препаратов — 25%, а частота извращённой реакции на ЛС у взрослых составляет 6-17%, у новорождённых — 24,5%. Выделяют следующие виды взаимодействия ЛС.

• Фармакодинамическое: на уровне механизма действия или фармакологических эффектов. Например, при совместном назначении глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных средств происходит взаимное потенцирование их противовоспалительного действия, так как они разными путями уменьшают синтез простагландинов. Назначение нестероидных противовоспалительных средств вместе с фуросемидом приводит к уменьшению мочегонного действия последнего, так как этот эффект зависит от синтеза простагландинов.

• Фармакокинетическое: на уровне всасывания ЛС, вытеснения друг друга из связи с белками плазмы крови, изменения активности биотрансформации и скорости выделения лекарств с жёлчью или мочой и т.п. Например, нефроток-сичность аминогликозидов увеличивается при одновременном назначении фуросемида.

• Физико-химическое (фармацевтическое): возникновение реакции при смешивании лекарств в одном шприце или месте введения (кровеносный сосуд, ЖКТ и т.п.). В настоящее время принято вводить все ЛС в разных одноразовых шприцах. То или иное клинически значимое взаимодействие ЛС может развиваться у одного больного и не проявляться у другого, что может быть связано как с индивидуальными генетическими факторами, так и с исходным уровнем печёночного метаболизма, биотрансформации ЛС и характером патологии. Во всяком случае, при назначении ЛС необходимо уточнить не только его дозы и побочные эффекты, но и потенциальное взаимодействие с другими одновременно назначаемыми препаратами. Важно учитывать время возникновения максимальных концентраций в крови разных препаратов (или их максимальных эффектов). Например, одновременное назначение трёх препаратов, ингибирующих функции тромбоцитов, у лиц с наследственными тромбоцитопатиями (их количество в популяции достигает 5%) может привести к возникновению кровоточивости. Неправильный выбор времени назначения нескольких препаратов — одна из наиболее частых и значимых ошибок фармакотерапии

Глава 52 Фармакотерапия при беременности и лактации. Неблагоприятное действие лекарственных средств и ксенобиотиков на эмбрион и плод Общеизвестно, что желательно отказаться от любой фармакотерапии в первые 2 мес беременности. Акушер или семейный врач, назначая беременной ЛС, должен помнить, что первые 56 сут гестации наиболее опасны в плане неблагоприятного воздействия на эмбрион. Наиболее достоверно тератогенный эффект доказан для талидомида, алкилирующих средств и других цитостатиков, андрогенов, диэтилстильбэстрола, триметадиона, вальпроевой кислоты. Безусловно, во всех случаях следует взвешивать опасность для плода заболевания и назначаемого ЛС, например, судорожные припадки наносят больший вред плоду, чем противосудорожные препараты. С 11-12-й недели гестации и до рождения ребёнка продолжается фетальный (плодный) период. При оценке лекарственного воздействия на плод в это время следует учитывать следующие обстоятельства.

• Закладка органов к началу плодного периода уже заканчивается, однако дифференцировка различных отделов мозга ещё продолжается, что обусловливает их высокую чувствительность к токсическому воздействию, которое может привести к формированию дефектов тех или иных его структур, либо проявится постнатально в форме различных вариантов малой мозговой дисфункции.

• Отрицательное влияние ЛС на плод в этот период чаще приводит к ЗВУР, чему также способствует хроническая внутриутробная гипоксия, связанная с нарушением маточно-плацентарного кровотока. Последний представляет основную мишень для большинства ЛС. В результате нарушения плацентарного кровотока рождается ребёнок с ЗВУР или беременность заканчивается преждевременно.

• Трансплацентарный транспорт ЛС, обеспечиваемый механизмами диффузии, зависит от молекулярной массы ЛС и его растворимости в жирах. Вещества с молекулярной массой 1000 Да и более (например, гепарин натрий) через плаценту не проникают. Диффузия некоторых веществ (бензилпенициллина, барбитуратов, этанола) через плаценту начинается уже спустя несколько минут после их приёма беременной. Равновесие устанавливается через интервал от 2 мин до 2 ч. Концентрация препарата в сыворотке крови плода обычно ниже (на 30-75%), чем у беременной, но возможен и противоположный вариант (диазепам). Любое расстройство маточно-плацентарного кровотока сопровождается нарушением перехода ЛС. Во время родов часто назначают дополнительные ЛС (для воздействия как на организм беременной, так и на плод). Отделение новорождённого от плаценты в таких условиях резко увеличивает нагрузку на детоксикационную функцию его печени. В то же время ферментные системы, обеспечивающие конъюгацию ЛС с глюкуроновой кислотой, в первые недели жизни обладают недостаточной функциональной активностью. Иначе говоря, обязательно следует учитывать конкуренцию за пути метаболизма в печени и почках и помнить о возможности усугубления гипербилирубинемии новорождённых при назначении некоторых препаратов (кофеин, диазепам, сульфаниламиды и др.). Сведения о тератогенности и фетотоксичности ЛС представлены в табл. 52-1. ТАБЛИЦА 52-1. Влияние ЛС и ксенобиотиков на плод и новорождённого

Лекарственные средства

Влияние на плод и новорождённого

Адренотропные препараты Адреномиметики (эпинефрин, норэпинефрин)

Противоречивые сведения о возможности развития дисморфии лица, паховой грыжи, косолапости* Тахикардия, гипогликемия

Симпатомиметики (эфедрин)

Тахикардия, гипогликемия

Бета-Адреноблокаторы (пролранолол и др.)

Асфиксия, приступы апноэ, ригидный сердечный ритм, персистирующая брадикардия, тромбоцитопения, гипогликемия, ЗВУР

Холинотропные препараты Холиномиметики (пилокарпин) m-Холиноблокаторы • Атропин и алкалоиды белладонны

Повышенная возбудимость, пугливость, гипертермия, судороги Тахикардия, расширение зрачков. Аномалии скелета, цитолитическое влияние на мозг*. Снижение вариабельности ритма сердца. Соотношение между концентрациями препарата в крови плода и крови беременной — 0,24-0,81:1

•Скополамин

Летаргия, тахикардия, лихорадка, угнетение дыхания

Ганглиоблокаторы •Гексаметония бензосульфонат, азаметония бромид

Артериальная гипотензия, атония кишечника, опасность заворота кишок

Миорелаксанты •Пипекурония бромид Средства общей анестезии Галотан, динитроген оксид Тиопентал натрий Средства местной анестезии Лидокаин, тримекаин

Наркотические анальгетики Морфин, героин Кодеин Ненаркотические анальгетики Ацетилсалициловая кислота

Тахикардия, аритмия, ацидоз, тремор, гипер- или гипогликемия Спонтанные аборты и множественные пороки развития (у персонала, работающего в операционных). Угнетение ЦНС новорождённого Угнетение ЦНС новорождённого, апноэ, ацидоз, пониженная реакция на слуховые стимулы Брадикардия, артериальная гипотензия, приступы апноэ, сердечные и неврологические расстройства, судороги, нарушения поведения, мышечная гипотония. Существенные количества попадают к плоду лишь при перидуральной и цервикальной анестезии Недоношенность, ЗВУР, «синдром отмены», угнетение дыхания, брадикардия, трудности питания, но меньшая частота СДР Расщелина губы и нёба, синдром отмены, ЗВУР. Нарушение оссификации костей* Пороки развития скелета, полидактилия*. Противоревматические дозы в сочетании с курением тератогенны для человека (пороки мозга, почек, множественные пороки). Пониженная масса тела новорождённого или переношенность, дисфункция тромбоцитов, сниженная активность витамин К-зависимых факторов свёртывания крови, геморрагии, лёгочная гипертензия при приёме беременной за 710 дней до родов

Индометацин

Расщелины губы и нёба*. Лёгочная гипертензия, нарушения кардиопульмональной адаптации к условиям внеутробной жизни, дисфункция тромбоцитов, геморрагии, повышен риск перинатальной смерти

Парацетамол

Высокие дозы — риск врождённой катаракты. Гепатотоксичность, почечная недостаточность

Ибупрофен, напроксен

Снижение диуреза у плода, лёгочная гипертензия, олигогидрамнион

Противоэпилептические и противосудорожные средства Фенитоин

Фетальный гидантоиновый синдром: диспластическая ЗВУР — меньший рост при рождении, широкие роднички, микроцефалия, гипоплазия верхней челюсти, широкое расстояние между глазами,

эпикант, косоглазие, птоз, широкая, плоская и низко расположенная переносица, большой рот и выступающие губы, гипоплазия носа, аномальные уши, гипоплазия ногтей и/или дистальных фаланг пальцев рук, ненормальное развитие большого пальца руки, низкая линия роста волос на голове, искривление ног, незаращение верхней губы и/или нёба, пупочная грыжа, пороки сердца, катаракта. Нарушения свёртывания крови, тромбоцитопения (геморрагии). Повышенная частота опухолей, исходящих из нервного гребешка. Полное развитие синдрома отмечают у 10% детей, матери которых систематически получали препарат, у 5-30% присутствуют отдельные признаки. В дальнейшем неизбежна задержка психического и психомоторного развития (при наличии черепно-лицевого дисморфизма). В 2-3 раза повышен риск неспецифических пороков развития Вальпроевая кислота

У 1-2% детей, матери которых принимали препарат в первый месяц беременности, — спинномозговая и другие мозговые грыжи, у 80% — черепно-лицевой дисморфизм (брахицефалия, лобный гребешок, микро-гнатия, гипертелоризм, опущенные углы рта, низко расположенные ушные раковины и др.), пороки развития мозга, сердца и других внутренних органов (грыжи, гемангиомы и др.). В дальнейшем у 70% задержка развития

Триметадион

Триметадионовый синдром плода: ЗВУР, V-образные брови, низкое расположение деформированных ушных раковин, эпикант, расщелина нёба, редкие зубы, задержка психомоторного развития, речи, пороки сердца, трахеопищеводный свищ. У 83% детей присутствует один из симптомов, у 23% — отставание умственного развития

Диазепам

Повышенная частота расщелин губы и нёба, синдром вялого ребёнка (генерализованная мышечная гипотония), нарушения поведения, слабое сосание, гипотермия, синдром отмены. Длительность полувыведения препарата из крови ребёнка — 31 ч, его метаболита нордиазепама — 106 ч

Хлордиазепоксид

Повышенная частота расщелин губы и нёба, множественных пороков развития. Синдром отмены

Фенобарбитал • Кратковременное назначение

Угнетение ЦНС, слабое сосание, снижение слуха, нарушение коагуляции крови из-за дефицита витамина К, геморрагии, гипокальциемия

•Длительное применение

Возможны пороки сердца и сосудов, в дальнейшем — нарушения полового созревания. Синдром отмены, включая тремор, раздражённый крик; повышенная чувствительность к внешним раздражителям, жадность сосания, витамин К-дефицитные геморрагии. При приёме беременной фенобарбитала риск синдрома дисморфии лица (широкая переносица, гипертелоризм, птоз) и других пороков развития увеличивается в 2-3 раза, также как и риск отставания умственного развития, однако опасность гипоксии мозга плода при эпилептических припадках у беременной превышает вред от фенобарбитала

Магния сульфат

При передозировке у беременной: угнетение дыхания и ЦНС ребёнка, гипотермия, гипорефлексия, вялость, мекониевая пробка, гипокальциемия. Эффекты могут сохраняться до 72 ч. При применении вместе с глюкокортикоидами при преждевременных родах — отёк лёгких.

Хлоралгидрат

В больших дозах может вызвать внутриутробную смерть плода

Нейролептики Хлорпромазин и другие фенотиазиды, дроперидол

Возможны пороки развития скелета, ЗВУР*. Экстрапирамидные и пирамидные дисфункции, угнетение ЦНС, аномалии поведения, ретинопатия, гипотермия в течение первых дней жизни

Транквилизаторы и седативные средства Мепробамат

ВПС и пороки диафрагмы, нарушения поведения

Бромиды

Задержка постнатального роста, нарушения поведения

Ксантины Теофиллин, аминофиллин

Тератогенез*. Хорошо проникает через плаценту, концентрации в

крови беременной и плода равны. Тахикардия, рвота, гипервозбудимость, опис-тотонус, трудности питания, приступы апноэ (возникают после исчезновения теофиллина из крови ребёнка — через 1 сут) Кофеин

Антидепрессанты Имипрамин

Антиманиакальные препараты Лития карбонат

Анорексигенные препараты Амфепрамон Противорвотные средства Метоклопрамид

Пеницилламин

Антигипертензивные средства Резерпин

Увеличение частоты спонтанных абортов, недонашиваемое™, мертворождаемости. Короткие конечности, низкая масса при рождении*. У беременной снижена способность метаболизировать кофеин. Повышенная возбудимость новорождённого, тахикардия

Пороки развития скелета*. Диафрагмальная, спинномозговая грыжи, короткие конечности, энцефалопатия. Респираторные нарушения, повышенная возбудимость, задержка мочеотделения, потливость, трудности питания ВПС — 8-10% (типичен комплекс Эбштайна — 2,5%), врождённые аритмии и СН. При неонатальной интоксикации: артериальная гипотензия и шок, гипотермия, нейрогенный несахарный диабет, цианоз из-за угнетения дыхания, лёгочная гипертензия, зоб с гипотиреозом, судороги, гастроинтестинальные кровотечения ВПС, другие аномалии. Пороки глаз, скелета и сердца* Расщелины нёба и другие пороки развития*. Хорошо проникает через плаценту. Стимулирует секрецию пролактина и ТТГ у беременной, но в пуповинной крови концентрация ТТГ повышается незначительно Аномалии соединительной ткани (ЗВУР, пониженная эластичность кожи, вялое заживление ран, расширенная и хорошо видимая венозная сеть, грыжи и др.) у 2,3% детей женщин, получавших препарат во время беременности Пороки развития скелета, сердца. Затруднения носового дыхания или невозможность его, склонность к гипотермии, брадикардии, летаргии

Кломифен

Гипертензивный криз у новорождённого на 2-3-е сутки после рождения

Гидрэлазин

Тромбоцитопения

Метилдопа

Уменьшение окружности головы у новорождённого при приёме беременной регулярно с 16-20-й недели гестации (в катамнезе дети развиваются нормально). Низкое АД в первые 15 сут жизни

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Почечная недостаточность у плода или новорождённого

Мочегонные средства Тиазиды (гидрохлоротиазид и др.)

Пороки развития конечностей, пальцев, гипертрофия почек*. Снижение экскреции эстрогенов и плацентарного кровотока. Тромбоцитопения, гипонатриемия, другие нарушения электролитного обмена, гипогликемия, гипербилирубинемия

Фуросемид

Расстройства созревания почек*. Обезвоживание плода. В пуповинной крови концентрация препарата составляет 17-45% концентрации в крови беременной, период полувыведения — 7-96 ч

Ацетазоламид

Электролитный дисбаланс, гематологические изменения (тромбоцитопения, анемия, лейкопения). Дефекты конечностей*

Противогистаминные средства Дифенгидрамин Прометазин

Расщелина нёба*. Дрожание, диарея, угнетение дыхания, синдром отмены (при передозировке) Повышенная частота врождённых аномалий. Тремор, гиперреактивность, экстрапирамидная дисфункция, синдром отмены

Циметидин Антикоагулянты Антагонисты витамина К

Гепарин натрий Противомикробные препараты Ампициллин

При приёме перед родами описаны транзиторные печёночные дисфункции, блокада ответа сердца на гистамин, что затрудняет адаптацию к внеутробной жизни Варфариновый синдром: ЗВУР, черепно-лицевой дисморфизм, пороки развития мозга, глаз, органа слуха, почек и сердца, преждевременное окостенение отдельных участков позвонков, эпифизов, трубчатых костей с развитием в дальнейшем зернистости костей, отставания в росте, брахидактилия, искривление позвоночника, аномалии конечностей типа хондродистрофии (синдром Конради). Аборт, кровоизлияние, гибель плода. Частота развития синдрома — 17-30% (слепоты — 12%, глухоты — 12%); патогенез объясняют связыванием остеокальцина — витамин К-зависимого белка ЗВУР, повышение перинатальной смертности Вызывает снижение в плазме и моче беременной концентрации эстриола, что препятствует рациональному мониторингу развития плода

Хлорамфеникол

Повышенный риск синдрома «серого ребёнка», расщелины губы и нёба*

Стрептомицин, канамицин (и другие аминогликозиды)

Разные степени поражения слухового нерва с развитием в дальнейшем снижения слуха (у 10% детей, родившихся от матерей, получавших препараты в последний месяц беременности)

Рифампицин

Врождённые аномалии ЦНС и позвоночника, конечностей

Цефалотин

Положительная прямая реакция Кумбса

Нитрофураны

Гемолитическая анемия, геморрагии. Анемия у детей с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Тетрациклины

Гипоплазия зубной эмали, катаракта, задержки роста костей, в дальнейшем — коричневый цвет зубов. Пороки развития скелета, сердца, крупных сосудов и внутренних органов*. Кратковременное применение в I триместре беременности не приводило к тератогенному эффекту

Сульфаниламиды

Желтуха, метгемоглобинемия, гемолитическая анемия, ядерная желтуха, тромбоцитопения, геморрагический синдром. Пороки развития скелета*

Триметоприм

Задержка постнатального роста, черепно-лицевые аномалии. Повышение концентрации креатинина в крови новорождённого без почечной недостаточности

Противотуберкулёзные препараты (этамбутол, этионамид, изониазид) Противовирусные препараты Амантадин

Сведений о тератогенности нет, также как и о побочных эффектах на плод Пороки сердца и сосудов (единый желудочек, атрезия лёгочной артерии и др.)*. Аномалии скелета*

Ацикловир

Убедительные данные о тератогенности у человека отсутствуют, но препарат не рекомендуют назначать беременным при отсутствии жизненных показаний

Зидовудин

В эксперименте на животных тератогенный эффект не доказан, но ввиду неясности вопроса о токсичности препарата для плода применение у беременных возможно только при чётких клинических показаниях

Идоксуридин

Экзофтальм, аномалии конечностей*

Противогрибковые препараты

Множественные пороки развития, в том числе ЦНС, расщелина нёба*

Противомалярийные препараты Хинин

Аборт, недоношенность, смерть плода. Глухота (гипоплазия слухового

нерва), пороки развития внутренних органов и конечностей, врождённая глаукома, анемии, тромбоцитопении, ложный гермафродитизм и другие урогенитальные аномалии, гидроцефалия, умственная отсталость Пириметамин, примахин

Большие дозы вызывают множественные пороки развития*. Безопасность применения у людей окончательно не установлена

Противоглистные препараты

Пороки развития скелета, лицевой части черепа, ЦНС и глаз*. У людей пороки не описаны

Противоопухолевые препараты

ЗВУР, множественные пороки развития скелета лицевой части черепа, мозга, почек, ЖКТ, глаз*, повышают перинатальную смертность

Бусульфан

ЗВУР, нарушения постнатального роста

Меркаптопурин

Множественные пороки развития: черепно-лицевые и почечные аномалии, пороки сердца и сосудов, ЗВУР, нарушения постнатального роста, недоношенность

Винкристин

Врождённые пороки черепа, скелета, глаз, почек*. При применении во вторую половину беременности возможны недоношенность, лейкопения, спленомегалия

Метотрексат

Аминоптериновый синдром: ЗВУР, гидроцефалия, долихоцефалия, гипертелоризм и широкая, плоская переносица, отсутствие оссификации некоторых костей черепа, микрогнатия, частичный краниостеноз, расщепление губы и нёба, мозговые грыжи. Возможны некрозы печени и надпочечников, угнетение гемопоэза, смерть плода

Митомицин

Расщелина нёба, аномалии скелета и мозга

Фторурацил

Аборт, черепно-лицевые аномалии

Хлорамбуцил

Агенезия почек

Азатиоприн

Данные о тератогенности препарата отсутствуют. Возможно развитие транзиторной лимфоцитопении и тромбоцитопении, аномалии хромосом лимфоцитов при рождении, недлительная депрессия иммунитета

Витамины (избыточные дозы) Ретинол

При дозе более 10 000 ЕД/сут — спонтанный аборт, аномалии черепа, урогенитальной системы, сердца и почек, гидроцефалия. В общем аномалии аналогичны таковым при использовании изотретиноина. Множественные пороки развития*. Задержка постнатального роста

Препараты витамина D

Надклапанный стеноз аорты, гиперкальциемия, «лицо эльфа», нарушение прозрачности хрусталика, в дальнейшем задержка психического развития, нефропатии

Пиридоксин

Судороги в связи с синдромом отмены

Менадиона натрия бисульфит

Желтуха, гематологические аномалии (при введении избыточных доз беременной)

Изотретиноин

Черепно-лицевой дисморфизм: микроцефалия, гидроцефалия, аномалии ушей (микоотия, анотия, низко расположенные уши), гипертелоризм, микрофтальмия, плоская носовая перегородка, расщелины нёба, недоразвитие сетчатки и зрительного нерва, мозжечка, гидроцефалия; ВПС (обычно дуги аорты), аномалии тимуса. Риск развития аномалии — 25%, в I триместре у 40% женщин возможно прерывание беременности

Гормоны и их аналоги Андрогены

Эстрогены, диэтилстильбэстрол

Вирилизация со сращением половых губ (раннее лечение), гипертрофия клитора (позднее лечение), повышенная частота расщелин губы и нёба, ВПС, гипоспадия У девушек и молодых женщин (до 25 лет), матери которых получали диэтилстильбэстрол на сроках гестации до 12 нед, патология отмечена в 73%, 13-18 нед — 66%, более 19 нед —45%: аденоматоз слизистой

оболочки влагалища, аномалии матки, спаечный процесс в придатках матки, бесплодие и др. Частота аденокарцином — 0,14-1,4/1000. У 25% мальчиков — гипотрофия яичек, гипоплазия полового члена, бесплодие, генетические нарушения в сперматозоидах Антиэстрогены (кломифен)

Многоплодие, повышенная частота синдрома Дауна и пороков развития нервной системы: гипоспадия, атрезия ануса, ретинопатия. Расщелина нёба, нарушение развития костей и дисгенез яичников, анэнцефалия. Возможны вирилизация или феминизация плода, в катамнезе задержки половой дифференцировки или её нарушения

Прогестины

Маскулинизация женских плодов, увеличение клитора, расщепление дужек поясничных и крестцовых позвонков, VAKTEL-синдром (врождённые аномалии позвоночника, атрезия ануса, трахеопищеводные свищи, аномалии конечностей). Существуют сведения о нарушениях половой дифференцировки мозга (нарушения полового созревания и полового поведения; в катамнезе — психические расстройства)

Окситоцин

Респираторный дисстресс плода. Гипонатриемия у новорождённого, которая может привести даже к судорогам; в катамнез развитие детей нормальное. Гипербилирубинемия. Повышает перинатальную смертность и поражения сетчатки при переношенной беременности

Пероральные контрацептивы (принимаемые во время беременности)

Пороки развития половых органов, конечностей, позвоночника, сердца, мозга и внутренних органов (прогестерон+эстрогены). В двух метаанализах не было показано увеличение частоты генитальных аномалий и врождённых пороков развития при использовании в I триместре беременности

Овуляторные препараты

Многоплодие, анэнцефалия, дисплазия сетчатки

Глюкокортикоиды

ЗВУР, повышение перинатальной смертности, дислокация почек, стимулирование созревания лёгких, повышенный риск неонатальных инфекций, расщелины нёба (кортизон на ранних сроках беременности), транзиторной надпочечниковой недостаточности в первую неделю жизни, лейкоцитоз в течение первой недели жизни

Левотироксин натрий, Лиотиронин

Множественные пороки развития. Высокая смертность плодов, косолапость, катаракта, зоб*

Антитиреоидные препараты (тиамазол и др.)

ЗВУР. Могут быть дефекты волосистой части головы. У 12% детей зоб (эутиреоидный, гипо- или гипертиреоидный), гипотиреоз, респираторные нарушения из-за сдавления трахеи зобом, тромбоцитопения, смерть плода

Препараты йода

Зоб, аномалии функции щитовидной железы могут развиться при регулярном приёме 12 мг йода в сутки. Может быть задержка умственного развития в дальнейшем

Даназол

Вирилизация плодов женского пола (в 14% случаев при приёме в I триместре беременности), псевдогермафродитизм с синдромом потери солей (АГС проходит к 1 году)

Бромокриптин

Гиперпролактинемия, повышение частоты пороков развития не выявлено

Инсули

Аборт, смерть плода, ЗВУР, врождённые аномалии*

Антидиабетические препараты Толбутамид

Смерть плода, тромбоцитопения

Препараты различных групп и ксенобиотики Кромоглициевая кислота Препараты алоэ

Незначительно повышает риск врождённых пороков (мозга, ЖКТ, конечностей)* При передозировке возможны антенатальное отхождение мекония, повышенная, перистальтика кишечника, повреждение почек

Железа сульфат

При передозировке в I триместре беременности возможны Врождённые аномалии, а при передозировке в III триместре — чрезмерный оксидантный стресс у ребёнка после рождения, расстройства ЖКТ. Рутинное назначение препаратов железа в III триместре беременности нецелесообразно

Натрия бикарбонат

При передозировке в родах возможны метаболический алкалоз, резкое увеличение ОЦК, отёки, СН от перегрузки

Свинец

Аборт, ЗВУР, недостаточность мозга, задержка постнатального психомоторного развития

Ртуть

Судороги, недостаточность мозга, отставание постнатального психического развития

Пестициды

Мутагенный эффект*

* В эксперименте на беременных животных (обычно на крысах).

Комитет по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration USA, 2003) разработал следующую классификацию категорий риска при использовании ЛС у беременных. А: проведены полноценные клинические исследования, препарат безопасен. В: в экспериментах на животных препарат безопасен, но клинические испытания не завершены. С: в экспериментах на животных препарат токсичен, клинические испытания не завершены, потенциальная польза может преобладать над риском.

D: в клинических испытаниях препарат токсичен, но потенциальная польза может преобладать над риском; X: в клинических испытаниях препарат оказывает тератогенное действие, риск применения преобладает над потенциальной пользой. Группа препаратов, эмбриотоксическое или тератогенное действие которых установлено (либо существуют серьёзные основания предполагать эмбриотоксичность) (класс D) включает андрогены, их производные (в том числе даназол, нандролон и др.) и антиандрогены, эстрогены и антиэстрогены, прогестины, антитиреоидные и пероральные противодиабетические препараты, пероральные контрацептивные средства, противоопухолевые препараты, антиметаболиты, противо-эпилептические препараты (особенно фенитоин), противомалярийные препараты, пенициламин, пероральные антикоагулянты (антагонисты витамина К), ингаляционные анестетики (для персонала отделений), стрептомицин, тетрациклин и др. Эти Л С назначают беременным только при жизнеугрожающих состояниях (например, лимфогранулематоз или другие злокачественные опухоли, эпилепсия с рецидивирующими судорожными припадками и т.п.). Особо следует подчеркнуть необоснованность широкого применения препаратов половых гормонов и прогестинов, практикуемого в отечественном акушерстве (препараты указных групп следует назначать только при доказанной гормональной недостаточности). В то же время существует группа препаратов (класс X), риск применения которых значительно превышает их возможный положительный эффект для беременной (диэтилстильбэстрол, изотретиноин, избыточные дозы ретинола, триметоприм). Группа ЛС, сведения об эмбриотоксическом эффекте которых противоречивы (класс С), включает глюкокортикоиды, транквилизаторы, антидепрессанты, нейролептики, гормоны щитовидной железы, противорвотные препараты, противотуберкулёзные и противовоспалительные средства (салицилаты), сульфаниламиды, барбитураты, мочегонные и антигистаминные средства. Эти препараты применяют у беременных очень ограниченно, при этом следует избегать максимальных доз и длительных курсов терапии; естественно, их не следует назначать в первые 2 мес беременности. С середины 1980-х годов в Великобритании широкое распространение в лечении гестозов получила ацетилсалициловая кислота по 1-2 мг/кгхсут). В указанной дозе препарат угнетает синтез тромбоксана А2, не изменяя синтез простациклина и других сосудорасширяющих и тормозящих агрегацию тромбоцитов простагландинов, что приводит к улучшению реологических свойств крови, кровотока в плаценте, уменьшает выраженность маточноплацентарной недостаточности и гипоксии плода. Ацетилсалициловую кислоту назначают длительным курсом (несколько месяцев, но отменяют за 2 нед до родов), какие-либо осложнения у плода не развиваются. Лечение ацетилсалициловой кислотой (как и другими ЛС, угнетающими функцию тромбоцитов) противопоказано женщинам с геморрагическими диатезами, в частности с наследственными тромбоцитопатиями. Основные патологические синдромы у новорождённых, связанные с токсическим действием ЛС, следующие.

• Геморрагическая болезнь новорождённых может развиться при назначении беременной незадолго до родов противосудорожных препаратов (этосуксимид и др.), салицилатов, непрямых антикоагулянтов, карбенициллина, антидиабетических препаратов (производных сульфонилмочевины), гидрохлоротиазида, фуросемида.

• Гипербилирубинемия может развиться при назначении в последние недели беременности сульфаниламидов, хлорамфеникола, барбитуратов, аминосалициловой кислоты, глюкокортикоидов.

• Асфиксию при рождении вызывают наркотические анальгетики, общие анестетики.

• Набухание слизистой оболочки полости носа (следовательно, и непроходимость носовых ходов) у новорождённых могут спровоцировать гипотензивные препараты, принимавшиеся беременной незадолго до родов (резерпин и др.). Эти же препараты могут привести к брадикардии плода, паралитической непроходимости кишечника.

• Низкая масса тела при рождении может быть обусловлена применением незадолго до родов хлорамфеникола, аминогликозидов, бетта-адреноблокаторов.

• СДР может развиться при использовании этанола для подавления преждевременно начавшихся родов.

• СН у новорождённого может развиться при приёме во время беременности салицилатов, индометацина (тормозят синтез простагландинов и таким образом вызывают спазм артериального протока плода). Следует подчеркнуть, что у новорождённых следует применять лишь те препараты, фармакокинетика которых в неонатальном периоде изучена, при этом нередко необходим контроль концентрации препаратов в крови как для поддержания терапевтической концентрации, так и для раннего выявления токсического эффекта (аминогликозиды, хлорамфеникол, ванкомицин, теофиллин, противосудорожные препараты). Более подробные сведения о неонатальной клинической фармакологии и применении у новорождённых конкретных препаратов можно получить в руководствах, указанных в списке литературы в конце главы. По данным М.А. Ghaleb и I.C. Wong (2006), в США ежегодно от медицинских ошибок умирают 7000 детей и взрослых, частота ошибок при назначении ЛС в США и Англии достигает 1,5%, а при приготовлении и дозировке ЛС — 3-8%. В заключение приводим несколько простых правил, тщательное соблюдение которых позволит свести к минимуму риск ошибок и побочных эффектов фармакотерапии (Neonatal Formulary, BMG, 1998). Десять «золотых» правил, снижающих опасность терапии в неонатологии 1. Сведите к минимуму назначение ЛС, при возможности вводите их один -два раза в день.

2. При отсутствии абсолютной необходимости никогда не проводите инфузию ребёнку более чем через две внутривенные линии в одно и то же время.

3. Не набирайте одновременно более 30 мл любой жидкости в любой шприц, который используется для продолжительной инфузии препаратов или кормления новорождённого с массой тела менее 1 кг.

4. Каждый час записывайте количество введённой жидкости через каждый инфузатор, наблюдайте за его работой и проверяйте место инфузии.

5. При проведении инфузии с использованием большого резервуара (500 мл) с применением перистальтического насоса (или капельницы с пережимающим клапаном и счётчиком капель) благоразумно поместить бюретку между основным раствором и контролирующей частью. Ограничение количества жидкости в бюретке приведёт к снижению опасности внезапной перегрузки жидкостью, подсчёт количества жидкости, остающейся каждый час в бюретке, ускорит выявление любых ошибок введения.

6. Кроме особых причин, не меняйте режим кормления или инфузионной терапии более чем 1-2 раза в день. Попытайтесь приурочить эти изменения к утреннему и вечернему обходам.

7. Не «прогоняйте» введённый во внутривенную линию препарат или жидкость путём временного изменения скорости работы шприцевого насоса. Существует опасность, что шприцевый насос не будет возвращён к прежнему режиму работы, кроме того, болюсное введение ребёнку (с нормальной концентрацией глюкозы в крови) неожиданно большого объёма раствора глюкозы небезопасно. Необходимость во введении какого-либо препарата в виде быстрой болюсной инфузии возникает редко (кроме случаев острого коллапса).

8. Препараты, которые необходимо вводить в течение 30 мин и более, следует вводить отдельным шприцевым насосом через инфузионную систему, подключённую к существующей внутривенной линии. Шприц никогда не должен содержать более двух доз препарата. При проведении такой инфузии скорость основной инфузии не должна изменяться.

9. Следует избегать случайного введения новорождённым избыточного количества натрия. Применение для промывания катетера 0,9% раствора натрия хлорида иногда достаточно для того, чтобы обеспечить суточную потребность в натрии новорождённого с малой массой тела.

10. При назначении потенциально токсичных препаратов (например, хлорамфеникола, дигоксина и т.д.) следует соблюдать особую осторожность. Существует ТОЛЬКО Относительно небольшое количество ситуаций, в которых показано применение потенциально опасных препаратов. Проверьте и перепроверьте!

1. Взяли ли Вы тот препарат? (Проверьте название и содержание препарата на ампуле/флаконе и коробке.)

2. Не истёк ли срок годности? (Проверьте маркировку препарата.)

3. Правильно ли препарат разведён? (Проверьте рекомендации по разведению в инструкции или справочнике.)

4.Тому ли пациенту Вы вводите препарат? (Проверьте имя пациента.)

4. Правильную ли дозу препарата Вы вводите?

5. Подсоединили ли Вы правильный шприц? (Работайте в один момент времени только с одним пациентом.)

6. Проходима ли внутривенная линия? Правильную ли линию Вы выбрали?

7. Необходимо ли введение разделяющего и промывающего раствора?

8. Избавились ли Вы от всех острых частей (например, кончиков стеклянных ампул)?

10. Правильно ли Вы записали свои действия?

Глава 53

Лекарственные средства, используемые для лечения новорождённых ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ПРЕПАРАТЫ

ДЛЯ

ЛЕЧЕНИЯ

ИНФЕКЦИОННЫХ

Лекарственные препараты, наиболее часто применяемые для лечения инфекционных заболеваний у новорождённых, перечислены в табл. 53-1. Побочные эффекты антибиотиков Аллергические реакции (генерализованные и локальные).

• Токсические эффекты (гематологические, неврологические, нефрологические, гепатотоксические, желудочно-

кишечные и другие, в том числе проявляющиеся в катамнезе).

• Побочные явления, связанные с биологическим действием антибиотиков (реакция Яриша-Херксхаймера,

гиповитаминозы, дисбиозы, перекрёстная инфекция и суперинфекция, в том числе кандидозы), вторичные иммунодефициты. Побочные эффекты аминогликозидов (табл. 53-2) Токсичность аминогликозидов возрастает при почечной недостаточности (80-90% введённого препарата выводится почками), тяжёлой гипоксии, расстройствах мозгового кровообращения, одновременном назначении фуросемида.

• Ототоксичность (шум в ушах, головокружение, снижение слуха вследствие поражения VIII пары черепных нервов) и нейроток-сичность (головная боль, летаргия, нейромышечная блокада с угнетением дыхания, мышечными подёргиваниями) развиваются при длительном сохранении пиковых концентраций гентамицина и тобрамицина в сыворотке крови более 10 мкг/мл (канамицина и амикацина — более 30 мкг/мл), а остаточных, то есть перед следующим введением, — более 2 мкг/мл (канамицина и амикацина — более 10 мкг/мл). Частота этих побочных эффектов у недоношенных, получавших аминогликозиды более 4 нед, по данным разных авторов, составляет от 2 до 7% Наименее ототоксичный аминогликозид — нетилмицин, далее по восходящей следует тобрамицин, сизомицин, гентамицин, канамицин. Нефротоксичность (зернистая цилиндрурия, эритроцитурия, протеинурия, олигурия, повышение концентрации мочевины в крови) отмечают у 2-10% больных, получавших аминогликозиды. С учётом вышесказанного при назначении новорождённым аминогликозидов рекомендуют мониторировать их концентрацию в крови (то же самое относится и к хлорамфениколу).

• Пресинаптические механизмы (освобождение ацетилхолина из пресинапти-ческих окончаний) у новорождённых, особенно недоношенных, ещё недостаточно зрелы, поэтому аминогликозиды могут вызвать у них курареподобный эффект: мышечную слабость, нарушение дыхания. При появлении этих расстройств следует ввести внутримышечно неостигмина метил сульфат (9 мкг/кг или 0,018 мл/кг 0,05% раствора внутривенно), кальция глюконат (2 мл/кг массы тела 10% раствора, но не быстрее 1 мл/мин) на фоне предварительного внутривенного введения атропина (18 мкг/кг или 0,018 мл/кг 0,1% раствора). Л.С. Страчунский и соавт. в 1991 г. провели тотальную пороговую аудиометрию у 146 детей в возрасте 3,5-7 лет, получавших в неонатальном периоде аминогликозиды (гентамицин — в 75,6% случаев, канамицин — в 17,5%).

Тугоухость выявлена только у 2 детей (1,4%), причём они были недоношенными, родились в состоянии тяжёлой асфиксии и перенесли многочисленные детские инфекции. Побочные эффекты ванкомицина

Нефротоксический эффект (повышение концентрации креатинина в сыворотке крови) отмечают у 5% новорождённых, получавших ванкомицин, однако при одновременном назначении гентамицина указанный показатель достигает 35%. Ототоксичность у ванкомицина отсутствует. Быстрое внутривенное введение ванкомицина может привести к артериальной гипотензии, брадикардии (и даже шоку новорождённых), появлению сыпи на шее (синдром «красной шеи»), голове, конечностях, что связывают с освобождением большого количества гистамина. Предварительное введение антигистаминных препаратов и уменьшение скорости инфузии (одну дозу следует вводить в течение не менее чем 1 ч) предотвращают возникновение этих побочных эффектов.

Побочные эффекты хлорамфеникола

Даже при введении стандартных доз хлорамфеникола (25 мг/кг) новорождённым концентрация антибиотика в крови у них непредсказуема. За рубежом считают необходимым мониторировать концентрацию препарата в крови, особенно у новорождённых. При концентрации хлорамфеникола в сыворотке крови более 25 мг/л возникают гипохромная, гипорегенераторная анемия, тромбоцитопения, анорексия, снижается прибавка массы тела. Поэтому до и на фоне лечения хлорамфениколом необходимо контролировать содержание ретикулоцитов в крови. При концентрации хлорамфеникола в крови более 50 мг/л уже через 24 ч возникает «серый коллапс» (метаболический ацидоз, вздутие живота, обильный зелёный стул, гипотермия, респираторные нарушения, серая окраска кожи). Частота апластической анемии составляет 1 на 20 000-40 000 больных, получавших хлорамфеникол, и не зависит от дозы препарата и продолжительности его применения, то есть развивается только у лиц с наследственной предрасположенностью. Хлорамфеникол не следует назначать новорождённым, если доступны более безопасные альтернативные препараты. Следует помнить, что в настоящее время 50-70% штаммов шигелл, 3050% штаммов сальмонелл и 70% штаммов эшерихий устойчивы к хлорамфениколу.

Таблица 53-1. Антибиотики и другие ЛС для лечения инфекционных заболеваний: дозы (мг/кг или ЕД/кг) и частота введения Антибиотик

Путь введения

Дети 0-4 нед

Дети первой недели жизни срок гестации 30-36 нед

срок гестации менее 29 нед

Дети 7 сут и старше (с 2 нед при сроке гестации 30-36 нед)

срок гестации

срок гестации

срок гестации 37

37 нед и более

30-36 нед

нед и более

Аминогликозиды1 Амикацин

Внутривенно

Гентамицин Внутривенно Тобрамицин Нетилмицин

18 на 1-й неделе каждые 48 ч, далее 15 каждые 36 ч 5 на 1 -й неделе каждые 48 ч и далее 4 каждые 36 ч

15 каждые 24 ч 15 каждые 24 ч

4,5 каждые 36 ч

4 каждые 24 ч

4 каждые 24 ч

25-50 каждые 12 ч

25-50 каждые 8 25-50 каждые 8 25-50 каждые 8 ч ч ч

4 каждые 24 ч

Антистафилококковые пенициллины2

Оксациллин Внутривенно, 25 каждые 12 ч внутримышеч но

Имипенем+ц Внутривенно иластатин Меропенем Внутривенно

18 каждые 36 ч 15 каждые 24 ч

25 каждые 12 ч

Карбапенемы3 25 каждые 12 ч 25 каждые 12 ч

25 каждые 8 ч

25 каждые 8 ч

20 каждые 12 ч

20 каждые 12 ч 20 каждые 12 ч

20 каждые 8 ч

20 каждые 8 ч

Цефалоспорины I поколение II поколение Цефуроксим Внутривенно

25-50 каждые 12 ч

Цефокситин Внутривенно, внутримышеч но III поколение Цефотаксим Внутривенно, внутримышеч но Цефтазидим Внутривенно, внутримышеч но Цефтриаксо Внутривенно, н4 внутримышеч но IV поколение Цефепим Внутривенно

25-33 каждые 12 ч

Эритромици Перорально н Внутривенно

10 каждые 12 ч 10 каждые 12 ч 5-10 каждые 6 ч

Азитромици Перорально н

10 каждые 24 ч 5 дней

Линезолид

10 каждые 8-12 ч

Внутривенно

внутримышеч но

25-50 каждые 8 50 каждые 8 ч 50 каждые 8 ч или 12 ч 25-33 каждые 25-33 каждые 8 25-33 каждые 8 ч 12 ч ч

50 каждые 12 ч

50 каждые 12 ч 50 каждые 8 или 12 ч

30-50 каждые 12 ч

30-50 каждые 12 ч

50 каждые 24 ч

50 каждые 24 ч 50 каждые 24 ч

30 каждые 12 ч

30 каждые 12 ч 30 каждые 12 ч Макролиды

50 каждые 8 ч

50 каждые 8 ч

10 каждые 12 ч

10 каждые 8 ч

10 каждые 8 ч

Ампициллин Внутривенно, 25-50 каждые 12 ч 2

25-50 каждые 12 ч 25-33 каждые 12 ч

50 каждые 8 ч

30-50 каждые 8 50 каждые 8 ч или 12 ч

10 каждые 24 ч 5 дней

50 каждые 8 ч

50 каждые 24 ч 50-75 каждые 24 ч

5-10 каждые 6 5-10 каждые 6 ч 5-10 каждые 6 ч ч 10 каждые 24 ч 5 дней Оксазолидиноны 10 каждые 812 ч Пенициллины 25-50 каждые 12 ч

50 каждые 6-8 ч

5-10 каждые 6 ч

10 каждые 24 ч 10 каждые 24 ч 5 5 дней дней

10 каждые 8-12 10 каждые 8 ч ч

10 каждые 8 ч

25-50 каждые 8 25-50 каждые 8 25-50 каждые 6 ч ч ч

Амоксицилл Перорально ин+клавулан овая кислота Бензилпениц Внутривенно, иллин внутримышеч но Тикарцилли Внутривенно, н+клавулано внутримышеч вая но кислота5

Нет сведений

30 в 2 приёма

30 в 2 приёма

30 в 2 приёма

30 в 2 приёма

25 000-50 000 ЕД каждые

25 000-50 000 ЕД каждые 12ч

25 000-50 000 ЕД каждые 8 ч

25 000-50 000 ЕД каждые 8 ч

25 000-50 000 ЕД каждые 8 ч

Ванкомицин Внутривенно 1

10-15 каждые 12 ч

Амфотерици Внутривенно нВ Ацикловир Внутривенно Перорально

0,5-1 каждые 24 ч

Зидовуди н

Внутривенн

12ч 75-100 каждые 12 ч

20 каждые 8 ч 75 каждые 12 ч

75-100 каждые 75-100 каждые 12 ч 12 ч Гликопептиды 10-15 каждые 12 ч Препараты разных групп 0,5-1 каждые 24 ч 20 каждые 8 ч 75 каждые 12 ч

1,5 каждые 12 ч 2 каждые 12 ч

75-100 каждые 75-100 каждые 8 ч 8ч

10-15 каждые 12 ч

10-15 каждые 8-12 ч

0,5-1 каждые 24 ч 20 каждые 8 ч 75 каждые 12 ч

0,5-1 каждые 0,5-1 каждые 24 ч 24 ч 20 каждые 8 ч 20 каждые 8 ч 75 каждые 12 ч 75 каждые 12 ч 1,5

1,5 каждые 12 ч 2 1,5 каждые 12 ч 2

о Перорально

каждые 12 ч

каждые 8 ч

10-15 каждые 8 ч

каждые 1,5

12 ч 2 каждые 8 ч

каждые

6

ч

2

каждые 6 ч Метронид

Внутривенн

3

азол

Доза насыщения 15 и далее 7,5 каждые 48 ч

о, перорально

Доза

насыщения Доза насыщения 15

Доза

Доза насыщения 15 и

15 и далее 7,5 и далее 7,5 каждые насыщения 15 и далее 7,5 каждые 12 ч каждые 24 ч 24 ч далее 7,5 каждые 12 ч

Невирапи н

Пероральн

2 каждые 48-72 ч

2 48-72 ч

о

Хлорамфе никол6 о

Внутривенн

20 и через 12 ч по 2,5 каждые 6 ч

каждые

2 каждые 4872 ч

20 и через 12 ч по 2,5 каждые 6 ч

2 каждые 48-

2 каждые 48-72 ч

72 ч 20 и через 12

ч по 5 каждые 6 ч

20 и через 12 ч по 2,5 каждые 6

20 и через 12 ч по 12,5 каждые 6 ч

ч Флуконаз

Внутривенн о

ПД каждые 72 ч 2 нед и каждые 48 ч далее

7

ПД

ол

48

(нагрузочная

каждые

доза

—

ч

2

каждые нед

и

24

ч

ПД каждые 48 ч

ПД 48

ч

2

каждые нед

ПД каждые 24 ч

и

каждые 24 ч далее

далее

12

мг/кг, поддерживающая доза — 6 мг/кг)

Примечания 1 Оптимальные дозы аминогликозидов и ванкомицина следует определять на основании их концентрации в сыворотке крови (особенно у детей с массой тела менее 1500 г). У детей с массой тела менее 1200 г в течение первой недели жизни препараты целесообразно вводить через 24 ч. Дозы аминогликозидов могут отличаться от рекомендуемых в зависимости от указаний производителя, вложенных в упаковку.

2 При менингите назначают большие дозы. Некоторые эксперты рекомендуют большие дозы и при менингите, вызванном стрептококком группы В.

3 Безопасность для грудных детей не установлена. При назначении карбопенемов новорождённым предпочтительнее использовать меропенем.

4 Цефтриаксон не назначают при гипербилирубинемиях, особенно недоношенным.

5 Тикарциллин противопоказан недоношенным с нарушением функций почек.

6 Хлорамфеникол не следует назначать новорождённым, если доступны более безопасные альтернативные препараты. Дозы даны для детей без нарушения функций печени и почек.

7 Для профилактики кандидозов у детей с ЭНМТ в ОРИТН (при высокой частоте грибковых заболеваний, связанных с применением инвазивных процедур) флуконазол назначают в дозе 3 мг/кг 2 раза в неделю.

Таблица 53-2. Частота побочных эффектов аминогликозидов (у взрослых, у детей до 3 мес возникают существенно реже)

Препарат Нетилмицин Амикацин Тобрамицин Гентамицин

Поражение почек, % 2,8 (п=604) 8,5 (п=503) 11,5 (п=660) 11 (п=1288)

Поражение органа слуха, % 2,3 (п=304) 13,8 (п=260) 9,7 (п=155) 7,7 (п=481)

Применение антибиотиков при почечной недостаточности Данные о применении антибактериальных препаратов при почечной недостаточности приведены в табл. 53-3. Таблица 53-3. Дозы антибиотиков и других препаратов для лечения инфекций и их выведение из организма у детей с тяжёлой почечной недостаточностью перед проведением ПД или во время его (Neonatal Formulary // BMG. - 1998.)

Препарат

Нео бходимость изменения дозы Азлоциллин Незначитель ная Зависит от конАмикацин центрации в крови Амоксицилли Незначитель н ная Ампициллин Незначитель ная Амфотерици Отсутствует нВ Ацикловир Очень высокая Ванкомицин Зависит от концентрации в крови Гентамицин Зависит от концентрации в крови Изониазид Отсутствует Меропенем Метронидазо л

Высокая Отсутствует

Комментарий

Следует увеличить интервал введения Интервал введения устанавливают на основании определения концентрации в крови. Медленно выводится при ПД Увеличивают интервал введения либо вводят одну дозу внутривенно и добавляют в раствор для ПД (125 мг/л) Увеличивают интервал введения либо вводят одну дозу внутривенно и добавляют в раствор для ПД (125 мг/л) Вводят внутривенно обычную дозу. Препарат не удаляется при ПД Увеличивают интервал введения в 4 раза. Плохо выводится при ПД Определяют концентрацию в крови либо вводят одну дозу внутривенно и добавляют в раствор для ПД (25 мг/л) Определяют концентрацию в крови. Медленно выводится при ПД Вводят препарат перорально или внутривенно как обычно. Препарат удаляется при ПД Вдвое увеличивают интервал введения. Неизвестно, удаляется ли препарат при ПД Вводят препарат внутривенно как обычно. Повышают дозу при проведении ПД

Зависит от конОпределяют концентрацию в крови. Медленно удаляется при ПД центрации в крови Используют с осторожностью (нейротоксичность). Плохо удаляется Бензилпениц Незначитель при ПД иллин ная Триметопри Умеренная Снижают внутривенную дозу после 2 дней. Медленно удаляется при м ПД Вводят препарат как обычно или вводят одну дозу внутривенно и Флуклоксаци Минимальна добавляют в раствор для ПД (125 мг/л) ллин я Увеличивают интервал введения в 2 раза либо при проведении ПД Флуконазол Высокая добавляют в раствор для ПД (7 мг/л) Флуцитозин Зависит от кон- Определяют концентрацию в крови или добавляют в раствор для ПД (50 центрации в мг/л) крови Используют осторожно (может произойти накопление метаболитов). Хлорамфени Отсутствует Не выводится при ПД кол Увеличивают интервал введения в 2 раза или вводят одну дозу внутЦефокситин Высокая ривенно и добавляют в раствор для ПД (125 мг/л) Цефотаксим Незначитель Увеличивают интервал введения или вводят одну дозу внутривенно и добавляют в раствор для ПД (125 мг/л) ная Нетилмицин

Увеличивают интервал введения в 2 раза или вводят одну дозу внутривенно и добавляют в раствор для ПД (125 мг/л) Цефтриаксон Незначитель При сочетанной почечной и печёночной недостаточности снижают дозу. Плохо удаляется при ПД ная Увеличивают интервал введения или вводят одну дозу внутривенно и Цефуроксим Высокая добавляют в раствор для ПД (125 мг/л) Эритромицин Отсутствует Вводят препарат как обычно. Препарат не удаляется при ПД Цефтазидим

Высокая

Антибактериальная терапия инфекционных болезней у новорождённых (табл. 54-4) Таблица 54-4. Эмпирическая антибактериальная терапия инфекционных болезней у новорождённых

Варианты болезни

Препараты выбора

Альтернативные препараты

Пневмония Врождённая

Ампициллин (ампициллин+сульбактам)+аминогликозид Амоксициллин (амоксициллин+клавулановая кислота)+аминогликозид

Цефотаксим+аминогликозид (не гентамицин!) Цефтазидим+аминогликозид Эритромицин, азитромицин (при микоплазменной этиологии) Бензилпенициллин (при сифилитической этиологии)

Ранняя вентиляторассоциированная пневмония (ВАП) у детей первых 3 сут жизни

Те же

Цефотаксим+аминогликозид (не гентамицин!) Цефтазидим+аминогликозид (не гентамицин!)

Поздняя ВАП

Цефтазидим+аминогликозид (не гентамицин!) Цефоперазон+аминогликозид (не гентамицин!)

Ванкомицин+аминогликозид (не гентамицин!) Карбоксипенициллины+аминогликозид Меропенем Флуконазол

Амоксициллин (амоксициллин+клавулановая кислота) Цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон

При подозрении на хламидийную или микоплазменную этиологию азитромицин или кларитромицин

Ампициллин (ампициллин+сульбактам)+ аминогликозид Амоксициллин (Амоксициллин+клавулановая кислота)+аминогликозид Оксациллин+аминогликозид Цефуроксим

Цефотаксим, цефтриаксон+аминогликозид (не гентамицин!) Ванкомицин Линезолид

Внебольничная у детей позднего неонатального периода: среднетяжёлая

тяжелая

Сепсис Ранний Ампициллин+аминогликозид

Поздний

Внебольничный сепсис: пупочный

Цефалоспорин III поколения+аминогликозид (не гентамицин!) Цефалоспорин III поколения (цефотаксим, Карбоксипенициллины+аминогликозид цефтриаксон) +аминогликозид Гликопептиды Аминогликозиды (не гентамицин!) Аминопенициллин+аминогликозид Цефалоспорин II или III поколения+аминогликозид

Карбапенемы Гликопептиды Аминогликозиды (не гентамицин!) Линезолид

кожный, ринофарингеальный

Аминопенициллин+аминогликозид Цефалоспорин II поколения+аминогликозид

Гликопептиды Линезолид

ринофарингеальный, отогенный

Цефалоспорин III поколения+аминогликозид

Карбапенемы Цефалоспорины IV поколения+аминогликозид (не гентамицин!)

Цефалоспорин III поколения +аминогликозид+метронидазол Ингибиторзащищённый аминопенициллин+ аминогликозид

Цефалоспорины IV поколения+аминогликозид (не гентамицин!) Карбоксипенициллины ингибиторзащищённые+аминогликозид Карбапенемы

кишечный

уросепсис

Цефалоспорины III поколения Аминогликозиды

Карбапенемы

Госпитальный сепсис:

Цефалоспорин с антисинегнойным эффектом+аминогликозид Ингибиторзащищённый карбоксипенициллин+аминогликозид

Карбапенемы Карбаленемы+ванкомицин или линезолид

абдоминальный

Цефалоспорин III поколения с антисинегнойным эффектом+аминогликозид+метронидазол Ингибиторзащищённый карбоксипенициллин+аминогликозид

Цефалоспорин IV поколения+метронидазол Карбаленемы+метронидазол

посткатетеризационный

Гликопептиды+аминогликозид

Линезолид+аминогликозид

лёгочный (ИВЛассоциированный)

Цефалоспорин с антисинегнойным эффектом+аминогликозид (не гентамицин!) Ингибиторзащищённый карбоксипенициллин+аминогликозид (не гентамицин!) Разные заболевания

Карбаленемы+ванкомицин Линкозамиды

Везикулопустулёз

Туалет кожи, оксациллин, амоксициллин, ампициллин (оптимально оба защищенные, то есть с ингибиторами (i-лактамаз), цефалоспорины II поколения

Пузырчатка

То же

Энтероколит

Амоксициллин+клавулановая кислота, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим

Менингит

При раннем начале: ампициллин (200 мг/(кгхсут)+аминогликозид). При позднем начале: цефалоспорины III поколения или карбапенемы (мероленем)+аминогликозид (не гентамицин!)+при подозрении на стафилококковую этиологию — ванкомицин, линезолид, при подозрении на кандидозную этиологию — флуконазол, амфотерицин В

Некротизирующий энтероколит, перитонит

Цефотаксим (цефтриаксон)+аминогликозид (не гентамицин!)+метронидазол или цефтазидим+аминогликозид (не гентамицин!) и ванкомицин или линезолид

Конъюнктивит

Глазные капли (0,5% раствор хлорамфеникола и эритромициновая глазная мазь, или 20% сульфацетамид)+макролиды перорально или внутривенно при хламидий-ном или бензилпенициллин внутривенно при гонококковом конъюнктивите

нфекция мочевых путей

Амоксициллин+клавулановая кислота, цефотаксим (цефтриаксон), цефтазидим

Омфалит

Оксациллин+аминогликозид (не гентамицин!), амоксициллин+клавулановая кислота+аминогликозид (не гентамицин!)

Остеомиелит, артрит

Оксациллин+аминогликозид (не гентамицин!), ванкомицин, линезолид

Флегмона

Оксациллин+аминогликозид (не гентамицин!), ванкомицин, линезолид

Противогрибковые препараты (табл. 53-5) Таблица 53-5. Дозы и частота введения противогрибковых препаратов (Рекомендации Комитета по инфекционным болезням Американской академии педиатрии // Red Book. - 27 изд. -2006.)

Препарат

Путь введения Внутривенно

Суточная доза 0,25-0,5 мг/кг с повышением при переносимости до 0,5-1,5 мг/кг; каждую дозу вводят в течение 2 ч; доза поддерживающей терапии — 0,5-10 мг/кг один раз в неделю

Побочные реакции Лихорадка, озноб, флебиты, дисфункция ЖКТ, головная боль, артериальная гипотензия, дисфункция почек, гипокалиемия, анемия, сердечные аритмии, анафилактические реакции, нейротоксичность

Интратекаль но

0,025 мг, повышая дозу до 0,5 мг, два раза в неделю

Головная боль, дисфункция ЖКТ, арахноидит/радикулит

Амфотерицин В липосомальный1,2,3

Внутривенно

3-5 мг/кг, вводят в течение 1-2 ч

Лихорадка, озноб, другие реакции, ассоциированные с амфотерицином В, но меньшая нефро-и гепатотоксичность

Клотримазол1,2

Перорально

10 мг 5 раз в течение дня (таблетку медленно рассасывают во рту)

Дисфункция ЖКТ, гепатотоксичность

Флуконазол

Внутривенно

3-6 мг/кг один раз в сутки (до 12 мг/кг при тяжёлых инфекциях)

Кожные сыпи, дисфункция ЖКТ. гепатотоксичность, синдром СтивенсаДжонсона, анафилактические реакции

Амфотерицин В

Перорально

6 мг/кг однократно в первый день и далее 3 мг/кг однократно при орофарингиальной и пищеводной инфекции, 612 мг/кг при системных кандидозах; 6 мг/кг в качестве поддерживающей терапии у детей с ВИЧ-инфекцией и криптококковым менингитом

Флуцитозин

перорально

50-150 мг/кг, разделить на 4 приёма через 6 ч (дозу корректируют при почечной недостаточности)

Подавление костного мозга; дисфункция почек, дисфункция ЖКТ, гепатотоксичность, невропатии, галлюцинации, ступор

Кетоконазол1,2,

Перорально

Дети: 3,3-6,6 мг/кг 1 раз в сутки Взрослые: 200 мг 2 раза в день 2 дня, затем 200 мг 1 раз в день

Гепатотоксичность, дисфункция ЖКТ, анафилактоидные реакции, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, гинекомастия, недостаточность надпочечников

Нистатин

Перорально

Дети грудного возраста: 200 000 ЕД 4 раза в день после еды Дети и взрослые: 400 000-600 000 ЕД 3 раза в день после еды

Дисфункция ЖКТ, кожные сыпи

внутривенно

Дети: 6-8 мг/кг каждые 12 ч в первые сутки, затем 7 мг/кг каждые 12 ч Взрослые: 6 мг/кг каждые 12 ч в первые сутки, затем 4 мг/кг каждые 12 ч

Перорально

Дети: 8 мг/кг каждые 12 ч в первые сутки, затем 7 мг/кг каждые 12 ч Взрослые: менее 40 кг — 200 мг каждые 12 ч в первый день, затем 100 мг каждые 12 ч; более 40 кг —400 мг каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг каждые 12 ч

3

Вориканазол3

Расстройства зрения, фоточувствительные сыпи, печёночные дисфункции

Примечания 1 Безопасность для новорождённых не установлена.

2 Для детей до 2 лет безопасная доза не установлена.

3 Ограниченная информация по применению у новорождённых Таблица 53-6. Дозы и частота введения противовирусных препаратов (Рекомендации Комитета по инфекционным болезням Американской академии педиатрии // Red Book. 27 изд. - 2006.)

Препарат

Показания

Путь введения

Возраст

Дозы

Ацикловир12

Герпетический энцефалит

Внутривенно

От 3 мес до 12 лет

60 мг/кгхсут) в 3 введения в течение 14-21 дня

Неонатальный герпес

Внутривенно

От рождения до 3 мес

60 мг/(кгхсут) в 3 введения в течение 14-21 дней

Ветряная оспа у пациентов с нормальным имму нитетом4

Перорально

Старше 2 лет

80 мг/кг в 4 приёма в течение 5 дней (максимальная доза 3200 мг/сут)

Ветряная оспа у пациентов с иммунодефицитом4

внутривенно

Внутривенно

30 мг/(кгхсут) в 3 введения 7-10 дней или 1500 мг/м поверхности тела в 3 введения в течение 7-10 дней Любой возраст

30 мг/(кгхсут) в 3 введения 7-10 дней или 1500 мг/м2 поверхности тела в 3 введения в течение 7-10 дней

Опоясывающий герпес у пациента с нормальным иммунитетом

Внутривенно

Любой возраст

перорально

Старше 12 лет

Опоясывающий герпес у пациентов с иммунодефицитом

Внутривенно

До12 лет

60 мг/(кгхсут) в 3 введения в течение 7-10 дней

Внутривенно

Старше 12 лет

30 мг/кгхсут) в 3 введения в течение 7-10 дней

Внутривенно

До 12 лет

30 мг/(кгхсут) в 3 введения в течение 7-10 дней

Внутривенно

Старше 12 лет

15 мг/(кгхсут) в 3 введения в течение 7-10 дней

перорально

Старше 2 лет

1000 мг/сут в 3-5 приёмов в течение 7-14 дней

Профилактика герпетической инфекции у пациентов с иммунодефицитом

перорально

Старше 2 лет

600-1000 мг/сут в 3-5 приёмов в течение периода риска

Герпессеропозитивные пациенты

Внутривенно

Любой возраст

15 мг/(кгхсут) в течение периода риска

Генитальный герпес, первый клинический эпизод

перорально

Старше 12 лет

1000-1200 мг/сут в 3-5 приёмов 7-10 дней. Для детей: 40-80 мг/(кгхсут) в 3-4 приёма в течение 5-10 дней (максимальная — 1 г/сут)

Герпетическая инфекция у пациентов с иммунодефицитом (локальная, прогрессирующая, генерализованная)

Внутривенно

Амантадин

Фамцикловир

Генитальный герпес, рецидив

перорально

Рецидивирующий генитальный и кожный (глазной) герпес у лиц с частыми рецидивами, длительной терапией иммунодепрессантами ; любые формы герпеса (локальные, прогрессирующие, генерализованные)у пациентов с иммунодефицитом

перорально

Грипп А (лечение и профилактика)

перорально

Генитальный герпес

перорально

15 мг/(кгхсут) в 3 введения в течение 5-7 дней Старше 12 лет 1000-1200 мг/сут в 3-5 приёмов в течение 3-5 дней Старше 12 лет 800-1200 мг/сут в 3 приёма в течение нескольких месяцев (до 1 года)

1-9 лет 5 мг/(кгхсут) (не более 150 мг/сут) в 2 приёма старше9 лет При массе тела до 40 кг — 5 мг/(кгхсут), при массе тела более 40 кг — 200 мг/сут в 2 приёма; альтернативная профилактика при массе тела более 20 кг - 100 мг/сут

Эпизодически рецидивирующий генитальный герпес Ежедневная терапия иммунодепрессантами

Как у пациентов с иммунодефицитом при ветряной оспе 4000 мг/сут в 5 приёмов в течение 5-7 дней

перорально дозы взрослых5

750 мг/сут в 3 приёма в течение 7-10 дней

перорально дозы взрослых5 перорально 5

дозы взрослых

Ганцикловир

Ламивудин

Цитомегаловирусный ретинит у пациентов с иммунодефицитом3

Внутривенно

Профилактика ЦМВИ у пациентов высокого риска

Внутривенно

Лечение хронического гепатита В

Осельтамивир

250 мг/сут в 2 приёма в течение 3-5 дней 500 мг/сут в 2 приёма в течение 1 года, затем оценить риск возникновения герпетической инфекции

Дозы взрослых5

10 мг/(кгхсут) в 2 введения 14-21 дней и далее на период иммуносупрессии 5 мг/(кгхсут) в течение 7 дней в неделю или 6 мг/(кгхсут) в течение 5 дней в неделю

Дозы взрослых5 Перорально

10 мг/(кгхсут) в 2 введения в течение недели, далее 5 мг/кг 1 раз в день в течение 100 дней или 6 мг/(кгхсут) в течение 5 дней в неделю

Перорально

1 г 3 раза в день Старше 2 лет

3 мг/(кгхсут) (не более 100 мг)

1-12 лет

При массе тела менее 15 кг — 30 мг 2 раза в день, при массе тела 15-23 кг — 45 мг 2 раза в день, при массе тела 23-40 кг — 60 мг 2 раза в день, при массе тела более 40 кг — 75 мг 2 раза в день

Перорально Лечение и профилактика гриппа АиВ

Перорально Рибавирин Лечение респираторносинцитиальной инфекции

Аэрозоль (ультразвуковой аппарат)

Новорожденны е и более старшие дети

Перорально Лечение гепатита С (в комбинации с интерферонами)

Римантадин

Перорально

При массе тела 25-36 кг — 200 мг утром и вечером, при массе тела 3649 кг - 200 мг утром и 400 мг вечером, при массе тела 49-61 кг — по 400 мг утром и вечером, при массе тела 61-75 кг — 400 мг утром и 600 мг вечером, при массе тела более 75 кг — по 600 мг утром и вечером

Перорально

200 мг/сут в 2 приёма. Профилактика у детей старше 1года — 5 мг/кг в 2 приёма, при массе тела более 40 кг — 200 мг/ сут в 2 приёма

Дозы взрослых5

Лечение и профилактика гриппа А Старше 13 лет Валацикловир

75 мг 2 раза в день для лечения,1 раз в день для профилактики 6 г растворяют в 300 мл стерильной воды (20 мг/мл) и вводят в течение 18 ч ежедневно 3-7 дней, или растворяют 6 г в 100 мл стерильной воды и вводят в течение 2ч 3 раза в день (необходимо более длительное лечение)

Генитальный герпес 2г/сут в 2 приёма в течение 10 дней Перорально Эпизодически рецидивирующий генитальный герпес Ежедневная терапия иммунодепрессантами

Подростки 1 r/сут в 2 приёма в течение 3 дней

Перорально Подростки

500-1000 мг/сут в 2 приёма в

течение 1 года Подростки

Примечания 1

Дозы ацикловира и ганцикловира следует снизить при почечной недостаточности.

2

Доза ацикловира при пероральном применении не должна превышать 80 мг/(кгхсут).

3

Некоторые эксперты рекомендуют использовать ганцикловир у больных с иммунодефицитом при цитомегаловирусном поражении

ЖКТ и лёгких (в сочетании с иммуноглобулином против ЦМВ или без такового).

4

Для лечения ветряной оспы, помимо ацикловира, можно использовать валацикловир и фамцикловир.

5

Недостаточно данных по применению препарата у новорождённых

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП Другие ЛС, используемые для лечения новорождённых, приведены в табл. 53-7. Таблица 53-7. Лекарственные средства различных групп, используемые для лечения новорождённых

Препарат

Показания

Дозы и частота введения

Побочные эффекты

Препараты, действующие преимущественно на функции сердечно-сосудистой системы Аденозин

Наджелудочковая пароксизмальная тахикардия

Внутривенно струйно 200 мкг/кг (можно начинать с 50 мкг/кг, вводя каждые 2 мин такую же дозу, но суммарная доза не выше 500 мкг/кг). Учитывая низкий период полужизни препарата (менее 0,5 мин), введения могут быть повторными

Кратковременные гиперемия лица, одышка, беспокойство. Рецидив пароксизмальной наджелудочковой тахикардии у 30% детей

Алпростадил

Поддержание ОАП при дуктусзависимых ВПС

Внутривенно в стартовой дозе 0,050,1 мкг/(кгхмин) с её снижением по возможности до 0,01 мкг/ (кгхмин)

Апноэ, гипертермия, лейкоцитоз, кожные высыпания, брадикардия, артериальная гипотензия, тахикардия, отёки

Амиодарон Рефрактерные к другой терапии тахиаритмии (наджелудочковые и желудочковые) Атропин Брадикардия (в том числе при передозировке дигоксина, неостигмина метилсульфата) или её предупреждение перед анестезией; расширение зрачка перед осмотром глазного дна или после хирургических операций Верапамил

Гепарин натрий

Суправентрикулярная пароксизмальная тахикардия при неэффективности других методов терапии; обструктивные расстройства дыхания при БЛД при неэффективности других методов терапии Поддержание проходимости периферического или центрального катетера, лечение тромбозов при ДВС-синдроме

Гидралазин

Дигоксин

Умеренная артериальная гипертензия Суправентрикулярная пароксизмальная тахикардия, острая застойная СН

Внутривенно 5 мг/кг (предпочтителен центральный венозный доступ) в течение 30 мин и далее 0,5-1 мг/(кгхч) в течение 1-2 дней Внутривенно 15 мкг/кг (эффект в течение 1 мин, продолжается 12 ч) с возможными повторными введениями через 10-15 мин (не более 3). Перорально 20-40 мкг/кг каждые 6 ч. Глазные капли — 0,5% раствор

Внутривенно 100-200 мкг/кг 3-4 раза в день. Перорально 1 мг/кг каждые 6 ч

Поддержание проходимости периферического или центрального катетера: 0,5 ЕД на 1 мл переливаемого раствора; тромбозы: внутривенно после переливания свежезамороженной плазмы 75 ЕД/кг (у недоношенных — 50 ЕД/кг), далее 28 ЕДДкгхч) Внутривенно 100-500 мкг/кг каждые 6-8 ч или перорально 0,25-1 мг/кг каждые 6-8 ч Доза насыщения — 20 мкг/кг (вводят внутривенно половину дозы, затем по 5 мкг/кг с интервалами 8 ч). Поддерживающая доза при пероральном приёме — 8-10 мкг/сут в 2 приёма через 12 ч. У недоношенных — 5-6 мкгДкгхсут) в 1 приём

Артериальная гипотензия, брадикардия, полиморфная желудочковая тахикардия, угнетение функции щитовидной железы Мидриаз, сердечные аритмии, вздутие живота, угнетение ЦНС, лихорадка

Артериальная гипотензия, брадикардия, апноэ, гипосистолия, фибрилляция желудочков

Повышенная кровоточивость, тромбоцитопения, «рикошетные» тромбозы при отмене. Противопоказан детям с внутричерепными кровоизлияниями

Артериальная гипотензия, диарея, рвота, желудочно-кишечные кровотечения, анемия, агранулоцитоз Синусовая брадикардия, остановка сердца, предсердные и узловые экстрасистолы, желудочковые аритмии, удлинение интервалов Q-T, P-R, дугоообразное изменение сегмента ST, уплощение зубца Т, анорексия, рвота, диарея, летаргия

Добутамин

СН, низкий сердечный выброс, особенно после тяжёлой асфиксии и с острой дыхательной недостаточностью

Внутривенно 5-7,5-15 мкг/(кгхмин)

Тахикардия, желудочковые экстрасистолы, повышение АД, у детей с гиповолемией может вызвать артериальную гипотензию

Допамин

Артериальная гипотензия, лёгочная гипертензия

Внутривенно, доза 2-5 мкг/(кгхмин) вызывает расширение коронарных, почечных и мезентериальных сосудов, 6-10 мкг(кгхмин) — кардиотонический эффект и уменьшение лёгочной гипертензии, 10-15 мкг/ (кгхмин) — повышение АД, но у недоношенных повышение АД бывает и при кардиотонических дозах

Тахикардия, нарушения ритма сердца, ишемические изменения в месте экстравазального попадания препарата

Ибупрофен

Лихорадка, закрытие ОАП с током крови слева направо

Лихорадка: перорально или ректально 10 мг/кг не более 3 раз; закрытие ОАП: внутривенно 10 мг/ кг в течение 15 мин, далее 2 раза по 5 мг/кг с интервалом 24 ч

Побочные эффекты те же, что и у индометацина, но влияние на функцию почек менее выраженное и возникает реже

Карнитин

СН, затяжная гипербилирубинемия, низкая прибавка массы тела и др.

Перорально 50-100 мг/кг 2-3 раза в день

Диарея

Лидокаин (как антиаритмич еский препарат)

Желудочковые тахиаритмии

Внутривенно 1 мг/кг в течение 5 мин (можно повторить 3 раза с интервалом 10 мин), далее 10-50 мкг/(кгхмин) или 1мг/(кгхч)

Сонливость, рвота, возбуждение, мышечные подёргивания, тремор, судороги, снижение АД, остановки дыхания и сердца

Натрия нитропрусси д

Артериальная гипертензия, персистирующая лёгочная гипертензия

Внутривенно 0,5 мкг/(кгхмин) постепенно (каждые 20 мин) повышают дозу до 10 мкг/(кгхмин)

Артериальная гипотензия и брадикардия, цианоз

Прокаинами д

Суправентрикулярная пароксизмальная тахикардия, экстрасистолии

Внутривенно болюсно 7 мг/кг, далее 1 мг/(кгхч)

Артериальная гипотензия, снижение сердечного выброса, атривентрикулярная блокада, брадикардия, удлинение интервала QT, расширение комплекса QRS

Пропранолол

Рефрактерные к обычной терапии тахиаритмии (особенно в сочетании с синдромом ВольффаПаркинсона-Уайта), артериальная гипертензия, тиреотоксикоз новорождённых

Тахиаритмии: внутривенно 10-25 мкг/кг в течение 10 мин каждые 8 ч; артериальная гипертензия и тиреотоксикоз: перорально 250-750 мкг/кг каждые 8 ч

Брадикардия, бронхоспазм, гипогликемия, артериальная гипотензия

1 мг протамина сульфата на каждые 100 ЕД гепарина натрия, введённые за последние 4 ч (внутривенно медленно или внутримышечно)

Передозировка может привести к серьёзным кровотечениям

В поражённую область подкожно вводят раствор с концентрацией 1 мг/мл (1-5 мл в зависимости от размера инфильтрата). При необходимости возможно повторное введение

При введении очень больших доз возможно развитие артериальной гипотензии

Протамина сульфат

Антагонист гепарина

Фентоламин Профилактика некроза и отслоения кожи, вызванных экстравазальным введением сосудосуживающих препаратов, например, допамина

Вальпроевая кислота

Судороги, резистентные к барбитуратам

Внутривенно или перорально в первый день в нагрузочной дозе 20 мг/(кгхсут); поддерживающая доза — 10 мг/кг 2 раза в день

Гепатотоксичность, гипераммониемия, панкреатопатия, гипогликемия, угнетение дыхания, сонливость, тремор, рвота

Карбамазепи н

Судороги, резистентные к барбитуратам

Перорально 5 мг/кг 2 раза в день с постепенным повышением дозы до 30 мг/(кгхсут)

Клоназепам

Судороги, резистентные к барбитуратам

Внутривенно медленно 0,1 мг/кг 1 раз в день в течение 2-3 дней

Нистагм, вялость, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, гипонатриемия, недостаточность фолиевой кислоты Сонливость, атаксия, нарушения развития, чрезмерная бронхиальная секреция и саливация

Кофеин

Апноэ центрального или смешанного генеза

Перорально или внутривенно 10 мг/кг (20 мг/кг кофеина цитрата или бензоата) и далее через сутки 2,5 мг/кг (5 мг/кг кофеина цитрата или бензоата) 1 раз в день (иногда дозу удваивают)

Тахикардия, беспокойство, рвота, желудочно-кишечные геморрагии, возбуждение

Лидокаин

Судороги, резистентные к барбитуратам

Внутривенно: нагрузочная доза 2 мг/кг в течение 10 мин, далее 6 мгДкгхч)

Сонливость, рвота, возбуждение, мышечные подёргивания, тремор, судороги, снижение АД, остановки дыхания и сердца

Лоразепам

Судороги, резистентные к барбитуратам

Внутривенно или внутримышечно 0,1 мг/кг 1 раз в день

Угнетение дыхания, миоклонические подёргивания

Магния сульфат

Судороги при гипомагниемии, персистирующая лёгочная гипертензия

Гипомагниемия: внутримышечно 0,4 мл 25% раствора 2 раза в день; лёгочная гипертензия: внутривенно 250 мг/кг в течение 10-15 мин и далее 20-75 мгДкгхч), поддерживая концентрацию магния в крови 3,55,5 ммоль/л

Угнетение дыхания, апатия, гипорефлексия, летаргия, кома, артериальная гипотензия, мышечная гипотония, задержка мочи, брадикардия, сердечные аритмии

Мидазолам

Вводная анестезия, судороги, резистентные к барбитуратам

Для вводной анестезии: внутривенно 150 мкг/кг, возможно интраназальное введение 0,2-0,3 мг/кг; при судорогах — 10-60 мкг/(кгхч)

Сонливость, хореоатетоз, мышечные подергивания и дистония, угнетение дыхания, артериальная гипотензия

Морфин

Обезболивание, седация, лечение опиатного абстинентного синдрома

0,05-0,2 мг/кг внутривенно в течение не менее 5 мин, внутримышечно или подкожно; при необходимости повторное введение (как правило, каждые 4 ч); при абстинентном синдроме у новорождённых — 0,08-0,2 мг перорально каждые 3-4 ч; при лечении опиатной зависимости дозу снижают на 1020% в сутки с учётом переносимости

Значительное угнетение дыхания, артериальная гипотензия, брадикардия, транзиторная артериальная гипертензия, кишечная непроходимость и замедление опорожнения желудка, задержка мочи. При длительном использовании — привыкание (медленная отмена)

Налоксон

Абстинентный синдром у детей от матерей, злоупотребляющих опиатами, передозировка барбитуратов и опиатов

Внутривенно или внутримышечно 100 мкг/кг 1 раз в день

При кратковременном использовании не зарегистрированы

Внутривенно 100 мкг/кг, далее через 6 ч половину указанной дозы каждые 4-6 ч

Тахикардия, повышение или снижение АД, при неадекватной ИВЛ возможно развитие гипоксемии, усиление слюноотделения

Внутривенно или перорально 50 мг/кг каждые 8 ч

Кровоточивость из-за тромбоцитопатии при сочетании с другими ингибиторами функции тромбоцитов

Панкурония бромид

Релаксация скелетной мускулатуры при проведении ИВЛ

Пирацетам Постгипоксическая энцефалопатия

Перорально за 2 мин до болезненной процедуры (вводят с помощью «пустышки», смоченной в сладком растворе (24%), не более 2 мл) Внутривенно в нагрузочной дозе 5 мг/кг, далее 2,5-1 мгДкгхч) «Эмла» (EMLA, Eutectic Mixture of Local Anesthetic — крем, содержащий 2,5% лидокаина и 2,5% прилокаина) Ацетазолами д

Перорально в первый день в нагрузочной дозе 20 мгДкгхсут), поддерживающая доза — 4 мгДкгхсут) в 1 приём 1-2 г на место повреждения за 30-60 мин до процедуры (остатки крема удаляют перед процедурой) Лёгкое обезболивание и утешение Судороги Судороги, синдром Жильбера Обезболивание перед поясничной пункцией, постановкой внутривенной линии, обрезанием крайней плоти

Гидроцефалия вследствие гиперпродукции СМЖ, судороги, резистентные к терапии Отёчный синдром Гидрохлоро-тиазид Отёчный синдром (особенно лёгочный) Спиронолактон Отёчный синдром фуросемид Передозировка сердечных гликозидов, мальабсорб-ция жиров Неостигмина метилсульфат Панкреатин Рвота, дискинезия ЖКТ, рефлюкс-эзофагит,

Случаи побочных эффектов при повторных введениях у недоношенных новорождённых не описаны Угнетение дыхания (преимущественно выдоха), сонливость, артериальная гипотензия Угнетение дыхания (преимущественно выдоха), сонливость Не описаны

Гипокалиемический ацидоз Диуретики Перорально 8-10 мг/кг 3 раза в сутки, обычно 3 дня в неделю; при судорогах как дополнение к основной терапии Перорально 1-2 мг/кг 2 раза в день Перорально 1-3 мг/кг 1 раз в день Перорально 0,5 г 3-4 раза в день 1-2 мг/кг внутривенно или внутримышечно каждые 12 ч. При БЛД возможно применение (без влияния на функции почек) в дозе 1 мг/кг через небулайзер в 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида каждые 6 ч Перорально или внутривенно 0,1 мг/кг каждые 6-8 ч Внутримышечно 40-80 мкг/кг 2-3 раза Перорально (содержимое одной капсулы или пакетика растворить в воде и дать в 2 приёма) Перорально 2 мг/кг каждые 8 ч или внутривенно 250 мкг/кг, а затем 50 мкгДкгхч) Перорально (содержимое пакетика растворить в воде и дать в 2 приёма)

Гипонатриемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипо-калиемия. Не назначают при гипербилирубинемии Рвота, диарея, сыпь, гипер-калиемия Гипонатриемия, гипокали-емия гипохлоремический алкалоз, гиперкальциурия и почечные камни, увеличение ото- и нефротоксич-ности аминогликозидов, повышение частоты ОАП Дистонические реакции, экстрапирамидные расстройства Миоз, мышечные подёргивания, диарея Диарея, запоры Тромбоцитопения; при внутривенном введении возможны сердечные аритмии Диспептические реакции, запоры

повышенная кислотность желудка Метеоризм кишечника Диспептические расстройства, мальабсорбция жиров Ранитидин Смектит диоктаэдрический Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, профилактика и лечение стрессовых язв ЖКТ Диспептические расстройства, диарея инфекционной этиологии

РАЗДЕЛ IX ОСНОВЫ ДЕОНТОЛОГИИ В НЕОНАТОЛОГИИ

Глава 54. Неонатолог и новорождённый

Медицинская деонтология (греч. deon, deontos — должное, надлежащее + logos — учение) — совокупность этических норм и принципов поведения медицинского работника при выполнении своих профессиональных обязанностей. Деонтологические принципы формировались многими поколениями врачей на протяжении веков, знание их необходимо для успешного, безопасного врачевания. Если медицинская этика не несёт в себе специфики врачебной специальности, то медицинская деонтология в разных областях врачебной деятельности имеет некоторые отличия. Новорождённый не может сказать о своих желаниях, предпочтениях, неблагополучии, боли, защитить себя, ему требуется помощь родителей и медицинских работников. Именно поэтому столь важно соблюдение в повседневной работе неонатолога принципов биоэтики, деонтологии.

Глава 54 Неонатолог и новорождённый ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАБОТЫ НЕОНАТОЛОГА 1. Перед осмотром ребёнка неонатолог должен настроиться на эмпатию (empathia; эм + греч. pathos — чувство, переживание) — ощущение понимания и сопереживания психологического состояния другого человека («доминанта на лицо другого» по А.А. Ухтомскому). У человека часть пластов нейронных сетей сознания (внутриутробное, раннее неонатальное, сознание грудного ребёнка) со временем как бы «забываются» (происходит «переключение нейронных сетей»), переходят в бессознательное. В настоящее время нет сомнений в наличии у плода чувствительности и работе тактильных, звуковых, вкусовых анализаторов, своеобразной психической деятельности, возможности эмоционального дистресса плода и целесообразности дородового воспитания ребёнка. Известно, что новорождённый чувствует присутствие рядом с ним сочувствующего, сопереживающего ему взрослого.

2. Соблюдение правил асептики. До обхода детей неонатолог переодевается и надевает чистый халат, обнажает руки до локтя, снимает кольца и другие украшения, непосредственно перед осмотром каждого ребёнка обязательно моет руки бактерицидным мылом или обрабатывает их антисептиком. В родильной комнате неонатолог находится в маске, осматривает ребёнка в одноразовых перчатках. В остальных случаях ношение маски необходимо только при наличии у врача или медицинской сестры признаков респираторной инфекции.

3. Оценка коммуникабельности. Первое, что оценивает неонатолог у ребёнка, — коммуникабельность: вступает ли новорождённый в контакт с осматривающим. Не всегда это можно понять при первом взгляде на ребёнка, поэтому неонатолог делает своё заключение после полного осмотра. Оценка коммуникабельности новорождённого требует определённого навыка и является своего рода искусством. В момент осмотра необходимо говорить с новорождённым, хвалить ребёнка — восхищаться его красотой, эмоциональностью (особенно хорошо на это реагируют девочки), крепостью, пропорциональностью и силой (мальчики воспринимают это положительно).

4. Оценка состояния новорождённого. Как выглядит ребёнок? Как он себя чувствует? На эти вопросы Вы должны ответить при осмотре новорождённого.

5. Проведение ежедневного осмотра новорождённого по системам — залог успеха в полноте понимания ситуации. Не забывайте о необходимости оценить морфологическую зрелость недоношенного ребёнка, зарегистрировать пороки развития и стигмы дисэмбриогенеза, установить, видит ли, слышит ли ребёнок. В момент осмотра полезно задать себе вопрос: в чём индивидуальность ребёнка? Это помогает объективнее понять, что с ним происходит. Неприятные для ребёнка манипуляции проводите в конце осмотра — например, определение полноты разведения ног в тазобедренных суставах (выявление симптома щелчка под пальцами неонатолога) для ранней диагностики врождённого вывиха бедра.

6. Не торопясь оцените неврологический статус новорождённого и сформулируйте неврологический диагноз. Помните о пограничных состояниях и о том, что адаптация детей к условиям внеутробной жизни вариабельна и индивидуальна у каждого ребёнка. А.Ф. Тур говорил, что длительность периода адаптации к условиям внеутробной жизни (т.е. периода новорождённости) у детей не одинакова — от 2,5 до 3,5 недель, что определяется динамикой переходных (пограничных) состояний. Фиксируйте в истории развития пограничные состояния.

7. Забота о рациональном питании ребёнка — одна из важнейших задач для неонатолога. В настоящее время здоровых новорождённых нужно прикладывать к груди в первые полчаса жизни. В родильном доме не должно быть сосок и бутылочек. Установлено, что оптимальным является совместное пребывание матери и ребёнка, кормление не по часам, а по желанию малыша. Необходимо обучить мать узнавать желания ребёнка.

8. Соблюдение температурного режима новорождённого, особенно при проведении осмотра. Не следует оставлять ребёнка голеньким и проводить длительный осмотр без источника лучистого тепла. Очень нежелательно применение грелок, при их использовании необходимо помнить о возможности возникновения ожогов (особенно у недоношенных детей). Перегревание ребёнка не менее опасно, чем охлаждение.

9. Ознакомление с медицинской документацией матери и ребёнка до Вашего первого осмотра. Важно знать, как протекала беременность, особенности соматического и трофического статуса женщины до и во время беременности, как питалась мать во время беременности, социальный и образовательный статус семьи. Современная клиническая практика приводит к тому, что практически все женщины до родов и в родах получают какие-либо медикаменты. Неонатологу в момент первого и последующих осмотров необходимо знать, какие медикаменты и в каких дозах получала мать во время беременности и в родах, так как зачастую именно это определяет особенности новорождённого, а в ряде случаев может быть причиной патологического отклонения от нормы. Необходимо беседовать с матерью обо всём вышеизложенном. При последующих осмотрах обязательно поинтересуйтесь впечатлением матери о ребёнке, расспросите о его поведении, об аппетите, физиологических испражнениях, срыгиваниях, узнайте динамику массы тела.

10. Проверьте и убедитесь в том, что у новорождённого взят материал для скрининг-исследований (ФКУ, АГС, галактоземия, муковисцидоз, ВГ), сделана вакцинация против гепатита В, БЦЖ.

ПРИНЦИПЫ ВЫХАЖИВАНИЯ БОЛЬНОГО НОВОРОЖДЁННОГО 1. При любых манипуляциях с повреждением кожных покровов, интубациях, установке зонда нужно надевать одноразовые перчатки. Если медицинским сестрам это кажется неудобным, необходимо напомнить о широком распространении вирусов гепатитов и ВИЧ и разъяснить, что перчатки - это не только защита ребёнка от микробов взрослого, но и защита медицинского работника от инфекционных агентов ребёнка. Никакие самые современные мониторы у больного новорождённого не заменят постоянного наблюдения сопереживающего, сочувствующего и сострадающего медика. Это доказано в многочисленных, как правило, зарубежных публикациях. Не случайно в действующих нормативных документах разрешается индивидуальный сестринский пост в отделении реанимации новорождённых. Столы сестринского поста в палате должны быть поставлены так, чтобы медицинская сестра сидела лицом к детям. Новорождённых, особенно недоношенных, не вылечивают, а выхаживают.

2. Устранение энергодефицита. При энергодефиците новорождённый либо «поправляется с трудом» либо вообще не может успешно «бороться» с болезнью. Голодающий ребёнок имеет минимальные шансы поправиться. Ежедневно подсчитывайте калораж и оценивайте водную, минеральную, витаминную, микронутриентную, углеводную, белковую и жировую нагрузки. В отношении каждого новорождённого (даже реанимированного недоношенного ребёнка с чрезвычайно низкой массой тела), находящегося на ПП, неонатологу ежедневно необходимо решать, нельзя ли дать хотя бы немного питания энтерально.

3. Клинический мониторинг не менее важен, чем лабораторный и аппаратный. Объём аппаратного и лабораторного мониторинга зависит от возможностей стационара, а клинического — только от усилий и добросовестности медицинских работников. Стандартная максимальная полнота обследования больного новорождённого позволяет избежать запоздалой диагностики основного заболевания, осложнений болезни и ятрогении. В каждом стационаре должен быть сборник инструкций по объёму бактериологического, клинического, аппаратного и лабораторного обследования в тех или иных ситуациях, по алгоритмам диагностики и терапии детей с основными вариантами патологии, написанный применительно к конкретным условиям работы в данном стационаре.

4. Следует избегать одновременного назначения большого количества лекарств. Полипрагмазия — бич отечественной неонатологии. Помните, что чем больше медикаментов назначают больному, тем больше возможности лекарственной несовместимости, ятрогении. Оптимально не назначать одновременно более 5 лекарств. Важно правильно распределить приём лекарств по времени, чтобы они взаимно не снижали эффект друг друга и не ингибировали функцию тромбоцитов. Помните, что у 90% новорождённых с признаками кровоточивости выявлены тромбоцитарные дисфункции. Для правильного назначения ЛС чаще смотрите в ежегодные сборники «Регистра лекарственных средств России», руководства по клинической фармакологии новорождённых. Никогда не используйте для лечения новорождённых лекарства, которые не разрешены Фармкомитетом России для применения в неонатальном периоде. Для грамотного назначения того или иного метода лечения пользуйтесь переведёнными на русский язык английской (Современная терапия в неонатологии: справочник / Под ред. Н.П. Шабалова. — М.: МЕДпресс, 2000) и американской (Неофакс, 2006. - М.: Веретея, 2002) неонатальными фармакопеями. Прочтя эти книги, Вы убедитесь, что отечественные неонатологи применяют очень много медикаментов и других методов лечения, которые за рубежом не используют.

5. Посиндромная терапия — необходимое условие терапии в отделении реанимации. Всю клиническую симптоматику у больного новорождённого надо объединить в группы, характеризующие поражение той или иной функциональной системы. При проведении интенсивной терапии следует руководствоваться следующими принципами: • синдромность; • приоритетность; • этапность; • от простого к сложному; • принцип обратной связи (проб и ошибок); • использование медикаментов с оцениваемым эффектом, прошедших проверку у новорождённых в соответствии с принципами доказательной медицины.

6. Рациональное назначение ЛС. Полиорганность поражения - не аргумент для полифармакотерапии, назначения медикаментов для лечения поражения каждого органа. Никогда не следует забывать основную заповедь врача — не навреди (Noli посегё).

7 . Ваши навыки по технике осмотра, проведению тех или иных манипуляций определяют успех лечебнодиагностической работы. Главным контролёром в выполнении профессиональных обязанностей, соблюдении правил асептики и антисептики является не столько администрация лечебного учреждения, сколько совесть каждого медицинского работника.

8. Обеспечение адекватного обезболивания — необходимое условие как при ведении пациентов в послеоперационном периоде, так и при выполнении всех болезненных инвазивных процедур.

9. А.Ф. Тур всегда настаивал на том, что записи в истории болезни (истории развития) нужно делать в палате непосредственно у постели ребёнка. Очень важно, чтобы записи были динамичны и каждодневно отражали особенности течения патологии.

10. В настоящее время для проведения лечения новорождённого необходимо получение информированного согласия матери на лечение ребёнка (статьи 32, 33 «Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан»). Профессор-реаниматолог А.П. Зильбер (1998) так резюмирует ситуацию: • «любой новорождённый независимо от его состояния имеет право на реанимацию и поддерживающую терапию; • от их проведения могут отказаться родители, объективно информированные врачами, но не сами врачи; • при расхождении мнений родителей и врачей тактику ведения новорождённых определяют вышестоящие инстанции и суд; • в конфликтных ситуациях подобного рода Этический комитет может быть полезен в принятии правильного решения»; • следует при этом подчеркнуть, что статья 45 «Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан» носит название «Запрещение эвтаназии».

НЕОНАТОЛОГ И РОДСТВЕННИКИ НОВОРОЖДЁННОГО 1. Индивидуальный подход — залог успешного и плодотворного контакта неонатолога и матери ребёнка. Важно беседовать с эмпатией, «доминантной на лицо другого» (по А.А. Ухтомскому), сочувствием и сопереживанием; понять образовательный и социальный уровень женщины, её страхи, волнения и переживания за ребёнка; давать советы на уровне её понимания. Врач обязательно должен выяснить, что поняла и усвоила женщина из их беседы.

2. Желательно составление родословной. Однако никогда не давайте оснований для обвинения одного члена семьи другим в болезнях ребёнка.

3. При первом общении чрезвычайно важно заслужить доверие матери новорождённого. Необходимо проявить к ней максимальное внимание, больше слушать, чем говорить, ни в коем случае не осуждать. Следует подробно расспросить о соматическом здоровье женщины, перенесённых болезнях, её профессии, течении беременности, применявшихся во время беременности медикаментах, традициях питания в семье, о питании во время беременности, жилищных условиях, состоянии здоровья мужа, о том, как изменился быт семьи во время беременности, подготовки семьи к рождению ребёнка, уровне знаний женщины о кормлении ребёнка, об уходе за ним и т.д. Узнайте, какую общеобразовательную, медицинскую и педагогическую литературу читала женщина.

4. Повседневными вопросами педиатра к матери ребёнка являются вопросы о её здоровье, самочувствии, состоянии молочных желёз, лактации, возможных волнениях, важно поинтересоваться мнением матери о ребёнке, его поведении в её присутствии, активности сосания и т.д.

5. Хвалите ребёнка его матери, подчёркивая его индивидуальность, неповторимость, красоту и т.д.

6. В рассказе о больном ребёнке обязательно должен чувствоваться оптимистичный настрой. При выявлении врождённых пороков развития или другой патологии тактично информируйте мать, однако, если у вас есть сомнения в состоянии здоровья ребёнка, не следует говорить о них, так как это может напугать родственников.

7. Обязательно получение информированного согласия матери на лечение ребёнка. Однако это не значит, что на плечи матери должно ложиться решение проблем лечения ребёнка. В критической ситуации или при выявлении тяжёлой болезни следует помнить о больших репаративных возможностях детского организма, информировать мать в данном случае нужно очень осторожно, оставляя надежду на оптимистичный исход. Информация матери о состоянии ребёнка и о возникших осложнениях терапии всегда должна быть честной. Полнота информации определяется возможностями женщины понять её, принять её без ущерба для собственного здоровья и состояния семейных отношений. Перегружать мать, не имеющую медицинского образования, избыточно подробной информацией вредно. Гипердиагностика неврологической патологии — не только бич отечественной неонатологии, но и фактор, ухудшающий психоневрологический статус матерей, ведущий к невротизации, уменьшению активности лактации, к необоснованной лекарственной терапии ребёнка. Необходимо постоянно напоминать молодым матерям, что воспитание ребёнка — повседневный и напряжённый труд (в благодарность за него мать получает неповторимый и прекрасный эмоциональный ответ ребёнка), а у ребёнка с теми или иными дефектами с помощью труда матери, семьи, врачей и педагогов можно добиться их значительной компенсации. Счастливая, полноценная жизнь человека возможна и с болезнью, дефектами. Великое множество таких примеров можно привести из повседневной жизни, материалов газет, жизнеописаний великих людей, нередко физический дефект организма даже сопровождается более активной и полноценной работой мозга.

8. Соблюдение врачебной тайны — обязательное условие при беседе с родственниками. Необходимо поинтересоваться у матери, кому из родственников и в каком объёме она допускает рассказ подробностей о состоянии больного ребёнка. Иногда часть информации мать хочет сохранить в тайне даже от мужа. Это её право. Нередко для сохранения семьи, хороших семейных отношений какую-то часть информации она решает временно не доводить до других членов семьи.

9. Медицинское образование матери в виде и форме, доступной для неё, — обязанность неонатолога.

10. Анкетирование выписывающихся матерей по вопросам пребывания их и детей в медицинском учреждении, качества ухода, лечения, отношений персонала к ней и к ребёнку — залог совершенствования работы конкретного стационара.

НЕОНАТОЛОГ И КОЛЛЕГИ 1. Доброжелательность, взаимоуважение, честность, бескорыстность в отношениях медицинских работников, беззаветное служение детям — необходимые условия успешной работы неонатальных стационаров. Творческий контакт неонатологов и акушеров является одним из главных условий успешной работы современного родильного дома. Взаимные упрёки и обвинения, бесконечные выяснения кто виноват в той или иной ситуации, ничего хорошего не приносят. Надо помнить, что в большинстве случаев болезни новорождённых начинаются в анте- и интранатальном периодах, но это вовсе не означает, что виноваты акушерыгинекологи. Единственный путь совершенствования помощи новорождённым — совместное обсуждение тактики ведения беременности и родов, состояния здоровья каждого конкретного ребёнка и обстоятельный разбор ошибок с выводами на будущее. Очень важно быть до конца честными и ничего не скрывать ни акушеру, ни неонатологу.

3. «Не судите да не судимы будете» — этот библейский принцип надо всё время помнить при общении с коллегами. Не торопитесь осуждать коллег в той или иной ситуации, так как ошибки бывают у всех. Помните о своих ошибках, рассказывайте о них коллегам, не злословьте по поводу недочётов других врачей. В то же время совершенно необходима доброжелательная принципиальность при обнаружении Вами ошибки диагностики, лечения или ятрогении у пациента другого врача. Вы должны сообщить об этом самому врачу, а также заведующему отделением. Знания, которые не пополняются — убывают, таково свойство человеческой памяти. Слушайте, читайте, учитесь, в том числе и у коллег, ибо опыт каждого из нас неповторим.

4. Отвечает за больного лечащий врач, а потому при любых консультациях (профессора, заведующего отделением, консультанта-специалиста) Вы лично должны принять окончательное решение. Это решение надо высказать консультирующему. Если решение принято совместно с Вами, то оно должно быть записано в историю болезни; отказ или даже частичное уклонение от его выполнения должны быть тщательно обоснованы и документированы. Крайне полезно любого тяжёлого больного обсуждать с коллегами. Консилиумы при лечении тяжелобольных новорождённых должны быть правилом.

5. Консультант-специалист до записи своего заключения в историю болезни доводит своё мнение до лечащего врача. История болезни не должна быть местом переписки врачей.

6. Не забывайте спросить мнение дежурившей медицинской сестры о ребёнке, динамике его состояния. Ориентируйте медицинских сестёр не только на выполнение назначений, но и на выхаживание, а значит и активное участие в лечении ребёнка. Если медицинская сестра является соратником, результат её работы гораздо эффективнее, чем при простом механическом выполнении назначений. Называйте медицинских сестёр полными именами — по имени и отчеству (это многовековая русская традиция), и лишь если они упорно возражают — только по имени.

7. У тяжелобольных новорождённых, находящихся в критическом состоянии, выделяйте индивидуальный сестринский пост.

8. У новорождённого в отделении реанимации обязательно должен быть лечащий врач, так как тактика лечения, нацеленного на долгосрочный прогноз, зачастую отличается от тактики лечения дежурного врача.

9. Сборник инструкций и памятка по основным вопросам диагностики, алгоритмам лечения применительно к условиям конкретного стационара желательно иметь в каждом отделении. Они должны составляться наиболее опытными врачами и медицинскими сестрами, а в ряде случаев и узкими специалистами, периодически обсуждаться и пересматриваться.

10. Специализация медицинского персонала в отделениях реанимации новорождённых крайне полезна. В крупном ОРИТН среди среднего медицинского персонала целесообразно выделить медсестру-учителя (обучает и следит за правильным выполнением навыков по лечению и уходу), медсестру-эпидемиолога, «аптечную» медсестру, медсестру «респираторного кабинета» (обычно это юноши, готовящие к работе аппараты ИВЛ, инфузионные насосы) и т.д. Среди неонатологов-реаниматологов также целесообразны специализированные тенденции — один лучше освоил и знает респираторную терапию, другой — инфузионную, третий — сердечнососудистую и т.д. Постоянное повышение квалификации врачей и медицинских сестёр — необходимое условие совершенствования работы в неонатологических отделениях.

11. Этический комитет в настоящее время — обязательный рекомендательный и консультативный орган всех крупных больниц или объединений больниц. Этический комитет — общественный орган, рассматривающий проблемы медицинской этики и морали в тех ситуациях, которые описаны нечётко или вовсе не описаны в законе, обсуждающий внедрение новых особенно дорогостоящих методов диагностики и лечения, регламентирующий клинические исследования, возможность прекращения чрезмерно активной и дорогостоящей медицинской помощи у пациентов без надежды на выздоровление и т.д. Можно согласиться с А.П. Зильбером (1998), что ни прямое нарушение закона, ни общечеловеческие аморальные поступки не должны являться предметом для обсуждения этическим комитетом.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан: Приняты Государственной думой 12.11.2004 г. с дальнейшими изменениями, утверждёнными Указом Президента РФ № 151-ФЗ от 01.12. 2004 г. Международный кодекс медицинской этики: Принят 3-й Генеральной ассамблеей Всемирной медицинской ассоциации, Лондон, октябрь 1949, дополнен 22-й (1968) и 35-й Всемирными медицинскими ассамблеями (1983). Проблемы биоэтики: 12-й раздел «Основ социальной концепции Русской Православной церкви», принятых на Юбилейном Архиерейском Соборе, Москва 13-16 августа 2000 г. Биомедицинская этика / Под ред. В.И. Покровского, Ю.М. Лопухина. — М.: Медицина, 1997. - Вып. 1. - 223 с. Биомедицинская этика / Под ред. В.И. Покровского, Ю.М. Лопухина. — М.: Медицина, 1999. - Вып. 2. - 248 с. Деонтология в медицине: В 2 т. / Под ред. Б.В. Петровского. — М.: Медицина, 1998. Зильбер А.П. Трактат об эвтаназии. — Петрозаводск, 1998. — 463 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 17-ОНП — 17-гидроксипрогестерон СРАР — поддержание постоянного положительного давления в дыхательных путях f.02 — фракционная концентрация кислорода во вдыхаемой газовой смеси HbF — фетальный гемоглобин MAP — среднее давление в дыхательных путях раС02 — парциальное давление углекислого газа ра02 — парциальное давление кислорода в артериальной крови РАРР-А — плацентарный протеин, ассоциированный с беременностью рС02 — парциальное давление углекислого газа в артериальной крови PEEP — положительное давление в конце выдоха PIP — пиковое давление на вдохе р02 — парциальное давление кислорода s02 — насыщение кислородом гемоглобина - сатурация артериальной крови sp02 — насыщение кислородом гемоглобина (сатурация) артериальной крови, измеренная методом пульсоксиметрии АВЖП — атрезия внепечёночных жёлчных протоков Аг — антиген АГС — адреногенитальный синдром АД — артериальное давление АДГ — антидиуретический гормон АКТГ — адренокортикотропный гормон АЛТ — аланинаминотрансфераза АПФ — аденозинпревращающий фермент ACT — аспартатаминотрансфераза AT — антитело АФП — альфа-фетопротеин АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время БЛД — бронхолёгочная дисплазия ВГ — врождённый гипотиреоз ВЖК — внутрижелудочковое кровоизлияние ВИЧ — вирус иммунодефицита человека ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения ВПС — врождённый порок сердца ВУИ — внутриутробная инфекция ГБН — гемолитическая болезнь новорождённого ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свёртывание ДГ — допплерография ДКМП — дилатационная кардиомиопатия ДМЖП — дефект межжелудочковой перегородки ДЦП — детский церебральный паралич ЕВ — естественное вскармливание ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ЗВОАЭ — задержанная вызванная отоакустическая эмиссия ЗВУР — задержка внутриутробного развития ИВ — искусственное вскармливание ИВЛ — искусственная вентиляция лёгких ИГВВ — иммуноглобулины для внутривенного введения

ИЛ — интерлейкин ИЛЭ — интерстициальная лёгочная эмфизема ИФА — иммуноферментный анализ КМП — кардиомиопатия КОС — кислотно-основное состояние

КСВП — коротколатентные слуховые вызванные потенциалы КТ — компьютерная томография ЛДГ — лактат-дегидрогеназа ЛПУ — лечебно-профилактическое учреждение ЛС — лекарственное средство МГК — медико-генетическое консультирование МКБ-10 — Международная классификация болезней десятого пересмотра МРТ — магнитно-резонансная томография НСГ — нейросонография , _ . НСД — неонатальный сахарный диабет НЭК — некротизирующий энтероколит ОАП — открытый артериальный проток ОПК — обменное переливание крови ОПН — острая почечная недостаточность ОРИТН — отделение реанимации и интенсивной терапии новорождённых ОЦК — объём циркулирующей крови ПВ — протромбиновое время ПВЛ — перивентрикулярная лейкомаляция ПД — перитонеальный диализ ПИТН — палата интенсивной терапии ПП — парентеральное питание ПТГ — паратиреоидный гормон ПЦ — перинатальный центр ПЦР — полимеразная цепная реакция РДС — респираторный дистресс-синдром РН — ретинопатия недоношенных РФ — Российская Федерация САМ — синдром аспирации мекония СБ — свободный билирубин СДР — синдром дыхательных расстройств СКФ — скорость клубочковой фильтрации СМЖ — спинномозговая жидкость СН — сердечная недостаточность СОЭ — скорость оседания эритроцитов СТГ — соматотропный гормон гипофиза СФКН — стойкое фетальное кровообращение у новорождённого Т3 — трийодтиронин Т4 — тироксин ТМА — транспозиция магистральных артерий ТТГ — тиреотропный гормон гипофиза УЗИ — ультразвуковое исследование ФКУ — фенилкетонурия ХГЧ — хорионический гонадотропин человека ХПН — хроническая почечная недостаточность ЦМВ — цитомегаловирус ЦМВИ — цитомегаловирусная инфекция ЦНС — центральная нервная система ЧДД — частота дыхательных движений ЧСС — частота сердечных сокращений ЩФ — щелочная фосфатаза ЭКГ — электрокардиография ЭНМТ — экстремально низкая масса тела

ЭП — энтеральное питание ЭхоКГ — эхокардиография ЭЭГ — электроэнцефалография