ZBORNIK PRISPEVKOV by Društvo za KVČB

Medicinska fakulteta Univerza v Ljubljani, Slovenija Katedra za družinsko medicino

SLOVENSKO ZDRUŽENJE ZA GASTROENTEROLOGIJO IN HEPATOLOGIJO

Ustvarjanje družine in kronična vnetna črevesna bolezen 6. slovenski simpozij o kronični vnetni črevesni bolezni

ZBORNIK PRISPEVKOV

Ljubljana, 30. september 2016

Ustvarjanje družine in kronična vnetna črevesna bolezen 6. slovenski simpozij o kronični vnetni črevesni bolezni

ZBORNIK PRISPEVKOV Ljubljana, 30. september 2016

Izdajatelj: Društvo za KVČB Glavni urednik: Darja Urlep Odgovorni urednik: Dušan Baraga, Tatjana Cvetko Strokovni odbor: Ivan Ferkolj, Darja Urlep, Tatjana Cvetko, Cvetka Pernat Uredniški odbor: Ivan Ferkolj, Darja Urlep, Tatjana Cvetko, Dušan Baraga, Mateja Saje, Danica Koren

Oblikovanje: Tisk: Naklada: Ljubljana,

Danila Perhavec Tiskarna Januš, Sternadova Ulica 12, 1000 Ljubljana 500 izvodov september 2016

CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana 616.34-002(082) SLOVENSKI simpozij o kronični vnetni črevesni bolezni (6 ; 2016 ; Ljubljana) Ustvarjanje družine in kronična vnetna črevesna bolezen : zbornik prispevkov / 6. slovenski simpozij o kronični vnetni črevesni bolezni, Ljubljana, 30. september 2016 ; [glavni urednik Darja Urlep]. - Maribor : Društvo za KVČB, 2016 ISBN 978-961-93168-6-3 1. Gl. stv. nasl. 2. Urlep Žužej, Darja 286582272

Vsebina Smernice za diagnostiko in zdravljenje KVČB namenjene bolnikom

Dušan Baraga.......................................................................................................... 7 Novosti v zdravljenju KVČB z aminosalicilati

Cvetka Pernat Drobež............................................................................................ 10 Novosti v zdravljenju z imunosupresivi

Borut Štabuc.......................................................................................................... 13 Nov koncept zdravljenja kronične vnetne črevesne bolezni s selektivnim zaviranjem IL-12/23

Ivan Ferkolj............................................................................................................ 19 Novi pristopi k zdravljenju KVČB z biološkimi zdravili: anti-integrinske molekule

David Drobne......................................................................................................... 21 Zdravljenje z anti-integrinskimi molekulami v klinični praksi v pediatriji

Darja Urlep Žužej................................................................................................... 23 Biološkim podobna zdravila

Nataša Smrekar..................................................................................................... 26 Anemija pri kronični vnetni črevesni bolezni Matic Koželj.................................................................................................................. 28 KVČB in sklepna simptomatika

Martina Plešivčnik Novljan.................................................................................... 32 Hidradenitis suppurativa

Ivan Ferkolj............................................................................................................ 35 Stanje zob in obzobnih tkiv pri bolnikih s kroničnimi vnetnimi črevesnimi boleznimi

Eva Skalerič, Katarina Zver-Belovič........................................................................ 37 Ustvarjanje družine in kronična bolezen

Anka Stojan........................................................................................................... 39 Težave pri zanositvi žensk s kronično vnetno črevesno boleznijo

Eda Vrtačnik Bokal................................................................................................. 40 Zdravljenje s standardnimi zdravili med nosečnostjo

Tamara Marušič.................................................................................................... 42 Zdravljenje z biološkimi zdravili med nosečnostjo

Nataša Smrekar..................................................................................................... 44 Ginekološke bolezni in KVČB

Leon Meglič........................................................................................................... 47 Vodenje nosečnosti in poroda pri KVČB

Vesna Fabjan Vodušek........................................................................................... 49 Menopavza in kronična vnetna črevesna bolezen

Nena Kopčavar Guček........................................................................................... 52

Drage kolegice, dragi kolegi! Vzroki za nastanek kronične vnetne črevesne bolezni (KVČB) so le delno znani. Gre za preplet dednih, okoljskih in imunoloških dejavnikov. Raziskovanje imunoloških patogenetskih poti je izjemno pomembno pri razvoju novih zdravil za KVČB. Letošnje leto je tudi v Sloveniji prelomno leto, saj smo po več letih uporabe bioloških zdravil le iz skupine zaviralcev TNF alfa, prejeli nova biološka zdravila s povsem drugačnim mehanizmom delovanja. Gre za biološko zdravilo iz skupine anti-integrinskih molekul, ki je že registrirano za ulcerozni colitis in Crohnovo bolezen v Sloveniji, vsak čas pa bo registrirano tudi biološko zdravilo, usmerjeno proti interlevkinu IL12/23. Hkrati se je začela uporaba biosimilarjev, ki so podobna biološka zdravila (PBZ). Zaradi tega je prvi del 6. slovenskega simpozija namenjen novostim s področja zdravljenja. V drugem sklopu predavanj bomo osvetlili pomen zgodnjega prepoznavanja KVČB, ki se mnogokrat začne povsem neznačilno, z zunaj črevesnimi znaki. Le-ti se lahko pojavijo tudi več let pred klasičnimi črevesnimi znaki, zato je prav, da jih prepoznamo in da pomislimo na povezavo s KVČB in na ta način pripomoremo k zgodnji postavitvi diagnoze. KVČB se najpogosteje pojavlja pri mladih odraslih osebah, v obdobju, ko si oblikujejo poklicno in družinsko življenje. Vprašanjem načrtovanja družine, nosečnosti, poroda, ginekoloških bolezni, ki so povezane s KVČB, smo letos namenili osrednje mesto. Skozi predavanja priznanih strokovnjakov in v živahni diskusiji se nam bo ponudila priložnost, da odgovorimo na številna vprašanja in dileme ter da ponovno poudarimo pomen tesnega sodelovanja med družinskim zdravnikom, gastroenterologom in ginekologom.

V imenu strokovnega odbora, Darja Urlep Žužej

Smernice za diagnostiko in zdravljenje kronične vnetne črevesne bolezni namenjene bolnikom Dušan Baraga

V družinski medicini se trudimo, da bi bolnika obravnavali celostno torej, da bolnika obravnava z vidika njegovega družinskega, delovnega, družbenega in naravnega okolja ob upoštevanju njegovih lastnosti in posebnosti. Pojmovanje odnosa bolnik – zdravnik se je s časom razvijalo. Leta 1956 sta Szasz in Hollender postavila definicijo treh modelov odnosa: ‘aktiven – pasiven’, ‘vodenje – sodelovanje’ in ‘medsebojno pogajanje’. Kasneje pa je vse več strokovnjakov omenjalo odnos bolnik – zdravnik kot odnos dveh strokovnjakov. Angleško Ministrstvo za zdravje je leta 2001 v poročilu predstavilo pojem bolnika izvedenca. Opredelilo je vlogo bolnika pri vodenju lastne bolezni v partnerstvu z zdravstvenimi delavci. Bolnik, ki je opolnomočen, pričakuje, da mu zdravnik in medicinska sestra posredujeta informacije na njemu razumljiv način. Takšen bolnik želi, da je obveščen na obziren način in pravočasno. Opolnomočen bolnik je aktiven pri odločanju o svojem zdravljenju. Vse več zdravnikov se strinja, da je »dober bolnik« osveščen bolnik. Obravnava takega bolnika je na začetku mogoče za zdravnika bolj naporno in zahteva nekaj več časa a se vložek kasneje skoraj vedno obrestuje tako zdravniku kot bolniku. Skratka, sodoben bolnik je oborožen z znanjem in želi sodelovati pri zdravljenju. Ko zbolimo za kronično težko ozdravljivo ali neozdravljivo boleznijo, se v nas pojavijo strah, stiska, obup in žalost. Pojavi se obtoževanje, iskanje krivca, pogosto bolnik postane nekritičen, saj izgublja varnost in neodvisnost. Pogosto začne iskati informacije v svojem socialnem okolju in sedaj vse pogosteje tudi na spletu. Pravzaprav postane zasut z informacijami, ki pa so pogosto neresnične, nepravilne, enostranske ali včasih Dušan Baraga, dr. med., spec. spl.med., Zdravstveni dom Cerknica

celo škodljive. Pri iskanju informacij na spletu v ospredju prevladujejo prav take informacije in zdravstveno slabo pismen bolnik, ki je v ambivalentnem stanju težko presoja o kvaliteti pridobljenih informacij. V tem obdobju, torej ob začetku take bolezni je za nadaljnji potek zdravljenja in sodelovanja bolnika z zdravstvenim sistemom esencialnega pomena dostopnost do kvalitetnih in preverjenih informacij. In ravno to želimo v društvu za KVČB ponuditi bolnikom, ki zbolijo za kronično vnetno črevesno boleznijo. Želimo, da bolnik čim prej ob pojavu bolezni svojo bolezni spozna preko kvalitetnih in preverjenih informacij. Želimo vzgojiti opolnomočenega in ozaveščenega bolnika eksperta. Tak bolnik bo lahko sodeloval pri svojem zdravljenju in zdravniku družinske medicine in kliničnim specialistom nudil svoj prispevek pri obravnavi njegove bolezni. Ker se zavedamo pomena prave informacije smo v društvu s pomočjo strokovnjakov (zdravnikov, psihologov, nutricionistov, …) že izdali veliko strokovne literature za bolnike, tokrat pa predstavljamo prevod smernic za zdravljenje namenjene bolnikom. Smernice sicer sestavi skupina strokovnjakov in skuša upoštevati in posredovati kar najbolj preizkušene metode in metode, ki so vsem dostopne. Zelo izkušen strokovnjak jih sicer največkrat ne bo potreboval, včasih pa bo izbral bližnjico ali učinkovitejšo pot, ki je v smernicah ni. Smernice ECCO za obravnavo bolnikov s KVČB je sestavilo mnogo strokovnjakov in zajemajo mnoga področja obravnave bolnikov s KVČB. Temeljijo na številnih študijah, ki so jih ti strokovnjaki proučili in tudi na številnih izkušnjah, ki so si jih pridobili tekom svojega strokovnega dela. Smernice, ki smo jih izdali, pa so nekaj posebnega, se mi zdi edinstvenega. Nastale so s sodelovanjem zdravnikov in bolnikov dveh evropskih organizacij in sicer ECCO (evropska organizacija za Crohn in kolitis) in EFCCA (evropska zveza društev bolnikov s KVČB). Namenjene so bolnikom. Ideja za nastanek smernic se je porodila že leta 2014 na srečanju bolnikov in zdravnikov. Bolniki so izrazili potrebo po strokovnih in sodobnih informacijah, ki jih potrebujejo za dobro sodelovanje pri njihovem zdravljenju. Ustanovljeni sta bili dve delovni skupini, ena za Crohnovo bolezen in ena za ulcerozni kolitis, ki sta iz strokovnih ECCO smernic za diagnostiko in zdravljenje izbrali okrog 50 navodil (statements) kako ravnati v posameznih situacijah pri vodenju bolnikov s KVČB. Kasneje so bila ta navodila in razlage navodil prevedene v laični jezik, lažje razumljiv bolnikom. Pri tem so sodelovali zdravniki, ki so tudi bol-

niki in tudi bolniki sami. Celotno gradivo je bilo potem še preverjeno v širših delovnih skupinah bolnikov, sester in zdravnikov, kjer sem sodeloval tudi jaz, kot predstavnik slovenskega združenje bolnikov. Smernice za bolnike z ulceroznim kolitisom in Crohnovo boleznijo so bile nato predstavljene na kongresu ECCO maja letos v Amsterdamu. Vseskozi je bilo v načrtu, da te smernice prevedemo čim prej tudi v slovenščino in naloge smo se lotili takoj po predstavitvi. Smernice imamo torej tudi v slovenskem jeziku in ponujajo možnost, ki ji v društvu vseskozi sledimo. To je dobro izobražen bolnik – bolnik strokovnjak, ki s svojim delovanjem in sodelovanjem z zdravniki naredi kar največ, da bi bilo njegovo zdravljenje najučinkovitejše in posledice bolezni čim manjše. Da bi bilo zagonov čim manj ali nič in da bi bila kakovost bolnikovega poklicnega in osebnega življenja čim večja. Da bi diagnostika in zdravljenje potekalo učinkovito in v sodelovanju bolnik – zdravnik. Pri prevodu in pregledu smernic so sodelovali zdravniki s področja KVČB, zdravniki, ki so tudi KVČB bolniki, sestre, ki delujejo na KVČB področju in seveda bolniki. Prepričani smo, da bodo kakovosten vir informacij za vse bolnike in tudi za zdravnike, ki se s KVČB ne ukvarjajo vsak dan. Smernice imajo svoje meje in omejitve a v splošnem so odličen vir informacij o diagnostiki in zdravljenju bolnikov s KVČB. Na koncu smernic je tudi slovar in razlaga nekaterih izrazov, ki so mogoče slabše razumljivi ali manjkrat uporabljeni v laični skupnosti. Upam, da naš trud ni bil zaman in da bodo smernice pripomogle h kakovostnejši obravnavi in vodenju bolnikov s KVČB in tudi k boljšemu sodelovanju med zdravniki in bolniki. Literatura:

1. Klančič D, Bolnik izvedenec – aktivna vloga v samozdravljenju, Šola za osebe s kronično vnetno črevesno boleznijo, Zbornik predavanj, Ljubljana 2009, 4-6 2. Department of Health. The expert patient – a new aproach to chronic disease management for the 21st Century. London: Stationary Office, 2001 3. Ferkolj I, Inflammatory bowel disease – The clinical problem. Symposium update in inflammatory bowel disease 2001, Ljubljana, 2001 Abstracts book, 7–8. 4. Gert Van Assche, Dignas A, Panes J, e tal. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and manegement of Crohn’s disease: Definition and diagnosis. J Crohns Colitis 2010; 4: 7–7. 5. Baraga D. ECCO-EFCA smernice za bolnike z ulceroznim kolitisom in Crohnovo boleznijo – diagnostika in zdravljenje, Ljubljana 2016

Novosti v zdravljenju kronične vnetne črevesne bolezni z aminosalicilati Cvetka Pernat Drobež

Cilj zdravljenja bolnikov s kronično vnetno črevesno boleznijo (KVČB) je doseči globoko remisijo bolezni in jo nato vzdrževati. To dosežemo z zacelitvijo črevesne sluznice. V klinični praksi se pri zdravljenju še vedno poslužujemo „step–up“ pristopa, ko dodajamo manj agresivnemu neuspešnemu zdravilu bolj agresivno. Standardno zdravljenje KVČB vključuje 5–aminosalicilate, kortikosteroide, antibiotike in imunosupresorje.

Aminosalicilati za zdravljenje KVČB: Aminosalicilati (ASA) so skupina zdravil, ki vsebujejo učinkovino 5-aminosalicilno kislino (5-ASA). V Sloveniji se uporabljajo za zdravljenje KVČB mesalazin, mesalamin in sulfasalazin. Je zdravilo prvega izbora za zdravljenje blago do zmerno potekajočega ulceroznega kolitisa (UK): učinkovito je v nadzorovanju aktivnega vnetja, pri vzdrževanju remisije in za kemoprevencijo črevesnega raka. Učinkovitost 5-ASA v zdravljenju Crohnove bolezni (CB) je sporna. Kljub njihovi omejeni rabi pri zdravljenju CB, multicentrična študija pri bolnikih z blago do zmerno aktivno potekajočo CB potrjuje, da je zdravljenje s 4,5 g mesalazina dnevno privedlo do remisije oziroma do zmanjšanja indeksa vnetne aktivnosti; učinek je primerljiv z uživanjem budezonida 9 mg dnevno (1). Mehanizem delovanja mesalazina kot protivnetnega zdravila je raznolik. Deluje lokalno na sluznico debelega črevesa in zmanjšuje vnetje z različnimi proti-vnetnimi procesi. Cilj je optimizirati ponudbo aktivnega zdravila na vneti črevesni sluznici in minimizirati sistemsko absorbcijo zdravila. 5-ASA so na voljo v več oblikah, in sicer peroralne in rektalne formule, kar vključuje tablete, mikro-pelete (granule), svečke in eneme, slednje so lahko aerosoli, tekočine ali geli. Prim. asist. Cvetka Pernat Drobež, dr. med., Oddelek za gastroenterologijo, Univerzitetni Klinični Center Maribor

Praviloma so aminosalicilati varna zdravila. S prilagajanjem odmerka ga bolniki dobro prenašajo. Redki neželeni stranski učinki so podobni tistim, ki jih poročajo pri zdravljenju s placebom. Najpogosteje opisani so driska, slabost, bruhanje, glavobol, bolečine v trebuhu, utrujenost, patološki jetrni testi, artralgije in mialgije (2).

Adherenca KVČB-bolnikov pri zdravljenju z aminosalicilati V klinični praksi je adherenca pri zdravljenju z aminosalicilati manjša od optimalne. Številne študije potrjujejo, da kar 43 % do 72 % bolnikov z UK ne upošteva navodil zdravnika glede jemanja aminosalicilatov (3). Ne-adherenca ima pomembne klinične posledice za bolnike z UK: bolniki imajo večje tveganje zagonov, večje tveganje za razvoj kolorektalnega karcinoma (4), stroški zdravljenja so zaradi slabega nadzora bolezni višji. Razlogi za ne-adherenco pri zdravljenju s 5-ASA so večplastni; neodvisni kazalci so moški spol, zakonski stan, in sicer samski, zaposlitev s polnim delovnim časom in odmerjanje zdravila trikrat dnevno (5). Če želimo, da bolniku, ki zdravilo zaužije, zagotovimo dovolj veliko količino 5-ASA na mestu aktivnega vnetja, zahteva to optimizirano dnevno odmerjanje. Rektalni pripravki so povezani s slabim zadrževanjem oziroma napihnjenostjo trebuha in nelagodjem zaradi načina uporabe. Peroralne oblike zdravila so bolnikom bolj prijazne, a zahtevajo dolgotrajno uživanje velikega števila tablet, kar pa predstavlja bolniku skozi daljši čas breme in poslabša adherenco. Idealna je oralna oblika zdravila s čim manj pogostimi dnevnimi odmerki brez stranskih učinkov. Na razpolago so nove oblike aminosalicilatov, ki omogočajo jemanje visokega odmerka le enkrat dnevno. Le-te so izboljšale adherenco bolnikov s KVČB pri zdravljenju z aminosalicilati. Pri nas so dosegljive mikropelete mesalazina in mesalamina v obliki granul.

Zaključek Aminosalicilati so zdravilo prvega izbora v zdravljenju blago do zmerno potekajočega UK. So varna zdravila. Ker pa je zdravljenje UK dolgotrajno, se adherenca bolnikov do zdravljenja z aminosalicilati s časom zmanjšuje. Z namenom izboljšanja adherence so bile razvite nove oblike aminosalicilatov, ki so učinkovite ob enkratnem dnevnem odmerku.

Literatura:

1. Tromm A, Bunganic I, Tomsova E, Tulassay Z, Lukas M, Kykal J, et al. Budesonide 9 mg is at least as effective as mesalamine 4.5 g in patients with mildly to moderately active Crohn’s disease. Gastroenterology. 2011;140:425–34. 2. Loftus EV, Jr, Kane SV, Bjorkman D. Systematic review: short-term adverse effects of 5-aminosalicylic acid agents in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2004;19:179–89. 3. Hawthorne AB, Rubin G, Ghosh S. Review article: medication non-adherence in ulcerative colitis – strategies to improve adherence with mesalazine and other maintenance therapies. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 1157–66. 4. OʼConnor A, Packey CD, Akbari M, et al. Mesalamine, but not sulfasalazine, reduces the risk of colorectal neoplasia in patients with inflammatory bowel disease: an agent-specific systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis 2015;21:2562-9. 5. Kane SV, Cohen RD, Aikens JE, Hanauer SB. Prevalence of non-adherence with maintenance mesalamine in quiescent ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2929– 33.

Novosti v zdravljenju z imunosupresivi Borut Štabuc

Uvod

Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB: ulcerozni kolitis, Crohnova bolezen) je bolezen neznane etiologije, za katero je značilno ponavljajoče se vnetje sluznice prebavne cevi, ki lahko vodi v številne zaplete, kot so strikture, fistule, abscesi, odpoved funkcije črevesa in izven črevesne oblike bolezni. Do leta 1970 so bili glukokortikoidi edino simptomatsko medikamentozno zdravljenje za bolnike s KVČB. V sedemdesetih letih prejšnjega stoletja so pri bolnikih s KVČB pričeli zdravljenje z imunosupresivi, z azatioprinom (AZA) in njegovim metabolitom 6-merkaptopurinon (6MP) in kasneje z metotreksatom. Prva prospektivna klinična raziskava z azatioprinom pri bolnikih s KVČB je bila objavljena leta 1971. Danes sta AZA in 6MP standardno zdravljenje bolnikov s srednjo in hudo potekajočo obliko KVČB. Imunosupresivno zdravljenje z AZA in 6MP pomembno skrajša zdravljenje z glukokortikoidi, s čimer se zmanjšajo številni neželeni učinki zdravljenja z glukokortikoidi. Imunosupresivi se običajno uporabljajo tudi skupaj z zaviralci tumor nekroznega faktorja (anti TNF). Metrotreksat se uporablja pri zdravljenju številnih malignih solidnih tumorjev in limfoproliferativnih bolezni. Zadnjih 20 let ga uporabljamo pri zdravljenju KVČB. Predpisujemo ga v obliki monoterapije ali v kombinaciji z zaviralci TNF, predvsem pri bolnikih z na AZA neodzivnimi oblikami Crohnove bolezni in za indukcijo ter vzdrževanje remisije pri bolnikih z ulceroznim kolitisom. Dajemo ga znotrajmišično v skupnem odmerku 25 mg 1-krat tedensko. Za zmanjšanje neželenih učinkov drugi dan dodamo 1 tbl (5mg) folne kisline. Najpogostejši neželeni učinki so slabost, bruhanje, porast aminotransferaz, glavobol in srbež. Zaradi teratogenih učinkov je njegova uporaba kontraindicirana pri ženskah in pri moških bolnikih v času zanositve. Prof. dr. Borut Štabuc, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, UKC Ljubljana

Način delovanja in farmakokinetika azatioprina

AZA je bil sintentiziran 1957 leta. Najprej so ga v uporabljali za zdravljenje levkemij. Je antimetabolit, ki zavira biosintezo purinov v celici. Imunosupresivni učinek je posledica zavore celične in humoralne imunosti. Po zaužitju se ga 88 % resorbira v črevesni sluznici in takoj pretvori v aktivno obliko 6-merkaptopurin (6MP), okoli 10–12 % AZA pa se v nespremenjeni obliki izloči v blatu. 6MP se znotraj celično metabolizira v klinično aktivne tiogvaninske nukleotide (6-tiogvanin). Obenem obstajajo tudi vzporedne sekundarne metabolne poti. Tako encim tiopurin-metil-transferaza (TPMT) nadzoruje sekundarno metabolno pot 6-MP. V primeru okvare encima TPMT se upočasni metabolizem tiogvaninskih nukleotidov. Zaradi povečane koncentracije tiogvaninskih nukleotidov je večja nevarnost za okvaro kostnega mozga. Heterozigotni polimorfizem gena TPMT je prisoten pri 10 % populacije, homozigotni polimorfizem, kar pomeni popolno odsotnost encimske aktivnosti, je prisoten pri 0,3 % populacije. Tudi v primeru okvare ali zavore encima ksantin oksidaze ni presnove v 6 tiourično kislino, zaradi česar se znotraj celične koncentracije tiogvaninskih nukleotidov povečajo. Poznavanje sekundarnih metabolnih poti je klinično pomembno. Npr. alopurinol zavira ksantin oksidazo, zato se poveča koncentracija tiogvaninskih metabolitov, kar povzroči večji imunosupresivni učinek AZA in večjo toksičnost za kostni mozek. Ob sočasnem zdravljenju z Alopurinolom moramo odmerek AZA zmanjšati na eno četrtino standardnega odmerka. 20 do 30 % levkopenij pri bolnikih, zdravljenih z AZA, lahko pripišemo polimorfizmu gena TPMT. Pri bolnikih z delno mutiranim genom TPMT moramo pričeti zdravljenje s 30-50 % predvidenega ciljnega odmerka tiopurinov. Pri homozigotih, ki imajo dvojno mutiran gen TPMT, pri katerih ni TPMT aktivnosti, zdravljenje s tiopurini ni indicirano. V Sloveniji je gensko testiranje TPMT na voljo od 2014 leta. Čeprav polimorfizem TPMT lahko razloži eno tretjino levkopenij ob zdravljenju s tiopurini, gensko testiranje pri bolnikih, zdravljenih s tiopurini, ne nadomešča rednih kontrol kompletne krvne slike, diferencialne bele krvne slike in hepatograma.

Odmerjanje in vodenje bolnika na imunosupresivnem zdravljenju s tiopurini Imunosupresivno zdravljenje pri bolnikih s KVČB vedno uvede gastroenterolog. AZA se priporoča v odmerku 2–2,5 mg/kg telesne teže in 6MP v odmerku 1–1,5mg/kg teže. Gensko testiranje nam omogoča hitrejšo uvedbo polnega odmerka tiopurinov in večjo previdnost pri bolnikih z delno mutiranim genotipom. Pri bolnikih z normalnim genotipom TPMT lahko pričnemo zdravljenje s polnim odmerkom npr. AZA 2 do 2,5 mg/kg telesne teže. Na začetku zdravljenja lahko, predvsem zaradi morebitnih gastrointestinalnih neželenih učinkov, pričnemo z odmerkom AZA 1mg/kg telesne teže, ki ga postopoma povečujemo za 0,5 mg/kg telesne teže in obenem celodnevni odmerek razdelimo na več manjših. Do stabilne koncentracije tiogvaninskih nukleotidov v celici pride 2 do 6 mesecev od začetka zdravljenja. To razloži zapozneli učinek imunosupresivnega zdravljenja. Prefontaine in sod. so v meta analizi 8 prospektivnih kliničnih raziskav v primerjavi z bolniki s KVČB, ki niso imeli imunosupresivnega zdravljenja, ugotovili, da so imeli bolniki, ki so prejemali AZA v odmerku 2,5 mg/kg telesne teže, statistično značilno več kliničnih remisij kot bolniki, ki so prejemali AZA v odmerku 1,5 ali 1 mg/kg telesne teže (OR 4,13 95 %CI 1,59-10,71; OR 3,01 95 %CI 1,66-5,45; OR 1,20 95 % CI 0,60-2,41) (1). Moreau in sod. so v meta-analizi 17 prospektivnih kliničnih raziskav, v katere je bilo vključenih več kot 2000 bolnikov s KVČB, ugotovili, da imajo bolniki s koncentracijo tiogvanina med 230–260 pmol /L/8x108 eritrocitov trikrat več kliničnih remisij kot bolniki z nižjo koncentracijo (2). Dassopoulos in sod. so v randomizirani dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji, pri 50 bolnikih s Crohnovo boleznijo, ki so prejemali 2,5mg AZA/kg telesne teže, 16. teden zdravljenja, ugotovili več kliničnih remisij kot pri bolnikih z višjo koncentracijo tiogvaninskih nukleotidov (3). Zdravljenje z imunosupresivi traja najmanj 2-4 leta. Večina zapletov po uvedbi imunosupresivnega zdravljenja se pojavi znotraj prvih treh mesecev, zato je potrebno bolnike spremljati. Slovenski gastroenterologi priporočamo, da se ob uvedbi zdravljenja odvzame kri za kompletno krvno sliko, diferencialno belo krvno sliko, hepatogram in da se te preiskave ponovijo čez 14 dni. Bolnike na imunosupresivnem zdravljenju v prvih treh mesecih kontroliramo enkrat mesečno, nato 15

vsake 3 mesece. Zdravljenje nadaljujemo v primeru, če je število levkocitov > 3 x109L , limfocitov > 0,5 x109L in če ima bolnik normalen hepatogram oziroma največ dvakrat povečane vrednosti jetrnih encimov. Amilazo, lipazo, dušične retente (kreatinin, sečnino) odvzamemo po presoji. Če je število levkocitov > 2,5 in <3 x109L, odmerek znižamo, obenem so potrebne pogostejše kontrole. Priporoča se gensko testiranje TPMT v kolikor še ni bilo narejeno ob začetku zdravljenja. Če je število levkocitov >1,5 in < 2,5x 109L, limfocitov < 0,5 x109L ali trombocitov < 100 x109 ali če je Hb <100 g/L, moramo zdravljenje prekiniti za 2 tedna. Ko so laboratorijske vrednosti nad spodnjo mejo normale, pričnemo zdravljenje s polovičnim odmerkom. Če so L < 1,5 x109 L, zdravljenje prekinemo. Potrebni so pogostejši ambulantni pregledi. Ob vročini in mrzlici bolnika hospitaliziramo. Če so L < 1 x 109L in pri vseh bolnikih s febrilno nevtropenijo. moramo bolnika hospitalizirati. Zdravljenje z AZA za vedno prekinemo pri bolnikih, pri katerih je prišlo ob zdravljenju do pankreatitisa. Pri zvišanju aminotransaminaz za več kot trikrat, pri slabosti, bruhanju, bolečinah v mišicah in sklepih, zdravljenje z AZA prekinemo in postopno lahko uvajamo 6MP (4).

Kontraidikacije za imunosupresivno zdravljenje s tiopurini Imunosupresivov ne smemo predpisovati bolnikom z aktivno in neaktivno tuberkulozo, s hudimi okužbami, virusnim hepatitisom, pomembno zmanjšano funkcijo jeter, ledvic, kostnega mozga zaradi različnih bolezni, po pankreatitisu, pri nezdravljenih malignih boleznih, pri nosečnicah, doječih ženah in pri bolnikih, ki so bili znotraj 4 tednov cepljeni z živimi cepivi (4).

Neželeni učinki Med pogostejše neželene učinke sodijo: slabost, bruhanje in bolečine v trebuhu. Pankreatitis, ki se lahko kaže klinično ali kot seropankreatitis samo z zvišano lipazo in amilazo, se pojavlja v 3 % primerov. Zavora kostnega mozga s pancitopenijo, agranulocitozo, levkopenijo in trombocitopenijo se pojavlja pri 2 % bolnikov, alergijske reakcije (pnevmonitis) pri 2 %, toksični ali alergijski hepatitis pri 0,3 %. Lahko se pojavijo bolečine v sklepih in mišičah in fotosenzitivne reakcije. 16

Azatioprim v kombinaciji z drugimi zdravili Azatioprin lahko zmanjša antikoagulacijski učinek varfarina, sočasna uporaba z zaviralci ACE inhibitorjev, cimetidina, indometacina, 5-aminosalicalati ali ribavarinom poveča tveganje za mielotoksičnost. Potrebno se je izogibati sočasnemu zdravljenju z alopurinolom, v primeru zdravljenja z alopurinolom je potrebno znižati odmerek azatioprina na ¼ celotnega odmerka.

Nosečnost in dojenje Ob potrjeni nosečnosti lahko nadaljujemo zdravljenje z AZA. AZA ne povzroča teratogenih učinkov in sodi v D kategorijo učinkovin. Nosečnico napotimo h ginekologu. Moškim in ženskam priporočamo kontracepcijsko zaščito vsaj 3 mesece po zaključku zdravljenja z AZA. Novejše klinične raziskave so pokazale, da tiopurini lahko povzročajo večje tveganje za predčasen porod in okvaro ploda. Koncentracija AZA v mleku se pomembno zmanjša 4 ure po zaužitju zdravila, zato je dojenje otroka 4 ure po zaužitju AZA sprejemljivo (4).

Imunizacija in tveganje za raka Vakcinacije oziroma revakcinacije z živimi vakcinami se priporočajo več kot 4 tedne pred začetkom ali več kot 3 mesece po zaključku imunosupresivnega zdravljenja. Vakcinacije zmanjšajo tveganje za infekcije. Zato priporočamo 1 krat letno vakcinacijo za gripo, vsake 3 do 5 let za pnevmokoka. Ker AZA poveča tveganje za nemelanomski tip kožnega raka in za rak materničnega vratu, so potrebni redni, enkrat letni pregledi pri dermatologu in ginekologu. Pri mladih ženskah se priporoča HPV imunizacija. Bolniki z imunosupresivnim zdravljenjem imajo 3-4 krat večje tveganje za nastanek limfoma, predvsem pri starejših bolnikih od 65 let. Po zaključku zdravljenja s tiopurini je tveganje za limfome enako kot pri bolnikih, ki nikoli niso bili izpostavljeni imunosupresivnemu zdravljenju (5). Hepatosplenični T celični limfom nastane zelo redko, predvsem pri mladih moških, ki sočasno z AZA prejemajo anti TNF.

Zaključek Zdravljenje z imunosupresivi, predvsem z AZA in 6MP je že več desetletij standardno zdravljenje bolnikov s srednjo in hudo poteka17

jočo obliko KVČB, ki obenem pomembno skrajša zdravljenje z glukokortikoidi in poveča učinkovitost bioloških učinkovin. S tovrstnim zdravljenjem lahko ozdravimo 30 % bolnikov s KVČB. Zdravljenje ima malo neželenih učinkov in bistveno ne zmanjšuje kakovosti življenja bolnikov. Učinkovitost zdravljenja bi lahko povečali z individualnim odmerjanjem, kjer bi dosegali najbolj optimalne koncentracije 6 tiogvaninov v celici. Literatura

1. Prefontaine E et al. Azathioprine or 6-mercaptopurine for induction of remission in Crohn‘s disease Cochrane Database Syst Rev 2009(4); CD000545 2. Moreau AC et al. Association between 6-thioguanine nucleotides levels and clinical remission in inflammatory disease: a meta-analysis.Inflamm Bowel Dis 2014; 20:464-71. 3. Dassopoulos T et al. Randomised clinical trial: individualised vs. weight-based dosing of azathioprine in Crohn‘s disease.Alim Pharmacol Ther 2014; 39: 163-75 4. Kotliar D.S. et al. Clin GastroenterolH epatol 2015; 13: 847- 54 5. Weismuller J. Azathioprine in daily practice 2014 Dr.Falk Pharma Gmbh

Nov koncept zdravljenja kronične vnetne črevesne bolezni s selektivnim zaviranjem IL-12/23 Ivan Ferkolj

Zdravljenje kronične vnetne črevesne bolezni je le simptomatično in je usmerjeno v zmanjševanje vnetnega odziva. Osnovni namen je prekinitev akutnega zagona bolezni in nato vzdrževanje remisije. Standardno zdravimo KVČB empirično, pogosto začnemo bolezen zdraviti z aminosalicilati sistemsko in lokalno, v primeru neuspešnosti dodamo kortikosteroide, če pa so le-ti neuspešni ali pa imajo stranske učinke, nadaljujemo z imunosupresivi. Žal pa so tudi le-ti učinkoviti le pri nekaterih bolnikih. Biološka (anti TNF-α) zdravila pa pomenijo revolucionaren preobrat v zdravljenju. Z njimi zdravimo samo tiste bolnike, ki se niso odzvali na standardno zdravljenje ali pa imajo zaradi njih resne neželene učinke. Približno 80 % odstotkov bolnikov, ki prejema biološka zdravila za zdravljenje te bolezni, ima kliničen odziv, samo pri 30 do 40 % bolnikov pa uspemo doseči pravo klinično in tudi endoskopsko remisijo bolezni. Na žalost pa pri nekaterih bolnikih ni odziva na zdravljenje ali pa začne ta učinek popuščati in moramo zato preiti na drugi zaviralec TNF-α ali pa celo na najnovejša biološka zdravila, ki niso iz skupine TNF-α zaviralcev (že registriran vedolizumab ali v zadnjem času tudi na ustekinumab, ki pa bo šele v kratkem registriran za zdravljenje Crohnove bolezni). Ustekinumab je popolnoma človeško monoklonsko protitelo IgG1κ proti interlevkinu IL 12/23, izdelano v celični liniji mišjega plazmocitoma s tehnologijo rekombinantne DNA. Zdravilo je indicirano za zdravljenje zmerne do hude psoriaze s plaki pri odraslih in pri mladostnikih, ki se niso odzvali na drugo sistemsko zdravljenje, vključno z zdravljenjem s ciklosporinom, metotreksatom ali PUVA (psoralen in obsevanje z UVA svetlobo), pri katerih je drugo sistemsko zdravljenje kontraindicirano ali Prof. dr. Ivan Ferkolj, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo in hepatologijo, UKC Ljubljana

ga ne prenašajo. Kot samostojno zdravilo ali pa v kombinaciji z metotreksatom je indicirano tudi za zdravljenje aktivnega psoriatičnega artritisa pri odraslih bolnikih, pri katerih je bil odziv na predhodno zdravljenje z nebiološkimi protirevmatičnimi zdravili nezadosten. Pred kratkim pa so bile zaključene tudi raziskave o uspešnosti zdravljenja kronične vnetne črevesne bolezni z ustekinumabom. Učinkovitost indukcijskega in vzdrževalnega zdravljenja Crohnove bolezni je bila potrjena z dvema primerjanima režimoma odmerjanja v indukcijskem in vzdrževalnem obdobju. Klinična učinkovitost je bila potrjena z izboljšanjem kakovosti življenja in objektivnih vnetnih dejavnikov, poleg tega pa se je zdravilo izkazalo kot zelo varno. Na Kliničnem oddelku za gastroenterologijo trenutno uspešno zdravimo 5 bolnikov s težko potekajočo Crohnovo boleznijo, ki se niso odzvali na oba anti TNF-α zaviralca. Literatura:

1. Sandborn W et al. A multicenter, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of ustekinumab, a human IL-12/23P40 mAB, in moderate -service Crohn›s disease refractory to anti-TFN-α: UNITI-1. Inflamm Bowel Disease 2016; 22 Suppl 1: S1.

Novi pristopi k zdravljenju kronične vnetne črevesne bolezni z biološkimi zdravili: anti-integrinske molekule David Drobne

Po več kot desetletju od začetka uporabe bioloških zdravil iz skupine zaviralcev TNF alfa smo v letošnjem letu v Sloveniji dobili prvega predstavnika iz povsem drugačne skupine bioloških zdravil. Gre za vedolizumab, ki je prvo biološko zdravilo iz skupine anti-integrinskih molekul. Center bolezenskega dogajanja pri kronični vnetni črevesni bolezni predstavljajo vnetne celice v črevesni steni. Za razliko od zaviralcev TNF alfa, ki delujejo tako, da povzročijo apoptozo vnetnih celic, delujejo anti-integrinske molekule tako, da preprečijo vstop vnetnim celicam na mesto vnetja, zavirajo torej prehod iz žile preko endotelija v sluznico. Za prehod vnetnih celic v sluznico črevesa je potrebna vezava integrinskih molekul α4β7 izraženih na vnetnih celicah v cirkulaciji na MAdCAM-1 molekule, ki so izražene na endoteliju. Zdravila, ki preprečijo to vezavo, se imenujejo anti-integrinske molekule. Vedolizumab je prva izmed teh molekul, ki je registrirana v Evropi in Sloveniji. Vedolizumab zavira integrinsko podenoto α4β7, ki deluje samo v endoteliju črevesne sluznice, zato gre za prvo zdravilo s specifičnim delovanjem na črevo; posledično zdravilo nima delovanja na druge organe in ima zato malo stranskih učinkov glede na dosedanje izkušnje v svetu. Zdravilo vedolizumab je učinkovito pri Crohnovi bolezni1 in ulceroznem kolitisu2. Zaradi specifičnega načina delovanje vedolizumaba, to je preprečevanja vstopa novih vnetnih celic v sluznico, nastopi delovanje zdravila odloženo, to je nekaj tednov po začetku zdravljenja. Zdravilo se aplicira intravensko v enodnevni bolnišnici: prvi infuziji zdravila sledi druga infuzija čez dva tedna, tretja štiri tedne zatem, nato pa bolniki prejemajo infuzijo zdravila vsaka dva meseca. Vedolizumab se zaenkrat uporablja Asist. dr. David Drobne, dr.med., Klinični oddelek za gastroenterologijo in hepatologijo, UKC Ljubljana

v Sloveniji kot biološko zdravilo drugega reda, to je za zaviralci TNF alfa. Pred zaviralci TNF alfa ga lahko (zaenkrat) uporabimo v primeru kontraindikacij za zaviralce TNF-alfa (na primer multipla skleroza, nekateri raki…) in pri starejših bolnikih, kjer je možnost resnih infekcijskih zapletov ob zaviralcih TNF alfa večja. Literatura:

1. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, Hanauer S, Colombel J-F, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N. Engl. J. Med. 2013 Aug 22;369(8):711–21. 2. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, Hanauer S, Colombel J-F, Sandborn WJ, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N. Engl. J. Med. 2013 Aug 22;369(8):699–710.

Zdravljenje z anti-integrinskimi molekulami v klinični praksi v pediatriji Darja Urlep Žužej

Vedolizumab (VDZ) je monoklonsko protitelo, humaniziran imunoglobulin G1, ki je usmerjeno proti α4β7 integrinu, ki modulira limfocitno migracijo v črevo. Integrini so adhezijske molekule na levkocitih in so ključne za diapedezo (proces levkocitne migracije v tarčna tkiva). Rezultati kliničnih raziskav GEMINI-1 (1) and GEMINI-2 (2) pri odraslih bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo (KVČB) so pokazali klinično učinkovitost pri indukciji in vzdrževanju remisije pri ulceroznem kolitisu (UK) in Crohnovi bolezni (CB). V raziskavi GEMINI-1 je imelo 47 % bolnikov z UK klinični odgovor do 6 tedna in od teh je 43 % ostalo v klinični remisiji do 1 leta od začetka zdravljenja. V GEMINI 2 je imelo 31 % bolnikov s CB klinični odgovor do 6 tedna in od teh 38 % klinično remisijo do 1 leta. V GEMINI 3 raziskavo so bili vključeni bolniki s CB, pri katerih zdravljenje z zaviralci TNF alfa ni bilo uspešno. V tej raziskavi je bil dosežen klinični odgovor do 6 tedna pri 39 %, vendar klinična remisija do 10 tedna ni bila pogostejša od remisije pri bolnikih, ki so prejemali placebo, kar kaže na podaljšan učinek VDZ pri CB (3). Dosedanja poročila o uspešnosti VDZ pri zdravljenju odraslih bolnikov s KVČB iz različnih centrov (angl.»real life cohorts«) potrjujejo učinkovitost VDZ pri UK in CB (4,5). V pediatriji je na voljo zelo malo podatkov o uporabi VDZ. Gre za dve retrospektivni raziskavi, obe iz Severne Amerike. Singh in sodelavci so objavili retrospektivne podatke 52 otrok s KVČB (starih 7-17 let), zdravljenih z VDZ. Klinična remisija do 14 tedna je bila dosežena pri 76 % bolnikov z UK in 42 % pri bolnikih s CB (6). V nasprotju s temi optimističnimi podatki, je Condar s sodelavci objavil retrospektivne rezultate 21 otrok s mag. Darja Urlep Žužej, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, hepatologijo in nutricionistiko, Pediatrična klinika Ljubljana

KVČB (od tega 16 s CB), s 5 % klinično remisijo brez kortikosteroidov ob tednu 6, 15 % ob tednu 14 in 20 % ob tednu 22 (7). V Sloveniji je VDZ na voljo od aprila letos, vendar smo prvo bolnico (16-letno deklico) v Sloveniji začeli zdraviti že junija 2015. Zdravilo takrat še ni bilo registrirano v Sloveniji, zato smo ga pridobili iz Avstrije. Gre za sedaj že 17 letno dekle s težko potekajočo CB, pri kateri je prišlo do hudega vnetja v področju rektuma, ki se je širilo v perirektalna tkiva, razvila pa se je tudi stenoza v anorektalnem predelu kljub agresivnemu zdravljenju s standardnimi zdravili in zaviralci TNF alfa. Ob razvoju stenoze je imela visoko koncentracijo adalimumaba (>12 µg/ml), kar pomeni, da je bila neodzivna na zdravljenje z zaviralcem TNF alfa (angl. »primary non-responder«). Zaradi anorektalne stenoze je potrebovala ponavljajoče endoskopske dilatacije, katerih učinek pa je bil kratkotrajen, zato je bila predvidena za kirurško zdravljenje s formacijo črevesne stome. Tovrstni operativni posegi predstavljajo za dekleta v najstniškem obdobju hudo psihološko travmo s posledičnim negativnim vplivom na nadaljnji psihosocialni razvoj. Zaradi tega smo se s privolitvijo staršev in deklice odločili, da poskusimo z zdravljenjem z VDZ kljub temu, da takrat še ni bilo poročil o učinkovitosti in tudi varnosti VDZ za pediatrično populacijo. Pri deklici je bilo zdravljenje z VDZ zelo uspešno. Že po nekaj dneh od prvega odmerka VDZ (300 mg intravensko) ni bila več utrujena in pretirano zaspana in je po več mesečnem premoru ponovno začela obiskovati šolo. Učinek VDZ smo ugotavljali po 10. tednu zdravljenja; deklica je bila v klinični remisiji, endoskopsko smo ugotavljali izrazito izboljšanje. Sedaj, po 15 mesecih zdravljenja z VDZ, je deklica v popolni klinični, laboratorijski in endoskopski remisiji. V tem času ni več potrebovala endoskopskih dilatacij stenoze, najpomembneje pa je, da ni potrebovala kirurškega posega. Na Kliničnem oddelku za gastroenterologijo, hepatologijo in nutricionistiko Pediatrične klinike trenutno zdravimo 4 bolnike (2 deklici, dva fanta; 2 s CB in 2 z UK) z VDZ. Pri dveh ugotavljamo, da je zdravljenje uspešno, oba bolnika sta se izognila kirurški operaciji (eden od njiju totalni kolektomiji), ostala dva bolnika pa sta šele začela z zdravljenjem z VDZ in je še prekratek čas za oceno stanja. Pomembno je, da vse pediatrične bolnike, zdravljene z novim biološkim zdravilom VDZ, zelo skrbno sledimo, saj trenutno zdravilo še ni registrirano za pediatrično populacijo.

Literatura:

1. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, Hanauer S, Colombel JF, Sandborn WJ, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013;369(8):699-710. 2. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, Hanauer S, Colombel JF, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohnâ&#x20AC;&#x2122;s disease. N Engl J Med 2013;369(8):711-21. 3. Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P, Colombel JF, Sandborn WJ, Sy R, et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohnâ&#x20AC;&#x2122;s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014;147(3):618-27 e3. 4. Shelton E, Allegretti JR, Stevens B, Lucci M, Khalili H, Nguyen DD, et al. Efficacy of Vedolizumab as Induction Therapy in Refractory IBD Patients: A Multicenter Cohort. Inflamm Bowel Dis 2015;21(12):2879-85. 5. Vivio EE, Kanuri N, Gilbertsen JJ, Monroe K, Dey N, Chen CH, et al. Vedolizumab Effectiveness and Safety Over the First Year of Use in an IBD Clinical Practice. J Crohns Colitis 2016;10(4):402-9. 6. Singh N, Rabizadeh S, Jossen J, Pittman N, Check M, Hashemi G, et al. Multi-Center Experience of Vedolizumab Effectiveness in Pediatric Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 2016:In press. 7. Conrad M, Stein R, Maxwell EC, Albenberg L, Baldassano R, Grossman AB, et al. The use of vedolizumab for treatment of severe pediatric inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2015;148(4, Supplement 1):S-72.

Biološkim podobna zdravila Nataša Smrekar

Zaviralci TNFa so močno spremenili način zdravljenja kronične vnetne črevesne bolezni (KVČB) ter izboljšali izhod same bolezni. Zaradi visoke cene niso dostopni vsem bolnikom v državah z nižjimi prihodki, zato so na tržišče prišla cenejša biološkim podobna zdravila-biosimilarji. Podobno biološko zdravilo (PBZ) je podobno referenčnemu zdravilu in med njima ni klinično pomembnih razlik v smislu varnosti, učinkovitosti in kakovosti. Aktivna učinkovina PBZ in referenčnega zdravila je v bistvu enaka biološka substanca, med zdravili pa obstajajo manjše, klinično nepomembne razlike zaradi zapletene zgradbe in metode proizvajanja. Podobna monoklonska zdravila imajo torej identično strukturo kot referenčno zdravilo (primarno zaporedje aminokislin, primerljiva glikozilacija...) ter primerljive biološke funkcije. Prvo podobno biološko monoklonsko protitelo je infliksimab CT- P13 (Remsima®). EMA je odobrila uporabo PBZ infliksimaba za zdravljenje Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa na osnovi dokazov o učinkovitosti in varnosti le-tega pri ankilozirajočem spondilitisu in revmatoidnem artritisu ter tako ekstrapolirala uporabo zdravila še na druga nerevmatska področja. Postmarketinške študije na Madžarskem in Norveškem niso pokazale bistvenih razlik med referenčnim infliksimabom in PBZ glede učinkovitosti, varnosti in imunogenosti pri bolnikih s KVČB. Odgovor na RBZ Remsima je bil boljši pri »infliksimab naivnih bolnikih« kot pri tistih, ki so bili že v stiku z originatorjem (Remicade). Ugotovili so tudi, da protitelesa proti referenčnemu infliksimabu reagirajo s podobnim biološkim infliksimabom, zato naj se bolnikov z visokim titrom protiteles in izgubo učinkovitosti na referenčni infliksimab ne prevede na podobno biološko zdravilo. Trenutno poteka velika NOR-Switch študija glede zamenjave referenčnega infliksimaba za podobno biološko zdravilo. Rezultati bodo znani konec leta 2016. Glede na podatke, ki so že na voljo, lahko rečeNataša Smrekar, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo in hepatologijo, UKC Ljubljana

mo, da je zamenjava varna in učinkovita. Angleške smernice dovoljujejo zamenjavo zdravil le pri bolnikih v stabilni remisiji in predhodnim posvetom z njim ter jasno podanim razlogom za menjavo. Odsvetujejo avtomatično zamenjavo brez predhodnega posveta z lečečim zdravnikom. Slovenski gastroenterologi trenutno ne zamenjujemo zdravil, po dogovoru pa vsem novim bolnikom predpišemo cenejše podobno biološko zdravilo. Literatura:

1. Hawthorne AB. BSG Guidance on the Use of Biosimilar Infliximab CT-P13 in IDB. Dosegljivo: www.bsg.org.uk 2. Jahnsen J. Clinical experience with infliximab biosimilar Remsima (CT-P13) in inflammatory bowel disease patients. Ther Adv Gastroenterol 2016;1-8. 3. Jahnsen J, Detlie TE, Vatn S, Ricanek P. Biosimilar infliximab (CT-P13) in the treatment of inflammatory bowel disease: A Norwegian observational study. Expert Rev of Gastroenterol Hepatol 2015,9:sup1;45-52. 4. Ben-Horin el al. Cross-immunogenicity: antibodies to infliximab in Remicade-treated patients with IBD similarly recognize the biosimilar Remsima. Gut 2015;0:1-7. 5. Gecse KB et al. Efficacy and Safety of the Biosimilar Infliximab CT-P13 Treatment in Inflammatory Bowel Diseases: A Prospective, Multicentre, Nationwide Cohort. J Crohns Colitis 2016;133-40. 6. Braun J, Kudrin A. Switching to biosimilar infliximab (CT-P13): Evidence of clinical safety, effectiveness and impact on public health. Biologicals 2016(44);257-66.

Anemija pri kronični vnetni črevesni bolezni Matic Koželj

Anemija je najpogostejši zaplet in zunaj črevesna manifestacija KVČB. Najpogosteje gre za kombinacijo anemije ob kronični bolezni in sideropenične, redkeje zaradi pomanjkanja oziroma malabsorpcije hranil (vitamina B12, folne kisline) ali zaradi toksičnih učinkov zdravil. Anemija znižuje kakovost življenja bolnikov in vpliva na fizično zmogljivost, čustvovanje, sposobnost dela, potrebo po hospitalizaciji in zvišuje stroške zdravljenja bolnikov s KVČB. V namen boljše obravnave je Evropsko združenje za KVČB (European Crohn’s and Collitis Organisation – ECCO) leta 2015 pripravilo smernice za boljšo obravnavo bolnikov z anemijo. Normalne vrednosti hemoglobina in hematokrita so odvisne od različnih dejavnikov. Po WHO definiciji je spodnja meja 130 g/L za moške in 120 g/L za ženske. Pri otrocih se vrednosti spreminjajo s starostjo. Ob diagnozi ima 2/3 bolnikov anemijo, pogostejša je pri otrocih (70 %) kot pri odraslih (30-40 %). Za opredeljevanje anemije ob redni kontroli odvzamemo hemogram in diferencialno krvno sliko, število retikulocitov, železo, feritin, TIBC, CRP. Feritin in CRP sta pokazatelja aktivnosti vnetja in sta povišana ob aktivni bolezni, kar nas lahko usmeri k napačnemu vzroku anemije. Pri bolnikih z mikrocitno anemijo v remisiji bolezni mora biti feritin < 30 mcg/L, pri aktivni bolezni pa < 100 mcg/L, da lahko govorimo o sideropenični anemiji. Visoke vrednosti RDW so tudi indikator pomanjkanja železa. Na nivoju sluznice gre pri aktivnem vnetju po eni strani za motnjo v absorpciji železa, po drugi strani pa gre za izgubo krvi s hemohezijo (= predvsem ulcerozni kolitis), s čimer nastane sideropenija in posledično anemija. Na drugi strani aktivno vnetje zavira tvorbo eritrocitov na več nivojih; direktno zavira aktivnost eritropoetina, poveča se tvorba hepMatic Koželj, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo in hepatologijo, UKC Ljubljana

cidina, ki posredno po eni strani zniža nasičenost transferina in s tem dostavo železa v eritroblaste, po drugi strani pa zniža absorpcijo železa iz dvanajstnika. Pri teh bolnikih tako ne gre za pravo, temveč za funkcionalno pomanjkanje železa. V večini primerov gre tako za kombinirano anemijo. Če z osnovnimi preiskavami ne pojasnimo anemije, nadaljujemo z dodatno diagnostiko. Algoritem opredeljevanja anemije je podan na sliki 1. Slika 1: algoritem opredeljevanja anemije.

Cilj zdravljenja anemije je normalizacija zalog železa in hemoglobina. Zdravljenje obsega zdravljenje osnovne bolezni in nadomeščanje železa ali celo transfuzije. Pri bolnikih s KVČB in novo ugotovljeno sideropenično anemijo z vrednostjo Hb < 100 je intravenska aplikacija železa prva izbira zdravljenja. Pozorni moramo biti pri preparatih Fe-dekstrana, ki lahko povzročijo anafilaktično reakcijo, zato moramo zdravilo aplicirati počasi. Železa po zadnjih smernicah intramuskularno ne nadomeščamo več. Pri oceni potrebe po železu je namesto Ganzonijeve formule, ki je zahtevna za rutinsko uporabo in podcenjuje potrebo po železu, bolje uporabiti le količino hemoglobina in telesno težo bolnika (shema 2), saj je lažja za ocenjevanje, kar je potrdila študija FERIcor.

Shema 2: poenostavljena shema nadomeščanja parenteralnega železa. Hb (g/L) 100-120 (Ž) 100-130 (M) 70-100

TT < 70 kg 1000 mg 1500 mg 1500 mg

TT > 70 kg 1500 mg 1500 mg 2000 mg

Pri bolnikih z blago anemijo (Hb 110-129 g/L pri moških, 100-119 g/L pri ženskah) lahko železo nadomeščamo peroralno, vendar bolezen ne sme biti aktivna, saj se železo veže na vnetne spremembe v kolonu in lahko poveča aktivnost bolezni. Večina raziskav je narejenih za Fe-sulfat, raziskave za novejše preparate (npr. Fe-maltol) pa kažejo boljšo absorpcijo in manj neželenih učinkov tudi pri bolnikih, ki Fe-sulfata niso prenašali. Maksimalni dnevni odmerek pri peroralnem nadomeščanju železa je 100 mg. Pri bolnikih, ki so prejeli nadomestno zdravljenje z železom, moramo tudi preverjati učinkovitost zdravljenja. Zadostna hitrost nadomeščanja je porast hemoglobina za 20 g/L v štirih tednih po zdravljenju. Bolnike nato spremljamo z laboratorijskimi preiskavami na 3 mesece prvo leto, nato pa na 6-12 mesecev. Po korekciji anemije se ta namreč ponovno pojavi pri 50 % bolnikov, zato je treba biti pozoren tudi na znake aktivnosti bolezni in ukrepati z ustreznimi diagnostični postopki in spremeniti način zdravljenja. Poseben izziv so bolniki z maksimalno optimiziranim zdravljenjem in aktivno boleznijo. Preventivno zdravljenje z železovimi preparati pri sideropeniji pred razvojem anemije je nekoliko vprašljivo; sideropenija je lahko edini znak aktivne bolezni, tako da moramo vedno razmisliti, ali je bolezen ustrezno obvladana. Nekateri bolniki navajajo tudi simptome in znake, ki so lahko povezani s samo sideropenijo (utrujenost, motnje koncentracije, glavobol, motnje spanja, motnje libida, sindrom nemirnih nog, spremembe kože in nohtov). Raziskava FERGImain je pokazala, da je aplikacija Fe-karboksimaltoze smiselna tudi že pred razvojem anemije; bolniki so anemijo razvili kasneje (oz. je sploh niso), kakovost življenja je bila boljša, prav tako so bili nižji stroški zdravljenja zaradi anemije (podatki za ZDA kažejo več kot 100 % razliko v stroških med obema skupinama). Makrocitna anemija se lahko pojavlja ob kroničnem vnetju, lahko pa je tudi posledica malabsorpcije hranil (vitamina B12, folne kisline) ali za-

radi toksičnih učinkov zdravil. Pri sumu na pomanjkanje vitamina B12 brez jasnega vzroka določamo metil malonat, ki je bolj specifičen. Na pomanjkanje B12 smo pozorni pri bolnikih s prizadetostjo ileuma, ileo-analnim pouchem ali resekcijo terminalnega ileuma. Makrocitoza pri bolnikih, zdravljenih z azatioprinom ali metotreksatom, je posledica direktne inhibicije eritropoeze in pravzaprav predstavlja kazalec učinkovitosti zdravila, le redko pa so ti bolniki ob tem anemični, zato je v teh primerih potrebno iskati druge vzroke. V primeru, da se ob tem pojavlja levko- ali pancitopenija, avtoimunska hemolitična anemija ali celo aplazija rdečih krvnih celic, pa gre za toksične in življenjsko ogrožujoče učinke zdravila in je treba z zdravljenjem prekiniti. Transfuzija krvi pride v poštev pri odraslih bolnikih s Hb< 70 g/L, pri višjih vrednostih pa le, če je bolnik simptomatski ali če ima pridružne bolezni, ki ga lahko ogrožajo (npr. ishemična srčna bolezen, kronična ledvična bolezen…). Ciljna vrednost pri transfuziji je Hb ~ 90-100 g/L. Po transfuziji še dodatno zapolnimo zaloge železa s parenteralnim železom. Literatura:

1. Dingass AU, Gasche C et al. European Consensus on the Diagnosis and Management of iron Deficiency and Management of Iron Deficiency and Anemia in Inflammatory Bowel Disease. JCC 2015:211-12. Dosegljivo na: https://www.ecco-ibd.eu/index.php/publications/ecco-guidelines-science/published-ecco-guidelines.html

Kronična vnetna črevesna bolezen in sklepna simptomatika Martina Plešivčnik Novljan

Definicija, epidemiologija, etiopatogeneza Enteropatični spondiloartritis je najpogostejši zunaj črevesni pojav KVČB in sodi v skupino spondiloartritisov, ki jih združuje podobna klinična slika, rentgenske spremembe, odsotnost revmatoidnega faktorja in deloma genetično ozadje. Pojavlja se pri približno 10 % bolnikov z ulceroznim kolitisom in 20 % bolnikov s Crohnovo boleznijo. Za spondiloartritisom zbolevajo pogosteje bolniki, ki imajo prizadeto debelo črevo, težji potek črevesne bolezni z zapleti in druge zunaj črevesne pojave. Oba spola zbolevata enako pogosto. Pri obeh boleznih so opisane številne nepravilnosti v celični in humoralni imunosti. Za pojav spondiloartritisa je pomembno genetsko ozadje. Bolniki s prizadetostjo hrbtenice so nosilci HLA-B27 antigena v 50 do 75 %.

Klinična slika Najpogosteje je prizadeta hrbtenica z znaki spondilitisa in/ali spondilodiscitisa ter sakroiliakalni sklepi, lahko pa se pojavijo tudi periferni artritis, daktilitis in entezitis. Spondilitis se pogosto pojavi pred črevesnimi težavami in aktivnost črevesne bolezni ne vpliva na njegov potek. Prizadetost hrbtenice se kaže tako klinično kot rentgensko enako kot pri ankilozirajočem spondilitisu. Pogosteje prizadene moške kot ženske. Bolniki tožijo za bolečinami v spodnjem delu hrbta in medenici, ki se pojavijo prikrito ter izžarevajo v stegna in prsni koš. Bolečine so stalne in se, za razliko od mehanično povzročenih, pri gibanju zmanjšajo. Značilno so Dr. Martina Plešivčnik Novljan, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana.

najbolj intenzivne ponoči in bolnika prisilijo, da vstaja in se razgibava. Bolniki so zjutraj izrazito okoreli. Periferni artritis poteka na dva načina. Lahko je akuten in se začne v enem sklepu ter se seli in doseže vrh v 24 do 48 urah. Prizadene šest ali manj sklepov, največkrat kolke, kolena in gležnje in se pojavi praviloma na začetku bolezni ter sovpada z aktivnostjo črevesne bolezni. Večinoma izzveni z umiritvijo črevesne bolezni ali se umiri po lokalni terapiji ali spontano znotraj šestih mesecev in ne pušča deformacij. Ta tip artritisa prizadene okrog 5 % bolnikov. Lahko pa poteka poliartikularno s poslabšanji in remisijami, ki se izmenjujejo več let. Ta tip artritisa prizadene od 3 do 4 % bolnikov in sklepni simptomi ne sovpadajo z aktivnostjo črevesne bolezni.

Diagnoza Če ima bolnik že dokazano KVČB z znaki perifernega artritisa in/ali spondilitisa, je to dovolj za postavitev diagnoze enteropatičnega spondiloartritisa. Kadar poteka črevesna bolezen blago ali pa se pojavita periferni artritis in/ali spondilitis pred črevesno prizadetostjo, diagnoze enteropatičnega spondiloartritisa ne moremo določiti. V takšnem primeru določimo bolniku, po najnovejših ASAS klasifikacijskih merilih, diagnozo aksialnega in/ali perifernega spondiloartritisa in njegovo stanje spremljamo. Laboratorijsko ugotavljamo praviloma normocitno anemijo, pospešeno SR, povišan CRP in blago levkocitozo, kar pa ponavadi bolj odraža aktivnost črevesne bolezni kot spondiloartritisa. Več kot polovica bolnikov z ulceroznim kolitisom ima v serumu prisotna atipična pANCA. Rentgensko vidimo na aksialnem skeletu spremembe, ki so povsem enake tistim pri ankilozirajočem spondilitisu. Prisoten je lahko eno ali obojestranski sakroiliitis, kvadratasto oblikovana vretenca, zakostenevanje obhrbteničnih vezi ter sindezmofiti, ki dajo hrbtenici v napredovalem stadiju bolezni videz bambusove palice. Na perifernih sklepih so rentgensko vidni znaki mehkotkivnih oteklin, jukstaartikularne osteoporoze, blagega periostitisa in sklepni izliv. Praviloma ni vidnih erozij ali destrukcij.

Diferencialna diagnoza Kadar gre za monoartritis, moramo sklep punktirati in pregledati sinovijsko tekočino zaradi izključitve okužbe, kar je še posebej pomembno pri

bolnikih, ki prejemajo protivnetno in imunosupresivno terapijo. S pregledom sinovijske tekočine na prisotnost kristalov izključimo tudi protin in psevdoprotin. Kadar ima bolnik nodozni eritem in artritis gležnjev, moramo izključiti sarkoidozo. Z drisko in nesomernim vnetjem velikih sklepov se lahko začne reaktivni artritis, vendar v tem primeru driska samodejno preneha, kulture blata pa so večinoma pozitivne.

Zdravljenje Učinkovito zdravljenje črevesne bolezni pogosto pomaga tudi pri umiritvi sklepne prizadetosti. Glede na to, da je potek perifernega artritisa praviloma nedestruktiven, je terapija v prvi vrsti simptomatska s hlajenjem in razgibavanjem prizadetih sklepov in uvedbo NSAR. Kljub temu, da lahko NSAR poslabšajo črevesno simptomatiko, jih dokaj uspešno uporabljamo pri neaktivni črevesni bolezni. Če so že prisotni simptomi črevesne bolezni ali pa se pojavijo ob zdravljenju z NSAR, jih ukinemo. Splošno priporočilo je, da zdravimo z NSAR v najnižjem učinkovitem odmerku in le krajše obdobje. Če z NSAR ne moremo umiriti artritisa ali zdravljenje z njim ni priporočljivo, uvedemo od klasične imunomodulatorne terapije najpogosteje sulfasalazin, ki ga v primeru premajhne učinkovitosti zamenjamo za metotreksat. To terapijo lahko kombiniramo tudi z nizkim odmerkom glukokortikoida. Pri monoartritisu, entezitisu ali daktilitisu se poslužujemo lokalne aplikacije glukokortikoida. Pri spondilitisu in sakroiliitisu svetujemo vsakodnevno redno izvajanje gibalnih in dihalnih vaj. Zdravilo izbora je NSAR. Kratkoročno lahko bolezen umirimo s tridnevnim pulznim zdravljenjem z metilprednizolonom, vendar so mnenja o učinkovitosti te terapije deljena. Zdravljenje s sulfasalazinom ali metotreksatom pri aksialni prizadetosti ni učinkovito. Terapevtsko neodzivno bolezen zdravimo z biološkimi temeljnimi zdravili, v prvi vrsti z zaviralci TNF – alfa. Priporočena literatura

1. Hočevar A, Tomšič M. Spondiloartritisi. V: Tomšič M, Praprotnik S ur. Revmatološki priročnik za družinskega zdravnika. 4. izd. Revma.net d.o.o.; 2012:89-110. 2. Peluso R, Manguso F, Vitiello et al. Management of arthropathy in inflammatory bowel diseases. Ther Adv Chronic Dis 2015;6(2):65-77.

Hidradenitis suppurativa Ivan Ferkolj

Hidradenitis suppurativa (HS) – staro ime acne inversa ali ektopične akne, je kompleksna, imunsko pogojena bolezen. To je kronična, vnetna in ponavljajoča se kožna bolezen lasnega folikla, ki se običajno pojavi po puberteti in za katero so značilne globoke vnetne lezije na delih telesa, kjer so prisotne apokrine žleze, predvsem v aksilah, ingvinalno in na anogenitalnem predelu. Redkeje se pojavljajo na lasišču, za uhlji in na vratu. Značilni so boleči podkožni nodusi, abscesi, fistule, drenažni sinusi, brazgotine in induracije kože. Pogosto ima napredujoč potek z ireverzibilnimi okvarami kože. Zaradi narave bolezni in spremljajočih težav bolniki neradi govorijo o svoji bolezni, celo pred zdravnikom si pogosto ne upajo izpostaviti svojih težav in pokazati prizadetih mest. Dodatno breme tako predstavlja dolgo obdobje do končne diagnoze HS, ki je v povprečju kar sedem let. Ocenjujejo, da je prevalenca v Evropi predvsem med mlajšo populacijo okoli 1 %, pogostejša je pri ženskah. Z ozirom na ankete menimo, da je prevalenca pri nas precej nižja. Patogeneza bolezni je zelo kompleksna in vključuje genetske dejavnike, kronično vnetje, okužbo, imunske in metabolne dejavnike, vpliv hormonov in zunanjega okolja. Klinična klasifikacija po Hurleyu razdeli bolezen v 3 stadije. Stadij I: Posamezni ali številni nodusi in abscesi, brez drenažnih sinusov in brez brazgotin. Stadij II: Ponavljajoči se nodusi, abscesi, infiltrati, fistule, drenažni sinusi in brazgotine. Stadij III: Difuzne spremembe, številni nodusi, abscesi, med seboj povezani s fistulami, drenažnimi sinusi in brazgotinami. Zgodnji znaki so pruritus, hiperhidroza, komedoni, nodusi, bolečina in lokalno toplejša koža. Pozni znaki pa so že rupturirani nodusi z abscesi in gnojnim izcedkom, fistule in brazgotine z bolečino. Prof. dr. Ivan Ferkolj, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo in hepatologijo, UKC Ljubljana

Bolezen zdravimo lokalno z antiseptiki in antibiotiki, s sistemskimi imunosupresivi, s sistemskimi retinoidi in hormoni, pogosto pa uporabljamo tudi kirurške in še nekatere druge metode. Pri nekaterih bolnikih so vse te metode neučinkovite, klinične raziskave pa so pokazale, da je adalimumab (HUMIRA), humanizirano monoklonsko protitelo proti TNF- alfa, učinkovito in varno zdravilo ter je zato indicirano za zdravljenje aktivnega zmernega do hudega hidradenitis supurativa pri odraslih bolnikih, ki se ne odzovejo zadovoljivo na konvencionalno zdravljenje. Zdravljenje začnemo s 160 mg s.c. prvi dan, 80 mg s.c. 15. dan, nato od 29. dne naprej vsak teden 40 mg s.c. Priporoča se izpiranje lezij z lokalnim antiseptikom, po potrebi pa lahko sočasno nadaljujemo z antibiotičnim zdravljenjem. Za uspešno obvladovanje bolezni HS je ključno, da jo tudi bolniki dobro poznajo. Izčrpen in verodostojen vir informacij je spletna stran www. hs-online.si. HS primarno zdravijo dermatovenerologi, vendar se bolezen pojavlja tudi pri 17 % bolnikov Crohnovo boleznijo. Obe bolezni sta imunsko pogojeni s pomembno vlogo T limfocitov in nepoznanim vzrokom. Po potrebi zdravljenje HS poteka interdisciplinarno. V letošnjem letu na Kliničnem oddelku za gastroenterologijo UKC v Ljubljani z zdravilom Humira (40 mg vsak teden) uspešno zdravimo dve bolnici s težko potekajočo Crohnovo boleznijo in spremljajočim HS. Nova spoznanja v patogenezi bolezni odpirajo nove možnosti, zdravljenje z adalimumabom (Humira) 40 mg s.c. 1-krat tedensko pa je varno in učinkovito. V nadaljenjevanju je potrebno izboljšati prepoznavanje bolezni ter izobraževanje tako zdravnikov kot tudi bolnikov. Literatura:

1. Zouboulis CC et al. European S1 guideline for the treatment of hidradenitis suppurativa/ acne inversa. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29: 619-44. 2. Jemec GB. Clinical practice. Hidradenitis suppurativa. N Engl J Med 2012; 366(2): 158-64. 3. Kamal N, Cohen BL, Buche S et al. Features of patients with Crohn‘s disease and hidradenitis suppurativa. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14: 71-9. 4. van der Zee H.H.et al. Hidradenitis suppurativa and inflammatory bowel disease: are they associated? Results of a pilot study. BJD 2010 162; pp195–197.

Stanje zob in obzobnih tkiv pri bolnikih s kroničnimi vnetnimi črevesnimi boleznimi Eva Skalerič, Katarina Zver-Belovič

Uvod: Parodontalna bolezen je zelo razširjena kronična vnetna bolezen, ki jo povzročajo mikroorganizmi v zobnih oblogah. Nezdravljena parodontalna bolezen ne vodi le do prezgodnje izgube zob, temveč vpliva tudi na sistemsko zdravje ljudi. Iz številnih raziskav so znane povezave med parodontalno boleznijo in prezgodnjim porodom ter nizko porodno težo, med parodontalno boleznijo in sladkorno boleznijo ter parodontalno boleznijo in srčnožilnimi zapleti. Parodontitis predstavlja izvor bakterij in njihovih sestavin, ki že med vsakodnevnimi dejanji kot sta žvečenje in ščetkanje vstopajo v krvožilni sistem. Prav tako celice v vezivnem tkivu obzobnih žepov izločajo vnetne mediatorje, ki lahko sprožijo sistemske težave. Obzobni žepi tako predstavljajo subgingivalno vneto ali ulcerirano področje, ki je inficirano in večino časa izpostavljeno mehanskemu draženju. Chronova bolezen in ulcerozni kolitis spadata med kronične vnetne črevesne bolezni (KVČB), za katere je značilno kronično črevesno in sistemsko vnetje, ki ga povzroča spremenjen imunski odgovor na mikroorganizme gastointestinalnega trakta pri genetsko nagnejnih posameznikih. Poleg vnetja v gastrointestinalnem traktu, se pri številnih bolnikih pojavljajo tudi manifestacije bolezni v sklepih, očeh, koži, živčnem sistemu, jetrih in tudi v ustni votlini. Ocenjuje se, da se oralne manifestacije, zlasti afte, pojavljajo pri 9 % bolnikov s KVČB. Raziskave so pokazale tudi na večjo pojavnost kariesa in parodontalne bolezni pri bolnikih s KVČB. Namen: Namen naše raziskave je bil ugotoviti stanje zob in obzobnih tkiv pri bolnikih s KVČB ter potrebe po parodontalnem zdravljenju pri bolnikih s KVČB v primerjavi z enako starimi osebami brez KVČB. Metode in preiskovanci: V raziskavo smo vključili 20 oseb s KVČB starih 35 do 53 let. Med njimi je bilo 17 žensk in 3 moški. Podatke o preiskoAsist. dr. Eva Skalerič, Katarina Zver-Belovič, Center za ustne bolezni in parodontologijo, Stomatološka klinika, UKC Ljubljana

vancih in njihovi KVČB smo dobili s pomočjo vprašalnika, ki so ga naši preiskovanci izpolnili ob pregledu in temeljite anamneze. Za oceno stanja zob smo uporabili KEP indeks. Za oceno pojavnosti parodontalne bolezni in potreb po parodontalnem zdravljenju smo uporabili Skupnostni indeks potreb po parodontalnem zdravljenju (angl.«Community Periodontal Index of Treatment Needs – CPITN«). Stanje zob in obzobnih tkiv naših preiskovancev smo nato primerjali s stanjem 29 oseb brez KVČB podobne starosti. Rezultati: Rezultati raziskave so pokazali, da imajo bolniki s KVČB nekoliko slabše stanje zob (KEP indeks: 16,6 vs 15,8) in podobno stanje obzobnih tkiv kot osebe brez KVČB. Vsi bolniki s KVČB potrebujejo motivacijo in pouk o ustni higieni, 95 % jih poleg pouka potrebuje še oralnohigiensko fazo parodontalnega zdravljenja in 35 % jih poleg pouka in oralnohigienske faze zdravljenja potrebuje še parodontalno kirurško zdravljenje. Zaključki: Bolniki s KVČB imajo nekoliko slabše stanje zob in podobno stanje obzobnih tkiv kot osebe brez KVČB. Potrebe bolnikov s KVČB po parodontalnem zdravljenju so velike.

Ustvarjanje družine in kronična bolezen Anka Stojan

Nihče ni rad sam. Številni oglasi in raznovrstni nasveti nam sporočajo, da mora človek poiskati mir sam v sebi, biti zadovoljen sam s seboj in bo s tem posledično našel srečo v življenju. To žal ne drži. Ljudje smo radi drug z drugim in največjo srečo občutimo, ko se čutimo slišane, razumljene, sprejete in povezane. Medosebni odnosi so tako vir največje sreče, a mnogokrat lahko tudi vir največjega obupa. O medosebnih odnosih, predvsem komunikaciji in razumevanju drugačnosti, nas nihče ne uči. Z različni izkušnjami, pričakovanji in željami vstopamo v medosebne odnose, kjer se v dinamiki nerazumljenosti, neslišanosti vse prevečkrat znajdemo v prepirih ali težki in dolgi tišini. Ob bolezni je človek še toliko bolj potreben toplega in varnega medosebnega odnosa. Dotik ima zdravilen učinek. Biti z nekom in se počutiti varnega, zmanjšuje negotovost in povečuje občutke zadovoljstva. Razumeti čustva bolnika, čustva nekoga, ki stoji ob bolniku, razumeti negotovost in strah, ter vse skupaj skomunicirati na način, da se oboji počutijo razumljeni, postane mnogokrat zelo težka naloga. Osnovno razumevanje čustev, razuma in pomembnosti komunikacije lahko zelo pripomore k boljšim medosebnim odnosom in posledično vodi k večji povezanosti med dvema in nenazadnje tudi večjemu zdravju.

Anka Stojan, univ.dipl.psih., partnerski in družinski terapevt

Težave pri zanositvi žensk s kronično vnetno črevesno boleznijo Eda Vrtačnik Bokal

Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB) je v večini primerov bolezen mladih žensk v reproduktivnem obdobju. Srednja vrednost prvega izbruha bolezni je pri ženskah okoli 35. leta starosti, pri 20 % pacientkah pa se bolezen pojavi pred 20 letom starosti. Ker je to bolezen reproduktivnega obdobja, jo moramo obravnavati tudi z vidika neplodnosti. Pri neplodnih ženskah s KVČB je pogosto potrebno opraviti postopke zunajtelesne oploditve (ZTO). Maloštevilne študije omenjajo, da je pri bolnicah s KVČB približno 15 % neplodnih, kar je enako kot v splošni populaciji, kjer ocenjujejo, da je neploden vsak 6 do 7 par. Vzrok za neplodnost je prisoten v tretjini primerov pri ženskah, v tretjini primerov pri moških in v tretjini primerov pri obeh. Najpogostejše indikacije za postopke ZTO pri ženskah so: endometrioza, menstruacijski ciklusi brez ovulacije in vnetja, ki lahko povzročajo zarastline in posledično popolno neprehodnost ali delno prehodnost jajcevodov. V to zadnjo kategorijo sodijo pacientke s KVČB. Po definiciji je neploden par tisti, pri katerem ne pride do zanositve po enem letu rednih, nezaščitenih spolnih odnosov. Pri neplodnih bolnicah s KČVB moramo razmišljati v smeri psihološke obremenitve in v smeri zapletov po kirurškem zdravljenju. Za pacientke že sama bolezen predstavlja psihološko obremenitev, ki je povezana tudi s slabim počutjem in skrbjo povečanega tveganje, da bi oboleli tudi potomci. Tveganje dedovanja se poveča za 5 %, če je bolan samo eden od para in za približno 30 %, če je bolezen prisotna pri obeh partnerjih. Glede psihološke obremenitve je malo študij, ki bi z zanesljivostjo podatkov lahko potrdile manjše število spolnih odnosov zaradi bolečih spolnih odnosov. Je pa znano, da imajo te ženske zavestno manjše število otrok. Povečano tveganje za neplodnost predstavlja bolezen sama in še v večji meri kirur-

Klinični oddelek za reprodukcijo, Ginekološka klinika Ljubljana, UKC

ško zdravljenje, kar ima za posledico nastajanje zarastlin. Te povzročajo spremenjene anatomske strukture v mali medenici in nezmožnost oploditve. Obsežni kirurški posegi z resekcijami in anastomozami kar v 50 % povzročajo neplodnost. Pri bolnicah s KVČB moramo delovati preventivno, z namenom zmanjševanja neplodnosti. To dosežemo s čim hitrejšo postavitvijo diagnoze in s takojšnjim intenzivnim zdravljenjem z visokim odmerjanjem zdravil. Na ta način preprečimo, da se bolezen razvije v hudo obliko, s številnimi komplikacijami kot so fistule, stenoze in zapore črevesja ter zarastline. Na ta način v veliki meri tudi preprečimo in zmanjšamo število operativnih posegov, ki še dodatno povzročajo nastanek zarastlin. Tudi kirurške tehnike so izjemno pomembne. Z razvojem in uporabo naprednih laparoskopskih tehnik, se je število bolnic s postoperativnimi zarastlinami pomembno zmanjšalo. Uspeh postopkov ZTO je pomembno odvisen od starosti ženske. Tako pri mladih bolnicah z večkratno ponovitvijo postopkov ZTO lahko dosežemo stopnjo nosečnosti med 70 in 80 %. To je enako kot pri drugih indikacijah neplodnih žensk, vključenih v program ZTO. Znano je tudi, da nosečnost pri bolnicah v remisiji poteka enako kot pri nosečnicah v splošni populaciji, kar pa ne velja za nosečnice z aktivno boleznijo, zato je potrebno predkoncepcijsko svetovanje s planiranjem nosečnosti. V primeru, da bolnice vključimo v postopek ZTO, se moramo izogniti večplodni nosečnosti z elektivnim prenosom enega zarodka. Čeprav se bolezen manj pogosto pojavlja pri moških, je znano, da je neplodnost zmanjšana med 18 do 50 % pri bolniki s Chronovo boleznijo v primerjavi z zdravimi moškimi. Sama bolezen vpliva na zmanjšano plodnost zaradi vnetja in erektilnih disfunkcijskih motenj, ki so lahko tudi posledica kirurškega zdravljenja. Znan je tudi negativen vpliv zdravljenja (sulfasalazin, metotreksat, infliximab) na kakovost semena. V tem primeru je potrebno zdravila zamenjati in se tako ponovno vzpostavi normalna spermiogeneza. S postopki ZTO pri ženskah s KVČB smo pomembno pripomogli k zdravljenju neplodnosti, saj so postopki enako uspešni kot pri ženskah zaradi drugih vzrokov neplodnosti.

Zdravljenje s standardnimi zdravili med nosečnostjo Tamara Marušič

Zaradi nedvomnega vpliva kronične vnetne črevesni (KVČB) na nosečnost in tudi same nosečnosti na KVČB, se mora zdravljenje KVČB z zdravili med nosečnostjo nadaljevati (z izjemo metotreksata), saj dobrobit remisije odtehta možna tveganja zdravljenja. Največje tveganje za mater in plod med nosečnostjo predstavlja poslabšanje bolezni. Mesalazin in sulfasalazin sta varna, vendar je med jemanjem sulfasalazina potrebno dodajati folno kislino. Zdravila v obliki klizem in svečk odsvetujemo v zadnjem trimesečju nosečnosti. Tudi kortikosteroidi so med nosečnostjo varni. Sicer prehajajo skozi placento, kjer pa se hitro razgradijo (otrok je izpostavljen le 10 % odmerka). Za budesonid zaenkrat ni dovolj podatkov. Metronidazol lahko varno uporabljamo za kratek čas (7 do 10 dni) po prvem tromesečju. Za kinolone ni nobenih dokazov o večjem številu malformacij, spontanih splavov, nedonošenosti ali otrok z nizko porodno težo in so varni. Uporabo tetraciklinov in sulfonamidov zaradi škodljivih učinkov med nosečnostjo odsvetujemo. Imunomodulatorji kot so azatioprin, 6- merkaptopurin in ciklosporin so glede na podatke dokaj varni, čeprav so označeni kot C ali D (ni več kongenitalnih malformacij, spontanih splavov, nedonošenosti ali infekcij pri plodu in novorojencu). Absolutno je med nosečnostjo kontraindiciran metotreksat, ki je teratogen in embriotoksičen. Potrebno ga je ukiniti vsaj šest tednov pred načrtovanjem nosečnosti pri ženski in vsaj tri mesece pri moškem. Med zdravili za simptomatsko zdravljenje so med nosečnostjo varni antacidi, H2 antagonisti in sukralfat. Previdnost je potrebna pri zaviralcih protonske črpalke (čeprav teratogenost pri človeku ni bila dokazana). Od analgetikov odsvetujemo Aspirin (podaljšanje gestacije, nedonošenost, Tamara Marušič, dr. med., Oddelek za interno medicino, Splošna bolnišnica Izola

podaljšan porod, povečana krvavitev med porodom) in NSAR, kodein je varen. Antiemetika metoklopramid in ondansetron sta varna. Zavedati se moramo, da se vsa zdravila izločajo tudi v mleko. Podatki kažejo, da so kortikosteroidi varni v odmerku pod 20 mg/dan (dojenček dobi le 0,1 % materinega odmerka); sicer svetujemo štiri urni zamik med dojenjem. Aminosilicilati so med dojenjem glede na podatke varni. Tudi podatki o tiopurinih kažejo, da so njihovi metaboliti v mleku prisotni le v minimalnih koncentracijah, zato za dojenje ni zadržkov. Dojenje pa je kontraindicirano pri zdravljenju z metotreksatom, ciklosporinom in talidomidom.

Zdravljenje z biološkimi zdravili med nosečnostjo Nataša Smrekar

Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB) je bolezen mladih odraslih in tako se vse pogosteje srečujemo s problemom zanositve in nosečnostjo. Glede na veljavne evropske in ameriške smernice med nosečnostjo redne terapije za KVČB ne ukinjamo, saj zagon bolezni v tem času predstavlja največjo nevarnost za mati in plod. Zaradi tega si želimo, da ženska zanosi v mirnem obdobju bolezni. Približno 10 % naših bolnikov za umiritev bolezni potrebuje biološka zdravila. Najpogosteje uporabljamo zaviralce tumor nekroznega faktorja alfa (iTNFα) kot so infliksimab, adalimumab ter golimumab, medtem ko cetrolizumaba v Sloveniji nimamo. Glede na podatke iz različnih svetovnih centrov kot tudi PIANO registra, imajo iTNFα dober varnostni profil tudi v času nosečnosti, saj ne beležimo nič več splavov, prezgodnjih porodov, otrok z nizko porodno težo ali kongenitalnih malformacij kot pri neizpostavljeni ali zdravi populaciji (OR, 1.00; 95 % CI 0.72-1.41). Zaviralci TNFα (infliksimab, adalimumab in golimumab) so IgG1 monoklonska protitelesa, ki so velike molekule in zato za svoj prehod preko placente potrebujejo aktivni transport s pomočjo specifičnega neonatalnega Fc receptorja. Omenjeni receptor postane aktiven v trinajstem gestacijskem tednu, zato iTNFα ne prehajajo preko placente v prvem trimesečju nosečnosti. Ker se organogeneza vrši pred začetkom transplacentarnega prehoda iTNFα, je stopnja kongenitalnih anomalij pri otrocih, izpostavljenih iTNFα v času nosečnosti, zato zelo nizka. Certolizumab ne vsebuje Fc komponente, zato najverjetneje ne prehaja preko placente. Koncentracija IgG v fetusu nato narašča od 20 gestacijskega tedna pa do poroda, pri čemer se kar 80 % prenosa opravi v zadnjem trimesečju nosečnosti. Z namenom zmanjšanja placentarnega prenosa iTNFα, le ta po ECCO smernicah ukinemo v 24 tednu nosečnosti, če je Nataša Smrekar, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo in hepatologijo, UKC Ljubljana

bolezen v popolni remisiji. Zadnje smernice (Toronto guidelines) pa priporočajo prenehanje v 30 tednu nosečnosti, saj ni dokazov, da zgodnejša ukinitev bistveno zmanjša izpostavljenost novorojenčkov tem zdravilom. Po drugi strani pa zaradi prekinitve zdravljenja z iTNFα tvegamo zagon bolezni, ki lahko ogrozi plod, ter imunizacijo matere in posledično zmanjšanje učinkovitosti zdravila. Zaradi tega je odločitev o tem ali bomo prekinili zdravljenje in kdaj bomo prekinili zdravljenje z iTNFα v času nosečnosti, odvisna od stanja KVČB pred zanositvijo. Dojenčki, ki so bili izpostavljeni iTNFα (razen certolizumabu) v času nosečnosti, imajo ob rojstvu tudi do 4x višjo koncentracijo zdravila v krvi kot mati. Zdravilo lahko zaznamo v krvi dojenčka vse do 12-tega meseca starosti, zato obstaja določena skrb zaradi morebitne imunosupresije dojenčkov kot tudi možnosti stranskih učinkov iTNFα na razvoj njihovega imunskega sistema. Podatki iz PIANO registra razkrivajo, da aplikacija iTNFα tudi v zadnjem trimesečju nosečnosti ne vpliva na rast, okužbe ali razvoj imunskega sistema dojenčkov do enega leta starosti. Zaradi potencialne imunske supresije pa vseeno odsvetujemo cepljenje z živimi cepivi do 6-tega meseca starosti vseh dojenčkov, ki so bili izpostavljeni infliksimabu, adalimumabu ali golimumabu. Vsa ostala cepiva lahko dojenček prejme po cepilnem programu. Novejša biološka zdravila: vedolizumab je humano monoklonsko IgG1 protitelo usmerjeno proti α4β7 integrinu. Prehod preko placente ja zato podoben ostalim IgG1 monoklonskim protitelesom, vendar je razpolovna doba zdravila kar 3x daljša kot npr. infliksimaba. Zdravilo je bilo za zdravljenje KVČB registrirano šele leta 2014, zato je na voljo zelo malo podatkov o njegovi varnosti v času nosečnosti. Podobno je malo znanega glede varnosti ustekinumaba med nosečnostjo. Zdravljenje zagona bolezni v času nosečnosti z iTNFα: Zagon bolezni med nosečnostjo skušamo najprej umiriti s kortikosteroidi. V primeru, da je bolezen odvisna ali odporna na kortikosteroidno zdravljenje, se lahko odločimo za uvedbo iTNFα (razen po 37. tednu nosečnosti). Dojenje in biološka zdravila: najpogostejši razlog za nedojenje je skrb, da biološka zdravila prehajajo v mleko in s tem tudi v otroka. Po podatkih, ki so na voljo, iTNFα kot tudi tiopurini prehajajo v mleko v minimalnih količinah in zato ne povečujejo tveganja za okužbe dojenih otrok.

Zaradi tega vsem materam na iTNFα svetujemo dojenje, saj ima le-to po podatkih iz študij celo protektiven učinek na samo bolezen (manj zagonov bolezni pri doječih materah). Literatura:

1. McConnell RA, Mahadevan U. Use of Immunomodulators and Biologics Before,During and After Pregnancy. Inflamm Bowel Dis 2016;22:213-23. 2. Van de Wounde CJ, Ardizzone s, Bengston MB, et al. The Second European Evidenced-Based Consensus on Reproduction and Pregnancy in Inflammatory Bowel Disease. Journal of Crohns Colitis 2015;107-24. 3. Nguyen GC, Seow CH,et al. The Toronto Consensus Statements for the Management of IBD in Pregnancy. Gastroenterology 2016;1-24. 4. Winter R, Nørgård BM, Friedman S. Treatment of the Pregnant Patient with Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 2016;22:733-44. 5. De Lima a, Zelinkova Z, van der Ent c, Steegers EAP,van der Woude CJ. Tailored anti-TNF therapy during pregnancy in patients with IBD:maternal and fetal safety. Gut 2016;65:1261-68.

Ginekološke bolezni in kronična vnetna črevesna bolezen Leon Meglič

Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB) lahko zajame kateri koli del gastrointestinalnega trakta. Vnetje je lahko transmuralno s formacijo fistul, ki lahko penetrirajo v sosednje organe ali jih vsaj vnetno prizadenejo. Bolnica s KVČB ima kar 24 % verjetnost, da bo bolezen zajela tudi ginekološke organe, fistulacija je lahko v perinej, vulvo, vagino, maternico ali jajčnik. Diagnoza navadno ni hitra ali enostavna, še posebno v primerih, ko je črevesna bolezen zelo aktivna in v primerih, ko je izloček fistul serozen ali čisto mucinski. Klinični znaki so abscesi, ulceracije in edemi perineja in vulve. So posledica širjenja bolezni neposredno iz obolelega črevesja ali vnetja z granulomi, ki ni v neposrednem stiku z obolelim črevesom. Pogoste so tudi disfunkcionalne krvavitve iz maternice, dispareunia in zmanjšana plodnost zaradi sprememb na jajcevodih in zaradi motenj v delovanju jajčnika. Ginekološki simptomi lahko nastopijo že več let pred črevesno simptomatiko in opredelitvijo bolezni s strani gastroenterologov, zato je pravilna diagnoza s prevladujočimi ginekološkimi simptomi zelo težka. Posebna skrb mora veljati mladim ženskam v reproduktivni dobi, ko je incidenca novo nastale KVČB visoka. Nosečnice s KVČB se obravnavajo kot visoko tvegane, saj so pridruženi zapleti pogosti in to ne glede na aktivnost bolezni. Najočitnejši zapleti so kongenitalne anomalije, nizka porodna teža in prezgodnji porod. Tveganje zapletov lahko znižamo, če dosežemo remisijo bolezni še pred zanositvijo. Terapija v nosečnosti je enaka kot izven nje, za večino zdravil pa se smatra, da so v nosečnosti varna, zato ni dodatnega razloga za prekinjanje nosečnosti pri bolnicah Asist. dr. Leon Meglič, dr. med., Klinični oddelek za ginekologijo, Ginekološka klinika Ljubljana, UKC Ljubljana

s KVČB. Nosečnicam moramo svetovati v skladu z najnovejšimi smernicami European Crohn’s and Colitis Organisation. Literatura:

1. Feller ER, Ribaudo S, Jackson ND. Gynecologic aspects of Crohn’s Disease. Am Fam Physician. 2001; 64: 1725-9. 2. Plavšič I, Štimac T, Hauser G. Crohn’s disease in women. Int J Womens Health. 2013; 5: 681-8. 3. Kane SV, Sable K, Hanauer SB. The menstrual cycle and its effect on inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome: a prevalence study. Am J Gastroenterol. 1998; 93: 1867-72. 4. Weber AM, Ziegler C, Belinson JL, Mitchinson AR, Widrich T, Fazio V. Gynecologic history of women with inflammatory bowel disease. Obstet Gynecol. 1995; 86: 843-7. 5. Nǿrgård B, Hundborg HH, Jacobsen BA, Nielsen GL, Fonager K. Disease activity in pregnant women with Crohn’s disease and birth outcomes: a regional Danish cohort study. Am J Gastroenterol. 2007; 102: 1947-54.

Vodenje nosečnosti in poroda pri kronični vnetni črevesni bolezniji Vesna Fabjan Vodušek

Glavni dejavnik, ki odloča o poteku kronične vnetne črevesne bolezen (KVČB) v nosečnosti je aktivnost bolezni v času zanositve. KVČB, ki je v remisiji pred nosečnostjo, po pravilu ostane v remisiji tudi med samo nosečnostjo. Večina zagonov bolezni se zgodi v prvem trimesečju nosečnosti, večinoma zaradi samovoljne prekinitve zdravljenja s strani bolnice. Zato je zelo pomembno, da bolnici s KVČB ustrezno svetujemo pred zanositvijo, ji razložimo vpliv njenega zdravljenja na potek nosečnosti in razvoj ploda ter da po potrebi zdravljenje prilagodimo ali zamenjamo. Še bolj pomembno je, da bolnici razložimo, da mora biti bolezen vsaj 6 mesecev v remisiji, saj lahko v nasprotnem primeru pričakuje več zapletov v nosečnosti (spontani splavi, prezgodnji porod, zastoj plodove rasti v maternici, anemija pri materi, hudo poslabšanje osnovne bolezni…). Bolnico naj ob gastroenterologu v nosečnosti vodi tudi ginekolog perinatolog v terciarnem centru. Nujno je dobro sledenje plodove rasti in razvoja z rednimi ultrazvočnimi preiskavami. Pri večini bolnic s KVČB lahko svetujemo dokončanje poroda z vaginalnim porodom, kar je za porodnico in plod varno in ne predstavlja večje možnosti za zaplete po porodu ali za potek KVČB. Pri nosečnicah s KVČB, se poleg običajnih simptomov, lahko pojavi nezadosno pridobivanje telesne teže ter neustrezna rast ploda v maternici. Diagnostika KVČB je podobna kot izven nosečnosti, le v laboratorijskih izvidih je potrebno upoštevati specifične spremembe, ki so vezane na nosečnost: nižja vrednost hemoglobina, železa, albumina (zaradi nosečniške hemodilucije) in povišane vrednosti alkalne fosfataze. Zelo uporaben kazalec aktivnosti bolezni je C reaktivni protein, katerega vrednosti so normalno v nosečnosti stabilne. asist. Vesna Fabjan Vodušek, dr.med., KO perinatologijo, Ginekološka klinika Ljubljana, UKC Ljubljana

Za nosečnico s KVČB je zelo pomembna pravilna (zdrava) prehrana. Pri nosečnicah se velikokrat pojavi pomanjkanje železa, esencialnih vitaminov, mineralov in ostalih snovi (predvsem zaradi slabše absorpcije iz prebavnega trakta). Pri pomanjkanju železa v nosečnosti je priporočljivo zdravljenje s parenteralnim preparatom železa v podpori z vitaminom B12. Nosečnicam s KVČB sicer skozi celotno nosečnost svetujemo jemanje folne kisline v terapevtskih odmerkih (npr.:Folacin 5mg/dan) ter pravočasno in ustrezno zdravljenje sideropenične anemije. Večina zdravil, ki se uporablja za lajšanje simptomov KVČB, je varnih za uporabo v nosečnosti. Številne raziskave so pokazale varno uporabo aminosalicilatov v nosečnosti, brez vidnega porasta prirojenih anomalij ali rojstva otrok nižje porodne teže. Pri uporabi sulfasalazina je potrebna previdnost, saj lahko povzroči pomanjkanje folatov in z njim povezane razvojne anomalije centralnega živčnega sistema pri plodu. Tudi mesalazin je v nosečnosti varno in primerno zdravilo. Uporaba kortikosteroidov naj bo v nosečnosti zmerna zaradi stranskih učinkov (zmanjšana mišična masa, zmanjšana odpornost na okužbe, zmanjšano delovanje nadledvične žleze, zastoj plodove rasti v maternici…), vendar je varna. Od imunomodulatorjev sta v nosečnosti varna zgolj azatioprin in ciklosporin. Največ izkušenj o varnosti azatioprina in ciklosporina v nosečnosti je pridobljenih v raziskavah bolnic s transplantacijo organov. Zdravili sta brez večjega vpliva na prirojene napake, spontane splave, prezgodnji porod in nižjo porodno težo otroka. Metotreksat je dokazano teratogeno zdravilo, s katerim je potrebno prekiniti že pred samim načrtovanjem nosečnosti in zanositvijo. Povzroča okvare nevralne cevi pri plodu. Biološka terapija (npr. infliksimab ali adalimumab) se med nosečnostjo lahko uporablja in je za plod varna, če se uporablja do začetka zadnje tretjine nosečnosti ter je brez večjega vpliva na prirojene napake pri plodu, pojavnost spontanih splavov, prezgodnjega poroda in nižjo porodno težo novorojenčka. Povzroča lahko imunsko supresijo pri novorojencu. Dojenje ob biološki terapiji je varno in zaradi pozitivnih imunoloških vplivov na novorojenca, celo zelo zaželeno. Glede na podatke Nacionalnega perinatalnega informacijskega sistema Slovenije (NPIS) za zadnjih 10 let je pri nas pogostnost spontanega splava pri nosečnicah s KVČB 2x višja kot v zdravi populaciji (12,7 % proti 26,4 %, OR 0,001) in pogostnost prezgodnjih porodov 2x višja (6,5 % proti 13,6 %, OR 0,006). Odstotek zastojev rasti znotraj maternice (2,2 %

proti 3,6 %, OR 0,220) ali oligohidramnija (2,0 % proti 1,8 %, OR 0,615) je enak kot v zdravi populaciji. Oboje gre verjetno na račun zelo dobre perinatalne oskrbe s strani gastroenterologov, perinatologov in družinskih zdravnikov. Nosečnice s KVČB imajo povečano pogostnost dokončanja poroda s carskim rezom predvsem zaradi posledic kirurškega zdravljenja zapletov KVČB (zarastline v trebušni votlini, stome,…) ali zaradi zapletov poteka same bolezni (npr. fistule – predvsem rektovaginalne). Iz podatkov NPISa je pogostnost načrtovanih carskih rezov nekoliko višja (16,2 % proti 24,5 %, OR 0,012), pogostnost nujnih carskih rezov pa je enako kot v zdravi populaciji (9,6 % proti 11,8 %, OR 0,253). Pojavnost anemije glede na podatke NPISa ni nič večja kot pri zdravi populaciji (3 % proti 4,5 %, OR 0,236), je pa pri teh bolnicah zabeleženo bolj pogosto jemanje železovih preparatov (3,6 % proti 16 %, OR 0,001). Delež jemanja folne kisline med obema skupinami ni različen (77 % proti 78,3 %, OR 0,647), na žalost pa nimamo podatka koliko teh nosečnic je jemalo folno kislino skozi celotno nosečnost.

Menopavza in kronična vnetna črevesna bolezen Nena Kopčavar Guček

Prebivalstvo po vsem svetu se stara, zato danes ženske preživijo kar tretjino svojega življenja v obdobju po menopavzi (1). Zato ni vseeno, kakšna kakovost življenja jih čaka v tem času. Ženske menopavzo doživljajo kot pomemben mejnik; predvsem se začenjajo zavedati procesa staranja, ki je povezan s tem obdobjem (2). Zdi se, da sta želja in pripravljenost žensk, da bi omilile prihajajoče in nastale spremembe, velika in konkretna (2). V prepoznavanje, zdravljenje in spremljanje tega obdobja je neizogibno vključen tudi osebni izbrani zdravnik. Glede na današnje možnosti so izbire poti reševanja težav v tem obdobju zares raznolike. Cilji (peri) menopavzalne medicine so zato omiliti težave ob menopavzi ter preprečiti bolezni srčno-žilnega sistema, centralnega živčevja in kosti, ob tem pa ne škoditi drugim organom (predvsem maternici in dojkam) (3). Poleg farmakološkega zdravljenja so vredni tehtnega premisleka tudi nefarmakološki ukrepi. V tem življenjskem obdobju so poseben izziv kronične bolezni, med njimi tudi kronična vnetna črevesna bolezen.

Opredelitev in simptomi menopavze Menopavza je določeno obdobje v življenju – in ne bolezen. Prepoznavamo jo večinoma za nazaj, saj samo po prenehanju menstruacije lahko z gotovostjo vemo, kdaj je nastopila menopavza. V sodobni družbi, kjer vlada obsedenost s kultom mladosti in popolnosti, je menopavza nezaželena in nedobrodošla. Nekoč so na menopavzo gledali kot na endokrinopatijo, danes pa prevladuje stališče, da je menopavza normalna tranzicija v življenju vsake ženske (5). Zaradi slabše družbene sprejemljivosti menopavze in predvsem zato, ker ni patognomoničnega znaka zanjo, si posamezne (pre) menopavzalne znake pogosto razlagamo napačno in asist. dr. Nena Kopčavar Guček, dr. med., Zdravstveni dom Ljubljana

spregledamo osnovni, skupni vzrok. Simptomi najpogosteje trajajo 2 do 5 let, lahko pa tudi 10–20 let (4). Simptomi, o katerih bolnice pri izbranem osebnem zdravniku najpogosteje poročajo (4, 6-8): • vročinski oblivi in nočno potenje • motnje spanja • psihološki simptomi • spremembe pri spolnosti • ginekološki simptomi • urogenitalni simptomi • skeletni simptomi • nespečnost Le pri 25 do 30 % žensk menopavza odločilno posega v kakovost življenja (4). Obravnava vseh teh raznolikih simptomov pogosto terja multidisciplinarno in individualno obravnavo. Pomembno vlogo imajo tudi nevladne organizacije in društva bolnikov.

Izzivi KVČB v menopavznem obdobju Menopavzno obdobje je izziv že kot obdobje srednjih let. V njem prebije ženska tretjino svojega življenja. V tem obdobju je še vedno aktivna, poleg otrok jih pogosto potrebujejo še njihovi starši. Spoprijemajo se s kultom večne mladosti in lepote, ki menopavze ne priznava. V tem obdobju se začno pojavljati kronične bolezni, ki so lahko posledica življenjskega sloga (npr. kronični kadilski bronhitis), dednosti (npr. sladkorna bolezen, hipertenzija), ali pa so preprosto posledica staranja (npr. degenerativne bolezni sklepov). Soočiti se mora s spremenjeno socialno vlogo, včasih z ne-dohajanjem delovnih zahtev itd. Slabokrvnost se v tem obdobju lahko poveča zaradi nerednih, pred nastopom mene lahko tudi preobilnih krvavitev. Že sicer tanke in občutljive sluznice prebavil, sečil in rodil se v tem obdobju na račun hormonskih sprememb še stanjšajo, postanejo krhke in občutljive. Zaradi imunosenescence se spremeni imunski odgovor; boljše razumevanje teh mehanizmov je predmet številnih raziskav, ki še tečejo. Razumevanje genetskih, okoljskih in hormonskih dejavnikov in vplivov je nujno za preprečevanje bolezni, ohranjanje zdravja in kakovostno preživljanje obdobja srednjih in poznih let življenjskega obdobja.

Posebna skrb velja spremljanju kostne gostote. Tveganje zanjo se pri perimenopavzalnih bolnicah s KVČB dodatno zveča zaradi upada estrogenov, še posebej pri tistih z nizko telesno težo, pri zdravljenju s kortikosteroidi in po resekciji črevesa. Poleg telesnih sprememb lahko na potek KVČB v perimenopavznem obdobju kot stresorji vplivajo tudi utrujenost, razdražljivost, anksioznost, kognitivne motnje, nenadne spremembe razpoloženja, pomanjkanje samozavesti (strah, stigma, strah pred staranjem?), depresija, poslabšanje predhodnih psihičnih bolezni. Stres povzroča izločanje citokinov, ki vplivajo na potek KVČB.

In rešitve? V tem obdobju večina bolnic s KVČB že dobro pozna svojo bolezen. Poznajo vire informacij in pomoči. Večina v tem obdobju lahko zaživi umirjeno, z urejenimi osnovnimi socialnimi parametri. Ker je stres manjši, je potek KVČB bolj umirjen. Življenjski slog, ki je posledica prilagajanja bolezni, omogoča daljša obdobja remisij in manj poslabšanj. Optimizem in kanček humorja sta dobrodošlo zdravilo. Zadovoljstvo ob izpolnjenih življenjskih poslanstvih (samostojni otroci-»prazno gnezdo«) lahko izpolnjuje samopodobo. V tem obdobju se ponuja možnost renesanse partnerskega odnosa. Pozicija modreca v družini, ki se ravna po načelu »več poslušati, manj govoriti« pogosto pripade prav ženskam v tem življenjskem obdobju.

Povzetek Bolnica s KVČB v perimenopavznem obdobju potrebuje individualno in multidisciplinarno obravnavo. Pogovor in dobra informiranost lahko pripomoreta h kvalitetnemu preživljanju tega življenjskega obdobja. Spremljanje lastnega zdravstvenega stanja, druženje, izmenjava izkušenj in spremljanje novosti v terapiji so pomembne za iskanje odgovorov na izzive v tem obdobju. Menopavza je obdobje v življenju in ne bolezen. Literatura

1. Franić D. Nadomestno hormonsko zdravljenje – kje smo danes? Kakovostna obravnava bolnika v družinski medicini, Zbornik 31. srečanja delovnih skupin 2004 maj 27-28; Ljubljana: 65-72.

2. Petkovič T. Uporaba kvalitativnega raziskovanja pri ugotavljanju stališč žensk do nadomestnega hormonskega zdravljenja. [Diplomska naloga]. Ljubljana, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, 2004. 3. Mandič NT. Evropski ginekologi o aktualnih temah. ISIS 2005, 14(8-9):120-121. 4. Tiitinen A. Težave v menopavzi. In: Kunnamo, I, ur. Na dokazih temelječe medicinske smernice. Zavod za razvoj družinske medicine 2006:770-1. 5. Reed SD, Sutton L. Menopause. Medscope. Dosegljivo 01.09.2016 na: http://www. medscpe.com/viewarticle/506713_print. 6. Schmid PJ, Nieman LK, Danacen MA, et al. Estrogen replacement in primenopause relased depression: a preliminary report. Am Gynecol 2000; 183:414. 7. Dermon RJ, Derwood MY, Stone S: Quality of life during sequential hormone replacement therapy. Int Fertil Menopause Stud 2000; 40:73. 8. Schneider LS, Small GW, Clary CM: Estrogen replacement therapy and antidepressant response to sertraline in older depressed women. Am J Geriatr Psychiatry 2001; 9:393.

BeleĹžke