Vai trò của các thuốc chẹn beta trong bệnh lý tim mạch
ễ Đức Công PGS. TS. Nguyễn Bệnh viện Thống Nhất, Bộ Y tế Bộ môn Lão khoa, Đại học y dược Tp Hồ Chí Minh
Chuỗi bệnh lý tim mạch
Tái cấu trúc
Giãn thất
Nhồi máu cơ tim Xơ vữa động mạch và phì đại thất trái
Yếu tố nguy cơ
Tiểu đường, đường tăng huyết áp
Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.
Suy tim
Bệnh tim giai đoạn cuối
Tử vong
Tác dụng ụ g đã xác lập ập của một số thuốc chẹn beta trong
• Tăng huyết áp • Đau thắt ngực • Loạn nhịp • Sau nhồi máu cơ tim • Nghi nhồi máu cơ tim cấp • Bệnh cơ tim giãn nở • Suy tim ứ huyết
Các thuốc ức chế beta tan trong nước và tan trong dầu (Hydrophilic and lipophilic beta-blockers) beta blockers)
Through liver Through renal
TL : Opie LH. Drugs for the Heart. WB Saunders 2005, 6th ed, p.21
Phòng ngừa tiên phát Hydrophilic beta-blockers
Phòng ngừa tiên phát trong tăng huyết áp Các nghiên cứu ngẫu nhiên với Atenolol (22.150 bệnh nhân.năm) Số tử vong
HAPPHY
250
MRC Older adults
Phân tích gộp cả 2 nghiên hiê cứu ứ 200
200
160
160
134
150 100 50
26
33
0 Nhóm lợi Atenolol tiểu (n=1599) (n=1604)
Nhóm lợi Atenolol tiểu (n=1102) ( ) (n=1081)
Nhóm lợi Atenolol tiểu (n=2701) ( ) (n=2685)
Wikstrand J et al, In Clinical trials in Hypertension, 2001, pp 141-58; The Steering Com. of the HAPPHY Trial, JAMA 1989;262:3273-74; MRC Working Party, Br Med J 1992;304:405-12.
Phòng ngừa tiên phát – MRC Older Adults Biến cố mạch vành
Cumullative % of events
Atenolol Placebo p=0.0009 Diuretics
Follow-up, years
MRC Working Party, Br Med J 1992;304:405-12
Phòng ngừa tiên phát Lipophilic beta-blockers
Phòng ngừa tiên phát - MAPHY Tử vong đột ngột do nguyên nhân tim mạch
Tỉ lệ tử vong chung Diuretics p=0.028 Metoprolol
70 50
Risk reduction 22%
20 0 0
5 Theo dõi, năm Wikstrand J et al JAMA 1988
10
50 Cumula ative No. o of deaths
Cumula ative No. o of deaths
90
Diuretics
40
p=0.017 Metoprolol p
30 20
Risk reduction 30%
10 0 0
5
10
Theo dõi, năm Olsson G et al Am J Hypertens 1991
Phân tích gộp MRC, IPPPSH và MAPHY Experiences in Men with Hypertension 10.951 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, 51.100 bệnh nhân năm được theo dõi
Endpoint
Randomized R d i d tto Non-β* β (n=5452) (n 5452) (n=5499) (n 5499) Number of events
Total mortality 247 Sudden death 101 CHD (fatal 325 +nonfatal)
Risk reduction (%)
202 64 263
* Điều ề trị chủ yếu ế với lợi tiểu ể Wikstrand et al, In Clinical trials in Hypertension, ed Henry Black, New York, 2001, pp 141-158
20% 38% 21%
p-value p value 0.023 0 023 0.003 0 006 0.006
Phòng ngừa tiên phát VXĐM
2 nghiên cứu siêu âm mù đôi đôi, có đối chứng với giả dược được theo dõi trong 3 năm để đánh giá hiệu quả chống xơ vữa động mạch của metoprolol CR/XL: BCAPS and ELVA
Hedblad B et al, Circulation 2001;103:1721-6 Wiklund O et al, Stroke 2002;33:572-7
BCAPS – Thay đổi độ dày mảng xơ vữa t trong quá á ttrình ì h theo th dõi (IMTmax carotid tid artery t b bulb) lb) ( (n=793) ) Δ Carotid artery bulb (mm) 0 35 0.35 0.30 0.25 0 20 0.20 0.15 0.10 0.05 0 p<0.001 Theo dõi: 18 tháng
Placebo Metoprolol CR/XL
p=0.018 36 tháng Hedblad B et al, Circulation 2001;103:1721-6
BCAPS – Tỉ lệ tử vong chung hoặc bất kỳ biến cố tim mạch nào (Nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ) % 5 4
Placebo p=0.031 0 031
3 2
Metoprolol CR/XL 25 mg od
1 0
0 6 12 18 24 30 36 Tháng Hedblad B et al, Circulation 2001;103:1721-6
ELVA – Thay đổi tổng hợp các thông số IMT Placebo Metoprolol CR/XL
0.10 0 05 0.05 0 -0.05 0 05 -0.10 -0.15 0 15 -0.20
1 năm p=0.004
3 năm p=0.011
Wiklund O et al, Stroke 2002;33:572-7
Các nghiên cứu của Metoprolol trên các trường hợp nghi ngờ nhồi máu cơ tim cấp vào đầu những năm 1970
• Hiệu quả tích cực trên các biến cố thiếu máu: Đau ST chênh lên Loạn nhịp Tổn thương cơ tim Rối loạn chức năng tâm thất • Dung D nạp tốt
Hjalmarson et al, Lancet 1981
- Timolol study, Norway Norwegian Study Group, N Engl J Med 1981
Placebo p=0.024 p=0 024 Metoprolol
10 20 30 40 50 60 70 80 90 Day after entry
Cum mulative mortality y rate
- Metoprolol study, Sweden
Cumulative number of C deaths
Kết q quả tốt
70 60 50 40 30 20 10
0.25 0 20 0.20 Placebo
0.15
p=0.0001
0.10
Timolol
0.05
6 12 18 24 30 36 Months of follow-up
- Propranolol study, USA BHAT Research Group, JAMA 1982
Cumulative m mortality rate (%))
14 Placebo
12
p=0.005
10
Propranolol
8 6 4 2 6
12 18 24 30 36 Months of follow-up
The Gรถteborg Trial
The MIAMI Trial
Mortalit rate % Mortality
M t lit rate Mortality t %
Trial day (no)
Placebo
Metoprolol
Trial day (no)
Tỉ lệ tử vong và đột tử trong các thử nghiệm beta bl k theo blocker th dõi dài hạn h sau nhồi hồi máu á cơ ti tim Trials
Placebo deaths/pts
Beta-blocker deaths/pts
Risk red. %
Total mortality (24 studies)
1199/12431
1027/13274
20
Sudden deaths ((16 studies))
480/9441
333/9887
34
Kendall et al, Ann Intern Med 1995;123:358-67
Rung thất trong nghiên cứu Göteborg AMI/PMI Number of episodes 44 40 36 32 28 24
Placebo
p<0.01
20 16 12 8 4
Metoprolol 1
3
5
7
9
11
13
15
>15 Days
Rydén L et al, N Engl J Med 1983;308:614-8
COMMIT: Hiệu quả của metoprolol t ê chức trên hứ năng ă tâ tâm thất phân hâ độ th theo Killi Killip
Baseline Killip class
Metoprolol (22 649) (22.649)
Placebo (22 641) (22.641)
I
342 (2.0%) (2 0%)
405 (2.4%) (2 4%)
II
161 (3.6%)
208 (4.7%)
III
66 (7.0%)
76 (8.1%)
576 (2.5%)
695 (3.1%)
All patients
Odds ratio & 95% CI M t Metoprolol l l Placebo Pl b better better
17% reduction (2P=0.0008) 0 4 0.6 0.4 0 6 0.8 0 8 1.0 1 0 1.2 1 2 1.4 1 4 1.6 16
Đột tử
Phâ tí Phân tích h gộp ộ từ the th A Amsterdam, t d B Belfast, lf t G G, St Stockholm, kh l Göt Göteborg b và à
LIT post-MI Studies (n=5474)
Cumulative No. of deaths 120
90
Placebo (n=2721)
100
p=0.002
80
Metoprolol 60
(n=2753)
80 70 60 50 40 30 20 10 0
Men (n=4353) 0
1
2
3
20 15
40
10
20 5
0
Women (n=1121)
0
0
1 2 Follow-up years
3
0
1
2
3
Olsson G et al, Eur Heart J 1992;13:28-32
Gรถteborg Metoprolol Study Patients with Symptoms of Congestive Heart Failure at Randomization Cumulative mortality, %
30
Total Mortality Placebo (n=131) p=0.0099
20 p=0 0036 p=0.0036
Metoprolol (n=131)
10 (The vertical datched line indicates the end of double-blind treatment)
0 3
Follow-up months
12 Herlitz J et al. Am J Cardiol 1997
British Heart Journal, 1975; 37: 1022-1036.
Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy F. Waagstein, Å. Hjalmarson, E. Varnauskas, and I. Wallentin From the Department of Medicine I, Division of Cardiology and Department of Clinical Physiology, Sahlgren’s Hospital, University of Göteborg, Sweden
Tỷ lệ tử vong hoặc cần ghép tim % không có tử vong hoặc cần ghép tim 100 90
Metoprolol 85%
80
Giả dược ợ 77%
70
p=0,058 194 189
189 182
186 173
0
2
4
180 170
176 166
175 164
174 158
95 86
93 84
92 82
6 8 10 12 14 16 Tháng theo dõi tái khám
18 Waagstein et al, Lancet 1993
Ngăn ngừa ghép tim trong nghiên cứu MDC Giả dược Metoprolol ((n=189)) Chấp nhận cho ghép (n)
p
((n=194))
19
2
0,0001
- Trong vòng 18 tháng
11
0
0,0007
- Trong vòng 36 tháng
16
7
0 035 0,035
Được ghép (n)
Lancet 1993;342:1441 và 1998;351:1180
MERIT-HF Tỉ lệ tử vong chung Per cent 2 0
p = 0.0062 (adjusted) p = 0.00009 0 00009 ((nominal) i l) Seloken XL®
15 10
Risk reduction = 34%
5 0
Placebo
0
3
6 9 12 15 18 21 Months of follow-up
Lancet 1999;353:2001-7
Giảm tỉ lệ tử vong trong các nghiên cứu ngẫu ẫ nhiên hiê ttrên ê suy ti tim mạn với ới beta-blockers b t bl k Trials MDC* CIBIS I CIBIS-I US Carvedilol ANZ Carvedilol CIBIS-II MERIT-HF BEST COPERNICUS CAPRICORN SENIORS
n 383 641 1094 415 2647 3991 2708 2289 1959 2128
* Combined endpoint: death + transplantation
Mortality reduction (%) 34 20 65 23 34 34 10 35 23 12
Giảm tỉ lệ đột tử trong các nghiên cứu ngẫu ẫ nhiên hiê ttrên ê suy ti tim mạn với ới beta-blockers b t bl k
Trial
Total mortality Sudden deaths % reduction (p) % reduction (p)
CIBIS-II (bisoprolol)
34 (<0.0001)
44 (=0.001)
MERIT-HF ((metoprolol p CR/XL))
34 ((<0.0001))
41 ((=0.002))
BEST (bucindolol)
10 (ns)
12 (ns)
COPERNICUS (carvedilol)
35 (=0.0001)
?
CAPRICORN (carvedilol)
23 (=0.03)
26 (ns)
SENIORS (nebivolol)
12 (=0.21)
?
Tỉ lệ đột tử trong MERIT-HF Per cent 1 2 9
p=0 0.0002 0002 Seloken XL®
6
Risk reduction = 41%
3 0
Placebo
0
3
6 9 12 15 18 21 Months of follow-up
Lancet 1999;353:2001-7
MERIT-HF t盻ｭ vong do suy tim ti蘯ｿn tri盻ハ Per cent 5 4
Placebo p = 0.0023
3
Seloken XLﾂｮ
2
Risk reduction = 49%
1 0
0
3
6 9 12 15 18 21 Months of follow-up
Lancet 1999;353:2001-7
MERIT-HF tỉ lệ nhập viện Number of patients 700
Placebo Seloken XL®
600 500 400 300 200 100 0
All-cause -18% p=0.0043
JAMA 2000;283:1295-302
CV cause -25% p=0.0002
Worsening HF -35% p<0.00001
MERIT-HF tỉ lệ ngưng điều trị Per cent 20 15
Placebo Seloken XL®
10 5 0
All-cause -10% No. of withdrawals 310/279 JAMA 2000;283:1295-302
Adverse events Worsening HF -17% -25% 234/196 85/64
MERIT--HF Ngưng điều trị theo nghiên cứu MERIT All randomized d i d
No. o of pat/pa t yrs
Per cent 25
20 15
Diabetes
Non--diabetes Non Placebo Metoprolol CR/XL
17,1 11,7
10
11,5
10,3
5 0
No. of patients
-32% p=0.033 74/53
-10 10% % p>0.2 160/143 Deedwania P et al, Am Heart J 2005;149:159-67
Phân tích gộp suy tim nặng theo NYHA III/IV và EF <0.25 0.25 (n (n=3836) 3836) Total Mortality y Placebo/Beta-blocker
Randomized No.
NYHA Class
Yearly EF Placebo Risk Mean Deaths/Pat. Yrs
CIBIS II
84/65
752
III/IV
0.20
16.7
MERIT-HF
72/45
795
III/IV
0.19
19.1
COPERNICUS 190/130
2289
(III/IV)1
0 20 0.20
19 7 19.7
346/240
3836
All pooled
1 Placebo mortality indicates III/IV 0.0 1.0 Relative risk and 95% CI
Goldstein S et al, J Am Coll Cardiol 2001;38:932-8
Outcome in PMI patients with heart failure CAPRICORN (n=1959) and MERIT MERIT-HF HF (n=1926)1 Events Placebo/Beta-blockers
Risk reduction
CAPRICORN
151/116
23%
p=0.03
MERIT--HF MERIT
122/74
40%
p=0.0004
All--cause mortality All Carvedilol β1 β2 (α1)
pvalue
Metoprolol CR/XL β1
All--cause mortality/CV hosp All hosp.2 CAPRICORN
367/340
8%
ns
MERIT--HF MERIT
326/258 326/2 8
22%
p=0.002 0 002
Carvedilol β1 β2 (α1) Metoprolol CR/XL β1
0.0 1.0 Relati e risk and 95% CI Relative 1Subgroup analysis history of AMI 2Time to first event The CAPRICORN Investigators, Lancet 2001;357:13852001;357:1385-90, Janosi A et al, In preparation
Đột tử
Tử vong thường gặp nhất trong :
• Tăngg huyết y áp • Sau nhồi máu cơ tim • Suy tim
Đột tử - Giảm nguy cơ với Metoprolol Phòng ngừa tiên phát
(p=0 (p 0.017, 017 n=3 n 3.234) 234) 50
Diu
Phòng ngừa thứ phát
Suy tim
(p=0 002 n=5 (p=0.002, n=5.474) 474)
(p=0 (p 0.0002, 0002 n=3 n 3.991) 991)
120
Plac
Meto
5
10
Plac Meto CR/XL
Meto
1
2
3
Follow-up Years
Follow-up Years
The MAPHY Study Risk Reduction 30%
Five Pooled Studies Risk Reduction 42%
Olsson G et al Am J Hypertens 1991
12
Olsson G et al Eur Heart J 1992
6
12
18
Follow-up Months The MERIT-HF Study Risk Reduction 41% MERIT-HF Study Group, Lancet 1999
Hướng dẫn của ESH-ESC 2007 16. Các 16 Cá tì tình h ttrạng hậu hậ thuẫn th ẫ việc iệ sử ử dụng d một ột số loại thuốc hạ áp này so với những thuốc hạ áp khác Tổn hại phủ tạng chưa biểu hiện lâm sàng Phì đại thất trái Xơ vữa động mạch không triệu chứng Albumin niệu vi lượng Rối ố loạn chức ứ năng thận ậ Biến cố lâm sàng Đột quị trước đây Nhồi máu cơ tim trước đây Đau thắt ngực Suy tim Rung nhĩ Tái phát Thường trực Loạn nhịp nhanh ESRD / đạm niệu Bệnh động mạch ngoại vi Rối loạn chức năng thất trái
Bệnh trạng ISH (cao tuổi) Hội chứng chuyển hóa Tiểu đường Thai kỳ Da đen Glôcôm Ho do thuốc ức chế men chuyển
LVH = phì đại thất trái; ISH = tăng huyết áp tâm thu đơn độc; ESRD = suy thận; ACEI = ức chế men chuyển ACE; ARB = kháng thụ thể angiotensin; CA = chẹn kênh canxi; BB = chẹn beta
Vai trò của nhịp tim tăng trong sinh lý bệnh của bệnh động độ mạch h vành à h Nhịp tim tăng Tổn hại mạch máu Xơ vữa động mạch
Tăng nhu cầu oxy Giảm cung oxy
Thiếu máu cục bộ Ngắn hạn
Tiến triển của xơ vữa động mạch
Bong mảng bám xơ vữa
Biến cố tim mạch lớn Dài hạn
Nhịp tim lúc nghỉ là một yếu tố tiên lượng trên những bệnh ệ nhân bệnh ệ mạch ạ vành ổn định ị Post hoc analysis in 9580 patients from the TNT study, median follow-up was 4.9 years
JE. Ho et al. Presented at ACC 2009 JE. Ho et al. Presented at ACC 2009
Metoprolol giảm tỉ lệ tử vong liên quan đến nhịp tim lúc nhập viện Göteborg Trial in AMI (n=1395) Cumulative mortality % 25
24 6 24.6
Plac. Pl >69 b/min
20 15.3
15 12.9
11.1
10 61 6.1
5
9.8 5.4
Meto. >69 b/min Meto. <70 b/min Plac. <70 b/min
4.9
0 3 months
12 months
24 months
Mối liên hệ giữa giảm nhịp tim lúc nghỉ và giảm tỉ lệ tử vong trong các nghiên cứu của Beta-blocker Reduction in mortality %
50
alprenolol timolol metoprolol propranolol
40 30
propranolol
20
practolol sotalol oxprenolol
10
pindolol oxprenolol
0 0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20
Reduction in resting heart rate (beats/min) Kjekshus and Gullestad. Eur Heart J Supplements 1999, Vol. 1 (Suppl H):H64-H69
Plasma con ncentra ation (nm mol)
Metoprolol ZOK vs Immediate Release Plasma Profiles 200
Metoprolol immediate release 50 mg
100
Metoprolol ZOK 50 mg
24
6
12
Time (h)
Wieselgren I et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S28â&#x20AC;&#x201C;S32
18
24
Một số betablockers có những hiệu quả được công nhận trên toàn thể tiến trình bệnh lý tim mạch
• •
Ức chế thụ thể beta là cơ chế then chốt
• •
Hiệu quả kéo dài trong suốt 24 giờ
•
Dùng g những g betablocker có hiệu ệ quả q đã được ợ chứng g minh qua các bằng chứng y học thực nghiệm
Beta blocker dạng lipophilic hiệu quả trong ngăn ngừa đột tử Hiệu quả ức chế thụ thể alpha kép dài 4 4-5 5 tuần do dung nạp
Xin trân trọng cám ơn q quý ý đồng g nghiệp! g ệp
Các nghiên cứu về tỉ lệ sống còn sử dụng beta-blockers trong suy tim (n=8093) Total Mortality
Placebo/Beta blockers Placebo/Beta-blockers
Rand. No.
NYHA Class
Yearly Placebo Risk EF Mean Deaths/Pat. Yrs
CIBIS II
228/156
2647
III/IV
0.28
13.3
MERIT-HF
217/145
3991
II-IV
0.28
11.0
COPERNICUS
190/130
2289
(III/IV)1 0.20 0 20
19 7 19.7
Bisoprolol β1
Metoprolol CR/XL β1 Carvedilol β1 β2 (α)
All pooled
635/431
8927
1 NYHA Class not recorded in COPERNICUS, 0.0 1.0 placebo acebo mortality o ta ty indicates d cates III/IV / Relative risk and 95% CI but p
CIBIS--II Investigators and Committees, CIBIS Committees, Lancet 1999; 1999;353:9 353:9--13; 13; MERIT--HF Study Group MERIT Group,, Lancet 1999;353:20011999;353:2001-7 COPERNICUS,, N Engl J Med 2001;344:1651 COPERNICUS 2001;344:1651--8
MERIT-- HF MERIT Mode of Death by NYHA Class NYHA II Other 24% CHF 12%
SD 64%
No. of deaths n=103
NYHA III Other 15%
CHF 26%
SD 59%
No. of deaths n=232
The MERIT-HF Study Group, Lancet 1999;353:2001-07
NYHA IV Other 11%
CHF 56%
SD 33%
No. of deaths n=27
Sang chấn tâm lý thúc đẩy đột tử The Northridge Earthquake Januaryy 17,, 1994,, at 4.31 am Number of Sudden Deaths 30 Relative Risk 5.2 (p<0.001) 20 10 0 11
14
17 20 January 1994
23 Leor et al, NEJM 1996
Hướng dẫn của ESH-ESC 2007 •
Các lợi Cá l i ích í h chủ hủ yếu ế của ủ điều điề trịị chống hố tăng ă huyết h ế áp á là do chính tự thân việc hạ giảm huyết áp, và độc lập / không phụ thuộc loại thuốc sử dụng
•
Lợi tiểu Thiazide, chẹn beta, chẹn kênh canxi, ức chế men chuyển ể ACE và à kháng á thụ thể ể hạ huyết ế áp á đầy ầ đủ ủ và giảm các kết cục tim mạch một cách quan trọng và có ý nghĩa
•
Do đó những thuốc này đều thích hợp cho bắt đầu và duy trì điều trị tăng huyết áp hoặc dưới hình thức đơn trị hoặc kết hợp với nhau BD 2007
Nhịp tim kích hoạt / châm ngòi thiếu máu cục bộ ở bệnh bệ h nhân hâ đau đ thắt ngực ổn ổ định đị h n=19 nam có bệnh động mạch vành ổn định; 4848-AECG 100
**
Nhịp tim / phút
95
* P <0.05 ** P <0 <0.01 01
**
90
**
80 75
*
60
*
Đau thắt ngực ST chênh
70 65
*
**
85
20
10
4
2 Event
2
10
Thời gian (phút)
Kop W et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38:742.
20
60
Nhịp tim là một yếu tố tiên lượng tử vong do nguyên g y nhân tim mạch ạ Prospective data from the BEAUTIFUL placebo arm; 5438 patients with stable CAD and LVSD
% with cardiovascular death 15
Hazard ratio = 1.34 (1.10 – 1.63) P = 0.0041
Heart rate ≥ 70 bpm
10
5
Heart rate < 70 bpm 0 0
Fox K, et al. Lancet. 2008;372:817-821
0.5
1 Years
1.5
2
Tiến trình bệnh lý tim mạch
Remodeling
Ventricular dilation
Myocardial infarction Atherosclerosis and LVH
Risk factors
Diabetes hypertension Diabetes,
Modified from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.
Sudden death Heart failure
End-stage heart disease
Death