Vademécum Cardiovascular y Metábolico 2017 by Edifarm & Cía.

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CRÉDITOS

_________________________ Coordinación General Antonio Toledo Romoleroux

_________________________ Gerente de Producto Irene Hidalgo

_________________________ Asesoría Médica Dra. Verónica Coello

_________________________ Comercialización Irene Hidalgo Tatiana Townsend

_________________________ Diseño Editorial Computarizado Edison Donoso

_________________________ Portada Andrés Changoluisa

_________________________ Impreso en el Ecuador por: Grupo Impresor

_________________________

La función de los editores del Vademécum Cardiovascular y Metabólico Edifarm® es la de compilar, organizar y distribuir la obra a través de prestigiosos laboratorios suscriptores. Las descripciones de los productos han sido preparadas por los fabricantes, importadores o distribuidores, de acuerdo con los textos editados y aprobados por su respectiva Dirección Médica, los cuales deben guardar conformidad con las Leyes y Reglamentos de Ecuador.

_____________________________ De las Azucenas N45-311 y de las Malvas Sector Monteserrín ISBN: 978-9942-906-42-7 P.O. Box: 17-08-8193. Tels.: 2923-105 / 2923-106 Fax: (593-2) 2253-551 E-mail: farma@edifarm.com.ec edifarm@edifarm.com.ec Web: www.edifarm.com.ec Quito, Ecuador

Vademécum del Sistema Cardiovascular y Metabólico Edifarm® 10ma. Edición es propiedad de Edifarm y Cía., prohibida su reproducción total o parcial sin autorización escrita. Ésta es una obra más de Publicaciones y Documentos de Referenca (serie P.D.R.)

_____________________________ Distribución del Vademécum Cardiovascular y Metabólico EDIFARM a través de los laboratorios: Laboratorios Bagó Medicamenta Ecuatoriana

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CONTENIDO

Página

Créditos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Contenido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

III

Listado de Auspiciantes y Colaboradores . . . . . . . . .

Índice de Productos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Sección Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

297

Índice de Principios Activos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

313

Carta de Presentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diccionario de Productos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Sección Algoritmos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Índice de Clasificación Farmacológica (ATC) . . . . . . .

V 9

303

321

III

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LABORATORIOS AUSPICIANTES

BAGÓ

Quito: Lizardo García E1080 y Av. 12 de Octubre, Edificio Alto Aragón. Telf: (593-2) 400-2400 • Fax (593-2) 400-2401 Correo Electrónico: dmedica@bago.com.ec www.bago.com.ec Quito - Ecuador

ECU

Calicuchima 601 y Noguchi Telf. Conm. PBX: (04) 2413 -748. Fax: (04) 2413749. Casilla Postal 09-01-1292. E-mail: info@grupoecu.com Guayaquil - Ecuador

MEDICAMENTA

FILIAL DE TECNOFARMA S.A. INTERNACIONAL QUITO: Av. Juan Diguja Oe1-82 y Vozandes, Edificio Medicamenta Ecuatoriana. PBX: 2277032. Fax: 2272506 - Casilla: 17-21-027 José Joaquín Orrantia s/n y Leopoldo Benítez, Edif. Hotel Sonesta Oficina 207 – 208. Teléfonos: 04 263 9030 / 04 263 9150 / 04 263 9130. • Fax: 04 263 9050 GUAYAQUIL.

PHARMABRAND

Av. Veintimilla E9-26 y Leonidas Plaza. Edificio Uziel, piso 7, Oficina 704-A Teléfono: 593 2 3822480 Quito - Ecuador

SANOFI

Av. De los Shyris No. 3727 y Naciones Unidas, Edificio Silva Núñez Piso 7 PBX: 593 (2) 299 4300, opción 7 • Fax: 593 (2) 299 4349 • Casilla 17-210-0244 Quito, Ecuador

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ESTIMADO / A LECTOR / A

EDIFARM tiene el gusto de presentar la Décima Primera Edición del Vademécum Cardiovascular y Metabólico en el que se detalla la información para prescribir de más de 200 fármacos de uso común en el manejo y tratamiento de las enfermedades vinculadas con este sistema

Como de costumbre, la obra cuenta con dos secciones adicionales con información cruzada, como es el Índice de Principios Activos y la sección Editorial que recopila una serie de artículos de interés para el profesional así como distintas tablas y algoritmos de referencia para su práctica médica.

Le recordamos también que el Vademécum Electrónico de EDIFARM (QUICKMED®) está disponible en la plataforma tecnológica web y como aplicativo móvil, lo puede encontrar en www.edifarm.com.ec; App Store y Google Play, con información técnica, datos actualizados y precios referenciales de venta al público de alrededor de 5000 productos farmacéuticos, que facilitan el trabajo del profesional.

Le invitamos a revisar constantemente nuestras publicaciones a través del siguiente vínculo web: http://issuu.com/edifarm/docs o https://www.edifarm.com.ec/publicaciones/ donde encontrará una versión demo de ésta y otras obras en formato digital para descargarlas o compartirlas a través de las redes sociales.

Finalmente, agradecemos la confianza de nuestros auspiciantes y colaboradores que hacen posible que más de 1.500 médicos a nivel nacional reciban esta publicación.

Agradecemos siempre sus comentarios o sugerencias y para ello ponemos a su disposición nuestra página web: www.edifarm.com.ec o nuestro correo electrónico: farma@edifarm.com.ec

Hasta la siguiente edición,

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Producto - Laboratorio

Página

• ACEPRESS STEIN ..................................................................3 • ADALAT OROS BAYER ..........................................................3 • ALENDRONATO SODICO GENFAR.......................................6

Producto - Laboratorio

Página

• CARDIK A 80/5 BERKANA FARMA ......................................54 • CARDIK A 160/10 BERKANA FARMA ..................................54

• CARDIK 3 160/10/12.5 BERKANA FARMA...........................55

• AMIODARONA CLORHIDRATO GENFAR ...........................10

• CARDIOASPIRINA BAYER ...................................................57

• AMLODIPINO GENFAR.........................................................13

• CARDIOCAP 80 BERKANA FARMA .....................................60

• AMIODARONA MK ................................................................11 • AMLODIPINO MK ..................................................................16 • AMLOR GRUPOFARMA........................................................17

• AMPLIRON ROEMMERS ......................................................18

• ANGIORETIC / ANGIORETIC FORTE LIFE .........................18

• CARDIOCAP 40 BERKANA FARMA .....................................60 • CARDIOL PHARMABRAND ..................................................61 • CARDIOVIVA PANIJU............................................................62

• CARVEDIL BAGO..................................................................62

• CARVEDIL D BAGO ..............................................................63

• ANGIOTEN/ANGIOTEN FORTE LIFE...................................19

• CARVEDILOL GENFAR ........................................................65

• APROVASC SANOFI .............................................................20

• CLAUTER MEDICAMENTA ...................................................69

• ARADOS PHARMABRAND...................................................27

• CLOPIDOGREL GENFAR .....................................................78

• ANTIPLAC PHARMABRAND ................................................20

• APROVEL SANOFI................................................................23 • ARADOS HCT PHARMABRAND ..........................................28

• ARANDA GRUPOFARMA .....................................................29

• ARCALION SERVIER............................................................31 • ATENOLOL MK......................................................................31

• ATLANSIL ROEMMERS........................................................32

• CEROLIP STEIN....................................................................68

• CLEXANE SANOFI................................................................70 • CLOPIKANA 75MG BERKANA FARMA................................86

• COACEPRESS STEIN...........................................................88

• COAPROVEL SANOFI ..........................................................91 • COLMIBE MEDICAMENTA....................................................96

• CONVERTAL ROEMMERS ...................................................97

• ATORMIBE 10/10, 20/10, 40/10 BERKANA FARMA.............33

• CONVERTAL-D ROEMMERS ...............................................98

• ATORVASTATINA MK............................................................40

• CORENTEL ROEMMERS ...................................................102

• ATORVASTATINA GENFAR ..................................................34

• CORDARONE COMPRIMIDOS SANOFI ..............................99

• BEREZO 150 MG BERKANA FARMA ...................................41

• CORENTEL-H ROEMMERS................................................103

• BI-EUGLUCON M ROCHE ....................................................45

• COVERAM SERVIER ..........................................................105

• BESARZID 150/300 MG BERKANA FARMA.........................43 • BI-GLICEM ROEMMERS ......................................................46

• BIGUANIL/BIGUANIL G STEIN ............................................46

• BLAQUETA LIFE ...................................................................47

• BONVIVA ROCHE .................................................................47 • BOSENTAN MK .....................................................................51 • CARDIK 160 BERKANA FARMA...........................................53 VI

• COVALSAPRESS STEIN ....................................................104

• COVERSYL SERVIER .........................................................109 • DAFLON SERVIER ..............................................................110 • DIAFORMINA ROEMMERS.................................................111

• DIAFORMINA PLUS ROEMMERS ......................................112

• DIALTIAZEM GENFAR ........................................................113

• DIAMICRON MR SERVIER..................................................117 www.edifarm.com.ec

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VADEMÉCUM CARDIOVASCULAR Y METABÓLICO

• DIAPRESAN D BAGO .........................................................120 • DILATREND ROCHE ...........................................................125

• DIOMINA HESPERIDINA GENFAR.....................................126

• DIOSMINA MK .....................................................................127 • DUETO PHARMABRAND ....................................................128

• ENALAPRIL GENFAR .........................................................129

• ENALAPRIL MK...................................................................134 • EPINEFRINA LIFE ...............................................................136

• EUCOR LIFE........................................................................136 • EUGLUCON ROCHE...........................................................138 • EXPANSIA STEIN................................................................139 • FENOFIKAN 160 BERKANA FARMA..................................140

• FORZAPRESS STEIN .........................................................140 • FUROSEMIDA INY. GENFAR..............................................142

• FUROSEMIDA MK ...............................................................147

• FUROSEMIDA TAB. GENFAR ............................................148

• GEMFIBROZILO GENFAR ..................................................151 • GEMFIBROZILO MK ...........................................................153 • GINKGO BILOBA GENFAR ................................................154

• GLEMAZ BAGO...................................................................155

• GLEMAZ MET BAGO ..........................................................156 • GLICEM ROEMMERS .........................................................158

• GLICENEX BAGO................................................................158

• GLICENEX SR BAGO..........................................................158

• GLUCAMINOL ROCHE .......................................................161 • GLUCOCID PHARMABRAND .............................................162

• GLUCOSAMINA + CONDROITINA MK ..............................162

• HEPALIDIN FORTE HG.......................................................165 • HEPALIDIN FORTE + COENZIMA Q 10 HG ......................165

• HG LOSTAB HG ..................................................................165 • HG SIMVAS VASTIN HG .....................................................166 www.edifarm.com.ec

Página

• HG VASOMAX HG...............................................................166 • HG VASOMAX PLUS HG ....................................................167

• HIDROTEN GRUPOFARMA ................................................167 • HIPERLIPEN SANOFI .........................................................168 • IBANDRONATO MK ............................................................169

• ILTUX MEDICAMENTA ........................................................170 • ILTUX HCT MEDICAMENTA................................................170

• ILTUXAM MEDICAMENTA ..................................................172

• IMMUVIT PLUS Q10 ROEMMERS .....................................174 • INCORIL BAGO ...................................................................175 • INSTILLAGEL GRUPOFARMA ...........................................175 • IRBETAN 150 / 300 MG. BERKANA FARMA ......................176

• LANDACORT 30 BERKANA FARMA ..................................178

• LANDACORT 6 BERKANA FARMA ....................................178 • LANICOR ROCHE ...............................................................179 • LASIX SANOFI ....................................................................180 • LEGABIN 150 BERKANA FARMA.......................................185 • LEGABIN 300 BERKANA FARMA.......................................185

• LEGABIN 75 BERKANA FARMA.........................................185 • LEVOTIROXINA BKF 50 Y 100MCG BERKANA FARMA...186

• LEXOTAN ROCHE...............................................................189 • LIPARON ROEMMERS .......................................................190 • LIPOBRAND PHARMABRAND ...........................................190

• LOSARTÁN MK ...................................................................191 • LOSARTAN GENFAR ..........................................................192

• LOSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA MK ........................196

• LOTRIAL ROEMMERS........................................................197 • LOTRIAL-D ROEMMERS....................................................198

• LOVASTATINA GENFAR .....................................................199

• LOVASTATINA MK ..............................................................202 • MEDOCOR ROEMMERS ....................................................203 • METFORAL MENARINI.......................................................203 VII

P R O D U C T O S

• DIAPRESAN BAGO .............................................................118

Producto - Laboratorio

D E

Página

Í n d i c e

Producto - Laboratorio

CARDIO 2017 -0 Primeras Pag.qxp_Maquetación 1 5/10/17 11:52 a.m. Página VIII

Producto - Laboratorio

Página

Producto - Laboratorio

Página

• METFORMINA MK...............................................................203

• SIMARIN Q PHARMABRAND .............................................251

• METFORMINA + GLIBENCLAMIDA MK ............................208

• SIMVASTATINA 20 MG GENFAR........................................252

• METFORMINA BKF 500, 800 Y 1000MG BERKANA ........206

• METGLUK GENFAR............................................................209 • METOCLOPRAMIDA GENFAR ...........................................211

• MONOBIDE ROEMMERS ...................................................212

• NABILA MEDICAMENTA.....................................................213

• NATRILIX SR SERVIER ......................................................214 • NEOGAIVAL ROEMMERS ..................................................215 • NOLOTEN MEDICAMENTA.................................................217

• OMACOR LIFE ....................................................................218 • ORLIFIT PHARMABRAND ..................................................220 • PENTOXIFILINA MK LP MK ...............................................220 • PEXABREL A ROEMMERS ................................................221 • PEXABREL HA ROEMMERS .............................................222

• PLAVIX SANOFI ..................................................................224 • PLENACOR BAGO..............................................................229 • PREGABALINA GENFAR ...................................................230

• PRETERAX SERVIER .........................................................235 • PROCORALAN SERVIER ...................................................236

• PROPRANOLOL GENFAR..................................................237

• PROTOLIF LIFE...................................................................241 • RAVALGEN MEDICAMENTA ..............................................243 • ROSLIPID 10 Y 20 MG BERKANA FARMA.........................244 • ROSUVINA E 10/10 BERKANA FARMA..............................245 • ROSUVINA E 20/10 BERKANA FARMA..............................245 • ROSUVINA E 40/10 BERKANA FARMA..............................245

• RUBOGEL GENFAR............................................................246 • RUSTATINA STEIN..............................................................247 • SILDENAFIL GENFAR.........................................................249 • SILIMARINA GENFAR.........................................................250 VIII

• SIMVAST JULPHARMA .......................................................251 • SIMVASTATINA 40 MG GENFAR........................................252

• SIMVASTATINA MK .............................................................254

• TENDIOL LIFE .....................................................................255 • TIOCTAN LIFE .....................................................................256 • TRENTAL SANOFI...............................................................258 • TRIGLICOL ECU .................................................................259

• TRINOMIA BAGO ................................................................259

• TROKEN BAGO...................................................................261 • VALSARTAN 80 MG GENFAR ............................................262 • VALSARTAN 160 MG GENFAR ..........................................264 • VALSARTAN 80 MG + HIDROCLOROTIAZIDA 12,5 MG GENFAR................................................................266

• VALSARTAN 160 MG + HIDROCLOROTIAZIDA 12,5 MG GENFAR................................................................269

• VALSARTÁN 160 MG + HIDROCLOROTIAZIDA 25 MG GENFAR...................................................................273 • VALSARTÁN MK .................................................................276 • VALSARTÁN HCT MK.........................................................278

• VASODIL PHARMABRAND.................................................279 • VASTAREL SERVIER..........................................................280 • VEDIPAL MEDICAMENTA...................................................281

• VERAPAMILO 80 MG GENFAR ..........................................281 • WARFIKAN 5MG BERKANA FARMA..................................284

• XARELTO BAYER................................................................287

• XENICAL ROCHE................................................................291 • XUNIRO SANOFI .................................................................292 • ZETINA PHARMABRAND ...................................................295

• ZOLVASTIN 10, 20,40, 80 MG BERKANA FARMA.............296 www.edifarm.com.ec

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Diccionario de Productos Se describen ampliamente en orden alfabético los diferentes productos ginecológicos de los laboratorios auspiciantes existentes en el país.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

ACEPRESS®

COMPOSICIÓN: ACEPRESS 150 mg ACEPRESS 300 mg Cada TABLETA 150 mg contiene 150 mg de irbesartan. Cada TABLETA 300 mg contiene 300 mg de irbesartan.

INDICACIONES: ACEPRESS está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial. Puede utilizarse solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Mecanismo de acción: ACEPRESS al ligarse selectivamente a los receptores de angiotensina II, AT1 bloquea los efectos vasoconstrictores y de secreción de aldosterona que ejerce la angiotensina II. También existe un receptor AT2 en muchos tejidos, pero no se ha demostrado asociación con la homeostasis cardiovascular. ACEPRESS es un antagonista competitivo con marcada afinidad a los receptores AT1. Más de 8,500 veces mayor su afinidad al receptor AT1 que al receptor AT2. Debido a que ACEPRESS no inhibe la ECA, no afecta la respuesta a la bradicinina. Farmacocinética: La absorción oral de irbesartan es rápida y completa. Los alimentos no afectan su biodisponibilidad. Se logran concentraciones uniformes en los primeros 3 días. Metabolismo y eliminación: ACEPRESS es metabolizado y sus metabolitos oxidativos restantes no contribuyen apreciablemente a la actividad farmacológica del irbesartan. Irbesartan y sus metabolitos se excretan por vía biliar y renal. Irbesartan y la raza: En personas saludables de raza negra, los valores AUC de irbesartan fueron aproximadamente 25% mayores que en los blancos. Insuficiencia renal: La farmacocinética de irbesartan no fue alterada en pacientes con daño renal. Insuficiencia hepática: La farmacocinética de irbesartan no fue afectada significativamente en pacientes con insuficiencia hepática. CONTRAINDICACIONES: ACEPRESS está contraindicado en pacientes que presentan hipersensibilidad conocida a cualquiera de sus componentes.

PRECAUCIONES: Insuficiencia renal: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, pueden anticiparse cambios en la función renal en aquellos individuos susceptibles.

USO EN EMBARAZO: Contraindicado en el embarazo. Lactancia: Irbesartan o alguno de sus metabolitos es secretado en bajas cantidades en la leche. Tener precaución en estos casos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los siguientes eventos adversos ocurrieron en pacientes tomando irbesartan, pero fueron por lo menos tan frecuentes o más frecuentes, en pacientes que recibieron el placebo: dolor abdominal, ansiedad/nerviosismo, dolor del pecho, mareo, edema, cefalea, náusea/vómitos, prurito, taquicardia. El uso de irbesartan no estuvo asociado a una incidencia incrementada de tos seca, como típicamente está asociado al uso de inhibidores de la ECA.

www.edifarm.com.ec

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis inicial recomendada de ACEPRESS es de 150 mg una vez al día. Los pacientes que requieren una reducción adicional de la presión sanguínea deberán ser tratados con 300 mg una vez al día PRESENTACIÓN: ACEPRESS: Tabletas de 150 mg en cajas de 30 tabletas. Tabletas de 300 mg en cajas de 30 tabletas.

LABORATORIOS STEIN S. A. Parque Empresarial Ciudad Colón Edificio Corporativo I Mz 275 Solar 5 Teléfono: 3-731390 Guayaquil – Ecuador

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ADALAT® OROS

Tabletas recubiertas de liberación osmótica Coronario terapéutico, antihipertensivo (Nifedipino)

COMPOSICIÓN: ADALAT® OROS 20: TABLETA recubierta de liberación osmótica que contiene 20 mg de Nifedipino. ADALAT® OROS 30: TABLETA recubierta de liberación osmótica que contiene 30 mg de Nifedipino. ADALAT® OROS 60: TABLETA recubierta de liberación osmótica que contiene 60 mg de Nifedipino. (3,5- ácido piridindicarboxílico 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4 (2-nitrofenil)-dimetiléster. Dimetil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(onitrofenil)-3,5-piridindicarboxilado.

PROPIEDADES: Nifedipino es un antagonista del calcio del grupo de las 1,4-dihidropiridinas. Los antagonistas del calcio reducen la entrada transmembránica de los iones de calcio a través de los canales del calcio lentos hacia la célula. Nifedipino actúa en especial en las células del miocardio y en las células musculares lisas de las arterias coronarias y los vasos de resistencia periférica. En el corazón, Nifedipino dilata las arterias coronarias, especialmente los vasos largos de conductancia, incluso en los segmentos de pared libre de áreas parcialmente estenosadas. Además, Nifedipino reduce el tono del músculo vascular liso en las arterias coronarias y previene el vasoespasmo. El resultado final es un incremento del flujo sanguíneo postestenótico y un aumento del aporte de oxígeno. De forma paralela, Nifedipino reduce las necesidades de oxígeno disminuyendo la resistencia periférica (postcarga). Con la aplicación a largo plazo de Nifedipino también puede prevenirse el desarrollo de nuevas lesiones ateroscleróticas en las arterias coronarias. Nifedipino reduce el tono del músculo liso arteriolar, disminuyendo así el aumento de la resistencia periférica y, en consecuencia, la presión arterial. Al principio del tratamiento con Nifedipino, puede haber un incremento transitorio reflejo de la frecuencia cardiaca y, por tanto, del volumen latido. Sin embargo, este incremento no es suficiente para compensar la vasodilatación. Además, Nifedipino incrementa la eliminación de sodio y de agua en la aplicación tanto a corto como a largo plazo. El efecto reductor de la presión arterial del Nifedipino es particularmente pronunciado en pacientes hipertensos. En un estudio multinacional, aleatorio, doble ciego y prospectivo que incluía 6321 pacientes hipertensos con al menos un factor de riesgo adicional y un seguimiento de 3 a 4, 8 años, ADALAT® OROS (Nifedipino GITS) demostró reducir los acontecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares en un grado comparable a una combinación diurética estándar.

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La formulación de ADALAT® OROS (GITS) comprimidos se ha concebido para aportar Nifedipino a una tasa aproximadamente constante a lo largo de 24 horas. Nifedipino se va liberando del comprimido con una tasa del orden cero a través de un proceso controlado por membrana y de diferencial osmótico. La tasa de liberación es dependiente de pH o movilidad gastrointestinal. Después de la toma, los componentes biológicamente inertes del comprimido se mantienen intactos a lo largo del tránsito gastrointestinal y se eliminan a través de las heces como cápsula insoluble.

INDICACIONES: - Tratamiento de la cardiopatía coronaria. - Angina de pecho crónica estable (angina de esfuerzo). - Tratamiento de la hipertensión. - Tratamiento de 6.321 pacientes con al menos un factor de riesgo adicional y un seguimiento de 3 a 4,8 años, realizado en un estudio multinacional, doble ciego y prospectivo. ADALAT® OROS (Nifedipino GITS) demostró reducir los acontecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares en un grado comparable a una combinación diurética estándar.

CONTRAINDICACIONES: ADALAT® OROS no debe administrarse en casos de hipersensibilidad conocida al Nifedipino. Nifedipino no debe administrarse durante el embarazo y la lactancia. No debe administrarse en casos de shock cardiovascular. No debe administrarse en combinación con rifampicina ya que no pueden alcanzarse niveles plasmáticos eficaces a causa de la inducción enzimática.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Debe tenerse cuidado en pacientes con una presión arterial muy baja (hipotensión grave con una presión sistólica inferior a 90 mm Hg), en casos de insuficiencia cardiaca manifiesta y en casos de estenosis aórtica grave. Al igual que con otros materiales no deformables (ver Instrucciones de uso y manipulación), debe tenerse cuidado al administrar ADALAT® OROS a pacientes con un estrechamiento gastrointestinal grave preexistente, ya que pueden producirse síntomas obstructivos. En casos individuales, se han descrito síntomas obstructivos sin historia conocida de trastornos gastrointestinales. ADALAT® OROS no debe administrarse en pacientes con bolsa de Kock (ileostomía tras proctocolectomía). Al realizar un contraste radiológico con bario, ADALAT® OROS puede dar lugar a falsos positivos (p. ej., defectos de llenado interpretados como pólipos). Debe tenerse cuidado en mujeres embarazadas al administrar Nifedipino en combinación con sulfato de magnesio I.V. (ver Contraindicaciones). En pacientes con trastornos de la función hepática puede ser necesario efectuar una monitorización cuidadosa y, en casos graves, una reducción de la dosis. EFECTOS EN LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y MANIPULAR MÁQUINAS: Las reacciones al fármaco, cuya intensidad varía interindividualmente, pueden trastornar la capacidad de conducir y manipular máquinas. En especial, esto es aplicable al inicio del tratamiento, al cambiar la medicación, y en combinación con alcohol.

EFECTOS SECUNDARIOS: Reacciones farmacológicas adversas más frecuentes, en base a estudios clínicos con ADALAT® OROS, seleccionadas por categorías de frecuencia CIOMS III y términos y sistemas corporales COSTART (5ª ed. mod. por Bayer) (n = 9566 pacientes, fecha: 13.10.98). Incidencia de la frecuencia ≥ 1% y < 10%. Cuerpo en general: Astenia, edema, cefaleas. Sistema cardiovascular: Edema periférico, palpitaciones, vasodilatación. Sistema digestivo: Estreñimiento. Sistema nervioso: Mareos. Incidencia de la frecuencia ≥ 0,1 % y < 1%.

Cuerpo en general: Dolor abdominal, dolor torácico, dolor en piernas, malestar, dolores. Sistema cardiovascular: Hipotensión, hipotensión postural, síncope, taquicardia. Sistema digestivo: Diarrea, sequedad de boca, dispepsia, flatulencias, náuseas. Sistema músculo-esquelético: Calambres en piernas. Sistema nervioso: Insomnio, nerviosismo, parestesias, somnolencia, vértigo. Sistema respiratorio: Disnea. Piel y tejidos blandos: Prurito, rash. Sistema urogenital: Nicturia, poliuria. Incidencia de la frecuencia ≥ 0,01% y < 0,1%. Cuerpo en general: Reacciones alérgicas, dolor toráxico subesternal, escalofríos, edema facial, fiebre. Sistema cardiovascular: Angina de pecho (excl. inestable), trastornos cardiovasculares. Sistema digestivo: Anorexia, eructos, trastornos gastro intestinales, aumento de la GGT, hiperplasia gingival, gingivitis, alteraciones en el funcionalismo hepático, vómitos. Sistema músculo-esquelético: Artralgia, trastornos articulares, mialgias. Sistema nervioso: Hiperestesia, trastornos del sueño, temblores. Sistema respiratorio: Epistaxis. Piel y tejidos blandos: Angioedema, erupción maculopapular, erupción pustular, sudoración, urticaria, erupción vesículo bulloso. Sentidos especiales: Visión anormal, trastornos oculares, dolor en ojos. Sistema urogenital: Poliuria, micciones frecuentes.

REACCIONES FARMACOLÓGICAS ADVERSAS MÁS FRECUENTES: Con base en informes espontáneos con ADALAT® OROS, seleccionadas por categorías de frecuencia CIOMS III y sistemas corporales y términos COSTART, calculados por exposición de pacientes (5ª ed. mod. por Bayer) (n = 2.886 casos registrados, fecha: 15.09.98). Incidencia de la frecuencia < 0,01%. Cuerpo en general: Reacción anafiláctica. Sistema digestivo: Bezoar, disfagia, esofagitis, trastornos gingivales, obstrucción intestinal, úlcera intestinal, ictericia, aumento de la SGPT. Sistema hemático: Leucopenia, púrpura. Trastornos metabólicos / nutricionales: Hiperglucemia, pérdida de peso. Sistema músculo-esquelético: Calambres musculares. Piel y tejidos blandos: Dermatitis exfoliativa, ginecomastia, dermatitis por fotosensibilidad. Sentidos especiales: Visión borrosa. En pacientes en diálisis con hipertensión maligna e hipovolemia, puede producirse una caída clara de la presión arterial como resultado de la vasodilatación.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Interacciones con otros medicamentos: El efecto reductor de la presión arterial de Nifedipino puede verse potenciado al ser administrado concomitantemente con otros fármacos antihipertensivos. Cuando se administra Nifedipino simultáneamente con ß-bloqueantes debe monitorizarse cuidadosamente al paciente ya que puede producirse una hipotensión bastante grave. En casos aislados también se ha observado un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca. Nifedipino se metaboliza a través del sistema del citocromo P450 3A4, localizado tanto en la mucosa intestinal como en el hígado. Por ello, fármacos que, de forma conocida, inhiban o induzcan este sistema enzimático, pueden alterar el primer paso (tras la administración oral) o el aclaramiento de Nifedipino. Digoxina: La administración simultánea de Nifedipino y digoxina puede llevar a la reducción del aclaramiento de la digoxina y, con ello, a un aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxi-

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na. En consecuencia, como precaución, deben controlarse los síntomas de sobredosis de digoxina en el paciente y, en caso de necesidad, debe reducirse la dosis glicosídica teniendo en cuenta la concentración plasmática de digoxina. Fenitoína: Induce el sistema del citocromo P450 3A4. La administración concomitante de fenitoína reduce la bio disponibilidad Nifedipino, debilitando así su eficacia. Cuando se administran ambos fármacos conjuntamente, debe controlarse la respuesta clínica al Nifedipino y, en caso de necesidad, considerarse un aumento de la dosis de Nifedipino. Si se incrementa la dosis de Nifedipino durante la coadministración de ambos fármacos, debe tenerse en cuenta reducir la dosis de Nifedipino al interrumpir el tratamiento con fenitoína. Quinidina: Al administrar simultáneamente Nifedipino y quinidina, se ha podido observar en algunos casos una disminución de quinidina o, al interrumpir la administración de Nifedipino, un incremento claro de las concentraciones plasmáticas de quinidina. Por esta razón, cuando se administra adicionalmente o se interrumpe el tratamiento con Nifedipino, se recomienda controlar la concentración plasmática de quinidina para, en caso de necesidad, efectuar un ajuste de la dosis de quinidina. Algunos autores han descrito aumentos de la concentración plasmática de Nifedipino en la coadministración de ambos fármacos; otros autores, sin embargo, no observaron alteración alguna de la farmacocinética de Nifedipino. Por ello, debe controlarse cuidadosamente la presión arterial si se añade quinidina al tratamiento existente con Nifedipino. En caso de necesidad, debe reducirse la dosis de Nifedipino. Quinupristina/Dalfopristina: La administración simultánea de quinupristina o dalfopristina y Nifedipino puede propiciar la aparición de elevadas concentraciones de Nifedipino en plasma. Antes de la coadministración de ambas sustancias, se debe controlar la tensión arterial y, en caso necesario, considerar una reducción de la dosis de Nifedipino. Cimetidina: Debido a su efecto inhibidor del citocromo P450 3A4, la cimetidina aumenta las concentraciones plasmáticas de Nifedipino, pudiendo potenciar su efecto antihipertensivo. Rifampicina: La rifampicina induce fuertemente el sistema citocromo P450 3A4. En casos de coadministración con rifampicina, la biodisponibilidad de Nifedipino se reduce de forma clara, con lo que se debilita su eficacia. Por ello, está contraindicado el uso de Nifedipino en combinación con rifampicina. Diltiazem: El dialtiazem disminuye el aclaramiento de Nifedipino. La combinación de ambos fármacos debe administrarse con precaución, considerando una posible reducción de la dosis de Nifedipino. Jugo de toronja: El jugo de toronja inhibe el sistema del citocromo P450 3A4. Por ello, la administración de Nifedipino conjuntamente con jugo de toronja lleva a un aumento de las concentraciones plasmáticas de Nifedipino al aumentar la biodisponibilidad del fármaco. Como consecuencia, puede incrementarse el efecto reductor de la presión arterial. Cisaprida: La administración simultánea de cisaprida y Nifedipino puede llevar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de Nifedipino. En la coadministración de ambos fármacos, debe controlarse la presión arterial y, en caso de necesidad, considerar una reducción de la dosis de Nifedipino.

POSIBLES INTERACCIONES TEÓRICAS: Eritromicina: No se han efectuado estudios de interacción entre Nifedipino y eritromicina. Se sabe que la eritromicina inhibe el metabolismo mediado por el citocromo P450 3A4 de otros fármacos. Por ello, no puede excluirse la posibilidad de un incremento de las concentraciones plasmáticas de Nifedipino en la coadministración de ambos fármacos. Fluoxetina: Hasta la fecha, no se ha realizado ningún estudio clínico que investigue la posible interacción medicamentosa entre Nifedipino y fluoxetina. La fluoxetina ha demostrado inhibir in vitro el metabolismo del Nifedipino mediado por el citocromo P450 3A4. Por ello, no puede excluirse un aumento de las concentraciones

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plasmáticas de Nifedipino en la coadministración de ambos fármacos. Cuando se administra fluoxetina conjuntamente con Nifedipino, debe controlarse la presión arterial y, en caso de necesidad, considerarse una reducción de la dosis de Nifedipino. Indinavir, ritonavir, saquinavir: Hasta la fecha no se ha realizado ningún estudio clínico que investigue la posible interacción medicamentosa entre Nifedipino e indinavir, ritonavir o saquinavir. Se sabe que los fármacos de esta clase inhiben el sistema del citrocromo P450 3A4. Además, indinavir y ritonavir han demostrado inhibir in vitro el metabolismo del Nifedipino mediado por el citocromo P450 3A4. Cuando se administran conjuntamente con Nifedipino, no puede excluirse un incremento sustancial de las concentraciones plasmáticas de Nifedipino debido a un descenso del metabolismo de primer paso y a una disminución de la eliminación. En la coadministración, debe controlarse la presión arterial y, en caso de necesidad, considerarse una reducción de la dosis de Nifedipino. Ketoconazol, itraconazol, fluconazol: Todavía no se ha realizado un estudio de interacción formal sobre una posible interacción medicamentosa entre Nifedipino y ketoconazol, itraconazol o fluconazol. Los fármacos de esta clase inhiben el sistema del citocromo P450 3A4. Al administrarlos conjuntamente con Nifedipino, no puede excluirse un incremento sustancial de la biodisponibilidad sistémica de Nifedipino, debido a un descenso del metabolismo de primer paso. En la coadministración, debe monitorizarse la presión arterial y, en caso de necesidad, considerarse una reducción de la dosis de Nifedipino. Tacrolimus: Tacrolimus ha demostrado metabolizarse a través del sistema del citocromo P450 3A4. Datos recientemente publicados indican que, en algunos casos, debe reducirse la dosis de tacrolimus administrado simultáneamente con Nifedipino. En la coadministración de ambos fármacos, deben controlarse las concentraciones plasmáticas de tacrolimus y, en caso de necesidad, debe considerarse la reducción de la dosis de tacrolimus. Carbamazepina: No se han realizado estudios formales para investigar una posible interacción entre Nifedipino y carbamazepina. Como se ha demostrado que, debido a la inducción enzimática, la carbamazepina reduce las concentraciones plasmáticas de bloqueadores de los canales de calcio de estructura similar, como el nimodipino, no puede excluirse una reducción de las concentraciones plasmáticas de Nifedipino y, en consecuencia, de su eficacia. Fenobarbital: No se han realizado estudios formales para investigar una posible interacción entre Nifedipino y fenobarbital. Como se ha demostrado que, debido a la inducción enzimática, fenobarbital reduce las concentraciones plasmáticas de bloqueadores de los canales de calcio de estructura similar, como el nimodipino, no puede excluirse una reducción de las concentraciones plasmáticas de Nifedipino y, en consecuencia, de su eficacia. Ácido valproico: No se han realizado estudios formales para investigar una posible interacción entre Nifedipino y ácido valpróico. Como se ha demostrado que, debido a la inducción enzimática, el ácido valpróico aumenta las concentraciones plasmáticas de bloqueadores de los canales de calcio de estructura similar, como el nimodipino, no puede excluirse un aumento de las concentraciones plasmáticas de Nifedipino y, en consecuencia, de su eficacia. Interacciones que se han demostrado inexistentes: No presenta efecto alguno en la farmacocinética de Nifedipino la administración concomitante de los siguientes fármacos: Ajmalina, benazepril, debrisoquina, doxazosina, omeprazol, orlistato, pantoprazol, ranitidina, rosiglitazona, talinolol, triamterene hidroclorotiazida. Aspirina: La administración concomitante de Nifedipino y 100 mg de aspirina no tiene efecto en la farmacocinética del Nifedipino. La coadministración de Nifedipino altera el efecto de aspirina 100 mg en la agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia. Candesartán cilexetil: La administración concomitante de Nifedipino y candesartán cilexetil no tiene efecto en la farmacocinética de ambos fármacos.

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Irbesartán: La administración concomitante de Nifedipino e irbesartán no tiene efecto en la farmacocinética de irbesartán. Otras formas de interacción: Nifedipino puede provocar un incremento falso de los valores espectrofotométricos del ácido vanilinmandélico urinario. Sin embargo, la medición por HPLC no se ve afectada.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Embarazo y fertilidad: Nifedipino está contraindicado antes de la 20ª semana del embarazo. Nifedipino ha demostrado provocar efectos teratogénicos en ratas y conejos, incluyendo anomalías digitales. Dichas anomalías se producen posiblemente como resultado de la afectación del flujo sanguíneo uterino. La administración de Nifedipino se ha asociado a una serie de efectos embriotóxicos, placentotóxicos y fetotóxicos, inclusive fetos con malformaciones (ratas, ratones, conejos), placentas pequeñas y cilios coriónicos subdesarrollados (monos), muertes embriónicas y fetales (ratas, ratones, conejos), así como prolongación del embarazo/disminución de la supervivencia neonatal (ratas; no evaluado en las otras especies). Todas las dosis asociadas a los efectos teratogénicos, embriotóxicos o fetotóxicos en animales presentaron toxicidad materna y suponían varias veces la dosis máxima recomendada en personas. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. En algunos casos de fertilización in vitro, se han asociado los antagonistas del calcio, como Nifedipino, a alteraciones bioquímicas reversibles en la sección de la cabeza de los espermatozoides que podrían resultar en un trastorno de la función espérmica. En aquellos hombres que, sin éxito, hayan intentado repetidamente procrear mediante fertilización in vitro y en los que no pueda encontrarse ninguna otra explicación, una posible causa podrían ser los antagonistas del calcio, como Nifedipino. Lactancia: Nifedipino pasa a la leche materna. Como no hay experiencia de posibles efectos en lactantes, debe interrumpirse la lactancia si se hace necesario iniciar el tratamiento con Nifedipino durante este período.

SOBREDOSIS: En casos de graves intoxicaciones con Nifedipino pueden observarse los siguientes síntomas: trastornos de la consciencia hasta el punto de coma, caída de la presión arterial, trastornos del ritmo cardiaco (taquicardia/bradicardia), hiperglucemias, acidosis metabólica, hipoxia, shock cardiogénico con edema pulmonar. Control: En lo que se refiere al tratamiento, es prioritario eliminar la sustancia activa y restaurar condiciones cardiovasculares estables. Tras ingesta oral, debe efectuarse un profundo lavado gástrico, combinado, en caso de necesidad, con irrigación del intestino delgado. Especialmente, en caso de intoxicación con sustancias de liberación lenta como ADALAT® OROS, la eliminación debe ser lo más completa posible, incluyendo el intestino delgado, para evitar la absorción subsiguiente de sustancias activas, que sería inevitable. La hemodiálisis no tiene sentido, ya que Nifedipino no es dializable; sin embargo, se recomienda la plasmaféresis (elevada unión a proteínas plasmáticas, volumen de distribución relativamente bajo). Los trastornos bradicárdicos del ritmo cardiaco pueden tratarse sintomáticamente con ß simpaticomiméticos y, en los trastornos bradicárdicos con riesgo de muerte, puede recomendarse un tratamiento con un marcapasos transitorio. La hipotensión como resultado de un shock cardiogénico y la vasodilación arterial pueden tratarse con calcio (10-20 ml de una solución de gluconato cálcico al 10%, administrada lentamente por vía I.V. y repetida, en caso de necesidad). Como resultado de ello, el calcio sérico puede llegar al rango normal superior o incluso a niveles ligeramente elevados. Si se obtiene un incremento insuficiente de la presión arterial con el calcio, pueden administrarse adicionalmente simpaticomiméticos vasoconstrictores, tales como la dopamina o la noradrenalina. La dosificación de estos fármacos se determina exclusivamente en base al efecto obtenido. Líquidos y volumen adicionales deben administrarse con precaución debido al riesgo de sobrecarga del corazón. Incompatibilidades: No se conocen.

POSOLOGÍA (DOSIS E INTERVALO): En la medida de lo posible debe adaptarse el tratamiento a las necesidades individuales. Según la gravedad del cuadro clínico en cada caso, debe irse introduciendo gradualmente la dosis básica. En pacientes con trastornos de la función hepática, puede ser necesario efectuar un control cuidadoso y, en casos graves, reducir la dosis. A menos de que se prescriba lo contrario, se aplica el siguiente esquema de dosificación en adultos: En cardiopatías coronarias: Angina de pecho crónicaestable (angina de esfuerzo): 1 comprimido ADALAT® OROS 20 mg 1 vez al día. 1 comprimido ADALAT® OROS 30 mg 1 vez al día. 1 comp. ADALAT® OROS 60 mg 1 vez al día. En hipertensión arterial sistémica: 1 comprimido ADALAT® OROS 20 mg 1 vez al día. 1 comprimido ADALAT® OROS 30 mg 1 vez al día. 1 comprimido ADALAT® OROS 60 mg 1 vez al día. Generalmente debe iniciarse el tratamiento con la dosis de 20 mg/1 vez al día. Las dosis intermedias, es decir, 40 mg, 50 mg etc., pueden aplicarse en combinaciones de comprimidos, es decir, de 20 mg + 20 mg ó 20 mg + 30 mg. En función de la gravedad de la enfermedad y de la respuesta del paciente, puede aumentarse gradualmente la dosis hasta 120 mg al día. ADMINISTRACIÓN: Como regla deben tragarse los comprimidos íntegros con un poco de líquido, fuera de las comidas. ¡Los comprimidos no deben masticarse ni partirse!

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN: La medicación en ADALAT® OROS contiene un recubrimiento no absorbible que libera lentamente el fármaco para ser absorbido por el organismo. Cuando se completa este proceso, el comprimido vacío se elimina del organismo y podrá apreciarse en las heces. El principio activo fotosensible en ADALAT® OROS tiene una fotoprotección dentro y fuera de su envase. No obstante, los comprimidos deben protegerse frente a la humedad y sólo deben retirarse de su envase justo antes de su utilización. Nota: No debe utilizarse tras la fecha de caducidad. Mantener fuera del alcance de los niños.

PRESENTACIÓN: ADALAT® OROS 20: Caja por 8 tabletas recubiertas de liberación osmótica de 20 mg. (Reg. San. No. 00871MAE-03-07). ADALAT® OROS 30: Caja por 8 tabletas recubiertas de liberación osmótica de 30 mg. (Reg. San. No. 00232-1MAE-07-05). ADALAT® OROS 60: Caja por 8 tabletas recubiertas de liberación osmótica de 60 mg (Reg. San. No. 002311-MAE-07-05). BAYER S.A. Para mayor información, comuníquese con la Dirección Médica de Bayer S.A. Luxemburgo y Av. Portugal esquina Edificio Cosmopolitan Parc Pisos 6 y 7 Teléfono: 3975200 informacionmedicaandina@bayer.com farmacovigilancia.ecuador@bayer.com www.andina.bayer.com

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ALENDRONATO SÓDICO® GENFAR

Tabletas Coadyuvante en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica (Alendronato)

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COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada TABLETA contiene: Alendronato sódico equivalente a Ácido alendrónico 70 mg. Excipientes c.s.: sal monosódica trihidratada del ácido (4-amino1-hidroxibutiliden) bisfosfónico. FORMA FARMACÉUTICA: Alendronato 70 mg se presenta en forma de tabletas para administración por vía oral. DATOS CLÍNICOS INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Coadyuvante en el tratamiento de la osteoporosis post-menopáusica. Para administrar una (1) vez por semana. Alendronato reduce el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es de una tableta 70 mg una vez a la semana. No se ha establecido la duración óptima del tratamiento con bisfosfonatos para la osteoporosis. La necesidad de continuar con el tratamiento debe ser reevaluada periódicamente considerando los beneficios y riesgos potenciales de Alendronato para cada paciente de forma individualizada, sobre todo tras 5 o más años de uso. Para permitir la adecuada absorción de alendronato: Alendronato se debe tomar como mínimo media hora antes de la primera comida, bebida o medicamento del día, con agua del grifo únicamente. Otras bebidas (incluida el agua mineral), los alimentos y algunos medicamentos pueden reducir la absorción de alendronato (ver sección 4.5). Para facilitar la llegada al estómago y, por tanto, reducir la posible irritación local y esofágica/reacciones adversas (ver sección 4.4): • Alendronato sólo debe tomarse en el momento de levantarse por la mañana tragándolo con un vaso lleno de agua (no menos de 200 ml). • Las pacientes sólo deben tragar las tabletas de Alendronato enteras. Las pacientes no deben machacar ni masticar las tabletas ni permitir que se disuelva en la boca debido al peligro potencial de ulceración orofaríngea. • Las pacientes no deben tumbarse hasta después de su primera comida del día, la cual debe ser al menos 30 minutos después de tomar la tableta. • Después de tomar la tableta, la paciente no deberá acostarse hasta que hayan transcurrido al menos 30 minutos. • No se debe tomar Alendronato al acostarse ni antes de levantarse por la mañana. Las pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D si su ingestión con la dieta es inadecuada (ver sección 4.4). Uso en ancianos: No se han observado diferencias relacionadas con la edad en los perfiles de eficacia o seguridad de alendronato. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis en ancianas. Uso en la insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) mayor de 35 ml/ min. Debido a la falta de experiencia, alendronato no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal en la que TFG es menor de 35 ml/min. Pacientes pediátricos: No se recomienda el uso de alendronato sódico en niños ni en adolescentes (menores de 18 años) debido a los datos insuficientes sobre su seguridad y eficacia en procesos asociados con osteoporosis pediátrica (ver también sección 5.1). Alendronato 70 mg no se ha investigado en el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides.

CONTRAINDICACIONES: • Anormalidades esofágicas y otros factores que retrasan el vaciamiento esofágico, como las estenosis o la acalasia. • Imposibilidad de permanecer en posición sentada erguida o en bipedestación durante al menos 30 minutos. • Hipersensibilidad a alendronato o a alguno de los excipientes. • Hipocalcemia. Ver también sección 4.4.

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ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Adminístrese con precaución en pacientes con insuficiencia renal, con enfermedad ácido péptica, disfagia o enfermedades esofágicas sintomáticas, gastritis y duodenitis. Alendronato puede producir irritación local de la mucosa de la parte superior del aparato digestivo. Debido al potencial de empeoramiento de enfermedades subyacentes, alendronato debe administrarse con precaución a las pacientes con trastornos activos de la parte superior del aparato digestivo como disfagia, enfermedades esofágicas, gastritis, duodenitis, úlceras o con una historia reciente (durante el año anterior) de enfermedad gastrointestinal grave como úlcera péptica, o hemorragia gastrointestinal activa, o cirugía del tracto gastrointestinal superior distinta de la piloroplastia (ver sección 4.3). En pacientes con esófago de Barrett diagnosticado, el médico debe tener en cuenta los beneficios y riesgos potenciales de alendronato para cada paciente de forma individual. En pacientes tratadas con alendronato se han descrito efectos esofágicos (algunas veces graves y que requirieron hospitalización), como esofagitis, úlceras y erosiones esofágicas, raramente seguidas de estenosis esofágica. Por tanto, los médicos deben vigilar la posible aparición de signos o síntomas que sugieran una posible reacción esofágica, y debe instruirse a las pacientes para que interrumpan la toma de alendronato y acudan de inmediato al médico si desarrollan síntomas de irritación esofágica, como disfagia, dolor al tragar o dolor retrosternal, aparición o empeoramiento de la pirosis. El riesgo de efectos esofágicos indeseables graves parece ser mayor en las pacientes que toman alendronato inadecuadamente y/o que siguen tomando alendronato después de desarrollar síntomas que sugieran irritación esofágica. Es muy importante que la paciente reciba y entienda las instrucciones completas de posología (ver sección 4.2). Se debe informar a la paciente que el incumplimiento de estas instrucciones puede aumentar su riesgo de problemas esofágicos. A pesar que no se ha observado incremento de riesgo, ha habido raramente notificaciones (postcomercialización) de úlceras gástricas y duodenales, algunas graves y con complicaciones. Se ha comunicado osteonecrosis de la mandíbula, normalmente asociada a extracción dental y/o a infección local (incluyendo osteomielitis), en pacientes con cáncer que estaban recibiendo regímenes de tratamiento que incluyen principalmente bisfosfonatos administrados por vía intravenosa. La mayoría de estas pacientes también estaban recibiendo quimioterapia y corticosteroides. Se ha comunicado también osteonecrosis de la mandíbula en pacientes con osteoporosis que estaban recibiendo bisfosfonatos por vía oral. Se deben tener en cuenta los siguientes factores de riesgo cuando se evalúe el riesgo individual de desarrollar osteonecrosis de la mandíbula: • Potencia del bisfosfonato (máxima para ácido zoledrónico), vía de administración (ver arriba) y dosis acumulada • Cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, fumar • Antecedentes de enfermedad dental, higiene bucal deficiente, enfermedad periodontal, procesos dentales invasivos y dentaduras postizas deficientemente ajustadas. En pacientes con una situación dental deficiente, antes de empezar el tratamiento con bisfosfonatos orales, debe considerarse realizar una revisión dental con un tratamiento odontológico preventivo adecuado. Mientras estén en tratamiento, estas pacientes deben evitar, si es posible, las intervenciones quirúrgicas dentales invasivas. En las pacientes que desarrollen osteonecrosis de la mandíbula mientras están en tratamiento con bisfosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar este problema. Para las pacientes que requieran intervenciones quirúrgicas dentales, no hay datos disponibles que sugieran si la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula. La opinión clínica del médico debe guiar el plan de tratamiento de cada paciente, en

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base a la evaluación individual del beneficio/riesgo. Durante el tratamiento con bisfosfonatos, se debe animar a todas las pacientes a que mantengan una buena higiene oral, a que reciban revisiones dentales rutinarias y a que comuniquen cualquier síntoma oral, como movilidad dental, dolor o inflamación. Se ha comunicado dolor óseo, articular y/o muscular en pacientes en tratamiento con bisfosfonatos. En la experiencia después de la comercialización, estos síntomas raramente han sido graves y/o incapacitantes (ver sección 4.8). El tiempo hasta la aparición de los síntomas varía desde la fecha de primer día de intención de uso hasta varios meses después de empezar el tratamiento. La mayoría de las pacientes presentaron alivio de los síntomas después de interrumpir el fármaco. Un subgrupo presentó recurrencia de los síntomas al reexponerse al mismo fármaco o a otro bisfosfonato. Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunas pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en las pacientes tratadas con bisfosfonatos que han tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellas pacientes en las que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación. Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a las pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe fractura de fémur incompleta. En la experiencia después de la comercialización, se han notificado casos raros de reacciones cutáneas graves incluido síndrome de Stevens Johnson y necrolisis epidérmica tóxica. Debe instruirse a las pacientes para que, si se olvidan una dosis de Alendronato, tomen una sola tableta a la mañana siguiente de recordarlo. No deben tomar dos tabletas en el mismo día, sino que han de seguir tomando una tableta una vez a la semana, en el mismo día originalmente fijado. No se recomienda alendronato en pacientes con insuficiencia renal con una TFG inferior a 35 ml/min (ver sección 4.2). Deben considerarse otras causas de osteoporosis además de la deficiencia de estrógenos y el envejecimiento. Antes de administrar la terapia con alendronato se deben corregir los trastornos del metabolismo del calcio (ver sección 4.3). Asimismo, deben de tratarse de forma eficaz otras alteraciones que afecten al metabolismo mineral (como la deficiencia de vitamina D e hipoparatiroidismo). En pacientes con estas alteraciones, debe de vigilarse el calcio sérico y los síntomas de hipocalcemia durante el tratamiento con Alendronato. Debido a los efectos positivos de alendronato al aumentar el mineral óseo, pueden producirse descensos del calcio y fosfato en suero, en particular en pacientes que están tomando glucocorticoides en las que la absorción de calcio puede estar reducida. Estos normalmente son pequeños y asintomáticos. Sin embargo, se han notificado casos raros de hipocalcemia sintomática, que ocasionalmente han sido graves, apareciendo a menudo en pacientes con factores predisponentes (p. ej., hipoparatiroidismo, deficiencia de vitamina D y malabsorción de calcio). Es especialmente importante asegurar la adecuada ingestión de calcio y de vitamina D en pacientes que están recibiendo glucocorticoides.

Advertencia sobre excipientes: Este medicamento contiene lactosa. No deben tomar este medicamento las pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, intolerancia a la lactasa Lapp o absorción insuficiente de glucosa-galactosa.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Es probable que, si se toman al mismo tiempo, alimentos y bebidas (incluida el agua mineral), los suplementos de calcio, los antiácidos y otros medicamentos orales interfieran la absorción de alendronato. Por tanto, las pacientes deben esperar como mínimo media hora después de tomar alendronato antes de ingerir cualquier otro medicamento oral (ver secciones 4.2 y 5.2). No es de esperar ninguna otra interacción de importancia clínica con medicamentos. No se han descubierto experiencias indeseables atribuibles al uso simultáneo de alendronato y estrógenos (intravaginales, transdérmicos u orales.) Debido a que el uso de AINEs se asocia con irritación gastrointestinal, se recomienda precaución durante el uso concomitante con alendronato. EMBARAZO Y LACTANCIA: Utilización durante el embarazo: Alendronato no se debe usar durante el embarazo. No hay datos adecuados sobre el uso de alendronato en mujeres embarazadas. Los estudios animales no indican efectos perjudiciales directos en relación con el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, o desarrollo postnatal. Alendronato administrado durante el embarazo en ratas causó distocia relacionada con hipocalcemia (ver sección 5.3). Utilización durante la lactancia: No se sabe si alendronato se excreta en la leche humana. Alendronato no debe usarse en mujeres durante la lactancia.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, ciertas reacciones adversas que se han comunicado con Alendronato pueden afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas de algunas pacientes. Las respuestas individuales a Alendronato pueden variar (ver sección 4.8). REACCIONES ADVERSAS: Se han reportado las siguientes reacciones adversas: Gastrointestinales: dolor abdominal, dispepsia, regurgitación ácida, náuseas, distensión abdominal, estreñimiento, diarrea, disfagia, flatulencia, gastritis, úlcera gástrica, úlcera esofágica. Músculo-esqueléticas: dolor musculoesquelético (óseo, muscular o articular), calambres musculares. Neurológicas: cefalea También se han notificado las siguientes reacciones adversas, las cuales se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

SOBREDOSIS: A consecuencia de la sobredosis oral pueden aparecer hipocalcemia, hipofosfatemia y acontecimientos adversos gastrointestinales superiores como dolor de estómago, pirosis, esofagitis, gastritis o úlcera. No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con alendronato. Deben administrarse leche o antiácidos para unir alendronato. Dado el riesgo de irritación esofágica, no debe inducirse el vómito y la paciente debe mantenerse en posición erguida.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: bisfosfonato, para el tratamiento de enfermedades óseas.

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Código ATC: M05B A04. Alendronato sódico trihidrato, es un bisfosfonato que inhibe la resorción ósea osteoclástica sin efecto directo sobre la formación de hueso. Los estudios preclínicos han demostrado localización preferente de alendronato en sitios de resorción activa. La actividad de los osteoclastos se inhibe, pero el reclutamiento o fijación de los osteoclastos no se ve afectado. El hueso formado durante la terapia con alendronato es de calidad normal.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Absorción: En relación con una dosis de referencia intravenosa, la biodisponibilidad oral media de alendronato en mujeres fue del 0,64 % para una dosis que osciló entre 5 y 70 mg cuando se administró después del ayuno nocturno y dos horas antes de un desayuno normalizado. La biodisponibilidad disminuyó de forma similar hasta un valor estimado del 0,46% y 0,39% cuando alendronato se administró una hora o media hora antes de un desayuno normalizado. En los estudios de osteoporosis, alendronato fue efectivo cuando se administró al menos 30 minutos antes de la primera comida o bebida del día. La biodisponibilidad era insignificante si alendronato se administraba con un desayuno normalizado o hasta dos horas después de éste. La administración simultánea de alendronato y café o zumo de naranja redujo la biodisponibilidad aproximadamente en un 60 %. En sujetos sanos, prednisona oral (20 mg tres veces al día durante cinco días) no produjo un cambio clínicamente significativo en la biodisponibilidad oral de alendronato (con un aumento medio del 20 % al 44 %). Distribución: Los estudios efectuados en ratas demuestran que alendronato se distribuye transitoriamente por los tejidos blandos después de la administración intravenosa de 1 mg/kg, pero a continuación se redistribuye rápidamente hacia el hueso o se excreta por la orina. El volumen de distribución medio en el estado de equilibrio, a excepción del hueso, es como mínimo de 28 litros en el hombre. Las concentraciones plasmáticas del fármaco tras la administración de una dosis terapéutica por vía oral son demasiaCLASIFICACIÓN POR SISTEMAS ORGÁNICOS

FRECUENCIA

Trastornos del sistema inmunológico Rara Trastornos del metabolismo y de la nutrición Rara Trastornos del sistema nervioso Frecuente Poco frecuente Trastornos oculares Poco frecuente Trastornos del oído y del laberinto Frecuente Trastornos gastrointestinales Frecuente

do bajas para poder detectarlas mediante análisis (< 5 mg/ml). La fijación a proteínas en el plasma humano es aproximadamente de un 78 %. Biotransformación: No hay datos evidentes de que alendronato se metabolice en los animales o en el hombre. Eliminación: Después de administrar una dosis única de (14C) alendronato por vía intravenosa, se excretó aproximadamente el 50 % de la radiactividad en orina durante las primeras 72 horas y la recuperación de radiactividad fue mínima o nula en heces. Tras una dosis única de 10 mg por vía intravenosa, el aclaramiento renal de alendronato fue de 71 ml/min y el aclaramiento sistémico no excedió los 200 ml/min. Las concentraciones plasmáticas disminuyeron más de un 95 % durante las primeras 6 horas tras la administración intravenosa. Se estima que la semivida terminal en el hombre supera los 10 años, lo que refleja la liberación de alendronato desde el esqueleto. Alendronato no se excreta mediante los sistemas de transporte ácidos o básicos del riñón en las ratas y, por tanto, no se piensa que interfiera la excreción de otros medicamentos por la eliminación mediante estos sistemas en el hombre. Características en las pacientes: Los estudios preclínicos muestran que el fármaco que no se deposita en el hueso se excreta rápidamente en orina. No se hallaron datos de saturación de la captación ósea tras el tratamiento crónico con dosis intravenosas acumulativas de hasta 35 mg/kg en animales. Aunque no se dispone de información clínica, es probable que, como en los animales, la eliminación de alendronato por vía renal esté reducida en las pacientes con insuficiencia renal. Así, cabe esperar una acumulación mayor en el hueso de las pacientes con insuficiencia renal.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Los estudios en ratas han demostrado que el tratamiento con alendronato durante el embarazo se asoció con distocia en madres lactantes durante el parto, lo cual se relacionó con hipocalcemia. En los estudios, ratas a las que se administraron dosis REACCIÓN ADVERSA

Reacciones de hipersensibilidad incluyendo urticaria y angioedema Hipocalcemia sintomática, a menudo asociada con factores predisponentes§ Cefalea, mareo Disgeusia Inflamación ocular (uveítis, escleritis, episcleritis) Vértigo Dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, diarrea, flatulencia, úlcera esofágica*, disfagia*, distensión abdominal, regurgitación ácida. Poco frecuente Náuseas, vómitos, gastritis, esofagitis*, erosiones esofágicas*, melena Rara Estenosis esofágica*, ulceración orofaríngea*, PUHs (perforación, úlceras, hemorragia) gastrointestinales superiores§ Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuente Alopecia, prurito Poco frecuente Erupción cutánea, eritema Rara Erupción cutánea con fotosensibilidad, reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica‡ Trastornos musculoesqueléticos y del tejido Muy frecuente Dolor musculoesquelético (óseo, muscular o articular) en ocasiones conjuntivo grave†§ Frecuente Hinchazón articular Rara Osteonecrosis de la mandíbula‡§; fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur (reacción adversade clase de los bisfosfonatos)⊥ Trastornos generales y alteraciones en el Frecuente Astenia, edema periférico lugar de administración Poco frecuente Síntomas transitorios propios de una respuesta de fase aguda (mialgia, malestar y, raramente, fiebre), típicamente asociados con el inicio del tratamiento. §Ver sección 4.4*Ver secciones 4.2 y 4.4‡Esta reacción adversa se identificó durante la vigilancia después de la comercialización.⊥Identificada durante la experiencia postcomercialización.

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altas mostraron una incidencia aumentada de osificación fetal incompleta. Se desconoce la relevancia en humanos. DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón de maíz, Povidona, lauril sulfato de sodio, talco, estearato de magnesio, agua purificada. Incompatibilidades: No se han reportado. Periodo de validez: No administrar luego de la fecha de expiración indicada en el envase. Precauciones especiales de conservación: Conserve a temperatura no mayor a 30 ° C, protegido de la luz y la humedad. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños. No administrar si observa el empaque dañado o deteriorado. PRESENTACIÓN: Naturaleza y contenido del envase: Caja x 1 blíster x 4 tabletas. Reg. San. 03829-MAE-08-05. Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local (o se procederá a su devolución a la farmacia). Fecha de la revisión del texto: 27 de abril de 2015. SAEC.GFR.16.08.0301a

Para mayor informacion, comunicarse con la Direccion Medica de Sanofi Av. de los Shyris N-3727 y Av. Naciones Unidas Edificio Silva Nunez, Piso 7 PBX: 593 (2) 2994300 FAX: 593 (2) 2994349 Casilla:17-210-0244 Quito - Ecuador

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AMIODARONA CLORHIDRATO GENFAR Tabletas Antiarrítmico (Amiodarona clorhidrato)

DENOMINACIÓN COMÚN INTERNACIONAL Y FORMULA ESTRUCTURAL

Amiodarona

FÓRMULA CUALICUANTITATIVA: Cada TABLETA contiene: Amiodarona clorhidrato: 200 mg FORMA FARMACÉUTICA: Tabletas. VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

FARMACOLOGÍA: La Amiodarona es predominantemente un medicamento antiarrítmico clase 111. Es un derivado benzofuran iodinado que es altamente efectivo en el control de arritmias ven-

triculares y supraventriculares, incluidas arritmias asociadas con el síndrome de Wolf-Parkinson-White. Se utiliza clínicamente para la prevención de arritmias en pacientes con infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca.

FARMACOCINÉTICA: Absorción: la Amiodarona se absorbe de forma variable y errática a partir del aparato digestivo. Distribución: la Amiodarona se distribuye en los tejidos corporales ampliamente y se acumula de manera notable en músculo y grasa. Se ha descrito que se une en un 96% a las proteínas plasmáticas con una biodisponibilidad del 22 al 95% (oral) y una vida media 3.2-80 h (IV), 13 a 103 días (oral). Metabolismo: es principalmente hepático. Puede producirse algún ciclo enterohepático. Se ha descrito que amiodarona y desetilamiodarona atraviesan la barrera placentaria y se distribuyen en la leche materna. Eliminación: la Amiodarona se excreta en forma de yoduros en orina y heces. La semivida de eliminación terminal es de aproximadamente 50 días, con un intervalo de 20-100 días, debido a su gran distribución tisular. Al suspender el tratamiento prolongado de amiodarona, los efectos farmacológicos son evidentes durante un mes o Eliminación: la Amiodarona se excreta en forma de yoduros en orina y heces. La semivida de eliminación terminal es de aproximadamente 50 días, con un intervalo de 20-100 días, debido a su gran distribución tisular. Al suspender el tratamiento prolongado de amiodarona, los efectos farmacológicos son evidentes durante un mes o más. Se ha identificado que el metabolito desetilamiodarona tiene también propiedades antiarrítmicas. Existe una pequeña excreción urinaria de amiodarona o de sus metabolitos. La mayor ruta de excreción son las heces a través de la bilis. INDICACIONES: • Arritmias ventriculares • Arritmias supraventriculares • Arritmias asociadas con el síndrome de Wolf-Parkinson-White • Prevención de arritmias en pacientes con infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca

CONTRAINDICACIONES: La Amiodarona no debe ser administrada a pacientes con hipersensibilidad al yodo, bradicardia sinusal, bloqueo sinuaurícular idiopático o secundario, bloqueo auricular ventricular, trastornos tiroideos y embarazo. PRECAUCIONES: La amiodarona debe emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca. Los trastornos electrolíticos deben corregirse antes de iniciar el tratamiento. El uso de amiodarona debería evitarse en pacientes con sensibilidad al yodo, trastornos de la glándula tiroides o con historial de trastornos tiroideos. Los pacientes que toman amiodarona deberían evitar la exposición solar. INDICACIONES: La función tiroidea debe monitorizarse regularmente para detectar el hiper o hipotiroidismo inducido por amiodarona. Las concentraciones de Levotiroxina, triyodotironina, y tirotrofina (hormona estimulante del tiroides) deben ser medidas. Ensayos de la función hepática y pulmonar también deben llevarse a cabo regularmente en pacientes con tratamiento a largo plazo. Los exámenes oftalmológicos deben llevarse a cabo anualmente.

ADVERTENCIA: Durante el tratamiento se debe evitar la exposición a los rayos solares.

INTERACCIONES: La Amiodarona debe emplearse con precaución con otros fármacos capaces de inducir bradicardia, como βbloqueantes o antagonistas del calcio y con otros fármacos antiarrítmicos. La administración conjunta con fármacos arritmógenos por ejemplo: antipsicóticos, fenotiazinas, antidepresivos triciclitos, halofantrina y terfenadinadeben evitarse. Los efectos de warfarina, otros anticoagulantes orales y de clonazepam pueden mejorarse mediante la administración conjunta de amiodarona.

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Se pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, digoxina, flecainida, fenitoína, procainamida y quinidina, con la administración concomitante con amiodarona. Las concentraciones plasmáticas de amiodarona se pueden disminuir por la acción de la fenitoína e incrementarse por cimetidina y otros inhibidores de las enzimas metabólicas tales como los inhibidores de la proteasa del VIH.

EFECTOS SECUNDARIOS: Son comunes e incluyen fotosensibilidad, discoloración gris azulada de la piel, disfunción tiroidea, depósitos corneales, alteración de la función hepática, y supresión de la médula ósea. El más serio efecto adverso es la toxicidad pulmonar, que ocurre en el 5-15% de los pacientes. Aunque existen excepciones, la toxicidad pulmonar se correlaciona más con la dosis acumulada que con los niveles séricos de la droga. Las anormalidades pulmonares pre-existentes también pueden incrementar el riesgo, y las manifestaciones clínicas de la toxicidad pueden variar dependiendo de la reserva pulmonar basal. Se pueden encontrar diversas formas de presentación: neumonitis intersticial crónica, neumonía organizada, síndrome de distress respiratorio agudo, y masa pulmonar solitaria. Los mecanismos involucrados en la patogénesis de la toxicidad pulmonar son por citotoxicidad directa y por reacción de hipersensibilidad. Los factores de riesgo son poco claros pero pueden incluirse los siguientes: • Dosis de Amiodarona mayor a 400 mg/día • Duración del tratamiento mayor a 2 meses • Incremento en la edad del paciente • Enfermedad pulmonar pre-existente • Cirugía torácica o no-torácica • Angiografía pulmonar • Hipersensibilidad individual. El diagnóstico es por exclusión y se debe realizar diagnóstico diferencial con insuficiencia cardiaca congestiva, neumonías infecciosas, embolismo pulmonar, y malignidades. Criterios Diagnóstico para Toxicidad Pulmonar Inducida por Amiodarona: Para el diagnóstico clínico de la toxicidad pulmonar inducida por Amiodarona (APT) se requieren dos o más de los siguientes criterios: Síntomas pulmonares de reciente comienzo como disnea, tos, o dolor pleurítico; aparición de anormalidades en la radiografía de tórax como infiltrado intersticial o alveolar. Un descenso en la DLCO (capacidad de difusión del pulmón con monóxido de carbono) del 20% del valor pretratamiento, o si no es disponible, un valor menor del 80% del predicho. Captación pulmonar anormal con el radioisótopo galio-67: Cambios histológicos característicos del tejido pulmonar obtenido por broncoscopia o biopsia pulmonar abierta. Exclusión de etiologías alternativas como insuficiencia cardiaca congestiva, infección, o malignidades. EMBARAZO Y LACTANCIA MATERNA: Embarazo: Debido al riesgo de alteración del tiroides del feto, la administración de amiodarona durante el embarazo está contraindicada, salvo si los beneficios superan los riesgos. Lactancia: Debido al paso de amiodarona a la leche materna en cantidad significativa y el contenido en yodo de esta, su administración está contraindicada durante la lactancia.

POSOLOGÍA: Embarazo: Debido al riesgo de alteración del tiroides del feto, la administración de amiodarona durante el embarazo está contraindicada, salvo si los beneficios superan los riesgos. Lactancia: Debido al paso de amiodarona a la leche materna en cantidad significativa y el contenido en yodo de esta, su administración está contraindicada durante la lactancia. La Amiodarona se administra por vía oral en dosis iniciales de 200 mg tres veces al día durante una semana; posteriormente 200 mg dos veces al día durante una semana y luego una dosis de mantenimiento de 200 mg o menos diarios, de acuerdo con la respuesta del paciente.

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SOBREDOSIS: La ingestión aguda de altas dosis de amiodarona no está muy documentada. Se ha descrito un número reducido de casos de bradicardia sinusal, bloqueo cardiaco o taquicardia ventricular, "torsade de pointes", insuficiencia circulatoria y lesión hepática. El tratamiento debe ser sintomático. Ni la amiodarona, ni sus metabolitos son dializables.

FORMAS DE ADMINISTRACIÓN: AMIODARONA 200 mg tabletas. Caja x 10, 20 y 30 tabletas. Muestra médica: caja x 2 tabletas. PRESENTACIÓN: AMIODARONA 200 mg tabletas. Caja x 1 blíster x 10 tabletas. Reg. San. GBE340712.

CONDICIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura no mayor a 30ºC; protéjase de la luz y la humedad. SAEC.GFR.16.08.0301a

Para mayor información, comunicarse con la Dirección Médica de: Sanofi Av. de los Shyris N-3727 y Av. Naciones Unidas Edificio Silva Nuñez, Piso 7 PBX:593 (2): 2994300 FAX:593 (2) 299 4349 Casilla:17-210-0244 Quito_Ecuador

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AMIODARONA MK® Tabletas Antiarrítmico de clase III (Amiodarona)

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA de AMIODARONA MK® 200 mg contiene 200 mg de Amiodarona clorhidrato; excipientes c.s. DESCRIPCIÓN: La Amiodarona es un antiarrítmico de clase III según la clasificación de Singh Vaughan Williams, empleado para el manejo de las taquiarritmias supraventriculares y el síndrome de Wolff-Parkinson-White.

MECANISMO DE ACCIÓN: El efecto antiarrítmico de la Amiodarona puede ser debido a al menos dos propiedades principales: La prolongación de la duración del potencial de acción de las células del miocardio y su período refractario, y una inhibición no competitiva de los receptores α-adrenérgicos y β-adrenérgicos. La Amiodarona prolonga la duración del potencial de acción de todas las fibras cardíacas, mientras que causan una reducción mínima de la velocidad máxima de inicio del potencial de acción. La Amiodarona aumenta el período refractario cardíaco, sin influir en el potencial de membrana en reposo, excepto en las células autoexcitatorias cuando se reduce la pendiente del potencial, y en general se reduce la automaticidad. Estos efectos electrofisiológicos se reflejan en una disminución del ritmo sinusal de 15 a 20%, el aumento de los intervalos PR y QT de alrededor del 10%, el desarrollo de la onda U y los cambios en el contorno de la onda T.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Absorción: Tras la administración oral, la Amiodarona se absorbe lentamente y de forma variable. La biodisponibilidad de la Amiodarona es de aproximadamente el 50%, pero ha variado entre 35 y 65% en diversos estudios. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 3-7 horas des-

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pués de una dosis única. A pesar de ello, el inicio de la acción puede ocurrir en 2 a 3 días, pero comúnmente tarda entre 1 a 3 semanas, incluso con dosis de carga. Los alimentos aumentan la velocidad y el grado de absorción de la Amiodarona. Las concentraciones plasmáticas con la administración crónica de 100 a 600 mg/día son aproximadamente proporcionales a la dosis, con una media de 0,5 mg/L para cada aumento de 100 mg/día. Distribución: La Amiodarona tiene un volumen muy grande pero variable de distribución, con un promedio de 60 L/kg, debido a la acumulación extensa en varios lugares, especialmente en el tejido adiposo y los órganos altamente perfundidos, como el hígado, los pulmones y el bazo. Metabolismo: La Amiodarona se metaboliza a desetilamiodarona (DEA) por el citocromo P-450, específicamente las isoenzima CYP3A4 y CYP2C8. La isoenzima CYP3A4 también puede metabolizar Amiodarona y se encuentra presente tanto en el hígado como en el intestino. No hay datos disponibles sobre la actividad de la DEA en los seres humanos, pero en los animales, que tiene importantes efectos electrofisiológicos antiarrítmicos y generalmente se comporta de manera similar a la Amiodarona. El papel exacto de la DEA en la actividad antiarrítmica de la Amiodarona oral no es conocido. El desarrollo del efecto antiarrítmico máximo después de la administración oral, se relaciona más estrechamente con la acumulación de la DEA en el tiempo, que con la acumulación de Amiodarona. Eliminación: La Amiodarona se elimina principalmente por el metabolismo hepático y la excreción biliar, no hay excreción significativa de la Amiodarona o de la DEA en la orina. Después de la administración de una dosis única en 12 sujetos sanos, la Amiodarona mostró una farmacocinética multicompartimental, con una vida media terminal aparente, de eliminación plasmática de 58 días (rango de 15 a 142 días) para la Amiodarona y de 36 días (rango 14 a 75 días) para el metabolito activo (DEA). La variación entre sujetos es muy considerable en las dos fases de eliminación, así como la incertidumbre en cuanto a qué compartimiento es fundamental para el efecto del fármaco. Se requiere prestar gran atención a las respuestas individuales una vez que se logra el control de la arritmia con las dosis de carga, debido a que la dosis de mantenimiento correcto se determina en parte, por el las tasas de eliminación.

INDICACIONES: La AMIODARONA MK® está indicada para el tratamiento de las taquiarritmias supraventriculares, nodales y ventriculares y para el síndrome de Wolf-Parkinson-White.

POSOLOGÍA: Debido a que la farmacocinética de la Amiodarona es tan particular, solo debe ser manejada por médicos con experiencia en el tratamiento de arritmias y en el uso de la Amiodarona. Inicial: 1 tableta 3 veces al día, vía oral, durante 1 a 2 semanas. Mantenimiento: 1 tableta al día durante 5 días seguidos, descansando durante los 2 días siguientes. Ajustar dosis en cada caso. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad al yodo, bradicardia sinusal, bloqueo sinoauricular idiopático o secundario, bloqueo auriculoventricular (AV), trastornos tiroideos y embarazo. Durante el tratamiento se debe evitar la exposición a los rayos solares. No debe utilizarse simultáneamente con fluoroquinolonas y macrólidos, debido al efecto aditivo sobre el intervalo QT.

PRECAUCIONES: Durante el tratamiento se debe estar atento a la aparición de signos de toxicidad pulmonar, hepática o exacerbación de las arritmias. Se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad tiroidea o hepática. La Amiodarona es un inhibidor potente de las enzimas del citocromo P450 y puede aumentar las concentraciones (y la toxicidad) de muchos medicamentos. Hay que tener precauciones especiales con fármacos que aumenten el intervalo QT, pues tienen efecto aditivo a la Amiodarona. La preexistencia de enfermedad pulmonar no aumenta el riesgo de toxicidad pulmonar, pero si ésta aparece, el pronóstico es peor. Puede producir neuropatía óptica y/o neuritis óptica. La mayoría de los pacientes presentan microdepósitos corneales que pueden producir trastornos visuales en algunos (visión borrosa, halos), pero en general no ameritan la suspensión del tratamiento. En

pacientes quirúrgicos puede aumentar el efecto hemodinámico de los anestésicos. Es recomendable en todos los pacientes que van a iniciarse en el tratamiento con Amiodarona practicarles un ECG, una TSH y una medición del potasio sérico. EVENTOS ADVERSOS: Los siguientes eventos adversos han sido asociados con el uso de la Amiodarona: Hipotensión, marcha anormal/ataxia, mareo, fatiga, cefalea, malestar, trastornos de la memoria, movimientos involuntarios, insomnio, neuropatía periférica, trastornos del sueño, tremor, fotosensibilidad, hipotiroidismo, anorexia, estreñimiento, elevación de las transaminasas AST/ALT. Con una incidencia de 1% a 10% de los pacientes han reportado insuficiencia cardiaca congestiva, bradicardia, bloqueo AV, anormalidades de conducción, disfunción del nodo AV, arritmias, rubor, edema, coloración de la piel azul pizarra, hepatitis, cirrosis hepática, toxicidad pulmonar, con neumonitis, fibrosis pulmonar, inflamación pulmonar; neumonitis intersticial o alveolar. En la infusión intravenosa se han descrito asistolia, paro cardiaco, disociación electromecánica, taquicardia ventricular y shock cardiogénico. En menos del 1% de los pacientes se ha reportado shock anafiláctico, anemia hemolítica, angioedema, edema pulmonar, encefalopatía, epididimitis, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, fibrilación ventricular, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, impotencia, miopatía, neutropenia, pancreatitis, paro sinusal, parkinsonismo, secreción inapropiada de ADH, pseudotumor cerebral y vasculitis.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Debido a la vida media prolongada y su particular farmacodinamia, las interacciones de la Amiodarona pueden tomar una o más semanas para presentarse. En el metabolismo de la Amiodarona intervienen de manera importante varias isoenzimas del citocromo P450, siendo sustrato de CYP 2C8/9, CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2C8/9, CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 3A4. Además inhibe las siguientes: CYP 1A2, CYP 2C8/9, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 3A4. La combinación de Amiodarona con otros antiarrítmicos debe reservarse para los pacientes con arritmias ventriculares potencialmente mortales que no respondan a un agente único o que presenten respuesta incompleta a la Amiodarona. No se debe usar la Amiodarona de manera simultanea con fármacos que prolonguen el intervalo QT, como son amitriptilina, astemizol, bepridil, cisaprida, disopiramida, eritromicina, gatifloxacina, haloperidol, imipramina, moxifloxacina, quinidina, pimozide, procainamida, sotalol, esparfloxacina, teofilina, tioridazina, risperidona, disopiramida, trazodona. Los inhibidores de la proteasa, producen un aumento de las concentraciones plasmáticas de la Amiodarona desde 0,9 mg/L a 1,3 mg/L. La cimetidina aumenta los niveles plasmáticos de la Amiodarona. Se ha reportado que la administración concomitante con loratadina, ha producido un aumento del intervalo QT y la aparición de arritmias tipo Torsade de Points. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que son sustratos del CYP3A4 (como la simvastatina y la Atorvastatina) en combinación con Amiodarona han sido asociados a una mayor incidencia de miopatía y rabdomiólisis. En pacientes que reciben tratamiento con digoxina, la administración de Amiodarona oral regularmente resulta en un aumento en la concentración sérica de digoxina, que puede alcanzar niveles tóxicos de la misma. La fenitoína reduce los niveles séricos de la Amiodarona. Al ser administrada junto con quinidina, se ha encontrado un aumento de la concentración sérica de un 33%. La Amiodarona debe usarse con precaución en pacientes que reciben β-bloqueadores o antagonistas de los canales de calcio, debido a la posible potenciación de la bradicardia, bloqueo AV y paro cardiaco. De ser absolutamente necesario, la Amiodarona puede seguir utilizándose después de la inserción de un marcapasos en pacientes con bradicardia severa o paro sinusal. La potenciación de la respuesta anticoagulante de la warfarina, es común en los pacientes que reciben Amiodarona, y puede provocar una hemorragia grave o mortal. Existe una interacción potencial con el Clopidogrel, pudiendo perderse el efecto de este como antiagregante plaquetario. Se han reportado cam-

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bios hemodinámicos y electrofisiológicos tras la administración simultanea con propranolol, diltiazem y verapamilo. Se ha reportado bradicardia sinusal con el uso de Amiodarona oral en combinación con lidocaína durante procedimientos con anestesia local. En estos casos también se han reportado convulsiones, las cuales se han asociado con un aumento de las concentraciones de lidocaína, en el tratamiento simultáneo con Amiodarona intravenosa. El jugo de toronja administrado a voluntarios sanos aumentó el área bajo la curva (AUC) de la Amiodarona en un 50%, y la concentración máxima (Cmáx) en un 84%. La hierba de San Juan y los productos que la contengan disminuyen los niveles plasmáticos de la Amiodarona. El fentanilo en combinación con la Amiodarona puede causar hipotensión, bradicardia y disminución del gasto cardíaco. La colestiramina aumenta la velocidad de la eliminación de la Amiodarona y disminuye la vida media de ésta. EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría D. Existe evidencia de riesgo fetal humano, basados en información de reacciones adversas de estudios o experiencias de investigación clínica o de postcomercialización en humanos, pero beneficios potenciales de su uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a pesar de los riesgos potenciales.

SOBREDOSIS: Ha habido casos, algunos fatales, de sobredosis de Amiodarona. Además de las medidas generales de soporte, se deben monitorizar el ritmo cardiaco y la presión arterial del paciente, y si aparece bradicardia, puede utilizarse un agonista β-adrenérgico o un marcapaso. La hipotensión con perfusión tisular inadecuada debe ser tratada con agentes inotrópicos positivos y/o vasopresores. Ni la Amiodarona ni su metabolito son dializables.

RECOMENDACIONES GENERALES: Conservar a temperatura inferior a 30ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños. Medicamento de venta con receta médica. No usar este producto una vez pasada la fecha de vencimiento o caducidad.

PRESENTACIONES: AMIODARONA MK®, Caja por 10 tabletas de 200 mg (Reg. San. Nº 02080-MAC-07-02). Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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AMLODIPINO GENFAR Tabletas Antagonista del calcio con efectos vasodilatador, antihipertensivo (Amlodipino)

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: AMLODIPINO GENFAR 5 mg Cada comprimido (TABLETA) contiene amlodipino besilato equivalente a 5 mg de amlodipino base. Excipientes c.s. AMLODIPINO GENFAR 10 mg Cada comprimido (TABLETA) contiene amlodipino besilato equivalente a 10 mg de amlodipino base. Excipientes c.s.

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FORMA FARMACÉUTICA: AMLODIPINO GENFAR 5 y 10 mg se presentan en forma de comprimidos (tabletas) para administración por vía oral. DATOS CLÍNICOS: INDICACIONES TERAPÉUTICAS: • Hipertensión arterial • Angina de pecho crónica estable • Angina vasoespástica (de Prinzmetal).

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Posología Adultos: Tanto para la hipertensión arterial como para la angina, la dosis inicial habitual es 5 mg de Amlodipino, una vez al día, que puede aumentarse hasta una dosis máxima de 10 mg, según la respuesta individual del paciente. En pacientes hipertensos, amlodipino se ha utilizado en combinación con diuréticos tiazídicos, alfabloqueantes, betabloqueantes o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. En angina, Amlodipino se puede utilizar en monoterapia o en combinación con otros medicamentos antianginosos en pacientes con angina refractaria a los nitratos y/o para ajustar la dosis de betabloqueantes. No es necesario el ajuste de la dosis de Amlodipino cuando se administra simultáneamente con diuréticos tiazídicos, betabloqueantes o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. Poblaciones Especiales: Pacientes de edad avanzada: Amlodipino, a dosis similares, se tolera bien, tanto en pacientes de edad avanzada como en pacientes más jóvenes. Aunque se recomienda un régimen de dosis normal, el aumento de la dosis debe realizarse con precaución en los pacientes de edad avanzada (ver secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia Hepática: No se han establecido recomendaciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, por lo tanto se debe seleccionar con precaución la dosis y se debe comenzar con el rango inferior de la dosis (ver secciones 4.4 y 5.2). La farmacocinética de amlodipino no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática grave, amlodipino se debe iniciar con la dosis más baja y el ajuste de dosis se debe hacer lentamente. Insuficiencia Renal: Los cambios en las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de insuficiencia renal, por lo tanto se recomiendan las dosis normales. Amlodipino no es dializable. Población pediátrica: Niños y adolescentes con hipertensión arterial de 6 a 17 años de edad: la dosis recomendada de antihipertensivos orales en pacientes pediátricos de edades comprendidas entre 6-17 años es de 2,5 mg una vez al día como dosis inicial, elevándola hasta 5 mg una vez al día si no se alcanza el objetivo de presión arterial después de 4 semanas. No se han estudiado dosis superiores a 5 mg diarios en pacientes pediátricos (ver secciones 5.1 y 5.2). Niños menores de 6 años: no hay datos disponibles. Forma de administración: Amlodipino 5 y 10 mg comprimidos (tabletas) son para administración por vía oral. CONTRAINDICACIONES: Amlodipino está contraindicado en pacientes con: • Hipersensibilidad a los derivados de las dihidropiridinas, amlodipino o a cualquiera de los excipientes. • Hipotensión grave. • Shock (incluyendo shock cardiogénico). • Obstrucción del conducto arterial del ventrículo izquierdo (por ejemplo: estenosis aórtica grave). • Insuficiencia cardiaca hemodinámicamente inestabletras infarto agudo de miocardio. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: No se ha establecido la seguridad y eficacia de amlodipino en crisis hipertensivas.

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Úsese con precaución durante el embarazo y en niños. Pacientes con insuficiencia cardiaca: Se debe tratar con precaución a los pacientes con insuficiencia cardiaca. Los antagonistas de los canales del calcio, incluyendo amlodipino, se deben utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros eventos cardiovasculares y la mortalidad. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: La semivida de amlodipino se prolonga y los valores AUC son mayores en pacientes con insuficiencia hepática; no se han establecido recomendaciones para su dosificación. En consecuencia, el fármaco deberá iniciarse con la dosis más baja del rango y debe ser usado con precaución, tanto al inicio del tratamiento como cuando se aumente la dosis. En pacientes con insuficiencia hepática grave se requiere una elevación lenta de la dosis y una monitorización cuidadosa. Uso en pacientes de edad avanzada: En pacientes de edad avanzada, los aumentos de dosis se deben realizar con precaución (ver secciones 4.2 y 5.2) Uso en insuficiencia renal: En estos pacientes, amlodipino puede usarse a dosis normales. Las variaciones de las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de afectación renal. Amlodipino no es dializable.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Efectos de otros medicamentos sobre Amlodipino: Inhibidores del CYP3A4: El uso concomitante de amlodipino con inhibidores fuertes o moderados del citocromo CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como la eritromicina o la claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede dar lugar a un aumento significativo en la exposición a amlodipino. La traducción clínica de estas variaciones de la farmacocinética puede ser más pronunciada en los ancianos. Así, puede requerirse una monitorización clínica y un ajuste de dosis. Inductores del citocromo CYP3A4: No se dispone de datos sobre el efecto de los inductores del citocromo CYP3A4 sobre amlodipino. El uso concomitante de inductores del citocromo CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, Hypericum perforatum (Hierba de San Juan)) puede producir una reducción en la concentración plasmática de amlodipino. Se debe tener precaución cuando amlodipino se utiliza con inductores del citocromo CYP3A4. No se recomienda la administración de amlodipino con pomelo o zumo de pomelo debido a que puede aumentar su biodisponibilidad en algunos pacientes dando lugar a un aumento de su efecto antihipertensivo. Dantroleno (infusión): En animales se observan fibrilación ventricular letal y colapso cardiovascular en asociación con hiperpotasemia tras la administración de verapamilo y dantroleno intravenoso. Debido al riesgo de hiperpotasemia, se recomienda evitar la administración conjunta de antagonistas de los canales del calcio, tales como amlodipino, en pacientes susceptibles a hipertermia maligna y en el tratamiento de la hipertermia maligna. Efectos de Amlodipino sobre otros medicamentos: El efecto hipotensor de amlodipino se adiciona al efecto hipotensor de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas. Simvastatina: La administración conjunta de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina da lugar a un aumento de un 77% en la exposición a simvastatina comparado con simvastatina sola. En pacientes tratados con amlodipino, el límite de la dosis de simvastatina es de 20 mg al día.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA: Embarazo: No se ha establecido la seguridad de amlodipino durante el embarazo de la especie humana. En estudios con animales, la toxicidad reproductiva se observó a dosis altas (ver sección 5.3). El uso durante el embarazo está únicamente recomendado si no hay otra alternativa segura y cuando la enfermedad en si misma implica un mayor riesgo para la madre y el feto. Lactancia: Se desconoce si el amlodipino se excreta a través de

la leche materna. Se debe decidir si continuar/interrumpir la lactancia o el tratamiento con amlodipino teniendo en cuenta el posible beneficio de la lactancia para el bebé y el posible beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad: En algunos pacientes tratados con antagonistas del calcio han sido notificados cambios bioquímicos reversibles en las cabezas de los espermatozoides. Los datos clínicos son insuficientes con respecto al posible efecto de amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se encontraron efectos adversos en la fertilidad de los machos (ver sección 5.3).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Amlodipino puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad del paciente para conducir vehículos y utilizar máquinas. Si el paciente que recibe amlodipino presenta mareos, dolor de cabeza, fatiga o náuseas, éstos podrían afectar su capacidad de reacción. Se recomienda precaución especialmente al inicio del tratamiento. REACCIONES ADVERSAS: Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas durante el tratamiento son somnolencia, mareos, dolor de cabeza, palpitaciones, sofocos, dolor abdominal, náuseas, hinchazón de los tobillos, edema y fatiga. Se ordenan los efectos adversos de acuerdo a las frecuencias utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1000, <1/100); raras (>1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000), Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

SOBREDOSIS: La experiencia en sobredosis intencionada en humanos es limitada. Síntomas: Los datos disponibles sugieren que una sobredosis severa puede provocar excesiva vasodilatación periférica y, posiblemente, taquicardia refleja. Se ha informado de hipotensión sistémica marcada y, probablemente, prolongada que puede llegar incluso al shock con resultado de muerte. Tratamiento: La hipotensión clínicamente importante, debida a una sobredosis de amlodipino, requiere medidas de apoyo cardiovascular activas, incluida la monitorización frecuente de las funciones cardiaca y respiratoria, la elevación de las extremidades y el control del volumen circulante y de la excreción de orina. La administración de medicamentos vasoconstrictores puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre que su administración no esté contraindicada. La administración intravenosa de gluconato cálcico puede ser de utilidad para revertir los efectos del bloqueo de los canales del calcio. El lavado de estómago puede ser útil en algunos casos. La administración de carbón activado en voluntarios sanos, inmediatamente después o durante las dos horas siguientes a la ingestión de 10 mg de amlodipino, ha demostrado reducir de forma significativa la absorción de amlodipino. Como amlodipino se une en una elevada proporción a las proteínas plasmáticas, no es probable que la diálisis aporte beneficio alguno.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Bloqueantes selectivos de los canales de calcio con efectos principalmente vasculares. Código ATC: C08CA01 Amlodipino es un inhibidor de la entrada de iones calcio del grupo de dihidropiridinas (bloqueante de los canales lentos o antagonista del ion calcio) e impide el paso de los iones de calcio a través de la membrana celular en el músculo cardiaco y en el músculo liso vascular. El mecanismo de acción antihipertensiva de amlodipino se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular. No se ha determinado totalmente el mecanismo exacto por el que amlodipino alivia la angina, pero amlodipino reduce la carga isquémica total mediante las dos acciones siguientes: • Amlodipino dilata las arteriolas periféricas, reduciendo así la

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resistencia periférica total (postcarga), frente a la que trabaja el corazón. Como la frecuencia cardiaca permanece estable, se reduce el consumo de energía del miocardio, así como las necesidades de aporte de oxígeno del corazón. • El mecanismo de acción de amlodipino también probablemente implica la dilatación de las grandes arterias coronarias, así como de las arteriolas coronarias, tanto en las zonas normales, como en las isquémicas. Esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo de las arterias coronarias (angina variante o de Prinzmetal). En pacientes hipertensos, una administración diaria de amlodipino reduce de forma clínicamente significativa la presión arterial, tanto en posición supina como erecta, a lo largo de 24 horas. Debido a su lento inicio de acción, la hipotensión aguda no es una característica de la administración de amlodipino. En pacientes con angina, una administración diaria de amlodipino produce un incremento en el tiempo total de ejercicio, tiempo hasta la aparición de la angina y tiempo hasta que se produce una depresión de 1 mm del segmento ST y disminuye tanto la frecuencia de crisis de angina como el consumo de comprimidos de nitroglicerina. Amlodipino no se ha relacionado con ningún efecto metabólico adverso ni con alteraciones de los lípidos plasmáticos y es adecuado para su administración a enfermos con asma, diabetes y gota. CLASIFICACIÓN POR SISTEMAS ORGÁNICOS Trastornos de la sangre y sistema linfático Trastornos del sistema inmunológico Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso

Trastornos oculares Trastornos del oído y del laberinto Trastornos cardiacos Trastornos vasculares

FRECUENCIA

Muy raro Muy raro Muy raro Poco frecuente Raro Frecuente Poco frecuente Muy raro Poco frecuente Poco frecuente Frecuente Muy raro

Frecuente Poco frecuente Muy raro Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuente Muy raro Trastornos gastrointestinales Frecuente Poco frecuente Trastornos hepatobiliares Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy raro Muy raro Poco frecuente Muy raro

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido con- Frecuente juntivo Poco frecuente Trastornos renales y urinarios Poco frecuente Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuente Trastornos generales y alteraciones en el lugar de Frecuente administración Poco frecuente Exploraciones complementarias Poco frecuente *en su mayoría coincidiendo con colestasis Se han notificado casos excepcionales de síndrome extrapiramidal.

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Propiedades farmacocinéticas: Absorción, distribución, unión a proteínas plasmáticas: después de la administración oral a dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en sangre a las 6-12 horas de la administración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 L/kg. En los estudios in vitro se ha demostrado que aproximadamente el 97,5% del amlodipino circulante está unido a las proteínas plasmáticas. La biodisponibilidad de amlodipino no se ve afectada por la ingesta de alimentos. Metabolismo / Eliminación: La semivida plasmática de eliminación final es de unas 35-50 horas, y permite la administración una vez al día. Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado hasta metabolitos inactivos eliminándose por la orina hasta el 10% del fármaco inalterado y el 60% de los metabolitos. Uso en insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática, los datos clínicos disponibles son muy limitados en relación con la administración de amlodipino. En pacientes con insuficiencia hepática el aclaramiento de amlodipino disminuye, lo que origina una mayor semivida y un incremento del AUC de aproximadamente 40-60%. Uso en personas de edad avanzada: El tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar EFECTO ADVERSO

Leucopenia, trombocitopenia Hipersensibilidad (Reacción alérgica) Hiperglucemia Insomnio, cambios de humor (incluyendo ansiedad), depresión Confusión Somnolencia, mareo, dolor de cabeza (especialmente al inicio del tratamiento) Temblor, disgeusia, síncope, hipoestesia, parestesia Hipertonía, neuropatía periférica Alteraciones visuales (incluyendo diplopía) Acúfenos Palpitaciones Infarto de miocardio, arritmias (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular) Rubefacción Hipotensión Vasculitis Disnea, rinitis. Tos Dolor abdominal, náuseas Vómitos, dispepsia, alteración del tránsito gastrointestinal (incluyendo diarrea y estreñimiento), sequedad de boca. Pancreatitis, gastritis, hiperplasia gingival Hepatitis, ictericia, elevación de las enzimas hepáticas* Alopecia, púrpura, cambio de coloración de la piel, hiperhidrosis, prurito, erupción, exantema. Angioedema, eritema multiforme, urticaria, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, edema de Quincke, fotosensibilidad Hinchazón de tobillos Artralgia, mialgia, calambres musculares, dolor de espalda Trastornos de la micción, nicturia, aumento de la frecuencia urinaria Impotencia, ginecomastia. Edema, fatiga Dolor torácico, astenia, dolor, malestar general Aumento de peso, pérdida de peso

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en pacientes de edad avanzada y jóvenes. El aclaramiento de amlodipino tiende a disminuir con el consiguiente aumento de la AUC y la semivida de eliminación en pacientes de edad avanzada. Uso en niños: La información en esta población es limitada.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Toxicología reproductiva: Los estudios de reproducción en ratas y ratones han mostrado retraso en el parto, prolongación del parto y disminución de la supervivencia de las crías a dosis aproximadamente 50 veces mayores que la dosis máxima recomendada para humanos en base a mg/kg. Alteraciones de la fertilidad: No hubo ningún efecto sobre la fertilidad en las ratas tratadas con amlodipino (machos y hembras tratados 64 y 14 días antes del apareamiento, respectivamente) con dosis hasta 10 mg/kg /día (8 veces* la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg en base a mg/m²). En otro estudio con ratas en el que ratas macho fueron tratadas con besilato de amlodipino durante 30 días a una dosis comparable con la dosis humana basada en mg/kg, se encontró un descenso en plasma de la hormona folículo-estimulante y la testosterona, así como la disminución de la densidad del esperma y en el número de células espermáticas y de Sertoli. Carcinogénesis, mutagénesis: Las ratas y los ratones tratados con amlodipino en la dieta durante dos años, a una concentración calculada para proporcionar los niveles de dosis diaria de 0,5, 1,25 y 2,5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La dosis más alta (similar para ratones y el doble* para las ratas de la dosis máxima recomendada en clínica de 10 mg en base a mg/m²) estuvo cerca de la dosis máxima tolerada para los ratones pero no para las ratas. Los estudios de mutagenicidad no revelaron efectos relacionados con el medicamento ni a nivel genético como cromosómico. *Basado en un paciente de 50 kg de peso. DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Amlodipino Genfar 5 y 10 mg: celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, talco, glicolato de almidón sódico, estearato de magnesio, fosfato de calcio dibásico. Incompatibilidades: No se han reportado Periodo de validez: AMLODIPINO GENFAR 5 mg: 24 meses AMLODIPINO GENFAR 10 mg: 24 meses No administrar luego de la fecha de expira indicada en el envase. Precauciones especiales de conservación: Consérvese a temperatura no mayor a 30 ° C, protegido de la humedad y la luz. No administrar si observa el empaque dañado o deteriorado. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños.

PRESENTACIÓN: AMLODIPINO GENFAR 5 mg: caja x 1 blíster x 10 tabletas. Reg. San. 04390-MAE-09-06. AMLODIPINO GENFAR 10 mg: Caja x 1 blíster x 10 tabletas. Reg. San. GBE-1407-11-10. Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local (o se procederá a su devolución a la farmacia). SAEC.GFR.16.08.0301a

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AMLODIPINO MK® Tabletas Calcio antagonista (Amlodipino)

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA de AMLODIPINO MK® 5 mg contiene Besilato de Amlodipino equivalente a Amlodipino 5 mg; excipientes c.s. Cada TABLETA de AMLODIPINO MK® 10 mg contiene Besilato de Amlodipino equivalente a Amlodipino 10 mg; excipientes c.s. DESCRIPCIÓN: El AMLODIPINO MK® es un antihipertensivo de la clase de los calcio antagonistas derivados de la dihidropiridina, tiene una acción prolongada de aproximadamente 36 a 50 horas. Protege al miocardio de isquemias y de oscilaciones de la presión arterial. En la gran mayoría de los casos se puede utilizar como antihipertensivo único. MECANISMO DE ACCIÓN: El Amlodipino inhibe el influjo de iones de calcio a través de las membranas celulares de forma selectiva, con un mayor efecto sobre las células del músculo liso a nivel vascular que en las células del músculo cardíaco. Los datos experimentales sugieren que el Amlodipino se une a la dihidropiridina y los sitios de unión dihidropiridínicos en los “canales lentos de calcio” o áreas sensibles a voltaje del músculo liso vascular y el miocardio durante la despolarización. Esto produce relajación del músculo liso vascular coronario y vasodilatación; además aumenta la entrega de oxígeno al miocardio en pacientes con angina vasoespástica. INDICACIONES: Antihipertensivo y antianginoso.

POSOLOGÍA: Hipertensión y angina: En ambos casos la dosis se debe administrar en una dosis única de 5 mg diarios, los cuales pueden ser incrementados a 10 mg como dosis máxima al día. No requiere ser ajustado al coadministrarse con diuréticos tiazídicos, β-bloqueadores o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Se encuentra contraindicado en pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad al Amlodipino o a las dihidropiridinas; úsese con precaución en niños. Contraindicado en el embarazo o cuando se supone su existencia. PRECAUCIONES: El Amlodipino debe ser usado con precaución en pacientes con falla renal o hepática, en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad del seno enfermo, disfunción severa del ventrículo izquierdo, cardiomiopatía hipertrófica (especialmente obstructiva), en pacientes siguiendo terapia concomitante con βbloqueadores o digoxina, edema, presión intracraneal aumentada o tumores craneales; el Amlodipino no se debe suspender abruptamente (puede causar angina); los adultos mayores pueden manifestar hipotensión o estreñimiento fácilmente.

EVENTOS ADVERSOS: Se ha reportado la aparición de edema periférico, este fenómeno ha sido relacionado a la dosis. Durante la terapia con Amlodipino los pacientes han reportado rubor, palpitaciones, cefalea, mareo, fatiga, somnolencia, erupciones, disfunción sexual, náusea, dolor abdominal, dispepsia, hiperplasia gingival, calambres, debilidad, disnea, edema pulmonar. En menos del 1% de los pacientes se ha documentado la aparición de agitación, alopecia, amnesia, ansiedad, arritmias, bradicardia, depresión, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson,

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fotosensibilidad, ginecomastía, hipotensión, insuficiencia cardiaca congestiva, ictericia, migraña, pesadillas, púrpura, síncope, tinnitus, urticaria, vértigo, xeroftalmía.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Aumento de efecto: Los antimicóticos azoles (itraconazol, ketoconazol, fluconazol), la eritromicina y otros inhibidores de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450, pueden inhibir el metabolismo del Amlodipino. Los niveles de ciclosporina pueden elevarse por el Amlodipino. Los efectos hipotensores de sildenafil, tadalafil y vardenafil pueden ser aditivos con Amlodipino (usar con precaución). Disminución de efecto: La rifampicina (y otros inductores enzimáticos) aumentan el metabolismo del Amlodipino. El calcio puede disminuir los efectos hipotensores de los calcio antagonistas. La hierba de San Juan puede disminuir los niveles del Amlodipino. Consideraciones dietarias: Puede tomarse sin consideración a las comidas. Se debe evitar el consumo de productos que contengan efedra, yohimbé, gingseng (puede empeorar la hipertensión). Evite el ajo (puede tener efectos hipertensivos). El jugo de toronja puede incrementar los niveles de Amlodipino.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría C. Estudios en animales han mostrado un efecto adverso sobre el feto y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sin embargo los beneficios permiten utilizar el fármaco en mujeres embarazadas a pesar de sus riesgos potenciales. Lactancia: No se conoce si se excreta en la leche, no se recomienda su uso durante este periodo.

SOBREDOSIS: Se puede esperar que la sobredosis cause vasodilatación periférica excesiva con hipotensión marcada y posiblemente taquicardia refleja. En humanos, la experiencia con sobredosis intencional de Amlodipino es limitada. Los reportes de sobredosis intencional incluyen a un paciente que ingirió 250mg y permaneció asintomático y no fue hospitalizado; otro (120 mg) fue hospitalizado, sometido a lavado gástrico y permaneció normotenso; el tercero (105 mg) fue hospitalizado y tuvo hipotensión (90/50 mmHg) que se normalizó después de la aplicación de un expansor plasmático. Un caso de sobredosis accidental del medicamento ha sido documentado en un niño de 19 meses de edad que ingirió 30 mg de Amlodipino (aproximadamente 2 mg/kg). Durante la estadía en la sala de emergencias, los signos vitales permanecieron estables sin evidencia de hipotensión, pero con frecuencia cardiaca de 180 latidos por minuto. Se administró jarabe de ipecacuana 3,5 horas después de la ingesta y en un control posterior (a la mañana siguiente) no se observaron secuelas. En caso de que ocurra una sobredosis masiva, se debe instaurar monitorización cardiaca y respiratoria activa. Las mediciones frecuentes de la presión arterial son esenciales. En caso de que se presente hipotensión se deben iniciar medidas de soporte cardiovascular, incluyendo elevación de las extremidades y administración cuidadosa de líquidos. Si la hipotensión no responde a estas medidas conservadoras se debe considerar la administración de vasopresores (como fenilefrina) prestando atención al volumen circulante y al gasto urinario. El gluconato de calcio intravenoso puede ayudar a revertir los efectos del bloqueo de la entrada de calcio. Ya que el Amlodipino se encuentra ampliamente ligado a las proteínas, es poco probable que la hemodiálisis sea efectiva.

PRESENTACIONES: AMLODIPINO MK®, Caja por 10 tabletas de 5 mg (Reg. San. Nº 21.573-1-08-04). AMLODIPINO MK®, Caja por 10 tabletas de 10 mg (Reg. San. Nº 21.635-1-08-04). Versión 28/03/2017.

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MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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AMLOR®

Tabletas Antihipertensivo (Amlodipina)

COMPOSICIÓN: Besilato de amlodipina.

MECANISMO DE ACCIÓN: AMLOR® (amlodipina) es un calcioantagonista de II generación que al bloquear los canales lentos del calcio, inhibe el flujo de iones de calcio a través de la membrana celular de la musculatura cardiaca (miocardio) y lisa vascular. El mecanismo de acción antihipertensivo de AMLOR® (amlodipina) se debe a su selectivo y gradual efecto relajante sobre la musculatura lisa vascular periférica, reduciendo la resistencia vascular periférica y, por ende, la presión arterial. El mecanismo de acción antianginoso de AMLOR® (amlodipina) resulta de dos efectos fundamentales: - Dilatación de las arterias periféricas sin inducir taquicardia refleja, lo cual, a su vez, produce reducción de la resistencia vascular periférica, con la consiguiente disminución tanto del trabajo cardiaco como del consumo de oxígeno miocárdico. - Dilatación de las arterias coronarias, con el correspondiente aumento del flujo sanguíneo coronario y, por ende, del aporte de oxígeno al miocardio. - Efecto antioxidante y anti aterogénico.

INTERACCIONES CON OTROS FÁRMACOS: 1. AMLOR® (amlodipina) puede ser administrado en forma segura conjuntamente con diuréticos tiazidícos, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, nitratos, antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos o hipoglucemiantes orales. 2. AMLOR® (amlodipina) no altera los niveles plasmáticos de digoxina o cimetidina, así como tampoco ejerce efecto sobre el grado de unión de la warfarina a las proteínas, indometacina o fenitoína.

INDICACIÓN TERAPÉUTICA: AMLOR® (amlodipina) tiene un índice TP o valle/pico (v/p) de 63% por lo que está indicado como monoterapia o terapia combinada con otros fármacos (diuréticos tiazídicos, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, nitratos), en el tratamiento de primera elección de: 1. Hipertensión arterial de diversa etiología y grados. 2. Cardiopatía isquémica. a. Angina de pecho vasoespástica (secundaria a espasmo arterial coronario). b. Angina de pecho estable (asociada al esfuerzo). c. Isquemia silente.

CONTRAINDICACIONES: AMLOR® (amlodipina) está contraindicado en aquellos pacientes con sensibilidad conocida a la amlodipina.

PRECAUCIONES: - Embarazo y lactancia: En vista de que no se han realizado estudios apropiados acerca de la seguridad de AMLOR® (amlodipina) en mujeres durante el embarazo y la lactancia, sólo se recomienda su uso cuando su beneficio justifica el riesgo potencial sobre el niño. Categoría C.

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- Insuficiencia hepática: Debido a que AMLOR® (amlodipina) es metabolizado principalmente a nivel hepático, su administración en pacientes con insuficiencia hepática debe hacerse con cautela. - Insuficiencia renal: En vista de que AMLOR® (amlodipina) se metaboliza extensamente a nivel hepático, transformándose el 90% en metabolitos inactivos, puede ser empleado en dichos pacientes a las dosificaciones normales. REACCIONES ADVERSAS: AMLOR® (amlodipina) es usualmente bien tolerado. En estudios clínicos controlados con placebo que han involucrado pacientes con hipertensión arterial y angina de pecho, los efectos secundarios han sido generalmente de leves a moderados, siendo los más comúnmente observados cefalea, edema, fatiga, náuseas, rubor y mareos. No se han detectado alteraciones significativas en las pruebas de laboratorio en asociación con terapia de amlodipina. VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

POSOLOGÍA: Tanto para la hipertensión arterial como para la cardiopatía isquémica (angina de pecho), la dosis inicial de AMLOR® (amlodipina) es usualmente de 5 mg administrada en una sola toma diaria, la cual puede ser incrementada hasta una dosis máxima de 10 mg, dependiendo de la respuesta del paciente. AMLOR® (amlodipina) no requiere ajustes de dosificación cuando se administra conjuntamente con diuréticos tiazídicos, betabloqueadores o inhibidores de la ECA. PRESENTACIÓN: Caja de 10 tabletas de 5 mg. Caja de 10 tabletas de 10 mg.

GRUPOFARMA DEL ECUADOR S.A. Usted puede solicitar mayor información en: Quito: Av. Naciones Unidas 1014 y Av. Amazonas Edificio Banco La Previsora Torre A, 9no. piso, Oficina 902 Telf.: (02) 381-9760 Fax: (02) 2469-467 Quito, Ecuador

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AMPLIRON

Comprimidos

ACCIÓN TERAPÉUTICA: AMPLIRON (Amlodipina), es un antagonista del calcio, derivado de la dihidropiridina, con acción selectiva sobre el músculo liso vascular, lo que le confiere un marcado efecto anti anginoso y antihipertensivo.

REACCIONES ADVERSAS: Son muy poco frecuentes, en general leves y transitorias. Se han descrito cefaleas, edema, fatiga, enrojecimiento facial y mareos, los cuales desaparecen al proseguir el tratamiento o disminuir la dosis.

CONTRAINDICACIONES: AMPLIRON no debe utilizarse en casos de shock, hipotensión grave, o hipersensibilidad conocida a otras dihidropiridinas. Por no existir hasta el momento suficiente experiencia, se recomienda evitar su empleo en niños o durante el embarazo y la lactancia. INDICACIONES: AMPLIRON está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia coronaria, ya sea como monoterapia, o asociado a otros fármacos si fuese necesario.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRAR: La dosis de AMPLIRON debe ser ajustada por el médico tratante, en forma gradual según

la respuesta clínica. Tanto en hipertensión como en insuficiencia coronaria se recomienda iniciar el tratamiento con 5 mg, una vez al día, dosis que puede luego aumentarse a 10 mg, una vez al día si fuese necesario.

PRECAUCIONES: Se aconseja precaución, en pacientes que reciben otros medicamentos antihipertensivos. AMPLIRON no requiere precauciones especiales para ser utilizados en pacientes ancianos y/o con función renal disminuida. Ya que AMPLIRON se metaboliza en el hígado, es aconsejable un estrecho seguimiento en pacientes con insuficiencia hepática. PRESENTACIONES: AMPLIRÓN comprimidos de 10 mg de Amlodipina. Envase por 20 unidades. AMPLIRÓN comprimidos de 5 mg de Amlodipina. Envase por 20 unidades. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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ANGIORETIC® ANGIORETIC FORTE®

Antihipertensivo Losartán 50 mg - Hidroclorotiazida 12.5 mg Losartán 100 mg - Hidroclorotiazida 25 mg

ACCIONES FARMACOLÓGICAS: ANGIORETIC combina un antagonista de los receptores AT1 de angiotensina II (losartán) con un diurético (hidroclorotiazida). Losartán y su metabolito activo bloquean los efectos de angiotensina al estimular el receptor AT1, o sea, la respuesta presora rápida, respuesta presora lenta, el efecto estimulante sobre el sistema nervioso simpático periférico, todos los efectos sobre el SNC: sed, liberación de vasopresina (ADH), tono simpático, la liberación de catecolaminas suprarrenales y la secreción de aldosterona. El mecanismo de bloqueo es selectivo. No hay efectos agonistas parciales sobre el receptor AT1. La afinidad por el receptor AT1 es 1.000 veces mayor que sobre el receptor AT2. El metabolito activo es ~ 40 veces más potente que el propio losartán sobre el receptor. Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico que afecta, en los túbulos renales, los mecanismos de reabsorción de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloro en cantidades aproximadamente similares. La acción diurética reduce el volumen plasmático circulante. La presencia de losartán revierte la pérdida de potasio producida por el efecto diurético. El mecanismo antihipertensivo directo de las tiazidas es desconocido. FARMACOCINÉTICA: LOSARTÁN se absorbe adecuadamente en el tracto GI pero sufre un marcado efecto metabólico de primer paso en el hígado por el sistema enzimático citocromo P450. Se convierte, en un 14%, en un metabolito activo responsable de la mayoría del efecto terapéutico. La biodisponibilidad es de 33% y la concentración plasmática pico de losartán se alcanza en 1 hora y la del metabolito en 3-4 horas. La vida media de losartán es de ~ 2 horas, pero la de su metabolito se extiende hasta 6-9 horas, lo que permite una única dosis diaria. Circula ligado a las proteínas plasmáticas en un 99% y su metabolito se liga en un 99,8%. Es imposible su remoción por hemodiálisis,

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

HIDROCLOROTIAZIDA después de su administración oral, la diuresis comienza en unas 2 horas, alcanza su pico a las 4 horas y dura unas 6-12 horas. No existe ningún proceso metabólico sino una rápida eliminación a través de los riñones. La vida media es de 5 a 15 horas. Por lo menos un 60% de la dosis es eliminada sin cambios en 24 horas. Hidroclorotiazida cruza la placenta pero no la barrera hémato - encefálica. Está presente en la leche materna.

POBLACIONES ESPECIALES: Pediatría: no hay estudios de losartán en <18 años. Geriatría: la farmacocinética es similar. Insuficiencia renal: la concentración plasmática no se altera en pacientes con clearence de creatinina >30 mg/min, pero en pacientes con IR severa o en hemodiálisis, la concentración es francamente mayor. Insuficiencia hepática: la concentración plasmática aumenta y el aclaramiento disminuye. INDICACIONES: ANGIORETIC está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto. Debido a la presencia de hidroclorotiazida, ANGIORETIC también se contraindica en pacientes con anuria o hipersensibilidad a otras derivadas de las sulfonamidas.

ADVERTENCIAS: EMBARAZO: categoría D. Cuando se usan durante el 2do. o 3er. trimestre del embarazo, las drogas que actúan sobre el sistema renina - angiotensina pueden causar severas lesiones e incluso muerte al feto en desarrollo, hipotensión, hipoplasia craneal, anuria, insuficiencia renal, oligohidramnios, contracturas de las extremidades fetales, deformidades craneofaciales, hipoplasia pulmonar, retraso del crecimiento, ductus arterioso persistente. Cuando se detecta el embarazo, suspender inmediatamente ANGIORETIC. Los neonatos con historia de exposición in utero a ANGIORETIC deben ser monitorizados por riesgo de hipotensión, oligoanuria e hiperkalemia. Debido a la presencia de hidroclorotiazida hay riesgo de ictericia y trombocitopenia. HIPOTENSIÓN-DEPLESIÓN DE VOLUMEN: corregir antes de iniciar ANGIORETIC. INSUFICIENCIA HEPÁTICA: disminuir la dosis, usar con precaución pues el efecto diurético y las eventuales alteraciones del balance de agua y electrolitos puede provocar la aparición de coma hepático. INSUFICIENCIA RENAL: aunque no es necesario hacer ajustes posológicos en nefrópatas, losartán puede afectar la función renal en pacientes que dependen de la integridad del sistema renina – AT – aldosterona (ICC) o que presenten depleción del volumen intravascular. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: los diuréticos tiazídicos pueden precipitar una exacerbación de la enfermedad.

PRECAUCIONES: Hipersensibilidad – angioedema, hipokalemia, hiperkalemia, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, deshidratación. En diabéticos puede necesitarse un ajuste de dosis de insulina o hipoglicemiantes orales. Puede aparecer hiperglicemia o hacerse manifiesta una diabetes latente. Si aparece un empeoramiento progresivo de la función renal, evaluar la suspensión de la droga. La hidroclorotiazida puede causar hipercalcemia, hipomagnesemia o aumento de colesterol y triglicéridos.

INTERACCIONES: LOSARTÁN: no tiene interacciones significativas con warfarina, digoxina, cimetidina o fenobarbital. HIDROCLOROTIAZIDA: con alcohol, barbitúricos o narcóticos puede haber hipotensión ortostática. Con antidiabéticos: ajustar la dosis. Con corticoides: depleción electrolítica, particularmente hipokalemia. Con relajantes musculares: aumento del efecto. Con AINES: disminución del efecto diurético.

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REACCIONES ADVERSAS: En general losartán es bien tolerado. Pueden aparecer infecciones respiratorias altas (7.9%), mareo (3.5%), tos (3.4%), diarrea, (2.4%), insomnio, dolor abdominal, dispepsia, pirosis, edema, artralgia, mialgia, calambres, dolor de espalda, congestión nasal, sinusitis, rash, taquicardia, infección urinaria, palpitaciones.

SOBREDOSIFICACIÓN: Produce hipotensión arterial, taquicardia o bradicardia, depleción electrolítica, deshidratación, arritmias (especialmente en pacientes con digital). Tratamiento: decontaminación gastrointestinal, carbón activado + catártico. Soporte general, monitoreo, hidratación, inotrópicos, antiarrítmicos, corrección de las anormalidades electrolíticas y tratamiento de sus consecuencias, p.e. convulsiones. DOSIFICACIÓN: Dosis inicial usual: un comprimido de ANGIORETIC (50/12.5 mg) al día. Puede requerirse dosis menores en pacientes con depleción de volumen o enfermedades hepáticas. ANGIORETIC puede administrarse hasta 2 tabletas diarias en 1 o 2 tomas. ANGIORETIC FORTE 1 comprimido al día.

PRESENTACIÓN: ANGIORETIC comprimidos de losartán 50 mg/HCTZ 12.5 mg, caja por 20. ANGIORETIC FORTE comprimidos de losartán 100 mg/HCTZ 25 mg, caja por 20. Laboratorios LIFE Casilla No. 17-001-00458 Quito, Ecuador

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ANGIOTEN® ANGIOTEN FORTE® Antihipertensivo Losartán 50 mg, Comp. Losartán 100 mg, Comp.

COMPOSICIÓN: ANGIOTEN® comprimidos contiene 50 mg de losartán. ANGIOTEN FORTE® comprimidos contiene 100 mg de losartán.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS: ANGIOTEN® compite selectivamente y en forma reversible por la ligadura de la angiotensina ll al receptor tipo 1 (AT1). ANGIOTEN® y su metabolito activo bloquean los efectos vasoconstrictor y de secreción de aldosterona de la angiotensina ll. INDICACIONES: Tratamiento de la hipertensión arterial esencial. ANGIOTEN® puede administrarse solo o con otras drogas antihipertensivas. Tratamiento de pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda. Tratamiento de las complicaciones renales de la diabetes mellitus. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la substancia.

PRECAUCIONES: Embarazo: Categoría D. No administrar en el 2do. o 3er. trimestre de gestación porque se puede causar daño o muerte fetal. Cuando se detecta el embarazo descontinuar la droga. Lactancia: No se conoce si losartán se elimina por la leche materna, por tanto debe evaluarse si suspender la droga o la lactancia, considerando la importancia de la droga para la madre. Disminuir la dosis en pacientes con deficiente función hepática. Losartán puede afectar la función renal en pacientes que dependen de la integridad del sistema renina angiotensina aldosterona.

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Interacciones medicamentosas. No se ha demostrado interacciones famacocinéticas de importancia con otras drogas como: hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina y fenobarbital. REACCIONES ADVERSAS: Losartán es bien tolerado, sin embargo, se puede presentar en forma leve y reversible: diarrea, dispepsia, mialgias, dolor de extremidades o espalda, vértigo, insomnio, congestión nasal, tos, infecciones respiratorias, sinusitis, ocasionalmente se ha reportado elevación de transaminasas y bilirrubinas. POSOLOGÍA: Dosis inicial: 50 mg/día. Si el efecto antihipertensivo no es adecuado, administrar de 25 hasta 100 mg como dosis total diaria, en una o dos tomas al día. PRESENTACIÓN: ANGIOTEN® de 50 mg. Caja por 20 comprimidos. ANGIOTEN FORTE® de 100 mg. Caja por 20 comprimidos. Laboratorios LIFE Casilla No. 17-001-00458 Quito, Ecuador

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ANTIPLAC

Tabletas con recubrimiento entérico Antiagregante plaquetario

COMPOSICIÓN: ANTIPLAC , cada tableta recubierta contiene 100 mg de ácido acetilsalicílico. ®

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS: El ácido acetilsalicílico inhibe en forma irreversible la actividad de la enzima ciclooxigenasa necesaria para la síntesis de tromboxano A2 en las plaquetas, este compuesto es un potente vasoconstrictor y favorece la agregación plaquetaria. Por su acción, el ácido acetilsalicílico es un antiagregante plaquetario, y para recuperar la agregación plaquetaria es necesaria la formación de una nueva plaqueta. A dosis elevadas el ácido acetilsalicílico inhibe de manera reversible la ciclooxigenasa endotelial necesaria para la síntesis de prostaciclina e inhibe la agregación plaquetaria. INDICACIONES: ANTIPLAC® por ser un antiagregante plaquetario está indicado para reducir el riesgo de infarto de miocardio fatal o no fatal, accidente cerebrovascular isquémico o isquemia cerebral transitoria, en prevención de infarto de miocardio recurrente, angina inestable, o angina de pecho estable crónica. En procedimientos de revascularización: Bypass arterial coronario, angioplastia coronaria transluminal percutánea y endarterectomía carotídea.

CONTRAINDICACIONES: Antecedentes de hipersensibilidad a los salicilatos o a los AINEs. Pacientes con antecedentes de asma, rinitis y pólipos nasales, este producto puede producir urticaria, angioedema o broncoespasmo. Debe evitarse su administración en niños y jóvenes con infecciones virales con o sin fiebre por el riesgo de producir síndrome de Reye.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: El ácido acetilsalicílico debe ser ingerido con suficiente cantidad de agua, durante o después de las comidas. El consumo de alcohol incrementa el riesgo de sangrado. Aún en bajas dosis incrementa el tiempo de sangrado, puede producir reacciones adversas gastrointestinales. Debe evitarse la administración en pacientes con antecedentes de úlcera péptica, disfunción renal o insuficiencia hepática. Embarazo: Administrar solo cuando sea estrictamente necesario, evitar su administración en el tercer trimestre del embarazo por el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso.

Lactancia: Debe evitarse su uso porque los salicilatos se eliminan por la leche materna. Interacciones medicamentosas: El ácido acetilsalicílico compite por la ligadura proteica con los anticoagulantes orales, las hidantoínas, sulfonilureas y sulfamidas aumentando su toxicidad. Puede incrementar las concentraciones plasmáticas de la digoxina y litio y reducir el efecto de los diuréticos y de los antihipertensivos.

REACCIONES ADVERSAS: Las más frecuentemente reportadas son las reacciones gastrointestinales: dolor abdominal náusea, vómito, diarrea. En raros casos: úlcera péptica, hemorragia, perforación y reacciones de hipersensibilidad.

POSOLOGÍA: En general se sugiere administrar las tabletas de ANTIPLAC® con un vaso lleno de agua. En la prevención infarto de miocardio o en el tratamiento de la angina de pecho estable crónica, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral transitoria, procedimientos de revascularización y en el mantenimiento post bypass, angioplastia o endarterectomia, administrar ANTIPLAC® una tableta al día.

PRESENTACIÓN COMERCIAL: ANTIPLAC® tabletas con recubrimiento entérico. Caja por 30. PHARMABRAND S.A. Veintimilla E9-26 y Leonidas Plaza, Edificio UZIEL, Piso 7, oficina 704-A Teléfono: (593-2) 3822480 dmedica@pharmabrand.com.ec www.pharmabrand.com.ec Quito-Ecuador

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APROVASC®

Irbesartán/amlodipino Comprimidos recubiertos Antihipertensivo

COMPOSICIÓN: Los principios activos de APROVASC® son irbesartán y amlodipino. Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de APROVASC® 150 mg/5 mg contiene: Irbesartán 150 mg; Besilato de amlodipino equivalente a 5 mg de Amlodipino base. Los demás componentes son celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, dióxido de silicio, estearato de magnesio, Opadry blanco 03B28796 (hipromelosa, polietilenglicol 400 y dióxido de titanio E171 CI77891). Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de APROVASC® 300 mg/5 mg contiene: Irbesartán 300 mg; Besilato de amlodipino equivalente a 5 mg de Amlodipino base. Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, dióxido de silicio, estearato de magnesio, Opadry amarillo 02G82676 (hipromelosa, polietilenglicol 400 y 8000, dióxido de titanio E171 CI77891 y óxido de hierro amarillo CI77492). Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de APROVASC® 300 mg/10 mg contiene: Irbesartán 300 mg, Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mg. Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, dióxido de silicio, estearato de magnesio, Opadry blanco 03B28796 (hipromelosa, polietilenglicol 400, dióxido de titanio E171 CI77891). INDICACIONES: APROVASC® es una asociación de dos principios activos, irbesartán (que pertenece a un grupo de medicamentos denominados antagonistas de los receptores de angiotensina II) y amlodipino (que pertenece al grupo de medicamentos denominados antagonistas del calcio). APROVASC® se utiliza en pacientes adultos para tratar la presión arterial elevada, cuando el tratamiento sólo con irbesartán o sólo con amlodipino no proporciona el control adecuado de su presión arterial.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

CONTRAINDICACIONES: No tome APROVASC® - Si es alérgico (hipersensible) a irbesartán, o a cualquiera de los demás componentes (excipientes) - Si es alérgico (hipersensible) a amlodipino o a medicamentos pertenecientes al grupo de las dihidropiridinas - Si tiene una baja severa de la presión (shock cardiogénico), estenosis aórtica clínicamente significativa, angina inestable (excluyendo angina de Prinzmetal) - Si está embarazada - Si está amamantando El uso de APROVASC® en combinación con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada a severa. APROVASC® no se debe administrar a niños. Tenga especial cuidado con APROVASC® Informe a su médico en cualquiera de los siguientes casos: - Si tiene vómitos o diarrea excesivos - Si sigue una dieta baja en sal - Si padece alteraciones al hígado - Si padece alteraciones al corazón (ej: insuficiencia cardiaca, hipotensión) - Si padece alteraciones al riñón - Si está embarazada, si sospecha que pudiera estarlo o si planea quedarse embarazada, debe informar a su médico. No se recomienda el uso de APROVASC® en el embarazo. Uso de otros medicamentos: Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta, especialmente si está en tratamiento con Litio, algunos diuréticos o medicamentos que contienen potasio. No se han realizado estudios de interacción de APROVASC® con otros medicamentos. Toma de APROVASC® con los alimentos y bebidas: APROVASC® puede tomarse con o sin alimentos.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Embarazo: Debe informar a su médico si está embarazada, si sospecha que pudiera estarlo o si planea quedar embarazada. Por lo general, su médico le aconsejará que deje de tomar APROVASC® y le recomendará tomar otro medicamento antihipertensivo en su lugar. Lactancia: Informe a su médico si va a iniciar o está en periodo de lactancia puesto que no se recomienda administrar APROVASC® a mujeres durante este periodo. Su médico puede decidir administrarle Común

un tratamiento que sea más adecuado si quiere amamantar, especialmente a recién nacidos o prematuros.

CONDUCCIÓN Y USO DE MÁQUINAS: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Es poco probable que APROVASC® modifique su capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas. Sin embargo, durante el tratamiento de la hipertensión pueden aparecer ocasionalmente mareos o fatiga. Si presenta estos síntomas hable con su médico antes de conducir o usar máquinas.

POSOLOGÍA: Siga exactamente las instrucciones de administración de APROVASC® indicadas por su médico. Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas. Dosis: La dosis usual de APROVASC® es un comprimido al día. Puede administrarse con o sin alimentos. APROVASC® debe administrarse en pacientes cuya presión arterial no esté controlada en forma adecuada en la monoterapia con irbesartán o amlodipino o para la continuación del tratamiento para pacientes que reciben irbesartán y amlodipino como comprimidos separados. Su médico determinará la dosis adecuada para usted. Forma de administración: Se administra por vía oral. Los comprimidos deben tragarse con una cantidad suficiente de líquido (ej. un vaso de agua). Puede tomar APROVASC® con o sin alimentos. Debe intentar tomar su dosis diaria a la misma hora cada día. Es importante que continúe tomando APROVASC® hasta que su médico le aconseje lo contrario. Si toma más APROVASC® del que debiera: Si accidentalmente toma demasiados comprimidos, póngase en contacto con su médico inmediatamente o llame al Centro de Información toxicológica. Si olvidó tomar APROVASC®: Si accidentalmente olvida tomarse una dosis, simplemente tome su dosis normal cuando le corresponda la siguiente. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico. EFECTOS ADVERSOS: Al igual que todos los medicamentos, APROVASC® puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los presenten. Los eventos adversos que han sido reportados en estudios clínicos o post comercialización con irbesartán se han clasificado de acuerdo con la frecuencia en comunes, poco comunes y no se puede evaluar la frecuencia: TABLA 1

TABLA 1 Poco común

No se puede evaluar frecuencia Trastornos del sistema inmune Reacciones de hipersensibilidad Trastornos del metabolismo y la nutrición Niveles altos de potasio en sangre (hiperkalemia) Trastornos del sistema nervioso Mareo, cefalea baja de presión al cambiar de posición (mareo ortostático) Trastornos cardiacos Taquicardia Trastornos respiratorios, torácicos y Tos mediastínicos Trastornos gastrointestinales Náusea/vómito Diarrea, dispepsia /acidez estomacal Trastornos hepatobiliares Coloración amarilla de piel, mucosas, ojos (ictericia), pruebas de función hepática elevadas, hepatitis Trastornos de la piel y el tejido subcutáEdema de piel mucosa y tejidos submucosos neo (angioedema), urticaria Trastornos músculo esqueléticos y del Dolor muscular(mialgia) tejido conectivo Trastornos renales y urinarios Alteración en la función renal incluyendo casos aislados de insuficiencia renal en pacientes en riesgo Trastornos del aparato reproductor y Inhibición del deseo o resmama puesta sexual Trastornos generales y condiciones del Fatiga, edema Dolor torácico Cansancio, debilidad (astenia) sitio de administración

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Eventos adversos comunes, poco comunes y con frecuencia desconocidas que han sido reportados en estudios clínicos o post comercialización con amlodipino: TABLA 2 Los efectos adversos en los estudios clínicos y post comercialización, comparando la dosis fija irbesartán/amlodipino con irbesartán o amlodipino en monoterapia, posiblemente relacionadas con la combinación amlodipino/irbesartán fueron similares. Los eventos comunicados con más frecuencia fueron: edema periférico, edema, principalmente relacionado con amlodipino. TABLA 3

PRESENTACIONES: Envases con 14 y 28 comprimidos. No todas las presentaciones pueden estar disponibles en su país. ES UN RIESGO PARA SU SALUD INTERRUMPIR EL TRATAMIENTO O MODIFICAR LA DOSIS INDICADA POR EL MÉDICO. SALVO PRECISA INDICACIÓN DEL MÉDICO, NO DEBE UTILIZARSE NINGÚN MEDICAMENTO DURANTE EL EMBARAZO. MANTENER TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

ALMACENAMIENTO: Conservación de APROVASC®: Conservar a temperatura inferior a 30°C y en lugar seco. MANTENER EN SU ENVASE ORIGINAL, NO DEBE UTILIZARSE DESPUÉS DE LA FECHA DE VENCIMIENTO INDICADA EN EL ENVASE. No utilizar si la lámina que protege los comprimidos no está intacta.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático Trastornos del sistema inmune Trastornos del metabolismo y la nutrición Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos de la vista Trastornos del oído y laberinto Trastornos cardiacos Trastornos vasculares (hipotensión)

Muy raro Disminución en el numero de plaquetas (trombocitopenia) Reacción alérgica Nivel elevado de azúcar en sangre (hiperglucemia)

E n r o j e c i m i e n t o Baja de la presión facial Inflamación de los vasos sanguíneos (vasculitis)

Dificultad para respirar (disnea), rinitis Tos

dolor Molestia o dolor abdominal (dispep- Pancreatitis, gastritis, hiper-plasia sia), vómito, alteración en el tránsito gingival intestinal, boca seca

Hepatitis, coloración amarilla de piel, mucosas, ojos (ictericia) y elevación de las enzimas hepáticas

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

Urticaria, prurito, púrpura, aumento en Edema de piel mucosa y tejidos subla sudoración, decoloración de la piel, mucosos (angio-edema), eritema alopecia multiforme, urticaria

Trastornos renales y urinarios

Orina excesiva (poliuria), alteraciones de la micción, despertar nocturno para orinar (nicturia)

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conectivo

Trastornos del sistema reproductor y mama Trastornos generales y condiciones del Fatiga, edema sitio de administración Investigaciones

Poco común

Insomnio, cambios en el estado de ánimo Mareo, cefalea, Reducción de la sensibilidad (hipoes- Neuropatía periférica somnolencia tesia), sensación anormal de los sentidos (parestesia), temblor, distorsión en la percepción del sabor, desmayo Alteraciones visuales Zumbido de oídos (tinnitus) Palpitaciones Infarto agudo del miocardio, arritmia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales Náusea, abdominal Trastornos hepatobiliares

TABLA 2

Común

Para mayor información, comunicarse con la Dirección Médica de: SANOFI-AVENTIS Av. De los Shyris N° 3727 y Naciones Unidas Edificio Silva Nuñez, Piso 7 PBX: 593 (2) 299 4300 Fax: 593 (2) 299 4349 Casilla 17-210-0244 Quito - Ecuador _____________________________________

Dolor de articulaciones (artralgia), calambres musculares, dolor muscular (mialgia), dolor de espalda (lumbalgia)

Impotencia, aumento de tamaño de las mamas (ginecomastia) Dolor torácico, astenia, malestar general, dolor inespecífico Aumento de peso, disminución de peso

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TABLA 3 Común

Irbesartán monoterapia Trastornos generales y condiciones del sitio de administración Trastornos del oído y laberinto Vértigo Trastornos del sistema nervioso Mareo Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal alto, náusea, trastorno de la lengua Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo Heridas, envenenamiento y complicaciones de procedimiento Amlodipino monoterapia Trastornos generales y condiciones del sitio Edema periférico de administración Trastornos del oído y laberinto Trastornos gastrointestinales Dolor a la lengua (glosodinia) Trastornos del sitema nervioso Mareo Trastornos respiratorios, torácicos y medias- Tos tínicos Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo Dermatitis de contacto Trastornos vasculares Bochornos Irbesartán/amlodipino combinación a dosis fija Trastornos generales y condiciones del sitio Edema periférico, edema de administración Trastornos del oído y laberinto Trastornos cardiacos Palpitaciones Trastornos del sitema nervioso Mareo, cefalea, sensación de sueño Trastornos del aparato reproductor y mama Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos vasculares Disminución de la presión arterial asociada con mareos al ponerse de pie o de pie sin moverse en posición fija (hipotensión ortostática) Trastornos gastrointestinales Encías hinchadas (edema gingival) Trastornos renales y urinarios Presencia de proteínas en la orina (proteinuria) Trastornos del metabolismo y la nutrición Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conectivo

APROVEL®

Irbesartán Comprimidos recubiertos Vía Oral

COMPOSICIÓN: Cada comprimido contiene 150 mg o 300 mg de irbesartán. Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa, hipromelosa, dióxido de silicio, estearato de magnesio, dióxido de titanio (E171), macrogol 3000, cera carnauba, agua c.s.

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Fatiga

Poco común

Cefalea Diarrea

Caída del cabello (alopecia) Caída Edema, edema facial Vértigo

Cefalea Enrojecimiento facial Falta de energía (astenia)

Vértigo Disminución del ritmo cardiaco Sensaciones anormales Disfunción eréctil Tos

Disminución de la presión arterial (hipotensión) Náusea, dolor abdominal superior, constipación Los análisis de sangre pueden mostrar niveles altos de sustancias nitrogenadas, creatinina (azotemia, hipercreatininemia)

Niveles altos de potasio en sangre (hiperkalemia) Rigidez articular, dolor de articulaciones (artralgia), dolor muscular (mialgia)

DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas: Medicamento alternativo en el tratamiento de la hipertensión esencial. Puede ser utilizado sólo o en combinación con otros agentes antihipertensivos (P.ej.: diuréticos tiazídicos, agentes bloqueadores beta adrenérgicos, agentes bloqueadores de los canales de calcio de acción prolongada). APROVEL® está indicado en el tratamiento de la enfermedad renal en pacientes con hipertensión y diabetes tipo 2. Posología y vía de administración: La dosis habitual inicial de APROVEL® es 150 mg. Los pacientes que no están adecuadamente controlados con 150 mg una vez al día, pueden incrementar la dosis a 300 mg diarios. Si la presión arterial no es adecuadamente controlada con solo APROVEL®, un diurético (ej. hidroclorotiazida 12,5 mg diarios) u otro medicamento antihipertensivo (ejemplo agentes bloqueadores beta adrenérgicos, agentes bloqueadores de los canales de calcio de acción prolongada) debe ser añadido. En pacientes con hipertensión y enfermedad renal diabética, 300

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mg de APROVEL® una vez al día, es la dosis de mantenimiento recomendada. APROVEL® puede ser administrado con o sin las comidas. Insuficiencia renal: en general, no es necesario reducir la dosis en pacientes con alteración de la función renal independientemente del grado. Pacientes con depleción de volumen intravascular: En los pacientes con severa depleción de volumen y/o depleción de sodio, tales como aquellos tratados vigorosamente con diuréticos o hemodiálisis, estas condiciones deben ser corregidas antes de administrar APROVEL® o debe considerarse iniciar con una dosis más baja. Si la presión arterial no es adecuadamente controlada, la dosis puede ser incrementada. lnsuficiencia hepática: en general, no es necesario reducir la dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática (grado leve a moderado). Pacientes ancianos: en general, no es necesario reducir la dosis en pacientes ancianos. Entre los pacientes que recibieron irbesartán en los estudios clínicos, no se encontraron diferencias en la eficacia o en la seguridad entre los de edad avanzada (65 años o más) y los más jóvenes. Niños: no se ha estudiado la eficacia y seguridad de APROVEL® en niños. Por lo tanto, el uso de irbersatán no está recomendado en menores de 18 años.

CONTRAINDICACIONES: APROVEL® está contraindicado en pacientes que presentan hipersensibilidad a Irbesartán o a cualquiera otro de los componentes en la formulación. No coadministrar APROVEL® con medicamentos que contengan aliskiren, en pacientes con diabetes o con insuficiencia renal moderada a severa (tasa de filtración glomerular (TFG) < 60 mL/min/1,73 m2). No coadministrar APROVEL® con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) en pacientes con nefropatía diabética. Embarazo y Lactancia: (ver Embarazo y Lactancia).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Hipotensión-Depleción de volumen intravascular: APROVEL®, raramente ha sido asociado a hipotensión en pacientes hipertensos sin otras comorbilidades. En pacientes con depleción de sodio o de volumen tales como aquellos tratados vigorosamente con diuréticos y/o en dietas con restricción de sal o en hemodiálisis, puede producirse hipotensión sintomática similar a la presentada con los inhibidores de la ECA. La depleción de volumen y/o de sodio debe corregirse antes de iniciar la terapia con Irbesartán o debe considerarse el inicio de una dosis menor del mismo. Morbilidad y Mortalidad Fetal/Neonatal: aunque no existe experiencia con APROVEL® en mujeres embarazadas, la exposición en el útero a los inhibidores de la ECA dados a las mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestres, se ha reportado, que causa daño y muerte al feto en desarrollo. Así, como con cualquier medicamento que afecte directamente el sistema de renina-angiotensina-aldosterona, APROVEL® no debe ser usado durante el embarazo. Si el embarazo es detectado durante la terapia, APROVEL® debe ser suspendido lo antes posible. Generales: como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se pueden anticipar cambios en la función renal en individuos susceptibles. En pacientes en los cuales la función renal depende de la actividad del sistema de reninaangiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal en uno o ambos riñones, o pacientes con congestión cardiaca severa), tratamiento con drogas que afectan este sistema han sido asociados con oliguria y/o azotemia progresiva y (raramente) con falla renal aguda y/o muerte. La posibilidad de que ocurra un efecto similar con el uso de un antagonista del receptor de la angiotensina II, incluyendo el irbesartán, no puede ser excluida. En pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 con proteinuria (≥ 900 mg/día), una población que tiene un alto riesgo de presentar estenosis de la arterial renal, ningún paciente tratado con APRO-

VEL® en el IDNT tuvo una elevación temprana aguda de la creatinina sérica atribuible a la estenosis de la arteria renal. (Ver Propiedades farmacológicas). Bloqueo dual del sistema renina, angiotensina aldosterona (SRAA): bloqueo dual del SRAA por la combinación de APROVEL®, con un IECA ó con aliskiren, no se recomienda ya que aumenta el riesgo de hipotensión, hipercalemia y cambios en la función renal, comparado con la monoterapia. El uso concomitante de APROVEL®con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o con insuficiencia renal (TFG < 60 mL/ min/1,73 m2). El uso de APROVEL® en combinación con los IECAs está contraindicado en pacientes con nefropatía diabética. Interacción con otros medicamentos: Basado en datos in vitro, no se espera que ocurra ninguna interacción con medicamentos cuyo metabolismo depende de isoenzimas del citocromo P450, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. Irbesartán es metabolizado principalmente por la CYP2C9, sin embargo, durante estudios de interacción clínica, no se observó ninguna interacción farmacodinámica significativa cuando irbesartán se administró junto con warfarina (un medicamento metabolizado por la CYP2C9). Irbesartán no afecta la farmacocinética de la digoxina o la simvastatina. Los parámetros farmacocinéticas de irbesartán no son afectados por la coadministración con nifedipino o hidroclorotiazida. La combinación de APROVEL® con otros medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o daño renal moderado a severo (tasa de filtración glomerular-TFG<60 mL/min/1,73 m2) y no es recomendada en otros pacientes. El uso de APROVEL® en combinación con los IECAs está contraindicado en pacientes con nefropatía diabética y no está recomendado en otros pacientes. Basado en experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, o substitutos de la sal que contienen potasio, puede llevar a aumentos en los niveles séricos de potasio. En pacientes mayores, con depleción de volumen (incluyendo aquellos en tratamiento con medicamentos diuréticos), o con compromiso de la función renal, la coadministración de AINES, incluyendo los inhibidores selectivos de la COX-2, con antagonistas de los receptores de angiotensina II como irbesartán, puede resultar en deterioro de la función renal y posible falla renal aguda. Estos efectos son generalmente reversibles. Se debe monitorizar la función renal de manera periódica en pacientes que reciben irbesartán y AINES. El efecto antihipertensivo de los antagonistas de los receptores de angiotensina II como irbesartán, puede verse atenuado por los AINES, incluyendo los inhibidores selectivos de la COX-2. Litio: se ha reportado incremento en las concentraciones séricas de litio y toxicidad por litio, con el uso concomitante de irbesartán. Se deben monitorear los niveles de litio en pacientes que reciben irbesartán y litio. EMBARAZO Y LACTANCIA: Embarazo: Cuando el embarazo es detectado, APROVEL® debe ser suspendido lo más pronto posible (ver: Advertencias y Precauciones, Morbilidad y Mortalidad Fetal/Neonatal) Lactancia: El irbesartán es excretado en la leche de ratas lactantes. No se conoce si el irbesartán o sus metabolitos son excretados en la leche humana, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de APROVEL® en la terapia de la madre y el riesgo potencial para el bebé. Uso pediátrico: La seguridad y efectividad en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Uso geriátrico: En los pacientes que recibieron irbesartán en estudios clínicos, no se observaron diferencias globales en eficacia o seguridad entre adultos mayores (65 años o más) y adultos jóvenes.

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Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se ha estudiado el efecto de irbesartán sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero basándose en sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que irbesartán altere esta capacidad. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento de la hipertensión pueden aparecer mareo o fatiga. Reacciones adversas: La seguridad de APROVEL® ha sido evaluada en aproximadamente 5000 sujetos en estudios clínicos, incluyendo 1300 pacientes hipertensos tratados por más de 6 meses y más de 400 pacientes tratados por un año o más. Los eventos adversos de los pacientes en tratamiento con APROVEL® fueron generalmente leves y transitorios sin ninguna relación con la dosis. La incidencia de eventos adversos no se relacionó con la edad, género, o raza. En estudios comparativos con placebo, incluyendo 1965 pacientes tratados con irbesartán (duración usual 1 a 3 meses), la suspensión del tratamiento por algún evento adverso clínico o de laboratorio fue 3,3% para pacientes tratados con irbesartán y 4,5% para pacientes tratados con placebo (p=0,029). Los eventos adversos clínicos probablemente o posiblemente relacionados, o con una relación incierta con la terapia que se presentaron en al menos 1% de los pacientes tratados con irbesartán o placebo, se muestran en la siguiente tabla. TABLA 1 Otros eventos clínicos probablemente o posiblemente relacionados, o de relación incierta a la terapia, ocurren con una frecuencia de 0,5% a <1% y a una incidencia similar o levemente aumentada en pacientes tratados con Irbesartán comparados con tratamiento con placebo, incluyen: dolor torácico, tos, diarrea, dispepsia/acidez, mareos (ortostático), disfunción sexual y taquicardia. Ninguno de los eventos fue diferente, estadísticamente, entre los pacientes tratados con Irbesartán y los pacientes tratados con placebo. Estudios clínicos en hipertensión y diabetes tipo 2 con enfermedad renal: En estudios clínicos en pacientes con hipertensión y diabetes tipo 2 con enfermedad renal (Ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas, Hipertensión y diabetes tipo 2 con enfermedad renal), los eventos adversos del medicamento fueron semejantes a aquellos de ensayos clínicos en pacientes hipertensos con excepción de los síntomas ortostáticos (mareo, mareo ortostático, e hipotensión ortostática) observados en el IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) (proteinuria ≥900mg/día, y creatinina sérica de 1,0 - 3,0 mg/dL). En el IDNT los síntomas ortostáticos ocurrieron con más frecuencia en el grupo de APROVEL® (mareo 10,2%, mareo ortostático 5,4%, hipotensión ortostática 5,4%) que en el grupo de placebo (mareo 6,0%, mareo ortostático 2,7%, hipotensión ortostática 3,2%). Las tasas (por ciento) de suspensiones debido a síntomas ortostáticos para APROVEL® contra placebo fueron: mareo 0,3 vs 0,5; el mareo ortostático 0,2 vs 0,0; e hipotensión ortostática, 0,0 vs 0,0. Experiencia de posmercadeo: Hipertensión: Al igual que sucede con otros antagonistas de los receptores de angiotensina II, casos muy raros de reacciones de hipersensibilidad (angioedema, urticaria) han sido informados desde el inicio del mercadeo de la monoterapia con irbesartán. Los siguientes eventos han sido SISTEMA / EVENTO General Fatiga Cardiovascular Edema Gastrointestinal Náusea/Vómito Sistema nervioso Mareo Dolor de cabeza

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reportados durante la vigilancia posmercadeo: vértigo, astenia, hipercalemia, mialgia, ictericia, pruebas de función hepática elevadas, hepatitis, tinnitus y alteraciones de la función renal, inclusive casos aislados de insuficiencia renal en pacientes en riesgo (Ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, General). Resultados de las Pruebas de laboratorio: No ocurrió ningún cambio clínicamente significativo en los parámetros de pruebas de laboratorio en estudios clínicos controlados de hipertensión. No es necesaria una vigilancia especial de parámetros de laboratorio en pacientes con hipertensión arterial esencial en terapia con APROVEL®. En dos estudios clínicos de pacientes con hipertensión y diabetes tipo 2 con enfermedad renal (IDNT e IRMA 2, ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS, Propiedades farmacodinámicas, Hipertensión y diabetes tipo 2 con enfermedad renal) se reportó lo siguiente: Hipercalemia: en el IDNT el porcentaje de sujetos con hipercalemia (>6mEq/L) fue 18,6% en el grupo de APROVEL®, comparado con 6,0% en el grupo de placebo. En IRMA 2 el porcentaje de sujetos con hipercalemia (>6mEq/L) fue 1,0% en el grupo de APROVEL® y ninguno en el grupo de placebo. En el IDNT la tasa de descontinuaciones por hipercalemia en el grupo de APROVEL® fue 2,1% comparado con 0,36% en el grupo de placebo. En IRMA 2, la tasa de suspensiones del medicamento debido a hipercalemia en el grupo de APROVEL® fue 0,5% comparado a ninguno en el grupo de placebo. Sobredosis: Signos y síntomas: La experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900mg/día durante 8 semanas no reveló toxicidad. No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosificación con APROVEL®. Manejo: el paciente debe ser estrechamente vigilado y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico. El Irbesartán no se elimina por hemodiálisis. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas: La reducción máxima de la presión arterial se alcanza transcurrida 3 - 6 horas tras la administración y el efecto reductor de la presión arterial se mantiene durante al menos 24 horas. Con una dosis única diaria de 150 mg se obtiene el mismo valle y la misma respuesta media durante 24 horas, que con esta dosis total dividida en dos tomas. El efecto reductor de irbesartán sobre la presión arterial es evidente luego de la primera dosis del medicamento y es substancialmente presente a la 1-2 semana de tratamiento, logrando un efecto máximo a las 4-6 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto de irbesartán se mantuvo durante un año. Dosis de hasta 900 mg produjeron una reducción dosis-dependiente de la presión arterial. Dosis diarias de 150-300 mg disminuyen la presión arterial en posición supina o sentado durante el período valle (P.ej., 24 horas tras la dosificación) en un promedio de 8-13/5-8mmHg (sistólica / diastólica) más que las observadas con placebo. Durante el período valle, la reducción de la presión arterial fue del 60-70% de los picos diastólico y sistólico correspondientes.

TABLA 1 Incidencia atribuida al porcentaje (%) de terapia de los pacientes* Irbesartán Placebo n=1965 n=641 2,4

2,0

1,1

0,3

0,9 3,8 6,1

1,4 3,6 7,8

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Los efectos óptimos sobre la presión arterial durante 24 horas son alcanzados con una dosis diaria. La magnitud de la reducción de la presión arterial en posiciones de bipedestación y supino es similar. Los efectos ortostáticos son infrecuentes, pero tal y como sucede con los inhibidores de la ECA, son esperables en pacientes con depleción de sodio y/o de volumen. Los efectos reductores de irbesartán y los diuréticos tipo tiazida sobre la presión arterial son aditivos. En pacientes que no se controlan adecuadamente con irbesartán en monoterapia, la adición de una dosis baja de hidroclorotiazida (12,5 mg) al irbesartan una vez al día, producen un efecto superior al placebo de 7-10/3-6 mmHg (sistólica/diastólica), durante el período valle. La efectividad de APROVEL® no se modifica por la edad o el sexo. Como sucede con otros medicamentos antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, los pacientes hipertensos de raza negra tienen una respuesta a la monoterapia con irbesartán notablemente inferior. Cuando irbesartán se administra concomitantemente con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej.: 12,5mg al día), la respuesta antihipertensiva de los pacientes de raza negra se aproxima a los de raza blanca. Tras la interrupción de la terapia, la presión arterial retorna gradualmente a sus valores basales. No se ha observado hipertensión de rebote. Hipertensión y diabetes tipo 2 con enfermedad renal: El estudio IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado, doble-ciego, de morbilidad y mortalidad en el que se compararon APROVEL®, amlodipino y placebo. Se evaluaron los efectos a largo plazo (media de 2,6 años) de APROVEL® sobre la progresión de la enfermedad renal y todas las causas de mortalidad en 1.715 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 (proteinuria > 900 mg/día y creatinina sérica entre 1,0 - 3,0 mg/dL). Adicionalmente, como medida de desenlace secundaria, se evaluó el efecto de APROVEL® sobre el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no-fatales. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir AVAPRO® 75 mg, amlodipino 2,5 mg o el equivalente en placebo una vez al día. Se ajustaron las dosis para mantenimiento a AVAPRO® 300 mg, amlodipino 10 mg y placebo según tolerabilidad. APROVEL® demostró una reducción del 20% en el riesgo relativo para el desenlace principal (primera ocurrencia de alguno de los siguientes: duplicación del valor de la creatinina sérica, enfermedad renal terminal o mortalidad por cualquier causa) comparado con placebo (p=0,024) y una reducción del riesgo relativo de 23% comparado con amlodipino (p=0,006). Las cifras de presión arterial obtenidas en el grupo de APROVEL® y amlodipino fueron similares. No hubo diferencia estadísticamente significativas en la determinación de eventos cardiovasculares fatales y no-fatales (muerte de origen cardiovascular, infarto del miocardio no-fatal, hospitalización por falla cardiaca, déficit neurológico permanente atribuible a un evento cerebrovascular o amputación supramaleolar) entre los tres grupos de tratamiento. Los efectos de irbesartán sobre los eventos renales no fueron uniformes entre grupos: aparentan ser menos favorables en mujeres y población no-blanca. Los análisis por subgrupos son difíciles de interpretar y es desconocido si estas observaciones representan verdaderas diferencias o si son efectos del azar. El estudio IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus) fue un estudio de morbilidad, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó 590 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2, microalbuminuria (20-200 mcg/min; 30-300 mg/día) y función renal normal (creatinina sérica < 1,5 mg/dl en hombres y < 1,1 mg/dl en mujeres). El estudio evaluó como medida de desenlace principal los efectos a largo plazo (2 años) de APROVEL® sobre la progresión a proteinuria clínica (franca; tasa de excreción de albúmina en orina > 200 mcg/min (> 300 mg/día) y un incremento de la tasa de excreción de albúmina en orina de, al menos un 30% sobre el nivel basal). Adicionalmente, luego de uno o dos años de tratamiento, el efecto de APROVEL® en el cambio nocturno de la tasa de excreción de albúmina y el cambio en la depura-

ción de creatinina de 24 horas fue determinado. APROVEL® 300 mg demostró una reducción del riesgo relativo de 70% en el desarrollo de proteinuria clínica (franca) comparado con placebo (p=0,0004). APROVEL® 150 mg demostró una reducción en el riesgo relativo de 39% en el desarrollo de proteinuria comparado con placebo (p=0,085). El enlentecimiento en la progresión hacia proteinuria clínica (franca) fue evidente desde los tres meses de tratamiento y continuó por un período de dos años. La disminución en 24 horas de la depuración de creatinina no fue significativamente diferente entre los tres grupos. Una regresión a la normoalbuminuria (<20 mcg/min; <30 mg/día) fue más frecuente en el grupo de APROVEL® (34%) comparado con grupo placebo (21%). Mecaniso de Acción: Irbesartán es un antagonista específico de los receptores para angiotensina II (subtipo AT1). La angiotensina II es un componente importante del sistema renina-angiotensina y está involucrada en la fisiopatología de la hipertensión y la homeostasis del sodio. Irbesartán no requiere activación metabólica para su actividad. Irbesartán bloquea los potentes efectos vasoconstrictores y de secreción de aldosterona de la angiotensina II, mediante antagonismo selectivo de los receptores de angiotensina II (AT1), localizados en las células musculares lisas vasculares y la corteza suprarrenal. No tiene actividad agonista en los receptores AT1 y una mucha mayor afinidad (más de 8500-veces) para los receptores AT1 que para los AT2 (un receptor que no se ha visto asociado con la homeostasis cardiovascular). Irbesartán no inhibe las enzimas implicadas en el sistema de renina-angiotensina (es decir, renina, enzima convertidora de angiotensina ECA) o afecta otros receptores hormonales o canales de iones implicados en la regulación cardiovascular de la presión y homeostasis del sodio. El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1) por irbesartán produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II y disminución en la concentración plasmática de aldosterona debida a la interrupción de la retroalimentación al interior del sistema renina-angiotensina-aldosterona, sin embargo, los niveles séricos de potasio no son afectados significativamente (aumento medio de <0,1 mEq/L) a las dosis recomendadas. Irbesartán no tiene los efectos notables, las concentraciones séricas de triglicéridos, colesterol o glucosa. No hay efecto en el ácido úrico sérico, ni la excreción urinaria de ácido úrico. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Absorción: Irbesartán es un agente activo oralmente y no requiere biotransformación para su actividad. Tras la administración oral, irbesartán se absorbe rápida y completamente. La biodisponibilidad oral absoluta de irbesartán es de 60-80%. La ingesta concomitante de alimentos no modifica la biodisponibilidad de irbesartán. Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan 1,5 - 2 horas luego de su administración oral. Distribución: La fijación a las proteínas plasmáticas de irbesartán es aproximadamente del 96%, y tiene una fijación despreciable a los componentes celulares de la sangre. El volumen de distribución es de 53-93 litros. Metabolismo: Tras la administración oral o intravenosa de irbesartán marcado con 14C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartán inalterado. El irbesartán se metaboliza en el hígado por la vía de glucurónidación y oxidación. El principal metabólito circulante es el irbesartán glucurónido (aproximadamente el 6%). Irbesartán se oxida principalmente por el citocromo P450 isoenzima CYP2C9; la isoenzina CYP3A4 tiene un efecto despreciable. No es metabolizado por, ni induce substancialmente o inhibe la mayoría de las isoenzimas asociadas con el metabolismo de los medicamentos (es decir, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, o CYP2E1). El irbesartán no induce, ni inhibe la isoenzima CYP3A4. Eliminación: Irbesartán y sus metabolitos son excretados a través de las vías biliar y renal. Cerca de 20% de la radioactividad administrada luego de una dosis oral o intravenosa de irbesartán marcado con 14C se recupera en la orina y el resto por las heces.

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Menos del 2% de la dosis es excretada en orina como Irbesartán inalterado. La vida media de eliminación terminal (t½) del irbesartán es de 1115 horas. La depuración corporal total de irbesartán administrado intravenosamente es 157-176 mL/min, de los cuales 3,0-3,5 mL/min corresponden a la depuración renal. Irbesartán presenta una farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéuticas. La concentración plasmática en estado estacionario se alcanza a los 3 días de iniciar una dosificación de dosis única diaria. Después de la administración de dosis únicas diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de irbesartán (<20%).

SEGURIDAD NO CLÍNICA: Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fecundidad: No se observó evidencia de carcinogenicidad cuando irbesartán fue administrado en dosis de hasta 500/1000 mg/kg/día (machos/hembras, respectivamente) en ratas y 1000 mg/kg/día a ratones durante 2 años. Estas dosis proporcionaron exposiciones sistémicas de 4-25 veces (ratas) y 4-6 veces (ratones) las exposiciones en los humanos, que reciben 300 mg diarios. Irbesartán no fue mutagénico en un grupo de pruebas in vitro (prueba microbiana Ames, la prueba de la reparación de ADN de hepatocito de rata, la prueba V79 mammalian-cell forward genemutation assay). Irbesartán fue negativo en varias pruebas para la inducción de aberraciones cromosómicas (in vitro – la prueba de linfocito humano; in vivo - estudio de micronúcleo de ratón). La fertilidad y el desempeño reproductor no fueron afectados en estudios de ratas macho y hembra aún en dosis orales de irbesartán de causar alguna toxicidad paternal (hasta 650 mg/kg/día). Ningún efecto significativo en el número de cuerpos lúteos, injertos, o fetos vivos fueron observados. Irbesartán no afectó supervivencia, el desarrollo, ni la reproducción de la descendencia. En dosis de 50 mg/kg/día y mayores, efectos transitorios (aumentó en la cavitación pélvico-renal, hidroureter o edema subcutáneo) fueron observados en fetos de rata, que se resolvieron luego del nacimiento. En conejos en dosis de 30 mg/kg/día, se registraron mortalidad materna, abortos y la resorción fetal temprana. Ningún efecto teratogénico fue observado en ratas ni en conejos.

DATOS FARMACÉUTICOS: Precauciones especiales de conservación. Consérvese en el empaque original a una temperatura inferior a 30°C.

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PRESENTACIONES: Caja x 14 comprimidos recubiertos Imp./Dist.: Sanofi-Aventis del Ecuador, S.A. Quito-Ecuador. Registro sanitario Aprovel® 150 mg: 27.743-06-07 Registro sanitario Aprovel® 300 mg: 27.745-06-07 Revisión Local: Noviembre de 2.014

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ARADOS®

Tabletas recubiertas Antihipertensivo

COMPOSICIÓN: ARADOS 50: Cada tableta recubierta contiene 50 mg de losartán. ARADOS 100: Cada tableta recubierta contiene 100 mg de losartán.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: La angiotensina II producto del sistema renina angiotensina, es un potente vasoconstrictor, estimula la liberación de aldosterona, y juega un rol importante en la fisiopatología de la hipertensión arterial. Losartán y su metabolito activo se ligan en forma reversible al receptor AT1 bloqueando la acción de la angiotensina II. Losartán se administra por vía oral, sufre metabolismo de primer paso por enzimas del citocromo P450 y se convierte en un metabolito activo, el ácido carboxílico, más potente que losartán. La vida media terminal del losartán es más corta que la de su metabolito activo, y su farmacocinética es lineal y no se acumulan en el plasma con dosis repetidas. Los alimentos alteran la absorción y la concentración de losartán. Pequeñas cantidades se eliminan sin cambios y como metabolito activo por la orina y por la bilis. Losartán y su metabolito se ligan en altísimas proporciones a las proteínas plasmáticas, losartán atraviesa pobremente la BHE. En pacientes con hipertensión esencial leve o moderada se observó buena respuesta antihipertensiva en comparación con beta bloqueantes, diuréticos y antagonistas del calcio. La tolerancia, su inocuidad y seguridad, fueron confirmadas por el uso crónico; se destaca la menor incidencia de tos en comparación con la registrada con los inhibidores de la ECA. No se registró efecto de rebote en los valores tensionales de pacientes hipertensos que redujeron o suspendieron el losartán. INDICACIONES: Pacientes con hipertensión arterial esencial. Puede ser utilizado solo o en combinación con otros antihipertensivos o diuréticos. Pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda para reducir el riesgo de accidente cerebro vascular. Nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de hipertensión, para reducir la tasa de progresión de nefropatía.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la sustancia.

ADVERTENCIAS: Las drogas que afectan el sistema renina angiotensina administradas durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se asocian con: hipotensión, hipoplasia craneal

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neonatal, anuria, insuficiencia renal y muerte; oligohidramnios asociado con contracturas de las extremidades fetales, deformación cráneo-facial y desarrollo hipoplásico del pulmón; prematuridad, retardo de crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso. Cuando el embarazo es detectado, la droga debe ser discontinuada. Puede ocurrir hipotensión en pacientes con depleción de volumen después de iniciar el tratamiento con losartán. En estos casos es necesario corregir estas anormalidades antes del tratamiento, o disminuir la dosis de inicio. Los pacientes de raza negra con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda parecen no beneficiarse de losartán en reducir el riesgo de eventos cardiovasculares. PRECAUCIONES: Administrar con precaución porque se pueden presentar casos de angioedema; así como incremento de las concentraciones de losartán en pacientes con cirrosis, en estos casos considerar disminuir la dosis de inicio; puede presentarse disfunción renal que se revierte al suspender la droga; e hipercalemia que es común en pacientes con disfunción renal con o sin diabetes tratados con losartán.

EMBARAZO: Categoría C en el primer trimestre, y categoría D en el segundo y tercer trimestre. Cuando se diagnostique embarazo durante el uso de losartán, debe descontinuarse en forma inmediata. LACTANCIA: No se conoce si losartán se elimina por la leche materna, por esta razón se recomienda evaluar si suspender la lactancia o la droga considerando la importancia de la droga para la madre.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: La rifampicina disminuye las concentraciones de losartán y de su metabolito activo. El fluconazol disminuye la concentración del metabolito e incrementa la concentración de losartán. Administrado con diuréticos ahorradores de potasio o sales de potasio incrementa el potasio sérico. Disminuye la eliminación del litio. Los AINEs e I-COX-2 selectivos pueden producir disfunción renal reversible y disminuyen el efecto antihipertensivo. La combinación con hidroclorotiazida puede potenciar la respuesta hipotensiva. REACCIONES ADVERSAS: Por lo general la tolerancia es óptima, pero en algunos pacientes se ha presentado ocasionalmente diarrea, dispepsia, mialgias, dolor de espalda o de extremidades, mareo, insomnio, congestión nasal, sinusitis o congestión sinusal o tos. A diferencia de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, la incidencia de tos seca es menor y equiparable al placebo. La frecuencia de reacciones adversas no parece estar relacionada con la dosis y son similares según sexo, raza y edad. POSOLOGÍA: La dosis usual de inicio es de 50 mg en una toma al día. Aunque puede ser administrado una a dos veces al día en dosis total de 25 a 100 mg al día. En los casos de no conseguir una respuesta adecuada con un régimen de dos veces al día, se recomienda añadir bajas dosis de un diurético como la hidroclorotiazida.

PRESENTACIONES COMERCIALES: ARADOS 50: Tabletas recubiertas de 50 mg de losartán. Caja con 30 tabletas. ARADOS 100: Tabletas recubiertas de 100 mg de losartán. Caja con 30 tabletas. PHARMABRAND S.A. Veintimilla E9-26 y Leonidas Plaza, Edificio UZIEL, Piso 7, oficina 704-A Teléfono: (593-2) 3822480 dmedica@pharmabrand.com.ec www.pharmabrand.com.ec Quito-Ecuador

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ARADOS HCT® Tabletas recubiertas Losartán más hidroclorotiazida Antihipertensivo

COMPOSICIÓN: ARADOS HCT 50/12,5: Cada tableta recubierta contiene 50 mg de losartán potásico y 12,5 mg de hidroclorotiazida. ARADOS HCT 100/25: Cada tableta recubierta contiene 100 mg de losartán potásico y 25 mg de hidroclorotiazida.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Losartán es un antihipertensivo que reduce en forma gradual y prolongada la presión sistólica y diastólica. Actúa en el sistema renina, angiotensina, aldosterona, bloqueando los receptores AT1 para la angiotensina II localizados preferentemente en el músculo liso vascular, miocardio, riñón, cerebro, suprarrenal. Es un antagonista puro sin efecto agonista parcial. Al no inhibir la ECA no produce tos. La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico utilizado para el tratamiento del edema e hipertensión. En la hipertensión los tiazídicos se utilizan como tratamiento inicial bien solos o asociados a otros antihipertensivos. El losartán se absorbe bien por vía oral. Sufre el efecto del primer paso hepático, produce un metabolito activo, el ácido 5-carboxílico que prolonga la acción antihipertensiva. La ligadura proteica es muy elevada. No se acumula luego de administración prolongada y a dosis elevadas. Se elimina por orina y heces. Cuando se administra losartán con diuréticos tiazídicos, el efecto reductor de la presión arterial es aditivo. Los tiazídicos aumentan la excreción de sodio, cloruros, agua, potasio y bicarbonato y reducen la eliminación de calcio y ácido úrico. Usualmente este fármaco no afecta la presión arterial normal. Los tiazídicos disminuyen la filtración glomerular, perdiendo parte de su eficacia en los enfermos con disfunción renal. El inicio de la acción diurética de la hidroclorotiazida se observa a las dos horas, su efecto máximo a las 4 horas y se mantiene por 6-8 horas. Se absorbe en intestino, no se metaboliza y se elimina por la orina. INDICACIONES: ARADOS HCT está indicado en el tratamiento de la hipertensión, no está indicado para el tratamiento inicial de la hipertensión, excepto cuando la hipertensión es severa. ARADOS HCT está indicado en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda para reducir el riesgo de accidente cerebro vascular.

CONTRAINDICACIONES: Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los componentes de este producto, o a fármacos derivados de las sulfonamidas. Contraindicado también en pacientes con anuria.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Emplear con precaución en casos de insuficiencia renal o hepática graves, antecedentes de hipersensibilidad o estenosis de arteria renal. Tener especial precaución al iniciar la terapia en pacientes con insuficiencia cardíaca, deshidratados o con depleción hidrosalina (uso de diuréticos, dietas hiposódicas estrictas), el losartán puede producir mayor hipotensión arterial. Controlar periódicamente la potasemia en ancianos o pacientes con disfunción renal. Las drogas que afectan el sistema renina angiotensina administradas durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se asocian con: hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria, insuficiencia renal y muerte; oligohidramnios asociado con contracturas de las extremidades fetales, deformación cráneo-facial y desarrollo hipoplásico del pulmón; prematuridad, retardo de crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso. Cuando el embarazo es detectado, la droga debe ser discontinuada.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

Las tiazidas no son eficaces en casos de insuficiencia renal moderada o severa. Pueden alterar la tolerancia a la glucosa y requerirse un ajuste de la dosis de los fármacos antidiabéticos, incluida la insulina. Pueden disminuir la calciuria y causar ligeras elevaciones de la calcemia. Pueden aumentar los niveles de colesterol y triglicéridos o precipitar hiperuricemia y/o gota en ciertos pacientes. Pueden producir reacciones de sensibilidad con o sin historia de alergia o asma. Se ha reportado exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico. Se han comunicado casos de pancreatitis, por lo que el fármaco se deberá administrar con precaución a pacientes con historia de pancreatitis.

EMBARAZO: Categoría C en el primer trimestre y D en el segundo y tercer trimestre del embarazo. LACTANCIA: No se conoce si losartán es excretado en la leche materna. Las tiazidas aparecen en la leche materna, por lo que si se considera indispensable emplear este medicamento hay que evaluar si suspender la lactancia o la droga considerando la importancia de la droga para la madre.

REACCIONES ADVERSAS: Por lo general es bien tolerado, las reacciones adversas son leves y transitorias, en la mayoría de casos no se requiere suspender el tratamiento. Puede presentarse ocasionalmente: diarrea, dispepsia, mialgias, dolor de espalda o extremidades, mareo, insomnio, congestión nasal, sinusitis o congestión sinusal o tos. A diferencia de los IECA, la incidencia de tos seca es menor y similar al placebo. La frecuencia de reacciones adversas al losartán no parece estar relacionada con la dosis y no varían por sexo, raza y edad. Otras reacciones adversas menos comunes son: síncope, hipotensión no ortostática, palpitaciones, taquicardia, dolor torácico, pancreatitis, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, flatulencia, estreñimiento, insomnio, somnolencia, parestesia, vértigo, nerviosismo, síndrome de Stevens-Johnson, rash, prurito, diaforesis, disfunción e insuficiencia renal, disminución de la libido, sequedad de boca, gota, artralgia, tinnitus. Se ha reportado raras veces: edema angioneurótico de cara, extremidades, párpados, lengua, glotis y/o laringe.

POSOLOGÍA: Si un paciente no responde adecuadamente al tratamiento con losartán o HCT solos, puede iniciar el reemplazo empleando: una tableta de ARADOS HCT 50/12,5 una vez al día. Si es necesario, luego de 3 semanas, puede aumentarse la dosis a 2 tabletas de ARADOS HCT 50/12,5 o una tableta de ARADOS HCT 100/25 mg (dosis máxima) una vez al día. PRESENTACIONES COMERCIALES: ARADOS HCT 50/12,5. Caja por 30 tabletas recubiertas. ARADOS HCT 100/25. Caja por 30 tabletas recubiertas.

PHARMABRAND S.A. Veintimilla E9-26 y Leonidas Plaza, Edificio UZIEL, Piso 7, oficina 704-A Teléfono: (593-2) 3822480 dmedica@pharmabrand.com.ec www.pharmabrand.com.ec Quito-Ecuador

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ARANDA® Cápsulas Antihipertensivo Calcioantagonista/Antagonista de los receptores de la angiotensina II (Besilato de amlodipina/losartan Potásico)

COMPOSICIÓN, FORMA FARMACÉUTICA Y PRESENTACIÓN: ARANDA® 2,5 mg/50 mg CÁPSULAS COMPOSICIÓN: Cada cápsula contiene: Besilato de amlodipina 3,472 mg (equivalente a 2,5 mg de Amlodipino) losartan Potásico 50 mg Excipientes: Lactosa 161,602 mg Otros c.s. ARANDA® 5 mg/50 mg CÁPSULAS COMPOSICIÓN: Cada cápsula contiene: Besilato de amlodipina 6,944 mg (equivalente a 5 mg de Amlodipino) Losartán Potásico 50 mg Excipientes: Lactosa 161,602 mg Otros c.s. ® ARANDA 5 mg/100 mg CÁPSULAS COMPOSICIÓN: Cada cápsula contiene: Besilato de amlodipina 6,944 mg (equivalente a 5 mg de Amlodipino) losartan Potásico 100 mg Excipientes: Lactosa 180,88 mg Otros c.s.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA: El besilato de amlodipina es un antagonista de los canales de calcio, químicamente diferente de su clase (dihidropiridínicos), caracterizado por su capacidad de asociación y disociación con el sitio de unión al receptor y el consiguiente inicio gradual de acción. Actúa directamente en la musculatura lisa vascular, causando reducción de la resistencia vascular periférica y disminución de la presión arterial. Estudios han demostrado que la amlodipina no está asociada a un efecto inotrópico negativo cuando se administra en dosis terapéutica. No produce alteración de la función del nódulo sinusal ni auriculoventricular. Es bien absorbida por vía oral, alcanzando picos plasmáticos entre 6 y 9 horas. Se une en un 93% a proteínas plasmáticas, su biodisponibilidad absoluta es estimada entre el 64 y el 90%, no siendo alterada por los alimentos. Sufre lento pero extenso metabolismo hepático, produciendo metabolitos inactivos. Se elimina en un 59 a 62% por vía renal y un 20 a 25% por vía biliar y fecal. Tiene una vida media de eliminación de 35 a 50 horas. Con administración oral diaria crónica, la efectividad antihipertensiva es mantenida por lo menos por 24 horas. losartan potásico es el primer derivado de una nueva generación de fármacos llamados "antagonistas" de la angiotensina II (ATII). El losartan potásico y su metabolito farmacológicamente activo (E-3174), tienen una elevada afinidad y especificidad "in vitro" e "in vivo" sobre los receptores AT1, bloqueando todas las acciones fisiológicamente relevantes de la angiotensina II. Gracias a esta elevada afinidad y especificidad, el losartan potásico se comporta como un antagonista puro sin efecto agonista parcial, destacándose como un agente antihipertensivo eficaz y seguro. Se une selectivamente al receptor AT1 y no se une o bloquea otros receptores de hormonas o canales iónicos importantes en la regulación cardiovascular. Además de eso, el losartan no inhibe a la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (cininase II), la enzima que degrada a la bradicinina. Consecuentemente, los efectos no relacionados directa-

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mente al bloqueo del receptor AT1, como la potencialización de los efectos mediados por la bradicinina o el desarrollo de edema, no están asociados al losartan. Es bien absorbido por vía oral, y sufre metabolismo de primer paso formando un metabolito activo (E-3174) de mayor vida media y 13 veces más potente que el mismo losartán, por lo que contribuye a controlar efectiva y eficazmente la presión arterial por 24 horas. Se une en un 99% a proteínas plasmáticas. Las concentraciones máximas medias de losartan y de su metabolito activo son alcanzadas en 1 hora y en 3 a 4 horas, respectivamente. La biodisponibilidad sistémica de los comprimidos de losartan potásico es de aprox. 33%. Se elimina en un 35% por la orina y un 58% por las heces. Un segundo metabolito de losartan potásico denominado E-3179, es causante de su gran potencia antiinflamatoria y antiagregante plaquetaria de losartan. Losartan es el único ARA II que disminuye el ácido úrico. ARANDA® (besilato de amlodipina y losartan potásico) es la combinación de dos antihipertensivos, los cuales presentan acciones complementarias y sinérgicas. Así, se obtiene el mismo efecto antihipertensivo con dosis menores, al ser comparados con los componentes aislados, y con menor incidencia de efectos colaterales (dosis-dependientes). El estudio LOTHAR demostró que ARANDA tiene un índice valle/pico (V/P) de 76.7% y que fue eficaz de reducir tanto la presión arterial sistólica como diastólica, llegando a valores inferiores de 90 mm Hg de PAD en el 87.2% de pacientes. El promedio de reducción de la presión arterial fue de 24 mm Hg en PAS y 15 mm Hg en PAD. El estudio ARANDA® efectuado con 663 pacientes ecuatorianos a nivel nacional, reclutados por 148 médicos, demostró que ARANDA® controla a 9 de cada 10 pacientes hipertensos y hasta 8 de cada 10 diabéticos. INDICACIONES: ARANDA® está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial. VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

ADVERTENCIAS: Producto de uso delicado que debe ser administrado bajo estricta vigilancia médica. No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia, ni durante la lactancia, a menos que el médico lo indique. Manténgase fuera del alcance de los niños. No exceda la dosis prescrita.

PRECAUCIONES: Se debe tener cautela en pacientes con estenosis mitral y/o aórtica y miocardiopatía hipertrófica. Se debe considerar la utilización de dosis más bajas en pacientes con historia de disfunción hepática, ya que se ha observado aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de losartan, y prolongación de la vida media de la besilato de amlodipina, en pacientes cirróticos. Se debe tener precaución en pacientes con hipotensión (pacientes con disminución de volumen y uso de altas dosis de diuréticos). La seguridad en niños no ha sido comprobada, por lo que no se recomienda su administración. En pacientes geriátricos es recomendable iniciar el tratamiento con la menor dosis, y si es necesario reajustar.

USO EN EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El producto no debe ser usado durante el embarazo y la lactancia.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a besilato de amlodipina, a losartan potásico o a los demás componentes de la fórmula. Exceptuando circunstancias especiales, este medicamento no debe ser usado cuando exista hipotensión severa (la amlodipina podría agravar esta condición), hipovolemia, hipernatremia, deterioro de la función renal, hiperpotasemia y en pacientes que necesiten cirugía con anestesia general. Pacientes portadores de estenosis de la arteria renal, bilateral o en riñón único.

REACCIONES ADVERSAS: Los efectos adversos más comúnmente observados con el uso de besilato de amlodipina son cefalea y edema; y con una menor incidencia se presentan mareos,

rubor facial, palpitaciones, fatiga, náuseas, somnolencia y dolor abdominal. Los efectos adversos encontrados con el uso de losartan potásico son mareos, diarrea, dispepsia, anormalidades de la función hepática, mialgia, cefalea, urticaria, prurito, insomnio y raramente angioedema (de rostro, labios, faringe y/o lengua). Por tratarse de una combinación, pueden producirse reacciones adversas comunes a una o a las dos sustancias; sin embargo, el estudio LOTHAR demostró que con ARANDA se disminuye la incidencia de edema de miembros inferiores hasta en 4 veces, con relación a amlodipina sola. INTERACCIONES: AINEs, especialmente Indometaci- na y Agentes Simpaticomiméticos: Pueden reducir la eficacia antihipertensiva de la formulación. Anestésicos hidrocarbonados para inhalación y Agentes bloqueadores Beta-adrenérgicos: El uso concurrente con Amlodipina, puede producir hipotensión aditiva. Litio: La administración concurrente con amlodipina puede causar neurotoxicidad. Diuréticos: Su uso concurrente con losartan puede ocasionar hipotensión sintomática después de iniciar la terapia. El uso asociado de antifúngicos triazólicos (Itraconazol, Fluconazol) puede aumentar los niveles séricos y la toxicidad de la amlodipina. Puede ocurrir inhibición del metabolismo de la Ciclosporina con el uso concomitante de amlodipina.

POSOLOGÍA: Como la absorción de ARANDA® no es afectada por la ingestión de alimentos, puede ser administrado antes, o después de las comidas. El tratamiento se debe iniciar con 1 cápsula al día de la formulación de menor concentración (2,5 mg/50 mg) y reajustar si es necesario. Su efecto máximo es observado en aproximadamente 3 a 6 semanas después de haberse iniciado la terapia. Dependiendo de la respuesta y del objetivo terapéutico, la dosis puede ser incrementada a 1 cápsula al día de la formulación 5 mg/100 mg. Insuficiencia hepática: Se recomienda cautela al administrarse ARANDA® (besilato de amlodipina/losartan potásico) en estos pacientes debido a que la vida media de la amlodipina está prolongada en estos casos y por un aumento de la vida media del losartan. Insuficiencia renal: No hay necesidad de ajuste inicial de ARANDA® (besilato de amlodipina/losartan potásico) para pacientes adultos con disfunción renal. Pacientes ancianos: Debe ser iniciado el tratamiento con ARANDA® (besilato de amlodipina/losartan potásico) con la menor dosis y reajustar, si es necesario. TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS: Debido a la vasodilatación, pueden ocurrir hipotensión grave y taquicardia. En caso de sobredosificación reciente, se recomienda lavado gástrico y medidas generales de soporte (monitoreo cardiaco y respiratorio, mediciones frecuentes de la presión arterial), infusión de fluidos y sustancias vasoconstrictoras. CUIDADOS DE ALMACENAMIENTO: Conservar a temperatura ambiente (entre 15 a 30 grados centígrados), proteger de la luz y humedad. VENTA BAJO RECETA MEDICA. PRESENTACIONES: Caja de 30 cápsulas de 2.5/50 mg. Caja de 30 cápsulas de 5/50 mg. Caja de 30 cápsulas de 5/100 mg.

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ARCALION 200® Sulbutiamina Grageas Antiasténico Polivalente

FÓRMULA: Cada gragea contiene: Sulbutiamina

MECANISMO DE ACCIÓN: El Atenolol actúa como un antagonista selectivo de los receptores β1 adrenérgicos (cardioselectivo), que ejerce su función sin la estabilización de la membrana o actividad simpaticomimética intrínseca (como agonista parcial por ejemplo). Este efecto preferencial no es absoluto, sin embargo en dosis más altas, el Atenolol puede inhibir los receptores β2, principalmente ubicados en la musculatura bronquial y vascular. INDICACIONES: Antianginoso, antiarrítmico y antihipertensor.

200 mg

PROPIEDADES: ARCALION 200, gracias a su particular lipofilia, atraviesa la barrera hematoencefálica y actúa a nivel del sistema activador reticular (SAR), el mismo que tiene una función dinámica: controla los recursos energéticos, pues: controla los sistemas de vigilia y coordinación; desempeña un papel fundamental en la memoria y en la retención de información y activa y coordina la liberación de energía, de manera que el ejercicio muscular pueda continuar a niveles adecuados. Por estos mecanismos es de particular utilidad en el tratamiento de cualquier tipo de astenia. INDICACIONES: ARCALION 200 es el único anti-asténico polivalente, por lo que está indicado en: astenia en el paciente de edad, en la mujer: pubertad, ciclo menstrual, embarazo, post-parto y menopausia; astenia sexual, astenia, del deportista, post-infecciosa y del convaleciente. PRECAUCIONES: Ninguna.

DOSIS: 2 grageas con el desayuno durante 1 mes. De ser necesario, para un resultado aún más rápido, o en caso de astenia severa puede prescribirse en tratamiento de ataque: a razón de 3 ó 4 grageas al día, siempre tomadas juntas en el desayuno. En caso de recidiva o para reforzar su eficacia polivalente de modo duradero puede repetirse durante 2 ó 3 meses. PRESENTACIONES: Caja frasco pildorero con 20 grageas. Cada gragea contiene 200 mg de sulbutiamina. LES LABORATOIRES SERVIER Av. República del Salvador No. 734 y Portugal Telf.: 225-2522 225-2523 Fax: 226-7378 E-mail: servierecu@hotmail.com Distribuidor exclusivo: QUIFATEX, S.A. Quito, Ecuador

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ATENOLOL MK® Tabletas Agente β-bloqueador selectivo (Atenolol)

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA de ATENOLOL MK® contiene 100 mg de Atenolol; excipientes c.s. DESCRIPCIÓN: El ATENOLOL MK® es un antagonista de los receptores β1, es utilizado para el tratamiento de diferentes enfermedades cardiovasculares como la hipertensión, la enfermedad coronaria, las arritmias y el infarto de miocardio después del evento agudo.

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POSOLOGÍA: El ATENOLOL MK® está indicado para tomar una tableta al día. Si se necesita mayor efecto antihipertensivo debe asociarse con un diurético. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Asma bronquial o broncoespasmo, hipoglucemia, acidosis metabólica, bradicardia sinusal o bloqueo cardiaco parcial, embarazo, lactancia, insuficiencia cardiaca incipiente o manifiesta, a menos que el paciente haya sido previamente digitalizado. PRECAUCIONES: Adminístrese con cuidado en falla cardiaca compensada, el paciente debe ser monitoreado buscando un empeoramiento de la condición (la eficacia del Atenolol en insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) no se ha establecido). No se debe utilizar en pacientes con bloqueo auriculoventricular (AV) mayor a primer grado (excepto en pacientes con marcapasos artificial activo), shock cardiogénico, ICC no compensada, edema pulmonar. El medicamento no debe interrumpirse abruptamente (especialmente en pacientes con revascularización), sino disminuirse gradualmente para evitar taquicardia aguda, hipertensión y/o isquemia. Es necesario tener precauciones especiales al usar simultáneamente con verapamilo o diltiazem; la bradicardia o el bloqueo cardiaco pueden presentarse. Evitar en enfermedad broncoespástica (asma) y enfermedad vascular periférica (puede agravar la insuficiencia arterial). Es necesario tener precaución en diabéticos, debido a que puede enmascarar síntomas hipoglucémicos. Este fármaco puede enmascarar signos de tirotoxicosis. Puede amenazar al feto cuando se da en embarazo. Usar con precaución en falla renal (ajustar la dosis). Al administrar anestésicos se debe tener especial precaución por el riesgo de depresión miocárdica. Precaución en miastenia gravis. La seguridad y eficacia en niños no ha sido establecida.

EVENTOS ADVERSOS: Durante el tratamiento con Atenolol, se ha reportado la aparición de los siguientes eventos adversos: Angina, bloqueo AV de 2º y 3er grado, bradicardia persistente, claudicación intermitente, edema, hipotensión postural, ICC, fenómeno de Raynaud, alteraciones del ánimo, cefalea, confusión, depresión, fatiga, insomnio, letargo, mareo, pesadillas, psicosis, diarrea, estreñimiento, disfunción eréctil, frialdad de las extremidades. En menos del 1% de los pacientes se ha encontrado alopecia, alucinaciones, pruebas de anticuerpos antinucleares positivas, disnea, enfermedad de Peyronie, enzimas hepáticas elevadas, rash psoriasiforme, síndrome lúpico, trombocitopenia, sibilancias. Se debe tener cuidado con la hipotensión postural; no se debe interrumpir abruptamente la terapia, el medicamento debe ser tomado a la misma hora cada día, usar con precaución al manejar vehículos o al hacer tareas que requieran atención.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Aumento del efecto: El Atenolol puede aumentar los efectos de otros fármacos que disminuyen la conducción AV (digoxina, verapamilo, diltiazem), alfa bloquedores (prazosin, terazosin) y estimulantes alfa adrenérgicos (adrenalina, fenilefrina). El Atenolol puede enmascarar la taquicardia de la hipoglucemia por insulina e hipoglucemiantes orales. En pacientes que reciben terapia simultánea con clonidina beta bloqueadores, el riesgo de presentar una crisis hipertensiva se ve incrementado cuando estos se suspenden. La reserpina ha mostrado mejorar el efecto del Atenolol. Los beta bloqueadores pueden incrementar la acción o los niveles del alcohol, la disopiramida, los relajantes musculares no despolarizantes y teofilina,

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aunque los efectos son difíciles de predecir. Disminución del efecto: las sales de aluminio, barbitúricos, sales de calcio, colestiramina, colestipol, antiinflamatorios no esteroideos, las penicilinas (especialmente la ampicilina), la rifampicina, los salicilatos y la sulfinpirazona, disminuyen la biodisponibilidad y los niveles plasmáticos del Atenolol. Los beta bloqueadores en general, pueden disminuir el efecto de sulfonilureas. Consideraciones dietarias: Los alimentos reducen las concentraciones séricas de Atenolol. Se debe evitar el consumo simultáneo de efedra, yohimbé, gingseng (pueden empeorar la hipertensión). El ajo puede incrementar el efecto antihipertensivo.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría D. Existe evidencia de riesgo fetal humano, basados en información de reacciones adversas de estudios o experiencias de investigación clínica o de postcomercialización en humanos, pero beneficios potenciales de su uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a pesar de los riesgos potenciales. El Atenolol cruza la placenta, y produce en el feto efecto de beta bloqueador, bradicardia y retardo de crecimiento intrauterino (éste puede relacionarse con la hipertensión materna). El medicamento ha sido detectado en la leche materna, se debe usar con precaución.

SOBREDOSIS: La sobredosis de Atenolol ha sido reportada en pacientes con supervivencia después de dosis agudas de hasta 5 g. Se ha reportado una muerte en un hombre que pudo haber ingerido hasta 10 g de forma aguda. Los síntomas predominantes que han sido reportados después de sobredosis de Atenolol son letargo, desórdenes de la conducción respiratoria, sibilancias, pausa sinusal y bradicardia. Adicionalmente, efectos comunes asociados con sobredosis de cualquier agente bloqueador beta-adrenérgico y que también pueden esperarse en la sobredosis de Atenolol, incluyen insuficiencia cardiaca congestiva, hipotensión, broncoespasmo y/o hipoglucemia. El tratamiento de la sobredosis debe estar dirigido a la remoción de cualquier porción de medicamento no absorbida mediante inducción de emesis, lavado gástrico o administración de carbón activado. El Atenolol puede ser removido de la circulación general mediante hemodiálisis. Otras modalidades de tratamiento deben ser empleadas a discreción del médico y pueden incluir: Bradicardia: Atropina intravenosa. Si no hay respuesta al bloqueo vagal, administre isoproterenol con cuidado. En casos refractarios, puede estar indicado colocar un marcapaso transvenoso. Bloqueo Cardiaco (Segundo o tercer grado): Isoproterenol o marcapaso cardiaco transvenoso. Falla Cardíaca: Digitalice al paciente y administre un diurético. El glucagón ha resultado ser útil. Hipotensión: Vasopresores como dopamina o norepinefrina (levarterenol). Monitorice continuamente la presión arterial. Broncoespasmo: Un estimulante Beta2 como el isoproterenol o terbutalina y/o aminofilina. Hipoglucemia: Glucosa intravenosa. Con base en la severidad de los síntomas, el manejo puede requerir cuidado de soporte intensivo y las instalaciones necesarias para proporcionar soporte cardiaco y respiratorio. RECOMENDACIONES GENERALES: Conservar a temperatura inferior a 30ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños. Medicamento de venta con receta médica. No usar este producto una vez pasada la fecha de vencimiento o caducidad.

PRESENTACIONES: ATENOLOL MK®, Caja por 30 tabletas de 100 mg (Reg. San. Nº GBE-0234-07-02). Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com ____________________________________

ATLANSIL®

Comprimidos/ampollas

COMPOSICIÓN: ATLANSIL Comprimidos. Cada comprimido contiene: Amiodarona clorhidrato 200 mg Excipiente c.s. ATLANSIL Inyectable. Cada ampolla contiene: Amiodarona clorhidrato 150 mg Excipiente c.s.p. 3 ml.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antiarrítmico de amplio espectro. Antianginoso. REACCIONES ADVERSAS: Luego de tratamientos prolongados pueden producirse microdepósitos corneales, que no requieren la suspensión del tratamiento y que, una vez interrumpido el mismo, desaparecen al cabo de un plazo variable. Es posible evitarlos o reducir su importancia administrando el producto en tratamientos intermitentes de 3 semanas por mes o bien 5 días a la semana. Los microdepósitos corneales respetan siempre la integridad de la retina y no entrañan riesgo alguno. En raras ocasiones, luego de semanas o meses de tratamiento, se han descrito fenómenos de fotosensibilización o pigmentación que se previenen reduciendo la exposición directa al sol. Muy raramente, luego de administración prolongada, especialmente en enfermos que han sufrido enfermedades tiroideas han aparecido hipotiroidismo o hipertiroidismo. Excepcionalmente, luego de periodos muy prolongados de suministro, se han encontrado signos de neumopatía intersticial difusa con poca repercusión general, que cede al suspender la medicación o agregando corticoides. Los efectos secundarios están ligados a la sobrecarga medicamentosa, por lo que se evitan o minimizan buscando la menor dosificación de mantenimiento.

CONTRAINDICACIONES: ATLANSIL no debe ser utilizado en casos de bradicardia sinusal, bloqueo aurículoventricular sin otras arritmias asociadas, enfermedades tiroideas y embarazo. En caso de sobredosificación (especialmente en personas de edad avanzada) puede aparecer bradicardia que mejora al reducir la dosis de mantenimiento. ATLANSIL determina habitualmente un retardo moderado de la frecuencia cardiaca, que es mayor cuando la dosis es elevada al iniciar el tratamiento. En pacientes que han tenido enfermedades tiroideas ya curadas, es conveniente administrarlo con precaución y bajo vigilancia médica. La presencia de yodo en la molécula de la Amiodarona dificulta la realización de algunas pruebas de la función tiroidea (PBI, centellograma) pero no perturba otras: T3, T4, TSH. Está contraindicado en personas alérgicas al yodo. La existencia de una morfología particular o de ondas U en el electrocardiograma es indicio de la actividad terapéutica del fármaco y no de efectos indeseables. Inyectable: Controlar la tensión arterial. Utilizarlo con prudencia en hipotensión, insuficiencia respiratoria grave, miocardiopatías e insuficiencia cardiaca graves. No administrar una segunda ampolla intravenosa directa antes de trascurridos 15 minutos de la primera inyección. Dada la índole de ATLANSIL Inyectable y de las enfermedades que pueden ser tratadas, es recomendable que se los administre bajo vigilancia médica, siendo conveniente que los pacientes es encuentren internados.

INDICACIONES: Trastornos del ritmo auricular: Taquicardia sinusal, extrasístoles auriculares, aleteo, fibrilación auricular. Trastornos del ritmo de la unión A-V: Taquicardias de la unión A-V por ritmo recíproco. Trastornos del ritmo ventricular:

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

Taquicardia y extrasístoles. Cardiopatía isquémica: Estados anginosos crónicos con o sin modificaciones electrocardiográficas y sus diferentes formas clínicas de presentación. Secuelas de infarto de miocardio.

INTERACCIONES: No asociar a medicamentos I.M.A.O. o betabloqueantes. Asociar con prudencia a otros antiarrítmicos. Cuando se administra conjuntamente digoxina, evaluar la posible potenciación bradicardizante y sobre la conducción auriculoventricular y el eventual aumento de las tasas séricas de digoxina que podría producirse. En caso de que se asocie a derivados cumarínicos, vigilar la potenciación de la acción de los mismos, reduciendo la dosis si es necesario.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRAR: ATLANSIL Comprimidos. Dosis de ataque: 1 comprimido, 3 veces por día, administrado en el curso o al final de las comidas principales. Dosis de mantenimiento: Obtenida una mejoría suficiente, se reducirá la dosis a 1/2 comprimido 3 veces por día, según criterio médico. ATLANSIL Inyectable Tratamiento de ataque: Inyección intravenosa directa: 5 mg/kg de peso. La duración de la inyección no debe ser menor de 30 segundos. Perfusión intravenosa continua: la dosis (5 mg/kg) puede perfundirse en 20 minutos a 2 horas diluida en 250 ml de solución de dextrosa al 5%. Este medicamento debe administrarse bajo vigilancia del médico, quien indicará las eventuales reiteraciones de las dosis. Puede también utilizarse alternativamente solución fisiológica o solución de Ringer. No se aconsejan soluciones con lactato o bicarbonato de sodio. En algunas ocasiones se puede observar una ligera turbidez de la solución sin que ello afecte la eficacia terapéutica. Tratamiento preventivo: Perfusión intravenosa continua en 24 horas de 3 a 8 ampollas en 250 a 500 ml de solución de dextrosa. No deben utilizarse concentraciones inferiores a 2 ampollas en 500 ml de solución de dextrosa. Para el tratamiento de sostén es conveniente la utilización de ATLANSIL Comprimidos administrando los mismos desde 24 a 48 horas antes de la suspensión de ATLANSIL Inyectable. PRESENTACIONES: ATLANSIL Comprimidos 200 mg: Caja de 20 comprimidos. ATLANSIL Inyectable 150 mg: caja de 6 ampollas de 3 ml. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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ATORMIBE®

Tabletas Normolipemiante (Atorvastatina + Ezetimiba)

COMPOSICIÓN: ATORMIBE® se presenta en TABLETAS para administración por vía oral que contienen: ATORMIBE® 10/10: 10 mg de Atorvastatina y 10 mg de Ezetimiba. ATORMIBE® 20/10: 20 mg de Atorvastatina y 10 mg de Ezetimiba. ATORMIBE® 40/10: 40 mg de Atorvastatina y 10 mg de Ezetimiba.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: ATORMIBE® (Atorvastatina/Ezetimiba) es un medicamento reductor de los lípi-

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dos que combina la acción inhibidora de la HMGCoA reductasa de la atorvastatina con la inhibición selectiva de la absorción intestinal del colesterol y de esteroles vegetales de la Ezetimiba.

MECANISMO DE ACCIÓN: La atorvastatina y sus metabolitos activos disminuyen la síntesis hepática de colesterol mediante inhibición selectiva y competitiva de la HMG-CoA reductasa, enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, paso temprano y primordial en la síntesis hepática de colesterol. Adicionalmente se produce un incremento compensatorio del número y actividad de los receptores de membrana para el C-LDL y aumento del aclaramiento plasmático de C-LDL y de sus precursores. De igual forma, al disminuir la cantidad de colesterol disponible para su esterificación se reduce significativamente la secreción de APO-B disminuyendo notoriamente la liberación de partículas de C-LDL y C-VLDL e incrementa el número de receptores de APO-B en el hígado. El mecanismo por el cual la atorvastatina reduce los niveles plasmáticos de triglicéridos no ha sido establecido en su totalidad; se sugiere que la prolongada inhibición de la HMG-CoA reductasa altera la síntesis de triglicéridos mediante dos posibles mecanismos a saber: 1) El colesterol es necesario para la síntesis normal de partículas de C-VLDL por lo que la marcada inhibición producida por la atorvastatina puede deteriorar el ensamblaje y secreción de dichas partículas, resultando en disminución de los triglicéridos. 2) La marcada reducción del colesterol en el hepatocito inducida por la atorvastatina lleva a un incremento de la expresión de los receptores de C-LDL lo que conduce a disminuir los niveles de triglicéridos por incremento de la unión de partículas LDL y VLDL. La ezetimiba y su metabolito se localizan en los bordes ciliados de los enterocitos y una cantidad del medicamento pasa a la circulación portal y regresa al intestino a través de la bilis. La localización intestinal de la ezetimiba en los bordes ciliados inhibe el mecanismo fisiológico del transporte de colesterol, evitando así que el colesterol dietario y biliar ingresen al torrente sanguíneo; como consecuencia de ello, hay una menor cantidad de colesterol intrahepático lo que provoca reducción significativa de los depósitos de colesterol hepático y aumento de la eliminación de colesterol de la sangre. La ezetimiba no afecta la absorción de vitaminas liposolubles.

INDICACIONES: Tratamiento de las hiperlipidemias en pacientes no controlados apropiadamente con una estatina o ezetimiba administradas individualmente, o en pacientes controlados en tratamiento con una estatina y ezetimiba administradas en conjunto. Hipercolesterolemia primaria, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar homocigótica y heterocigótica. ATORMIBE® está indicado como adyuvante de la dieta para la reducción de los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B, y triglicéridos, cuando la dieta y otras medidas no farmacológicas son insuficientes. ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA: Los pacientes deben seguir una dieta estándar reductora del colesterol antes de recibir ATORMIBE®, y continuarla durante el tratamiento. La dosis inicial debe individualizarse según la concentración de C-LDL, y la respuesta del paciente. ATORMIBE® se debe administrar en una sola dosis al día, con o sin alimentos. Empleo en pacientes de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosificación. Empleo en niños. No se recomienda el tratamiento con ATORMIBE® en niños. Empleo en pacientes con deterioro hepático. No es necesario hacer ajustes de la dosificación en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se recomienda el tratamiento con ATORMIBE® en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa. Empleo en pacientes con deterioro renal.

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No es necesario hacer ajustes de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal moderada; pacientes con insuficiencia renal severa las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución. Administración con otros medicamentos: ATORMIBE® se debe administrar dos o más horas antes o cuatro o más horas después de administrar un secuestrante de ácidos biliares. Pacientes en tratamiento con ciclosporina, danazol, o niacina, la dosificación de ATORMIBE® no debe ser mayor de 10/10 mg/día. Pacientes en tratamiento con amiodarona o verapamilo, la dosificación de ATORMIBE® no debe ser mayor de 20/10 mg/día. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad al medicamento, embarazo y lactancia. Niños menores de 16 años, insuficiencia hepática leve a moderada, aumento inexplicable de las aminotransferasas séricas por tanto requiere evaluación hepática. No se recomienda su uso concomitante con fibratos por cuanto no se ha evaluado dicha asociación, ni con otros secuestrantes como la colestiramina o el colestipol, por cuanto puede disminuir su eficacia.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES: Al igual que sucede con otros inhibidores HMG-CoA reductasa, la atorvastatina puede producir miopatía, manifestada por dolor, hiperestesia o debilidad muscular y aumento de la CPK. En algunos casos se puede presentar rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda. Se debe suspender temporalmente el tratamiento con ATORMIBE® unos días antes de una cirugía mayor y cuando surge cualquier trastorno médico o quirúrgico importante. ATORMIBE® se debe usar con precaución en pacientes que toman cantidades considerables de alcohol o con antecedentes de enfermedad hepática.

EFECTOS INDESEABLES: ATORMIBE® es un medicamento generalmente bien tolerado. Los efectos indeseables reportados son usualmente leves y pasajeros. Los principales efectos adversos relacionados con la atorvastatina se presentan en menos del 1%: Cefalea, constipación, diarrea, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal, náuseas, mialgias e insomnio. Otros efectos adversos como dolor muscular, calambres musculares, miopatía y rabdomiólisis pueden presentarse con ATORMIBE® cuando es coadministrado con gemfibrozil, antimicóticos azoles, eritromicina o inmunosupresores como la ciclosporina y niacina. Los principales efectos secundarios relacionados con ezetimiba son: Cefalea, fatiga, dolor abdominal, constipación, diarrea, flatulencia, náusea, aumento de ALT, aumento de AST, mialgia. En muy raras ocasiones se han reportado reacciones de hipersensibilidad incluyendo edema angioneurótico y erupción cutánea; mialgia; aumento de CPK; hepatitis; trombocitopenia; pancreatitis; náuseas; miopa-tía/rabdomiólisis; incrementos importantes de las transaminasas séricas (ALT y/o AST = 3 veces el LSN), generalmente asintomáticas y no asociadas a colestasis; estas cifras regresan a la normalidad al suspender el tratamiento.

de iniciar el tratamiento con ATORMIBE® y con frecuencia durante el tratamiento para asegurarse de que no ocurra ninguna alteración significativa del tiempo de protrombina. El Rango Internacional Normalizado (INR) debe ser adecuadamente monitoreado durante el tratamiento. Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuye el área bajo la curva promedio de ezetimiba aproximadamente en un 55%. Otras interacciones: El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por la CYP3A4.

ALMACENAMIENTO Y CONSERVACIÓN: ATORMIBE® debe almacenarse a temperaturas inferiores a 30°C, protegido de la luz solar, en sitios secos, en envase original y fuera del alcance de los niños. PRESENTACIONES: ATORMIBE® 10/10 caja por 30 tabletas (Reg. San. No.TN-6-05-2012) ATORMIBE® 20/10 caja por 30 tabletas (Reg. San. No. 360100512) ATORMIBE® 40/10 caja por 30 tabletas (Reg. San. No. 360110512) BERKANAFARMA S.A. www.berkanafarma.com

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ATORVASTATINA GENFAR Comprimidos recubiertos Hipolipemiante (Atorvastatina)

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Atorvastatina 10 mg: Cada COMPRIMIDO (tableta) RECUBIERTO contiene: Atorvastatina cálcica equivalente a atorvastatina base 10 mg Excipientes c.s. Atorvastatina 20 mg: Cada COMPRIMIDO (tableta) RECUBIERTO contiene: Atorvastatina cálcica equivalente a atorvastatina base 20 mg Excipientes c.s. Atorvastatina 40 mg: Cada COMPRIMIDO (tableta) RECUBIERTO contiene: Atorvastatina cálcica equivalente a atorvastatina base 40 mg Excipientes c.s.

SOBREDOSIS: En caso de una sobredosis, se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Debido a que ATORMIBE® contiene Atorvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante con inhibidores de la CYP3A4 (ciclosporina, danazol, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa del HIV), particularmente con las dosis más altas de ATORMIBE®. Gemfibrozil y otros fibratos o niacina, la seguridad y la eficacia de Atorvastatina/Ezetimiba, coadministrada con fibratos no han sido establecidas. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis. La amiodarona y el verapamilo en combinación con dosis altas de ATORMIBE® aumentan el riesgo de miopatía. Warfarina: En los pacientes que están tomando anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrombina antes

Atorvastatina calcium Ácido [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi5-(1-metiletil)3-fenil-4-[(fenilamino) carbonil]-1Hporrol-1-heptanoico, sal de calcio

FORMA FARMACÉUTICA: Atorvastatina está disponible en forma de comprimidos (tabletas) recubiertos. DATOS CLÍNICOS INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Hipercolesterolemia: Atorvastatina está indicada como tratamiento adicional a la dieta en la reducción de niveles elevados de

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

colesterol total (C-total), colesterol LDL (C-LDL), apoproteina B y triglicéridos, en adultos, adolescentes y niños a partir de 10 años con hipercolesterolemia primaria incluyendo la hipercolesterolemia familiar (variante heterocigótica) o hiperlipidemia combinada (mixta) (Correspondiente a los tipos IIa y IIb de la clasificación de Fredrickson), cuando la respuesta obtenida con la dieta u otras medidas no farmacológicas ha sido inadecuada. Atorvastatina también está indicada, para reducir el colesterol total y colesterol LDL en adultos con hipercolesterolemia familiar homocigótica, en terapia combinada con otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de las LDL) o si no se dispone de estos tratamientos. Prevención de la enfermedad cardiovascular: Prevención de acontecimientos cardiovasculares en adultos considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección 5.1), como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Vía de administración: Atorvastatina se administra por vía oral. La dosis diaria de atorvastatina se toma en una única toma y se puede administrar a cualquier hora con o sin comida. Posología: Antes de tomar Atorvastatina, el paciente debe haber llevado a cabo una dieta estándar para reducir los niveles de colesterol y debe continuar con ella durante el tratamiento con Atorvastatina. La dosis debe individualizarse de acuerdo con los niveles basales del colesterol LDL, el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente. La dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al día. El ajuste de la dosis se debe hacer a intervalos de 4 o más semanas. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día. Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta): La mayoría de los pacientes se controlan con Atorvastatina 10 mg administrado una vez al día. La respuesta terapéutica se observa al cabo de 2 semanas y habitualmente se alcanza la máxima respuesta terapéutica a las 4 semanas. La respuesta se mantiene durante el tratamiento crónico. Hipercolesterolemia familiar heterocigótica: Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 mg de Atorvastatina al día. Las dosis deben individualizarse y ajustarse cada 4 semanas hasta los 40 mg al día. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 80 mg al día o se puede combinar 40 mg de atorvastatina una vez al día con un secuestrante de ácidos biliares. Hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10 a 80 mg al día. Debe utilizarse en terapia combinada con otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de las LDL) en estos pacientes o si no se dispone de estos tratamientos. Prevención de la enfermedad enfermedad cardiovascular: La dosis recomendada es 10 mg/día. Pueden ser necesarias dosis mayores a fin de alcanzar los niveles de colesterol LDL de acuerdo con las guías actuales. Insuficiencia renal: No es necesario un ajuste de la dosis. Insuficiencia hepática: Atorvastatina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.4 y 5.2) aunque está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3). Uso en pacientes de edad avanzada: La eficacia y seguridad en pacientes mayores de 70 años, utilizando las dosis recomendadas, son similares a las observadas en la población general. Uso en pediatría Hipercolesterolemia: El uso en pediatría solo se debe realizar por médicos con experiencia en el tratamiento de la hiperlipidemia pediátrica y los pacientes deben ser re-evaluados de forma periódica para verificar su progreso. La dosis inicial recomendada de atorvastatina, en pacientes a partir de los 10 años, es de 10 mg al día, con ajuste de dosis hasta 20 mg al día. El ajuste de la dosis se debe realizar de acuerdo con la respuesta individual y la tolerabilidad de los pacientes pediátricos. Es limitada la información de seguridad para pacientes pediá-

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tricos tratados con dosis superiores a 20 mg, correspondiente a aproximadamente 0,5 mg/kg. Se dispone de escasa experiencia en niños entre 6-10 años (ver sección 5.1). Atorvastatina no está indicada en el tratamiento de pacientes menores de 10 años. Para esta población pueden ser más adecuadas otras formas farmacéuticas/dosis. Consulte a su médico o farmacéutico si tiene alguna duda sobre la administración.

CONTRAINDICACIONES: Atorvastatina está contraindicado en pacientes con: • Hipersensibilidad a los componentes. • Enfermedad hepática o elevación persistente de las transaminasas séricas (más de 3 veces el límite normal superior.) • Embarazo • Lactancia

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado y no tener planes de quedar embarazada. Efectos hepáticos: Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma periódica. Se deben realizar pruebas de función hepática a los pacientes que desarrollen cualquier síntoma o signo que sugiera lesión hepática. Los pacientes que presenten un aumento en los niveles de transaminasas se deben controlar hasta que esta anomalía(s) quede(n) resuelta(s). En caso de un aumento persistente de las transaminasas 3 veces el valor máximo de normalidad, se recomienda una reducción de la dosis o la retirada de Atorvastatina (ver sección 4.8). Utilícese con precaución en pacientes con historia de enfermedad hepática o de consumo importante de alcohol. Efectos en el músculo esquelético: Atorvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar en raras ocasiones al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y miopatía que pueden progresar a rabdomiolisis, una patología potencialmente mortal caracterizada por elevados niveles de creatincinasa (CK) (> 10 veces el valor máximo de normalidad), mioglobinemia y mioglobinuria que puede producir insuficiencia renal. Antes de comenzar el tratamiento: Atorvastatina se debe prescribir con precaución en aquellos pacientes con factores que pueden predisponer a la aparición de rabdomiolisis. Antes de comenzar el tratamiento con estatinas, se deben determinar los niveles de CK en las siguientes situaciones: • Insuficiencia renal • Hipotiroidismo • Antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias • Antecedentes de toxicidad muscular por una estatina o un fibrato • Antecedentes de enfermedad hepática y/o cuando se consuman cantidades substanciales de alcohol • En ancianos (mayores de 70 años), la necesidad de estas determinaciones se debería valorar dependiendo de la existencia de otros factores predisponentes para el desarrollo de rabdomiolisis • Situaciones en las que se puede producir un aumento en los niveles plasmáticos, como interacciones (ver sección 4.5) y en poblaciones especiales, incluyendo subpoblaciones genéticas (ver sección 5.2). En todas las circunstancias enumeradas anteriormente, debe valorarse el riesgo del tratamiento frente a su posible beneficio y, se recomienda la vigilancia clínica del paciente. Si inicialmente los niveles de CK se encuentran significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad), el tratamiento no debe instaurarse. Determinación de la creatincinasa: Los niveles de creatincinasa (CK) no se deben determinar después de realizar un ejercicio físico intenso o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar un incremento de la CK, ya que esto dificulta la interpre-

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tación del resultado. Si inicialmente los valores de CK están significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad), la determinación deberá repetirse de 5 a 7 días más tarde para confirmar estos resultados. Durante el tratamiento: • Debe indicarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor, calambres o debilidad muscular, especialmente si se acompaña de fiebre y malestar. • Si estos síntomas se presentan en pacientes que están en tratamiento con atorvastatina, se deben determinar sus niveles de CK. Si estos niveles resultan significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad) el tratamiento se debe interrumpir. • En los casos en los que los síntomas sean severos y supongan molestias diarias para el paciente, se debe valorar la interrupción del tratamiento, incluso aunque los niveles de CK se encuentren elevados ≤ 5 veces el valor máximo de normalidad. • Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de atorvastatina o bien la de otra estatina alternativa, a dosis más bajas y bajo estrecha vigilancia del paciente • Debe interrumpirse el tratamiento con atorvastatina, si se produce una elevación clínicamente significativa de los niveles de CK (> 10 veces el valor máximo de normalidad), o si se diagnostica o sospecha rabdomiolisis Tratamiento concomitante con otros medicamentos: El riesgo de rabdomiolisis aumenta cuando se administra de forma concomitante atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden incrementar su concentración plasmática, como inhibidores potentes de la CYP3A4 o proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). El riesgo de miopatía, también puede verse incrementado, por el uso concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, boceprevir, eritromicina, niacina y ezetimiba. Se deben considerar, cuando sea posible, terapias alternativas (que no interaccionen), en lugar de estos medicamentos. Se han notificado casos muy raros de miopatía necrosante inmunomediada (MNIM) durante o tras el tratamiento con estatinas, entre las que se incluye la atorvastatina. La MNIM se caracteriza clínicamente por debilidad muscular proximal y elevación de la creatincinasa en el suero, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas. En los casos en los que la administración conjunta de estos medicamentos con atorvastatina sea necesaria, debe valorarse con cuidado el beneficio y el riesgo. Durante el tratamiento con medicamentos que aumenten las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, se recomienda una dosis máxima de atorvastatina más baja. Además, en el caso de potentes inhibidores de la CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial de atorvastatina más baja y se recomienda el seguimiento clínico de estos pacientes (ver sección 4.5). No se recomienda el uso concomitante de atorvastatina y ácido fusídico, por tanto puede considerarse la interrupción temporal del tratamiento con atorvastatina durante la terapia con ácido fusídico (ver sección 4.5). Uso en pediatría: No se ha establecido la seguridad en el desarrollo en la población pediátrica (ver sección 4.8) Enfermedad pulmonar intersticial: Excepcionalmente se han notificado con algunas estatinas casos de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamientos de larga duración (ver sección 4.8). Los síntomas pueden incluir disnea, tos improductiva y malestar general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse Diabetes Mellitus: Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes en riesgo de desarrollo de diabetes, pueden producir niveles de hiperglucemia donde los cuidados de la diabetes son necesarios. Este riesgo, sin embargo, es compensado por la reducción del riesgo cardiovascular

con estatinas, por tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/L, IMC>30kg/ m², aumento de triglicéridos, hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo a las guías nacionales. Excipientes: Atorvastatina contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Efecto de medicamentos administrados concomitantemente con atorvastatina: Atorvastatina se metaboliza por la vía del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato de las proteínas transportadoras, como por ejemplo, el transportador hepático OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de la CYP3A4 o de proteínas transportadoras puede producir niveles elevados de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y un aumento del riesgo de miopatía. El riesgo también puede estar aumentado por la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos con potencial para inducir miopatía, como derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (ver sección 4.4). Inhibidores de la CYP3A4: Los inhibidores potentes de la CYP3A4 han demostrado que producen concentraciones notablemente elevadas de atorvastatina (ver Tabla 1 y la información específica a continuación). Debe evitarse en lo posible, la administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiropentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). En los casos que no pueda evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar el uso de dosis inicial y máxima inferiores de atorvastatina y se recomienda el adecuado seguimiento clínico del paciente (ver Tabla 1). Los inhibidores moderados de la CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver Tabla 1). Se ha observado un aumento en el riesgo de miopatía con el uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado estudios de interacción para evaluar los efectos de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina. Se sabe que tanto amiodarona como verapamilo inhiben la actividad de la CYP3A4 y que su administración concomitante con atorvastatina puede llevar a una mayor exposición a atorvastatina. Por tanto, debe considerarse una dosis máxima de atorvastatina más baja y se recomienda el adecuado seguimiento clínico del paciente cuando se usa con inhibidores moderados de la CYP3A4. Se recomienda el adecuado seguimiento clínico tras el inicio o tras un ajuste de dosis del inhibidor. Inductores de la CYP3A4: La administración conjunta de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede reducir de forma variable las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción doble de la rifampicina, (inducción del citocromo P450 3A4 e inhibición del transportador OATP1B1 del hepatocito), se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la administración de atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Sin embargo, se desconoce el efecto de rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos, no obstante, si no se puede evitar la administración concomitante, se debe monitorizar cuidadosamente la eficacia en los pacientes. Inhibidores de las proteínas transportadoras: Los inhibidores de las proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica a atorvastatina (ver Tabla

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1). Se desconoce el efecto de la inhibición de los transportadores hepáticos sobre las concentraciones de atorvastatina en el hepatocito. Si su administración concomitante no puede evitarse, se recomienda la reducción de la dosis y el seguimiento clínico de la eficacia (ver Tabla 1). Gemfibrozilo/derivados del ácido fíbrico: El uso de fibratos se ha asociado ocasionalmente con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolísis. El riesgo estos acontecimientos puede aumentar con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si su administración concomitante no puede evitarse, debe utilizarse la dosis más baja posible de atorvastatina para alcanzar el objetivo terapéutico y debe monitorizarse adecuadamente al paciente (ver sección 4.4). Ezetimiba: El uso de ezetimiba en monoterapia se asocia con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolisis. El riesgo de esos acontecimientos puede por tanto estar aumentado con el uso concomitante de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda una adecuada monitorización clínica de estos pacientes. Colestipol: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (aproximadamente un 25%) cuando colestipol se administró junto con Atorvastatina. No obstante, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando se administraron conjuntamente Atorvastatina y colestipol que cuando los fármacos se administraron por separado. Ácido fusídico: No se han realizado estudios de interacción con atorvastatina y el ácido fusídico. Como con otras estatinas, en la experiencia pos-comercialización cuando atorvastatina y ácido fusídico se han administrado concomitantemente, se han notificado acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolisis. Se desconoce el mecanismo de esa interacción. Debe monitorizarse cuidadosamente a los pacientes y podría ser adecuada la interrupción del tratamiento con atorvastatina. Efecto de atorvastatina sobre medicamentos concomitantes: Digoxina: Cuando se administran conjuntamente dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario de digoxina aumentan ligeramente. Los pacientes tratados con digoxina deben ser monitorizados de forma adecuada. Anticonceptivos orales: La administración conjunta de Atorvastatina con anticonceptivos orales produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinil estradiol. Warfarina: Aunque solo se han notificado muy raros casos de interacciones clínicamente significativas con anticoagulantes, debe determinarse el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina en pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos y con una frecuencia suficiente al inicio del tratamiento para asegurar que no se produce una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya determinado el tiempo de protrombina, podrán monitorizarse los tiempos de protrombina a los intervalos normalmente recomendados para los pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosis o se interrumpe el tratamiento con atorvastatina, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no reciben anticoagulantes. Población pediátrica: no se conoce el grado de las interacciones en la población pediátrica. Para la población pediátrica se deben tener en cuenta las interacciones anteriormente mencionadas en adultos y las advertencias de la sección 4.4.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA: Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar las medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento (ver sección 4.3). Embarazo: Atorvastatina está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado ensayos clínicos controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Raramente se han recibido notificaciones de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los estudios en animales han mostrado toxicidad sobre la reproducción (ver sección 5.3).

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El tratamiento de la madre con atorvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor en la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico y normalmente la interrupción del tratamiento hipolipemiante durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria. Por esta razón, no se debe utilizar Atorvastatina en mujeres embarazadas, que intentan quedar en embarazo o que sospechan que pudieran estarlo. El tratamiento con Atorvastatina debe suspenderse durante el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada (ver sección 4.3) Lactancia: Se desconoce si atorvastatina o sus metabolitos se excretan a través de la leche humana. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos eran similares a las encontradas en la leche (ver sección 5.3). Debido a su potencial para causar graves reacciones adversas, las mujeres que reciban Atorvastatina no deben amamantar a sus hijos (ver sección 4.3). Atorvastatina está contraindicada durante la lactancia (ver sección 4.3). Fertilidad: En estudios en animales, atorvastatina no tuvo efectos sobre la fertilidad en machos ni hembras (ver sección 5.3). EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Atorvastatina tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: Se ordenan las frecuencias estimadas para reacciones adversas de acuerdo con el siguiente criterio: frecuente (≥1/100, < 1/10), poco frecuente (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); muy rara (≤1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Infecciones e infestaciones: Frecuente: nasofaringitis. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Raro: trombocitopenia. Trastornos del sistema inmune Frecuente: reacciones alérgicas. Muy raro: anafilaxia. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuente: hiperglucemia. Poco frecuente: hipoglucemia, ganancia de peso, anorexia. Trastornos psiquiátricos: Poco frecuente: pesadillas, insomnio. Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: cefalea. Poco frecuente: mareos, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia. Raro: neuropatía periférica. Trastornos oculares: Poco frecuente: visión borrosa. Rara: alteración visual Trastornos del oído y del laberinto: Poco frecuente: acúfenos. Muy raros: pérdida de audición Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuente: dolor faringolaríngeo, epistaxis. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: estreñimiento, flatulencia, dispepsia, náuseas, diarrea. Poco frecuentes: vómitos, dolor abdominal superior e inferior, eructos, pancreatitis. Trastornos hepato-biliares: Poco frecuente: hepatitis. Raras: colestasis. Muy raras: insuficiencia hepática Trastornos de la piel y del tejido conjuntivo: Poco frecuente: urticaria, erupción cutánea, prurito, alopecia. Rara: edema angioneurótico, dermatitis bullosa incluyendo eritema multiforme, síndrome de StevensJohnson y necrolisis epidérmica tóxica. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares, hinchazón en las articulaciones, dolor de espalda. Poco frecuente: dolor de cuello, fatiga muscular. Raras: miopatía, miositis, rabdomiolisis, tendinopatía a veces

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Tabla 1: Efecto de los medicamentos administrados concomitantemente sobre la farmacocinética de atorvastatina Medicamento administra do conAtorvastatina comitantemente y régimen posológiCambio en Dosis (mg) Recomendación clínica# co el AUC& Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir 200 40 mg el día 1, 10 mg el ↑9,4 veces En casos en que la administración concomitante con atormg BID, 8 días (días del 14 al 21) día 20 vastatina es necesaria, no superar los 10 mg de atorvastaCiclosporina 5,2 mg/ kg/día, dosis 10 mg ODdurante 28 ↑ ↑ 8 , 7 tina al día. Se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. estable días veces En casos en que la administración concomitante con atorLopinavir 400 mg BID/ 20 mg OD durante 4 ↑5,9 veces vastatina es necesaria, se recomienda la dosis de manteniRitonavir 100 mg BID, días miento de atorvastatina más baja. Con dosis de atorvastati14 días na superiores a 20 mg, se recomienda la monitorización clíClaritromicina 500 mg BID, 9 días 80 mg OD durante 8días ↑4,4 veces nica de estos pacientes. Saquinavir 400 mg BID/Ritonavir (300 mg BID los días 5-7, aumentar a 400 40 mg OD durante 4 ↑3,9 veces mg BID el día 8), días 5-18, 30 min des- días pués de la dosis de atorvastatina En casos en que la administración concomitante con atorDarunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 10 mg ODdurante 4días ↑3,3 veces vastatina es necesaria, se recomienda la dosis de mantenimiento de atorvastatina más baja. Con dosis de atorvastati9 días na superiores a 40 mg, se recomienda la monitorización clí↑3,3 veces nica de estos pacientes. Itraconazol 200 mg OD, 4 días 40 mg SD Fosamprenavir 700 mg BID/Ritonavir 10 mg ODdurante 4días ↑2,5 veces 100 mg BID, 14 días Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 días 10 mg ODdurante 4días ↑2,3 veces Nelfinavir 1250 mg BID, 14 días

10 mg ODdurante 28días ↑1,7 Veces^ Sin recomendación específica.

Diltiazem 240 OD, 28 días

40 mg, SD

Zumo de pomelo, 240 ml OD*

Eritromicina 500 mgQID, 7 días Amlodipino 10 mg, dosis única

Cimetidina 300 mgQID, 2 semanas

40 mg, SD

↑37%

10 mg, SD

↑33%^

80 mg, SD

↑51% ↑18%

Rifampicina 600 mg OD, 7 días (admi40 mg SD nistración concomitante) Rifampicina 600 mg OD, 5 días (dosis 40 mg SD separadas) Gemfibrozilo 600 mg 40mg SD BID, 7 días

Sin recomendación específica.

10 mg ODdurante ↓ m e n o s Sin recomendación específica. 4semanas del 1%^

Suspensión antiácida de hidróxidos 10 mg ODdurante ↓35%^ de magnesio y aluminio, 30 ml QID, 2 4semanas semanas Efavirenz 600 mg OD, 14 días 10 mg duran-te 3 días ↓41%

Fenofibrato 160 mg OD, 7 días

No se recomienda la administración concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo y atorvastatina. Tras el inicio o después de un ajuste de dosis de diltiazem, se recomienda la adecuada monitorización clínica de estos pacientes. Se recomienda la dosis máxima más baja y la monitorización clínica de estos pacientes.

↑30% ↓80%

↑35%

Sin recomendación específica. Sin recomendación específica.

Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, con monitorización clínica. Se recomienda la dosis de inicial más baja y la monitorización clínica de estos pacientes.

Se recomienda la dosis de atorvastatina inicial más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. Se recomienda una dosis de inicio inferior y la monitorización clínica de estos pacientes. La dosis de atorvastatina no ↑2,3 veces Boceprevir 800 mgTID, 7 días 40 mg SD debe superar una dosis diaria de 20 mg durante la administración concomitante con boceprevir. &Los datos indicados como un cambio de x-veces representan la relación simple entre la administración concomitante y atorvastatina sola (es decir, 1-vez = sin cambio). Los datos dados como % representan el % de diferencia frente a atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio). #Ver la significación clínica en las secciones 4.4 y 4.5. *Contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y puede aumentar la concentración plasmática de medicamentos metabolizados por el CYP3A4. La ingesta de un vaso de 240 ml de zumo de pomelo también produjo una reducción del AUC del 20,4% del metabolito activo ortohidroxi. Grandes cantidades de zumode pomelo (más de 1,2 l al día durante 5 días) aumentaron el AUC de atorvastatina 2,5 veces y el AUC de la fracción activa (atorvastatina y metabolitos). ^Actividad total equivalente de atorvastatina Aumento indicado como “↑”, reducción como “↓” OD = una vez al día; SD = dosis única; BID = dos veces al día; TID = tres veces al día; QID = cuatro veces al día 40mg SD

↑3%

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complicada con ruptura. Frecuencia no conocida: miopatía necrosante inmunomediada Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Muy raros: ginecomastia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes: malestar, astenia, dolor torácico, edema periférico, fatiga, pirexia. Exploraciones complementarias: Frecuente: test de función hepática anormal, niveles elevados de creatincinasa en sangre. Poco frecuente: test de glóbulos blancos en orina positivo. Población pediátrica: Trastornos en el sistema nervioso: Frecuente: Cefalea Trastornos gastrointestinales: Frecuente: Dolor abdominal Exploraciones complementarias: Frecuentes: Alanina aminotransferasa elevada, creatinfosfocinasa elevada en sangre. En base a los datos disponibles, se espera que la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños sea igual a la de los adultos. Actualmente, la experiencia sobre la seguridad a largo plazo en la población pediátrica es limitada. Se han notificado los siguientes efectos adversos con algunas estatinas: • Disfunción sexual. • Depresión. • Casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento de uso prolongado (ver sección 4.4). • Diabetes Mellitus: La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/L IMC>30kg/m², triglicéridos elevados, antecedentes de hipertensión arterial).

SOBREDOSIS: No existe un tratamiento específico para la sobredosis de Atorvastatina. Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instaurar medidas de soporte, según sea necesario. Deben realizarse pruebas de función hepática y monitorizar los niveles séricos de CK. Debido a la elevada unión de atorvastatina a las proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis aumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Agentes modificadores de los lípidos: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC: C10AA05 Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMGCoA reductasa, la enzima limitante responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. Los triglicéridos y el colesterol se incorporan a las lipoproteínas de muy baja densidad

(VLDL) en el hígado y se liberan al plasma para su distribución por los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente a través del receptor con elevada afinidad para las LDL (receptor LDL). Atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y de lipoproteínas inhibiendo en el hígado la HMG-CoA reductasa y la subsiguiente biosíntesis hepática de colesterol y aumentando el número de receptores hepáticos para la LDL en la superficie celular, lo que da lugar a un incremento de la absorción y el catabolismo de las LDL. Atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas LDL. También produce un profundo y sostenido aumento en la actividad de los receptores para la LDL, junto con una modificación beneficiosa en la calidad de las LDL circulantes. Es eficaz en la reducción del colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, una población que no responde habitualmente al tratamiento con fármacos hipolipemiantes. Se ha demostrado que las reducciones en el colesterol total, colesterol LDL y apoproteína B reducen el riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad cardiovascular. Población pediátrica: no se ha establecido la eficacia del tratamiento a largo plazo con atorvastatina en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Absorción: Atorvastatina se absorbe rápidamente tras su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) se alcanzan al cabo de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción con la dosis de atorvastatina. Tras su administración oral, la atorvastatina tiene una biodisponibilidad del 95% al 99% comparado con la de las soluciones orales. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es de aproximadamente un 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMGCoA reductasa es de aproximadamente un 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento pre-sistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a un metabolismo hepático de primer paso. Distribución: El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381 L. Atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas en ≥ 98%. Biotransformación: Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 a sus derivados ortoy parahidroxilados y a distintos productos de la beta-oxidación. Aparte de utilizar otras rutas metabólicas, estos productos son posteriormente metabolizados mediante glucuronidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos ortoy parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos activos. Excreción: Atorvastatina se elimina principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrahepático. No obstante, atorvas-

Tabla 2: Efecto de atorvastatina sobre la farmacocinética de medicamentos administrados concomitantemente Medicamentos administrados concomitantemente Atorvastatina y regimen posológico Medicamento/Dosis (mg) Cambio en AUC& Recomendación clínica Digoxina 0,25mg OD, 20 días ↑ 15% Los pacientes que reciben digoxina deben ser 80 mg OD durante 10 días monitorizados adecuadamente. Anticonceptivos orales OD, 2 ↑ 28% meses ↑ 19% 40 mg OD durante 22 días Sin recomendación específica. noretindrona 1 mg etinil estradiol 35 µg * Fenazona, 600 mg SD ↑ 3% 80 mg OD durante 15 días Sin recomendación específica. &Los datos dados como % representan el % de diferencia frente a atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio). *La administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostró pocos efectos o efectos indetectables sobre el aclaramiento de fenazona. Aumento indicado como “↑”, reducción como “↓” OD = una vez al día; SD = dosis única

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tatina no parece sufrir una recirculación enterohepática significativa. La semivida de eliminación plasmática de atorvastatina en el hombre es de aproximadamente 14 horas. La semivida de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos.

POBLACIONES ESPECIALES: Edad avanzada: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son mayores en los ancianos sanos que en los adultos jóvenes, mientras que los efectos sobre los lípidos son comparables a los observados en poblaciones de pacientes más jóvenes. Sexo: las concentraciones de atorvastatina y sus metabolitos activos en mujeres difieren de las de los hombres (aproximadamente la Cmáx es un 20% mayor y la AUC un 10% inferior, en mujeres). Estas diferencias entre hombres y mujeres no son clínicamente significativas, ni producen diferencias clínicamente significativas en los efectos sobre los lípidos. Insuficiencia renal: la enfermedad renal no afecta a las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos, ni a sus efectos sobre los lípidos. Insuficiencia hepática: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos aumentan notablemente (aproximadamente 16 veces la Cmáx y aproximadamente 11 veces la AUC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Child-Pugh B). Polimorfismo SLOC1B1: la absorción hepática de todos los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo atorvastatina, implica al transportardor OATP1B1. En pacientes con polimorfismo SLOC1B1 existe el riesgo de un aumento en la exposición a atorvastatina, que puede llevar a un riesgo aumentado de rabdomiolisis (ver sección 4.4). El polimorfismo en el gen que codifica el OATP1B1 (SLOC1B1 c.521CC) está asociado con una exposición a atorvastatina 2,4-veces superior (AUC) que en individuos sin esta variante genotípica (c.521TT). También es posible una absorción genéticamente alterada de atorvastatina en estos pacientes. Se desconocen las posibles consecuencias.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Atorvastatina fue negativa en el potencial mutagénico y clastogénico en una batería de 4 estudios in vitro y en un estudio in vivo. Atorvastatina no fue carcinogénica en ratas, pero dosis elevadas en ratones (resultante en 6-11 veces el AUC 0-24h alcanzado en humanos con la dosis más alta recomendada) mostró adenomas hepatocelulares en machos y carcinomas hepatocelulares en hembras. Existe evidencia a partir de los estudios experimentales en animales que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden afectar el desarrollo embrionario o fetal. En ratas, conejos y perros atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad, ni resultó teratogénica, no obstante, con dosis tóxicas para las madres se observó toxicidad fetal en ratas y conejos. El desarrollo de las camadas de ratas se retrasó y se redujo la supervivencia post-natal durante la exposición de las madres a dosis altas de atorvastatina. En ratas existe evidencia de transferencia placentaria. En ratas las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son similares a las de la leche. Se desconoce si atorvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana.

DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Atorvastatina 10 mg, 20 mg Comprimidos (tabletas) recubiertos: Lactosa, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, talco, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol 3000, agua purificada. Atorvastatina 40 mg Comprimidos (tabletas) recubiertos: Lactosa, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol 3000, agua purificada.

Incompatibilidades: No se han reportado. Periodo de Validez: Atorvastatina 10 mg: 24 meses Atorvastatina 20 mg: 24 meses Atorvastatina 40 mg: 24 meses No administrar luego de la fecha de expiración indicada en el envase. Precauciones especiales de conservación: Conservar a temperatura no mayor a 30°C, protegido de la humedad y la luz. No administrar si observa el empaque dañado o deteriorado. Todo medicamento debe mantenerse fuera del alcance de los niños. PRESENTACIÓN: Atorvastatina 10 mg: caja x 1 blíster x 10 tabletas. Reg. San. 02831-MAE-10-03. Atorvastatina 20 mg: caja x 1 blíster x 10 tabletas. Reg. San. 02851-MAE-10-03. Atorvastatina 40 mg: caja x 3 blíster x 10 tabletas recubiertas c/u + inserto. Reg. San. HG5160513. Precauciones especiales de eliminación: Ninguna especial. SAEC.GFR.16.08.0301a

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ATORVASTATINA MK® Tabletas Ranuradas Recubiertas Hipolipemiante, Inhibidor de la HMG CoA reductasa (Atorvastatina)

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA de ATORVASTATINA MK® 10 mg contiene Atorvastatina Cálcica equivalente a Atorvastatina 10 mg; excipientes c.s. Cada TABLETA de ATORVASTATINA MK® 20 mg contiene Atorvastatina Cálcica equivalente a Atorvastatina 20 mg; excipientes c.s.

DESCRIPCIÓN: La ATORVASTATINA MK® es una sal cálcica inhibidora tisular selectiva de la hidroximetilglutaril coenzima A (HMGCoA) reductasa. Esto resulta en un aumento compensatorio de expresión de los receptores en la membrana del hepatocito y estímulo del catabolismo de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). MECANISMO DE ACCIÓN: La Atorvastatina tiene una potente actividad para inhibir la HMG-CoA reductasa (3 hidroxi - 3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, un paso inicial y limitante de la velocidad en la biosíntesis hepática del colesterol; reduce las concentraciones séricas de colesterol total, colesterol LDL y colesterol VLDL, proteína apo B y triglicéridos.

INDICACIONES: Coadyuvante en el manejo de las dislipoproteinemias.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

POSOLOGÍA: La dosis de inicio recomendada generalmente es de 10 mg al día, la cual se puede incrementar cada 4 semanas de acuerdo con la respuesta del paciente, sin llegar a sobrepasar los 80 mg al día. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad a los componentes, enfermedad hepática o elevación persistente de las transaminasas séricas (más de tres veces el límite normal superior), embarazo y lactancia. Utilícese con precaución en pacientes con historia de enfermedad hepática o de consumo importante de alcohol. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado y no tener planes de quedar en embarazo.

PRECAUCIONES: Todos los pacientes deben ser instruidos en consultar al médico tratante en caso de aparecer dolor o molestias osteomusculares. Antes de iniciar la terapia se deben descartarse causas secundarias de hiperlipidemia. Se han presentado casos de rabdomiólisis con falla renal durante el tratamiento con Atorvastatina a dosis normales. La seguridad y la eficacia en niños no ha sido establecida. Existe un riesgo aumentado de rabdomiólisis con el uso concurrente de Claritromicina, danazol, diltiazem, fluvoxamina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, verapamilo, troleandomicina. Hay que tener especial precaución en pacientes que consuman volumenes altos de alcohol, o con historia de enfermedad hepática. EVENTOS ADVERSOS: Durante la terapia con Atorvastatina han sido reportados los siguientes eventos adversos: Cefalea, dolor precordial, edema periférico, debilidad, insomnio, mareo, erupciones, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, estreñimiento, flatulencia, infección del tracto urinario, artralgias, dolor de espalda, mialgias, artritis, sinusitis, síndrome catarral, reacciones de hipersensibilidad. En menos del 2% de los pacientes, ha sido reportado: Alopecia, anafilaxia, angina, arritmias, edema angioneurótico, eritema multiforme (síndrome de Stevenss-Johnson), esofagitis, fotosensibilidad, glaucoma, gota, hepatitis, ictericia colestásica, miastenia, migraña, miopatía, miositis, nefritis, neuropatía periférica, pancreatitis, parálisis facial, petequias, prurito, síncope, sordera, tinnitus, trombocitopenia, urticaria, vómito.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Aumento de efecto/tóxico: Los inhibidores de la citocromo P450 isoenzima CYP3A4 (amiodarona, amprenavir, claritromicina, ciclosporina, diltiazem, fluvoxamina, eritromicina, fluconazol, indinavir, itraconazol, ketoconazol, miconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, troleandomicina y verapamilo) pueden aumentar los niveles plasmáticos de la Atorvastatina e incrementar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (el riesgo de miopatía y rabdomiólisis debido al uso concurrente de un inhibidor de CYP3A4 con Atorvastatina es probablemente menor que con lovastatina o simvastatina). El efecto y la toxicidad de la levotiroxina puede aumentar al ser usada simultáneamente con Atorvastatina. Los niveles plasmáticos de digoxina y etinilestradiol pueden aumentar. Disminución del efecto: El colestipol y los antiácidos disminuyen los niveles plasmáticos de la Atorvastatina, pero no alteran el efecto sobre el LDL. La colestiramina puede disminuir la absorción de Atorvastatina cuando se administran de manera simultanea. Consideraciones dietarias: Se debe evitar el consumo de alcohol en grandes cantidades (efectos hepáticos). Las concentraciones séricas de Atorvastatina se pueden elevar con el jugo de toronja en cantidades grandes. La hierba de San Juan puede disminuir los niveles plasmáticos de Atorvastatina. Puede tomarse con las comidas. Durante la terapia se debe recomendar al paciente una dieta de reducción de colesterol por 3-6 meses, y continuarla durante la terapia con el fármaco. EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría X. Los estudios en animales o en humanos han demostrado anormalidades fetales y/o existe evidencia de riesgo fetal humano basado en información de reacciones adversas de estudios o experiencias de investigación clínica o

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de postcomercialización y existen riesgos implicados al usarse el fármaco en mujeres embarazadas que claramente sobrepasan los beneficios potenciales. El uso del producto farmacéutico está contraindicado en aquellas mujeres que están o que pueden quedar embarazadas. La Atorvastatina se excreta en la leche materna y puede afectar al lactante.

SOBREDOSIS: No existe tratamiento específico para la sobredosis con Atorvastatina. En la eventualidad de una sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento sintomático y medidas de soporte instauradas según necesidad. Debido a la extensa unión del medicamento a las proteínas plasmáticas, no es de esperar que la hemodiálisis mejore significativamente la depuración de la Atorvastatina. RECOMENDACIONES GENERALES: Conservar a temperatura inferior a 30ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños. Medicamento de venta con receta médica. No usar este producto una vez pasada la fecha de vencimiento o caducidad.

PRESENTACIONES: ATORVASTATINA MK®, Caja por 10 tabletas recubiertas de 10 mg (Reg. San. Nº 01775-MAC-1-02-12). ATORVASTATINA MK®, Caja por 10 tabletas recubiertas de 20 mg (Reg. San. Nº 01413-MAC-1-07-11). Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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BEREZO® Tabletas Antiarrítmico (Propafenona Clorhidrato)

COMPOSICIÓN: Cada tableta de BEREZO contiene 150 mg de clorhidrato de propafenona.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: BEREZO 150 mg tabletas es un antiarrítmico con un efecto anestésico local y estabilizador de la membrana de la célula miocárdica. BEREZO 150 mg tabletas inhibe la formación y transmisión de los estímulos en las aurículas y ventrículos. Por este motivo, posee un marcado efecto en las alteraciones del ritmo de diversa etiología. El efecto máximo de BEREZO 150 mg tabletas se alcanza al cabo de 2-3 horas, tras un inicio rápido del mismo (aproximadamente 30 min). Este efecto persiste durante más de ocho horas. INDICACIONES: Profilaxis y tratamiento de todas las formas de extrasístoles ventriculares y supraventriculares, taquicardias y taquiarritmias ventriculares y supraventriculares, síndrome de WPW.

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ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA: Se recomienda una dosis diaria de 450 a 600 mg de BEREZO 150 mg tabletas divididos en dos o tres dosis por día, durante el período de titulación, así como terapia de mantenimiento en pacientes cuyo peso corporal esté alrededor de 70 kg. Ocasionalmente puede requerirse incrementar la dosis diaria a 900 mg de BEREZO 150 mg tabletas. Consecuentemente, debe reducirse la dosis diaria para los pacientes con un peso corporal inferior. No deben intentarse incrementos de la dosis hasta que el paciente haya recibido tratamiento por 3 a 4 días. Debe determinarse la dosis de mantenimiento individual bajo vigilancia cardiológica, incluyendo el monitoreo del ECG y el control repetido de la presión sanguínea (fase de titulación). Niños: En los niños una dosis diaria promedio de 10 a 20 mg de clorhidrato de propafenona por kg de peso corporal, administrada en 3 a 4 dosis, ha probado ser adecuada en la fase de titulación de la dosis y durante la terapia de mantenimiento. En los infantes y niños pequeños, las tabletas con cubierta de azúcar de clorhidrato de propafenona pueden administrarse con los alimentos. No deben intentarse incrementos de la dosis hasta que el paciente haya recibido tratamiento por 3 a 4 días. Debe determinarse la dosis de mantenimiento individual bajo vigilancia cardiológica, incluyendo el monitoreo del ECG y el control repetido de la presión sanguínea (durante la fase de titulación). Ancianos: En los pacientes ancianos o en los pacientes con deterioro importante de la función del ventrículo izquierdo (fracción de expulsión del ventrículo izquierdo menor del 35%) o con enfermedad estructural del miocardio, debe comenzarse el tratamiento de forma gradual teniendo precaución especial en los pequeños aumentos de la dosis. Se aplica lo mismo para la terapia de mantenimiento. Cualquier incremento de la dosis que se requiera no se debe emprender hasta después de 5 a 8 días de terapia. En los pacientes quienes tienen deteriorada su función hepática y/o renal puede haber acumulación de la droga después de dosis terapéuticas estándar. Sin embargo, los pacientes con estas condiciones aún pueden ser valorados con el clorhidrato de propafenona, bajo monitoreo del ECG y del nivel de la droga en plasma. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Insuficiencia cardíaca manifiesta, shock cardiogénico (excepto cuando su causa es la arritmia), bradicardia severa, trastornos preexistentes de la conducción sinoauricular, auriculoventricular e intraventricular, síndrome del módulo sinusal, enfermedades pulmonares obstructivas graves, trastornos manifiestos del metabolismo electrolítico, hipotensión marcada, hipersensibilidad a la propafenona, embarazo, lactancia. Adminístrese con precaución en caso de difusión hepática y/o renal. La propafenona está contraindicada en: insuficiencia cardíaca manifiesta; shock cardiogénico (excepto si obedece a arritmias); bradicardia sintomática grave; primeros tres meses después del infarto de miocardio; limitación grave de la función miocárdica (fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor al 35%), excepto en pacientes con arritmias ventriculares que comprometan la vida; alteraciones de la conducción sinoauricular, auriculoventricular e intraventricular de alto grado; síndrome del nódulo sinusal enfermo (síndrome de bradicardia-taquicardia); hipotensión severa; alteraciones manifiestas de equilibrio electrolítico (especialmente del potasio); enfermedad pulmonar obstructiva grave; miastenia gravis; hipersensibilidad conocida a la propafenona. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES: El tratamiento con propafenona puede alterar el umbral de pulso y sensibilidad de los marcapasos cardíacos. Por eso, hay que revisar el funcionamiento del marcapasos y, si es necesario, proceder a una nueva programación. Adminístrese con precaución en caso de disfunción hepática y/o renal. Observaciones especiales: La propafenona sólo debe administrarse durante el embarazo, especialmente durante los tres primeros meses, o durante la lactancia, por expresa prescripción médica. Este medicamento puede alterar la capacidad de reacción, modificando la capacidad de conducción de vehículos o de operación con determinada maquinaria, especialmente si se combina con el alcohol.

EFECTOS ADVERSOS: De naturaleza cardiovascular: El tratamiento se asocia, a veces, a efectos favorecedores de las arritmias, como consecuencia de una alteración o potenciación de los trastornos del ritmo cardíaco, que alteran considerablemente la actividad del miocardio y pueden incluso conducir hasta el paro cardíaco. Estos efectos arritmogénicos se manifiestan como bradicardia o alteraciones de la conducción (por ejemplo, bloqueo sinoauricular, auriculoventricular o intraventricular) o bien como una aceleración de la frecuencia cardíaca (p. ej.; aparición de taquicardias ventriculares). En casos excepcionales pueden producirse también flutter o fibrilación ventricular. Los pacientes con insuficiencia cardíaca pueden empeorar con el tratamiento. Más concretamente, los ancianos con limitaciones de la función miocárdica, ocasionalmente presentan alteraciones circulatorias de tipo ortostático. De naturaleza gastrointestinal: Ocasionalmente, sobre todo cuando se administran dosis iniciales altas, pueden aparecer alteraciones gastrointestinales del tipo de la anorexia, náuseas, vómitos, sensación de plenitud, estreñimiento, sequedad de la boca o incluso sabor amargo y sensación de adormecimiento en la boca. La colestasis, una complicación rara, obedece a una reacción de tipo hiperérgico alérgico, al igual que las alteraciones de la función hepática. Sistema nervioso: Ocasionalmente, sobre todo cuando se administran dosis iniciales altas, pueden aparecer parestesias, alteraciones visuales y mareos. Rara vez se observa astenia, cefalea, alteraciones psíquicas del tipo de angustia y confusión, agitación, pesadillas y alteraciones del sueño o síntomas extrapiramidales. Hematología: Se han descrito casos esporádicos de leucopenia o granulocitopenia, y también de trombocitopenia, que revierten al interrumpir el tratamiento con propafenona. Asimismo, se conocen casos aislados de agranulocitosis. Piel: En raras ocasiones se pueden observar manifestaciones cutáneas de tipo alérgico como eritema, prurito, exantema o urticaria. Se han descrito casos esporádicos de aumento de los anticuerpos antinucleares y de un síndrome de tipo lúpico, que revierten al interrumpir el tratamiento con propafenona. Otros: En casos de sobredosificación, y de manera excepcional, pueden aparecer manifestaciones de tipo convulsivo o comicial. Algunos pacientes con tendencia al broncoespasmo desarrollan esta complicación en raras ocasiones. La potencia sexual y el número de espermatozoides pueden disminuir en casos aislados de tratamiento con altas dosis de propafenona. Estas reacciones adversas desaparecen al interrumpir el tratamiento. Como el tratamiento con propafenona puede ser muy importante para la vida del paciente, no debe suspenderse BEREZO como consecuencia de este efecto secundario sin la correspondiente indicación del facultativo. SOBREDOSIFICACIÓN: Los síntomas de la sobredosificación, que se acentúan por lo general en las tres primeras horas después de su administración, comprenden: hipotensión, somnolencia, bradicardia, alteraciones de la conducción intraauricular e intraventricular y en casos extremos arritmias ventriculares graves y convulsiones cerebrales. La desfibrilación y la infusión de dopamina e isoproterenol permiten controlar eficazmente el ritmo cardíaco y la presión arterial. Las crisis convulsivas se tratan con la administración intravenosa de diazepam. En ocasiones, es necesario efectuar un tratamiento de soporte mediante medidas como la respiración artificial y el masaje cardíaco externo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: La administración simultánea de anestésicos locales (p. ej., durante la implantación de marcapasos cardíaco, en intervenciones quirúrgicas o estomatológicas) o de otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca o la contractilidad del miocardio (p. ej., betabloqueadores, antidepresivos tricíclicos) puede asociarse a una potenciación de sus efectos. Además, se ha descrito un aumento de la concentración plasmática y sanguínea de propanolol, metoprolol, desipramina, ciclosporina y digoxina. Se conoce un caso en donde la administración concomitante de propafenona determinó una duplicación de los niveles plasmáticos de teofilina. Si se observan sig-

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

nos de sobredosificación, deben determinarse las concentraciones plasmáticas y, si procediera, disminuir la dosis correspondiente. Se han descrito aumentos de la concentración plasmática de propafenona tras la administración concomitante de cimetidina y quinidina. Si se administra la propafenona junto con el fenobarbital o la rifampicina, puede reducirse su concentración plasmática, incluso hasta alcanzar un margen subterapéutico. Se ha recomendado el monitoreo cercano del estado de coagulación de los pacientes que reciben simultáneamente anticoagulantes orales (por ejemplo, fenprocumón, warfarina), ya que la propafenona clorhidrato puede incrementar la eficacia de estas drogas resultando en un incremento del tiempo de protrombina.

PRESENTACIÓN: BEREZO 150 mg tabletas, caja por 20 tabletas (Reg. San No. 364240213). BERKANAFARMA S.A. www.berkanafarma.com

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BESARZID® 150 BESARZID® 300

Tabletas Medicamento de prescripción médica (Antihipertensivo combinado)

COMPOSICIÓN: Cada tableta de BESARZID® 150 contiene: Irbesartán 150 mg, hidroclorotiazida 12.5 mg. Cada tableta de BESARZID® 300 contiene: Irbesartán 300 mg, hidroclorotiazida 12.5 mg. Excipientes: lactosa, celulosa. Microcristalina, estearato de magnesio, poloxamer, dióxido de silicio, almidón pregelatinizado y talco.

PROPIEDADES: La hidroclorotiazida es un diurético con efectos natriuréticos y antihipertensivos. No se conoce completamente el mecanismo del efecto antihipertensivo de la hidroclorotiazida. Las tiazidas actúan sobre el mecanismo tubular renal de reabsorción de electrolitos, aumentando la excreción de sodio y cloruros en cantidades aproximadamente equivalentes. La natriuresis ocasiona una pérdida secundaria de potasio y bicarbonato. La hidroclorotiazida incrementa la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción de aldosterona y disminuye el potasio sérico. Irbesartán es un antagonista no peptídico, irreversible, específico y selectivo (10 veces más que losartán) de los receptores de angiotensina II (subtipo AT1) localizados en la musculatura lisa de las paredes vasculares arteriales. Irbesartán no inhibe las enzimas del sistema renina-angiotensina (renina ni la enzima convertidora de angiotensina [ECA]), ni afecta otros receptores de hormonas o canales iónicos involucrados en la regulación cardiovascular de la presión arterial y la homeostasis del sodio. Los niveles de potasio sérico no se afectan significativamente con las dosis recomendadas. Irbesartán no tiene efectos notorios sobre el colesterol, triglicéridos, la glucosa o el ácido úrico séricos. No tiene efecto sobre excreción urinaria del ácido úrico. No requiere activación metabólica para su acción. La coadministración de un antagonista del receptor de angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada con los diuréticos tiazídicos. Farmacodinamia: Los efectos de la combinación son aditivos en la reducción de las cifras de presión arterial y no está influenciada por edad, raza o género. El efecto reductor de la presión arterial de la hidroclorotiazida en combinación con Irbesartán se nota desde la primera dosis, se aprecia en forma significativa en 1 a 2 semanas llegando a su efecto máximo alrededor de las 4 a 6 semanas, efecto que se mantiene en el largo plazo.

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Después de suspenderlo, la presión arterial retorna gradualmente a los valores iniciales. No se ha observado hipertensión de rebote con Irbesartán o hidroclorotiazida. Los efectos ortostáticos son infrecuentes, pero puede esperarse que se presenten en pacientes que desarrollan depleción de sodio y/o de volumen. Farmacocinética: Parámetro Hidroclorotiazida/ Irbesartán: Biotransformación No requiere/ No requiere Biodisponibilidad oral 50 – 80%/ 60 – 80 % Concentración plasmática máxima 1-2.5 horas /1.5-2 horas. Efecto con las comidas (ABC/Cmáx) No/Ninguno ABC en ancianos Se aumenta/No se aumenta Cmáx en insuficiencia hepática No se modifica/ No se modifica Cmáx en insuficiencia renal Se eleva en el insuficiente severo/ No se altera Unión a las proteínas plasmáticas 68%/ 96% Distribución 3.6 – 7.8 Litros/kg/ 0.72 – 1.24 Litros/kg Vida Media 5 –15 horas/ 11 –15 horas Metabolismo hepático No Glucuronidación y oxidación Enzimas metabólicas involucradas No CYP2C9 Inducción enzimática No/ No Eliminación urinaria Inalterada 20% como metabolitos Eliminación fecal Negligible 80%

INDICACIONES: BESARZID® está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial. Puede usarse solo o en combinación con otros antihipertensivos (v gr., beta bloqueadores y antagonistas del canal de calcio de acción larga). CONTRAINDICACIONES: Embarazo Categoría C, (1er Trimestre y Categoría D, 2º y 3er Trimestres) Embarazo y Lactancia: Debido a la hidroclorotiazida presente en el producto no se recomienda en pacientes con: - Insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30ml/min.), - Hipopotasemia refractaria, - Hiperkalemia, - Insuficiencia hepática grave, - Cirrosis biliar, - Colestasis. En pacientes hipersensibles a los derivados de la sulfonamida (como las tiazidas), a Irbesartán, o a alguno de los excipientes. En general, en pacientes con antecedentes de alergia o asma bronquial, es más probable que se presenten las reacciones de hipersensibilidad.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: En simpatectomizados: pueden incrementarse los efectos antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos. Pueden presentarse oliguria y/o azoemia progresiva o insuficiencia renal aguda y/o muerte en pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal en uno o ambos riñones, o aquellos con insuficiencia cardiaca congestiva severa (dado que su función renal depende de la actividad del sistema renina-angiotensina aldosterona). En pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva: emplear con cautela, puesto que alteraciones menores del balance de líquidos y electrólitos pueden precipitar un coma hepático. Desequilibrio de electrolitos y metabólico: las tiazidas (cuando se usan solas, especialmente en dosis altas) pueden causar desequilibrios hidroelectrolíticos tales como hiponatremia, alcalosis hipoclorémica e hipopotasemia; no obstante, la terapia concomitante con Irbesartán reduce la frecuencia de hipopotasemia inducida por diuréticos. El déficit de cloro es leve y en general no requiere tratamiento. Las tiazidas disminuyen la excreción de calcio y pueden ocasionar una ligera e intermitente elevación del calcio sérico. La hipercalcemia sugiere la posibilidad de hiperparatiroidismo. Las tiazidas deben descontinuarse antes de llevar a cabo pruebas de función paratiroidea. Se ha observado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede llevar a hipomagnesemia. Puede presentarse hiperuricemia y precipitarse un ataque agudo de gota en algunos

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pacientes que reciben terapia con tiazidas. Los requerimientos de insulina podrían estar aumentados en pacientes diabéticos y una diabetes mellitus latente puede hacerse manifiesta durante la administración de tiazidas. El aumento en los niveles de colesterol y triglicéridos se ha asociado a la terapia con tiazidas. Sin embargo, no se han reportado estos efectos, o han sido mínimos, con la dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida contenida en BESARZID®. Puede ser necesaria la vigilancia de los parámetros de laboratorio en pacientes con riesgo de alteraciones metabólicas y de electrólitos. Se ha reportado exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazídicos. Hipotensión–pacientes con depleción del volumen: Podría esperarse que se presente hipotensión sintomática en pacientes que desarrollan depleción de sodio o de volumen, que se deben corregir antes de iniciar la terapia con BESARZID®. Las tiazidas pueden reforzar el efecto de otros compuestos antihipertensivos (ver Interacciones). Si durante la terapia se detecta embarazo, BESARZID® debe descontinuarse tan pronto como sea posible. Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón.

INTERACCIONES: Irbesartán no afecta la farmacocinética de hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, nifedipino ni sinvastatina. Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o substitutos salinos que contengan potasio: podrían causar un incremento del potasio sérico. La terapia concomitante con hidroclorotiazida podría reducir la frecuencia de este efecto. Alcohol, barbitúricos o narcóticos: se puede presentar potenciación de la hipotensión ortostática inducida por la hidroclorotiazida. Compuestos antidiabéticos (agentes orales e insulina): las tiazidas pueden aumentar los niveles de glucosa sanguínea por lo que podría requerirse un ajuste de la dosis de la medicación antidiabética. Medicación antigotosa: puede requerir un ajuste en la dosis de la medicación antigotosa puesto que la hidroclorotiazida puede aumentar el nivel sanguíneo de ácido úrico. Glucósidos cardíacos (Vg. digoxina) y otros compuestos antiarrítmicos (Vg. sotalol): la hipopotasemia inducida por diuréticos podría acentuar arritmias cardíacas. Sales de calcio: los diuréticos tiazídicos podrían aumentar los niveles séricos de calcio debido a la disminución de su excreción. Si se prescribe un suplemento de calcio o un compuesto ahorrador de calcio (por ejemplo, terapia con vitamina D), deben vigilarse los niveles séricos de calcio y ajustar la dosis de calcio. Resina de colestiramina y colestipol: generan un retardo o disminuyen la absorción de hidroclorotiazida, por lo que se recomienda que BESARZID® se tome al menos una hora antes o cuatro horas después de estos medicamentos. Litio: los diuréticos reducen la depuración renal de litio y aumentan el riesgo de toxicidad por litio por lo que la coadministración con BESARZID® debe hacerse con cautela, vigilando frecuentemente de los niveles séricos de litio. Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE’s): en algunos pacientes pueden reducir los efectos de los diuréticos tiazídicos. Otros diuréticos y compuestos antihipertensivos: se puede potenciar el efecto de otros medicamentos antihipertensivos por la hidroclorotiazida, especialmente compuestos ganglionares o bloqueadores adrenérgicos periféricos. Hidroclorotiazida con diazóxido: vigilar glucemia, uricemia y presión arterial. Agentes usados durante un procedimiento quirúrgico: dado que la hidroclorotiazida puede potenciar los efectos de relajantes musculares no despolarizantes, así como de los medicamentos preanestésicos y anestésicos usados en cirugía (v. gr. tubo curarina) pueden requerirse ajustes y reducción de dosis o, de ser posible, descontinuar la terapia con hidroclorotiazida una semana antes de la cirugía. Carcinogénesis, mutagénesis, disminución de la fertilidad, toxicidad fetal: aún cuando el potencial carcinogénico de la combinación Irbesartán e hidroclorotiazida no se ha evaluado en estudios animales, la amplia experiencia con hidroclorotiazida en humanos no ha logrado demostrar alguna asociación entre su uso e incremento de estas complicaciones así como los estudios efectuados durante dos años, en ratas y ratones, administrando

Irbesartán solo a dosis que corresponden a una exposición sistémica entre la de 4-25 veces (ratas) y de 4-6 veces (ratones) las exposiciones en humanos que reciben 300 mg diarios. La combinación de hidroclorotiazida/Irbesartán no fue mutagénica en la prueba de Ames o en la prueba de mutación de genes HGPRT en células ováricas de hámster chino ni clasto génica en ensayos citogenéticos en linfocitos humanos in Vitro, o en una prueba oral de micronúcleos en ratón. No se han evaluado en estudios humanos los efectos de la combinación hidroclorotiazida/Irbesartán sobre la fertilidad. Sin embargo, con Irbesartán solo, la fertilidad y el desempeño reproductivo no se afectaron en ratas que recibieron dosis que causan alguna toxicidad parenteral (hasta 650 mg/kg/día). No se observaron efectos significativos sobre el número de cuerpos lúteos, implantes o fetos vivos. Además, Irbesartán no afecta la supervivencia, el desarrollo o la reproducción de la cría. Con hidroclorotiazida, la amplia experiencia en humanos no ha revelado alguna asociación entre su uso y disminución de la fertilidad. Con base en estos datos, no hay inquietud respecto a efectos adversos potenciales sobre la fertilidad con el uso de BESARZID®. Embarazo: Aunque no se observaron efectos teratogénicos en ratas que recibieron la combinación de Irbesartán e hidroclorotiazida en dosis de hasta 150/150 mg/kg/día (un nivel de dosis que produce toxicidad materna), cuando se detecta embarazo debe descontinuarse BESARZID® tan pronto como sea posible. Lactancia: Se desconoce si Irbesartán o sus metabolitos se excretan en la leche humana. A causa del riesgo potencial para el bebé, debe tomarse la decisión entre discontinuar la lactancia o el medicamento, tomando en consideración la importancia de BESARZID® para el tratamiento de la madre. Uso en pacientes geriátricos: en pacientes que recibieron Irbesartán durante los estudios clínicos, no se observaron diferencias generales en eficacia o seguridad entre pacientes ancianos (65 años o más) y pacientes jóvenes. Uso pediátrico: no se ha aprobado su uso en ésta población. Efecto sobre la habilidad de conducir y uso de maquinaria: no se han estudiado específicamente los efectos de BESARZID® sobre estas habilidades aunque por norma general se debe tomar en cuenta que ocasionalmente se presenta mareo durante el tratamiento de la hipertensión. EFECTOS INDESEABLES: En general, son leves y transitorios, sin relación con la dosis ni la edad, el género o la raza. Se han reportado fatiga, edema, erupciones cutáneas, boca seca, náusea/vómito, dolor musculoesquelético y cefaleas. Otras reacciones adversas que posiblemente ocurran: diarrea, hipotensión (ortostática), oleadas de calor, cambios de la libido, taquicardia, y edema de las extremidades. También se han reportado raramente, alteraciones del ECG, prurito, dolor abdominal y sensación de debilidad en las extremidades. Como con otros antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II, se han reportado muy raros casos de reacciones de hipersensibilidad (angioedema, urticaria). Las siguientes reacciones se han reportado, sin que se haya establecido relación de causalidad: astenia, hiperpotasemia, mialgia, ictericia, pruebas de función hepática elevadas e insuficiencia renal, incluyendo casos aislados de falla renal en pacientes en riesgo. Es importante tener en cuenta que se pueden presentar alguno de los eventos adversos reportados con el uso de hidroclorotiazida sola o del Irbesartán solo. En general, en los resultados de las pruebas de laboratorio, no se presentan cambios que tengan significado clínico. DOSIFICACIÓN Y AJUSTES: Se puede administrar al tiempo o lejos de los alimentos. El tratamiento debe ajustarse dependiendo de la respuesta individual. Adultos: Cuando desde el punto de vista clínico se considere apropiado, se puede considerar el cambio directo de la monoterapia a las combinaciones fijas en pacientes que no logran controlarse en forma adecuada con antihipertensivos solos, de la siguiente manera: Aquellos pacientes que no respondan adecuadamente a 150 mg de Irbesartán o hidroclorotiazida en monoterapia, puede prescribirse BESARZID® 150 (Irbesartán 150 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg); En aquellos pacientes cuya presión no se controle adecuadamente con 300 mg de Irbesartán solo o con BESARZID® 150 pueden

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aumentar la dosis a BESARZID® 300 (Irbesartán 300 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg); No se recomiendan dosis superiores a 300 mg de Irbesartán y 25 mg de hidroclorotiazida por día. Si la presión arterial no se controla apropiadamente con BESARZID® solo a dosis máximas, puede adicionarse otro medicamento antihipertensivo (v. gr. un bloqueador del canal de calcio de acción larga o un bloqueador beta-adrenérgico). SOBREDOSIFICACIÓN: El paciente debe vigilarse estrechamente y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte, con el adecuado reemplazo de líquidos y electrolitos. Las medidas sugeridas pueden requerir inducción de vómito y/o lavado gástrico. Los signos y síntomas más comunes observados en adultos expuestos a hidroclorotiazida son los causados por depleción de electrolitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y por deshidratación consecuente a diuresis excesiva. Si se ha administrado también un glucósido cardíaco (por ejemplo, digoxina) u otro compuesto antiarrítmico (por ejemplo, sotalol), la hipopotasemia puede acentuar la arritmia cardiaca. Hemodiálisis: no es útil para el Irbesartán y no está establecido el grado en el que la hidroclorotiazida se remueve por este procedimiento.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Almacéne-se a temperaturas inferiores a 25º C. Tiempo de Vida Útil: 2 años a partir de la fecha de fabricación. PRESENTACIÓN: BESARZID® 150: Cajas por 30 tabletas en blíster x 10, de PVDC y aluminio polietileno (Reg. San.30134-03-12). BESARZID® 300: Cajas por 30 tabletas en blíster x 10, de PVDC y aluminio polietileno. (Reg. San. 30136-03-12). BERKANAFARMA S.A.

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BI-EUGLUCON M® Tabletas ranuradas Antidiabético Oral (Glibenclamida + Metformina)

COMPOSICIÓN: Tabletas en concentraciones de glibenclamida 2.5 mg + metformina 500 mg y glibenclamida 5 mg + metformina 500 mg. PROPIEDADES Y EFECTOS: Antidiabético oral.

INDICACIONES: BI-EUGLUCON M® está indicado en terapia de segunda línea cuando la dieta, ejercicio y el tratamiento inicial con sulfonilurea o metformina no ha resultado en un adecuado control glicémico en pacientes con diabetes tipo 2.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: La dosis debe ser individualizada sobre la base de la efectividad y la tolerabilidad mientras no exceda la máxima dosis recomendada al día de 20 mg glibenclamida/2000 mg metformina. En pacientes en quienes no se ha logrado control glicémico con glibenclamida (u otra sulfonilurea) o metformina solas, la dosis de inicio de BI-EUGLUCON M® es 2,5 mg/500 mg o 5 mg/500 mg, 2 veces al día con las comidas (mañana y noche). Con el fin de evitar fenómenos de hipoglicemia, la dosis inicial de BIEUGLUCON M® no debe exceder la dosis diaria de glibenclamida o metformina que ya venía tomando el paciente. La dosis diaria debe titularse en incrementos no mayores de 5 mg / 500 mg hasta alcanzar la dosis mínima efectiva para un adecuado control glicémico.

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CONTRAINDICACIONES: BI-EUGLUCON M®, está contraindicado en los siguientes casos: Enfermedad renal o insuficiencia renal (ej: niveles de creatinina plasmática > 1.5 mg/dl en hombres y ≥ 1.4 g/dl en mujeres; o un clearance de creatinina anormal que puede ser el resultado de condiciones como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo del miocardio y septicemia; insuficiencia cardiaca congestiva que requiere tratamiento farmacológico; hipersensibilidad conocida a glibenclamida o metformina; acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética con o sin coma, durante el embarazo y la lactancia. En pacientes sometidos a estudios radiológicos que empleen medios de contraste yodados de administración intravenosa debe descontinuarse temporalmente el tratamiento con BI-EUGLUCON M® en la medida que estos productos pueden producir una alteración aguda de la función renal. (ver Precauciones).

ADVERTENCIAS: La acidosis láctica puede sobrevenir por la acumulación de metformina durante el tratamiento con BIEUGLUCON M®; El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente, en particular, el tratamiento de los ancianos debe acompañarse de un monitoreo de la función renal. El tratamiento con BI-EUGLUCON M® no debe iniciarse en pacientes ≥ 80 años a menos que el clearance de creatinina demuestre que la función renal no está reducida. Además debe evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Los pacientes deben ser advertidos de evitar ingestas de alcohol en exceso agudas o crónicas mientras se este tomando BI-EUGLUCON M® ya que el alcohol potencia los efectos de la metformina en el metabolismo del lactato. Del mismo modo debe descontinuarse temporalmente la terapia con BIEUGLUCON M® previo al uso de cualquier estudio que utilice medio de contraste intravascular y en caso de cualquier procedimiento quirúrgico. La acidosis láctica debe ser sospechada en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

PRECAUCIONES: La insuficiencia hepática o renal puede elevar los niveles de glibenclamida y metformina; la insuficiencia hepática puede disminuir la actividad gluconeogénica. Estos factores aumentan el riesgo de reacciones hipoglicémicas. Pacientes ancianos, debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia adrenal o pituitaria o con intoxicación alcohólica son particularmente susceptibles a efectos hipoglicémicos. Niveles de Vitamina B12: Se recomienda medir los parámetros hematológicos anualmente en los pacientes que reciban metformina y alguna anormalidad debe ser apropiadamente investigada y manejada. Uso Pediátrico: La eficacia y seguridad de BI-EUGLUCON M® en pacientes pediátricos no ha sido establecida. EFECTOS ADVERSOS: La hipoglicemia algunas veces prolongada y aunque amenaza la vida del paciente puede ocurrir como resultado de la acción de disminución de la glicemia por la glibenclamida. Algunos de los posibles síntomas de hipoglicemia incluyen: cefalea, náuseas, vómito, lasitud, somnolencia, inquietud, agresividad, falta de concentración, de alerta y reacción, depresión, confusión. Además síntomas de contraregulación adrenérgica pueden estar presentes como sudoración, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina pectoris y arritmias cardiacas. El cuadro clínico de un ataque severo de hipoglicemia puede parecerse al de un accidente cerebrovascular. Los síntomas gastrointestinales (diarrea, nausea, vómito, distensión abdominal, flatulencia y anorexia) son las reacciones más comunes de Metformina, particularmente durante el inicio de la terapia. Estos síntomas son generalmente transitorios y resuelven espontáneamente al continuar el tratamiento. Ya que un vómito y/o una diarrea significativa pueden causar deshidratación y una uremia prerrenal, la metformina debe descontinuarse temporalmente.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Gliben-clamida: Hay fármacos que aumentan el efecto reductor de la glicemia y pueden conducir a una hipoglicemia (por ej: IECAS, esteroides anabóli-

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cos, cloramfenicol, derivados cumarínicos, ciclofosfamida, inhibidores de la MAO, fenfluramina, fibratos, fluoxetina, miconazol, probenecid, quinolonas, salicilatos, fenilbutazona, sulfonamidas, betabloqueadores, tetraciclinas, antiácidos) y otros que pueden disminuir el efecto reductor de la glicemia y aumentar sus niveles (por ej: corticosteroides, barbitúricos, diuréticos, simpaticomiméticos, glucagon, laxantes, ácido nicotínico, estrógenos y progestágenos, fenitoina, rifampicina, hormonas tiroideas fenotiazinas, diazoxido). Los antagonistas H2, clonidina y reserpina pueden aumentar o disminuir el efecto reductor de la glicemia de la glibenclamida. La glibenclamida puede intensificar o reducir los efectos de los derivados cumarínicos. Metformina: La furosemida, nifedipina y la cimetidina incrementan las concentraciones plasmáticas máximas de la metformina. Fármacos Catiónicos.- Medicamentos de este tipo tales como digoxina, amilorida, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim y vancomicina y que se eliminan vía renal por secreción tubular, teóricamente tienen el potencial de competir con la metformina en su excreción en el transporte tubular. SOBREDOSIS: Glibenclamida: Si el paciente está inconsciente, una infusión intravenosa de solución de glucosa concentrada esta indicada. Otra alternativa para los adultos es la administración de glucagon en dosis de 0.5 mg a 1 mg intravenoso, subcutáneo o intramuscular. Los pacientes que han ingerido cantidades de glibenclamida que amenacen la vida, requieren detoxificación (ej: lavado gástrico y carbón activado). Metformina: La hipoglicemia no se ha observado con ingestas hasta de 85 g de metformina, aunque la acidosis láctica ha ocurrido en esas circunstancias. La metformina es dializable con un clearance de hasta 170 ml/min bajo buenas condiciones hemodinámicas. Así la hemodiálisis puede ser útil para remover el fármaco acumulado en aquellos pacientes en los cuales se sospeche una sobredosis de metformina.

PRESENTACIONES: BI-EUGLUCON M® cada tableta ranurada continen 500 mg de metformina y 2.5 mg de glibenclamida - Caja por 30 y 60 tabletas ranuradas (Reg. San. No. 23.780-05-01) BIEUGLUCON M® M5 tabletas ranuradas 5 mg de glibenclamida y 500 mg de metformina - Caja por 60 tabletas ranuradas (Reg. San. No.23.781-05-01). BIBLIOGRAFÍA: Data on File of F. Hoffmann-La Roche.

Mayor información: ROCHE ECUADOR S.A. Casilla 1711- 06185 CCI Quito - Ecuador _____________________________________

INDICACIONES: BI-GLICEM está indicado en pacientes con diabetes mellitus no insulino-dependiente (tipo II), en los que no sea posible el control exclusivamente con dieta o con dieta y monoterapia con sulfonilureas.

INTERACCIONES: Pueden aumentar la acción hipoglucemiante de la glibenclamida: Dicumarol y sus derivados, IMAO, AINEs, sulfamidas, cloranfenicol, ciclofosfamida, probenecid, miconazol, sulfinpirazona y el alcohol en cantidades elevadas. Pueden reducir la acción hipoglucemiante: Adrenalina. corticoides, anticonceptivos orales, barbitúricos, diuréticos tiazídicos.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis diaria inicial es de 1 tableta (2.5/500) durante la comida principal. De ser necesario, la posología diaria debe ser gradualmente incrementada cada 2 semanas hasta lograr la dosis eficaz. PRECAUCIONES: Evitar el consumo de bebidas alcohólicas. Efectuar controles periódicos de glicemia y función renal. Para evitar la hipoglucemia debe administrarse durante o después de una comida principal.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Al combinar una sulfonilurea (glibenclamida) con una biguanida (metformina) se logra un mejor control de la hiperglicemia cuando los pacientes no responden bien a la monoterapia oral y a la dieta. La glibenclamida estimula a las células beta del páncreas aumentando la liberación de la insulina, incrementa la sensibilidad de los tejidos periféricos a la acción de la insulina y reduce la glucogenólisis hepática y la gluconeogénesis. La metformina reduce la producción hepática de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina, incrementa el número de los receptores de la insulina o su afinidad. En pacientes con diabetes mellitus tipo II se incrementa la pérdida de peso. PRESENTACIONES: Bl-GLlCEM 2,5/500, caja con 30 tabletas. BI-GLICEM 5/500 caja con 30 tabletas. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

BI-GLICEM®

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Tabletas

Tabletas recubiertas Antidiabético oral para el tratamiento de la Diabetes mellitas no insulino-pedendiente. (Metformina)

COMPOSICIÓN: TABLETAS de Glibenclamida 2.5 mg más Metformina clorhidrato 500 mg. TABLETAS de Glibenclamida 5 mg más Metformina clorhidrato 500 mg.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la glibenclamida o la metformina. Cetoacidosis, acidosis láctica, diabetes en el embarazo, diabetes tipo I (insulino dependiente), alteraciones de las funciones hepática y renal, alteraciones cardiovasculares graves, trastornos vasculares periféricos, pacientes en precoma y coma.

REACCIONES ADVERSAS: Pueden manifestarse síntomas de hipoglucemia especialmente en los pacientes ancianos debilitados, con traumatismos o con alteraciones de la función renal y/o hepática. En raras ocasiones se presenta: náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal.

BIGUANIL®

COMPOSICIÓN: Cada tableta recubierta de 500 mg contiene: Metformina 500 mg; Cada tableta recubierta de 850 mg contiene: Metformina 850 mg. MECANISMO DE ACCIÓN: BIGUANIL® es un hipoglucemiante oral del grupo de los biguanidas que inhibe la insulinoresistencia reactivando los receptores de insulina en las células musculares, hepáticas y del tejido adiposo, restaurando la eficacia de la insulina en estas células con el consiguiente consumo de glucosa. Tiene tam-

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bién un efecto receptor, incrementando el número de receptores funcionales insulínicos, aumentando el paso de la glucosa hacia el espacio intracelular, aumentando así la gluconeogénesis a nivel muscular y disminuyendo la gluconeogénesis a nivel hepático. PROPIEDADES: • Reducción de la glucemia: ≈ 60 mg/ dL. • Reducción de la hemoglobina glucosilada (HbA1c): 1-2 %. • Reducción del colesterol LDL y los triglicéridos • Aumenta los niveles de colesterol HDL. • Disminución del peso corporal. • Disminuye la resistencia a la insulina. • Mejora la función endotelial.

INDICACIONES: Tratamiento de la Diabetes mellitus. Tipo 2 (de elección en obesos), solo o en terapia combinada. Tratamiento coadyuvante para el Síndrome de Ovario Poloquístico.

CONTRAINDICACIONES: Insuficiencia renal; Insuficiencia hepática; Intoxicación alcohólica; Situaciones que conducen a bajas concentraciones celulares de oxígeno; Embarazo; Diabetes mellitus tipo 1.

EFECTOS ADVERSOS: Puede presentarse como efectos adversos Náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal; alteración de la función hepática; reacciones alérgicas; acidosis láctica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: La furosemida y la cimetidina: pueden aumentar la concentración de metformina. La cimetidina, ranitidina, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, trimetoprim, vancomicina, corticosteroides pueden incrementar la incidencia de acidosis láctica. Los IECA y quinolonas podrían producir hipoglucemia con tratamientos concomitantes con Metformina. Los diuréticos tiazídicos, salicilatos y betabloqueantes podrían producir hiperglucemia.

POSOLOGÍA: Antihiperglicémico: Dosis diaria habitual es de 500 mg en una sola toma; siendo ajustadas semanalmente a criterio del médico hasta llegar a una dosis máxima de 2.55 g divididas en tres tomas. Síndrome de Ovario Poliquístico: Dosis inicial es de 500 mg. dos veces al día con las comidas. Dosis de mantenimiento de 500 mg. tres veces al día hasta 850 mg dos veces al día. PRESENTACIÓN: BIGUANIL caja por 30 tabletas recubiertas de 500 mg. BIGUANIL caja por 30 tabletas recubiertas de 850 mg. BIGUANIL caja por 30 tabletas recubiertas de 1 g.

LABORATORIOS STEIN Importado y distribuido por: DIFARE S.A. Dirección: Ciudad Colón Edificio Corporativo 1 Mz 275 Solar 5. Etapa III. PBX: 3731390. Guayaquil-Ecuador. ______________________________________

BLAQUETA®

Ácido acetilsalícilico 81 mg Antiagregante plaquetario

COMPOSICIÓN: Ácido acetilsalícilico 81 mg.

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MECANISMO DE ACCIÓN: BLAQUETA® bloquea selectivamente la síntesis de tromboxano A-2 en las plaquetas, consiguiendo con esto una inhibición de la agregación plaquetaria. BLAQUETA® no inhibe la producción de prostaciclina por parte de las células endoteliales.

INDICACIONES: BLAQUETA® está indicada cuando el médico requiera un tratamiento antiagregante plaquetario en las siguientes circunstancias: Prevención primaria del infarto agudo del miocardio. Prevención primaria de la enfermedad cerebro-vascular. Prevención de eventos cardiovasculares en personas con factores de riesgo. Prevención secundaria de eventos cardiovasculares y cerebro - vasculares.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a ASA u otros AINEs. En hemofilia, puede provocar úlceras sangrantes y estados hemorrágicos.

PRECAUCIONES: Síndrome de Reye: asociado con el uso de ASA en niños con gripe o varicela. Efectos óticos: descontinuar BLAQUETA® si aparecen mareos, tinitus o hipoacusia. El tinitus se correlaciona con niveles plasmáticos peligrosos. Suspender BLAQUETA® por lo menos 1 semana antes de cualquier procedimiento quirúrgico por el riesgo de sangrados. Reacciones de hipersensibilidad: broncoespasmo agudo, urticaria, angioedema, rinitis severa, reacciones anafilactoideas. Alteraciones de la función hepática. Embarazo: ASA a dosis antiinflamatorias corresponde a la categoría D; puede producir anemia, hemorragias ante o postparto, prolongación del embarazo o de la labor de parto, cierre prematuro del conducto arterioso, peso bajo al nacimiento, hemorragias cerebrales en prematuros, muerte fetal o neonatal. Pueden haber efectos teratogénicos. Lactancia: ASA se excreta en la leche materna. Aunque los efectos sobre las plaquetas del lactante son posibles, estos no se han reportado. Usar con precaución en insuficiencia renal crónica, en pacientes intolerantes a ASA debido a gastritis, úlcera péptica, diabetes, gota, tendencia hemorrágica; en pacientes con anemia, historia de defectos de la coagulación de la sangre o en tratamiento con anticoagulantes. Interacciones medicamentosas: el uso de antiácidos o el consumo de alcohol disminuyen la acción de ASA. El uso concomitante con anticoagulantes incrementa el riesgo de sangrado. El uso concomitante con AINEs incrementa el riesgo de eventos adversos gastrointestinales. ASA puede disminuir la eficacia antihipertensiva de los inhibidores ECA, beta-bloqueadores y diuréticos de asa. REACCIONES ADVERSAS: Rash, angioedema, urticaria, náusea, dispepsia, pirosis, ardor epigástrico, úlcera péptica, sangrado digestivo, alteración transitoria de las pruebas de función hepática, anemia crónica por déficit de hierro, prolongación del tiempo de coagulación, leucopenia, trombocitopenia, púrpura. POSOLOGÍA: BLAQUETA® 1 comprimido al día.

PRESENTACIÓN: BLAQUETA® comprimidos 81 mg. Caja por 30. Laboratorios LIFE Casilla No. 17-001-00458 Quito, Ecuador ______________________________________

BONVIVA®

Comprimidos recubiertos Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica (Ácido ibandrónico)

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Bisfosfonato - Fármacos para el tratamiento de las osteopatías (M05) BONVIVA es un bisfosfonato nitrogenado.

FORMA FARMACÉUTICA: Comprimidos recubiertos. VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Principio activo: Ácido ibandrónico, sal monosódica, monohidrato Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de 150 mg contiene 168,75 mg de ácido ibandrónico en forma de sal monosódica (monohidrato), equivalentes a 150 mg de ácido ibandrónico. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: BONVIVA 150 mg está indicado para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, para reducir el riesgo de fracturas. Tratamiento de la osteoporosis: La osteoporosis puede confirmarse por una masa ósea reducida (T < -2,0 DE [desviación estándar]) y la presencia o antecedentes de fracturas osteoporóticas, o bien por una masa ósea reducida (T < -2,5 DE) en ausencia de fracturas osteoporóticas preexistentes documentadas.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de BONVIVA para el tratamiento es de un comprimido recubierto de 150 mg una vez al mes. Los comprimidos deben tomarse preferiblemente en el mismo día de cada mes. BONVIVA debe administrarse al menos 60 minutos antes del primer alimento sólido o líquido (sin contar el agua) del día (v. 3.5) o cualquier otra medicación oral (incluidos los suplementos de calcio): - Los comprimidos deben tragarse enteros acompañados de un vaso de agua sola (180-240 ml), estando la paciente en posición erecta, ya sea sentado o de pie. Las pacientes no deben tumbarse hasta 60 minutos después de haber ingerido BONVIVA. - El agua (sola) es la única bebida que puede tomarse con BONVIVA. Adviértase que ciertas aguas minerales pueden tener concentraciones elevadas de calcio y, por lo tanto, no deben utilizarse. - Los comprimidos no deben masticarse ni chuparse, dado el riesgo de que se produzcan úlceras bucofaríngeas. Las pacientes deben recibir suplementos de calcio o vitamina D si el consumo de estas sustancias resulta insuficiente con la alimentación. Se debe instruir a las pacientes para que, si olvidan una dosis mensual, tomen un comprimido de BONVIVA de 150 mg en la mañana siguiente de acordarse, salvo que el número de días hasta la siguiente dosis prevista (programada) sea de 7 o menor. La dosis mensual siguiente deben tomarla de nuevo en el día previsto originalmente. Si el número de días hasta la siguiente dosis prevista es de 7 o menor, las pacientes deben esperar hasta la dosis siguiente y seguir después tomando un comprimido al mes según el plan original. Las pacientes no deben tomar dos comprimidos de 150 mg en una misma semana.

PAUTAS POSOLÓGICAS ESPECIALES: Pacientes con insuficiencia hepática: No se considera necesario ajustar la dosis (ver Farmacocinética en poblaciones especiales). Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en las pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, con cifras de Clcr = 30 ml/min. En caso de Clcr < 30 ml/min, la decisión de administrar BONVIVA se tomará de acuerdo con una valoración individual del índice riesgo/beneficio (ver Farmacocinética en poblaciones especiales). Ancianos: No se considera necesario ajustar la dosis. Niños: No se ha determinado la toxicidad ni la eficacia en los niños y adolescentes menores de 18 años. CONTRAINDICACIONES: BONVIVA está contraindicado en pacientes con antecedentes de alergia al ácido ibandrónico o cualquiera de los excipientes. BONVIVA está contraindicado en pacientes con hipocalcemia no corregida. Como con todos los bisfosfonatos indicados para el tratamiento de la osteoporosis, la hipocalcemia preexistente ha de corregirse antes de comenzar la administración de BONVIVA.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Generales: Antes de iniciar el tratamiento con BONVIVA es preciso corregir la hipocalcemia y otros trastornos del metabolismo óseo y mineral. En todas las pacientes es importante el consumo de calcio y vitamina D sea suficiente. Los bisfosfonatos se han asociado a disfagia, esofagitis y úlceras esofágicas o gástricas. Por lo tanto, se recomienda que las pacientes presten especial atención a las instrucciones posológicas (ver Posología y administración). Los médicos deben estar atentos a los signos o síntomas indicativos de una posible reacción esofágica durante el tratamiento; además, debe advertirse a las pacientes de la necesidad de suspender el tratamiento con BONVIVA y solicitar asistencia médica si presentan síntomas de irritación esofágica (p. ej.: aparición o empeoramiento de la disfagia, dolor al tragar, dolor retroesternal, pirosis). Dado que los AINE se asocian también a irritación gastrointestinal, deben extremarse las precauciones a cuando se administren de forma simultánea con BONVIVA. Se ha descrito osteonecrosis de la mandíbula en pacientes tratados con bisfosfonatos. La mayoría eran pacientes con cáncer sometidos a procedimientos dentales, pero en algunos casos se trataba de pacientes con osteoporosis posmenopáusica u otros diagnósticos. Entre los factores de riesgo conocidos se hallan el diagnóstico de cáncer, tratamientos concomitantes (por ejemplo: quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y trastornos de comorbilidad (por ejemplo: anemia, coagulopatía, infección, enfermedad dental preexistente). Los casos notificados han sido en su mayor parte de pacientes tratados con bisfosfonatos por vía intravenosa, pero en algunos la vía de administración fue la oral. En los pacientes que experimenten osteonecrosis de la mandíbula (ONM) durante el tratamiento con bisfosfonatos, la cirugía dental puede empeorar su estado. Para los pacientes que requieran un procedimiento dental, no existen datos que indiquen si la suspensión del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de ONM. El juicio clínico del médico debe guiarle en su actuación terapéutica con cada paciente de acuerdo con la valoración individual del balance de riesgos y beneficios. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos de BONVIVA para la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Interacciones con los alimentos: Los productos que contienen calcio y otros cationes multivalentes (p. ej.: aluminio, magnesio, hierro), como la leche y otros alimentos, pueden interferir con la absorción de BONVIVA, según se ha observado en los estudios con animales. Por lo tanto, la ingestión de tales productos o alimentos debe separarse al menos 60 minutos desde la última administración oral. Interacciones farmacológicas: Es probable que los suplementos de calcio, los antiácidos y algunos medicamentos orales que contienen cationes multivalentes (p. ej.: aluminio, magnesio, hierro) puedan interferir con la absorción de BONVIVA. Por lo tanto, las pacientes deben esperar 60 minutos después de haber ingerido BONVIVA antes de ingerir otros medicamentos orales. En los estudios de interacciones en mujeres posmenopáusicas no se han descrito interacciones con el tamoxifeno ni con la estrogenoterapia sustitutiva. Tampoco se han observado interacciones con la administración simultánea de BONVIVA y melfalano/prednisolona en pacientes con mieloma múltiple. En voluntarios sanos de sexo masculino y mujeres posmenopáusicas, la ranitidina i.v. aumentó la biodisponibilidad del ácido ibandrónico en torno al 20%, probablemente como resultado de la disminución de la acidez gástrica. En cualquier caso, y dado que este aumento se halla dentro de los límites normales de biodisponibilidad del ácido ibandrónico, no se considera necesario ajustar la dosis de BONVIVA cuando se asocie a los antihistamínicos H2 u otros fármacos que elevan el pH gástrico. En relación con la disposición, no se considera probable ninguna interacción de trascendencia clínica, puesto que el ácido ibandrónico no inhibe las principales enzimas hepáticas humanas del sis-

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tema P450, y tampoco induce dicho sistema enzimático en las ratas. Además, la fijación a las proteínas plasmáticas es baja en concentraciones terapéuticas, de modo que parece poco probable que el ácido ibandrónico desplace a otros fármacos. El ácido ibandrónico se elimina exclusivamente por excreción renal y no sufre ningún tipo de biotransformación. Según parece, la vía de secreción no incluye los conocidos sistemas de transporte ácido o básico implicadas en la excreción de otros fármacos. En un estudio de un año en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (BM 16549), la incidencia de reacciones en el tubo digestivo superior en las pacientes que tomaban simultáneamente ácido acetilsalicílico (Aspirina) o AINE fue similar a la registrada en las pacientes tratadas con BONVIVA en una dosis de 2,5 mg diarios o de 150 mg una vez al mes. De las más de 1.500 pacientes participantes en el estudio BM 16549, en el que se comparaba la administración mensual con la diaria de ácido ibandrónico, el 14% de ellas utilizaba antihistamínicos (antagonistas de los receptores H2) o inhibidores de la bomba de protones. En estas pacientes, la incidencia de reacciones en el tubo digestivo superior entre las tratadas con BONVIVA en una dosis mensual de 150 mg fue similar a la observada entre las que recibieron 2,5 mg diarios de BONVIVA.

USO EN POBLACIONES ESPECIALES: Embarazo: Categoría C. BONVIVA no debe administrarse durante el embarazo. No se observaron signos de teratogenia ni toxicidad fetal directa en las ratas y conejos tratados con ácido ibandrónico diariamente por vía oral, ni tampoco efectos adversos sobre el desarrollo de la descendencia (primera generación, F1) de las ratas. Los efectos adversos del ácido ibandrónico en los estudios de toxicidad reproductiva con ratas fueron idénticos a los observados con los bisfosfonatos como grupo terapéutico. Entre ellos se cuentan la disminución del número de sitios de implantación, la interferencia con el parto natural (distocia), y el aumento de las variaciones viscerales (síndrome ureteropielorrenal). No se han realizado estudios específicos con el régimen de administración mensual. No existe experiencia clínica sobre el uso de BONVIVA en mujeres embarazadas. Lactancia: BONVIVA no debe administrarse durante la lactancia. En las ratas lactantes tratadas con 0,08 mg/kg/d de ácido ibandrónico por vía i.v., la concentración máxima de ácido ibandrónico en la leche materna fue de 8,1 ng/ml, en las 2 primeras horas tras la administración i.v. Al cabo de 24 h, la concentración en leche es semejante a la concentración plasmática, y corresponde a un 5% aproximadamente de la concentración medida a las 2 h de la dosis. Se ignora si BONVIVA pasa a la leche materna humana. Niños: Ver Pautas posológicas especiales. Ancianos: Ver Pautas posológicas especiales. Insuficiencia renal: Ver Pautas posológicas especiales. Insuficiencia hepática: Ver Pautas posológicas especiales.

REACCIONES ADVERSAS: Estudios clínicos: Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica: BONVIVA en dosis de 2,5 mg al día. La seguridad de BONVIVA en una dosis diaria de 2,5 mg se evaluó en 1.251 pacientes de 4 estudios clínicos controlados con placebo; el 73% de ellas procedía del estudio fundamental de tratamiento de tres años (MF 4411). En todos estos estudios, el perfil global de la seguridad de BONVIVA en una dosis diaria de 2,5 mg fue similar al registrado con placebo. La proporcional global de pacientes con reacciones adversas, es decir, acontecimientos adversos posible o probablemente relacionados con la medicación en estudio, fue del 19,8% y el 17,9%, respectivamente, con BONVIVA y placebo en el estudio fundamental de tratamiento (MF 4411). BONVIVA en una dosis mensual de 150 mg. En un estudio de un año en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (BM 16549), la seguridad global de BONVIVA en una dosis mensual de 150 mg y una dosis diaria de 2,5 mg fue similar. La proporcional global de pacientes con reacciones adversas, es decir, acontecimientos adversos posible o probablemente relacionados con la medicación en estudio, fue del 22,7% y el 21,5%, respectivamente, con BONVIVA en una dosis mensual de 150 mg y una dosis diaria de 2,5 mg. La mayoría de las reacciones adver-

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sas fueron de intensidad leve o moderada, y en la mayor parte de los casos no condujeron a la suspensión del tratamiento. La tabla 1 recoge las reacciones adversas observadas en más del 1% de las pacientes tratadas con BONVIVA en una dosis mensual de 150 mg o una dosis diaria de 2,5 mg en el estudio de un año de duración (BM 16549), así como en las pacientes tratadas con BONVIVA en una dosis diaria de 2,5 mg en el estudio de tres años sobre las fracturas (MF 4411). La tabla muestra las reacciones adversas de los dos estudios que tuvieron una incidencia mayor que la registrada en las pacientes que habían recibido placebo en el estudio MF 4411. Tabla 1. Reacciones adversas más frecuentes (>1/100, = 1/10) en el estudio de fase III de la osteoporosis BM 16549 (de un año) y en el estudio de fase III de eficacia contra las fracturas MF 4411 (de tres años) que el investigador consideró posible o probablemente relacionadas con el tratamiento. ___________________________________________________________ Estudio de un año Estudio de tres (BM 16549) años (BM 4411) ___________________________________________________________ Grupo sistémico/ reacción adversa

BONVIVA BONVIVA BONVIVA Placebo 150 mg una 2,5 mg 2,5 mg (n = 975) vez al mes al día al día (%) (n = 396) (n=395) (n = 977) (%) (%) (%) ___________________________________________________________ Tubo digestivo: ___________________________________________________________ Dispepsia 3,3 5,8 4,3 2,9 Náuseas 3,3 3,5 1,8 2,3 Dolor abdominal 3,5 2,8 2,1 2,9 Diarrea 2,5 1,8 1,4 1,0 ___________________________________________________________ Sistema nervioso: ___________________________________________________________ Cefalea 0,8 1,5 0,8 0,6 ___________________________________________________________

Trastornos generales: ___________________________________________________________ Enfermedad de tipo gripal* 3,3 0,3 0,3 0,2 ___________________________________________________________ Aparato locomotor: ___________________________________________________________ Mialgia 1,5 0,3 1,8 0,8 ___________________________________________________________ Trastornos de la piel: ___________________________________________________________ Erupción 0,8 1,0 1,2 0,7 ___________________________________________________________ * Se notificaron síntomas de tipo gripal transitorios con BONVIVA en una dosis mensual de 150 mg, habitualmente tras la primera dosis. Por lo general, estos síntomas fueron de corta duración, leves o moderados, y se resolvieron durante la prosecución del tratamiento sin necesidad de otras medidas.

En el estudio de tratamiento con una dosis al mes se incluyó a pacientes con antecedentes de enfermedad gastrointestinal, incluida úlcera péptica sin hemorragia reciente u hospitalización, y a pacientes con dispepsia o reflujo controlados con medicación. En estas pacientes, entre el régimen de una dosis mensual de 150 mg y el de una dosis diaria de 2,5 mg no hubo diferencias en la incidencia de reacciones en el tubo digestivo superior. Alteraciones analíticas: En el estudio fundamental de tres años con BONVIVA en una dosis diaria de 2,5 mg (MF 4411) no hubo diferencias con el grupo de placebo en cuanto a alteraciones analíticas indicativas de disfunción hepática o renal, trastornos hematológicos, hipocalcemia e hipofosfatemia. De igual modo, no se registraron diferencias entre los grupos en el estudio de un año de duración (BM 16549). DATOS DE FARMACOVIGILANCIA TRAS LA COMERCIALIZACIÓN: Se dispone de poca experiencia tras la comercialización para con BONVIVA, pero sí para el ácido ibandrónico administrado por vía i.v. Hasta la fecha, con la administración i.v. de 1 a 4 mg de ácido ibandrónico para el tratamiento de la hipercalcemia paraneoplásica no se han descrito efectos secundarios que puedan añadir información a lo ya sabido para la administración oral de BONVIVA. En pacientes tratados con bisfosfonatos se ha descrito osteonecrosis de la mandíbula (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

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SOBREDOSIS: No se tienen datos concretos sobre el tratamiento de las sobredosis con BONVIVA. No obstante, es de esperar que las sobredosis puedan causar efectos secundarios de tipo digestivo alto, como malestar gástrico, pirosis, esofagitis, gastritis o úlcera gástrica. Puede administrarse leche o antiácidos para fijar BONVIVA. Dado el riesgo de irritación esofágica, se desaconseja la provocación del vómito y se aconseja mantener al paciente en posición erecta. PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS: Propiedades farmacodinámicas: La acción farmacodinámica del ácido ibandrónico consiste en la inhibición de la resorción ósea. In vivo, el ácido ibandrónico previene la destrucción ósea inducida experimentalmente por bloqueo de la función gonadal, retinoides, tumores o extractos tumorales. En las ratas jóvenes (en crecimiento rápido), inhibe también la resorción ósea endógena, lo cual lleva a un aumento de la masa ósea en comparación con los animales no tratados. Los modelos animales confirman que el ácido ibandrónico es un inhibidor muy potente de la actividad osteoclástica. En las ratas en fase de crecimiento no se han observado indicios de alteración de la mineralización ni siquiera con dosis 5.000 veces superiores a la dosis necesaria para el tratamiento de la osteoporosis. La gran potencia y el amplio margen terapéutico del ácido ibandrónico permiten mayor flexibilidad de las pautas posológicas, así como la posibilidad de instaurar un tratamiento intermitente con dosis relativamente bajas e intervalos prolongados sin medicación. La administración prolongada diaria o intermitente (con largos intervalos sin medicación) a ratas, perros y monos se asoció con la formación de tejido óseo nuevo de calidad normal y/o un aumento de la resistencia mecánica incluso con dosis superiores a las previstas para el uso terapéutico, también dentro del intervalo tóxico. En la especie humana, la eficacia de la administración de ácido ibandrónico diaria o intermitente con un intervalo sin medicación de 9-10 semanas se confirmó en un estudio clínico (MF 4411) en el que BONVIVA demostró su eficacia contra las fracturas. Tanto la administración diaria como intermitente (con un intervalo de 9 ó 10 semanas sin medicación por trimestre) de BONVIVA por vía oral en mujeres posmenopáusicas produjo cambios bioquímicos indicativos de inhibición (dependiente de la dosis) de la resorción ósea, como disminución de los marcadores bioquímicos urinarios de la degradación del colágeno óseo (p. ej.: desoxipiridinolina y telopéptidos C y N entrecruzados del colágeno de tipo I). Tras suspender el tratamiento se aprecia un regreso a los valores patológicos preterapéuticos de elevación de la resorción ósea característicos de la osteoporosis posmenopáusica. El análisis histológico de las biopsias óseas tomadas a los dos y tres años de tratamiento en mujeres posmenopáusicas ha puesto de manifiesto un tejido óseo de calidad normal, sin signos de mineralización defectuosa. En un estudio de fase I de bioequivalencia en 72 mujeres posmenopáusicas tratadas con cuatro dosis de 150 mg por vía oral cada 28 días, se observó inhibición del CTX en suero tras la primera dosis después de sólo 24 horas desde la administración (mediana de inhibición: 28%), registrándose la inhibición máxima (mediana: 69%) 6 días después. Tras la tercera y la cuarta dosis, la mediana de la inhibición máxima a los 6 días de la administración fue del 74%, descendiendo a una mediana de inhibición del 56% al cabo de 28 días de la cuarta dosis. Sin ninguna dosis más, se produce una pérdida de la supresión de marcadores bioquímicos de la resorción ósea.

MECANISMO DE ACCIÓN: El ácido ibandrónico es un bisfosfonato muy potente perteneciente al grupo de los bisfosfonatos nitrogenados, que actúa sobre el tejido óseo e inhibe de forma específica la actividad osteoclástica, sin interferir con el reclutamiento de los osteoclastos. La acción selectiva del ácido ibandrónico sobre el tejido óseo obedece a su elevada afinidad por la hidroxiapatita, que constituye la matriz mineral ósea. El ácido ibandrónico reduce la resorción ósea, sin afectar directamente a la formación de tejido óseo. En las mujeres posmenopáusicas, disminuye el recambio óseo acelerado hacia niveles premenopáusicos, con lo que se produce una ganancia neta progresiva de masa ósea.

La administración diaria o intermitente de ácido ibandrónico disminuye la resorción ósea, con disminución de las concentraciones séricas y urinarias de los marcadores bioquímicos de recambio óseo, aumento de la densidad mineral ósea (DMO) y descenso de la incidencia de fracturas. Absorción: Tras su administración, el ácido ibandrónico se absorbe rápidamente en el tubo digestivo superior. La concentración plasmática aumenta proporcionalmente hasta la dosis de 50 mg por vía oral, siendo su aumento más que proporcional por encima de esta dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas observadas se alcanzaron entre 0,5 y 2 h (mediana: 1 h) después de la dosis en ayunas. La biodisponibilidad absoluta fue de un 0,6%. El grado de absorción disminuye cuando el ácido ibandrónico se administra con los alimentos sólidos o líquidos (excepto el agua sola). Cuando el ácido ibandrónico se administra con un desayuno normal, su biodisponibilidad disminuye en un 90% con respecto a la descrita en ayunas. No se aprecia ninguna disminución importante de la biodisponibilidad si el ácido ibandrónico se administra al menos 60 minutos antes de una comida. Tanto la biodisponibilidad como el aumento de la DMO disminuyen cuando se administra un alimento sólido o líquido menos de 60 minutos después de la dosis de BONVIVA. Las concentraciones plasmáticas de ácido ibandrónico son proporcionales a la dosis administrada hasta una dosis de 50 mg. Distribución: Tras la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o se elimina con la orina. En el ser humano, el volumen terminal aparente de distribución es de 90 l como mínimo, y la cantidad de fármaco que llega al tejido óseo se calcula en un 40-50% de la dosis circulante. La fijación a las proteínas plasmáticas es escasa (aprox. 85% en concentraciones terapéuticas), de modo que el riesgo de interacciones farmacológicas por desplazamiento es pequeño. Metabolismo: No hay indicios de que el ácido ibandrónico se metabolice en los animales o en el ser humano. Eliminación: La fracción absorbida de ácido ibandrónico desaparece de la circulación por absorción ósea (40-50%), y el resto se elimina de forma inalterada por los riñones. La fracción no absorbida de ácido ibandrónico se elimina de forma inalterada con las heces. Se ha observado un amplio intervalo de valores de semivida aparentes de eliminación, según la dosis y la sensibilidad del análisis utilizado, pero la semivida terminal aparente suele situarse entre las 10 h y las 72 h. Las concentraciones plasmáticas iniciales descienden hasta llegar a un 10% de los valores máximos en un plazo de 3 h, tras la administración intravenosa, u 8 h, tras la administración oral. El aclaramiento total del ácido ibandrónico es bajo, con valores medios que oscilan entre los 84 y los 160 ml/min. El aclaramiento renal (aprox. 60 ml/min en las mujeres sanas posmenopáusicas), que representa entre el 50% y el 60% del aclaramiento total, está relacionado con el aclaramiento de la creatinina. La diferencia existente entre el aclaramiento renal y total aparente se considera atribuible a la captación ósea.

FARMACOCINÉTICA EN POBLACIONES ESPECIALES: Sexo: La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico son semejantes en los hombres y en las mujeres. Raza: No existen indicios de diferencias interétnicas de trascendencia clínica entre los asiáticos y las personas de raza blanca en cuanto a la disposición del ácido ibandrónico. Los datos disponibles en pacientes de raza negra son muy escasos. Pacientes con insuficiencia renal: El aclaramiento renal del ácido ibandrónico guarda una relación lineal con el aclaramiento de la creatinina (Clcr) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en las pacientes con insuficiencia renal o hepática leve o moderada (Clcr = 30 ml/min), como se puso de manifiesto en el estudio BM 16549, en el que la mayoría de las pacientes pertenecían a estas categorías. Las personas con insuficiencia renal grave (Clcr < 30 ml/min) tratadas con 10 mg diarios de ácido ibandrónico por vía oral durante 21 días, presentaron concentraciones plasmáticas entre 2 y 3 veces mayores que las personas con normofunción renal (aclaramiento total = 129 ml/min). El aclaramiento total del ácido ibandrónico se redujo a 44 ml/min en las personas con insuficiencia renal grave.

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Tras la administración de 0,5 mg por vía i.v., las cifras de aclaramiento disminuyeron un 67% (aclaramiento total), un 77% (aclaramiento renal) y un 50% (aclaramiento extrarrenal) en las personas con insuficiencia renal grave. El consiguiente aumento de la exposición, sin embargo, no se asoció a una reducción de la tolerabilidad. Pacientes con insuficiencia hepática: No existen datos farmacocinéticos disponibles para las pacientes con insuficiencia hepática. El hígado no desempeña ninguna función importante en el aclaramiento del ácido ibandrónico, que no se metaboliza, sino que desaparece de la sangre mediante secreción renal y captación ósea. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en las pacientes con insuficiencia hepática. Además, dado que la fijación del ácido ibandrónico a las proteínas plasmáticas es baja en concentraciones terapéuticas (85%), es poco probable que la hipoproteinemia de las hepatopatías graves pueda dar lugar a aumentos de la concentración plasmática con trascendencia clínica. Ancianos: En un análisis estadístico multifactorial, la edad no fue un factor independiente para ninguna de las variables farmacocinéticas estudiadas. Dado que la función renal disminuye con la edad, tal es el único factor que debe tomarse en consideración (véase el apartado referente a la insuficiencia renal). Niños: No existen datos sobre el uso de BONVIVA en niños y adolescentes menores de 18 años. DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: En los animales de experimentación, los efectos tóxicos se observaron únicamente con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, indicativas de escasa trascendencia para el uso clínico. Teratogenia: No se han observado indicios de riesgo carcinogénico ni genotóxico. Conservación: No conservar a una temperatura superior a 30°C. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación: Este medicamento no debe utilizarse después de la fecha de caducidad, indicada con EXP en el envase. PRESENTACIÓN: Caja por 1 Comprimido recubier-to de 150 mg (Reg. San. 27.340-11-06). BIBLIOGRAFÍA: Data on File of F. Hoffmann-La Roche. SOEXSA CÍA. LTDA.

Av. América N39-285 y Vozandes, Tercer Piso. Teléfonos: 6016946 / 6016947 Quito - Ecuador

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Tabletas cubiertas Antihipertensivo. Antagonista dual de los receptores de endotelina. (Bosentan)

COMPOSICIÓN: Cada Tableta Cubierta de BOSENTAN MK® contiene Bosentan Monohidratado 125 mg; excipientes c.s. Cada Tableta Cubierta de BOSENTAN MK® contiene Bosentan Monohidratado 62,5 mg; excipientes c.s.

DESCRIPCIÓN: Bosentan pertenece al grupo de medicamentos con efecto antagónico sobre los receptores de endotelina-1. Usado en mayor proporción para el manejo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP), por disminución de la resistencia vascular pulmonar y sistémica, con aumento del gasto cardiaco sin repercusión en la frecuencia cardiaca. MECANISMO DE ACCIÓN: Bosentan bloquea las acciones fisioló-

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gicas de vasoconstricción y efecto mitogénico de la endotelina-1 por bloqueo de los receptores de endotelina localizados tanto en el endotelio vascular como en la capa media de las células musculares lisas de los vasos arteriales.

FARMACOCINÉTICA: Absorción: Administración oral, con biodisponibilidad del 50% en el tracto gastrointestinal. Tiene un pico de concentración plasmático alrededor de 3 a 5 horas después de la dosis administrada. Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas, principalmente albumina, oscila en 98%. Con una vida media de 5,4 horas. Metabolismo: Se metaboliza en el hígado por la citocromo P450 y sus isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9. Forma tres metabolitos, de los cuales uno es farmacológicamente activo. In vitro, Bosentan ha mostrado inducción de la CYP2C19 y la glicoproteína-P. Cultivos in vitro muestran que Bosentan no ejerce ningún efecto inhibidor sobre diferentes isoenzimas de CYP tales como 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 y 3A4, que frecuentemente intervienen en el metabolismo de fármacos, por lo que no se considera que aumente las concentraciones de los medicamentos que metabolizan. Eliminación: La eliminación se da por excreción biliar posterior al metabolismo hepático. Menos de un 3% de la dosis administrada se presenta en orina.

INDICACIONES: Para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en pacientes con diagnostico de clase funcional III o IV de hipertensión arterial pulmonar idiopática, familiar, asociada a enfermedad del tejido conectivo, cardiopatía congénita, inmunodeficiencia viral y otros fármacos y toxinas en pacientes que no responden adecuadamente a la terapia tradicional. Hipertensión arterial pulmonar en pacientes con diagnóstico de clase funcional II con enfermedad del tejido conectivo. Úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica. POSOLOGÍA: Debe iniciarse con dosis de 62,5 mg dos veces al día durante cuatro semanas y posteriormente aumentar a dosis de 125 mg dos veces al día.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: En pacientes con hipersensibilidad al medicamento o a cualquiera de los componentes de su formulación. En embarazo: se deben asegurar durante el tratamiento las medidas que eviten el embarazo, pues malformaciones fetales se han informado en animales. Está contraindicado en pacientes con daño hepático moderado o severo, insuficiencia cardiaca. Su uso requiere realizar pruebas hepáticas previamente y luego cada mes durante el tiempo de su empleo.

PRECAUCIONES: Aún no se ha establecido la eficacia de Bosentan en pacientes con hipertensión pulmonar grave; debe considerarse cambio de tratamiento si empeora el estado clínico. El tratamiento con Bosentan solo se debe iniciar si la presión arterial sistólica sistémica es mayor a 85 mmHg. Estudios clínicos han asociado descensos en la concentración de hemoglobina dependientes de la dosis. Se recomienda evaluar la concentración de hemoglobina antes de iniciar el tratamiento, luego mensualmente durante los 4 primeros meses y posteriormente cada trimestre. Si se observa descenso, se debe estudiar al paciente para establecer la causa y el tratamiento especifico. En estudios clínicos con Bosentan los descensos de hemoglobina no han sido progresivos y se estabilizaron después de las 4 a 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento. POBLACIONES ESPECIALES: Pediátrica: La seguridad y la efectividad del Bosentan ha sido establecida en dos estudios farmacocinéticos, como el BREATHE-3 y FUTURE-1. Estos estudios muestran que la concentración terapéutica se alcanza con una dosis inferior a la requerida en adultos. Dosis superiores a 2 mg/kg no resultan en una mayor exposición por elevación plasmática en estos pacientes, por lo cual es poco probable que dosis superiores sean eficaces. Solo hay experiencia clínica limitada en pacientes pediátricos por debajo de los dos años de edad. Geriátrica: No es necesario realizar algún tipo de ajuste en la

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dosis de poblaciones etarias mayores a los 65 años. Disfunción renal: En pacientes con insuficiencia renal grave, las concentraciones plasmáticas del Bosentan pueden disminuir aproximadamente un 10%; sus metabolitos pueden llegar al doble en comparación con los sujetos sanos. Se considera que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay evidencia clínica sobre la experiencia de pacientes sometidos a diálisis, pero dada la alta fijación a las proteínas (más del 98%), no se espera que Bosentan se elimine en la circulación de forma significativa mediante la diálisis. No se recomienda realizar ajustes de dosis en pacientes que están siendo sometidos a diálisis. Disfunción hepática: Contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pug clase B o C). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (ChildPug clase A), dado que no se han observado cambios relevantes en la farmacocinética. Existen alteraciones analíticas que son dosis dependiente en el perfil hepático reportadas en el uso clínico; estas se han documentado en tratamientos avanzados, se dan en las primeras 26 semanas y generalmente cursan asintomático. En los ensayos clínicos existentes se han observado igualmente elevaciones de las aminotransferasas, hasta tres veces el limite superior, en el 11% de los pacientes tratados con Bosentan. Estas elevaciones se han asociado con elevación de las bilirrubinas, sin evidencia de obstrucción biliar en el 0,2%. No está claro el mecanismo de esta alteración, pero se cree que se presentan por la inhibición competitiva de la eliminación de las sales biliares en los hepatocitos; estos efectos pueden revertirse mientras se continúa el tratamiento con las dosis de mantenimiento o con reducción de las dosis, pero puede ser necesaria la interrupción o suspensión del tratamiento. Se han reportado casos raros de cirrosis hepática o insuficiencia hepática. El riesgo de presentar alteraciones hepáticas aumenta cuando se administran concomitantemente sustancias que inhiban la bomba exportadora de sales biliares como la ciclosporina A, la glibenclamida o la rifampicina. Se recomienda evaluar los valores de aminotransferasas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y después de ciertos periodos mensuales durante el tratamiento con Bosentan. Se recomienda evaluar nuevamente niveles de aminotransferasas dos semanas posteriores al ajuste de las dosis. Si aparecen síntomas clínicos como náuseas, vómitos, dolor abdominal, ictericia, somnolencia, fiebre, artralgias o mialgias relacionados con lesión hepática, se indica la suspensión inmediata con la hospitalización correspondiente y se descarta la reintroducción posterior del Bosentan. Monitorización de aminotransferasas (ALT/AST): ALT/AST mayor a 3 y menor a 5 veces el límite superior normal: Confirmación con una nueva muestra. Se debe suspender o reducir la dosis. El control se debe realizar cada 2 semanas. Si los valores regresan a los niveles previos al tratamiento, se considerará continuar el tratamiento según el reinicio del tratamiento. ALT/AST mayor a 5 y menor a 8 veces el límite superior normal: Confirmación con una nueva muestra. Si es confirmatorio, se indica suspensión y control de aminotransferasas cada 2 semanas. Si los valores regresan a los niveles previos al tratamiento, se considerará continuar el tratamiento según el reinicio del tratamiento. ALT/AST mayores a 8 veces el límite superior normal: Debe considerarse la suspensión y se descarta el inicio de Bosentan nuevamente. Reinicio del tratamiento: Es considerado solo si los beneficios del tratamiento superan los riesgos potenciales y si los niveles de aminotransferasas están dentro de los valores previos al tratamiento. Los valores de aminotransferasas deben medirse a los tres días del reinicio, luego a las dos semanas y después según la monitorización descrita anteriormente. EVENTOS ADVERSOS: Los eventos adversos reportados en los ensayos clínicos con el uso del Bosentan se definieron como eventos que ocurren en menos del 1% de los tratados con el medicamento y al menos con 0,5% más que con el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea con 11,5%, edema y retención de líquidos con 13,2%, trastornos de la función hepática con 10,9% y anemia y disminución de la hemoglobina con 9,9%.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Debido a la inducción de las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 de la citocromo P450, y posiblemente de la CYP2C19, las concentraciones de las sustancias metabolizadas por estas isoenzimas disminuirán cuando se administren en conjunto con Bosentan. Se debe considerar la disminución de la eficacia cuando se administren estos medicamentos: Ciclosporina A: La administración conjunta de Bosentan y ciclosporina A está contraindicada. Digoxina: La administración conjunta produjo una disminución en el AUC, Cmáx y Cmín de digoxina en un 12%, 9% y 23%, respectivamente. Es poco probable que esta interacción tenga relevancia clínica. Epoprostenol: Existe algún grado de evidencia (limitado) demostrado en pacientes pediátricos que recibieron Bosentan y epoprostenol, mostrando que en la administración de dosis única y de dosis múltiples, los valores de Cmáx y AUC de Bosentan fueron similares en pacientes con o sin infusión continua de epoprostenol. Fluconazol: La administración conjunta de fluconazol puede resultar en elevación de las concentraciones plasmáticas de Bosentan. No se recomienda esta combinación. Igualmente, no se recomienda la administración concomitante de otros antimicóticos como ketoconazol, itraconazol o voriconazol. Glibenclamida: La administración conjunta ha mostrado disminuir las concentraciones plasmáticas de glibenclamida, con disminución del efecto hipoglucemiante. Además, se observó un mayor riesgo de aumento de las aminotransferasas en pacientes que recibieron este tratamiento concomitante. Lopinavir/Ritonavir (otros inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir): La administración conjunta ha mostrado concentraciones de Bosentan 48 veces superiores a las administradas en monoterapia. Se debe valorar la tolerabilidad del paciente a Bosentan cuando se administre concomitantemente con lopinavir/ritonavir u otro inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir. Se recomienda una valoración adecuada dentro del tratamiento del VIH. Otros agentes antirretrovirales: No existe información disponible para otros agentes antirretrovirales. Debe enfatizarse que debido a la elevada hepatotoxicidad de nevirapina que podría sumarse a la toxicidad hepática de Bosentan, no se recomienda esta combinación. Simvastatina: La administración conjunta ha reducido las concentraciones plasmáticas de simvastatina y de su metabolito activo, el β-hidroxiácido. Debe realizarse control de colesterol plasmático para ajustar las dosis. Rifampicina: La administración conjunta de Bosentan y rifampicina produce un descenso en las concentraciones plasmáticas de Bosentan. Su uso concomitante no está recomendado. No hay evidencia para otros inductores del CYP3A4 como carbamazepina, fenobarbital o fenitoína, pero se considera que su administración concomitante induce una reducción plasmática de Bosentan. No es posible excluir una reducción clínicamente significativa de la eficacia. Tacrolimus o sirolimus: La administración concomitante de Bosentan puede producir una reducción de la concentración plasmática de tacrolimus y sirolimus. No se recomienda el uso conjunto. Si se considera su uso, deberán controlarse la aparición de eventos adversos. Sildenafilo: La administración conjunta ha reducido el AUC del sildenafilo y aumentado el AUC del Bosentan. Se recomienda precaución en la administración conjunta. Warfarina: La experiencia clínica en la administración conjunta de Bosentan y warfarina en pacientes con hipertensión arterial pulmonar no produjo cambios clínicos relevantes en el INR o en la concentración de Bosentan. No es necesario ajustar la dosis de warfarina u otros anticoagulantes orales cuando se inicia el tratamiento con Bosentan, sin embargo, se recomienda intensificar el control de los valores del INR, especialmente durante la introducción de Bosentan y en el periodo de incremento de dosis. Anticonceptivos orales: La administración concomitante de Bosentan y anticonceptivos puede disminuir las concentraciones de noretisterona y de etinilestradiol. No se consideran tratamientos seguros al usar la terapia con Bosentan. EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría D: Existe evidencia de riesgo para el feto basada en datos de investigación, datos post-

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comercialización, registros de reacciones adversas o estudios en humanos, aunque los beneficios potenciales de su uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a pesar de los riesgos probables en algunas situaciones. RECOMENDACIONES GENERALES: Almacenar a temperatura inferior a 30ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños. Venta bajo fórmula médica.

PRESENTACIONES: Bosentan MK®, frasco PEAD por 60 tabletas de 125 mg. (Reg. San. Nº 1724-MEE-0116). Bosentan MK®, frasco PEAD por 60 tabletas de 62,5 mg. (Reg. San. Nº. 1722-MEE-0116). Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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CARDIK® Antagonistas de Receptor de Angiotensina II.

COMPOSICIÓN: CARDIK® 160: Cada Tableta Recubierta contiene Valsartán 160 mg.

FARMACODINAMIA: El Valsartán es un antagonista de la angiotensina II que actúa bloqueando selectivamente la unión de la angiotensina II a los receptores AT1 en el músculo vascular liso y la glándula adrenal. En el sistema renina-angiotensina, la angiotensina I se convierte a angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la cual estimula la corteza adrenal para producir aldosterona, la cual disminuye la excreción de sodio y aumenta la excreción de potasio. La angiotensina II también actúa como vasoconstrictor en el músculo vascular liso. El Valsartán al bloquear la unión de la angiotensina II a los receptores AT1, produce vasodilatación y disminuye los efectos de la aldosterona, con lo cual logra su efecto terapéutico en el control de la presión arterial. A diferencia de los fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), Valsartán no inhibe esta enzima, por lo cual, no interfiere con los niveles de bradiquininas.

FARMACOCINÉTICA: Luego de su absorción el valsartán logra concentraciones máximas en aproximadamente en 2 a 4 horas. Los alimentos disminuyen el AUC en aproximadamente un 40% y la Cmáx en aproximadamente un 50%, aunque estudios han reportado que estos efectos no tienen impacto clínico significativo, por lo cual, se puede tomar el medicamento con o sin los alimentos. Se calcula su volumen de distribución en aproximadamente 17 litros y presenta una alta unión a proteínas que oscila entre el 94 y 97%, principalmente a la albúmina. El valsartán no presenta una transformación metabólica importante: aproximadamente el 20% de la dosis administrada. Su eliminación es principalmente por las heces (83%) y solo el 13% a través de la orina. La vida media de eliminación es de aproximadamente 6 horas.

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INDICACIONES: CARDIK® está indicado en el tratamiento de la Hipertensión Arterial esencial en adultos. También ha demostrado su utilidad en la prevención de eventos post-infarto de miocardio.

DOSIFICACIÓN: La dosis recomendada de CARDIK® en adultos es de 160 mg una vez al día, vía oral. El efecto antihipertensivo se observa clínicamente en 2 semanas y los efectos máximos se logran en 4 semanas. Si no se logra un adecuado control de la presión arterial, la dosis diaria puede incrementarse a 320 mg o añadirse otro fármaco antihipertensivo, por ejemplo, un diurético. CONTRAINDICACIONES: Se contraindica su uso en: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del medicamento. Insuficiencia hepática severa o cirrosis. Insuficiencia renal severa. Obstrucción biliar. Embarazo y Lactancia.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Se contraindica su utilización durante el embarazo y la lactancia. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos adversos más frecuentemente reportados son cefalea, mareo, malestar general, vértigo y fatiga. Otros eventos adversos reportados y de incidencia poco frecuente son: astenia, hipotensión postural, hiperkalemia y otros trastornos hidroelectrolíticos, hiperuricemia, náuseas, vómito, tos, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, dolores musculoesquléticos y articulares, edema, palpitaciones, reacciones alérgicas (rash, prurito, angioedema), dispepsia, flatulencia, sequedad de boca, constipación, ansiedad, insomnio, somnolencia, parestesias, anorexia, alteración de la función hepática, ictericia, alteración de la función renal, disnea, alteraciones hematológicas (neutropenia, trombocitopenia), disminución de la libido, alteración de los lípidos séricos, arritmias cardíacas, palpitaciones, alteraciones de la visión. PRECAUCIONES: Se deben tener presentes las siguientes precauciones: Conductores de vehículos u operadores de maquinaria. Pacientes con hiponatremia o hipovolemia pueden presentar hipotensión. Pacientes con estenosis de arteria renal. Debe tenerse precaución al empezar el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca o en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio.

INTERACCIONES: La combinación con otros antihipertensivos puede incrementar su efecto. Algunos medicamentos podrían potenciar el efecto hipotensor: baclofeno, neurolépticos, sedantes, antidepresivos. El alcohol podría generar un efecto hipotensor, particularmente hipotensión ortostática. Los fármacos antagonistas de la angiotensina II, pueden ocasionar toxicidad y aumento de la concentración plasmática de litio, por lo cual se aconseja seguimiento y monitorización de los niveles plasmáticos de litio. Los antiinflamatoños no esteroideos, AINEs pueden producir insuficiencia renal aguda en pacientes con deshidratación y este riesgo puede incrementarse con antagonistas del receptor de antagonista II. Se puede producir reducción del efecto antihipertensivo durante el uso combinado con AINEs, por inhibición del efecto vasodilatador de las prostaglandinas. Los corticosteroides pueden disminuir el efecto antihipertensivo. Los antagonistas de los receptores de angiotensina II pueden ocasionar hiperpotasemia, por lo cual se recomienda precaución al utilizar con diuréticos ahorradores de potasio o al consumir simultáneamente suplementos de potasio. La utilización concomitante con otros fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona puede incrementar los eventos adversos tales como: hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal, incluyendo la posibilidad de insuficiencia renal aguda. CONSERVACIÓN: Condiciones de almacenamiento: Se recomienda mantener a temperatura ambiente a no más de 30°C, en lugar seco y protegido de la luz, durante el tiempo de vida útil estipulado en el empaque del producto. Mantener en un lugar seguro y fuera del alcance de los niños.

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PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Condición de venta: Es un medicamento de venta bajo fórmula médica.

SOBREDOSIFICACIÓN: En caso de sobredosis el paciente debe ser vigilado estrechamente para detectar posibles signos de toxicidad (ver Reacciones Adversas) y se debe aplicar el tratamiento de apoyo correspondiente en caso de considerarse necesario.

PRESENTACIÓN: CARDIK® 160 (Valsartán 160 mg), caja por 14 y por 28 tabletas recubiertas. Colombia, Registro Sanitario INVIMA 2012M-0013457. Ecuador, Registro Sanitario 2196-MEE-0516. NOTA: Para mayor información y/o reportes Farmacovigilancia, comunicarse con: En Colombia: farmacovigilancia@laboratorioslegrand.com. En Ecuador: farmacovigilancia@berkanafarma.com

Importado y Distribuido por Berkanafarma S.A. Quito - Ecuador.

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CARDIK® A

Antagonistas de Receptor de Angiotensina II + Bloqueador de los canales de calcio.

COMPOSICIÓN: CARDIK® A 80/5: Cada Tableta Recubierta contiene Valsartán 80 mg + Amlodipino besilato equivalente a Amlodipino 5 mg. CARDIK® A 160/10: Cada Tableta Recubierta contiene Valsartán 160 mg + Amlodipino besilato equivalente a Amlodipino 10 mg.

FARMACODINAMIA: Valsartán: El Valsartán es un antagonista de la angiotensina II que actúa bloqueando selectivamente la unión de la angiotensina II a los receptores AT1 en el músculo vascular liso y la glándula adrenal. En el sistema renina-angiotensina, la angiotensina I se convierte a angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la cual estimula la corteza adrenal para producir aldosterona, la cual disminuye la excreción de sodio y aumenta la excreción de potasio. La angiotensina II también actúa como vasoconstrictor en el músculo vascular liso. El Valsartán al bloquear la unión de la angiotensina II a los receptores AT1, produce vasodilatación y disminuye los efectos de la aldosterona, con lo cual logra su efecto terapéutico en el control de la presión arterial. A diferencia de los fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), Valsartán no inhibe esta enzima, por lo cual, no interfiere con los niveles de bradiquininas. Amlodipino: El amlodipino es un fármaco bloqueador de los canales de calcio perteneciente al grupo de las dihidropiridinas. El amlodipino actúa inhibiendo el ingreso de calcio en las células musculares vasculares y cardíacas por medio del bloqueo de los canales de calcio tipo L. Las acciones antihipertensivas del amlodipino están relacionadas con su efecto directo relajante sobre el músculo liso vascular, conduciendo a dilatación tanto de arterias como de arteriolas. Sus acciones en los pacientes con angina se deben a la reducción de la resistencia vascular periférica o disminución de la postcarga (con disminución del consumo de oxígeno) y a la acción vasodilatadora sobre las arterias y arteriolas coronarias. Estudios han demostrado la utilidad del amlodipino en el tratamiento de la hipertensión arterial y de la angina de pecho (angina estable o angina de Prinzmetal).

FARMACOCINÉTICA: Valsartán: Luego de su absorción el valsartán logra concentraciones máximas en aproximadamente en 2 a 4 horas. Los alimentos disminuyen el AUC en aproximadamente un 40% y la Cmáx en aproximadamente un 50%, aunque estudios han reportado que estos efectos no tienen impacto clínico significativo, por lo cual, se puede tomar el medicamento con o sin los alimentos. Se calcula su volumen de distribución en aproximadamente 17 litros y presenta una alta unión a proteínas que oscila entre el 94 y 97%, principalmente a la albúmina. El valsartán no presenta una transformación metabólica importante: aproximadamente el 20% de la dosis adminsitrada. Su eliminación es principalmente por las heces (83%) y solo el 13% a través de la orina. La vida media de eliminación es de aproximadamente 6 horas. Amlodipino: El amlodipino tiene una absorción oral lenta, con una biodisponibilidad del 64%. Su absorción no es afectada por los alimentos. La concentración plasmática máxima se logra entre 6 y 9 horas. Presenta un amplio volumen de distribución y una alta unión a proteínas ( > 95%). Tiene un importante metabolismo hepático y el 60% es eliminado por la orina y hasta un 25% por las heces. Solo un 10% de la dosis administrada se elimina en forma inalterada por la orina. Tiene una vida de eliminación larga (35 a 45 horas), lo cual permite su administración una vez al día. Se han reportado casos de acumulación del fármaco en pacientes con disfunción hepática y en pacientes ancianos.

INDICACIONES: CARDIK® A está indicado en el tratamiento de la Hipertensión Arterial esencial en adultos que no han respondido al tratamiento con amlodipino o telmisartan de forma independiente o cuando estos medicamentos se requieren concomitantemente.

DOSIFICACIÓN: La dosis recomendada de CARDIK® A en adultos es: CARDIK® A 80/5:1 a 2 tabletas al día, vía oral. CARDIK® A 160/10:1 tableta al día, vía oral. CONTRAINDICACIONES: Se contraindica su uso en: Hipersensibilidad a los principios activos, a los derivados de la dihidropiridina o a alguno de los excipientes. Embarazo y Lactancia. Población pediátrica. Enfermedad hepática moderada a severa. Cirrosis o colestasis. Enfermedad renal moderada a severa. Shock o Hipotensión. Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (p.ej. cardiomiopatía hipertrófica obstructiva y estenosis aórtica de alto grado). Insuficiencia cardiaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio. Hiperaldosteronismo primario. EMBARAZO Y LACTANCIA: Se contraindica su utilización durante el embarazo y la lactancia. REACCIONES ADVERSAS: Los eventos adversos más frecuentes con la combinación son: síntomas similares al estado gripal, cefalea, síncope, hipotensión, edema, fatiga, reacciones alérgicas o de hipersensibilidad, enrojecimiento facial, astenia, oleadas de calor, sofocos. Otros eventos adversos que pueden presentarse son: anorexia, hipercalcemia, alteración de los lípidos, hiperuricemia, hipopotasemia, hiponatremia, ansiedad, alteraciones de la coordinación, mareos, parestesias, somnolencia, alteraciones visuales, tinnitus, vértigo, palpitaciones, arritmias, taquicardia, tos, dolor faríngeo, malestar abdominal, estreñimiento y/o diarrea, boca seca, náuseas, eritema, exantema, prurito, erupción, artralgias, dolor de espalda, inflamación articular, espasmos musculares, sensación de pesadez, polaquiuria, poliuria, disfunción eréctil, astenia. Por otra parte, se han reportado los siguientes eventos adversos para cada uno de los fármacos cuando han sido utilizados en forma individual: Valsartán: Los efectos adversos más frecuentemente reportados son cefalea, mareo, malestar general, vértigo y fatiga. Otros eventos adversos reportados y de incidencia poco frecuente son: astenia, hipotensión postural, hiperkalemia y otros trastornos hidroelectrolíticos, hiperuricemia, náuseas, vómito, tos, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, dolores musculoesquléticos y articulares, edema, palpitaciones, reacciones alérgicas (rash, prúrito, angioedema), dispepsia, flatulencia, sequedad de boca, constipación, ansiedad, insomnio, somno-

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

lencia, parestesias, anorexia, alteración de la función hepática, ictericia, alteración de la función renal, disnea, alteraciones hematológicas (neutropenia, trombocitopenia), disminución de la libido, alteración de los lípidos séricos, arritmias cardíacas, palpitaciones, alteraciones de la visión. Amlodipino: Los efectos adversos más comúnmente reportados son cefalea, edema, fatiga, rubor, somnolencia, náuseas, dolor abdominal, palpitaciones, y mareos. Otros efectos adversos que se han reportado son: erupción cutánea, alopecia, alteración del hábito intestinal, artralgia, astenia, dolor de espalda, dispepsia, disnea, hiperplasía gingival, ginecomastia, hiperglicemia, impotencia, aumento de la frecuencia urinaria, malestar, cambios de humor, resequedad en la boca, calambres musculares, mialgia, neuropatía periférica, pancreatitis, aumento de la salivación, síncope cardiaco, arritmias, bradicardia, taquicardia, leucopenia, trombocitopenia y otras alteraciones hematológicas, vasculitis, alteraciones visuales, reacciones de hipersensibilidad (incluyendo síndrome Stevens-Johnson), angioedema, fotosensibilidad, síndrome extrapiramidal, alteraciones del ánimo, alteraciones hepáticas, pancreatitis, gastritis, alteraciones del peso.

PRECAUCIONES: Utilizar con precaución en: Estenosis aórtica. Estenosis de la arteria renal. Insuficiencia cardíaca (incluyendo Post-infarto). Pacientes que estén recibiendo otros vasodilatadores. Pacientes en tratamiento con diuréticos. Hiponatremia. Depleción del volumen. Hiperpotasemia o concomitantemente con suplementos de potasio. Estenosis valvular aórtica y mitral.

INTERACCIONES: La combinación con otros antihipertensivos puede incrementar su efecto. Algunos medicamentos podrían potenciar el efecto hipotensor: baclofeno, neurolépticos, sedantes, antidepresivos, alfabloqueantes para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata. El alcohol podría generar un efecto hipotensor, particularmente hipotensión ortostática. Algunas interacciones relacionadas con Valsartán y que podrían presentarse son: Los fármacos antagonistas de la angiotensina II, pueden ocasionar toxicidad y aumento de la concentración plasmática de litio, por lo cual se aconseja seguimiento y monitorización de los niveles plasmáticos de litio. Los antiinflamatorios no esteroideos, AINEs pueden producir insuficiencia renal aguda en pacientes con deshidratación y este riesgo puede incrementarse con antagonistas del receptor de antagonista II. Se puede producir reducción del efecto antihipertensivo durante el uso combinado con AINEs, por inhibición del efecto vasodilatador de las prostaglandinas. Los corticosteroides pueden disminuir el efecto antihipertensivo. Los antagonistas de los receptores de angiotensina II pueden ocasionar hiperpotasemia, por lo cual se recomienda precaución al utilizar con diuréticos ahorradores de potasio o al consumir simultáneamente suplementos de potasio. La utilización concomitante con otros fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona puede incrementar los eventos adversos tales como: hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la fundón renal, incluyendo la posibilidad de insuficiencia renal aguda. Algunas interacciones relacionadas con Amlodipino y que podrían presentarse son: Fármacos inhibidores de la CYP3A4 (eritromicina, claritromidna, inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, verapamilo y el diltiazem) pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de amlodipino. El uso de inductores de la CYP3A4 (por ejemplo, la Rifampidna y el Hypericum perforatum) podrían disminuir las concentraciones plasmáticas de amlodipino. El Pomelo (Toronja) podría aumentar la bíodísponibílídad de amlodipino y por lo tanto incrementar su efecto hipotensor, por lo cual se recomienda precaución. El amlodipino puede incrementar las concentraciones de simvastatina.

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PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Condición de venta: Es un medicamento de venta bajo fórmula médica.

PRESENTACIÓN: CARDIK® A 80/5 (Valsartán 80 mg + Amlodipino 5 mg), caja por 14 y por 28 tabletas recubiertas. Colombia, Registro Sanitario INVIMA 2012M-0013458. Ecuador, Registro Sanitario 212-MEE-0414. CARDIK® A 160/10 (Valsartán 160 mg + Amlodipino 10 mg), caja por 28 tabletas recubiertas. Colombia, Registro Sanitario INVIMA 2012M-0013466. Ecuador, Registro Sanitario 488-MEE-1014. NOTA: Para mayor información y/o reportes Farmacovigilancia, comunicarse con: En Colombia: farmacovigilancia@laboratorioslegrand.com. En Ecuador: farmacovigilancia@berkanafarma.com

Importado y Distribuido por Berkanafarma S.A. Quito - Ecuador.

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CARDIK® 3

Otras combinaciones con Antagonistas de Receptor de Angiotensina II.

COMPOSICIÓN: CARDIK® 3 160/5/12,5: Cada Tableta Recubierta contiene Valsartán 160 mg + Amlodipino besilato equivalente a Amlodipino 5 mg + Hidroclorotiazida 12,5 mg. CARDIK® 3 160/10/12,5: Cada Tableta Recubierta contiene Valsartán 160 mg + Amlodipino besilato equivalente a Amlodipino 10 mg + Hidroclorotiazida 12,5 mg. FARMACODINAMIA: Valsartán: El Valsartán es un antagonista de la angiotensina II que actúa bloqueando selectivamente la unión de la angiotensina II a los receptores AT1 en el músculo vascular liso y la glándula adrenal. En el sistema renina-angiotensina, la angiotensina I se convierte a angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la cual estimula la corteza adrenal para producir aldosterona, la cual disminuye la excreción de sodio y aumenta la excreción de potasio. La angiotensina II también actúa como vasoconstrictor en el músculo vascular liso. El Valsartán al bloquear la unión de la angiotensina II a los receptores AT1, produce vasodilatación y disminuye los efectos de la aldosterona, con lo cual logra su efecto terapéutico en el control de la presión arterial. A diferencia de los fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), Valsartán no inhibe esta enzima, por lo cual, no interfiere con los niveles de bradiquininas. Amlodipino: El amlodipino es un fármaco bloqueador de los canales de calcio perteneciente al grupo de las dihidropiridinas. El amlodipino actúa inhibiendo el ingreso de calcio en las células musculares vasculares y cardíacas por medio del bloqueo de los canales de calcio tipo L. Las acciones antihipertensivas del amlodipino están relacionadas con su efecto directo relajante sobre el músculo liso vascular, conduciendo a dilatación tanto de arterias como de arteriolas. Sus acciones en los pacientes con angina se deben a la reducción de la resistencia vascular periférica o disminución de la

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postcarga (con disminución del consumo de oxígeno) y a la acción vasodilatadora sobre las arterias y arteriolas coronarias. Estudios han demostrado la utilidad del amlodipino en el tratamiento de la hipertensión arterial y de la angina de pecho (angina estable o angina de Prinzmetal). Hidroclorotiazida: La Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico que actúa a nivel tubular renal, afectando la reabsorción de electrolitos e incrementando la excreción de sodio y cloro, reduciendo de esta manera el volumen plasmático.

DOSIFICACIÓN: La dosis recomendada de CARDIK® 3 en adultos es: CARDIK® 3 160/5/12,5: 1 a 2 tabletas al día, vía oral. CARDIK® 3 160/10/12,5: 1 tableta al día, vía oral.

CONTRAINDICACIONES: Se contraindica su uso en: Hipersensibilidad al amlodipino, al valsartán, a la hidroclorotiazida, a otras sulfonamidas, o a derivados de la dihidropiridina, o a cualquiera de los excipientes de este medicamento. Insuficiencia hepática, cirrosis o colestasis. Insuficiencia renal grave. Anuria. Hipopotasemia. Hiponatremia. Hipercalcemia. Hiperuricemia. Enfermedad renal moderada a severa. Shock o Hipotensión. Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (p.ej. cardiomiopatía hipertrófica obstructiva y estenosis aórtica de alto grado). Insuficiencia cardiaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio. Hiperaldosteronismo primario.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Se contraindica su utilización durante el embarazo y la lactancia.

REACCIONES ADVERSAS: Los eventos adversos más frecuentes han sido: cefalea, dispepsia, polaquiuria, malestar general, fatiga, edema, mareos. Se han descrito otros eventos adversos con la combinación: anorexia, hipercalcemia, hiperlipidemia, hiperuricemia, hipopotasemia,

hiponatremia, trastornos del sueño, alteraciones de la coordinación, hipotensión, vértigo, síncope, disgeusia, letargia, parestesia, neuropatía, somnolencia, alteraciones visuales, tinnitus, taquicardia, tos, disnea, irritación faríngea, diarrea, boca seca, náuseas, vómito, hiperidrosis, reacciones alérgicas (prurito), dolores musculo-esqueléticos, dolor y/o inflamación articular, alteración de la fundón renal (incluyendo alteración de creatinina y falla renal), impotencia, astenia, aumento de peso. Por otra parte, se han reportado los siguientes eventos adversos para cada uno de los fármacos cuando han sido utilizados en forma individual: Valsartán: Los efectos adversos más frecuentemente reportados son cefalea, mareo, malestar general, vértigo y fatiga. Otros eventos adversos reportados y de incidencia poco frecuente son: astenia, hipotensión postural, hiperkalemia y otros trastornos hidroelectrolíticos, hiperuricemia, náuseas, vómito, tos, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, dolores musculoesquléticos y articulares, edema, palpitaciones, reacciones alérgicas (rash, prurito, angioedema), dispepsia, flatulencia, sequedad de boca, constipación, ansiedad, insomnio, somnolencia, parestesias, anorexia, alteración de la función hepática, ictericia, alteración de la función renal, disnea, alteraciones hematológicas (neutropenia, trombocitopenia), disminución de la libido, alteración de los lípidos séricos, arritmias cardíacas, palpitaciones, alteraciones de la visión. Amlodipino: Los efectos adversos más comúnmente reportados son cefalea, edema, fatiga, rubor, somnolencia, náuseas, dolor abdominal, palpitaciones, y mareos. Otros efectos adversos que se han reportado son: erupción cutánea, alopecia, alteración del hábito intestinal, artralgia, astenia, dolor de espalda, dispepsia, disnea, hiperplasia gingival, ginecomastia, hiperglicemia, impotencia, aumento de la frecuencia urinaria, malestar, cambios de humor, resequedad en la boca, calambres musculares, mialgia, neuropatía periférica, pancreatitis, aumento de la salivación, síncope cardiaco, arritmias, bradicardia, taquicardia, leucopenia, trombocitopenia y otras alteraciones hematológicas, vasculitis, alteraciones visuales, reacciones de hipersensibilidad (incluyendo síndrome Stevens-Johnson), angioedema, fotosensibilidad, síndrome extrapiramidal, alteraciones del ánimo, alteraciones hepáticas, pancreatitis, gastritis, alteraciones del peso.

PRECAUCIONES: Utilizar con precaución en: Estenosis aórtica y mitral. Estenosis de la arteria renal. Insuficiencia cardíaca (incluyendo post-infarto). Pacientes que estén recibiendo otros vasodilatadores. Pacientes en tratamiento con diuréticos. Depleción del volumen. Los diuréticos pueden alterar la glucosa, el colesterol, los triglicéridos o el ácido úrico. Se han notificado casos de fotosensibilidad con los diuréticos tiazídicos. La hidroclorotiazida, una sulfonamida, se ha asociado con una reacción idiosincrásica que genera miopía transitoria aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado.

INTERACCIONES: La combinación con otros antihipertensivos puede incrementar su efecto: Algunos medicamentos podrían potenciar el efecto hipotensor: baclofeno, neurolépticos, sedantes, antidepresivos, alfabloqueantes para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata. El alcohol podría generar un efecto hipotensor, particularmente hipotensión ortostática. Algunas interacciones relacionadas con Valsartán y que podrían presentarse son: Los fármacos antagonistas de la angiotensina II, pueden ocasionar toxicidad y aumento de la concentración plasmática de litio, por lo cual se aconseja seguimiento y monitorización de los niveles plasmáticos de litio. Los antiinflamatorios no esteroideos, AINEs pueden producir insuficiencia renal aguda en pacientes con deshidratación y este riesgo puede incrementarse con antagonistas del receptor de antagonista II. Se puede producir reducción del efecto antihipertensivo durante el uso combinado con AINEs, por inhibición del efecto vasodilatador de las prostaglandinas. Los corticosteroides pueden disminuir el efecto antihipertensivo. Los antagonistas de los receptores de angiotensina II pueden ocasionar hiperpotasemia, por lo cual se recomienda precaución al utilizar con diuréticos ahorradores de potasio o al consumir simultáneamente suplementos de potasio. La utilización concomitante con otros fármacos que

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actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona puede incrementar los eventos adversos tales como: hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal, incluyendo la posibilidad de insuficiencia renal aguda. Algunas interacciones relacionadas con Amlodipino y que podrían presentarse son: Fármacos inhibidores de la CYP3A4 (eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, verapamilo y el diltiazem) pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de amlodipino. El uso de inductores de la CYP3A4 (por ejemplo, la Rifampicina y el Hypericum perforatum) podrían disminuir las concentraciones plasmáticas de amlodipino. El Pomelo (Toronja) podría aumentar la biodisponibilidad de amlodipino y por lo tanto incrementar su efecto hipotensor, por lo cual se recomienda precaución. El amlodipino puede incrementar las concentraciones de simvastatina. Algunas interacciones relacionadas con Hidroclorotiazida y que podrían presentarse son: Las tiazidas pueden disminuir la depuración de litio y por consiguiente aumentar sus concentraciones. Se recomienda precaución y vigilancia. El uso concomitante de tiazidas con AINEs puede deteriorar la función renal e incrementar el potasio. La administración concomitante de tiazidas con alcohol o fármacos sedantes (ej. barbitúricos u opioides) pueden reducir la presión arterial y ocasionar hipotensión. Las tiazidas pueden aumentar los eventos adversos de la amantadina. Fármacos que afecten la motilidad gastrointestinal pueden afectar la biodisponibilidad de las tiazidas. Pacientes en tratamiento con fármacos antidiabéticos pueden tener alteración del control de la glicemia debido a las tiazidas. Las tiazidas en combinación con betabloqueadores podría producir hiperglicemia. La combinación de tiazidas con ciclosporina puede incrementar el riesgo de hiperuricemia. Las tiazidas pueden reducir la excreción de agentes citotóxicos e incrementar su toxicidad. La alteración de electrolitos causada por las tiazidas (hipopotasemia o hipomagnesemia) pueden incrementar el riesgo de arritmias por digitálicos. El efecto hipopotasémico de la hidroclorotiazida puede incrementarse por la administración concomitante de diuréticos caliuréticos, corticosteriodes, laxantes, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), anfotericina, carbenoxolona, penicilina G y derivados del ácido salicílico o antiarrítmicos. El efecto hiponatrémico de los diuréticos puede intensificarse por la administración concomitante de medicamentos tales como antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, etc. La hidroclorotiazida puede ocasionar hipopotasemia, por lo cual se recomienda precaución cuando se administre con medicamentos que pudieran inducir torsades de pointes, por ejemplo, antiarrítmicos de Clase la y Clase III y algunos antipsicóticos. Se han reportado casos de anemia hemolítica con la combinación de hidroclcorotiazida y metildopa. Las tiazidas pueden incrementar los niveles de calcio o hipercalcemia en hiperparatiroidismo, cáncer o condiciones mediadas por la vitamina D, pacientes con suplementos de calcio o vitamina D. CONSERVACIÓN: Condiciones de almacenamiento: Se recomienda mantener a temperatura ambiente a no más de 30°C, en lugar seco y protegido de la luz, durante el tiempo de vida útil estipulado en el empaque del producto. Mantener en un lugar seguro y fuera del alcance de los niños.

PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Condición de venta: Es un medicamento de venta bajo fórmula médica.

PRESENTACIÓN: CARDIK® 3 160/5/12,5: (Valsartán 160 mg + Amlodipino 5 mg + Hidroclorotiazida 12,5 mg), caja por 28 tabletas recubiertas. Colombia, Registro Sanitario INVIMA 2012M-0013598. Ecuador, Registro Sanitario 410-MEE-0814. CARDIK® 3 160/10/12,5: (Valsartán 160 mg + Amlodipino 10 mg +

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Hidroclorotiazida 12,5 mg), caja por 28 tabletas recubiertas. Colombia, Registro Sanitario INVIMA 2012M-0013597. Ecuador, Registro Sanitario 288-MEE-0514.

NOTA: Para mayor información y/o reportes Farmacovigilancia, comunicarse con: En Colombia: farmacovigilancia@laboratorioslegrand.com. En Ecuador: farmacovigilancia@berkanafarma.com

Importado y Distribuido por Berkanafarma S.A. Quito - Ecuador.

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CARDIOASPIRINA® Tabletas con cubierta entérica Antiagregante plaquetario (Ácido Acetilsalicílico)

COMPOSICIÓN: 1 TABLETA con cubierta entérica contiene: 100 mg de Ácido Acetilsalicílico.

INDICACIONES: CARDIOASPIRINA® 100 mg tabletas con cubierta entérica está indicada para los siguientes usos por sus propiedades inhibitorias de la agregación plaquetaria: - Para reducir el riesgo de mortalidad en los pacientes con sospecha de infarto agudo del miocardio. - Para reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad en los pacientes con infarto del miocardio previo. - Para la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares. - Para reducir el riesgo de ataques isquémicos transitorios (AIT) y accidentes cerebrovasculares en pacientes con AIT. - Para reducir el riesgo de morbilidad y muerte en los pacientes con angina pectoris, estable e inestable. - Para la prevención de tromboembolias después de cirugía o intervenciones vasculares, por ej., angioplastia coronaria transluminal percutánea, injerto de bypass coronario, endarterectomía de carótida, shunts arteriovenosos. - Para la profilaxis de trombosis de vena profunda y embolia pulmonar luego de inmovilización prolongada, por ej., después de cirugía mayor. - Para reducir el riesgo de un primer infarto del miocardio en personas con factores de riesgo cardiovasculares, por ej., diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipertensión, obesidad, tabaquismo, vejez. POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: Infarto agudo de miocardio: se administra una dosis inicial de 162 a 325 mg tan pronto se sopecha el IM. La dosis de mantenimiento es de 162 a 325 mg diarios durante 30 días. Después de 30 días considerar terapia adicional para infarto recurrente. La primera tableta se debe masticar con el fin de lograr una absorción rápida. Para reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad en los pacientes con infarto del miocardio previo: 81 a 325 mg al día. Para la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares: 81 a 325 mg al día. Para reducir el riesgo de ataques isquémicos transitorios (AIT) y accidentes cerebrovasculares en pacientes con AIT: 81 a 325 mg al día. Para reducir el riesgo de morbilidad y muerte en los pacientes con angina pectoris, estable e inestable: 81 a 325 mg al día. Para la prevención de tromboembolias después de cirugía o intervenciones vasculares, por ej., angioplastia coronaria

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transluminal percutánea, injerto de bypass coronario, endarterectomía de carótida, shunts arteriovenosos: 81 a 325 mg al día. Para la profilaxis de trombosis de vena profunda y embolia pulmonar luego de inmovilización prolongada, por ej., después de cirugía mayor: 81 a 200 mg al día, o 300 a 325 mg cada dos días. Para reducir el riesgo de un primer infarto del miocardio en personas con factores de riesgo cardiovasculares, por ej., diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipertensión, obesidad, tabaquismo, vejez: 100 mg al día, o 300 a 325 mg cada dos días. El ibuprofeno puede interferir con los beneficios protectores de la vida de ASPIRINA® tabletas con cubierta entérica. Los pacientes deben indicar a su médico si están bajo algún tratamiento con ácido acetilsalicílico y toman ibuprofeno para el dolor. MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: Para uso oral. Las tabletas con cubierta entérica preferiblemente se deben tomar antes de las comidas con líquido abundante.

CONTRAINDICACIONES: • Úlceras gastrointestinales agudas. • Diatesis hemorrágica. • Insuficiencia renal grave. • Insuficiencia hepática grave. • Insuficiencia cardiaca grave. • Hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico, a otros salicilatos o a cualquier otro componente del producto. • Antecedente de asma inducida por la administración de salicilatos o sustancias de acción similar, en especial los antiinflamatorios no esteroides. • En combinación con metotrexate en dosis de 15 mg/semana o más (ver interacciones con otros productos medicinales u otras formas de interacción). • Último trimestre del embarazo.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA EL USO: Tratamiento concomitante con anticoagulantes. Antecedentes de úlceras gastrointestinales, incluyendo úlcera crónica o recurrente o historia de sangrados gastrointestinales. Insuficiencia renal. Insuficiencia hepática. Hipersensibilidad a drogas antiinflamatorias o antirreumáticas u otros alergenos. Los productos medicinales que contienen ácido acetilsalicílico deben usarse en niños y adolescentes con afecciones febriles sólo después de haber evaluado cuidadosamente el riesgo-beneficio, debido a la posibilidad de síndrome de Reye, una enfermedad rara pero grave. El ácido acetilsalicílico puede precipitar broncospasmos e inducir ataques de asma u otras reacciones de hipersensibilidad. Los factores de riesgo son la presencia de asma bronquial, rinitis alérgica, pólipos nasales o enfermedad respiratoria crónica. Esto también se aplica para los pacientes que presentan reacciones alérgicas (por ej., reacciones cutáneas, prurito, urticaria) a otras sustancias. Debido a su efecto inhibitorio sobre la agregación plaquetaria, el ácido acetilsalicílico puede conducir a una mayor tendencia de sangrado durante y después de intervenciones quirúrgicas (incluyendo cirugías menores, por ej., exodoncia). Los pacientes deben consultar a su médico sobre el uso de ácido acetilsalicílico en ellos. En dosis bajas, el ácido acetilsalicílico reduce la excreción de ácido úrico. Esto puede desencadenar gota en los pacientes cuya excreción de ácido úrico ya tiende a ser baja.

CAPACIDAD DE CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MAQUINARIA: No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FOR-

MAS DE INTERACCIÓN: Interacciones contraindicadas: Metotrexato usado en dosis de 15 mg/semana o más: Aumento de la toxicidad hematológica del metotrexato (disminución de la depuración renal del metotrexato por los agentes antiinflamatorios en general o desplazamiento del metotrexato de su enlace proteico plasmático por los salicilatos (ver sección Contraindicaciones). Combinaciones que requieren precauciones para el uso: Metotrexato usado en dosis de 15 mg/semana o más: Aumento de la toxicidad hematológica del metotrexato (disminución de la depuración renal del metotrexatopor los agentes antiinflamatorios en general o desplazamiento del metotrexato de su enlace proteico plasmático por los salicilatos). Anticoagulantes, por ej., cumarina, heparina: Mayor riesgo de sangrado por la inhibición de la función plaquetaria, lesión a la mucosa gastrointestinal y desplazamiento de los anticoagulantes orales de sus sitios de enlace proteico en el plasma. Uricosúricos como benzbromarona, probenecid: Disminución del efecto uricosúrico (competencia de la eliminación de ácido úrico por los túbulos renales). Digoxina: Las concentraciones plasmáticas de digoxina aumentan debido a una disminución de la excreción renal. Antidiabéticos, por ej., insulina, sulfonilúreas: Mayor efecto hipoglicémico por dosis elevadas de ácido acetilsalicílico vía la acción hipoglicémica del ácido acetilsalicílico y el desplazamiento de la sulfonilúrea de sus sitios de enlace proteico en el plasma. Trombolíticos/otros agentes antiplaquetarios, por ej., ticlopidina: Mayor riesgo de sangrado. Glucocorticoides sistémicos, excepto hidrocortisona utilizada como terapia sustitutiva en la enfermedad de Addison. Disminución de los niveles sanguíneos de salicilato y riesgo de sobredosis de ácido acetilsalicílico después de suspendido este tratamiento, vía la eliminación de los salicilatos por los corticosteroides. Ácido valproico: Aumento de la toxicidad del ácido valproico debido al desplazamiento desde los sitios de enlace proteico. Alcohol: Daño mayor a la mucosa gastrointestinal y prolongación del tiempo de sangría, debido a los efectos aditivos del ácido acetilsalicílico y el alcohol. Inhibidores de la recaptación de serotonina: Se aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Diuréticos en combinación con ácido acetílsalicilico a dosis altas: disminuye la filtración glomerular. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: Filtración glomerular disminuida y efecto abtihipertensivo disminuido EMBARAZO Y LACTANCIA: Embarazo: El uso de salicilatos en los 3 primeros meses del embarazo ha sido asociado en varios estudios epidemiológicos con un riesgo mayor de malformaciones (paladar hendido, malformaciones cardiacas). Sin embargo, después dosis terapéuticas normales el riesgo parece ser bajo, ya que un estudio prospectivo sobre exposición de unas 32.000 pares madre-hijo hasta ahora no ha revelado asociación alguna con una tasa mayor de malformaciones. Los salicilatos sólo se deben tomar durante el embarazo después de una evaluación estricta del riesgo-beneficio. En los últimos 3 meses del embarazo, la administración de salicilatos en dosis elevadas (>300 mg/día) puede conducir a una prolongación del período de gestación, cierre prematuro del conducto arterial e inhibición de las contracciones uterinas. Se ha observado una mayor tendencia hemorrágica, tanto en la madre como en el niño. La administración de ácido acetilsalicílico (< 300 mg/día) poco antes del nacimiento puede conducir a hemorragias intracraneanas, especialmente en bebés prematuros. Lactancia: Los salicilatos pasan a la leche materna en pequeñas cantidades. Puesto que hasta ahora no se han observado efectos adversos en el niño después del uso ocasional, usualmente no es necesario interrumpir la lactancia. No obstante, con el uso regular de dosis altas (>300 mg/día) se debe suspender la lactancia más pronto.

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EFECTOS INDESEABLES: Las reacciones farmacológicas adversas expuestas (ADR) se basan en notificaciones espontáneas postcomercialización con todas las formulaciones de Aspirina, incluyendo tratamiento oral a corto y a largo plazo, por tanto, no es pertinente una clasificación según las categorías de frecuencia de la CIOMS III. Patologías del tracto gastrointestinal superior e inferior como signos y síntomas frecuentes de dispepsia, dolor gastrointestinal y abdominal, en casos raros inflamación gastrointestinal, úlcera gastrointestinal, potencialmente pero muy raramente ocasionan perforación y hemorragia por úlcera gastrointestinal, con los signos y síntomas clínicos y de laboratorio respectivos. Debido a su efecto inhibidor en las plaquetas, el ácido acetilsalicílico puede estar asociado con un riesgo aumentado de hemorragia. Se han observado hemorragias como hemorragia perioperatoria, hematomas, epistaxis, hemorragias urogenitales y hemorragias gingivales. Se han descrito casos raros a muy raros de hemorragias serias, como hemorragia del tracto gastrointestinal, hemorragia cerebral (especialmente en pacientes con hipertensión arterial no controlada y/o con antihemostáticos concomitantes) que, en algunos casos aislados, pueden poner en peligro la vida del paciente. La hemorragia puede ocasionar anemia posthemorrágica aguda y crónica / anemia por deficiencia de hierro (debida a, p. ej., microsangrado oculto) con signos y síntomas clínicos y analíticos respectivos como astenia, palidez e hipoperfusión. Se han reportado hemólisis y anemia hemolítica en pacientes con formas severas de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Se han notificado insuficiencia renal y fallo renal agudo. Las reacciones de hipersensibilidad con las manifestaciones clínicas y analíticas respectivas incluyen síndrome asmático, reacciones leves a moderadas que potencialmente afectan a la piel, al tracto respiratorio, tracto gastrointestinal y sistema cardiovascular, que incluyen síntomas como exantema, urticaria, edema, prurito, rinitis, congestión nasal, distrés cardiorrespiratorio y muy raramente reacciones graves que incluyen shock anafiláctico. Se ha comunicado muy raramente insuficiencia hepática transitoria con aumento de las transaminasas hepáticas. Se han comunicado mareos y acúfenos, que pueden ser isugestivos de una sobredosis.

SOBREDOSIS: La toxicidad por salicilatos (> 100 mg/kg/día durante más de 2 días pueden producir toxicidad) puede deberse a intoxicación crónica, adquirida terapéuticamente y a intoxicaciones agudas (sobredosis), potencialmente mortales, que van desde la ingestión accidental en los niños hasta intoxicaciones incidentales. La intoxicación crónica por salicilatos puede ser insidiosa ya que los signos y síntomas no son específicos. La intoxicación crónica leve por salicilatos, o salicilismo, normalmente ocurre sólo después del uso repetido de dosisaltas. Los síntomas incluyen mareos, vértigo, acúfenos, sordera, sudoración, náuseas y vómitos, cefalea y confusión y pueden controlarse reduciendo la dosis. Los acúfenos pueden presentarse a concentraciones plasmáticas de 150 a 300 microgramos/mL. Los eventos adversos más serios ocurren a concentraciones superiores a 300 microgramos/mL. La característica principal de la intoxicación aguda es la alteración grave del equilibrio acidobásico, el que puede variar con la edad y la gravedad de la intoxicación. La presentación más frecuente en los niños es la acidosis metabólica. La gravedad de la intoxicación no puede estimarse únicamente por la concentración plasmática. La absorción del ácido acetilsalicílico puede retrasarse debido a disminución del vaciado gástrico, a la formación de concreciones en el estómago o a consecuencia de ingestión de preparaciones con cubierta entérica. El tratamiento de la intoxicación con ácido acetilsalicílico se determina por su extensión, estadío y síntomas clínicos y conforme a las técnicas estándar de tratamiento de las intoxicaciones. Las medidas predominantes debieran ser la eliminación acelerada del fármaco y la restauración del metabolismo electrolítico y acidobásico.

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SINTOMATOLOGÍA: Intoxicación moderada: Se observan náuseas, vómito, tinito, sensación de disfunción auditiva, cefalea, vértigo y confusión mental en caso de sobredosis, lo que se puede controlar disminuyendo la dosis. Intoxicación severa: Fiebre, hiperventilación, cetosis, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica, coma, shock cardiovascular, insuficiencia respiratoria, hipoglicemia severa. Manejo de urgencia: Traslado inmediato a la unidad especialista de un hospital o clínica. Lavado gástrico, administración de carbón activado, verificación del equilibrio ácido-base. Diuresis alcalina para obtener un pH urinario entre 7.5 y 8; hay que contemplar el uso diuresis alcalina forzada cuando la concentración plasmática de salicilato está por encima de 500 mg/litro (3,6 mmol/litro) en adultos o de 300 mg/litro (2,2 mmol/litro) en niños. Posibilidad de hemodiálisis en intoxicaciones graves. Hay que reemplazar la pérdida de líquidos. Tratamiento sintomático. PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Grupo fármaco terapéutico: Inhibidores de la agregación plaquetaria, excluida la heparina. El ácido acetilsalicílico inhibe la agregación plaquetaria a través del bloqueo de la sintetasa del tromboxano A2 en las plaquetas. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición irreversible de la ciclooxigenasa (COx-1). Este efecto inhibitorio es especialmente pronunciado en las plaquetas, porque éstas son incapaces de resintetizar ésta enzima. Se cree que el ácido acetilsalicílico también tiene otros efectos inhibitorios sobre las plaquetas. En consecuencia se utiliza para diferentes indicaciones vasculares. El ácido acetilsalicílico pertenece al grupo de drogas antiinflamatorias no esteroides ácidas con propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Se usan dosis orales, en general de 0,3 g a 1,0 g, para alivio del dolor y en estados febriles menores, tales como resfriados o gripas, para la reducción de la temperatura y para aliviarlos dolores articulares y musculares. También se utiliza en trastornos inflamatorios agudos y crónicos, tales como artritis reumatoidea, osteoartritis y espondilitis anquilosante. Para estos trastornos generalmente se usan dosis altas de 4 a 8 g diarios, divididos en varias tomas.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Luego de la administración oral de las tabletas sencillas, el ácido acetilsalicílico se absorbe rápida y completamente del tracto gastrointestinal. Durante y después de la absorción, el ácido acetilsalicílico se convierte en su metabolito activo principal, el ácido salicílico. El ácido acetilsalicílico alcanza sus niveles plasmáticos máximos después de 10-20 minutos y el ácido salicílico al cabo de 0,3-2 horas. Debido a la laca ácido-resistente de la cubierta entérica de las tabletas de ASPIRINA® 0,1/0,3, la sustancia activa no es liberada en el estómago, sino en el medio alcalino del intestino. Por lo tanto, la absorción del ácido acetilsalicílico se demora 3-6 horas luego de la administración de las tabletas con cubierta entérica, en comparación con las tabletas sencillas. Tanto el Ácido Acetilsalicílico como el salicílico se enlazan extensamente a las proteínas plasmáticas y se distribuyen rápidamente por todo el organismo. El ácido salicílico aparece en la leche materna y cruza la barrera placentaria. El ácido salicílico se elimina principalmente por metabolismo hepático; los metabolitos incluyen ácido salicilúrico, salicilfenol glucuronido, saliciletilo glucurónido, ácido gentísico y ácido gentisúrico. La cinética de eliminación del ácido salicílico es dosis dependiente, ya que el metabolismo es limitado por la capacidad de las enzimas hepáticas. Por lo tanto, la vida media de eliminación varía entre 2 y 3 horas después de dosis bajas hasta alrededor de 15 horas después de dosis elevadas. El ácido salicílico y sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones. DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA: El perfil de seguridad

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preclínica del ácido acetilsalicílico está bien documentado. En pruebas con animales los salicilatos causaron daño renal, pero ninguna otra lesión orgánica. El Ácido Acetilsalicílico ha sido analizado adecuadamente para mutagenicidad y carcinogenicidad; no se encontró ninguna evidencia relevante de un potencial mutagénico o cancerígeno.

PRESENTACIÓN: CARDIOASPIRINA Blister por 10 tabletas en cajas de 30 tabletas. (Reg. San. No. 363820113). ®

BAYER S.A. Para mayor información, comuníquese con la Dirección Médica de Bayer S.A. Luxemburgo y Av. Portugal esquina Edificio Cosmopolitan Parc Pisos 6 y 7 Teléfono: 3975200 informacionmedicaandina@bayer.com farmacovigilancia.ecuador@bayer.com www.andina.bayer.com

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CARDIOCAP®

Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II.

COMPOSICIÓN: CARDIOCAP® 40: Cada Cápsula contiene Telmisartán polvo granulado DC equivalente a 40 mg de Temisartán. CARDIOCAP® 80: Cada Cápsula contiene Telmisartán polvo granulado DC equivalente a 80 mg de Temisartán.

FARMACODINAMIA: Telmisartán es un antagonista de la angiotensina II que actúa bloqueando selectivamente la unión de la angiotensina II a los receptores AT1 en el músculo vascular liso y la glándula adrenal. En el sistema renina-angiotensina, la angiotensina I se convierte a angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la cual estimula la corteza adrenal para producir aldosterona, la cual disminuye la excreción de sodio y aumenta la excreción de potasio. La angiotensina II también actúa como vasoconstrictor en el músculo vascular liso. El Telmisartán al bloquear la unión de la angiotensina II a los receptores AT1, produce vasodilatación y disminuye los efectos de la aldosterona, con lo cual logra su efecto terapéutico en el control de la presión arterial.

FARMACOCINÉTICA: El telmisartán se absorbe rápidamente, luego de su administración oral. La biodisponibilidad es de aproximadamente 50%. Cuando telmisartán se toma con alimentos, hay una reducción del AUC que varía de aproximadamente entre 6% (dosis de 40 mg) y 19% (dosis de 160 mg). Se considera que esta disminución no ocasione reducción de su eficacia terapéutica. El telmisartán presenta una alta unión a las proteínas plasmáticas ( > 99,5 %), principalmente a la albúmina y a la glicoproteína alfa 1 ácida. Se calcula que su volumen de distribución corresponde a aprox. 500 L. El telmisartán se metaboliza por conjugación al glucurónido y se calcula que tiene una vida media de eliminación terminal de más de 20 horas. Su excreción es principalmente por las heces. INDICACIONES: CARDIOCAP® está indicado en el tratamiento de la Hipertensión Arterial.

DOSIFICACIÓN: La dosis recomendada CARDIOCAP® en adultos es de 40 mg, vía oral. En caso necesario la dosis puede ser incrementada a máximo 80 mg/día en una sola toma diaria, vía oral.

CONTRAINDICACIONES: Se contraindica en pacientes con historia de hipersensibilidad al telmisartán o a cualquier otro compo-

nente de la formulación. También se contraindica en: embarazo, lactancia, niños menores de 18 años, trastornos obstructivos biliares, insuficiencia hepática grave, hipertensión renovascular, hiperaldosteronismo primario.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Se contraindica su utilización durante el embarazo y la lactancia.

REACCIONES ADVERSAS: Se han reportado los siguientes eventos adversos: anemia, trombocitopenia, eosinofilia, anafilaxis, reacciones de hipersensibilidad, hiperpotasemia, hipoglucemia, ansiedad, insomnio, depresión, síncope, alteraciones de la visión, vértigo, bradicardia, taquicardia, hipotensión, disnea, dolor abdominal, diarrea, sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, malestar estomacal, vómito, alteración de la función hepática y/o trastornos hepáticos, angioedema (con desenlace fatal), eczema, eritema, prurito, hiperhidrosis, urticaria, erupción cutánea, erupción tóxica, rash, artralgia, dolor de espalda, espasmos musculares (calambres o dolor en las piernas) o dolor en las extremidades (dolor de piernas), mialgia, dolor en los tendones (síntomas tipo tendinitis), insuficiencia renal incluyendo falla renal aguda, dolor torácico, síntomas tipo gripe, astenia (debilidad), aumento de la creatinina, disminución de hemoglobina, incremento del ácido úrico, incremento de las enzimas hepáticas, incremento de la creatina fosfoquinasa (CPK). PRECAUCIONES: No sobrepasar de 40 mg/día en pacientes con compromiso hepático leve a moderado. En pacientes con insuficiencia renal se recomienda efectuar controles periódicos de los niveles plasmáticos de potasio y creatinina. Se recomienda precaución en pacientes con estenosis de la válvula aórtica y mitral, cardiomiopatía obstructiva hipertrófica. Durante el tratamiento podría presentarse hiperkalemia, especialmente en pacientes con alteración de la función renal y/o insuficiencia cardíaca. Se recomienda efectuar controles de potasio sérico, en caso de pacientes con riesgo de hiperkalemia.

INTERACCIONES: La combinación con otros antihipertensivos puede incrementar su efecto. Algunos medicamentos podrían potenciar el efecto hipotensor: baclofeno, neurolépticos, sedantes, antidepresivos. El alcohol podría generar un efecto hipotensor, particularmente hipotensión ortostática. Cuando se administra con digoxina puede haber un incremento de aproximadamente el 20% del promedio de los niveles plasmáticos valle, por lo cual se aconseja monitorear los niveles plasmáticos de digoxina. Los fármacos antagonistas de la angiotensina II, pueden ocasionar toxicidad y aumento de la concentración plasmática de litio, por lo cual se aconseja seguimiento y monitorización de los niveles plasmáticos de litio. Los antiinflamatorios no esteroideos, AINEs pueden producir insuficiencia renal aguda en pacientes con deshidratación y este riesgo puede incrementarse con telmisartán. Se puede producir reducción del efecto antihipertensivo durante el uso combinado con AINEs, por inhibición del efecto vasodilatador de las prostaglandinas. Los corticosteroides pueden disminuir el efecto antihipertensivo. Los antagonistas de los receptores de angiotensina II pueden ocasionar hiperpotasemia, por lo cual se recomienda precaución al utilizar con diuréticos ahorradores de potasio o al consumir simultáneamente suplementos de potasio. La utilización concomitante con otros fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensinaaldosterona puede incrementar los eventos adversos tales como: hipotensión, hiperposatemia y disminución de la función renal, incluyendo la posibilidad de insuficiencia renal aguda.

SOBREDOSIFICACIÓN: En caso de sobredosis el paciente debe ser vigilado estrechamente para detectar posibles signos de toxi-

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cidad (ver Reacciones Adversas) y se debe aplicar el tratamiento de apoyo correspondiente en caso de considerarse necesario. Telmisartán no se hemodializa.

PRESENTACIÓN: CARDIOCAP® 40 (Telmisartán 40 mg), caja x28 cápsulas. Colombia, Registro Sanitario INVIMA 2013M-0014207. Ecuador, Registro Sanitario 396-MEE-0714. CARDIOCAP® 80: (Telmisartán 80 mg), caja x 28 cápsulas. Colombia, Registro Sanitario INVIMA 2013M-0014161. Ecuador, Registro Sanitario 573-MEE-1214. NOTA: Para mayor información y/o reportes Farmacovigilancia, comunicarse con: En Colombia: farmacovigilancia@laboratorioslegrand.com. En Ecuador: farmacovigilancia@berkanafarma.com

Importado y Distribuido por Berkanafarma S.A. Quito - Ecuador.

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CARDIOL®

Tabletas Inhibidor de la enzima conversora de angiotensina

COMPOSICIÓN: CARDIOL® 10. Cada tableta contiene: 10 mg de maleato de enalapril CARDIOL® 20. Cada tableta contiene: 20 mg de maleato de enalapril.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA: CARDIOL® es maleato de enalapril, pertenece a la familia de los denominados inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (I-ECA). Después de la absorción se hidroliza en el hígado y se transforma en enalaprilato, un inhibidor altamente específico, de la enzima conversora de angiotensina. La absorción de enalapril no varía con la presencia de alimentos. El maleato de enalapril al inhibir la ECA bloquea la producción de angiotensina II y reduce la resistencia vascular periférica. La administración de maleato de enalapril a pacientes hipertensos reduce la presión arterial sin aumentar la frecuencia cardiaca. El inicio de la actividad antihipertensiva se observa en una hora, con una reducción pico de la presión luego de 4 a 6 horas postadministración. Los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se mantienen 24 horas. El tratamiento con maleato de enalapril logra una regresión significativa de la hipertrofia ventricular izquierda. En pacientes con insuficiencia cardiaca bajo terapia con digital y diuréticos, el tratamiento con maleato de enalapril disminuye la resistencia vascular periférica y presión arterial; aumenta el gasto cardíaco, disminuye la frecuencia cardiaca y mejora la tolerancia al ejercicio. INDICACIONES: CARDIOL® está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial solo o combinado con otros antihipertensivos. Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática en combinación con diuréticos y digitálicos. Disfunción ventricular izquierda asintomática.

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento y en pacientes con antecedentes de angioedema a los I-ECA y en pacientes con angioedema idiopático o hereditario.

ADVERTENCIAS: Los I-ECA pueden producir reacciones anafilactoideas y reacciones posiblemente relacionadas: angioedema de cara, extremidades, lengua, glotis y el asociado con edema laríngeo puede ser fatal. Pueden producir hipotensión aunque es rara, se presenta especialmente con la primera dosis. Con los I-

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ECA se ha reportado agranulocitosis y depresión de médula ósea, por esto se sugiere monitorear la cuenta de células sanguíneas. Rara vez se ha reportado casos de ictericia colestásica y progresos a necrosis hepática fulminante, y a veces muerte, frente a marcada elevación de las enzimas hepáticas se recomienda suspender el tratamiento. Los I-ECA pueden causar morbilidad y muerte neonatal y fetal, cuando se detecta embarazo los I-ECA deben ser suspendidos tan pronto como sea posible.

PRECAUCIONES: Los I-ECA deben ser administrados con precaución en pacientes con obstrucción al flujo sanguíneo como en los casos de estenosis aórtica o cardiomiopatía hipertrófica. En los casos de disfunción renal se sugiere monitorear la función renal durante las primeras semanas de tratamiento, y si progresa podría requerirse la reducción de la dosis o la descontinuación de los diuréticos y/o enalapril. Se han reportado casos aislados de hipercalemia, en estos casos se recomienda tomar precaución con los factores de riesgo como: insuficiencia renal, diabetes mellitus, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio. Los I-ECA pueden producir tos probablemente debido a la inhibición de la degradación de la bradicinina. En pacientes sometidos a cirugía o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, el enalapril puede agravarla, esta puede ser corregida con expansores de volumen.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: La administración concomitante de enalapril con diuréticos puede producir excesiva hipotensión. Con AINEs puede alterar la función renal y disminuir el efecto antihipertensivo de los I-ECA. Puede producir toxicidad al litio, por tal razón si se administra esta droga en forma concomitante se sugiere monitorear los niveles plasmáticos. Se puede atenuar la pérdida de potasio producida por las tiazidas. Sin embargo la administración de diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio pueden producir hipercalemia. EMBARAZO: Es categoría C durante el primer trimestre y D en el segundo y tercer trimestre.

LACTANCIA: El enalapril y enalaprilato se eliminan por la leche materna, por lo tanto se sugiere evaluar si suspender la lactancia o la droga considerando la importancia de la droga para la madre.

REACCIONES ADVERSAS: A dosis habituales la incidencia de reacciones adversas es baja. Se han reportado: rash cutáneo, mareos, náusea, fatiga, astenia, cefalea, calambres musculares y tos. Hipotensión se observa en pacientes que concomitantemente toman diuréticos u otros antihipertensivos. Pacientes con hipertensión secundaria a patología renal pueden elevar la creatinina sérica y el nitrógeno ureico.

DOSIFICACIÓN: Hipertensión arterial: CARDIOL® 10 a 40 mg/día en una dosis o dividida en dos tomas. Insuficiencia cardiaca: CARDIOL® 2,5 a 20 mg dos veces al día. Se recomienda ajustar la dosis en función de la respuesta del paciente. Disfunción ventricular izquierda asintomática: Dosis inicial, CARDIOL® 2,5 mg dos veces al día, posteriormente ajustar según tolere a una dosis diaria de 20 mg, en dosis dividida.

PRESENTACIONES COMERCIALES: CARDIOL® 10, tabletas ranuradas de 10 mg. Cajas por 30. CARDIOL® 20, tabletas ranuradas de 20 mg. Cajas por 30. PHARMABRAND S.A. Veintimilla E9-26 y Leonidas Plaza, Edificio UZIEL, Piso 7, oficina 704-A Teléfono: (593-2) 3822480 dmedica@pharmabrand.com.ec www.pharmabrand.com.ec Quito-Ecuador _____________________________________

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CARDIOVIVA®

Cápsulas Lactobacillus Reuteri NCIMB 30242

CARDIOVIVA® es Lactobacillus Reuteri NCIMB 30242 microencapsulados. El L.reuteri NCIMB 30242 es una bacteria que viene liofilizada y que fue aislado por primera vez en la década de los 60 del tracto gastrointestinal humano. Se usa comúnmente en la industria alimenticia por sus propiedades de fermentación. Un sin número de estudios han demostrado que no existe ningún evento adverso asociado al consumo de Lactobacillus reuteri. La FDA (EEUU), la Autoridad Europea de Seguridad de Alimentos y la Administración de Bienes Terapéuticos de Australia han reconocido al L. reuteri como apto para consumo humano. Al ser administrado Lactobacillus reuteri NCIMB 30242 a seres humanos con fines terapéuticos se le denomina probiótico. La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a los probióticos como microorganismos vivos que, cuando se ingieren en cantidades adecuadas, se espera que confieran beneficios al huésped. BENEFICIOS DE CONSUMO: • Existe evidencia que indica que el L. reuteri permite una reducción del colesterol LDL. • Disminuye la absorción intestinal de las grasas de la alimentación por ende un descenso de las mismas en sangre. • Al reducir los niveles de colesterol, se reduce el riesgo cardiovascular.

ESTUDIOS DE SEGURIDAD: Una preocupación obvia de la ingesta de bacterias vivas es la seguridad. Ya se estableció anteriormente que L. reuteri es seguro para el consumo humano. Las características de seguridad han sido extensamente caracterizadas a niveles moleculares, metabólicos y genómicos. En el estudio clínico de Jones (2012 a) en personas con hipercolesterolemia leve, en un tratamiento con L.reuteri durante 9 semanas se demostró que los eventos adversos de CARDIOVIVA son comparables al placebo.

ESTUDIOS DE EFICACIA: Una fortaleza de CARDIOVIVA es que la terapia con L. reuteri NCIMB 30242 ha demostrado ser eficaz en la reducción del C-LDL y colesterol total. Existen varios estudios clínicos en donde se demuestra la eficacia de CARDIOVIVA con reducciones importantes del colesterol en promedio mayor al 10% de reducción. En una revisión sistemática (DiRienzo, 2013) se estableció claramente que Lactobacillus reuteri NCIMB 30242 fue el probiótico que mejor cumplió con los cambios dietéticos y del estilo de vida. Las razones fueron las siguientes: • L. reuteri NCIMB 30242 reduce significativamente el C-LDL y colesterol total. • L. reuteri NCIMB 30242 mejora otros riesgos de enfermedad coronaria como biomarcadores inflamatorios. • L. reuteri NCIMB 30242 presenta un estado “generalmente reconocidos como seguro” (del inglés, generally recognized as safe (GRAS). DOSIFICACIÓN: 1 cápsula 2 veces al día, con los alimentos. PRESENTACIÓN: Frasco por 60 cápsulas.

PANIJÚ S.A. PBX: (593) 23829080 www.paniju.com VENTAS EN LÍNEA www.arcamia.com 1800 a r c a m i a 272-264 Quito-Ecuador

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CARVEDIL®

Comprimidos Antihipertensivo (Carvedilol)

COMPOSICIÓN: Cada comprimido contiene Carvedilol (D.C.I.), 25 mg, 12,25 mg y 6,25 mg; c.s.p

PROPIEDADES: CARVEDIL es un antihipertensivo, con acción antiadrenérgica, con múltiples propiedades que reúne en su molécula dos acciones farmacológicas complementarias: vasodilatación, con reducción de la resistencia periférica total al flujo sanguíneo, y bloqueo de los receptores adrenérgicos beta, disminuyendo el gasto cardiaco. No presenta los efectos hemodinámicos (disminución de frecuencia cardiaca, frialdad de extremidades), ni metabólicos (aumento de lípidos sanguíneos) que tienen otros medicamentos de su grupo. INDICACIONES: Tratamiento de la hipertensión arterial esencial. I.C.C. y angina de pecho. POSOLOGÍA: La dosis debe ser individualizada y establecida por el médico. La dosis recomendada es de 25 mg una vez al día, iniciando el tratamiento con una dosis única de 12,5 mg (medio comprimido), durante los dos primeros días. La dosis podría ser incrementada hasta 50 mg diarios, que pueden tomarse en una sola toma por la mañana, o repartidas en dos tomas de 1 comprimido de 25 mg, uno por la mañana y otro por la noche, si ello fuera necesario.

CONTRAINDICACIONES: CARVEDIL está contraindicado en insuficiencia cardíaca no controlada, bloqueo cardiaco de segundo o tercer grado, shock cardiogénico, bradicardia severa o asma.

PRECAUCIONES: Se recomienda precaución en caso de insuficiencia cardiaca y diabetes mellitus. EFECTOS SECUNDARIOS: Ocasionalmente, se ha observado hipotensión producida por la posición en pie y, reacciones cutáneas. Muy raramente, se ha notificado descompensación de una insuficiencia cardiaca existente, trastornos del ritmo, ataques de asma, exacerbación de los síntomas en afecciones circulatorias de las extremidades, trastornos del sueño, depresión, impotencia, disminución del lagrimeo, así como alteraciones de los valores hepáticos y sanguíneos. INTERACCIONES: Pueden producirse interacciones con antihipertensivos, antiarrítmicos, digital, antagonistas del calcio, somníferos o tranquilizantes, antidepresivos, narcóticos, alcohol, preparados contra la migraña y el asma, antiinflamatorios y rifampicina. Puede, además, potenciar o disminuir el efecto de la insulina, o los antidiabéticos orales, por lo que puede ser necesario ajustar la dieta y/o la dosis del antidiabético.

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INTOXICACIÓN Y SU TRATAMIENTO: En caso de ingestión masiva accidental, se recomienda instaurar las medidas sintomáticas de sostén.

PRESENTACIÓN: CARVEDIL: Comprimidos de 25 mg en envases con 30. Comprimidos 6,25 y 12,5 mg envase con 28. Información complementaria a su disposición en la Dirección Médica de Laboratorios Bagó. LABORATORIOS BAGÓ DEL ECUADOR S.A. Quito: Lizardo García E1080 y Av. 12 de Octubre, Edificio Alto Aragón. T: (593-2) 400-2400 Fax (593-2) 400-2401 Correo electrónico: dmedica@bago.com.ec www.bago.com.ec

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CARVEDIL-D®

Carvedilol Hidroclorotiazida

Comprimidos Antihipertensivo (Carvedilol)

25,0 mg 12,5 mg

FÓRMULA: Cada Comprimido de Carvedil-D contiene: Carvedilol 25 mg Hidroclorotiazida 12,5 mg Excipientes: Povidona; Almidón de Maíz; Lactosa; Anhídrido Silícico Coloidal; Carboximetil Almidón; Azúcar; Estearato de Magnesio; Celulosa Microcristalina c.s.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antihipertensivo. Bloqueante alfa- y beta-adrenérgico. Diurético.

INDICACIONES: Hipertensión arterial sistémica, especialmente cuando no se ha logrado un descenso satisfactorio mediante la monoterapia.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS / PROPIEDADES: Acción Farmacológica: CARVEDIL-D es la asociación de Carvedilol, un fármaco que en el rango terapéutico de dosificación ejerce efectos vasodilatador y betabloqueante, con el diurético Hidroclorotiazida. Especialmente cuando la monoterapia con betabloqueantes no es suficiente, la administración adicional de un diurético constituye un recurso terapéutico de probada eficacia. El Carvedilol y la Hidroclorotiazida descienden la presión arterial mediante mecanismos de acción distintos y complementarios. Carvedilol: Posee una acción dual, betabloqueante no selectiva y vasodilatadora. Controla la hipertensión arterial por bloqueo de los receptores adrenérgicos beta-1 y beta-2 y actuando como vasodilatador al bloquear los receptores adrenérgicos alfa-1. Por otra parte, presenta efectos cardio y vasoprotectores independientes del bloqueo alfa y beta y propiedades antioxidativas y antiproliferativas. Su efecto bloqueante es no-cardioselectivo y carece de actividad simpatomimética intrínseca. Las propiedades betabloqueantes del Carvedilol fueron demostradas en estudios clínicos efectuados tanto en sujetos sanos como hipertensos. El Carvedilol inhibe en forma dosisdependiente el incremento de

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la frecuencia cardíaca y de la presión arterial inducidos por la isoprenalina y por el ejercicio físico. Considerando que la resistencia periférica es uno de los principales factores reguladores de la presión arterial, los efectos vaso dilatadores del Carvedilol serían responsables del efecto antihipertensivo. El Carvedilol logra un excelente equilibrio entre el bloqueo beta y la vasodilatación. Este balance determina que su acción sea esencialmente diferente a la de otros betabloqueantes, que en forma indefectible elevan la resistencia periférica al bloquear los receptores beta-2. Los efectos cardio y vasoprotectores son mediados por el grupo carbazol de la molécula. Sus efectos antioxidantes han sido demostrados en numerosos estudios in vitro. Se ha comprobado que el Carvedilol logra eliminar los radicales libres y simultáneamente inhibe la liberación de superóxidos, así como que se produce una marcada inhi bición de la peroxidación lipídica con el Carvedilol, a diferencia de otros betabloqueantes que no presentan este efecto. El Carvedilol inhibe también la proliferación aberrante del músculo liso vascular y presenta efectos favorables sobre la elastici dad de los eritrocitos, reduce la agregación plaquetaria y la viscosidad sanguínea, efectos de utilidad en la prevención del comienzo y la progresión de procesos trombóticos en pacientes hipertensos. Hidroclorotiazida: La Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico que actúa sobre el mecanismo tubular renal de absorción de electrolitos, aumenta la excreción urinaria de sodio y agua por inhibición de la reabsorción de sodio al principio de los túbulos distales y aumenta la excreción urinaria de potasio incrementando la secreción de potasio en el túbulo contorneado distal y en los túbulos colectores. La diuresis ocurre en alrededor de 2 horas luego de su administración, alcanza un máximo aproximadamente a las 4 horas y persiste alrededor de 12 horas.

FARMACOCINÉTICA: Carvedilol: El Carvedilol es un racemato constituido por dos enantiómeros: S(-)-Carvedilol y R(+)-Carvedilol. El S-Carvedilol posee propiedades bloqueantes alfa-1 y beta; en cambio, el RCarvedilol presenta solo propiedades bloqueantes alfa-1. Después de ser administrado por vía oral, el Carvedilol se absorbe rápidamente. Su biodisponibilidad absoluta oscila entre el 2535%, debido a un significativo metabolismo de primer pasaje. La biodisponibilidad en pacientes con alteraciones del funcionamiento hepático puede incrementarse hasta un 80%. Su vida media aparente de eliminación terminal es de aproximadamente 7 horas, su clearance plasmático oscila entre 500 y 700 ml/min y su unión a las proteínas plasmáticas es superior al 96%. La concentración plasmática pico después de su administración oral se alcanza en 12 horas. La concentración del enantiómero R(+) es aproximadamente tres veces superior a la del enantiómero S(-). El Carvedilol se metaboliza extensamente en el hígado y menos del 2% de la dosis administrada se excreta en forma inalterada en la orina. Por desmetilación e hidroxilación del anillo fenólico se producen tres metabolitos farmacológicamente activos. Algunos metabolitos hidroxilados presentan propiedades antioxidantes y antiproliferativas. Los metabolitos del Carvedilol son excretados a través de la bilis y aparecen en las heces. La vida media de eliminación terminal aparente del R(+)Carvedilol oscila entre 5 y 9 horas y la del enantiómero S(-) entre 7 y 11 horas. Las principales isoenzimas relacionadas con la metabolización del R(+) y S(-)Carvedilol en los microsomas hepáticos son la CYP2D6 y la CYP2C9, y en menor proporción: CYP3A4, 2C19, 1A2 y 2E1. Tanto el Carvedilol como sus metabolitos se excretan por la leche materna durante la lactancia. Hidroclorotiazida: La Hidroclorotiazida se absorbe con relativa rapidez luego de la administración oral. Su vida media es de 15 horas. El efecto diurético se inicia aproximadamente a las 2 horas y llega al máximo a las 4 horas, la actividad persiste de 6 a 12 horas. Es eliminada por vía renal en forma inalterada.

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POSOLOGÍA / DOSIFICACIÓN - MODO DE ADMINISTRACIÓN: La dosis se adaptará según criterio médico al cuadro clínico y a la respuesta del paciente. Como posología media de orientación para adultos (a partir de los 18 años) se recomienda: Dosis inicial: 1/2 Comprimido de CARVEDIL-D por la mañana, durante 2 días. Dosis de mantenimiento: 1 Comprimido de CARVEDIL-D por día, por la mañana. Modo de Administración: Ingerir los comprimidos sin masticarlos, con un poco de agua, indistintamente en ayunas, junto con o después de los alimentos. CONTRAINDICACIONES: El medicamento se encuentra contraindicado en pacientes con bradicardia severa (menos de 4550 latidos/min), shock cardiogénico, bloqueo de rama de segundo y tercer grado, enfermedad del nódulo sinusal (incluyendo bloqueo sinoauricular), angina variante o de Prinzmetal (vasoespástica), insuficiencia cardíaca descompensada (clase IV NYHA) que requiera tratamiento inotrópico intravenoso, hipotensión severa (presión arterial sistólica < 85 mmHg). Hipertensión pulmonar, cor pulmonale. Antecedentes de enfermedad obstructiva de las vías aéreas, asma, alteración grave de las funciones hepática y renal, anuria. Hiper sensibilidad conocida al Carvedilol, a la Hidroclorotiazida, a las sulfamidas y derivados, o a alguno de los componentes inactivos del producto. Hipopotasemia e hiponatremia refractarias. Hipercalcemia. Enfermedad de Addison. Administración concomitante de: inhibidores de la monoaminooxidasa o verapamilo y diltiazem por vía intravenosa. Diabetes mellitus descompensada. Embarazo. Lactancia. Niños y adolescentes menores de 18 años.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: En los pacientes con diagnóstico de insuficiencia cardíaca congestiva bajo tratamiento con digitálicos e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, el medicamento deberá ser administrado con precaución ya que, tanto los digitálicos como el Carvedilol pueden disminuir la conducción aurículoventricular. En pacientes con bloqueo de rama, enfermedades arteriales periféricas en etapas avanzadas, función renal alterada (concentración de creatinina sérica > 1,8 mg/dl ó clearance de creatinina ≤ 30 ml/min) o hipotensión postural, el Carvedilol deberá ser administrado con cautela y bajo estricta supervisión médica. Los pacientes con diabetes mellitus cuyas glucemias experimenten marcadas variaciones o los individuos sometidos a ayuno estricto requieren una supervisión médica particularmente cuidadosa; en estos casos, es necesario el monitoreo frecuente de los niveles de glucemia. Los pacientes con psoriasis no deben recibir fármacos betabloqueantes, ya que pueden agravar los síntomas dermatológicos o inducir erupciones cutáneas (psoriasiformes) y en casos con enfermedad de Raynaud puede ocurrir una exacerbación de los síntomas. Con Carvedilol, al igual que con otros betabloqueantes, existe la posibilidad de un aumento de la sensibilidad frente a alergenos o de reacciones anafilácticas severas. Deberá tenerse en cuenta la posibilidad de disminución de la secreción lacrimal, ya que puede ocasionar molestias a los pacientes que utilizan lentes de contacto. El Carvedilol puede enmascarar los síntomas de una tirotoxicosis. Por su actividad betabloqueante, el tratamiento con Carvedilol no debe interrumpirse abruptamente. La reducción debe ser gradual durante 7 a 10 días, especialmente cuando los pacientes presentan enfermedad isquémica. Es posible que se produzca hipopotasemia, por lo que puede ser necesario suplementar la dieta con potasio. Puede aumentar la glucemia en los diabéticos y aparecer fotosensibilidad. La hipotensión y la hipopotasemia son más frecuentes en personas de edad avanzada. En tratamientos prolongados es conveniente controlar periódicamente el potasio, sodio y cloruro plasmáticos, así como la glucemia, la calcemia y la uricemia. Utilizar con precaución en cuadros de enfermedad renal severa (puede precipitar azoemia y efectos acumulativos del fármaco), así como también en trastornos hepáticos, ya que las alteraciones de fluidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático.

Deberá evaluarse la relación beneficio / riesgo de su administración en presencia de diabetes mellitus, gota, hiperuricemia, antecedentes de lupus eritematoso, pancreatitis e hipercalcemia. No debe administrarse en casos de hipofunción de las glán dulas suprarrenales (enfermedad de Addison). Los pacientes diabéticos pueden requerir un ajuste de las dosis de insulina o de agentes hipoglucemiantes. Puede aumentar el efecto antihipertensivo en el paciente sometido a simpatectomía. Las tiazidas deben ser discontinuadas previamente a la reali zación de pruebas para evaluar la función tiroidea.

INTERACCIONES: Deberán tenerse en cuenta las siguientes interacciones: Antihipertensivos en general: potenciación del efecto hipotensor y eventualmente de la reducción de la frecuencia cardíaca. Rifampicina: reducción de la disponibilidad sistémica del Carvedilol y disminución de su efecto hipotensor. Clonidina: riesgo de crisis hipertensivas. Controlar minuciosamente la tensión arterial al inicio de la administración concomitan te. Suspender en forma gradual, preferentemente el betabloqueante primero. Nifedipina: la administración concomitante de nifedipina y Carvedilol puede ocasionar un descenso brusco de la presión arterial. Agentes bloqueantes de los canales de calcio (verapamilo, diltiazem u otros fármacos antiarrítmicos): cuando se administren conjuntamente con Carvedilol, se aconseja el monitoreo de la presión arterial y el control ECG, ante el riesgo de hipotensión, bradicardia o alteraciones del ritmo cardíaco. Evitar la administración intravenosa de antagonistas del calcio y fármacos antiarrítmicos simultáneamente con Carvedilol. Digoxina: pueden elevarse las concentraciones plasmáticas de la digoxina. Insulina y/o hipoglucemiantes orales: los efectos de la insulina y de los hipoglucemiantes orales pueden ser potenciados. Tranquilizantes (barbitúricos, fenotiacinas), antidepresivos tricíclicos, vasodilatadores y alcohol: pueden potenciar la acción hipotensora del Carvedilol. Anestésicos: el Carvedilol puede potenciar los efectos cardíacos de los anestésicos, especialmente el inotropismo negativo. Si un paciente debe ser sometido a una anestesia debe informar al facultativo acerca del tratamiento con Carvedilol. Si se usan concomitantemente con un diurético tiazídico, los siguientes fármacos pueden interactuar con el mismo. Alcohol, Barbitúricos, Narcóticos: pueden potenciar la hipotensión ortostática. Corticosteroides, ACTH: puede aumentar el déficit de electrolitos, en especial la hipopotasemia. Aminas presoras: puede disminuir la respuesta a las mismas, pero no lo suficiente para impedir su uso. Relajantes musculares no despolarizantes: puede aumentar la sensibilidad a los mismos. Litio: aumenta el riesgo de toxicidad del litio. AINE: los AINE pueden disminuir los efectos diurético, natriurético y antihipertensivo de los diuréticos. Carcinogénesis, Mutagénesis, Trastornos de la Fertilidad: No se han evidenciado efectos tóxicos, carcinogénicos ni mutagénicos. Embarazo: Hasta el presente no se han realizado suficientes estudios bien controlados en mujeres embarazadas. Por lo tanto, no se recomienda su administración durante el embarazo. Lactancia: Las sustancias activas se excretan en la leche materna. En consecuencia, si se considera necesaria su administración, deberán instituirse métodos alternativos de alimentación infantil. Uso Pediátrico: Hasta el presente no se establecieron niveles de seguridad y eficacia del uso de esta asociación en niños y adolescentes menores de 18 años. Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria: Dependiendo de la respuesta individual de cada paciente, la misma puede verse afectada. Esto puede ocurrir en mayor proporción al comienzo del tratamiento, al cambiar de dosis o de producto, o bajo el efecto del consumo concomitante de alcohol. REACCIONES ADVERSAS: Se han descripto las siguientes reacciones:

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Sistema Nervioso Central: Mareo, cefalea, cansancio (especialmente al comienzo del tratamiento o al aumentar la dosis), depresión mental, alteraciones del sueño, inquietud. Cardiovasculares: Bradicardia, hipotensión ortostática, síncope; edemas; raramente, bloqueo AV; angina de pecho; raras veces, alteración de la circulación periférica; agravamiento sintomático de la claudicación intermitente y del síndrome de Reynaud; raras veces, empeo ramiento de la insuficiencia cardíaca. Respiratorias: Disnea, crisis asmáticas (especialmente en pacientes predispuestos); raras veces, congestión nasal; sibilancias, síntomas pseudogripales. Gastrointestinales: Náuseas, diarrea, dolor abdominal, vómitos; raras veces, constipación, pancreatitis, colestasis intrahepática, ictericia. Piel: Reacciones alérgicas (exantema, urticarias, prurito, fotosensibilidad), reacciones liquenoides; casos aislados de vasculitis necro tizante, psoriasis o exantema psoriasiformes (pocas semanas o hasta años después del comienzo del tratamiento). Hematológicas: Trombocitopenia, leucopenia, casos muy aislados de agranulocitosis, anemia, púrpura, depresión medular. Otras: Alteraciones visuales, dolor en miembros inferiores, secreción lagrimal disminuida; raras veces, parestesias, irritación ocular, sequedad bucal, alteraciones de la micción, disfunción eréctil, aumento de peso, compromiso de la función renal (raras veces, insuficiencia renal); raras veces, anafilaxia, fiebre. Pruebas de Laboratorio: Hiperglucemia (especialmente en pacientes predispuestos, glucosuria, hipercolesterolemia, aumento de los lípidos sanguíneos, elevación de transaminasas séricas, hiperuricemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia; casos aislados de alcalosis hipoclorémica, hipercalcemia. SOBREDOSIFICACIÓN: La sobredosificación puede causar un incremento en la incidencia o severidad de alguna de las reacciones adversas informadas. Las manifestaciones más frecuentes de una sobredosis podrían ser: bradicardia, hipotensión, broncoespasmo, trastornos respiratorios, sibilancias, bloqueo sinusal, hipoglucemia. Tratamiento orientativo: No existe un antídoto específico. Luego de la cuidadosa evaluación clínica del paciente, de la valorización del tiempo transcurrido desde de la ingesta o administración, de la cantidad de tóxicos ingeridos o descartando la contraindicación de ciertos procedimientos, el profesional decidirá la realización o no del tratamiento general de rescate: vómito provocado o lavado gástrico, carbón activado (CA), purgante salino (45 a 60 min después del CA), hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología. PRESENTACIÓN: Caja x 28 Comprimidos + Prospecto Informativo. Caja x 14 Comprimidos + Prospecto Informativo. No todas las presentaciones pueden estar disponibles en el mercado. Conservar a una temperatura no mayor a 30°C. Mantener en su envase original. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños. LABORATORIOS BAGÓ DEL ECUADOR S.A. Quito: Lizardo García E1080 y Av. 12 de Octubre, Edificio Alto Aragón. T: (593-2) 400-2400 Fax (593-2) 400-2401 Correo electrónico: dmedica@bago.com.ec www.bago.com.ec ______________________________________

CARVEDILOL Genfar® Tabletas/Comprimidos

Carvedilol Genfar 6,25 mg Cada tableta o comprimido contiene: Carvedilol 6,25 mg

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Excipientes: celulosa microcristalina tipo 101, lactosa monohidratada polvo fino, polivinilpirrolidona K2932, crospovidona, dióxido de silicio, color D&C amarillo No. 10, estearato de magnesio, agua purificada. Carvedilol Genfar 12,5 mg Cada tableta o comprimido contiene: Carvedilol 12,5 mg Excipientes: celulosa microcristalina tipo 101, lactosa hidratada polvo fino, polivinilpirrolidona K29-32, crospovidona, dióxido de silicio, color FD&C amarillo No. 6 laca, estearato de magnesio, agua purificada. Carvedilol Genfar 25 mg Cada tableta o comprimido contiene: Carvedilol 25 mg Excipientes: celulosa microcristalina tipo 101, lactosa hidratada polvo fino, polivinilpirrolidona K29-32, crospovidona, dióxido de silicio, estearato de magnesio, agua purificada. Este medicamento contiene lactosa. Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento. INDICACIONES: Qué es Carvedilol y para qué se utiliza: Carvedilol contiene Carvedilol como ingrediente activo, el cual pertenece a un grupo de medicamentos conocidos como bloqueantes de los receptores alfa y beta. Carvedilol tiene propiedades antioxidantes, antihipertensivas (disminución de la tensión arterial), vasodilatadoras y antianginosas. Además disminuye el gasto cardiaco, y tiene efectos favorables sobre la circulación sanguínea a nivel del corazón. Carvedilol está indicado en el tratamiento de: - Hipertensión esencial (tensión arterial elevada). - Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (el corazón ha perdido parte de la capacidad para bombear sangre) de moderada a grave, de origen isquémico o no isquémico. - Cardiopatía isquémica (llega poca sangre y oxígeno al corazón)

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Cómo se debe tomar Carvedilol: Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico. Hipertensión esencial: Adultos: Vía oral: La dosis recomendada para iniciar el tratamiento es de 12,5 mg una vez al día durante los dos primeros días. A continuación, la dosis recomendada es de 25 mg una vez al día. Si fuera necesario su médico podrá aumentar la dosis que usted recibe (a intervalos de al menos dos semanas) hasta 50 mg una vez al día o en dos veces al día de 25 mg cada una. Ancianos: Vía oral: La dosis recomendada para iniciar la terapia es de 12,5 mg una vez al día, que suele ser suficiente. Si la respuesta no fuese la adecuada, su médico le ajustará la dosis (a intervalos de al menos dos semanas). Cardiopatía isquémica: Adultos Vía oral: La dosis recomendada para iniciar el tratamiento es de 12,5 mg dos veces al día (en total 25 mg al día) durante los dos primeros días. A continuación, la dosis recomendada es de 25 mg dos veces al día (en total 50 mg al día). Si fuera necesario su médico podrá aumentar la dosis que usted recibe (a intervalos de al menos dos semanas) hasta 100 mg una vez al día o en dos veces al día de 50 mg cada una. Ancianos: Vía oral: La dosis máxima recomendada para pacientes de edad avanzada es de 50 mg administrados en dosis divididas (dos veces al día). Tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva sintomática: Adultos y ancianos (vía oral): Su médico le dirá de manera individual la dosis que debe tomar, vigilándole atentamente durante el ajuste a las dosis más altas.

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En caso de estar usando medicamentos para enfermedades del corazón (digitálicos) o del control de la tensión arterial (diuréticos y/o inhibidores de la ECA) y antes de iniciar el tratamiento con Carvedilol, su médico ajustará la cantidad de medicamentos de este tipo que debe tomar. En cualquier caso, la dosis recomendada para el inicio del tratamiento con Carvedilol en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva sintomática es de 3,12 mg dos veces al día (en total 6,25 mg al día) durante dos semanas. Si tolera bien esta dosis puede aumentarse posteriormente (a intervalos de al menos dos semanas) hasta 6,25 mg dos veces al día (en total 12,5 mg al día). Su médico podrá recetarle posteriormente (pasadas dos semanas al menos) dosis más altas de Carvedilol. Si usted pesa menos de 85 kg la dosis máxima recomendada es de 25 mg dos veces al día (en total 50 mg al día). Si su peso es superior a 85 kg la dosis máxima recomendada es de 50 mg dos veces al día (100 mg al día). Su médico le indicará la duración de su tratamiento con Carvedilol 25 mg comprimidos. Como norma general, independientemente de su enfermedad, la retirada de Carvedilol 25 mg comprimidos debe hacerse poco a poco a lo largo de unos cuantos días, o bien reducir la dosis a la mitad cada tres días. Carvedilol no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a que no existen datos suficientes sobre seguridad y eficacia. Normas para la correcta administración: Tome las tabletas o comprimidos con una cantidad suficiente de líquido, un vaso de agua. Si padece insuficiencia cardiaca congestiva (su corazón ha perdido un poco de la capacidad para bombear la sangre y puede producir dificultad para respirar, debilidad y acumulación de líquidos), debe tomar Carvedilol mientras come, para así evitar la sensación de mareo al levantarse. Recuerde tomar su medicamento. Si toma más Carvedilol del que debe: Tomar más Carvedilol del que debe puede producirle hipotensión grave, visión borrosa, confusión, vértigo, desmayo, mareo, somnolencia, debilidad, bradicardia (ritmo cardiaco lento), dificultad para respirar con actividad física o en estado de reposo, palpitaciones, dolor en el pecho, sudoración excesiva y paro cardiaco. También pueden surgir problemas respiratorios, broncoespasmos, vómitos, alteraciones de la conciencia y convulsiones generalizadas. Si usted toma más Carvedilol del que debiera, contacte rápidamente con su médico o acuda al centro hospitalario más cercano. Si olvidó tomar Carvedilol: No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Si interrumpe el tratamiento con Carvedilol: El tratamiento con Carvedilol no debe interrumpirse bruscamente, especialmente si usted sufre cardiopatía isquémica, enfermedad que causa que el corazón no bombee bien la sangre. Su médico le irá reduciendo la dosis poco a poco durante unos días hasta que deje de tomar Carvedilol por completo. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico.

CONTRAINDICACIONES: En qué casos no debe tomar Carvedilol: No tome Carvedilol si usted tiene: - Hipersensibilidad (alergia) a Carvedilol o cualquiera de los excipientes. - Un tipo de insuficiencia cardiaca descompensada de la llamada clase IV (incapacidad del corazón para realizar su función de bombeo ante la actividad física y en reposo), que requiere tratamiento con medicamentos que apoyan la función cardiaca, los cuales son usados por vía intravenosa. - Enfermedad respiratoria crónica con obstrucción de las vías respiratorias aéreas debido a espasmos de los músculos bronquiales. - Disfunción hepática clínicamente significativa. - Asma bronquial. - Perturbaciones de la conducción del corazón entre atrio y ventrículo.

- Pulso en reposo menor a 50 pulsaciones por minuto antes de empezar la terapia. - Shock inducido por diferencia cardiaca (fallo del corazón en el cual el éste ha estado tan dañado que es incapaz de suministrarle suficiente sangre a los órganos del cuerpo). - Enfermedades del nódulo sinusal. - Presión arterial considerablemente baja (presión sistólica de menos de 85 mm Hg) - Hiperacidez de la sangre. - Angina de Prinzmetal. - Tumor no tratado de la médula suprarrenal. - Desórdenes severos de la circulación arterial periférica. - Tratamiento intravenoso concurrente con verapamilo o diltiazem. - Embarazo, lactancia y niños menores de 18 años.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Informe a su médico si usted: - Va a someterse a una operación con anestesia. Debe informar a su médico responsable de la anestesia. - Tiene programada una intervención quirúrgica. Así mismo, informe al cirujano que está en tratamiento con Carvedilol. - Es diabético; carvedilol puede enmascarar o atenuar los primeros indicios y síntomas de una hipoglicemia aguda. - Tiene alguna enfermedad del hígado o del riñón. - Tiene hipotensión (presión arterial baja) - Padece del síndrome del iris flácido, una condición que se puede presentar durante la cirugía de extracción de cataratas. - Toma otros medicamentos para el corazón, especialmente si está tomando alguno de los siguientes medicamentos debe informar a su médico: digitálicos (aumentan la fuerza del latido del corazón), diuréticos (aumentan la cantidad de orina), inhibidor de la ECA (medicamento antihipertensivo), antagonistas del calcio (medicamento antihipertensivo) y antiarritmicos (actúan sobre el ritmo del corazón). - Presenta una enfermedad del corazón - Presenta alguna enfermedad pulmonar. - Tiene problemas de circulación o fenómeno de Raynaud. - Tiene algún problema de tiroides. - Es alérgico y recibe algún tratamiento para su alergia. - Tiene psoriasis (enfermedad de la piel) - Padece una enfermedad llamada feocromocitoma. - Tiene angina de Prinzmetal (dolor en el pecho que comienza durante el descanso sin causas obvias). - Utiliza lentes de contacto. Carvedilol puede reducir la producción de lágrimas. No debe interrumpir el tratamiento con Carvedilol de forma brusca. La dosis se debe reducir gradualmente según las indicaciones de su médico. Uso en deportistas: Este medicamento contiene Carvedilol que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje. INTERACCIONES: Uso de Carvedilol con otros medicamentos, alimentos y bebidas: Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta. Esto es muy importante, porque tomar varios medicamentos a la vez puede aumentar o disminuir su efecto. Por lo tanto, no debe tomar Carvedilol con ningún otro medicamento, a no ser que lo haya permitido su médico. Tenga en cuenta que estas instrucciones pueden ser también de aplicación a medicamentos que se hayan utilizado antes o puedan utilizarse después. Es importante que informe a su médico si está tomando o ha tomado recientemente alguno de los siguientes medicamentos: - Medicamentos para la tensión, barbitúricos, fenotiacinas, antidepresivos tricícliclos, agentes vasodilatadores y alcohol.

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- Inductores o inhibidores del metabolismo hepático (medicamentos que modifican la eliminación de otros medicamentos del organismo). - Digoxina, Verapamilo, Diltiazem y medicamentos antiarrítmicos (medicamentos utilizados para tratar problemas del corazón y de la tensión arterial). - Amiodarona (medicamento utilizado para tratar ciertos problemas del corazón). - Clonidina (medicamento utilizado para controlar la tensión arterial o la migraña). - Medicamentos para la diabetes (incluida la insulina y los antidiabéticos orales). - Fluoxetina y paroxetina (medicamentos para la depresión). - Rifampicina, (medicamento para tratar infecciones). - Inhibidores de la monoaminooxidasa (medicamentos para la depresión) o reserpina. - Ciclosporina (medicamento utilizado para evitar los rechazos en los trasplantes). - Determinados analgésicos del tipo de la Aspirina e Ibuprofeno (AINE). - Broncodilatadores β-agonistas (medicamentos que se usan para mejorar la capacidad respiratoria, como por ejemplo en el asma). - Cimetidina (medicamento para tratar problemas gástricos). Uso de Carvedilol con alimentos y bebidas: Debe evitar tomar alcohol durante el tratamiento con Carvedilol ya que puede modificar sus efectos. Su médico o farmacéutico le informará acerca de las comidas con las que es recomendable que tome el medicamento.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento. Antes de comenzar a tomar el medicamento, usted debe informar a su médico si está embarazada, si piensa estarlo o si está intentando quedar en embarazo. No se recomienda el uso de Carvedilol durante el embarazo y la lactancia. Carvedilol puede provocar la muerte del feto dentro del útero, así como partos prematuros. Además, pueden producirse efectos adversos en el feto y en el recién nacido. Tras el nacimiento, el recién nacido tiene un mayor riesgo de sufrir problemas en el corazón y en los pulmones. Carvedilol pasa a la leche materna por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia. Conducción y uso de máquinas: En ocasiones Carvedilol puede dificultarle la capacidad para conducir o para manipular máquinas. Esto sucede especialmente cuando se comienza o se cambia el tratamiento y cuando se toma conjuntamente con alcohol. Posibles efectos adversos: Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Los efectos se clasifican en: muy frecuentes (afecta a más de 1 de cada 10 pacientes), frecuentes (afecta a entre 1 y 10 de cada 100 pacientes), poco frecuentes (afecta a entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes), raros (afecta a entre 1 y 10 de cada 10.000 pacientes), muy raros (afecta a menos de 1 de cada 10.000 pacientes) y casos aislados. Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Bronquitis, neumonía, infecciones de las vías respiratorias altas, infecciones de las vías urinarias. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Dolor de cabeza, mareos y debilidad que suelen ser leves y se producen principalmente al comienzo del tratamiento. Poco frecuentes: Parestesias (sensación de hormigueo), presíncope, síncope (desmayo), especialmente al principio del tratamiento. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Estado de ánimo deprimido, depresión. Poco frecuentes: Trastornos del sueño.

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Trastornos cardiacos: Muy frecuentes: Aumento de la insuficiencia cardiaca (el corazón ha perdido parte de la capacidad para bombear sangre) Frecuentes: Bradicardia (disminución de la frecuencia de los latidos del corazón), y edema (retención de líquido), aumento del volumen de sangre en el cuerpo. Poco frecuentes: Bloqueo AV (problemas de corazón), y angina de pecho (dolor en la zona del pecho). Trastornos vasculares: Muy frecuente: Tensión arterial baja. Frecuente: Hipotensión postural (sensación de mareo al levantarse o cambiar la posición del cuerpo), trastornos de la circulación periférica (manos y pies fríos), aumento de los síntomas en pacientes con claudicación intermitente (aumento del dolor en las piernas al caminar) o fenómeno de Raynaud (disminución de la sangre en los dedos de las manos y de los pies, las orejas y la nariz), edema periférico (hinchazón de las piernas, tobillos y pies). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Asma y dificultad para respirar en pacientes predispuestos, acumulación de líquido en los pulmones. Raras: Congestión nasal. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Molestias gastrointestinales con síntomas como náuseas, diarrea, dolor abdominal, indigestión, vómitos. Poco frecuentes: Estreñimiento. Raras: Sequedad de boca. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: Reacciones cutáneas (p.e. exantema alérgico, urticaria, dermatitis, prurito, reacciones psoriásicas y tipo liquen plano), caída del cabello Muy raras: Reacciones cutáneas adversas graves (ej. Eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica) Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: Disminución del número de glóbulos rojos en sangre (anemia). Raras: Reducción del número de plaquetas en sangre (trombocitopenia) Muy raras: Reducción del número de glóbulos blancos en sangre (leucopenia). Trastornos hepatobiliares: Muy raras: Alteraciones en las transaminasas séricas (cambios en la cantidad de ciertas enzimas del hígado en la sangre) Trastornos oculares: Frecuentes: Disminución del lagrimeo, irritación de los ojos, alteraciones en la visión. Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: Insuficiencia renal aguda (el riñón no funciona bien) y trastornos de la función del riñón en pacientes con enfermedad vascular difusa y/o función renal alterada., problemas al orinar. Muy raras: Incontinencia urinaria en mujeres (desaparece al dejar de tomar la medicación). Trastornos del sistema inmunológico: Muy raras: Reacciones alérgicas Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: Dolor en las extremidades Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Poco frecuentes: Impotencia Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: Empeoramiento del control de la cantidad de azúcar en la sangre en pacientes con diabetes (hiperglucemia, hipoglucemia), aumento de peso, aumento del colesterol en sangre. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy frecuentes: Fatiga Frecuentes: Dolor Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este folleto, informe a su médico o farmacéutico

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CONSERVACIÓN: Conservar a temperatura no mayor a 30 ° C, protegido de la humedad y la luz. No administrar si observa el empaque dañado o deteriorado. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños.

CADUCIDAD: Carvedilol Genfar 6,25 mg: 2 años Carvedilol Genfar 12,5 mg: 2 años Carvedilol Genfar 25 mg: 2 años No utilice Carvedilol después de la fecha de caducidad que aparece en el envase. Contenido del envase: Carvedilol Genfar 6,25 mg se presenta en caja por 30 tabletas o comprimidos en blíster de PVCPVDC/Aluminio por 10 o por 30 tabletas/comprimidos cada uno. Carvedilol Genfar 12,5 mg se presenta en caja por 30 tabletas o comprimidos en blíster de PVC-PVDC/Aluminio por 10 o 30 tabletas/comprimidos cada uno. Carvedilol Genfar 25 mg se presenta en caja por 30 tabletas o comprimidos en blíster PVC-PVDC/Aluminio por 10 tabletas/comprimidos cada uno. No todas las presentaciones se comercializan en todos los países. Titular del Registro sanitario: Colombia, Costa Rica, Ecuador, El Salvador, Honduras, Nicaragua: Winthrop Pharmaceuticals de Colombia S.A. Rep. Dominicana: Sanofi-Aventis de la Rep. Dominicana S.A. SAEC.GFR.16.08.0301a

FABRICADO / MANUFACTURADO POR: Sanofi-Aventis de Colombia S.A., Cali, Colombia Para Winthrop Pharmaceuticals de Colombia S.A., Bogotá, Colombia IMPORTADO Y/O DISTRIBUIDO POR: Genfar-Ecuador. Guayaquil - Ecuador. Genfar-Perú S.A. Sanofi-Aventis de Venezuela S.A.

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CEROLIP®

(Ciprofibrato) Hipolipemiante (hipotrigliceridemiante) Derivado del ácido fíbrico (fibrato)

COMPOSICIÓN: Cada tableta contiene: Ciprofibrato Vehículo, c.s.p.

100 mg 1 tableta

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: El ciprofibrato es un derivado del ácido fenoxiisobutírico, el cual posee un efecto hipolipemiante.La reducción de la colesterolemia entre 20 y 30% y de la trigliceridemia entre 40 y 50%, se atribuye a la disminución de las fracciones aterogénicas de baja densidad de VLDL y LDL, probablemente por inhibición de la biosíntesis hepática del colesterol. Asimismo, los niveles séricos del colesterol HDL se encuentran elevados usualmente. Estas dos propiedades contribuyen a una mejor distribución del colesterol plasmático por una disminución considerable de la siguiente relación: (VLDL+ LDL)/ HDL. Absorción y biodisponibilidad: Los trabajos iniciales realizados por Davison y Col. (1975) indicaron que la absorción del ciprofibrato es rápida, observándose el pico de concentración máxima plasmática a las dos horas después de la administración. Trabajos más recientes realizados por Ferry y Col. (1989) han confirmado que los valores de Tmáx son en el curso de una hora, como lo reportado anteriormente. En investigaciones usando ciprofibrato radiomarcado con C14, se ha confirmado su rápida absorción

(Tmáx 0.7 h) y han mostrado que el medicamento se absorbe ampliamente, 80% de la dosis es eliminada por orina. Este trabajo también demostró la biodisponibilidad absoluta del ciprofibrato, lo cual fue confirmado por las mínimas variaciones de la Cmáx y el área bajo la curva (ABC) de la gráfica de concentración plasmática comparando grupos y sujetos. En presencia de alimentos, ciprofibrato muestra una depresión de su absorción de aproximadamente 17% y una prolongación de su Tmáx de 0.75 a 3 horas. No se han observado cambios en la vida media biológica ni en el ABC. Los alimentos no alteran el estado estable de las concentraciones plasmáticas de ciprofibrato. Ciprofibrato se enlaza a las proteínas plasmáticas, a la albúmina en 95% y a la globulina en 25%. El volumen de distribución aparente, con una biodisponibilidad del 100%, se calcula en 11.7 ± 1.7 litros. Eliminación: La depuración del plasma, según una biodisponibilidad completa, se encuentra entre 1.35 y 1.55 ml/kg/h. La vida media se ha estimado en 80 horas aproximadamente. La depuración renal es muy lenta y baja, evidenciada por menos de 5% de la radiactividad urinaria, en estudios con radiomarcadores asociados al medicamento original, lo cual puede explicarse por la unión de ciprofibrato a las proteínas plasmáticas. Excreción: La principal vía de excreción de ciprofibrato y sus conjugados es renal, con una recuperación en orina de 80 ± 2.9% de la dosis administrada por vía oral a los 10 días. La extrapolación indica que esta vía de excreción puede alcanzar hasta 97%. Aproximadamente, 3% de la dosis se encontró en heces, lo cual sugiere una mínima secreción del compuesto en la bilis. Metabolismo: Los trabajos iniciales indicaron que el medicamento es ampliamente excretado como tal y/o en su forma glucurónido-conjugados; juntos alcanzan 54% de la dosis a las 72 horas. Estudios posteriores demostraron que por lo menos 75% de la excreción renal del medicamento es en forma no conjugada. Otros estudios empleando ciprofibrato radiomarcado con C14 permitieron identificar la radiactividad remanente en la orina (2-6%), con tres metabolitos muy pequeños. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de hiperlipidemia primaria resistente a manejo con dieta apropiada, incluyendo hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hiperlipidemia mixta. En la clasificación de Fredrickson, estas entidades corresponden a los tipos IIa, IIb, III y IV.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Se administra vía oral. Adultos: una tableta de 100 mg al día. Pacientes geriátricos: se ha recomendado la misma dosis de 100 mg, pero bajo estrecha vigilancia médica. No se debe exceder de la dosis terapéutica mencionada. Niños: no se recomienda ya que no se ha establecido su seguridad y eficacia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones secundarias se presentan ocasionalmente y son moderadas; entre ellas se encuentran: Dispepsia (6%), náusea (3-7%), diarrea (3%), cefalea, mialgia y miopatía, exantema, vértigo, impotencia y pérdida del cabello. Estos efectos secundarios son frecuentemente transitorios y se presentan al inicio del tratamiento. Como ocurre con otros medicamentos del grupo, se han reportado pacientes que presentan mialgias, miopatías, incluyendo miositis y en algunos casos rabdomiólisis. La aparición de dichos eventos musculares tiene relación con la dosis, de ahí que la dosis diaria no debe exceder de 100 mg. Se debe advertir a los pacientes que en caso de presentar síntomas como dolor muscular, rigidez o debilidad sin causa aparente, notifique a su médico de inmediato, para la determinación de CPK sérica, en caso de que se confirme miopatía y que los niveles de CPK se encuentren elevados, se deberá suspender la administración del ciprofibrato. En la mayoría de los casos la toxicidad muscular es reversible posterior a la suspensión del tratamiento. Se han reportado casos aislados de pacientes con neumonitis y fibrosis pulmonar.

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CONTRAINDICACIONES: • Hipersensibilidad al ciprofibrato o a alguno de los componentes de la fórmula. • Insuficiencia hepática severa. • Insuficiencia renal severa. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: El ciprofibrato potencia los efectos de la warfarina y probablemente de otros agentes antivitamina K. En caso de tratamiento concomitante, las dosis de los agentes antivitamina K se deben reducir de 30 a 50% y se debe realizar un reajuste de dosis, dependiendo del tiempo de protrombina. Debido a su alta unión a proteínas plasmáticas, es predecible la interacción con otras sustancias que tengan la misma afinidad. El ciprofibrato puede potenciar los efectos de los hipoglucemiantes orales, aunque no existe evidencia hasta el momento de que esta interacción pudiera causar problemas clínicos significativos. Los estrógenos pueden incrementar los niveles séricos de lípidos y aunque se ha sugerido dicha interacción farmacodinámica, no existe a la fecha información clínica que los apoye. Al igual que con otros fibratos, el riesgo de rabdomiólisis y mioglobulinuria puede incrementarse si el ciprofibrato es usado en combinación con inhibidores de HMG CoA reductasa (estatinas) u otros fibratos.

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA: No existe evidencia de que el ciprofibrato sea teratogénico; sin embargo, en estudios realizados en especies de animales se ha observado que el ciprofibrato, en dosis mucho mayores a las terapéuticas, puede ocasionar teratogenicidad. Asimismo, se observó que el ciprofibrato se excretaba en la leche de las ratas lactantes. No existe información de uso en mujeres gestantes o durante el periodo de lactancia. PRECAUCIONES O EFECTOS RELACIONADOS CON CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS Y TERATOGÉNESIS: No existe evidencia de que el ciprofibrato sea carcinogénico, teratogénico o mutagénico en humanos; sin embargo, a nivel experimental, se ha observado en especies animales a dosis mayores a las terapéuticas, efectos tóxicos como teratogénesis y carcinogenicidad. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han observado pruebas de funcionamiento hepático anormales en forma ocasional, como es el caso de incrementos transitorios de transaminasas séricas, como sucede con otros fibratos. Se sugiere llevar un control periódico de las pruebas de funcionamiento hepático.

SOBREDOSIFICACIÓN: Se ha informado sobre casos aislados de sobredosificación con ciprofibrato, no observándose efectos adversos específicos. No existe un antídoto específico para la sobredosis de ciprofibrato. Debido a que la eliminación es por vía renal, se recomienda incrementar la ingesta de líquidos y eventualmente administrar un diurético. Se debe realizar un monitoreo prolongado y estrecho del paciente en estos casos, ya que la vida media del activo es larga. El tratamiento para una sobredosis deberá ser sintomático; en caso necesario, se recomienda lavado gástrico y medidas generales de sostén.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30º C y en lugar seco. Protéjase de la luz. PRESENTACIÓN: Caja por 30 tabletas de CEROLIP® 100 mg. LABORATORIOS STEIN S. A. Parque Empresarial Ciudad Colón Edificio Corporativo I Mz 275 Solar 5 Teléfono: 3-731390 Guayaquil – Ecuador

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CLAUTER® Cilostazol Comprimidos

COMPOSICIÓN: Cada comprimido contiene 50 y 100 mg de cilostazol

MECANISMO DE ACCIÓN: Cilostazol es un derivado 2-oxo-quinolínico que ejerce un potente efecto vasodilatador arterial periférico (principalmente en las arterias de las extremidades inferiores) y antiagregador plaquetario (reversible), más otras acciones farmacológicas útiles en el tratamiento de padecimientos cardiovasculares, incluyendo una reducción del remodelamiento arterial y una disminución del nivel de triglicéridos plasmáticos, más un incremento del colesterol HDL. El mecanismo de acción consiste, hasta donde se conoce, en la inhibición de la actividad de la fosfodiesterasa tipo 3A (PDE 3A) tanto a nivel de las células musculares lisas de las paredes arteriales, como a nivel plaquetario, lo que a su vez produce un incremento del AMPc en el citoplasma de estas células, provocando vasodilatación en el un caso, y antiagregación plaquetaria en el otro. Adicionalmente, este mecanismo bioquímico reduce la mitosis y migración de las células musculares lisas arteriales, reduciendo el remodelamiento de la pared vascular. En el corazón el cilostazol induce un efecto inotrópico y cronotrópico positivo. No actúa sobre las otras fosfodiesterasas (PDE 1, 2 y 4, a las concentraciones habituales), y ejerce tan sólo un efecto menor sobre la PDE 5. Por otra parte el cilostazol produce una inhibición de la captación de la adenosina en los receptores A1 y A2 y, en consecuencia, tanto en las células musculares lisas de las arterias, pero sobre todo en las plaquetas, se produce un incremento adicional en las concentraciones de AMPc, reforzando sus efectos terapéuticos. La administración de cilostazol inhibe también la expresión del factor MCP-1 (proteína quimiotáctica de los monocitos), que desempeña un papel significativo en el reclutamiento de los monocitos en las lesiones ateroescleróticas, fundamental para desencadenar o agravar la reacción inflamatoria intravascular local. Además, se ha demostrado que en pacientes con diabetes mellitus no-insulinodependientes, el tratamiento con cilostazol durante 4 semanas ha reducido significativamente la liberación endotelial de moléculas solubles de adhesión, igualmente involucradas en la respuesta inflamatoria local, lo que contribuye a la acción vasoprotectora del fármaco. Además de inhibir la agregación plaquetaria, cilostazol también bloquea la expresión de superficie del receptor de fibrinógeno plaquetario (GPIIb/IIIa), así como la secreción de P-selectina. Se cree que P-selectina está comprometida en la mitogénesis dependiente de plaquetas. Este efecto podría contribuir a la inhibición de la re-estenosis vascular demostrada con este fármaco. Sin embargo, otras actividades de cilostazol también podrían estar involucradas. Estas incluyen la inhibición del factor de crecimiento de desarrollo epidérmico ligado a heparina (HB-EGF) en macrófagos y células del músculo liso vascular. De esta manera, cilostazol actúa como un agente antimitogénico a través de varios mecanismos que se resumen en un aumento del AMPc citoplasmático y la interferencia directa con varios factores de desarrollo. Los inhibidores de PDE3 elevan el contenido de AMPc en los cardiocitos, resultando finalmente en efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos. Aunque se ha descrito arritmias severas con el uso de milrinona, otro inhibidor de la PDE 3, tales efectos colaterales no se han identificado con cilostazol. Por la naturaleza de su mecanismo de acción, la administración de cilostazol no altera los tiempos de coagulación puesto que actúa como agente antitrombótico. Finalmente, también se ha demostrado que la administración de cilostazol produce una reducción de los niveles de triglicéridos en el suero en hasta un 15%, a la vez que un moderado incremento de los niveles de colesterol HDL (que puede llegar hasta un 10%).

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FARMACOCINÉTICA: El cilostazol es bien absorbido cuando se administra por vía oral. Si se administra junto con las comidas, en particular si tienen un elevado contenido de grasa, la Cmáx puede incrementarse en hasta un 90%. Se transporta ligado a la albúmina plasmática en un 95 a 98%. Alcanza concentraciones tisulares (incluyendo las paredes arteriales) más altas que las concentraciones plasmáticas, debido a su marcada lipofilicidad. Se metaboliza de modo casi completo mediante el citocromo P450, principalmente en el CYP3A4, y en menor grado en el CYP2C19. Se elimina en un 74% por la vía renal, y en el porcentaje restante por vía fecal. La vida media plasmática es de alrededor de 10 horas. La farmacocinética de cilostazol y sus metabolitos no se alteran significativamente ni por la edad ni por el género. El tabaquismo reduce las concentraciones de cilostazol en un 20%. La disfunción hepática de grado leve no modifica la farmacocinética del producto, pero no se conoce con exactitud su comportamiento en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa. Del mismo modo, en pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado la farmacocinética no se altera, pero en pacientes con insuficiencia renal severa se ha demostrado un incremento en las concentraciones plasmáticas de los metabolitos del cilostazol. Los procedimientos dialíticos no extraen al cilostazol, por su extensa ligadura proteica.

nazol, itraconazol, eritromicina y diltiazem), o como inhibidores del CYP2C19 (tales como el omeprazol), se recomienda que la dosis sea solamente de 50mg cada 12 horas. Debe tenerse en cuenta que los pacientes pueden responder tan pronto como dentro de las 2 a 4 semanas siguientes al inicio de la terapia, pero que a veces el efecto terapéutico puede demorarse hasta 12 semanas. Discontinuación de la terapia: la administración de cilostazol puede ser reducida o discontinuada abruptamente sin que se produzca un efecto de rebote (es decir, hiperagregabilidad de las plaquetas).

CONTRAINDICACIONES: Al igual que la mayoría de los inhibidores de la fosfodiesterasa 3 (PDE 3), cilostazol está contraindicado en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva en general, pero particularmente en aquéllos que se encuentren en clase funcional III o IV. Igualmente está contraindicado en pacientes con sangrado activo, al igual que en quienes tengan antecedentes de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes de la medicación. Embarazo: categoría C. No debe administrarse durante la lactancia. No se ha determinado la seguridad de su empleo en pacientes pediátricos.

Solución Inyectable Enoxaparina Sódica

INDICACIONES: Cilostazol está indicado para el tratamiento de las manifestaciones isquémicas de las extremidades inferiores (claudicación intermitente) provocadas por una enfermedad arterial oclusiva.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Se ha reportado unos pocos casos de trombocitopenia o leucopenia que pueden progresar hasta desarrollar una agranulocitosis si no se suspende de inmediato la administración del fármaco. El empleo asociado a aspirina o clopidogrel potencializa la antiagregación plaquetaria y, por lo mismo, el riesgo de sangrado anormal.

REACCIONES ADVERSAS: Se ha reportado: cefalea (27%), incremento en la frecuencia de infecciones, incluyendo faringitis (14%), diarrea (12%), rinitis (12%), edema periférico (9%), mareo (9%), dolor de espalda (6%), náusea (6%), dispepsia (6%), palpitaciones (5%), dolor abdominal (4%), mialgias (2%).Más raramente (con una frecuencia menor al 2%) hemorragias, malestar, escalofrío, fiebre, taquiarritmias, insuficiencia cardíaca congestiva, ansiedad, insomnio, reacciones alérgicas y trastornos hematológicos (anemia, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, anemia aplástica).

SOBREDOSIS: Los signos y síntomas de una sobredosis aguda ocurren a consecuencia de su efecto farmacológico excesivo, y consisten en: cefalea severa, diarrea, hipotensión, taquicardia y otras arritmias cardíacas. Se debe proporcionar medidas de soporte y tratamiento sintomático de las manifestaciones. No hay antídoto ni es útil un procedimiento dialítico.

POSOLOGÍA: La dosis recomendada de cilostazol es de 100 mg cada 12 horas administrados por lo menos media a una hora antes, o una a dos horas después del desayuno y la cena. Si el paciente está recibiendo simultáneamente otros fármacos que se comporten como inhibidores de la CYP3A4 (tales como el ketoco-

PRESENTACIÓN: Envase conteniendo 30 comprimidos de 50 y 100 mg.

CONSERVACIÓN: Conservar en lugar seco a temperatura ambiente (15º C - 30º C). MEDICAMENTA ECUATORIANA S.A. Casilla 17-21-027 Quito, Ecuador

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CLEXANE®

DESCRIPCIÓN: Molécula / ingrediente activo: Enoxaparina sódica.

CLASE FARMACOLÓGICA: Agente antitrombotico; Grupo de las heparinas 2, 3. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: El CLEXANE se presenta como solución inyectable, estéril, libre de pirógenos, contenida en jeringas prellenadas, listas para el empleo y viales multidosis. TABLA 1

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE: Concentración 100 mg/ml. Caja con jeringas prellenadas con contenido: 20 mg (0,2 ml), 40 mg (0,4 ml), 60 mg (0,6 ml), 80 mg (0,8 ml) o 100 mg (1,0 ml) enoxaparina sódica.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: • Profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa (ETV), en particular cuando puede estar asociada con cirugía ortopédica o general. • Profilaxis del Tromboembolismo en pacientes médicos confinados a cama debido a una enfermedad aguda incluyendo insuficiencia cardiaca, falla respiratoria, infección severa y enfermedades reumáticas. • Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP), con o sin embolismo pulmonar. • Prevención de la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis. • Tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin onda Q, administrado concomitantemente con ácido acetilsalicílico. • Tratamiento del Infarto Agudo de Miocardio con elevación del ST (IAMST) incluyendo pacientes que serán manejados médicamente o con una posterior Intervención Coronaria Percutánea (ICP). DOSIS Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: GENERAL: A) Profilaxis de la Trombosis venosa en pacientes quirúrgicos:

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En pacientes con un riesgo moderado de tromboembolismo (ejemplo: cirugía abdominal), la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 20 mg ó 40 mg una vez al día, mediante inyección subcutánea. En cirugía general, la primera inyección deberá aplicarse 2 horas antes del procedimiento quirúrgico. En pacientes con un alto riesgo de tromboembolismo (ejemplo: cirugía ortopédica), la dosis recomendada de enoxaparina sódica mediante inyección subcutánea, es de 40 mg administrados una vez al día, iniciando 12 horas antes de la cirugía. El tratamiento con enoxaparina se prescribe usualmente por un período de 7 a 10 días. Un tratamiento más prolongado puede ser apropiado en algunos pacientes y el tratamiento debe continuarse por el tiempo en que persista el riesgo de tromboembolismo venoso y hasta que el paciente se vuelva ambulatorio. Se ha probado que la terapia continua con una dosis de 40 mg una vez al día por 3 semanas luego de la terapia inicial es beneficiosa en cirugía ortopédica. Para recomendaciones especiales acerca de los intervalos entre las dosis en caso de Anestesia Espinal/Epidural y Procedimientos de Revascularización Coronaria Percutánea: Ver sección ADVERTENCIAS. B) Profilaxis del Tromboembolismo Venoso en Pacientes Médicos: La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 40 mg, una vez al día, vía subcutánea. El tratamiento con enoxaparina sódico se prescribe por un mínimo de 6 días y se continúa hasta que el paciente retorne a ambulación completa, por un máximo de 14 días. C) Tratamiento de la Trombosis Venosa Profunda con o sin Embolismo Pulmonar: La enoxaparina sódica puede ser administrada subcutáneamente ya sea como inyección única de 1,5 mg/kg o como una inyección de 1 mg/kg dos veces al día. En pacientes con desórdenes tromboembólicos complicados, se recomienda una dosis de 1 mg/kg, administrada 2 veces al día. El tratamiento con enoxaparina sódica usualmente se prescribe por un período promedio de 10 días. La terapia anticoagulante oral debe iniciarse cuando sea apropiado y el tratamiento con enoxaparina sódica deberá continuarse hasta que se haya alcanzado un efecto anticoagulante terapéutico (INR de 2 a 3). D) Prevención de la Trombosis Extracorpórea durante la Hemodiálisis: La dosis recomendada es de 1 mg/kg de enoxaparina sódica. En pacientes con alto riesgo de hemorragia, la dosis deberá reducirse a 0,5 mg/kg para el doble acceso vascular o a 0,75 mg/kg para el acceso vascular único. Durante la hemodiálisis, la enoxaparina debe ser introducida en la línea arterial del circuito al inicio de la sesión de diálisis. El efecto de esta dosis es usualmente suficiente para una sesión de 4 horas; sin embargo, en caso de que se encuentren anillos de fibrina, por ejemplo, después de sesiones más prolongadas de lo normal, una dosis adicional de 0,5 -1 mg/kg puede será administrada. E) Tratamiento de Angina Inestable y del Infarto de Miocardio Sin Onda Q: La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 1 mg/kg, cada 12 horas mediante inyección subcutánea, administrada concomitantemente con ácido acetilsalicílico por vía oral (100 a 325 mg una vez al día). El tratamiento con enoxaparina sódica en estos pacientes debe ser prescrito por un mínimo de 2 días y continuado hasta la estabilización clínica del paciente. La duración usual del tratamiento es de 2 a 8 días. F) Tratamiento del Infarto Agudo de Miocardio con Elevación del Segmento ST: La dosis recomendada de enoxaparina sódica es un bolo único intravenoso de 30 mg más una dosis de 1 mg/kg por vía subcutánea, seguida de la administración de 1 mg/kg por vía subcutánea cada 12 horas (máximo 100 mg para cada una de las dos primeras dosis subcutáneas únicamente, seguidos por una dosis de 1 mg/kg subcutánea para el resto de las dosis). Para las dosis en pacientes >75 años, ver la sección Poblaciones Especiales: Ancianos. Cuando la administración sea al mismo tiempo con un trombolítico

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(específico o inespecífico de la fibrina), la enoxaparina sódica debe administrarse entre 15 minutos antes y 30 minutos después del inicio de la terapia fibrinolítica. Todos los pacientes deben recibir ácido acetilsalicílico (ASA) tan pronto como se haya identificado el IAMST y continuar con éste (75 a 325 mg una vez al día) a menos que esté contraindicado. La duración recomendada del tratamiento con enoxaparina sódica es 8 días o hasta la salida del hospital, lo que ocurra primero. Para pacientes manejados con Intervención Coronaria Percutánea (ICP): Si la última administración de enoxaparina sódica subcutánea fue dada menos de 8 horas antes de inflar el balón, no se requiere una dosis adicional. Si la última administración subcutánea fue dada más de 8 horas antes de inflar el balón, se debe administrar un bolo intravenoso de 0,3 mg / kg de enoxaparina sódica. POBLACIONES ESPECIALES: Ancianos: Para el tratamiento del Infarto Agudo de Miocardio con Elevación del Segmento ST en pacientes ancianos ≥ 75 años, no use un bolo inicial intravenoso. Inicie la dosis con 0,75 mg/kg subcutáneos cada 12 horas (máximo 75 mg para cada una de las primeras dos dosis subcutáneas únicamente, seguido por dosis de 0,75 mg/kg subcutáneos para el resto de las dosis). Para otras indicaciones, no es necesario hacer reducción de la dosis en los ancianos, a menos que presenten deterioro de la función renal (Ver Sección: Hemorragias en Ancianos, Ancianos: Dosis: Insuficiencia Renal). Niños: No se han establecido ni la eficacia ni la seguridad de la enoxaparina sódica en niños. La formulación del vial multidosis contiene alcohol bencílico como preservante y no debe usarse en neonatos, ni lactantes. La administración de medicamentos que contienen alcohol bencílico como preservante en neonatos prematuros se ha asociado con “síndrome de jadeo” fatal. Insuficiencia renal: (Ver Sección: Insuficiencia Renal y Sección 16.5: Insuficiencia Renal) Insuficiencia Renal severa: Es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal severa (Depuración de creatinina <30 ml/min), de acuerdo con las siguientes tablas, ya que la exposición a enoxaparina sódica está incrementada significativamente en este grupo de pacientes. Los siguientes ajustes de dosis son recomendados para dosis dentro del rango terapéutico: Dosis estándar Insuficiencia renal severa 1 mg/kg SC c/12 hr 1,5 mg/kg SC c/24 hr Para el tratamiento de SCA EST en pacientes < 75 años 30 mg bolo IV único más 1 mg/kg 30 mg bolo IV único más 1 SC seguido por 1 mg/kg SC dos mg/kg SC seguido por 1 mg/kg. veces al día. SC una vez al día. (Máx. 100 mg para cada una de las (Máx. 100 mg para la primera dos primeras dosis subcutáneas) dosis subcutánea únicamente) Para el tratamiento de SCA EST en pacientes ≥ 75 años 0,75 mg/kg SC dos veces al día, 1 mg/kg SC una vez al día, sin sin bolo inicial. bolo inicial. (Máx. 75 mg para cada una de las (Máx. 100 mg para la primera dos primeras dosis subcutáneas) dosis subcutánea únicamente)

Los siguientes ajustes de dosis son recomendados para la dosis dentro del rango profiláctico:

Dosis estándar 40 mg SC 1 vez/día 40 mg SC 1 vez/día

Insuficiencia renal severa 20 mg SC 1vez/día 20 mg SC 1 vez/día

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Los ajustes de la dosis recomendados no aplican a la indicación de hemodiálisis. Insuficiencia renal leve y moderada: Aunque no es necesario reajustar la dosis recomendada en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 ml/min) o moderada (depuración de creatinina 30-50 ml/min), se aconseja un monitoreo clínico cuidadoso. Anestesia espinal/epidural: para pacientes que reciben anestesia espinal / epidural Insuficiencia hepática: Debido a la ausencia de estudios clínicos sobre el tema, se recomienda tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

ADMINISTRACIÓN: Inyección subcutánea: La enoxaparina sódica se administra por inyección subcutánea para la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa, el tratamiento de la trombosis venosa profunda, el tratamiento de la angina Inestable y del infarto de miocardio sin onda Q y el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST Inyección de bolo IV: Para Infarto Agudo de Miocardio con Elevación del Segmento ST, el tratamiento debe ser iniciado con una inyección de bolo IV única, seguida inmediatamente después de una inyección subcutánea. Inyección por línea arterial: Esta es administrada a través de la línea arterial de un circuito de diálisis para la prevención de la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante hemodiálisis. No debe administrarse por vía intramuscular. Las jeringas desechables prellenadas vienen para uso inmediato. El uso de una jeringa de tuberculina o su equivalente se recomienda cuando se utilizan viales de múltiples dosis para asegurar el retiro de un volumen adecuado del medicamento. Técnica de Inyección Subcutánea: La inyección debe ser realizada preferiblemente cuando el paciente se encuentra acostado. La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea profunda. No debe eliminarse la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección, con el fin de evitar la pérdida de medicamento cuando se utilizan las jeringas prellenadas de 20 y 40 mg. La enoxaparina debe ser administrada en el tejido celular subcutáneo de la pared abdominal anterolateral o posterolateral, alternando entre el lado derecho y el izquierdo de la misma. La longitud total de la aguja se introduce verticalmente en un pliegue de piel sostenido suavemente entre los dedos pulgar e índice. El pliegue de piel debe ser mantenido durante todo el tiempo de aplicación de la inyección. No frotar en el sitio de la inyección luego de la administración. Técnica de Inyección Intravenosa (bolo, para la indicación de IAMST exclusivamente): La enoxaparina sódica debe administrarse a través de una línea intravenosa. No debe mezclarse o Peso [Kg]

45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

administrarse concomitantemente con otros medicamentos. Para evitar la posible mezcla de enoxaparina sódica con otros medicamentos, el acceso intravenoso escogido se debe lavar con una suficiente cantidad de solución salina o de dextrosa antes y después de la administración del bolo intravenoso de enoxaparina sódica para limpiar el punto de entrada del medicamento. La enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura con solución salina normal (0.9%) ó dextrosa en agua al 5%. • Bolo inicial de 30 mg Para el bolo inicial de 30 mg, utilizando una jeringa prellenada graduada de enoxaparina sódica, expulse el volumen en exceso para mantener sólo 30 mg (0,3 ml) dentro de la jeringa. La dosis de 30 mg puede ser luego administrada directamente dentro de la línea intravenosa. • Bolo adicional para PCI cuando la última administración SC fue aplicada más de 8 horas antes del inflado del balón. Para pacientes que son manejados con Intervención Coronaria Percutánea (ICP), debe administrarse un bolo IV adicional de 0,3 mg/kg si la última administración SC se aplicó más de 8 horas antes del inflado del balón (ver SECCION GENERAL: Tratamiento del Infarto de Miocardio Con Elevación del Segmento ST). Con el propósito de asegurar la exactitud del pequeño volumen a ser inyectado, se recomienda diluir el medicamento hasta 3 mg/ml. Para obtener una solución de 3 mg/ml, utilizando una jeringa prellenada de enoxaparina sódica de 60 mg, se recomienda usar una bolsa de infusión de 50 ml (por ejemplo, usando ya sea solución salina normal (0,9%) o dextrosa al 5% en agua) como sigue: Retire con una jeringa 30 ml de la bolsa de infusión y deseche el líquido. Inyecte el contenido completo de la jeringa prellenada de enoxaparina sódica de 60 mg dentro de los 20 ml que aún permanecen en la bolsa. Mezcle cuidadosamente el contenido de la bolsa. Retire el volumen de solución diluida necesario con una jeringa para administrarlo a través de la línea intravenosa. Después de realizada la dilución, el volumen a ser inyectado puede calcularse usando la siguiente fórmula [Volumen de solución diluida (ml) = Peso del paciente (kg) x 0,1] o utilizando la tabla que aparece a continuación. Se recomienda preparar la dilución inmediatamente antes de usarla. TABLA 1. CONTRAINDICACIONES: • Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica, a la heparina o sus derivados incluyendo otras Heparinas de Bajo Peso Molecular. • Sangrado importante activo y condiciones con un alto riesgo de hemorragia no controlable, incluyendo accidente cerebro

TABLA 1 Volumen a inyectar a través de la línea intravenosa después de que se realiza la dilución Dosis requerida Volumen a inyectar cuando se diluye a una concentración (0,3 mg/kg) final de 3 mg/ml [mg] [ml] 13,5 4,5 15 5 16,5 5,5 18 6 16,5 6,5 21 7 22,5 7,5 24 8 25,5 8,5 27 9 28,5 9,5 30 10

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vascular hemorrágico reciente. • Endocarditis séptica. • Historia de trombocitopenia o TIH (trombocitopenia inducida por heparina) con trombosis secundaria a la enoxaparina. • Hipersensibilidad al alcohol bencílico (únicamente en caso de usar los viales multidosis).

ADVERTENCIAS: Advertencias Generales: Las Heparinas de Bajo Peso Molecular no deben ser utilizadas en forma intercambiada ya que ellas difieren en su proceso de fabricación, peso molecular, actividad antiXa específica, unidades y dosificación. Esto provoca diferencias en la farmacocinética y las actividades biológicas asociadas (ej. actividad antitrombina e interacciones plaquetarias). Por tanto, es preciso prestar especial atención y seguir las instrucciones de uso específico de cada heparina de bajo peso molecular. Anestesia espinal/epidural: Ha habido casos de hematomas del neuroeje informados con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia espinal/epidural, con el resultado final de parálisis a largo plazo o permanente. Estos eventos son raros con dosis de enoxaparina sódica de 40 mg una vez al día, o menores. El riesgo es mayor con dosis mayores de enoxaparina sódica, con el uso de catéteres permanentes postoperatorios o con el uso concomitante de medicamentos adicionales que afectan la hemostasis, tales como los AINEs (Ver Sección INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN). El riesgo parece incrementarse también por la punción repetida o traumática del neuroeje o en pacientes con historia de cirugía espinal o deformidad espinal. Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia/analgesia epidural o espinal, el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica debe ser considerado (Ver: Sección FARMACOCINÉTICA). La colocación y remoción del catéter debe ser realizada preferentemente cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sea bajo; sin embargo, la sicronización exacta para alcanzar un efecto anticoagulante suficientemente bajo en cada paciente no es conocido. La colocación o remoción del catéter debe ser diferida al menos 12 horas después de la administración de dosis más bajas (20 mg una vez al día, 30 mg una vez o dos veces al día o 40 mg una vez al día) de enoxaparina, y al menos 24 horas después de la administración de las dosis más altas (0.75 mg/kg dos veces al día, 1 mg/kg dos veces al día o 1.5 mg/kg una vez al día) de enoxaparina. Los Niveles Anti-Xa son aún detectables en esos momentos, y estos retrasos no son garantía que se evitará el hematoma neuroaxial. Pacientes que reciben 0.75 mg/kg en régimen de dos dosis diarias ó 1mg/kg en dos dosis diarias no deben recibir la segunda dosis de enoxaparina en el régimen de dos veces al día para permitir un mayor retraso antes la colocación o remoción del catéter. Del mismo modo, aunque no se puede hacer una recomendación específica para la sincronización de una dosis de enoxaparina después de la remoción del catéter, considerar el retraso de esta próxima dosis por al menos 4 horas, basado en la valoración del riesgo beneficio considerando el riesgo de trombosis y el riesgo de sangrado en el contexto del procedimiento y los factores de riesgo del paciente. Para pacientes con depuración de creatinina <30 mL/minuto, son necesarias consideraciones adicionales porque la eliminación de enoxaparina es más prolongada, considerar el doble del tiempo para la remoción del catéter, en al menos 24 horas para la dosis más baja prescrita de enoxaparina (30 mg una vez al día) y el al menos 48 horas para la dosis más alta (1 mg/kg/día). Si el médico decide administrar anticoagulación en el contexto de una anestesia epidural /espinal o punción lumbar, se requiere control frecuente del estado neurológico del paciente, para detectar cualquier signo o síntoma de deterioro neurológico como dolor lumbar en línea media, déficit sensorial y motor (entumecimiento o debilidad de los miembros inferiores) y disfunción intestinal y/o vesical.

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Los pacientes deben ser instruidos acerca de la necesidad de informar a su médico en forma inmediata si experimentan cualquiera de los signos o síntomas antes enumerados. Si se sospechan signos o síntomas de hematoma espinal, son necesarios el diagnóstico y tratamiento inmediatos, incluyendo la descompresión de la medula espinal. Procedimientos de revascularización coronaria por vía percutánea: Con el fin de minimizar el riesgo de sangrado luego de la instrumentación vascular durante el tratamiento de la angina inestable, el infarto de miocardio sin onda Q y el Infarto Agudo de Miocardio con Elevación del Segmento ST, se debe adherir de forma precisa a los intervalos de dosificación recomendados para la enoxaparina sódica. Es importante para alcanzar la hemostasia en el lugar de la punción después dla ICP. En caso de que se utilice un dispositivo de cierre, la funda debe ser removida inmediatamente. Si se utiliza un método de compresión manual, la funda debe ser removida 6 horas después de la última inyección IV/SC de enoxaparina sódica. Si el tratamiento con enoxaparina sódica es continuado, la siguiente dosis programada debe ser administrada no antes de 6 a 8 horas luego de la remoción de la funda. El sitio del procedimiento debe ser observado en búsqueda de signos de sangrado o de formación de hematoma. Mujeres embarazadas con prótesis valvulares mecánicas: El uso de CLEXANE para tromboprofilaxis en mujeres embarazadas con prótesis valvulares mecánicas no ha sido estudiado adecuadamente. En un estudio clínico de mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardíacas mecánicas a quienes se administró enoxaparina (1 mg/kg dos veces al día) para reducir el riesgo de tromboembolismo, 2 de las 8 mujeres desarrollaron coágulos que produjeron un bloqueo de la válvula y condujeron a la muerte materna y fetal. Ha habido informes postventa aislados de trombosis valvular en pacientes embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas mientras recibían enoxaparina para tromboprofilaxis. Las mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardíacas mecánicas pueden estar en un mayor riesgo de tromboembolismo (Véase Sección PRECAUCIONES: Prótesis valvulares cardíacas mecánicas). Exámenes de Laboratorio: A las dosis utilizadas en la profilaxis del tromboembolismo venoso, la enoxaparina sódica no altera en forma significativa el tiempo de sangrado ni las pruebas globales de coagulación, ni afecta la agregación plaquetaria o la unión del fibrinógeno a las plaquetas. A dosis mayores puede presentarse un incremento en el aPTT (tiempo parcial de tromboplastina activada) y del ACT (tiempo activado de coagulación). Los incrementos en el aPTT y el ACT no están correlacionados en forma lineal con un incremento en la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica y por lo tanto no son métodos adecuados ni confiables para controlar la actividad de la enoxaparina sódica. PRECAUCIONES: • No administre el fármaco por vía intramuscular. • Hemorragias: Como con otros anticoagulantes, se puede presentar sangrado en cualquier sitio (véase la sección REACCIONES ADVERSAS). Si se presenta sangrado, el origen de la hemorragia debe investigarse y se debe aplicar el tratamiento apropiado. • La enoxaparina sódica, igual que cualquier otra terapia anticoagulante, debe usarse con precaución en condiciones que aumenten el potencial de sangrado, como: − desórdenes de la hemostasis − historia de úlcera péptica − accidente isquémico reciente − hipertensión arterial severa no controlada − retinopatía diabética − neurocirugía o cirugía oftalmológica reciente − Uso concomitante de medicaciones que afecten la hemostasis: (Ver: Sección INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN)

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• Prótesis valvulares cardiacas mecánicas: El uso de enoxaparina sódica en inyección no ha sido estudiado adecuadamente para tromboprofilaxis en pacientes con prótesis valvulares cardiacas mecánicas. Se han reportado casos aislados de trombosis en prótesis valvulares cardiacas en pacientes con prótesis valvulares cardiacas mecánicas que han recibido enoxaparina para tromboprofilaxis. Factores de confusión, incluyendo enfermedad subyacente y datos clínicos insuficientes, han limitado la evaluación de estos casos. Algunos de ellos fueron en mujeres embarazadas en quienes la trombosis condujo a muerte de la madre o el feto. Las mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas pueden estar en mayor riesgo de tromboembolismo (véase: Sección ADVERTENCIAS: Mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas). Hemorragias en ancianos: No se ha observado incremento en la tendencia al sangrado en las dosis dentro del rango profiláctico. En los pacientes ancianos (especialmente mayores de 80 años) puede haber un incremento en el riesgo de complicaciones hemorrágicas con dosis dentro del rango terapéutico. Se aconseja un cuidadoso monitoreo clínico (Ver Sección Poblaciones Especiales y Sección FARMACOCINÉTICA: Ancianos). Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, hay un incremento en la exposición a la enoxaparina sódica, lo cual incrementa el riesgo de hemorragias. Ya que la exposición a la enoxaparina sódica está incrementada significativamente en los pacientes con insuficiencia renal severa (Depuración de creatinina <30 ml/min), se recomienda reajustar las dosis tanto para las dosis en los rangos terapéutico y profiláctico. Aunque no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 ml/min) y moderada (depuración de creatinina 30-50 ml/min) se aconseja un cuidadoso monitoreo clínico. (Ver: Sección Poblaciones Especiales y Sección FARMACOCINÉTICA Disfunción Renal). Bajo peso: Se ha observado un incremento en la exposición a la enoxaparina sódica con dosis profilácticas (sin ajuste por peso) en mujeres de bajo peso (< 45 kg) y en hombres de bajo peso (<57 kg), lo que puede favorecer un mayor riesgo de sangrado. Por lo tanto, se recomienda un cuidadoso monitoreo clínico en estos pacientes (Ver Sección FARMACOCINÉTICA: Peso). Pacientes obesos: Los pacientes obesos tienen un mayor riesgo de tromboembolismo. La seguridad y eficacia de dosis profilácticas en pacientes obesos (IMC> 30 kg/m2) aún no ha sido determinada plenamente y no hay consenso sobre el ajuste de la dosis. Estos pacientes deben ser observados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de tromboembolismo. Monitoreo del recuento de plaquetas: El riesgo de trombocitopenia inducida por heparina y mediada por anticuerpos también existe con las Heparinas de Bajo Peso Molecular. De manifestarse la trombocitopenia, generalmente aparece entre los días 5 y 21 luego del al inicio del tratamiento con enoxaparina sódica. Por lo tanto, se recomienda medir el recuento de plaquetas antes de empezar la terapia con enoxaparina sódica, y luego regularmente mientras dure el tratamiento. En la práctica, si se confirma una disminución significativa en el recuento de plaquetas (de 30 a 50% del valor inicial), debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con enoxaparina sódica, y cambiar la terapia al paciente.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Antes de la terapia con enoxaparina sódica se recomienda suspender la administración de agentes que afecten la hemostasia, a menos que estén estrictamente indicados. Tales agentes incluyen medicamentos tales como: • Salicilatos sistémicos, ácido acetilsalicílico y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo ketorolaco.

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Dextrano 40, ticlopidina y clopidogrel. Glucocorticoides sistémicos. Trombolíticos y anticoagulantes. Otros agentes antiplaquetarios incluyendo los antagonistas de las glicoproteínas IIb/IIIa. Si la combinación está indicada, la enoxaparina sódica debe usarse con un cuidadoso monitoreo clínico y de laboratorio.

EMBARAZO: Los estudios en animales no han revelado ninguna evidencia de fetotoxicidad ni teratogenicidad. En la rata embarazada es mínima la transferencia al feto de 35S-enoxaparina sódica a través de la placenta materna. En humanos no hay evidencia de que la enoxaparina sódica cruce la barrera placentaria durante el segundo trimestre de embarazo. No hay información disponible referente a los trimestres primero y tercero. Dado que no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, y puesto que los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo sólo si el médico establece la clara necesidad de hacerlo. Sección ADVERTENCIAS: Mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas, y Sección PRECAUCIONES: Prótesis valvulares cardiacas mecánicas). LACTANCIA: En ratas que amamantan, la concentración de 35Senoxaparina sódica o sus metabolitos marcados es muy baja en la leche. Se ignora si la enoxaparina sódica inalterada se excreta en la leche materna humana. La absorción oral de enoxaparina sódica es improbable. Sin embargo, como precaución, debe recomendárseles a las madres que no lacten mientras estén recibiendo enoxaparina sódica.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y OPERAR MÁQUINAS: La enoxaparina sódica no tiene efecto en la capacidad para conducir y operar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: Enoxaparina ha sido evaluada en más de 15.000 pacientes, los cuales recibieron el medicamento en estudios clínicos. De estos 1.776 en profilaxis de trombosis venosa profunda en pacientes sometidos a cirugía ortopédica o abdominal que estuvieran en riesgo de sufrir complicaciones tromboembólicas, 1169 en profilaxis de trombosis venosa profunda en pacientes médicos agudamente enfermos con restricción severa de la movilidad, 559 para el tratamiento de la trombosis venosa profunda con o sin embolismo pulmonar, 1.578 para el tratamiento de la angina inestable e infarto agudo de miocardio no Q y 10.176 para el tratamiento de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. El régimen de Enoxaparina sódica administrado durante estos estudios clínicos varió dependiendo de las indicaciones. La dosis de enoxaparina sódica fue de 40 mg/día SC para la profilaxis de trombosis venosa profunda en pacientes sometidos a cirugía o en pacientes médicos agudamente enfermos con restricción severa de la movilidad. En el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) con o sin embolismo pulmonar (EP), los pacientes que recibieron enoxaparina fueron tratados con una dosis de 1 mg/kg SC cada 12 horas ó 1,5 mg/Kg SC una vez al día. En los estudios clínicos para el tratamiento de la angina inestable e infarto agudo de miocardio no Q, la dosis fue 1 mg/kg SC cada 12 horas y en los estudios de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, el tratamiento con enoxaparina sódica fue un bolo de 30 mg IV, seguido por 1 mg/kg SC cada 12 horas. Las reacciones adversas observadas en estos estudios clínicos y reportadas in la experiencia pos mercadeo están detalladas abajo. Las frecuencias fueron definidas como se explica a continuación: muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10); no común (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); y muy raros (< 1/10,000), o no conocidas (no se pueden calcular a partir de los

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datos disponibles) las reacciones adversas post comercialización son asignadas al grupo de las reacciones adversas no conocidas. Hemorragias: En los estudios clínicos, las hemorragias fueron la reacción más comúnmente reportada Estas incluyeron hemorragias mayores, reportadas máximo en un 4,2 % de los pacientes (pacientes quirúrgicos {En pacientes quirúrgicos las complicaciones hemorrágicas fueron consideradas complicaciones mayores: (1) si la hemorragia causo un evento clínico significativo o (2) si se acompañó de una disminución de la hemoglobina ≥ 2 g/dl o transfusión de 2 o más unidades de productos sanguíneos. Hemorragias retroperitoneales o intracraneales fueron consideradas mayores todas las veces}). Algunos de estos casos fueron fatales. Como con otros anticoagulantes, la hemorragia puede ocurrir en la presencia de factores de riesgo asociados tales como: lesiones orgánicas con tendencia al sangrado, procedimientos invasivos o uso concomitante de medicamentos que afecten la hemostasis (Ver Sección PRECAUCIONES y Sección INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN). TABLA 2

TABLA 2

Sistema de clasifica- Profilaxis en ción de órganos pacientes (MedDRA) quirúrgicos Desórdenes vasculares

Muy común: Hemorragia* Raro: Hemorragia retroperitoneal

Profilaxis en pacien- Tratamiento en tes pacientes con TVP Médicos con o sin PE Común: Hemorragia*

Muy común: Hemorragia* No Común: Hemorragia intracraneal, Hemorragia retroperitoneal

Tratamiento en Pacientes con angina inestable o IAM no Q Común: Hemorragia* Raro: Hemorragia retroperitoneal

*: Tales como hematomas, equimosis diferentes al del sitio de la inyección, hematoma de la herida, hematuria, epistaxis y hemorragia gastrointestinal.

Trombocitopenia y Trombocitosis: Sistema de clasifica- Profilaxis en ción de órganos pacientes (MedDRA) quirúrgicos

Experiencia pos mercadeo: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso pos comercialización, son eventos derivados de reportes espontáneos y por lo tanto su frecuencia es no conocida (no es posible calcularla a partir de los datos disponibles). Alteraciones del sistema inmune: • reacción anafiláctica/anafilactoide incluyendo shock. Alteraciones del sistema nervioso central: • cefalea. Alteraciones vasculares: • se han reportado casos de hematoma espinal, o hematoma neuroaxial por el uso concomitante de enoxaparina con anestesia espinal o epidural, o punciones espinales, que pueden resultar en varios grados de daño neurologico incluyendo parálisis de largo plazo o definitiva (ver sección ADVERTENCIAS: anestesia espinal o epidural). Alteraciones Hematológicas y del sistema linfático: • Anemia Hemorrágica. • Casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis, y en algunos casos trombosis complicada con infartos de diferentes

Desórdenes sanguí- Muy común: neos y linfáticos Trombocitosis* Común: Trombocitopenia

Profilaxis en pacien- Tratamiento en tes pacientes con Médicos TVP con o sin PE No Común: Muy común: Trombocitopenia* Trombocitosis* Común: Trombocitopenia *: Incremento de plaquetas > 400 G/l

Tratamiento de pacientes con IAM con elevación ST Común: Hemorragia* No Común: Hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal

Tratamiento en Tratamiento de Pacientes con angina pacientes con inestable o IAM no Q IAM con elevación ST No Común: Común: Trombocitopenia Trombocitosis* Trombocitopenia Muy raro: Trombocitopenia inmunoalergica

Otras reacciones adversas clínicamente relevantes: Estas reacciones están presentadas abajo, en cualquier indicación, por sistema de clasificación de órganos, agrupadas por frecuencia y en orden decreciente de seriedad. Sistema de clasificación de órganos (MedDRA) Todas las indicaciones Desórdenes inmunes

Desórdenes hepatobiliares

Desórdenes de piel y tejido subcutáneo

Desórdenes generales y condiciones del sitio de la aplicación Investigaciones

Común: Reacciones alérgicas Raro: Reacción anafiláctica/Reacción anafilactoide Ver experiencia pos mercadeo Muy común: Elevación de las enzimas hepáticas (principalmente transaminasas**) Común: Urticaria, prurito, eritema, No común: dermatitis Bullosa Común: Hematoma del sitio de la inyección, dolor en el sitio de la inyección, otras reacciones del sitio de la inyección* No común: Irritación local, necrosis de piel en el sitio de la inyección Raro: Hiperpotasemia

* Tales como edema hemorragia, hipersensibilidad, inflamación, masas, dolor, o reacción en el sitio de la inyección. **: Niveles de transaminasas > 3 veces del límite superior normal

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órganos y de extremidades (ver Sección PRECAUCIONES: monitoreo de niveles plaquetarios). • Eosinofilia. Alteraciones de piel y tejido subcutáneo: • Vasculitis cutánea, necrosis de piel usualmente en el sitio de la inyección (este fenómeno precede usualmente por púrpura o placas eritematosas, infiltrado y dolor). El tratamiento con enoxaparina sódica debe ser descontinuado. • Nódulos en el sitio de la inyección: (Nódulos inflamatorios, los cuales no eran quistes con contenido de enoxaparina). Estos quistes se resolvieron pocos días después y no deben ser causa de discontinuación del tratamiento. • Alopecia. Ateraciones hepatobiliares: • Lesión hepática hepatocelular. • Lesión hepática colestásica. Alteraciones Musculoesqueléticas y de tejido conectivo: • Osteoporosis posterior a terapias a largo plazo (más de 3 meses). SOBREDOSIS: Síntomas y severidad: La sobredosificación accidental con enoxaparina sódica después de la administración intravenosa, extracorpórea o subcutánea puede acarrear complicaciones hemorrágicas. Después de la administración oral, incluso de grandes dosis, es improbable que la enoxaparina sódica se absorba. Antídoto y tratamiento: Los efectos anticoagulantes pueden neutralizarse considerablemente mediante la inyección intravenosa lenta de protamina. La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica inyectada; 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 1 mg de enoxaparina, si se ha administrado enoxaparina dentro de las 8 horas previas. Es posible administrar una infusión de 0,5 mg de protamina por cada mg de enoxaparina sódica, siempre que la protamina se inicie después de 8 horas de haber administrado la enoxaparina, o si se ha determinado que se requiere una segunda dosis de protamina. Después de 12 horas puede no requerirse la administración de protamina. Sin embargo, incluso con dosis altas de protamina nunca se neutraliza totalmente la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica (el máximo es de aproximadamente 60%) (Véase la información prescriptiva para las sales de protamina).

EFECTOS EN TEST DE LABORATORIOS: A dosis utilizadas para profilaxis de tromboembolismo venoso la enoxaparina sódica no afecta el tiempo de sangría ni los test de evaluación de la coagulación de forma significativa ni afecta la agregación plaquetaria o la adhesión del fibrinógeno a plaquetas. A dosis elevada puede haber incremento en el PTT (tiempo parcial de tromboplastina) y el ACT (tiempo de coagulación activada), estos incrementos no tienen una relación linear con el aumento de la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica y por lo tanto son inadecuados y poco fiables para monitorizar su actividad.

FARMACODINÁMICA: Propiedades farmacodinámicas: La enoxaparina sódica es una Heparina de Bajo Peso Molecular con peso molecular medio de aproximadamente 4.500 daltons. El medicamento es una sal sódica. La distribución del peso molecular es la siguiente: <2.000 daltons ≤ 20% 2.000 a 8.000 daltons ≥ 68% >8.000 daltons ≤ 18% La enoxaparina sódica es obtenida por despolimerización alcalina del éster benzil de la heparina derivada de la mucosa intestinal del cerdo. Su estructura está caracterizada por un grupo ácido 2-Osulfo-4-enopiranosurónico en los extremos no-reducidos y un a glucosalina 2-N,6-O-disulfo-D en los extremos reducidos de la cadena. Cerca del 20% (con un rango de entre 15-25%) de la estructura de enoxaparina contiene un derivado 1,6 anhidro sobre los extremos reducidos de la cadena de polisacáridos.

En el sistema purificado in vitro, la enoxaparina sódica tiene una alta actividad anti-Xa (aproximadamente 100 UI/mg) y baja actividad anti-IIa o antitrombina (aproximadamente 28 UI/mg) Esta actividad anticoagulante esta mediada por la antitrombina III (AT III) resultando en actividades antitrombótica en humanos. Más allá de la actividad anti-Xa/IIa, propiedades antitrombóticas y antiinflamatorias de enoxaparina han sido identificadas in sujetos sanos y pacientes así como también en modelos no clínicos. Estas incluyen Inhibición de otros factores de la coagulación dependientes de la inhibición de la ATIII tales como el Factor VIIa, inducción de la vía de la inhibición de liberación del factor tisular endógeno (TFPI) así como también la disminución de la liberación del Factor de Von Willebrand (vWF) del endotelio vascular a la circulación sanguínea. Eficacia clínica: Tratamiento de angina inestable y el infarto de miocardio no Q: En un gran estudio multicéntrico 3.171 pacientes incluidos en fase aguda de angina inestable o de infarto de miocardio sin onda Q fueron aleatorizados a recibir, junto con ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg una vez diaria), ya fuese 1 mg/kg de enoxaparina sódica subcutánea cada 12 horas o heparina no fraccionada intravenosa, ajustada con base en el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). Los pacientes debían tratarse en un hospital por un mínimo de 2 días y un máximo de 8 días, hasta la estabilización clínica, la revascularización o ser dados de alta. Tenía que dárseles seguimiento a los participantes hasta por 30 días. Comparada con la heparina, la enoxaparina sódica redujo significativamente la incidencia de angina recurrente, infarto de miocardio y muerte, con una reducción de riesgo relativo de 16,2% al Día 14, que se mantuvo durante el período de 30 días. Adicionalmente, menos pacientes del grupo de enoxaparina sódica se sometieron a revascularización con angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o implante de bypass arterial coronario (CABG) (15,8% de reducción de riesgo relativo al Día 30). Tratamiento del Infarto Agudo de Miocardio con Elevación del Segmento ST (IAMST): En un gran estudio multicéntrico, 20.479 pacientes con IAMST elegibles para recibir tratamiento fibrinolítico se aleatorizaron para recibir enoxaparina sódica en un bolo intravenoso único de 30 mg más una dosis de 1mg/kg seguida por una inyección SC de 1.0 mg/Kg cada doce horas ó heparina no fraccionada con un ajuste basado en el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) durante 48 horas. Todos los pacientes fueron tratados con ácido acetilsalicílico por un mínimo de 30 días La estrategia de dosificación de enoxaparina se ajustó para pacientes con insuficiencia renal severa y para los ancianos de al menos 75 años de edad. Las inyecciones SC de enoxaparina fueron administradas hasta el momento de la salida del hospital por un máximo de 8 días (lo que ocurriera primero). 4.716 pacientes que fueron sometidos a intervención coronaria percutánea recibiendo soporte antitrombótico con un medicamento de estudio ciego. Por lo tanto, para pacientes en enoxaparina, la ICP se realizó con enoxaparina (sin cambios) usando el régimen establecido en estudios previos. Esto, sin dosificación adicional, si la última administración SC dada antes de 8 horas antes de inflar el balón, bolo IV de 0,3 mg/kg de enoxaparina, si la última administración subcutánea fue dada más de 8 horas antes de inflar el balón. La enoxaparina sódica comparada con la heparina no fraccionada disminuyó de forma significativa la incidencia del desenlace primario compuesto por muerte por cualquier causa o reinfarto de miocardio en los primeros 30 días después de la aleatorización. [9,9% en el grupo de enoxaparina, comparado con el 12,0% en el grupo de heparina no fraccionada] con un 17% de reducción del riesgo relativo (P<0,001). Los beneficios del tratamiento con enoxaparina, evidentes para un sinnúmero de resultados de eficacia, se aparecieron a las 48 horas, momento en el cual se encontró un 35% de reducción en el riesgo relativo de reinfarto de miocardio, en comparación con la heparina no fraccionada (P<0,001).

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El efecto benéfico de enoxaparina en el punto final primario fue consistente a lo largo de los subgrupos claves, incluyendo edad, género, ubicación del infarto, historia de diabetes, historia de un infarto de miocardio previo, tipo de fibrinolítico administrado, y tiempo para el tratamiento con el medicamento de estudio. Hubo un significativo beneficio del tratamiento con enoxaparina, cuando se comparó con la heparina no-fraccionada, en los pacientes que se llevaron a intervención coronaria percutánea dentro de los 30 días luego de la aleatorización (23% de reducción del riesgo relativo) o en quienes fueron tratados médicamente (15% de reducción del riesgo relativo, P=0,27 para la interacción. El porcentaje a los 30 días del punto final compuesto de muerte, reinfarto de miocardio o hemorragia intracraneal (HIC) (una medida del beneficio clínico neto) fue significativamente menor P<0,0001) en el grupo de enoxaparina (10,1%) en comparación con el grupo de heparina (12,2%) representando una reducción del riesgo relativo del 17% a favor del tratamiento con CLEXANE®. El efecto benéfico de enoxaparina en el desenlace primario observado durante los primeros 30 días se mantuvo durante los 12 meses del periodo de seguimiento.

FARMACOCINÉTICA: Características Generales: Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina sódica se han estudiado primariamente en términos del comportamiento en el tiempo de la actividad anti-Xa, y también de la actividad anti-IIa, después de la administración de una dosis única o dosis repetidas por vía subcutánea, en el rango de las dosis recomendadas o de una dosis única administrada por vía intravenosa. La determinación cuantitativa de la actividad farmacocinética antiXa y anti-IIa se hizo aplicando el método amidolítico validado con sustratos específicos, y un estándar calibrado de enoxaparina, contra el estándar internacional para Heparinas de Bajo peso Molecular (NIBSC). Biodisponibilidad y Absorción: Después de la inyección subcutánea de 20 a 80 mg y 1 o 2 mg/kg, la enoxaparina sódica es absorbida rápida y completamente. La absorción es directamente proporcional a la dosis administrada, lo cual indica que, a diferencia de la heparina no fraccionada, la absorción de la enoxaparina sódica es lineal. La biodisponibilidad absoluta de la enoxaparina sódica después de la inyección subcutánea, con base en la actividad anti-Xa, es cercana al 100%. El volumen de la inyección y la concentración de la dosis sobre el rango de 100-200 mg/ml no afecta los parámetros farmacocinéticos en voluntarios sanos. La actividad máxima media plasmática anti-Xa se observa entre 3 y 5 horas después de la inyección subcutánea, y alcanza aproximadamente 0,2, 0,4 y 1,0 y 1,3 UI/ml anti-Xa después de la administración subcutánea de una dosis única de 20, 40 mg y 1 mg/kg y 1,5 mg/kg respectivamente. Un bolo intravenoso de 30 mg inmediatamente seguido por 1mg/kg SC cada 12 horas provee un pico inicial de niveles de antifactor Xa de 1,16 IU/ml (n=16) y una exposición promedio correspondiente al 88% de niveles de estado estable. El estado estable se alcanzó al segundo día de tratamiento. La farmacocinética de la enoxaparina parece ser lineal por encima de los rangos de dosis recomendadas. La variabilidad entre pacientes e intra-paciente es baja. Después de dosis subcutáneas repetidas de 40 mg una vez al día y de 1,5 mg/kg una vez al día en voluntarios sanos, el estado estable se alcanzó en el día 2, con una relación de exposición promedio 15% mayor comparado con la administración de una dosis única. Los niveles estables de actividad de la enoxaparina pueden predecirse bien de acuerdo con la farmacocinética de la dosis única. Después de dosis repetidas subcutáneas de 1 mg/kg dos veces al día, el estado estable se alcanza del día 3 al día 4 con una exposición promedio del 65% mayor que luego de administrar una dosis única y alcanza niveles cercanos a 1,2 y 0,52 UI /ml, respectivamente. Basados en la farmacocinética de la enoxaparina sódica, esta diferencia en el estado estable es esperada y dentro del rango terapéutico.

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La actividad plasmática anti-IIa después de la inyección subcutánea es aproximadamente 10 veces menor que la actividad anti-Xa. El promedio de la actividad máxima anti-IIa es observado aproximadamente 3 a 4 horas después de la inyección subcutánea y alcanza 0,13 UI/ml y 0,19 UI/ml después de la administración de dosis repetidas de 1 mg/kg dos veces al día y 1,5 mg/kg una vez al día respectivamente. Distribución: El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica es alrededor de 5 litros y se aproxima al volumen sanguíneo. Metabolismo: La enoxaparina sódica se metaboliza principalmente en el hígado, mediante desulfatación y/o despolimerización en fragmentos de pesos moleculares inferiores con potencia biológica mucho más reducida. Eliminación: La enoxaparina sódica es un fármaco de baja depuración con un aclaramiento plasmático promedio de actividad antiXa de 0,74 l/hr después de una infusión intravenosa de 6 horas de 1,5 mg/kg. La eliminación es monofásica con una vida media promedio de 4 horas después de una dosis única subcutánea y cerca de 7 horas después de dosis repetidas. La depuración renal de los fragmentos activos representa cerca del 10% de la dosis administrada y la excreción renal total de los fragmentos activos e inactivos es del 40% de la dosis.

CARACTERÍSTICAS EN POBLACIONES ESPECIALES: Pacientes ancianos: Basados en los análisis de resultados farmacocinéticos en esta población, el perfil de cinética de la enoxaparina sódica no es diferente en los ancianos comparados con sujetos más jóvenes, cuando la función renal es normal. Sin embargo, ya que la función renal declina con la edad, los pacientes ancianos pueden tener una disminución en la eliminación de enoxaparina sódica. Insuficiencia renal: Se ha observado una relación lineal entre la depuración de actividad anti-Xa plasmática y la depuración de creatinina en el estado estable, lo cual indica una disminución en la depuración de la enoxaparina sódica en pacientes con insuficiencia renal. Después de dosis repetidas de enoxaparina sódica 40 mg/ día subcutánea la exposición a la actividad anti-Xa representada por el área bajo la curva (AUC) durante el estado estable, está incrementada marginalmente en la insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 ml/min) y moderada (depuración de creatinina de 30-50 ml/min). En pacientes con falla renal severa (depuración de creatinina menor de 30 ml/min), el área bajo la curva en estado estable está considerablemente incrementada, en promedio en una 65% después de dosis subcutáneas repetidas de 40 mg/día. (Ver Sección PRECAUCIONES: Insuficiencia renal y Sección Poblaciones Especiales: Insuficiencia renal). Peso: El área bajo la curva promedio de la actividad anti-Xa está marginalmente incrementada en los voluntarios sanos obesos (IMC 30-48 kg/m2) después de la aplicación de varias dosis subcutáneas de 1.5 mg/kg una vez al día, comparada con sujetos no obesos, mientras que el Amax no se incrementa. Hay una depuración menor ajustada por el peso en los pacientes obesos con la dosis subcutánea. Cuando no se administra una dosis ajustada por el peso, se encontró que luego de una dosis única de 40 mg, la exposición a Anti-Xa es un 52% mayor en mujeres de bajo peso (<45 kg) y un 27% mayor en hombres de bajo peso (<57 kg), cuando se compara con sujetos de peso normal. (Ver Sección: Bajo peso) Hemodiálisis: En un estudio, la tasa de eliminación parece similar, pero el área bajo la curva fue dos veces mayor que en la población control, luego de una dosis única del 0,25 ó 0,5 mg/kg intravenosa. INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS: No se observaron interacciones farmacocinéticas entre enoxaparina y trombolíticos cuando se administraron concomitantemente.

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INFORMACIÓN DE SEGURIDAD NO CLÍNICA: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de enoxaparina. Enoxaparina no fue mutagénica en las pruebas in vitro, incluyendo la prueba de Ames, la prueba de mutación de células de linfoma de ratón y la prueba de aberración cromosomal de linfocitos humanos, y en la prueba in vivo de aberración cromosomal de medula ósea de ratas. Se encontró que enoxaparina no tenía efectos sobre la fertilidad ni en el desempeño reproductivo de ratas machos o hembras a dosis subcutáneas hasta de 20 mg/kg/día. No hubo evidencia de efectos teratogénicos o fototoxicidad debida a enoxaparina. Además de los efectos anticoagulantes de enoxaparina, no hubo evidencia de efectos adversos a dosis de 15 mg/kg/d en los estudios de toxicidad de 13 semanas, tanto en ratas, como en perros y a dosis de 10 mg/kg/día en estudios de toxicidad de administración endovenosa y subcutánea, tanto en ratas, como en monos.

INCOMPATIBILIDADES / COMPATIBILIDADES: Inyección subcutánea: No mezclar con otros productos. Inyección (bolo) Intravenosa (para indicación en IAMST exclusivamente): Enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura con solución salina normal (0,9%) o dextrosa en agua al 5%. Para mayor información, comunicarse con la Dirección Médica de: SANOFI-AVENTIS Av. De los Shyris N° 3727 y Naciones Unidas Edificio Silva Nuñez, Piso 7 PBX: 593 (2) 299 4300 Fax: 593 (2) 299 4349 Casilla 17-210-0244 Quito - Ecuador

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CLOPIDOGREL GENFAR Tabletas recubiertas Agente antiplaquetario (Clopidogrel)

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada TABLETA RECUBIERTA contiene: Clopidogrel bisulfato 74% equivalente a 75 mg clopidogrel. Excipientes c.s

Metil (2S)-2-(2-clorofenil)-2-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridina-5il) acetato; ácido sulfúrico

FORMA FARMACÉUTICA: Clopidogrel 75 mg se presenta en forma de tabletas recubiertas para administración por vía oral.

DATOS CLÍNICOS INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Prevención de acontecimientos aterotrombóticos: Clopidogrel está indicado en: • Pacientes adultos que han sufrido un infarto agudo de miocardio (desde los primeros días hasta un máximo de 35 días), un infarto cerebral (tras los primeros 7 días hasta un máximo de 6 meses ) o que padecen enfermedad arterial periférica establecida;

• Pacientes adultos que presentan un síndrome coronario agudo: • Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto agudo de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se les ha colocado un stent después de una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS), • Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que son candidatos a terapia trombolítica, en combinación con AAS. Prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicos en fibrilación auricular: En pacientes adultos con fibrilación auricular que tienen al menos un factor de riesgo para acontecimientos vasculares, que no son elegibles para el tratamiento con antagonistas de la Vitamina K (AVK) y que tienen un índice de hemorragia bajo, clopidogrel en combinación con AAS está indicado para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluyendo accidente cerebrovascular. Para mayor información ver sección 5.1. POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Posología: Adultos y pacientes de edad avanzada: Clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg. En pacientes con síndrome coronario agudo: • Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q): el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar con una dosis única de carga de 300 mg y posteriormente se debe continuar con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con 75 y 325 mg diarios de ácido acetilsalicílico (AAS). Debido a que dosis superiores de AAS se asocian con un mayor riesgo de hemorragia, se recomienda que la dosis de AAS no sea superior a 100 mg. La duración óptima del tratamiento no se ha establecido. Los datos clínicos avalan su uso hasta 12 meses y el beneficio máximo se observó a los 3 meses (ver sección 5.1) • Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: clopidogrel se debe administrar como dosis única de 75 mg, una vez al día, comenzando con una dosis de carga de 300 mg y en combinación con AAS, con o sin trombolíticos. En pacientes mayores de 75 años el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar sin administrar dosis de carga. El tratamiento combinado se debe iniciar lo antes posible tras la aparición de los primeros síntomas y debe continuarse durante al menos cuatro semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficio de la administración de clopidogrel en combinación con AAS durante más de cuatro semanas (ver sección 5.1). En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel se debe administrar como una dosis única diaria de 75 mg. En combinación con el clopidogrel hay que iniciar y mantener tratamiento con AAS (75100 mg diarios) (ver sección 5.1). Si se olvida una dosis: • Dentro de las 12 horas siguientes de su hora habitual: los pacientes deberían tomar la dosis inmediatamente y tomar la dosis siguiente a la hora habitual. • Durante más de 12 horas: los pacientes deben tomar la siguiente dosis en el horario habitual y no tomar una dosis doble. Población pediátrica: Clopidogrel no se debe utilizar en niños por motivos de eficacia (ver sección 5.1). Insuficiencia renal: La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección 4.4). Insuficiencia hepática: La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden presentar diátesis hemorrágica es limitada (ver sección 4.4). Forma de administración: • Para uso oral • Se puede administrar con y sin alimentos.

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CONTRAINDICACIONES: • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, incluidos en la sección 6.1. • Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Hemorragias y alteraciones hematológicas: Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante el tratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe valorar rápidamente la necesidad de realizar un hemograma y/u otras pruebas que se consideren apropiadas (ver sección 4.8). Al igual que ocurre con otros medicamentos antiagregantes, clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes que presenten un riesgo elevado de hemorragia debido a traumatismo, por cirugía o bien como consecuencia de otras patologías, así como en pacientes a los que se administra clopidogrel junto con AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores de la COX-2, o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de hemorragia, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras cirugía cardiaca invasiva o cirugía. No se recomienda la administración de clopidogrel junto con anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.5). Si el paciente se va a someter a una intervención quirúrgica programada y temporalmente no se desea un efecto antiagregante, la administración de clopidogrel se debe suspender 7 días antes de la intervención. Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los pacientes deben informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando clopidogrel. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado y se debe administrar con precaución en pacientes que presenten lesiones propensas a sangrar (especialmente las gastrointestinales e intraoculares). Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias sean más prolongadas cuando estén en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), así mismo debe informar a su médico de cualquier hemorragia no habitual (tanto en localización como en duración). Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT): Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) tras la administración de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta. Se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción renal y fiebre. Se trata de una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato, incluida la necesidad de plasmaféresis. Hemofilia adquirida: Ha sido reportada hemofilia adquirida después del uso de clopidogrel. En los casos de casos aislados confirmados de tiempo de prolongación de tromboplastina parcial activo (TTPA) con o sin hemorragia, la hemofilia adquirida debe ser considerada. Los pacientes con un diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben ser manejados y tratados por especialistas y clopidogrel se debe suspender. Infarto cerebral isquémico reciente: Debido a la falta de datos, no se recomienda la administración de clopidogrel durante los 7 días posteriores a sufrir un infarto cerebral isquémico agudo. Citocromo P450 2C19 (CYP2C19) Farmacogenética: en pacientes metabolizadores lentos de CYP2C19, en los que está disminuida la cantidad de metabolito de clopidogrel, clopidogrel a las dosis recomendadas, tiene un efecto menor en la función plaquetaria. Están disponibles pruebas

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para identificar pacientes de genotipo CYP2C19. Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, sería esperable que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima dé lugar a una reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta. Como precaución no se aconseja el uso concomitante de medicamentos que inhiben el CYP2C19 (ver sección 4.5 para la lista de inhibidores del CYP2C19, ver también sección 5.2). Reacciones cruzadas entre tienopiridinas: Se debe evaluar si los pacientes tienen antecedentes de hipersensibilidad a tienopiridinas (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) debido a que se ha notificado reactividad-cruzada entre tienopiridinas (ver sección 4.8). Las tienopiridinas pueden causar reacciones alérgicas de leve a graves como erupción, angioedema, o reacciones cruzadas hematológicas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes que hayan tenido previamente reacciones alérgicas y/o reacciones hematológicas a una tienopiridina pueden incrementar el riesgo de desarrollar la misma u otra reacción a otra tienopiridina. Se recomienda monitorizar por signos de hipersensibilidad a clopidogrel durante el tratamiento a pacientes con alergias conocidas a la tienopiridina. Insuficiencia renal: La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto, clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 4.2). Insuficiencia hepática: La experiencia también es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas. Por tanto, clopidogrel se debe administrar con precaución a estos pacientes (ver sección 4.2). Advertencia sobre excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, con insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Medicamentos asociados con el riesgo de sangrado: hay un mayor riesgo de sangrado debido al efecto aditivo potencial. La administración concomitante de medicamentos asociados con el riesgo de sangrado debe realizarse con precaución (ver sección 4.4). Anticoagulantes orales: no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.4). Aunque la administración de 75 mg/día de clopidogrel no modificó la farmacocinética de la warfarina o INR en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo con warfarina, la administración conjunta de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido a los efectos independientes sobre la hemostasia. Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa: Clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes a los que se les administra clopidogrel junto con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (ver sección 4.4). Ácido acetilsalicílico (AAS): AAS no modificó la inhibición, mediada por clopidogrel, de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no prolongó de forma significativa el tiempo de sangrado producido por la administración de clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por lo tanto, la administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4). Sin embargo, existen datos de administración conjunta de clopidogrel y AAS por periodos de hasta un año (ver sección 5.1).

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Heparina: en un ensayo clínico realizado en individuos sanos, la administración de clopidogrel no requirió la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4). Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel y agentes trombolíticos fibrino o no fibrino específicos y heparinas se estudió en pacientes que habían sufrido un infarto agudo de miocardio. La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue similar a la observada cuando se administraron concomitantemente agentes trombolíticos y heparina junto con AAS (ver sección 4.8). AINEs: en un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno produjo un aumento de presencia de sangre oculta en heces. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINEs, en la actualidad no está claro si se produce un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINEs. Por lo tanto, la administración de clopidogrel y AINEs, incluidos los inhibidores de la COX-2, se debe realizar con precaución (ver sección 4.4). ISRS: la administración concomitante de los ISRS con clopidogrel se debe tener bajo vigilancia ya que los ISRS afectan a la activación de las plaquetas e incremente el riesgo de sangrado. Otros tratamientos concomitantes: debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19 sería esperable que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima den lugar a una reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta. Como precaución, se debe evitar el uso concomitante de medicamentos que inhiben el CYP2C19 (ver secciones 4.4 y 5.2). Entre los medicamentos que inhiben el CYP2C19 se incluyen omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacino, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina y cloranfenicol. Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP): La administración de omeprazol 80 mg una vez al día al mismo tiempo que clopidogrel o dentro de las siguientes doce horas de su administración, disminuyó la exposición al metabolito activo de clopidogrel un 45% (dosis de carga) y un 40% (dosis de mantenimiento). La reducción se ha asociado con una reducción de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) disminuyó un 39% (dosis de carga) y un 21% (dosis de mantenimiento). Se espera que esomeprazol produzca una interacción similar con clopidogrel. En ensayos clínicos y observacionales se han comunicado datos inconsistentes sobre las implicaciones clínicas de esta interacción farmacocinética (PK)/farmacodinámica (PD) en términos de acontecimientos cardiovasculares importantes. Como precaución se debe desaconsejar el uso concomitante de omeprazol o esomeprazol (ver sección 4.4). Se han observado reducciones menos pronunciadas de la exposición al metabolito con pantoprazol o lansoprazol. Durante el tratamiento concomitante con pantoprazol 80 mg una vez al día disminuyeron las concentraciones plasmáticas del metabolito activo un 20%(dosis de carga) y un 14% (dosis de mantenimiento). Esto se asoció con la inhibición media de la agregación plaquetaria que disminuyó entre un 15% y un 11% respectivamente. Estos resultados indican que clopidrogrel puede ser administrado con pantoprazol. No existe evidencia de que otros medicamentos que disminuyen la secreción de ácidos del estómago como los bloqueantes H2 (excepto cimetidina que es un inhibidor del CYP2C19) o los antiácidos, interfieran con la actividad antiagregante de clopidogrel Otros medicamentos: Se han realizado diversos ensayos clínicos en los que se administró clopidogrel junto con otros medica-

mentos para investigar la posibilidad de interacción farmacocinética y farmacodinámica. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al administrar de forma conjunta clopidogrel y atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración concomitante de fenobarbital o estrógenos. Tras la administración conjunta con clopidogrel no se observaron cambios en la farmacocinética de digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel. Los datos obtenidos del ensayo CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida, que son metabolizados por CYP2C9, pueden administrarse junto con clopidogrel de forma segura. Medicamentos metabolizados por CYP2C8: clopidogrel ha demostrado que aumenta la exposición de repaglinida en voluntarios sanos. Los estudios in vitro han demostrado que este aumento se debe a la inhibición de CYP2C8 por el metabolito glucurónido de clopidogrel. Debido al riesgo de un aumento en las concentraciones plasmáticas, la administración concomitante de clopidogrel y los medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP2C8 (por ejemplo, repaglinida, paclitaxel) deben usarse con precaución (ver sección 4.4). Aparte de las interacciones medicamentosas específicas anteriormente descritas, no se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y otros medicamentos frecuentemente administrados a pacientes con enfermedades aterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes incluidos en ensayos clínicos con clopidogrel recibieron diversos medicamentos de forma concomitante, incluidos diuréticos, betabloqueantes, IECAs, antagonistas del calcio, medicamentos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas del GPIIb/IIIa, sin que exista evidencia de interacciones clínicas adversas relevantes.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA: Embarazo: Puesto que no se dispone de datos clínicos sobre exposición a clopidogrel durante el embarazo, como medida preventiva es preferible no administrar clopidogrel durante el embarazo. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embriofetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3). Lactancia: Se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han mostrado que clopidogrel se excreta en la leche materna. Como medida de precaución, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con clopidogrel. Fertilidad: Los estudios en animales no muestran que clopidogrel altere la fertilidad. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: La influencia de Clopidogrel 75 mg tableta recubierta sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

REACCIONES ADVERSAS: Resumen del perfil de seguridad: La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 44.000 pacientes que han participado en los ensayos clínicos; de ellos más de 12.000 pacientes fueron tratados durante un año o más. En general, clopidogrel 75 mg/día fue comparable con AAS 325 mg/día en el ensayo CAPRIE, independientemente de la edad, sexo y raza. Las reacciones adversas clínicamente relevantes observadas en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A se exponen a continuación. Además de la experiencia obtenida de los estudios clínicos, se han recibido notificaciones espontáneas de reacciones adversas. La hemorragia fue la reacción adversa más frecuentemente notificada tanto en los ensayos clínicos como durante la experiencia post-comercialización, en la cual se notificó mayoritariamente durante el primer mes de tratamiento. En el ensayo CAPRIE, en pacientes tratados con clopidogrel o con AAS, la incidencia general de cualquier tipo de hemorragia fue

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de un 9,3%. La incidencia de casos graves fue similar para clopidogrel y para AAS. En el ensayo CURE, no se observó un mayor número de hemorragias graves con clopidogrel más AAS en los 7 días posteriores a una cirugía de bypass aorto-coronario, en pacientes que inteCLASIFICACIÓN POR SISTEMAS ORGÁNICOS Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trastornos del sistema inmunológico Trastornos psiquiátricos

FRECUENCIA

Poco Frecuente Rara Muy rara, No conocida* Muy rara, No Conocida*

rrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la cirugía. En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante los 5 días previos al bypass la incidencia fue de 9,6% para clopidogrel más AAS y de 6,3% para placebo más AAS. REACCIÓN ADVERSA

Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia. Neutropenia incluyendo neutropenia grave. Púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) (ver sección 4.4), anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, hemofilia adquirida A, granulocitopenia, anemia. Enfermedad del suero, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad por reactividad cruzada entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (ver sección 4.4)*

Muy rara, Alucinaciones, confusión. No Conocida* Trastornos del sistema nervioso Poco Frecuente Hemorragia intracraneal (se han notificado algunos casos en los que se produjo muerte), cefalea, parestesias, mareo. Muy rara, Alteración del gusto. No Conocida* Trastornos oculares Poco Frecuente Hemorragia ocular (conjuntival, ocular, retiniana). Trastornos del oído y del laberinto Rara Vértigo Trastornos vasculares Frecuente Hematoma. Muy rara, Hemorragia grave, hemorragia de herida quirúrgica, vasculitis, hipoNo Conocida* tensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuente Epistaxis Muy rara, Hemorragia del tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmoNo Conocida* nar), broncoespasmo, pneumonitis intersticial, neumonía eosinofílica Trastornos gastrointestinales Frecuente Hemorragia gastrointestinal, diarrea, dolor abdominal, dispepsia. Poco frecuente Úlcera gástrica y úlcera duodenal, gastritis, vómitos, náuseas, estreñimiento, flatulencia. Rara Hemorragia retroperitoneal. Muy rara, Hemorragia gastrointestinal y retroperitoneal que puede producir la No Conocida* muerte, pancreatitis, colitis (incluyendo colitis ulcerosa o linfocítica), estomatitis. Trastornos hepatobiliares

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy rara, No Conocida* Frecuente Poco Frecuente Muy rara, No Conocida*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido con- Muy rara, juntivo No Conocida* Trastornos renales y urinarios Poco Frecuente Muy rara, No Conocida* Trastornos generales e investigaciones de admi- Frecuente nistración Muy rara, No Conocida* Poco Frecuente

Insuficiencia hepática aguda, hepatitis, resultados anormales en las pruebas de la función hepática. Hematomas Erupción, prurito, hemorragia cutánea (púrpura). Dermatitis bullosa (necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de StevensJohnson, eritema multiforme), angioedema, síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), erupción eritematosa o exfoliativa, urticaria, eczema, liquen plano. Hemorragia músculoesquelética (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia Hematuria Glomerulonefritis, aumento de la creatinina sérica. Sangrado en el sitio de administración Fiebre

Aumento del tiempo de sangrado, disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de plaquetas * Información relacionada con clopidogrel de frecuencia “no conocida”. Reacción adversa clínicamente significativa: En los últimos informes se ha notificado el riesgo de pustulosis exantemática aguda generalizada asociada al principio activo de clopidogrel. Entre las reacciones adversas se observa reacción alérgica, picazón en la garganta, congestión nasal y brote en los brazos.

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En el ensayo CLARITY, se produjo un aumento general de hemorragias en el grupo de clopidogrel más AAS versus grupo placebo más AAS. La incidencia de hemorragias graves fue similar entre los grupos. Esta situación también se cumplió en los distintos subgrupos de pacientes definidos por sus características basales y el tipo de fibrinolítico o tratamiento con heparina. En el ensayo COMMIT, el índice general de hemorragias graves no cerebrales o hemorragias cerebrales fue bajo y similar en ambos grupos. En el estudio ACTIVE-A, el índice de hemorragias graves fue superior en el grupo de clopidogrel más AAS que el grupo de placebo más AAS (6,7% frente a 4,3%). Las hemorragias graves tuvieron un origen mayoritariamente extracraneal en ambos grupos (5,3% en el grupo de clopidogrel mas AAS; 3,5% en el grupo de placebo mas AAS), principalmente del tracto gastrointestinal (3,5% vs.1,8%). Hubo un exceso de hemorragias intracraneales en el grupo de tratamiento de clopidogrel mas AAS comparado con el grupo de placebo más AAS (1,4% frente a 0,8%, respectivamente). No hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre grupos, en los índices de hemorragia fatal (1,1% en el grupo de clopidogrel mas AAS y 0,7% en el grupo de placebo mas AAS) y de accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8% y 0,6% respectivamente). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). SOBREDOSIS: La sobredosis por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangrado y, en consecuencia, posibles complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragia se debe considerar la administración de un tratamiento adecuado. No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangrado, la transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria, excluida la heparina Código ATC: B01AC04. Mecanismo de acción: Clopidogrel es un profármaco, uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Clopidogrel se debe metabolizar a través del enzima CYP450 para dar lugar al metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión de la adenosina difosfato (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 y la posterior activación del complejo de la glicoproteína GPIIb/IIIa mediada por ADP, inhibiendo por tanto la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas se ven afectadas durante el resto de su vida (aproximadamente 7-10 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende del grado de renovación de las plaquetas. La agregación plaquetaria inducida por otros agonistas diferentes del ADP se inhibe también mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado. Debido a que el metabolito activo se forma por las enzimas del CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o están sujetas a inhibición por otros medicamentos, no todos los pacientes tendrían una inhibición plaquetaria adecuada. La administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel produce, desde el primer día, una inhibición considerable de la

agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente y alcanza el estado estacionario entre el día 3 y el día 7. En el estado estacionario, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40% y 60%. En general, la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días posteriores a la suspensión del tratamiento. Eficacia clínica y seguridad: Se ha evaluado la seguridad y eficacia de clopidogrel en 4 ensayos clínicos doble ciego en los que se incluyeron más de 88.000 pacientes: en el ensayo CAPRIE se comparaba clopidogrel frente AAS, y en los ensayos CURE, CLARITY, COMMIT ACTIVE-A, se comparaba clopidogrel frente a placebo. En todos ellos ambos medicamentos se administraban en combinación con AAS y otros tratamientos estándar. Infarto agudo de miocardio reciente (IAM), ictus reciente o enfermedad arterial periférica establecida El ensayo CAPRIE incluyó 19.185 pacientes con aterotrombosis, manifestada por IAM reciente (Entre 7 días y 6 meses) o enfermedad arterial periférica establecida (EAP). Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día y el seguimiento fue de entre 1 y 3 años. En el subgrupo con IAM, la mayoría de pacientes recibieron AAS durante los primeros días post-infarto. Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos en comparación con AAS (variable principal combinada de IAM, ictus isquémico y muerte vascular). En el análisis por intención de tratar, se observaron 939 eventos con clopidogrel y 1.020 con AAS (reducción del riesgo relativo (RRR) 8,7% [IC 95%: 0,2 a 16,4]; p = 0,045), que corresponde, por cada 1.000 pacientes tratados durante 2 años, a 10 [IC: 0 a 20] pacientes adicionales en los que se evita la aparición de un nuevo evento isquémico. El análisis de la mortalidad total como variable secundaria no mostró ninguna diferencia significativa entre clopidogrel (5,8%) y AAS (6,0%). En un análisis de subgrupos en función de los criterios de inclusión (IAM, ictus isquémico y EAP) el beneficio parecía superior (alcanzando significación estadística con una p = 0,003) en los pacientes incluidos en el ensayo que presentaban enfermedad arterial periférica (especialmente en aquéllos que también tenían historia de IAM) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 a 36,2) y menor (sin diferencias significativas respecto a AAS) en los pacientes con infarto cerebral (RRR = 7,3%; IC: 5,7 a 18,7 [p=0,258]). En los pacientes que fueron incluidos en el ensayo por haber sufrido únicamente un IAM reciente, clopidogrel fue numéricamente inferior pero no estadísticamente diferente a AAS (RRR = 4,0%; IC: 22,5 a 11,7 [p=0,639]). Además, un análisis de subgrupos por edad sugirió que el beneficio de clopidogrel en pacientes mayores de 75 años fue inferior al observado en pacientes ≤75 años. Dado que el ensayo CAPRIE no fue diseñado para calcular la eficacia en subgrupos individuales, no está claro si las diferencias en términos de reducción del riesgo relativo entre los diferentes grupos son reales o si son resultado del azar. Síndrome coronario agudo: El ensayo CURE incluyó 12.562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda-Q) y que presentaban dentro de las 24 horas siguientes al inicio del cuadro dolor torácico o síntomas de isquemia. Era necesario que los pacientes presentaran cambios en el ECG compatibles con nuevos cuadros de isquemia o enzimas cardiacos elevados o niveles de troponina I ó T de al menos dos veces el límite superior normal. Los pacientes fueron aleatoriazados a tratamiento con clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg/día N = 6.259) o placebo (N = 6.303), ambos administrados en combinación con AAS (75-325 mg una vez al día) y otros tratamientos

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estándar. Los pacientes fueron tratados durante un periodo de hasta un año. En el ensayo CURE, 823 pacientes (6,6%) recibieron tratamiento concomitante con antagonistas del receptor de la GPIIb/IIIa. Se administraron heparinas a más del 90% de los pacientes y la incidencia relativa de hemorragia entre clopidogrel y placebo no se vio afectada significativamente por el tratamiento concomitante con heparinas. El número de pacientes que alcanzaron la variable principal [muerte de origen cardiovascular (CV), IAM o ictus] fue de 582 (9,3%) en el grupo tratado con clopidogrel y de 719 (11,4%) en el grupo tratado con placebo, con una RRR del 20% (IC 95% de 1028%; p = 0,00009) para el grupo tratado con clopidogrel (RRR del 17% cuando los pacientes fueron tratados de forma conservadora, del 29% cuando estos fueron sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin stent y de un 10% cuando fueron sometidos a cirugía de by-pass coronario (CABG). Se previnieron nuevos eventos cardiovasculares (variable principal), con reducciones del riesgo relativo del 22% (IC: 8,6; 33,4); 32% (IC: 12,8; 46,4); 4% (IC: -26,9; 26,7); 6% (IC: -33,5; 34,3) y 14% (IC: -31,6; 44,2) durante los intervalos del ensayo 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, 9-12 meses, respectivamente. Por tanto, después de 3 meses de tratamiento, el beneficio observado en el grupo clopidogrel + AAS no se aumentó mucho más, mientras que persistió el riesgo de hemorragia (ver sección 4.4). La utilización de clopidogrel en el ensayo CURE se asoció a una disminución de la necesidad de tratamiento trombolítico (RRR = 43,3%; IC: 24,3%; 57,5%) y de inhibidores del GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%; 28,3%). El número de pacientes que alcanzaron la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o isquemia refractaria) fue de 1.035 (16,5%) en el grupo tratado con clopidogrel y de 1.187 (18,8%) en el grupo tratado con placebo, con una RRR del 14% (IC 95% de 6-21%, p = 0,0005) para el grupo tratado con clopidogrel. Este beneficio fue debido principalmente a la reducción estadísticamente significativa de la incidencia de IAM [287 (4,6% en el grupo tratado con clopidogrel y 363 (5,8%) en el grupo tratado con placebo]. No se observó ningún efecto sobre la tasa de rehospitalización por angina inestable. Los resultados obtenidos en poblaciones con distintas características (ej.: angina inestable o infarto de miocardio sin onda-Q, niveles de riesgo bajos y altos, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo, etc.) fueron consistentes con los resultados del análisis principal. En particular, en un análisis post-hoc realizado en 2.172 pacientes (17% del total de la población del CURE) sometidos a la colocación de un stent (Stent-CURE), los datos demostraron que clopidogrel comparado con placebo, conseguía una RRR significativa de 26,2% a favor de clopidogrel para la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus) y también una RRR significativa de 23,9% para la segunda covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad de clopidogrel en este subgrupo de pacientes se mantuvo. Por tanto, los resultados de este subgrupo se encuentran en línea con los resultados generales del ensayo. Los beneficios observados con clopidogrel fueron independientes de otros tratamientos cardiovasculares tanto a nivel agudo como a largo plazo (heparina/HBPM, antagonistas del GPIIb/IIIa, medicamentos hipolipemiantes, betabloqueantes e IECAs). La eficacia de clopidogrel se observó independientemente de la dosis de AAS utilizada (75-325 mg una vez al día). Se ha evaluado la eficacia y seguridad de clopidogrel, en pacientes con IAM con elevación del segmento ST en 2 ensayos doble ciego, controlados con placebo y aleatorizados: CLARITY y COMMIT. El ensayo CLARITY incluyó 3.491 pacientes que presentaron un IAM con elevación del segmento ST de menos de 12 horas de evolución que recibieron terapia trombolítica. Los pacientes reci-

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bieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día, n=1.752) o placebo (n=1.739), ambos en combinación con AAS (150 a 325 mg como dosis de carga, seguida de 75 a 162 mg/día), un agente fibrinolítico y cuando fue preciso, heparina. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante 30 días. La variable principal de eficacia fue la compuesta por la oclusión de la arteria relacionada con el infarto en el angiograma realizado antes del alta hospitalaria, o muerte o IAM recurrente antes de la angiografía coronaria. Para los pacientes que no se sometieron a angiografía, la variable principal fue la compuesta por muerte o IAM recurrente, en el día 8 o al alta hospitalaria. La población incluyó un 19,7% de mujeres y un 29,2% de pacientes ≥ 65 años. Un total de 99,7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (fibrino específicos: 68,7%, no fibrino específicos: 31,1%), un 89,5% heparina, un 78,7% betabloqueantes, un 54,7% IECAs y un 63% estatinas. El 15,0% de los pacientes en el grupo de clopidogrel y el 21,7% en el grupo placebo alcanzaron la variable principal, lo que representa una reducción absoluta del 6,7% y una reducción del odds del 36% a favor de clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p < 0,001), relacionado principalmente con una reducción de la oclusión de las arterias relacionadas con el infarto. Este beneficio fue consistente entre todos los subgrupos preespecificados incluyendo la edad y sexo de los pacientes, la localización del infarto y el tipo de fibrinolítico o heparina utilizados. El ensayo COMMIT de diseño factorial 2 x 2 incluyó 45.852 pacientes que presentaron en el plazo de 24 horas del comienzo de los síntomas, un posible IAM confirmado por alteraciones del ECG (elevación ST, depresión ST o bloqueo de la rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n=22.961) o placebo (n=22.891), en combinación con AAS (162mg/día), durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Las covariables principales de eficacia fueron muerte por cualquier causa y la primera aparición de re-infarto, ictus o muerte. La población incluyó un 27,8% de mujeres, un 58,4% pacientes ≥ 60 años (26% ≥ 70 años) y un 54,5% de pacientes que recibieron fibrinolíticos. Clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p= 0,029), y el riesgo relativo de la combinación de re-infarto, ictus o muerte en un 9% (p=0,002), lo que representa una reducción absoluta del 0,5% y 0,9%, respectivamente. Este beneficio fue consistente con la edad, sexo, con y sin fibrinolíticos, y se observó antes de 24 horas. Fibrilación auricular: Los estudios ACTIVE-W y ACTIVE-A, ensayos separados en el programa ACTIVE, incluyeron pacientes con fibrilación auricular (FA) que tenían al menos un factor de riesgo de evento vascular. Basándose en los criterios de reclutamiento, los médicos reclutaron pacientes en el ACTIVE-W si eran candidatos al tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) (como warfarina). El estudio ACTIVE-A incluyó pacientes que no podían o no querían recibir tratamiento con AVK. El estudio ACTIVE-W demostró que el tratamiento anticoagulante con antagonistas de la vitamina K fue más efectivo que con clopidogrel y AAS. El estudio ACTIVE-A (N=7.554) fue un estudio controlado con placebo, doble ciego, randomizado, multicéntrico, que comparaba clopidogrel 75 mg/día + AAS (n=3.772) con placebo + AAS (N=3.782). La dosis recomendada para AAS fue de 75 a 100 mg/día. Los pacientes fueron tratados durante 5 años. Los pacientes aleatorizados en el programa ACTIVE fueron aquellos que presentaban con FA documentada, p.e., FA permanente o al menos 2 episodios de FA intermitente en los últimos 6 meses, y tenían al menos uno de los siguientes factores de riesgo: edad ≥75 años o edad de 55 a 74 años y diabetes mellitus que requiere tratamiento con medicamentos, o IAM previo, documentado, o enfermedad coronaria documentada; en tratamiento por hipertensión sistémica; accidente cerebrovascular previo, accidente isqué-

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mico transitorio (AIT), o embolia sistémica que no afecta al SNC; disfunción ventricular izquierda con fracción de eyección ventricular izquierda <45% o trastorno vascular periférico documentado. La puntuación media CHADS2 fue de 2,0 (rango 0-6). Los criterios de exclusión principales para pacientes fueron documentados: úlcera péptica en los 6 meses anteriores; hemorragia intracerebral previa; trombocitopenia significativa (recuento plaquetario <50 x 109/1) necesidad de tratamiento con clopidogrel o anticoagulantes orales (ACO); o intolerancia a cualquiera de los dos compuestos. El setenta y tres por ciento (el 73 %) de pacientes reclutados en el estudio ACTIVE-A no podían tomar AVK debido a la valoración médica, la incapacidad de cumplir con el control de INR (International Normal Ratio), la predisposición a la caída o el traumatismo craneal, o al riesgo específico de hemorragia; para el 26 % de los pacientes, la decisión del médico estaba basada en la desgana del paciente de tomar AVK. La población de paciente incluyó un 41,8 % de mujeres. La edad media era de 71 años, el 41,6 % de las pacientes tenían ≥75 años. Un total de 23,0 % de pacientes recibieron antiarrítmicos, un 52,1 % betabloqueantes, el 54.6 % inhibidores de la ECA, y el 25,4 % estatinas. El número de pacientes que alcanzaron el criterio de evaluación principal (periodo hasta la primera aparición del accidente cerebrovascular, IM, embolia sistémica que no afecta al SNC o muerte vascular) fue 832 (22,1 %) en el grupo tratado con clopidogrel + AAS y 924 (24,4 %) en el grupo tratado con placebo + AAS (reducción del riesgo relativo del 11,1 %; el 95 % CI del 2,4 % hasta 19,1 %; p=0,013), principalmente debido a una gran disminución de la incidencia de accidentes cerebrovasculares. Los accidentes cerebrovasculares ocurrieron en 296 pacientes (7,8 %) que estaban siendo tratados con clopidogrel + AAS y 408 pacientes (10,8 %) que tomaban placebo + AAS (reducción de riesgo relativa, 28,4 %; IC 95 %, 16,8 % hasta 38,3 %; p=0.00001) Población pediátrica: En un estudio de escalado de dosis en 86 neonatos o lactantes hasta 24 meses con riesgo de trombosis (PICOLO), se evaluó clopidogrel a dosis consecutivas de 0,01, 0,1 y 0,2 mg/kg en neonatos y lactantes, y 0,15 mg/kg sólo en neonatos. La dosis de 0,2 mg/kg consiguió un porcentaje medio de inhibición del 49,3% (5 μM agregación plaquetaria inducida por ADP) que fue comparable al de adultos que toman 75 mg/día de clopidogrel. En un estudio aleatorizado, doble ciego de grupos paralelos (CLARINET), con 906 pacientes pediátricos (neonatos y lactantes) con enfermedad cardiaca congénita cianótica paliada con una fístula arteropulmonar sistémica, se aleatorizaron para recibir 0,2 mg/kg (n=467) o placebo (n=439) junto con terapia anterior concomitante hasta la segunda intervención. El tiempo medio entre la paliación con la fístula y la primera administración del fármaco del estudio fue de 20 días. Aproximadamente el 88% de los pacientes recibieron concomitantemente ASA (en un rango de 1 a 23 mg/kg/día). No hubo diferencia significativa entre los grupos en el criterio principal de muerte, trombosis de fístula o intervención cardiaca antes de los 120 días de edad después de un acontecimiento considerado de naturaleza trombótica (89 [19,1%] para el grupo con clopidogrel y 90 [20,5 %] para el grupo placebo (ver sección 4.2). Hemorragia fue la reacción adversa notificada con mayor frecuencia en ambos grupos clopidogrel y placebo; sin embargo no hubo diferencia significativa en el índice de hemorragia entre los dos grupos. En un seguimiento de seguridad a largo plazo de este estudio, 26 pacientes con la fístula colocada todavía con un año de edad recibieron clopidogrel hasta los 18 meses. No se observaron nuevos problemas de seguridad durante este seguimiento a largo plazo.

Los estudios CLARINET y PICOLO se realizaron utilizando una solución de clopidogrel. En un estudio de biodisponibilidad relacionado en adultos, la solución de clopidogrel mostró un índice de absorción similar o ligeramente superior del principal metabolito circulante (inactivo) comparado con el comprimido autorizado. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales únicas y repetidas de 75 mg/día. Los valores de las concentraciones plasmáticas de clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml después de una única dosis de 75 mg) aparecieron aproximadamente a los 45 minutos. La absorción es al menos de un 50% calculada en función de la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel. Distribución: Clopidogrel y su metabolito principal circulante (inactivo) se unen de forma reversible in vitro a proteínas plasmáticas humanas (98% y 94% respectivamente). In vitro, la unión no es saturable para un amplio rango de concentraciones. Biotransformación: Clopidogrel es ampliamente metabolizado en el hígado. In vitro e in vivo, clopidogrel se metaboliza principalmente a través de dos rutas metabólicas: una mediada por estearasas y que conducen a la hidrólisis en su derivado carboxílico inactivo (85% de los metabolitos circulantes) y otro mediado por los múltiples cirtocromos P450. Clopidogrel primero se metaboliza en un metabolito intermedio 2oxo-clopidogrel. Posteriormente el metabolismo del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel da lugar a la formación de un metabolito activo, un tiol derivado de clopidogrel. El metabolito activo se forma principalmente por CYP2C19 con contribuciones de otras enzimas CYP, incluyendo CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito tiol activo, que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente e irreversiblemente a los receptores plaquetarios inhibiendo por tanto la agregación plaquetaria. La Cmáx del metabolito activo es dos veces más alta después de una única dosis de carga de 300 mg de clopidogrel, que si se administra durante 4 días la dosis de mantenimiento de 75 mg. La Cmáx se alcanza aproximadamente de 30 a 60 minutos después de administrar la dosis. Eliminación: Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50% se excreta por orina y aproximadamente el 46% por vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración. Después de una dosis oral única de 75 mg, clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6 horas. La semivida de eliminación de su metabolito circulante principal (inactivo) es de 8 horas tras administración de dosis únicas y repetidas. Farmacogenética: CYP2C19 está implicado en la formación del metabolito activo y del metabolito intermedio 2-oxoclopidogrel. La farmacocinética y los efectos antiagregantes del metabolito activo de clopidogrel, medidos mediante ensayos de agregación plaquetaria ex vivo, varían en función del genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde al metabolismo funcional completo, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden al metabolismo reducido. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan el 85% de los alelos de función reducida en blancos y el 99% en asiáticos. Otros alelos asociados con la ausencia o la reducción del metabolismo son CYP2C19*4, *5, *6, *7 y*8 y son menos frecuentes. Un paciente con metabolismo lento tendrá dos alelos de función reducida, como se define arriba. Las frecuencias publicadas para pacientes con genotipo de metabolismo reducido de CYP2C19 son aproximadamente del 2% para la población blanca, del 4% para la población negra y del 14% para la población china. Hay análisis disponibles para determinar pacientes con genotipo CYP2C19.

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Un estudio cruzado en 40 sujetos sanos, 10 sujetos por cada uno de los cuatro grupos metabolizadores de CYP2C19 (ultrarrápidos, rápidos, intermedios y lentos), evaluó las respuestas farmacocinéticas y antiagregantes con dosis de 300 mg seguida de 75 mg/día y 600 mg seguida de 150 mg/día cada uno, para un total de 5 días (estado estacionario). No se observaron diferencias significativas en la exposición al metabolito activo y en la inhibición media de la agregación plaquetaria (IAP) entre sujetos metabolizadores ultrarrápidos, rápidos e intermedios. En los metabolizadores lentos, la exposición al metabolito activo disminuyó en un 63-71% en comparación con los metabolizadores rápidos. Después del régimen de dosificación de 300 mg/75 mg, la respuesta antiagregante, en metabolizadores lentos con una media de IAP (5 µM ADP), disminuyó en un 24 % (a las 24 horas) y en un 37% (en el día 5), en comparación con un 39% del IAP (a las 24 horas ) y un 58% (en el día 5) en los metabolizadores rápidos y un 37% (a las 24 horas) y un 60% (en el día 5) en los metabolizadores intermedios. Cuando los metabolizadores lentos recibieron el régimen de dosificación de 600 mg/150 mg, la exposición al metabolito activo fue mayor que con el régimen de 300 mg/75 mg. Además, el IAP fue del 32% (a las 24 horas) y del 61% (en el día 5), valores mayores que en los metabolizadores lentos que recibieron el régimen de 300 mg/75 mg y fueron similares a los otros grupos metabolizadores de CYP2C19 tras recibir el régimen de 300 mg/75 mg. No se ha establecido un régimen de dosificación adecuado para esta población de pacientes en estudios clínicos. De acuerdo con los resultados anteriores, en un metaanálisis que incluye 6 estudios en los que participan 335 sujetos tratados con clopidogrel en estado estacionario, se ha demostrado que la exposición al metabolito activo se redujo en un 28% en los metabolizadores intermedios y un 72% en los metabolizadores lentos, mientras que la inhibición de la agregación plaquetaria (5 µM ADP) se redujo con diferencias en la IAP del 5,9% y 21,4%, respectivamente, en comparación con metabolizadores rápidos. En los resultados en estudios clínicos prospectivos, aleatorizados y controlados, no se ha demostrado la influencia del genotipo CYP2C19 en pacientes tratados con clopidogrel. Sin embargo se han realizado un número de análisis retrospectivos, así como una serie de estudios publicados de cohortes, para evaluar este efecto en pacientes tratados con clopidogrel, para los cuales hay resultados de genotipado: CURE (n = 2,721), CHARISMA (n = 2,428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITONTIMI 38 (n = 1,477) y ACTIVE-A (n = 601). El grupo combinado de pacientes con estado metabolizador intermedio y lento, en TRITON-TIMI 38 y en 3 de los estudios de cohortes (Collet, Sibbing, Giusti), presentaron una mayor tasa de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) o trombosis del stent en comparación con los metabolizadores rápidos. Se observó una mayor tasa de eventos en CARISMA y en un estudio de cohortes (Simon), en metabolizadores lentos en comparación con metabolizadores rápidos. No se observó un aumento de la tasa de eventos basado en el estado metabolizador en CURE, CLARITY, ACTIVE-A y en un estudio de cohortes (Trenk). Ninguno de estos análisis fue de tamaño adecuado para detectar diferencias en los resultados en los metabolizadores lentos. Poblaciones especiales: La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel no se conoce para estas poblaciones especiales. Insuficiencia renal: Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel, en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos, sin embargo la prolongación del tiempo de sangrado fue similar a la observada en voluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel. Además, la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

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Insuficiencia hepática: Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos. La prolongación del tiempo de sangrado fue similar en ambos grupos. Raza: La prevalencia de los alelos CYP2C19 que dan lugar a metabolismos lentos e intermedios del CYP2C19 varían en función de la raza/etnia (ver farmacogenética). En la literatura, son limitados los datos sobre poblaciones asiáticas que están disponibles para valorar la implicación clínica del genotipo del CYP sobre la respuesta de eventos clínicos.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Durante los estudios no clínicos realizados en ratas y monos babuinos, los efectos observados con mayor frecuencia fueron los cambios a nivel hepático. Estos hallazgos se observaron para dosis que conducían a un nivel de exposición 25 veces superior al observado para la dosis empleada en humanos de 75 mg/día y fueron consecuencia de un efecto sobre enzimas metabólicas hepáticas. No se observó ningún efecto sobre las enzimas metabólicas hepáticas en humanos que recibieron clopidogrel a dosis terapéuticas. A dosis muy elevadas se observó una baja tolerabilidad gástrica a clopidogrel en ratas y monos babuinos (gastritis, erosiones gástricas y/o vómitos). No se evidenciaron efectos carcinogénicos al administrar clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a ratas durante 104 semanas, a dosis de hasta 77 mg/kg/día (lo cual representa un nivel de exposición de al menos 25 veces el observado en humanos a la dosis clínica de 75 mg/día). Clopidogrel ha sido ensayado en diferentes estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo y no mostró actividad genotóxica. Se ha observado que clopidogrel no ejerce ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y hembras y que no posee efecto teratógeno en la rata ni en el conejo. Cuando se administró a ratas en periodo de lactancia, clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías. Estudios farmacocinéticos específicos llevados a cabo con clopidogrel marcado radiactivamente, han mostrado que clopidogrel o sus metabolitos son excretados en la leche. Consecuentemente, no se puede excluir un efecto directo (ligera toxicidad) o un efecto indirecto (baja palatabilidad). DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Lactosa, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado*, crospovidona, copovidona, dioxido de silicio coloidal, ácido esteárico, opadry white oy-s 7322(hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio,triacetina), óxido de hierro rojo, alcohol etílico 96% (se evapora durante el proceso). *Proveniente del maíz. Incompatibilidades: No se han reportado. Periodo de validez: No administrar luego de la fecha de expiración indicada en el envase. Precauciones especiales de conservación: Consérvese a temperatura no mayor a 30 ° C, protegido de la humedad y la luz. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños. No administrar si observa el empaque dañado o deteriorado. PRESENTACIÓN: Caja x 1 ristra x 14 tabletas recubiertas. Reg. San. GBE-1215-1208.

Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local (o se procederá a su devolución a la farmacia).

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SAEC.GFR.16.08.0301a

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CLOPIKANA®

Clopidogrel Tabletas Inhibidor específico de la agregación plaquetaria

COMPOSICIÓN: Cada comprimido recubierto contiene: Clopidogrel 75 mg. Excipientes c.s.

DESCRIPCIÓN: Clopidogrel es un potente inhibidor específico de la agregación plaquetaria. Se encuentra disponible como comprimido recubierto de 75 mg para administración oral.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Clopidogrel es un potente y específico inhibidor de la agregación plaquetaria. Las plaquetas tienen un papel establecido en la fisiopatología de la enfermedad aterosclerótica y en los eventos trombóticos. El uso prolongado de fármacos antiplaquetarios ha mostrado un efecto beneficioso claro en la prevención de accidentes cerebrovasculares isquémicos, infarto de miocardio, y muerte vascular en pacientes con riesgo elevado de sufrir alguno de estos eventos, incluyendo aquellos con aterosclerosis establecida o con historia de aterotrombosis. Clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin difosfato (ADP) a su receptor plaquetario y la activación subsiguiente del complejo GpIIb / IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. También inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por liberación de ADP. Clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfodiesterasa. El metabolismo de Clopidogrel es necesario para conseguir la inhibición de la agregación plaquetaria, sin embargo, no se ha aislado ningún metabolito responsable de la acción del fármaco. Clopidogrel actúa modificando de forma irreversible el receptor plaquetario del ADP, por consiguiente, las plaquetas expuestas a Clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su vida; la recuperación de su función normal se produce a una velocidad que depende de la reposición de las plaquetas (aproximadamente 7 días). A las 2 horas de la administración oral de dosis únicas de Clopidogrel, se observó una inhibición de la agregación plaquetaria estadísticamente significativa y dosis dependiente. La administración de dosis repetidas de 75 mg/día produce desde el primer día una inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente y alcanza el estado de equilibrio (steady state) entre el día 3 y 7. En el estado de equilibrio, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día es entre 40 y 60%. En general, la agregación plaquetaria y el tiempo de sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 7 días siguientes después de la suspensión del tratamiento. La seguridad y eficacia de Clopidogrel en la prevención de eventos vasculares isquémicos se evaluó comparada con ácido acetil-

salicílico en un estudio doble ciego denominado CAPRIE. Este estudio incluyó 19.185 pacientes con aterosclerosis establecida, o con antecedentes de aterotrombosis manifestada por infarto al miocardio, accidente cerebrovascular isquémico, o arteriopatía periférica. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir clopidogrel 75 mg/día o ácido acetilsalicílico 325 mg/día; el seguimiento se efectuó durante un período de 1 a 3 años. Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos (infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares isquémicos y muerte vascular) en comparación con ácido acetilsalicílico (939 eventos con clopidogrel y 1.020 con ácido acetilsalicílico), la reducción relativa del riesgo fue de 8.7% en análisis en intención de tratar (p= 0.045) y 9.4% en análisis de eficacia (p= 0.046). Se observó una tendencia favorable a clopidogrel en cada componente del criterio primario de evaluación, con una reducción del riesgo que fue mayor para el infarto de miocardio (reducción relativa del riesgo 19.2%).

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg/día. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de la molécula original son muy bajas y por debajo del límite de cuantificación (0.00025 mg/l) transcurridas horas desde su administración. La absorción es al menos del 50% en base a la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel. Clopidogrel sufre un importante metabolismo hepático y su metabolito principal, derivado carboxílico inactivo, representa alrededor del 85% del compuesto circulante en el plasma. El nivel plasmático máximo de este metabolito (aproximadamente 3 mg/l tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg) se alcanza aproximadamente al cabo de 1 hora después de la administración. La cinética del metabolito principal es lineal (las concentraciones plasmáticas aumentan proporcionalmente con la dosis) para el rango de dosis de clopidogrel comprendido entre 50 y 150 mg. In vitro, clopidogrel y el metabolito circulante principal se unen de forma reversible a proteínas plasmáticas humanas (98 y 94% respectivamente). In vitro, la unión es no saturable para un amplio margen de concentraciones. Luego de una dosis oral de clopidogrel marcado con C14 en el ser humano, aproximadamente el 50% se excreta por la orina y aproximadamente el 46% por vía fecal, en las 120 horas siguientes a la administración. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal es de 8 horas tras administraciones únicas y repetidas. Las concentraciones plasmáticas del metabolito circulante principal fueron significativamente superiores en pacientes ancianos (³ 65 años) en comparación con las de voluntarios sanos jóvenes. Sin embargo, estos niveles plasmáticos superiores no se asociaron a diferencias en la agregación plaquetaria, ni en el tiempo de sangría. Los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal luego de la administración de dosis repetidas de 75 mg/día, fueron menores en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina entre 5 y 15 ml/min.) en relación a pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina entre 30 y 60 ml/min.) e individuos sanos. Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en sujetos sanos, la prolongación del tiempo de sangría fue similar a la observada en sujetos sanos, a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: No se evidenciaron efectos carcinogénicos al administrar clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a ratas durante 104 semanas a dosis de hasta 77 mg/kg/día (lo cual representa un ratio de exposición > 25). Clopidogrel no mostró genotoxicidad en 4 pruebas realizadas in vitro (test de Ames, test de reparación del DNA en hepatocitos de rata, ensayo de mutación de genes en fibroblastos de hámster chino y análisis de la metafase en cromosomas de linfocitos humanos) así como en test in vivo (prueba del micronúcleo por vía

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oral en el ratón). Se ha observado que clopidogrel no ejerce ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y hembras a dosis de hasta 400 mg/kg/día y que no posee efecto teratógeno en la rata (hasta 500 mg/kg/día) y en el conejo (hasta 300 mg/kg/día). INDICACIONES: Prevención de eventos vasculares isquémicos (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico, muerte de causa vascular) en pacientes con antecedentes de aterosclerosis sintomática.

POSOLOGÍA: Adultos: Clopikana debe administrarse por vía oral, en una única toma diaria de 75 mg. No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos, ni en pacientes con insuficiencia renal. Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes menores de 18 años. Instrucciones de uso: Clopikana debe administrarse vía oral, 1 vez al día, con las comidas o alejado de ellas.

EFECTOS COLATERALES: La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 11.300 pacientes, incluyendo alrededor de 7.000 pacientes tratados durante 1 año o más. Clopidogrel fue bien tolerado en comparación con el ácido acetilsalicílico en un amplio estudio controlado (CAPRIE). En este estudio, la tolerancia global de clopidogrel fue similar al ácido acetilsalicílico, independientemente del sexo, edad o raza. Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en el estudio CAPRIE se exponen a continuación: Hemorrágicos: las hemorragias gastrointestinales fueron significativamente menos frecuentes con clopidogrel (1.99%) que con el ácido acetilsalicílico (2.66%). La incidencia de hemorragias intracraneales fue del 0.35% para clopidogrel y del 0.49% para el ácido acetilsalicílico. Hematológicos: no se ha relacionado la administración de clopidogrel con un incremento en la incidencia de neutropenia y trombocitopenia, en comparación con ácido acetilsalicílico. Gastrointestinales: la incidencia global de eventos gastrointestinales (por ej.: dolor abdominal, dispepsia, gastritis y estreñimiento) en pacientes que recibieron clopidogrel fue significativamente menor que en aquellos que recibieron ácido acetilsalicílico. La incidencia de úlceras gástricas, pépticas o duodenales fue del 0.68% para clopidogrel y del 1.15% para ácido acetilsalicílico. Los casos de diarrea observados en el grupo de clopidogrel (4.46%) fueron superiores a los casos observados en el grupo del ácido acetilsalicílico (3.36%). Cutáneos: hubo un número de pacientes con rash cutáneo significativamente superior en el grupo tratado con clopidogrel (4.2%) en comparación con el grupo tratado con ácido acetilsalicílico (3.5%). Sin embargo, estos episodios fueron generalmente leves y transitorios. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier componente del producto. Hemorragia activa, como por ejemplo úlcera péptica y hemorragia intracraneal.

ADVERTENCIAS: Tal como sucede con otros fármacos antiplaquetarios, CLOPIKANA debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de hemorragia debido a traumatismos, cirugía u otras situaciones patológicas. Si el paciente va a ser sometido a cirugía programada y no se desea un efecto antiplaquetario, la administración de CLOPIKANA debe suspenderse 7 días antes de la intervención. CLOPIKANA prolonga el tiempo de sangrado. Aunque ha mostrado una menor incidencia de hemorragia gastrointestinal, en comparación con el ácido acetilsalicílico, en un amplio ensayo clínico controlado (CAPRIE), se ha demostrado que debe administrarse con precaución en pacientes que presentan lesiones con propensión a sangrar. Los medicamentos que puedan producir este tipo de lesiones (por ej.: ácido acetilsalicílico y otros AINEs) deben utilizarse con precaución cuando se administran conjuntamente con CLOPIKANA. Debe advertirse a los pacientes de la posibilidad de sangramiento más prolongado

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cuando están bajo tratamiento de CLOPIKANA, y que deben informar a su médico de cualquier hemorragia no habitual. Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los pacientes deben informar a su médico y a su odontólogo que están con administración de CLOPIKANA. La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática grave que pueden sufrir diátesis hemorrágica. En consecuencia, CLOPIKANA debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes. Embarazo: se han efectuado estudios de reproducción en ratas, a dosis de hasta 500 mg/kg/día y en conejos a dosis de hasta 300 mg/kg/día, que no han revelado efectos en cuanto a reducción de la fertilidad o daño fetal debido a clopidogrel. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Puesto que los estudios de reproducción en animales no son necesariamente predictivos de la respuesta en humanos, este medicamento sólo se utilizará durante el embarazo si su administración es imprescindible. Lactancia: los estudios efectuados en ratas indican que clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche. Se desconoce si se excreta en la leche humana. Puesto que muchos medicamentos son excretados por la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, se deberá tomar la decisión de suspender la administración del medicamento, o de interrumpir la lactancia, tomando en consideración la importancia que tenga el medicamento para la mujer.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Ácido acetilsalicílico: el ácido acetilsalicílico no modifica la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP y mediada por clopidogrel, pero clopidogrel potencia el efecto del ácido acetilsalicílico en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 veces al día durante 24 horas, no aumentó significativamente el alargamiento del tiempo de sangrado inducida por la administración de clopidogrel. No se ha establecido la seguridad de la administración crónica concomitante de ácido acetilsalicílico y clopidogrel (Ver Advertencias y precauciones). Heparina: en un estudio clínico realizado en individuos sanos, clopidogrel no modificó el consumo total de heparina, ni el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Sin embargo, no se ha establecido la seguridad de esta combinación y la administración concomitante debe efectuarse con precaución. Activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA): la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, el rt-PA y heparina, se estudió en pacientes que habían sufrido infarto de miocardio recientemente. La incidencia de hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada cuando se administraron conjuntamente el rt-PA y la heparina, con ácido acetilsalicílico. Warfarina: no se ha establecido la seguridad de la administración conjunta de clopidogrel con warfarina. Por consiguiente, la administración concomitante de estos 2 fármacos debe efectuarse con precaución. Antiinflamatorios no esteroides (AINEs): en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida oculta de sangre gastrointestinal. Por consiguiente, existe un incremento del riesgo potencial de hemorragia gastrointestinal; la administración de clopidogrel y AINEs deberá realizarse con precaución. Otros tratamientos concomitantes: se han realizado diversos estudios clínicos con clopidogrel y otras medicaciones concomitantes para investigar el potencial de interacción farmacodinámica y farmacocinética. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al coadministrar clopidogrel con atenolol, nifedipina o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina, o estrógenos. Con la coadministración de clopidogrel no se

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observó modificación de la farmacocinética de digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel. Datos obtenidos a partir de estudios realizados con microsomas hepáticos humanos mostraron que clopidogrel podía inhibir la actividad de una de las enzimas del citocromo P450 (CYP 2C9). Este hecho podría provocar el incremento de los niveles plasmáticos de fármacos, tales como fenitoína y tolbutamida, que son metabolizados por el CYP 2C9. Además de los estudios de interacción específicos ya mencionados, los pacientes incluidos en el amplio estudio clínico CAPRIE recibieron otros fármacos concomitantes, incluyendo diuréticos, agentes beta-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del calcio, fármacos anticolesterolémicos, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos, antiepilépticos y tratamientos de reemplazo hormonal, sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas. SOBREDOSIFICACIÓN: Se ha comunicado un solo caso de sobredosis intencionada con clopidogrel. Una mujer de 34 años tomó una dosis única de 1.050 mg de clopidogrel (equivalente a 14 comprimidos de 75 mg). No se produjeron reacciones adversas asociadas. No se aplicó tratamiento específico y la paciente se recuperó sin secuelas. Luego de la administración oral única de 600 mg de clopidogrel a individuos sanos (equivalente a 8 comprimidos de 75 mg), no se observaron reacciones adversas. El tiempo de sangrado aumentó en un factor de 1.7 similar al observado con dosis terapéuticas de 75 mg/día. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Conservar a temperatura inferior a 30ºC. PRESENTACIÓN: Caja por 20 tabletas recubiertas, Blíster de PVDC por 10 tabletas, con inserto. (Reg.San.24-MEN-0214). MEDICAMENTO DE PRESCRIPCIÓN MÉDICA. BERKANAFARMA S.A. www.berkanafarma.com

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COACEPRESS®

Tabletas (Irbesartán / hidroclorotiazida)

Cada TABLETA contiene: Irbesartán 150 mg y 300 + HCT 12,5 mg. COACEPRESS® (irbesartán/hidroclorotiazida) es un agente antihipertensivo oral que combina un antagonista de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1), irbesartán y un diurético tiazídico, la hidroclorotiazida.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: COACEPRESS® (irbesartán/hidroclorotiazida) está indicado para el tratamiento de la hipertensión ya sea solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Mecanismo de acción: Irbesartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1). La angiotensina II es un componente importante del sistema renina angiotensina y participa en la fisiopatología de la hipertensión y en la homeostasis del sodio.

Irbesartán no requiere de la activación metabólica para su actividad. Irbesartán bloquea los potentes efectos de vasoconstricción y de secreción de aldosterona, de la angiotensina II, por antagonismo selectivo de los receptores AT1 localizados en las células del músculo liso vascular y en la corteza suprarrenal. No tiene actividad agonista en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (más de 8,500 veces) para el receptor AT1 que para el receptor AT2 (un receptor que no se ha demostrado que se asocie con la homeostasis cardiovascular). El bloqueo de los receptores AT1 causado por irbesartán interrumpe el circuito de retroalimentación dentro del sistema renina angiotensina, lo que resulta en incrementos de los niveles de renina en plasma y de los niveles de angiotensina II. Después de la administración de irbesartán declinan las concentraciones de aldosterona en plasma; sin embargo, los niveles de potasio en suero no se afectan de manera significativa (incremento medio de < 0.1 mEq/l) con las dosis recomendadas. Irbesartán no tiene efectos notables sobre los triglicéridos del suero, ni sobre las concentraciones de colesterol o de glucosa. No tiene efecto sobre el ácido úrico del suero ni sobre la excreción urinaria del ácido úrico. La hidroclorotiazida es un diurético derivado de la benzotiadiazina (tiazida), con efecto diurético, natrurético y antihipertensivo. El mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos como la hidroclorotiazida no es totalmente conocido. Las tiazidas afectan el mecanismo tubular renal de reabsorción de electrólitos, incrementando la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente iguales. La natriuresis causa una pérdida secundaria de potasio y bicarbonato. La hidroclorotiazida incrementa la actividad de la renina en plasma, incrementa la secreción de aldosterona y reduce el potasio sérico. La coadministración con un agente antagonista de los receptores de la angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada con los diuréticos tiazídicos. Propiedades farmacocinéticas: La administración concomitante de ambas sustancias, no afecta la farmacocinética. Irbesartán e hidroclorotiazida son agentes activos que se administran por vía oral y que no requieren biotransformación para su acción. Luego de la administración oral de COACEPRESS®, la biodisponibilidad absoluta oral es de 60-80% para irbesartán y 50-80% para hidroclorotiazida. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de COACEPRESS®. Las concentraciones pico en plasma ocurren después de la administración oral de 1.5 a 2 horas para irbesartán y de 1-2.5 horas para hidroclorotiazida. Irbesartán y la hidroclorotiazida están unidos a las proteínas del plasma en 96% y 68%, respectivamente, y tiene un enlace insignificante con los componentes celulares de la sangre. El volumen de distribución es de 53 93 litros (0.72-1.24 l/kg) y 3.67.8 l/kg, respectivamente. En el plasma, el irbesartán sin cambios representa el 80 85% de la radiactividad circulante después de la administración por vía oral o intravenosa de irbesartán C14. Irbesartán se metaboliza en el hígado vía conjugación del glucurónido y oxidación. El principal metabolito circulante es irbesartán glucurónido (~6%). Irbesartán experimenta oxidación, principalmente por la isoenzima CYP2C9 citocromo P-450; la isoenzima CYP3A4 tiene un efecto insignificante. Irbesartán no es metabolizado por la mayoría de las isoenzimas que intervienen comúnmente en el metabolismo del fármaco, ni las induce o inhibe de manera sustancial (esto es, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ó CYP2E1). Irbesartán no induce ni inhibe a la isoenzima CYP3A4. Irbesartán y sus metabolitos se excretan por vía biliar y por vía renal. Alrededor de 20% de la radiactividad administrada después de una dosis de irbesartán C14 por vía oral o intravenosa, se recupera en la orina, y el resto en las heces. Menos de 2% de la dosis se excreta en la orina como irbesartán sin cambio.

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La hidroclorotiazida no es metabolizada y se elimina por vía renal. Su vida media plasmática es de entre 5 a 15 horas. La vida media de eliminación terminal (t½) de irbesartán es de 11-15 horas. La eliminación total del organismo de irbesartán administrado por vía intravenosa es de 157-176 ml/min, de los cuales 3.0 a 3.5 ml/min son por eliminación renal. Irbesartán exhibe una farmacocinética lineal sobre los límites de la dosis terapéutica. Las concentraciones en estado estable en plasma se alcanzan dentro de los tres días del inicio del régimen de dosificación una vez al día. Se observó acumulación limitada (< 20%) en plasma al repetir la dosis diaria. En individuos hipertensos (hombres y mujeres) se observaron concentraciones más altas de irbesartán en plasma (11-44%) en las mujeres que en los hombres; sin embargo, después de múltiples dosis, no se observaron diferencias en cuanto a acumulación o vida media de eliminación entre hombres y mujeres. No se han observado diferencias específicas del género respecto al efecto clínico. En sujetos (hombres y mujeres) normotensos ancianos (65 80 años) con función renal y hepática clínicamente normal, el ABC y las concentraciones pico en plasma (Cmáx) de irbesartán son aproximadamente 20 a 50% mayores que las que se observaron en los sujetos más jóvenes (18-40 años). Sin considerar la edad, la vida media de eliminación es semejante. No se han observado diferencias significativas relacionadas con la edad, respecto al efecto clínico. En sujetos normotensos de raza negra y blanca, el ABC en plasma y la t½ de irbesartán son aproximadamente 20 a 25% mayores en los negros que en los blancos; las concentraciones pico en plasma (Cmáx) de irbesartán son equivalentes básicamente. En pacientes con deterioro renal (sin considerar el grado) y en pacientes en hemodiálisis, la farmacocinética de irbesartán no se alteró significativamente. Irbesartán no es removido mediante la hemodiálisis. Para la hidrolorotiazida se reportó un incremento de la vida media de eliminación de 21 horas (aclaración de creatinina < 20 ml/min). En los pacientes con insuficiencia hepática debida a cirrosis leve a moderada, no se alteró significativamente la farmacocinética de irbesartán. Propiedades farmacodinámicas: El efecto de disminución de la presión arterial de irbesartán en combinación con hidroclorotiazida se hace aparente después de la primera dosis y está presente de manera importante durante 1-2 semanas y el efecto máximo ocurre en 6-8 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto de irbesartán/hidroclorotiazida se mantuvo durante más de un año. La combinación de irbesartán con hidroclorotiazida produjo descensos de la presión arterial dosis relacionados. La inclusión de 12.5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartán una vez al día en pacientes que no se controlan bien con irbesartán sólo resulta en un refuerzo de la reducción de la presión sanguínea diastólica (24 hr posterior a la dosis) de 6.1 mmHg; ambos también reducen la presión sistólica/diastólica por arriba de 13.6/11.5 mmHg en comparación con las disminuciones causadas por el placebo. La administración de una dosis de una vez al día de 150 mg de irbesartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida mostró también reducción en un periodo posterior a 24 horas de la presión sistólica/diastólica de 12.9/6.9 mmHg. El efecto pico ocurrió a las 3 a 6 horas. En un estudio clínico con pacientes no controlados adecuadamente con 25 mg de hidroclorotiazida, la inclusión del irbesartán produjo una significativa reducción de la presión arterial sistólica/diastólica, de 11.1/7.2 mmHg mayor que con la hidroclorotiazida sola. La presión arterial disminuye aproximadamente en el mismo grado tanto en la posición de pie como en la posición supina. Los efectos ortostáticos no son frecuentes, pero se puede esperar que ocurran en pacientes que tienen depleción de sodio y/o depleción de volumen.

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La efectividad de irbesartán/hidroclorotiazida no es influenciada por la edad ni por el género. La respuesta también fue similar tanto en pacientes de raza negra como blanca. Después del retiro de irbesartán, la presión arterial regresa en forma gradual hacia la línea base. No se ha observado hipertensión de rebote con irbesartán o hidroclorotiazida. Con la hidroclorotiazida el efecto de la diuresis ocurrió a las 2 horas y su efecto pico en cerca de las 4 horas, mientras que su acción persistió por aproximadamente de 6 a 12 horas.

CONTRAINDICACIONES: COACEPRESS® está contraindicado en los pacientes que tienen hipersensibilidad a irbesartán, a los fármacos derivados de la sulfonamida (por ejemplo, tiazidas) o alguno de los componentes de la fórmula de COACEPRESS®. En general las reacciones de hipersensibilidad son más específicas en pacientes que tienen historia de alergia o asma bronquial. COACEPRESS® está contraindicado también en pacientes anúricos.

PRECAUCIONES GENERALES: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina aldosterona se pueden esperar cambios en la función renal de los individuos susceptibles. En los pacientes cuya función renal depende de la actividad del sistema renina-angiotensina aldosterona (por ejemplo, pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal de uno o de ambos riñones, o pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave), el tratamiento con otros fármacos que afectan este sistema se ha asociado con oliguria y/o azotemia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda y/o el fallecimiento. No se puede excluir la posibilidad de que ocurra un efecto similar con el uso de un antagonista de los receptores de angiotensina II. Los efectos antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos pueden ser incrementados en pacientes postsimpatectomisados. Uso geriátrico: En los estudios clínicos con pacientes que recibieron COACEPRESS® no se observaron diferencias generales, en cuanto a la eficacia y seguridad para pacientes de mayor edad (65 años o más) ni en pacientes jóvenes. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad ni la efectividad en los pacientes pediátricos. Embarazo: Cuando se detecta el embarazo se debe suspender COACEPRESS® tan pronto como sea posible (véase en Advertencias: Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal). Lactancia: Irbesartán se excreta en la leche de las ratas que amamantan. No se sabe si irbesartán o sus metabolitos se excretan en la leche humana. La hidroclorotiazida es excretada en la leche humana. Se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o suspender la administración del fármaco, tomando en consideración la importancia del tratamiento de la madre con COACEPRESS® y el riesgo potencial para el infante.

REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS: Los efectos adversos frecuentes son: náuseas/vómitos, cefalea, anomalías en la micción, fatiga, mareos. Los análisis de sangre pueden mostrar niveles elevados de CK y CKMB o nitrógeno uréico, creatinina. Los efectos adversos poco Frecuentes son: diarrea, presión arterial baja, taquicardia, enrojecimiento, edema, disfunción sexual. Los análisis de sangre pueden mostrar bajos niveles de sodio y potasio. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Con base en la información in vitro, no es de esperarse que ocurran interacciones con fármacos cuyo metabolismo es dependiente de las isoenzimas del citocromo P-450, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. Irbesartán es

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metabolizado principalmente por CYP2C9; sin embargo, durante los estudios clínicos de interacciones no se observaron interacciones farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartán en forma concomitante con warfarina (un fármaco metabolizado por CYP2C9). Irbesartán no afecta la farmacocinética de la digoxina o sinvastatina La farmacocinética de irbesartán no se afecta por la administración concomitante de nifedipino o de hidroclorotiazida. Con base en la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan el sistema renina angiotensina, la administración de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de sal que contienen potasio, puede causar incremento de potasio sérico. Concurrentemente, la terapia con hidroclorotiazida puede reducir la frecuencia de este efecto. El alcohol, los barbitúricos y los narcóticos, potencian los diuréticos tiazídicos, induciendo hipotensión ortostática. Los fármacos antidiabéticos (orales e insulina) y las tiazidas pueden elevar los niveles de glucosa en sangre, por lo que el ajuste de los antidiabéticos puede ser necesario. Medicamentos antigotosos: Se deben ajustar estos medicamentos ya que la hidroclorotiazida puede aumentar los niveles en sangre de ácido úrico. Los glucósidos cardiacos (por ejemplo, digoxina) y otros fármacos antiarritmicos (por ejemplo, sotalol) con diuréticos que inducen hipocalemia, pueden acentuar arritmias cardiacas. Las sales de calcio con diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a la disminución de la excreción. Si se prescribe calcio, se deben monitorear los niveles séricos de calcio y en consecuencia ajustar la dosis de calcio. La resina de colestiramina y clorhidrato de colestipol pueden retrasar la absorción de hidroclorotiazida. COACEPRESS® debe ser tomado una hora antes o cuatro horas después de la administración de este medicamento. El litio y los medicamentos diuréticos disminuyen el aclaramiento renal del litio e incrementan el riesgo de toxicidad. Su asociación con COACEPRESS® debe tomarse con precaución y los niveles séricos de litio frecuentemente monitoreados. En algunos pacientes los inhibidores de síntesis de prostaglandinas endógenas (por ejemplo, AINEs) con los diuréticos tiazídicos pueden reducir el efecto diurético. Otros diuréticos y medicamentos antihipertensivos: La hidroclorotiazida de COACEPRESS® puede potenciar la acción de otros fármacos antihipertensivos, especialmente fármacos bloqueadores adrenérgicos ganglionares o periféricos. La hidroclorotiazida puede interactuar con diazóxido y deben ser monitoreados la glucosa sanguínea, los niveles séricos de ácido úrico y la presión sanguínea. Los fármacos empleados durante la cirugía: Los efectos de relajantes musculares no depolarizantes, preanestésicos y anestésicos (por ejemplo, tubocurarina) pueden ser potenciados por la hidroclorotiazida. El ajuste de la dosis puede ser necesario. Estos deben ser administrados en dosis reducidas y si es posible retirar la hidroclorotiazida una semana antes de la cirugía. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En estudios clínicos controlados con COACEPRESS® clínicamente no ocurrieron cambios significativos en los parámetros de las pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNE-SIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El potencial carcinogenético de irbesartán/hidroclorotiazida no ha sido estudiado en animales; sin embargo, no se observó evidencia de carcinogenicidad cuando se administró irbesartán en dosis hasta de 500/1,000 mg/kg/día (machos y hembras, respectivamente) a ratas, y 1000 mg/kg/día

a ratones durante dos años. Estas dosis produjeron una exposición sistémica 4 25 veces (ratas) y 4 6 veces (ratones) mayor que la exposición en humanos que reciben 300 mg diarios. Irbesartán/hidroclorotiazida en combinación no fue mutagénico en una batería de pruebas in vitro (prueba microbiana de Ames, prueba de reparación de DNA en hepatocito de rata, ensayo de mutación de gene prematuro en célula de mamífero V79). Irbesartán fue negativo en varias pruebas para inducción de aberraciones cromosómicas (ensayo de linfocito humano –in vitro; estudio de micronúcleo de ratón– in vivo). La fertilidad y el funcionamiento de la reproducción no fueron afectados en estudios de ratas machos y hembras, aun con dosis de irbesartán administrada por vía oral que causan alguna toxicidad en los padres (hasta 650 mg/kg/día). No se observaron efectos significativos en la cantidad de cuerpos lácteos, de implantes, o de fetos vivos. Irbesartán no afectó la sobrevida, el crecimiento ni la reproducción de la descendencia. Con hidroclorotiazida, la amplia experiencia humana no ha revelado ninguna asociación con el impedimento de la fertilidad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: En pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con dosis de 300 mg de irbesartán una vez al día, puede administrárseles COACEPRESS® 300 mg/12.5 una vez al día con o sin los alimentos. COACEPRESS® 150 mg/12.5 mg puede administrarse en pacientes que no están adecuadamente controlados sólo con hidroclorotiazida o sólo con irbesartán 150 mg. Pacientes que no responden adecuadamente al COACEPRESS® 150 mg/12.5 mg puede incrementárseles la dosis a COACEPRESS® 300 mg/12.5 mg. Dosis mayores de 300 mg de irbesartán y 25 mg de hidroclorotiazida no están recomendadas. Cuando la presión arterial no se controla adecuadamente con sólo COACEPRESS® se puede agregar otro medicamento antihipertensivo (por ejemplo, un agente beta bloqueador o un agente bloqueador de los canales del calcio de larga acción). Pacientes de depleción del volumen intravascular: A los pacientes con depleción grave del volumen y/o con depleción de sodio, como aquellos tratados vigorosamente con diuréticos o con hemodiálisis, se les debe corregir este trastorno antes de la administración de COACEPRESS® o considerarse la administración de una dosis inicial menor. Cuando la presión arterial no se controla adecuadamente, se puede incrementar la dosis. Ancianos y pacientes con deterioro renal o hepático: Por lo general no es necesario reducir la dosis en los ancianos o en los pacientes con deterioro de la función renal de grado leve a moderado (aclaramiento de creatinina > 30 ml/min). Sin embargo, debido al contenido de hidroclorotiazida, COACEPRESS® no está recomendado en pacientes con deterioro renal severo (aclaramiento de creatinina³ 30 ml/min) (véase Precauciones). Por lo general no es necesario reducir la dosis en los pacientes con deterioro de la función hepática de grado leve a moderado. Debido al contenido de hidroclorotiazida, COACEPRESS® deberá ser administrado con precaución en pacientes con disfunción hepática severa. (véase en Precauciones: Deterioro de la función renal y hepática).

PRESENTACIONES: COACEPRESS® 150 mg/12.5 mg: Caja con 14 tabletas. COACEPRESS® 300 mg/12.5 mg: Caja con 14 tabletas. LABORATORIOS STEIN S. A. Parque Empresarial Ciudad Colón Edificio Corporativo I Mz 275 Solar 5 Teléfono: 3-731390 Guayaquil – Ecuador

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COAPROVEL®

150/12.5 mg 300/12.5 mg - 300/25 mg (Irbesartán / Hidroclorotiazida) Comprimidos recubiertos Antihipertensivo

COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA: COAPROVEL® está disponible, para administración oral, en tabletas recubiertas de administración oral que contienen 150 mg de Irbesartán combinado con 12.5 mg de Hidroclorotiazida y 300 mg de Irbesartán combinado con 12.5 mg y 25 mg de Hidroclorotiazida.

DESCRIPCIÓN: COAPROVEL® (irbesartán/hidroclorotiazida) es un agente antihipertensivo oral que combina un antagonista no competitivo de los receptores de angiotensina II (subtipo AT1), irbesartán, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: COAPROVEL® está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial. Puede ser empleado en monoterapia o en combinación con otros agentes anhipertensivos (P.ej., agentes beta-bloqueadores, agentes bloqueadores de los canales de calcio de larga acción). COAPROVEL® también puede ser empleado como tratamiento inicial en pacientes que probablemente requieran una terapia combinada con múltiples medicamentos para alcanzar las metas de presión arterial.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: En pacientes cuya presión arterial no es controlada adecuadamente con irbesartán 300 mg en monoterapia, COAPROVEL® (irbesartán 300 mg/hidroclorotiazida 12.5 mg) una vez al día puede ser administrado, con o sin comidas. COAPROVEL® (irbesartán 150 mg/hidroclorotiazida 12.5 mg) puede ser iniciado en pacientes que no están controlados adecuadamente con hidroclorotiazida o irbesartán sólo. Pacientes que no responden adecuadamente a COAPROVEL® (irbesartán 150 mg/hidroclorotiazida 12.5 mg) es posible aumentarles la dosis a COAPROVEL® (irbesartán 300 mg/hidroclorotiazida 12.5 mg). No se recomiendan dosis superiores a 300 mg de irbesartán/25 mg hidroclorotiazida. Si la presión arterial no es controlada adecuadamente con COAPROVEL® sólo, otros agentes antihipertensivos (P.ej., agentes beta-bloqueadores, agentes bloqueadores de los canales de calcio de larga acción) pueden ser añadidos. Terapia inicial: La dosis habitual de inicio para COAPROVEL® es 150 mg/12.5 mg una vez al día. La dosis puede ser incrementada luego de 1 a 2 semanas de tratamiento hasta un máximo de una tableta de 300 mg/25 mg al día para el control de la presión arterial. Pacientes con depleción del volumen intravascular: En pacientes con depleción severa del volumen intravascular y/o de sodio, como aquellos tratados ampliamente con diuréticos, debe corregirse la depleción de sodio y/o volumen antes de iniciar el tratamiento con COAPROVEL® (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO, Pacientes con depleción de volumen). Alteraciones de la función renal: En pacientes con deterioro leve a moderado de la función renal (aclaramiento de creatinina >30 ml/min), generalmente, no es necesaria una reducción de la dosis. Sin embargo, debido al componente hidroclorotiazida, COAPROVEL® no se recomienda en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO, Alteraciones de la función renal). Alteraciones de la función hepática: No es necesario realizar ajustes de la dosis de COAPROVEL® en pacientes con alteración

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leve a moderada de la función hepática. Debido al componente hidroclorotiazida, COAPROVEL® debe ser utilizado con precaución en pacientes con deterioro grave de la función hepática. (Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO, Alteraciones de la función hepática). Pacientes ancianos: En general, no es necesaria la reducción de las dosis en pacientes ancianos.

CONTRAINDICACIONES: COAPROVEL® está contraindicado en pacientes que son hipersensibles a irbesartán, medicamentos derivados de las sulfonamidas (P.ej., tiazidas), o a cualquier otro componente de la formulación de COAPROVEL®. En general, la ocurrencia de reacciones de hipersensibilidad es más probable en pacientes con una historia de alergia o asma bronquial. COAPROVEL® está contraindicado en pacientes anúricos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Hipotensión – Pacientes con depleción de volumen: COAPROVEL® se ha relacionado en raras ocasiones con hipotensión en pacientes hipertensos sin otros factores de riesgo para la hipotensión. Puede esperarse que ocurra hipotensión sintomática en pacientes que desarrollan depleción de volumen y/o sal. La depleción de sodio y/o de volumen deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con COAPROVEL®. Las tiazidas pueden potenciar la acción de otros medicamentos antihipertensivos (Ver interacciones medicamentosas). Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal: Aunque no existe experiencia de COAPROVEL® en pacientes en gestación, la exposición in útero a los inhibidores de la ECA durante los segundo y tercer trimestres de gestación se ha visto asociada a causar lesiones y muerte en el feto en desarrollo. Por lo tanto, como para cualquier medicamento que también actúe directamente en el sistema renina-angiotensina-aldosterona, COAPROVEL® no debe ser utilizado durante la gestación/embarazo. Si durante el tratamiento se detecta la gestación, COAPROVEL® debe descontinuarse tan pronto sea posible. Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón. No se recomienda el uso rutinario de diuréticos en mujeres embarazadas, por lo demás sanas. Ello expone a la madre y al feto a riesgos innecesarios, incluyendo ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y otras reacciones adversas posibles, que se han presentado en adultos. Generales: Debido al efecto inhibitorio sobre el sistema reninaangiotensina-aldosterona, es posible anticipar cambios en la función renal durante el tratamiento con COAPROVEL® en individuos susceptibles. En pacientes cuya función renal depende principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (P.e.j.: pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave o pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal en uno o ambos riñones), el tratamiento con medicamentos que afectan a este sistema se ha asociado con oliguria y/o azoemia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. La posibilidad de un efecto similar con el uso de antagonistas del receptor de angiotensina II, como COAPROVEL®, no puede ser excluido. Los efectos antihipertensivos de las tiazidas pueden ser aumentados en pacientes con postsimpatectomía. Deterioro de la función hepática y renal: COAPROVEL® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min) ( CONTRAINDICACIONES – pacientes anúricos). En pacientes con deterioro de la función renal puede producirse azoemia asociada a la utilización de hidroclorotiazida. COAPROVEL® debe utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que ligeras alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico podrían precipitar un coma hepático. Desequilibrio electrolítico y metabólico: Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden producir desequilibrio hídrico o electrolítico (hipocalmeia, hiponatremia, y alcalosis hipoclorémica).

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Aunque la hipocalemia puede desarrollarse con el uso de diuréticos tiazídicos en monoterapia, especialmente a dosis altas, la terapia concomitante con irbesartán puede reducir la hipocalemia inducida por diuréticos. El déficit de cloro generalmente es leve y usualmente no requiere tratamiento. Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación leve y transitoria del calcio sérico. Una marcada hipercalcemia puede ser indicativa de hiperparatiroidismo. Antes de realizar las pruebas de función paratiroidea debe interrumpirse el tratamiento con tiazidas. Las tiazidas han demostrado incrementar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar a hipomagnesemia. En algunos pacientes en tratamiento con tiazidas puede producirse hiperuricemia o precipitarse un ataque de gota. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de la dosificación de insulina o de agentes hipoglucemiantes. Durante la terapia con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellitus latente. Se ha asociado el tratamiento con diuréticos tiazídicos con incrementos de los niveles de colesterol y triglicéridos; sin embargo, a la dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida contenida en COAPROVEL®, estos efectos no se han observado o han sido mínimos. El monitoreo de los parámetros de laboratorio puede ser necesario en pacientes en riesgo de trastornos electrolíticos o metabólicos. Lupus eritematoso sistémico: se ha reportado exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazídicos. Miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado secundario: las sulfonamidas o derivados de las sulfonamidas pueden causar una reacción idiosincrática que resulta en miopía transitoria o glaucoma agudo de ángulo cerrado. Mientras que la hidroclorotiazida es una sulfonamida, casos aislados de glaucoma agudo de ángulo cerrado sin una asociación causal definitiva han sido reportados con hidroclorotiazida. Los síntomas incluyen disminución de la agudeza visual de inicio agudo o dolor ocular y típicamente, ocurre luego de varias horas o semanas luego de la iniciación del medicamento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado sin tratamiento puede ocasionar pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario consiste en descontinuar el medicamento tan rápido como sea posible. Se debe considerar tratamiento médico o quirúrgico rápidamente si la presión intraocular permanece sin control. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma agudo de ángulo-cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a la penicilina o a las sulfonamidas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA LA CLASE DE MEDICAMENTOS Y PARA EL PRODUCTO (Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO). EMBARAZO Y LACTANCIA: Embarazo: Cuando se detecte embarazo, COAPROVEL® debe ser descontinuado tan pronto sea posible. (Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal). Madres Lactantes: Irbesartán se excreta en la leche de ratas lactantes. No se sabe si irbesartán o sus metabolitos sean excretados en la leche humana. La hidroclorotiazida se excreta en la leche humana. Las tiazidas en dosis altas que causan diuresis intensa pueden inhibir la producción de lecha materna. El uso de COAPROVEL® durante la lactancia no es recomendado. Debido al riesgo potencial del lactante, se debe tomar una decisión sobre si descontinuar la lactancia o descontinuar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de COAPROVEL® en la terapia de la madre. USO PEDIÁTRICO: La efectividad y seguridad en pacientes pediátricos no han sido establecidas. USO GERIÁTRICO: En los pacientes que recibieron COAPROVEL® en estudios clínicos, no se observaron diferencias globales en eficacia o seguridad entre adultos mayores (65 años o más) y adultos jóvenes.

EFECTO SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios específicos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas con COAPROVEL®, sin embargo, dadas sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que COAPROVEL® altere esta capacidad. Debe tenerse en cuenta que, ocasionalmente, durante el tratamiento de la hipertensión pueden aparecer mareos o fatiga al conducir o utilizar maquinaria.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Basado en datos in vitro, no debe esperarse ninguna interacción con medicamentos cuyo metabolismo depende de isoenzimas del citocromo P450, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. Irbesartán es metabolizado principalmente por la CYP2C9, sin embargo, durante estudios de interacción clínica, no se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica significativa cuando irbesartán se administró con warfarina (un medicamento metabolizado por la CYP2C9). Irbesartán no afecta la farmacocinética de la digoxina o la simvastatina. Los parámetros farmacocinéticas de irbesartán no son afectados por la coadministración con nifedipina o hidroclorotiazida. Basado en experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, o substitutos de la sal que contienen potasio puede llevar a aumentos en los niveles séricos de potasio. La terapia concurrente con hidroclorotiazida puede reducir la frecuencia de este evento. Medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) incluyendo a los inhibidores selectivos de las ciclooxigensa-2 (Inhibidores de la COX-2): In pacientes ancianos, con depleción de volumen (incluyendo aquellos en tratamiento con diuréticos), o con compromiso de la función renal, la coadministración de AINES incluyendo los inhibidores de la COX-2, con los antagonistas de los receptores de angiotensina II como el irbesartán, puede llevar a deterioro de la función renal, incluyendo falla renal aguda. Estos efectos son generalmente reversibles. Se debe vigilar la función renal de manera periódica en pacientes que reciben irbesartán y AINES. El efecto antihipertensivo de los antagonistas de los receptores de angiotensina II como el irbesartán, pueden atenuarse por la administración de los AINES incluyendo los inhibidores de la COX-2. Alcohol, barbitúricos o narcóticos: Puede ocurrir potenciación de hipotensión ortostática inducida por diuréticos tiazídicos. Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales e insulina): las tiazidas pueden elevar los niveles séricos de glucosa, por lo tanto, pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los antidiabéticos Medicamentos antigotosos: pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los medicamentos antigotosos, ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Glucósidos digitálicos (e.j.: digoxina) y otros medicamentos antiarrítmicos (Por e.j.: sotalol): la hipocalemia inducida por diureticos puede acentuar las arritmias cardiacas. Sales de calcio: los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a la reducción de la excreción. Deben monitorizarse los niveles de calcio sérico y ajustar de forma adecuada la dosificación de calcio, si se prescriben suplementos de calcio o medicamentos facilitadores de la absorción de calcio (P.ej., tratamiento con vitamina D). Colestiramina resina y colestipol clorhidrato: la absorción de hidroclorotiazida puede verse disminuida o retrasada. COAPROVEL® debe ser tomado al menos una hora antes o cuatro horas después de estos medicamentos. Litio: los agentes diuréticos reducen la depuración renal de litio y aumentan el riesgo de toxicidad por litio. La coadministración con COAPROVEL® debe ser abordada con precaución y se recomienda monitorizar frecuentemente los niveles séricos de litio. Inhibidores de la síntesis endógena de prostaglandinas (P.ej., AINES): en algunos pacientes la administración de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos de los diuréticos tiazídicos.

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Otros diuréticos y medicamentos antihipertensivos: el componente tiazida de COAPROVEL® puede incrementar o potenciar las acciones de otros medicamentos antihipertensivos, especialmente los medicamentos bloqueadores adrenérgicos periféricos o ganglionares. La hidroclorotiazida puede interactuar con el diazóxido; la glucemia, los niveles séricos de ácido úrico y la presión arterial deben ser monitoreados. Medicamentos utilizados durante la cirugía: Los efectos de relajantes musculares no despolarizantes, preanestésicos y anestésicos utilizados en la cirugía (P.ej., tubocurarina) pueden ser potenciados por la hidroclorotiazida; ajustes de la dosis pueden ser requeridos. Los agentes preanestésicos y agentes anestésicos deben ser dados a dosis reducidas, y si es posible, descontinuar la terapia de hidroclorotiazida una semana antes de la cirugía. Carbamazepina: El uso concomitante de la carbamazepina e hidroclorotiazida ha sido asociado con el riesgo de hiponatremia sintomática. Los electrolitos deben monitorizarse durante la terapia conjunta. Es posible utilizar otra clase de diuréticos.

REACCIONES ADVERSAS: La combinación de irbesartán e hidroclorotiazida ha sido evaluada para la seguridad en aproximadamente 2750 sujetos en estudios clínicos, incluyendo 1540 pacientes hipertensos tratados por más de 6 meses y más de 960 pacientes tratados por un año o más. Los eventos adversos en pacientes que recibieron COAPROVEL® fueron generalmente leves y transitorios sin ninguna relación a la dosis. La incidencia de eventos adversos no fue relacionada a la edad, el género, ni la raza. En estudios clínicos comparativos con placebo, que incluyeron 898 pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida (la duración usual del tratamiento 2 a 3 meses), las discontinuaciones debido eventos adversos a clínicos o de laboratorio fue del 3,6 por ciento para pacientes tratados con el irbesartán/hidroclorotiazida y 6,8 por ciento para pacientes tratados con placebo (p=0,023). Las experiencias medicamentosas adversas (eventos clínicos adversos probable o posiblemente relacionados, o de relación incierta con la terapia), que ocurrieron en al menos 1% de los pacientes tratados en los ensayos controlados con irbesartán / hidroclorotiazida, irbesartán, hidroclorotiazida o placebo, se muestran en la tabla inferior. TABLA 1 Otras reacciones medicamentosas adversas (eventos clínicos probable o posiblemente relacionados, o de incierta relación con

la terapia), que ocurrieron con una frecuencia de 0.5% a <1% y con una incidencia ligeramente superior en el grupo de pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida que en el grupo tratado con placebo, incluyeron: diarrea, mareo (ortostático), oleadas de calor, cambios de la libido, taquicardia, y edema de las extremidades. Ninguno de los eventos presentó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida o placebo. Las reacciones medicamentosas adversas que ocurrieron con una frecuencia de 0.5% a <1% y con una incidencia ligeramente superior en el grupo de pacientes tratados con irbesartán en monoterapia, en comparación con los tratados con placebo, aunque la diferencia no es estadísticamente significativa, incluyen: alteraciones del ECG, prurito, dolor abdominal y sensación de debilidad en las extremidades. Otras reacciones medicamentosas adversas de interés clínico con una frecuencia inferior al 0.5 % y con una incidencia ligeramente superior en el grupo de pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida que en el grupo tratado con placebo, incluyeron hipotensión y síncope. Terapia Inicial: Los eventos adversos en los estudios para hipertensión moderada y severa descritos a continuación fueron similares a aquellos reportados en los estudios de hipertensión arriba mencionados. En un estudio de hipertensión moderada (promedio PAD sedestación entre 90 y 110 mmHg), los tipos y la incidencia de eventos adversos reportados de pacientes tratados con COAPROVEL® como terapia inicial fueron similares al perfil de eventos adversos de pacientes que recibieron irbesartán o hidroclorotiazida en monoterapia como tratamiento inicial. No hubo casos reportados de síncope en el grupo que recibió terapia de combinación y hubo un evento reportado en el grupo de hidroclorotiazida en monoterapia. La incidencia de eventos adversos pre-especificados para COAPROVEL®, irbesartán e hidroclorotiazida, respectivamente, fue 0.9%, 0% y 0% para hipotensión; 3.0%, 3.8% y 1.0% para mareo; 5.5%, 3.8% y 4.8% para cefalea; 1.2%, 0% y 1.0% para hipercalemia; y 0.9%, 0% y 0% para hipocalemia. Las tasas de descontinuación debidas a eventos adversos en COAPROVEL®, irbesartán sólo e hidroclorotiazida sólo fueron 6.7%, 3.8% y 4.8%. En un estudio de hipertensión severa (promedio PAD sedestación >110mmHg), el patrón general de eventos adversos reportados durante las 7 semanas del seguimiento fue similar en pacientes

TABLA 1: Eventos clínicos adversos en estudios sobre hipertensión controlados con placebo Incidencia atribuida a la terapia Porcentaje (%) de pacientes* Irbesartán/HCTZ Irbesartán HCTZ Placebo n = 898 n = 400 n = 380 n = 236

General Fatiga Debilidad Cardiovascular Edema Dermatología Erupción Endocrino Disfunción sexual Gastrointestinal Boca seca Náuseas/vómitos Genitourinario Micción anormal Musculoesquelético Dolor muscular/esquelético Sistema nervioso Mareo Cefalea

4.9* 0.3

2.5 0.5

2.1 0.8

1.7 1.3

0.7

0.3

1.1

0.8

0.9 0.7 0.2 1.8 1.4 0.6 5.6 6.6

0.8

1.3

0.5

1.1

0.3 1.0 0.3 4.0 4.3

0.4 0

1.3

0.8

4.5 5.8

* Diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento con COAPROVEL y placebo (p = 0.03).

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1.1 0.8 0.3

0.3

0.8

0.8 3.8 10.2

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tratados con COAPROVEL® como terapia inicial y pacientes tratados con Irbesartán como terapia inicial. La incidencia de eventos adversos pre-especificados con COAPROVEL® e irbesartán, respectivamente, fue: 0% y 0% para síncope; 0.6% y 0% para hipotensión; 3.6% y 4.0% para mareo; 4.3% y 6.6% para cefalea; 0.2% y 0% para hipercalemia; 0.6% y 0.4% para hipocalemia. Las tasas de descontinuación debidas a eventos adversos con COAPROVEL® e irbesartán sólo fueron 2.1% y 2.2%, respectivamente. Experiencia después de la comercialización: Igual a como sucede con otros antagonistas de los receptores de angiotensinaII, casos muy raros de reacciones de hipersensibilidad (angioedema, urticaria) han sido reportados desde el mercadeo de monoterapia con irbesartán. Los siguientes también han sido informados durante la vigilancia posmercadeo, sin embargo, una relación causal no ha sido establecida necesariamente: vértigo, astenia, hipercalemia, mialgia, ictericia, pruebas de función hepática elevadas, hepatitis, y la función renal alterada, inclusive casos de insuficiencia renal en pacientes en riesgo. Otros eventos adversos (independientemente de su relación con el medicamento) reportados con el uso de hidroclorotiazida sóla incluyen: anorexia, irritación gástrica, diarrea, constipación, ictericia (ictericia colestásica intrahepática), pancreatitis, sialoadenitis, vértigo, parestesias, xantopsia, leucopenia, neutropenia/agranulositosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, reacciones de fotosensibilidad, fiebre, urticaria, angitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutáneas), alteraciones respiratorias (incluyen neumonitis y edema pulmonar), reacciones anafilácticas, necrolisis epidérmica tóxica, hiperglicemia, glucosuria, hiperuricemia, desequilibrios hidroelectroliticos, (incluyen hiponatremia e hipocalemia), alteraciones de la función renal, nefritis intersticial, espasmos musculares, debilidad, inquietud y visión borrosa transitoria. Anormalidades de las Pruebas de laboratorio: Ningún cambio clínicamente significativo en los parámetros de pruebas de laboratorio ocurrió en estudios clínicos controlados de COAPROVEL®. SOBREDOSIS: La experiencia en adultos expuestos a dosis de irbesartán arriba de 900 mg/día por 8 semanas no reveló toxicidad. No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosis por COAPROVEL®. El paciente debe ser monitorizado estrictamente y debe administrarse el tratamiento sintomático y de soporte, incluyendo el reemplazo hídrico y de electrolitos. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico. Irbesartán no es eliminado del cuerpo por hemodiálisis. Los signos y síntomas, más comunes, observados en adultos expuestos a hidroclorotiazida son aquellos debidos a depleción de los electrolitos (hipocalemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación a consecuencia de una diuresis excesiva. Si se utilizan glucósidos cardiacos (e.j., digoxina) y otras medicamentos antiarrítmicos (P.ej., sotalol), la hipocalemia puede acentuar las arrítmias cardiacas. El grado en el cual la hidroclorotiazida se remueve por hemodiálisis no se ha establecido.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Con base en los resultados de los estudios clínicos controlados con placebo, los efectos notados fueron los siguientes. El efecto hipotensor de irbersartán en combinación con hidroclorotiazida fue aparente luego de la primera dosis y se manifiesta substancialmente hacia la 1-2 semanas de tratamiento, con un efecto máximo hacia las 6-8 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto de irbesartán/hidroclorotiazida se mantuvo presente por un año. La combinación de hidroclorotiazida e irbesartán produce reducciones aditivas y dosis-dependientes de la presión arterial en el rango terapéutico. En pacientes no adecuadamente controlados con 300 mg de irbesartán en monoterapia, la adición de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartán en dosis única diaria, dio lugar a reducciones de la presión arterial diastólica superiores a las obtenidas con placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 6,1 mmHg. La combinación de 300 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida da lugar a unas reducciones globa-

les sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo de hasta 13,6/11,5 mm Hg. Una dosis única diaria de 150 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida proporcionó reducciones de la presión arterial media sistólica/diastólica ajustada frente a placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 12,9/6,9 mm Hg en pacientes con hipertensión de leve a moderada. El efecto pico se alcanza a las 3-6 horas. En la monitorización ambulatoria de la presión arterial, COAPROVEL® 150/12.5 mg una vez al día, produjo una consistente reducción de la presión arterial en un período de 24 horas con unas reducciones promedio sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo durante 24 horas de 15,8/10,0 mmHg. El efecto pico-valle observado fue por lo menos 68% de las respuestas pico diastólica y pico sistólica restadas del placebo. En un estudio clínico realizado con pacientes no controlados adecuadamente con 25 mg de hidroclorotiazida en monoterapia, la adición de irbesartán produjo una reducción adicional media sistólica/diastólica de 11,1/7,2 mm Hg comparada con hidroclorotiazida. La presión arterial disminuyó en magnitudes similares en posiciones de bipedestación o sedestación. Los efectos ortostáticos fueron infrecuentes, pero son esperables en pacientes que desarrollan depleción de sodio y/o de volumen. La efectividad de irbesartán/hidroclorotiazida no fue afectada por la edad, la raza, o el género. La respuesta antihipertensiva global a la combinación fue similar para pacientes de raza negra y no-negros. Luego del retiro de irbesartán, la presión arterial retorno gradualmente a los valores de base. No se observó hipertensión de rebote con irbesartán o con hidroclorotiazida. Con hidroclorotiazida, el inicio de la diuresis ocurrió en dos horas, y el efecto pico ocurrió a las 4 horas. Su efecto persistió por 6-12 horas. Terapia inicial: Dos estudios evaluaron a COAPROVEL® como terapia inicial. En el primer estudio participaron pacientes con una presión arterial media de 162/98 mmHg (Hipertensión moderada) y comparó cambios de presión arterial sistólica basal sentada luego de 8 semanas de tratamiento con irbesartán/hidroclorotiazida 150/12.5 mg contra irbesartán 150 mg e hidroclorotiazida 12.5 mg. Los regímenes iniciales del estudio fueron aumentados luego de dos semanas a COAPROVEL® 300 mg/25 mg, irbesartán 300 mg, o hidroclorotiazida 25 mg, respectivamente. Las reducciones medias en las líneas de base para la presión arterial diastólica en sedestación y presión arterial sistólica en sedestación fueron 14.6 mm Hg y 27.1 mm Hg para pacientes tratados con COAPROVEL® 11.6 mm Hg y 22.1 mm Hg para pacientes tratados con irbesartán, y 7.3 mm Hg y 15.7 mm Hg para pacientes tratados con hidroclorotiazida luego de 8 semanas. Para pacientes tratados con COAPROVEL®,cambio promedio desde la línea de base en la presión arterial diastólica y sistólica fue 3.0 mmHg menor (p=0.0013) y 5.0 mmHg menor (p=0.0016) comparado con pacientes tratados con irbesartán y, 7.4 mm Hg menor (p<0.0001) y 11.3 mm Hg menor (p<0.0001) comparado con pacientes tratados con hidroclorotiazida, respectivamente. En el segundo estudio clínico participaron pacientes con presiones arteriales basales promedio de 172/113 mm Hg (Hipertensión severa) y se compararon los cambios en presión arterial diastólica luego de 5 semanas entre el grupo de irbesartán/hidroclorotiazida 150 mg/12.5 mg e Irbesartán 150 mg. Los reqímenes definidos al inicio del estudio fueron aumentados luego de 1 semana a COAPROVEL® 300 mg/25 mg o a irbesartán 300 mg. A las 5 semanas, las reducciones promedio en la PA diastólica y sistólica fueron 24.0 mm Hg y 30.8 mm Hg respectivamente, para pacientes tratados con COAPROVEL®, y 19.3 mm Hg y 21.1 mm Hg para pacientes tratados con Irbesartán. La presión arterial diastólica y sistólica promedio sentada fue 4.7 mm Hg (p<0.0001) y 9.7 mm Hg (p<0.0001) menor en el grupo tratado con COAPROVEL® comparado con el grupo tratado con irbesartán. Los pacientes tratados con COAPROVEL® lograron un control más rápido de la presión arterial con cifras de presión arterial diastólicas y sistólicas significativamente menores y un mayor control de la presión arterial en cada visita (semana 1, semana 3, semana 5 y semana 7). El máximo efecto fue visto a la semana 7. La efectividad de irbesartán/hidroclorotiazida no fue modificada por

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la edad, raza o género. No hubo diferencias en la respuesta antihipertensiva general a la combinación en personas de raza negra. Mecanismo de acción: Irbesartán es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (subtipo AT1). La angiotensina II es un importante componente del sistema renina-angiotensina y está involucrado en la fisiopatologia de la hipertensión y la homeostasis del sodio. Irbesartán no requiere activación metabólica para su actividad. Irbesartán bloquea los potentes efectos vasoconstrictores y de secreción de aldosterona de la angiotensina II, mediante antagonismo selectivo de los receptores de angiotensina II (AT1), localizados en las células musculares lisas vasculares y la corteza suprarrenal. No tiene actividad agonista en los receptores AT1 y una mucha mayor afinidad (más de 8500-veces) para los receptores AT1 que para los AT2 (un receptor que no se ha visto asociado con la homeostasis cardiovascular). Irbesartán no inhibe las enzimas implicadas en el sistema de renina-angiotensina (es decir, renina, enzima convertidora de angiotensina ECA) o afecta otros receptores hormonales o canales de iones implicados en la regulación cardiovascular de la presión y homeostasis del sodio. El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1) por irbesartán produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II. Sin embargo, el aumento de la renina y angiotensina II a nivel plasmático resultantes no sobrepasan el efecto hipotensor de irbesartán. Los niveles plasmáticos de aldosterona se reducen luego de la administración de irbesartán. Sin embargo, los niveles séricos de potasio no se afectan significativamente (aumento promedio <0.1mEq/L) a las dosis recomendadas. Irbesartán no tiene efectos notables sobre los triglicéridos, el colesterol y las concentraciones de glucosa. No hay un efecto sobre el ácido úrico o la excreción de ácido úrico. Hidroclorotiazida es un diurético benzothiadiazina (tiazida) con efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos. El mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos, tales como hidroclorotiazida, no es completamente conocido. Las tiazidas afectan los mecanismos tubulares de reabsorción de electrolitos y aumentan la excreción de sodio y cloro en magnitudes equivalentes. La natriuresis causa pérdida secundaria de potasio y bicarbonato. La hidroclorotiazida aumenta la actividad de la renina en plasma, aumenta la secreción de aldosterona y disminuye las concentraciones séricas de potasio. La coadministración de un antagonista de los receptores de angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a los diuréticos tiazídicos.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: La administración concomitante de hidroclorotiazida e irbesartán no tiene efectos sobre la farmacocinética de ninguno de los componentes. Absorción: Irbesartán e hidroclorotiazida son agentes activos por vía oral y no requieren biotransformación para ejercer su actividad. Tras la administración oral de COAPROVEL®, la biodisponibilidad oral absoluta es del 60-80% y del 50-80% para irbesartán e hidroclorotiazida, respectivamente. Los alimentos no modifican la biodisponibilidad de COAPROVEL® La concentración máxima plasmática se alcanza transcurridas 1,5-2 horas de la administración oral de irbesartán y de 1-2,5 horas de la de hidroclorotiazida. Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas de irbesartán es aproximadamente del 96%, con fijación despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El volumen de distribución para irbesartán es de 53-93 litros (0.72-1.24 litros/Kg). La unión a las proteínas plasmáticas de hidroclorotiazida es del 68% y su volumen aparente de distribución de 3.6-7.8 litros/Kg. Metabolismo: Tras la administración oral o intravenosa de irbesartán marcado con 14C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartán inalterado. Irbesartán se metaboliza en el hígado por la vía de la glucuronidación y oxidación. El principal metabolito circulante es el irbesartán glucurónido (aproximadamente el 6%). Irbesartán se oxida principalmente por el citocromo P450 isoenzima CYP2C9; la isoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable. No es metabolizado por, ni induce substancialmente o inhibe la mayoría de las isoenzimas asociadas

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comúnmente con el metabolismo de los medicamentos (es decir, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, o CYP2E1). Irbesartán no induce, ni inhibe la isoenzima CYP3A4. Eliminación: Irbesartán y sus metabolitos son excretados por las vías renal y biliar. Cerca del 20% de la radioactividad administrada luego de una dosis oral o intravenosa de 14C irbesartán se recupera en orina y el porcentaje restante en las heces. Menos del 2% de la dosis es excretada en la orina como irbesartán inalterado. La hidroclorotiazida no es metabolizada y es eliminada por los riñones. La vida media plasmática de la hidroclorotiazida tiene un rango de 5 a 15 horas. La vida media de eliminación terminal (t½) del irbesartán es de 1115 horas. La depuración corporal total de irbesartán administrado intravenosamente es 157-176 mL/min, de los cuales 3.0-3.5 mL/min corresponden a la depuración renal. Irbesartán presenta una farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéuticas. La concentración plasmática en estado estable se alcanza a los 3 días de iniciar la pauta de una dosis única diaria. Después de la administración de dosis únicas diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de irbesartán (<20%).

POBLACIONES ESPECIALES: Alteraciones de la función renal: En pacientes con alteraciones de la función renal (independiente del grado) y pacientes en hemodiálisis, los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modificaron significativamente. Irbesartán no es removido por hemodiálisis. En pacientes con alteraciones de la función renal severas (depuración de creatinina <20 mL/mín), la vida media de eliminación aumento a 21 horas. Alteraciones de la función hepática: En pacientes con alteraciones de la función hepática por cirrosis leve a moderada, los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modificaron. Ancianos: En ancianos (hombres y mujeres) normotensos (65-80 años de edad) con función renal y hepática normal, los valores de AUC y Cmáx de irbesartán fueron aproximadamente 20-50% mayores a los observados en los pacientes jóvenes (18-40 años). La edad no modificó la vida media de eliminación. No se observaron diferencias significativas en el efecto clínico relacionadas con la edad. El área bajo la curva para hidroclorotiazida se elevó en un grupo de ancianos luego de múltiples dosis, lo cual es consistente con los datos publicados anteriormente. Género: En hombres y mujeres hipertensos, se observaron concentraciones plasmáticas de irbesartán más altas (11-44%) en mujeres que en hombres, aunque, después de múltiples dosis, los hombres y las mujeres no mostraron diferencias en la vida media de eliminación o acumulación. No se han observado diferencias en los efectos clínicos por género. Raza: En sujetos normotensos de raza blanca y negra, los valores AUC y t½ de irbesartán son aproximadamente 20-25% mayores en negros que en blancos; las concentraciones plasmáticas pico (Cmáx) de irbesartán son en esencia equivalentes. Datos de estudios clínicos (Ver EFECTOS ADVERSOS y PROPIEDADES FARMACODINáMICAS). Datos preclínicos sobre seguridad: Carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones de la fertilidad: El potencial carcinogénico del irbesartán e hidroclorotiazida en combinación no ha sido evaluado en estudios con animales. Sin embargo, no se evidenció carcinogenicidad cuando irbesartán fue administrado sólo en dosis de hasta 500/1000 mg/kg/día (machos/hembras, respectivamente) en ratas y 1000 mg/kg/día en ratones por dos años. Estas dosis producen exposiciones sistémicas 4 – 25 veces (ratas) y 46 veces (ratones) mayores a la de los humanos que reciben 300 mg día de irbesartán. Adicionalmente, la extensa experiencia en humanos con hidroclorotiazida no ha mostrado una asociación entre su uso y al aumento de las neoplasias. Basados en esta información, no hay una preocupación en relación con los efectos carcinogénicos en humano y el uso de COAPROVEL® La combinación irbesartán/hidroclorotiazoda no tuvo un efecto mutagénico en la prueba de Ames o en la prueba de mutación génica HGPRT in células ováricas del Hamster Chino y no tuvo un efecto clastogénico en una prueba citogenética in vitro en linfocitos huma-

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nos o en una prueba oral de micronúcleos en ratones. Los efectos de la combinación de irbesartán/hidroclorotiazida sobre la fertilidad no han sido evaluados en estudios en animales. Sin embargo, con irbesartán sólo, el desempeño reproductivo y la fertilidad no se han visto afectados en ratas que recibieron dosis que causan toxicidad parental (hasta 650 mg/kg/día). No se observaron efectos sobre el número de cuerpos lúteos, implantes, o fetos vivos. Aún más, irbesartán no afectó la sobreviviencia, el desarrollo o la reproducción de su descendencia. Con hidroclorotiazida, la extensa experiencia en humanos no ha revelado una asociación entre su uso y alteraciones de la fertilidad. Basados en esta información, no existe motivo de preocupación en relación con los potenciales efectos adversos sobre la fertilidad y el uso de COAPROVEL®. No se observaron efecto teratogénicos en ratas a las que se les administró irbesartán e hidroclorotiazida en combinación a dosis tan altas como 150/150 mg/kg/día (una dosis que produce toxicidad materna). PRESENTACIONES: Caja por 14 comprimidos recubiertos. COAPROVEL® 150/12,5 mg (Reg. San. No. 27.602-1-12-11). COAPROVEL® 300/12,5 mg (Reg. San. No. 27.573-1-12-11). COAPROVEL® 300/25 mg (Reg. San. No. 27.805-08-07).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Conservar a temperatura no mayor a 30°C, protegido de la humedad y la luz. Para mayor información, comunicarse con la Dirección Médica de: SANOFI-AVENTIS Av. De los Shyris N° 3727 y Naciones Unidas Edificio Silva Nuñez, Piso 7 PBX: 593 (2) 299 4300 Fax: 593 (2) 299 4349 Casilla 17-210-0244 Quito - Ecuador

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COLMIBE®

Atorvastatina + Ezetimibe La asociación superior para tratar las hiperlipidemias

FÓRMULA: Cada comprimido de COLMIBE 10, contiene: Atorvastatina cálcica 10,34 mg (Equivalente a atorvastatina 10,00 mg) Ezetimibe 10,00 mg Cada comprimido de COLMIBE 20 contiene: Atorvastatina cálcica 20,68 mg (Equivalente a atorvastatina 20,00 mg) Ezetimibe 10,00 mg

MECANISMO DE ACCIÓN: Se comporta como un hipolipemiante que utiliza un sinergismo de potenciación al asociar el mecanismo de acción de ezetimibe (inhibidor de la absorción de los lípidos exógenos -provenientes de la dieta-) con el de la atorvastatina (inhibidor de la síntesis hepática del colesterol endógeno). Ezetimibe: impide la absorción intestinal del colesterol. Ezetimibe se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado reduciendo el aporte dietético del colesterol al hígado, por lo tanto disminuye las reservas hepáticas de lípidos y aumenta la depuración del colesterol en la sangre. En ensayos clínicos ezetimibe inhibió la absorción del colesterol en el intestino en un 54% en comparación con el placebo. Al inhibir la absorción del colesterol intestinal, ezetimibe reduce la llegada de colesterol al hígado mientras que las estatinas disminuyen la síntesis de colesterol en el hígado. La combinación de estos mecanismos diferentes brinda una reduc-

ción del colesterol complementaria. Ezetimibe, administrado junto con la estatina, determina una disminución de los niveles de colesterol total, colesterol - LDL, apoproteína B y triglicéridos, así como también un incremento del colesterol - HDL en los pacientes con hipercolesterolemia, superior a los obtenidos con cada uno de estos fármacos cuando es administrado por separado. Atorvastatina: inhibe en forma selectiva a la HMG-CoA reductasa, la enzima hepática que convierte a la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, un precursor del colesterol. La atorvastatina reduce los niveles plasmáticos de colesterol total, colesterol LDL y apoproteína B en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota, hipercolesterolemia no familiar y dislipidemia mixta. Adicionalmente la atorvastatina incrementa la población endotelial de receptores LDL (destinados a captar el colesterol circulante y transferirlo a los tejidos) y de lipoproteinlipasa endotelial (enzima que se comporta como receptor para las lipoproteínas VDL, extrayendo de ellas los triglicéridos circulantes e introduciéndolos a los tejidos, para que sean aprovechados en la síntesis de energía celular), de manera que también reduce las concentraciones de lipoproteínas VLDL y triglicéridos (TG), a la vez que incrementa significativamente las de colesterol - HDL y apolipoproteína A-1, reduciendo así la morbimortalidad cardiovascular.

INDICACIONES: Hipercolesterolemia. Hiperlipidemia mixta. COLMIBE está indicado asociado a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (APO B), Triglicéridos, colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto o aumento persistente y no atribuible a otros factores de las transaminasas hepáticas. Embarazo y lactancia: CATEGORÍA X en el embarazo; se desconoce si COLMIBE se excreta o no a través de la leche materna y, por lo mismo, no debe ser administrado en este período.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: En algunos pacientes tratados con estatinas se ha observado un incremento de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales). Estas alteraciones suelen ser asintomáticas, no se asocian a colestasis y son reversibles. De todas maneras se recomienda la realización de pruebas de la función hepática antes del tratamiento, a las 6 y 12 semanas después del inicio o luego de un aumento de la dosis, y de allí en adelante en forma periódica, cada 6 meses. Las alteraciones ocurren generalmente dentro de los 3 primeros meses de tratamiento. Si ocurriesen, deberán ser controladas hasta que se resuelvan. De empeorar la elevación enzimática (a niveles mayores a 3 veces los normales) se recomienda la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. En pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o que ya tienen una historia de disfunción hepática, las estatinas deben ser empleadas con cuidado. La disfunción hepática activa o el aumento persistente sin explicación de la transaminasas son contraindicaciones para el uso de las estatinas. En general con el empleo de las estatinas se han reportado casos de rabdomiolisis e insuficiencia renal aguda secundaria a la mioglobinuria. En cualquier paciente que desarrolle mialgia difusa, hipersensibilidad o debilidad muscular y/o marcado aumento de los niveles de la CPK, debe considerarse el diagnóstico de miopatía, definida como dolor o debilitamiento muscular junto con aumento de los valores CPK mayores a 10 veces el límite superior. El tratamiento con atorvastatina debe ser descontinuado si ocurre una marcada elevación de los niveles de CPK o si se diagnostica o sospecha miopatía. El riesgo de miopatía es mayor si las estatinas se administran concurrentemente con ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina o azoles antimicóticos.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

INTERACCIONES: No se ha demostrado ninguna interacción farmacocinética de importancia con la coadministración de atorvastatina y ezetimibe. No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre ezetimibe y medicamentos que son metabolizados por el citocromo P-450, fracciones CYP1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la acetiltransferasa. La atorvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero la atorvastatina no modifica la actividad de este grupo de enzimas; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos también metabolizados por la CYP3A4. En cambio, los siguientes fármacos que se comportan como potentes inhibidores de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación de la atorvastatina: inhibidores de la proteasa del VIH, nefazodona, ciclosporina. La atorvastatina tiene interacciones con otros medicamentos hipolipemiantes (fibratos en general, niacina o ácido nicotínico, otras estatinas), que derivan en un mayor riesgo de producir miopatía, ya sea porque saturan a la CYP3A4 y, por lo mismo, aumentan sus concentraciones plasmáticas hasta valores supraterapéuticos, o porque se potencializa el riesgo de generar miopatía que tienen estos fármacos aún cuando se administren solos. REACCIONES ADVERSAS: Ezetimibe: En alrededor del 2% de pacientes se han reportado: astenia, dolor abdominal, diarrea, artralgias, dorsalgia, incremento en la frecuencia de infecciones respiratorias; rara vez se han descrito reacciones de hipersensibilidad. Atorvastatina: Con una frecuencia parecida (alrededor del 2% de pacientes), se han informado: edema facial, edema generalizado, fotosensibilidad, prurito, acné, fiebre, malestar, esofagitis, gastritis, enterocolitis, anorexia, elevación de las aminotransferasas hepáticas, ictericia colestática, parestesias, calambres musculares, miositis, hipotensión postural, elevación de los azoados, hiperuricemia, anemia, trombocitopenia.

POSOLOGÍA Y MODO DE EMPLEO: La administración de COLMIBE debe asociarse a la prescripción de una dieta hipolipemiante apropiada. La selección de la dosis deberá guiarse según los niveles de colesterol LDL. Se debe tomar una sola dosis por la noche, con o sin alimentos. La dosis usualmente recomendada es la de 1 comprimido diario de COLMIBE 20 (atorvastatina 20 mg/ezetimibe 10 mg). Se puede comenzar el tratamiento con 1 comprimido diario de COLMIBE 10 (atorvastatina 10 mg/ezetimibe 10 mg) en los pacientes que necesitan una disminución menor de los niveles de C-LDL. Se deben medir las concentraciones de los lípidos al cabo de al menos 2 semanas de haberse iniciado el tratamiento, para ajustar la dosificación.

POSOLOGÍA EN POBLACIONES ESPECIALES: Pacientes de edad avanzada: no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada. Niños: no existe aún experiencia suficiente en este grupo poblacional, por lo que su administración no está recomendada. Pacientes con insuficiencia hepática: no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6). No se recomienda el tratamiento en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación Child-Pugh mayor de 9). Pacientes con deterioro renal: no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario tratar con COLMIBE a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina de 30 ml/min o menos), las dosis diarias mayores a 1 comprimido de COLMIBE 10 (atorvastatina 10 mg/ezetimibe 10 mg) se deben emplear con precaución. Coadministración con otros medicamentos: COLMIBE se debe administrar dos o más horas antes o cuatro o más horas después de tomar una resina secuestradora de ácidos biliares. En los pacientes que están tomando ciclosporina, ácido nicotínico, amiodarona o verapamilo, la dosis de COLMIBE no debe ser mayor de 1 comprimido de COLMIBE 20 por día.

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SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO: No hay tratamiento específico. En caso de sobredosis se deben proporcionar medidas de sostén.

CONSERVACIÓN: A temperatura ambiente entre 15 y 25ºC.

PRESENTACIONES: COLMIBE 10: envases conteniendo 10 y 30 comprimidos de atorvastatina 10 mg / ezetimibe 10 mg. COLMIBE 20: envases conteniendo 10 y 30 comprimidos de atorvastatina 20 mg / ezetimibe 10 mg. MEDICAMENTA ECUATORIANA S.A. Casilla 17-21-027 Quito, Ecuador

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CONVERTAL®

Comprimidos COMPOSICIÓN: CONVERTAL 50 mg: Cada comprimido contiene: Losartán potásico 50 mg, Excipiente c.s. CONVERTAL 100 mg: Cada comprimido contiene: Losartán potásico 100 mg, Excipiente c.s.

REACCIONES ADVERSAS: CONVERTAL es generalmente bien tolerado, pero algunos pacientes pueden experimentar los siguientes efectos: En un porcentaje levemente superior al 1%: hiperkalemia, mareos. Poco frecuentes (menos del 1% de los pacientes): Exantema, hipotensión ortostática, valores elevados de TGP, reversibles al suspender el tratamiento. MECANISMO DE ACCIÓN: CONVERTAL compite selectivamente y en forma reversible por la ligadura a la angiotensina II al receptor (AT1). CONVERTAL y su metabolito activo bloquean los efectos vasoconstrictores y de secreción de la aldosterona de la angiotensina II. INDICACIONES: Tratamiento de la hipertensión arterial esencial. CONVERTAL puede administrarse solo o con otras fármacos antihipertensivos.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis debe ser adecuada por el médico a cada paciente en particular. En la mayoría de los pacientes la dosis usual inicial y de mantenimiento es de 1 comprimido por día (50 mg). En algunos casos el médico puede indicar 1 comprimido de 100 mg al día. En lo posible la administración debe realizarse a la misma hora de día junto con las comidas o alejada de ellas. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad Losartán. Embarazo y lactancia.

conocida

INTERACCIONES: Los efectos antihipertensivos de Losartán pueden ser incrementados por los fármacos que aumentan la liberación de renina. No administrar Losartán conjuntamente con diuréticos ahorradores de potasio. Se ha comunicado toxicidad por litio en pacientes bajo tratamiento con drogas que aumentan la eliminación del sodio. Losartán ha sido empleado concomitantemente con diuréticos tiazídicos, antagonistas del calcio y betabloqueantes sin observarse interacciones adversas clínicamente significativas. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Administrar con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepáticas graves, estenosis

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de la arteria renal o antecedentes de alergia. Iniciar con precaución el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca o depletados de sodio o de volumen (tratamiento previo con diuréticos o dietas hiposódicas estrictas, antecedentes recientes de vómitos o diarrea durante periodos prolongados) pues puede producir un cuadro de hipotensión excesiva. Administrar con precaución a pacientes con enfermedad cerebro vascular o cardiopatía isquémica. Es aconsejable controlar periódicamente la kalemia en los pacientes ancianos o con trastornos de la función renal. En insuficiencia hepática deberá evaluarse la necesidad de reducir la dosis. En los pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con drogas que producen hipotensión, Losartán puede bloquear la acción de la angiotensina II formada como consecuencia de la liberación compensadora de la renina. Si ocurriera hipotensión esta puede corregirse mediante la expansión de volumen. Embarazo: Existe algún riesgo de producción de daño fetal, por lo tanto el uso de Losartán está contraindicado durante el embarazo. Solo debería emplearse en esta situación cuando el médico lo considere imprescindible, luego evaluar estrictamente los riesgos y los potenciales beneficios. En las mujeres en edad fértil, administrar solamente cuando existan muy pocas probabilidades de que se queden embarazadas. Lactancia: Se desconoce si Losartán se excreta en la leche materna. Por lo tanto, su uso está contraindicado en mujeres que se encuentren amamantando. Queda a criterio del médico, en caso necesario, administrarlo tras interrumpir la lactancia. Uso pediátrico: No ha sido demostrada la eficacia y seguridad de Losartán en niños, por lo tanto su uso está contraindicado. SOBREDOSIFICACIÓN: En caso de sobredosis debe darse aviso al médico de inmediato. No existen antecedentes de sobredosificación con Losartán. No obstante la manifestación más probable es la hipotensión excesiva, que podrá corregirse colocando al paciente en posición supina con los miembros elevados y mediante infusión de solución salina normal. Normalización de la presión arterial y la frecuencia cardiaca. La hemodiálisis carece de valor para eliminar Losartán potásico y su metabolito activo.

PRESENTACIONES: CONVERTAL 50 mg: Caja x 15 comprimidos recubiertos ranurados. CONVERTAL 100 mg: Caja x 15 comprimidos recubiertos. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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CONVERTAL D®

Comprimidos

COMPOSICIÓN: CONVERTAL D 50 mg/12,5 mg: Cada comprimido contiene: Losartán potásico 50,0 mg e Hidroclorotiazida 12,5 mg. CONVERTAL D 100 mg/25 mg: Cada comprimido contiene: Losartán potásico 100 mg e Hidroclorotiazida 25 mg.

MECANISMO DE ACCIÓN: CONVERTAL D combina un antagonista de los receptores AT1 de angiotensina II (Losartán) con un diurético (hidroclorotiazida). Losartán y su metabolito activo bloquean los efectos de angiotensina al bloquear el receptos AT1, o

sea, la respuesta presora rápida, respuesta presora lenta, el efecto estimulante sobre el sistema nervioso simpático periférico, todos los efectos sobre el SNC: ser, liberación de vasopresina (ADH), tono simpático, la liberación de catecolaminas suprarrenales y la secreción de aldosterona. El mecanismo de bloqueo es selectivo. No hay efectos agonistas parciales sobre el receptor AT1. La afinidad por el receptor AT1 es 1.000 veces mayor que sobre el receptor AT2. El metabolito activo es 40 veces más potente que el propio Losartán sobre el receptor. No hay efecto de bloqueo sobre ECA, canales de calcio o receptores adrenérgicos, serotoninérgicos, opioides de neurotensina, vasopresina, catecolaminas, acetilcolina, bradicinina o histamina. Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico que afecta, en los túbulos renales, los mecanismos de reabsorción de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloro en cantidades aproximadamente similares. La acción diurética reduce el volumen plasmático circulante. La presencia de losartán revierte la pérdida de potasio producida por el efecto diurético. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad reconocida al Losartán o la Hidroclorotiazida. Embarazo y lactancia. Niños. Enfermos con anuria o con hipersensibilidad a los fármacos derivados de la sulfonamida.

INDICACIONES: CONVERTAL D está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial. CONVERTAL D está especialmente indicado en pacientes que han respondido mal al tratamiento con dosis similares de Losartán y diuréticos; o que no lo han hecho suficientemente a la monoterapia con Losartán, con diuréticos u otros medicamentos de primera elección; o cuando se desea evitar la hipokalemia inducida por diuréticos. INTERACCIONES: Losartán no tiene interacciones significativas con warfarina, digoxina, cimetidina o fenobarbital. Hidroclorotiazida: Con alcohol, barbitúricos o narcóticos puede haber hipotensión ortostática. Con antidiabéticos: Ajustar la dosis. Con corticoides: Depleción electrolítica, particularmente hipokalemia. Con relajantes musculares: Aumento de efecto. Con AINE’s: Disminución del efecto diurético.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis de CONVERTAL D debe ser adecuada por el médico a cada paciente en particular. En la mayoría de los pacientes la dosis usual inicial y de mantenimiento, es de un comprimido una vez por día. Esta dosis es suficiente para controlar la presión arterial durante todo el día. En lo posible la administración debe realizarse a la misma hora del día junto con las comidas o alejada de ellas. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza a las 3 semanas después del comienzo del tratamiento. Es conveniente evaluar con regularidad la respuesta clínica a CONVERTAL D, si la presión arterial permanece elevada después de aproximadamente 3 semanas de tratamiento, se puede aumentar la dosis, en una sola toma diaria. En pacientes ancianos puede comenzarse el tratamiento con 1/2 comprimido de Convertal D 50 mg. Insuficiencia renal: CONVERTAL D puede ser administrado mientras el Clearance de creatinina del paciente sea 30 ml/min. En pacientes con deterioro renal más grave no se recomienda administrarlo. PRECAUCIONES: CONVERTAL D en pacientes particularmente sensibles, puede ocasionar mareos, en especial durante los primeros días. En pacientes deplecionados de sodio o de volumen intravascular, podría presentarse hipotensión excesiva de variada gravedad. CONVERTAL D no está recomendado en principio en el tratamiento de pacientes con trastornos de la función hepática, ya que los diuréticos tiazídicos se deben usar con precaución en pacientes con deterioro de dicha función o con enfermedad hepática progresiva; en ellos, las alteraciones aún leves del balance hidrosalino, pueden precipitar el coma hepático. Pacientes con antecedentes de alergia o asma bronquial son más proclives a las reacciones de hipersensibilidad a los diuréticos tiazídicos. Hipersensibilidad, angioedema, hipokalemia, hiperkalemia, hipo-

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natremia, alcalosis hipoclorémica, deshidratación. En diabéticos puede necesitarse un ajuste de dosis de insulina o hipoglicemiantes orales. Puede aparecer hiperglicemia o hacerse manifiesta una diabetes latente. La Hidroclorotiazida puede causar hipercalcemia, hipomagnesemia o aumento de colesterol y triglicéridos.

REACCIONES ADVERSAS: En general el tratamiento con Losartán + Hidroclorotiazida es bien tolerado. En su mayor parte, las reacciones adversas más frecuentes son astenia, fatiga, diarrea, náuseas, cefaleas, bronquitis, faringitis. En algunos casos muy raramente alteración en los parámetros de laboratorio; aumentos menores de nitrógeno ureico en sangre o de la creatinina sérica (0,6 a 0,8%) de los pacientes con hipertensión arterial esencial. Disminución leve, sin importancia, de la hemoglobina y el hematocrito (promedio aproximado de 0,14% y 0,72% respectivamente. Elevación ocasional de las enzimas hepáticas y/o de la bilirrubina en suero.

PRESENTACIONES: CONVERTAL D 50 mg/12,5 mg: Caja por 20 comprimidos. CONVERTAL D 100 mg/25 mg: Caja por 10 comprimidos. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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CORDARONE® Amiodarona Clorhidrato Comprimidos Antiarrítmico

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Principio Activo mg/comprimido: Amiodarona Clorhidrato 200 mg. Excipientes c.s. Lactosa en Polvo Almidón de Maíz Polivinilpirrolidona Estearato de Magnesio Silica Coloidal FORMA FARMACÉUTICA: Comprimidos.

INFORMACIÓN CLÍNICA: INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Taquiarritmias supraventriculares nodales y ventriculares, síndrome de Wolff-Parkinson White.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: Vía oral. Dosis de carga: 1 comprimido 3 veces al día durante 8 a 10 días. Dosis de mantenimiento: 100 a 400 mg/día con dos días de descanso a la semana para minimizar los efectos secundarios. CONTRAINDICACIONES: - Bradicardia sinusal, bloqueo sinoatrial y síndrome de seno enfermo (riesgo de paro sinusal), trastornos severos de la con-

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ducción atrioventricular, a menos que se haya colocado un marcapasos. Terapia combinada con medicamentos que pueden inducir “torsade de pointes” (véase “Interacciones medicamentosas”). Disfunción tiroidea. Hipersensibilidad conocida al yodo o a amiodarona o a alguno de los excipientes. Embarazo, a menos que existan circunstancias excepcionales (véase “Embarazo”). Lactancia (véase “Lactancia”).

ADVERTENCIAS: Desórdenes cardíacos (véase REACCIONES ADVERSAS): El efecto farmacológico de amiodarona induce cambios ECG como la prolongación del intervalo QT (relacionado con repolarización prolongada) con posible formación de ondas U. Sin embargo, estos cambios no reflejan toxicidad. - En el anciano, el ritmo cardiaco puede disminuir en forma marcada. - El tratamiento debe descontinuarse en caso de aparición de bloqueo A-V de 2º o de 3er grado, bloqueo sinoauricular o bloqueo bifascicular. Se han reportado el inicio de nuevas arritmias o empeoramiento de las arritmias tratadas, algunas veces fatales. Es importante, aunque difícil, diferenciar una falta de eficacia del medicamento de un efecto proarrítmico, y si lo anterior se asocia o no a empeoramiento de la condición cardíaca. Los efectos proarrítmicos son más raramente reportados con amiodarona que con cualquiera de los otros agentes antiarrítmicos, y generalmente ocurre en el contexto de factores que prolongan el segmento QT tales como las interacciones medicamentosas y/o los desórdenes electrolíticos (véase INTERACCIONES y REACCIONES ADVERSAS). A pesar de la prolongación del intervalo QT, la amiodarona exhibe una baja actividad torsadogénica. Hipertiroidismo (véase Precauciones y REACCIONES ADVERSAS): El hipertiroidismo puede ocurrir durante el tratamiento con amiodarona o hasta varios meses después de suspenderse el tratamiento. Síntomas clínicos, usualmente leves, tales como pérdida de peso, inicio de arritmia, angina o insuficiencia cardiaca congestiva, deben alertar al médico. El diagnóstico se documenta por un claro descenso en los niveles de TSH sérica ultrasensible (usTSH). En tal caso, el tratamiento con amiodarona debe ser descontinuado. La recuperación usualmente ocurre dentro de unos pocos meses luego de la suspensión del tratamiento; la recuperación clínica precede a la normalización de las pruebas de función tiroidea. Los casos severos, con presencia clínica de tirotoxicosis,, algunas veces fatales, requieren manejo terapéutico de emergencia. El tratamiento debe ajustarse a cada caso individual: medicamentos antitiroideos (que pueden no ser siempre efectivos), terapia corticoesteroide, betabloqueadores. Desórdenes neuromusculares (véase REACCIONES ADVERSAS): La amiodarona puede inducir neuropatía sensitiva y motora periférica y/o miopatía. La recuperación ocurre usualmente después de varios meses de la suspensión del medicamento, pero algunas veces puede ser incompleta. Desórdenes oculares (véase REACCIONES ADVERSAS): Si aparece visión borrosa o disminución de la agudeza visual, debe realizarse rápidamente una valoración oftalmológica completa que incluya examen de fondo del ojo. La aparición de neuropatía óptica y/o neuritis óptica requiere la descontinuación del tratamiento con amiodarona debido a la potencial progresión a la ceguera. Desórdenes pulmonares (véase REACCIONES ADVERSAS): La aparición de disnea o de tos no productiva se puede asociar con toxicidad pulmonar tal como la neumonitis intersticial. Muy raros casos de neumonitis intersticial han sido reportados con amiodarona intravenosa. Debe realizarse una radiografía de tórax en pacientes que desarrollen disnea de esfuerzo aislada o asociada a deterioro de las condiciones generales de salud (fatiga, pérdida de peso, fiebre). La terapia con amiodarona debe ser reevaluada, ya que la neumonitis intersticial es generalmente reversible si el medicamento se suspende tempranamente (los signos clínicos usualmente se resuelven dentro de las siguientes 3 a 4 sema-

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nas, seguido de una mejoría pulmonar funcional y radiológica más lenta, dentro de los siguientes meses), y la terapia corticoesteroide debería ser considerada. En muy raras ocasiones se han observado casos de complicaciones respiratorias severas, algunas veces fatales, usualmente en el periodo inmediatamente posterior a una cirugía (síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto); puede estar implicada una posible interacción con altas concentraciones de oxígeno. Ver sección INTERACCIONES y REACCIONES ADVERSAS. Desórdenes hepáticos (véase REACCIONES ADVERSAS): Se recomienda el monitoreo cercano de las pruebas de función hepática (transaminasas) tan pronto como se inicia amiodarona y regularmente durante el tratamiento. Pueden ocurrir trastornos hepáticos agudos (incluyendo insuficiencia hepatocelular severa o falla hepática, algunas veces fatal) y trastornos hepáticos crónicos con las formulaciones orales e intravenosas y dentro de las primeras 24 horas de la administración de amiodarona IV. En consecuencia, La dosificación de amiodarona debe reducirse o descontinuarse si el incremento de las transaminasas excede tres veces el rango normal. Los signos clínicos y biológicos de los desórdenes hepáticos crónicos debido a amiodarona oral pueden ser mínimos (posible hepatomegalia o aumento de hasta 5 veces del rango normal de transaminasas) y son reversibles cuando se descontinúa el tratamiento con amiodarona, aun cuando se han informado casos fatales. Reacciones Bullosas Severas: Reacciones cutánea que amenazan la vida o incluso fatales tales como el síndrome de StevensJohnson (SSJ), ó Necrolísis epidérmica tóxica (NET) han sido reportadas., ver sección REACCIONES ADVERSAS. Si se presentan síntomas de SSJ ó NET (ej. rash cutáneo progresivo a menudo con ampollas o lesiones mucosas), el tratamiento con amiodarona debe descontinuarse inmediatamente. Interacciones medicamentosas (véase INTERACCIÓNES): No se recomienda el uso concomitante de amiodarona con los siguientes medicamentos: betabloqueadores, antagonistas de los canales de calcio que disminuyan la frecuencia cardiaca (verapamilo, diltiazem), laxantes estimulantes que puedan producir hipocalemia.

PRECAUCIONES: Ya que los efectos indeseables (véase REACCIONES ADVERSAS) están usualmente relacionados con la dosis, debería administrarse la dosis de mantenimiento mínima efectiva. Los pacientes deben ser instruidos acerca de evitar la exposición al sol y el uso de medidas protectoras durante la terapia (véase REACCIONES ADVERSAS). Monitoreo (véase INDICACIONES TERAPÉUTICAS y REACCIONES ADVERSAS) Antes de iniciar amiodarona se recomienda realizar ECG y medición de potasio sérico. Se recomienda monitoria de transaminasas (véase INDICACIONES TERAPÉUTICAS) y ECG durante el tratamiento. Además, como la amiodarona puede inducir hipotiroidismo o hipertiroidismo, particularmente en pacientes con antecedentes personales de trastornos tiroideos, se recomienda la vigilancia clínica y biológica (TSH ultrasensible) antes de iniciar la amiodarona. Dicha vigilancia debe realizarse durante el tratamiento, así como varios meses después de descontinuarlo. Cuando se sospeche disfunción tiroidea debe medirse el nivel sérico de TSH ultrasensible. En particular, en el contexto de la administración crónica de medicamentos anti arrítmicos, han sido reportados casos de incremento en el umbral de desfibrilación ventricular y/o de estimulación de los marcapasos o de los dispositivos desfibrilador cardiovertor implantable, afectando potencialmente su eficacia. Por lo tanto, se recomienda una verificación repetida del funcionamiento del equipo, antes y durante el tratamiento con amiodarona. Anormalidades tiroideas (véase REACCIONES ADVERSAS): La amiodarona contiene yodo y, por lo tanto, puede interferir con la captación de yodo radioactivo. Sin embargo, las pruebas de función tiroidea (T3 libre, T4 libre y TSH ultrasensible) permanecen interpretables. La amiodarona inhibe la conversión periférica de tiroxina (T4) a triyodotironina (T3) y puede ocasionar cambios bioquímicos aislados (incremento del T4 libre sérico, con T3 libre lige-

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ramente disminuido o aún normal) en pacientes clínicamente eutiroideos. En tales casos, no existe razón para descontinuar el tratamiento con amiodarona. Se debe sospechar hipotiroidismo si los siguientes signos clínicos, usualmente leves, ocurren: ganancia de peso, intolerancia al frío, reducción de la actividad, bradicardia excesiva. El diagnóstico se documenta por un claro incremento en la TSH ultrasensible sérica. El eutiroidismo se obtiene usualmente luego de uno a tres meses de la descontinuación del tratamiento. En situaciones que amenacen la vida, la terapia con amiodarona puede continuarse en combinación con L-tiroxina. La dosis de L-tiroxina debe ajustarse de acuerdo con los niveles de TSH. Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de amiodarona en pacientes pediátricos. Por lo tanto, su uso en pacientes pediátricos no se recomienda. Anestesia (véase INTERACCIÓNES y REACCIONES ADVERSAS): Antes de la cirugía, el anestesiólogo debe ser informado que el paciente se encuentra recibiendo amiodarona.

INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS: Medicamentos que inducen Torsiones de punta o prolongación del segmento QT. • Medicamentos que inducen Torciones de Punta: La terapia combinada con medicamentos que pueden inducir torsiones de puntas (torsade de pointes) está contraindicada (véase “Contraindicaciones”): - Agentes antiarrítmicos de la clase I a, tales como sotalol y bepridil, - Agentes no antiarrítmicos tales como vincamina, algunos agentes neurolépticos, cisaprida, eritromicina IV, pentamidina (en caso de administración parenteral), puesto que existe aumento del riesgo de torsiones de puntas (torsade de pointes), potencialmente letal. • Medicamentos que prolongan el segmento QT: La coadministración de amiodarona con medicamentos que prolongan el intervalo QT debe hacerse basado en una evaluación cuidadosa del riesgo potencial y de los beneficios en cada paciente, ya que el riesgo de Torsiones de Puntas puede incrementarse. En caso de co administrar estos medicamentos, los pacientes deberán ser monitoreados en busca de prolongación del segmento QT. La administración de Fluoroquinolonas debe evitarse en pacientes tratados con amiodarona. • Medicamentos que disminuyen la frecuencia cardiaca o causan desórdenes del automatismo o de la conducción: No se recomienda terapia combinada con los siguientes medicamentos: - Betabloqueadores e inhibidores de los canales de calcio que disminuyan la frecuencia cardíaca (verapamilo, diltiazem) puesto que pueden presentarse trastornos de la conducción y el automatismo (bradicardia excesiva). • Agentes que pueden inducir hipocalemia: La terapia combinada con los siguientes medicamentos no está recomendada: - Agentes laxantes estimulantes que pueden causar hipocalemia y aumentar, por tanto, el riesgo de “torsade de pointes”. Se deben usar otros tipos de laxantes Se debe tener precaución cuando se usan los siguientes medicamentos en combinación con CORDARONE®: - Diuréticos inductores de hipocalemia, solos o combinados. - Corticosteroides sistémicos (gluco o mineralocorticoides), tetracosáctido. - Amfotericina B (IV) Es necesario prevenir la aparición de hipocalemia (y corregirla cuando se presenta); el intervalo QT debe ser monitoreado y, en caso de presentarse “torsade de pointes”, no deben administrarse compuestos antiarrítmicos (debe colocarse marcapasos ventricular; puede usarse magnesio IV). • Anestesia General: Ver sección REACCIONES ADVERSAS. Complicaciones potencialmente severas han sido reportadas en pacientes bajo anestesia general: bradicardia (que no responde a atropina), hipotensión, desordenes de conducción, y disminución del gasto cardiaco.

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Han sido observados, muy raramente, casos de complicaciones respiratorias severas (síndrome de estres respiratorio agudo en adultos) a veces fatales, usualmente durante el periodo inmediatamente después de la cirugía. Una posible interacción con concentraciones altas de oxígeno puede estar implicadas.

EFECTOS DE CORDARONE SOBRE OTROS PRODUCTOS MEDICINALES: Amiodarona y/o su metabolito, desetilamiodarona, inhibe vías metabolicas CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 y P-glicoproteína pudiendo producir un aumento en la exposición de sus sustratos. Debido a la larga vida media de amiodarona, las interacciones pueden ser observadas por varios meses después de su descontinuación. Substratos PgP: Amiodarona es un inhibidor de la P-gp. La coadministración con sustratos P-gp pueden resultar en un incremento de su exposición. - Digitálicos: Alteraciones del automatismo (excesiva bradicardia) y de la conducción atrioventricular (acción sinérgica) pueden ocurrir; adicionalmente un incremento en los niveles plasmáticos de digoxina se puede presentar debido a la disminución en el aclaramiento de la digoxina La actividad cardiaca (EKG) y los niveles de digoxina en plasma se deben monitorear, y los pacientes deben ser observados buscando signos clínicos de toxicidad por digitálicos . Puede ser necesario ajustar la dosis del tratamiento con digitálicos. - Dabigatran: Se debe tener precaución cuando amiodarona es coadministrada con dabigatran, debido al riesgo de sangrado. Puede ser necesario ajustar la dosis de dabigatran de acuerdo a las sugerencias de su información para prescribir. Sustratos de las CYP 2C9: La amiodarona puede elevar las concentraciones de los sustratos de la CYP2C9 como la warfarina o fenitoína por inhibición del citocromo P450 2C9. - Warfarina: La combinación de la warfarina con amiodarona puede exacerbar el efecto de la anticoagulación oral e incrementar el riesgo de sangrado. Es necesario monitorear los niveles de protrombina (INR) más regularmente y ajustar la dosis oral de los agentes anticoagulantes durante el tratamiento con amiodarona y después de descontinuar el tratamiento con amiodarona. - Fenitoína: La combinación de fenitoína con amiodarona puede, llevar a sobredosis de fenitoína, produciendo signos neurológicos. Debe realizarse vigilancia clínica y la dosis de fenitoína debe reducirse tan pronto como aparezcan signos de sobredosificación; debe hacerse determinación de los niveles plasmáticos de fenitoína. Sustratos de la CYP2D6: - Flecainida: La amiodarona eleva las concentraciones plasmáticas de flecainida por inhibición del citocromo CYP 2D6; por lo tanto, debe hacerse ajuste de la dosis de flecainida. Sustratos de la P450 3A4: Cuando un inhibidor de CYP 3A4 se coadministra con amiodarona, ello podría originar un mayor nivel de sus concentraciones plasmáticas, y esto podría conducir a un posible incremento de su toxicidad: - Ciclosporina: Su combinación con amiodarona puede incrementar los niveles plasmáticos de ciclosporina. Debe ajustarse la dosificación. - Fentanilo: Su combinación con amiodarona puede incrementar los efectos farmacológicos del fentanilo e incrementar el riesgo de su toxicidad. - Estatinas: El riesgo de toxicidad muscular (ej. rabdomiolisis) esta incrementado por la administración concomitante de amiodarona con las estatinas metabolizadas por la vía CYP 3A4 tales como: simvastatina, atorvastatina y lovastatina. Se recomienda el uso de estatinas no metabolizadas por la vía CYP 3A4 cuando se deban coadministrar con amiodarona. - Otros medicamentos metabolizados por CYP 3A4: Lidocaína, tacrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, dihidroergotamina, ergotamina, colchicina. EFECTO DE OTROS PRODUCTOS SOBRE CORDARONE: Los inhibidores de la CYP3A4y de la CYP2C8 pueden tener un poten-

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cial para inhibir el metabolismo de la amiodarona e incrementar su exposición. Es recomendado evitar el consumo de los inhibidores de la CYP3A4 (Ej. Jugo de toronja y algunos productos medicinales) durante el tratamiento con amiodarona.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Embarazo: Por sus efectos sobre la glándula tiroidea fetal, amiodarona está contraindicada durante el embarazo, salvo si los beneficios sobrepasan a los riesgos. Lactancia: Amiodarona se excreta en cantidades significativas en la leche materna y, por tanto, está contraindicada en madres lactando. EFECTO SOBRE LA HABILIDAD DE CONDUCIR Y LA REALIZACION DE OTRAS TAREAS RIESGOSAS: De acuerdo con los datos de seguridad de amiodarona, no hay evidencia de que perjudique la habilidad de conducir vehículos u operar maquinaria. REACCIONES ADVERSAS: La siguiente frecuencia de puntuación CIOMS es usada cuando aplique: REACCIÓN ADVERSA Desórdenes del Sistema linfático y sangre Anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia Neutropenia, agranulocitosis Desórdenes cardíacos Bradicardia, generalmente moderada y relacionada con la dosis Inicio o empeoramiento de arritmia, algunas veces seguido de paro cardíaco Trastornos de la conducción (bloqueo sinoatrial, bloqueo AV de varios grados) Bradicardia marcada, ó paro sinusal en pacientes con disfunción del nodo sinusal y/o en pacientes ancianos Torsión de Puntas (Torsade de Pointes) Trastornos Endocrinos Hipotiroidismo Hipertiroidismo algunas veces fatal Síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética (SIADH) Trastornos oculares Micro depósitos corneales usualmente limitado al área bajo la pupila. Pueden ser asociados con halos de colores con luces deslumbrantes o visión borrosa. Micro depósitos corneales consisten en depósitos de lípidos complejos y son reversibles después de descontinuarse el tratamiento. Neuropatía óptica / neuritis que puede progresar a ceguera

FRECUENCIA Muy raro

No conocida Común

Poco común Poco común Muy raro

No conocida Común Común

Muy raro

Muy común

Muy raro

Trastornos Gastrointestinales Trastornos gastrointestinales benignos (náu- Muy común seas, vómito, disgeusia) usualmente ocurren con dosis de carga y se resuelven con reducción de la dosis. Pancreatitis, pancreatitis aguda, boca seca, No conocida constipación Trastornos Generales y condiciones en el sitio de administración Granuloma, incluyendo granuloma de médula No conocida ósea Trastornos Hepatobiliares

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Incremento aislado de transaminasas séricas, Muy común lo cual es usualmente moderado (1.5 a 3 veces el rango normal) y ocurre al inicio de la terapia. Retorna a la normalidad con la reducción de la dosis o incluso de forma espontánea. Trastornos hepáticos agudos, con elevación Común de transaminasas séricas y /o ictericia, incluyendo falla hepática, lo cual es algunas veces fatal. Enfermedad hepática crónica (hepatitis pseu- Muy raro do alcohólica, cirrosis), algunas veces fatal

Trastornos del Sistema Inmune Edema angioneurítico No conocida (Edema Quinckes) Reacciones incluyendo Shock No conocida anafiláctico/ anafilactoide Incremento de creatinina sérica Muy raro

Trastornos de la Nutrición y del metabolismo Disminución del apetito No conocida Trastornos del sistema nervioso Temblor extrapiramidal, pesadillas, desórde- Común nes del sueño Neuropatía periférica sensorial y motora y/o /o Poco común miopatía, usualmente reversible con la descontinuación del medicamento Ataxia cerebelosa, hipertensión intracraneal Muy raro benigna (pseudo tumor cerebral), dolor de cabeza Parkinsonismo, parosmia No conocida

Trastornos Psiquiátricos Estado de confusión, delirio, alucinación No conocida Trastornos del sistema reproductivo y del seno Epididimitis, impotencia Muy raro Disminución de la libido No conocida Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales Toxicidad pulmonar (alveolar/neumonitis inters- Común ticial ó fibrosis, pleuritis, bronquiolitis, neumonía obliterante/BOOP), algunas veces fatal. Hemorragia pulmonar No conocida Broncoespasmo en pacientes con falla respiratoria Muy raro severa y especialmente en pacientes asmáticos. Síndrome de angustia respiratoria aguda en el adulto, algunas veces fatal, generalmente después de la cirugía (posible interacción con altas concentraciones de oxígeno) Trastornos en tejido subcutáneo y piel Fotosensibilidad Muy común Pigmentaciones grises ó azuladas en la piel en caso Común de tratamiento prolongado con dosis diarias altas, éstas pigmentaciones desaparecen lentamente después de que se descontinúe el tratamiento. Eritema durante el curso de radioterapia, erupciones de la piel, usualmente no específicas, Muy raro dermatitis exfoliativa, alopecia. Eczema, urticaria, reacciones severas de la piel algunas veces fatal, incluyendo necrólisis No conocida epidérmica tóxica / Síndrome de Stevens Johnson, dermatitis bullosa y reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos. Desórdenes Vasculares Vasculitis Muy raro

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CORENTEL®

Comprimidos recubiertos

FÓRMULAS: CORENTEL 5 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Bisoprolol fumarato 5 mg. CORENTEL 10 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Bisoprolol fumarato 10 mg. MECANISMO DE ACCIÓN: El Bisoprolol es un potente y altamente selectivo bloqueador de los receptores adrenérgicos ß1, desprovisto de actividad simpaticomimética intrínseca y sin actividad estabilizadora de membrana relevante. Como sucede con otros betabloqueadores. Reduce la frecuencia cardiaca y disminuye la actividad de la renina plasmática. En los pacientes con angina de pecho, el bloqueo de los receptores adrenérgicos ß1 produce una disminución de la demanda cardiaca de oxígeno como consecuencia de la disminución de la actividad cardiaca. En los pacientes con insuficiencia cardiaca estable en tratamiento con diuréticos e inhibidores de la ECA, el Bisoprolol ha demostrado mejorar la función del ventrículo izquierdo, disminuir las hospitalizaciones por descompensación, mejorar la clase funcional (NYHA) y disminuir la mortalidad. PRECAUCIONES: Usar con precaución en pacientes con intervalo PR prolongado o trastornos circulatorios periféricos, como el fenómeno de Raynaud. No interrumpir el tratamiento abruptamente en los pacientes con cardiopatía isquémica. CONTRAINDICACIONES: CORENTEL no debe emplearse en casos de insuficiencia cardiaca no tratada, shock cardiogénico, bloqueo sinusal, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, bradicardia severa (frecuencia cardiaca menor de 50 latidos/minuto), hipotensión severa o asma severa.

FARMACOCINÉTICA: El Bisoprolol se absorbe casi completamente en el tubo digestivo. Presenta un metabolismo hepático de primer paso muy leve, por lo cual su biodisponibilidad es casi del 90%. La vida media plasmática de eliminación (10 - 12 horas) provee efectos durante 24 horas con la administración una vez al día. Alrededor del 95% del fármaco se elimina por vía renal, la mitad de ella como Bisoprolol sin modificar. No existen metabolitos activos en el ser humano. FARMACOCINÉTICA: El Bisoprolol se absorbe casi completamente en el tubo digestivo. Presenta un metabolismo hepático de primer paso muy leve, por lo cual su biodisponibilidad es casi del 90%. La vida media plasmática de eliminación (10 - 12 horas) provee efectos durante 24 horas con la administración una vez al día. Alrededor del 95% del fármaco se elimina por vía renal, la mitad de ella como Bisoprolol sin modificar. No existen metabolitos activos en el ser humano. INDICACIONES: Tratamiento de la hipertensión arterial. Prevención de las crisis de angina de pecho. Prevención y tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

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INTERACCIONES: El Bisoprolol puede potenciar los efectos de otros antihipertensivos administrados concomitantemente. El tratamiento concomitante con reserpina, guanitidina, alfa-metildopa y clonidina puede causar una disminución exagerada de la actividad simpática y de la frecuencia cardiaca. El Bisoprolol debe ser administrado con precaución a pacientes en tratamiento con drogas con acción depresora sobre el miocardio, inhibidores de la conducción AV como los antagonistas del calcio del tipo del verapamilo y el diltiazem o antiarrítmicos de la clase I como la disopiramida. Se recomienda no administrar antagonistas del calcio o antiarrítmicos por vía intravenosa durante el tratamiento con Bisoprolol. El uso concomitante de rifampicina puede reducir la vida media de eliminación del Bisoprolol, aunque normalmente no se requiere un aumento de la dosis. Los estudios farmacocinéticos no han demostrado interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos, incluyendo los diuréticos tiazídicos, la digoxina y la cimetidina. El Bisoprolol no modificó el tiempo de protrombina en pacientes en tratamiento con warfarina. El Bisoprolol puede potenciar los efectos de la insulina y los hipoglucemiantes orales. En caso de requerirse anestesia, debe informarse al anestesista que el paciente se encuentra en tratamiento con Bisoprolol. En caso de cardiopatía isquémica severa debe evaluarse la conveniencia de continuar el tratamiento. Se recomienda precaución al administrar ciclopropano o tricloroetileno.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Adultos: Hipertensión arterial y angina de pecho: La dosis usual es de 10 mg una vez al día. En algunos pacientes puede resultar suficiente una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis máxima recomendada es de 20 mg al día. Insuficiencia cardiaca: Comenzar con 1,25-2,5 mg una vez al día. Insuficiencia renal o hepática: En los pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina de 20 ml/minuto) o insuficiencia hepática severa, la dosis no debe exceder los 10 mg de Bisoprolol por día. No existen evidencias que demuestren la necesidad de alterar el régimen de dosis en los pacientes en diálisis. Ancianos: Normalmente no se requiere ajuste de la dosis, pero en algunos pacientes puede ser suficiente una dosis de 5 mg una vez al día.

PRECAUCIONES: Aunque el Bisoprolol es un bloqueador altamente selectivo de los receptores adrenérgicos ß1, debe emplearse con precaución en los pacientes con enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias o antecedentes familiares de asma bronquial. En algunos pacientes asmáticos puede producirse un aumento de la resistencia de las vías respiratorias. Normalmente, este broncoespasmo responde a los broncodilatadores comunes como el salbutamol. Debido a la baja afinidad del Bisoprolol por los receptores adrenérgicos ß2, aparentemente carece de efecto hipoglucemiante. Sin embargo, CORENTEL debe emplearse con precaución en pacientes diabéticos porque los síntomas de hipoglucemia (especialmente la taquicardia) pueden estar enmascarados. Embarazo: Los estudios realizados en animales han demostrado que el Bisoprolol carece de efectos teratogénicos, pero no se ha establecido su seguridad en el embarazo humano. El uso de betabloqueantes en la última fase del embarazo puede ocasionar bradicardia o hipotensión en el feto y en el recién nacido. CORENTEL sólo debería emplearse durante el embarazo si los beneficios para la madre superan a los riesgos posibles para la madre y el producto de la concepción. Lactancia: Los estudios realizados en animales sugieren que la eliminación de Bisoprolol en la leche no es significativa. Sin embargo, se recomienda administrarlo con precaución durante la lactancia. Uso pediátrico: No se ha demostrado la eficacia y seguridad del Bisoprolol en niños, por lo tanto su uso no está recomendado.

REACCIONES ADVERSAS: CORENTEL es usualmente bien tolerado. Las reacciones adversas informadas son generalmente atribuibles a su acción farmacológica e incluyen: lasitud, fatiga, mareos, cefalea leve, mialgia o artralgia, sudoración, empeoramiento de la claudicación intermitente o de la enfermedad de Raynaud, parestesia y frío en las extremidades, broncoespasmo, tos y edema. Ocasionalmente pueden observarse, reacciones

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gastrointestinales, como náuseas, vómitos o diarrea, disminución marcada de la presión arterial o de la frecuencia cardiaca, trastornos de la conducción AV, rash cutáneo o sequedad bucal u ocular y trastornos del sueño. Ocasionalmente se han observado aumentos de la TGO y la TGP, estos aumentos la mayoría de las veces fueron atribuidos a trastornos subyacentes o se resolvieron durante la continuación del tratamiento. Otros cambios de laboratorio incluyeron: pequeños aumentos de la uricemia, la creatininemia, la uremia, la kalemia, la glucemia y la fosfatemia y disminución de los leucocitos y las plaquetas. Estos cambios en general carecieron de importancia clínica y no motivaron la interrupción del tratamiento.

SOBREDOSIFICACIÓN: Los signos más comunes por sobredosis de betabloqueadores son: bradicardia, hipotensión arterial, insuficiencia cardiaca congestiva, broncoespasmo e hipoglucemia. Los pocos casos de sobredosis (hasta 2.000 mg) informados con Bisoprolol se caracterizaron por bradicardia e hipotensión. En caso de sobredosis se recomienda interrumpir la administración e iniciar tratamiento sintomático y de soporte: Bradicardia: Administrar atropina por vía IV. Si la respuesta es inadecuada, administrar con precaución isoproterenol u otras drogas con acción cronotrópica positiva. Hipotensión arterial: Administrar líquidos por vía IV o vasopresores. Puede ser útil el glucagón IV. Bloqueo AV (de 2º ó 3º grado): Monitoreo cardiaco y tratamiento con infusión IV de isoproterenol o marcapasos. Insuficiencia cardiaca congestiva: Iniciar tratamiento convencional (digitálicos, diuréticos, agentes inotrópicos, vasodilatadores). Broncoespasmo: Tratamiento broncodilatador (isoproterenol y/o aminofilina). Hipoglucemia: Administrar glucosa por vía IV Algunos datos limitados indican que el Bisoprolol no se elimina por diálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología. PRESENTACIONES: CORENTEL 5 Comprimidos recubiertos 5 mg: Envases conteniendo 20 comprimidos recubiertos. CORENTEL 10 Comprimidos recubiertos 10 mg: Envases conteniendo 20 comprimidos recubiertos. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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CORENTEL H®

ACCIÓN TERAPÉUTICA: CORENTEL H 5/6,25 y CORENTEL H 10/6,25: Betabloquedor más diurético.

COMPOSICIÓN: CORENTEL H 5/6,25: Cada comprimido recubierto contiene Bisoprolol fumarato 5 mg; Hidroclorotiazida 6,25 mg; CORENTEL D 10/6,25: Cada comprimido recubierto contiene Bisoprolol fumarato 10 mg: hidroclorotiazida 6,25 mg. PRECAUCIONES: Usar con precaución en pacientes con intervalo PR prolongado o trastornos respiratorios periféricos, como el fenómeno de Raynaud. No interrumpir el tratamiento abruptamente en los pacientes con cardiopatía isquémica. La

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Hidroclorotiazida puede causar hipercalcemia, hipomagnesemia o aumento de colesterol y triglicéridos.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a las substancias activas; no deben emplearse en casos de insuficiencia cardiaca no tratada, shock cardiogénico, bloqueo atrial, bloqueo aurículoventricular de segundo o tercer grado, bradicardia severa (frecuencia cardiaca menor de 50 latidos/minuto), hipertensión severa o asma severo.

INDICACIONES: Tratamiento de la hipertensión arterial, crisis de angina de pecho, y tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

INTERACCIONES: El bisoprolol puede potenciar los efectos de otros antihipertensivos administrados concomitantemente. El tratamiento concomitante con reserpina, guanetidina, alfa-metildopa y clonidina puede causar una disminución exagerada de la actividad simpática y la frecuencia cardiaca. El Bisoprolol debe ser administrado con precaución a pacientes en tratamiento con drogas con acción depresora sobre el miocardio, inhibidores de la conducción AV como los antagonistas del calcio del tipo verapamilo y el diltiazem o antiarrítmicos de la clase I como la disopiramida. Se recomienda no administrar antagonistas del calcio o antiarrítmicos por vía intravenosa durante el tratamiento con Bisoprolol. El uso concomitante de rifampicina puede reducir la vida media de eliminación del Bisoprolol, aunque normalmente no se requiere un aumento de la dosis. Los estudios farmacocinéticas no han demostrado interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos. El Bisoprolol puede potenciar los efectos de la insulina y los hipoglucemiantes orales. En caso de requerirse anestesia, debe informarse al anestesista que el paciente se encuentra en tratamiento con Bisoprolol. En caso de cardiopatía isquémica severa debe evaluarse la conveniente de continuar el tratamiento. Se recomienda precaución al administrar ciclopropano o tricloroetileno. Hidroclorotiazida: Con alcohol, barbitúricos o narcóticos puede haber hipotensión ortostática. Con antidiabéticos: Ajustar la dosis. Con corticoides: Depleción electrolítica, particularmente hipokalemia. Con relajantes musculares: Aumento de efecto. Con AINE’s: Disminución del efecto diurético.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: CORENTEL H 5/6,25: Un comprimido por día. CORENTEL H 10/6,25: Un comprimido por día.

PRECAUCIONES: Aunque el Bisoprolol es un bloqueante altamente selectivo de los receptores adrenérgicos ß1, debe emplearse con precaución en los pacientes con enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias o antecedentes familiares de asma bronquial. En algunos pacientes asmáticos puede producirse un aumento de la resistencia de las vías respiratorias, signo que indicará la necesidad de interrumpir el tratamiento. Normalmente, este broncoespasmo responde a los broncodilatadores comunes como el salbutamol. Debido a la baja afinidad del Bisoprolol por los receptores adrenérgicos ß2, aparentemente carece de efecto hipoglucemiante. Sin embargo, CORENTEL H 5/6,25 y CORENTEL H 10/6,25 deben emplearse con precaución en pacientes diabéticos porque los síntomas de hipoglucemia (especialmente la taquicardia) pueden estar enmascarados. Embarazo: Los estudios realizados en animales han demostrado que el Bisoprolol carece de efectos teratogénicos, pero no se ha establecido su seguridad en el embarazo humano. El uso de betabloqueadores en la última fase del embarazo puede ocasionar bradicardia o hipotensión en el feto y en el recién nacido. Como sucede con otros combinaciones similares, CORENTEL H 5/6,25 y CORENTEL H 10/6,25 sólo deberían emplearse durante el embarazo si los beneficios para la madre superan a los riesgos posibles para ella y el producto de la concepción. Lactancia: Los estudios realizados en animales sugieren que la eliminación de Bisoprolol en la leche no es significativa. Sin embargo, se recomienda administrarlo con precaución durante la lactancia. Uso pediátrico: No se ha demostrado la eficacia y seguridad de Bisoprolol en niños, por lo tanto su uso no está recomendado.

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REACCIONES ADVERSAS: CORENTEL H 5/6,25 y CORENTEL H 10/6,25 son usualmente bien tolerados. Las reacciones adversas informadas son generalmente atribuibles a su acción farmacológica e incluyen: lasitud, fatiga, mareos, cefalea leve, mialgia y artralgia, sudoración, empeoramiento de la claudicación intermitente o de la enfermedad de Raynaud, parestesia y frío en las extremidades, broncoespasmo, tos y edema. Ocasionalmente pueden observarse, reacciones gastrointestinales como náuseas, vómitos o diarrea. Se han observado aumentos aislados de la TGO y la TGP, estos aumentos la mayoría de veces fueron atribuidos a trastornos subyacentes o se resolvieron durante la continuación del tratamiento. La baja concentración de Hidroclorotiazida hace que las reacciones atribuidas al diurético, sean prácticamente despreciables. PRESENTACIONES: CORENTEL H 5/6,5: Envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos. CORENTEL H 10/6,5: Envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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COVALSAPRESS® 160/12,5 VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA Antihipertensivo

COMPOSICIÓN: Cada tableta contiene: 160 mg de Valsartán + 12,5 mg de Hidroclorotiazida.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: El valsartán actúa como antagonista del receptor AT1 de angiotensina II, lo cual le permite bloquear la acción vasoconstrictora y la secreción de aldosterona mediada por la angiotensina II. A diferencia de los fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), valsartán no inhibe esta enzima, por lo cual, no interfiere con los niveles de bradiquininas. Valsartán logra concentraciones plasmáticas máximas luego de 2 a 4 horas de su administración. El valsartán es eliminado principalmente en forma inalterada por las heces (83%) y en menor proporción por la orina (13%); aproximadamente un 20% del fármaco es eliminado en forma de metabolitos. La hidroclorotiazida por su parte, es un diurético tiazídico que actúa a nivel tubular renal, afectando la reabsorción de electrolitos e incrementando la excreción de sodio y cloro, reduciendo de esta manera el volumen plasmático.

INDICACIONES: COVALSAPRESS® está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial. También ha demostrado su utilidad como tratamiento coadyuvante en insuficiencia cardiaca congestiva y en la prevención de eventos post-infarto de miocardio. COVALSAPRESS® está indicado para el tratamiento de la hipertensión en pacientes cuya presión arterial no logra controlarse adecuadamente con monoterapia. Esta combinación de dosis fija debe emplearse como terapia de segunda línea. ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA: La dosis usual recomendada de COVALSAPRESS® en adultos con hipertensión arterial es de 160 mg una vez al día, vía oral. Si es necesario, la dosis puede incrementarse a 320 mg una vez al día, vía oral, o agregar otro fármaco antihipertensivo (p. ej., un diurético tiazídico). Dosis superiores dependerán de cada caso en particular y del criterio médico.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento, embarazo, lactancia, insuficiencia hepática severa, colestasis u obstrucción biliar, cirrosis, anuria, insuficiencia renal severa (depuración de creatinina menor de 30 ml/min), hipokalemia, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES: Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, insuficiencia hepática leve a moderada, pacientes con estenosis de la arteria renal y concomitantemente con otros antihipertensivos y/o diuréticos ahorradores de potasio y/o suplementos de potasio y/o litio. En pacientes con depleción del sodio o disminución del volumen intravascular se puede presentar hipotensión arterial. Se debe tener precaución al administrar en personas que requieran ánimo vigilante, como en conductores de vehículos u operadores de máquinas. Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca o en aquellos que han sufrido infarto del miocardio. En pacientes con insuficiencia cardiaca severa se puede producir alteración y/o deficiencia renal.

EFECTOS ADVERSOS: Los efectos adversos más frecuentemente reportados son cefalea, mareo, vértigo y fatiga. Otros eventos adversos reportados y de incidencia poco frecuente son: astenia, hipotensión postural, hiperkalemia y otros trastornos hidroelectrolíticos, hiperuricemia, náuseas, vómito, tos, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, dolores musculoesqueléticos y articulares, edema, palpitaciones, reacciones alérgicas (rash, prúrito, angioedema), dispepsia, flatulencia, sequedad de boca, constipación, ansiedad, insomnio, somnolencia, parestesias, anorexia, alteración de las pruebas de función hepática, ictericia, alteración de la función renal, disnea, alteraciones hematológicas (neutropenia, trombocitopenia), disminución de la libido, alteración de los lípidos séricos, arritmias cardiacas, palpitaciones, alteraciones de la visión. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Se debe tener precaución con el uso concomitantemente de betabloqueadores u otros antihipertensivos debido al riesgo de hipotensión. Debido a que el valsartán es metabolizado por enzimas del sistema citocromo P450, se debe tener presente una posible inducción o inhibición sobre este sistema enzimático, al utilizar otros fármacos que puedan ser metabolizados por esta misma vía. Se debe tener precaución al utilizar concomitantemente con diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, triamtereno, amiloride, entre otros), suplementos o sales de potasio debido a que puede incrementarse el riesgo de hiperpotasemia. PRESENTACIÓN: COVALSAPRESS®, viene en caja por 14 tabletas de 160 mg/12,5 mg LABORATORIOS STEIN Importado y distribuido por: DIFARE S.A. Dirección: Ciudad Colón Edificio Corporativo 1 Mz 275 Solar 5. Etapa III. PBX: 3731390. Guayaquil-Ecuador.

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COVERAM® Tabletas

COVERAM 5/5: Una tableta contiene 3.395 mg de perindopril que corresponde a 5 mg de perindopril arginina y 6.935 mg de amlodipina besilato que corresponde a 5 mg de amlodipina. COVERAM 5/10: Una tableta contiene 3.395 mg de perindopril

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que corresponde a 5 mg de perindopril arginina y 13.870 mg de amlodipina besilato que corresponde a 10 mg de amlodipina. COVERAM 10/5: Una tableta contiene 6.790 mg de perindopril que corresponde a 10 mg de perindopril arginina y 6.935 mg de amlodipina besilato que corresponde a 5 mg de amlodipina. COVERAM 10/10: Una tableta contiene 6.790 mg de perindopril que corresponde a 10 mg de perindopril arginina y 13.870 mg de amlodipina besilato que corresponde a 10 mg de amlodipina. Excipiente: Lactosa monohidratada.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Perindopril: Perindopril es un inhibidor de la enzima que transforma la angiotensina I en angiotensina II (Enzima de Conversión de la Angiotensina ECA). La enzima de conversión es una exopeptidasa que permite la transformación de la angiotensina I en angiotensina II vasoconstrictora asimismo la degradación de la sustancia vasodilatadora bradicinina en su heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA da como resultado una reducción de la angiotensina II plasmática, lo cual ocasiona un aumento de actividad plasmática de la renina plasmática (por inhibición del circuito de la retroalimentación negativa de la liberación de la renina) y reduce la secreción de la aldosterona. Debido a que la ECA inactiva la bradicinina, su inhibición también aumenta la actividad de los sistemas circulantes y locales de calicreína-cinina (y así también la activación del sistema de prostaglandinas). Es posible que este mecanismo contribuya a la acción de disminución de la presión arterial de los inhibidores ECA (IECA) y es en parte responsable de algunos efectos secundarios (ej. tos). El Perindopril actúa a través de su metabolito activo, perindoprilato. Los otros dos metabolitos no muestran inhibición in vitro de actividad de los ECA. Hipertensión: El Perindopril actúa en todos los grados de hipertensión: leve, moderada, severa; se observa una reducción en las presiones arteriales sistólica y diastólica en ambas posiciones decúbito supino y bipedestación. El Perindopril reduce la resistencia vascular periférica, con lo que disminuye la presión arterial. En consecuencia, se incrementa el flujo sanguíneo periférico, sin efecto en la frecuencia cardíaca. El flujo sanguíneo renal se incrementa por norma, mientras que la tasa de filtración glomerular (GFR) no suele modificarse. La actividad antihipertensiva máxima es entre 4 y 6 horas después de una dosis única y se mantiene por al menos 24 horas: los efectos mínimos se corresponden con aproximadamente el 87-100 % de los máximos. La presión arterial disminuye rápidamente. Si los pacientes responden, la normalización se alcanza dentro de un mes y se mantiene sin que aparezca taquifilaxia. La retirada del tratamiento no induce ningún efecto de rebote. El perindopril reduce la hipertrofia ventricular izquierda. El perindopril posee efectos vasodilatadores probados para la especie humana. Mejora la elasticidad de las grandes arterias y reduce la relación media: luz de las pequeñas arterias. Pacientes con enfermedad coronaria estable: En el estudio EUROPA un ensayo clínico multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo con una duración de 4 años, la población del ensayo tenía signos de enfermedad arterial coronaria sin manifestaciones clínicas de insuficiencia cardiaca. En total, el 90% de los pacientes tenía antecedentes de infarto de miocardio y/o una revascularización coronaria. La mayoría de los pacientes recibió la medicación de estudio añadida al tratamiento convencional que incluía inhibidores plaquetarios, hipolipemiantes y beta-bloqueantes. El criterio principal de eficacia fue una variable compuesta por mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y/o paro cardíaco con reanimación. El tratamiento con 8 mg de perindopril terbutilamina (que corresponde a 10 mg de perindopril arginina) una vez al día, dio como resultado una reducción absoluta significativa en la variable principal. En los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización, se observó una reducción absoluta del 2,2%, en la variable principal en comparación con el placebo, que se correspondió con una RRR (reducción del riesgo relativo) del 22,4% (95%IC [12,0; 31,6] - p<0,001).

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Amlodipina: La amlodipina es un inhibidor del flujo de entrada de los iones de calcio del grupo de la dihidropiridina (bloqueador de canal lento o antagonista del ion calcio) e inhibe el influjo transmembránico de los iones de calcio hacia el músculo liso cardiaco y vascular. El mecanismo de acción antihipertensivo de la amlodipina se debe a un efecto relajante directo en el músculo liso vascular. El mecanismo preciso por el cual la amlodipina alivia la angina no ha sido totalmente determinado pero la amlodipina reduce la carga isquémica total debido a las dos acciones siguientes: - La amlodipina dilata las arteriolas periféricas y por tanto reduce la resistencia periférica total (post-carga) contra la cual trabaja el corazón. Puesto que la frecuencia cardiaca permanece estable, esta descarga del corazón reduce el consumo de energía del miocardio y los requerimientos de oxígeno. - El mecanismo de acción de la amlodipina probablemente involucra también la dilatación de las arterias coronarias principales y las arteriolas coronarias, ambas en regiones normales e isquémicas. Esta dilatación aumenta la entrega de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo de la arteria coronaria (angina de Prinzmetal o variable). En pacientes con hipertensión, la dosificación de una vez al día proporciona reducciones clínicamente significativas de la presión sanguínea, tanto en posición decúbito supino como de bipedestación durante el intervalo de 24 horas. Debido al lento inicio de la acción, la hipotensión aguda no es una característica de la administración de la amlodipina. En los pacientes con angina, la administración única diaria de amlodipina aumenta el tiempo de ejercicio total, el tiempo para el inicio de la angina y el tiempo para la depresión del segmento ST a 1 mm y disminuye tanto la frecuencia de ataques de angina como el consumo de tabletas de nitroglicerina. La Amlodipina no ha sido asociada con ningún efecto adverso metabólico o cambios en los lípidos plasmáticos y es adecuada para el uso en pacientes con asma, diabetes y gota. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: La tasa y velocidad de absorción de perindopril y amlodipina a partir de Perindopril arginina/Amlodipina no son significativamente diferentes, respectivamente, de la tasa y velocidad de absorción de perindopril y amlodipina a partir de las formulaciones de las tabletas individuales. Perindopril: Después de la administración oral, la absorción de perindopril es rápida y su concentración máxima se alcanza antes de 1 hora. La semivida plasmática de perindopril es igual a 1 hora. Perindopril es un profármaco. El veintisiete por ciento de la dosis administrada de perindopril alcanza la circulación sanguínea como el metabolito activo perindoprilato. Además del perindoprilato activo, perindopril genera 5 metabolitos, todos inactivos. La concentración plasmática máxima de perindoprilato se alcanza al cabo de 3 a 4 horas. Dado que la ingestión de alimentos disminuye la conversión a perindoprilato, y por tanto la biodisponibilidad, perindopril arginina debe administrarse por vía oral en una dosis diaria única, por la mañana, antes del desayuno. Se ha demostrado una relación lineal entre las dosis de perindopril y su exposición plasmática. El volumen de distribución del perindoprilato no ligado es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20%, fundamentalmente a la enzima conversora de angiotensina, pero es dependiente de la concentración. Perindoprilato se excreta en la orina y la semivida eficaz de la fracción no ligada es de aproximadamente 17 horas, alcanzando el estado estacionario antes de 4 días. La eliminación de perindoprilato está disminuida en los ancianos y también en pacientes con insuficiencia renal o cardiaca. Por lo tanto, el seguimiento medico usual incluirá monitorización frecuente de la creatina y potasio. La depuración del perindoprilato durante la diálisis corresponde a 70 ml/min. La cinética de perindopril se ve modificada en caso de cirrosis: la depuración hepática de la molécula precursora se reduce a la mitad. No obstante, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye y, por tanto, no se precisa ningún ajuste de dosis. Amlodipina: Después de la administración oral de dosis terapéuticas, la amlodipina es bien absorbida exhibiendo concentraciones sanguíneas pico 6-12 horas después de la dosis. Se ha estimado que la biodisponibilidad absoluta se encuentra en el rango entre 64

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a 80%. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l/kg. Su biodisponibilidad no se ve afectada por el consumo de alimentos. Los estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97.5% de la amlodipina circulante se une a las proteínas del plasma. El periodo de vida media final de la eliminación en el plasma es de aproximadamente 35 a 50 horas y consistente con una sola dosis diaria. La Amlodipina se metaboliza extensamente en el hígado en metabolitos inactivos. Alrededor del 60% de la dosis administrada se excreta a través de la orina y el 10% como amdolipina sin cambio. Uso en ancianos: El tiempo para que amlodipina alcance las concentraciones plasmáticas pico es similar en los sujetos ancianos como jóvenes. El aclaramiento de amlodipina tiende a decrecer dando como resultado el aumento de Área Bajo la Curva y de la vida media de eliminación en los pacientes ancianos. El régimen recomendado de dosificación en ancianos es el mismo aunque el incremento de la dosis debería efectuarse con precaución. Uso en pacientes con función hepática deteriorada: Al igual que con todos los antagonistas del calcio, la vida media de amlodipina se prolonga en pacientes con deterioro de la función hepática.

DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas: Perindopril arginina/Amlodipina está indicado como terapia de sustitución para el tratamiento de hipertensión esencial y/o coronariopatía estable, en pacientes ya controlados con perindopril y amlodipina administrados en forma concurrente a la misma dosis. Posología y método de administración: Vía Oral. Una tableta por día como dosis única, preferentemente en la mañana y antes de una comida. De requerirse un cambio en la posología, la dosis de Perindopril arginina/Amlodipina puede ser modificada utilizando cualquiera de sus 4 diferentes concentraciones. Siempre será una tableta diaria preferentemente antes del desayuno. Pacientes con deficiencia renal y ancianos: La eliminación de perindoprilato está disminuida en los ancianos y en pacientes con insuficiencia renal. Por consiguiente, el seguimiento médico usual deberá incluir control frecuente de la creatinina y potasio. Perindopril arginina/Amlodipina puede ser administrado en pacientes con Clcr ≥ 60 ml/min, y no es adecuado para pacientes con Clcr < 60 ml/min. En estos pacientes, se recomienda un ajuste individual de la dosis con los mono-componentes. Los cambios en las concentraciones plasmáticas de amlodipina no mantienen una correlación con el grado de deterioro renal. Pacientes con deterioro de la función hepática: No se ha establecido un régimen de dosificación para pacientes con deterioro de la función hepática. Por consiguiente, Perindopril arginina/Amlodipina debe ser administrado con precaución. Niños y adolescentes: Perindopril arginina/ Amlodipina no debe ser usado en niños y adolescentes ya que la eficacia y tolerabilidad de perindopril y amlodipina, solos o en combinación, no ha sido establecida en niños ni adolescentes. CONTRAINDICACIONES: Relacionadas con perindopril: - Hipersensibilidad al perindopril o cualquier otro IECA, - Antecedentes de angioedema, asociados con el tratamiento previo con IECA, - Angioedema hereditario o idiopático, - Segundo y tercer trimestres de embarazo Relacionadas con amlodipina: - Hipotensión severa, - Hipersensibilidad a la amlodipina o a cualquier otra dihidropiridina, - Shock, incluyendo shock cardiogénico, - Obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo (e.j. estenosis aórtica en grado alto), - Angina de pecho inestable (excluyendo angina de Prinzmetal), - Insuficiencia cardíaca después de infarto agudo del miocardio (durante los 28 primeros días). Relacionadas con Perindopril arginina/ Amlodipina: Todas las contradicciones relacionadas a cada monocomponente, citadas anteriormente, deben ser aplicadas también a la combinación fija de Perindopril arginina/Amlodipina. - Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes.

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ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES PARA SU USO: Todas las advertencias relacionadas con cada monocomponente, citadas anteriormente, deben ser aplicadas también a la combinación fija de Perindopril arginina/Amlodipina. Relacionadas con Perindopril - Advertencias especiales: Hipersensibilidad / Angioedema: Se han notificado casos raros de angioedema de la cara, extremidades, labios, mucosas, lengua, glotis y laringe entre pacientes tratados con IECA, incluyendo perindopril. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En estas circunstancias, hay que retirar de inmediato Perindopril arginina / Amlodipina y emprender la vigilancia pertinente, que se mantendrá hasta la remisión completa de los síntomas. En los casos en que la tumefacción se limite a la cara y a los labios, el problema suele remitir sin tratamiento, aunque los antihistamínicos alivian los síntomas. El angioedema asociado con edema de laringe puede resultar mortal. Cuando se afectan la lengua, la glotis o la laringe, y cabe el riesgo de obstrucción respiratoria, se aplicará enseguida un tratamiento urgente, que puede consistir en la administración de adrenalina y/o el mantenimiento de la permeabilidad de la vía respiratoria. El paciente precisa una vigilancia médica estrecha hasta que los síntomas hayan remitido de forma completa y sostenida. Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el tratamiento con IECA presentan un mayor riesgo de angioedema con los IECA. Neutropenia / Agranulocitosis / Trombocitopenia / Anemia: Entre los pacientes tratados con IECA se han descrito casos de neutropenia / agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. La neutropenia rara vez afecta a los pacientes con función renal normal y sin ninguna complicación. El perindopril se debe utilizar con sumo cuidado en pacientes que presenten una enfermedad del colágeno vascular, terapia con inmunosupresores, tratamiento con alopurinol o procainamida, o una combinación de estos factores, especialmente si existe una insuficiencia renal. Algunos de estos pacientes han presentado infecciones graves que, en casos aislados, no respondieron al tratamiento antibiótico intensivo. Cuando se administre perindopril a estos pacientes se recomienda vigilar periódicamente el recuento leucocítico y advertirles para que notifiquen cualquier signo de infección (por ej. dolor de garganta, fiebre). Embarazo: No debe iniciarse el tratamiento con los IECA durante el embarazo. A menos que la continuación del tratamiento con un IECA se considere indispensable, las pacientes que planeen un embarazo deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se confirma el embarazo, el tratamiento con los IECA debe interrumpirse inmediatamente, y, si se considera adecuado, debe iniciarse un tratamiento alternativo.

PRECAUCIONES DE USO: Hipotensión: Los IECAS pueden causar una caída en la presión arterial. Los pacientes con hipertensión no complicada rara vez sufren hipotensión sintomática; ésta afecta principalmente a los pacientes con disminución de la volemia debida, por ejemplo, al tratamiento diurético, la restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos o bien con una hipertensión grave dependiente de la renina. En pacientes con alto riesgo de hipotensión sintomática, la presión arterial, función renal y el potasio sérico deben ser vigilados de cerca durante el tratamiento con Perindopril arginina/Amlodipina. Consideraciones similares se deben aplicar en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular para quienes el descenso exagerado de la presión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. Si ocurre hipotensión, hay que colocar al paciente en decúbito supino y, si procede, administrar una infusión intravenosa de una solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0.9%). La respuesta hipotensora pasajera no contraindica la administración de nuevas dosis, que de ordinario suelen aplicarse sin problemas, una vez que ha aumentado la presión arterial tras la expansión del volumen. Insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) se recomienda un ajuste individual de la dosis con los monocomponentes. La vigilancia sistemática del pota-

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sio y la creatina forman parte de la práctica médica habitual para los pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: En raras ocasiones, los IECA se han asociado con un síndrome de ictericia colestásica, que progresa hacia la necrosis hepática fulminante y (a veces) la muerte. Se ignora el mecanismo de este síndrome. Los pacientes que reciben IECA y presentan ictericia o elevaciones llamativas de las enzimas hepáticas deben suspender el IECA y ser sometidos a la vigilancia médica pertinente. Raza: Los IECA causan más angioedema entre los pacientes de raza negra que de otras razas. Como sucede con otros IECA, el perindopril podría ser menos efectivo en la reducción de la presión arterial de las personas de raza negra que la de las de otra raza, posiblemente por la mayor prevalencia de los niveles bajos de renina entre la población negra hipertensa. Tos: Se ha relacionado la aparición de tos con el uso de los IECA. De forma característica, la tos no suele ser productiva sino pertinaz y remite tras suspender el tratamiento. La tos inducida por los IECA debe integrarse en el diagnóstico diferencial de la tos. Cirugía / Anestesia: Entre los pacientes sometidos a cirugía mayor o a anestesia con agentes que producen hipotensión, Perindopril Arginina/Amlodipina puede bloquear la formación de angiotensina II debido a la liberación compensadora de renina. Se debe interrumpir el tratamiento un día antes de la cirugía. Si ocurre hipotensión y se atribuye a este mecanismo, se puede corregir expandiendo el volumen. Hiperpotasemia: Se han observado elevaciones del potasio sérico en algunos pacientes tratados con IECA, incluido perindopril. Los factores de riesgo para desarrollar hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, empeoramiento de la función renal, edad (> 70 años), diabetes mellitus, acontecimientos concurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardiaca aguda, acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (ej. espironolactona, eplerenona, triamtereno, o amilorida), suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio; o aquellos pacientes tratados con otros medicamentos asociados con aumentos del potasio sérico (ej. heparina). Pacientes diabéticos: En los pacientes diabéticos tratados con agentes orales antidiabéticos o insulina, se debe vigilar de cerca el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un IECA. Relacionadas con la amlodipina: Precauciones de uso: Pacientes con función hepática deteriorada: Al igual que con todos los antagonistas del calcio, la vida media de amlodipina se prolonga en pacientes con deterioro de la función hepática. El fármaco debe ser por lo tanto administrado con precaución en estos pacientes y con una vigilancia de cerca de las encimas hepáticas. Pacientes con insuficiencia cardíaca: Los pacientes con insuficiencia cardíaca deben ser tratados con precaución. En un estudio controlado por placebo a largo plazo de seguimiento (PRAISE2) de amlodipina en pacientes con insuficiencia cardiaca III y IV NYHA de etiología no isquémica, la amlodipina fue asociada con incrementados de edema pulmonar a pesar de no haber diferencias significativas en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca comparada con placebo. Relacionadas con Perindopril arginina/ Amlodipina: Todas las advertencias relacionadas con cada monocomponente, citadas anteriormente, deben ser aplicadas también a la combinación fija de Perindopril arginina/Amlodipina. PRECAUCIONES DE USO: Excipientes: Debido a la presencia de lactosa, los pacientes con problemas de intolerancia hereditaria a galactosa, mal absorción de glucosa-galactosa o de insuficiencia de lactasa de Lapp no deben tomar este medicamento.

INTERACCIONES: No se recomienda el uso concomitante de Perindopril Arginina/Amlodipina con litio, diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio, o dantroleno.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Relacionadas a perindopril - Uso concomitante no recomendado: Diuréticos ahorradores de

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potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio: Pese a que el potasio sérico suele mantenerse dentro de límites normales, algunos pacientes tratados con perindopril pueden sufrir hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona, triamtereno o amilorida), los suplementos de potasio y los sucedáneos de la sal que contienen potasio aumentan, a veces, el potasio sérico en grado significativo. Por eso, se desaconseja la combinación de perindopril con los medicamentos citados anteriormente. Si estuviera indicado el uso concomitante debido a una hipopotasemia confirmada, se administrarán con prudencia y bajo vigilancia periódica del potasio sérico. Litio: Se han notificado incrementos reversibles en las concentraciones séricas del litio y toxicidad (neurotoxicidad severa) durante el uso concurrente de IECA. No se recomienda la combinación de perindropril con el litio. Si hubiese necesidad de administrar esta asociación, se vigilará cuidadosamente los valores séricos de litio. Uso concomitante que requiere cuidado especial: Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido el ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g/día: La administración de IECA de forma simultánea con antiinflamatorios no esteroideos (p.ej. acido acetil salicílico a dosis antiinflamatoria, inhibidores de la COX-2 y AINEs no selectivos), puede reducir el efecto antihipertensivo. El uso concomitante de IECA con AINEs puede producir un mayor riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo un posible fallo renal, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con una función renal deficiente preexistente. La combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben ser hidratados adecuadamente y debe considerarse un seguimiento de la función renal al inicio del tratamiento concomitante y después de forma periódica. Agentes antidiabéticos (insulina, sulfonamidas hipoglucemiantes): El uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina puede incrementar el efecto hipoglucemiante en diabéticos tratados con insulina o sulfonamidas hipoglucemiantes. El inicio de episodios hipoglucémicos es muy poco habitual (existe probablemente una mejora en la tolerancia a la glucosa que ocasionaría una reducción de los requerimientos de insulina). Combinación que debe ser tomada en consideración: Diuréticos: Los pacientes tratados con diuréticos y, en particular, aquellos con disminución de la volemia o del contenido de sal, pueden experimentar un descenso excesivo de la presión arterial tras iniciar el tratamiento con un IECA. La posibilidad de efectos hipotensores se puede reducir suspendiendo el diurético, aumentando la volemia o el aporte de sal antes de empezar el tratamiento con dosis bajas y progresivas de perindopril. Simpaticomiméticos: Los simpaticomiméticos pueden disminuir los efectos antihipertensivos de los IECA. Oro: Raramente se han comunicado reacciones nitritoides (los síntomas incluyen enrojecimiento facial, naúseas, vómitos e hipotensión) en pacientes tratados con oro por vía inyectable (aurotiomalato de sodio) y con tratamiento concomitante con IECA incluyendo perindopril. Relacionados con la amlodipina - Uso concomitante no recomendado: Dantroleno (infusión): En animales, luego de la administración intravenosa concomitante de verapamilo y dantroleno se observó fibrilación ventricular letal. Por extrapolación, la combinación de amlodipina y dantroleno debe ser evitada. Uso concomitante que requiere cuidado especial: El uso concomitante de inductores CYP3A4 (rifampicina, hipericum perforatum, agentes anticonvulsivos ej. carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfetoina, primidona) puede conducir a una menor concentración plasmática de amlodipina debido al incremento del metabolismo hepático de amlodipina por estos inductores. La amlodipina debe ser utilizada con precaución junto con inductores de la CYP3A4 y de ser necesario, la posología de la amnoldipina debe ser ajustada. El uso concomitante de Inhibidores CYP3A4 (itraconazol, ritonavir) puede incrementar la concentración de plasma de amlodipina y por lo tanto sus efectos adversos. La amlodipina debe ser utilizada con precaución junto con itraconazol; ketoconazol y de ser

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necesario, la posología de la amnoldipina debe ser ajustada Uso concomitante a tener en cuenta: Beta-bloqueadores usados en insuficiencia cardíaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol): Riesgo de hipotensión, debilidad cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca, sea latente o no controlada (adición del efecto inotropo negativo). Además, el beta bloqueador puede minimizar el reflejo simpático en caso de una gran repercusión hemodinámica. Otras combinaciones: En monoterapia, se ha administrado amlodipina de forma segura con diuréticos tiazídicos, beta bloqueantes, IECA, nitratos de larga duración, nitroglicerina sublingual, digoxina, warfarina, atorvastatina, sildenafilo, antiácidos (gel de hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, simeticona), cimetidina, antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos e hipoglucemiantes orales. En efecto, estudios específicos realizados con algunos fármacos han mostrado que no tienen influencia sobre la amlodipina: - La co-administración de amlodipina con cimetidina no modificó la farmacocinética de la amlodipina. - Cuando sildenafilo y amlodipina se utilizaron en asociación, cada uno ejerció de forma independiente su propio efecto hipotensor. - Jugo de pomelo: la co-administración de 240 ml de jugo de pomelo con una dosis única oral de 10 mg de amlodipina en 20 voluntarios sanos no produjo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la amlodipina. Además, estudios específicos realizados con algunos fármacos han demostrado que la amlodipina no tiene influencia sobre sus parámetros farmacocinéticos: - Atorvastatin: La co-administración de múltiples dosis de 10 mg de amlodipina con 80 mg de atorvastatina resultó en un cambio no significativo en los parámetros farmacocinéticos de atorvastatina en el estado estable. - Digoxina: La co-administración de amlodipina con digoxia no cambió los niveles séricos de digoxina o el aclaramiento renal de digoxina en voluntarios normales. - Warfarina: en voluntarios varones sanos, la co-administración de amlodipina no modificó de forma significativa el efecto de warfarina sobre el tiempo de respuesta de protrombina. La coadministración de amlodipina con warfarina no modificó el tiempo de respuesta de protrombina a warfarina. - Ciclosporina: Los estudios farmacocinéticos con ciclosporina han demostrado que la amlodipina no altera significativamente la farmacocinética de la ciclosporina. Uso concomitante a tener en cuenta: 1. Agentes antihipertensivos (como los beta bloqueantes) y vasodilatadores: El uso concomitante de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores de perindopril y amlodipina. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos u otros vasodilatadores, puede producir una mayor reducción de presión arterial y por tanto debe valorarse con precaución. 2. Corticoesteroides: reducción del efecto antihipertensivo (retención de sales y agua debido a corticoesteroides). 3. Alfa bloqueantes (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina): aumento del efecto antihipertensivo y aumento del riesgo de hipotensión ortostática. 4. Antidepresivos tricíclicos / antipsicóticos / anestésicos: aumento del efecto antihipertensivo y aumento del riesgo de hipotensión ortostática. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se dispone de estudios sobre los efectos de Perindopril / Arginina / Amlodipina / sobre la habilidad de conducir y usar máquinas. Al conducir vehículos u operar maquinarias se debe tomar en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareo o vértigo. SOBREDOSIS: No existe información sobre sobredosis con el Perindopril arginina/Amlodipina en humanos. En humanos la experiencia con sobredosis intencional es limitada. Una fuerte sobredosis podría resultar en una excesiva vasodilatación periférica con la

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subsiguiente hipotensión sistémica marcada y probablemente prolongada. Cualquier hipotensión debido a sobredosis de amlodipina requiere vigilancia en una unidad de cuidados intensivos cardiológicos. La Amlodipina no es dializable. Para perindopril, se dispone de datos limitados sobre la sobredosis humana. Los síntomas asociados con la sobredosis de los IECA pueden incluir hipotensión, shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos. LES LABORATOIRES SERVIER Av. República del Salvador No. 734 y Portugal Telf.: 225-2522 225-2523 Fax: 226-7378 E-mail: servierecu@hotmail.com Distribuidor exclusivo: QUIFATEX, S.A. Quito, Ecuador

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COVERSYL® 5 mg y 10 mg Perindopril Comprimidos

FÓRMULA: Cada comprimido contiene: Perindopril Arginina 5 mg (comprimidos ranurados). Perindopril Arginina 10 mg (comprimidos no ranurados). INDICACIONES: - Hipertensión arterial. - Insuficiencia cardiaca congestiva. - Enfermedad arterial coronaria.

PROPIEDADES: Potente inhibidor de la enzima convertidota de angiotensina con una acción prolongada. COVERSYL se caracteriza por un perfil de acción específico a nivel tisular lo que resulta en un efecto muy beneficioso sobre la estructura de la pared arterial y del corazón. Al reducir la hipertrofia de la capa media y disminuir el exceso de colágeno de la pared, COVERSYL restaura las calidades elásticas y mejora el rendimiento cardíaco. Perindopril es un inhibidor de la enzima de conversión (IECA) de la angiotensina I en angiotensina II, sustancia vasoconstrictora que igualmente estimula la secreción de aldosterona. El uso de COVERSYL produce como resultado una disminución de la secreción de aldosterona; una elevación de la renina plasmática, ya que la aldosterona no ejerce mas retro-control negativo; una disminución de las resistencias periféricas totales con una acción preferencial sobre los territorios musculares y renales, sin que esta disminución se acompañe de retención hidrosódica ni taquicardia refleja en el tratamiento crónico. Perindopril reduce la degradación de la bradiquinina, potente péptido vasodilatador. Perindopril actúa por su metabolito activo, Perindoprilato los otros metabolitos son inactivos.

CARACTERÍSTICAS DE LA ACTIVIDAD ANTIHIPERTENSIVA: En la hipertensión arterial Perindopril es activo en todos los niveles de hipertensión arterial. La actividad antihipertensiva es máxima entre 4 y 6 horas después de administración única y mantenida por lo menos durante 24 horas. El bloqueo residual de la enzima de conversión a 24 horas es elevado, se sitúa alrededor del 80%. En los pacientes respondedores, la normalización tensional interviene al cabo de 1 mes de tratamiento y se mantiene sin escape. La suspensión del tratamiento no se acompaña de un rebote de la hipertensión arterial. Perindopril esta provisto de propiedades vasodilatadoras y restaura la calidad elástica de los gruesos troncos arteriales y ocasiona una reducción de la hiper-

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trofia ventricular izquierda. La acción directa de COVERSYL sobre las alteraciones estructurales de la arteria y la disfunción endotelial disminuye la evolución y perpetuación de la hipertensión. COVERSYL administrado una vez al día, garantiza protección durante 24 horas, es muy bien tolerado y altamente eficaz incluso en hipertensos de riesgo elevado: edad avanzada, diabéticos, pacientes con deterioro renal, insuficiencia cardiaca congestiva, accidente cerebro vascular o enfermedad coronaria.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al Perindopril. Antecedente de angioedema ligado al uso de IECA, embarazo y lactancia, niños. Su uso esta desaconsejado en casos de asociación con diuréticos ahorradores de potasio, sales de potasio, litio y la estramustina, así mismo en la estenosis bilateral de la arteria renal o sobre riñón funcionalmente único, hiperpotasemia.

ADVERTENCIAS: Debido a la presencia de Lactosa este medicamento esta contraindicado en galactosemia congénita, síndrome de malabsorción de la glucosa y de galactosa o deficiencia en lactasa. Riesgo de neutropenia/agranulocitosis en paciente inmunosuprimido: Los IECA han ocasionado excepcionalmente una agranulocitosis cuando son administrados a dosis elevadas, en pacientes con enfermedad renal asociadas a enfermedades del colágeno como LES o esclerodermia, con un tratamiento inmunosupresor y/o potencialmente leucopeniante. Angioedema: Angioedema ha sido raramente señalado en pacientes bajo tratamiento con un IECA. En tal caso el producto debe suspenderse inmediatamente. Cuando el edema incluye solo cara y labios la evolución es generalmente regresiva sin tratamiento, aunque se han usado antihistamínicos para aliviar los síntomas. Cuando afecta lengua, glotis o laringe que pudiera ocasionar obstrucción de vías aéreas se debe administrar, de acuerdo al criterio médico, adrenalina subcutánea a 1/1000 (0,3 ml a 0,5 ml) en adición a los cuidados médicos aceptados. La prescripción de un IECA no debe ser considerada posteriormente en estos pacientes. Reacciones anafilactoides: Casos de reacciones anafilactoides han sido señalados en pacientes que reciben un IECA y dializados con membranas de alta permeabilidad o sometidos a una aféresis de LDL con absorción sobre sulfato de dextran, en estos pacientes el tratamiento con un IECA debe ser evitado. Estas reacciones pueden ser evitadas interrumpiendo transitoriamente el tratamiento por IECA por lo menos 24 horas en los pacientes que requieran a la vez un tratamiento por IECA y una aféresis de LDL. PRECAUCIONES DE EMPLEO: Niños: La eficacia y tolerancia del Perindopril en niños no ha sido establecida. Riesgo de hipotensión y/o insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardiaca, depleción hidrosodica etc): Una estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona ha sido observada en depleciones hidrosódicas importantes (régimen sin sal estricto, tratamiento diurético prolongado), en pacientes con presión arterial inicialmente baja, en casos de estenosis de arteria renal, insuficiencia cardiaca o cirrosis ascética edematosa. El bloqueo de este sistema con un IECA puede entonces provocar una brusca baja tensional. En todos estos casos la iniciación del tratamiento debe ser progresiva. Hipertensión reno-vascular: El tratamiento de la hipertensión renovascular es la revascularización. No obstante los IECAS pueden ser útiles en los enfermos que esperan la operación correctora. El tratamiento debe ser iniciado con dosis bajas y monitoreando la función renal y la kalemia. Cirugía: En caso de anestesia y sobre todo con agentes anestésicos potencialmente hipotensores, los IECA pueden producir hipotensión. La interrupción terapéutica, cuando es posible, es recomendada dos días antes para los IECA de acción larga como el Perindopril.

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Reacciones anafilactoides durante desensibilización: Reacciones anafilactoides con la administración de un IECA han sido señaladas durante el curso de desensibilización con veneno de heminopteros (abejas, avispas). Estas reacciones son evitadas interrumpiendo transitoriamente el IECA durante por lo menos 24 horas en los pacientes que requieran a la vez un IECA y una desensibilización. Sujetos ancianos: La función renal y la potasemia son valoradas antes del inicio del tratamiento. La dosis inicial es posteriormente ajustada de acuerdo a la respuesta para evitar hipotensión.

EFECTOS ADVERSOS: Poco frecuentes y leves. Cefalea, astenia, sensaciones vertiginosas, trastornos del humor y/o del sueño, calambres. Hipotensión ortostatica. Algunas erupciones cutáneas. Gastralgia, anorexia, nauseas y dolor abdominal. Una tos seca ha sido señalada con el uso de IECA. Excepcionalmente edema de Quinke. En el plano biológico: Aumento moderado de urea y creatinina, reversible a la suspensión del tratamiento y más frecuente en caso de estenosis de arterias renales, hipertensión tratado con diuréticos e insuficiencia renal. Hiperpotasemia habitualmente transitoria. Una anemia ha sido señalada con IECAS sobre terrenos particulares (trasplante renal, hemodializados). SOBREDOSIS: El evento más probable es la hipotensión. Si se produce una hipotensión importante se recomienda colocar el paciente en decúbito, cabeza baja y si es necesario con una perfusión isotónica de cloruro de sodio u otra medida de expansión volumétrica. Perindoprilato forma activa de Perindopril es dializable.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Asociaciones desaconsejadas: Diuréticos ahorradores de potasio excepto en el caso de tratamiento de la insuficiencia cardiaca (tratado por la asociación de IECA a baja dosis + diurético hipopotasémico a bajas dosis); sales de potasio. Litio: aumento de la litemia, si se considera necesario el uso de IECA es indispensable el monitoreo de litemia y adaptación de la posología. Estramustina, riesgo aumentado de edema angioneurótico. Asociaciones objeto de precaución de empleo: AINES y ácido acetil salicilico (aspirina) > 3 g/día: Insuficiencia renal aguda en paciente a riesgo (anciano/deshidratado). Además reducción del efecto antihipertensivo. Antidiabéticos: Ha sido descrito con el uso de IECA (captopril y enalapril) un aumento del efecto hipoglicemainte en el diabético tratado con insulina o sulfamidas hipoglucemiantes. La ocurrencia de trastornos hipoglicemiantes parece ser excepcional y seria debida a una mejoría en la tolerancia a la glucosa que tuviera como consecuencia una reducción en los requerimientos de insulina. Baclofen: aumento del efecto antihipertensivo. Diuréticos hipopotasémicos: riesgo de hipotensión durante el inicio del tratamiento con un IECA. Asociaciones a tomar en cuenta: Antidepresivos imipraminicos y neurolépticos: Efecto aditivo. Corticoides, tetracosactida (vía general, excepto hidrocortisona empleada como tratamiento sustitutivo de la enfermedad de Adisson): disminución del efecto antihipertensivo.

POSOLOGÍA: Hipertensión esencial: En ausencia de depleción hidrosódica la posología eficaz es de un comprimido por día en administración matinal. En función de la respuesta la posología debe ser adaptada respetando etapas de 3 a 4 semanas hasta un máximo de 10 mg/24 horas en 1 administración diaria. Si es necesario se puede asociar un diurético sin recambio potásico para obtener disminución suplementaria de la presión. En ancianos: instaurar tratamiento con 2,5 mg/día por la mañana, aumentando si es necesario a 5 mg después de un mes de tratamiento. En hipertensión renovascular se recomienda comenzar el tratamiento con 2,5 mg/día para ajustarla de acuerdo a la respuesta tensional del paciente. La creatinina y el potasio serán controlados para detectar la aparición de una probable insuficiencia renal funcional.

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En insuficiencia renal: ajustar la dosis de acuerdo al clearance de creatinina si este es > o igual a 60 ml/min no es necesario modificar la dosis, si esta entre 30 y 60 ml/min la dosis es de 2,5 mg/día, entre 15 y 30 es de 2,5 mg día de por medio. Insuficiencia cardiaca: Iniciar con 2,5 mg (1/2 comprimido) diarios en la mañana bajo supervisión tensional y aumentar a la dosis eficaz usual de 5 mg si la presión sistólica se encuentra por encima de 100 mm de Hg. En HTA asociada a enfermedad coronaria: 10 mg, 1 tableta en la mañana todos los días.

PRESENTACIÓN: COVERSYL® 5 mg: Frascos pildoreros con 30 comprimidos ranurados. COVERSYL® 10 mg: Frascos pildoreros con 30 comprimidos no ranurados. LES LABORATOIRES SERVIER Av. República del Salvador No. 734 y Portugal Telf.: 225-2522 225-2523 Fax: 226-7378 E-mail: servierecu@hotmail.com Distribuidor exclusivo: QUIFATEX, S.A. Quito, Ecuador

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DAFLON® 500 Fracción flavonoica purificada micronizada

FORMAS Y PRESENTACIONES: Comprimidos recubiertos (salmón): caja de 30.

COMPOSICIÓN: Por comprimido: Fracción flavonoica purificada micronizada 500 mg Diosmina (90%) 450 mg Flavonoides transformados en hesperidina (10%) 50 mg DAFLON 500 es un flavonoide ultrapurificado y micronizado cuyo principio activo a través de una tecnología de avanzada se presenta en partículas inferiores a dos micras de diámetro, lo que supone con DAFLON 500 un efecto terapéutico rápido e intenso. PROPIEDADES: Venotónico y vasculoprotector. • DAFLON 500 en farmacología: ejerce una acción sobre el sistema vascular de retorno: - a nivel de las venas, disminuye la distensibilidad venosa y reduce el éstasis venoso. - a nivel de la microcirculación, normaliza la permeabilidad capilar y refuerza la resistencia capilar. Relación dosis/efecto: La existencia de relaciones dosis/efecto, estadísticamente significativas está establecida sobre los parámetros pletismográficos venosos: capacitancia, distensibilidad y tiempo de vaciado. El mejor ratio dosis/efecto se obtiene con 2 comprimidos por día. Actividad venotónica: Aumenta el tono venoso: la pletismografía con oclusión venosa con contraste al mercurio puso en evidencia una disminución de los tiempos de vaciado venoso. Actividad microcirculatoria: Estudios controlados a doble ciego mostraron una diferencia estadísticamente significativa entre este medicamento y el placebo. En los enfermos que presentan signos de fragilidad capilar, aumenta la resistencia capilar medida por angiosterometría.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

INDICACIONES: DAFLON 500 es el tratamiento lógico de las manifestaciones de la insuficiencia venosa crónica de los miembros inferiores, tanto la funcional como la orgánica: sensación de pesadez, dolor y calambres nocturnos. Así como de las hemorroides, tanto en el ataque agudo como para el tratamiento crónico.

PRECAUCIONES DE EMPLEO: Embarazo: Estudios experimentales en el animal no pusieron en evidencia efecto teratógeno. Además, en la especie humana, ningún efecto nefasto ha sido registrado hasta hoy. Lactancia: En ausencia de datos sobre el pasaje a la leche materna, la lactancia está desaconsejada durante el tratamiento. EFECTOS INDESEABLES: Algunos casos de problemas digestivos banales y de problemas neurovegetativos han sido descritos, los mismos que no necesitaron la interrupción del tratamiento.

MODO DE EMPLEO Y POSOLOGÍA: 2 comprimidos por día: tomar 1 comprimido a mediodía y 1 comprimido en la noche con las comidas. En caso de ataque agudo de hemorroides la dosis será de 6 comprimidos diarios por 4 días, seguido de 4 comprimidos diarios por 3 días para luego continuar con 2 comprimidos diarios hasta completar 1 mes. PRESENTACIÓN: Caja x 30 comprimidos.

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DIAFORMINA®

Comprimidos, comprimidos de liberación prolongada

COMPOSICIÓN Y PRESENTACIÓN: Cada comprimido de DIAFORMINA contiene: Metformina clorhidrato 500 mg, Envases por 20 comprimidos. Cada comprimido de DIAFORMINA LP contiene: Metformina clorhidrato 850 mg (comprimidos de liberación prolongada) Envases por 20 comprimidos.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: DIAFORMINA (Metformi-na), es un producto con acción antihiperglucémica, perteneciente a la familia de las biguanidas. DIAFORMINA, disminuye la glucemia en el diabético, pero no la modifica en el sujeto normal. Su acción se ejerce a nivel periférico sin aumentar los niveles de insulina. DIAFORMINA, inhibe la gluconeogénesis hepática, incrementa el consumo muscular de glucosa y disminuye la absorción intestinal de la misma. Por este particular mecanismo de acción, DIAFORMINA está exento de producir hipoglucemia. Por otra parte, DIAFORMINA tiene un efecto favorable sobre el perfil lipídico, al disminuir los triglicéridos y VLDL, y aumentar el HDL. CONTRAINDICACIONES: Pacientes con cetoacidosis o coma diabético. Hipersensibilidad al fármaco, alto grado de desnutrición y grave compromiso del estado general. Nivel sérico de creatinina = 1.5 mg/dl. Insuficiencia renal y/o hepática, alteraciones cardiovasculares y respiratorias, intoxicación alcohólica o alcoholismo,

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régimen hipocalórico y embarazo. Si se está empleando DIAFORMINA 500 mg en pacientes que van a ser sometidos a estudios radiológicos contrastados en los que se empleen sustancias yodadas, éste medicamento debe ser suspendido con anterioridad al estudio, 48 horas antes y por 48 horas después del mismo, una vez que se compruebe que la función renal es normal.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: DIAFORMINA (500 mg): Iniciar la administración con una tableta al día e ir incrementando la dosis gradualmente hasta un máximo de 6 tabletas/día (3000 mg), en caso de ser necesario individualizar de acuerdo al control metabólico. Si la dosis diaria consiste en 2 o más tabletas, se deben administrar en dosis fraccionadas. Las tabletas deben ser administradas durante o al final de las comidas. • Dos tabletas/día, una por la mañana y otra por la noche. • Tres tabletas/día, una por la mañana, una al medio día y otra por la noche. • Al cabo de 10 a 15 días, adaptar la posología en función de los resultados biológicos. • En diabéticos insulinodependientes (tipo 1): DIAFORMINA no sustituye a la insulina. Sin embargo, la administración conjunta con esta última puede reducir la dosis de insulina y obtener una mejor estabilización de la glucemia. La medición de glucemia capilar permite una adaptación cotidiana de la posología con insulina. • Si la dosis de insulina es inferior a 40 unidades, DIAFORMINA se administra con la posología habitual y de acuerdo al control metabólico individual. Simultáneamente, se reduce la insulina de dos a cuatro unidades cada dos días. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Farmacocinética: La absorción intestinal de la metformina puede extenderse alrededor de 6 horas. La concentración máxima l se alcanza entre los 27 y 48 minutos. La vida media plasmática es de 1.25 a 2.6 horas. La unión a proteínas plasmáticas es prácticamente nula. Su biodisponibilidad a dosis terapéuticas alcanza de 50 a 60%. Metabolismo: Se biotransforma muy poco, su metabolito principal es la hidroximetilbiguanida. Eliminación o excreción: Principalmente por los riñones 80-90%. Este fármaco también se elimina por las glándulas salivales. Farmacodinamia: La metformina reduce el nivel de glucosa en pacientes diabéticos, mientras que a diferencia de las sulfonilureas no causa una reducción de los niveles de glucosa en sujetos normoglucémicos. La acción antihiperglucémica es debida principalmente a su mecanismo de acción en sitios extra pancreáticos. La principal acción de la metformina es resultado de la potencialización de los efectos metabólicos de la insulina en los tejidos periféricos. En el hígado, la metformina inhibe la gluconeogénesis, también por incremento en la sensibilidad a la insulina. La hiperglucemia post-prandial se reduce como resultado de un mecanismo de reducción de la absorción de glucosa a nivel gastrointestinal. Estas propiedades de la metformina significan, que la acción de la metformina depende de la presencia de cierto grado de insulina plasmática, ya sea de origen endógena o exógena. Agregado a su efecto antihiperglicémico, la metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo de grasas. Los niveles de triglicéridos y colesterol se reducen con el tratamiento. La actividad anoréxica de la metformina favorece la pérdida de peso y, por lo tanto, da soporte a las medidas de reducción y/o conservación de peso. El espectro de acción de la metformina hace el tratamiento particularmente especial para pacientes diabéticos no insulinodependientes con sobre peso, en quienes la hiperglucemia es generalmente causada por resistencia periférica a la insulina y en quienes se asocian trastornos de hiperlipoproteinemias.

INDICACIONES: Diabetes Tipo 2, especialmente con sobrepeso u obesos, cuando las medidas higiénico-dietéticas no son suficientes para controlar la glucemia. Diabetes Tipo 2, asociado a sulfonilureas cuando éstas no logran el control metabólico. Diabetes Tipo 1, complementando la insulinoterapia en pacientes inestables o con insulino-resistencia.

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INTERACCIONES: La metformina potencializa el efecto de los anticoagulantes y de los fibrinolíticos. Inhibe la absorción de la Vitamina B12, en casos aislados. La metformina por si sola no causa hipoglucemia. Sin embargo, se debe prestar atención en la posibilidad de hipoglucemia cuando se administra concomitantemente con otros agentes hipoglucemiantes. La clorpromazina, corticosteroides, diuréticos, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos y anticonceptivos orales pueden disminuir el efecto reductor de la glucosa de la metformina mediante alteración de la tolerancia a la glucosa. Los antiinflamatorios no esteroideos, el ácido acetilsalicílico o la cimetidina pueden reducir la excreción renal de metformina y, por lo tanto aumentar el riesgo de acidosis láctica.

SOBREDOSIFICACIÓN: En comparación con las sulfonilureas, la sobredosis de biguanidas no causa hipoglucemia. Sin embargo, la hipoglucemia se puede presentar si se están administrando otros hipoglicemiantes concomitantemente o se ha ingerido alcohol. Los síntomas de intoxicación son similares a las reacciones adversas. Se deben tener en mente el riesgo de acidosis láctica. El diagnóstico debe ser confirmado mediante determinaciones séricas de lactato y metformina. Cuando la metformina está implicada como causa de acidosis láctica, los niveles plasmáticos de metformina deben estar 5 µg/ml. Si se sospecha de intoxicación con metformina, el paciente debe ser referido a un hospital para manejo intensivo de soporte por el riesgo de acidosis láctica. En caso de intoxicación, la terapia con hemodiálisis es la más efectiva para eliminar lactato y metformina. Medidas sintomáticas deben ser llevadas a cabo para estabilizar la circulación, corregir la acidosis y la hipoxia. DIAFORMINA LP: Se aconseja como dosis promedio: 1 comprimido cada 12 horas.

PRECAUCIONES: Existen varios informes relacionados con el uso de las biguanidas como un factor que puede propiciar la aparición de acidosis láctica, trastorno metabólico potencialmente fatal, caracterizado por elevación de los niveles de lactato, aumento, de la relación lactato-piruvato y una disminución del pH sanguíneo. Aunque estos informes, en su mayoría, se refieren al uso terapéutico de las biguanidas, el hecho de que DIAFORMINA esté elaborada a base de metformina (una biguanida), hace necesario tener en cuenta las siguientes precauciones para su uso: no utilizarlo en pacientes capaces de aumentar el riesgo de acidosis láctica como insuficiencia cardiaca, renal y hepática, enfermedades vasculares isquémicas, insuficiencia respiratoria, infarto agudo de miocardio y otras enfermedades caracterizadas por hipoxemia. En caso de presentar síntomas como dolor abdominal, vómito, hiperventilación, náusea y malestar general, esta situación deberá notificarse inmediatamente a su médico. Durante el uso de metformina no se deberá tomar ácido acetilsalicílico, anticoagulantes ni fibrinolíticos. Así como cualquier medicamento antidiabético oral, la metformina está contraindicada en el embarazo. Las pacientes deben ser tratadas con insulina para un óptimo control metabólico. No hay reportes adecuados acerca del uso de la metformina en la lactancia. Estudios en animales como roedores, conejos, perros y monos, no mostraron efectos carcinigénicos, mutagénesis, teratogénesis, ni alteraciones de la fertilidad.

REACCIONES ADVERSAS: Náusea, vómito, diarrea, anorexia, gastralgia y sabor metálico. En general, estos síntomas son dosisdependientes y transitorios, y no se requiere discontinuar el tratamiento. En casos raros, acidosis láctica en pacientes con factores predisponentes como insuficiencia renal y colapso circulatorio.

PRESENTACIONES: DIAFORMINA 500 mg: Caja por 20 comprimidos. DIAFORMINA LP 850 mg: Caja por 20 comprimidos. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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DIAFORMINA PLUS®

Comprimidos

COMPOSICIÓN: DIAFORMINA PLUS 2,5: Cada comprimido contiene: Metformina 500 mg, Glibenclamida 2,50 mg, Envases por 30 comprimidos. DIAFORMINA PLUS 5: Cada comprimido contiene: Metformina 500 mg, Glibenclamida 5 mg, Envases por 30 comprimidos. ACTIVIDAD TERAPÉUTICA: La Metformina aumenta la sensibilidad de los receptores periféricos a la insulina, facilitando el consumo periférico de glucosa e inhibe la gluconeogénesis hepática. La Glibenclamida aumenta la producción de insulina por acción sobre las células ß pancreáticas. De esta manera se produce una acción sinérgica demostrada en los resultados terapéuticos.

CONTRAINDICACIONES: La DIAFORMINA PLUS está contraindicada en casos de hipersensibilidad conocida a alguno de sus componentes, en pacientes con insuficiencia renal, shock cardiovascular, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca, septicemias, acidosis metabólica aguda o crónica. No es recomendable el uso de DIAFORMINA PLUS en mujeres embarazadas ni en niños. En pacientes que van a ser sometidos a estudios radiográficos contrastados en los que se empleen sustancias yodadas, éste medicamento debe ser suspendido con anterioridad al estudio 48 horas antes y por 48 horas después del mismo, una vez que se compruebe que la función renal es normal.

INDICACIONES: DIAFORMINA PLUS está indicada como tratamiento de inicio, junto con dieta y ejercicio en pacientes con diabetes tipo 2 en quienes la hiperglucemia no puede ser adecuadamente controlada con la restricción alimentaria y la actividad física únicamente. También está indicada en aquellos pacientes que no respondieron satisfactoriamente a la monoterapia con Metformina o con Glibenclamida.

INTERACCIONES: Por contener Metformina: Furosemida: La Metformina aumenta su concentración sanguínea, sin modificar su clearance renal. Nifedipina: La Nifedipina parece aumentar la absorción de la Metformina y puede aumentar su concentración plasmáticar: Pueden aumentar el AUC de metformina: Cimetidina, ranitidina,digoxina, la amilorida, la procainamida, la quinidina, la quinina, la vancomicina, el trimetoprim. Cuando alguno de estos se administre conjuntamente con Metformina, es aconsejable controlar los efectos y dosis de la misma. Fármacos que puedan disminuir los efectos de la Metformina: corticoides, los diuréticos, las tiazidas, los antagonistas del calcio, los simpaticomiméticos, los estrógenos y anticonceptivos orales, el ácido nicotínico, la isoniacida, los derivados tiroideos, la fenotiazina. Los pacientes que reciban alguno de estos medicamentos junto con Metformina deben ser especialmente controlados. Por contener Glibenclamida: Algunos fármacos como los AINE, los salicilatos, beta bloqueadores, sulfonamidas, cloranfenicol, inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), cumarin, ciprofloxacina y el Miconazol administrado por vía oral pueden potenciar el efecto hipoglicemiante de la Glibenclamida.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Tratamiento de pacientes con poca respuesta a terapias previas: En pacientes que no han respondido adecuadamente a un tratamiento previo con Metformina o con alguna sulfonilurea (incluida la Glibenclamida)

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solas, se puede comenzar con un comprimido de DIAFORMINA PLUS 2,5 mg o de DIAFORMINA PLUS 5 mg dos veces por día, administrada uno con la comida de la mañana y el otro con la comida de la noche. Es conveniente, en el inicio, no superar la dosis de Metformina o Glibenclamida que se había estado tomando previamente. En todos los casos, la dosis de DIAFORMINA PLUS debe ser ajustada a cada paciente en particular y es conveniente realizar controles periódicos de la glucemia y eventualmente de la Hemoglobina glicosilada. Dosis máxima de DIAFORMINA PLUS: Metformina 2000 mg + Glibenclamida 20 mg. PRECAUCIONES: DIAFORMINA PLUS puede causar hipoglicemia especialmente si la alimentación no aporta las calorías suficientes o si se realiza una actividad física intensa sin la correspondiente compensación calórica. La insuficiencia renal o hepática, el consumo de otros medicamentos hipoglicemiantes o de alcohol aumentan el riesgo de hipoglicemia. La función renal debe ser evaluada antes de iniciar y durante la administración de DIAFORMINA PLUS, ya que la Metformina se elimina fundamentalmente por el riñón y su acumulación junto con la insuficiencia renal aumentan el riesgo de acidosis láctica. El empleo asociado con fármacos que puedan afectar la función renal o la eliminación de Metformina debe realizarse con precaución. Los cuadros de insuficiencia o shock cardiovascular de cualquiera causa condicionan una baja saturación de oxígeno y esta hipoxemia se ha asociado con acidosis láctica, por lo cual este medicamento debe ser suspendido apenas se haya establecido el diagnóstico de esta situación. En personas con insuficiencia hepática tratadas con Metformina se han reportado casos de acidosis láctica, debido a ello no es conveniente administrar DIAFORMINA PLUS cuando haya evidencias clínicas o de laboratorio de enfermedad hepática. En todo procedimiento quirúrgico (salvo en cirugía menor que no signifique restricción en comidas y bebidas) la Metformina debe ser transitoriamente suspendida hasta que el paciente restablezca su alimentación oral habitual y su función renal se considere normal. El alcohol potencia los efectos de la Metformina sobre el metabolismo del lactato, por lo que se debe ser prudente con la ingesta de alcohol durante el tratamiento con Metformina. Algunos estudios permiten suponer que la Metformina interfiere con la absorción de la vitamina B12, lo que en algunos casos se ha asociado con anemia reversible con la suspensión del tratamiento o la administración de la vitamina. Por ello es aconsejable realizar un control hematológico anual.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más frecuentes están referidas al aparato gastrointestinal y son mayoritariamente debidas a la Metformina: diarrea, vómitos, meteorismo, anorexia, sabor metálico. Estos síntomas suelen aparecer al comienzo del tratamiento y desaparecen durante la continuación del mismo y raramente requieren la suspensión del fármaco. Se han descrito reacciones cutáneas y dermatitis que en los estudios clínicos tuvieron una incidencia similar a la del placebo. Otras reacciones reportadas fueron mareos, mialgias, escalofríos, palpitaciones, disnea, aumento de la sudoración, hipoglucemia (Ver Precauciones). En los estudios clínicos realizados con la asociación Metformina + Glibenclamida los episodios de hipoglucemia ocurridos no requirieron la intervención del médico y pudieron ser resueltos por los mismos pacientes. La acidosis láctica se caracteriza por elevación plasmática de los niveles de lactato por encima de 5 mmol/l, descenso del pH sanguíneo y alteraciones hidroelectrolíticas. Cuando la acidosis láctica es debida a la Metformina, esta se encuentra en valores superiores a 5 mcg/ml. Desde el punto de vista clínico, la acidosis láctica a menudo comienza con síntomas no específicos tales como malestar, mialgias, somnolencia, dificultad respiratoria, dolor abdominal, cuando la acidosis es más severa también puede aparecer hipotermia, hipotensión y bradicardia.

SOBREDOSIS: Glibenclamida: La sobredosis de Glibenclamida puede provocar hipoglucemia, la que si es leve puede ser resuelta con glucosa por vía oral y ajuste de la dosis del medicamento. Si hubiera síntomas o signos neurológicos, convulsiones, pérdida de la conciencia, el paciente debe ser tratado con solución concen-

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trada de glucosa por vía endovenosa y hospitalizado. Metformina: La Metformina, aún en dosis altas, no ha producido hipoglicemia, en cambio, es probable la aparición de acidosis láctica. La Metformina es dializable. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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DILTIAZEM GENFAR Tabletas Antagonistas del calcio (Diltiazem clorhidrato)

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada TABLETA contiene: Diltiazem clorhidrato 60 mg. Excipientes c.s 97.5 mg de lactosa monohidratada.

[(2S,3S)-5-[2-(dimetilamino) etil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-2,3-dihidro1,5-benzotiazepin-3-il]acetato;hidrocloruro FORMA FARMACÉUTICA: Diltiazem 60 mg se presenta en forma de tabletas para administración por vía oral. DATOS CLÍNICOS INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la angina de pecho (antianginoso) Tratamiento de la hipertensión arterial leve o moderada

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Posología Adultos Angina de pecho: la dosis inicial es de 120 mg al día. La dosis se debe ajustar a las necesidades de cada paciente a intervalos de uno o dos días hasta obtener la respuesta óptima. Aunque cada paciente puede responder a una dosis diferente, el rango de dosis de mantenimiento se encuentra entre 180 y 360 mg/día. En la angina inestable se pueden llegar a administrar dosis de hasta 480 mg/día. Hipertensión arterial: la dosis inicial es de 120-180 mg al día. La dosis se debe ajustar a las necesidades de cada paciente. El efecto antihipertensivo máximo se observa normalmente a los 14 días de tratamiento crónico, por lo que es este el momento para ajustar la dosis. Aunque cada paciente puede responder a una dosis diferente, el rango de dosis de mantenimiento se encuentra entre 180 y 360 mg/día. El uso de diltiazem con otro agente antihipertensivo puede producir un efecto antihipertensivo aditivo. Asimismo, el uso concomitante de diltiazem u otro antihipertensivo, puede requerir un ajuste de dosis. Niños: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños. Por lo tanto, Diltiazem no está recomendado para uso en niños. Insuficiencia renal, insuficiencia hepática: Diltiazem 60 mg tableta debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección 4.4). Pacientes de edad avanzada: no hay datos disponibles sobre la necesidad de realizar un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada son más susceptibles

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al efecto hipotensor de los antihipertensivos. Asimismo, en los pacientes de edad avanzada, es menos acusado el metabolismo de primer paso hepático de diltiazem (ver sección 5.2). Si fuese necesario administrar diltiazem en un paciente anciano, el ajuste inicial de la dosis deberá realizarse con precaución. Forma de administración: las tabletas de diltiazem se deben administrar preferentemente antes de las comidas CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Embarazo. Síndrome del nodo sinusal enfermo, excepto en presencia de un marcapasos ventricular en funcionamiento. Bloqueo auriculo-ventricular (AV) de segundo o tercer grado, excepto en presencia de un marcapasos ventricular en funcionamiento. Bradicardia severa (habitualmente asociada a un ritmo cardiaco < 40 latidos/minuto). Insuficiencia ventricular izquierda con congestión pulmonar. Administración concomitante con infusión de dantroleno (ver sección 4.5). Administración concomitante con Ivabradina Los pacientes que tienen un bypass de accesorio (síndrome Wolf Parkinson White (WPW) o PR corto), y con desarrollo de fibrilación o aleteo auricular, no se debe administrar diltiazem intravenoso.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Adminístrese con precaución en: Pacientes con hipotensión, bradicardia, insuficiencia cardiaca congestiva. Pacientes que reciben digitálicos y betabloqueantes. Pacientes ancianos. Conducción cardiaca: Diltiazem prolonga los periodos refractarios del nodo AV sin prolongar significativamente el tiempo de recuperación sinusal, excepto en pacientes con enfermedad del nodo sinusal. En raras ocasiones este efecto puede dar lugar a bradicardia (especialmente en pacientes con enfermedad del nodo sinusal) o bloqueo AV de segundo o tercer grado. El uso concomitante de betabloqueantes o digitálicos puede dar lugar a efectos aditivos sobre la conducción cardiaca (ver sección 4.5). Durante el tratamiento con diltiazem, se recomienda controlar regularmente el ritmo cardiaco, el cual no debe descender por debajo de 40 latidos/minuto. Es necesaria una estrecha monitorización de los pacientes con función ventricular izquierda reducida, bradicardia (riesgo de exacerbaciones) o con bloqueo auriculoventricular de primer grado detectado en el ECG (riesgo de exacerbación y raramente bloqueo completo). Antes de la anestesia general, se debe informar al anestesista de que el paciente está siendo tratado con este medicamento. La depresión de la contractilidad, conducción y automatismo cardiaco, así como la vasodilatación asociada con anestésicos, pueden ser potenciadas por los bloqueantes de canales de calcio. Se ha observado una elevación de las concentraciones plasmáticas de diltiazem en pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Las contraindicaciones y precauciones deben ser cuidadosamente observadas y se debe llevar a cabo una monitorización estricta al comienzo del tratamiento, particularmente de la frecuencia cardiaca. Los agentes bloqueantes de canales de calcio, como diltiazem pueden estar asociados con cambios de humor, incluyendo depresión. Al igual que ocurre con otros antagonistas de los canales del calcio, diltiazem tiene un efecto inhibitorio sobre la motilidad intestinal. Por lo tanto, se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar una obstrucción intestinal. Es necesaria una supervisión cuidadosa en pacientes con diabetes mellitus latente o manifiesta debido a un posible aumento de glucosa en sangre. Insuficiencia cardiaca congestiva: aunque en preparaciones de tejidos animales aislados, diltiazem tiene un efecto inotrópico nega-

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tivo, los estudios hemodinámicos realizados en humanos con función ventricular normal no han mostrado una reducción del índice cardiaco ni efectos negativos uniformes sobre la contractilidad (dP/ dt). Se debe tener precaución cuando se utilice diltiazem en pacientes con alteración de la función ventricular, ya que la experiencia con este medicamento, en monoterapia o en combinación con beta-bloqueantes, es muy limitada en este tipo de pacientes. Hipotensión: el descenso de la tensión arterial asociado al tratamiento con diltiazem puede dar lugar, en ocasiones, a hipotensión sintomática. Pruebas de laboratorio: Diltiazem presenta un importante metabolismo hepático, excretándose por los riñones así como por la bilis. Al igual que con otros medicamentos administrados durante periodos prolongados de tiempo, los parámetros de laboratorio se deben controlar de forma regular. Se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Generales: las alteraciones dermatológicas pueden ser transitorias y desaparecer a pesar de continuar el tratamiento con diltiazem. No obstante, también se han notificado en raras ocasiones algunos casos de erupciones cutáneas que han progresado a eritema multiforme y/o dermatitis exfoliativa (necrólisis epidérmica). Si una reacción dermatológica persiste, el fármaco deberá ser retirado (ver sección 4.8). Los bloqueantes de los canales del calcio, como diltiazem, pueden asociarse con cambios de estado de ánimo, incluyendo depresión. Como otros antagonistas de los canales del calcio, diltiazem tiene un efecto inhibitorio sobre la motilidad intestinal. Por tanto, se debe utilizar con precaución en pacientes que tengan riesgo de desarrollar obstrucción intestinal. Poblaciones especiales: en pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal o hepática, pueden observarse elevaciones de las concentraciones plasmáticas de diltiazem. Se deben observar cuidadosamente las contraindicaciones y precauciones así como realizar una monitorización estrecha a estos pacientes, especialmente la frecuencia cardiaca, al inicio del tratamiento. Disfunción hepática aguda: en raras ocasiones se han observado elevaciones significativas de enzimas como fosfatasa alcalina, láctato-deshidrogenasa (LDH), glutámico-oxaloacético transaminasa (GOT), glutámicopirúvico transaminasa (GPT), así como otras alteraciones sugestivas de daño hepático agudo. Estas reacciones habitualmente han sido reversibles al interrumpir el tratamiento. Advertencias sobre excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben de tomar este medicamento. INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Uso concomitante contraindicado: Dantroleno (infusión): con la administración intravenosa concomitante de verapamilo y dantroleno se observó regularmente en animales fibrilación ventricular mortal. La combinación de un antagonista de calcio y dantroleno es, por lo tanto, potencialmente peligrosa (ver sección 4.3). Ivabradina: tanto diltiazem como ivabradina reducen la frecuencia cardiaca. Por otra parte, diltiazem aumenta la exposición de ivabradina (de 2 a 3 veces mayor en ABC) a través de la inhibición de CYP3A4. Esto podría conducir a una reducción exacerbada en el ritmo cardiaco del paciente (ver sección 4, Contraindicaciones). Combinaciones que requieren precaución: Antagonistas alfa: potenciación del efecto hipotensor. El tratamiento simultáneo con antagonistas alfa puede producir o agravar la hipotensión. La combinación de diltiazem y un antagonista alfa solamente puede considerarse cuando se realice una monitorización estricta de la presión arterial. Beta-bloqueantes: posibilidad de aparición de trastornos del ritmo cardiaco (bradicardia pronunciada, paro sinusal), alteraciones de la conducción sino-auricular y aurículo-ventricular e insuficiencia cardiaca (efecto sinérgico). Esta combinación solamente debe utilizarse bajo estricta monitorización clínica y del E.C.G., especialmente al comienzo del tratamiento.

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Amiodarona, digoxina: incremento del riesgo de bradicardia. Estos medicamentos se utilizarán con precaución al combinarlos con diltiazem, particularmente en los sujetos de edad avanzada y en los casos en que se empleen dosis altas. Otros medicamentos antiarrítmicos: dado que diltiazem posee propiedades antiarrítmicas, no se recomienda su prescripción simultánea junto con otros agentes antiarrítmicos, debido al riesgo de efectos secundarios aumentados sobre el corazón a consecuencia de un fenómeno aditivo. Esta combinación puede plantear problemas, y solamente se utilizará bajo un estricto control clínico y del ECG. Nitrato-derivados: potenciación de los efectos hipotensores y desvanecimientos (efectos vasodilatadores aditivos). La prescripción de nitrato-derivados a pacientes tratados con antagonistas de calcio solamente podrá efectuarse incrementando gradualmente las dosis. Ciclosporina: elevación de los niveles de ciclosporina circulante. Se recomienda reducir la dosis de ciclosporina, efectuar una monitorización de la función renal, analizar los niveles de ciclosporina circulante y ajustar la dosis durante la terapia combinada y al finalizar el tratamiento. Carbamazepina: elevación de los niveles de carbamazepina circulante. Se recomienda analizar las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y ajustar la dosis si fuera necesario. Teofilina: elevación de los niveles de teofilina circulante. Antagonistas H2 (cimetidina y ranitidina): elevación de las concentraciones plasmáticas de diltiazem. El paciente deberá ser cuidadosamente monitorizado al inicio o en la interrupción del tratamiento con antagonistas H2. Puede ser necesario ajustar diariamente la dosis de diltiazem. Rifampicina: riesgo de disminución de los niveles plasmáticos de diltiazem tras iniciar el tratamiento con rifampicina. El paciente deberá ser cuidadosamente monitorizado al inicio o discontinuación del tratamiento con rifampicina. Litio: riesgo de aumento de la neurotoxicidad inducida por litio. Fenitoína: cuando se administra concomitantemente diltiazem con fenitoína, diltiazem puede aumentar la concentración plasmática de fenitoína. Se recomienda que las concentraciones plasmáticas de fenitoína sean monitorizadas. Acetil salicilato (ASA): debido al aumento del riesgo de sangrado por el efecto aditivo potencial sobre la agregación plaquetaria, la administración concomitante de ácido acetil salicílico con diltiazem debe realizarse con precaución. Medios de contraste de rayos X: los efectos cardiovasculares de un bolo intravenoso de un medio de contraste de rayos X iónicos, tales como hipotensión, puede aumentar en los pacientes tratados con diltiazem. Se requiere precaución especial en pacientes que reciben concomitantemente diltiazem y medios de contraste de rayos X. Información general a tener en cuenta: debido a los posibles efectos aditivos, es necesario precaución y titulación cuidadosa en pacientes que reciben diltiazem junto con otros medicamentos que afecten a la contractilidad y/o la conducción cardiaca. Diltiazem es metabolizado por el CYP3A4. Se ha documentado un incremento moderado (menos del doble) de las concentraciones plasmáticas de diltiazem cuando se administró junto con un inhibidor más potente del CYP3A4. El zumo de toronja (pomelo) puede aumentar los niveles plásmáticos de diltiazem (1,2 veces). Se deben monitorizar a los pacientes que consumen zumo de pomelo por los efectos adversos aumentados de diltiazem. Se debe evitar el zumo de toronja si se sospecha de una interacción. Diltiazem es también un inhibidor de la isoenzima CYP3A4. La administración junto con otros sustratos del CYP3A4 puede dar como resultado un incremento de las concentraciones plasmáticas de cualquiera de los medicamentos co-administrados. La administración de diltiazem junto con un inductor del CYP3A4 puede dar como resultado un descenso en las concentraciones plasmáticas de diltiazem. Benzodiacepinas (midazolam, triazolam): Diltiazem incrementa significativamente las concentraciones plasmáticas de midazolam

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y triazolam y prolonga su semivida plasmática. Se debe tener especial cuidado al prescribir benzodiacepinas de acción corta que se metabolicen por la ruta CYP3A4 a pacientes que estén tomando diltiazem. Corticosteroides (metilprednisolona): inhibición del metabolismo de la metilprednisolona (CYP3A4) e inhibición de la glicoproteína P. El paciente debe ser monitorizado al iniciar un tratamiento con metilprednisolona. Podría ser necesario ajustar la dosis de metilprednisolona. Estatinas: Diltiazem es un inhibidor del CYP3A4 y se ha comprobado que aumenta significativamente el ABC de algunas estatinas. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis debido a las estatinas que se metabolizan por el CYP3A4 puede incrementarse con el uso concomitante de diltiazem. Cuando sea posible se debe utilizar una estatina que no se metabolice por el CYP3A4 junto con el diltiazem, si no será necesario monitorizar estrechamente al paciente por la posibilidad de aparición de signos y síntomas de toxicidad por estatinas. FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA: Embarazo: hay pocos datos sobre el uso de diltiazem en pacientes embarazadas. Se ha demostrado que diltiazem posee toxicidad reproductiva en ciertas especies animales (rata, ratón, conejo). Por lo tanto, no se recomienda el uso de diltiazem durante el embarazo, así como en mujeres en edad fértil que no estén utilizando un método anticonceptivo eficaz. Lactancia: Diltiazem pasa a la leche materna en bajas concentraciones. Se debe evitar la lactancia durante el tratamiento con este medicamento. Si el médico considera esencial el uso de diltiazem, deberá instaurarse un método de alimentación alternativo para el bebé.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios de los efectos de diltiazem sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. En base a las reacciones adversas medicamentosas notificadas, por ejemplo hipotensión provocando mareos (frecuente), malestar general (frecuente) y en algunos casos desmayos, podría estar alterada la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Por tanto es conveniente que no se realicen tareas que requieran especial atención (conducción de vehículos, utilizar maquinaria peligrosa, etc.), hasta que la respuesta al medicamento sea satisfactoria. REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). SOBREDOSIS: Síntomas Los efectos clínicos de una sobredosis aguda pueden implicar hipotensión pronunciada pudiendo llegar al colapso, bradicardia sinusal con o sin disociación isorítmica, paro sinusal, trastornos de la conducción aurículoventricular y paro cardiaco. Tratamiento El tratamiento, bajo supervisión hospitalaria incluirá lavado gástrico y/o diuresis osmótica. Los trastornos de la conducción podrían ser controlados mediante la colocación de un marcapasos temporal. Antídotos propuestos: atropina, vasopresores, agentes inotrópicos, glucagón y gluconato de calcio en perfusión

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: antagonistas del calcio: derivados de benzotiazepina. Código ATC: C08DB01 Diltiazem tiene acciones farmacológicas similares a otros antagonistas del calcio. La acción fisiológica principal de diltiazem es la inhibición del flujo de calcio extracelular a través de los canales lentos de calcio de las membranas de las células miocárdicas y

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las células del músculo liso de los vasos sanguíneos, reduciendo la concentración de calcio intracelular, sin modificar su concentración sérica. Al inhibir este flujo, diltiazem inhibe los procesos de contractilidad del corazón y del sistema vascular, dilatando las arterias coronarias principales y las arterias sistémicas. Diltiazem posee también cierto efecto inhibidor sobre el sistema de conducción cardiaco. Como consecuencia, puede aparecer frecuentemente bradicardia, prolongación del intervalo PR y bloqueo AV de primer grado, y raramente puede ocasionar un bloqueo de segundo o tercer grado. No se han observado cambios en los tiempos de conducción intrauricular e intraventricular. El efecto antianginoso de diltiazem es debido fundamentalmente a la mejora en el aporte de oxígeno al miocardio (por su efecto vasodilatador de las arterias coronarias) y en menor medida a la disminución de la demanda miocárdica de oxígeno (por la disminución de la frecuencia y contractilidad cardiaca, y por consiguiente del gasto cardiaco). El efecto antihipertensivo de diltiazem se produce principalmente por relajación del músculo liso vascular y la disminución consecuente de las resistencias vasculares periféricas, sin producir generalmente taquicardia refleja. La magnitud de su efecto antihipertensivo es directamente proporcional al grado de hipertensión. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Aproximadamente un 90% de la dosis oral de diltiazem hidrocloruro se absorbe en el tracto gastrointestinal, debido a un importante metabolismo de primer paso en el hígado, la biodisponibilidad absoluta es de un 40% comparada con la dosis intravenosa.

Linealidad/ no linealidad: La cinética de diltiazem es lineal hasta 60 mg administrados en dosis únicas. La linealidad dosis-concentración se pierde a partir de dosis por encima de 60 mg. Una dosis de 120 mg produce unas concentraciones plasmáticas 3 veces superiores a la dosis de 60 mg. Distribución: Diltiazem se une a proteínas plasmáticas en una proporción del 70-80%, y esta unión no se ve alterada por las concentraciones terapéuticas de digoxina, hidroclorotiazida, fenilbutazona, ácido salicílico, propranolol o warfarina. Diltiazem hidrocloruro es lipofílico y tiene un elevado volumen de distribución. El resultado habitual de los estudios se sitúa en el rango de 3-8 litros/kg. Metabolismo: Diltiazem hidrocloruro se metaboliza extensamente en el hígado. El metabolito predominante es el N-monodesmetil diltiazem seguido cuantitativamente por el metabolito desacetil diltiazem (10-25%). La actividad farmacológica de los metabolitos Nmonodesmetil diltiazem y desacetil diltiazem es del 20% y 25-50% de la de diltiazem, respectivamente. Es esperable que la biotransformación de diltiazem esté disminuida en caso de alteración grave de la función hepática. Estos metabolitos se convierten en conjugados, generalmente en glucorónidos o sulfatos. Eliminación: Diltiazem se excreta en forma de sus metabolitos (cerca del 25%) y en forma no metabolizada (cerca del 24%) por la orina mientras que el 60% se excreta por las heces. La vida media de eliminación es de 3,5 a 4,5 horas. Diltiazem se excreta en la leche materna, y la concentración es aproximadamente igual a la del suero. A pesar de que el periodo de la semivida de eliminación no cambia con la administración de dosis orales repetidas, diltiazem y también su metabolito desacetil diltiazem muestran una ligera acumulación en el plasma.

No conocida No conocida Poco frecuente No conocida Frecuente No conocida Frecuente

Trombocitopenia Hiperglucemia Nerviosismo, insomnio Cambios de humor (incluyendo depresión) Cefalea, mareo Síndrome extrapiramidal Bloqueo aurículoventricular (que puede ser de primer, segundo o tercer grado; puede producirse un bloqueo completo de rama), palpitaciones Bradicardia. Bloqueo sinoauricular, insuficiencia cardiaca congestiva, paro sinusal, paro cardiaco (asistólico) Enrojecimiento Hipotensión ortostática Vasculitis (incluyendo vasculitis leucocitoclástica) Estreñimiento, dispepsia, dolor gástrico, náuseas Vómitos, diarrea Sequedad de boca Hiperplasia gingival Elevación de los niveles de las enzimas hepáticas (aumento de AST, ALT, LDH, fosfatasa alcalina) Hepatitis Eritema Urticaria Fotosensibilidad (incluyendo queratosis liquenoide en las zonas de la piel expuestas al sol), edema angioneurótico, eritema multiforme (incluyendo Síndrome de StevensJohnson y necrólisis epidérmica tóxica), sudoración, dermatitis exfoliativa, pustulosis exantemática generalizada aguda, ocasionalmente eritema descamativo con o sin fiebre Ginecomastia Edema de los miembros inferiores Malestar general, astenia, fatiga Alteración de la marcha Creatinfosfoquinasa en sangre elevada, peso aumentado

CLASIFICACIÓN POR SISTEMAS ORGÁNICOS Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos cardiacos

Trastornos vasculares Trastornos gastrointestinales Trastornos hepatobiliares Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

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FRECUENCIA

Poco frecuente No conocida Frecuente Poco frecuente No conocida Frecuente Poco frecuente Rara No conocida Poco frecuente No conocida Frecuente Rara No conocida

Trastornos del aparato reproductor y de la mama No conocida Trastornos generales y alteraciones en el lugar Muy frecuente de administración Frecuente No conocida Exploraciones complementarias No conocida

REACCIÓN ADVERSA

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Pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia hepática y renal La disminución del metabolismo de primer paso en pacientes de edad avanzada provoca un aumento de las concentraciones plasmáticas de los antagonistas del calcio. La semivida de eliminación puede estar aumentada en pacientes de edad avanzada, pero no se modifica en pacientes con insuficiencia renal. Las concentraciones plasmáticas de diltiazem también tienen una tendencia a ser más elevadas en caso de cirrosis hepática debido a la alteración del metabolismo oxidativo.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Los datos de estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis única y dosis repetidas, genotoxicidad o potencial carcinogénico. Estudios de toxicidad reproductiva: durante los estudios de toxicidad para la reproducción, diltiazem produjo anomalías esqueléticas, que consistieron principalmente en defectos en las extremidades y en la cola, así como un reducido número de deformaciones vertebrales y costales. Diltiazem también produjo una reducción del peso de las crías y de las tasas de supervivencia en ratones, ratas y conejos a dosis de 5 a 10 veces superiores a la dosis recomendada en humanos. No se observó deterioro de la fertilidad en ratas con dosis de hasta 100 mg/kg/día. DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, lactosa monohidratada, hidroxipropilmetilcelulosa, Povidona, alcohol etílico 96%*, agua purificada* *se evapora durante el proceso Incompatibilidades: No se han reportado. Periodo de validez: No administrar luego de la fecha de expiración indicada en el envase. Precauciones especiales de conservación: Consérvese a temperatura no mayor a 30 ° C, protegido de la humedad y la luz. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños. No administrar si observa el empaque dañado o deteriorado.

PRESENTACIÓN: DILTIAZEM 60 mg tableta se presenta en caja x 2 blíster x 10 tabletas c/u. Reg. San. GBE-0886-05-06. Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local (o se procederá a su devolución a la farmacia). SAEC.GFR.16.08.0301a

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DIAMICRON MR

Gliclazida 30 mg Comprimidos de Liberación Modificada Único tratamiento global, metabólico y vascular de la Diabetes Tipo 2 Eficaz, selectivo y protector

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DIAMICRON MR es especialmente fácil de prescribir y de tomar por los pacientes, pues se presenta en una forma de toma única; la dosis inicial y la pauta de ajuste de la posología es la misma en todos los pacientes diabéticos tipo 2 y no se necesita ningún período de transición cuando se prescribe a enfermos tratados previamente. INDICACIÓN: Diabetes tipo 2, con o sin complicaciones.

DOSIS INICIAL RECOMENDADA: 30 a 60 mg (1 a 2 comprimidos) al día con el desayuno según el caso: En pacientes no tratados previamente. En pacientes de edad avanzada. En pacientes con insuficiencia renal (CrCI ~ 15 ml/min). En pacientes tratados previamente, sin período de transición. Sólo o en asociación con una biguanida, un inhibidor de la alfa-glucosidasa, o insulina.

AJUSTE DE DOSIS: Según la respuesta individual. Incrementos de 30 mg (1 comprimido) en intervalos recomendados de 2-4 semanas y hasta un máximo de 120 mg (4 comprimidos) al día. La dosis promedio eficaz en la mayoría de los pacientes es de 2 comprimidos diarios siempre con el desayuno.

RECOMENDACIONES PARA LA ADMINISTRACIÓN: Una sola vez al día, vía oral con el desayuno, Los comprimidos se deben tragar enteros, sin masticarlos y sin partirlos. Conviene mantener el horario regular de comidas, incluido el desayuno. Si se omite una dosis: Se debe mantener sin cambios la parte de tratamiento desde el día siguiente.

PROPIEDADES: DIAMICRON MR se diferencia de otras sulfonilureas por poseer un anillo heterocíclico de contención-N con un nudo endocíclico. Restaura el pico inicial de secreción de insulina en respuesta a la glucosa. Potencia la acción de la insulina sobre la glucógeno-sintetasa muscular. Disminuye la producción de glucosa hepática. Efectos hemovasculares independientes de la glucemia antioxidante, disminuye la microtrombosis, reduce los niveles plasmáticos de los peróxidos lipídicos. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Una sola toma diaria de DIAMICRON MR de 30 mg a 120 mg, según el caso, mantiene eficazmente las concentraciones plasmáticas de gliclazida durante 24 horas. Los niveles plasmáticos disminuyen progresivamente, describiendo una curva en forma de meseta entre la sexta y la duodécima hora luego de la administración. La variabilidad intra-individual es baja. La gliclazida es completamente absorbida. La ingesta de alimentos no afecta el rango o nivel de absorción. En los pacientes de edad avanzada, no se observaron modificaciones clínicamente significativas en los parámetros farmacoquinéticos. EFECTOS ADVERSOS: Existe el riesgo de una hipoglucemia. La dieta el ejercicio prolongado o enérgico, o el consumo de alcohol pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Se han registrado perturbaciones gastrointestinales que pueden ser evitadas o minimizadas con la administración conjunta con el desayuno. Excepcionalmente, se han observado reacciones de la piel o de la mucosa Trastornos hematológicos, anemia, leucopenia o trombocitopenia han sido excepcionalmente observados. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la gliclazida o a uno de sus excipientes, diabetes tipo 1, insuficiencia hepática o renal severa, embarazo o lactancia, co-prescripción de miconazol.

PRESENTACIÓN: DIAMICRON MR: Caja x 30 comprimidos no ranurados. LES LABORATOIRES SERVIER Av. República del Salvador No. 734 y Portugal Telf.: 225-2522 225-2523 Fax: 226-7378 E-mail: servierecu@hotmail.com Distribuidor exclusivo: QUIFATEX, S.A. Quito, Ecuador

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Nuevo DIAPRESAN 80-160

Comprimidos recubiertos Venta bajo receta (Valsartan)

COMPOSICIÓN: Cada comprimido recubierto de DIAPRESAN 80 contiene: Valsartan 80 mg Excipientes: polvo de celulosa; crospovidona; dióxido de silicio coloidal; esterato de magnesio; celulosa microcristalina; laca recubrimiento color (HPMC - copovidona – polidextrosa – polietilenglicol – triglicéridos caprílico /cáprico - dióxido de titanio); rojo punzó 4R; laca recubrimiento brillo (HPMC – polietilenglicol); sacarina sódica. Cada comprimido recubierto de DIAPRESAN 160 contiene: Valsartan 160 mg Excipientes: polvo de celulosa; crospovidona; dióxido de silicio coloidal; esterato de magnesio; celulosa microcristalina; laca recubrimiento color (HPMC - copovidona – polidextrosa – polietilenglicol – triglicéridos caprílico /cáprico - dióxido de titanio); amarillo ocaso; laca recubrimiento brillo (HPMC – polietilenglicol); sacarina sódica.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antihipertensivo, antagonista especíﬁco de receptores de Angiotensina II. INDICACIONES: Hipertensión - Tratamiento de la hipertensión.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS: Acción farmacológica: La hormona activa del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es la angiotensina II, que se forma a partir de la angiotensina I por acción de la ECA. La angiotensina II se une a receptores específicos localizados en las membranas celulares de diversos tejidos y posee una amplia variedad de efectos fisiológicos que incluyen en particular, una participación directa e indirecta en la regulación de la tensión arterial. Como vasoconstrictor potente, la angiotensina II ejerce una acción vasopresora directa. Además, promueve la retención de sodio y estimula la secreción de aldosterona. El VALSARTAN es un antagonista específico y potente del receptor de angiotensina II, activo por la vía oral, que actúa selectivamente sobre el receptor (sub-tipo AT1), responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. El aumento de los niveles plasmáticos de angiotensina II como consecuencia del bloqueo del receptor AT1 con VALSARTAN estimularía al receptor AT2 no bloqueado, lo que antagonizaría los efectos del receptor AT1. El VALSARTAN no muestra actividad agonista parcial sobre el receptor AT1, por el cuál tiene mucho mayor afinidad (aproximadamente 20.000 veces mayor) que por el receptor AT2. El VALSARTAN no inhibe la ECA, conocida también como cininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada

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la bradicinina. Como no tienen efectos sobre la ECA y no potencian la bradicinina ni la sustancia P, es improbable que los antagonistas de la angiotensina ocasionen tos. En los ensayos clínicos en los que se ha comparado el VALSARTAN con los inhibidores de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente (P<0,05) menor en los pacientes tratados con VALSARTAN que en los tratados con inhibidores de la ECA (2,6% frente a 7,9%, respectivamente). En un ensayo clínico en el que participaron pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, sólo sufrieron tos 19,5% de los individuos tratados con VALSARTAN y 19,0% de los tratados con diuréticos tiazídicos, en comparación con 68,5% de los tratados con inhibidores de la ECA (P<0,05). El VALSARTAN no se une ni bloquea otros receptores de hormonas ni canales iónicos de importancia reconocida en la regulación cardiovascular. Hipertensión: La administración de DIAPRESAN a pacientes con hipertensión reduce la tensión arterial sin afectar a la frecuencia cardíaca. Tras la administración de una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva ocurre en la mayoría de los individuos en un plazo de 2 horas y la máxima reducción de la tensión arterial se alcanza en 4 a 6 horas. El efecto antihipertensor persiste más de 24 horas. Con tomas repetidas, la máxima reducción de la tensión arterial se alcanza generalmente en 2 a 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. La combinación con hidroclorotiazida proporciona una significativa reducción adicional de la tensión arterial. La supresión brusca de VALSARTAN no se ha asociado a hipertensión de rebote ni a otros efectos clínicos adversos. En estudios en los que se administraron múltiples dosis a pacientes hipertensos, el VALSARTAN no tuvo efectos notables sobre el colesterol, los triglicéridos en ayunas, la glucemia en ayunas ni el ácido úrico. FARMACOCINÉTICA: La absorción del VALSARTAN tras su administración oral es rápida, aunque la cantidad absorbida es muy variable. La biodisponibilidad absoluta media de DIAPRESAN es del 23%. El VALSARTAN presenta una cinética de eliminación multiexponencial (t½ α < 1 hora y t½ β de aproximadamente 9 horas). La farmacocinética del VALSARTAN es lineal en el intervalo de dosis probadas, no sufre cambios con la administración repetida y la acumulación es escasa con una toma diaria. Las concentraciones plasmáticas son similares en ambos sexos. El VALSARTAN se une en gran medida (94 a 97%) a las proteinas plasmáticas, sobre todo a la albúmina sérica. El volumen de distribución en estado de equilibrio estable es bajo (cerca de 17 L). El aclaramiento plasmático es relativamente lento (cerca de 2 L/h) en comparación con el flujo sanguíneo hepático (30L/h). El 70% de la dosis de VALSARTAN absorbida es excretada en las heces y el 30% en la orina, principalmente como compuesto inalterado. Cuando DIAPRESAN se administra con alimentos, el área bajo la curva (AUC) de concentración plasmática del VALSARTAN disminuye en un 48%, aunque aproximadamente 8 horas más tarde las concentraciones plasmáticas del fármaco son similares en los grupos que tomaron el fármaco con alimentos y en ayunas. Además, esta reducción de la AUC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que DIAPRESAN se puede administrar con o sin alimentos. El tiempo promedio para alcanzar la concentración pico y la vida

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

media plasmática de VALSARTAN en pacientes con insuﬁciencia cardíaca, son similares a las observadas en voluntarios sanos. Los valores de área bajo la curva y el Cmáx de VALSARTAN aumentan en forma lineal y son casi proporcionales al incremento de la dosis en los rangos de dosis estudiadas (40 a 320 mg en el día). El factor de acumulación promedio es de 1.7. El clearance aparente de VALSARTAN luego de su administración oral es de aproximadamente 4.5 L/hora. La edad no altera el clearance aparente en pacientes con insuﬁciencia cardíaca.

POSOLOGÍA, DOSIFICACIÓN, MODO DE ADMINISTRACIÓN: Hipertensión arterial: la dosis recomendada de DIAPRESAN es de 80 mg o 160 mg una vez por día, independientemente de la raza, la edad o el sexo. El efecto antihipertensivo se presenta dentro de las 2 semanas, y los efectos máximos se observan después de 4 semanas. En los pacientes cuya presión arterial no es adecuadamente controlada, la dosis diaria puede ser aumentada a un máximo de 320 mg o puede agregarse un diurético. Los pacientes que requieren reducciones mayores de su presión arterial, pueden iniciar el tratamiento con una dosis más alta. DIAPRESAN puede ser utilizado en un rango de dosis de 80 mg a 320 mg diarios, administrados una sola vez al día. DIAPRESAN puede administrarse asimismo con otros agentes antihipertensivos. Nota: No se requiere ajuste de dosis en los pacientes con alteración renal o en pacientes con insuﬁciencia hepática de origen no biliar y sin colestasis. Niños y adolescentes: No se han establecido la seguridad y la eﬁcacia de DIAPRESAN en niños y adolescentes (menores de 18 años). CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al VALSARTAN o a cualquiera de los excipientes de DIAPRESAN. Embarazo (ver “Embarazo y Lactancia”).

ADVERTENCIAS: Pacientes con depleción de sodio y/o volumen: En pacientes con depleción severa de sodio y/o depleción de volumen, tales como aquellos que reciben dosis elevadas de diuréticos, puede producirse raramente hipotensión sintomática luego de la iniciación del tratamiento con DIAPRESAN. La depleción de sodio y/o de volumen debe ser corregida antes de dar comienzo al tratamiento con DIAPRESAN, por ejemplo, reduciendo la dosis del diurético. Si se presenta hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición supina y de ser necesario se le administrará una infusión intravenosa de solución salina normal. El tratamiento puede ser

(Tabla 1)

Infecciones e infestaciones Enfermedades hematológicas y linfáticas Sistema inmunológico

Trastornos del oído y laberínticos Trastornos vasculares

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastiales Trastornos gastrointestinales

Trastornos de la piel y tejido celular subcutáneo

Trastornos musculoesquelético y del tejido conectivo

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración Trastornos psiquiátricos

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continuado una vez que la presión arterial se haya estabilizado. Estenosis de la arteria renal: La administración de DIAPRESAN, por corto plazo a 12 pacientes con hipertensión renovascular secundaria a estenosis unilateral de la arteria renal no indujo ningún cambio signiﬁcativo en la hemodinamia renal, la creatinina sérica o en la urea sanguinea (BUN). Sin embargo, puesto que otras drogas que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona pueden incrementar la urea en sangre y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral o unilateral de la arterial renal, se recomienda realizar controles sobre ambos parámetros como medida de seguridad.

PRECAUCIONES: Personas de edad avanzada: En personas de edad avanzada se ha observado una exposición sistémica algo mayor que en individuos jóvenes, pero no se ha demostrado que esto tenga alguna importancia clínica. Deterioro de la función renal: No se requiere ajuste de dosis en los pacientes con alteración renal. Sin embargo, no se dispone de información con respecto a casos severos (clearance de creatinina < 10 ml/min), por lo que se aconseja precaución. Deterioro de la función hepática: No se requiere ajuste de dosis en los pacientes con insuﬁciencia hepática. El VALSARTAN se elimina mayormente en forma inalterada por vía biliar. Los pacientes con trastornos obstructivos biliares mostraron un menor clearance del VALSARTAN, por lo que se tendrá especial cuidado cuando se administre VALSARTAN a estos pacientes. Embarazo y lactancia: Debido al mecanismo de acción de los antagonistas de la angiotensina II, un riesgo para el feto no puede ser excluído. Se ha informado que la exposición in útero a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) administrados a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre causa daño y muerte del feto en desarrollo. Hubo informes de abortos espontáneos, oligohidramnios y disfunción renal en el recién nacido cuando una mujer embarazada tomó VALSARTAN en forma inadvertida. Como sucede con cualquier droga que también actúa de manera directa sobre el SRAA, el DIAPRESAN no debe ser utilizado durante el embarazo. Si durante el tratamiento se detecta un embarazo, el DIAPRESAN debe ser suspendido tan pronto como sea posible. Se desconoce si el VALSARTAN es excretado en la leche humana. No obstante, el VALSARTAN fue excretado en la leche de ratas amamantadoras, por lo que no es aconsejable emplear DIAPRESAN en madres que amamantan. Hallazgos de laboratorio: En casos raros, el VALSARTAN puede asociarse con reducciones de la hemoglobina y el hematocrito. En

Común: Infecciones virales Poco común: Infección del tracto respiratorio superior, faringitis, sinusitis Muy rara: Rinitis Común: Neutropenia Muy rara: Trombocitopenia

Muy rara: Hipersensibilidad incluyendo enfermedad del suero Poco común: Vértigo Raro: Vasculitis

Poco común: Tos

Poco común: Diarrea, dolor abdominal Muy raro: Rash, prurito

Poco común: Dolor de espalda Muy rara: Artralgia, mialgia

Poco común: Fatiga, astenia, edema

Poco común: Insomnio, disminución de la libido

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experiencias clínicas controladas, el 0,8% y el 0,4% de los pacientes que recibieron DIAPRESAN mostraron reducciones significativas (> 20%) del hematocrito y la hemoglobina, respectivamente. En comparación el 0,1 % de los pacientes que recibieron placebo mostró disminuciones tanto del hematocrito como de la hemoglobina. Se observó neutropenia en el 1,9% de los pacientes tratados con VALSARTAN respecto del 1,6% de los pacientes tratados con un inhibidor de la ECA. En estudios clínicos controlados se observaron incrementos significativos de la creatinina, el potasio y la bilirrubina total en suero en el 0,8%, el 4,4% y el 6% de los pacientes tratados con VALSARTAN, respectivamente, contra el 1,6%, el 6,4% y el 12,9% de aquellos tratados con un inhibidor de la ECA. No es necesario un monitoreo especial de los parámetros de laboratorio en los pacientes con hipertensión esencial que reciben tratamiento con DIAPRESAN. En estudios clínicos en insuficiencia cardíaca, se observaron aumentos de más del 50% en el nitrógeno ureico (BUN) en el 16,6% de los pacientes tratados con VALSARTAN en comparación con el 6,3% de los pacientes tratados con placebo. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias: Tal como sucede con otros agentes antihipertensivos, se aconseja tener precaución cuando se conduzcan vehículos o se operen maquinarias. Interacciones: No se han hallado interacciones farmacológicas de importancia clínica. Los fármacos que se han estudiado en las experiencias clínicas comprenden la cimetidina, la warfarina, la furosemida, la digoxina, el atenolol, la indometacina, la hidroclorotiazida, la amlodipina y la glibenclamida. Puesto que el VALSARTAN no es metabolizado en grado significativo, no son de inducción metabólica o de inhibición del sistema del citocromo P450. Si bien el VALSARTAN presenta una alta ligadura a proteínas plasmáticas, los estudios in vitro no han demostrado ninguna interacción a este nivel con un rango de moléculas que comparten una alta ligadura proteica, tales como el diclofenac, la furosemida o la warfarina. El uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ej.: espirolactona, amilorida, triamtireno) y suplementos de potasio. Si esta medicación concomitante es considerada necesaria se aconseja tener precaución, ya que el VALSARTAN podría incrementar la potasemia.

REACCIONES ADVERSAS: En las experiencias controladas con placebo que comprendieron a 2.316 pacientes tratados con DIAPRESAN, la droga mostró una incidencia global de eventos adversos comparable con la del placebo. La fase de extensión de un estudio abierto a 6 meses de seguimiento que incluyó 642 pacientes con hipertensión tratados con VALSARTAN 320 mg mostró una incidencia de eventos adversos comparable con la observada en los estudios controlados con placebo. El siguiente cuadro de eventos adversos (Tabla 1) se basa en diez estudios controlados con placebo en pacientes tratados con diversas dosis de VALSARTAN (10-320 mg) por hasta 12 semanas. De los 2.316 pacientes, 1.281 y 660 recibieron 80 y 160 mg, respectivamente. En ninguno de los eventos adversos la incidencia pareció relacionarse con la dosis o la duración del tratamiento; en consecuencia se agruparon todos los eventos que tuvieron lugar bajo todas las dosis de VALSARTAN. La incidencia de estos eventos tampoco mostró asociación con el sexo, la edad o la raza. Se incluyen en el cuadro todas las experiencias adversas que presentaron una incidencia de 1% o más en el grupo de tratamiento con DIAPRESAN, independientemente de su asociación causal con la droga en estudio. También se incluyen las reacciones adversas a la droga de los informes postmarketing en pacientes hipertensos. Las frecuencias se deﬁnen de la siguiente manera: muy común (≥1/10); común (≥1/100), <1/10; poco común (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1000); muy rara (<1/10.000). SOBREDOSIFICACIÓN: Si bien no existen experiencias de sobredosis con DIAPRESAN, el principal signo que podría esperarse es la hipotensión marcada. Si la ingestión es reciente se deberá inducir el vómito. De otra

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forma, el tratamiento usual sería la infusión intravenosa de solución salina normal. Es improbable que el VALSARTAN sea removido por hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosiﬁcación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con 9-1-1.

PRESENTACIONES: DIAPRESAN 80 -160: Envases conteniendo 15 y 30 comprimidos recubiertos. CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO: Conservar a temperatura ambiente. Variación admitida entre 15°C y 30°C. No retirar del envase hasta el momento de su uso. Mantener fuera del alcance de los niños. Dirección Médica de Laboratorios Bagó. LABORATORIOS BAGÓ DEL ECUADOR S.A. Quito: Lizardo García E1080 y Av. 12 de Octubre, Edificio Alto Aragón. T: (593-2) 400-2400 Fax (593-2) 400-2401 Correo electrónico: dmedica@bago.com.ec www.bago.com.ec

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DIAPRESAN® D

Comprimidos Recubiertos Valsartan Hidroclorotiazida

COMPOSICIÓN: Diapresan D 80/12,5: Cada comprimido recubierto contiene: Valsartan 80 mg; hidroclorotiazida 12,5 mg. Excipientes: polvo de celulosa, crospovidona, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, laca recubrimiento color (HPMC - copovidona - polidextrosa - polietilenglicol - triglicéridos caprílico/cáprico - dióxido de titanio), óxido de hierro amarillo, laca recubrimiento brillo (HPMC - polietilenglicol), sacarina sódica. Diapresan D 160/12,5: Cada comprimido recubierto contiene: Valsartan 160 mg; hidroclorotiazida 12,5 mg. Excipientes: Polvo de celulosa, crospovidona, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, laca recubrimiento color (HPMC - copovidona - polidextrosa - polietilenglicol - triglicéridos caprílico/cáprico - dióxido de titanio), óxido de hierro amarillo, laca recubrimiento brillo (HPMC - polietilenglicol), sacarina sódica. Diapresan D 160/25: Cada comprimido recubierto contiene: Valsartan 160 mg; hidroclorotiazida 25 mg. Excipientes: Polvo de celulosa, crospovidona, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, laca recubrimiento color (HPMC - copovidona - polidextrosa - polietilenglicol triglicéridos caprílico/cáprico - dióxido de titanio), rojo punzó 4R, laca recubrimiento brillo (HPMC - polietilenglicol), sacarina sódica. ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antihipertensivo.

INDICACIONES: DIAPRESAN D (VALSARTAN e HIDROCLOROTIAZIDA) está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial. DIAPRESAN D puede usarse en pacientes cuya presión arterial no es controlada adecuadamente con monoterapia.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

DIAPRESAN D puede usarse como tratamiento inicial en pacientes que probablemente necesiten múltiples fármacos para lograr los objetivos de presión arterial. La elección de DIAPRESAN D como tratamiento antihipertensivo inicial se deberá basar en una evaluación de los beneficios y riesgos potenciales. Los pacientes con hipertensión grado II tienen un riesgo relativamente alto de eventos cardiovasculares (como por ejemplo: accidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca), insuficiencia renal y problemas visuales, por lo tanto un tratamiento rápido es clínicamente relevante. La decisión de usar una combinación como tratamiento inicial deberá ser personalizada y se ajustará de acuerdo a la presión arterial basal, al control de la misma y la mayor probabilidad de lograr el objetivo con una combinación en comparación con la monoterapia. Los objetivos de control de la presión arterial individual pueden variar en función del riesgo del paciente. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES: Acción Farmacológica: La hormona activa del Sistema ReninaAngiotensina-Aldosterona (SRAA) es la angiotensina II, la cual se forma a partir de la angiotensina I por medio de la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA). La Angiotensina II se une a receptores específicos situados en las membranas celulares de varios tejidos. Posee una amplia variedad de efectos fisiológicos, incluyendo en particular el compromiso tanto directo como indirecto en la regulación de la presión arterial. Como vasoconstrictor potente, la angiotensina II ejerce una respuesta presora directa. Asimismo, promueve la retención de sodio y la estimulación de la secreción de aldosterona. VALSARTAN es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II (Ang II) activo por vía oral. Actúa selectivamente en el subtipo del receptor AT1, el cual es responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. El aumento de los niveles plasmáticos de angiotensina II como consecuencia del bloqueo del receptor AT1 con VALSARTAN estimularía al receptor AT2 no bloqueado, lo que antagonizaría los efectos del receptor AT1. El VALSARTAN no muestra actividad agonista parcial sobre el receptor AT1, por el cual tiene mucho mayor afinidad (aproximadamente 20.000 veces mayor) que por el receptor AT2. VALSARTAN no inhibe la ECA, conocida también como quininasa II, la cual convierte a la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. No debe esperarse potenciación de los efectos colaterales relacionados con la bradiquinina. En los trabajos clínicos donde VALSARTAN fue comparado con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (p<0,05) en pacientes tratados con VALSARTAN que en los tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% versus 7,9% respectivamente). En un trabajo clínico de pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, el 19,5% de los individuos del estudio que recibieron VALSARTAN y el 19,0% de los que recibieron un diurético tiazídico experimentaron tos en comparación con el 68,5% de los pacientes tratados con un inhibidor de la ECA (p<0,05). VALSARTAN no se une ni bloquea a otros receptores hormonales o canales iónicos importantes en la regulación cardiovascular. La administración de VALSARTAN a pacientes con hipertensión produce reducción de la presión arterial sin afectar la frecuencia cardíaca. En la mayoría de los pacientes, luego de la administración de una sola dosis oral, el comienzo de la actividad antihipertensiva se produce dentro de las 2 horas, y el pico de reducción de la presión arterial se logra dentro de las 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas luego de su administración. Durante la administración repetida, la reducción máxima de la presión arterial con cualquier dosis generalmente se logra dentro de las 2-4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Combinado con HIDROCLOROTIAZIDA, se logra una reducción adicional de la presión arterial. Se evaluó la seguridad y la eficacia de DIAPRESAN D, como terapia inicial en pacientes con hipertensión arterial severa (definida con una PADs ≥ 110 mmHg y una

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PASs ≥ 140 mm Hg sin terapia antihipertensiva) en un estudio de 6 semanas multicéntrico, randomizado y doble ciego. Los pacientes fueron randomizados a recibir DIAPRESAN D (VALSARTAN e HIDROCLOROTIAZIDA 160/12,5 mg una vez al día) o VALSARTAN (160 mg una vez al día) seguido de la evaluación de la respuesta de la presión arterial. Los pacientes recibían un aumento de dosis a intervalos de 2 semanas. Los pacientes con terapia combinada fueron posteriormente tratados con 160/25 mg y luego 320/25 mg de VALSARTAN e HIDROCLOROTIAZIDA. Los pacientes tratados con monoterapia, a las 2 semanas pasaron a 320 mg seguidos de una dosis de mantenimiento similar, manteniendo el ciego del estudio. Se incluyeron 608 pacientes; la presión arterial media basal de la población total fue 168/112 mmHg. Luego de 4 semanas de tratamiento, la reducción de la presión arterial sistólica y diastólica fue 9/5 mmHg mayor en el grupo de pacientes tratados con DIAPRESAN D comparado con la monoterapia con VALSARTAN. Se observó una tendencia similar cuando los pacientes fueron agrupados de acuerdo al género, raza, edad. El sitio de acción de los diuréticos tiazídicos es principamente en el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que hay un receptor de alta afinidad en la corteza renal con un sitio de unión principal para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de NaCl en el túbulo contorneado distal. El modo de acción de las tiazidas es a través de la inhibición del simporte Na+Cl quizás compitiendo por el sitio de Cl- que afecta los mecanismos de reabsorción de electrolitos: Directamente, aumentando la excreción de sodio y cloruro en cantidades casi equivalentes. Indirectamente, acción diurética que reduce el volumen plasmático, con consiguientes aumentos en la actividad de la renina plasmática, aumentos en la secreción de aldosterona, aumentos en la pérdida de potasio en orina, y disminuciones en el potasio sérico. La relación renina-aldosterona está medida por la angiotensina II, por lo tanto la administración concomitante de un antagonista de los receptores de la angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada con estos diuréticos. FARMACOCINÉTICA: VALSARTAN: La absorción de VALSARTAN luego de la administración oral es rápida, a pesar de que la cantidad absorbida varía ampliamente. La biodisponibilidad absoluta promedio para VALSARTAN es del 23%. VALSARTAN muestra una cinética de declinación multiexponencial (t1/2 alfa < 1 hora y t1/2 beta de aproximadamente 9 horas). La farmacocinética de VALSARTAN es lineal en el rango posológico evaluado. No se observan cambios en la cinética de VALSARTAN con la administración repetida, y la acumulación es escasa cuando se lo administra una vez al día. Las concentraciones plasmáticas observadas fueron similares en hombres y en mujeres. VALSARTAN se une en un alto porcentaje a proteínas séricas (9497%), principalmente a la albúmina sérica. El volumen de distribución constante es bajo (aproximadamente 17 L). El clearance en plasma es relativamente lento (aproximadamente 2 L/h) cuando se locompara con el flujo sanguíneo hepático (alrededor de 30 L/h). De la dosis de VALSARTAN absorbida el 70% se excreta en heces y el 30% en orina, principalmente como compuesto sin modificación. Cuando VALSARTAN se administra con la comida, el área bajo la curva de concentración plasmática (ABC) disminuye un 48%, aunque a partir de aproximadamente 8 horas las concentraciones plasmáticas de VALSARTAN son similares para el grupo que ingirió alimentos y el grupo en ayunas. Sin embargo, esta reducción en el ABC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico. HIDROCLOROTIAZIDA: La absorción de HIDROCLOROTIAZIDA, después de una dosis oral, es rápida (tmax de aproximadamente 2 horas), con características de absorción similares tanto

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para suspensión como para comprimidos. La cinética de distribución y de eliminación ha sido generalmente descripta por función bioexponencial de declinación con una vida media terminal de 6-15 horas. El aumento en la ABC promedio es lineal y proporcional a la dosis en el rango terapéutico. No hay cambios en la cinética de la HIDROCLOROTIAZIDA con la administración repetida, y la acumulación es mínima cuando se la administra una vez al día. La biodisponibilidad absoluta de la HIDROCLOROTIAZIDA es del 6080% luego de la administración oral, excretándose > 95% de la dosis absorbida como compuesto sin cambios en la orina y aproximadamente el 4% como el hidrolizado, 2-amino-4-cloro-m-benzenodisulfonamida. Se ha informado que la administración concomitante con los alimentos puede aumentar o disminuir la disponibilidad sistémica de la HIDROCLOROTIAZIDA en comparación con el estado en ayunas. La magnitud de estos efectos es pequeña y de escasa importancia clínica. VALSARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA: La disponibilidad sistémica de la HIDROCLOROTIAZIDA disminuye en alrededor de un 30% cuando se la administra concomitantemente con VALSARTAN. La cinética de VALSARTAN no es afectada considerablemente por la administración concomitante de HIDROCLOROTIAZIDA. Esta interacción observada no afecta el uso combinado de VALSARTAN e HIDROCLOROTIAZIDA, ya que los estudios clínicos controlados demostraron un claro efecto antihipertensivo, mayor que el obtenido con la droga administrada sola, o con placebo. GRUPOS DE PACIENTES ESPECIALES: Ancianos: Se observó una exposición sistémica a VALSARTAN algo mayor en algunos ancianos que en individuos jóvenes; sin embargo, no se ha demostrado que esto tenga alguna importancia clínica. Determinados datos sugieren que el clearance sistémico de la HIDROCLOROTIAZIDA es reducido en pacientes de edad avanzada tanto sanos como hipertensos en comparación con voluntarios jóvenes sanos. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con una depuración de creatina entre 30 y 70 mL/min. No se dispone de información sobre el uso de DIAPRESAN D en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min) o en pacientes sometidos a diálisis. VALSARTAN se une considerablemente a las proteínas plasmáticas y no se elimina con diálisis.

Valsartan-Hidroclorotiazida: Se ha informado que la administración concomitante con los alimentos puede aumentar o disminuir la disponibilidad sistémica de la HIDROCLOROTIAZIDA en comparación con el estado en ayunas. La magnitud de estos efectos es pequeña y de escasa importancia clínica. VALSARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA: La disponibilidad sistémica de la HIDROCLOROTIAZIDA disminuye en alrededor de un 30% cuando se la administra concomitantemente con VALSARTAN. La cinética de VALSARTAN no es afectada considerablemente por la administración concomitante de HIDROCLOROTIAZIDA. Esta interacción observada no afecta el uso combinado de VALSARTAN e HIDROCLOROTIAZIDA, ya que los estudios clínicos controlados demostraron un claro efecto antihipertensivo, mayor que el obtenido con la droga administrada sola, o con placebo. Grupos de pacientes especiales: Ancianos: Se observó una exposición sistémica a VALSARTAN algo mayor en algunos ancianos que en individuos jóvenes; sin embargo, no se ha demostrado que esto tenga alguna importancia clínica. Determinados datos sugieren que el clearance sistémico de la HIDROCLOROTIAZIDA es reducido en pacientes de edad avanzada tanto sanos como hipertensos en comparación con voluntarios jóvenes sanos.

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Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con una depuración de creatina entre 30 y 70 mL/min. No se dispone de información sobre el uso de DIAPRESAN D en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min) o en pacientes sometidos a diálisis. VALSARTAN se una considerablemente a las proteínas plasmáticas y no se elimina con diálisis, al contrario de la HIDROCLOROTIAZIDA: La depuración renal de la HIDROCLOROTIAZIDA consiste en filtración pasiva y secreción activa en el túbulo renal. Como se trata de un compuesto que se elimina casi exclusivamente por los riñones, la función renal ejerce un efecto importante en la cinética de la HIDROCLOROTIAZIDA (ver “Contraindicaciones”). Insuficiencia hepática: En un ensayo de farmacocinética en pacientes con disfunción hepática leve (n=6) o moderada (n=5), la exposición al VALSARTAN prácticamente se duplicó en comparación con voluntarios sanos. Se carece de información sobre el uso del VALSARTAN en pacientes con insuficiencia hepática grave. La hepatopatía no influye significativamente en la farmacocinética de la de HIDROCLOROTIAZIDA, por lo que no se considera necesario reducir la dosis.

POSOLOGÍA / DOSIFICACIÓN – MODO DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de DIAPRESAN D es un comprimido recubierto por día. Cuando lo justifique el cuadro clínico puede utilizarse 80 mg de VALSARTAN más 12,5 mg de HIDROCLOROTIAZIDA, o 160 mg de VALSARTAN más 12,5 mg de HIDROCLOROTIAZIDA. En caso de necesidad, se podrán administrar 160 mg de VALSARTAN más de 25 mg de HIDROCLOROTIAZIDA o 320 mg de VALSARTAN más 25 mg de HIDROCLOROTIAZIDA. El efecto antihipertensivo máximo se observa dentro de las 2-4 semanas. Para el tratamiento inicial, la dosis usual de inicio de DIAPRESAN D es 160/12,5 mg una vez al día. La dosis se puede incrementar luego de 1 a 2 semanas de tratamiento hasta un máximo de un comprimido de 320/25 mg una vez al día. DIAPRESAN D no está recomendada como terapia inicial en pacientes con depleción del volumen intravascular (ver “Precauciones”) No se requiere ajuste posológico para pacientes con deterioro renal leve a moderado (clearance de creatinina > 30 mL/min). No se requiere ajuste posológico en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada de origen no biliar y sin colestasis (Ver “Precauciones”). No se ha establecido la seguridad y la eficacia de DIAPRESAN D en niños.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a VALSARTAN, HIDROCLOROTIAZIDA, a otras sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes de DIAPRESAN D. Embarazo (ver “Embarazo y Lactancia”). Deterioro hepático severo, cirrosis biliar y colestasis. Anuria, deterioro renal severo (clearance de creatinina < 30 mL/min.). Hipocalemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática. ADVERTENCIAS: Lupus eritematoso sistémico: Se ha informado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo la HIDROCLOROTIAZIDA, exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico. Estenosis de las arterias renales: En pacientes con estenosis unilateral o bilateral de las arterias renales o estenosis de un solo riñón, no se ha establecido la seguridad en el uso de DIAPRESAN D.

PRECAUCIONES: Electrolitos séricos: La administración concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio, o de otras drogan que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.) deberá hacerse con precaución. Se ha observado hipocalemia durante el trata-

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miento con diuréticos tiazídicos. Se recomienda el control frecuente del potasio sérico. El tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo la HIDROCLOROTIAZIDA, se ha asociado con hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas, incluyendo la HIDROCLOROTIAZIDA, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo cual puede derivar en hipomagnesemia. Pacientes con depleción de sodio y de volumen. En pacientes con depleción severa de sodio y/o volumen tales como los que reciben altas dosis de diuréticos, ocasionalmente puede producirse hipotensión sintomática luego de iniciar el tratamiento con DIAPRESAN D. La depleción de sodio y/o volumen deberá ser corregida antes de comenzar el tratamiento con DIAPRESAN D. Si se produce hipotensión, el paciente deberá ser colocado en posición supina, y si es necesario, se deberá administrar una infusión intravenosa de solución salina normal. El tratamiento puede continuarse una vez que la presión arterial se haya estabilizado. Deterioro de la función renal No se requiere ajuste posológico para pacientes con deterioro renal (clearance de creatinina > 30 mL/min.). En pacientes susceptibles, la consecuencia de la inhibición del SRAA, provocaría cambios en la función renal. En aquellos pacientes cuya función renal depende del SRAA (ej. Insuficiencia cardíaca severa), el tratamiento con drogas pertenecientes a los inhibidores de la enzima convertidora y los antagonistas de los receptores de la angiotensina, se han asociado a oliguria y/o uremia progresiva, y más raramente con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Similares resultados han sido reportados con DIAPRESAN D. En pacientes con deterioro renal severo (clearance de creatinina > 30 mL/min) y en pacientes sometidos a diálisis no hay datos disponibles para DIAPRESAN D. El VALSARTAN se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y no es eliminado por diálisis mientras que el clearance de HIDROCLOROTIAZIDA se logra mediante diálisis. El clearance renal de la HIDROCLOROTIAZIDA se compone de filtración pasiva y secreción activa en el túbulo renal. Como se espera para un compuesto que se depura casi exclusivamente a través de los riñones, la función renal tiene un marcado efecto sobre la cinética de la HIDROCLOROTIAZIDA (ver “Contraindicaciones”). Deterioro de la función hepática: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con deterioro de la función hepática leve a moderada sin colestasis. No obstante, DIAPRESAN D debe ser utilizado con precaución. La enfermedad hepática no altera significativamente la farmacocinética de la HIDROCLOROTIAZIDA. Otros trastornos metabólicos: Los diuréticos tiazídicos, incluyendo la HIDROCLOROTIAZIDA, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y aumentar los niveles séricos de colesterol, triglicéricos y ácido úrico.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS: El efecto antihipertensivo se puede incrementar con el uso concomitante de otras drogas antihipertensivas. La administración concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contiene potasio, o de otras drogas que pueden alterar los niveles de potasio (heparina, etc.) deberá hacerse con precaución y con frecuente control del potasio. Durante el uso conjunto de inhibidores de la ECA y tiazidas se observaron aumentos reversibles en las concentraciones séricas de litio y de su toxicidad. No hay experiencia con el uso concomitante de VALSARTAN y litio. En consecuencia, se recomienda el control de las concentraciones séricas de litio durante el uso concomitante. En la monoterapia con VALSARTAN no se hallaron interacciones farmacológicas de importancia clínicas y las siguientes drogas: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, amlodipina y glibenclamida. Por su parte, las tiazidas, inclu-

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yendo la HIDROCLOROTIAZIDA, potencian la acción de los derivados del curare. La administración concomitante de antiinflamatorios no esteroides (ej.: derivados del ácido salicílico, indometacina) puede disminuir la actividad diurética y antihipertensiva de DIAPRESAN D. La hipovolemia coexistente puede inducir insuficiencia renal aguda. El efecto hipokalémico de los diuréticos puede ser aumentado por el uso de diuréticos kaliuréticos, corticoesteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G o derivados del ácido salicílico. Asimismo puede ocurrir hipocalemia o hipomagnesemia inducidas por tiazida como efectos no deseados, favoreciendo el comienzo de arritmias cardíacas inducidas por la digital. En pacientes diabéticos tratados con HIDROCLOROTIAZIDA puede ser necesario reajustar la posología de la insulina y de agentes antidiabéticos orales. Durante la administración de diuréticos tiazídicos, incluyendo la HIDROCLOROTIAZIDA, puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol, puede aumentar el riesgo de efectos adversos causados por amantadina, puede incrementar el efecto hiperglucémico de diazóxido, y puede reducir la excreción renal de drogas citotóxicas (ej. Ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores. La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos se puede incrementar por el uso de agentes anticolinérgicos (ej. Atropina, biperideno), aparentemente por disminución de la motilidad gastrointestinal y velocidad de vaciamiento estomacal. En la literatura se ha informado acerca de la aparición de anemia hemolítica por el uso concomitante de hidrodroclorotiazida y metildopa. La colestiramina disminuye la absorción de los diuréticos tiazídicos, incluyendo la HIDROCLOROTIAZIDA. La administración de diuréticos tiazídicos, incluyendo la HIDROCLOROTIAZIDA, con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar el aumento del calcio sérico. El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones tipo gota. Embarazo y lactancia: Debido al mecanismo de acción de los antagonistas de angiotensina II, un riesgo para el feto no puede ser excluido. Se ha informado que la exposición intrauterina e inhibidores de la ECA, administrados a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre produce lesión y muerte fetal. Además, según datos retrospectivos, el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre se ha asociado con un posible riesgo de defectos congénitos. La exposición intrauterina a diuréticos tiazídicos, incluyendo la HIDROCLOROTIAZIDA, está asociada con trombocitopenia fetal o neonatal, y además se pudo asociar con otras reacciones adversas que han ocurrido en adultos. Se han reportado casos de abortos espontáneos, oligohidramnios e insuficiencia renal del neonato en mujeres embarazadas que inadvertidamente recibieron VALSARTAN. Al igual que cualquier droga que actúa directamente sobre el SRAA, no deberá utilizarse DIAPRESAN D durante el embarazo ni en mujeres que prevén embarazarse. Al prescribir fármacos que actúan en el SRAA a mujeres en edad de procrear, los profesionales deberán informarles sobre el posible riesgo que plantean durante el embarazo. Si el embarazo es detectado durante el tratamiento, DIAPRESAN D deberá ser discontinuado de inmediato (ver “Contraindicaciones”). Se desconoce si VALSARTAN se excreta en la leche humana. Sin embargo el VALSARTAN fue excretado en la leche de ratas en período de lactancia. La HIDROCLOROTIAZIDA atraviesa la placenta y es excretada en la lecha materna humana. Por lo tanto, no se recomienda el uso de DIAPRESAN D en madres que amamantan. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR VEHÍCULOS Y USAR MAQUINARIAS: Al igual que con otras drogas antihipertensivas, se recomienda tener precaución cuando se conducen automóviles o se manejan maquinarias.

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Datos de toxicidad preclínica: Estudios de toxicidad preclínicos en diferentes especies animales mostraron que con el uso de VALSARTAN, HIDROCLOROTIAZIDA y su combinación, no se encontraron indicios de toxicidad sistémica o en órganos efectores. En las ratas, dosis altas de la combinación de VALSARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA (de 100:31,25 a 600:187,5 mg/kg/de peso corporal) redujeron los parámetros eritrocitarios (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) y modificaron la hemodinamia renal (elevación moderada o pronunciada de la urea plasmática, aumento de las concentraciones plasmáticas de potasio y magnesio y aumentos leves del volumen de orina y de los electrolitos urinarios, basofilia tubular mínima a leve e hipertrofia de las arteriolas aferentes con la dosis máxima). En monos titi con dosis de 30:9,375 a 400:125 mg/kg, los cambios fueron similares pero más intensos, sobre todo con las dosis más elevadas resultando en una nefropatía con aumento de la urea y la creatinina. Las dos especies presentaron hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales. Se consideró que todos los trastornos se debieron al efecto farmacológico de la combinación de VALSARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA, que no es aditivo sino más bien sinérgico (10 veces más potente con respecto a la administración del VALSARTAN solo) y que produce una hipotensión prolongada, sobre todo en los monos titi. En el ser humano, la hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales no parece revestir importancia si se utilizan las dosis terapéuticas de la combinación de VALSARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA. Los resultados de toxicidad preclínica se atribuyen al efecto farmacológico de los compuestos, que parecen tener una acción sinérgica sin interacciones entre sí. En la práctica clínica, las acciones de los dos compuestos son aditivas y los resultados preclínicos no revisten importancia clínica. Carcinogénesis, mutagénesis: La combinación de VALSARTAN-HIDROCLOROTIAZIDA no fue evaluada para determinar mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad ya que no hubo evidencia de ninguna interacción entre los dos compuestos. No obstante, tanto VALSARTAN como HIDROCLOROTIAZIDA han sido evaluados individualmente para determinar mutagenicidad, clastogenicidad y carcinogenicidad con resultados negativos. REACCIONES ADVERSAS: Se evaluó la inocuidad de DIAPRESAN D en más de 4300 pacientes y, en general, las reacciones adversas han sido leves y transitorias. El siguiente cuadro se basa en las reacciones adversas de tres ensayos comparativos que incluyeron un total de 7616 pacientes, y en los que 4372 recibieron el VALSARTAN asociado con la HIDROCLOROTIAZIDA. La incidencia total de reacciones adversas a DIAPRESAN D fue similar a la del placebo. Todas las reacciones con una incidencia ≥ 1% en el grupo de DIAPRESAN D figuran en el siguiente cuadro, independientemente de su relación causa-efecto con el medicamento en investigación. VALSARTAN/ PLACEBO HCTZ (%) (%) N=4372* N=262 Cefalea 3.7 14.5 Mareos

3.5

3.8

Cansancio

1.6

1.5

Rinofaringitis** Infección de las vías respiratorias superiores Respiratorias Superiores tos Diarrea

Artralgia *

Lumbalgia

124

2.4 1.2 1.2 1.1 1.0 1.2

1.9 3.4 0.8 1.1 1.1 2.7

Incluye todas las combinaciones de VALSARTAN 80, 160 mg y 320 mg con HCTZ 12.5 y 25 mg La rinofaringitis abarca la faringitis y la rinitis. HCTZ:HIDROCLOROTIAZIDA

Otras reacciones adversas con una frecuencia inferior al 1% comprendieron: dolor abdominal, epigastralgia, ansiedad, artritis, astenia, bronquitis, bronquitis aguda, dolor torácico, mareos posturales, dispepsia, disnea, sequedad de boca, disfunción eréctil, gastroenteritis, hiperhidrosis, hipoestesia, hipopotasemia, hipotensión, gripe, insomnio, espasmos musculares, distensión muscular, náuseas, congestión nasal, dolor cervical, edema, edema periférico, otitis media, dolor en las extremidades, palpitaciones, parestesia, dolor faringolaríngeo, polaquiuria, pirexia, congestión sinusal, sinusitis, somnolencia, esguinces, taquicardia, acúfenos, infección urinaria, vértigo, infección vírica, vista borrosa, trastornos de la vista. Se ignora si estos efectos guardaban una relación causaefecto con el tratamiento. Los datos de farmacovigilancia revelaron casos muy raros de edema angioneurótico, exantema, prurito y otras reacciones de hipersensibilidad o alergia, entre ellas enfermedad del suero y vasculitis. Asimismo, se han comunicado casos muy raros de insuficiencia renal y mialgia, y algunos casos de edema pulmonar inducido por la HIDROCLOROTIAZIDA con infiltración granulocítica y depósito de IgG en las membranas alveolares. El edema pulmonar no cardiogénico podría constituir una reacción inmunitaria idiosincrásica rara a la HIDROCLOROTIAZIDA. Hallazgos de laboratorio: En el 3,7% de los pacientes tratados con DIAPRESAN D se observó una disminución ≥ 20% del potasio sérico con respecto a los que recibieron el placebo (3,1%) (ver “Precauciones”). En ensayos clínicos comparativos, el 1,9% y el 14,7% de los pacientes tratados con DIAPRESAN D presentaron elevaciones de la creatinina y del nitrógeno ureico en sangre (BUN), frente al 0,4% y el 6,3%, respectivamente, de los que recibieron el placebo. Se registró neutropenia en el 0,1% de los pacientes tratados con DIAPRESAN D, frente al 0,4% con el placebo. VALSARTAN: En los ensayos clínicos sobre la monoterapia con el VALSARTAN se notificaron las siguientes reacciones adversas adicionales con una incidencia inferior al 1%, independientemente de su relación causa-efecto con el medicamento en investigación: disminución de la libido, insuficiencia renal aguda, elevaciones ocasionales de los parámetros de la función hepática. HIDROCLOROTIAZIDA: La HIDROCLOROTIAZIDA ha sido ampliamente prescripta durante muchos años, por lo general en dosis superiores a las contenidas en DIAPRESAN D. Se han observado los siguientes efectos adversos en los pacientes tratados con diuréticos tiazídicos solos, incluyendo la HIDROCLOROTIAZIDA: Trastornos electrolíticos y metabólicos (Ver “Precauciones”) Otros Frecuentes: urticaria y otras formas de rash, pérdida del apetito, náuseas y vómitos leves, hipotensión postural la cual puede estar agravada por el uso de alcohol, anestésicos o sedantes, y disfunción eréctil. Raros: fotosensibilidad, dolor abdominal, constipación, diarrea, colestasis intrahepática o ictericia, arritmias cardíacas, cefalea, mareo o aturdimiento, trastornos del sueño, depresión, parestesias, trastornos de la visión, trombocitopenia, a veces con púrpura. Muy raros: vasculitis necrotizantes y necróliosis epidérmica tóxica, reacciones tipo lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, pancreatitis, leucopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica, reacciones de hipersensibilidad, dificultad respiratoria incluyendo neumonitis y edema pulmonar.

SOBREDOSIFICACIÓN: La sobredosis con VALSARTAN puede generar una marcada hipotensión, que podría conducir a una depresión del nivel de conciencia, colapso circulatorio y/o shock. Si la ingestión es reciente, deberá inducirse el vómito. De lo contrario, el tratamiento usual sería la infusión intravenosa de solución salina normal. VALSARTAN no puede ser eliminado por medio de hemodiálisis debido a su fuerte unión a las proteínas plasmáticas, mientras que el clerance de HIDROCLOROTIAZIDA será logrado mediante diálisis.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

PRESENTACIONES: Diapresan D 80/12,5: envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Diapresan D 160/12,5: envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Diapresan D 160/25: envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO: Conservar a una temperatura no mayor a 30°C. No retirar del envase hasta el momento de su uso. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños. Química Montpellier S.A., Virrey Liniers 673, Buenos Aires – Argentina.

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DILATREND®

Tabletas Beta bloqueador no selectivo con propiedades vasodilatadoras (Carvedilol)

COMPOSICIÓN: TABLETAS de 25 mg, 12,5 mg y 6,25 mg de carvedilol. PROPIEDADES: El carvedilol es un antiadrenérgico de acción múltiple con propiedades inhibidoras de los receptores adrenérgicos a1, ß1 y ß2, y efectos organoprotectores demostrados.

INDICACIONES: • Hipertensión arterial, principalmente para el tratamiento de la hipertensión esencial. • Tratamiento de la angina de pecho. • Tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica sintomática.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: Duración del tratamiento: El tratamiento es de larga duración, su suspensión debe ser gradual. Hipertensión arterial: Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis diaria única de 12,5 mg, durante los 2 primeros días. Después, se recomienda proseguir con una dosis diaria de 25 mg. Si es necesario, puede elevarse la dosis posteriormente a intervalos de dos semanas como mínimo, hasta alcanzar la dosis diaria máxima recomendada de 50 mg en una o en dos tomas al día. Angina de pecho: Se recomienda iniciar el tratamiento con 12,5 mg dos veces al día, durante los 2 primeros días. La dosis recomendada a continuación es de 25 mg dos veces al día. Si es necesario, puede elevarse la dosis posteriormente a intervalos de dos semanas como mínimo, hasta alcanzar la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg en dos tomas al día. Insuficiencia cardiaca crónica, sintomática y estable: La dosis recomendada para empezar el tratamiento es de 3,125 mg dos veces al día, durante 2 semanas. Si el paciente tolera esta dosis, se podrá aumentarla, a intervalos de dos semanas como mínimo, a dos tomas diarias de 6,25 mg primero, 12,5 mg después ulteriormente y 25 mg. Conviene elevar la dosis hasta el nivel máximo tolerado por el paciente. La dosis máxima recomendada es de 25 mg dos veces al día en todos los pacientes con ICC grave, leve o moderada con un peso inferior a 85 kg. En pacientes con ICC leve o moderada que pesen más de 85 kg, la dosis máxima recomendada es de 50 mg dos veces al día.

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CONTRAINDICACIONES: DILATREND no debe utilizarse en pacientes con: • Alergia al carvedilol o cualquier otro ingrediente de DILATREND. • Insuficiencia cardiaca inestable o descompensada • Insuficiencia hepática con manifestaciones clínicas Al igual que sucede con cualquier otro bloqueante ß, • Durante el embarazo y la lactancia. DILATREND está contraindicado en los pacientes con: • Bloqueo auriculo-ventricular (AV) de 2º o 3er grado (excepto si se ha implantado un marcapasos permanente). • Bradicardia grave (< 50 latidos/minuto). • Síndrome del nódulo sinusal enfermo (incluido bloqueo sinoauricular). • Hipotensión arterial grave (TA sistólica < 85 mmHg). • Choque cardiógeno. • Antecedentes de asma o broncoespasmo.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Se requiere precaución en los siguientes casos: Insuficiencia cardiaca crónica: Cuando DILATREND se asocie a un glucósido digitálico, pues ambos fármacos frenan la conducción AV. Insuficiencia renal: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): Pacientes que no estén recibiendo tratamiento por vía oral o inhalatoria, ya que pueden experimentar dificultad respiratoria. Diabetes: En los diabéticos, la administración de Dilatrend puede enmascarar o atenuar los signos y síntomas precoces de hipoglucemia. Vasculopatía periférica: Los bloqueantes ß pueden precipitar o agravar los síntomas de insuficiencia arterial. Fenómeno de Raynaud: Puede presentarse agudizaciones. Hipertiroidismo: DILATREND puede enmascarar los síntomas de hipertiroidismo. Anestesia general y cirugía mayor: A causa de la acción sinérgica inotrópica negativa e hipotensora de DILATREND y los anestésicos. Bradicardia: Si la frecuencia del pulso desciende a menos de 55 pulsaciones por minuto, debe reducirse la dosis de DILATREND. Alergia: Los bloqueantes ß pueden aumentar tanto la sensibilidad frente a los alérgenos como la intensidad de las reacciones anafilácticas. Psoriasis: Uso simultáneo de antagonistas del calcio: Se vigilará estrechamente el ECG y la tensión arterial cuando se administren de forma simultánea antagonistas del calcio del tipo del verapamilo o el diltiazem, u otros antiarrítmicos. Feocromocitoma: No se tiene experiencia con Dilatrend de su uso en esta enfermedad. Angina de Prinzmetal: No existe experiencia clínica sobre su uso en estos pacientes. Lentes de contacto (lentillas): Dilatrend disminuye la secreción lagrimal. EFECTOS SECUNDARIOS: La frecuencia de efectos secundarios, a excepción del mareo, los trastornos de la vista y la bradicardia, no Los efectos adversos más frecuentes observados fueron: Sistema nervioso central: Mareos, cefalea, generalmente de intensidad leve y sobre todo al comienzo del tratamiento, y astenia. Aparato cardiovascular: Frecuentes: bradicardia, hipotensión postural, hipotensión arterial y edema Aparato digestivo: náuseas, diarrea y vómitos. Hematología: Se han descrito casos aislados de leucocitopenia. Metabolismo: Frecuentes: aumento de peso e hipercolesterolemia. En los diabéticos son asimismo frecuentes la hiperglucemia, la hipoglucemia y el deterioro del control de la glucemia.

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INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Interac-ciones farmacocinéticas: Digoxina: Determinar con mayor frecuencia las concentraciones plasmáticas de digoxina al iniciar, ajustar o retirar el tratamiento con carvedilol. Insulina e hipoglucemiantes orales: Los bloqueantes ß pueden potenciar el efecto de la insulina y los hipoglucemiantes orales. Inductores e inhibidores enzimáticos: La rifampicina disminuyó en un 70% las concentraciones plasmáticas de carvedilol. La cimetidina aumentó el ABC del carvedilol en un 30%, pero sin modificar la Cmáx. Fármacos que reducen la cantidad de catecolaminas. Ciclosporina: Se recomienda vigilar estrechamente las concentraciones de ciclosporina tras iniciar el trata-miento con carvedilol, y ajustar en consecuencia la dosis de ciclosporina. Verapamilo, diltiazem y otros antiarrítmicos: En combinación con el carvedilol pueden aumentar el riesgo de trastornos de la conducción AV. Interacciones farmacodinámicas: Clonidina: La administración simultánea de la clonidina con un fármaco de actividad bloqueante ß puede potenciar los efectos hipotensores y bradicardizantes. Antagonistas del calcio: Se han descrito casos aislados de trastornos de la conducción hemodinámica al asociar el carvedilol y el diltiazem.

SOBREDOSIFICACIÓN: Síntomas y signos de intoxicación: Puede aparecer hipotensión arterial grave, bradicardia, insuficiencia cardiaca, choque cardiógeno y paro cardiaco. Es posible también que se presenten problemas respiratorios, broncoespasmo, vómitos, disminución del grado de conciencia y convulsiones generalizadas. Tratamiento de la intoxicación: Además de las medidas generales, es preciso vigilar las constantes vitales y corregirlas, si fuera necesario, en condiciones de cuidados intensivos. PRESENTACIÓN: Caja por 28 tabletas de 25 mg (Reg. San. No. 25.238-07-03), caja por 28 tabletas de 12,5 mg (Reg. San. No. 25.235-07-03) y caja por 28 tabletas de 6,25 mg (Reg. San. No. 25.237-07-03). BIBLIOGRAFÍA: Data on File of F. Hoffmann-La Roche. SOEXSA CÍA. LTDA.

Av. América N39-285 y Vozandes, Tercer Piso. Teléfonos: 6016946 / 6016947 Quito - Ecuador

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DIOSMINA / HESPERIDINA 450 mg / 50 mg® Comprimidos recubiertos

Cada comprimido (tableta) recubierto contiene: Diosmina 450 mg Hesperidina 50 mg Excipientes: Celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico, gelatina polvo, almidón glicolato sódico, lauril sulfato de sodio, dióxido de silicio, talco, estearato de magnesio, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol 3000, color FD&C amarillo No. 6 laca, óxido de hierro rojo, agua purificada.

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INDICACIONES: Qué es Diosmina + Hesperidina Genfar y para qué se utiliza: Diosmina + Hesperidina 450 mg + 50 mg es un medicamento venotónico: aumenta el tono de las venas y la resistencia de los capilares (pequeños vasos sanguíneos). Diosmina + Hesperidina 450 mg + 50 mg se utiliza para el alivio a corto plazo (durante dos-

tres meses) del edema y síntomas relacionados con la insuficiencia venosa crónica y para el tratamiento de las hemorroides.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Cómo se debe tomar Diosmina + Hesperidina Genfar: Siga estas instrucciones a menos que su médico le haya dado otras indicaciones distintas. Recuerde tomar su medicamento. Vía de administración: oral. La dosis terapéutica usual es la de 2 comprimidos (tabletas) recubiertos al día, repartidos en dos tomas, un comprimido (tableta) al medio día y otro por la noche, con las comidas. Si toma más Diosmina + Hesperidina 450 mg + 50 mg del que debe: No se han descrito casos de sobredosificación con Diosmina + Hesperidina Genfar. En caso de sobredosis o ingestión accidental, consulte inmediatamente a su médico. Si olvidó tomar Diosmina + Hesperidina 450 mg + 50 mg: Es importante tomar este medicamento cada día. Sin embargo, si olvidó tomar una o más dosis de Diosmina + Hesperidina Genfar, tome otra tan pronto como se acuerde y después siga con el tratamiento prescrito. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico. CONTRAINDICACIONES: En qué casos no debe tomar Diosmina + Hesperidina Genfar. No tome Diosmina + Hesperidina Genfar si usted: • Es alérgico (hipersensible) a los componentes de este medicamento. • Está en el primer trimestre de embarazo.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Se recomienda suspender la lactancia durante el tratamiento con Diosmina + Hesperidina Genfar. INTERACCIONES: Uso de Diosmina + Hesperidina Genfar con otros medicamentos. Informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente cualquier otro medicamento, incluso los adquiridos sin receta médica. No se conocen interacciones con los alimentos ni con otros medicamentos, en todo caso nunca debe tomar otro medicamento por iniciativa propia sin que se lo haya recomendado su médico.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA: Si está embarazada o en periodo de lactancia, o cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedar en embarazo, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento. No se tiene constancia de ningún efecto nocivo en la especie humana. Se debe de extremar la precaución en el uso de Diosmina + Hesperidina 450 mg + 50 mg durante el embarazo, valorando adecuadamente el posible beneficio de este medicamento durante el mismo. No se tiene constancia de si el medicamento pasa a la leche materna, se desaconseja su uso durante la lactancia. CONDUCCIÓN Y USO DE MÁQUINAS: No se ha descrito ningún efecto sobre la capacidad de conducción y uso de máquinas con Diosmina + Hesperidina Genfar.

POSIBLES EFECTOS ADVERSOS: Al igual que todos los medicamentos, Diosmina + Hesperidina Genfar puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Estos efectos adversos incluyen: - Frecuentes (menos de 1 de cada 10 pero más de 1 de cada 100): trastornos gastrointestinales (diarrea, indigestión, náuseas, vómitos).

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

- Poco Frecuente (menos de 1 de cada 100 pero más de 1 de cada 1.000): colitis (inflamación del colon.) - Raros (menos de 1 de cada 1.000 pero más de 1 de cada 10.000): trastornos del sistema nervioso (mareos, dolor de cabeza, malestar) y reacciones cutáneas (erupción cutánea, prurito, urticaria). - Frecuencia no conocida: dolor abdominal, edema aislado de la cara, labios y párpados (hinchazón). Excepcionalmente edema de Quincke (hinchazón rápida de tejidos tales como la cara, labios, boca, lengua o garganta que pueden causar dificultad para respirar). Estos efectos adversos se han notificado sin necesidad de interrumpir el tratamiento.

sa, la distensibilidad y la estasis. Esto aumenta el retorno venoso y reduce la presión venosa. Mejora el drenaje linfático, porque aumenta la frecuencia e intensidad de las contracciones autónomas del sistema, y por el aumento del número total de capilares linfáticos funcionales. Además, la Diosmina con la Hesperidina disminuyen el diámetro de los capi-lares linfáticos y la presión intralinfática.

CADUCIDAD: 2 años. No utilice Diosmina + Hesperidina Genfar después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad a los componentes del producto. Primer trimestre del embarazo. Se recomienda suspender la lactancia durante el tratamiento.

CONSERVACIÓN: Conservar a temperatura no mayor a 30 ° C, protegido de la humedad y la luz. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños. No administrar si observa el empaque dañado o deteriorado.

CONTENIDO DEL ENVASE: Diosmina + Hesperidina 450 mg + 50 mg se presenta en caja por 30 comprimidos en blíster PVC/aluminio por 10 comprimidos (tabletas) recubiertos cada uno. TITULAR: Colombia, Costa Rica, Ecuador, El Salvador, Guatemala, Honduras, Panamá: Winthrop Pharmaceuticals de Colombia S.A., con domicilio en Bogotá, Colombia. SAEC.GFR.16.08.0301a

FABRICADO / MANUFACTURADO POR: Sanofi-Aventis de Colombia S.A. Carrera 9 No. 30-29, Cali, Colombia

IMPORTADO Y/O DISTRIBUIDO POR: Genfar-Ecuador. Guayaquil – Ecuador Genfar Perú S.A. Lima, Perú Sanofi-Aventis de Venezuela S.A. _____________________________________

DIOSMINA MK® Tabletas Cubiertas Terapia sintomática – Insuficiencia Venosa (Diosmina, Hesperidina)

INDICACIONES: Terapia sintomática de la insuficiencia venosa crónica: sensación de pesantez en las piernas, prurito en las zonas maleolares, dolor al lado medio centro de las piernas (trayecto de la safena interna). POSOLOGÍA: La dosis usual recomendada es de 2 tabletas al día, repartidas en dos tomas, ingiriendo el medicamento después de los alimentos. Se recomienda un tratamiento que no supere los dos meses, salvo casos excepcionales hasta tres meses. Dosis diferentes a criterio médico.

PRECAUCIONES: Se recomienda ingerir las tabletas después de la comida y la cena. Este medicamento está destinado al tratamiento a corto plazo de la insuficiencia venosa, es decir por periodos inferiores a dos a tres meses. Si los síntomas no disminuyen rápidamente, debe practicarse un examen proctológico y el tratamiento debe ser revisado. EVENTOS ADVERSOS: Se han reportado náuseas, vómito, diarrea, dispepsia. Prurito, urticaria, erupciones hasta anafilaxis. Gastritis, náusea, vómitos y diarrea. Cefalea, malestar general y vértigo.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: No se han realizado estudios específicos sobre interacciones con alimentos o con otros medicamentos, pero a la fecha no se tienen reportes.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría N. Hasta el momento de la elaboración de este texto, la FDA no ha clasificado el fármaco, por tanto no se recomienda su uso durante este periodo de tiempo. No se ha reportado efectos teratogénicos o embriotóxicos en los estudios preliminares. Pero como no se han realizado estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas y teniendo en cuenta información en algunos reportes de modelos experimentales donde se ha producido por su acción prooxidante generación de especies reactivas de oxígeno y daño posterior al ADN, no se debe administrar este producto durante el embarazo. Igual al no conocer si se excreta por la leche materna, no se debe prescribir el medicamento durante la lactancia. RECOMENDACIONES GENERALES: Conservar a temperatura inferior a 30ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños. Medicamento de venta con receta médica. No usar este producto una vez pasada la fecha de vencimiento o caducidad.

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA CUBIERTA de DIOSMINA MK® contiene 450 mg de Diosmina micronizada y purificada, 50 mg de flavonoides expresados como Hesperidina micronizada y purificada; excipientes c.s.

PRESENTACIONES: DIOSMINA MK®, caja por 30 tabletas cubiertas de 500 mg (Reg. San. Nº GE-122-10-08).

MECANISMO DE ACCIÓN: La Diosmina prolonga el efecto vasoconstrictor de la noradrenalina en la pared de la vena, lo que aumenta el tono venoso, y por lo tanto puede reducir la capacitancia veno-

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DESCRIPCIÓN: La DIOSMINA MK® es un medicamento flebotrófico semisintético, compuesto por Diosmina y Hesperidina, ésta última miembro de la familia de los flavonoides, utilizado en el tratamiento de las enfermedad venosas, es decir, la insuficiencia venosa crónica y la enfermedad hemorroidal.

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Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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DUETO® Cápsulas Antihipertensivo

COMPOSICIÓN: DUETO® 50, cada cápsula contiene 50 mg de losartán potásico y 2.5 mg de amlodipina. DUETO® 100, cada cápsula contiene 100 mg de losartán potásico y 5 mg de amlodipina.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: DUETO® es un fármaco que combina los efectos de losartán, un antagonista de los receptores AT1 y un calcio antagonista como la amlodipina, para generar un potente efecto sinérgico antihipertensivo. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor y que libera aldosterona, es considerada un factor importante asociado a hipertensión arterial. Losartán y su metabolito activo antagonizan el efecto de la angiotensina II al bloquear selectivamente la unión de la angiotensina II al receptor AT1 del musculo liso vascular y de las suprarrenales. Losartán es administrado por vía oral y sufre el metabolismo de primer paso y se convierte en un metabolito activo, más potente que el losartán. La vida media del losartán es más corta que la de su metabolito activo. Los alimentos disminuyen la absorción y la concentración de losartán. Pequeñas cantidades se eliminan sin cambio y como metabolito activo por la orina y la bilis. Losartán y su metabolito se ligan en altísimas proporciones a las proteínas plasmáticas. La amlodipina es una dihidropiridina que bloquea los canales de calcio e inhibe el ingreso de calcio extracelular al músculo liso vascular y músculo cardiaco, ión necesario para la contracción muscular. El efecto sobre la frecuencia cardiaca no es significativo a dosis terapéuticas. El calcio sérico no se afecta con la amlodipina. La interacción de la amlodipina con el receptor de los canales de calcio es gradual lo que determina un inicio gradual del efecto. La amlodipina es un vasodilatador arterial periférico que actúan directamente en el músculo liso vascular causando una reducción de la resistencia vascular periférica y una disminución de la presión arterial. La amlodipina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, la biodisponibilidad no se altera con la presencia de alimentos, presenta una elevada ligadura a las proteínas. La amlodipina se convierte en metabolitos inactivos por metabolismo hepático, y la mayor parte se elimina por la orina. Presenta una prolongada vida media de eliminación. La combinación es efectiva en disminuir la presión arterial. El losartán y la amlodipina disminuyen la presión arterial por reducir la resistencia vascular periférica. La inhibición del ingreso de calcio y la reducción de la vasoconstricción de la angiotensina II son mecanismos complementarios. INDICACIONES: Tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes con inadecuado control con monoterapia. Tratamiento inicial de la hipertensión arterial en pacientes que requieren terapia combinada para alcanzar las metas de presión arterial.

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los componentes del producto.

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ADVERTENCIAS: Las drogas que afectan el sistema renina angiotensina administradas en el embarazo se asocian con: hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria, insuficiencia renal y muerte; oligohidramnios asociado con contracturas de las extremidades, deformación cráneo-facial e hipoplasia de pulmón; prematuridad, retardo de crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso. Por lo tanto cuando el embarazo es detectado, la

droga debe ser descontinuada. Puede ocurrir hipotensión en pacientes con depleción de volumen al iniciar el tratamiento con losartán. En estos casos es necesario corregir estas anormalidades antes del tratamiento, o disminuir la dosis de inicio. Los pacientes de raza negra con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda parecen no beneficiarse de losartán en reducir el riesgo de eventos cardiovasculares. En pacientes con enfermedad arterial coronaria severa puede presentarse angina y/o infarto agudo de miocardio cuando se inicia el tratamiento o cuando se ajusta la dosis de amlodipina.

PRECAUCIONES: Losartán está asociado con angioedema, y con incremento de las concentraciones de losartán en pacientes con cirrosis, en estos casos disminuir la dosis de inicio. Puede presentarse disfunción renal que se revierte al suspender la droga; e hipercalemia que es común en pacientes con disfunción renal con o sin diabetes tratados con losartán. Administrar con precaución en pacientes con disfunción hepática. No es necesario ajustar la dosis en casos de disfunción renal y en ancianos. EMBARAZO: Categoría D. Cuando se diagnostique embarazo durante el uso de la combinación losartán y amlodipina, debe descontinuarse en forma inmediata.

LACTANCIA: No se conoce si losartán y la amlodipina se eliminan por la leche materna, por esta razón debe evaluarse si suspender la lactancia o la droga considerando la importancia de la droga para la madre. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: La rifampicina disminuye las concentraciones de losartán y de su metabolito activo. El fluconazol disminuye la concentración del metabolito e incrementa la concentración de losartán y de amlodipina. Administrado con diuréticos ahorradores de potasio o sales de potasio incrementa el potasio sérico. Disminuye la eliminación del litio y puede producir neurotoxicidad. Los AINEs e I-COX-2 selectivos pueden producir disfunción renal reversible y disminuir el efecto antihipertensivo. La combinación con diuréticos y beta bloqueadores puede potenciar la respuesta hipotensiva.

REACCIONES ADVERSAS: Eventualmente los pacientes pueden presentar reacciones adversas a una u otra droga o a la combinación. La combinación generalmente es bien tolerada, pero el losartán en algunos casos puede producir diarrea, dispepsia, mialgias, dolor de espalda o de extremidades, mareo, insomnio, congestión nasal, sinusitis o congestión sinusal o tos. A diferencia de los I-ECA, la incidencia de tos seca es menor y equiparable al placebo. La frecuencia de reacciones adversas no parece estar relacionada con la dosis y son similares según sexo, raza y edad. La amlodipina eventualmente puede producir: cefalea, edema, fatiga, náusea, dolor abdominal, rubor facial, palpitaciones y mareo. Al igual que otros antagonistas de los canales de calcio, ocasionalmente se ha reportado: infarto de miocardio y arritmias.

POSOLOGÍA: Pacientes con control inadecuado por losartán solo o por amlodipina sola, se sugiere administrar DUETO® 50 una cápsula cada día, y se puede aumentar la dosis a DUETO® 100 una cápsula cada día según las necesidades y la respuesta del paciente. En el tratamiento inicial de la hipertensión se sugiere administrar la dosis más baja de la combinación y ajustar la dosis de acuerdo a la respuesta del paciente. PRESENTACIONES COMERCIALES: DUETO® 50: Cápsulas de 50 mg de losartán y 2.5 mg de amlodipina. Caja x 30 DUETO® 100: Cápsulas de 100 mg de losartán y 5 mg de amlodipina. Caja x 30

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

PHARMABRAND S.A. Veintimilla E9-26 y Leonidas Plaza, Edificio UZIEL, Piso 7, oficina 704-A Teléfono: (593-2) 3822480 dmedica@pharmabrand.com.ec www.pharmabrand.com.ec Quito-Ecuador

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ENALAPRIL GENFAR Tabletas Inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (Enalapril)

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: ENALAPRIL 20 mg tableta Cada TABLETA contiene: Enalapril maleato equivalente a: Enalapril 20 mg.

Un tratamiento previo con dosis altas de diuréticos puede resultar en una depleción de volumen y un riesgo de hipotensión cuando se inicia el tratamiento con enalapril. En estos pacientes se recomienda una dosis de inicio de 5 mg o menos. Si es posible, se debe interrumpir el tratamiento con diuréticos durante 2 3 días antes de iniciar el tratamiento con Enalapril. Se debe vigilar la función renal y el potasio sérico. La dosis habitual de mantenimiento es de 20 mg al día. La dosis máxima de mantenimiento es de 40 mg al día. Insuficiencia cardiaca/Disfunción ventricular izquierda asintomática: En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática, Enalapril se usa junto con diuréticos y, si es apropiado, con digitálicos o betabloqueantes. La dosis inicial de Enalapril en pacientes insuficiencia cardiaca sintomática o disfunción ventricular izquierda asintomática es de 2,5 mg y se debe administrar bajo estrecha supervisión médica para determinar el efecto inicial sobre la presión arterial. Si no se produce hipotensión sintomática después del inicio del tratamiento de la insuficiencia cardiaca con Enalapril, o si aparece y se trata con éxito, debe aumentarse la dosis gradualmente hasta la dosis de mantenimiento habitual de 20 mg, administrada en una o dos tomas, según la tolerancia del paciente. Este ajuste de la dosis puede realizarse a lo largo de un periodo de 2 a 4 semanas. La dosis máxima es de 40 mg al día administrada en dos tomas Población pediátrica: Hay experiencia limitada en ensayos clínicos sobre el uso de enalapril en pacientes pediátricos hipertensos. Tabla 1: Sugerencias para el ajuste de la dosis de Enalapril en pacientes con insuficiencia cardiaca/disfunción ventricular izquierda asintomática Semana Semana 1

Ácido (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-etoxi-1-oxo-4-fenilbutan2-il] amino] propanoil] pirrolidina-2-carboxilico; ácido (Z)-but-2-enedioico

FORMA FARMACÉUTICA: ENALAPRIL 20 mg se presenta en forma de tabletas para administración por vía oral. DATOS CLÍNICOS INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Hipertensión esencial. Tratamiento de la hipertensión leve a moderada Falla cardiaca congestiva. Hipertensión renovascular. Prevención de la insuficiencia cardiaca sintomática en pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática (fracción de eyección <35%).

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Vía de administración: oral. Posología: Los alimentos no afectan la absorción de Enalapril. La dosis debe ser individualizada según el perfil del paciente y la respuesta de la presión arterial. Hipertensión: La dosificación inicial es de 5 mg hasta un máximo de 20 mg, dependiendo del grado de hipertensión y del estado del paciente (ver más adelante). Enalapril se administra una vez al día. En la hipertensión leve, la dosis inicial recomendada es de 5 a 10 mg. Los pacientes con un sistema renina angiotensina-aldosterona muy activo (p. ej., hipertensión renovascular, sal y/o depleción del volumen, descompensación cardiaca, o hipertensión grave) pueden experimentar una caída excesiva de la presión arterial después de la dosis inicial. En estos pacientes se recomienda una dosis de inicio de 5 mg o menos y el inicio del tratamiento debe realizarse bajo supervisión médica

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Dosis mg/día Días 1 a 3: 2,5 mg/día* en dosis únicaDías 4 a 7: 5 mg/día en dos tomas

Semana 2 10 mg/día en dosis única o en dos tomas Semana 3 y 4 20 mg/día en dosis única o en dos tomas *Deben adoptarse precauciones especiales en los pacientes con insuficiencia renal o que estén tomando diuréticos (ver advertencias y precauciones).

Se deben vigilar cuidadosamente la presión arterial y la función renal tanto antes como después de iniciar el tratamiento con Enalapril, porque ha habido casos de hipotensión y (más raramente) de insuficiencia renal consiguiente. En pacientes tratados con diuréticos, si es posible, se debe disminuir la dosis de estos antes de iniciar el tratamiento con Enalapril. La aparición de hipotensión al administrar la primera dosis de Enalapril no significa que la hipotensión vuelva a aparecer durante el tratamiento prolongado, y no impide el uso continuado del medicamento. También se debe vigilar el potasio sérico y la función renal. Insuficiencia renal: En general deben prolongarse los intervalos entre las dosis de enalapril y/o reducirse la posología. Tabla 2: Posología en insuficiencia renal Aclaramiento de creatinina (CrCl) ml/min 30<CrCl<80 mL/min

10 < CrCl ≤ 30 mL/min CrCl ≤ 10 mL/min

Dosis mg/día 5 – 10 mg 2,5 mg

2,5 mg en los días de diálisis*

* Ver sección 4.4. El enalaprilato es dializable. Los días que no se haga diálisis se debe ajustar la dosificación a la respuesta de la presión arterial del paciente.

Uso en pacientes de edad avanzada: La dosis debe adecuarse a la función renal del paciente anciano.

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Población pediátrica: Hay limitada experiencia en estudios clínicos sobre el uso de Enalapril en pacientes pediátricos hipertensos. Para los pacientes que pueden tragar los comprimidos, la dosis debe ser individualizada según el perfil del paciente y la respuesta de la presión arterial. La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg en pacientes de 20 a <50 kg y de 5 mg en pacientes de ≥50 kg. Enalapril se administra una vez al día. Se debe ajustar la dosis según las necesidades del paciente hasta un máximo de 20 mg al día en pacientes de 20 kg a <50 kg y 40 mg en pacientes de ≥ 50 kg. No se recomienda Enalapril en recién nacidos y pacientes pediátricos con filtración glomerular <30mL/min/1,73 m², ya que no hay datos disponibles CONTRAINDICACIONES: • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a cualquier otro inhibidor de la ECA. • Embarazo y lactancia. • Niños menores de 14 años. • Antecedentes de angioedema asociado con tratamiento previo con inhibidor de la ECA. • Angioedema hereditario o idiopático. • Segundo y tercer trimestres del embarazo. • El uso concomitante de Renitec con medicamentos con aliskirén está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/ min/1,73 m²).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Hipotensión Sintomática: Raramente se observa hipotensión ortostática en pacientes hipertensos no complicados. La hipotensión sintomática es más probable que ocurra si el paciente hipertenso que recibe Enalapril tiene disminuido el volumen circulante debido, por ejemplo, a tratamiento con diuréticos, restricción de la ingesta de sal, diálisis, diarrea o vómito (ver secciones 4.5 y 4.8). En pacientes con insuficiencia cardiaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática. Ésta es más probable que ocurra en aquellos pacientes con grados más graves de insuficiencia cardiaca, como se refleja por el uso de dosis altas de diuréticos del asa, hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Se debe vigilar cuidadosamente a estos pacientes tanto al iniciar el tratamiento como cada vez que se ajusta la dosificación de Enalapril y/o el diurético. Consideraciones similares pueden ser aplicables a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en los que una disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. Si se produce hipotensión se debe poner al paciente en decúbito y, si es necesario, se le debe administrar solución salina isotónica por perfusión intravenosa. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye una contraindicación para dosis posteriores, que generalmente puede administrarse sin problemas una vez que la presión arterial ha aumentado después de la expansión de volumen. En algunos pacientes con insuficiencia cardiaca y presión arterial normal o baja, Enalapril puede ocasionar un descenso adicional de la presión arterial sistémica. Este efecto es previsible y generalmente no obliga a interrumpir el tratamiento. Si aparecen síntomas de hipotensión, puede ser necesario disminuir la dosificación y/o suspender la administración del diurético y/o de Enalapril. Estenosis de la válvula aórtica o mitral/Miocardiopatía hipertrófica: Como todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben administrarse con precaución a pacientes con obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo y evitarse en casos de choque cardiógeno y obstrucción hemodinámicamente significativa. Insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <80 ml/min) es necesario ajustar la dosis inicial de

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enalapril en función del aclaramiento de creatinina del paciente (ver sección 4.2) y posteriormente en función de la respuesta del paciente al tratamiento. En estos pacientes, la práctica médica habitual incluye controles regulares del potasio y la creatinina. Principalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal, se ha comunicado insuficiencia renal en asociación con enalapril. Si se descubre rápidamente y se trata adecuadamente, la insuficiencia renal cuando se asocia al tratamiento con enalapril es habitualmente reversible. Algunos pacientes hipertensos, sin indicios de enfermedad renal preexistente, han presentado aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina cuando se les ha administrado enalapril al mismo tiempo que un diurético. Puede ser necesario disminuir la dosificación de enalapril y/o suspender la administración del diurético. Esta situación puede aumentar la posibilidad de estenosis de la arteria renal subyacente. Hipertensión renovascular: Cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria renal de un único riñón funcionante reciben tratamiento con inhibidores de la ECA, aumenta el riesgo de hipotensión e insuficiencia renal. Puede darse cierta pérdida de función renal con pequeñas variaciones de la creatinina sérica. En estos pacientes, el tratamiento se iniciará bajo estricta vigilancia médica con dosis bajas, ajuste cuidadoso de la dosis y control de la función renal. Trasplante de riñón: No hay experiencia relativa a la administración de Enalapril en pacientes con un trasplante reciente de riñón. Por tanto, no se recomienda el tratamiento con Enalapril. Insuficiencia hepática: En casos raros, los inhibidores de la ECA se han asociado a un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis y progresa hasta necrosis hepática fulminante y (en ocasiones) muerte. Se desconoce el mecanismo de este síndrome. Si un paciente que recibe tratamiento con inhibidores de la ECA presenta ictericia o elevaciones importantes de las enzimas hepáticas, se suspenderá la administración del inhibidor de la ECA y será sometido al seguimiento médico apropiado. Neutropenia/Agranulocitosis: En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han comunicado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, la neutropenia es rara. Debe utilizarse enalapril con extrema precaución en pacientes con enfermedad del colágeno vascular, sometidos a tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol o procainamida, o que presentan una combinación de estas complicaciones, sobre todo si la función renal estaba alterada previamente. Algunos de ellos desarrollan infecciones graves que en unos pocos casos no respondieron al tratamiento antibiótico intenso. Si se emplea enalapril en estos pacientes, hay que considerar la realización periódica de controles de la cifra de leucocitos para informar sobre cualquier signo de infección. Hipersensibilidad/edema angioneurótico: Ha aparecido edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, incluyendo Enalapril. Esto puede suceder en cualquier momento durante el tratamiento. En estos casos, se debe suspender de inmediato la administración de Enalapril y se establecerá una vigilancia adecuada hasta asegurarse de la completa resolución de los síntomas antes de dar de alta al paciente. Incluso en aquellos casos en los que la hinchazón se limita se limita sólo a la lengua, sin disnea, los pacientes pueden necesitar una observación prolongada ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede no ser suficiente. Muy raramente, se han comunicado muertes debido a angioedema asociado con edema de laringe o edema de la lengua. Los pacientes con la lengua, glotis o laringe afectados son propensos a experimentar obstrucción de las vías respiratorias, especialmente aquellos con antecedentes de cirugía en las vías respiratorias.

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Si afecta a la lengua, la glotis o la laringe puede llegar a provocar la obstrucción respiratoria, por lo que se debe administrar rápidamente el tratamiento apropiado, que puede incluir una solución de adrenalina al 1:1.000 (0,3 a 0,5 ml) por vía subcutánea y/o medidas para asegurar una vía aérea adecuada. Se ha comunicado que los pacientes de raza negra que reciben inhibidores de la ECA tienen una mayor incidencia de angioedema comparados con los pacientes no negros. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con un tratamiento de inhibidores de la ECA, pueden tener un mayor riesgo de angioedema al ser tratados con un inhibidor de la ECA. Reacciones anafilactoides durante la desensibilización a himenópteros: Raramente, pacientes que han recibido inhibidores de la ECA durante la desensibilización con veneno de himenópteros han sufrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento con un inhibidor de la ECA antes de cada dosis de desensibilización. Reacciones anafilactoides en el curso de aféresis con LDL En casos raros, algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA durante una aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato han sufrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada aféresis. Pacientes en hemodiálisis: Se han comunicado reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo (p.ej., AN 69®) tratados de forma concomitante con un inhibidor de la ECA. En estos casos, debe considerarse la posibilidad de usar un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase diferente de agente antihipertensivo. Hipoglucemia: Los pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina que empiezan a usar un inhibidor de la ECA, deben ser informados de que vigilen estrechamente la hipoglucemia, especialmente durante el primer mes de uso combinado. Tos: Se ha notificado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva y persistente, y desaparece al suspender el tratamiento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos. Cirugía y anestesia: En los pacientes sometidos a operaciones de cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que provocan hipotensión, enalapril bloquea la formación de angiotensina II inducida por la liberación compensadora de renina. En estos casos, si se produce hipotensión y se considera que es debida a ese mecanismo, se puede corregir aumentando el volumen plasmático. Hiperpotasemia: Se han observado elevaciones en el potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril. Los factores de riesgo de desarrollar hiperpotasiemia incluyen a aquellos con insuficiencia renal, empeoramiento de la función renal, edad (> 70 años), diabetes mellitus, acontecimientos intercurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardiaca aguda, acidosis metabólica y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (ejemplo: espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio; o aquellos pacientes que tomen otros fármacos asociados con elevaciones del potasio sérico (ejemplo: heparina). El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, o sustitutos de la sal que contengan potasio, especialmente en pacientes con la función renal alterada, puede producir un incremento significativo del potasio sérico. La hiperpotasiemia puede causar arritmias graves, algunas mortales. Si el uso concomitante de enalapril y cualquiera de los fármacos mencionados anteriormente se considera necesario, éstos deben

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utilizarse con precaución y frecuente monitorización del potasio sérico. Litio: Normalmente no se recomienda la combinación de litio y enalapril (ver sección 4.5). Tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA y un bloqueante del receptor de la angiotensina El tratamiento concomitante de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de la angiotensina II debe limitarse a casos definiditos individualmente con estrecha vigilancia de la función renal, del potasio sérico y de la presión arterial. Población pediátrica: Hay limitada experiencia sobre la seguridad y eficacia en niños hipertensos > 6 años, pero no hay experiencia en otras indicaciones. Hay limitados datos disponibles sobre la farmacocinética en niños menores de 2 meses. No se recomienda Enalapril en niños en otra indicación distinta de la hipertensión. No se recomienda Enalapril en recién nacidos y pacientes pediátricos con filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m², ya que no hay datos disponibles. Embarazo: Durante el embarazo, no debe iniciarse el tratamiento con inhibidores de la ECA. A menos que el tratamiento continuado con inhibidores de la ECA se considere esencial, las pacientes que planeen un embarazo deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Cuando se confirme el embarazo, el tratamiento con los inhibidores de la ECA debe interrumpirse inmediatamente y, si es apropiado, deberá iniciarse un tratamiento alternativo. No está recomendado el uso de enalapril durante la lactancia (ver sección “Fertilidad, embarazo y lactancia”). Diferencias étnicas: Como sucede con otros inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, aparentemente enalapril es menos efectivo disminuyendo la presión arterial en pacientes de raza negra que en pacientes no negros, posiblemente debido a una mayor prevalencia de situaciones de niveles bajos de renina en los pacientes hipertensos de raza negra. Advertencia sobre excipientes: Este medicamento contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio: Los inhibidores de la ECA reducen la pérdida de potasio inducida por los diuréticos. Los diuréticos ahorradores de potasio (ejemplo: espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio pueden producir incrementos significativos del potasio sérico. Si está indicado el uso concomitante debido a una demostrada hipocalcemia, deben utilizarse con precaución y con frecuente monitorización del potasio sérico. Diuréticos (tiazida o diuréticos del asa): El tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede producir depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con enalapril (ver sección 4.4). Se pueden reducir los efectos hipotensores suspendiendo la administración del diurético, aumentando el volumen o la ingesta de sal o iniciando el tratamiento con una dosis baja de enalapril. Otros fármacos antihipertensivos: El uso concomitante de estoa fármacos puede aumentar los efectos hipotensores de enalapril. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir aún más la presión arterial. Litio: Se han comunicado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos con inhibidores de la ECA puede producir un

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aumento adicional de las concentraciones de litio y potenciar el riesgo de toxicidad por litio. No se recomienda el uso de enalapril con litio, pero si la combinación se considera necesaria, se deberán vigilar cuidadosamente las concentraciones séricas de litio. Antidepresivos tricíclicos/Antipsicóticos/Anestésicos/ Estupefacientes: El uso concomitante de determinadas especialidades farmacéuticas anestésicas, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede reducir aún más la presión arterial. Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa2(COX-2): Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX-2), pueden reducir el efecto de los diuréticos y de otros fármacos antihipertensivos. Por tanto, el efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de la angiotensina II o de los inhibidores de la ECA puede verse disminuido por los AINEs, incluidos los inhibidores de la COX-2. La administración crónica de AINEs puede reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA. La coadministración AINEs (incluyendo los inhibidores de la COX2) y los antagonistas del receptor de la angiotensina II o los inhibidores de la ECA tienen un efecto adicional sobre el incremento del potasio sérico y pueden provocar un deterioro de la función renal. Estos efectos generalmente son reversibles. Raramente pueden producirse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal comprometida (como ancianos o pacientes que tienen depleción de volumen, incluyendo aquellos en tratamiento con diuréticos). Por tanto, la combinación debe administrarse con precaución en pacientes con la función renal comprometida, se debe hidratar adecuadamente a los pacientes y se debe tener en consideración vigilar la función renal después de iniciar el tratamiento concomitante y después periódicamente. Oro: Raramente se han comunicado reacciones nitritoides (los síntomas incluyen rubor facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes en tratamiento con oro inyectable (aurotiomalato sódico) y tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA, incluyendo enalapril). Simpaticomiméticos: Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA. Antidiabéticos: Estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, hipoglucemiantes orales) puede causar un efecto mayor del descenso de la glucosa en sangre, con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno s más probable que ocurra durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal. Alcohol: El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA. Ácido acetilsalicílico, trombolítico y betabloqueantes: Enalapril puede administrarse sin peligro concomitantemente con ácido acetilsalicílico (a dosis cardiológicas), trombolíticos y betabloqueantes. Tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA y un bloqueante del receptor de la angiotensina: En las publicaciones se ha comunicado que en pacientes con enfermedad aterosclerótica establecida, insuficiencia cardiaca o con diabetes con daño terminal en un órgano, el tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA y un bloqueante del receptor de la angiotensina se asocia con una mayor frecuencia de hipotensión, síncope, hiperpotasemia y empeoramiento en la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) cuando se compara con el uso de un fármaco único del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El bloqueo dual (p.ej. combinar un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de la angiotensina II) debe limitarse a casos definidos individualmente con estrecha vigilancia de la función renal, del potasio sérico y de la presión arterial.

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FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA: Embarazo Inhibidores de la ECA: No se recomienda el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres del embarazo. La evidencia epidemiológica en relación al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no puede excluirse un pequeño aumento del riesgo. A menos que el tratamiento continuado con un inhibidor de la ECA se considere esencial, las pacientes que planeen un embarazo deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Cuando se confirme el embarazo, el tratamiento con los inhibidores de la ECA debe interrumpirse inmediatamente y, si es apropiado, deberá iniciarse un tratamiento alternativo. Se sabe que a exposición al tratamiento con inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo produce toxicidad para el feto humano (descenso de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad en recién nacidos (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia). Se ha producido oligohidramnios materno, probablemente ocasionando un descenso en la función renal fetal, y puede provocar contracturas en las extremidades, deformaciones craneofaciales y desarrollo pulmonar hipoplásico. Si la exposición a inhibidores de la ECA ha ocurrido durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda hacer una revisión ecográfica de la función renal y del cráneo. Los niños de madres que hayan tomado inhibidores de la ECA deben ser observados estrechamente en relación a hipotensión. Lactancia: Los limitados datos farmacocinéticas demuestran muy bajas concentraciones en la leche humana. Aunque estas concentraciones parecen ser clínicamente irrelevantes, no se recomienda el uso de Enalapril en la lactancia de niños prematuros y en las primeras semanas después del parto, debido al hipotético riesgo de efectos cardiovasculares y renales y porque no hay suficiente experiencia clínica. En caso de un lactante más mayor, puede considerarse el uso de Enalapril en una madre que está dando el pecho si este tratamiento es necesario para ella y debe observarse al niño por si aparece cualquier efecto adverso. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Se debe tener en cuenta que ocasionalmente se pueden producir mareos o cansancio al conducir vehículos o utilizar maquinaria.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Se ha observado un complejo sintomático que puede incluir alguna de las siguientes reacciones: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, prueba de anticuerpos nucleares positiva, aumento de la velocidad de sedimentación globular, eosinofilia y leucocitosis. También puede producirse erupción, fotosensibilidad u otras manifestaciones cutáneas. SOBREDOSIS: Hay limitados datos disponibles sobre la sobredosificación en humanos. La manifestación más notoria de sobredosificación que se ha observado hasta ahora ha sido hipotensión arterial intensa, a partir de unas seis horas después de la ingestión de los comprimidos, concomitante con el bloqueo del sistema renina angiotensina, y estupor. Los síntomas asociados a la sobredosificación de inhibidores de la ECA pueden incluir shock

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circulatorio, trastornos electrolíticos, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos. Se han comunicado niveles séricos de enalaprilato 100 y 200 veces superiores a los observados normalmente después de dosis terapéuticas después de la ingestión de 300 y 440 mg de enalapril, respectivamente. El tratamiento recomendado de la sobredosificación consiste en la administración por perfusión intravenosa de suero salino normal. Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en posición de shock. También se considerará la posibilidad de una perfusión de CLASIFICACIÓN POR SISTEMAS ORGÁNICOS

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos endocrinos:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos del sistema nervioso y psiquiátrico

FRECUENCIA

Trastornos gastrointestinales

Trastornos hepatobiliares

Frecuencia conocida

no Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)

Poco frecuentes Hipoglucemia Frecuentes

Cefalea, depresión

Confusión, somnolencia, insomnio, nerviosismo, parestesia, vértigo Alteraciones del sueño, problemas del sueño Visión borrosa Mareos Hipotensión (incluyendo hipotensión ortostática), síncope, dolor torácico, trastornos del ritmo cardiaco, angina de pecho, taquicardia.

Poco frecuentes Hipotensión ortostática, palpitaciones, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular*, posiblemente secundario a una excesiva hipotensión en pacientes de alto riesgo. Raras Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy raras Raras

Trastornos de la piel y del tejido Frecuentes subcutáneo Trastornos renales y urinarios

REACCIÓN ADVERSA

Poco frecuentes Anemia (incluyendo anemia aplásica y hemolítica) Raras neutropenia, descenso de la hemoglobina, descenso del hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes

Poco frecuentes Raras Trastornos oculares Muy frecuentes Trastornos cardiacos y vasculares Muy frecuentes Frecuentes

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

angiotensina II y/o la administración de catecolaminas por vía intravenosa, si se dispone de estos tratamientos. Si la ingestión es reciente, se tomarán medidas dirigidas a eliminar el maleato de enalapril (p. ej., vómito, lavado gástrico, administración de absorbentes y sulfato de sodio). Se puede extraer el enalaprilato de la circulación general por hemodiálisis. En caso de bradicardia resistente al tratamiento está indicada la implantación de un marcapasos. Se realizará una vigilancia continua de las constantes vitales, los electrolitos séricos, y las concentraciones de creatinina.

Fenómeno de Raynaud Tos Disnea Rinorrea, picor de garganta y ronquera, broncoespasmo/ asma Infiltrados pulmonares, rinitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica Náuseas Diarrea, dolor abdominal, alteración del gusto. Íleo, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, boca seca, úlcera péptica Estomatitis/aftas, glositis Angioedema intestinal Insuficiencia hepática, hepatitis-hepatocelular o colestásica, hepatitis incluyendo necrosis, colestasis (Incluyendo ictericia). Erupción cutánea, hipersensibilidad/edema angioneurótico: se ha comunicado edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe.

Poco frecuentes Diaforesis, prurito, urticaria, alopecia. Raras Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, pénfigo, eritroderma

Poco frecuentes Disfunción renal, insuficiencia renal, proteinuria. Raras Oliguria Trastornos del sistema Poco frecuentes Impotencia reproductor y de la mama Raras Ginecomastia Trastornos generales y de los Muy frecuentes Astenia lugares de administración Frecuentes Fatiga Poco frecuentes Calambres musculares, rubor, tinnitus, malestar general, fiebre. Exploraciones complementarias Frecuentes Hiperpotasemia, aumentos de la creatinina sérica Poco frecuentes Aumentos de la urea sanguínea, hiponatremia. Raras Aumento de las enzimas hepáticas, aumentos de la bilirrubina sérica. * Las tasas de incidencia en los ensayos clínicos fueron comparables entre los grupos de control activo y los grupos placebo.

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PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina. Código ATC: C09AA02 Enalapril (maleato de enalapril) es la sal maleato de enalapril, un derivado de dos aminoácidos, L-alanina y L-prolina. La enzima de conversión de angiotensina (ECA) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I a la sustancia hipertensora angiotensina II. Después de su absorción, enalapril se hidroliza a enalaprilato, que inhibe la ECA. La inhibición de la ECA produce un descenso de la angiotensina II en plasma que provoca un aumento de la actividad de la renina plasmática (al suprimir la retroinhibición de la liberación de renina), y una disminución de la secreción de aldosterona. La ECA es idéntica a la cininasa II. Por tanto, enalapril también puede bloquear la degradación de bradicinina, un potente péptido vasodepresor. Sin embargo, aún no se ha determinado la importancia de éste en los efectos terapéuticos de enalapril. Mecanismo de acción: Aunque se cree que el mecanismo por el que enalapril disminuye la presión arterial es principalmente la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, enalapril tiene acción antihipertensiva aún en pacientes con hipertensión con renina baja. Efectos farmacodinámicos: La administración de enalapril a pacientes hipertensos disminuye la presión arterial tanto en decúbito como de pie, sin aumentar significativamente la frecuencia cardiaca. La hipotensión postural sintomática es poco frecuente. En algunos pacientes, la reducción óptima de la presión arterial puede requerir varias semanas de tratamiento. La interrupción brusca del tratamiento con enalapril no se ha asociado con un aumento rápido de la presión arterial. La inhibición efectiva de la actividad de la ECA suele ocurrir 2 a 4 horas después de la administración de una dosis individual de enalapril por vía oral. Generalmente, la actividad antihipertensiva se inició al cabo de una hora, y la disminución máxima de la presión arterial ocurrió 4 a 6 horas después de la administración. La duración del efecto es dependiente de la dosis. Sin embargo, a las dosis recomendadas, los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se han mantenido durante por lo menos 24 horas. Propiedades farmacocinéticas Absorción: Enalapril administrado por vía oral se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones séricas máximas en el término de una hora. Basándose en su recuperación en la orina, la fracción de enalapril que se absorbe del comprimido de enalapril administrado por vía oral es del 60 % aproximadamente. La presencia de alimentos en el tubo digestivo no influye en la absorción oral de Enalapril. Tras la absorción, el enalapril oral se hidroliza rápida y extensamente en enalaprilato, un potente inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina. El enalaprilato alcanza concentraciones máximas en el suero 4 horas después de una dosis oral de enalapril. La semivida eficaz para la acumulación de enalaprilato después de varias dosis de enalapril oral es de 11 horas. En sujetos con función renal normal, las concentraciones séricas de enalaprilato alcanzaron su estado de equilibrio después de 4 días de tratamiento. Distribución: En el intervalo de concentraciones que son terapéuticamente apropiadas, la unión de enalaprilato a proteínas plasmáticas humanas no supera el 60%. Biotransformación: Excepto por la conversión en enalaprilato, no hay indicios de un significativo metabolismo de enalapril. Eliminación: La excreción de enalaprilato es principalmente renal. Los componentes principales en la orina son enalaprilato, que representa aproximadamente el 40% de la dosis y enalapril intacto (aproximadamente el 20%). Insuficiencia renal: La eliminación de enalapril y enalaprilato en pacientes con insuficiencia renal está aumentada. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 40-60 ml/min), el ABC de enalaprilato es el estado de equilibrio

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fue aproximadamente 2 veces superior al de pacientes con función renal normal después de la administración de 5 mg una vez al día. En la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min), el ABC aumenta aproximadamente 8 veces. La semivida eficaz de enalaprilato después de múltiples dosis de maleato de enalapril se prolonga en esta etapa de insuficiencia renal y el tiempo hasta el estado de equilibrio se retrasa. Enalaprilato puede eliminarse de la circulación general por hemodiálisis. El aclaramiento en diálisis es de 62 ml/min. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos preclínicos no revelan un riesgo especial para los humanos basándose en los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Los estudios de toxicidad sobre el desarrollo sugieren que enalapril no tiene efectos sobre la fertilidad y la actividad reproductora en ratas y no es teratógeno. En un estudio en el que se trató a ratas hembras antes del apareamiento y durante la gestación, se produjo un aumento de la incidencia de muerte de las crías durante la lactancia. Se ha demostrado que el compuesto atraviesa la placenta y se elimina con la leche materna. Se ha demostrado que los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, como clase, son tóxicos para el feto (producen lesión y/o muerte del feto) cuando se administran durante el segundo o tercer trimestre.

DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: ENALAPRIL 20 mg: Celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, lactosa monohidrato, almidón, Povidona, estearato de magnesio, almidón pregelatinizado. Incompatibilidades: No se han reportado. Periodo de validez: No administrar luego de la fecha de expiración indicada en el envase. Precauciones especiales de conservación: Consérvese a temperatura no mayor a 30 ° C, protegido de la humedad y la luz. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños. No administrar si observa el empaque dañado o deteriorado. PRESENTACIÓN: ENALAPRIL 20 mg se presenta en caja por 10, 30, 50, 420 tabletas en blíster PVC-PVDC/aluminio.

ENALAPRIL MK®

Tabletas Inhibidor de la Enzima Convertidora de Angiotensina (Enalapril)

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA de ENALAPRIL MK® 5 mg contiene 5 mg de Maleato de Enalapril; excipientes c.s. Cada TABLETA de ENALAPRIL MK® 20 mg contiene 20 mg de Maleato de Enalapril; excipientes c.s. DESCRIPCIÓN: ENALAPRIL MK® es un Inhibidor no sulfhídrico de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA), que puede ser utilizado como monoterapia o asociado a otros antihipertensivos especialmente diuréticos.

MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibe la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, debido a la inhibición de la ECA, una hidrolasa carboxi peptidildipéptido, en el sistema de ReninaAngiotensina-Aldosterona. Se presume que el aumento de las concentraciones de bradicinina o prostaglandina E2, también puede tener un papel en el efecto terapéutico del Enalapril. INDICACIONES: Hipertensión esencial, hipertensión renovascular y falla cardiaca congestiva.

POSOLOGÍA: Adultos y niños mayores de 14 años: En insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) iniciar con 2,5 mg al día e incrementar la dosis hasta obtener la respuesta terapéutica deseada. En hipertensión arterial se debe iniciar con 10 a 40 mg/día, administrados antes, durante o después de las comidas. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad al medicamento o a los componentes, lactancia, niños menores de catorce años de edad. Adminístrese con precaución en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia cardiaca congestiva. En pacientes con terapia diurética, daño renal o en adultos mayores. Debe hacerse estricto control de la función renal. Contraindicado en el embarazo o cuando se supone su existencia.

PRECAUCIONES: Durante el tratamiento pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad tipo angioedema en cualquier momento. Usar con precaución en enfermedades del colágeno, estenosis valvular (especialmente aórtica), hipercalemia; antes, durante y después de anestesia. Evitar escalar la dosis rápidamente que pudiera llevar a falla renal. En pacientes con falla renal se debe evaluar periódicamente la creatinina sérica durante los primeros tres meses. Usar con precaución en pacientes con falla renal, ICC o en pacientes que estén recibiendo diuréticos concurrentemente. La experiencia en niños es limitada. Los inhibidores de la ECA pueden ser los agentes preferidos en adultos mayores con ICC y diabetes mellitus (reduce proteinuria, efectos sobre el sistema nervioso central mínimos y sensibilidad a la insulina aumentada); sin embargo, debido a función renal disminuida se debe monitorizar cuidadosamente su tolerabilidad. Cuando se administre con inmunosupresores controlar el recuento leucocitario total y diferencial antes de iniciar el tratamiento y cada dos semanas durante los tres primeros meses. Uso concomitante con diuréticos ahorradores de potasio. Angioedema relacionado con tratamiento previo con cualquier antiinflamatorio no esteroideo; pacientes con angioedema idiopático o hereditario. Estenosis de la arteria renal, bilateral.

EVENTOS ADVERSOS: La mayor tasa de reacciones adversas se ha observado en ICC. Sin embargo, los efectos adversos observados con placebo también han sido mayores en esta población. Entre el 1 y el 10% de los pacientes en los estudios han reportado: Dolor precordial, hipotensión, hipotensión ortostática, taquicardia. Cefalea, debilidad, fatiga, mareo, erupciones. Bronquitis, disnea, tos. Anorexia, diarrea, dolor abdominal, disgeusia, estreñimiento, náuseas, vómito. Creatinina sérica aumentada, empeoramiento de la función renal (pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal, hipovolemia). En el 1% de los pacientes se ha reportado: Agranulocitosis, alopecia, angina de pecho, angioedema, ataxia, broncoespasmo, paro

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cardiaco, accidente cerbrovascular, depresión, eritema multiforme (síndrome Stevens-Johnson), dermatitis exfoliativa, arteritis de células gigantes, ginecomastia, alucinaciones, hemólisis con G6PD, púrpura de HenochSchönlein, hepatitis, ileo paralítico, impotencia, ictericia, infarto del miocardio, neutropenia, ototoxicidad, pancreatitis, edema, Síndrome de Sicca, lupus eritematoso sistémico, vértigo. Un síndrome que puede incluir fiebre, mialgia, artralgias, nefritis intersticial, vasculitis, “rash”, eosinofilia y anticuerpos antinucleares positivos con velocidad de eritrosedimentación elevada ha sido reportado con Enalapril y otros inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Aumento del efecto: El uso de suplementos de potasio, cotrimoxazol (dosis altas), antagonistas de los receptores de angiotensina II (losartán, candesartán, irbesartán, etc.), o diuréticos ahorradores de potasio (amiloride, espironolactona, triamterene), pueden aumentar los niveles séricos de potasio cuando se combinan con Enalapril. Los inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina pueden aumentar las concentraciones séricas y los efectos de la digoxina, el litio y las sulfonilureas. Los diuréticos pueden tener efectos hipotensores aditivos con los inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina, y la hipovolemia aumenta el potencial de efectos adversos renales de estos fármacos. En pacientes con daño renal, la coadministración con antiinflamatorios no esteroideos resultará en mayor deterioro de la función renal. El uso concurrente de inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina y halopurinol aumenta el riesgo de reacciones de hipersensibilidad. El ácido acetilsalicílico (en dosis altas) puede reducir el efecto terapéutico de los inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (no parece tener igual efecto a dosis bajas). La rifampicina puede disminuir el efecto de los inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina. Los antiácidos pueden disminuir la biodisponibilidad (separar la administración en 1-2 horas). Los antiinflamatorios no esteroideos reducen los efectos hipotensores de los inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (más probable en pacientes con renina baja o pacientes hipertensos dependientes de volumen). La hierba de San Juan puede disminuir la concentración sérica del Enalapril. Se debe evitar el consumo de efedra, yohimbé y gingseng (puede empeorar la HTA). Evite el ajo (puede aumentar el efecto antihipertensivo) y el regaliz (causa retención de sodio, líquidos e incrementa pérdida de potasio). EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría C (primer trimestre): Estudios en animales han mostrado un efecto adverso sobre el feto y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sin embargo los beneficios permiten utilizar el fármaco a pesar de sus riesgos potenciales. Categoría D (segundo y tercer trimestre): Existe evidencia de riesgo fetal humano, basados en información de reacciones adversas de estudios o experiencias de investigación clínica o de postcomercialización en humanos, pero beneficios potenciales de su uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a pesar de los riesgos potenciales. Durante la terapia con Enalapril se han reportado defectos craneanos, hipocalvaria/acalvaria, oligohidramnios, anuria persistente después del parto, hipotensión, defectos renales, disgenesia/displasia renal, falla renal, hipoplasia pulmonar, mortinatos. SOBREDOSIS: La experiencia clínica de la sobredosis de Enalapril es muy limitada, el síntoma principal que se debe esperar consiste en hipotensión, la cual debe ser manejada con la infusión de solución salina para mantener la presión arterial. Se ha documentado que el metabolito activo enaprilat, se puede remover del plasma mediante diálisis peritoneal.

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PRESENTACIONES: ENALAPRIL MK®, Caja por 50 tabletas de 5 mg (Reg. San. Nº 02083-MAC-07-02). ENALAPRIL MK®, Caja por 20 tabletas de 20 mg (Reg. San. Nº 00724-MAE-2-11-11). Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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EPINEFRINA

Inyectable Estimulante adrenérgico alfa y beta

COMPOSICIÓN: EPINEFRINA cada ampolla de 1 ml contiene 1 mg de clorhidrato de epinefrina. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: La epinefrina es un agonista alfa-1, alfa-2, beta-1, beta-2 y beta-3 adrenérgico. Vasoconstrictor, con actividad inotropa y cronotropa positiva. Broncodilatador e hiperglicemiante. La acción aparece entre 3 a 5 minutos por vía subcutánea y es ligeramente inferior por vía intramuscular. INDICACIONES: Emergencias en las que se requiere una respuesta de la actividad simpática: colapso circulatorio agudo, resucitación cardiopulmonar, broncoespasmo, reacciones anafilácticas, shock, hipotensión, hemorragias abundantes. Reducción de la presión intraocular en el glaucoma simple e hipoglicemia por shock insulínico.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la epinefrina o a los simpaticomiméticos. Pacientes con insuficiencia coronaria, dilatación cardíaca, arterioesclerosis cerebral, glaucoma con ángulo cerrado o feocromocitoma. EFECTOS ADVERSOS: La mayor parte de los efectos adversos afectan al sistema cardiovascular: vasoconstricción periférica, hipertensión, hemorragia cerebral, edema pulmonar, taquicardia, bradicardia refleja, arritmia cardíaca, angina y palpitaciones. En raras ocasiones se presenta mareo, anorexia, náusea y vómito.

POSOLOGÍA: La vía intravenosa se emplea solo para resucitación cardiorespiratoria, paro cardíaco y colapso. La vía subcutánea o intramuscular se emplea en reacciones anafilácticas agudas y broncoespasmo. Adultos: intravenoso: 0.5 a 1 mg (0.5 a 1 ml de solución acuosa al 1/1000), puede requerirse repetir la dosis cada 5 minutos. Niños: intravenoso: 0.01 mg/kg de peso y se repite la dosis cada 5 minutos si es necesario. PRESENTACIÓN: EPINEFRINA ampollas de 1 ml. Caja por 10.

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Laboratorios LIFE Casilla No. 17-001-00458 Quito, Ecuador

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EUCOR®

Lisinopril Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina

COMPOSICIÓN: Cada comprimido contiene 5, 10 y 20 mg de lisinopril anhidro.

MECANISMO DE ACCIÓN: Lisinopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), enzima que cataliza la conversión de angiotensina I en el péptido vasoconstrictor angiotensina II, que además estimula la secreción de aldosterona en la corteza suprarrenal. La inhibición de la ECA induce una reducción en las concentraciones de angiotensina II, lo que disminuye la actividad vasopresora y la secreción de aldosterona. Aunque se piensa que el control que lisinopril logra sobre la hipertensión arterial (HTA) se consigue mediante la inhibición del sistema renina angiotensina - Aldosterona, lisinopril también es antihipertensivo en pacientes hipertensos con renina baja. La ECA está presente en el endotelio vascular y su actividad está aumentada en pacientes diabéticos resultando en la formación de angiotensina II y destrucción de la molécula vasodilatadora bradicinina, factores que potencializan el nocivo efecto endotelial de la hiperglicemia. Lisinopril, al inhibir la ECA, disminuye la formación de angiotensina y suspende la destrucción de bradicinina, mejorando la disfunción endotelial. El efecto reductor de la pérdida de albúmina por orina en diabéticos está mediado por la reducción de la presión arterial así como por un efecto directo en los tejidos renales. FARMACOCINÉTICA: La absorción oral oscila entre 6-60% después de dosis entre 5-80 mg. La absorción no está afectada por los alimentos. El nivel plasmático máximo se alcanza en 7 horas y algo más tarde en pacientes con IAM. La vida media es de 12.6 horas. Lisinopril no se conjuga con las proteínas plasmáticas ni sufre proceso metabólico alguno. Se excreta sin cambios en la orina. INDICACIONES: • Hipertensión arterial esencial. • Hipertensión renovascular. • Insuficiencia cardiaca congestiva. • Infarto agudo de miocardio. • Complicaciones renales de la diabetes mellitus.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes del producto, historia de angioedema relacionado con un inhibidor de la ECA y pacientes con angioedema hereditario o idiopático.

PRECAUCIONES: Puede ocurrir hipotensión arterial sintomática al inicio o durante el tratamiento con lisinopril en pacientes con depleción de volumen (tratamiento diurético, deshidratación de cualquier causa, restricción en la ingesta de sal, hemodiálisis) o en pacientes con ICC, especialmente si es severa y el paciente ha estado recibiendo dosis altas de diuréticos, si ha desarrollado hiponatremia o coexiste insuficiencia renal. Cuando estos riesgos existen, la dosis inicial debe ser menor y debe monitorizarse convenientemente al paciente. Otros factores de riesgo son cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular (por el riesgo de des-

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

arrollar un infarto agudo de miocardio o un accidente cerebro vascular), estenosis aórtica o cardiomiopatía hipertrófica. Después de un IAM, los pacientes que tienen riesgo de deterioro hemodinámico por el uso de un vasodilatador, no deberían recibir lisinopril. Estos pacientes suelen estar en shock cardiogénico o tener cifras de presión sistólica < 100 mmHg. Las dosis deben regularse según lo que se expone en Posología. En estos pacientes, si existe evidencia de disfunción renal (hiperazoemia, proteinuria), tampoco debería iniciarse lisinopril. Algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único, al recibir terapia con inhibidores ECA, han mostrado incrementos de las cifras de azoados que desaparecen al descontinuar la medicación; esto es más frecuente si existe insuficiencia renal. Si además existe hipertensión renovascular, el riesgo de hipotensión aguda y de insuficiencia renal es mayor. En estos pacientes el tratamiento se inicia con dosis bajas, con monitorización cuidadosa y con incrementos muy controlados de la dosis. El tratamiento simultáneo con diuréticos no está recomendado. Algunos pacientes hipertensos, incluso aquellos sin antecedentes de disfunción renal, pueden presentar incrementos en las cifras de azoados al iniciar el tratamiento con lisinopril, especialmente cuando se usa en conjunto con diuréticos. Esto suele ser transitorio pero debería considerarse la disminución de la dosis o la suspensión si no se observa mejoría. Algunos pacientes pueden desarrollar hiperkalemia especialmente los que tienen insuficiencia renal, los diabéticos, los que usan diuréticos ahorradores de potasio, o los que reciben suplementos de potasio. Se han reportado algunas reacciones anafilactoideas con lisinopril. Algunas de ellas pueden presentarse en pacientes que reciben hemodiálisis con membranas de alto flujo, o en ciertas personas predispuestas (sobre todo de raza negra) o que han desarrollado angioedema con inhibidores de la ECA. En estas circunstancias, el medicamento debe suspenderse y ofrecer tratamiento apropiado de soporte vital y antialérgico. Muy raramente se han presentado casos de angioedema de cabeza y cuello; aún en casos sin dificultad respiratoria, se necesita una observación cercana por riesgo de obstrucción de la vía aérea. Pacientes predispuestos a esta complicación son los que tienen afectación laríngea o antecedentes de cirugía previa de la vía aérea. Muy ocasionalmente se ha asociado a los IECA con ictericia colestásica y hepatitis que pueden progresar a necrosis hepática fulminante. Los IECA pueden producir hiperkalemia que suele resolverse espontáneamente, aunque ha motivado la suspensión del tratamiento en 0,6% de los pacientes. El uso de IECA en conjunto con antidiabéticos e insulina pueden producir hipoglicemia. Embarazo: categoría D, no debe usarse. Los inhibidores ECA pueden causar morbimortalidad fetal cuando se administran durante el segundo o tercer trimestre del embarazo. Si se detecta el embarazo en una paciente que está recibiendo lisinopril, suspenderlo inmediatamente a menos que su médico lo considere vital para la salud de la madre. Lactancia: no se conoce si lisinopril se excreta en la leche materna. Usar con precaución. Pediatría: no se ha establecido la seguridad y eficacia de lisinopril. Geriatría: en estudios clínicos no se han demostrado cambios en la seguridad y eficacia de la droga. Precaución en ancianos con insuficiencia renal. Insuficiencia renal: requiere ajuste posológico de acuerdo a lo expuesto en Posología. Insuficiencia hepática: no requiere ajuste de dosis. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Con diuréticos el efecto antihipertensivo suele ser aditivo pero puede aparecer una respuesta exagerada (hipotensión). Con insulina o antidiabéticos orales: se puede potenciar la hipoglicemia. Con indometacina o

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AINEs: puede disminuir la eficacia de lisinopril, puede empeorar una insuficiencia renal de base. Con litio: aumento de sus niveles.

REACCIONES ADVERSAS: Lisinopril es generalmente bien tolerado y la mayoría de sus efectos adversos son leves y transitorios. Los más frecuentes son mareo, cefalea, diarrea, fatiga, tos y náusea. Otros efectos menos frecuentes son hipotensión ortostática, rash y astenia. Han habido reportes de edema angioneurótico, IAM, enfermedad cerebrovascular, palpitaciones, taquicardia, dolor abdominal, dispepsia, boca seca, hepatitis (hepatocelular o colestásica), pancreatitis, alteraciones del humor, confusión, parestesia, vértigo, trastornos del sueño y del sentido del gusto, broncoespasmo, rinitis, sinusitis, alopecia, diaforesis, prurito, urticaria, síndrome de Stevens-Johnson, impotencia, oligoanuria, insuficiencia renal, fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia, fotosensibilidad. Como alteraciones de laboratorio se han descrito leucocitosis, eosinofilia, ANA positivo, velocidad de sedimentación alta, alteraciones reversibles de las pruebas de función renal y/o hepática, depresión de la médula ósea, hiperkalemia, e hiponatremia.

POSOLOGÍA: Hipertensión arterial esencial (HTA): la dosis de inicio usual es de 10 mg/día. Se realiza una titulación de la dosis cada 2-4 semanas de acuerdo a la respuesta de la presión arterial hasta llegar a una dosis de mantenimiento que suele ser de 20 a 40 mg/día. La dosis máxima que se ha utilizado es de 80 mg/día. Los pacientes hipertensos que han estado en tratamiento con diuréticos tienen riesgo de desarrollar hipotensión arterial aguda al iniciar lisinopril. Los diuréticos deberían suspenderse 2-3 días antes de iniciar EUCOR; si esto no es posible, iniciar con dosis más bajas (5 mg/día). Los pacientes con insuficiencia renal deben recibir dosis ajustadas al grado de enfermedad determinado por el clearence de creatinina (CDC). Si el CDC es menor a 10 ml/min la dosis inicial es de 2.5 mg/día. Si el CDC está entre 10 y 30 ml/min, la dosis inicial es de 2.5-5 mg/día. Finalmente, si el CDC está entre 31 y 70 ml/min, la dosis inicial será de 5-10 mg/día. Posteriormente se titula la dosis de acuerdo al control que se obtenga sobre la HTA hasta un máximo de 40 mg/día. Hipertensión renovascular: por el riesgo de hipotensión aguda es conveniente iniciar con dosis de 2.5-5 mg/día. Posteriormente se ajustan de acuerdo al control logrado sobre la HTA. Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC): EUCOR, a dosis iniciales de 2.5 mg/día, puede utilizarse en asociación con diuréticos y/o digitálicos. Posteriormente puede hacerse ajustes posológicos a intervalos de 1 mes de acuerdo a la respuesta clínica individual de cada paciente. El rango de dosis efectivas usuales está entre 5 y 20 mg/día. Los pacientes que han estado en intensa terapia diurética o que tienen depleción hidroelectrolítica de cualquier origen, tienen riesgo de desarrollar hipotensión aguda. Por ello, deberían corregirse estos problemas previamente y el efecto de la primera dosis de EUCOR debe ser convenientemente monitorizado. Infarto agudo de miocardio: el tratamiento con lisinopril se instituye dentro de las primeras 24 horas del inicio de los síntomas, en conjunto con las otras medidas como trombolíticos, antiagregantes plaquetarios y beta-bloqueadores. La primera dosis es de 5 mg, seguida 24 horas después de otros 5 mg y 48 horas después de 10 mg, para luego seguir con 10 mg/día por 6 semanas. Si el paciente ha desarrollado síntomas de ICC, deberá continuar con EUCOR de acuerdo a lo expuesto anteriormente. Los pacientes que tienen una presión arterial sistólica < 120 mmHg los 3 primeros días después del infarto, deben iniciar con 2.5 mg. Si aparece hipotensión durante la fase de mantenimiento (presión sistólica < 100 mmHg) la dosis se reduce a 5 mg/día, con reducciones temporales a 2.5 mg/día de ser necesario. Si la hipotensión es < 90 mmHg durante más de 1 hora la medicación debe suspenderse. Complicaciones renales de la diabetes mellitus: 10-20 mg/día.

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SOBREDOSIFICACIÓN: Los síntomas incluyen hipotensión severa, insuficiencia renal y alteraciones electrolíticas. Se requiere una monitorización cercana y un tratamiento de soporte intensivo. Los métodos para prevenir la absorción clásicos pueden utilizarse si están indicados, al igual que los que favorecen la eliminación, especialmente la hemodiálisis (excepto con membranas de alto flujo tipo poliacrylonitrile). PRESENTACIÓN: EUCOR® comprimidos ranurados de 5, 10 y 20 mg de lisinopril. Caja por 20. Laboratorios LIFE Casilla No. 17-001-00458 Quito, Ecuador

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EUGLUCON® Tabletas Hipoglucemiante oral (Glibenclamida)

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA contiene: 5 mg de glibenclamida.

PROPIEDADES Y FARMACOCINÉTICA: Hipoglice-miante Oral. La glibenclamida se absorbe rápidamente por vía oral y se une a proteínas plasmáticas. Su vida media es de aproximadamente 5 horas. Su pico máximo se alcanza a las 2 o 4 horas posteriores a su administración. Han sido identificados dos metabolitos hidroxilados y un tercero no especificado que carecen de actividad hipoglucemiante significativa. Se excreta por la orina, siendo la mitad excretada dentro de las primeras 6 horas y el resto dentro de las siguientes 24 horas. Se excreta también por heces y por bilis. INDICACIONES: Diabetes del adulto (Diabetes Tipo 2), cuando es insuficiente un tratamiento dietético.

CONTRAINDICACIONES: Descompensación metabólica grave con acidosis (especialmente precoma y coma diabético), estados hipoglucémicos, función renal marcadamente disminuida o insuficiencia hepática grave, disfunción tiroidea severa, pacientes diabéticos insulino-dependientes, hipersensibilidad a la glibenclamida, embarazo. No ingerir bebidas alcohólicas.

DOSIS: Iniciar con 1/2 tableta al día antes del desayuno. Aumentar cada vez 1/2 tableta hasta estabilizar la situación metabólica. Generalmente el efecto máximo se consigue con una dosis diaria de 3 tabletas, pero en algunos casos puede llegarse a las 4 tabletas.

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DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El nivel de glucemia fijado como meta en el tratamiento es, en principio, el parámetro que rige la dosis de glibenclamida, que deberá ser la mínima efectiva. El tratamiento con EUGLUCON® sólo deberá ser iniciado bajo supervisión médica. El paciente deberá tomar la glibenclamida a la hora y en la dosis indicada por el médico; las eventualidades, tales como el olvido de la ingestión de una dosis, no deben ser corregidas ingiriendo una dosis mayor en la siguiente toma. Las medidas que deberán tomarse ante esta y otras eventualidades como omisiones de alimentos, deberán ser discutidas y acordadas entre el médico y el paciente con anticipación. Ante el hecho de la ingestión de una dosis extra o elevada de glibenclamida se debe de consultar inmediatamente un médico.

Dosis única diaria: Iniciar, especialmente en pacientes con tendencia a la hipoglucemia o con peso menor de 50 kg con media tableta (2.5 mg), antes del desayuno o de la comida principal. Si los resultados de la prueba de glucemia son satisfactorios, mantener esta dosificación. De no ser así, se incrementará la dosis a razón de 1/2 en 1/2 tableta en intervalos de una a dos semanas, bajo monitoreo constante de la glucemia hasta un máximo de 2 tabletas (10 mg) como dosis única diaria. Dosis Fraccionada: En caso de requerir más de 2 tabletas (10 mg) diarias, la dosis excedente debe repartirse durante el día (antes de la comida o cena), incrementando ésta en caso de ser necesario, a razón de 1/2 tableta (2.5 mg) cada vez bajo monitoreo estricto hasta una dosis máxima de 3 a 4 tabletas (15 a 20 mg) al día. Cambio de otro hipoglucemiante a EUGLUCON®: No hay una relación posológica exacta entre la glibenclamida y otros hipoglucemiantes orales, por lo cual el cambio deberá realizarse siempre bajo supervisión médica estricta. Se deberá iniciar el tratamiento a las 24 horas de la última toma del producto anterior, empezando con media tableta (2.5 mg) y continuar con el esquema de dosificación antes descrito aún en los casos en que el paciente esté bajo dosis máximas de otro hipoglucemiante oral; si el hipoglucemiante a sustituir es cloropropamida, se deberá esperar 48 horas, salvo una mejor opinión del médico. EFECTOS SECUNDARIOS: Debido a que la glibenclamida disminuye los niveles sanguíneos de glucosa, puede producir hipoglucemia (en ocasiones prolongada y severa). Esto sucede cuando hay una desproporción entre la posología, la dieta, el ejercicio físico y otros factores que influyen sobre el metabolismo. Los síntomas de la hipoglucemia pueden incluir cefalea, apetito desmedido, nausea, vómito, astenia, somnolencia, trastornos del sueño, inquietud, agresividad, falta de concentración, hipodinamia, hiporreactividad, depresión, confusión, trastornos del lenguaje, afasia, trastornos visuales, temblor, paresias, trastornos sensoriales, mareo, sensación de impotencia, pérdida del autocontrol, delirio, crisis convulsivas, estupor y pérdida de la conciencia hasta el coma, respiración superficial y bradicardia. Pueden presentarse, además, signos de respuesta adrenérgica compensatoria tales como: diaforesis, piel húmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho y arritmias cardiacas. El cuadro clínico de un ataque de hipoglucemia, puede confundirse con el de un ataque cardiaco. Los síntomas casi siempre desaparecen al corregir la hipoglucemia. Especialmente al inicio del tratamiento con glibenclamida, puede haber cambios en la refracción ocular, debido a la normalización de la glucosa en la sangre. En casos aislados, puede haber elevación de los niveles de enzimas hepáticas y trastornos de la función del hígado (p. ej. Colestasis e ictericia) y hepatitis reversibles al suspender la glibenclamida, aunque pudieran progresar a insuficiencia hepática severa. Excepcionalmente intolerancia gastrointestinal (náuseas, sensación de plenitud gástrica) leve y pasajera, que generalmente no amerita suspensión del tratamiento. Reacciones de hipersensibilidad cutánea, posibles reacciones de alergia cruzada a sulfonamidas y derivados sulfamídicos, disminución de la tolerancia al alcohol. Raramente, alteraciones del sistema hematopoyético (disminución de la cifra de plaquetas, eritrocitos y leucocitos) y anemia hemolítica (rara), que en principio son reversibles a la suspensión de la glibenclamida. EMBARAZO Y LACTANCIA: La glibenclamida no debe ser administrada durante el embarazo; en caso necesario deberá sustituirse por insulina. Las pacientes que planeen embarazarse deberán comunicarlo a su médico, recomendándose la sustitución por insulina en dichas pacientes. Para prevenir su posible ingestión a través de la leche materna, no debe administrarse glibenclamida a mujeres que se encuentren lactando, de juzgarse necesario deberá sustituirse por insulina o suspender la lactancia.

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Cuando se usa glibenclamida simultáneamente con otros fármacos, debe tomarse en cuenta lo siguiente: Fármacos que pueden potenciar la acción hipoglucemiante de EUGLUCON®: Bloqueadores de receptores beta, fibratos, biguanidas, cloranfenicol, derivados cumarínicos, fenfluramina, Inhibidores de la MAO, fenilbutazona, feniramidol, fosfamida, salicilatos, sulfinpirazolona, sulfonamidas, compuestos de tetraciclina, miconazol, insulina, inhibidores de la ECA, esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas, apazona, ciclofosfamida, disopiramida, fluoxetina, oxifenbutazona, ácido paraaminosalicílico, pentoxifilina (a altas dosis por vía parenteral), probenecid, quinolonas, guanetidina, tritocualeno, trosfofamida. Fármacos que pueden disminuir la acción hipoglucemiante de EUGLUCON®: Abuso de laxantes, corticosteroides, ácido nicotínico (a dosis elevadas), estrógenos, progestágenos, derivados de la fenotiazina, saluréticos, agentes simpaticomiméticos, hormonas tiroideas, acetazolamida, barbitúricos, diazóxido, glucagon, difenilhidantoína, rifampicina. Otras Interacciones: Los antagonistas de los receptores H2, la clonidina y la reserpina pueden potenciar o disminuir la acción hipoglucemiante de EUGLUCON®. La acción del fármacos simpaticolíticos tales como los ß-bloqueadores, la clonidina, guanetidina y reserpina, pueden enmascarar parcial o totalmente los signos de respuesta adrenérgica compensatoria. La ingestión de alcohol, tanto aguda como crónica, tiene la acción impredecible de potenciar o disminuir el efecto hipoglucemiante de la glibenclamida. La glibenclamida puede potenciar o disminuir el efecto de los derivados cumarínicos. SOBREDOSIFICACIÓN: La sobredosificación puede dar lugar a hipoglucemia. Si aparece ésta, los pacientes deben comer o beber algún alimento que contenga azúcar y recibir asistencia médica adecuada. Si se diagnostica o se sospecha un coma hipoglucémico, debe administrarse al paciente una inyección intravenosa rápida de solución glucosada concentrada. En los adultos se puede iniciar con 40 ml de solución glucosada al 20%. Debe ir seguida de una infusión continua de solución glucosada al 10% a una velocidad que mantenga el nivel de azúcar en sangre por encima de 100 mg/dl.

PRESENTACIÓN: Caja por 100 tabletas de 5 mg (Reg. San. No. 24.199-12.01). BIBLIOGRAFÍA: Data on File of F. Hoffmann-La Roche. SOEXSA CÍA. LTDA.

Av. América N39-285 y Vozandes, Tercer Piso. Teléfonos: 6016946 / 6016947 Quito - Ecuador

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EXPANSIA

Tabletas recubiertas Antiagregante plaquetario (Clopidogrel)

COMPOSICIÓN: Cada tableta recubierta de 75 mg contiene: Clopidogrel 75 mg.

PROPIEDADES: Clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin-difosfato (ADP) a su receptor plaquetario y la activación subsiguiente del complejo GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo

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de esta forma la agregación plaquetaria. Es necesaria la biotransformación de clopidogrel para conseguir la inhibición de la agregación plaquetaria. Clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas, mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado. El clopidogrel se caracteriza por una menor incidencia de reacciones secundarias que la ticlopidina, en particular a nivel cutáneo, gastrointestinal o dermatológico. Además, a diferencia de la ticlopidina, el clopidogrel no requiere una monitorización hematológica rutinaria. El clopidogrel se utiliza para prevenir episodios arterioscleróticos (infarto de miocardio, ictus, y muerte vascular) en pacientes con historia reciente de accidente cerebrovascular, cardio o perivascular. El estudio CAPRIE, mostró que el clopidogrel era más afectivo que la aspirina reduciendo el número de eventos arterioscleróticos en sujetos de alto riesgo. El general, la tolerancia asociada al empleo del clopidogrel es parecida a la de la aspirina. Sin embargo, las hemorragias gastrointestinales son menos frecuentes con el primero. Por el contrario, el clopidogrel parece ocasionar una incidencia algo mayor de neutropenias que la aspirina. INDICACIONES: - Enfermedades Cardiovasculares solas o asociadas a factores de riesgo cardiovasculares. (Infarto agudo de miocardio, infarto cerebral, muerte de origen cardiovascular). - Profilaxis en pacientes con alto riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular o cerebral trombótica. - Síndrome metabólico. - Diabetes mellitus. - Pacientes sometidos a técnicas cardiológicas invasivas (Bypass coronario, Angioplastía coronaria, Prótesis valvulares). CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo. Sangramiento activo (hemorragia gastrointestinal, hemorragia cerebral). Pacientes con disfunción moderada o grave de las funciones hepáticas o renales. Pacientes menores de 18 años. En mujeres embarazadas o en fase de lactancia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: La administración conjunta con ácido acetilsalisílico puede aumentar el potencial hemorrágico de los pacientes tratados con ambas drogas, pero el aumento no es significativo. La administración concomitante con AINES puede estar asociada a altas tasas de sangrado gastrointestinal. La cimetidina, drogas estrogénicas y fenobarbital pueden alterar la farmacocinética cuando se lo administra conjuntamente con Clopidogrel.

PRECAUCIONES: Embarazo y Lactancia. Se debe evaluar de parte del médico si los beneficios superan a los riesgos potenciales. Es un fármaco de Categoría B en el embarazo. EFECTOS COLATERALES: Dolor abdominal; Dispepsia; Constipación; Diarrea; Hemorragia gastrointestinal; Rash cutáneo. PRESENTACIÓN: Tabletas recubiertas 75 mg x 14. Tabletas recubiertas 75 mg x 28. LABORATORIOS STEIN S. A. Parque Empresarial Ciudad Colón Edificio Corporativo I Mz 275 Solar 5 Teléfono: 3-731390 Guayaquil – Ecuador

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FENOFIKAN® 160 Cápsulas (Normolipemiante)

COMPOSICIÓN: Cada cápsula contiene: Fenofibrato Retard 160 mg en microgránulos de liberación cronogramada. DESCRIPCIÓN: El mecanismo de acción del Fenofibrato es complejo, y varía en función del fármaco. En general, actúa sobre los Receptores nucleares llamados PPARg, con lo que regulan a la baja el gen de la Apo CIII y a la alta los genes de las Apo AI y Apo AII, proteínas transportadoras de ácidos grasos, de la oxidación de ácidos grasos y de la Lipoproteína lipasa. La consecuencia práctica es que inhibe la síntesis hepática de las VLDL y aumenta su Catabolismo periférico, lo que favorece la hidrólisis de partículas ricas en TG y la cesión de colesterol de las VLDL a las HDL. También disminuye la lipólisis periférica restringiendo la oferta de ácidos grasos al hígado, normaliza la composición de las LDL y aumenta la actividad del receptor de LDL. Como consecuencia, hacen descender los niveles basales de VLDL y TG acompañándose de ligeras disminuciones de CT y elevaciones de las HDL y de reducción de cifras basales de cLDL. El Fenofibrato es igualmente efectivo en pacientes diabéticos con hiperlipoproteinemia tratados con insulina o con hipoglucemiantes orales, sin afectar la glucemia. Los efectos del Fenofibrato sobre el perfil lipídico se mantienen durante tratamientos prolongados. Adicionalmente, Feno-fibrato reduce los niveles del ácido úrico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Absor-ción: el Fenofibrato no se encuentra intacto en el plasma sino como ácido fenofíbrico, su principal metabolito. El ácido fenofíbrico se fija fuertemente a la albúmina plasmática, pudiendo desplazar a los anticoagulantes orales de los sitios de fijación de las proteínas y potenciar su efecto anticoagulante. Vida media plasmática: del ácido fenofíbrico es de aproximadamente 20 horas. Metabolismo y excreción: El Fenofibrato es excretado principalmente por la orina en alrededor del 70% en 24 horas como ácido fenofíbrico y su derivado glucurónido. En estudios cinéticos con la administración de dosis únicas o tratamiento continuo no se ha demostrado acumulación del producto. El ácido fenofíbrico no se elimina durante la hemodiálisis.

INDICACIONES: Hiperlipidemias de tipos IIa (hipercolesterolemia), IIb, III (hipertrigliceridemia en adultos, endógena combinada), IV (hipertrigliceridemia en adultos, endógena aislada) y V, en pacientes que no han respondido para hacer dieta adecuadamente y otras medidas apropiadas o si existen factores de riesgo asociados. Es indispensable continuar la dieta en todos los casos.

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DOSIFICACIÓN: Dosis Única diaria de 160 mg administrada al tiempo con una de las comidas. Los pacientes con disfunción renal deberán reducir la dosis. La respuesta a la terapia debe determinarse mediante el control de lípidos en suero y la posología ajustarse cuando sea necesario.

REACCIONES ADVERSAS: Son poco frecuentes (2 a 4% de los casos), principalmente trastornos digestivos, gástricos o intestinales, de tipo dispéptico. Ocasionalmente, elevación de las concentraciones de aminotransferasas y de creatinina fosfoquinasa, que por lo general, desaparecen una vez suspendido el tratamiento (ver Precauciones). Reacciones cutáneas alérgicas. Dolor muscular. No se ha demostrado que el Fenofibrato esté asociado con la aparición de cálculos. También puede presentarse una disminución en los niveles de ácido úrico, lo cual resulta benéfico en pacientes dislipidémicos con hiperuricemia.

CONTRAINDICACIONES: Embarazo y lactancia: Insuficiencia renal o hepática severa. INTERACCIONES: Por desplazamiento del sitio de fijación a las proteínas plasmáticas, puede potenciar el efecto y la toxicidad de la fenitoína, de los hipoglucemiantes orales y de los anticoagulantes orales (vigilar el tiempo de protrombina y ajustar la dosis del anticoagulante). No asociar con medicamentos potencialmente hepatotóxicos (IMAO).

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Las aminotransferasas deben monitorearse durante el primer año de tratamiento y el fármaco deberá descontinuarse si los niveles de ALT sobrepasan las 100U/L. Una vez iniciado el tratamiento con Fenofibrato, la dosis de anticoagulantes orales co–prescritos deberá reducirse a una tercera parte y ajustarse de acuerdo con el tiempo de protrombina. A pesar de la existencia de estudios que respaldan la combinación de Fenofibrato y Atorvastatina como segura y eficaz en el tratamiento de la hiperlipidemia mixta severa, se recomienda una selección cuidadosa de los pacientes y un seguimiento estrecho de los niveles séricos de ALT/AST así como de creatinina fosfoquinasa.

SOBREDOSIFICACIÓN: El cuadro clínico se desconoce; se recomienda terapia sintomática cuando sea necesario. No hay ningún antídoto específico.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura inferior a 30ºC. Medicamento de prescripción Médica. PRESENTACIÓN: Cápsulas de 160 mg en microgránulos de liberación cronogramada. Caja por 20 cápsulas (Reg. San. 30160-0312). BERKANAFARMA S.A. www.berkanafarma.com ____________________________________________

FORZAPRESS®

(Valsartán 160 mg + 5 mg Amlodipina) (Valsartán 160 mg + 10 mg Amlodipina)

INDICACIONES: FORZAPRESS está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con Amlodipina o Valsartán en monoterapia. POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de FORZAPRESS es una tableta recubiertas al día. FORZAPRESS 5 mg/160 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

Amlodipina 5 mg o Valsartán 160 mg solos. FORZAPRESS 10 mg/160 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con Amlodipina 10 mg o Valsartán 160 mg solos, o con FORZAPRESS 5 mg/160 mg. FORZAPRESS puede administrarse con o sin alimentos. Se recomienda tomar FORZAPRESS con un poco de agua. Se recomienda la titulación de la dosis individual con los componentes (es decir, Amlodipina y Valsartán) antes de cambiar a la combinación a dosis fija. Cuando sea clínicamente adecuado, se puede considerar el cambio directo desde la monoterapia a la combinación a dosis fija. Por conveniencia, se puede pasar a los pacientes que están recibiendo Valsartán y Amlodipina por separados a FORZAPRESS tabletas recubiertas que contenga la misma dosis de los componentes. No se requiere un ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada.

MECANISMO DE ACCIÓN: Valsartán es un bloqueador selectivo y específico de la unión de la angiotensina II a los receptores AT1, en tanto que conserva totalmente los efectos beneficiosos al no bloquear los receptores AT2. La unión de la angiotensina II al receptor AT1 es responsable de todos los efectos cardiovasculares negativos conocidos del sistema renina-angiotensina. En la hipertensión estos efectos son vasoconstricción y liberación de aldosterona, una hormona que estimula la retención de agua y sodio y que contribuye a aumentar la presión arterial. Valsartán bloquea los efectos vasoconstrictor y secretor de la aldosterona y de la angiotensina II, produciendo dilatación de los vasos sanguíneos y el consiguiente descenso de la presión arterial. Amlodipina inhibe el flujo de iones de calcio a través de las membranas celulares de forma selectiva, con un mayor efecto sobre las células del músculo liso a nivel vascular que en las células del músculo cardiaco. Los datos experimentales sugieren que el amlodipino se une a la dihidropiridina y los sitios de unión dihidropiridínicos en los “canales lentos de calcio” o áreas sensibles a voltaje del músculo liso vascular y el miocardio durante la despolarización. Esto produce relajación del músculo liso vascular coronario y vasodilatación; además aumenta la entrega de oxígeno al miocardio en pacientes con angina vasoespástica.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLOGÍA: Las características farmacológicas de Valsartán son las siguientes: Se une al receptor AT1 con una afinidad 20.000 veces superior a la que tiene por el receptor AT2. Inhibe todas las acciones de la angiotensina II que se producen a través de los receptores AT1, incluyendo la respuesta presora y la liberación de aldosterona. Produce un bloqueo uniforme de los receptores AT1 a lo largo del tiempo, sin que se observen indicios de desensibilización del receptor AT1. No afecta a la frecuencia cardíaca ni a la adaptación ortostática tras una movilización pasiva; tampoco a los efectos hemodinámicos de la estimulación simpática tras el esfuerzo físico. Posee una selectividad para el receptor AT1 superior a la de losartán. Valsartán se absorbe en el tubo digestivo, actúa sobre el receptor de forma inalterada, es poco metabolizado y se excreta en gran parte sin modificar. La absorción en el duodeno es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco se producen aproximadamente 2 horas después de su administración. La vida media de distribución es inferior a 1 hora y la vida media

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terminal es de 9 horas. La cinética de Valsartán no se modifica con la administración mantenida del fármaco una vez al día. Tras la administración oral, Valsartán es poco metabolizado: un 30% de la dosis aproximadamente se excreta por la orina y un 70% por la bilis. Biodisponibilidad del 23%. Las características farmacológicas del Amlodipina son: Es bien absorbida. Alcanza su pico máximo plasmática a las 6 y 12 horas. Biodisponibilidad del 80%. La vida media de eliminación plasmática es de 35 a 50 horas. Se metaboliza 90% por vía hepática. Su vía de eliminación es principalmente renal 60%.

PRECAUCIONES: Alteración hepática: Debe tenerse precaución cuando se administre FORZAPRESS a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos biliares obstructivos. En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es 80 mg de Valsartán. Valsartán se elimina principalmente inalterado a través de la bilis, mientras que Amlodipina se metaboliza extensamente en el hígado. Alteración renal: Actualmente no existe experiencia en el uso seguro de FORZAPRESS en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal. No es necesario ajustar la posología de FORZAPRESS en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (GFR >30 ml/min/1,73 ml). Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada. Insuficiencia cardiaca: En pacientes susceptibles, pueden anticiparse cambios en la función renal como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes con insuficiencia cardiaca grave cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se asocia el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) y antagonistas del receptor de la angiotensina con oliguria y/o azotemia progresiva y (en raras ocasiones) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Con Valsartán se han registrado resultados similares. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Interacciones ligadas a Amlodipina. Se requiere precaución en el uso concomitante. Inhibidores CYP3A4. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los principios activos, a derivados dihidropiridínicos o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis. Insuficiencia renal grave. Embarazo y lactancia: No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo y lactancia.

INTERACCIONES: Durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA se han registrado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de la toxicidad. A pesar de la ausencia de experiencia en el uso concomitante de Valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. Si la combinación resulta necesaria, se recomienda un control exhaustivo de los niveles séricos de litio. Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de potasio si se prescribe un medicamento que afecte los niveles de potasio en combinación con valsartán. Cuando se administran antagonistas de la angiotensina II simultáneamente con AINEs puede presentarse una atenuación del efecto antihipertensivo. Además, el uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II con AINEs puede producir un mayor riesgo de empeoramiento de la función renal y un aumento del potasio

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sérico. Por ello, se recomienda un control de la función renal al inicio del tratamiento, así como una hidratación adecuada del paciente.

REACCIONES ADVERSAS: La seguridad de FORZAPRESS ha sido evaluada en cinco ensayos clínicos controlados con 5.175 pacientes, 2.613 de los cuales recibieron Valsartán en combinación con Amlodipina. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo frecuencia. Muy frecuentes: edema maleolar, Rinofaringitis, gripe, cefalea, edema facial, sofocos, fatiga, astenia, mareos, somnolencia, mareo postural, parestesia, vértigo, taquicardia, palpitaciones, hipotensión ortostática, tos, dolor faríngeo y laríngeo, diarrea, nausea, dolor abdominal, constipación, boca seca, rash, eritema, inflación articular, dolor de espalda, artralgia. Poco frecuente: Taquicardia, palpitaciones, cefalea, mareo, somnolencia, parestesia, trastornos oculares, edemas faciales, fatiga, rubefacción, astenia, sofocos. Rara: Síncope, alteraciones visuales, del oído y del laberinto, hipotensión ortostática, hipersensibilidad, trastorno del aparato reproductor y de la mama. PRESENTACIÓN: Tabletas recubiertas de 5 mg de Amlodipina y 160 mg de Valsartán, caja por 14. Tabletas recubiertas de 5 mg de Amlodipina y 160 mg de Valsartán, caja por 28. Tabletas recubiertas de 10 mg de Amlodipina y 160 mg de Valsartán, caja por 14. LABORATORIOS STEIN S. A. Parque Empresarial Ciudad Colón Edificio Corporativo I Mz 275 Solar 5 Teléfono: 3-731390 Guayaquil – Ecuador

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FUROSEMIDA GENFAR®

Solución inyectable Diurético de asa, antihipertensivo (Furosemida)

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada 2 mL de SOLUCIÓN contiene: Furosemida 20 mg. Excipientes c.s. 0.33 mmol (7.6 mg) de sodio. 2.727 mg de metabisulfito de sodio.

Ácido 4-Cloro-N-(2-furilmetil)-5sulfamoilantranílico

FORMA FARMACÉUTICA: FUROSEMIDA 20 mg/2 mL se presenta en forma de solución inyectable para administración por vía intravenosa e intramuscular. DATOS CLÍNICOS: INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

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Diurético, antihipertensivo. Furosemida se usa en el tratamiento de: • Edema asociado a insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática (ascitis), y enfermedad renal, incluyendo síndrome nefrótico (tiene prioridad el tratamiento de la enfermedad básica). • Edema de pulmón (su administración se efectúa conjuntamente con otras medidas terapéuticas). • Oliguria derivada de complicaciones del embarazo (gestosis) tras compensación de la volemia. • Como medida coadyuvante en el edema cerebral. • Edemas subsiguientes a quemaduras. • Crisis hipertensivas, junto a otras medidas hipotensoras. • Mantenimiento de la diuresis forzada en intoxicaciones.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Posología Principios generales: La dosis a usar debe ser la más baja que sea suficiente para lograr el efecto deseado. La duración del tratamiento depende de la indicación y es determinada por el médico en función del individuo. Las vías de administración son: vía intravenosa o intramuscular. La furosemida se administrará por vía intravenosa únicamente cuando la administración oral no sea posible o no sea efectiva (p. ej. absorción intestinal alterada), o bien cuando sea necesario un rápido efecto. La administración intramuscular se utilizará cuando la administración oral o intravenosa no sea posible. No se recomienda esta vía en situaciones agudas como edema pulmonar. Si se utiliza la vía intravenosa, se recomienda cambiar en cuanto sea posible al tratamiento por vía oral. La dosis utilizada debe ser la dosis más baja que sea suficiente para producir el efecto deseado. En adultos, la dosis diaria máxima recomendada de furosemida es de 1500 mg, aunque en casos excepcionales se puede llegar a 2000 mg. Para obtener la eficacia óptima e inhibir la contrarregulación, generalmente se prefiere una perfusión continua de furosemida frente a repetidas inyecciones en bolo. Cuando no es factible la perfusión continúa para el tratamiento de seguimiento, después de una o Varias dosis de bolo agudo, es preferible instaurar un régimen de seguimiento con dosis bajas administradas a intervalos cortos (aprox. 4 horas) a un régimen con altas dosis de bolo a intervalos largos. Recomendaciones posológicas especiales: Adultos: La dosis de furosemida para adultos, generalmente, se basa en las siguientes directivas: Edema asociado a insuficiencia cardiaca congestiva crónica: La dosis oral inicial recomendada es de 20 a 80 mg diarios. Si fuese necesario, ésta se puede ajustar en función de la respuesta. Se recomienda que la dosis diaria sea administrada en dos o tres tomas. Edema asociado a insuficiencia cardiaca congestiva aguda: La dosis inicial recomendada es de 20 a 40 mg administrados como inyección en bolo intravenoso. Si fuese necesario la dosis puede ser ajustada en función de la respuesta. Edema asociado a insuficiencia renal crónica: La respuesta natriurética a furosemida depende de una serie de factores, incluyendo la gravedad de la insuficiencia renal y el equilibrio de sodio, y, por lo tanto, el efecto de la dosis no se puede predecir con certeza. En pacientes con insuficiencia renal crónica, la dosis debe ser cuidadosamente ajustada para que la pérdida inicial de fluido sea gradual. Para adultos, ésta será la dosis que produzca una pérdida de peso corporal diaria de aproximadamente 2 kg (aproximadamente 280 mmol Na+) diarios. La dosis oral inicial recomendada es de 40 a 80 mg diarios. En caso necesario ésta será ajustada en función de la respuesta. La dosis diaria total debe ser administrada como una única toma o dividida en dos tomas. En pacientes dializados, la dosis habitual de mantenimiento es de 250 mg a 1500 mg diarios.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

En el tratamiento intravenoso, la dosis de furosemida debe ser determinada empezando con una perfusión intravenosa continua de 0,1 mg por minuto e incrementando luego gradualmente la velocidad cada media hora en función de la respuesta. Mantenimiento de la excreción en la insuficiencia renal aguda: Antes de comenzar la administración de furosemida debe corregirse la hipovolemia, hipotensión y los desequilibrios ácidobase y electrolíticos. Es recomendable que el paso de vía intravenosa a oral sea llevado a cabo lo más pronto posible. La dosis inicial recomendada es 40 mg administrados en inyección intravenosa. Si esto no conduce al incremento deseado en la excreción de fluidos, deberá administrarse furosemida en perfusión intravenosa continua, empezando con una velocidad de 50 mg a 100 mg por hora. Edema asociado a síndrome nefrótico: La dosis oral inicial recomendada es de 40 a 80 mg diarios. Si fuese necesario la dosis debe ser ajustada en función de la respuesta. La dosis total diaria puede ser administrada como una toma única o dividida en varias tomas. Ver también sección 4.4. Edema asociado a enfermedad hepática: Furosemida se utiliza como suplemento al tratamiento con antagonistas de la aldosterona en los casos en los que éstos solos no sean suficientes. Para evitar complicaciones tales como intolerancia ortostática o desequilibrios electrolíticos y ácido-base o encefalopatía hepática, la dosis debe ser calculada ajustada para que la pérdida inicial de fluido sea gradual. Para adultos, ésta será la dosis que produzca una pérdida de peso corporal diaria de aproximadamente 0,5 kg. La dosis oral inicial recomendada es de 20 mg a 80 mg diarios. Esta será ajustada, si fuese necesario, en función de la respuesta. La dosis diaria puede ser administrada en una única toma o dividida en varias tomas. Si el tratamiento intravenoso es absolutamente necesario, la dosis inicial única será de 20 mg a 40 mg. Hipertensión: Furosemida puede ser utilizada sola o en combinación con otros agentes antihipertensivos. La dosis oral de mantenimiento habitual es de 20 mg a 40 mg diarios. En la hipertensión asociada a insuficiencia renal crónica, podrían requerirse dosis más altas. Crisis hipertensivas: La dosis inicial recomendada es de 20 mg a 40 mg administrados en bolo mediante inyección intravenosa. Esta dosis puede ajustarse si es necesario, de acuerdo con la respuesta obtenida. Sostén de la diuresis forzada en caso de envenenamiento: Furosemida se administra por vía intravenosa además de las perfusiones de soluciones de electrolitos. La dosis estará en función de la respuesta a furosemida. Las pérdidas de fluidos y electrolitos deben ser corregidas antes y durante el tratamiento. En caso de envenenamiento con sustancias ácidas o alcalinas, la eliminación debe ser incrementada además por la alcalinización o acidificación de la orina respectivamente. La dosis inicial recomendada es de 20 mg a 40 mg administrados por vía intravenosa. Población pediátrica: En niños la posología se reducirá en función del peso corporal. La dosis diaria máxima recomendada de furosemida para la administración parenteral es de 1 mg/kg de peso corporal hasta una dosis diaria máxima de 20 mg de furosemida. En lactantes y en niños menores de 15 años, la administración parenteral de furosemida (eventualmente perfusión lenta) solo se efectuará en casos que comporten riesgo vital. Forma de administración: Las vías de administración de este medicamento son la vía intravenosa o intramuscular. Furosemida intravenosa debe inyectarse o perfundirse lentamente, a una velocidad no superior a 4 mg por minuto. Por otra parte en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina sérica > 5 mg/dl), se recomienda que la velocidad de perfusión no exceda a 2,5 mg por minuto. La administración intramuscular debe restringirse a casos excepcionales en los cuales no es posible emplear las vías intravenosa u oral. Debe anotarse que la inyección intramuscular no es ade-

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cuada para el tratamiento de condiciones agudas como edema pulmonar.

CONTRAINDICACIONES: Furosemida no debe usarse: • En paciente con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de incluidos en la sección 6.1. Los pacientes alérgicos a sulfonamidas (p. ej. sulfonilureas o antibióticos del grupo de las sulfonamidas) pueden mostrar sensibilidad cruzada a furosemida. • En pacientes con insuficiencia renal anúrica que no responda a furosemida. • En pacientes con insuficiencia hepática. • Embarazo y mujeres en periodo de lactancia • En pacientes con hipocalcemia (hipopotasemia) • En pacientes con hiponatremia. • En pacientes con hipertrofia prostática. • En pacientes con hipovolemia o deshidratación • En pacientes con estado precomatoso y comatoso asociado a encefalopatía hepática.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Adminístrese con precaución en pacientes con diabetes mellitus. Debe asegurarse que la micción es posible. En los pacientes con obstrucción parcial afectando a la micción (por ejemplo pacientes con problemas en el vaciamiento de vejiga, hiperplasia prostática o estrechamiento de la uretra), un aumento en la producción de orina puede provocar o agravar la enfermedad. Por ello, estos pacientes requieren un seguimiento cuidadoso, especialmente durante los estadios iniciales del tratamiento. El tratamiento con este medicamento necesita de supervisión médica regular. Es necesaria una monitorización cuidadosa en los siguientes casos: Pacientes con hipotensión. Pacientes que supongan un riesgo especial ante un descenso pronunciado de la tensión arterial, p. Ej. Pacientes con estenosis coronaria o cerebral significativa. • Pacientes con diabetes mellitus latente o manifiesta. • Pacientes con gota. • Pacientes con síndrome hepatorrenal, p. Ej. Insuficiencia renal asociada a enfermedad hepática grave. • Pacientes con hipoproteinemia, p. Ej. Asociada a síndrome nefrótico (el efecto de furosemida se podría debilitar y se podría potenciar su ototoxicidad). Se requiere un ajuste cuidadoso de la dosis. • En niños prematuros (posible desarrollo de nefrocalcinosis/nefrolitiasis; la función renal debe ser monitorizada y se debe realizar una ultrasonografía). Generalmente se recomienda un control periódico de los niveles séricos de sodio, potasio y creatinina durante el tratamiento; se requiere un control cuidadoso de los pacientes que presenten un alto riesgo de desarrollar desequilibrio electrolítico o en casos de pérdida adicional de fluidos significativa (p. ej. debida a vómitos, diarrea o sudoración intensa). Deben corregirse la deshidratación y la hipovolemia así como cualquier alteración electrolítica o del equilibrio ácido-base. Esto podría requerir la interrupción del tratamiento con furosemida. Uso en deportistas: Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene furosemida, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje. Uso concomitante con risperidona: • En ensayos de risperidona controlados con placebo en pacientes mayores de 65 años con demencia, se observó una incidencia alta de mortalidad en pacientes tratados con furosemida más Risperidona (7,3%; edad media: 89 años, intervalo 75-97 años) cuando se compara con los pacientes tratados sólo con risperido-

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na (3,1%; edad media: 84 años, intervalo: 70-96 años) o furosemida sola (4,1%; edad media 80 años, intervalo 67-90 años). El uso concomitante de risperidona con otros diuréticos (principalmente tiazidas utilizadas a dosis bajas) no se asoció con resultados similares. No se ha identificado ningún mecanismo fisiopatológico para explicar estos resultados y no se observó ningún modelo consecuente para causa de muerte. Sin embargo, debe tenerse precaución y, antes de tomar la decisión de uso, deben considerarse los riesgos y beneficios de esta combinación o del tratamiento concomitante de risperidona con otros diuréticos potentes. No hubo ningún aumento en la incidencia de mortalidad entre pacientes que utilizaron otros diuréticos como tratamiento concomitante con risperidona. Independientemente del tratamiento, la deshidratación fue un factor de riesgo global de mortalidad y debe por lo tanto evitarse en pacientes mayores de 65 años con demencia (ver sección 4.3). Existe la posibilidad de exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico. Advertencia sobre excipientes: este medicamento puede producir reacciones alérgicas graves y broncoespasmo porque contiene metabisulfito de sodio. Este medicamento contiene menos de 23 mg (1mmol) de sodio por cada 2 mL, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio” INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: El modo y la proporción en la que está afectada la absorción de furosemida por la ingesta de alimentos parecen depender de la forma farmacéutica. Se recomienda que las formas orales de Furosemida sean administradas con el estómago vacío. Interacción con otros medicamentos Asociaciones no recomendadas Hidrato de cloral: En casos aislados, la administración concomitante de furosemida intravenosa en las 24 horas siguientes a la administración de hidrato de cloral podría dar lugar a rubores, ataques de sudoración, intranquilidad, náuseas, hipertensión y taquicardia. Por este motivo, su administración conjunta no se recomienda. Aminoglucósidos y otros fármacos ototóxicos: Furosemida puede potenciar la ototoxicidad de los aminoglucósidos y la de otros medicamentos ototóxicos. Dado que esto puede conducir a daños irreversibles, estos medicamentos solo deberían utilizarse junto con furosemida bajo estricta indicación médica. Precauciones por uso concomitante: Cisplatino: La administración concomitante de furosemida y cisplatino comporta un riesgo de aparición de efectos ototóxicos. Además, la nefrotoxicidad de cisplatino podría aumentar si furosemida no se administra a dosis bajas (p. ej. 40 mg en pacientes con función renal normal) y con equilibrio positivo de fluidos cuando se emplee para conseguir la diuresis forzada durante el tratamiento con cisplatino. Sucralfato: Furosemida oral y sucralfato no deben ser administrados con un intervalo menor de 2 horas porque sucrafalto disminuye la absorción de furosemida del intestino y reduce su efecto. Sales de litio: La furosemida disminuye la excreción de las sales de litio y puede incrementar los niveles séricos de litio, aumentando el riesgo tóxico del litio, incluyendo aumento del riesgo cardiotóxico y neurotóxico del litio. Por lo tanto, se recomienda que los niveles de litio se monitoricen cuidadosamente en aquellos pacientes que reciben esta combinación. Antihipertensivos / medicamentos con potencial hipotensor: Los pacientes tratados con diuréticos pueden sufrir hipotensión grave y deterioro de la función renal, incluyendo casos de fallo renal, especialmente cuando se les administran por primera vez, o por primera vez a dosis elevadas, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de angiotensina II. Por tanto, debe considerarse la interrupción de la administración de furosemida temporalmente o al menos la

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reducción de la dosis de furosemida durante tres días antes de aumentar la dosis o comenzar el tratamiento con un inhibidor de la ECA o un antagonista de los receptores de angiotensina II. Risperidona: Debe tenerse precaución y antes de tomar la decisión de uso deben considerarse los riesgos y beneficios de la combinación con furosemida o tratamiento concomitante con otros diuréticos potentes. Levotiroxina: Altas dosis de furosemida pueden inhibir la unión de las hormonas tiroideas a proteínas transportadoras, por lo tanto, conduce a un aumento transitorio inicial de las hormonas tiroideas libres, seguido de una disminución global de los niveles totales de hormona tiroidea. Los niveles de la hormona tiroidea deben ser controlados. Asociaciones a tener en cuenta Antiinflamatorios no esteroideos La administración concomitante de antiinflamatorios no esteroideos incluyendo ácido acetilsalicílico podría reducir el efecto de furosemida. En pacientes con deshidratación o hipovolemia, los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos podrían causar insuficiencia renal aguda. La toxicidad de los salicilatos podría ser incrementada por furosemida. Fenitoína: Se podría producir una atenuación del efecto de furosemida tras la administración concomitante de fenitoína. Medicamentos nefrotóxicos: La furosemida puede potenciar el efecto nocivo sobre los riñones de los fármacos nefrotóxicos. Corticosteroides, carbenoxolona, cantidades importantes de regaliz y el uso prolongado de laxantes: Pueden incrementar el riesgo de desarrollar una hipocalemia. Digitálicos / inductores del síndrome de prolongación del intervalo QT: Algunas alteraciones electrolíticas (p. ej. hipopotasemia, hipomagnesemia) podrían incrementar la toxicidad de algunos medicamentos (p. ej. digitálicos y medicamentos inductores del síndrome de prolongación del intervalo QT). Agentes antihipertensivos/diuréticos: Si se administran fármacos antihipertensivos, diuréticos u otros fármacos con potencial hipotensor conjuntamente con furosemida, se debe prever un descenso más pronunciado en la presión arterial. Probenecid/metotrexato: Probenecid, metotrexato y otros medicamentos que, al igual que furosemida, sufren secreción tubular renal significativa, pueden reducir el efecto de furosemida. Por otro lado, furosemida puede reducir la eliminación renal de estos medicamentos. En caso de tratamiento concomitante a altas dosis (en particular furosemida con alguno de los otros fármacos), se podría llegar a un incremento de los niveles séricos y por tanto a un incremento del riesgo de aparición de efectos adversos debidos a furosemida o a la medicación concomitante. Antidiabéticos /simpaticomiméticos con efecto hipertensor: La furosemida puede debilitar el efecto de los medicamentos antidiabéticos y de los simpaticomiméticos con efecto hipertensor (p. ej. epinefrina y norepinefrina). Relajantes musculares /teofilina: Los efectos de los relajantes musculares tipo curare o de teofilina pueden incrementarse. Cefalosporinas: En pacientes que reciben altas dosis de algunas cefalosporinas pueden sufrir disminución de la función renal. Ciclosporina A: El uso de concomitante de ciclosporina A y furosemida está asociado a un riesgo elevado de artritis gotosa secundaria a hiperuricemia inducida por furosemida y disminución de la excreción renal de uratos por ciclosporina. Radiocontraste: Pacientes con alto riesgo de sufrir nefropatía por radiocontraste, tratados con furosemida, experimentan una incidencia mayor de deterioro en la función renal después de recibir radiocontraste en comparación con pacientes de alto riesgo que recibieron únicamente hidratación intravenosa previamente a recibir el radiocontraste. FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA: Furosemida atraviesa la barrera placentaria. No se debe administrar durante el embarazo a menos que haya fuertes razones médicas. El tratamiento médico durante el embarazo requiere monitoreo del crecimiento fetal.

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Furosemida pasa a la leche materna y puede inhibir la lactancia. Se recomienda interrumpir la lactancia en mujeres tratadas con furosemida.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Al igual que otros fármacos que modifican la tensión arterial, se debe advertir a los pacientes que reciben este medicamento de que no deben conducir ni manejar máquinas si presentan mareos o síntomas relacionados. Este hecho es especialmente importante al comienzo del tratamiento, cuando se aumente la dosis, se cambie el tratamiento o cuando se ingiera alcohol de forma concomitante.

SOBREDOSIS: Signos y síntomas: El cuadro clínico en la sobredosis aguda o crónica depende principalmente del alcance y consecuencias de la pérdida de líquidos y electrolitos, p.ej. hipovolemia, deshidrata-

CLASIFICACIÓN POR FRECUENCIA EFECTO ADVERSO SISTEMAS ORGÁNICOS Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuente Alteraciones de electrolitos (incluyendo alteraciones sintomáticas), deshidratación e hipovolemia, especialmente en pacientes ancianos; aumento de creatinina y triglicéridos en sangre. Frecuente

Trastornos vasculares Trastornos renales y urinarios

Trastornos gastrointestinales

Hiponatremia, hipocloremia, hipokalemia, aumento del colesterol en sangre, aumento de ácido úrico en sangre y ataques de gota. Poco frecuente Disminución en la tolerancia a la glucosa. Puede manifestarse diabetes mellitus. No conocida Hipocalcemia, hipomagnesemia, aumento de urea en sangre, alcalosis metabólica, pseudo síndrome de Bartter, con el uso inadecuado o por tiempo prolongado de furosemida. Muy común Rara No conocida Frecuente Rara No conocida

Náuseas Vómito, diarrea Pancreatitis aguda Trastornos hepatobiliares Colelitiasis, aumento de las transaminasas hepáticas. Trastornos del oído y laberinto Trastornos auditivos y, aunque de carácter transitorio, en especial en pacientes con insuficiencia renal, hipoproteinemia (p. ej. síndrome nefrótico) y/o tras una administración intravenosa demasiado rápida de furosemida. Se han reportado casos de sordera, a veces irreversible, después de la administración oral o IV de furosemida. Rara Tinnitus Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuente Prurito, urticaria, rash, dermatitis bullosa, eritema multiforme, penfigoide bulloso, dermatitis exfoliativa, púrpura y fotosensibilidad. No conocida Síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, pustulosis exantematosa generalizada aguda y rash asociada a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos. Trastornos del sistema inmune

Poco frecuente Rara Muy rara Muy rara Poco frecuente

Hipotensión incluyendo hipotensión ortostática. Vasculitis Trombosis Aumento del volumen urinario. Nefritis intersticial. Retención de orina en pacientes con obstrucción parcial del flujo de orina, aumento de sodio y cloro en orina, nefrocalcinosis/nefrolitiasis en niños prematuros, falla renal.

Rara No conocida Trastornos del sistema nervioso Rara Frecuente Trastornos de la sangre y el sistema linfático Frecuente Poco frecuente Rara Muy rara Trastornos musculoesqueléticos y del tejido No conocida conjuntivo Trastornos congénitos, familiares y genéti- No conocida cos Trastornos generales y alteraciones en el Rara lugar de administración No conocida

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Reacciones anafilácticas o anafilactoides severas (por ej. con shock) Exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico. Parestesia Encefalopatía hepática en pacientes con insuficiencia hepatocelular. Hemoconcentración Trombocitopenia Leucopenia, eosinofilia Agranulocitosis, anemia aplásica o anemia hemolítica Se han informado casos de rabdomiolisis, a menudo asociado con hipopotasemia grave Aumento el riesgo de persistencia de un ductus arteriosus patente cuando se administra furosemida a niños prematuros durante las primeras semanas de vida Fiebre Reacciones locales como dolor después de la administración intramuscular.

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ción, hemoconcentración, arritmias cardiacas (incluyendo bloqueo A-V y fibrilación ventricular). Los síntomas de dichas alteraciones incluyen la hipotensión grave (progresando a shock), la insuficiencia renal aguda, trombosis, delirio, parálisis flácida, apatía y confusión. Tratamiento: No se conoce ningún antídoto específico de la furosemida. En caso de ingestión reciente, se puede intentar limitar la ulterior absorción sistémica del principio activo, mediante medidas tales como el lavado gástrico u otras destinada a reducir la absorción (p.ej. carbón activo). Se deben corregir las alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico clínicamente relevantes. Esta corrección puede requerir una monitorización médica intensiva y medidas terapéuticas específicas, junto con la prevención y tratamiento de las complicaciones graves resultantes de tales alteraciones y otros efectos sobre el organismo.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: diuréticos de techo alto: sulfamidas, solas. Código ATC: C03CA 01. Mecanismo de acción: La furosemida es un diurético del asa que produce una diuresis de instauración rápida y corta duración. La furosemida bloquea el sistema de co-transporte de Na+K+2Cl-, localizado en la membrana de la célula luminal de la rama ascendente del asa de Henle: la eficacia de la acción salurética de la furosemida, por consiguiente, depende del fármaco que llega a los túbulos a través de un mecanismo de transporte de aniones. La acción diurética resulta de la inhibición de la resorción de cloruro sódico en este segmento del asa de Henle. Como resultado la fracción de excreción de sodio puede alcanzar el 35% de la filtración glomerular de sodio. Los efectos secundarios de la excreción aumentada de sodio son el incremento de la excreción de orina (debido al agua unida por ósmosis) y el incremento de la secreción de potasio del túbulo distal. La excreción de iones calcio y magnesio también resulta aumentada. La furosemida interrumpe el mecanismo de retroalimentación túbulo-glomerular en la mácula densa, con lo que no se produce atenuación de la actividad salurética a este nivel. La furosemida da lugar a una estimulación dependiente de la dosis del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En la insuficiencia cardiaca, la furosemida produce una reducción aguda de la precarga (por dilatación de los vasos de capacitancia venosa). Este efecto vascular precoz parece mediado por prostaglandinas y presupone la adecuada función renal con activación del sistema reninaangiotensina y la síntesis intacta de prostaglandinas. Además, debido a su efecto natriurético, la furosemida reduce la reactividad vascular a las catecolaminas, la cual se halla aumentada en pacientes hipertensos. La eficacia antihipertensora de la furosemida es atribuible al aumento de la excreción de sodio, a la reducción del volumen sanguíneo y a la reducida capacidad de respuesta de la musculatura lisa vascular a los estímulos vasoconstrictores. Características farmacodinámicas: El efecto diurético de furosemida tiene lugar dentro de los 15 minutos siguientes a la administración intravenosa y dentro de la hora siguiente a la administración oral. En voluntarios sanos se ha observado un incremento en la diuresis y natriuresis, dependiente de la dosis, a las dosis de 10 mg a 100 mg. En sujetos sanos, la duración de la acción es de aproximadamente 3 horas tras la dosis intravenosa de 20 mg de furosemida y 3 a 6 horas tras una dosis oral de 40 mg. En pacientes, la relación entre las concentraciones intratubulares de furosemida libre (estimadas mediante la tasa de excreción de furosemida en orina) y su efecto natriurético presenta la forma de una curva sigmoidal con una tasa de excreción mínima eficaz de furosemida de aproximadamente 10 microgramos por minuto. Por consiguiente,

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la perfusión continua de furosemida es más eficaz que las inyecciones en bolo repetidas. Además, por encima de una determinada dosis en bolo del fármaco no se produce un aumento del efecto. El efecto de la furosemida se ve reducido si está disminuida la secreción tubular o la unión intratubular del fármaco a la albúmina. Propiedades farmacocinéticas: La furosemida se absorbe rápidamente a partir del tracto gastrointestinal. El tmáx para Furosemida tabletas es de 1 a 1,5 horas. La absorción del fármaco presenta una gran variabilidad interindividual e intraindividual. La biodisponibilidad del fármaco está influenciada por diversos factores que incluyen enfermedades subyacentes y puede estar reducida al 30% (p.ej. síndrome nefrótico). El volumen de distribución de la furosemida es de 0,1 a 0,2 litros por kg de peso corporal. El volumen de distribución puede ser más elevado en función de la enfermedad subyacente. La furosemida posee una elevada tasa de unión a proteínas plasmáticas (más del 98%), principalmente albúmina. La furosemida se elimina en su mayor parte en forma inalterada, principalmente por secreción al túbulo proximal. Tras la administración intravenosa, del 60% al 70% de la dosis de furosemida se excreta por esta vía. De las sustancias recuperadas en la orina, de un 10% a un 20% está compuesto por un metabolito glucurónido de furosemida. La dosis restante se excreta en heces, probablemente tras la secreción biliar. La vida media terminal de furosemida tras la administración intravenosa es de aproximadamente 1 a 1,5 horas. La furosemida se elimina por la leche materna. Furosemida atraviesa la barrera placentaria y se transfiere lentamente al feto. Se recupera en el feto y el recién nacido en las mismas concentraciones que en la madre. Enfermedad renal: En la insuficiencia renal la eliminación de furosemida se hace más lenta y la vida media se prolonga; la vida media terminal puede ser de hasta 24 horas en pacientes con insuficiencia renal grave. En el síndrome nefrótico, la reducida concentración de proteínas en plasma da lugar a una concentración más elevada de furosemida libre. Por otra parte, la eficacia de furosemida está reducida en estos pacientes debido a su unión a la albúmina intratubular y a la secreción tubular disminuida. La furosemida es escasamente dializable en pacientes sometidos a hemodiálisis, diálisis peritoneal y CAPD. Insuficiencia hepática: En la insuficiencia hepática, la vida media de furosemida se halla aumentada en un 30 a un 90%, principalmente debido al mayor volumen de distribución. Adicionalmente, en este grupo de pacientes existe una amplia variación de todos los parámetros farmacocinéticos. Insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión grave, edad avanzada: La eliminación de furosemida se hace más lenta debido a la función renal reducida, en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión grave y pacientes de edad avanzada. Niños prematuros y nacidos a término: En función del grado de madurez del riñón, la eliminación de furosemida puede ser más lenta. El metabolismo del fármaco también se reduce si se ve afectada la capacidad de glucuronización en el niño. La vida media terminal es inferior a 12 horas en niños de una edad postconcepcional de m más de 33 semanas. En niños de 2 meses de edad o más, el aclaramiento terminal es el mismo que en adultos.

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stria vascularis del oído interno, pudiendo dar lugar a alteraciones auditivas, por lo general reversibles. En los ensayos in vitro realizados en bacterias y células de mamíferos, se obtuvieron tanto resultados positivos como negativos. Sin embargo, únicamente se observó inducción de mutaciones génicas y cromosómicas, cuando se alcanzaron concentraciones citotóxicas de furosemida. En ratones, al administrar una dosis considerablemente superior a la dosis terapéutica utilizada en humanos, se observó un incremento en la incidencia de adenocarcinoma mamario, aunque no así en ratas. Por otra parte, estos tumores eran morfológicamente idénticos a los tumores de aparición espontánea observados en el 2-8% de los animales de control. Por tanto, parece improbable que esta incidencia de tumores sea de relevancia para el tratamiento en humanos. De hecho no existe evidencia de aumento de la incidencia de adenocarcinoma mamario humano después del uso de furosemida. Asimismo con estudios epidemiológicos no es posible efectuar la clasificación de carcinogenicidad de la furosemida en humanos. La furosemida en administración oral no afectó a la fertilidad en las ratas macho y hembra a dosis diarias de 90 mg/kg de peso corporal ni en los ratones macho y hembra a dosis diarias de 200 mg/kg de peso corporal. No se observaron efectos embriotóxicos o teratogénicos relevantes en distintas especies de mamíferos incluyendo ratón, rata, gato, conejo y perro, tras tratamiento con furosemida. Se ha descrito retraso de la maduración renal – reducción en el número de glomérulos diferenciados – en la progenie de ratas tratadas con 75 mg de furosemida por kg de peso corporal, durante los día 7 a 11 y 14 a 18 de la gestación. Se han observado urolitiasis y nefrocalcinosis tras el tratamiento de niños prematuros con furosemida. No se han realizado estudios para evaluar los efectos de furosemida en niños, cuando ésta se ha ingerido con la leche materna.

DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Cloruro de sodio, metabisulfito de sodio, edetato disódico, hidróxido de sodio, agua para inyección. Incompatibilidades: No se han reportado. Periodo de validez: 24 meses No administrar luego de la fecha de expiración indicada en el envase. Precauciones especiales de conservación: Consérvese a temperatura no mayor a 30 ° C, protegido de la humedad y la luz. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños. No administrar si observa el empaque dañado o deteriorado. PRESENTACIÓN: FUROSEMIDA 20 mg/2 mL se presenta en caja separador x 10 ampollas x 2 ml. Reg. San. GBE-1008-1-11-11.

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FUROSEMIDA MK® Tabletas Diurético de asa, Sulfonamida (Furosemida)

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA de FUROSEMIDA MK® contiene 40 mg de Furosemida; excipientes. c.s. DESCRIPCIÓN: La Furosemida es un diurético de asa y un antihipertensivo derivado del ácido antranílico y de las familias de las sulfonamidas.

MECANISMO DE ACCIÓN: La Furosemida inhibe la reabsorción de sodio y cloro en los túbulos próximales y distales además en la rama ascendente del asa de Henle. No inhibe la anhidrasa carbónica y no es antagonista de la aldosterona. La Furosemida inhibe además la reabsorción de potasio, hidrógeno, calcio, magnesio, amonio y bicarbonato. El mecanismo antihipertensivo de la Furosemida no está claramente definido pero se presume que es debido a la disminución del volumen plasmático. La Furosemida induce una mayor diurésis y pérdida de electrolitos que las tiazidas y que la mayoría de los diuréticos. Posee algún efecto vasodilatador periférico; disminuye la resistencia vascular renal y aumenta el flujo sanguíneo renal.

INDICACIONES: FUROSEMIDA MK® está indicado como diurético y antihipertensivo.

POSOLOGÍA: Adultos: 1 a 2 tabletas de FUROSEMIDA MK® en 1 sola toma en la mañana. Puede repetirse 6 a 8 horas después. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Insuficiencia renal o hepática, embarazo y lactancia, hipokalemia e hiponatremia, hipertrofia prostática. Adminístrese con precaución en pacientes con diabetes mellitus. Hipersensibilidad al medicamento, cualquier componente de la presentación o sulfonilureas.

PRECAUCIONES: Usar con precaución con otros fármacos nefrotóxicos u ototóxicos, en pacientes con hipersensibilidad conocida a las sulfonamidas o tiazidas (debido a posible reactividad cruzada), y en pacientes con historia de reacciones severas. Hay similitudes químicas entre las sulfonamidas, las sulfonilureas, los inhibidores de la anhidrasa carbónica, las tiazidas y diuréticos de asa (excepto ácido etacrínico). El uso en pacientes con alergia a las sulfonilureas está especialmente contraindicado. Precaución en casos de insuficiencia renal o hepática, hipokalemia e hiponatremia, hipertrofia prostática. Adminístrese con precaución en pacientes con diabetes mellitus, hipotensión, gota, obstrucción de las vías urinarias, hipoproteinemia. No usar en anuria; pacientes con coma hepático o en estados de depleción electrolítica severa, hasta que la condición mejore o se corrija. EVENTOS ADVERSOS: Hipotensión ortostática, mareo, desequilibrio hidroelectrolítico (hiponatremia, hipopotasemia, hipocloremia), tinnitus, fotosensibilidad.

SOBREDOSIS: Los principales signos y síntomas de sobredosis con Furosemida son deshidratación, disminución del volumen sanguíneo, hipotensión, alteraciones electrolíticas, hipokalemia y alcalosis hipoclorémica.

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INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Aumento del efecto/tóxico: La hipokalemia inducida por Furosemida puede predisponer a toxicidad por digitálicos y aumentar el riesgo de arritmias con medicamentos que prolongan el intervalo QT, incluyendo antiarrítmicos de clase I y III, cisaprida y algunas quinolonas (esparfloxacina, gatifloxacina y moxifloxacina). El riesgo de toxicidad por litio y salicilatos (dosis alta) puede aumentar con diuréticos de asa. Los efectos hipotensores de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina son potenciados por la hipovolemia inducida por la Furosemida. La Furosemida puede aumentar los efectos de los bloqueadores adrenérgicos periféricos o bloqueadores ganglionares. La Furosemida aumenta el riesgo de ototoxicidad con otros agentes (aminoglucósidos, cisplatino) especialmente en pacientes con disfunción renal. La Furosemida tiene un efecto sinérgico con diuréticos tiazídicos y con otros agentes hipotensores. Disminución del efecto: Los antiinflamatorios no esteroideos (indometacina, ácido acetilsalicílico), fenobarbital y fenitoína, pueden reducir los efectos natriuréticos e hipotensores de la Furosemida. Igualmente, colestipol, colestiramina y sucralfato pueden reducir su efecto (separar la administración por lo menos dos horas). La Furosemida puede antagonizar los efectos de los relajantes musculares (tubocurarina), y disminuir la tolerancia a la glucosa (requiriendo ajuste de los agentes hipoglucemiantes). La metformina disminuye las concentraciones de Furosemida.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría C. Estudios en animales han mostrado un efecto adverso sobre el feto y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sin embargo los beneficios permiten utilizar el fármaco a pesar de sus riesgos potenciales. Se excreta en la leche materna. Usar con precaución. RECOMENDACIONES GENERALES: Conservar a temperatura inferior a 30ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños. Medicamento de venta con receta médica. No usar este producto una vez pasada la fecha de vencimiento o caducidad.

PRESENTACIONES: FUROSEMIDA MK®, Caja por 252 tabletas de 40 mg (Reg. San. Nº 00427-1-MAE-11-05). Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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FUROSEMIDA GENFAR Tabletas Diurético, antihipertensivo (Furosemida)

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada tableta contiene: Furosemida 40 mg Excipientes c.s.

Ácido 4-Cloro-N-(2-furilmetil)-5sulfamoilantranílico

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FORMA FARMACÉUTICA: FUROSEMIDA 40 mg se presenta en forma de tabletas para administración por vía oral.

DATOS CLÍNICOS INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Diurético, antihipertensivo. Furosemida se usa en el tratamiento de: • Edema asociado a insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática (ascitis), y enfermedad renal, incluyendo síndrome nefrótico (tiene prioridad el tratamiento de la enfermedad básica). • Edemas subsiguientes a quemaduras. • Hipertensión arterial leve y moderada.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Posología: La dosis utilizada debe ser la dosis menor suficiente para producir el efecto deseado. Salvo expresa indicación facultativa se recomienda el siguiente esquema de dosificación: • Adultos: iniciar el tratamiento con 20, 40 u 80 mg diarios. La dosis de mantenimiento es de 20 mg al día y la dosis máxima estará en función de la respuesta diurética del paciente. • Lactantes y niños: se recomienda la administración diaria de 2 mg/kg de peso corporal, hasta un máximo de 40 mg por día. Forma de administración: Se recomienda administrar las tabletas con el estómago vacío. Las tabletas se deben tragar sin masticar y con cantidades suficientes de líquido.

CONTRAINDICACIONES: Furosemida no debe usarse: • En paciente con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de incluidos en la sección 6.1. Los pacientes alérgicos a sulfonamidas (p. ej. sulfonilureas o antibióticos del grupo de las sulfonamidas) pueden mostrar sensibilidad cruzada a furosemida. • En pacientes con falla renal anúrica que no responden a furosemida. • Embarazo y mujeres en periodo de lactancia • En pacientes con hipocalemia (hipopotasemia) • En pacientes con hiponatremia. • Hipertrofia prostática. • En pacientes con hipovolemia o deshidratación • En pacientes con estado precomatoso y comatoso asociado a encefalopatía hepática.

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• Pacientes con hipoproteinemia, p. Ej. Asociada a síndrome nefrótico (el efecto de furosemida se podría debilitar y se podría potenciar su ototoxicidad). Se requiere un ajuste cuidadoso de la dosis. • En niños prematuros (posible desarrollo de nefrocalcinosis/nefrolitiasis; la función renal debe ser monitorizada y se debe realizar una ultrasonografía). Generalmente se recomienda un control periódico de los niveles séricos de sodio, potasio y creatinina durante el tratamiento; se requiere un control cuidadoso de los pacientes que presenten un alto riesgo de desarrollar desequilibrio electrolítico o en casos de pérdida adicional de fluidos significativa (p. ej. debida a vómitos, diarrea o sudoración intensa). Deben corregirse la deshidratación y la hipovolemia así como cualquier alteración electrolítica o del equilibrio ácido-base. Esto podría requerir la interrupción del tratamiento con furosemida. Uso en deportistas: Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene furosemida, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje. Uso concomitante con risperidona: En ensayos de risperidona controlados con placebo en pacientes mayores de 65 años con demencia, se observó una incidencia alta de mortalidad en pacientes tratados con furosemida más risperidona (7,3%; edad media: 89 años, intervalo 75-97 años) cuando se compara con los pacientes tratados sólo con risperidona (3,1%; edad media: 84 años, intervalo: 70-96 años) o furosemida sola (4,1%; edad media 80 años, intervalo 67-90 años). El uso concomitante de risperidona con otros diuréticos (principalmente tiazidas utilizadas a dosis bajas) no se asoció con resultados similares. No se ha identificado ningún mecanismo fisiopatológico para explicar estos resultados y no se observó ningún modelo consecuente para causa de muerte. Sin embargo, debe tenerse precaución y, antes de tomar la decisión de uso, deben considerarse los riesgos y beneficios de esta combinación o del tratamiento concomitante de risperidona con otros diuréticos potentes. No hubo ningún aumento en la incidencia de mortalidad entre pacientes que utilizaron otros diuréticos como tratamiento concomitante con risperidona. Independientemente del tratamiento, la deshidratación fue un factor de riesgo global de mortalidad y debe por lo tanto evitarse en pacientes mayores de 65 años con demencia (ver sección 4.3). Existe la posibilidad de exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico. Advertencia sobre excipientes: este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: El modo y la proporción en la que está afectada la absorción de furosemida por la ingesta de alimentos parecen depender de la forma farmacéutica. Se recomienda que las formas orales de Furosemida sean administradas con el estómago vacío. Interacción con otros medicamentos Asociaciones no recomendadas Aminoglucósidos y otros fármacos ototóxicos Furosemida puede potenciar la ototoxicidad de los aminoglucósidos y la de otros medicamentos ototóxicos. Dado que esto puede conducir a daños irreversibles, estos medicamentos solo deberían utilizarse junto con furosemida bajo estricta indicación médica. Precauciones por uso concomitante: Cisplatino: La administración concomitante de furosemida y cisplatino comporta un riesgo de aparición de efectos ototóxicos. Además, la nefrotoxicidad de cisplatino podría aumentar si furosemida no se administra a dosis bajas (p. ej. 40 mg en pacientes

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con función renal normal) y con equilibrio positivo de fluidos cuando se emplee para conseguir la diuresis forzada durante el tratamiento con cisplatino. Sucralfato: Furosemida oral y sucralfato no deben ser administrados con un intervalo menor de 2 horas porque sucrafalto disminuye la absorción de furosemida del intestino y reduce su efecto. Sales de litio: La furosemida disminuye la excreción de las sales de litio y puede incrementar los niveles séricos de litio, aumentando el riesgo tóxico del litio, incluyendo aumento del riesgo cardiotóxico y neurotóxico del litio. Por lo tanto, se recomienda que los niveles de litio se monitoricen cuidadosamente en aquellos pacientes que reciben esta combinación. Antihipertensivos / medicamentos con potencial hipotensor: Los pacientes tratados con diuréticos pueden sufrir hipotensión grave y deterioro de la función renal, incluyendo casos de fallo renal, especialmente cuando se les administran por primera vez, o por primera vez a dosis elevadas, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de angiotensina II. Por tanto, debe considerarse la interrupción de la administración de furosemida temporalmente o al menos la reducción de la dosis de furosemida durante tres días antes de aumentar la dosis o comenzar el tratamiento con un inhibidor de la ECA o un antagonista de los receptores de angiotensina II. Risperidona: Debe tenerse precaución y antes de tomar la decisión de uso deben considerarse los riesgos y beneficios de la combinación con furosemida o tratamiento concomitante con otros diuréticos potentes. Antiinflamatorios no esteroideos: La administración concomitante de antiinflamatorios no esteroideos incluyendo ácido acetilsalicílico podría reducir el efecto de furosemida. En pacientes con deshidratación o hipovolemia, los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos podrían causar insuficiencia renal aguda. La toxicidad de los salicilatos podría ser incrementada por furosemida. Fenitoína: Se podría producir una atenuación del efecto de furosemida tras la administración concomitante de fenitoína. Medicamentos nefrotóxicos: La furosemida puede potenciar el efecto nocivo sobre los riñones de los fármacos nefrotóxicos. Corticosteroides, carbenoxolona, cantidades importantes de regaliz y el uso prolongado de laxantes Pueden incrementar el riesgo de desarrollar una hipocalemia. Digitálicos / inductores del síndrome de prolongación del intervalo QT: Algunas alteraciones electrolíticas (p. ej. hipopotasemia, hipomagnesemia) podrían incrementar la toxicidad de algunos medicamentos (p. ej. digitálicos y medicamentos inductores del síndrome de prolongación del intervalo QT). Agentes antihipertensivos/diuréticos: Si se administran fármacos antihipertensivos, diuréticos u otros fármacos con potencial hipotensor conjuntamente con furosemida, se debe prever un descenso más pronunciado en la presión arterial. Probenecid/metotrexato: Probenecid, metotrexato y otros medicamentos que, al igual que furosemida, sufren secreción tubular renal significativa, pueden reducir el efecto de furosemida. Por otro lado, furosemida puede reducir la eliminación renal de estos medicamentos. En caso de tratamiento concomitante a altas dosis (en particular furosemida con alguno de los otros fármacos), se podría llegar a un incremento de los niveles séricos y por tanto a un incremento del riesgo de aparición de efectos adversos debidos a furosemida o a la medicación concomitante. Antidiabéticos /simpaticomiméticos con efecto hipertensor: La furosemida puede debilitar el efecto de los medicamentos antidiabéticos y de los simpaticomiméticos con efecto hipertensor (p. ej. epinefrina y norepinefrina). Relajantes musculares /teofilina: Los efectos de los relajantes musculares tipo curare o de teofilina pueden incrementarse. Cefalosporinas: En pacientes que reciben altas dosis de algu-

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nas cefalosporinas pueden sufrir disminución de la función renal. Ciclosporina A: El uso de concomitante de ciclosporina A y furosemida está asociado a un riesgo elevado de artritis gotosa secundaria a hiperuricemia inducida por furosemida y disminución de la excreción renal de uratos por ciclosporina. Radiocontraste: Pacientes con alto riesgo de sufrir nefropatía por radiocontraste, tratados con furosemida, experimentan una incidencia mayor de deterioro en la función renal después de recibir radiocontraste en comparación con pacientes de alto riesgo que recibieron únicamente hidratación intravenosa previamente a recibir el radiocontraste. EMBARAZO Y LACTANCIA: Furosemida atraviesa la barrera placentaria. No se debe administrar durante el embarazo a menos que haya fuertes razones médicas. El tratamiento médico durante el embarazo requiere monitoreo del crecimiento fetal. Furosemida pasa a la leche materna y puede inhibir la lactancia. Se recomienda interrumpir la lactancia en mujeres tratadas con furosemida.

REACCIONES ADVERSAS: Se ordenan los efectos adversos de acuerdo a las frecuencias utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1000, <1/100); raras (>1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000), Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): SOBREDOSIS: El cuadro clínico en la sobredosis aguda o crónica depende principalmente del alcance y consecuencias de la pérdida de líquidos y electrolitos, p.ej. hipovolemia, deshidratación, hemoconcentración, arritmias cardiacas (incluyendo bloqueo A-V y fibrilación ventricular). Los síntomas de dichas alteraciones incluyen la hipotensión grave (progresando a shock), la insuficiencia renal aguda, trombosis, delirio, parálisis flácida, apatía y confusión. No se conoce ningún antídoto específico de la furosemida. En caso de ingestión reciente, se puede intentar limitar la ulterior absorción sistémica del principio activo, mediante medidas tales como el lavado gástrico u otras destinadas a reducir la absorción (p.ej. carbón activo). Se deben corregir las alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico clínicamente relevantes. Esta corrección puede requerir una monitorización médica intensiva y medidas terapéuticas específicas, junto con la prevención y tratamiento de las complicaciones graves resultantes de tales alteraciones y otros efectos sobre el organismo. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: diuréticos de techo alto: sulfamidas, solas. Código ATC: C03CA 01. Mecanismo de acción: La furosemida es un diurético del asa que produce una diuresis de instauración rápida y corta duración. La furosemida bloquea el sistema de co-transporte de Na+K+2Cl, localizado en la membrana de la célula luminal de la rama ascendente del asa de Henle: la eficacia de la acción salurética de la furosemida, por consiguiente, depende del fármaco que llega a los túbulos a través de un mecanismo de transporte de

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aniones. La acción diurética resulta de la inhibición de la resorción de cloruro sódico en este segmento del asa de Henle. Como resultado la fracción de excreción de sodio puede alcanzar el 35% de la filtración glomerular de sodio. Los efectos secundarios de la excreción aumentada de sodio son el incremento de la excreción de orina (debido al agua unida por ósmosis) y el incremento de la secreción de potasio del túbulo distal. La excreción de iones calcio y magnesio también resulta aumentada. La furosemida interrumpe el mecanismo de retroalimentación túbulo-glomerular en la mácula densa, con lo que no se produce atenuación de la actividad salurética a este nivel. La furosemida da lugar a una estimulación dependiente de la dosis del sistema renina-angiotensinaaldosterona. En la insuficiencia cardiaca, la furosemida produce una reducción aguda de la precarga (por dilatación de los vasos de capacitancia venosa). Este efecto vascular precoz parece mediado por prostaglandinas y presupone la adecuada función renal con activación del sistema reninaangiotensina y la síntesis intacta de prostaglandinas. Además, debido a su efecto natriurético, la furosemida reduce la reactividad vascular a las catecolaminas, la cual se halla aumentada en pacientes hipertensos. La eficacia antihipertensora de la furosemida es atribuible al aumento de la excreción de sodio, a la reducción del volumen sanguíneo y a la reducida capacidad de respuesta de la musculatura lisa vascular a los estímulos vasoconstrictores. Características farmacodinámicas: El efecto diurético de furosemida tiene lugar dentro de los 15 minutos siguientes a la administración intravenosa y dentro de la hora siguiente a la administración oral. En voluntarios sanos se ha observado un incremento en la diuresis y natriuresis, dependiente de la dosis, a las dosis de 10 mg a 100 mg. En sujetos sanos, la duración de la acción es de aproximadamente 3 horas tras la dosis intravenosa de 20 mg de furosemida y 3 a 6 horas tras una dosis oral de 40 mg. La relación entre las concentraciones intratubulares de furosemida libre (estimadas mediante la tasa de excreción de furosemida en orina) y su efecto natriurético presenta la forma de una curva sigmoidal con una tasa de excreción mínima eficaz de furosemida de aproximadamente 10 microgramos por minuto. Por consiguiente, la perfusión continua de furosemida es más eficaz que las inyecciones en bolo repetidas. Además, por encima de una determinada dosis en bolo del fármaco no se produce un aumento del efecto. El efecto de la furosemida se ve reducido si está disminuida la secreción tubular o la unión intratubular del fármaco a la albúmina. Propiedades farmacocinéticas: La furosemida se absorbe rápidamente a partir del tracto gastrointestinal. El tmáx para Furosemida tabletas es de 1 a 1,5 horas. La absorción del fármaco presenta una gran variabilidad interindividual e intraindividual. La biodisponibilidad del fármaco está influenciada por diversos factores que incluyen enfermedades subyacentes y puede estar reducida al 30% (p.ej. síndrome nefrótico). El volumen de distribución de la furosemida es de 0,1 a 0,2 litros por kg de peso corporal. El volumen de distribución puede ser más elevado en función de la enfermedad subyacente. La furosemida posee una elevada tasa de unión a proteínas plasmáticas (más del 98%), principalmente albúmina. La furosemida se elimina en su mayor parte en forma inalterada, principalmente por secreción al túbulo proximal. Tras la administración intravenosa, del 60% al 70% de la dosis de furosemida se excreta por esta vía. De las sustancias recuperadas en la orina, de un 10% a un 20% está compuesto por un metabolito glucurónido de furosemida. La dosis restante se excreta en heces, probablemente tras la secreción biliar. La vida media terminal de furosemida tras la administración intravenosa es de aproximadamente 1 a 1,5 horas. La furosemida se elimina por la leche materna. Furosemida atraviesa la barrera placentaria y se transfiere lentamente al feto. Se

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recupera en el feto y el recién nacido en las mismas concentraciones que en la madre. Enfermedad renal: En la insuficiencia renal la eliminación de furosemida se hace más lenta y la vida media se prolonga; la vida media terminal puede ser de hasta 24 horas en pacientes con insuficiencia renal grave. En el síndrome nefrótico, la reducida concentración de proteínas en plasma da lugar a una concentración más elevada de furosemida libre. Por otra parte, la eficacia de furosemida está reducida en estos pacientes debido a su unión a la albúmina intratubular y a la secreción tubular disminuida. La furosemida es escasamente dializable en pacientes sometidos a hemodiálisis, diálisis peritoneal y CAPD. Insuficiencia hepática: En la insuficiencia hepática, la vida media de furosemida se halla aumentada en un 30 a un 90%, principalmente debido al mayor volumen de distribución. Adicionalmente, en este grupo de pacientes existe una amplia variación de todos los parámetros farmacocinéticos. Insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión grave, edad avanzada: La eliminación de furosemida se hace más lenta debido a la función renal reducida, en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión grave y pacientes de edad avanzada. Niños prematuros y nacidos a término: En función del grado de madurez del riñón, la eliminación de furosemida puede ser más lenta. El metabolismo del fármaco también se reduce si se ve afectada la capacidad de glucuronización en el niño. La vida media terminal es inferior a 12 horas en niños de una edad postconcepcional de m más de 33 semanas. En niños de 2 meses de edad o más, el aclaramiento terminal es el mismo que en adultos.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Los efectos preclínicos observados son una expresión de una actividad farmacodinámica exagerada (cambios electrolíticos, alteraciones renales que incluyen fibrosis focal y calcificación) a niveles de exposición de dosis considerados muy elevados frente a la dosis terapéutica en humanos. La furosemida puede interferir en los procesos de transporte en la stria vascularis del oído interno, pudiendo dar lugar a alteraciones auditivas, por lo general reversibles. En los ensayos in vitro realizados en bacterias y células de mamíferos, se obtuvieron tanto resultados positivos como negativos. Sin embargo, únicamente se observó inducción de mutaciones génicas y cromosómicas, cuando se alcanzaron concentraciones citotóxicas de furosemida. En ratones, al administrar una dosis considerablemente superior a la dosis terapéutica utilizada en humanos, se observó un incremento en la incidencia de adenocarcinoma mamario, aunque no así en ratas. Por otra parte, estos tumores eran morfológicamente idénticos a los tumores de aparición espontánea observados en el 2-8% de los animales de control. Por tanto, parece improbable que esta incidencia de tumores sea de relevancia para el tratamiento en humanos. De hecho no existe evidencia de aumento de la incidencia de adenocarcinoma mamario humano después del uso de furosemida. La furosemida en administración oral no afectó a la fertilidad en las ratas macho y hembra a dosis diarias de 90 mg/kg de peso corporal ni en los ratones macho y hembra a dosis diarias de 200 mg/kg de peso corporal. No se observaron efectos embriotóxicos o teratogénicos relevantes en distintas especies de mamíferos incluyendo ratón, rata, gato, conejo y perro, tras tratamiento con furosemida. Se ha descrito retraso de la maduración renal – reducción en el número de glomérulos diferenciados – en la progenie de ratas tratadas con 75 mg de furosemida por kg de peso corporal, durante los día 7 a 11 y 14 a 18 de la gestación. Se han observado urolitiasis y nefrocalcinosis tras el tratamiento de niños prematuros con furosemida.

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No se han realizado estudios para evaluar los efectos de furosemida en niños, cuando ésta se ha ingerido con la leche materna.

DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Almidón pregelatinizado, almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal, lactosa monohidrato, talco, estearato de magnesio, agua purificada Incompatibilidades: No se han reportado Periodo de validez: 24 meses. No administrar luego de la fecha de expira indicada en el envase. Precauciones especiales de conservación: Consérvese a temperatura no mayor a 30 ° C, protegido de la luz y la humedad. No administrar si observa el empaque dañado o deteriorado. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños.

PRESENTACIÓN: FUROSEMIDA 40 mg se presenta en caja x 10 blíster x 10 tabletas. Reg. San. GBE-0308-04-03. Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local (o se procederá a su devolución a la farmacia). SAEC.GFR.16.08.0301a

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GEMFIBROZILO GENFAR® Tabletas recubiertas Regulador de lípidos, hipolipemiante (Gemfibrozilo)

INDICACIONES: GEMFIBROZILO 600 mg tabletas recubiertas GENFAR, está indicado en el tratamiento de la hiperlipidemia y para reducir el riesgo de enfermedad coronaria, sólo en aquellos pacientes con hiperlipidemia tipo IIb sin antecedentes o síntomas de existencia de enfermedades coronarias, quienes no han respondido a la dieta, ejercicios, pérdida de peso ú otras terapias farmacológicas (ácido biliar secuestrante y niacina) solos y quienes tienen la triada de bajos niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), elevados niveles de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL), y triglicéridos elevados. También es recomendado en pacientes con severa hiperlipidemia primaria (hiperlipidemia tipo IV y V) y un significante riesgo de enfermedad arterio coronaria, dolor abdominal típico de pancreatitis, ó pancreatitis, quienes no responden a la dieta u otras medidas solas. Su uso es limitado en hiperlipidemia tipo III debido a su limitado efecto sobre las concentraciones de colesterol. No es usado en el tratamiento de hiperlipidemia tipo I. No está indicado para el tratamiento de pacientes con hiperlipidemias tipo IIa ó pacientes con bajo nivel de colesterol HDL como su

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único lípido anormal, porque los beneficios potenciales no son mayores que los riesgos. El Gemfibrozilo no se recomienda para la prevención de la enfermedad cardiaca isquémica en toda la comunidad. Estudios realizados han sugerido que el control del colesterol y triglicéridos elevados puede disminuir el peligro de enfermedad cardiovascular y la mortalidad, aunque la incidencia de infartos de miocardio no mortales puede disminuir.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado el uso concomitante de Gemfibrozilo con repaglinida, y/o que estén recibiendo anticoagulantes. Conocida hipersensibilidad al Gemfibrozilo. Embarazo y lactancia. Excepto bajo circunstancias especiales, esta medicación no debe ser usada cuando los siguientes problemas médicos existen: • Cirrosis biliar primaria. La relación riesgo – beneficio debe ser considerada cuando los siguientes problemas médicos existen: Enfermedad de la vesícula biliar o cálculos biliares (se aumenta el riesgo de complicaciones biliares, que incluye la posible formación de cálculos biliares). • Disfunción hepática. • Disfunción renal severa (se reduce el aclaramiento, dando lugar a un aumento en la incidencia de efectos adversos, es recomendado reducir la dosificación). (El Gemfibrozilo puede empeorar la insuficiencia renal pre–existente).

ACCIÓN FARMACOLÓGICA: El Gemfibrozilo reduce las concentraciones plasmáticas de triglicéridos (lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) e incrementa las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Aunque puede reducir ligeramente las concentraciones de colesterol total y lipoproteínas de baja densidad (LDL), su uso en pacientes con triglicéridos elevados asociados a hiperlipidemia tipo IV suele ocasionar un incremento significativo en LDL. Las concentraciones de LDL no son afectadas significativamente en pacientes con hi-perlipidemia tipo IIb (aunque las HDL se incrementan significativamente). Su mecanismo de acción no está completamente comprendido, pero puede involucrar la inhibición de la lipólisis periférica; reducción de la extracción hepática de ácidos grasos libres, lo cual reduce la producción hepática de triglicéridos; inhibición de la síntesis e incremento de la depuración del portador VLDL, apolipoproteína B, lo cual reduce la producción de VLDL y de acuerdo a los estudios en animales, reducción de la incorporación de ácidos grasos de cadena larga en los triglicéridos recientemente formados, degradación y remoción aceleradas del colesterol hepático e incremento de la excreción de colesterol en las heces. Absorción: se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. Biotransformación: hepática. Vida media: dosis única: 1.5 h; dosis múltiples: 1.3 h. Tiempo de acción: reducción de la concentración de VLDL en el plasma: 2 – 5 días. Tiempo de concentración máxima: 1 – 2 h. Tiempo de efecto máximo: reducción de concentración de VDLDL en el plasma: 4 semanas. Eliminación: renal (70% mayormente sin modificar), Fecal (6%).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Repaglinida: El uso simultáneo con Gemfibrozilo está contraindicado. El uso de Gemfibrozilo puede potenciar y/o prolongar el efecto hipoglucemiante de la repaglinida. Anticoagulantes cumarínicos o derivados de la Indandiona: El uso simultáneo puede incrementar significativamente el efecto anticoagulante de estos medicamentos; se recomienda ajustar la dosificación del anticoagulante basándose en la determinación del tiempo de protrombina. Quenodiol o Ursodiol: El efecto puede ser disminuido cuándo el quenodiol o ursodiol es usado concomitante con el Gemfibrozilo el cuál tiende a incrementar el colesterol saturado en la bilis.

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Lovastatina: El uso simultáneo puede estar asociado con un incremento en el riesgo de rabdomiólisis, incrementos significativos en las concentraciones de creatinina quinasa y mioglobinuria que conducen a la insuficiencia renal. Esto puede presentarse a partir de las tres semanas hasta algunos meses después del inicio de la terapia combinada.

PRECAUCIONES: Carcinogénesis: Durante el seguimiento a largo plazo de los pacientes en el estudio del Corazón de Helsinki, hubo una tendencia al incremento en la incidencia de carcinomas en células basales y muerte atribuidas al cáncer en el grupo de pacientes asignados al Gemfibrozilo. Sin embargo, estos datos no alcanzaron significancia estadística. Tumorgenicidad: Los estudios a largo plazo en ratas machos han demostrado que Gemfibrozilo tiene un efecto tumorígeno. En las ratas (machos y hembras) que recibieron Gemfibrozilo por periodos prolongados se encontró un incremento en la incidencia de tumores hepáticos benignos y malignos. También se encontró tumores testiculares benignos en ratas machos, con dosis de 1 a 10 veces la dosis humana. Embarazo/ reproducción: Fertilidad: Los estudios en ratas machos que recibieron Gemfibrozilo en dosis de 0,6 a 2 veces la dosis humana (basada sobre el área de superficie) por 10 semanas, revelaron una disminución de la fertilidad relacionada con la dosis. Embarazo: No se dispone de estudios en humanos. Lactancia: Se desconoce si el Gemfibrozilo se excreta en la leche materna. No se ha reportado problemas en humanos; sin embargo, en cualquier decisión respecto a la lactancia durante la terapia se debe tomar en cuenta que el Gemfibrozilo tiene efecto tumorígeno en ratas. Pediatría: No se han realizado estudios adecuados sobre los efectos del Gemfibrozilo con relación a la edad en población pediátrica. Su uso en niños menores de dos años no está recomendado, dado que el colesterol es necesario para el desarrollo normal. No se han establecido dosis pediátricas. Geriatría: No se han realizado estudios adecuados sobre los efectos del Gemfibrozilo con relación a la edad en población geriátrica. Sin embargo, podría ser necesaria una reducción de la dosis, ya que los pacientes mayores son más propensos a presentar deterioro de la función renal relacionada con la edad. INCOMPATIBILIDADES: Ver interacciones medicamentosas.

REACCIONES ADVERSAS: Nota: debido a la similitud química, farmacológica y clínica del Gemfibrozilo y del clofibrato, se debe tener presente la posibilidad de efectos similares a largo plazo. Estudios con clofibrato han asociado el uso a largo plazo de esta medicación con un aumento en la incidencia de muertes por causas no cardiovasculares y también han encontrado un gran aumento en la incidencia de colelitiasis y colecistitis que requieren cirugía en los usuarios de clofibrato. Además, los estudios sugieren que el control de colesterol y triglicéridos elevados puede no disminuir el peligro de enfermedad cardiovascular y la mortalidad, aunque la incidencia de infartos de miocardio no mortales puede disminuir Estas indicaciones requieren atención médica inmediata: Incidencia rara: anemia o leucopenia (tos o ronquera; fiebre o escalofríos; dolor de la parte baja de la espalda; dolor o dificultad al miccionar); cálculos biliares (severo dolor de estómago con náuseas y vómitos); miositis (dolor muscular, inusual cansancio o decaimiento). Nota: el Gemfibrozilo puede incrementar la secreción de colesterol en la bilis. Estas indicaciones necesitan atención médica sólo sí ellas continúan o son molestas: Incidencia más frecuente: dolor de estómago, gas, acidez.

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Incidencia menos frecuente: diarrea; náusea o vómito; rash cutáneo; inusual cansancio.

ADVERTENCIAS: Controlar periódicamente el recuento sanguíneo; Los niveles séricos de colesterol y triglicéridos y las pruebas de función hepática. Se recomienda discontinuar el uso de Gemfibrozilo si no se obtiene una respuesta adecuada luego de tres meses de tratamiento o si se presenta litiasis vesicular o una alteración significativa de las pruebas de función hepática. Las anormalidades funcionales hepáticas son usualmente reversibles. Durante el tratamiento se recomienda cumplir con el régimen dietético indicado. Administrar el fármaco 30 minutos antes de los alimentos.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS: Se deberán tomar medidas sintomáticas en caso de sobredosis

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Vía de administración: oral. Antihiperlipidémico: Dosis usual adultos: 1.2 g diarios, divididos en 2 tomas administradas 30 minutos antes de los alimentos de la mañana y de la cena. Dosis usual pediátrica: la dosificación no ha sido establecida. PRESENTACIÓN: Caja x 2 blíster x 10 tabletas recubiertas c/u. Reg. San. GBE-1402-11-10 SAEC.GFR.16.08.0301a

GEMFIBROZILO MK® Tabletas Cubiertas Reductor del colesterol y los triglicéridos, Fibrato (Gemfibrozilo)

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA de GEMFIBROZILO MK® 600 mg contiene Gemfibrozilo 600 mg; excipientes c.s. Cada TABLETA de GEMFIBROZILO MK® 900 mg contiene Gemfibrozilo 900 mg; excipientes c.s. DESCRIPCIÓN: El Gemfibrozilo es un normolipemian-te derivado del ácido fíbrico, análogo químico del clofibrato. Es un regulador de los lípidos el cual disminuye los niveles séricos de triglicéridos y el colesterol de muy baja densidad (VLDL) y aumenta el colesterol de alta densidad (HDL). Muestra una modesta disminución en el colesterol total y en el colesterol de baja densidad (LDL).

MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibe la lipólisis del tejido adiposo y disminuye la recaptación hepática de ácidos grasos libres plasmáticos, de este modo reduce la producción hepática de triglicéridos. También inhibe la producción e incrementa el clearance de las apolipoproteinas B-VLDL, permitiendo la disminución en la pro-

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ducción de VLDL, aumentando la depuración de VLDL y por consiguiente, una disminución en las concentraciones séricas de triglicéridos.

INDICACIONES: El GEMFIBROZILO MK® está indicado en trastornos primarios del metabolismo de los lípidos con aumento predominante de los triglicéridos (lípidos neutros) cuando no es posible rebajar adecuadamente la concentración de lípidos en el suero mediante dieta u otras modificaciones del estilo de vida. Aumento secundario grave de triglicéridos, que es imposible combatir con el tratamiento de la enfermedad primaria (como la diabetes mellitus y la gota) y si no responde a la dieta u otras modificaciones del estilo de vida.

POSOLOGÍA: Los pacientes deben hacer una dieta hipolipemiante antes de iniciar el Gemfibrozilo y deben permanecer con esta dieta durante todo el tratamiento con el medicamento. Adultos: Tomar 600 mg dos veces al día, 30 minutos antes del desayuno y la cena. Se debe monitorear las concentraciones de lípidos séricos periódicamente. Se debe interrumpir la terapia en pacientes que fallen en alcanzar una respuesta adecuada después de 3 meses de tratamiento. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hiper-sensibilidad al Gemfibrozilo, embarazo y lactancia, insuficiencia renal y/o hepática. Adminístrese con precaución en pacientes con antecedentes de litiasis biliar y/o que estén recibiendo anticoagulantes.

PRECAUCIONES: Se ha presentado elevación anormal de las transaminasas hepáticas (ALT/AST), la LDH, las bilirrubinas y la fosfatasa alcalina. Adminístrese con precaución en cirrosis biliar primaria. El Gemfibrozilo puede aumentar la excreción biliar de colesterol lo que puede producir colelitiasis. Se han reportado casos de colecistitis y colelitiasis con el uso del medicamento. Se debe interrumpir el tratamiento si aparecen cálculos biliares. El uso del Gemfibrozilo puede estar asociado a miositis. Mialgia, miopatia, miastenia, dolor en las extremidades, artralgias, sinovitis y rabdomiólisis. La miopatía, la rabdomiolisis, y otras complicaciones también se han reportado en pacientes que venían recibiendo Gemfibrozilo con algunos medicamentos hipolipemiantes. Puede producir cataratas subcapsulares bilaterales y unilaterales.

EVENTOS ADVERSOS: Alteraciones gastrointestinales como dispepsia, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómito, estreñimiento, apendicitis aguda, colecistectomia. Eventos adversos a nivel de sistema nervioso central como cefalea, hiperestesia, parestesias, mareo, somnolencia, neuritis periférica, depresión, fatiga. Además de eczema, vértigo, alteraciones en el gusto, visión borrosa, disminución de la libido, impotencia.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Aumento del efecto/tóxico: Puede potenciar los efectos de bexaroteno (evitar uso concomitante), sulfonilureas (incluyendo gliburida, clorpropamida) y warfarina. Los inhibidores de la HMG CoA reductasa (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina) pueden aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. La terapia de combinación con estatinas ha sido usada en algunos pacientes con hiperlipidemias resistentes (con gran cuidado). Gemfibrozil puede aumentar la concentración sérica de repaglinida (con hipoglucemia severa y prolongada). Disminución del efecto: Los niveles de ciclosporina pueden disminuir durante la terapia concomitante. La rifampicina puede reducir los niveles de Gemfibrozilo. Se debe evitar el alcohol concomitantemente con el Gemfibrozilo. EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría C. Estudios en animales han mostrado un efecto adverso sobre el feto y no hay estudios

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adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sin embargo los beneficios permiten utilizar el fármaco a pesar de sus riesgos potenciales. El Gemfibrozilo se excreta en leche materna. Se debe suspender la lactancia materna o el medicamento. SOBREDOSIS: Se han reportado casos de sobredosis de Gemfibrozilo. En un caso, un niño de 7 años de edad se recuperó después de la ingesta de hasta 9 g de Gemfibrozilo. Los síntomas reportados con la sobredosis fueron cólicos abdominales, alteración de las pruebas de función hepática, diarrea, elevación de la CPK, dolor articular y muscular, náuseas y vómito. Se deben tomar medidas sintomáticas de soporte en caso de que ocurra una sobredosis.

PRESENTACIONES: GEMFIBROZILO MK®, caja por 20 tabletas de 600 mg (Reg. San. Nº 21.621-1-02-05). GEMFIBROZILO MK®, caja por 20 tabletas de 900 mg (Reg. San. Nº 00505-1-MAE-0806). Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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GINKGO BILOBA GENFAR® Tabletas recubiertas 40 mg Antioxidante (Ginkgo biloba)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Insuficiencia circulatoria cerebral y sus manifestaciones funcionales como: vértigo, tinnitus, acufenos, alteraciones de la memoria, trastornos de las facultades intelectuales, trastornos de la motricidad, perturbaciones afectivas y del carácter. • Secuelas de accidentes vasculares cerebrales y traumatismos craneoencefálicos. • Trastornos neurosensoriales de causa vascular en otorrinolaringología y en oftamología. • Trastornos vasculares periféricos como síndrome de Raynaud y claudicación intermitente.

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FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Ginkgo Biloba es un extracto natural obtenido de las hojas verdes deseadas del árbol de Ginkgo Biloba. El extracto se obtiene mediante un proceso de alta tecnología que garantiza la estandarización de sus metabolitos activos. La absorción oral se caracteriza por dos picos máximos, sucediendo el primero a los 30 minutos de la ingestión. El segundo pico máximo ocurre después de 4 horas y es posible que se produzca la absorción intestinal tras desintegración por bacterias colónicas. El periodo de vida media calculado es de aproximadamente 3 horas. El perfil de excreción urinaria muestra un máximo aproximado de 4 5 horas posterior a la administración, sugiriendo

que la disposición biológica de los flavonoides del extracto es rápida. Unas 20 horas después de la ingesta, la excreción urinaria es prácticamente terminada. En múltiples estudios tanto de laboratorio como clínicos, se ha demostrado un efecto multifactorial ya que presenta un triple mecanismo de acción. Vascular: regula el tono a nivel arterial, capilar y venoso, normalizando la irrigación tisular y la microcirculación. No presenta el efecto secundario sanguíneo. Reológico: inhibe el factor de agregación plaquetaria (F.A.P.), disminuyendo e riesgo trombótico microcirculatorio. Metabólico: estimula el metabolismo energético celular, aumenta la tolerancia tisular a la hipoxia y es captador de radicales libres, lo que disminuye el riesgo de lesiones en la membrana celular. La eficacia terapéutica de Ginkgo Biloba en padecimientos vasculares, tanto cerebrales como periféricos, ha sido evaluada en diversos estudios clínicos y, hasta el momento, se ha demostrado que es un fármaco seguro a dosis terapéutica como un alto índice de tolerabilidad y alta eficacia terapéutica, sin producir daño a la mucosa gástrica ni alteraciones cardiovasculares como hipotensión ortostatica o alteración de ritmo cardiaco.

CONTRAINDICACIONES: Hemorragia cerebral reciente, hemorragia uterina, hemorragia aguda, infarto al miocardio en evolución, hipertensión arterial grave. PRECAUCIONES Y RECOMENDACIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Aunque hasta el momento no se ha reportado ningún efecto teratogénico, mutagénico, ni sobre la fertilidad no se aconseja la utilización de este producto durante el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: No se han observado para las indicaciones y modo de administración recomendadas. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Hasta el momento se desconocen.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATO RIO: Ninguna.

PRECAUCIONES Y RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han reportado a la fecha. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Vía oral. Una tableta 3 a 4 veces al día.

SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTÍDOTOS): Hasta el momento, no se ha reportado ningún tipo de manifestaciones por sobredosificación, ya que en estudios desarrollados en animales de experimentación, a dosis elevadas y por tiempo prolongado, demostró ser atáxico. PRESENTACIÓN: Caja x 2 blíster x 10 tabletas recubiertas c/u. Reg. San. 04198-MAE-04-06. Para mayor información, comunicarse con la Dirección Médica de: Sanofi Av. de los Shyris N-3727 y Av. Naciones Unidas Edificio Silva Nuñez, Piso 7 PBX:593 (2): 2994300 FAX:593 (2) 299 4349 Casilla:17-210-0244 Quito_Ecuador

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

GLEMAZ®

Comprimidos trirranurados flexidosis Hipoglucemiante oral (Glimepirida 4 mg)

COMPOSICIÓN: Cada COMPRIMIDO TRIRRANURADO flexidosis contiene: Glimepirida 4 mg; excipientes c.s. ACCIÓN TERAPÉUTICA: Hipoglucemiante oral.

INDICACIONES: Tratamiento de la diabetes mellitus no insulino dependiente (tipo II), cuando la glucemia no se controle adecuadamente mediante dieta, ejercicio físico y reducción ponderal. Cuando disminuye la eficacia del producto (insuficiencia secundaria parcial), se lo puede asociar con insulina. También puede combinarse con otros hipoglucemiantes orales, no betacitotrópicos. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS: Acción Farmacológica: La GLIMEPIRIDA es un compuesto de origen sintético, activo por vía oral, con propiedades hipoglucemiantes. Este agente antidiabético oral pertenece al grupo de las sulfonilureas, última generación, y como todas las drogas de su grupo, la GLIMEPIRIDA actúa: estimulando la secreción de insulina por las células beta de los islotes de Langerhans (acción betacitotrópica). Esto implica que, como toda sulfonilurea, la GLIMEPIRIDA necesita la presencia de insulina en el organismo para producir su efecto. Así, la droga es inactiva en animales y sujetos pancreatectomizados, pero refuerza la acción de la insulina cuando esta está presente. FARMACOCINÉTICA: La GLIMEPIRIDA es rápida y completamente absorbida en el tracto gastrointestinal. Las tasas plasmáticas máximas se alcanzan en 1-2 horas. Es extensamente ligada a las proteínas plasmáticas (alrededor del 99%) y su vida media es de aproximadamente 3 a 4 horas. Es metabolizada en el hígado y excretada principalmente por vía urinaria (hidroximetilglimepirida, carboximetilglimepirida) en su mayor parte bajo forma de metabolitos inactivos. Los efectos hipoglucemiantes de la droga pueden persistir hasta 24 horas. POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis de GLEMAZ se ajustará al nivel de glucemia deseado. Se utilizará la mínima dosis suficiente para obtener el control metabólico buscado. Los comprimidos flexidosis de GLEMAZ presentan la siguiente forma:

El paciente tomará la medicación a la dosis y en los tiempos que le indique su médico, quien orientará al enfermo cómo manejarse en caso de equivocaciones en el tratamiento (olvido de una dosis, omisión de una comida, dosis fuera de horario). Durante el tratamiento se medirán regularmente los niveles de glucosa en sangre y orina. Se aconseja también determinar regularmente la proporción de hemoglobina glicosilada. Dosis inicial: Comenzar con 1 mg (1/4 de comprimido) una vez por día. Titulación de la dosis: La dosis diaria puede aumentarse de acuerdo a los niveles de la glucemia, en forma gradual. Los incre-

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mentos se harán a intervalos de 1-2 semanas de 1 mg por vez. La dosis diaria habitual para un buen control de la glucemia oscila de 1 a 4 mg (1/4 a 1 comprimido) de GLEMAZ. Dosis diarias que excedan los 6 mg sólo han demostrado ser efectivas en un pequeño número de pacientes. Por lo común, una única dosis diaria de GLEMAZ es suficiente. Se aconseja tomarla inmediatamente antes de un desayuno abundante o si no se desayuna, justo antes de la primera comida principal. No omitir comidas después de haber tomado la medicación. La necesidad de GLEMAZ puede disminuir al proseguir el tratamiento; por lo tanto, se considerará la adecuada reducción de la dosis o la interrupción de la terapia. Cuando se reemplacen otros antidiabéticos orales por GLEMAZ, se comenzará con el mismo mecanismo señalado en dosis inicial, esto es, comenzando por 1 mg y adecuarlo progresivamente. Las dosis se ingerirán enteras, sin disolver, con suficiente cantidad de líquido (alrededor de 1/2 vaso con agua).

CONTRAINDICACIONES: Diabetes mellitus insulinodependiente (tipo 1), Cetoacidosis diabética, Precoma o coma diabético, Hipersensibilidad conocida a la GLIMEPIRIDA, otras sulfonilureas, o alguno de los componentes del producto, Embarazo y lactancia. En caso de severo deterioro de las funciones renal o hepática, está indicada la sustitución de GLEMAZ por insulina para un óptimo control metabólico.

PRECAUCIONES, ADVERTENCIAS: La administración de GLEMAZ debe complementarse con un régimen dietético adecuado, ejercicio físico regular y, si fuese necesario, disminución del peso corporal. Durante las primeras semanas de tratamiento está acrecentado el riesgo de hipoglucemia, razón por la que debe ejercerse un cuidadoso control. La hipoglucemia puede ser favorecida por: a) falta de cooperación del paciente (ancianos, en particular); b) alimentación incorrecta o irregular; c) transgresiones dietarias; d) desequilibrio entre la actividad física y la ingesta de carbohidratos; e) ingestión de alcohol no asociada con comidas; f) insuficiencia renal y/o hepática; g) disfunciones endocrinas, como alteraciones tiroideas, insuficiencia hipofisaria anterior o insuficiencia corticoadrenal; h) sobredosis de GLEMAZ; i) otras medicaciones administradas concomitantemente. Estas condiciones deben ser informadas al médico, así como las crisis hipoglucémicas, porque puede requerirse un monitoreo especial. La presencia de estos factores de riesgo hipoglucémico, la presentación de una enfermedad intercurrente o una modificación en la forma de vida del paciente, puede obligar a un ajuste de dosis o a un replanteo terapéutico total. Las manifestaciones hipoglucémicas pueden ser leves o no existir cuando la hipoglucemia evoluciona gradualmente en los ancianos, en la neuropatía autónoma o en caso de tratamiento simultáneo con beta-bloqueantes, clonidina, reserpina, guanetidina u otros fármacos simpaticolíticos. Casi siempre es posible controlar rápidamente la hipoglucemia con la inmediata ingestión de hidratos de carbono (glucosa o azúcar, jugos de fruta o té azucarados), por lo que el paciente siempre tendrá consigo por lo menos 20 g de glucosa. Los edulcorantes artificiales no sirven en la emergencia. Aunque el cuadro hipoglucémico haya sido controlado, puede reiterarse posteriormente, por lo que el paciente será rigurosamente vigilado. Si el cuadro es severo, el tratamiento debe ser inmediato, con seguimiento médico y aún, internación. En circunstancias especiales (traumatismos, cirugía, infecciones febriles), la regulación de la glucemia puede deteriorarse, en tal caso, puede requerirse el reemplazo transitorio de GLEMAZ por insulina para mantener un adecuado control metabólico. EMBARAZO Y LACTANCIA: El producto no se administrará durante el embarazo ya que es riesgoso para el niño. Durante el embarazo sustituir GLEMAZ por insulina. Tampoco se administrará el producto durante la lactancia; o se lo reemplaza por insulina o se interrumpe la lactancia.

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Si se administran conjuntamente con GLEMAZ, los siguientes medicamentos pueden provocar hipoglucemia: insulina, otros antidiabéticos orales, inhibidores de la ECA, esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas, cloranfenicol, cumarínicos, ciclofosfamida, diisopiramida, fibratos, fluoxetina, guanetidina, ifosfamida. IMAO, miconazol, ácido para-aminosalicílico, pentoxifilina inyectable en altas dosis, azapropazona, probenecid, quinolonas, salicilatos, sulfinpirazona, sulfamidas, tetraciclinas. Administrados conjuntamente con GLEMAZ, las siguientes drogas pueden producir hiperglucemia: acetazolamida, barbitúricos, corticosteroides, diazóxido, diuréticos, adrenalina y otros simpaticomiméticos, glucagon, laxantes (uso prolongado), ácido nicotínico en dosis altas, estrógenos y progestágenos, fenotiazinas, fenitoína, rifampicina, hormonas tiroideas. Las siguientes drogas pueden aumentar o disminuir el efecto hipoglucemiante de GLEMAZ: beta-bloqueantes, antagonistas de los receptores H2, clonidina, reserpina, ingestión de alcohol aguda o crónica. GLEMAZ puede aumentar o disminuir el efecto de los derivados cumarínicos.

REACCIONES ADVERSAS: Pueden producirse como consecuencia de la acción hipoglucemiante de GLEMAZ. Los síntomas de hipoglucemia pueden incluir cefalea, hambre voraz, náuseas, vómitos, fatiga, somnolencia, alteraciones del sueño, intranquilidad, agresividad, desconcentración, disminución de la reactividad y el estado de alerta, depresión, confusión, trastornos del habla, afasia, trastornos visuales, temblor, paresia, trastornos sensoriales, mareos, debilidad, descontrol, delirio, convulsiones cerebrales, pérdida del conocimiento, coma, respiración superficial, bradicardia. También pueden presentarse signos de contrarregulación adrenérgica, como sudoración, piel húmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angor, arritmias cardiacas. Un severo ataque de hipoglucemia puede ser semejante a un ictus. Los síntomas hipoglucémicos desaparecen al normalizar el nivel de la glucemia. Visión: Puede haber una pasajera perturbación visual al iniciar el tratamiento. Aparato digestivo: En ocasiones, puede haber náuseas, vómitos, sensación de plenitud gástrica, dolor abdominal, diarrea. En casos aislados, las sulfonilureas pueden causar insuficiencia hepática y hepatitis. Sangre: En casos aislados puede haber trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia. Hipersensibilidad: En ocasiones, puede producirse urticaria, exantema, prurito. Pero estas reacciones leves pueden transformarse en graves (aún con riesgo de vida), con disnea, hipotensión, incluso hasta shock. Notificar rápidamente al médico en caso de reacción alérgica. Otros: Hiponatremia, vasculitis alérgica, fotosensibilidad. Al comienzo del tratamiento o al modificar el mismo, el paciente puede ver comprometida su capacidad de reacción ante situaciones tales como conducir vehículos u operar maquinarias.

SOBREDOSIFICACIÓN: Según la magnitud de la sobredosificación, la hipoglucemia puede ser leve (pudiéndose controlar rápidamente con la inmediata ingestión de hidratos de carbono, azúcar, glucosa, jugos de frutas o té azucarados), o severa, con pérdida de conciencia, precedida o no de trastornos del comportamiento o de parálisis; en este caso se requiere la inyección por vía I.V. de solución glucosada hipertónica con hospitalización de urgencia del enfermo. Ante la eventualidad de una sobredosificación comunicarse de inmediato con el médico prescriptor o llevar a la sala de emergencia más cercana a su localidad.

PRESENTACIONES: Envases conteniendo 30 comprimidos trirranurados flexidosis. Conservar al abrigo del calor (no mayor de 30°C). Mantener fuera del alcance de los niños.

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Nuevo

GLEMAZ® MET 2/1000 - 4/1000

Comprimidos recubiertos Venta bajo receta Glimepirida-Metformina

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a utilizar GLEMAZ MET "Este medicamento ha sido prescripto sólo para su problema médico actual. No lo recomiende a otras personas".

¿QUÉ ES GLEMAZ MET Y PARA QUÉ SE UTILIZA? Está indicado como tratamiento: - inicial de la diabetes tipo 2 (no insulinodependiente), cuando la glucemia no se logra controlar con dieta y ejercicio, - de segunda línea, cuando la dieta, el ejercicio y el tratamiento inicial con una sulfonilurea o con METFORMINA no controlen adecuadamente la glucemia.

COMPOSICIÓN: GLEMAZ MET 2/1000: Cada comprimido recubierto contiene: Glimepirida 2 mg Metformina clorhidrato 1000 mg Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmellosa sódica, almidón de maíz, estearato de magnesio, povidona, lactosa c.s.p., HPMC, copovidona, polidextrosa, polietilenglicol, triglicéridos caprílico/cáprico, dióxido de titanio, amarillo ocaso, sacarina sódica, vainillina, Opadry Clear (YS-1- 7006) GLEMAZ MET 4/1000: Cada comprimido recubierto contiene: Glimepirida 4 mg Metformina clorhidrato 1000 mg Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmellosa sódica, almidón de maíz, estearato de magnesio, povidona, lactosa c.s.p., HPMC, copovidona, polidextrosa, polietilenglicol, triglicéridos caprílico /cáprico, dióxido de titanio, azul brillante, sacarina sódica, vainillina, Opadry Clear (YS-1- 7006) ANTES DE TOMAR GLEMAZ MET No tome GLEMAZ MET: Si padece o ha padecido: Hipersensibilidad a METFORMINA o GLIMEPIRIDA, o a cualquiera de los componentes del producto. Acidosis metabólica, cetoacidosis diabética con o sin coma. Enfermedad renal o hepática grave: Deshidratación, infección severa, shock, administración intravascular de sustancias iodadas de contraste, falla cardíaca descompensada o un infarto de miocardio reciente. Déﬁcit de la enzima glucosa-6 fosfatodeshidrogenasa, ya que aumenta el riesgo de anemia hemolítica.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: La acidosis láctica es una rara complicación que se puede asociar al uso de METFORMINA, a diabetes mal controlada, obesidad y/o actividad física vigorosa. Su inicio suele ser sutil con malestar, dolor muscular y abdominal, dificultad respiratoria y somnolencia. Si progresa disminuye la temperatura, la presión arterial y la frecuencia cardíaca, la toma de GLEMAZ MET debe ser interrumpida de inmediato. GLIMEPIRIDA aumenta el riesgo de hipoglucemia (disminución del azúcar en sangre), siendo mayor al inicio del tratamiento, en ancianos, cuando existe desequilibrio entre actividad física e ingesta de carbohidratos; ingesta inapropiada de alcohol; enfermedades diversas (insuficiencia renal y/o hepática, alteraciones tiroideas, hipofisarias y adrenales); sobredosificación y uso concomitante de medicaciones (ver más adelante). La asociación de GLIMEPIRIDA con insulina o METFORMINA puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. Es posible controlar rápidamente la hipoglucemia con la inmediata ingesta de carbohidratos (caramelos, bebidas azucaradas, azúcar, jugos de fruta). Los edulcorantes artificiales no sirven en la emergencia. Ante un cuadro clínico severo, consulte inmediatamente con su médico. En pacientes diabéticos tratados, se puede descompensar la glucemia y ser necesario agregar insulina al tratamiento, en situaciones de estrés (fiebre, traumatismo, infección, cirugía). Pacientes con función renal alterada no deben tomar GLEMAZ MET ya que el riesgo de acidosis láctica es mayor. Pacientes añosos deben usar la mínima dosis efectiva. Se deben emplear con precaución medicamentos que puedan afectar la función renal. En estudios programados que utilicen sustancias iodadas de contraste se debe interrumpir GLEMAZ MET antes ó en el momento del estudio, mantenerlo suspendido durante 48 horas y reiniciarlo luego de comprobar que la función renal es normal. Ante colapso cardiovascular, insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio interrumpir GLEMAZ MET de inmediato. Interrumpir el tratamiento con GLEMAZ MET cuando deban efectuarse procedimientos quirúrgicos con restricción de alimentos y líquidos. Evitar el consumo de alcohol mientras se encuentre en tratamiento con GLEMAZ MET ya que aumenta su toxicidad.

Niños y adolescentes: No está indicado el uso de GLEMAZ MET en menores de 18 años ya que no se ha establecido su eﬁcacia y seguridad en niños. Toma o uso de otros medicamentos: GLIMEPIRIDA: Medicamentos que potencian el riesgo de hipoglucemia: AINEs (diclofenac, ibuprofeno, etc), salicilatos, sulfamidas, cloranfenicol, cumarínicos, probenecid, inhibidores de la monoamino oxidasa, miconazol y betabloqueantes. GLIMEPIRIDA puede alterar la respuesta a warfarina. GLIMEPIRIDA puede tener interacciones con otras drogas metabolizadas en igual sitio hepático (fenitoína, diclofenac, ibuprofeno, naproxeno y ácido mefenámico).

METFORMINA: El uso concomitante con furosemida puede afectar el metabolismo de ambos medicamentos. Nifedipina aumenta la absorción de la METFORMINA. Medicamentos que se eliminan por riñón (amilorida, digoxina, morﬁna, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtireno, trimetoprima o vancomicina)

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aumentan el riesgo de efectos adversos de METFORMINA. Fármacos como antagonistas del calcio, ácido nicotínico, tiazidas y otros diuréticos corticoides, fenotiazidas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, simpaticomiméticos e isoniazida, tienden a aumentar el azúcar y pueden descompensar la diabetes. Al ser suspendidos aumenta el riesgo de hipoglucemia. Toma de GLEMAZ MET con los alimentos y bebidas GLEMAZ MET debe ser tomado inmediatamente antes de una comida consistente o principal. No omitir comidas después de haber tomado GLEMAZ MET. El comprimido se ingerirá sin disolver con medio vaso con agua.

EMBARAZO Y LACTANCIA: GLEMAZ MET está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. En esta condición consulta con su médico. CONDUCCIÓN Y USO DE MÁQUINAS: GLEMAZ MET puede producir hipoglucemia, comprometiendo su capacidad de manejar vehículos u operar maquinarias.

¿CÓMO TOMAR GLEMAZ MET? ¿Cuánto y cómo tomarlo? La dosis inicial es de medio comprimido de 2 mg/1000 mg, una vez por día. Los pacientes en tratamiento previo con GLIMEPIRIDA y METFORMINA por separado pueden ser tratados con GLEMAZ MET en las dosis equivalentes o realizar una nueva titulación de la dosis. La dosis de mantenimiento se ajustará cada 15 días y se basará en la tolerancia y los resultados de laboratorio. Dosis de mantenimiento mayores deben administrarse en dos tomas (mañana y noche) o tres tomas por día (mañana, tarde y noche). Si fuera necesario, complementar el tratamiento con la administración adicional de GLIMEPIRIDA o METFORMINA por separado. La dosis diaria máxima recomendada de GLIMEPIRIDA en adultos es de 8 mg/día y la de METFORMINA es de 3000 mg/día. Si usa más GLEMAZ MET del que debiera Dosis mayores a la indicada aumentan el riesgo de hipoglucemia. Tome la dosis indicada por su médico. Si olvidó usar GLEMAZ MET No tome una dosis doble para compensar la dosis olvidada ya que aumenta el riesgo de hipoglucemia. Si deja de usar GLEMAZ MET Si interrumpe el tratamiento, no se logrará el control deseado del azúcar en sangre. Tome GLEMAZ MET el tiempo que su médico le indique. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS: Al igual que todos los medicamentos, GLEMAZ MET puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. GLIMEPIRIDA: Las reacciones más comunes son hipoglucemia, mareos, astenia, cefalea y náuseas. Menos frecuentes incluyen reacciones gastrointestinales (vómitos, dolor abdominal y diarrea), diﬁcultades visuales (al inicio del tratamiento) y reacciones alérgicas (picazón y erupciones en piel). Muy raras como alteraciones hepáticas, descenso de glóbulos rojos, blancos, plaquetas y sodio en sangre.

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METFORMINA: Las reacciones frecuentemente vistas son trastornos digestivos (diarrea, náuseas, vómitos), astenia y cefalea. Menos frecuentes son cambios en las heces, dolores musculares, embotamiento, falta de aire, erupciones cutáneas, trastorno de las uñas, sudoración, alteración del gusto, escalofríos, malestar torácico, síndrome gripal, y palpitaciones. Comuníquese inmediatamente con su médico si tiene alguno de estos síntomas o si los efectos adversos que sufre son graves o si aprecia otro efecto adverso no mencionado.

SOBREDOSIFICACIÓN: La sobredosis de GLIMEPIRIDA, puede producir hipoglucemia severa y constituye una emergencia médica que requiere hospitalización inmediata. Con sobredosis de METFORMINA se observó acidosis láctica. La hemodiálisis remueve la METFORMINA acumulada cuando se sospecha sobredosis. Ante la eventualidad de una sobredosiﬁcación comunicarse con el 9-1-1, o concurrir al Hospital más cercano. CONSERVACIÓN DE GLEMAZ MET: Conservar en lugar seco a temperatura ambiente. Variación admitida entre 15°C y 30°C. No retirar del envase hasta el momento de su uso. ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIÓN Y VIGILANCIA MÉDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVA RECETA MÉDICA. Mantener fuera del alcance de los niños. PRESENTACIONES: GLEMAZ MET 2/1000: Envases conteniendo 30 y 60 comprimidos recubiertos. GLEMAZ MET 4/1000: Envases conteniendo 30 y 60 comprimidos recubiertos. LABORATORIOS BAGÓ DEL ECUADOR S.A. Quito: Lizardo García E1080 y Av. 12 de Octubre, Edificio Alto Aragón. T: (593-2) 400-2400 Fax (593-2) 400-2401 Correo electrónico: dmedica@bago.com.ec www.bago.com.ec

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GLICEM®

Tabletas

COMPOSICIÓN: 1 TABLETA de GLICEM contiene 5 mg de Glibenclamida.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: GLICEM es un antidiabético del tipo sulfonilúrea, que tiene la propiedad de disminuir las concentraciones de glucosa sanguínea en pacientes diabéticos y no diabéticos. DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: GLICEM debe administrarse por vía oral en dosis única en la mañana después del desayuno o de la comida principal, para poder obtener adecuados controles de la concentración de glucosa en la mayoría de los pacientes. Particularmente algunos pacientes requieren de dos dosis al día, administración que debe ser individualizada de acuerdo con la respuesta del paciente. CONTRAINDICACIONES: GLICEM está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal o hepática, hipersensibilidad o alergia a la droga.

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REACCIONES ADVERSAS: Hipoglicemia: GLICEM puede producir hipoglicemia severa que ocasionalmente puede ser fatal por la no apropiada selección de los pacientes o su dosificación.

INDICACIONES: GLICEM está indicado en pacientes con diabetes mellitus no insulino dependiente, asociado con dieta. En pacientes cuya hiperglucemia no puede ser controlada exclusivamente con dieta. PRESENTACIÓN: Tabletas de 5 mg, cajas por 100 unidades. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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GLICENEX® GLICENEX SR

Comprimidos, comprimidos de liberación prolongada Hipoglucemiante oral (Metformina Clorhidrato)

COMPOSICIÓN: Comprimidos: Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Metformina Clorhidrato 500 mg y 850 mg c.s. Cada COMPRIMIDO DE LIBERACIÓN PROLONGADA contiene: Metformina clorhidrato 500 mg Metformina clorhidrato 750 mg. Excipientes: listado de excipientes de acuerdo a fórmula autorizada en el registro sanitario.

INDICACIONES: Diabetes no insulinodependiente, en especial del obeso. Diabetes insulinodependiente, asociada a insulinoterapia. Insulinorresistencia, Fracasos primarios o secundarios de las sulfonilureas. Tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina en pacientes cuya hiperglicemia no puede ser controlada sólo con medidas no farmacológicas, tales como dieta, ejercicio o reducción de peso, o cuando la terapia insulínica no se necesita o no es practicable. Se usa como monoterapia o en combinación con sulfonilureas en pacientes con diabetes mellitus tipo II cuando con éstas no se alcanza un adecuado control de la glicemia. Como coadyuvante en terapia insulínica en pacientes con diabetes tipo I: Diabetes inestable, diabetes insulinorresistente. De igual manera en el tratamiento del ovario poliquístico y síndrome metabólico. PROPIEDADES: Acción farmacológica: es un antihiperglucemiante oral de la familia de las biguanidas. Disminuye la glucemia en el diabético debido a: un aumento de la captación y utilización de glucosa por el tejido muscular y adiposo en presencia de insulina; inhibición de la gluconeogénesis hepática; y disminución de la absorción intestinal de glucosa. La metformina no estimula la secreción pancreática de insulina por lo que no produce hipoglucemia. Reduce el sobrepeso del diabético obeso debido a que disminuye los niveles altos de insulina. Además, ejerce un efecto lipolítico y reduce la sensación de hambre. Tiene una acción reductora de los lípidos plasmáticos, principalmente de los triglicéridos.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

Farmacocinética: la metformina se absorbe bien por el tracto digestivo. Tiene una escasa ligadura proteica y no se metaboliza; eliminándose sin modificar por la orina con un aclaramiento de 440 ml/min. Su vida media plasmática es de 3 a 6 horas.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS: Acción farmacológica: la metformina es un antihiperglicemiante oral de la familia de las biguanidas. Disminuye la glicemia en el diabético debido a: un aumento de la captación y utilización de glucosa por el tejido muscular y adiposo en presencia de insulina; inhibición de la gluconeogénesis hepática; y disminución de la absorción intestinal de glucosa. La metformina no estimula la secreción pancreática de insulina por lo que no produce hipoglicemia. Reduce el sobrepeso del diabético obeso debido a que disminuye los niveles altos de insulina. Además, ejerce un efecto lipolítico y reduce la sensación de hambre. Tiene una acción reductora de los lípidos plasmáticos, principalmente de los triglicéridos.

FARMACOCINÉTICA: Absorción: luego de una dosis oral, la absorción de metformina de liberación prolongada se retarda significativamente en comparación con el comprimido de liberación convencional con un Tmáx. a las 7 horas (Tmáx. para comprimido de liberación inmediata es de 2,5 horas). En estado estable, Cmáx. y AUC no aumentan proporcionalmente a la dosis administrada. Cmáx. medias de metformina son 0,6 / 1,1 / 1,4 y 1,8 mcg/mL luego de la administración en una toma de 500, 1000, 1500 y 2000 mg diarios de un comprimido de liberación prolongada. El AUC luego de una administración oral única de un comprimido de liberación prolongada de 2000 mg de metformina es similar al observado luego de la administración del comprimido de liberación inmediata de 1000 mg de metformina en 2 tomas. La variabilidad intrasujeto de Cmáx. y AUC de un comprimido de liberación prolongada de metformina es comparable a la observada con el comprimido de liberación inmediata de metformina. Aunque AUC disminuye un 30% al administrar el comprimido de liberación prolongada en condiciones de ayuno, la concentración plasmática peack no se modifica ni retarda por el ayuno. La absorción de metformina no es prolongada por la composición de la comida. No se observa acumulación luego de la administración repetida de hasta 2000 mg de metformina, en forma de comprimidos de liberación prolongada. Distribución: la fijación a proteínas plasmáticas es despreciable. La metformina se difunde por los eritrocitos. El peack sanguíneo es menor al peack plasmático y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los glóbulos rojos representan probablemente un compartimento secundario de distribución. El volumen de distribución promedio varía entre 63-276 L. Metabolismo: la metformina es excretada sin alteración en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos. Eliminación: el aclaramiento renal de metformina es > 400 mL/min., lo que indica que metformina es eliminada mediante filtración glomerular y secreción tubular. Luego de una dosis oral, la vida media de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6.5 horas. En caso de que la función renal esté alterada, el aclaramiento renal disminuye en proporción al de creatinina, con lo que se prolonga la vida media de eliminación, conduciendo a un aumento de los niveles plasmáticos de metformina.

POSOLOGÍA: La dosis usual es de 2 a 3 comprimidos (500 mg) por día repartidos con las principales comidas. 1 a 2 comprimidos (850 mg) por día repartidos cada 12 horas con las principales comidas. La dosis máxima es de 2500 mg por día. A las 2 semanas de tratamiento podrá ajustarse la dosis en función de los controles glucémicos. Pasaje de otra terapia antidiabética oral a metformina: cuando se rota de agentes hipoglucemiantes orales estándar, excepto clorpropamida, a metformina generalmente no

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se necesita periodo de transición. En cambio, con clorpropamida debe tenerse precaución durante las primeras dos semanas debido a la extensa retención de clorpropamida en el organismo, lo que puede llevar a la suma de los efectos de ambas drogas y posible hipoglucemia. GLICENEX SR: la dosis inicial usual es 1 comprimido 1 vez al día. Luego de 10 a 15 días, la dosis puede ajustarse en base a las mediciones de glucosa sanguínea. Los comprimidos siempre deben administrarse durante la cena. La dosis máxima recomendada es de 3 comprimidos al día. En pacientes que están siendo tratados con comprimidos de liberación convencional de metformina, la dosis inicial de GLICENEX SR debe ser equivalente a la dosis diaria de los comprimidos de liberación inmediata de metformina. Si se desea transferir desde otro agente antidiabético oral: descontinuar el otro agente e iniciar GLICENEX SR en la dosis indicada anteriormente. Combinación con insulina: Metformina e insulina pueden utilizarse en terapia combinada para lograr un mejor control de la glucosa sanguínea. La dosis inicial usual de GLICENEX SR es de 1 comprimido 1 vez al día, mientras que la dosis de insulina se ajusta en base a las mediciones de glucosa sanguínea. Terapia concomitante con sulfonilureas: si los pacientes no han respondido a 4 semanas de dosis máxima de metformina como monoterapia, debe considerarse la adición gradual de una sulfonilurea oral mientras se continúa con la metformina a dosis plenas, aún si ha habido resistencia primaria o secundaria previa a las sulfonilureas. Debe procurarse identificar la dosis mínima eficaz de ambas drogas para obtener la respuesta deseada. Si los pacientes no responden satisfactoriamente a 1 a 3 meses de terapia concomitante a dosis plenas de metformina y dosis plenas de una sulfonilurea oral, debe considerarse la discontinuación de la terapia oral y el pasaje a insulinoterapia. Uso concomitante de metformina e insulinoterapia en Diabetes tipo I: si la dosis de insulina es inferior a 40 unidades por día, se administrará la dosis habitual de 2 comprimidos por día. Simultáneamente se reducirá a dosis de insulina a razón de 2 a 4 unidades, de acuerdo a los controles glucémicos. Si la dosis de insulina es mayor a 40 unidades por día, es preferible internar al paciente para efectuar la asociación. De acuerdo a los controles glucémicos obtenidos se disminuirá progresivamente la dosis de la insulina. EFECTOS COLATERALES: Ocasionalmente algunos casos de intolerancia digestiva (náuseas, vómitos, diarrea) durante los primeros días de tratamiento, de carácter leve y que en general no obligan a la interrupción del tratamiento. Estos efectos secundarios suelen minimizarse tomando la medicación durante o después de las comidas principales. Ocasionalmente se pueden presentar gusto metálico, debilidad, laxitud, urticaria. Raramente pueden presentarse: anemia megaloblástica (debido a absorción reducida de vitamina B12), hipoglucemia (por uso concurrente con otro antidiabético), acidosis láctica.

CONTRAINDICACIONES: Insuficiencia renal (creatinina > 1.5 mg/dl en hombres y > 1.4 mg/dl en mujeres o alteración del clearance de creatinina). Insuficiencia hepática. Insuficiencia respiratoria. Insuficiencia cardiaca. Coronariopatías o arteriosclerosis avanzada. Etilismo. Embarazo. Enfermos de edad avanzada o muy debilitados o adelgazados. Exploración radiológica con administración intravenosa de medios de contraste. Patología aguda que implique riesgos de alteración de la función renal: deshidratación (diarrea, vómitos), fiebre, estados infecciosos y/o hipóxicos graves (shock, septicemias, infección urinaria, neumopatía). Cetoacidosis diabética. Pre-operatorio y post-operatorio. Hipersensibilidad a la metformina. Insuficiencia renal o disfunción renal (aclaramiento de creatinina < 60 mL/min). Insuficiencia hepática. Insuficiencia respiratoria. Insuficiencia cardiaca. Coronariopatías o arteriosclerosis avanzada, Etilismo, Embarazo, Enfermos de edad avanzada o muy debilitados o adelgazados.

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Exploración radiológica con administración intravenosa de medios de contraste. GLICENEX SR: este medicamento deberá ser suspendido temporal o definitivamente, si aparece una condición clínica que predisponga a la hipoxia tisular, como infecciones graves (principalmente urinarias), hemorragias importantes, anemia avanzada, etc. En caso de exploración radiológica, con administración intravenosa de contraste, se debe suspender el tratamiento 48 horas antes de la exploración para reinstaurarlo 48 horas después del examen radiológico. En caso de intervención quirúrgica o de otras posibles causas de descompensación de la diabetes, debe considerarse el tratamiento con insulina. Ciertos medicamentos hiperglicemiantes (corticoides, diuréticos tiazídicos, anovulatorios orales, etc.) pueden modificar la evolución de la diabetes, y, por tanto, pueden precisar un ajuste de la dosis, o bien la asociación con insulina o sulfonilureas. La metformina, utilizada sola, no provoca jamás hipoglicemia; es necesario tener precaución en caso de administración concomitante de metformina con insulina o sulfonilureas, debido a una posible potenciación de la acción. El paciente deberá evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento. Dado que Metformina es excretada por vía renal, antes de iniciar el tratamiento se debieran determinar los niveles séricos de creatinina y, posteriormente, en forma regular: - Al menos anualmente en pacientes con función renal normal. - Al menos 2 a 4 veces al año en pacientes con niveles séricos de creatinina en el límite superior y En pacientes ancianos. Patología aguda que implique riesgos de alteración de la función renal: deshidratación (diarrea, vómitos), fiebre, estados infecciosos y/o hipóxicos graves (shock, septicemias, infección urinaria, neumopatía). Cetoacidosis diabética. Pre-operatorio y post-operatorio. Hipersensibilidad a la metformina. EMBARAZO Y LACTANCIA: Hasta la fecha no existen datos epidemiológicos relevantes. Estudios en animales no han mostrado efectos dañinos en relación con el embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, parto y desarrollo post-natal. Cuando la paciente planea embarazarse o durante el embarazo, la diabetes no debiera ser tratada con Metformina, sino con insulina para mantener los niveles glicéricos lo más cercanos a lo normal y evitar el riesgo de malformaciones fetales asociadas con los niveles glicémicos anormales. No debe usarse en el periodo de lactancia ya que pasa por la leche materna.

ADVERTENCIAS: Acidosis láctica: este medicamento, como todos los derivados de las biguanidas puede provocar, en algunos casos, acidosis láctica como efecto secundario. La gravedad de este cuadro aconseja seguir estrictamente las condiciones de uso del medicamento, así como evitar su utilización en las circunstancias descritas en contraindicaciones. La gravedad de este cuadro aconseja seguir estrictamente las condiciones de uso del medicamento, así como evitar su utilización en las circunstancias descritas.

PRECAUCIONES: Este medicamento deberá ser suspendido temporal o definitivamente, si aparece una condición clínica que predisponga a la hipoxia tisular, como infecciones graves (principalmente urinarias), hemorragias importantes, anemia avanzada, etc. La creatinina sérica debe ser medida antes de iniciar el tratamiento con metformina y vigilada periódicamente (1 ó 2 veces al año). En caso de exploración radiológica, con administración intravenosa de contraste, se debe suspender el tratamiento para reinstaurarlo pasados dos días del examen radiológico. En caso de intervención quirúrgica o de otras posibles causas de descompensación de la diabetes, debe considerarse el tratamiento con insulina. Ciertos medicamentos hiperglucemiantes (corticoides, diuréticos tiazídicos, anovulatorios orales, etc.) pueden modificar la evolución de la diabetes, y, por tanto, pueden precisar un ajuste de la dosis, o bien la asociación con insulina o sulfonilureas. La

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metformina, utilizada sola, no provoca jamás hipoglucemia; es necesario tener precaución en caso de administración concomitante de metformina con insulina o sulfonilureas, debido a una posible potenciación de la acción. El paciente deberá evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento. Tratamiento de la acidosis láctica: Si pese a todas las precauciones se presentara un cuadro de acidosis láctica, deberá ser tratado enérgicamente por ser una condición de evolución rápida y pronóstico grave. El paciente deberá ser ingresado con la máxima urgencia en un centro asistencial para recibir el tratamiento adecuado, cuya base es la corrección de la acidosis mediante el empleo de infusión intravenosa de bicarbonato sódico, a dosis masivas si es preciso. Los primeros síntomas de acidosis láctica son: náuseas, vómitos, dolor abdominal, pérdida de apetito o aletargamiento. El paciente debe consultar al médico si aparecen uno o varios de dichos síntomas, y, especialmente, si no tienen relación con el inicio de la medicación, el aumento de dosis, una causa alimenticia o medicamentosa, fácilmente identificables (antibióticos, analgésicos, etc.) o una enfermedad ocasional no relacionada con la diabetes. EFECTOS EN LA CAPACIDAD DE CONDUCIR O UTILIZAR MAQUINARIA: La monoterapia con Metformina no causa hipoglicemia y, por tanto, no tiene efectos sobre la conducción o el uso de maquinaria. Sin embargo, los pacientes debieran ser advertidos del riesgo de hipoglicemia cuando se utiliza en combinación con otras drogas antidiabéticas (sulfonilureas, insulina, repaglinida)

EFECTOS SECUNDARIOS: - Síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito (>10%): estos ocurren más frecuentemente durante el inicio de la terapia y, en la mayoría de los casos, desaparecen espontáneamente. - El aumento lento de la dosis también puede mejorar la tolerancia gastrointestinal. - Desórdenes del sistema nervioso: trastornos del sabor (Sabor metálico 3%). - Se ha informado de eritema leve en algunos pacientes hipersensibles. La incidencia de este efecto adverso se considera muy poco frecuente (<0,01%). - Desórdenes de metabolismo y nutrición: muy raro: Reducción de la absorción de la vitamina B12 con disminución de los niveles séricos se ha observado en pacientes tratados con metformina en el largo plazo y generalmente carece de significancia clínica, se recomienda la consideración de dicha etiología si el paciente presenta anemia megaloblástica. - Acidosis láctica (0,03 casos/1000 pacientes/año) es muy poco frecuente (ver ADVERTENCIAS). - Desórdenes hepatobiliares: muy raros: anormalidades en los ensayos de función hepática o hepatitis que requiere de la discontinuación del tratamiento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: La metformina puede reducir la absorción de la vitamina B12. Ciertos medicamentos pueden producir hiperglucemia y pueden alterar los controles glucémicos de los pacientes diabéticos. Estas drogas incluyen a las tiazidas y otros diuréticos, corticoides, fenotiazinas, hormonas tiroideas, estrógenos, anovulatorios, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueantes de los canales de calcio e isoniacida. Cuando estos fármacos se administran conjuntamente con metformina, el paciente deberá ser estrechamente controlado con el fin de mantener un control adecuado de su glucemia. SOBREDOSIFICACIÓN: La ingestión masiva accidental debe tratarse con lavado gástrico. Se controlará el balance hidrocarbonado (glucemia). Se vigilarán las cifras de urea, creatinina, lactatos y electrolitos en sangre. Control de la frecuencia cardiaca y presión arterial. Se corregirán los desórdenes electrolíticos. Se tratará como acidosis láctica si el lactato es superior a 5 mEq/l y la dis-

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minución de los aniones cae por debajo de los 7 mEq/l. Ante la eventualidad de una sobredosificación comunicarse de inmediato con el médico prescriptor o llevar a la sala de emergencia más cercana a su localidad.

PRESENTACIONES: Comprimidos: envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos con 500 mg de Metformina Clorhidrato. Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos con 850 mg de Metformina Clorhidrato. GLICENEX SR: envase de 500 mg por 30 comprimidos de liberación prolongada. Envase de 750 mg por 30 comprimidos de liberación prolongada. Información complementaria a su disposición en la Dirección Médica de Laboratorios Bagó. LABORATORIOS BAGÓ DEL ECUADOR S.A. Quito: Lizardo García E1080 y Av. 12 de Octubre, Edificio Alto Aragón. T: (593-2) 400-2400 Fax (593-2) 400-2401 Correo Electrónico: dmedica@bago.com.ec www.bago.com.ec

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GLUCAMINOL® Tabletas recubiertas Hipoglucemiante oral (Clorhidrato de metformina)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: TABLETAS RECUBIERTAS: Cada TABLETA contiene: Metformina 500 mg 850 mg Excipiente c.s.p. 1 tableta 1 tableta INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la intolerancia a la Glucosa y a la Diabetes Melitus tipo 2 y otras situaciones donde exista resistencia a la insulina: fallas primarias o secundarias a otros antidiabéticos orales, uso en combinación con otros antidiabéticos orales o con insulina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Farma-cocinética: La absorción intestinal de metformina puede extenderse alrededor de 6 horas. La concentración máxima en plasma es de 1-2 mcg/ml y se tiene de 1-2 horas después de una dosis oral de 500 o 100 mg. Su biodisponibilidad es del 50-60%, se absorbe principalmente en el intestino delgado; la concentración plasmática máxima se encuentra de 0.9-2.6 hrs. La vida media de eliminación es de 6 hrs. La unión a proteínas plasmáticas es prácticamente nula. Metabolismo: Se biotransforma muy poco, su metabolito principal es el hidroximetibiguanida (hodroxilación) y esto sucede a nivel el hígado a nivel microsomal. Distribución tisular: Se distributye en la mayoría de tejidos en concentraciones similares a la concentración plasmática periférica, con altas concentraciones en hígado y riñón así como en glándulas salivales y pared intestinal. Eliminación o excreción: Alrededor del 90% de la metformina que se absorbe se elimina por orina en 24 horas en sujetos sanos y en pacientes diabéticos con función renal normal es alrededor de 4 veces la eliminación de la creatinina, lo cual sugiere que la activa secreción tubular es un mecanismo importante de eliminación. Este fármaco también se elimina por las glándulas salivales. Farmacodinamia: La metformina reduce el nivel de la glucosa en pacientes diabéticos, mientras que a diferencia de las sulfonilureas no causa una reducción de los niveles de la glucosa en sujetos normoglucémicos. La acción antihiperglucémica es debida princi-

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palmente a su mecanismo de acción en sitios extrapancreáticos. La principal acción de la metformina es resultado de la potencialización de los efectos metabólicos de la insulina en los tejidos periféricos. Esto resulta en un transporte incrementado de glucosa al interior de la célula, un aumento de la oxidación de glucosa y a un incremento en la incorporación a glucógeno. En el hígado, la metformina inhibe la gluconeogénesis, también por incremento en la sensibilidad a la insulina, lo que hace una disminución de la producción hepática de glucosa. La hiperglucemia posprandial se reduce como resultado de un mecanismo de absorción de glucosa retardada a nivel gastrointestinal de metformina. Estas propiedades de la metformina significan que la acción de la metformina depende de la presencia de cierto grado de insulina plasmática, ya sea de origen endógena o exogena. Agregado a su efecto antihiperglucémico, la metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo de grasa. Los niveles de triglicéridos y colesterol se reducen con el tratamiento. La actividad anoréxica de la metformina favorece la pérdida de peso y por la tanto da soporte a las medidas de reducción y/o conservación de peso. El expectro de acción de la metformina hace el tratamiento particularmente adecuado para pacientes diabéticos no insulino dependientes, con sobrepeso, en quienes la hiperglucemia es generalmente causada por resistencia periférica a la insulina y en quienes se asocian trastornos de hiperlipoproteinemias. CONTRAINDICACIONES: Pacientes en cetoacidosis o coma diabético. Hipersensibilidad al fármaco, alto grado de desnutrición grave compromiso del estado general. Nivel sérico de creatinina > 1.5 mg/dl, insuficiencia renal y/o hepática, alteraciones cardiovasculares y respiratorias, intoxicación alcohólica o alcoholismo, régimen hipocalórico y embarazo.

PRECAUCIONES GENERALES: Precauciones: Existen varios informes relacionados con el uso de biguanidas como un factor que puede propiciar la aparición de ácidosis láctica, transtorno metabólico potencialmente fatal, caracterizado por elevación de los niveles de lactato, aumento de la relación lactato piruvato y una disminución del pH sanguíneo. Aunque estos informes, en su mayoría se refieren al uso terapéutico de otras biguanidas, el hecho de que GLUCAMINOL® esté hecho de Metformina (una biguanida), hace necesario tomar en cuenta las siguientes precauciones para su uso: No utilizarlo en pacientes con alteraciones capaces de aumentar el riesgo de acidosis láctica como: insuficiencia cardiaca, renal y hepática, enfermedades vasculares isquémicas, insuficiencia respiratoria, infarto agudo del miocardio y otras enfermedades caracterizadas por hipoxemia. En el caso de presentar síntomas tales como: Dolor abdominal, vómito, hiperventilación náuseas y malestar general, esta situación deberá notificarse inmediatamente a su médico. Durante el uso de metformina no deberá tomar ácido acetilsalicílico, anticoagulantes ni fifrinolíticos. REACCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Así como cualquier medicamento antidiabético oral, la metformina esta contraindicada en el embarazo. Las pacientes deben ser tratadas con insulina para un óptimo control metabólico. No hay reportes adecuados acerca del uso de la metformina en la lactancia. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Intolerancia gastrointestinal como: Náusea, vómito, diarrea, anorexia, gastralgia y sabor metálico. En general estos síntomas son dosis dependiente y transitoria y no se requiere descontinuar el tratamiento. En casos rarísimos, acidosis láctica, en pacientes con factores predisponentes como: insuficiencia renal y colapso circulatorio.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La metformina potencializa el efecto de los anticoagulantes y de los fibrinolíticos. Inhibe la absorción de vitamina B12, en casos aislados. La metformina por si sola no causa hipoglucemia. Sin embargo se debe prestar atención en la posibilidad de hipoglucemia cuando se administra concomitantemente con otros agentes

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hipoglucemiantes. La clorpromacina, corticoesteroides, diuréticos, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos y anticonceptivos orales, pueden reducir el efecto reductor de la glucosa de la metformina mediante alteración de la tolerancia a la glucosa. Los antiinflamatorios no esteroideos, el ácido acetilsalicilico, o la cimetidina pueden reducir la excreción renal de metformina y por lo tanto aumentar el riesgo de acidosis láctica.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En casos aislados, puede haber mala absorción de vitamina B12, que puede llevar al desarrollo de anemia megaloblástica. Disminuye los parámetros de triglicéridos, colesterol total y LDL. No modifica las HDL. Excepcionalmente puede haber incremento en los niveles séricos de lactato en pacientes predispuestos. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNE-SIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estudios encaminados a la búsqueda de este tipo de alteraciones en animales como ratas, conejos, perros y monos, no mostraron ninguna de estas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis máxima es de 2,550 g al día. Se recomienda incrementar 500 u 850 mg quincenalmente. El número de tabletas máximo recomendado por día es de 5 para el GLUCAMINOL® 500 mg y de 3 para el GLUCAMINOL® 850 mg. Es preferible iniciar con una tableta antes de acostarse o antes del alimento de la noche o de la mañana de igual manera preferir el incremento de la dosis en el alimento matutino o nocturno, solo al utilizar la dosis máxima puede administrarse también con el alimento de medio día. _________________________________________ Esquema de dosificación para GLUCAMINOL® 500 mg _________________________________________ Número de tabletas/día Desayuno Comida Cena _________________________________________ 1 0 0 1 2 1 0 1 3 1 0 2 4 2 0 2 5 2 1 2 _________________________________________ _________________________________________ Esquema de dosificación para GLUCAMINOL® 850 mg _________________________________________ Número de tabletas/día Desayuno Comida Cena _________________________________________ 1 0 0 1 2 1 0 1 3 1 1 1 _________________________________________

Al cabo de 10 a 15 días adaptar la posología de acuerdo al control metabólico del paciente. En diabéticos tipo 1 que tienen componente de resistencia a la insulina: el GLUCAMINOL® no sustituye a la insulina. Sin embargo, la administración conjunta con esta última permite reducir la dosis de insulina y obtener una mejor estabilización de la glucemia. La medición de la glucemia capilar permite una adaptación cotidiana de la posología con insulina. Si la dosis insulina es inferior a 40 unidades, el GLUCAMINOL® se administra con la posología habitual y de acuerdo al control metabólico individual. Simultáneamente, se reduce la insulina de dos de cuatro unidades cada dos días.

SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Manifestaciones y manejos (antídotos). En comparación con las sulfonilureas, la sobredosis biguanidas no causa hipoglucemia. Sin embargo, la hipoglucemia se puede presentar si se están administrando otros hipoglucemiantes concomitantemente no se ha ingerido alcohol. Los síntomas de intoxicación son similares a las reacciones adversas. Se debe tener en mente el riesgo de acidosis láctica. El

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diagnóstico debe ser confirmado mediante determinaciones séricas de lactato y metformina. Cuando la metformina esta implicada como causa de acidosis láctica, los niveles plasmáticos de metformina deben estar > 5 µg/ml. Si se sospecha intoxicación con metformina, el paciente debe ser referido a un hospital para manejo intensivo de soporte por el riesgo de acidosis láctica. En caso de intoxicación, la terapia con hemodiálisis es la manera más efectiva de eliminar lactato y metformina. Medidas sintomáticas deben ser llevadas a cabo para estabilizar la circulación, corregir la acidosis y la hipoxia.

PRESENTACIONES: GLUCAMINOL® caja con 60 tabletas de 500 mg. Caja con 30 tabletas de 850 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE EL ALMACENA-MIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. LEYENDAS DE PROTECCIÓN: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. BIBLIOGRAFÍA: Data on File of F. Hoffmann-La Roche. SOEXSA CÍA. LTDA. Av. América N39-285 y Vozandes, Tercer Piso. Teléfonos: 6016946 / 6016947 Quito - Ecuador

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GLUCOCID®

Comprimidos recubiertos Metformina clorhidrato

COMPOSICIÓN: GLUCOCID® cada comprimido recubierto contiene: 500 mg de clorhidrato de metformina. GLUCOCID® cada comprimido recubierto contiene: 850 mg de clorhidrato de metformina.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS: La metformina es un antihiperglucemiante, disminuye la glucemia basal y postprandial, disminuye la producción hepática y la absorción de glucosa, mejora la sensibilidad de la insulina incrementando la captación periférica de glucosa. No producen hipoglucemia, ni hiperinsulinemia Como consecuencia de su actividad metabólica, aumentan los niveles de lactato y piruvato; a largo plazo, disminuyen los niveles de colesterol y triglicéridos. La metformina se absorbe bien por vía oral; los alimentos pueden alterar la absorción, no se fija en proporciones importantes a las proteínas plasmáticas, se elimina casi por completo por orina en forma activa.

INDICACIONES: GLUCOCID® está indicado como coadyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes tipo 2. Debido a su efecto benéfico sobre la resistencia a la insulina, la metformina ha sido utilizada en pacientes con síndrome de ovario poliquístico.

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con enfermedad o disfunción renal resultante de shock cardiovascular, infarto agudo de miocardio y septicemia. Pacientes con hipersensibilidad a la sustancia. Acidosis metabólica aguda o crónica incluyendo cetoacidosis diabética. Suspender temporalmente su administración a pacientes que acuden a estudios radiológicos con medios de contraste yodados vía IV porque puede alterarse la función renal. ADVERTENCIAS: La acidosis láctica es rara pero grave compli-

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cación metabólica, incluso puede ser fatal, que puede ocurrir por acumulación de metformina, es más frecuente en casos de hipoperfusión, hipoxemia, deshidratación o sepsis, en casos de disfunción hepática, consumo excesivo de alcohol. Los casos reportados ocurrieron en pacientes con insuficiencia renal asociados a cirugía, problemas médicos y múltiple medicación concomitante, están en mayor riesgo los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y en ancianos. El riesgo disminuye con el seguimiento cercano de los pacientes y por la administración de la dosis mínima efectiva de metformina. La acidosis láctica es una emergencia médica, debe hospitalizarse al paciente, suspenderse la medicación y administrase medidas de soporte general. La hemodiálisis es recomendada para corregir la acidosis y remover la metformina acumulada.

PRECAUCIONES: Evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento y al menos una vez al año, si se desarrolla disfunción renal, deberá evaluarse más frecuentemente y deberá suspenderse el tratamiento. Utilizar con precaución drogas que pueden alterar la función renal o la farmacocinética de la metformina. Los pacientes que requieren estudios radiológicos con contrastes yodados intravenosos deben suspender temporalmente la administración de metformina. Deberá suspenderse la metformina en casos de colapso cardiovascular de cualquier causa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto agudo de miocardio y otras patologías asociadas con hipoxemia, disfunción hepática, de igual manera en procedimientos quirúrgicos. Debe evitarse la ingesta excesiva de alcohol porque potencia el efecto de la metformina. Puede ocurrir hipoglicemia cuando la ingesta calórica es deficiente, con ejercicio extenuante o con el uso concomitante de sulfonilureas e insulina. Están en mayor riesgo los ancianos, debilitados o malnutridos o durante la intoxicación alcohólica. Se suspenderá temporalmente la metformina cuando el paciente pierda el control glicémico por estrés, como en los casos de fiebre, infección o cirugía o cuando se requiera utilizar insulina. EMBARAZO: Considerado categoría B. Adminístrese solo si es estrictamente necesario.

LACTANCIA: La metformina se elimina por la leche materna de animales de experimentación, no se conoce si se elimina por la leche materna, pero por el riesgo de causar hipoglicemia en el niño, hay que decidir si suspender la droga o la lactancia de acuerdo a la importancia de la droga para la madre.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: La coadministración con furosemida o nifedipina altera los parámetros farmacocinéticos de estas drogas y de la metformina. La metformina potencializa el efecto de los anti-coagulantes y de los fibrinolíticos. La metformina por sí sola no causa hipoglucemia, pero hay que tener cuidado cuando se administra con otros hipoglucemiantes. La clorpromazina, corticosteroides, diuréticos, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos y anticonceptivos orales pueden disminuir el efecto de la metformina mediante alteración de la tolerancia a la glucosa. Los antiinflamatorios no esteroidales, el ácido acetilsalicílico o la cimetidina pueden reducir la excreción renal de metformina y, por lo tanto, aumentar el riesgo de acidosis láctica.

REACCIONES ADVERSAS: La diarrea puede ser la causa de la descontinuación del tratamiento, las más frecuentes reportadas suelen ser: hipoglicemia, mialgia, disnea, rash, sudoración, alteraciones del gusto, palpitaciones, náuseas, dolor y distensión abdominal, constipación, dispepsia, flatulencia, cefalea. La reacción más grave, aunque rara, es la acidosis láctica, que puede llegar a ser letal, pero sólo aparece si se dan dosis tóxicas o dosis normales en pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, enfermedad hepática, alcoholismo o embarazo. No se debe usar, por lo tanto, en estos pacientes y en situaciones en las que se acumule el lactato (cetoacidosis diabética, insuficiencia pulmonar, alcoholismo, ayuno, dietas reductoras de peso y shock). En raros casos se ha presentado ictericia.

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SOBREDOSIFICACIÓN: La sobredosis con altas dosis de metformina no causa hipoglucemia, pero si puede presentarse acidosis láctica. Los síntomas de intoxicación son similares a las reacciones adversas. En estos casos, el tratamiento es la hemodiálisis.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: No hay una dosis fija de GLUCOCID® en el tratamiento de la hiperglicemia en el paciente con diabetes tipo 2, la dosis debe individualizarse en función de la efectividad y tolerabilidad sin exceder la dosis de 2550 mg al día en adultos y 2000 mg en pacientes de 10 a 16 años. La dosis usual de GLUCOCID® es un comprimido de 500 mg BID u GLUCOCID® 850 mg QD administrado con las comidas. Se puede incrementar 500 mg cada semana u 850 mg cada dos semanas. Alternativamente, GLUCOCID® 500 mg BID incrementar a GLUCOCID® 850 mg BID después de dos semanas. Dosis superiores a 2000 mg administrar en tres dosis al día con las comidas. PRESENTACIÓN COMERCIAL: GLUCOCID® comprimidos recubiertos de 500 mg. Caja por 30 comprimidos. GLUCOCID® comprimidos recubiertos de 850 mg. Caja por 30 comprimidos. PHARMABRAND S.A. Veintimilla E9-26 y Leonidas Plaza, Edificio UZIEL, Piso 7, oficina 704-A Teléfono: (593-2) 3822480 dmedica@pharmabrand.com.ec www.pharmabrand.com.ec Quito-Ecuador

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GLUCOSAMINA + CONDROITINA MK® Polvo para reconstituir Coadyuvante en osteoartritis (Glucosamina/Condroitina)

COMPOSICIÓN: Cada Sobre por 4,31 g de GLUCOSAMINA + CONDROITINA MK® polvo para reconstituir contiene Sulfato de Glucosamina 1.500 mg, Sulfato de Condroitina 1.200 mg; excipientes c.s. DESCRIPCIÓN: GLUCOSAMINA + CONDROITINA MK® es la asociación de sulfato de glucosamina con el sulfato de condroitina utilizada en el manejo de la osteoartritis la cual ocasiona dolor y pérdida de la funcionabilidad de la articulación, al deteriorar el cartílago articular. Adicionalmente las dos sustancias actúan promoviendo la síntesis de proteoglucanos por los condrocitos y presentan un efecto antiinflamatorio. La gluosamina (sulfato de glucosamina), es utilizada por el organismo en la formación del cartílago por lo cual está indicada en la osteoartritis de la rodilla para disminuir el dolor y la inmovilidad asociadas. La gluosamina puede aislarse de la chitina o prepararse sintéticamente, es una molécula natural que es utilizada en la biosíntesis de los proteoglucanos y glucosaminoglucanos que integran la matriz del cartílago articular y el ácido hialurónico presente en el líquido sinovial como también en la síntesis y actividad de los condrocitos. En la artrosis se observa una reducción en los niveles locales de gluosamina, con lo que se altera la producción normal de los componentes citados. El sulfato de condroitina es un mucopolisacárido que se encuentra en los tejidos cartilaginosos de la mayoría de los mamíferos. Su configuración molecular es similar al hialuronato sódico sin embar-

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go, tiene un cuerpo de cadenas cortas. El sulfato de condroitin es uno de los principales constituyentes del cartílago con una extraordinaria capacidad de fijar agua, característica importante que se refleja en las propiedades funcionales mecánicas y elásticas del cartílago, siendo el principal componente de los proteoglucanos encontrados en el cartílago articular. El condroitin sulfato se obtiene a partir de los glucosaminoglucanos de los cartílagos de los animales domésticos usados en la alimentación humana (bovino, porcino y aviar) y el producto es extremadamente higroscópico.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Absorción: El sulfato de condroitina se absorbe en un 70% por vía oral alcanzando concentraciones máximas en 1,6 a 2,1 horas. Presenta unos valores de eliminación y tmáx constantes independientes de la forma de administración (1 o 2 dosis al día). Cinco días después de la administración del sulfato de condroitina se observa un incremento significativo de la concentración y masa molecular del hialuronato y disminución de las enzimas lisosomales (N-acetilglucosaminidasa). La gluosamina sulfato es altamente hidrosoluble, se absorbe bien por el intestino delgado hasta en un 90%. En un estudio farmacocinético en hombres sanos, donde se utilizaron cápsulas con sulfato de glucosamina y sulfato de condroitina se encontró que el tmáx se alcanza a las 2 horas, presentando un segundo pico a las 18 horas debido probablemente a la circulación enterohepática. La cinética de la absorción para estos dos principios activos no es lineal y la fase de la absorción es limitada, la vida media igualmente es dosis dependiente. Distribución: Después de 36 horas de la administración del sulfato de condroitina, componente de mayor peso molecular, se encuentra en plasma y 24 horas más tarde se encuentra en intestino, hígado, riñones, cartílago y líquido sinovial en concentraciones mayores que en otros tejidos. El sulfato de glucosamina atraviesa sin dificultad las barreras biológicas, se distribuye a algunos tejidos como hígado y riñón, se distribuye ampliamente y es bien absorbida en el cartílago articular, donde logra niveles mayores que los sanguíneos. Metabolismo y eliminación: El sulfato de glucosamina presenta un metabolismo a nivel hepático, se elimina una parte como CO2 en el aire espirado, y otra parte por vía renal, el 5% de la dosis administrada se elimina en 48 horas por esta vía.

INDICACIONES: Analgésico coadyuvante en artrosis de rodilla. Alternativo en el manejo sintomático de osteoartrosis (osteoartritis o enfermedad articular degenerativa) en pacientes que no han obtenido respuesta o ésta ha sido insuficiente con otros medicamentos y medidas no farmacológicas. POSOLOGÍA: Tomar 1 sobre de GLUCOSAMINA + CONDROITINA MK® al día, disuelto en 1 vaso con agua, preferiblemente 15 minutos antes de cualquier comida. Se sugiere tomarlo durante 4 a 12 semanas y repetir el tratamiento 2 a 3 veces al año de acuerdo con la evolución de la sintomatología.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad a los componentes. Embarazo, lactancia. Fenilcetonuria. Insuficiencia renal severa. Menores de 18 años. Contiene aspartame por lo cual está contraindicado en pacientes con fenilcetonuria.

PRECAUCIONES: Se sugiere no utilizar en pacientes alérgicos a los crustáceos y sus derivados. Puede exacerbar el asma. Si se presenta algún sangrado en pacientes que están tomando antiplaquetarios o anti-coagulantes se debe suspender este producto y consultar inmediatamente al médico. Se recomienda el monitoreo de los lípidos ante reportes de elevación del colesterol en pacientes que están recibiendo gluosamina. En pacientes diabéticos se debe incrementar el monitoreo de los niveles de glucosa ya que puede afectar la sensibilidad a la insulina o la tolerancia a la glucosa. En caso de presentar intolerancia gástrica se recomienda tomar con las comidas principales. Los efectos terapéuticos pue-

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den aparecer en una o varias semanas, se sugiere asociar a antiinflamatorios no esteroideos o acetaminofén para aliviar el dolor rápidamente.

EVENTOS ADVERSOS: Con el sulfato de condroitina se han observado casos de retención de agua en pacientes con insuficiencia renal, debida posiblemente a su efecto osmótico; pérdida del cabello se ha reportado infrecuentemente. Teóricamente puede incrementar el riesgo de sangrado cuando es utilizado con agentes anticoagulantes o antiplaquetarios pero hasta el momento no ha sido reportado en humanos sin embargo, se debe informar al paciente que consulte a su médico cuando se presente algún sangrado. La glucosamina y la condroitina son generalmente bien toleradas incluso en terapias a largo plazo. Los eventos adversos más comúnmente presentados son gastrointestinales de intensidad leve, de carácter transitorio y reversible e incluyen náuseas, halitosis, meteorismo, dispepsia, pirosis, vómito, cons-tipación, diarrea, anorexia y epigastralgia. Menos del 1% de los pacientes han reportado edema, taquicardia, somnolencia, insomnio, cefalea, rash cutáneo con eritema y prurito. Muy rara vez alteraciones visuales. Tomar la dosis dividida con los alimentos puede ayudar a aliviar los efectos gastrointestinales. Los pacientes alérgicos a los mariscos deben evitar este producto especialmente cuando la fuente de la glucosamina son los mariscos. Se ha reportado exacerbación del asma previamente controlada que se resuelve completamente con el retiro inmediato de este producto. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Teóricamente el uso concurrente de la condroitina con anticoagulantes y antiplaquetarios puede incrementar el riesgo de sangrado. La glucosamina administrada en forma conjunta con tetraciclinas favorece su absorción gastrointestinal y reduce la absorción del cloramfenicol y de las penicilinas. No se han reportado interacciones y puede utilizarse con la administración simultánea de analgésicos o de antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos. Se debe evitar el uso concomitante con doxorrubicina, etopósido y tenopósido porque disminuye su efectividad. La glucosamina puede reducir la efectividad de los hipoglucemiantes pero se puede utilizar en pacientes diabéticos bien controlados con dieta o con uno o dos agentes antidiabéticos orales (HbA1c <6,5%) pero en pacientes con altas concentraciones de HbA1c o en aquellos que requieran insulina se debe mantener una estrecha vigilancia de los niveles de glucosa sanguínea. EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría N. Hasta el momento de la elaboración de este texto, la FDA no ha clasificado el fármaco, por tanto no se recomienda su uso durante estos periodos de tiempo.

PRESENTACIÓN: GLUCOSAMINA + CONDROITINA MK®, polvo para reconstituir. Caja con 15 sobres (Reg. San. Nº HG1570512). Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

HEPALIDIN FORTE Cápsulas Hepatorregenerador, Hepatoprotector (Silimarina + Complejo B)

COMPOSICIÓN: HEPALIDIN FORTE contiene una fórmula, altas concentraciones de Silimarina 140 mg más vitaminas del complejo B, como: Vitaminas B1 10 mg Vitamina B2 10 mg, Vitamina B6 10 mg, Vitamina B12 10 mg. Nicotinamida 20 mg, Pantotenato de Calcio 20 mg. PROPIEDADES: La Silimarina inhibe la oxidación y el catabolismo de los lípidos en las membranas del hepatocito, evitando la formación de peróxidos que es el mecanismo por el cual numerosas toxinas lesionan el funcionamiento y la estructura de la célula hepática. La Silimarina se caracteriza por su excelente tolerancia y ausencia de efectos secundarios. Las vitaminas especificadas del complejo B, constituyen una unidad funcional en el metabolismo intermedio, además de influir sobre la función enzimática en el metabolismo de la albúmina y de los ciratos de carbono, ejerciendo así una acción protectora del hígado. Además de estos, la considerable disminución de vitaminas del complejo B en el tejido hepático en las distintas hepatopatías a causa de la pérdida de la capacidad de almacenamiento se ve compensado por la presencia de las vitaminas del complejo B contenida en el HEPALIDIN FORTE.

INDICACIONES: HEPALIDIN FORTE es un gran coadyuvante para aliviar las enfermedades del hígado, cirrosis hepáticas, hígado graso y para la protección del hígado (abusos de alcohol, grasas y exceso en las comidas). CONTRAINDICACIONES: No se conoce ninguna contraindicación.

EFECTOS SECUNDARIOS: No se conocen efectos secundarios. POSOLOGÍA: 2 Cápsulas diarias, una después de almuerzo y merienda. PRESENTACIÓN: HEPALIDIN FORTE viene en caja por 20 cápsulas. LABORATORIOS H.G., C.A. Av. Domingo Comín 135 y El Oro. Teléf: 244-3999, 244-3425. Fax: 244-3142. Casilla 487 Guayaquil E-mail: ventas@labhg.com.ec myraholst@labhg.com.ec

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HEPALIDIN FORTE + COENZIMA Q10

Cápsulas Hepatoprotector Silimarina + Complejo B + Coenzima Q 10

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COMPOSICIÓN: HEPALIDIN FORTE + COENZIMA Q 10 contiene: Silimarina 140 mg, Altas concentraciones de Vitaminas del Complejo B y Coenzima Q 10. La Silimarina: Ejerce un efecto protector de la membrana del hepatocito a la vez que estimula la regeneración de las células hepáticas. Las Vitaminas del Complejo B: Actúan como protector y regenerador del parénquima hepático corrigiendo los desequilibrios metabólicos causados por factores agresivos como alcohol, grasas, etc. La Coenzima Q10: Es un antioxidante bloqueador de la formación de radicales libres producidos por las células de Kupffer causantes de la oxidación mitocondrial hepática. INDICACIONES: Está indicado en enfermedades crónicas del hígado, cirrosis hepáticas, hígado graso, protección del hígado por excesos de alcohol, grasas, comidas, etc. POSOLOGÍA: Salvo prescripción facultativa, la dosis media se recomienda tres cápsulas diarias, una después de cada comida. CONTRAINDICACIONES: A la dosis terapéutica, no se conoce ninguna contraindicación.

EFECTOS SECUNDARIOS: No se conoce ningún efecto secundario. PRESENTACIÓN: Caja por 20 cápsulas.

LABORATORIOS H.G., C.A. Av. Domingo Comín 135 y El Oro. Teléf: 244-3999, 244-3425. Fax: 244-3142. Casilla 487 Guayaquil E-mail: ventas@labhg.com.ec myraholst@labhg.com.ec

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H.G. LOSTAB® Losartán Tabletas Antihipertensivo

COMPOSICIÓN: Cada comprimido de LOSTAB contiene losartán potásico 50 mg. LOSTAB es el primer medicamento de una nueva clase de agentes antihipertensivos, es un antagonista de los receptores de angiotensina II tipo AT1.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA: LOSTAB es una droga que ha venido a llenar una vacío para el tratamiento de pacientes que requerían de los efectos benéficos de los inhibidores de la E.C.A. y que no toleraban o tenían contraindicaciones de ellos. LOSTAB al no inhibir el E.C.A. enzima degradante de la bradiquímica, no produce tos, es una medicamento bien tolerado, aunque ocasionalmente puede observarse un leve aumento del potasio sérico. LOSTAB bloquea en forma específica los receptores de la angiotensina II. En el organismo hay dos tipos de estos receptores: AT1, AT2; los receptores AT1 son los más importantes en la homeostasis cardiovascular (vasoconstriccion, liberación de aldosterona) y éstos se encuentran fundamentalmente en el corazón, pulmón, riñón e hígado. En la insuficiencia cardiaca, LOSTAB disminuye en forma leve la frecuencia cardiaca, mejora el índice cardiaco, disminuye la presión en la aurícula derecha.

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POSOLOGÍA: LOSTAB como droga antihipertensiva tiene un efecto moderado, su acción es de inicio gradual lográndose estabilizar la presión alta al cabo de 3-4 días. Su administración es de una toma diaria y su efecto por 24 horas. La dosis habitual es de 50-100 mg y su eliminación es por vía renal y biliar. Este medicamento se encuentra ya aprobado por la F.D.A. como droga antihipertensiva. PRESENTACIÓN: Caja por 20 tabletas de 50 mg. LOSTAB caja por 20 tabletas de 100 mg.

LABORATORIOS H.G., C.A. Av. Domingo Comín 135 y El Oro. Teléf: 244-3999, 244-3425. Fax: 244-3142. Casilla 487 Guayaquil E-mail: ventas@labhg.com.ec myraholst@labhg.com.ec

PRESENTACIÓN: Caja de 20 tabletas de 20 mg. Caja de 20 tabletas de 40 mg.

LABORATORIOS H.G., C.A. Av. Domingo Comín 135 y El Oro. Teléf: 244-3999, 244-3425. Fax: 244-3142. Casilla 487 Guayaquil E-mail: ventas@labhg.com.ec myraholst@labhg.com.ec

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H.G. VASOMAX®

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H.G. SIMVAS-VASTIN®

Simvastatina Tabletas El primero y único regulador del perfil lipídico

COMPOSICIÓN: SIMVAS-VASTIN contiene simvastatina que es un agente reductor de los lípidos obtenidos sintéticamente de un producto de fermentación del Asperguillus Terreus (hongo).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: SIMVAS-VASTIN es una droga hipocolesterolemia, que luego de la ingestión metaboliza al derivado B-Hidroxiacido, su principal metabolito activo. SIMVAS-VASTIN no solo inhibe la síntesis de colesterol, sino también, incrementa los receptores hepáticos de LDL, disminuye el LDL- colesterol y VLDL, disminuye los triglicéridos e incrementa los HDL- colesterol. Estos efectos se inician a las 2 semanas, y el máximo efecto terapéutico se observa en 4-6 semanas.

INDICACIONES: SIMVAS-VASTIN está indicada para disminuir las concentraciones séricas de colesterol total y LDL-colesterol en paciente con hipercolesterolemia familiar y no familiar dislipidemia mixta y para reducir niveles de trigilcéridos, cuando la respuesta a la dieta es inadecuada. También está indicado en pacientes con cardiopatía coronaria e hipercolesterolemia, para disminuir el riesgo de muerte por enfermedad cardiaca coronaria, disminuir el riesgo de infarto del miocardio y de accidente cerebro vascular. Porque estimula la formación de óxido nítrico. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la droga, el embarazo y la lactancia. Enfermedad hepática activa o transaminitis.

REACCIONES ADVERSAS: Generalmente es bien tolerado, en forma infrecuente se ha reportado flatulencia, diarrea, náuseas, cefaleas y astenia.

DOSIFICACIÓN: El paciente debe iniciarse el tratamiento con restricción de grasas saturadas en su dieta la misma que debe mantenerse en forma constante. La dosis inicial de SIMVAS-VASTIN es de 20 mg diarios, administrados en la noche, y cuando se requiere un efecto reductor mayor de colesterol se sugiere. SIMVAS-VASTIN 40 mg diarios, administrados por la noche por un periodo no menor de 4 semanas.

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Nimodipina Vasodilatador Cerebral

COMPOSICIÓN: La Nimodipina es un potente vasodilatador central con efecto antivasoconstrictor y antiisquémico central. MECANISMO DE ACCIÓN: Potente antagonista del calcio del grupo de las 1.4 dihidropiridinas que actúa selectivamente sobre la capa muscular de las microarterias cerebrales, dilatándolas y aumentando el flujo sanguíneo cerebral. VASOMAX actúa también sobre las neuronas impidiendo que se lesionen por la sobrecarga de calcio, ejerciendo una mejora sobre la esfera afectiva, produciendo un efecto antidepresivo sin consecuencias indeseables.

INDICACIONES: Debe administrarse en todas aquellas patologías que cursan con vasoespasmo, hipoxia e isquemia cerebral. Debe administrarse también en manifestaciones clínicas de insuficiencia vascular cerebral (demencia tipo Alzheimer), vértigo, acúfenos y pérdida de la memoria, deterioro de la atención, etc. Cuadro comparativo de la disfunción cerebral crónica Pérdida de la memoria

Agitación Agresividad Depresión Insomnio Mareos Confusión Zumbidos Antes de Nimodipina

Tratamiento de Nimodipina

PRECAUCIONES: No se ha demostrado efectos teratogénicos, sin embargo se recomienda evitar su empleo durante el embarazo y lactancia.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

REACCIONES INDESEABLES: Se presentan solo ocasionalmente y son leves, se ha descrito calor, rubor facial y taquicardia.

POSOLOGÍA: VASOMAX debe administrarse dependiendo de la magnitud de los síntomas pero una dosis media a seguir es de 30 a 60 mg cada 12 horas, tanto tabletas como las gotas. La duración del tratamiento puede ser prolongada inclusive por años. PRESENTACIONES: Caja x 20 tabletas de 30 mg. Caja x 20 tabletas de 60 mg. Gotas x 15 cc de 4% (2 mg x gota).

LABORATORIOS H.G., C.A. Av. Domingo Comín 135 y El Oro. Teléf: 244-3999, 244-3425. Fax: 244-3142. Casilla 487 Guayaquil E-mail: ventas@labhg.com.ec myraholst@labhg.com.ec

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H.G. VASOMAX PLUS

Nimodipina + Citicolina Vasodilatador Cerebral, Neuroprotector

COMPOSICIÓN: Cada tableta recubierta contiene: Nimodipina 30 mg + Citicolina 100 mg

MECANISMO DE ACCIÓN: Nimodipina: Potente antagonista del calcio que actúa selectivamente sobre la capa muscular de las microarterias cerebrales, dilatándolas y aumentando el flujo sanguíneo cerebral. Citicolina: Estimula la biosíntesis de los fosfolípidos estructurales de la membrana neural, mejorando la función de los mecanismos de intercambio iónico e incrementando el metabolismo cerebral. La Citicolina mejora los síntomas que presenta el paciente con hipoxia e isquemia cerebral tales como: pérdida de la memoria, debilidad emocional. La Citicolina mejora también el nivel de atención y de concentración.

INDICACIONES: VASOMAX PLUS está indicado en manifestaciones de déficit circulatorio cerebral. Además de pérdida de la memoria, Enfermedad de Alzheimer, vértigo, síndrome de fatiga crónica, mareo, Enfermedad de Meniere, acufeno y amnesia.

CONTRAINDICACIONES: Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a algunos de sus compuestos.

PRECAUCIONES: Aunque no se ha demostrado que tengan efectos teratogénicos, no debe emplearse en mujeres embarazadas o en período de lactancia. POSOLOGÍA: VASOMAX PLUS se recomienda la administración de 1 tableta 3 veces por día.

PRESENTACIÓN: Caja x 20 tabletas recubiertas.

LABORATORIOS H.G., C.A. Av. Domingo Comín 135 y El Oro. Teléf: 244-3999, 244-3425. Fax: 244-3142. Casilla 487 Guayaquil E-mail: ventas@labhg.com.ec myraholst@labhg.com.ec

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Nuevo

HIDROTEN® Tabletas Antihipertensivo

COMPOSICIÓN: Clortalidona.

INDICACIONES: Tratamiento de la hipertensión arterial y de la hipertensión sistólica aislada. POSOLOGÍA: Adulto: 12,5 a 25 mg/día.

ADVERTENCIAS: Producto de uso delicado, que solo debe ser administrado bajo vigilancia médica. No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia, ni durante la lactancia, a menos que a criterio médico el balance riesgo/beneficio sea favorable. Este producto no debe administrarse a pacientes con intolerancia a la lactosa o galactosa. Manténgase fuera del alcance de los niños. No exceda la dosis prescrita. PRECAUCIONES: En pacientes diabéticos controlados con hipoglicemiantes o insulina se debe administrar clortalidona con extrema precaución y, en caso necesario, ajustar las dosis de hipoglicemiantes o de insulina. Pacientes con disfunción renal o hepática, diabetes mellitus, hiperlipidemia, lupus eritematoso sistémico. La clortalidona puede potenciar los efectos de intoxicación de los digitálicos, así como la hipotensión debido a otros antihipertensivos. Puede desencadenar azoemia en pacientes con enfermedad renal. Durante su uso realizar control periódico de los electrólitos séricos, particularmente en pacientes geriátricos.

EFECTOS ADVERSOS: Metabólicos y electrolíticos: Hiperglicemia, glucosuria, hiperuricemia, ataques de gota, alcalosis hipoclorémica, hiponatremia, hipercalcemia e hipopotasemia. Gastrointestinales y hepáticas: Náuseas, vómitos, anorexia, estreñimiento o diarrea, dispepsia, dolor epigástrico, cólicos intestinales, sequedad de la boca, colestasis intrahepática o ictericia. Cardiovascular: Hipotensión ortostática, arritmia cardiaca, parestesias. Neurológicas: Sedación, somnolencia, cefalea, confusión mental. Otras: Astenia, calambres musculares, fotosensibilidad, discrasia sanguínea, impotencia, trastornos de la visión, debilidad, urticaria. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a algún componente de la formula. No se administre en pacientes con anuria, insuficiencia renal o hepática, hipopotasemia, hipercalcemia refractaria, hiponatremia, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hiperuricemia o lupus eritematoso. Antecedentes de gota o de cálculos de ácido úrico.

INTERACCIONES: Potencia la hiperglicemia inducida por el diazóxido, disminuyendo además, la actividad hipoglucemiante de la clorpropamida. Este fármaco puede disminuir la respuesta a la norepinefrina, no se recomienda el uso conjunto con litio, debido a que puede producirse toxicidad por el reducido aclaramiento renal y los efectos nefrotóxicos del litio. HIDROTEN® puede disminuir los efectos de anticoagulantes, de los uricosúricos, sulfonilureas e insulina. HIDROTEN® incrementa el efecto de los anestésicos, diazóxido, glucósidos, otros diuréticos y la vitamina D. La administración conjunta de AINEs, disminuye la eficacia de HIDROTEN®. Corticosteroides, anfotericina B, corticotrofina, hipoglicemiantes, amiodarona, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antihipertensivos, digitálicos, quinidina y ciclosporina.

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SOBREDOSIS Y TRATAMIENTO: La sobredosis por HIDROTEN® puede producir en el paciente: Náusea, debilidad, mareo, trastornos hidroelectrolíticos. No se ha establecido la dosis letal media en humanos, y tampoco existe un antídoto. Se recomienda realizar un lavado gástrico e instituir un tratamiento de soporte, así como controlar niveles de electrolitos séricos y la función renal. ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente inferior a 30 °C. PRESENTACIÓN: Tabletas de 12,5 mg en estuche x 30 tabletas. Tabletas de 25 mg en estuche x 30 tabletas GRUPOFARMA DEL ECUADOR S.A. Usted puede solicitar mayor información en: Quito: Av. Naciones Unidas 1014 y Av. Amazonas Edificio Banco La Previsora Torre A, 9no. piso, Oficina 902 Telf.: (02) 381-9760 Fax: (02) 2469-467 Quito, Ecuador

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HIPERLIPEN

Ciprofibrato Tabletas Tratamiento de hiperlipidemias primarias

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Cada TABLETA contiene 100 mg de Ciprofibrato INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Ciprofibrato está indicado como complemento a la dieta y otros tratamientos no farmacológicos (ejercicio, reducción de peso) para lo siguiente: Tratamiento de la hipertrigliceridemia aislada grave. Hiperlipidemia mixta cuando las estatinas u otros tratamientos eficaces son contraindicados o no son tolerados. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Hay pruebas de que el tratamiento con fibratos pueden reducir los eventos de enfermedad coronaria. El efecto beneficioso en todas las causas de mortalidad en la prevención primaria o secundaria de de las enfermedades cardiovasculares no ha sido adecuadamente estudiado.

FARMACOLOGÍA: El ciprofibrato complementa efectivamente a la dieta para controlar niveles elevados de triglicéridos, colesterol LDL y VLDL. HIPERLIPEN incrementa los niveles de colesterol HDL. El ciprofibrato se absorbe rápido y casi completamente en humanos. En pacientes en ayunas, la concentración plasmática pico es alcanzada después de aproximadamente una hora; en pacientes que ya han ingerido alimentos, la absorción se demora 2 a 3 horas. La vida media Terminal, determinada por estudios con isótopo C14 en varones voluntarios en ayunas es de 88.6 + 11.5 horas. En individuos con alteración renal severa, un incremento significativo puede ser esperado en la vida media de eliminación. CONTRAINDICACIONES: Insuficiencia hepática severa Insuficiencia renal severa Embarazo y lactancia. Asociación con otro fibrato. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus componentes de la fórmula

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Debido a la presencia de lactosa, este medicamento esta contraindicado en pacientes con deficiencia de lactasa, galactosemia o síndrome de mal absorción de glucosa y galactosa. PRECAUCIONES: Usar con precaución en pacientes con función hepática alterada. Se debe realizar pruebas periódicas de función hepática, incluyendo transaminasas. El tratamiento con ciprofibrato debería ser suspendido si persisten las anormalidades de las enzimas hepáticas. Usar con precaución en pacientes con función renal alterada. Si después de algunos meses de tratamiento, las concentraciones de lípidos séricos no son satisfactoriamente controladas, medidas terapéuticas diferentes o adicionales deben ser consideradas. Asociación con terapia anticoagulante oral: tratamiento concomitante con anticoagulantes orales debe administrarse a dosis reducida y ajustarse de acuerdo al coeficiente Normalizado Internacional (INR) (véase Interacciones). Si después de varios meses de tratamiento, las concentraciones de lípidos séricos no son satisfactoriamente controladas, medidas terapéuticas adicionales o diferentes deben ser consideradas.

ADVERTENCIAS: Mialgia / miopatía: Los pacientes deben ser advertidos para reportar de inmediato dolores musculares inexplicados, sensibilidad dolorosa a la presión o debilidad de manera inmediata. El paciente que reporta estos síntomas debe determinar inmediatamente los niveles de creatina fosfocinasa (CPK), la terapia debe descontinuarse si el diagnóstico es miopatía o si los niveles de CPK se elevan notablemente. Los eventos musculares parecen estar relacionadas con la dosis y por lo tanto la dosis diaria no debe exceder de 100 mg. Insuficiencia renal y cualquier situación de hipoalbuminemia como síndrome nefrótico puede aumentar el riesgo de miopatía. Al igual que con otros fibratos, el riesgo de rabdomiolisis y mioglobinuria puede incrementar si el ciprofibrato es usado en combinación con otros fibratos o con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (ver Interacciones y Contraindicaciones). Usar con precaución en pacientes con función hepática alterada. Se debe realizar pruebas periódicas de función hepática. El tratamiento con ciprofibrato debería ser suspendido si persisten las anormalidades de las enzimas hepáticas o si se manifiesta lesión hepática colestásica. El hipotiroidismo subyacente puede causar una dislipidemia secundaria y por lo tanto deben ser diagnosticado y corregido antes de cualquier tratamiento farmacológico. Además, el hipotiroidismo puede ser un factor de riesgo de miopatía.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Embarazo y lactancia: No hay evidencia de que el ciprofibrato sea teratogénico, pero signos de teratogenicidad en dosis altas fueron observados en pruebas en animales. El ciprofibrato es excretado en la leche materna de las ratas en periodo de lactancia. Como no hay datos sobre su uso en humanos embarazados o en periodo de lactancia, el ciprofibrato está contraindicado durante el embarazo y en las madres que se encuentran dando de lactar. REACCIONES ADVERSAS: Trastornos cutáneos: Reacciones cutáneas, principalmente, alérgicas, se han reportado: erupciones cutáneas, urticaria y prurito, y muy rara vez fotosensibilidad. Como con otros fármacos de esta clase, se ha informado una baja incidencia de alopecia Trastornos musculares: Como con otros fármacos de esta clase, mialgia y miopatía, incluyendo miositis y casos de de rabdomiolisis han sido reportados. En la mayoría de los casos, la toxicidad muscular es reversible cuando se suspende el tratamiento (véase Advertencias) Trastornos neurológicos: Informes ocasionales de dolor de cabeza, vértigo. Mareos, somnolencia rara vez han sido reportados en asociación con ciprofibrato. Como con otros fármacos de esta clase, una baja incidencia de impotencia ha sido reportada.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

Trastornos gastrointestinales: Han habido reportes ocasionales de síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia y dolor abdominal. Generalmente, estos efectos secundarios fueron de leves a moderados y ocurren al inicio del tratamiento y son menos frecuentes cuando progresa el tratamiento. Trastornos hepatobiliares: Al igual que con otros fibratos, se han observado ocasionalmente pruebas anormales de la función hepática. Se han informado casos muy raros de colestasis o citolisis (ver Advertencias). En casos excepcionales se ha observado una evolución crónica. Se han reportado algunos casos de coletiasis. Trastornos pulmonares: Han sido reportados casos aislados de neumonitis o fibrosis pulmonar. Trastonos generales: Rara vez ha sido reportado fatiga en asociación con ciprofibrato.

INTERACCIONES: Combinación contraindicada: Otros fibratos: Como con otros fibratos, el riesgo de rabdomiolisis y mioglobinuria puede incrementarse si el ciprofibrato es usado en combinación con otros fibratos (Ver Advertencias y Preacuciones). Combinación no recomendada: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Al igual que otros fibratos, el riesgo de rabdomiolisis y mioglobinuria puede incrementarse si el ciprofibrato es usado en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (Ver Advertencias). Combinación que requiere precaución: Terapia con anticoagulantes orales: El ciprofibrato está altamente unido a las proteínas y por ello desplaza a otras drogas que se unen a las proteínas plasmáticas. Se ha demostrado que el ciprofibrato potencia el efecto de la warfarina, por lo tanto la terapia anticoagulante oral concomitante debe ser dada en dosis reducidas y ajustadas de acuerdo al INR (ver Precauciones). Combinaciones que deben ser tomadas en cuenta: Hipoglicemiantes orales: Aunque el ciprofibrato puede potenciar el efecto de los hipoglucemiantes orales, datos disponibles no sugieren que tal interacción pueda causar problemas clínicamente significativos. Estrógenos: Los estrógenos pueden elevar los niveles de lípidos. A pesar de que se puede sugerir una interacción farmacodinámica, no hay datos clínicos disponibles actualmente. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: General: Adultos: La dosis recomendada es de 100 mg por día. Esta dosis no debe ser excedida. (ver Advertencias y Precauciones) Poblaciones especiales: Niños: No está recomendado, ya que su seguridad y eficacia no está establecida. Ancianos: Igual que los Adultos, pero ver “Precauciones y Advertencias” Insuficiencia renal: Se recomienda reducir la dosis a 100 mg pasando un día en los pacientes con alteración renal moderada. Los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente. Ciprofibrato no debe ser usado en alteración renal severa

SOBREDOSIS: Signos y síntomas: Rara vez hay reportes de sobredosis con ciprofibrato pero en estos casos, no hay eventos adversos que sean específicos de sobredosificación. Manejo: No existen antídotos específicos para ciprofibrato. El tratamiento de sobredosis debe ser sintomático. El lavado gástrico y medidas de soporte pueden ser establecidas si es necesario. El ciprofibrato no es dializable.

PRESENTACIONES: Cajas de 20 tabletas de 100 mg (Reg. San. No. 01237-MAC-1-04-11). RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Conservar a temperatura no mayor a 30 °C.

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IBANDRONATO MK® Tabletas recubiertas Bifosfonato, tratamiento y prevención de la osteoporosis (Ácido Ibandrónico)

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA recubierta de IBANDRONATO MK® contiene Ibandronato de Sodio Monohidrato equivalente a Ácido Ibandrónico 150 mg; excipientes c.s. DESCRIPCIÓN: IBANDRONATO MK® tiene como principio activo el ibandronato sódico (3(N-metil-N-pentil) amino-1-hidroxipropano-1,1-ácido disfosfónico), que es una sal monosódica, con la fórmula molecular C9H22NO7P2Na; el cual es un análogo sintético bifosfonado del pirofosfato, siendo un inhibidor de la resorción ósea.

MECANISMO DE ACCIÓN: El ibandronato inhibe la actividad osteoclástica, reduce la resorción y el recambio óseo, llevando en las mujeres postmenopáusicas a una ganancia neta de la masa ósea. El ibandronato es un bifosfonato nitrogenado que inhibe la resorción ósea mediada por osteoclastos. La acción del ibandronato sobre el tejido óseo está basada en su afinidad por la hidroxiapatita, la cual hace parte de la matriz mineral del hueso. Dosis de ibandronato 2,5 mg/día han demostrado que reducen significativamente la incidencia de nuevas fracturas vertebrales o el empeoramiento de las fracturas vertebrales existentes, al igual que incrementan significativamente la DMO (Densidad Mineral Ósea) en la columna lumbar y la cadera en relación con placebo. FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Absorción: La absorción oral del ibandronato sódico ocurre en el tracto gastrointestinal superior, sin embargo, la biodisponibilidad como su efecto sobre la Densidad Mineral Ósea (DMO) están reducidas cuando se ingieren alimentos y/o bebidas dentro de los 60 minutos después de tomada la dosis de ibandronato, excepto con el agua corriente. La biodisponibilidad no se altera si el consumo de alimentos se realiza posterior a la hora de toma del producto. Las concentraciones plasmáticas se incrementan en forma lineal hasta los 50 mg de ingesta oral y en forma no lineal por encima de esta dosis. Después de la absorción, el ibandronato o bien se liga rápidamente al hueso o es excretado por la orina. Siguiendo la dosis oral, el tiempo máximo observado para las concentraciones de ibandronato en plasma oscila desde 0,5 a 2 horas en mujeres postmenopáusicas sanas, en ayunas. Metabolismo: No hay evidencia de que el ibandronato se metabolice en humanos, no está sometido al metabolismo hepático y no inhibe el sistema hepático del citocromo P450. Eliminación: La porción no absorbida por el tejido óseo es eliminada sin cambios por el riñón (del 50% al 60% de la dosis absorbida) y el producto

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que no es absorbido es eliminado en forma inalterada en heces. El ibandronato es eliminado por excreción renal. La depuración total del ibandronato es bajo, con valores promedio en un rango de 84 a 160 ml/min.

INDICACIONES: Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, para reducir el riesgo de fracturas.

POSOLOGÍA: La dosis recomendaba de Ibandronato para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica es de 1 tableta recubierta de 150 mg una vez al mes, en la misma fecha cada mes. Para maximizar la absorción y el beneficio clínico, el ibandronato debe ser tomado acompañado de 1 vaso con agua corriente no mineral al menos 60 minutos antes de la primera comida o bebida (diferente al agua) del día o antes de tomar cualquier otra medicación, incluyendo calcio, antiácidos, suplementos o vitaminas. Para facilitar la llegada al estómago y por lo tanto reducir la potencial irritación esofágica, los comprimidos del ibandronato deben ser tomados enteros con un vaso lleno de agua, mientras el paciente está parado o sentado en posición erecta. Los pacientes no deben acostarse por los siguientes 60 minutos después de tomar el ibandronato. El agua mineral puede tener altas concentraciones de calcio y por lo tanto no debe ser utilizada. Los pacientes no deben triturar, masticar, chupar o succionar el comprimido debido a una posible ulceración orofaríngea.

SOBREDOSIS: No hay información específica sobre el tratamiento específico de la sobredosis con ibandronato. Sin embargo, puede resultar en hipocalcemia, hipofosfatemia y eventos adversos (tracto gastrointestinal superior), como malestar estomacal, dispepsia, esofagitis, gastritis o úlcera. Puede darse leche o antiácidos para fijar el ibandronato. Debido al riesgo de irritación esofágica, no se debe inducir vómito y el paciente debe permanecer en posición erecta. La diálisis no es beneficiosa. Ante la eventualidad de una sobredosificación se debe consultar al hospital más cercano o comunicarse con un centro toxicológico.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Pacientes con antecedentes de alergia al ácido ibandrónico o a cualquiera de los excipientes o a otros bifosfonatos. Riesgo de Osteonecrosis mandibular. Pacientes con hipocalcemia no corregida. No debe administrarse en periodos de embarazo y lactancia o en menores de 18 años. Insuficiencia renal severa. Incapacidad para pararse o sentarse derecho por al menos 60 minutos.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría C. Estudios en animales han mostrado un efecto adverso sobre el feto y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sin embargo, los beneficios permiten utilizar el fármaco a pesar de sus riesgos potenciales. Poblaciones especiales: Pediatría: La seguridad y la efectividad en pacientes pediátricos no se han establecido. La farmacocinética del ibandronato no ha sido estudiada en pacientes < 18 años.

EVENTOS ADVERSOS: La mayoría de los eventos adversos observados en los estudios, fueron leves o moderados y no llevaron a la suspensión del tratamiento. La incidencia de los eventos adversos serios fue de 20% y del 23% en los grupos placebo e ibandronato (2.,5 mg) respectivamente y el porcentaje de abandono del tratamiento debido a eventos adversos fue aproximadamente del 17% en ambos grupos. No hubo diferencia entre ibandronato y placebo, siendo la causa más común de abandono, los efectos adversos del sistema digestivo. Los perfiles de seguridad y tolerabilidad de ibandronato 2,5 mg/día comparado con ibandronato 150 mg/mes en mujeres con osteoporosis postmenopáusica, fueron similares. Pacientes con historia previa de enfermedad gastrointestinal, incluyendo pacientes con úlcera péptica sin sangrado reciente u hospitalización y pacientes con dispepsia o reflujo controlado por medicación no presentaron diferencias en los eventos adversos del tracto gastrointestinal superior en los dos regímenes (150 mg/mes y el de 2,5 mg/día). Los bifosfonatos pueden estar asociados con inflamación ocular tal como uveítis y escleritis. Estos eventos no se resuelven hasta que se suspende el bifosfonato en algunos casos. No hubo reportes de inflamación ocular en estudios con ibandronato 2,5 mg diarios. Dos pacientes quienes recibieron ibandronato 150 mg una vez al mes experimentaron inflamación ocular, uno fue un caso de uveítis y otro de escleritis. Se ve una disminución en los niveles totales de fosfatasa alcalina en los grupos de tratamiento activos comparados con placebo. No hay diferencia comparada con placebo para las anormalidades de laboratorio indicativos de disfunción hepática o renal, hipocalcemia o hipofosfatemia.

PRESENTACIÓN: IBANDRONATO MK®, caja por 1 tableta recubierta de 150 mg (Reg. San. No. 688-MEE-0115).

PRECAUCIONES: Deben realizarse controles periódicos de calcio, fósforo, magnesio y de la función renal. Si aparece dolor al tragar, ardor del estómago o dolor retroesternal suspender el tratamiento y consultar con su médico. Puede reducir transitoriamente los valores de calcio sérico.

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INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Los productos que contienen calcio y otros cationes multivalentes (aluminio, magnesio, hierro) como en los antiácidos, suplementos y vitaminas, pueden interferir con la absorción del ibandronato por lo cual este debe ser tomado por lo menos 60 minutos antes de ingerir estos preparados. La ranitidina incrementa aproximadamente en un 20% su biodisponibilidad, pero no es considerada clínicamente relevante. No hay interacción entre 30 mg de tamoxifeno oral y 2 mg de ibandronato intravenoso. Debido a que el ácido acetilsalicílico, los antiinflamatorios no esteroideos y los bifosfonatos están asociados con la irritación gastrointestinal, se debe evitar el uso concomitante de ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios no esteroideos con ibandronato, a pesar de que no hay evidencia de un incremento de la incidencia de estos eventos adversos. Los bifosfonatos interfieren con el uso de agentes para imágenes óseas. No se han llevado a cabo estudios específicos con ibandronato.

RECOMENDACIONES GENERALES: Almacenar en un lugar seco a temperatura menor a 30ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños. Medicamento de venta con fórmula médica. No usar este producto una vez pasada la fecha de vencimiento o caducidad. Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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ILTUX® Olmesartán

ILTUX® HCT

Olmesartán, hidroclorotiazida

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

COMPOSICIÓN: ILTUX: cada comprimido contiene 20 y 40 mg de olmesartán. ILTUX HCT: cada comprimido contiene: 20 / 12,5 mg, 40 / 12,5 mg y 40 / 25 mg de olmesartán / hidroclorotiazida, respectivamente.

MECANISMO DE ACCIÓN: Olmesartán es un antagonista selectivo de los receptores AT1 de la Angiotensina II. Como es conocido, esta molécula se forma a partir de la angiotensina I mediante una reacción química catalizada por la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). La angiotensina II es el principal agente vasopresor del sistema renina-angiotensina. Actúa estimulando a los receptores AT1 del músculo liso vascular para producir vasoconstricción, responsable del aumento de la presión arterial, e incrementando la síntesis y liberación de aldosterona, la que a su vez estimula la reabsorción renal de sodio / agua, y la excreción de potasio. Olmesartán bloquea selectivamente los receptores AT1 destinados a la angiotensina II en el músculo liso vascular. Por lo tanto, a diferencia de los IECAs, tiene mínima influencia sobre los niveles del potasio sérico y no bloquea el metabolismo de la bradicinina en el tejido respiratorio, de manera que no induce la producción de tos irritativa causada por el acúmulo de esta sustancia. La asociación de olmesartán con hidroclorotiazida (HCT) potencializa el efecto antihipertensivo, puesto que este diurético tiazídico actúa mediante un mecanismo de acción complementario, inhibiendo la reabsorción de agua y sodio en los túbulos renales, con escaso incremento de la excreción de potasio. La disminución del volumen plasmático contribuye a reducir la presión arterial. FARMACOCINÉTICA: Olmesartán es administrado como olmesartán medoxomil, una prodroga que es rápida y completamente convertida en la molécula activa (olmesartán) mediante una reacción de hidrólisis que ocurre durante el proceso de absorción en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta de olmesartán es de aproximadamente el 26%. Después de la administración oral, alcanza la concentración plasmática pico (Cmax) en 1 a 2 horas. La presencia de alimentos en el estómago no altera su biodisponibilidad. Se liga a las proteínas plasmáticas en un 99% y alcanza las concentraciones estables en 3 a 5 días. Olmesartán tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 13 horas. La molécula de olmesartán no se metaboliza y se elimina como tal en un 35 a 50% a través de la orina, en tanto que la fracción restante se excreta a través de las heces. En experimentos realizados en animales se ha demostrado que atraviesa la barrera placentaria y también penetra, aunque en bajas concentraciones, a la leche materna La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. Administrado por vía oral se absorbe con facilidad, alcanzando una biodisponibilidad del 65 al 75%. Tiene una vida media de entre 6 a 14 horas y se elimina por el riñón sin metabolizarse.

INDICACIONES: Tratamiento de la Hipertensión Arterial. ILTUX® o ILTUX® HCT se pueden administrar solos, o en combinación con otros antihipertensivos (siempre y cuando ejerzan distintos mecanismos de acción). Los ensayos clínicos demuestran que olmesartán administrado una vez al día, reduce sostenidamente los valores tensionales a lo largo de las 24 horas. No se ha demostrado la producción de un efecto de rebote luego de la suspensión abrupta de olmesartán, aún luego de prolongados períodos de tratamiento. El efecto antihipertensivo de olmesartán es dosis – dependiente, pero no sufre modificaciones relacionadas con el sexo, la edad ni la raza (podría ser ligeramente menor en pacientes de raza negra, pero no tiene significación clínica). El efecto antihipertensivo de olmesartán se evidencia dentro de la primera semana de tratamiento, pero es máximo luego de la segunda. Olmesartán tiene un efecto antihipertensivo adicional cuando se combina con hidroclorotiazida.

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CONTRAINDICACIONES: - Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto. - Embarazo. Lactancia.

REACCIONES INDESEABLES: Los estudios clínicos han demostrado que habitualmente el tratamiento con olmesartán y olmesartán HCT es bien tolerado, con una incidencia de eventos adversos casi igual a la producida por la administración de placebo (2.7% vs 2.4%). En todos los ensayos, el índice de interrupciones debido a efectos adversos fue 2,4% en los pacientes tratados con olmesartán y de 2,7% en los pacientes que recibieron placebo. Asimismo, el índice de interrupciones debido a efectos adversos fue 2,0% en los pacientes tratados con olmesartán HCT y 2,0% en los pacientes que recibieron placebo.

ADVERTENCIAS: Embarazo: No existe experiencia clínica con el uso de olmesartán en mujeres embarazadas, pero es conocido que las drogas que interfieren con la actividad del sistema renina-angiotensina (IECAS y ARA II) pueden causar morbimortalidad significativa tanto fetal como neonatal (oligohidramnios, retraso en el crecimiento intrauterino, hipoplasia craneal, insuficiencia renal) cuando son administradas en cualquier fase del período gestacional (no solamente durante el primer trimestre). Por lo mismo, no deben ser prescritas durante el embarazo, y las pacientes deben ser advertidas de evitar embarazarse durante el tratamiento, a la vez que de informar de inmediato si llegaran a quedar embarazadas. Categoría C (primer trimestre) y D (segundo y tercer trimestres) Lactancia: Se desconoce el grado de penetración de olmesartán a la leche materna en la especie humana. Por sus riesgos potenciales, no se recomienda su uso durante este período fisiológico, a menos que se suspenda la lactancia para poder continuar el tratamiento Empleo pediátrico: no se ha establecido ni la seguridad ni su eficacia en pacientes pediátricos Riesgo de hipotensión: en pacientes con hipovolemia o con depleción de sodio se puede producir una hipotensión sintomática con la administración de olmesartán – olmesartán / hidroclorotiazida, en particular con las primeras dosis. Igualmente deberá vigilarse esta posibilidad en pacientes que estén recibiendo otros fármacos con efecto hipotensor INTERACCIONES: La biodisponibilidad de olmesartán no se altera significativamente por la administración conjunta de antiácidos y, dado que prácticamente no se metaboliza, no modifica la depuración de los fármacos metabolizados por el citocromo P-450.

SOBREDOSIS: Se dispone de poca información con relación a la sobredosis en humanos. Cuando ha ocurrido, ha cursado con hipotensión y taquicardia refleja (bradicardia en casos de severidad extrema). Los pacientes deberán mantenerse en decúbito y recibir tratamiento sintomático (líquidos por vía IV, de ser necesario drogas vasoconstrictoras como la dopamina, norepinefrina, epinefrina).

POSOLOGÍA: Las dosis deben ser individualizadas. La dosis inicial habitualmente recomendada de olmesartán, cuando se lo utiliza como monoterapia, es de 20 mg una vez al día. Olmesartán se puede administrar en cualquier momento del día, con o sin alimentos. Si la respuesta terapéutica obtenida no es suficiente y se requiere una mayor reducción de la presión arterial, la dosis de olmesartán puede aumentarse a 40 mg/día luego de al menos 2 semanas de haberse instaurado el tratamiento. La administración repartida en dos tomas diarias no ofrece ventajas sobre la administración de la dosis total de una sola vez En pacientes ancianos, o en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (clearance de creatinina <40 ml/min), o con disfunción hepática moderada a severa, la dosis inicial recomendada

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no cambia y sigue siendo de 20 mg, al igual que en pacientes sin estas co-morbilidades. En pacientes con una depuración de creatinina menor a 40 ml/min no se recomienda incrementar la dosis diaria a más de 20 mg diarios. En estos pacientes, si se requiere la asociación con un diurético, será preferible elegir un diurético de asa Las dosis superiores a 40 mg/día no han demostrado producir un efecto terapéutico mayor que el obtenido con 40 mg/d, por lo que si la HTA no es adecuadamente controlada con esta dosis luego de haber sido administrada durante por lo menos 2 semanas, se recomienda asociar a olmesartán otro antihipertensivo que tenga un mecanismo de acción distinto, preferentemente un diurético tiazídico, para producir un sinergismo farmacológico de potencialización, como ocurre con ILTUX® HCT ILTUX® HCT está disponible en asociaciones fijas de 20 / 12,5 mg; 40 / 12,5 mg y 40 / 25 mg. La dosis de ILTUX® HCT también debe ser individualizada, debiendo hacerse los incrementos que se consideren necesarios al cabo de no menos de 2 a 4 semanas. En la mayoría de los casos será recomendable comenzar con la asociación de olmesartán 20 mg o 40 mg con 12,5 mg de HCT, e incrementar la dosis del diurético tiazídico a 25 mg luego de al menos dos semanas, de acuerdo a la respuesta terapéutica obtenida ILTUX ó ILTUX® HCT también se puede asociar con otros antihipertensivos (siempre y cuando correspondan a clases terapéuticas diferentes). CONSERVACIÓN: A temperatura ambiente entre 15 y 25ºC.

PRESENTACIÓN: ILTUX: cajas con 28 comprimidos de 20 y 40 mg de olmesartán. ILTUX HCT: cajas con 28 comprimidos de 20 / 12,5 mg, 40 / 12,5 mg y 40 / 25 mg de olmesartán / hidroclorotiazida, respectivamente. MEDICAMENTA ECUATORIANA S.A. Casilla 17-21-027 Quito, Ecuador

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ILTUXAM®

Olmesartán medoxomil, Amlodipina Comprimidos

COMPOSICIÓN: Cada comprimido recubierto contiene una asociación de olmesartán medoxomil más amlodipina en las siguientes proporciones: olmesartán medoxomil 20 mg + amlodipina 5 mg; olmesartán medoxomil 40 mg + amlodipina 5 mg; y olmesartán medoxomil 40 mg + amlodipina 10 mg.

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la inhibición que ejerce la molécula de olmesartán sobre la actividad de la angiotensina II, tanto de la producida sistémicamente a través de la vía clásica (mediada por la enzima convertasa), como la generada localmente en las paredes arteriales a través de la vía alterna (en la que no participa la convertasa), reduce la remodelación vascular y, por lo mismo, la progresión de la aterosclerosis La asociación de olmesartán con la amlodipina potencializa el efecto antihipertensivo, puesto que la amlodipina es un antagonista del calcio con efecto vasodilatador arterial periférico. Al impedir el ingreso del calcio a las células musculares arteriales a través del bloqueo de los canales lentos de la membrana celular, inhibe el mecanismo indispensable para su contracción (activación de la calmodulina y de las enzimas mitocondriales oxidantes), independientemente del factor estimulante (neurovegetativo, humoral o local). Por otro lado, la amlodipina se diferencia de los otros miembros de la familia de los calcioantagonistas en la medida que tiene una importante población de receptores en las arterias coronarias, lo que permite que con las dosis antihipertensivas habituales se obtenga un significativo incremento de la perfusión miocárdica.

FARMACOCINÉTICA: Olmesartán es administrado como olmesartán medoxomil, una prodroga que es rápida y completamente convertida en la molécula activa (olmesartán) mediante una reacción de hidrólisis que ocurre durante el proceso de absorción en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta de olmesartán es de aproximadamente el 26%. Después de la administración oral, alcanza la concentración plasmática pico (Cmáx) en 1 a 2 horas. La presencia de alimentos en el estómago no altera su biodisponibilidad. Se liga a las proteínas plasmáticas en un 99% y alcanza las concentraciones estables en 3 a 5 días. Olmesartán tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 13 horas. La molécula de olmesartán no se metaboliza y se elimina como tal en un 35 a 50% a través de la orina, en tanto que la fracción restante se excreta a través de las heces. En experimentos realizados en animales se ha demostrado que atraviesa la barrera placentaria y también penetra, aunque en bajas concentraciones, a la leche materna La amlodipina se absorbe bien luego de ser administrada por vía oral; las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan entre 6 y 12 horas después de la administración, y la biodisponibilidad absoluta se calcula entre el 64% y el 90%. La absorción de la amlodipina no se modifica por la presencia de alimentos en el tracto digestivo. Se transporta ligada a las proteínas plasmáticas en un 93%, y es extensamente metabolizada en el hígado, de modo que se elimina a través de la orina en forma de metabolitos inactivos en un 60%, y como fármaco activo en sólo un 10%. La vida media de eliminación es de 30 a 50horas. En pacientes con disfunción hepática la depuración de la amlodipina disminuye y el área bajo la curva puede incrementarse en un 40 a 60%. Algo parecido ocurre en pacientes con insuficiencia cardíaca de grado moderado a severo, y en pacientes ancianos. Se desconoce si la amlodipina es excretada a través de la leche materna. INDICACIONES: ILTUXAM® está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial sistémica, solo o asociado a otros agentes antihipertensivos. ILTUXAM® puede prescribirse como terapia inicial en pacientes hipertensos en cualquier estadío de esta enfermedad, pero particularmente en los que por el grado de su hipertensión arterial (Estadío II o más), según las Guías de Manejo actualmente vigentes está recomendada la administración de dos o más fármacos desde el inicio del tratamiento.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los demás componentes del producto. Embarazo (olmesartán está ubicado en Categoría C durante el primer trimestre, y en Categoría D en el segundo y tercer trimestres; la amlodipina está en Categoría C durante todo el embarazo). Lactancia. Insuficiencia hepática grave; procesos obstructivos de la vía biliar. Hipotensión arterial o choque de cualquier naturaleza (al igual que cualquier otro antihipertensivo).

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Toxicidad fetal: El uso de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestres del embarazo reducen la función renal del feto y aumentan la morbimortalidad fetal y neonatal. El oligohidramnios resultante puede estar asociado con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones del esqueleto. Otros efectos adversos potenciales incluyen hipoplasia craneal neonatal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Por lo mismo, las pacientes en edad fértil deben recibir una adecuada información sobre este punto para tomar las precauciones que sean necesarias para evitar el embarazo, y si a pesar de ello durante el tratamiento con ILTUXAM éste se desarrollare, se debe discontinuar el tratamiento con ILTUXAM tan pronto como sea posible. Pacientes con depleción de volumen o sodio: en estos pacientes la administración de cualquier antihipertensivo incluyendo ILTUXAM, en particular por su componente olmesartán, puede provocar hipotensión sintomática. En caso de hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición supina y, si es necesario, se le debe administrar una infusión intravenosa de suero fisiológico. Raras veces la vasodilatación provocada por la amlodipina se ha asociado con hipotensión arterial. No obstante, se debe tener precaución con su administración, al igual que con la de cualquier otro vasodilatador periférico, en pacientes con estenosis aórtica severa. Pacientes con coronariopatía severa: estos pacientes pueden presentar una reactivación de las manifestaciones clínicas de la isquemia miocárdica al comenzar la terapia con los antagonistas de los canales de calcio que inducen un incremento de la frecuencia cardíaca, lo que ordinariamente no ocurre con la amlodipina. Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva: en general los bloqueantes de los canales de calcio deben utilizarse con cautela en los pacientes con insuficiencia cardíaca. La administración de amlodipina (5-10 mg por día) ha sido estudiada en ensayos controlados con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca de Clase III o IV de la NYHA, junto con dosis habituales de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, digoxina y diuréticos. En estos estudios no hubo evidencia de empeoramiento de insuficiencia cardíaca según la medición de la tolerancia al ejercicio, clasificación de la NYHA, y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF). Pacientes con función renal deteriorada: Olmesartán medoxomil: pueden ocurrir alteraciones de la función renal en individuos susceptibles tratados con antagonistas de los receptores AT1 (ARA II) como consecuencia de la inhibición del sistema de renina-angiotensina aldosterona. Esto ocurre en los pacientes cuya función renal depende de la actividad compensatoria del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ej., los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva severa). En este caso, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y antagonistas del receptor de la angiotensina puede producir oliguria o azotemia progresiva y aún, aunque en raras ocasiones, desencadenar una insuficiencia renal aguda. Igualmente, en estudios realizados con inhibidores ECA y con ARA II en pacientes portadores de estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, se ha informado aumento significativo de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre (BUN). Pacientes con insuficiencia hepática. Dado que la amlodipina es intensamente metabolizada por el hígado y la vida media de eliminación plasmática (t1/2) es de 56 horas, se debe tener cuidado al administrar ILTUXAM a pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Los pacientes con insuficiencia hepática severa presentan una disminución del aclaramiento de amlodipina. La dosis inicial o adicional de amlodipina recomendada en estos pacientes es de 2,5 mg. La presentación con composición más baja de ILTUXAM es de 5/20 mg. Por lo tanto, la terapia inicial con ILTUXAM no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática severa. Pruebas de laboratorio: ocasionalmente se ha reportado una disminución de los valores de la hemoglobina y hematocrito aparentemente relacionada con la administración de la asociación de estos dos fármacos, mayor que la que se ha descrito con la administración aislada de cualquiera de estos componentes.

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Olmesartán medoxomil: como ya se ha mencionado, se ha informado un incremento de los valores de la creatinina en la sangre e hiperpotasemia en pacientes con patología renal pre-existente. Amlodipina: se ha informado de algunos casos en los que se ha registrado una elevación de las enzimas hepáticas.

PRECAUCIONES: Embarazo: Categoría C durante el primer trimestre, y Categoría D durante el segundo y tercero Olmesartán medoxomil: No se observaron efectos teratogénicos cuando se administró olmesartán medoxomilo a ratas gestantes en dosis orales de hasta 1000 mg/kg/día (240 veces la dosis máxima recomendada en humanos, DMRH), o a conejas gestantes en dosis orales de hasta 1mg/kg/día (la mitad de la DMRH); con dosis más altas no se pudieron evaluar los efectos sobre el desarrollo fetal, ya que fueron letales. En las ratas la administración de dosis de 1,6 mglkg/día ha producido una disminución significativa del peso de las crías al nacer, así como de la posterior ganancia de peso, y retrasos en los hitos del desarrollo (retraso en la separación auricular de la oreja, en la erupción de los incisivos inferiores, en la aparición de vello abdominal, en el descenso de los testículos, y en la separación de los párpados), así como un aumento de la incidencia de la dilatación de la pelvis renal dosis - dependientes (con dosis de 8 mg/kg/día). Amlodipina: No hay evidencia de teratogenicidad embrionaria y/o fetal en estudios realizados en ratas y conejas preñadas tratadas por vía oral con maleato de amlodipina en dosis de hasta 10 mg/kg/día, (unas 10 a 20 veces la dosis máxima recomendada en humanos) durante 10 días coincidentes con sus respectivos períodos de organogénesis. Sin embargo, el tamaño de la camada fue significativamente menor (alrededor de un 50%) y el número de muertes intrauterinas se incrementó significativamente (cerca de 5 veces) en ratas que recibieron maleato de amlodipina en una dosis equivalente a 10 mg/kg/día durante 14 días antes del apareamiento y durante el apareamiento y la gestación. El maleato de amlodipina ha demostrado prolongar tanto el período gestacional como la duración del parto en las ratas con esta dosis. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Amlodipina debe utilizarse durante el embarazo sólo si el potencial beneficio materno justifica el potencial riesgo para el feto. Lactancia: debido a la posibilidad de efectos adversos en el lactante, se debe decidir si interrumpir la lactancia o discontinuar el fármaco Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de ILTUXAM en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Si los recién nacidos con exposición in útero a ILTUXAM desarrollaren oliguria o hipotensión, se deben tomar las medidas de sostén para mantener la presión arterial y la perfusión renal en valores adecuados. La exanguíneo-transfusión o la diálisis pueden ser necesarias. Uso geriátrico: no se ha observado diferencias en la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65 años de edad o más, y los pacientes más jóvenes. Los pacientes ancianos tienen una disminución del aclaramiento de amlodipina. La dosis inicial o adicional de amlodipina recomendada en pacientes a partir de los 75 años de edad es de 2,5 mg. En general, la posología prescrita para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de las dosis, debido a una mayor frecuencia de alteraciones de la función hepática, renal o cardíaca, y del empleo de terapias concomitantes. Los pacientes ancianos tienen una disminución del aclaramiento de amlodipina con un aumento resultante de las AUC de aproximadamente 40% a 60%, por lo que hace necesaria una dosis inicial más baja. Insuficiencia hepática: no hay estudios con ILTUXAM en pacientes con insuficiencia hepática, pero tanto olmesartán medoxomil como amlodipina muestran un aumento de sus concentraciones en pacientes con insuficiencia hepática. Por tal motivo, se debe tener cuidado cuando se administra ILTUXAM a pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada en tanto que en los pacientes con insuficiencia hepática severa presentan una disminución significativa del aclaramiento de la amlodipina. En estos pacientes la dosis inicial o adicional de amlodipina es de solamente 2,5 mg.

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Insuficiencia renal: no hay estudios con ILTUXAM en pacientes con insuficiencia renal. Olmesartán medoxomil: los pacientes con insuficiencia renal tienen concentraciones séricas elevadas de olmesartán en comparación a los pacientes con función renal normal. Después de dosis repetidas el AUC casi se triplicó en los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <20 ml / min). Sin embargo no es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con disminución de la función renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina <40 ml / min). Amlodipino: la farmacocinética de amlodipina no es significativamente influenciada por la insuficiencia renal. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal pueden recibir la dosis habitual. INTERACCIONES: No se han realizado estudios de interacción medicamentosa con ILTUXAM como tal y otros fármacos, pero sí se dispone de estudios con los componentes individuales de ILTUXAM, olmesartán medoxomil y amlodipina, sin que se hayan observado interacciones significativas con otros medicamentos, incluyendo digoxina, warfarina, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, fenitoína, indometacina, cimetidina, jugo de pomelo, sildenafil, atorvastatina, simvastatina, etanol, tiazidas, beta-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, nitratos de acción prolongada, nitroglicerina sublingual, antiinflamatorios no esteroides, antibióticos e hipoglicemiantes orales.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas usualmente son leves y rara vez obligan a la suspensión del tratamiento (2,6% para olmesartán + amlodipina y 6,8% para placebo). Se han descrito principalmente cefalea y edema relacionados con el efecto vasodilatador de la amlodipina. La administración conjunta con olmesartán medoxomil tiende a contrarrestar estos efectos adversos, principalmente el edema, conforme se muestra en el siguiente cuadro: Olmesartán medoxomil Placebo 20 mg 40 mg Amlodipina Placebo 0%* 2,4% 6,2% 5 mg 0,7% 5,7% 6,2% 10 mg 24,5% 13,3% 11,2% * 12,3% = incidencia real de placebo

También se ha reportado hipotensión, hipotensión ortostática, eritema, prurito, palpitaciones, poliaquiuria y nicturia. Rara vez astenia, angioedema, reacciones anafilácticas, prurito, urticaria, vómito, diarrea, alopecia, rabdomiolisis, insuficiencia renal aguda, elevación de las enzimas hepáticas, colestasis. La tasa de abandonos por eventos adversos en todos los estudios de pacientes hipertensos fue del 2,4% de los pacientes tratados con olmesartán medoxomil, versus 2,7% de los pacientes del grupo placebo.

SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO: No hay información sobre la sobredosis con ILTUXAM en humanos. Las manifestaciones más probables de sobredosis serían hipotensión y taquicardia; podría haber bradicardia en caso de estimulación parasimpática (vagal). En caso de sobredosis el paciente debe ser hospitalizado de inmediato para que se pueda establecer un monitoreo respiratorio y hemodinámico apropiado. En caso de hipotensión, debe iniciarse el soporte cardiovascular incluyendo la elevación de las extremidades y la administración juiciosa de fluídos. Si la hipotensión continúa sin responder a estas medidas conservadoras, debe considerarse la administración de vasopresores (tales como dopamina o noradrenalina en infusión IV), prestando atención al volumen circulante y a la producción de orina. El gluconato cálcico intravenoso puede ayudar a revertir los efectos del bloqueo de la entrada de calcio. Como la amlodipina está sumamente ligada a las proteínas, probablemente la hemodiálisis no tenga beneficio alguno.

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POSOLOGÍA: Se recomienda comenzar el tratamiento con la menor dosis de ILTUXAM (olmesartán 20 mg + amlodipina 5 mg) una vez al día; luego y de acuerdo a la respuesta observada, la dosis puede incrementarse progresivamente. La dosis máxima recomendada de ILTUXAM es de olmesartán 40 mg + amlodipina 10 mg, una vez al día. Como con cualquier otro antihipertensivo, es recomendable que los incrementos no se hagan antes de las dos semanas que toma el alcanzar la respuesta terapéutica máxima con cada dosis. ILTUXAM puede tomarse con o sin alimentos. ILTUXAM puede administrarse con otros agentes antihipertensivos. Si en algún caso se considera más apropiado, ILTUXAM puede ser reemplazado por sus componentes administrados en forma individual, en las dosis que se estime más convenientes para cada uno de ellos. Al reemplazar ILTUXAM por la administración por separado de sus componentes individuales, la dosis de uno o de ambos componentes puede ser incrementada si el control de la presión arterial no ha sido satisfactorio, igualmente esperando (en lo posible) al menos dos semanas antes de proceder al aumento de la dosis elegida. PRESENTACIÓN: Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos. Deben ser almacenados a temperatura ambiente (de 15 a 30° C). MEDICAMENTA ECUATORIANA S.A. Casilla 17-21-027 Quito, Ecuador

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IMMUVIT PLUS Q10® Cápsulas de gel

COMPOSICIÓN: Cada CÁPSULA contiene: Extracto de Ginseng Coreano 40 mg Extracto de Ginseng Siberiano 40 mg Coenzima Q 10 10 mg Betacaroteno (Pro-Vitamina A) 12,500 UI Vitamina D3 200 UI Vitamina E 45 UI Vitamina C 60 mg Vitamina B1 (Tiamina) 0.8 mg Vitamina B2 (Riboflavina) 1 mg Vitamina B6 (Piridoxina) 1 mg Vitamina B12 1.5 mcg Niacina 10 mg Ácido Pantoténico 5 mg Ácido Fólico 200 mcg Biotina 20 mcg Hierro 10 mg Zinc 7.5 mg Cobre 1 mg Magnesio 50 mg Calcio 26 mg Fósforo 20 mg Manganeso 1.2 mg Potasio 7.5 mg Selenio 40 mcg Molibdeno 7.5 mcg Cromo 7.5 mcg La formulación de IMMUVIT Plus Q 10 fue desarrollada por más de treinta años de estudios científicos por el Dr. Karl-Heinz Ruckert del Instituto para la Coordinación de Investigaciones Internacionales de Plantas Medicinales de Breganzona/Lugano, Suiza.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

Durante investigaciones sobre los efectos del Ginseng se descubrió que todas las raíces de Ginseng y los extractos no son iguales y que las mismas concentraciones de un ginseng podrían estimular el sistema inmunológico mientras la otra no. A través de las investigaciones de las propiedades del Ginseng fue establecida la dosis que daría el mayor beneficio. La fórmula de IMMUVIT PLUS Q 10 es basada en esta dosis precisa. La fórmula de IMMUVIT PLUS Q 10 contiene extractos de Ginseng Coreano y Ginseng Siberiano. Estos dos extractos de Ginseng más potentes Anti-Oxidantes como la Coenzima Q10, Beta-Caroteno, de la cual la Vitamina A es derivada, Vitamina E y C, Selenio, Cobre y Zinc en combinación con Vitaminas del Complejo B y minerales esenciales ofrecen el más moderno suplemento dietético disponible para el tratamiento de todo tipo de astenia. CONTRAINDICACIONES: No hay efectos secundarios conocidos, tomado a la dósis recomendada. IMMUVIT Plus Q10 es compuesto natural, no contiene azúcar. INDICACIONES: IMMUVIT Plus Q10 está indicado está indicado en todo tipo de astenia, situaciones de estrés, síntomas generales de envejecimiento, pérdidas en las habilidades mentales y físicas, somnolencia, depresión, falta de concentración y pérdida de memoria, irritabilidad, funciones disminuidas, inactividad o agotamiento físico y sexual, distrofia de la piel, cabello y uñas y síntomas artríticos. IMMUVIT Plus Q10 está también indicado en personas que se están recuperando de cirugía, de enfermedades o infecciones y falta de vigor general. IMMUVIT Plus Q10 está indicado también en las personas jóvenes o de edad mediana que padecen tensiones mentales o físicas causadas por el exceso de trabajo; en las deficiencias de Vitaminas y Minerales. DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Dosis: 2 cápsulas diarias después de la primera comida del día, durante las 2 ó 3 primeras semanas del tratamiento; posteriormente 1 cápsula diaria o en días alternos, por dos o tres meses hasta la resolución de los síntomas. IMMUVIT Plus Q10 puede ser utilizado por los diabéticos o pacientes con sobrepeso porque no contiene azúcar. PRESENTACIÓN: Caja de 30 cápsulas blandas de gel. Requiere receta médica. Manténgase fuera del alcance de los niños. Mantener a temperatura no mayor de 30°C. Protéjase de la luz. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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INCORIL®

Comprimidos Antagonista del calcio Antihipertensivo, antianginoso, antiarrítmico (Diltiazem)

COMPOSICIÓN: INCORIL 60: Diltiazem 60 mg. INCORIL AP (Acción prolongada) 90: Diltiazem 90 mg.

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INCORIL AP (Acción prolongada) 120: Diltiazem 120 mg. INCORIL MONODOSIS 180: Diltiazem 180 mg. INCORIL MONODOSIS 240: Diltiazem 240 mg.

INDICACIONES: Angor de esfuerzo y decúbito. Angor vasoespástico. Tratamiento de las secuelas anginosas post-infarto. Tratamiento del infarto sin onda Q. Tratamiento de la hipertensión arterial ligera a moderada. Profilaxis de las taquicardias paroxísticas supraventriculares, después del tratamiento por vía intravenosa. Control de pacientes con «flutter» y/o fibrilación auricular crónicas, excepto cuando se asocien a la existencia de vías accesorias de conducción.

POSOLOGÍA: Hipertensión: El tratamiento de la hipertensión leve deberá iniciarse con 1 comprimido de INCORIL MONODOSIS 180 1 vez al día, y en caso de hipertensión moderada, 1 comprimido de INCORIL MONODOSIS 240 1 vez al día. La dosis puede ser ingerida en cualquier momento del día, pero se aconseja que cada paciente la tome siempre a la misma hora.

CONTRAINDICACIONES: Síndrome del nódulo sinusal enfermo y/o bloqueo A-V avanzado. Insuficiencia cardiaca severa. Bradicardia importante (frecuencia cardiaca inferior a 55 latidos/minuto). Hipotensión (sistólica menor de 90 mmHg). No se administrará a mujeres gestantes o capaces de serlo, ni en periodo de lactancia y en casos de insuficiencia renal o hepática de carácter grave.

INTERACCIONES Y PRECAUCIONES: Se aconseja prudencia al asociarlo con otros hipotensores y betabloqueantes.

EFECTOS SECUNDARIOS: Ocasionalmente pueden presentarse discretas pirosis y malestar gástrico. Se ha informado elevaciones pasajeras de las aminotransferasas. INTOXICACIÓN Y SU TRATAMIENTO: Información toxicológica a su disposición en la Dirección Médica de Laboratorios Bagó. PRESENTACIONES: INCORIL 60: Envases con 60 comprimidos. INCORIL AP 90: Envases con 30 comprimidos. INCORIL AP 120: Envases con 30 comprimidos. INCORIL MONODOSIS 180: Envases con 30 comprimidos. INCORIL MONODOSIS 240: Envases con 30 comprimidos. Información complementaria a su disposición en la Dirección Médica de Laboratorios Bagó. LABORATORIOS BAGÓ DEL ECUADOR S.A. Quito: Lizardo García E1080 y Av. 12 de Octubre, Edificio Alto Aragón. T: (593-2) 400-2400 Fax (593-2) 400-2401 Correo electrónico: dmedica@bago.com.ec www.bago.com.ec

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INSTILLAGEL®

DESCRIPCIÓN: Jeringa pre llenada de 11 ml, 100% estéril lista para usar en procedimientos de instilación. COMPOSICIÓN: • Lubricante: Hidroxicelulosa. • Anestésico: Lidocaína al 2%. • Antiséptico: Clorhexidina al 0,05%. Usos y aplicaciones:

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• Cistoscopia. • Cateterismos (incluyendo cateterismo intermitente). • Dilataciones Uretrales. • Procedimientos Endouretrales. • Procedimientos Transurtetrales. Características: • Jeringa pre llenada de 11 ml. • 100 % estéril. • Listo para usar. • Producto 3 en 1: Lubricante, Anestésico, Antiséptico • No requiere de materiales adicionales para la instilación. • Jeringa con punta cilíndrica especialmente diseñada para procedimientos Urológicos.

BENEFICIOS: • Facilita la inserción del instrumental. • Disminuye el trauma en el paciente. • Disminuye el tiempo de preparación del paciente. • El uso del lubricante permite una cobertura completa de la uretra disminuyendo el riesgo de laceraciones. • La viscosidad del gel no afecta la visibilidad durante la cistoscopia, favoreciendo un adecuado diagnóstico médico. • El disminuir la manipulación, disminuye el riesgo de infecciones de las vías urinarias, efecto anestésico de hasta 30 minutos, permitiendo realizar el procedimiento sin complicaciones. • La Clorexhidina como antiséptico protege contra infecciones comunes, incluyendo infecciones del tracto urinario. • Una jeringa de 11 ml es la dosis para ser usada en un procedimiento en 1 hombre adulto ( en el caso de mujeres y niños se recomienda usar la mitad de la jeringa). MODO DE EMPLEO: • Sacar la jeringa del empaque estéril. • Empujar suavemente el émbolo, para aflojarlo ya que el producto es empacado al vació y es la manera de liberar la impresión interna, sosteniendo con la otra mano la tapa de goma. • Girar y retirar la tapa de goma. • Colocar 2 gotas de INSTILLAGEL® en la parte externa de la uretra, ya que es la de mayor sensibilidad del paciente. • Esperar 2 minutos hasta que haga su efecto anestésico. • Empezar la instilación de manera lenta y uniforme para cubrir todo el tracto de la uretra. • Espera 5 minutos para que el producto realice toda su acción y empezar la instrumentación.

MECANISMO DE ACCIÓN: El impulso doloroso se genera por cualquier estímulo peligroso, que genera un cambio en la polaridad de la membrana celular que permite el ingreso de Iones Na (sodio) y salida de iones K (potasio), lo que hace el estímulo doloroso se propague por el axón o cuerpo neuronal y llegue hasta el cerebro, lo que origina una respuesta. La lidocaína en gel al 2%, ingresa desde los tejidos, entrando en las células neuronales y en sus axones, obstruyendo desde adentro hacia afuera los canales de intercambio Na/K, lo que hace que no se desporalice la membrana y no se propague el estímulo doloroso. Este efecto es por corto tiempo y es reversible, ya que es dependiente de la dosis y las características de cada paciente y cada tejido donde actúa. La clorhexidina es un antiséptico y desinfectante, es decir una sustancia antimicrobiana que se aplican a un tejido vivo o sobre la piel para reducir la posibilidad de infección o sepsis. Actúa generando disrupción de membrana de la célula microbiana. Si bien esta molécula es de amplio espectro, tiene más efectividad sobre gérmenes granmpositivos que para gramnegativos.

CONTRAINDICACIONES: • Sensibilidad conocída a la lidocaína y otros anestésicos locales tipo amida. • Pacientes con alteraciones considerables de SNC: • Cuando existe hipersensibilidad al hidroxibenzoato de metilo 4 y de propilo 4, a la clorhexidina o a cualquier otro componente de INSTILLAGEL

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• Debido al potencial efecto depresivo sobre el sistema cardiovascular, en aquellos Pacientes que presenten bradicardia. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Ninguna conocida.

PRESENTACIÓN: Caja x 1 jeringa pre llenada de 11 ml. La jeringa y la viscosidad del gel están especialmente diseñadas para aplicaciones de Urología. GRUPOFARMA DEL ECUADOR S.A. Usted puede solicitar mayor información en: Quito: Av. Naciones Unidas 1014 y Av. Amazonas Edificio Banco La Previsora Torre A, 9no. piso, Oficina 902 Telf.: (02) 381-9760 Fax: (02) 2469-467 Quito, Ecuador

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IRBETAN® 150 IRBETAN® 300

Tabletas Medicamento de prescripción médica (Antihipertensivo)

COMPOSICIÓN: Cada tableta de IRBETAN® contiene: Irbesartán 150 mg o 300 mg. Excipientes: lactosa, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, óxido ferroso rojo, óxido ferroso amarillo, dióxido de silicio y estearato de magnesio. PROPIEDADES: Irbesartán es un antagonista no peptídico, irreversible, específico y selectivo (10 veces más que losartán) de los receptores de angiotensina II (subtipo AT1) localizados en la musculatura lisa de las paredes vasculares arteriales. Irbesartán no inhibe las enzimas del sistema renina-angiotensina (renina ni la enzima convertidora de angiotensina [ECA]), ni afecta otros receptores de hormonas o canales iónicos involucrados en la regulación cardiovascular de la presión arterial y la homeostasis del sodio. Los niveles de potasio sérico no se afectan significativamente con las dosis recomendadas. Irbesartán no tiene efectos notorios sobre el colesterol, triglicéridos, la glucosa o el ácido úrico séricos. No tiene efecto sobre excreción urinaria del ácido úrico. No requiere activación metabólica para su acción. Farmacodinamia: Los efectos en la reducción de las cifras de presión arterial no están influenciados por edad, raza o género. El efecto reductor de la presión arterial con Irbesartán se nota desde la primera dosis, es significativa en 1 a 2 semanas y llega a su efecto máximo alrededor de las 4 a 6 semanas, efecto que se mantiene en el largo plazo. Después de suspenderlo, la presión arterial retorna gradualmente a los valores iniciales. No se ha observado hipertensión de rebote con Irbesartán. Los efectos ortostáticos son infrecuentes, pero puede esperarse que se presenten en pacientes que desarrollan depleción de sodio y/o de volumen. Farmacocinética: Parámetro: Irbesartán Biotransformación: No requiere Biodisponibilidad oral: 60 – 80 % Concentración plasmática máxima: 1.5-2 horas Efecto con las comidas (ABC/Cmáx): Ninguno ABC en ancianos: No se aumenta

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

Cmáx en insuficiencia hepática: No se modifica Cmáx en insuficiencia renal: No se altera Unión a las proteínas plasmáticas: 96% Distribución: 0.72 – 1.24 Litros/kg Vida Media: 11 – 15 horas Metabolismo hepático: Glucuronidación y oxidación Enzimas metabólicas involucradas: CYP2C9 Inducción enzimática: No Eliminación urinaria: 20% como metabolitos inactivos Eliminación fecal: 80%

INDICACIONES: IRBETAN® está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial. Puede usarse solo o en combinación con otros antihipertensivos (v gr., beta bloqueadores y antagonistas del canal de calcio de acción larga). Útil como coadyuvante en la protección renal en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2.

CONTRAINDICACIONES: Embarazo y lactancia: Menores de 18 años. En pacientes hipersensibles a Irbesartán, o a alguno de los excipientes. En general, en pacientes con antecedentes de alergia o asma bronquial, es más probable que se presenten las reacciones de hipersensibilidad. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Precauciones Generales: 1. Estenosis de la válvula aórtica o la mitral 2. Cardiomiopatía hipertrófica 3. Insuficiencia hepática; cirrosis biliar u obstrucción biliar 4. Hiperpotasemia 5. Insuficiencia renal; estenosis de la arteria renal 6. Cirugía que requiera anestesia general

ADVERTENCIAS: En pacientes con depleción del volumen intravascular: en pacientes con severa depleción del volumen y/o depleción de sodio, tales como los tratados enérgicamente con diuréticos, la condición debe corregirse antes de administrar IRBETAN®. En ancianos y aquellos con insuficiencia renal leve a moderada (depuración de creatinina > 30 mL/min.) o hepática leve a moderada, en general no es necesario reducir la dosis.

INTERACCIONES: Irbesartán no afecta la farmacocinética de hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, nifedipino ni simvastatina. Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o substitutos salinos que contengan potasio: podría causar un incremento del potasio sérico. La terapia concomitante con hidroclorotiazida podría reducir la frecuencia de este efecto. Carcinogénesis, mutagénesis, disminución de la fertilidad, toxicidad fetal: los estudios efectuados durante dos años, en ratas y ratones, administrando Irbesartán solo a dosis que corresponden a una exposición sistémica entre la de 4-25 veces (ratas) y de 46 veces (ratones) las exposiciones en humanos que reciben 300mg diarios. La fertilidad y el desempeño reproductivo no se afectaron en ratas que recibieron dosis de Irbesartán que causan alguna toxicidad parenteral (hasta 650 mg/kg/día). No se observaron efectos significativos sobre el número de cuerpos lúteos, implantes o fetos vivos. Además, Irbesartán no afecta la supervivencia, el desarrollo o la reproducción de la cría. Con base en estos datos, no hay inquietud respecto a efectos adversos potenciales sobre la fertilidad con el uso de IRBETAN®. Embarazo: Categoría C, (1er Trimestre y Categoría D, 2º y 3er Trimestres). Embarazo Aunque no se observaron efectos teratogénicos en ratas que recibieron Irbesartán hasta 150 mg/kg/día (un nivel de dosis que produce toxicidad materna) cuando se detecta embarazo debe descontinuarse IRBETAN® tan pronto como sea posible. Lactancia: Se desconoce si Irbesartán o sus metabolitos se excretan en la leche humana. A causa del riesgo potencial para el

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bebé, debe tomarse la decisión de descontinuar la lactancia o discontinuar el medicamento, tomando en consideración la importancia de IRBETAN® para el tratamiento de la madre. Efecto sobre la habilidad de conducir y uso de maquinaria: no se han estudiado específicamente los efectos de IRBETAN® sobre estas habilidades aunque por norma general se debe tomar en cuenta que ocasionalmente se presenta mareo durante el tratamiento de la hipertensión. EFECTOS INDESEABLES: Son leves y transitorios en general, sin relación con dosis, edad, género o raza. Se han reportado fatiga, edema, erupciones cutáneas, boca seca, náusea/vómito, dolor musculoesquelético y cefaleas. Otras reacciones adversas que posiblemente ocurran: diarrea, oleadas de calor, cambios de la libido, taquicardia, y edema de las extremidades. También se han reportado raramente, alteraciones del ECG, prurito, dolor abdominal y sensación de debilidad en las extremidades. Como con otros antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II, se han reportado muy raros casos de reacciones de hipersensibilidad (angioedema, urticaria). Las siguientes reacciones se han reportado, sin que se haya establecido relación de causalidad: astenia, hiperpotasemia, mialgia, ictericia, pruebas de función hepática elevadas e insuficiencia renal, incluyendo casos aislados de falla renal en pacientes en riesgo. En general, en los resultados de las pruebas de laboratorio, no se presentan cambios que tengan significado clínico.

DOSIFICACIÓN Y AJUSTES: Se puede administrar al tiempo o distanciado de los alimentos. El tratamiento debe ajustarse dependiendo de la respuesta individual. Hipertensión Esencial de cualquier severidad: Emplear dosis inicial de IRBETAN® 150 (Irbesartán 150 mg); en aquellos pacientes que no respondan adecuadamente a ésta dosis, pueden aumentarla a 300 mg (IRBETAN® 300). No se recomiendan dosis superiores a 300 mg de Irbesartán por día. Si la presión arterial no se controla apropiadamente con 150 ó 300 mg de IRBETAN®, se puede adicionar otro medicamento antihipertensivo (v. gr. un diurético tiazídico como la hidroclorotiazida en combinación fija (BESARZID® 150/12.5 ó 300/12.5), un bloqueador del canal de calcio de larga acción o un bloqueador beta-adrenérgico). Nefropatía Diabética: en los pacientes diabéticos tipo 2 con nefropatía se recomienda una dosis de mantenimiento de 300 mg una vez al día. Hemodiálisis: se recomienda una dosis inicial baja de Irbesartán (75 mg/día). Falla Renal: la farmacocinética de Irbesartán no se altera con la falla renal ni con la diálisis; por tanto no se requieren ajustes de la dosis en pacientes con falla renal leve o moderada a menos que tengan depleción de sales o de volumen. Dado que el mecanismo de acción de Irbesartán es inhibir el sistema renina-angiotensina-aldosterona, en pacientes susceptibles (por ejemplo los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva severa) se pueden presentar cambios en la función renal, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) se ha asociado con oliguria, azoemia progresiva, y, muy raramente con falla renal aguda y muerte. En pacientes con estenosis uni o bilateral de la arteria renal tratados con otros inhibidores de la ECA se han reportado incrementos en la creatinina sérica o en el nitrógeno ureico sanguíneo, por lo que se pueden anticipar efectos similares con la administración de Irbesartán. Insuficiencia Hepática: no se requiere ajuste en éste tipo de pacientes Pacientes Geriátricos: aunque no se han observado diferencias en la efectividad causadas por la edad de los pacientes debe tenerse en cuenta la mayor susceptibilidad que muestran los pacientes mayores de 65 años aunque no se requiere ajuste específico sólo por la edad del paciente. Diálisis: se recomienda una dosis inicial baja de Irbesartán (75 mg/día)

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SOBREDOSIFICACIÓN: El paciente debe vigilarse estrechamente y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte, con el adecuado reemplazo de líquidos y electrolitos. Las medidas sugeridas pueden requerir inducción de vómito y/o lavado gástrico. Hemodiálisis: no es útil para el Irbesartán. CONSERVACIÓN: Almacenar a temperaturas inferiores a 30ºC. Tiempo de Vida Útil: 2 años a partir de la fecha de fabricación. PRESENTACIÓN: IRBETAN® 150: Cajas por 30 tabletas en blíster x 10, de PVDC y aluminio polietileno (Reg. San. 30137-03-12). IRBETAN® 300: Cajas por 30 tabletas en blíster x 10, de PVDC y aluminio polietileno (Reg. San. 30135-03-12). BERKANAFARMA S.A. www.berkanafarma.com ____________________________________________

LANDACORT® Corticosteroides para uso sistémico.

COMPOSICIÓN: LANDACORT® 6 mg: Cada Tableta contiene Deflazacort 6 mg. LANDACORT® 30 mg: Cada Tableta contiene Deflazacort 30 mg.

FARMACODINAMIA: El deflazacort es un glucocorticoide con propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras, útil en múltiples afecciones sistémicas que requieran manejo con corticoterapia oral. Los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores del deflazacort son comparables a los de otros esteroides antiinflamatorios. El deflazacort, al igual que otros corticoides, tiene diferentes mecanismos de acción: Uno de los mecanismos mediante los cuales ejerce su acción antiinflamatoria es mediante la reducción de prostaglandinas inflamatorias a través de sus efectos sobre las lipocortinas, unas proteínas inhibidoras de la fosfolipasa A2. Las lipocortinas controlan la síntesis de potentes mediadores de la inflamación como los leucotrienos y las prostaglandinas, al actuar inhibiendo la síntesis de su precursor, el ácido araquidónico. Los glucocorticoides también reducen la liberación o síntesis del activador de plasminógeno y ciertas citoquinas tales como la interleukina 1 y el factor inhibidor de la migración de macrófagos. Los glucocorticoides inhiben la liberación de histamina y sustancias lisosomales de importancia para la respuesta inflamatoria. Además, los glucocorticoides tienen profundos efectos en la distribución de células blancas de la sangre. Comparado con prednisona en dosis equipotentes, deflazacort induce menor inhibición intestinal en la absorción de calcio y menor incremento en la excreción urinaria del mismo. Deflazacort induce menor reducción del volumen óseo trabecular y del contenido mineral óseo, y menores efectos diabetógenos en individuos normales, o en aquellos que tienen historia familiar de intolerancia a los hidratos de carbono, o en pacientes diabéticos.

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FARMACOCINÉTICA: El deflazacort se absorbe bien después de su administración por vía oral. Una vez absorbido, las esterasas plasmáticas lo convierten en su metabolito farmacológicamente activo. En el plasma se encuentra unido en un 40% a las proteínas en forma de su metabolito activo, el cual tiene una vida media de 1,1 a 1,9 horas. El deflazacort se elimina principalmente por vía renal (el 70% de la dosis administrada se elimina por esta vía en

las primeras ocho horas después de su administración); el 30% restante se elimina por vía fecal.

INDICACIONES: LANDACORT® se encuentra indicado como terapia corticosteroide sistémica.

DOSIFICACIÓN: La dosis recomendada de LANDACORT® dependerá de las características de cada paciente, su diagnóstico, severidad de la enfermedad, respuesta clínica y tolerabilidad. Se recomienda utilizar la dosis más baja posible que logre un adecuado control de los síntomas o la enfermedad, con el propósito de minimizar sus posibles eventos adversos. La dosis usual recomendada oscila entre 6 y 18 mg al día, vía oral, en adultos, aunque se han descrito dosis de hasta 120 mg/día. Se recuerda que 6 mg de deflazacort equivalen a aproximadamente 5 mg de prednisona. En pediatría las dosis de deflazacort pueden oscilar entre 0,25 -1,5 mg/kg/día, vía oral. CONTRAINDICACIONES: Se contraindica su uso en: Embarazo y lactancia. Infecciones micóticas sistémicas. Úlcera péptica. Osteoporosis grave. Psicosis o antecedentes de la misma. Se debe tener en cuenta las siguientes precauciones y advertencias: Adminístrese con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave, diabetes mellitus, hipertensión arterial, tuberculosis activa a menos que utilicen medicamentos quimioterapéuticos. EMBARAZO Y LACTANCIA: No existen estudios adecuados ni bien controlados durante el embarazo y la lactancia, por lo cual no se recomienda su administración en estas situaciones.

REACCIONES ADVERSAS: Los principales eventos adversos observados con el uso de glucocorticoides incluyen: aumento de la frecuencia de infecciones, alteraciones gastrointestinales (dispepsia, úlcera o hemorragia gastrointestinal, pancreatitis aguda), trastornos hidroelectrolíticos, astenia, miopatías, acné, fragilidad cutánea, retardo en la cicatrización de heridas, pérdida ósea (fracturas), alteraciones neuropsiquiátricas (cefalea, vértigo, euforia, insomnio, agitación, hipomanía o depresión, hipertensión endocraneana, convulsiones, pseudotumor cerebri en niños); alteraciones corporales (distribución cushingoide, aumento de peso y "cara de luna llena"); hirsutismo, alteraciones metabólicas (dislipidemia, alteración de la glicemia, diabetes mellitus); disminución del crecimiento en niños; miopatías o disminución de la masa muscular e incidencia rara de reacciones alérgicas. Los glucocorticoides también pueden provocar síndrome de Cushing y amenorrea. El uso prolongado de glucocorticoides puede desencadenar catarata o glaucoma, y puede también aumentar la posibilidad de infecciones oculares de origen micótico o viral. La terapia prolongada con glucocorticoides suprime la función hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, la cual se restablece lentamente una vez retirado el medicamento. Sin embargo, durante algunos meses después de la terapia puede persistir una insuficiencia suprarrenal relativa que haga necesario reinstituir la terapia ante una situación de estrés metabólico. INTERACCIONES: Se sabe que los glucocorticoides pueden producir interacciones medicamentosas cuando se utilizan concomitantemente con: salicilatos (disminución de los niveles plasmáticos del salicilato), glucósidos cardiacos y diuréticos (aumento del riesgo de hipopotasemia), relajantes musculares no despolarizantes (se puede prolongar el efecto del relajante muscular), fármacos que alteren el metabolismo de los glucocorticoides (Ej: rifampicina, barbitúricos, fenitoína), eritromicina y estrógenos (aumento del efecto de los glucocorticoides). CONSERVACIÓN: Condiciones de almacenamiento: Se recomienda mantener a temperatura ambiente a no más de 30°C, en lugar seco y protegido de la luz, durante el tiempo de vida útil estipulado en el empaque del producto. Mantener en un lugar seguro y fuera del alcance de los niños.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Condición de venta: Es un medicamento de venta bajo fórmula médica. SOBREDOSIFICACIÓN: En caso de sobredosis el paciente debe ser vigilado estrechamente para detectar posibles signos de toxicidad (ver Reacciones Adversas) y se debe aplicar el tratamiento de apoyo correspondiente en caso de considerarse necesario.

PRESENTACIÓN: LANDACORT® 6 mg (Deflazacort 6 mg), caja por 10 tabletas. Colombia, Registro Sanitario INVIMA 2007M-0007053. Ecuador, Registro Sanitario 238-MEE-0414. LANDACORT® 30 mg (Deflazacort 30 mg), caja por 10 tabletas. Colombia, Registro Sanitario INVIMA 2007M-0007027. Ecuador, Registro Sanitario 982-MEE-0515. NOTA: Para mayor información y/o reportes Farmacovigilancia, comunicarse con: En Colombia: farmacovigilancia@laboratorioslegrand.com. En Ecuador: farmacovigilancia@berkanafarma.com

Importado y Distribuido por Berkanafarma S.A. Quito - Ecuador.

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LANICOR®

Comprimidos Glucósido digitálico cardiotónico (Digoxina)

COMPOSICIÓN: Cada comprimido contiene: 0.25 mg de digoxina. Excipientes: dióxido de silicio, celulosa microcristalina, esterarato de magnesio, lactosa, PVP, almidón, glicolato sódico c.s. para 75 mg. ACCIÓN TERAPÉUTICA: Glucósido digitálico cardiotónico.

INDICACIONES: Insuficiencia cardiaca, Fibrilación auricular, Aleteo auricular. Taquicardia auricular paroxística.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES: Acción farmacológica: La digoxina, como otros glucósidos digitálicos, tiene los siguientes efectos sobre el miocardio: 1) Aumenta la fuerza y la velocidad de la contracción miocárdica (acción inotrópica positiva). 2) Disminuye la frecuencia cardiaca (acción cronotrópica negativa). 3) Disminuye la velocidad de conducción a través del nodo AV. Farmacocinética: La resorción de un comprimido de LANICOR en el tracto gastrointestinal oscila entre 60 y 80%. La actividad farmacológica de la digoxina administrada por vía i.v. se manifiesta al cabo de 5 a 30 minutos y alcanza el máximo al término de 15 horas. Después de la administración oral, la acción aparece al cabo de 0,5 a 2 horas y alcanza su máximo en 2-6 horas. La absorción de los alimentos antes de la toma del medicamento demora la resorción, pero no modifica generalmente la cantidad reabsorbida. La digoxina se distribuye en todos los tejidos, en particular los cardiacos, cerebrales, renales y hepáticos, así como en los músculos del esqueleto. La digoxina alcanza en el miocardio una concentración significativamente superior a la concentración plasmática. La ligadura protéica es del orden del 20 al 30%. La digoxina se ha evidenciado en el líquido cefaloraquídeo y en la leche maternal. La concentración plasmática terapéutica varía entre el 0,5 y 2,5 ng/ml.

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Una determinada proporción de digoxina es metabolizada en el hígado y existe una débil reabsorción enterohepática. La digoxina se excreta esencialmente bajo forma inalterada por filtración glomerular, secreción tubular y reabsorción. La vida media en ausencia de alteración de la función renal es de 30 a 40 horas; en el paciente con insuficiencia renal o en caso de anuria es de 100 horas. Después de la administración i. v. 50 a 70 % de una dosis de digoxina se recuperan en la orina bajo forma inmodificada. La vida media puede ser prolongada en los ancianos y particularmente en los pacientes con insuficiencia renal.

POSOLOGÍA Y FORMAS DE ADMINISTRACIÓN: Cada paciente necesita una forma individualizada de glucósido digitálico, tanto para el tratamiento de saturación como para el de mantenimiento; por lo tanto, habrá que controlar la dósis y la respuesta en cada caso en particular. La dosificación depende de la demanda glucosídica del corazón y de la velocidad de eliminación. La demanda glucosídica se encuentra aumentada en pacientes con hipertiroidismo y reducida en la insuficiencia renal, la edad avanzada y el hipotiroidismo. En el adulto, para el tratamiento de saturación y la terapia permanente, se sugieren las siguientes pautas de orientación: Digitalización rápida (muy rara vez): 4 comprimidos diarios, 2 a 3 veces por día, durante 2 a 4 días. Digitalización lenta: 1 a 3 comprimidos por día, 2 a 3 veces por día. Ajuste de dósis según la función renal: La dósis debe ajustarse de acuerdo con la función renal. CONTRAINDICACIONES: Todos los glucósidos cardiacos están contraindicados en casos de intoxicación digitálica, hipercalcemia y antes de una cardioversión. Una terapia glucosídica puede estar igualmente contraindicada o precisar medidas terapéuticas adicionales en casos de hipopotasemia manifiesta, trastornos de la conducción AV (bloqueo AV de 2° y 3° grados), bradicardia patológica, taquicardia ventricular, aneurisma aórtico torácico, síndrome de Wolf-Parkinson White, síndrome del seno carotídeo e hipersensibilidad a la droga. También está contraindicado el uso de LANICOR en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva, salvo que exista fibrilación auricular asociada o insuficiencia cardiaca: se exige en estos casos, suma prudencia.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: La toxicidad de la digoxina puede manifestarse mediante arritmias análogas a aquellas en las cuales está indicada. Por ejemplo, una atención particular se impone en casos de taquicardia auricular con bloqueo AV, porque los trastornos del ritmo pueden simular clínicamente una fibrilación auricular. Puede ser útil determinar la concentración plasmática de digoxina en el transcurso del tratamiento, pero es preciso saber que otros glucósidos utilizados anteriormente en dosis tóxicas pueden provocar una reacción cruzada que puede hacer pensar que la posología es insuficiente. La posología inicial se reducirá si otros glucósidos cardio-tónicos se han utilizado en las dos semanas anteriores. El esquema se ajustará en los pacientes ancianos o en casos de reducción del clearance de la digoxina, por ejemplo en presencia de nefropatías o en insuficiencia renal observadas en algunas afecciones cardiovasculares. Ante la eliminación demorada conviene reducir la dosis digitalizante y la posología de mantenimiento. La hipocallemia sensibiliza al miocardio a la acción de los glucósidos cardiotónicos. La hipercalcemia y la hipomagnosemia pueden intensificar igualmente esta sensibilidad del miocardio, pero probablemente en una proporción clínicamente significativa. Es conveniente ajustar la dosis de LANICOR en las afecciones tiroideas. La dosis digitalizante y la posología de mantenimiento se reducirá en caso de función tiroidea inferior a lo normal. Por el contrario, la dosis se aumentará en el Hipertiroidismo. Se disminuirá después de la tirotoxicosis.

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Los requerimientos de digoxina pueden incrementarse en casos de síndrome de malabsorción o de anastomosis gastrointestinal. El riesgo de arritmia severa en caso de defibrilación aumenta especialmente durante la intoxicación digitálica y es proporcional a la energía empleada. En la medida de lo possible, se interrumpirá la adminis-tración de digoxina 24 horas antes de la defibrilación. Una insuficiencia cardiaca crónica descompensada es susceptible de beneficiarse inicialmente con el empleo de un digitálico en el plano hemodinámico, no obstante, no se trata siempre de un efecto durable. No se disponen de datos sobre mutagenicidad, carcinogénesis, teratogénesis ni sobre la influencia de la digoxina sobre la fecundidad en el ser humano.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Aunque la posologia de la digoxina es dificil de determinar en la mujer embarazada, la administración de digitálicos durante el embarazo no está contraindicada. Probablemente se requiera un aumento de la posología. Como con cualquier otro medicamento se tendrán en cuenta las ventajas clínicas para la madre y los riesgos que corre el feto. Dado que la digoxina se excreta en cantidades mínimas en la leche maternal, el amamantamiento no está contraindicado, pero debe monitorizarse la frecuencia cardiaca.

INTERACCIONES: Las interacciones pueden ser la expresión de una acción sobre la excreción renal, la fijación textural, la ligadura de las proteínas plasmáticas, la distribución en el organismo, la capacidad de resorción y la sensibilidad individual a LANICOR. La espironolactona puede conducir a falsos niveles altos de digoxina cuando se efectúan determinaciones por radicinmunoensayo. En pacientes con disminución de la función renal, es necesario reducir la dosis. REACCIONES ADVERSAS: Efectos generales: Estos efectos se asocian sobrre todo a sobredosificación y pueden generar concentraciones sanguíneas transitoriamente elevadas a causa de la rápida absorción. Se trata en particular de inapetencia, náuseas, vómitos y a veces diarrea. Los efectos secundarios sobre el SNC son los siguientes: astenia, apatía, sensación de agotamiento y de malestar, cefaleas, trastornos visuales, depresión, incluso psicosis: estos síntomas a menudo son inherentes a la propia afección tratada a largo plazo con digitálicos. Una posología de mantenimiento demasiado elevada puede ser igualmente responsable. Se ha mencionado la posible implicancia de la digoxina por vía oral en caso de isquemia intestinal y más raramente, necrosis intestinal. Una administración prolongada puede inducir gínecomastia. Las erupciones cutáneas son raras y pueden acompañarse de acentuada eosinofilia. La digoxina solo provoca trombocitopenia en casos muy raros. Efectos cardiológicos: La aparición de arritmias atestigua intoxicación por digoxina. Los signos precoces están representados generalmente por contracciones ventriculares prematuras a las cuales puede seguir un bigeminismo. No obstante, una sobredosificación puede inducir igualmente una taquicardia auricular (indicación frecuente de digoxina). Una taquicardia auricular con bloqueo AV acompañado de un pulso a menudo normal es una manifestación característica. En caso de bigeminismo persistente, en estado de reposo puede ser prudente disminuir la posología de la digoxina y agregar un betabloqueante débilmente dosificado.

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SOBREDOSIFICACIÓN: Síntomas: Ver reacciones adversas. Tratamiento: El lavado gástrico está indicado inmedia-tamente después de la ingestión accidental o voluntaria de una sobre dosis de lanicor. Una arritmia que amenaza el pronóstico vital puede sobrevenir cuando la sobredosificación de LANICOR es superior a 10 mg en el adulto sano. La existencia simultánea de una hipocalcemia será corregida por vía oral o i.v., pero únicamente después de la determinación de la concentración sérica de potasio. En caso de bradiarritmia, administrar atropina. Un estimulador cardiaco temporario puede ser necesario en caso de sobredosificación masiva.

La taquiarritmia auricular asociada eventualmente con un bloqueo AV no require tratamiento especial. La administración de lidocaina o de fenitoina permite terminar una arritmia ventricular. La diálisis no es un técnica particularmente eficaz. Se obtiene una eliminación rápida de las complicaciones mediante la administración i.v. de anticuerpos fragmentados, específicos de la digoxina.

PRESENTACIÓN: Caja por 60 comprimidos y Caja por 20 comprimidos (Reg. San. Ecuador 24.908-01-03). BIBLIOGRAFÍA: Data on File of F. Hoffmann-La Roche. SOEXSA CÍA. LTDA.

Av. América N39-285 y Vozandes, Tercer Piso. Teléfonos: 6016946 / 6016947 Quito - Ecuador

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LASIX®

Furosemida Tabletas Diurético, antihipertensivo

DESCRIPCIÓN: Molécula(s) activa(s) / Ingredientes activos: Furosemida. Clase terapéutica o farmacológica: Diurético de asa. Antihipertensivo. Forma(s) farmacéutica(s): Tabletas. Composición: Ingrediente activo. Cada tableta de LASIX contiene, como ingrediente activo, 40 mg de furosemida.

INDICACIONES: Diurético, Antihipertensivo usado en: • Retención de líquidos asociada con falla cardiaca congestiva crónica (si se requiere tratamiento diurético). • Retención de líquidos asociada con falla cardiaca congestiva aguda. • Retención de líquidos asociada con falla renal crónica. • Mantenimiento de la excreción de líquidos en falla renal aguda, incluyendo la causada por embarazo o quemaduras. • Retención de líquido asociada con síndrome nefrótico (si se requiere tratamiento diurético). • Retención de líquidos asociada con enfermedad hepática (si es necesario proporcionar tratamiento complementario al de los antagonistas de la aldosterona). • Hipertensión. • Crisis hipertensiva (como medida de apoyo). • Apoyo a la diuresis forzada.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: General: La dosis usada debe ser la mínima suficiente para lograr el efecto deseado. La furosemida se administra por vía intravenosa sólo cuando la administración oral no sea factible o efectiva (por ejemplo en absorción intestinal deteriorada) o si se requiere un efecto rápido. En los adultos, la máxima dosis diaria recomendada de furosemida tanto para la administración oral como para la intravenosa es de 1.500 mg. La duración del tratamiento depende de la indicación y el médico la determina individualmente. Recomendaciones especiales sobre las dosis: La dosificación para los adultos se basa, en general, en las siguientes pautas: • Retención de líquidos asociada con enfermedad hepática: La furosemida se usa para proporcionar tratamiento suplementario al de los antagonistas de la aldosterona en casos en

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los que estos solos no sean suficientes. Con el fin de evitar complicaciones como intolerancia ortostática o desequilibrios de los electrolitos o de la relación ácido-base, la dosis debe ser titulada cuidadosamente de tal manera que la pérdida inicial de líquido sea gradual. Para los adultos, esto significa una dosis que conduzca a una pérdida aproximada de 0,5 kg de peso corporal por día. La dosis oral inicial recomendada es de 20 mg a 80 mg diarios. Puede ajustarse según sea necesario, de acuerdo con la respuesta. La dosis diaria puede administrarse como dosis única o en dosis divididas. Falla renal: Retención de líquidos asociada con falla renal crónica: La respuesta natriurética a la furosemida depende de varios factores, incluyendo la severidad de la falla renal y el balance sódico y, por tanto, el efecto de una dosis no puede ser predicho con precisión. En los pacientes con falla renal crónica, la dosis debe ser titulada cuidadosamente, de tal manera que la pérdida inicial de líquido sea gradual. Para los adultos, esto significa una dosis que conduce a una pérdida aproximada de 2 kg de peso corporal (aproximadamente 280 mmol Na+) por día. La dosis oral inicial recomendada es de 40 mg a 80 mg diarios. Puede ajustarse según sea necesario, de acuerdo con la respuesta. La dosis diaria total puede administrarse como una dosis única o en dos dosis. En pacientes sometidos a diálisis, la dosis oral usual de mantenimiento está entre 250 mg y 1.500 mg diarios. En el tratamiento intravenoso, la dosis de furosemida puede determinarse mediante el inicio con una infusión intravenosa continua de 0,1 mg por minuto y el posterior incremento gradual de la tasa cada media hora, de acuerdo con la respuesta. Falla renal: Mantenimiento de la excreción de líquidos en falla renal aguda: La hipovolemia, la hipotensión y los desequilibrios significativos de los electrolitos y ácido-base deberán corregirse antes de iniciar la administración de la furosemida. Se recomienda que la transferencia de la ruta intravenosa de administración a la oral se efectúe tan pronto como sea posible. La dosis inicial recomendada es de 40 mg administrados como inyección intravenosa. Si no lleva al aumento deseado en la excreción de líquidos, la furosemida puede administrarse como una infusión intravenosa continua, iniciando con una tasa de 50 mg a 100 mg por hora. Alteración renal: Retención de líquidos asociada con síndrome nefrótico: La dosis oral inicial recomendada es de 40 mg a 80 mg diarios. Puede ajustarse según sea necesario, de acuerdo con la respuesta. La dosis total diaria puede administrarse como dosis única o en varias dosis. Ver Precauciones. Retención de líquidos asociada con falla cardiaca congestiva crónica: La dosis oral inicial recomendada es de 20 mg a 80 mg diarios. Esto puede ajustarse según sea necesario, de acuerdo con la respuesta. Se recomienda que la dosis diaria se administre como dos o tres dosis. Retención de líquidos asociada con falla cardiaca congestiva aguda: La dosis inicial recomendada es de 20 a 40 mg administrados como una inyección intravenosa de bolo. La dosis puede ajustarse según sea necesario de acuerdo con la respuesta. Hipertensión: La furosemida puede usarse sola o en combinación con otros agentes antihipertensivos. La dosis oral usual de mantenimiento es de 20 mg a 40 mg diarios. En hipertensión asociada con falla renal crónica, pueden requerirse dosis mayores. Crisis hipertensiva: La dosis inicial recomendada de 20 mg a 40 mg se administra como una inyección intravenosa de bolo. Puede ajustarse según sea necesario, de acuerdo con la respuesta. Apoyo de diuresis forzada en casos de envenenamiento: La furosemida se administra por vía intravenosa adicionalmente a las infusiones de soluciones de electrolitos. La dosis depende de la respuesta a la furosemida. Las pérdidas de líquidos y electrolitos deben corregirse antes y durante el tratamiento. En caso de envenenamiento con sustancias ácidas o alcalinas, la elimina-

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ción puede aumentarse adicionalmente mediante la alcalinización o acidificación, respectivamente, de la orina. La dosis inicial recomendada es de 20 mg a 40 mg administrados por vía intravenosa. Niños: En los niños, la dosificación debe reducirse con relación al peso corporal. En los niños, la dosis recomendada de furosemida para la administración oral es de 2 mg/kg de peso corporal hasta una dosis máxima diaria de 40 mg. La dosis recomendada de administración parenteral de furosemida es de 1 mg/kg de peso corporal hasta una dosis máxima diaria de 20 mg. Administración: Formulaciones orales: Se recomienda que el LASIX® sea tomado con el estómago vacío. Las tabletas deben tragarse sin masticar y con cantidades suficientes de líquido.

CONTRAINDICACIONES: El LASIX® no debe usarse: • En pacientes con hipersensibilidad a la furosemida o a cualquiera de los excipientes del LASIX®. Los pacientes alérgicos a las sulfonamidas (como, por ejemplo, a los antibióticos sulfonamídicos o a las sulfonilureas) pueden presentar sensibilidad cruzada a la furosemida. • En pacientes con hipovolemia o deshidratación. • En pacientes con falla renal anúrica, los cuales no responden a la furosemida. • En pacientes con hipocalemia severa. • En pacientes con hiponatremia severa. • En pacientes en estados precomatosos y comatosos asociados con encefalopatía hepática. • En mujeres que se encuentren lactando. • Pacientes con hipertrofia prostática. • LASIX® x 500 mg tabletas, debe solamente ser usado en pacientes con marcada reducción de la tasa de filtración glomerular. De otra manera, existe el riesgo de una pérdida de electrolitos y de fluidos excesiva. Con relación al uso durante el embarazo, véase Información en Embarazo. ADVERTENCIAS: No existe ninguna información que en la actualidad se juzgue necesaria.

PRECAUCIONES: Se debe asegurar el flujo urinario. En pacientes con obstrucción parcial del flujo urinario (por ejemplo, pacientes con trastornos de vaciamiento de la vejiga, hiperplasia prostática o estrechamiento de la uretra), el incremento de la producción de orina puede ocasionar o empeorar las molestias. Por lo tanto, estos pacientes requieren monitoreo cuidadoso, especialmente durante las etapas iniciales del tratamiento. El tratamiento con LASIX® requiere supervisión médica regular. Se necesita monitoreo particularmente cuidadoso • En pacientes con hipotensión. • En pacientes que podrían llegar a estar en riesgo particular de una caída pronunciada de la presión sanguínea como, por ejemplo, los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos sanguíneos que alimentan el cerebro. • En pacientes con diabetes mellitus latente o manifiesta. • En pacientes con gota. • En pacientes con síndrome hepatorrenal, es decir, con falla renal funcional asociada con enfermedad hepática severa. • En pacientes con hipoproteinemia asociada, por ejemplo, con síndrome nefrótico (el efecto de la furosemida puede debilitarse y su ototoxicidad potenciarse). Se requiere una titulación cautelosa de la dosis. • En infantes prematuros (posible desarrollo de nefrocalcinosis y/o nefrolitiasis; la función renal debe monitorearse y debe realizarse una ultrasonografía renal). Por lo general, durante la terapia con furosemida se recomienda un monitoreo regular de la creatinina, el sodio y el potasio séricos; un monitoreo particularmente estrecho se requiere en los pacientes con alto riesgo de desarrollar desequilibrios de los electrolitos o en caso de pérdida adicional significativa de líquidos (debido, por

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ejemplo, a vómito, diarrea o sudoración intensa). Deben corregirse la hipovolemia o la deshidratación, así como cualquier desorden significativo de los electrolitos o de la relación ácido-base. Puede llegar a requerirse una suspensión temporal de la furosemida. Uso concomitante con Risperidona: En los estudios de Risperidona controlados con placebo, en pacientes de la tercera edad con demencia, se observó una mayor incidencia de mortalidad en el grupo de pacientes tratados con Risperidona más furosemida (7.3%; edad media 89 años, rango 75-97 años) cuando se comparó con pacientes tratados con risperidona solamente (3.1%; media de edad 84 años, rango 70-96 años) o furosemida sola (4,1%; media de edad 80 años, rango 67-90 años)- El uso concomitante de risperidona con otros diuréticos (principalmente con diureticos tiazídicos usados a dosis bajas) no se asoció con hallazgos similares. No se ha identificado un mecanismo fisiopatológico para explicar este hallazgo y no se observó un patrón consistente en la causa de la muerte. Sin embargo, se debe tener precaución, los riesgos y beneficios de esta combinación o co-tratamiento con otros diuréticos potentes deben ser considerados antes de la decisión de usarlos. No se incrementó la incidencia de mortalidad entre los pacientes tomando otros diuréticos como medicación concomitante a Risperidona. Independientemente del tratamiento, la deshidratación fue el factor de riesgo común para la mortalidad, por lo tanto debe ser evitada en pacientes ancianos con demencia. CONDUCCIÓN DE VEHÍCULOS O DESEMPEÑO DE OTRAS TAREAS PELIGROSAS: Algunos efectos adversos (como, por ejemplo, un descenso pronunciado indeseable en la presión sanguínea) pueden deteriorar la capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar, y, por tanto, constituyen un riesgo en situaciones donde estas capacidades son de especial importancia (como, por ejemplo, la operación de un vehículo o de una máquina).

INTERACCIONES: Alimentación: El grado de absorción de la furosemida por la ingestión simultánea de alimentos parece depender de la formulación farmacéutica. Se recomienda que las formulaciones orales del LASIX® sean ingeridas con el estómago vacío. Interacciones medicamentosas: Asociaciones no recomendadas: En casos aislados, la administración intravenosa de la furosemida dentro de las 24 horas posteriores a la toma de Hidrato de Cloral puede conducir a oleadas de calor y enrojecimiento, ataques de sudoración, desasosiego, náusea, aumento de la presión sanguínea y taquicardia. El uso concomitante de la furosemida con hidrato de cloral no es, por tanto, recomendado. La furosemida puede potenciar la ototoxicidad de los aminoglicósidos y otros medicamentos ototóxicos. Puesto que pueden llevar a daños irreversibles, estos medicamentos sólo deben usarse concomitantemente con la furosemida si hay imperiosas razones médicas. Precauciones para el uso: Si el cisplatino y la furosemida se administran concomitantemente, hay riesgo de efectos ototóxicos. Además, la nefrotoxicidad del cisplatino puede incrementarse si la furosemida no se administra en dosis bajas (por ejemplo de 40 mg en pacientes con función renal normal) y con equilibrio positivo de líquidos cuando se usa para lograr diuresis forzada durante el tratamiento con cisplatino. La furosemida oral y el sucralfate no deben tomarse antes de 2 horas entre uno y otro porque el segundo disminuye la absorción intestinal de la primera y reduce su efecto. La furosemida disminuye la excreción de las sales de litio y puede causar elevación de los niveles séricos del mismo, obteniéndose como resultado una mayor toxicidad por litio, incluyendo aumento del riesgo de cardiotoxicidad y efectos neurotóxicos del litio. Por consiguiente, se recomienda monitorear cuidadosamente los niveles de litio en los pacientes que reciben esta combinación. Los pacientes que estén recibiendo diuréticos pueden sufrir hipotensión severa y deterioro de la función renal, incluyendo casos de

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falla renal, especialmente cuando se administra por primera vez o se aumenta por primera vez la dosis de un inhibidor de la ECA o de un Antagonista del receptor de la Angiotensina II. Por tanto, debe considerarse la interrupción temporal de la administración de furosemida o al menos la reducción de la respectiva dosis durante los tres días anteriores al inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA o un Antagonista del Receptor de la Angiotensina II, o de aumentar sus dosis. Risperidona: Antes de la decisión de uso se debe tener precaución y considerar los riesgos y beneficios de la combinación o cotratamiento con furosemida o con otros diuréticos potentes. Ver Precauciones relativas al incremento de la mortalidad en pacientes ancianos con demencia quienes recibieron concomitantemente Risperidona. Para tener en cuenta: La administración concomitante de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo el ácido acetilsalicílico, puede reducir el efecto de la furosemida. En pacientes con deshidratación o hipovolemia, los medicamentos antiinflamatorios no esteroides pueden causar falla renal aguda. La furosemida puede incrementar la toxicidad de los salicilatos. El efecto de la furosemida puede atenuarse tras la administración concomitante de fenitoína. Los corticosteroides, la carbenoxolona, el regaliz (orozuz) en grandes cantidades, y el uso prolongado de laxantes puede incrementar el riesgo de desarrollo de hipocalemia. Algunos desórdenes electrolíticos (como, por ejemplo, la hipocalemia y la hipomagnesemia) pueden aumentar la toxicidad de algunos otros medicamentos (como, por ejemplo, las preparaciones de digital y los medicamentos que inducen el síndrome de prolongación del intervalo QT). Si se administran agentes antihipertensivos u otros fármacos con potencial para disminuir la presión sanguínea concomitantemente con la furosemida, puede preverse una caída más pronunciada en la presión sanguínea. El probenecid, el metotrexate y otros medicamentos que, como la furosemida, son sometidos a significativa secreción tubular renal pueden reducir el efecto de la furosemida. En sentido inverso, la furosemida puede disminuir la eliminación renal de estos medicamentos. En el caso de tratamientos de altas dosis (en particular de ambos, la furosemida y los demás medicamentos), esto puede conducir al aumento de los niveles séricos y a un mayor riesgo de efectos adversos debidos a la furosemida o a la medicación concomitante. Pueden reducirse los efectos de los medicamentos antidiabéticos y de los simpaticomiméticos que aumentan la presión sanguínea (como, por ejemplo, la epinefrina y la norepinefrina). Pueden aumentarse los efectos de los relajantes musculares de tipo curare o de la teofilina. Los efectos adversos sobre el riñón de los medicamentos nefrotóxicos pueden ser incrementados. Pueden producirse deterioro de la función renal en pacientes que reciben concomitantemente tratamiento con furosemida y dosis elevadas de ciertas cefalosporinas. El uso concomitante de furosemida y ciclosporina A se asocia con un aumento del riesgo de artritis gotosa secundaria a hiperuricemia inducida por furosemida y alteración por la ciclosporina de la excreción renal de uratos. Los pacientes que tienen un alto riesgo de nefropatía por medios de contraste radiológico que son tratados con furosemida experimentan una mayor incidencia de deterioro de la función renal después de recibir el medio de contraste que los pacientes con alto riesgo que sólo reciben hidratación previa a la administración del medio de contraste. Ausencia de la interacción medicamentosa farmacocinética: Actualmente ninguna información se considera necesaria. INTERFERENCIA CON PRUEBAS DE LABORATORIO Y DIAGNÓSTICAS: Actualmente ninguna información se considera necesaria.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

EMBARAZO: Furosemida cruza la barrera placentaria. No debe administrarse durante el embarazo a menos que haya imperiosas razones médicas. El tratamiento durante el embarazo requiere monitoreo del crecimiento fetal. LACTANCIA: Furosemida pasa a la leche materna y puede inhibir la lactancia. Las mujeres no deben amamantar si están siendo tratadas con furosemida.

REACCIONES ADVERSAS: Las frecuencias se derivan de los datos reportados en la literatura que hacen referencia a estudios donde la furosemida fue utilizada en 1387 pacientes a cualquier dosis y en cualquier indicación. Cuando las categorías de la frecuencia de reacciones adversas para el mismo evento adverso fueron diferentes, la categoría de mayor frecuencia fue seleccionada. Cuando sea aplicable, la siguientes convenciones de frecuencia del CIOMS son empleadas: Muy común≥10%; Común ≥1 y ≤10%; Poco común ≥0.1 y ≤ 1%; Raro ≥0.01 y <0.1%; Muy raro <0.01%; Desconocido (la frecuencia no puede ser estimada de los datos disponibles). Trastornos del metabolismo y la nutrición: Muy común: alteraciones de los electrolitos (incluyendo las sintomáticas), deshidratación e hipovolemia especialmente en pacientes ancianos, aumento de la creatinina sérica, aumento de los niveles séricos de triglicéridos. Comúnes: hiponatremia, hipocloremia, hipocalemia, aumento del nivel sérico de colesterol, aumento de los niveles de ácido úrico, ataques de gota, aumento del volumen urinario. Poco comunes: intolerancia a la glucosa. Una diabetes mellitus latente puede volverse manifiesta. Desconocidas: hipocalcemia, hipomagnesemia, aumento de los niveles sérico de úrea, alcalosis metabólica. Síndrome de Pseudo Batter en el contexto de un inadecuado uso y/o uso prolongado de furosemida. Trastornos vasculares: Muy común para infusión I.V.: Hipotensión, incluyendo hipotensión ortostática, ver precauciones. Raros: vasculitis. No conocidos: trombosis. Trastornos renales y urinarios: Común: aumento del volumen urinario. Raro: nefritis tubulointersticial. Desconocidas: aumento de sodio urinario, aumento del cloro urinario, retención urinaria (en pacientes con obstrucción parcial del flujo urinario, ver Precauciones), nefrocalcinosis/nefrolitiasis en infantes prematuros (ver Precauciones), falla renal (ver Interacciones). Trastornos gastrointestinales: Poco común: náusea. Rara: vómito, diarrea. Muy rara: pancreatitis aguda. Trastornos hepato-biliares: Muy raro: colestasis, incremento de las transaminasas hepáticas. Trastornos del oído y el laberinto: Poco común: Trastornos de la audición, aunque generalmente transitorios, particularmente en pacientes con falla renal, hipoproteinemia, (p. ej. Síndrome nefrótico) y/o cuando furosemida se administra por vía intravenosa demasiado rápido. Casos de sordera, a veces irreversible se han reportado después de la administración oral o IV de de furosemida. Muy raro: tínitus. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Poco común: prurito, urticaria, rash, dermatitis bulosa, eritema multiforme, pénfigo, dermatitis exfoliativa, púrpura, reacción de fotosensibilidad. Desconocida: síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis tóxica epidérmica, pustulosis exantemática generalizada aguda, rash relacionado con medicamentos con eosinofilia y sintomas sistémicos. Trastornos del sistema inmune: Raro: Reacciones anafilácticas y anafilactóides severas (p. ej. con shock). Trastornos del sistema nervioso: Raro: parestesias. Común: encefalopatía hepática en pacientes con insuficiencia hepatocelular (ver Contraindicaciones) Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Común: hemoconcentración. Poco común: trombocitopenia. Raro: leucopenia, eosinofilia. Muy raro: agranulocitosis, anemia aplástica o anemia hemolítica.

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Trastornos congénitos y familiares/genéticos: Desconocidos: aumento del riesgo de persistencia del ducto arterioso permeable cuando se administra furosemida a infantes prematuros durante las primeras semanas de vida Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Desconocidos: Reacciones locales, tales como dolor, después de la administración intramuscular. Raro: fiebre.

SOBREDOSIS: El cuadro clínico en sobredosis agudas o crónicas depende primordialmente del grado y consecuencias de la pérdida de electrolitos y líquidos, como, por ejemplo, hipovolemia, deshidratación, hemoconcentración, arritmias cardiacas (incluyendo bloqueo A-V y fibrilación ventricular). Los síntomas de estos desórdenes incluyen hipotensión severa (que puede progresar hasta el Shock), falla renal aguda, trombosis, estados de delirio, parálisis flácida, apatía y confusión.

MANEJO: No se conoce antídoto específico alguno para la furosemida. Si la ingestión sólo acaba de tener lugar, pueden efectuarse intentos para limitar la absorción sistémica del ingrediente activo, mediante medidas como el lavado gástrico o las diseñadas para reducir la absorción (como, por ejemplo, el uso de carbón activado). Deben corregirse los desórdenes clínicamente relevantes en el equilibrio electrolítico y de los líquidos. Junto con la prevención y el tratamiento de las complicaciones serias resultantes de tales desórdenes y de otros efectos en el cuerpo, esta acción correctiva puede llegar a necesitar monitoreo médico general y específico intensivo y medidas terapéuticas. ABUSO Y DEPENDENCIA: No aplica.

FARMACODINAMIA: Mecanismo de acción: La furosemida es un diurético de asa que produce una diuresis relativamente poderosa, de rápido inicio y corta vida. La furosemida bloquea el sistema de cotransporte de Na+K+2Cl- localizado en la membrana celular luminar del miembro grueso ascendente del asa de Henle: la efectividad de la acción salurética de la furosemida, por tanto, depende de que el medicamento llegue al lumen tubular a través de un mecanismo de transporte de aniones. La acción diurética se produce por la inhibición de la reabsorción del cloruro de sodio en este segmento de asa de Henle. Como resultado de ello, la excreción fragmentaria de sodio puede ser del orden del 35% de la filtración del sodio glomerular. Los efectos secundarios de una mayor excreción de sodio son el aumento de la excreción de orina (debido a agua ligada osmóticamente) y de la secreción de potasio tubular distal. También se aumenta la de los iones de calcio y magnesio. La furosemida interrumpe el mecanismo de retroalimentación túbulo-glomerular en la mácula densa, produciendo una carencia de atenuación de la actividad salurética. La furosemida causa estimulación dependiente de la dosis del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En falla cardiaca, la furosemida produce una reducción aguda en la precarga cardiaca (mediante la dilatación de los vasos de capacitancia venosa). Este efecto vascular temprano parece ser mediado por las prostaglandinas y presupone una función renal adecuada con activación del sistema renina-angiotensina y una síntesis intacta de las prostaglandinas. Aún más: debido a su efecto natriurético, la furosemida disminuye la reactividad vascular a las catecolaminas, la cual se incrementa en los pacientes hipertensos. La efectividad antihipertensiva de la furosemida se atribuye al aumento de la excreción de sodio, la reducción del volumen sanguíneo y la reducción de la respuesta del tejido liso vascular a los estímulos vasoconstrictores. Características farmacodinámicas: El efecto diurético de la furosemida se presenta a los 15 minutos de una dosis intravenosa y dentro de la hora siguiente a una dosis oral.

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Se ha demostrado un aumento dependiente de la dosis en la diuresis y natriuresis en sujetos sanos que han recibido furosemida en dosis de 10 mg a 100 mg. La duración de la acción es aproximadamente de 3 horas después de una dosis intravenosa de 20 mg de furosemida, y de 3 a 6 horas después de una dosis oral de 40 mg en personas sanas. En pacientes, la relación entre las concentraciones intratubulares de la furosemida desligada (libre) (estimada usando la tasa de excreción de furosemida en la orina) y su efecto natriurético tiene la forma de una curva sigmoidea con una tasa de excreción mínima efectiva de la furosemida de aproximadamente 10 microgramos por minuto. En consecuencia, una infusión continua de furosemida es más efectiva que inyecciones de bolo repetidas. Más aún, más allá de una cierta dosis de bolo del medicamento no hay un aumento significativo en el efecto. Éste se reduce si hay secreción tubular disminuida o enlace de albúmina intratubular del fármaco.

FARMACOCINÉTICA: La furosemida es absorbida rápidamente del tracto gastrointestinal. El Tmáx es de 1 a 1,5 horas para el LASIX® 40 mg tabletas y de aproximadamente 0,6 horas para el LASIX® solución oral. La absorción del medicamento muestra gran variabilidad inter e intraindividual. La biodisponibilidad de la furosemida en voluntarios sanos es de aproximadamente 50% a 70% para las tabletas y de aproximadamente 80% para la solución oral. En pacientes, la biodisponibilidad del medicamento está influenciada por varios factores, incluyendo las enfermedades subyacentes, y puede reducirse a un 30% (como, por ejemplo, en el caso del síndrome nefrótico). El grado de absorción de la furosemida por la ingestión simultánea de alimentos parece depender de la formulación farmacéutica. El volumen de distribución de la furosemida es de 0,1 a 0,2 litros por kilogramo de peso corporal. El volumen de distribución puede ser mayor, dependiendo de la enfermedad subyacente. La furosemida está ligada fuertemente a la proteína plasmática (más del 98%), en especial a la albúmina. La furosemida es eliminada principalmente como fármaco sin cambios, primordialmente mediante la secreción dentro del túbulo proximal. Después de la administración intravenosa, del 60% al 70% de la dosis de la furosemida es excretada de esta manera. Un metabolito glucurónido de la furosemida representa del 10% al 20% de las sustancias recuperadas en la orina. La dosis restante es excretada en las heces, probablemente después de la secreción biliar. La vida media terminal de la furosemida después de la administración intravenosa es de aproximadamente 1 a 1,5 horas. La furosemida es excretada en la leche materna. Pasa la barrera placentaria y se transfiere lentamente al feto. Se encuentra en los fetos de recién nacidos en las mismas concentraciones que en la madre. Falla cardiaca congestiva, hipertensión severa, ancianos: La eliminación de la furosemida se hace más lenta debido a la función renal reducida en los pacientes con falla cardiaca congestiva, hipertensión severa o en los ancianos. Pacientes pediátricos: Dependiendo de la madurez del riñón, la eliminación de la furosemida puede hacerse más lenta. El metabolismo del medicamento también se reduce si la capacidad de glucuronización del infante está deteriorada. La vida media terminal está por debajo de las 12 horas en los infantes con una edad posterior a la concepción mayor a las 33 semanas. En los infantes de 2 meses de edad y más, la depuración terminal es la misma que en los adultos. Falla hepática: En falla hepática, la vida media de la furosemida se aumenta en un 30% a 90%, principalmente debido a un mayor volumen de distribución. Adicionalmente, en este grupo de pacientes hay una amplia variación en todos los parámetros farmacocinéticos. Enfermedad renal: En falla renal, la eliminación de la furosemida se hace más lenta y la vida media se prolonga; la vida media terminal puede ser hasta de 24 horas en los pacientes con falla renal severa. En el síndrome nefrótico, la concentración reducida de proteína en plasma conduce a una concentración mayor de furosemida desli-

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gada (libre). Por otro lado, la eficacia de la furosemida se reduce en estos pacientes debido al enlace a la albúmina intratubular y a la menor secreción tubular. La furosemida es poco susceptible a la diálisis en los pacientes sometidos a hemodiálisis, diálisis peritoneal y CAPD.

DATOS DE SEGURIDAD NO CLÍNICOS: Toxicidad aguda: Los estudios realizados con la administración oral e intravenosa de la furosemida en varias especies de roedores y perros revelaron baja toxicidad aguda. La LD50 oral de la furosemida está entre los 1.050 y los 4.600 mg/kg de peso corporal en ratones y ratas, y en 243 mg/kg de peso corporal en cobayos. En perros, la LD50 oral es de aproximadamente 2.000 mg/kg de peso corporal, y la LD50 i. v. es mayor a los 400 mg/kg de peso corporal. Toxicidad crónica: Después de la administración durante 6 y 12 meses en ratas y perros, se encontraron cambios renales (incluyendo fibrosis focalizadas y calcificación) en los grupos de la más alta dosificación (10 a 20 veces la dosis terapéutica en humanos). Carcinogenicidad: La furosemida en cantidad aproximada a los 200 mg/kg de peso corporal (14.000 ppm) diarios fue administrada con su dieta a ratones y ratas hembras durante un período de 2 años. En los ratones, pero no en las ratas, se notó una incidencia mayor de adenocarcinoma de mama. Esta dosis es considerablemente mayor a la dosis terapéutica administrada a los pacientes humanos. Más aún, estos tumores fueron morfológicamente idénticos a los que se presentaron espontáneamente en los animales de los grupos control, en los cuales se observaron en un 2% a un 8%. Por lo tanto no parece probable que esta incidencia de tumores sea relevante para el tratamiento de humanos. En verdad, no hay evidencia de una mayor incidencia de adenocarcinoma mamario humano tras el uso de la furosemida. Con base en los estudios epidemiológicos, no es posible una clasificación carcinogénica de la furosemida en los humanos. En un estudio de carcinogenicidad, se les administró furosemida a ratas en dosis diarias de 15 y 30 mg/kg de peso corporal. Las ratas macho en la categoría de la dosis de 15 mg/kg, pero no las que se encontraban en la categoría de la dosis de 30 mg/kg, mostraron un incremento marginal en los tumores no comunes. Estos hallazgos se consideran incidentales. La carcinogénesis inducida por nitrosamina en la vejiga urinaria de ratas no produjo evidencia como para sugerir que la furosemida sea el factor inductor. Mutagenicidad: En pruebas in vitro en bacterias y células de mamíferos se han obtenido tanto resultados positivos como negativos. La inducción de mutaciones en genes y cromosomas, sin embargo, sólo se ha observado cuando la furosemida alcanzó concentraciones citotóxicas. Teratogenicidad: Tras el tratamiento con la furosemida, no se revelaron efectos embriotóxicos o teratogénicos relevantes en varias especies de mamíferos, incluyendo ratones, ratas, gatos, conejos y perros. Se ha descrito maduración renal retardada — una reducción en el número de glomérulos diferenciados — en la progenie de ratas tratadas con 75 mg de furosemida por kilogramo de peso corporal durante los días 7 a 11 y 14 a 18 del embarazo. La furosemida cruza la barrera placentaria y en la sangre del cordón umbilical llega al 100% de las concentraciones del suero materno. A la fecha, no se han detectado malformaciones en humanos que puedan ligarse a la exposición a la furosemida. Sin embargo, no se ha obtenido suficiente experiencia como para permitir una evaluación concluyente de posibles efectos dañinos en el embrión y/o el feto. La producción de orina en el feto puede estimularse in útero. Tras el tratamiento de infantes prematuros con furosemida, se han observado urolitiasis y nefrocalcinosis. No se ha realizado ningún estudio para evaluar los efectos en los infantes de la furosemida cuando se ingiere con la leche materna. Deterioro de la Fertilidad: La furosemida no deterioró la fertilidad de ratas macho y hembra en dosis orales diarias de 90 mg/kg de peso corporal y de ratones macho y hembra en dosis orales diarias de 200 mg/kg de peso corporal.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

Ototoxicidad: La furosemida puede interferir los procesos de transporte en la estría vascular del oído interno, conduciendo posiblemente a desórdenes de la audición, generalmente reversibles.

PRESENTACIONES: LASIX tabletas 40 mg, Caja x 20 tabletas, Registro Sanitario 28797-03-09. Para mayor información, comunicarse con la Dirección Médica de: SANOFI-AVENTIS Av. De los Shyris N° 3727 y Naciones Unidas Edificio Silva Nuñez, Piso 7 PBX: 593 (2) 299 4300 Fax: 593 (2) 299 4349 Casilla 17-210-0244 Quito - Ecuador

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LEGABIN

Antiepilépticos

COMPOSICIÓN: LEGABIN® 75: Cada Cápsula contiene pregabalina 75 mg. LEGABIN® 150: Cada Cápsula contiene pregabalina 150 mg. LEGABIN® 300: Cada Cápsula contiene pregabalina 300 mg.

FARMACODINAMIA: El mecanismo de acción de la pregabalina no ha sido establecido de manera definitiva. La pregabalina podría actuar como ligando de una subunidad auxiliar (proteína 2-) de los canales de calcio dependientes del voltaje en el Sistema Nervioso Central. In vitro la pregabalina reduce la liberación dependiente de calcio de neurotransmisores como el glutamato, la norepinefrina, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y la sustancia P, probablemente modulando la actividad de los canales de calcio. No se une directamente a los receptores GABA-A, GABA-B, ni a los receptores de benzodiacepinas.

FARMACOCINÉTICA: La pregabalina se absorbe rápidamente cuando se administra en ayunas, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre 1-1.5 horas después de la administración tanto de dosis única como de dosis múltiples. La biodisponibilidad oral de pregabalina se estima que es >90% y es independiente de la dosis. Tras la administración repetida, el estado estacionario se alcanza en las 24 a 48 horas posteriores. La velocidad de absorción de pregabalina disminuye cuando se administra con alimentos, produciéndose un descenso en la Cmáx de aproximadamente un 25-30% y un retraso en el Tmáx de aproximadamente 3 horas. Sin embargo, la administración del producto junto con alimentos no tiene ningún efecto clínicamente significativo sobre la absorción total de la pregabalina. En estudios preclínicos realizados en animales, se ha visto que la pregabalina atraviesa la barrera hematoencefálica en ratones, ratas y monos. Se ha visto que la pregabalina atraviesa la placenta en ratas y está presente en la leche materna de las ratas. En humanos, el volumen de distribución aparente de la pregabalina tras la administración oral es de aproximadamente 0,56 l/kg. La pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas. La pregabalina es mínimamente metabolizada en humanos. Tras una dosis de pregabalina marcada isotópicamente, aproximadamente el 98% de la radioactividad recuperada en orina procedía de pregabalina inalterada. El derivado N-metilado de pregabalina, metabolito principal de ésta encontrado en orina, representó el 0,9% de la dosis. La pregabalina se elimina principalmente mediante excreción renal como fármaco inalterado (más del 90%). La vida media de eliminación de pregabalina es de 6,3 horas. El aclaramiento plasmático y el aclaramiento renal de

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pregabalina son directamente proporcionales al aclaramiento de creatinina. Es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con la función renal alterada o en hemodiálisis. En los pacientes con disfunción hepática no es necesario realizar ajustes de dosis.

INDICACIONES: LEGABIN® se encuentra indicado en: Coadyuvante de convulsiones parciales, con o sin generalización secundaria. Tratamiento del dolor neuropático periférico. Tratamiento del dolor neuropático central. Manejo del síndrome de fibromialgia. Manejo del trastorno de la ansiedad generalizada.

DOSIFICACIÓN: La dosis recomendada de LEGABIN® en adultos se encuentra en el rango de 150 a 600 mg al día, vía oral, dividiendo su administración en dos o tres tomas. CONTRAINDICACIONES: Se contraindica su uso en: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del medicamento. Se pueden presentar ideas de autolesión o suicidio. La suspensión de Pregabalina en pacientes con Trastorno de Ansiedad Generalizada resultó en un aumento del nerviosismo y la irritabilidad sobre todo para la dosis de 600 mg/d. Los pacientes diabéticos que ganen peso durante el tratamiento con pregabalina, pueden precisar un ajuste de la medicación hipoglucemiante. Puede producir somnolencia y mareos (precaución en ancianos ya que puede incrementar las caídas, y en pacientes que conduzcan o manejen maquinaria). No hay datos suficientes que permitan suprimir la medicación antiepiléptica concomitante, tras alcanzar el control de las crisis con pregabalina en el tratamiento combinado. La suspensión brusca del tratamiento, puede dar lugar a un incremento en la frecuencia de las crisis convulsivas; la pregabalina debe ser retirada gradualmente. Se ha informado casos de angioedema durante la vigilancia post-comercialización en pacientes que reciben tratamientos cortos o prolongados con pregabalina, incluso con compromiso respiratorio. Los síntomas específicos incluyen edema facial, de la boca (por ejemplo, lengua, labios, encías), y el cuello (por ejemplo, garganta y laringe). Se debe suspender inmediatamente el tratamiento con pregabalina en pacientes que presenten estos síntomas. Se debe utilizar con precaución en pacientes que han tenido un episodio previo de angioedema. Los pacientes que reciben otros fármacos asociados con angioedema (por ejemplo, inhibidores de la ECA) pueden estar en mayor riesgo de desarrollar angioedema con pregabalina. Se han reportado casos de hipersensibilidad poco después de iniciar el tratamiento con pregabalina (por ejemplo, enrojecimiento de la piel, ampollas, urticaria, rash, disnea, sibilancias) durante la vigilancia postcomercialización. Se debe suspender inmediatamente el tratamiento con pregabalina en pacientes con estos síntomas.

EMBARAZO Y LACTANCIA: No existen estudios adecuados ni bien controlados durante el embarazo y la lactancia, por lo cual no se recomienda su administración en estas situaciones.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más frecuentes en los ensayos fueron: mareos (29,1%) y somnolencia (22,6%). Otros efectos adversos (1- 10%) fueron: edemas periféricos, aumento de peso, sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, diplopía, vómitos, flatulencia, disfunción eréctil, disminución de la libido, astenia, falta de coordinación, alteración de la marcha, euforia, confusión, ataxia, alteración en la concentración, deterioro de la memoria, temblor, disartria, parestesias y vértigo.

INTERACCIONES: Dado que la pregabalina se excreta principalmente en forma inalterada por la orina, su metabolismo es poco significativo en humanos (< 2% de la dosis recuperada en orina en forma de metabolitos), razón por la cual es improbable las interacciones farmacocinéticas a este nivel. Se pueden potenciar los eventos adversos sobre el sistema nervioso central cuando se administra con alcohol, opioides u otros fármacos con efectos sedantes.

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CONSERVACIÓN: Condiciones de almacenamiento: Se recomienda mantener a temperatura ambiente a no más de 30°C, en lugar seco y protegido de la luz, durante el tiempo de vida útil estipulado en el empaque del producto. Mantener en un lugar seguro y fuera del alcance de los niños. PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Condición de venta: Es un medicamento de venta bajo fórmula médica. SOBREDOSIFICACIÓN: En caso de sobredosis el paciente debe ser vigilado estrechamente para detectar posibles signos de toxicidad (ver Reacciones Adversas) y se debe aplicar el tratamiento de apoyo correspondiente en caso de considerarse necesario. PRESENTACIÓN: LEGABIN* 75 (Pregabalina 75 mg), caja por 30 cápsulas. Colombia, Registro Sanitario INVIMA 2012M-0012857. Ecuador, Registro Sanitario 197-MEE-0414. LEGABIN* 150 (Pregabalina 150 mg), caja por 30 cápsulas. Colombia, Registro Sanitario INVIMA 2012M-0012856. Ecuador, Registro Sanitario 189-MEE-0314. LEGABIN* 300 (Pregabalina 300 mg), caja por 30 cápsulas. Colombia, Registro Sanitario INVIMA 2012M-0012874. Ecuador, Registro Sanitario 295-MEE-0514. NOTA: Para mayor información y/o reportes Farmacovigilancia, comunicarse con: En Colombia: farmacovigilancia@laboratorioslegrand.com. En Ecuador: farmacovigilancia@berkanafarma.com

Importado y Distribuido por Berkanafarma S.A. Quito - Ecuador.

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LEVOTIROXINA BKF 50 / LEVOTIROXINA BKF 100

Tabletas Hormonoterapia – Terapia de Suplencia Tiroidea

COMPOSICIÓN: Una tableta de LEVOTIROXINA BKF contiene: 50, 100 mcg de Levotiroxina sódica. Excipientes: croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, laca alumínica, color. DESCRIPCIÓN: LEVOTIROXINA BKF (Levotiroxina sódica o T4) es un preparado sintético levo isómero de la tiroxina, la hormona secretada por la glándula tiroides. La terapia con Levotiroxina es la preferida sobre los desecados de tiroides y la tiroglobulina debido a que su contenido hormonal está estandarizado, y los efectos terapéuticos son más predecibles. La Levotiroxina proporciona solo T4, de la cual aproximadamente el 80% es deiodinada a T3 y a T3 reversa (RT3). Dado que el T3 es tres veces más potente que la T4, virtualmente toda la actividad de la T4 puede ser responsabilidad de la T3.

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INDICACIONES: Hipotiroidismo: La Levotiroxina es medicamento de elección como reemplazo o terapia suplementaria en pacientes de cualquier edad o estado (incluyendo embarazo) con

hipotiroidismo de cualquier etiología, exceptuando en el hipotiroidismo transitorio que ocurre durante la fase de recuperación de la tiroiditis subaguda. En todas aquellas entidades clínicas donde haya baja producción de hormona tiroidea, sea Hipotiroidismo primario [hipotiroidismo posquirúrgico y post-irradiación. Cretinismo (esporádico y endémico) atireótico], secundario (pituitario [Síndrome de Sheehan]) o terciario (hipotalámico [desórdenes infiltrativos del hipotálamo e hipófisis]). Supresión Pituitaria de la TSH: Tiroiditis subaguda y de Hashimoto en fase hipotiroidea: la Levotiroxina efectuará una supresión potente de la secreción de tirotropina en el manejo del bocio y de la tiroiditis crónica linfocítica, y puede ser empleada en combinación con agentes antitiroideos para prevenir el desarrollo de hipotiroidismo y la bociogénesis durante el tratamiento de la tirotoxicosis. En el Bocio nodular simple, se utiliza como prueba terapéutica para tratar de reducir el tamaño. Nódulo tiroideo, se utiliza para tratar de reducir el tamaño del nódulo una vez que se ha descartado malignidad, y también en conjunción con cirugía y terapia de yodo radioactivo en el manejo del carcinoma folicular o el carcinoma papilar bien diferenciado del tiroides. DOSIFICACIÓN: Vía oral. Tomar preferiblemente en la mañana, con el estómago vacío (en ayunas), con ½ vaso de AGUA y esperar, POR LO MENOS media a una hora para consumir alimento y por lo menos 4 horas para ingerir cualquier otro medicamento de los que se tiene conocimiento de interacciones (ver INTERACCIONES, más abajo). En individuos que no pueden deglutir tabletas (por ejemplo los pacientes pediátricos) la tableta debe ser machacada y disuelta en 5–10 mL. de agua y administrada con cucharita o gotero y tomarla inmediatamente. Cualquier sobrante debe desecharse. Elementos Básicos: La base del tratamiento de reemplazo es lograr y mantener un estado eutiroide clínico y bioquímico, mientras que la de la terapia supresiva es el frenar el crecimiento y /o funcionamiento del tejido tiroideo anormal. La dosis de Levotiroxina adecuada para lograr dichos objetivos dependerá de diversos factores del paciente, incluyendo edad paciente, peso, estado del corazón y vasos sanguíneos, condiciones concomitantes (embarazo, medicamentos) y la condición a tratar. Guía de Dosificación: ____________________________________________________ Edad Dosis Intervalo Incremento diaria para en la recomen- modificación dosis dada de la (μg/día) (μg/kg/día) dosis (semanas) ____________________________________________________ 0 – 3 meses 10 - 15 4-6 25 – 50 ____________________________________________________ 3 – 6 meses 8 – 10 6-8 12.5 – 25 ____________________________________________________ 6 – 12 meses 6–8 ____________________________________________________ 1 – 5 años 5–6 ____________________________________________________ 6 – 12 años 4–5 ____________________________________________________ >12 años 2–3 ____________________________________________________ Adolescentes con crecimiento y pubertad 1.7 completos y adultos <50 años sin otra patología ____________________________________________________ Situaciones Especiales ____________________________________________________ Adultos > 50 años y ancianos 25–50 μg/día 6 – 8 12.5 – 25 por lo demás sanos ____________________________________________________

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Adultos <_ 50 años con enfermedad 25–50 μg/día 6 - 8 12.5 – 25 cardiovascular ____________________________________________________ Ancianos con enfermedad 12.5–25 μg/día 4 - 6 12.5 – 25 cardiovascula asociada ____________________________________________________ Mujeres adultas y adolescentes en Similar al adulto o adolescente embarazo ____________________________________________________ Hipotiroidismo crónico o 25 μg/día 2–4 25 Severo ____________________________________________________ Neonatos en riesgo de falla Dosis bajas 4–6 cardiaca iniciales ____________________________________________________ Neonatos con T4 sérico muy bajo 50μg/día Según Según (<5μg/dL) o respuesta respuesta indetectable ____________________________________________________ El efecto terapéutico pico de una determinada dosis se obtiene alrededor de 4 a 6 semanas del inicio de dicha dosis, debido a la vida media prolongada de la Levotiroxina. Tener en cuenta que éstas son guías generales, la dosis debe ser individualizada, teniendo en cuenta el cuadro clínico, la respuesta clínica y los resultados de laboratorio.

TERAPIA DE MANTENIMIENTO: En Adultos, la dosis usual es 100–125 μg/día; en ancianos con enfermedad cardiovascular asociada, es generalmente de ≤ 1 μg/kg/día; raramente se requieren más de 200 μg/día. Mujeres adultas y adolescentes en embarazo: No discontinuar la terapia de reemplazo durante el embarazo. Además, el hipotiroidismo diagnosticado durante el embarazo debe ser tratado prontamente. Durante el embarazo los requerimientos pueden incrementarse; una vez haya ocurrido el parto, la dosis debe volver a la previa al embarazo. En pacientes con insuficiencia hepática o renal, no existen guías específicas de dosificación y no parece que se requieran ajustes a las dosis arriba mencionadas. Monitoreo Terapéutico: • Una evaluación clínica completa es básica para monitorizar la evolución de los signos y síntomas del hipotiroidismo y complementar con los resultados paraclínicos que orientarán la adecuada dosificación. • Las pruebas de función tiroidea ayudan en la evaluación de la respuesta a la terapia de reemplazo tiroideo. Las pruebas más frecuentemente empleadas son: Hormona Estimulante del Tiroides (TSH), la Tiroxina Libre (FT4) y la Triyodotironina Total sérica (T3). • Es esencial monitorizar aquellos factores que influencian los resultados de las pruebas de función tiroidea, y que incluyen, pero no se limitan a medicamentos, enfermedades agudas o crónicas, edad, estado nutricional, etc. Pocos pacientes requieren dosis mayores a 200 μg/día. Una respuesta inadecuada a dosis diarias de 300–400 μg/día es rara, y pueden sugerir malabsorción, pobre cumplimiento por parte del paciente, y/o interacciones medicamentosas.

CONTRAINDICACIONES: La Levotiroxina está contraindicada en pacientes con tirotoxicosis abierta o subclínica no tratada (TSH suprimida, con niveles de T3 y T4 normales) de cualquier etiología y en pacientes con infarto agudo de miocardio. Insuficiencia suprarrenal no corregida. Hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes.

REACCIONES ADVERSAS: Se presentan cuando se suministran dosis excesivas con la siguiente gama de síntomas: cefalea, tem-

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blor, nerviosismo, palpitaciones, sudoración. Puede desencadenar o aumentar la angina de pecho en pacientes con cardiopatía isquémica. Puede también desencadenar o agravar la insuficiencia cardiaca congestiva.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Embarazo: Categoría A. Para controlar la dosificación, se recomienda seguimiento clínico del paciente y determinar los niveles de TSH basal después de 6 a 8 semanas de iniciado el tratamiento. En caso de sospechar insuficiencia suprarrenal se deben hacer los estudios conducentes al diagnóstico e iniciar el tratamiento con glucocorticoides, previo a la administración de LEVOTIROXINA BKF®. Las hormonas tiroideas, sean solas o asociadas con otros agentes terapéuticos, no deben ser empleadas para el tratamiento de la obesidad. En pacientes eutiroideos, las dosis dentro del rango de requerimiento hormonal diario, son inefectivas para la reducción del peso. Grandes dosis pueden producir manifestaciones tóxicas serias, e inclusive que amenacen la vida, cuando se administran en asociación con aminas simpaticomiméticas como las que poseen efectos anorexígenos. El empleo de la LEVOTIROXINA BKF en el tratamiento de la obesidad, sea solo o en combinación con otros medicamentos es injustificado, así como también en el tratamiento de la infertilidad masculina o femenina, a menos que ésta condición está asociada con hipotiroidismo. INTERACCIONES: Muchas drogas y enfermedades afectan la farmacocinética y el metabolismo (Vg. absorción, síntesis, secreción, catabolismo, unión a proteínas y respuesta del tejido blanco) y pueden alterar la respuesta terapéutica a la Levotiroxina. Por ejemplo, la Levotiroxina requiere la presencia de secreción ácida gástrica normal y se ha descrito su malabsorción en pacientes tratados con drogas que modifican el ambiente ácido y/o con gastritis con o sin la presencia de Helicobacter pylori; por lo tanto se recomienda un estricto control y establecer/descartar estas patologías para así prescribir la dosis adecuada a los requerimientos del paciente. Adicionalmente, las hormonas tiroideas y el estatus tiroideo tienen diferentes efectos sobre la farmacocinética y la acción de otras drogas. A continuación está el listado de las interacciones en el eje droga–tiroides; es importante tener en cuenta que éste listado puede no estar completo debido a la introducción de nuevas drogas que puedan interactuar en este eje o el descubrimiento de interacciones previamente no conocidas. Al prescribir, se debe tener en cuenta éste hecho y consultar la información pertinente para mayor información si se sospecha la interacción con Levotiroxina. Droga o Clase de Droga Efecto Posible reducción de la secreción de TSH – dicha reducción no se mantiene y por lo tanto, no ocurre Hipotiroidismo Dopamina y sus Agonistas Glucocorticoides Octreotido Puede presentarse una reducción transitoria en la secreción de TSH si se administran estas dosis: Dopamina (≥ 1 μg/kg/min.); Glucocorticoides (hidrocortisona o equivalentes ≥ 100 mg/día); Octreotido (> 100 μg/día). Drogas que alteran la secreción de la hormona tiroidea Posible disminución de la secreción de hormona tiroidea, resultando en Hipotiroidismo Aminoglutetimida Amiodarona Yodo (incluyendo agentes Radiográficos de contraste que contienen Yodo) Litio Metimazole Propiltiouracilo (PTU) Sulfonamidas Aminoglutetimida, a largo plazo, disminuye en forma mínima los niveles de T4 y T3 e incrementan los de TSH, aunque en la mayoría

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de pacientes todos los valores se mantienen dentro de lo normal. Los agentes de colecistografía oral y la amiodarona se excretan lentamente, produciendo un hipotiroidismo más prolongado que cuando se emplean agentes de contraste yodados por vía parenteral. En la terapia a largo plazo con litio se presenta Bocio hasta en el 50% de los pacientes e hipotiroidismo subclínico o clínico en un 20% de los pacientes. Tolbutamida El hipotiroidismo inducido por yodo se presenta mucho más fácilmente en los fetos, neonatos, ancianos y pacientes eutiroideos con enfermedad tiroidea subyacente (Tiroiditis de Hashimoto o Enfermedad de Graves previamente tratada con yodo radioactivo o cirugía). Posible incremento en la secreción de hormona tiroidea, resultante en hipertiroidismo Amiodarona Yodo (incluyendo agentes radiográficos de contraste que contienen Yodo) El yodo y las drogas que contienen cantidades farmacológicas de yodo pueden generar hipertiroidismo en pacientes con Enfermedad de Graves previamente tratada con drogas antitiroideas o en pacientes eutiroideos con patología autónoma tiroidea (Vg. bocio multinodular o adenoma tiroideo hiperfuncionante). El hipertiroidismo se puede desarrollar en el transcurso de varias semanas y persistir por varios meses después de la discontinuación de la terapia. La amiodarona puede generar hipertiroidismo al causar tiroiditis. Posible disminución de la absorción de T4, lo que puede resultar en hipotiroidismo Antiácidos - Hidróxidos de Aluminio y Magnesio - Simeticona - Secuestradores de Ácidos Biliares - Colestiramina - Colestipol Carbonato de Calcio Resinas de Intercambio Catiónico - Kayaxelato Sulfato Ferroso Sucralfate Su uso concurrente puede reducir la eficacia de la Levotiroxina al fijarse en ella y retardar o prevenir su absorción, resultando, potencialmente, en un hipotiroidismo. El carbonato de calcio puede formar un quelato insoluble con la Levotiroxina, y el sulfato ferroso forma un complejo LEVOTIROXINAa-férrica. La Levotiroxina se debe administrar al menos 4 horas lejos de estos productos. Posible desplazamiento del sitio de fijación en la proteína Furosemida (> 80mg IV) Heparina Hidantoínas Antiinflamatorios no esteroideos -Fenamatos -Fenilbutazona Salicilatos (> 2 g/dia) La administración de estos agentes con Levotiroxina resulta en un incremento inicial, transitorio, de la FT4. La administración continuada resulta en un decremento en las concentraciones séricas de T4 y concentraciones normales de FT4 y de TSH, por lo que los pacientes están clínicamente eutiroideos. Los salicilatos inhiben la fijación de T4 y de T3 la TBG y a la transtiretina. Al incremento inicial en el FT4 sérico, sigue un retorno a los niveles normales de FT4 con niveles normales sostenidos y terapéuticos de salicilato sérico, aun cuando los niveles de T4 total pueden disminuir hasta en un 30%. Posible alteración del metabolismo de T4 y T3 Posible incremento en el metabolismo hepático, resultando en hipotiroidismo Carbamazepina Hidantoínas Fenobarbital Rifampicina

La estimulación de la actividad de las enzimas microsomales hepáticas metabolizadoras de droga pueden causar un incremento en la degradación de la Levotiroxina, resultante en un requerimiento incrementado de Levotiroxina. La fenitoína y la carbamazepina reducen la unión proteica sérica de la Levotiroxina y la T4 total y libre pueden verse reducidas en un 20% a 40%, aunque la mayoría de los pacientes tienen niveles séricos normales de TSH y clínicamente están eutiroideos. Posible disminución en la actividad de la 5'–deyodinasa de T4. Amiodarona Antagonistas Beta–adrenérgicos - (Vg. Propranolol > 160 mg/dia) Glucocorticoides - (Vg., Dexametasona La administración de estos inhibidores enzimáticos disminuyen la conversión periférica de T4 a T3, llevando a niveles disminuidos de T3. Sin embargo, los niveles séricos de T4 son usualmente normales pero pueden, ocasionalmente, estar ligeramente aumentados. En pacientes tratados con grandes dosis de propranolol (> 160mg/dia), los niveles de T3 y T4 cambian ligeramente, los niveles de TSH se mantienen normales, y los pacientes están clínicamente eutiroideos. Debe resaltarse que las acciones de Propiltiouracilo (PTU) algunos antagonistas beta adrenérgicos pueden disminuirse cuando el paciente hipotiroideo es convertido a eutiroideo. La administración a corto plazo de grandes dosis de glucocorticoides puede reducir los niveles séricos de T3 en un 30% con cambios mínimos en los niveles séricos de T4. Sin embargo, la terapia a largo plazo con los glucocorticoides puede resultar en una ligera disminución de los niveles de T3 y T4 debido a una producción disminuida de la TBG (ver arriba). Misceláneos: Anticoagulantes (orales) - Derivados de la Cumarina - Derivados de la Indandiona Las hormonas tiroideas parecen incrementar el catabolismo de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K, incrementando, por lo tanto, la actividad anticoagulante de los anticoagulantes orales. El uso concomitante de estos agentes impide la actividad compensatoria que incrementa la síntesis de factores de coagulación. El Tiempo de Protrombina debe ser monitorizado cuidadosamente en pacientes tomando Levotiroxina y anticoagulantes orales y la dosis del anticoagulante deberá ser ajustada de acuerdo a dicho monitoreo. Antidepresivos - Tricíclicos (Vg. amitriptilina); - Tetracíclicos (Vg. maprotilina); - Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs; Vg. sertralina) El empleo concurrente de antidepresivos tri— o tetracíclicos y Levotiroxina puede incrementar los efectos terapéuticos y tóxicos de ambos medicamentos, posiblemente debido a un incremento en la sensibilidad de los receptores a las catecolaminas. Los efectos tóxicos pueden incluir arritmias cardiacas y estimulación del SNC; el inicio de acción de los tricíclicos puede estar acelerado. La administración de sertralina en pacientes estabilizados con la Levotiroxina puede resultar en un decremento de los requerimientos de Levotiroxina. Agentes Antidiabéticos - Biguanidas - Meglitinidas - Sulfonilúreas - Tiazolidedionas - Insulina La adición de Levotiroxina a la terapia antidiabética o a la insulina, puede resultar en requerimientos aumentados de la insulina o del agente antidiabético. Se recomienda un monitoreo cuidadoso del diabético, especialmente cuando la terapia tiroidea se inicia, se modifica o se descontinúa. Glucósidos Cardiacos: Los niveles séricos de glucósidos cardiacos pueden reducirse en el hipertiroidismo o cuando el paciente hipotiroideo es convertido al estado eutiroide. El efecto terapéutico de los glucósidos digitálicos puede estar reducido.

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Citoquinas - Interferón–_ - Interleukina–2 La terapia con interferón–_ se ha asociado con el desarrollo de anticuerpos antitiroideos en el 20% de los pacientes y algunos han presentado hipotiroidismo transitorio, hipertiroidismo o ambos. Los pacientes que tienen anticuerpos antitiroideos antes del tratamiento están en mayor riesgo de disfunción tiroidea durante el tratamiento. La Interleukina–2 se ha asociado con tiroiditis transitoria no dolorosa en el 20% de los pacientes. No se ha reportado que los Interferones–_ y – causen disfunción tiroidea. Hormonas del Crecimiento - Somatrem - Somatropina El empleo excesivo de hormonas tiroideas en conjunto con las hormonas del crecimiento puede acelerar el cierre epifisiario. Sin embargo, el hipotiroidismo no tratado puede interferir con la respuesta de crecimiento a la hormona del crecimiento. Ketamina: Su empleo concurrente puede producir una hipertensión marcada y taquicardia; se recomienda la administración cuidadosa a pacientes recibiendo terapia hormonal tiroidea. Broncodilatadores a base de Metilxantinas - (Vg., Teofilina) En pacientes hipotiroideos, puede presentarse una eliminación disminuida de la teofilina; dicha eliminación vuelve a lo normal cuando se logra el estado eutiroideo. Agentes Radiográficos: Las hormonas tiroideas pueden reducir la captación de Simpaticomiméticos El empleo concurrente puede incrementar el efecto de los simpaticomiméticos o de la hormona tiroidea. Las hormonas tiroideas pueden incrementar el riesgo de insuficiencia coronaria cuando los agentes simpaticomiméticos se administran a pacientes con enfermedad coronaria. Ciprofloxacina Diazepam Diuréticos Tiazídicos Etionamida Hidrato de Cloral Lovastatina Metoclopramida Nitroprusiato Para-aminosalicilato sódico Perfenazina Resorcinol (uso tópico excesivo) 6–Mercaptopurina Estos medicamentos y productos han sido asociados con alteraciones por diversos mecanismos de las hormonas tiroideas y/o de los niveles de TSH. Posible alteración del transporte sérico de T4 y T3 –aunque la concentración de T4 libre se mantenga normal y por tanto el paciente permanece eutiroideo. Posible incremento de la concentración sérica de TBG. Posible disminución de la concentración sérica de TBG. Anticonceptivos orales conteniendo: Estrógeno Clofibrato 5–Fluorouracilo Estrógenos (orales) Heroína / Metadona Mitotane Tamoxifeno Ácido nicotínico de liberación prolongada Andrógenos / Esteroides anabólicos Asparaginasa Glucocorticoides

SOBREDOSIFICACIÓN: En caso de intoxicación por sobredosis deben tomarse medidas de soporte cardiovascular. No existe ningún antídoto específico; eventualmente se puede utilizar propanolol (100 – 200mg/día).

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperaturas inferiores a 30ºC. Medicamento de prescripción médica.

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PRESENTACIÓN: LEVOTIROXINA BKF 50: Caja por 50 tabletas de color rosado de 50 mcg de Levotiroxina sódica (Reg. 364640313). LEVOTIROXINA BKF 100: Caja por 50 tabletas de color blanco de 100 mcg de Levotiroxina sódica (Reg.364630313). BERKANAFARMA S.A. www.berkanafarma.com ____________________________________________

LEXOTAN® Tabletas Ansiolítico (Bromazepam)

COMPOSICIÓN: Comprimidos de: 1, 5 mg y 3 mg, de bromazepam.

PROPIEDADES Y EFECTOS: En dosis bajas, LEXOTAN® reduce selectivamente la tensión y la ansiedad. En dosis altas, tiene también acción sedante y miorrelajante. INDICACIONES: Ansiedad generalizada, tensión psíquica y otros estados somáticos o psíquicos asociados al síndrome de ansiedad. Como coadyuvante en el tratamiento de la ansiedad y la excitación asociadas a alteraciones psíquicas, como trastornos del estado del ánimo y esquizofrenia.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: Para lograr un efecto óptimo es necesario ajustar la posología de acuerdo con las necesidades de cada paciente y la susceptibilidad individual. Tratamiento ambulatorio: 1,5 - 3 mg hasta tres veces al día. Pacientes graves, especialmente hospitalizados: 6-12 mg, 2 o 3 veces al día. Se recomienda iniciar con la dosis más baja e incrementarla gradualmente para obtener el efecto deseado, sin que se produzca sedación. La duración del tratamiento será lo más corta posible (sin exceder de 8 - 12 semanas, incluyendo la fase de retiro gradual) Pautas posológicas especiales: Por lo general, LEXOTAN® no está indicado en los niños, pero si el médico estima conveniente su administración, deberá ajustarse la dosis al peso corporal (0,10,3 mg/kg de peso).Tanto los ancianos como los pacientes con insuficiencia hepática y /o renal requieren dosis inferiores a las habituales, dadas las diferencias individuales en la farmacocinética y la respuesta al tratamiento en estos grupos de pacientes. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad, miastenia grave, glaucoma, adminístrese con precaución en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica, renal y/o hepática grave, las benzodiacepinas pueden provocar una encefalopatía en tales pacientes- o síndrome de apnea del sueño. Embarazo y lactancia. Las benzodiazepinas no están recomendadas para el tratamiento primario de trastornos psicóticos, en pacientes con dependencia conocida al alcohol, medicamentos o drogas, salvo en casos excepcionales y bajo vigilancia médica. Puede producir somnolencia, por lo tanto debe evitarse conducir vehículos y ejecutar actividades que requieran ánimo vigilante.

PRECAUCIONES: El consumo crónico de benzodia-zepinas puede producir dependencia, incluso a dosis terapéuticas. Este riesgo es mayor con el uso prolongado, las dosis altas y en pacientes predispuestos, con antecedentes de alcoholismo, abuso de fármacos, trastornos graves de la personalidad u otro tipo de trastornos psiquiátricos, en los cuales el uso de LEXOTAN debe ser bajo supervisión médica. Debe evitarse la suspensión abrupta para prevenir los síntomas de abstinencia. No se deben utilizar benzodiazepinas como única terapia para algunos efectos secundarios, como sedación, amnesia y relajación muscular, pueden afectar de forma adversa la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

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EFECTOS SECUNDARIOS: Se han observado los siguientes efectos secundarios: fatiga, somnolencia, debilidad muscular, embotamiento emocional, disminución de la vigilancia, confusión, cefalea, mareo, ataxia y diplopía. Por lo general, aparecen al inicio del tratamiento y desaparecen en el curso del mismo. Puede producirse amnesia anterograda con dosis terapéuticas y el riesgo es mayor a medida que aumenta la dosis.

INTERACCIONES: Evitar el uso concomitante de LEXOTAN con alcohol, con otros medicamentos activos del sistema nervioso central, ya que puede reforzar su efecto sedante. En el caso de los analgésicos-narcóticos puede potenciarse la euforia. La cisaprida puede intensificar transitoriamente los efectos de LEXOTAN, como consecuencia de una absorción más rápida. Es posible que la administración simultánea de cimetidina prolongue la semivida de eliminación del bromazepam. Es posible, pues, que la administración simultánea de cimetidina prolongue la semivida de eliminación del bromazepam.

SOBREDOSIFICACIÓN: La manifestación de una sobredosis benzodiacepínica suele consistir en una depresión del sistema nervioso central de intensidad variable entre somnolencia y coma. Se recomienda la inducción al vómito cuando el paciente está consciente o lavado gástrico con protección de vías áreas en el paciente inconsciente, vigilancia de las funciones respiratoria-cardiaca y como terapia específica, la administración de LANEXAT (Flumazenil). Así como la administración de carbón activado. El uso de flumazenil en pacientes con epilepsia puede provocar convulsiones. PRESENTACIÓN: LEXOTAN 1,5 mg Caja por 30 Comprimidos (Reg. San. No 14.301-4-06-04). LEXOTAN 3 mg Caja por 30 comprimidos (Reg. San. No. 23.560-12-00). BIBLIOGRAFÍA: Data on File of F. Hoffmann-La Roche. SOEXSA CÍA. LTDA.

Av. América N39-285 y Vozandes, Tercer Piso. Teléfonos: 6016946 / 6016947 Quito - Ecuador

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LIPARON®

Comprimidos recubiertos

COMPOSICIÓN: Cada comprimido recubierto contiene: Rosuvastatina 10 mg o Rosuvastatina 20 mg.

MECANISMO DE ACCIÓN: La rosuvastatina es un hipolipemiante perteneciente al grupo de las estatinas o inhibidores de la HMGCoA reductasa. Es un inhibidor competitivo y selectivo de esta enzima que cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato. Esta conversión es un paso temprano y limitante de la biosíntesis de colesterol. La rosuvastatina aumenta la cantidad de receptores LDL hepáticos en la superficie celular, aumentando la captación y el catabolismo de las LDL e inhibiendo la síntesis hepática de VLDL, reduciendo la cantidad total de ambas partículas. Debido a estos efectos, la rosuvastatina disminuye las concentraciones plasmáticas de colesterol-LDL, colesterol total, triglicéridos y apolipoproteína B y aumenta el colesterol-HDL y la apolipoproteína AI. además disminuye los indices: C-LDL/C-HDL, colesterol total/CHDL, colesterol no-HDL/C-HDL y ApoB/ApoA-I.

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CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad reconocida a la rosuvastatina o a cualquiera de los componentes de este medicamento. Enfermedad hepática activa, incluyendo la elevación persistente de las enzimas hepáticas de origen desconocido o cual-

quier aumento que exceda 3 veces el límite superior normal. Insuficiencia renal severa (clearance de creatinina 30 ml/minuto). Miopatía. Tratamiento concomitante con ciclosporina, fibrato; Embarazo,lactancia

INDICACIONES: LIPARON® está indicado como un complemento de la dieta en el tratamiento de la hipercolesterolemia , incluyendo la hipercolesterolemia familiar heterocigota y no familiar; hipercolesterolemia familiar homocigotica, dislipidemia mixta e hipertrigliceridemia aislada leve. DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis inicial recomendada es de 5 a 10 mg una vez al día. La mayoría de los pacientes son controlados con esta dosis. Sin embargo, de resultar necesario, luego de cuatro semanas de tratamiento, se puede realizar un ajuste de la dosis al siguiente nivel. La dosis de 40 mg por día quedará reservada para los pacientes con hipercolesterolemia severa y riesgo cardiovascular elevado (en particular aquellos con hipercolesterolemia familiar) que no responden adecuadamente a la dosis de 20 mg/día.

REACCIONES ADVERSAS: Rosuvastatina es generalmente bien tolerado. Los eventos adversos observados por lo general son leves y transitorios. En estudios clínicos controlados, menos de 4% de los pacientes tratados fueron retirados de los estudios debido a reacciones adversas. Esta frecuencia de retiro fue comparable a la reportada en pacientes que recibieron placebo. Comunes cefalea, mialgia, astenia, estreñimiento, mareo, náusea, dolor abdominal. Poco comunes prurito, erupción cutánea y urticaria. Raras miopatía, reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema y rabdomiolisis, pancreatitis. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a aumentar con dosis altas. Efectos musculosqueléticos: Rara vez se han reportado casos de rabdomiolisis con rosuvastatina así como con otras estatinas comercializadas, ocasionalmente asociados con deterioro de la función renal. Trastornos musculosqueléticos: Muy raro: Artralgia. Trastornos hepatobiliares: Muy raros: ictericia, hepatitis. Raro: incremento en transaminasas hepáticas. Trastornos del sistema nervioso: Muy raro: Pérdida de la memoria. PRESENTACIONES: Comprimidos de 10 mg, caja x 20 comprimidos; comprimidos de 20 mg, caja x 10 comprimidos. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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LIPOBRAND® Cápsulas Lípido-reductor

COMPOSICIÓN: LIPOBRAND, cada cápsula contiene 100 mg de ciprofibrato y excipientes csp.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: El ciprofibrato es un fibrato, es un agente regulador de los lípidos, reduce las concentraciones de LDL colesterol y triglicéridos, aumenta las concentraciones de HDL colesterol durante 24 horas. Los fibratos pueden reducir los eventos de la enfermedad cardiaca coronaria, pero no se ha demostrado que disminuyan la mortalidad por todas las causas en el prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular.

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INDICACIONES: Indicado como coadyuvante a la dieta, el ejercicio y la reducción del peso para el tratamiento de la hipertrigliceridemia con o sin HDL-C bajo en pacientes adultos. Indicado como coadyuvante a la dieta el ejercicio y la reducción del peso para el tratamiento de las dislipidemias mixtas cuando una estatina no es tolerada o está contraindicada.

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la substancia. Disfunción hepática y renal severas, cirrosis biliar primaria, enfermedades de la vesícula biliar. Embarazo y lactancia. PRECAUCIONES: Pacientes que reciben ciprofibrato con disfunción hepática o renal leve o moderada, se recomienda evaluar periódicamente la función hepática o renal, y si la alteración de la función hepática persiste debe suspenderse el tratamiento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: El ciprofibrato puede potenciar el efecto de los antidiabéticos orales, tipo sulfonilureas. Sin embargo, no es necesario ajustar la dosis de los mismos. Puede potenciar también el efecto de la warfarina, recomendándose en este caso ajustar la dosis del anticoagulante. De manera similar se recomienda ajustar la dosis de uricosúricos cuando se administra con fibratos. El tratamiento combinado de ciprofibrato con estatinas, u otros fibratos puede incrementar el riesgo de miopatías y de rabdomiólisis.

REACCIONES ADVERSAS: Ocasionalmente se ha reportado, al iniciar el tratamiento, reacciones adversas leves y transitorias: cefaleas, vértigo, alergias cutáneas como rash. Reacciones adversas en el sistema digestivo: náusea, vómito, diarrea y dispepsia. También se ha reportado disfunción hepática, miopatías y rabdomiólisis, este tipo de reacciones adversas pueden ser reversibles al suspender el tratamiento. Al igual que con la administración de otros fibratos se puede producir alopecia o impotencia. Aunque son muy raras en frecuencia se ha reportado: desmayos, somnolencia, astenia y neumonitis.

POSOLOGÍA: En general se recomienda administrar una cápsula de LIPOBRAND de 100 mg una vez al día, sin exceder la dosis diaria. Pacientes con disfunción renal se recomienda ajustar la dosis en función del aclaramiento de creatinina, en pacientes con disfunción moderada, administrar una cápsula de 100 mg cada 48 horas. En estos casos, se recomienda evaluar periódicamente la función renal. PRESENTACIÓN COMERCIAL: LIPOBRAND cápsulas, caja por 30.

PHARMABRAND S.A. Veintimilla E9-26 y Leonidas Plaza, Edificio UZIEL, Piso 7, oficina 704-A Teléfono: (593-2) 3822480 dmedica@pharmabrand.com.ec www.pharmabrand.com.ec Quito-Ecuador

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LOSARTÁN GENFAR® Tabletas recubiertas Antihipertensivo (Losartán potásico)

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: LOSARTÁN 50 mg. Cada COMPRIMIDO (tableta) RECUBIERTO contiene Losartán potásico 50 mg Excipientes c.s. LOSARTÁN 100 mg Cada COMPRIMIDO (tableta) RECUBIERTO contiene

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Losartán potásico 100 mg Excipientes c.s. Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. FORMA FARMACÉUTICA: LOSARTÁN 50 y 100 mg se presenta en forma de comprimidos (tabletas) recubiertos para administración por vía oral.

DATOS CLÍNICOS INDICACIONES TERAPÉUTICAS: • Tratamiento de la hipertensión. • Protección renal en pacientes con diabetes tipo II con proteinuria(1). Losartán se utiliza en el tratamiento de la enfermedad renal en pacientes adultos con hipertensión y diabetes tipo 2 con proteinuria ≥ 0,5 g/día como parte del tratamiento antihipertensivo. Tratamiento de falla cardiaca, cuando el tratamiento con inhibidores de la ECA ya no se considera apropiado(2). El tratamiento con iECA no se considera apropiado debido a incompatibilidad, especialmente tos, o contraindicación. No se recomienda intercambiar a losartán comprimidos (tabletas) recubiertos los pacientes con falla cardiaca que están estables en el tratamiento con inhibidores de la ECA(2). Los pacientes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤40% y deben estar clínicamente estabilizados y en un régimen de tratamiento establecido para la insuficiencia cardiaca. POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Posología: Hipertensión: La dosis habitual de inicio y de mantenimiento es de 50 mg una vez al día para la mayoría de los pacientes. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza a las 3-6 semanas de iniciar el tratamiento. En algunos pacientes puede lograrse un efecto beneficioso adicional aumentando la dosis a 100 mg una vez al día (por la mañana). Losartán puede administrarse junto con otros fármacos antihipertensivos, especialmente con diuréticos (p. ej. hidroclorotiazida). Pacientes hipertensos con diabetes tipo II con proteinuria ≥0,5 mg/día La dosis habitual de inicio es 50 mg una vez al día. Al mes de haber iniciado el tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 100 mg una vez al día en función de la respuesta de la presión arterial. Losartán puede administrarse junto con otros fármacos antihipertensivos (p. ej., diuréticos, antagonistas del calcio, bloqueantes alfa o beta y fármacos de acción central), así como con insulina y otros fármacos hipoglucemiantes frecuentemente utilizados (p. ej. sulfonilureas, glitazonas e inhibidores de la glucosidasa). Insuficiencia cardiaca: La dosis habitual de inicio de losartán en pacientes con insuficiencia cardiaca es de 12,5 mg una vez al día. Generalmente, la dosis debe aumentarse a intervalos semanales (es decir, 12,5 mg al día, 25 mg al día, 50 mg al día, 100 mg al día, hasta una dosis máxima de 150 mg al día) según la tolerabilidad del paciente. POBLACIONES ESPECIALES: Uso en pacientes con depleción del volumen intravascular: en pacientes con depleción del volumen intravascular (p. ej. aquellos tratados con dosis altas de diuréticos), debe considerarse una dosis inicial de 25 mg una vez al día (ver sección 4.4). Uso en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes sometidos a hemodiálisis: no es necesario realizar ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal ni en pacientes sometidos a diálisis. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: en aquellos pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática debe considerarse el uso de una dosis menor. No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por tanto, losartán no se debe administrar a pacientes con insuficiencia hepática.

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Población pediátrica: Existen datos limitados relativos a la eficacia y seguridad de losartán para el tratamiento de la hipertensión en niños y adolescentes. Hay limitados datos farmacocinéticos disponibles en niños hipertensos mayores de un mes de edad (ver sección 5.2). Por tanto, no se recomienda el uso de losartán en pacientes menores de 15 años. Uso en pacientes de edad avanzada: Normalmente no es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada aunque en aquellos pacientes mayores de 75 años deberá valorarse iniciar el tratamiento con la dosis de 25 mg. Forma de administración: LOSARTÁN 50 y 100 mg comprimidos (tabletas) recubiertos es para administración por vía oral. Los comprimidos de losartán deben tragarse con un vaso de agua. Los comprimidos de losartán pueden administrarse con o sin alimentos. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al medicamento. • Embarazo y lactancia. • No indicado en niños menores de 15 años

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Hipersensibilidad: Angioedema. Se debe realizar un cuidadoso seguimiento de aquellos pacientes con antecedentes de angioedema (hinchazón de la cara, labios, garganta y/o lengua) (ver sección 4.8). Hipotensión y alteración del equilibrio hidroelectrolítico: En CLASIFICACIÓN POR SISTEMAS ORGÁNICOS Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos del sistema inmunológico Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos del oído y del laberinto Trastornos cardiacos

Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales Trastornos hepatobiliares

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos renales y urinarios Trastornos del aparato reproductor y de la mama Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

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FRECUENCIA

aquellos pacientes con depleción de volumen y/o de sodio debido a tratamiento enérgico con diuréticos, restricción de sal en la dieta, diarrea o vómitos, puede producirse hipotensión sintomática, especialmente después de la primera dosis o tras realizar un aumento de la dosis. Estos cuadros deben corregirse antes de iniciar la administración de losartán, o bien se utilizará una dosis inicial más baja (ver sección 4.2). Las alteraciones del equilibrio electrolítico son frecuentes en pacientes con insuficiencia renal, con o sin diabetes y deberán ser solucionadas. Deben controlarse cuidadosamente las concentraciones plasmáticas de potasio, así como los valores de depuración/aclaramiento de creatinina, especialmente en aquellos pacientes con insuficiencia cardiaca y una depuración/aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min. No se recomienda el uso concomitante de losartán junto con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y sustitutos de la sal que contengan potasio (ver sección 4.5). Insuficiencia hepática: Teniendo en cuenta los datos farmacocinéticos que muestran un aumento importante de las concentraciones plasmáticas de losartán en pacientes cirróticos, debe considerarse el uso de una dosis menor en pacientes con historial de insuficiencia hepática. No existe experiencia terapéutica con losartán en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por tanto, no se debe administrar losartán a pacientes con insuficiencia hepática grave. EFECTO ADVERSO

Frecuente No conocida Rara No conocida Frecuente Poco frecuente Rara No conocida Frecuente No conocida Poco frecuente Rara Frecuente Poco frecuente

Anemia Trombocitopenia Reacciones de hipersensibilidad, reacciones anafilácticas, angioedema* y vasculitis** Depresión Mareo Somnolencia, cefalea, trastornos del sueño. Parestesia Migraña, disgeusia. Vértigo Acúfenos Palpitaciones, angina de pecho Síncope, fibrilación auricular, accidente cerebrovascular. Hipotensión (ortostática) (incluyendo efectos ortostáticos relacionados con la dosis)II Disnea, tos.

No conocida

Mialgia, artralgia, rabdomiólisis

Poco frecuente Rara No conocida Poco frecuente Frecuente No conocida

Frecuente Poco frecuente No conocida Frecuente

Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, náuseas, vómitos. Hepatitis Pancreatitis, anomalías de la función hepática Urticaria, prurito, erupción, fotosensibilidad. Alteración renal, fallo renal Disfunción eréctil/impotencia

Astenia, fatiga Edema Malestar general Exploraciones complementarias Hiperpotasemia, aumento de la urea sanguínea, de la creatinina y del potasio séricos, hipoglucemia. Rara Elevación de la alanino aminotransferasa (ALT)§ No conocida Hiponatremia * Incluyendo hinchazón de la laringe, glotis, cara, labios, faringe y/o lengua (causando obstrucción de la vía aérea); en algunos de estos pacientes, el angioedema había sido notificado con la administración de otros medicamentos, incluidos los inhibidores de la ECA. ** Incluyendo púrpura de Schonlein-HenochII Especialmente en pacientes con depleción de volumen intravascular, p. ej. pacientes con insuficiencia cardiacagrave o en tratamiento con dosis altas de diuréticos.§ Normalmente se resuelve tras suspender el tratamiento

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

Insuficiencia renal: Como consecuencia de la inhibición del sistema reninaangiotensina, se han notificado casos de alteraciones en la función renal, incluida insuficiencia renal (en particular, en pacientes cuya función renal es dependiente del sistema reninaangiotensina-aldosterona, tales como aquellos con insuficiencia cardiaca grave o con disfunción renal preexistente). Al igual que con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, también se han comunicado aumentos de los niveles de urea en sangre y de creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un solo riñón; estos cambios en la función renal pueden ser reversibles después de interrumpir el tratamiento. Losartán debe utilizarse con precaución en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un solo riñón. Trasplante renal: No hay experiencia en pacientes con trasplante renal reciente. Hiperaldosteronismo primario: De forma general los pacientes con aldosteronismo primario no responderán a aquellos medicamentos antihipertensivos que actúan inhibiendo el sistema reninaangiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de losartán en estos pacientes. Cardiopatía coronaria y enfermedad cerebrovascular: Al igual que con cualquier antihipertensivo, la disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con enfermedad cardiovascular isquémica o enfermedad cerebrovascular puede provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. Insuficiencia cardiaca: En pacientes con insuficiencia cardiaca, con o sin insuficiencia renal, existe al igual que con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina un riesgo de hipotensión arterial grave, e insuficiencia renal (con frecuencia aguda). No hay suficiente experiencia clínica con losartán en pacientes con insuficiencia cardiaca y con insuficiencia renal grave concomitante, en pacientes con insuficiencia cardiaca grave (clase IV de la NYHA), así como en pacientes con insuficiencia cardiaca y arritmias cardiacas sintomáticas potencialmente mortales. Por tanto, losartán debe usarse con precaución en estos grupos de pacientes. La combinación de losartán con un betabloqueante debe usarse con precaución (ver sección 5.1). Estenosis aórtica y de la válvula mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: Como con otros vasodilatadores, se debe tener especial precaución en pacientes que tengan estenosis aórtica o mitral o cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. Otras advertencias y precauciones: Se ha observado que losartán y otros antagonistas de la angiotensina al igual que los inhibidores de la ECA son aparentemente menos eficaces disminuyendo la presión arterial en pacientes de raza negra que en pacientes que no son de raza negra. Probablemente este hecho sea debido a la mayor prevalencia de estados de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra. Bloqueo dual del sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA): En individuos susceptibles se ha notificado hipotensión, síncope, accidente cerebrovascular, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), especialmente si se combinan medicamentos que afectan a este sistema (ver sección 4.5). Por tanto, no se recomienda el bloqueo dual del sistema reninaangiotensina-aldosterona que se produce al combinar un antagonista del receptor de la angiotensina II con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o aliskiren. La combinación con aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²). INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Otros antihipertensivos pueden aumentar la acción hipotensora de losartán. El uso concomitante con otras sustancias que pueden inducir hipotensión como efecto adverso (como antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, baclofeno y amifostina) puede aumentar el riesgo de hipotensión. Losartán se metaboliza principalmente por el citocromo P450 (CYP) 2C9 dando lugar al metabolito activo carboxiácido. El fluco-

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nazol (inhibidor de CYP2C9) disminuye en aproximadamente el 50% la exposición al metabolito activo, mientras que el tratamiento concomitante con losartán y rifampicina (inductor de enzimas relacionadas con el metabolismo) produce una reducción del 40% en la concentración plasmática del metabolito activo. Se desconoce la relevancia clínica de este efecto. Al igual que ocurre con otros medicamentos que bloquean la angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante con medicamentos que retienen potasio (p. ej. diuréticos ahorradores de potasio: amilorida, triamtereno, espironolactona) o que pueden aumentar los niveles de potasio (p. ej. heparina), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, puede provocar aumentos de los niveles plasmáticos de potasio. Por tanto, la administración conjunta con estos medicamentos no es aconsejable. Se han notificado casos de aumentos reversibles de las concentraciones plasmáticas de litio y toxicidad cuando se administra litio junto con inhibidores de la ECA. También se han notificado casos muy raros con antagonistas del receptor de la angiotensina II. La administración conjunta de litio y losartán debe realizarse con precaución. En los casos en que la administración de esta combinación se considere imprescindible se recomienda controlar los niveles plasmáticos de litio mientras dure el tratamiento concomitante. Cuando los antagonistas de la angiotensina II se administran junto con AINEs (p. ej. inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatorias, y AINEs no selectivos), puede producirse una reducción del efecto antihipertensivo. El uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II o diuréticos y AINEs puede conducir a una elevación del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo posible fallo renal agudo y un aumento de los niveles plasmáticos de potasio, especialmente en pacientes con función renal reducida preexistente. Esta combinación debe administrarse con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben ser adecuadamente hidratados y se debe vigilar su función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente de forma periódica. El bloqueo dual (p. ej. añadir un inhibidor de la ECA o aliskiren a un antagonista del receptor de la angiotensina II) debe limitarse a casos definidos individualmente con estrecha vigilancia de la presión arterial, la función renal y los electrolitos. En pacientes con enfermedad aterosclerótica establecida, insuficiencia cardiaca o con diabetes con daño en un órgano, el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona se asocia con una mayor frecuencia de hipotensión, síncope, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) cuando se compara con el uso de un fármaco único del sistema renina-angiotensina-aldosterona. No se debe coadministrar aliskiren con losartán en pacientes con diabetes o en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min.)

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA: Embarazo: Está contraindicado el uso de losartán durante el embarazo (ver sección 4.3). Las pacientes que estén planeando quedar en embarazo deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo para el que se haya establecido el perfil de seguridad de uso durante el embarazo. En caso de embarazo, el tratamiento con losartán debe interrumpirse de forma inmediata y, si se considera apropiado, debe iniciarse un tratamiento alternativo. Se sabe que la exposición al tratamiento con ARAII durante el segundo y tercer trimestres del embarazo induce fetotoxicidad en humanos (función renal disminuida, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia.) Lactancia: Dado que no hay información disponible sobre el uso de losartán durante la lactancia, el uso de losartán durante la lactancia está contraindicado. Son preferibles tratamientos alternativos con mejores perfiles de seguridad establecidos, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o niños prematuros.

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EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, al conducir o manejar maquinaria debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento antihipertensivo pueden aparecer mareos o somnolencia, en particular al inicio del tratamiento o cuando se aumente la dosis. REACCIONES ADVERSAS: Puede presentar ligero vértigo pasajero. La reacción adversa más frecuente con el uso de losartán es mareo. Se ordenan los efectos adversos de acuerdo a las frecuencias utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1000, <1/100); raras (>1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000), Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): Las siguientes reacciones adversas adicionales se producen con más frecuencia en pacientes que reciben losartán (frecuencias no conocidas): dolor de espalda, infección del tracto urinario, síntomas tipo gripal. Trastornos renales y urinarios: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se han notificado cambios en la función renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes de riesgo; estos cambios en la función renal pueden ser reversibles al interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4). SOBREDOSIS: Síntomas de intoxicación: Hay limitados datos con respecto a la sobredosis en humanos. La manifestación de sobredosis más probable sería hipotensión y taquicardia. Podría producirse bradicardia como estimulación parasimpática (vagal). Tratamiento de la intoxicación: Si se produjera hipotensión ortostática, debería instaurarse un tratamiento de apoyo. Las medidas dependen del momento en el que se tomó el medicamento y del tipo y gravedad de los síntomas. Debe darse prioridad a la estabilización del sistema cardiovascular. Después de la ingestión oral, está indicada la administración de una dosis suficiente de carbón activo. Después, debe realizarse un seguimiento cuidadoso de las constantes vitales. Las constantes vitales deben corregirse si fuera necesario. Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse mediante hemodiálisis.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II solos, código ATC: C09CA01. Losartán es un antagonista oral sintético del receptor de la angiotensina II (tipo AT1). La angiotensina II, un potente vasoconstrictor, es la principal hormona activa del sistema renina-angiotensina y un determinante importante de la fisiopatología de la hipertensión. La angiotensina II se une al receptor AT1 que se encuentra en muchos tejidos (p. ej. músculo vascular liso, glándula suprarrenal, riñones y corazón) y produce varias e importantes acciones biológicas, incluyendo vasoconstricción y liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferación de las células musculares lisas. Losartán bloquea selectivamente el receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto losartán como su metabolito farmacológicamente activo, el ácido carboxílico E-3174, bloquean todas las acciones fisiológicas importantes de la angiotensina II, independientemente de su origen o vía de síntesis. Losartán no tiene un efecto agonista ni bloquea otros receptores hormonales o canales de iones importantes en la regulación cardiovascular. Además, losartán no inhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. En consecuencia, no se produce potenciación de los efectos no deseados mediados por la bradicinina. Durante la administración de losartán, la supresión de la retroalimentación negativa que ejerce la angiotensina II sobre la secreción de renina da lugar a un aumento en la actividad de la renina plasmática. El aumento de la actividad de la renina plasmática

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produce elevaciones plasmáticas de la angiotensina II. Incluso a pesar de estos aumentos, se mantiene la acción antihipertensiva y la supresión de la concentración plasmática de aldosterona, lo que indica que se logra un bloqueo eficaz de los receptores de angiotensina II. Tras la interrupción del tratamiento con losartán, los valores de la actividad de la renina plasmática y de angiotensina II se redujeron en 3 días hasta alcanzar el valor basal. Tanto losartán como su metabolito activo principal tienen mayor afinidad por el receptor AT1 que por el receptor AT2. El metabolito activo es 10-40 veces más activo que losartán tomando como base la relación peso-peso.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Absorción: Tras la administración oral, losartán se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso, formando un metabolito activo, el ácido carboxílico, y otros metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica de los comprimidos de losartán es de aproximadamente el 33%. Las concentraciones máximas medias de losartán y de su metabolito activo se alcanzan al cabo de 1 hora y de 3-4 horas, respectivamente. Distribución: Tanto losartán como su metabolito activo se unen a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, en >99%. El volumen de distribución de losartán es de 34 litros. Biotransformación: Alrededor del 14% de una dosis de losartán administrada por vía oral o intravenosa se transforma en su metabolito activo. Después de la administración oral e intravenosa de losartán potásico marcado con 14C, la radiactividad del plasma circulante se atribuye principalmente a losartán y a su metabolito activo. Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos. Eliminación: La depuración/aclaramiento plasmático de losartán y de su metabolito activo es de unos 600 ml/min y 50 ml/min, respectivamente. El aclaramiento renal de losartán y de su metabolito activo es de unos 74 ml/min y 26 ml/min, respectivamente. Cuando se administra losartán por vía oral, alrededor del 4% de la dosis se elimina inalterado en la orina, y aproximadamente el 6% de la dosis se excreta en la orina en forma de metabolito activo. La farmacocinética de losartán y de su metabolito activo es lineal para dosis orales de losartán potásico de hasta 200 mg. Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo descienden poliexponencialmente, con una semivida terminal de unas 2 horas y de 6-9 horas, respectivamente. Durante la administración de una dosis de 100 mg una vez al día, ni losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma. Tanto la excreción biliar como la urinaria contribuyen a la eliminación de losartán y de sus metabolitos. En el hombre, tras una dosis oral/intravenosa de losartán marcado con 14C, aproximadamente el 35%/43% de la radiactividad se recupera en la orina, y el 58%/50% en las heces. Características en los pacientes: En pacientes hipertensos mayores, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo no son significativamente diferentes de las encontradas en pacientes hipertensos jóvenes. En mujeres hipertensas, las concentraciones plasmáticas de losartán son hasta 2 veces mayores que las observadas en varones hipertensos, mientras que en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo no hay diferencias entre hombres y mujeres. Las concentraciones plasmáticas de losartán no se modifican en pacientes con depuración/aclaramiento de creatinina superior a 10 ml/min. En comparación con pacientes con función renal normal, el AUC de losartán es aproximadamente 2 veces mayor en pacientes sometidos a hemodiálisis. Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo no se modifican en pacientes con insuficiencia renal o sometidos a hemodiálisis. Ni losartán ni su metabolito activo pueden ser eliminados por hemodiálisis. DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología general, genotoxicidad y potencial carcinógeno. En estudios de toxicidad a dosis repetidas, la administración de

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losartán produjo un descenso en los parámetros relacionados con los glóbulos rojos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), un aumento en el N-urea en plasma y aumentos ocasionales en la creatinina sérica, un descenso en el peso del corazón (sin relación histológica) y cambios gastrointestinales (lesiones en la membrana mucosa, úlceras, erosiones, hemorragias). Al igual que con otras sustancias que afectan directamente al sistema reninaangiotensina, se ha observado que losartán induce reacciones adversas en el desarrollo tardío del feto, lo que conduce a muerte y malformaciones fetales.

DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: LOSARTÁN 50 y 100 mg comprimidos (tabletas) recubiertos: croscarmelosa sódica, dióxido de silicio, lactosa spray dried, almidón parcialmente pregelatinizado, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, opadry II blanco 85F28751 (alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio, polietilenglicol 3000), agua purificada. Incompatibilidades: No se han reportado. Periodo de validez: LOSARTÁN 50 mg: 24 meses. LOSARTÁN 100 mg: 24 meses. No administrar luego de la fecha de expira indicada en el envase. Precauciones especiales de conservación: Conservar a temperatura no mayor a 30 ° C, protegido de la luz y la humedad. No administrar si observa el empaque dañado o deteriorado. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños.

PRESENTACIÓN: Naturaleza y contenido del envase LOSARTÁN 50 mg se presenta en caja x 3 blíster x 10 tabletas recubiertas c/u. Reg. San. HG4110413. LOSARTÁN 100 mg se presenta en caja x 30 comprimidos recubiertos + inserto. Reg. San. HG4480413. Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local (o se procederá a su devolución a la farmacia). Fecha de la revisión del texto: 31 de Diciembre de 2014. SAEC.GFR.16.08.0301a

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LOSARTÁN MK®

Tabletas recubiertas Antihipertensivo, Antagonista de los receptores de Angiotensina II (Losartán)

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA recubierta de LOSARTÁN MK® contiene Losartán Potásico 50 mg; excipientes c.s. Cada TABLETA recubierta de LOSARTÁN MK® contiene Losartán Potásico 100 mg; excipientes c.s. DESCRIPCIÓN: Es el primero del grupo de los antihipertensivos denominados Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARA II). Se puede utilizar solo o en combinación con otros

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agentes antihipertensivos: como con los diuréticos tiazídicos, los betabloqueadores y los bloqueadores de los canales del calcio de acción prolongada.

MECANISMO DE ACCIÓN: El Losartán bloquea las acciones fisiológicas de la Angiotensina II, incluyendo la vasoconstricción y el proceso de secreción de Aldosterona, antagonizando o bloqueando su receptor llamado AT1 (Receptor tipo 1 de la Angiotensina) en múltiples tejidos, incluyendo el músculo liso de los vasos sanguíneos y la glándula adrenal.

INDICACIONES: El LOSARTÁN MK® está indicado como antihipertensivo.

POSOLOGÍA: Se debe iniciar el tratamiento con 50 mg de LOSARTÁN MK® al día. Si al cabo de 3 a 6 semanas no se han obtenido resultados satisfactorios se puede incrementar la dosis a 100 mg al día. Los pacientes que vienen siendo tratados con diuréticos se deben iniciar con dosis de 25 mg al día. Únicamente los pacientes con falla hepática requieren un ajuste en la dosis, los pacientes con falla renal y los adultos mayores no lo requieren.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad al medicamento. Contraindicado en el embarazo o cuando se supone su existencia y en la lactancia. No indicado en niños menores de 15 años. Se puede presentar ligero vértigo pasajero. La combinación de aliskireno con IECA o ARA II en pacientes con insuficiencia renal moderada-grave o diabetes está contraindicada. No utilizar terapia combinada con medicamentos que actúan sobre el SRA (IECA, ARA II o aliskireno), excepto en aquellos casos que se considere imprescindible. En estos casos, el tratamiento debe llevarse a cabo bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de este tipo de pacientes, vigilando estrechamente la función renal, el balance hidroelectrolítico y la tensión arterial. PRECAUCIONES: Se debe evitar su uso o usar una dosis menor, en pacientes con depleción del volumen; se debe corregir la depleción primero. Se debe tener precaución en pacientes con falla renal o estenosis aórtica/mitral significativa. Se debe usar con precaución en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal; el área bajo la curva del Losartán es 50% mayor con depuración de creatinina < 30 ml/min. El Losartán puede no reducir el riesgo de accidente cerebro vascular en pacientes de raza negra. Se debe usar con precaución en pacientes con daño hepático, puede necesitar un ajuste de la dosis. No se ha establecido la seguridad y eficacia del Losartán en niños.

EVENTOS ADVERSOS: Durante la terapia se han observado: Dolor del pecho, fatiga, hipoglucemia, diarrea, infección del tracto urinario, anemia, tos, hipotensión, fiebre, hipoestesia, insomnio, mareo, hiperkalemia, aumento de peso, dispepsia, dolor abdominal, gastritis, náuseas, bronquitis, congestión nasal, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, ligero vértigo pasajero. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Aumento del efecto: La cimetidina puede aumentar en un 18% la absorción de Losartán (efecto clínico desconocido). El riesgo de hiperkalemia puede aumentarse con suplementos/sales de potasio, con el cotrimoxazol, los inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina, los diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona, triamtereno). El Losartán puede aumentar el riesgo de toxicidad del litio. Disminución del efecto: Inductores de CIP2C8/9 pueden disminuir los efectos/niveles del Losartán (incluye carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifapentine, secobarbital). Los antiinflamatorios no esteroideos pueden disminuir la eficacia del Losartán.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría C. Estudios en animales han mostrado un efecto adverso sobre el feto y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sin

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embargo los beneficios permiten utilizar el fármaco a pesar de sus riesgos potenciales. Categoría D (tercer trimestre): Existe evidencia de riesgo fetal humano, basados en información de reacciones adversas de estudios o experiencias de investigación clínica o de postcomercialización en humanos, pero beneficios potenciales de su uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a pesar de los riesgos potenciales. Se desconoce si se excreta en la leche materna. No se debe utilizar en la lactancia. RECOMENDACIONES GENERALES: Conservar a temperatura inferior a 30ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños. Medicamento de venta con receta médica. No usar este producto una vez pasada la fecha de vencimiento o caducidad.

PRESENTACIONES: LOSARTÁN MK®, Caja por 15 tabletas recubiertas de 50 mg (Reg. San. Nº 02673-MAC-05-03). LOSARTÁN MK®, Caja por 15 tabletas recubiertas de 100 mg (Reg. San. Nº HG5970713). Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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LOSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA MK® Tabletas Antihipertensivo, antagonista de los receptores de angiotensina II, diurético tiazida (Losartán + Hidroclorotiazida) COMPOSICIÓN: Cada TABLETA recubierta de LOSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA MK® 50 mg/12,5 mg contiene Losartán Potásico 50 mg, Hidroclorotiazida 12,5 mg; excipientes c.s. Cada TABLETA de LOSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA MK® 100 mg/25 mg contiene Losartán Potásico 100 mg, Hidroclorotiazida 25 mg; excipientes c.s. Cada TABLETA recubierta de LOSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA MK® 100 mg/12,5 mg contiene Losartán Potásico 100 mg; Hidroclorotiazida 12,5 mg; excipientes c.s.

DESCRIPCIÓN: LOSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA MK® asocia un antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARA II) como es el losartán y la hidroclorotiazida un diurético antihipertensivo del grupo de las tiazidas, que actúa sobre el volumen sanguíneo a nivel renal y hace que disminuya la presión arterial. Esta asociación, se convierte en un medicamento ideal en aquellos pacientes que no responden adecuadamente a un ARA II como al losartán cuando se utiliza en monoterapia. MECANISMO DE ACCIÓN: El losartán bloquea las acciones fisiológicas de la angiotensina II, incluyendo la vasoconstricción y el proceso de secreción de aldosterona, antagonizando o bloqueando su receptor llamado AT1 (receptor tipo 1 de la angiotensina) en múltiples tejidos, incluyendo el músculo liso de los vasos sanguíneos y la glándula adrenal. El mecanismo del efecto antihipertensivo de las tiazidas no se ha esclarecido completamente. La hidroclorotiazida aumenta la excreción de sodio, cloro y agua al interferir con el transporte de

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los iones de sodio a través del epitelio tubular renal. Aumenta la excreción de potasio secundariamente al incrementar la concentración de sodio en el sitio de intercambio de sodio-potasio en el túbulo distal. En dosis terapéuticas máximas todas las tiazidas son aproximadamente iguales en su eficacia diurética. La coadministración con un fármaco Antagonista de los Receptores de la angiotensina II (ARA II) tiende a revertir la pérdida de potasio asociada con los diuréticos tiazídicos.

INDICACIONES: LOSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA MK® está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial en los pacientes en que sea apropiado el tratamiento combinado y como alternativa en el tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes que no responden adecuadamente a la monoterapia.

POSOLOGÍA: Dosis inicial: 1 tableta de LOSARTÁN+ HIDROCLOROTIAZIDA MK® 50 mg/12,5 mg por vía oral, una vez al día. Dosis de mantenimiento: Si la presión arterial permanece sin controlar, después de 3 semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse y administrarse LOSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA MK® 100 mg/25 mg, una vez al día.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad al medicamento o a sus componentes, anuria, pacientes hipersensibles a otros medicamentos sulfonamídicos, mujeres en embarazo y lactancia, menores de 18 años, pacientes con daño hepático y/o renal. La combinación de aliskireno con IECA o ARA II en pacientes con insuficiencia renal moderada-grave o diabetes está contraindicada. No utilizar terapia combinada con medicamentos que actúan sobre el SRA (IECA, ARA II o aliskireno), excepto en aquellos casos que se considere imprescindible. En estos casos, el tratamiento debe llevarse a cabo bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de este tipo de pacientes, vigilando estrechamente la función renal, el balance hidroelectrolítico y la tensión arterial.

PRECAUCIONES: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona se pueden esperar cambios en la función renal de los individuos susceptibles. En los pacientes cuya función renal depende de la actividad del sistema reninaangiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal de uno o de ambos riñones o pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave), el tratamiento con otros fármacos que afectan este sistema se ha asociado con oliguria y/o azoemia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda y/o el fallecimiento.

EVENTOS ADVERSOS: Durante la terapia se han observado: Cardiovasculares: Palpitaciones, efectos ortostáticos, angina de pecho, arritmias (fibrilación auricular, bradicardia sinusal, taquicardia, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular), accidente cerebrovascular, hipotensión, infarto de miocardio, bloqueo AV de segundo grado (losartán), hipotensión ortostática (hidroclorotiazida). Sistema Nervioso Central: Mareos, síncope, ansiedad, ataxia, confusión, depresión, hiperestesia, insomnio, disminución de la libido, pérdida de memoria, migraña, nerviosismo, trastornos de pánico, parestesias, neuropatía periférica, trastornos del sueño, somnolencia, temblores, vértigo (losartán), inquietud (hidroclorotiazida). Dermatológicos: Erupción cutánea, alopecia, dermatitis, sequedad de la piel, equimosis, eritema, enrojecimiento, fotosensibilidad, prurito, sudoración, urticaria (losartán), fotosensibilidad, vasculitis urticaria, necrotizante (vasculitis y vasculitis cutánea), eritema multiforme (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis exfoliativa (necrólisis por ejemplo, epidérmica tóxica), púrpura (hidroclorotiazida). Organos de los sentidos: Visión borrosa, ardor/escozor en los ojos, conjuntivitis, disminución de la agudeza visual, alteración del gusto, tinnitus (losartán), visión borrosa transitoria. Gastrointestinales: Dolor abdominal, anorexia, estreñimiento, dolor dental, sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, gastritis, vómito (losartán), pancreatitis, sialoadenitis, calambres, irritación gástrica (hidroclorotiazida). Genitourinarios:

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

Impotencia, nocturia, aumento de la frecuencia urinaria, infección del tracto urinario (losartán), glucosuria, insuficiencia renal, disfunción renal, nefritis intersticial (hidroclorotiazida). Hematológicos: Anemia (losartán), anemia aplásica, agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica, trombocitopenia (hidroclorotiazida). Hepáticos: Ictericia (ictericia colestática intrahepática) (hidroclorotiazida). Metabólicos: Edema, gota (losartán), hiperglucemia, hiperuricemia (hidroclorotiazida). Respiratorios: Sinusitis, tos, congestión nasal, angioedema, molestias en la faringe, rinitis, infección del tracto respiratorio superior, disnea, epistaxis, congestión respiratoria (losartán), dificultad respiratoria (por ejemplo, neumonitis, edema pulmonar) (hidroclorotiazida).

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Aumento del efecto/tóxico: La cimetidina puede aumentar en un 18% la absorción del losartán (efecto clínico desconocido). El riesgo de hiperkalemia puede aumentarse con suplementos/sales de potasio, con el cotrimoxazol, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona, triamterene). El losartán puede aumentar el riesgo de toxicidad del litio. Disminución del efecto: Inductores de CIP2C8/9 pueden disminuir los efectos/niveles del losartán (incluye carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifapentine, secobarbital). Los antiinflamatorios no esteroideos pueden disminuir la eficacia del losartán. Cuando se administran los siguientes fármacos simultáneamente con la hidroclorotiazida pueden ocurrir: • Alcohol, barbitúricos, o narcóticos: Potencialización de la hipotensión ortostática. • Medicamentos antidiabéticos (medicamentos orales e insulina): Puede ser requerido un ajuste a la dosis de los medicamentos antidiabéticos. • Otros medicamentos antihipertensivos (bloqueadores adrenérgicos ganglionares o periféricos): Efecto aditivo o potencialización. • Colestiramina: La absorción de la hidroclorotiazida es incompleta en la presencia de resinas de intercambio iónico. • Corticosteroides, ACTH: Depleción electrolítica, particularmente hipokalemia. • Aminas presoras (por ejemplo norepinefrina): Posible respuesta disminuida a las aminas presoras. • Relajantes musculoesqueléticos: Posible aumento de la respuesta a los relajantes musculares. • Litio: No debe administrarse con diuréticos. Los medicamentos diuréticos disminuyen la depuración renal del litio y producen un aumento en el riesgo de toxicidad por litio. • AINEs: En algunos pacientes, la administración de AINEs pueden reducir el efecto diurético, natriurético y antihipertensivo, de los diuréticos tiazídicos. • La hidroclorotiazida puede interactuar con diazóxido y debe ser monitoreada la glucosa sanguínea, los niveles séricos de ácido úrico y la presión sanguínea. • Los fármacos empleados durante una cirugía que causen efectos relajantes musculares no despolarizantes, los preanestésicos y los anestésicos (por ejemplo, tubocurarina) pueden ser potenciados por la hidroclorotiazida. Un ajuste de la dosis puede ser necesario. Estos deben ser administrados en dosis reducidas y si es posible retirar la hidroclorotiazida una semana antes de la cirugía.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría D (tercer trimestre): Existe evidencia de riesgo fetal humano, basados en información de reacciones adversas de estudios o experiencias de investigación clínica o de postcomercialización en humanos, pero beneficios potenciales de su uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a pesar de los riesgos potenciales. Como todos los medicamentos que actúan sobre el sistema reninaangiotensina-aldosterona, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, están contraindicados en el segundo y tercer trimestre. Las tiazidas cruzan la barrera placentaria y pueden producir ictericia y

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pancreatitis en los fetos o neonatos. LOSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA MK® no se recomienda utilizar durante la lactancia ya que la hidroclorotiazida que contiene, es excretada en la leche materna; por lo que se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o suspender la administración del fármaco durante este periodo.

RECOMENDACIONES GENERALES: Almacenar en un lugar seco a temperatura menor a 30 ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños. Medicamento de venta con fórmula médica. No usar este producto una vez pasada la fecha de vencimiento o caducidad.

PRESENTACIONES: LOSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA MK® 100 mg/25 mg, caja por 15 tabletas (Reg. San. No. HG2071012). LOSARTÁN+ HIDROCLOROTIAZIDA MK® 50 mg/12,5 mg, caja por 15 tabletas (Reg. San. No. HG2081012). LOSARTÁN+ HIDROCLOROTIAZIDA MK® 100 mg/12,5 mg, caja por 15 tabletas (Reg. San. No. HG5530613). Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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LOTRIAL®

Comprimidos/Ampollas

COMPOSICIÓN: LOTRIAL COMPRIMIDOS 5 mg. Cada comprimido contiene: Enalapril maleato 5 mg. Excipientes, c.s. LOTRIAL COMPRIMIDOS 10 mg. Cada comprimido contiene: Enalapril maleato 10 mg. LOTRIAL COMPRIMIDOS 20 mg. Cada comprimido contiene: Enalapril maleato 20 mg. LOTRIAL FRASCO-AMPOLLA. Contiene: Enalapril 2.5 mg. INDICACIONES: LOTRIAL está indicado en todos los grados de hipertensión arterial esencial e insuficiencia cardiaca congestiva.

CONTRAINDICACIONES: LOTRIAL está contraindicado en los individuos con antecedentes de hipersensibilidad al enalapril. En raras ocasiones el enalapril puede producir reacciones alérgicas cutáneas o edema angioneurótico. Se ha observado con muy poca frecuencia: Mareos, cefaleas, astenia y náuseas que no obligaron en general a suspender el tratamiento. Otras reacciones adversas incluyeron hipotensión e hipotensión ortostática. En pacientes con función renal normal tratados con diuréticos se observó pequeña y transitoria elevación de la uremia, creatininemia y enzimas hepáticas, valores que vuelven a la normalidad al reducir la dosis o suspender la medicación. REACCIONES ADVERSAS: Enalapril puede producir reacciones alérgicas cutáneas, tos o edema angioneurótico. Se han observado con muy poca frecuencia: Mareos, cefaleas, astenia y náuseas que no obligan en general a suspender el medicamento. Otras reacciones adversas incluyeron hipotensión e hipotensión ortostática. No administrar en niños pequeños.

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INTERACCIONES: En caso de asociarse a otros medicamentos hipotensores, especialmente diuréticos, puede resultar una potenciación de la acción del medicamento, por lo que la asociación debe realizarse con prudencia.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Vía oral: Hipertensión arterial: 10 a 40 mg por día. Insuficiencia cardiaca: Se administrarán 5 mg por día aumentando, si es necesario la dosis progresivamente hasta 20 mg por día, repartidos en 1 ó 2 tomas. En todos los casos se aconseja comenzar con una dosis pequeña e incrementarla hasta lograr la acción terapéutica deseada. La iniciación de la terapéutica puede realizarse con: DOSIS INICIAL DOSIS HABITUAL Hipertensión Arterial Leve

Hipertensión Arterial Moderada Hipertensión Arterial Grave Insuficiencia Cardiaca

5 mg

Una vez al día

20 mg

Una vez al día

10 mg 20 + 20 mg 5 mg

Una vez al día Una vez al día Una vez al día

Vía parenteral: En la hipertensión arterial: Iniciar con 1,25 mg (1/2 frasco ampolla: 1 ml) por vía intravenosa lenta (no menos de 5 minutos). La respuesta clínica aparece a los 15 minutos, pero el efecto máximo se alcanza a las 4 horas. En caso de respuesta incompleta pueden incrementarse las dosis hasta 5 mg. La dosis de mantenimiento habitual es 1,25 mg (1 ml) por vía intravenosa cada 6 horas, llegando en caso necesario a administrarse hasta 5 mg cada 6 horas. Si bien se han utilizado hasta 80 mg por día. La experiencia en dosis superiores con 20 mg por día es insuficiente, por lo que debe considerarse como dosis diaria habitual de 5 a 20 mg. En la insuficiencia cardiaca: La dosis inicial es de 1,25 mg intravenosa (1 ml) y las subsiguientes de acuerdo con la respuesta hemodinámica, cada 6 a 12 horas. En enfermos renales: la dosis de 1,25 mg (1 ml) cada 6 horas se utiliza cuando el clearance de creatinina es de 30 ml/min (creatinina sérica aproximadamente de 3 mg/dl). Cuando el clearance de creatinina es menor de 30 ml/min (más de 3 mg/dl de creatinina) la dosis inicial es de 0,625 mg (1/4 de frasco ampolla: 0,5 ml), ajustándose según la respuesta clínica (repetir a la hora 0,625 mg si la respuesta es insuficiente y continuar con 1,25 mg cada 6 horas). En pacientes dializados: 0,625 mg cada 6 horas. En enfermos bajo tratamiento diurético, la dosis inicial será de 0,625 mg, repetido en caso de respuesta insuficiente a la droga. LOTRIAL inyectable intravenoso puede ser administrado directamente sin diluir o diluido en 50 ml de cualquiera de las siguientes soluciones: dextrosa al 5% o solución dextrosa al 50% en Ringer lactato. Para el pasaje del tratamiento por vía intravenosa a vía oral la dosis inicial recomendada es: Pacientes sin insuficiencia renal y pacientes con insuficiencia renal y clearance de creatinina mayor de 30 ml: 5 mg/día; pacientes con insuficiencia renal y clearance de creatinina menor de 30 ml o pacientes bajo tratamiento con diuréticos que han respondido a las dosis de LOTRIAL I.V. de 0,625 mg cada 6 horas: 2,5 mg/día. Estas dosis deberán ajustarse posteriormente de acuerdo con la respuesta terapéutica.

PRECAUCIONES: Se recomienda precaución en el uso de LO TRIAL en pacientes seleccionados de sodio, en quienes la primera dosis aún pequeña puede causar hipotensión fotostática. Este riesgo es mayor en pacientes con insuficiencia cardiaca, en quienes es frecuente la disminución del nivel de sodio, por tratamientos previos con diuréticos. En general, compensado el déficit de sodio, es posible reiniciar sin inconvenientes la administración del LOTRIAL. Se deberá tener precaución en pacientes con insuficiencia renal. Las dosis habitualmente útiles por día son las siguientes: Para insuficiencia renal con claréame de creatinina

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entre 30 y 80 ml/min, 10 mg de LOTRIAL por día; claréame de creatinina entre 10 y 30 ml/min, 5 mg de LOTRIAL por día. Durante la cirugía y la anestesia debe vigilarse la aparición de hipotensión arterial que puede ser corregida por expensares de volumen. No se aconseja la administración de LOTRIAL durante el embarazo y la lactancia, pues no hay experiencia suficiente con el medicamento durante dichos periodos. SOBREDOSIFICACIÓN: La hipotensión arterial que resultare eventualmente de la sobredosificación de LOTRIAL se puede tratar con infusión intravenosa de solución salina y/o angiotensina II.

PRESENTACIONES: LOTRIAL comprimidos 5 mg: Envases con 20 comprimidos. LOTRIAL comprimidos 10 mg: Envases con 20 comprimidos. LOTRIAL comprimidos 20 mg: Envases con 30 comprimidos. LO TRIAL inyectable intravenoso 2,5 mg/ml: Envase con 1 frasco-ampolla, conteniendo 2 ml. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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LOTRIAL D® Comprimidos

COMPOSICIÓN: Cada COMPRIMIDO contiene: Enalapril maleato, 10 mg; hidroclorotiazida, 25 mg; excipientes, c. s. ACCIÓN TERAPÉUTICA: LOTRIAL-D es una combinación de eficaces anti-hipertensivos.

CONTRAINDICACIONES: LOTRIAL-D está contraindicado en los individuos con antecedentes de hipersensibilidad al enalapril, la hidroclorotiazida o los derivados sulfanilamídicos y en la encefalopatía hepática, en caso de anuria, hiperaldosteronismo primario y en presencia de estenosis de la arteria renal y aórtica.

REACCIONES ADVERSAS: Enalapril puede producir reacciones alérgicas cutánea, tos o edema angioneurótico. Se han observado con muy poca frecuencia: Mareos, cefaleas, astenia y náuseas que no obligan en general a suspender el medicamento. Otras reacciones adversas incluyeron hipotensión e hipotensión ortostática. En pacientes con función renal normal tratados con diuréticos se observó pequeña y transitoria elevación de la uremia, creatininemia y enzimas hepáticas, valores que vuelven a la normalidad al reducir la dosis o suspender la medicación. No administrar en niños pequeños.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Posología habitual: 1 comprimido: 10 mg de enalapril mas 25 mg de hidroclorotiazida. UNA VEZ AL DÍA. En caso de ser necesario puede aumentarse la dosis hasta un máximo de 2 comprimidos por día. En aquellos pacientes que recibiendo la dosis máxima de 2 comprimidos diarios es necesario un mayor control, se deberá indicar dosis adicionales de enalapril o el agregado de otros agentes antihipertensivos no diuréticos.

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que recibiendo la dosis máxima de 2 comprimidos diarios es necesario un mayor control, se deberá indicar dosis adicionales de enalapril o el agregado de otros agentes antihipertensivos no diuréticos. PRECAUCIONES: Se recomienda precaución en el uso de LOTRIAL-D en pacientes deplecionados de sodio, en quienes la primera dosis aún pequeña puede causar hipotensión ortostática. En los enfermos con insuficiencia hepática se vigilará estrechamente la aparición de signos de encefalopatía, que obligan a la suspensión inmediata del medicamento. Se deberá tener precaución en pacientes con insuficiencia renal. Durante la cirugía y la anestesia debe vigilarse la aparición de hipotensión arterial que puede ser corregida por expansores de volumen. No se aconseja la administración de LOTRIAL-D durante el embarazo y la lactancia, pues no hay experiencia suficiente con el medicamento durante dichos periodos. PRESENTACIÓN: LOTRIAL-D Comprimidos: Envases con 30 comprimidos. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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LOVASTATINA GENFAR® Tabletas 20 mg Hipolipemiante, hipocolesterolemiante (Lovastatina)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Disminución de las concentraciones elevadas de colesterol total y colesterol de las LDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria, cuando ha sido insuficiente la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas solas. Lovastatina reduce el colesterol total y el colesterol de las LDL y aumenta el colesterol de las HDL, por lo que disminuye las relaciones colesterol total/colesterol de HDL y colesterol de LDUcolesterol de HDL. Disminución de las concentraciones elevadas de colesterol en pacientes con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia combinadas, cuando la hipercolesterolemia es la anormalidad más importante. Tratamiento de la aterosclerosis coronaria, para retardar la progresión de las lesiones. Lovastatina es la forma lactona inactiva del hidroxiácido abierto correspondiente, que es un potente inhibidor de la síntesis endógena de colesterol y, por lo tanto, un agente que disminuye el colesterol. Lovastatina ha sido estudiado en el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria cuando la dieta sola ha resultado insuficiente. Lovastatina fue sumamente eficaz para reducir el colesterol total y el colesterol de las LDL en las formas familiar heterocigótica y no familiar de hipercolesterolemia y en la hiperlipemia mixta con aumento excesivo del colesterol. La respuesta terapéutica fue considerable a las dos semanas, llegó a su máximo en cuatro a seis semanas, y se ha mantenido al continuar el tratamiento. Al suspender la administración de Lovastatina, las concentraciones de colesterol total han vuelto a sus valores anteriores al tratamiento. Se ha comprobado que Lovastatina es eficaz en la hipercolesterolemia primaria de pacientes con diabetes dependiente de la insulina (tipo 1) o no dependiente de la insulina (tipo 11), no complicada y bien controlada. Las disminuciones de los lípidos plasmáticos fueron similares a las obtenidas en pacientes no diabéticos, y no se alteró el control de la glucosa. En los ensayos clínicos, Lovastatina solo o asociado con colestipol, retardó la progresión de la aterosclerosis coronaria.

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FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Después de su absorción gastrointestinal, Lovastatina se convierte rápidamente por hidrólisis en el hidroxiácido abierto, el cual es un inhibidor competitivo de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), enzima que cataliza un paso temprano y limitante de la rapidez en la biosíntesis del colesterol. Como resultado, en los estudios clínicos Lovastatina redujo las concentraciones plasmáticas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), y colesterol de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Además, Lovastatina aumentó moderadamente el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y disminuyó los triglicéridos del plasma. La forma activa de la Lovastatina es un inhibidor específico de la reductasa de la HMG-CoA, la enzima que cataliza la conversión de la HMG-CoA en mevalonato. Como esta conversión es un paso temprano en el proceso de la biosíntesis del colesterol, no es de esperarse que el tratamiento con Lovastatina cause una acumulación de esteroles potencialmente tóxicos. Además, la HMG-CoA se vuelve a transformar rápidamente en acetil-CoA, que participa en muchos procesos biosíntéticos del organismo. La Lovastatina es una lactona que in vivo es convertida rápidamente por hidrólisis en el beta-hidroxiácido correspondiente, el cual es un potente inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA. Esta inhibición de la reductasa es la base para determinar en los estudios farmacocinéticos los metabolitos del 13-hidroxiácido (inhibidores activos) y, después de la hidrólisis de la base, los inhibidores activos más los inhibidores latentes (inhibidores totales) presentes en el plasma tras la administración de Lovastatina. En el hombre, después de la administración de una dosis oral de Lovastatina marcada con 14C, 10% de la dosis fue excretada con la orina y 83% con las heces. Esta última parte representa los equivalentes del medicamento absorbido que fueron excretados con la bilis y el medicamento no absorbido. La absorción de la Lovastatina, calculada en relación con una dosis intravenosa de referencia en cuatro especies de animales, fue en promedio de alrededor del 30% de la dosis oral administrada: Estudios realizados en perros indicaron que la disponibilidad del medicamento absorbido hacia la circulación general estaba limitada por una considerable extracción de primer paso en el hígado, su punto primario de acción, con excreción posterior de equivalentes del medicamento en la bilis. En un estudio con dosis únicas en cuatro pacientes hipercolesterolémicos se calculó que menos del 5% de una dosis oral de Lovastatina llegaba a la circulación general en forma de inhibidores activos. Más de 95% de la Lovastatina y de su metabolito 13-hidroxiácido se unen a las proteínas plasmáticas humanas. Los estudios en animales demostraron que la Lovastatina atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria. Los principales metabolitos activos de la Lovastatina que se encuentran en el plasma humano son el 13-hidroxiácido y sus derivados 6'-hidroxi-, 6'-hidroximetily 6'-hexametilen. Tanto los inhibidores activos como los totales alcanzaron sus concentraciones plasmáticas máximas dos a cuatro horas después de la administración de la dosis. Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores aumentaron linealmente con la dosis hasta los 120 mg de Lovastatina. Con un régimen de dosificación de una dosis al día, las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales entre las dosis alcanzaron estado de equilibrio entre el segundo y el tercer días de tratamiento y fueron en promedio unas 1,5 veces mayores que las producidas por una dosis única. Cuando la Lovastatina fue administrada en ayunas, las concentraciones plasmáticas de los inhibidores tanto activos como totales fueron en promedio aproximadamente 33% menores que las que se encontraron cuando se administró la Lovastatina inmediatamente después de una comida estándar de prueba. En un estudio en pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina de 10-30 mUmin), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de Lovastatina fueron aproximadamente el doble que las obtenidas en voluntarios sanos.

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CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto. Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas. Embarazo y lactancia (véase también precauciones o restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Empleo durante el embarazo: Lovastatina está contraindicada durante el embarazo. La aterosclerosis en un proceso crónico, y la suspensión de la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre el resultado del tratamiento prolongado de la hipercolesterolemia primaria. Además, el colesterol y otras sustancias que se forman durante su biosíntesis son componentes esenciales para el desarrollo fetal, incluyendo la síntesis de esteroides y de las membranas celulares. Como los inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA disminuyen la biosíntesis de colesterol y posiblemente de otras sustancias que se forman durante ese proceso, Lovastatina puede causar daños al feto si se administra a una mujer embarazada. Se han recibido algunos reportes de anomalías congénitas en recién nacidos, cuyas madres fueron tratadas durante el embarazo con inhibidores de la reductasa de la HMGCoA (véase contraindicaciones). Sólo se debe administrar Lovastatina a una mujer que puede embarazarse cuando es muy poco probable que esto ocurra. Si la paciente se embaraza mientras está tomando Lovastatina, se debe suspender la administración del medicamento e informar a la paciente sobre el peligro potencial para el feto. Madres lactantes: no se sabe si Lovastatina es excretada en la leche humana. Como muchos medicamentos sí son excretados por esa vía, y debido al riesgo de efectos colaterales graves, las madres que están tomando Lovastatina no deben amamantar a sus hijos (véase contraindicaciones).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Lovastatina es generalmente bien tolerada; la mayor parte de los efectos colaterales observados han sido leves y pasajeros. En los estudios clínicos controlados, los efectos colaterales (considerados posible, probable o claramente relacionados con el medicamento) que tuvieron una frecuencia mayor de 1 % fueron: flatulencia, diarrea, estreñimiento, náuseas, dispepsia, mareo, visión borrosa, cefalea, calambres musculares, mialgias, erupción cutánea y dolor abdominal. En los pacientes que recibieron medicamentos testigos activos, la frecuencia de los efectos colaterales gastrointestinales fue similar o mayor. Otros efectos colaterales, que ocurrieron en 0,5 al 1,0% de los pacientes fueron: fatiga, prurito, sequedad de boca, insomnio, trastornos del sueño y disgeusia. Ha habido raros casos de miopatía y de rabdomiólisis. En la extensión de la evaluación clínica de la Lovastatina durante 48 semanas en la que se comparó la Lovastatina con un placebo, las reacciones adversas notificadas fueron similares a las de los estudios iniciales, y su frecuencia no fue significativamente diferente con Lovastatina y con el placebo. Desde la salida del medicamento al mercado se han observado los siguientes efectos colaterales adicionales: hepatitis, ictericia colestática, vómito, anorexia, parestesias, trastornos psíquicos incluyendo ansiedad, necrólisis epidérmica tóxica y eritema multiforme, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson. En raros casos se ha observado un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido uno o más de los siguientes trastornos: Anafilaxis, edema angioneurótico, síndrome lupoide, polimialgia reumática, vasculitis, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, anemia hemolítica, prueba de anticuerpos antinucleares positiva, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, escalofríos, disnea y malestar general.

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Medicamentos inmunosupresores, Gemfibrozil, Niacina (ácido nicotínico), Eritromicina: (véase precauciones, efectos musculares) Derivados cumarínicos: en algunos pacientes que ya están tomando anticoagulantes cumarínicos, la coadministración de Lovastatina puede aumentar más el tiempo de protrombina. Por lo tanto, en esos pacientes se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con Lovastatina, y después a los intervalos usualmente recomendados durante el empleo de esos anticoagulantes. Antipirina: la antipirina sirve de modelo de los medicamentos que son metabolizados por el sistema enzimático microsómico del hígado (sistema del citocromo P-450). Dado que Lovastatina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la antipirina, no es de esperarse que tenga interacciones con otros medicamentos por ese mecanismo. Propanolol: en voluntarios sanos, no hubo ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica de importancia clínica tras la administración concomitante de dosis únicas de Lovastatina y de Propanolol. Digoxina: en pacientes con hipercolesterolemia, la administración concomitante de Lovastatina y Digoxina no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de esta última. Otros tratamientos concomitantes: en los estudios clínicos se administró Lovastatina al mismo tiempo que inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina E.C.A., bloqueadores 13 bloqueadores de la entrada del calcio, diuréticos, agentes antiinflamatorios no asteroides o medicamentos hipoglucemiantes (Clorpropamida, Glipizida, Gliburida, Insulina), y no hubo ningún indicio de interacciones adversas de importancia clínica. ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han observado en raros casos aumentos marcados y persitentes de las transaminasas séricas (véase precauciones), y otras anormalidades de las pruebas de funcionamiento hepático como aumentos de la fosfatasa alcalina y de la bilirrubina. También se han observado aumentos de la fosfocinasa de la creatina en el suero (atribuibles a la fracción no cardiaca de esa enzima), que por lo general han sido leves y pasajeros y sólo rara vez considerables (véase precauciones, efectos musculares).

PRECAUCIONES Y RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Efectos hepáticos: en los ensayos clínicos iniciales, unos cuantos pacientes presentaron aumentos marcados de las transaminasas (hasta más del triple del límite superior de los valores normales) tres a doce meses después de iniciar el tratamiento con Lovastatina, pero sin ictericia ni ningún otro síntoma o signo. No hubo ningún indicio de hipersensibilidad. Una biopsia de hígado realizada en uno de esos casos mostró hepatitis focal leve. Algunos de esos pacientes tenían pruebas de funcionamiento hepático anormales antes del tratamiento con Lovastatina y/o consumían cantidades considerables de alcohol. En los casos en que se interrumpió o suspendió la administración del medicamento al aumentar las transaminasas, incluyendo aquel en que se hizo biopsia de hígado, las concentraciones de las transaminasas disminuyeron lentamente hasta sus valores anteriores al tratamiento. En una extensión de la evaluación clínica de la Lovastatina durante 48 semanas en 8.245 pacientes, la frecuencia de los aumentos marcados de las transaminasas (a más del triple del límite superior de los valores normales) en pruebas sucesivas fue de 0, 1 % con el placebo, y de 0, 1 % con 20 mg diarios de Lovastatina, 0,9% con 40 mg diarios, y 1,5% con 80 mg diarios (véase farmacología clínica). Se recomienda medir las transaminasas antes de m1c1ar el tratamiento y periódicamente durante este, en particular en los pacientes que tienen pruebas de funcionamiento hepático anormales y/o consumen mucho alcohol.

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Si las concentraciones de las transaminasas séricas aumentan hasta más del triple del límite superior de sus valores normales, se debe comparar el riesgo potencial de continuar la administración de Lovastatina con los beneficios que se espera obtener. Se debe repetir la medición de las transaminasas poco tiempo después, y si no han disminuido se debe suspender la administración del medicamento. Como ha sucedido con otros agentes reductores de los lípidos, durante el tratamiento con Lovastatina se han observado aumentos moderados (a menos del triple del límite superior de los valores normales) de las transaminasas séricas (véase reacciones secundarias y adversas). Esos aumentos aparecieron poco después de 1nic1ar en tratamiento con Lovastatina, generalmente fueron pasajeros, no se acompañaron de ningún síntoma y no hicieron necesario interrumpir el tratamiento. Lovastatina debe ser empleado con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa es una contraindicación para su uso (véase contraindicaciones). Efectos musculares: en los pacientes tratados con Lovastatina es común observar aumentos leves y pasajeros de la fosfoquinasa de la creatina, que generalmente no han tenido importancia clínica. También han aparecido mialgias durante el tratamiento. Ha habido raros casos de miopatía, por lo que se debe considerar esa posibilidad en cualquier paciente que presente mialgias difusas, hiperestesia o debilidad muscular y/o aumento considerable de la fosfocinasa de la creatina (valores diez veces mayores que el límite superior de los normales). Ha habido casos de rabdomiólisis intensa que precipitó una insuficiencia renal aguda. Si la fosfoquinasa de la creatina aumenta mucho o si se diagnostica o se sospecha una miopatía, se debe suspender la administración de Lovastatina. La mayor parte de los pacientes que presentaron miopatía, incluyendo la rabdomiólisis, estaban bajo tratamiento concomitante con inmunosupresores que incluían ciclosporina, con Gemfibrozilo, o con dosis de niacina (ácido nicotínico) reductoras de los lípidos. Algunos de esos pacientes tenían insuficiencia renal preexistente, generalmente como consecuencia de una diabetes de larga duración. Se ha observado rabdomiólisis con o sin deterioro renal en pacientes muy graves que recibieron al mismo tiempo Eritromicina y Lovastatina. En los ensayos clínicos iniciales presentaron miopatía en el transcurso de un año después de iniciar el tratamiento concomitante con Lovastatina aproximadamente 30% de los pacientes que estaban bajo tratamiento inmunosupresor que incluía ciclosporina, 5% de los que recibían Gemfibrozilo y 2% de los que tomaban niacina. No se sabe si sucede lo mismo con el uso concomitante de Lovastatina y otros fibratos. Por lo tanto, se deben considerar cuidadosamente los beneficios y los riesgos del empleo concomitante de Lovastatina y medicamentos inmunosupresores, fibratos, o dosis de Niacina (ácido nicotínico) reductoras de los lípidos. En los pacientes que recibieron Lovastatina sin esos tratamientos concomitantes, la frecuencia de miopatías fue de 0,1 % aproximadamente. En una extensión de la evaluación clínica de la Lovastatina durante 48 semanas, en la que se comparó Lovastatina con un placebo en 8.245 pacientes, ninguno de los que tomaron 20 mg diarios de Lovastatina presentó miopatía. Esta sí ocurrió (con síntomas musculares y concentraciones de fosfocinasa de la creatina más de diez veces mayores que el límite superior de las normales) en cinco pacientes (<0.1%) tratados con Lovastatina (uno con 40 mg diarios y cuatro con 40 mg dos veces al día). Casi ninguno (<0.1% ) de los pacientes de este estudio estaba bajo tratamiento concomitante con ciclosporina, Gemfibrozilo o dosis de niacina reductoras de los lípidos. En seis pacientes con trasplantes cardiacos bajo tratamiento concomitante con inmunosupresores que incluían ciclosporina y 20 mg diarios de Lovastatina, el promedio de las concentraciones plasmáticas de metabolitos activos de la Lovastatina aumentó

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aproximadamente al cuádruplo del valor esperado. La respuesta terapéutica también fue proporcionalmente mayor en relación con la dosificación empleada. Debido a una aparente relación entre las concentraciones plasmáticas aumentadas de metabolitos activos de la Lovastatina y la aparición de miopatía, la dosificación de Lovastatina en pacientes que están recibiendo inmunosupresores no debe ser mayor de 20 mg diarios (véase dosis y vía de administración). Aún con esta dosificación se deben comparar cuidadosamente los beneficios y los riesgos de emplear Lovastatina en pacientes bajo tratamiento con inmunosupresores. Se debe interrumpir temporalmente o suspender el tratamiento con Lovastatina en todo paciente que sufra un trastorno agudo intenso que sugiera una miopatía o que tenga un factor de riesgo que predisponga al desarrollo de insuficiencia renal en caso de ocurrir una rabdomiólisis, como infección aguda intensa, hipotensión arterial, operaciones de cirugía mayor, traumatismos, trastornos metabólicos, endocrinológicos o electrolíticos intensos, o trastornos convulsivos no controlados. Se debe recomendar a los pacientes que informen enseguida si sienten dolor, hiperestesia o debilidad muscular inexplicables, sobre todo si van acompañados de malestar general o fiebre. Evaluaciones oftalmológicas: en ausencia de cualquier tratamiento farmacológico, es de esperarse que la frecuencia de opacidades del cristalino aumente al paso del tiempo, como resultado del envejecimiento. Los datos actuales a largo plazo de los estudios clínicos no indican ningún efecto adverso de la Lovastatina sobre el cristalino humano. Empleo en niños: no se han determinado la seguridad ni la eficacia de Lovastatina en niños. Pacientes de edad avanzada: en un estudio controlado en pacientes mayores de 60 años, la eficacia de Lovastatina fue similar a la observada en el total de pacientes tratados y no hubo ningún aumento apreciable de la frecuencia de efectos adversos clínicos o de laboratorio. Hipercolesterolemia familiar homocigótica: en los raros casos de hipercolesterolemia familiar homocigótica Lovastatina fue menos eficaz, debido posiblemente a que esos pacientes no tienen receptores LDL funcionales. Al parecer, en estos pacientes homocigóticos es más probable que Lovastatina aumente las transaminasas séricas (véase reacciones secundarias y adversas). Hipertrigliceridemia: Lovastatina tiene sólo un efecto moderado para disminuír los triglicéridos, por lo que no está indicado cuando la hipertrigliceridemia es la anormalidad más importante (o sea, en las hiperlipemias de los tipos 1, IV y V). Carcinogénesis y mutagénesis: No se observó ningún indicio de efecto tumorigénico en un estudio de 24 meses en ratas que recibieron hasta 180 mg/kg/día de Lovastatina (157 veces mayor que la dosificación máxima recomendada en seres humanos [DMRH] de 80 mg diarios en una persona de 70 kg de peso). En un estudio sobre carcinogenicidad de 21 meses de duración en ratones, se observó un aumento significativo (p<0.05) de la frecuencia de carcinomas y adenomas hepatocelulares espontáneos a la dosificación de 500 mg/kg/ día de Lovastatina (aproximadamente 437 veces mayor que la DMRH). No se observaron cambios similares en la rata, ni en los ratones que recibieron dosificaciones de 20 y de 100 mg/kg/día (18 y 90 veces mayores que la DMRH, respectivamente). No se observó ningún indicio de mutagenicidad en una prueba microbiana de mutágenos en la que se usaron cepas mutantes de Salmonella typhimurium con o sin activación metabólica con hígado de rata o de ratón Tampoco se encontraron indicios de trastorno del material genético en una prueba de elución alcalina in vitro con hepatocitos de rata o de ratón, un estudio progresivo de mutación en células V79 de mamífero, un estudio de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino, y un estudio de aberración cromosómica in vivo en médula ósea de ratón. Estos datos indican que las alteraciones observadas en el estudio con ratones no representan un efecto carcinógeno primario del medicamento.

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Estudios de teratogenicidad y reproducción: la Lovastatina produjo malformaciones esqueléticas en el feto de rata a la dosificación de 800 mg/kg/día (700 veces mayor que la DMRH). En ratones, dosificaciones similares provocaron un aumento de las malformaciones esqueléticas, pero estos cambios individuales estuvieron dentro de los límites espontáneos observados en esa cepa de ratones. En ninguna de las dos especies se observaron cambios inducidos por el medicamento con dosificaciones de hasta 80 mg/kg/día (70 veces la DMRH). En conejos no se encontraron malformaciones con dosificaciones de hasta 15 mg/kg/día (que es la mayor dosificación tolerada por esta especie). En los estudios con ratas no se observó ningún efecto del medicamento sobre la fertilidad, y se encontró que la Lovastatina era excretada con la leche. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis usual es de 20 mg diarios en una toma con la cena. Se puede aumentar hasta 80 mg/diarios, según la evolución cuadrisemanal.

SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTÍDOTOS): Hasta que se obtenga más experiencia, no se puede recomendar ningún tratamiento específico de la sobredosificación de Lovastatina. Se deben aplicar medidas generales y vigilar la función hepática. Actualmente se desconoce si la Lovastatina y sus metabolitos son dializables. Cinco voluntarios sanos tomaron hasta 200 mg de Lovastatina en una sola dosis y no sufrieron ningún trastorno de importancia clínica. Se han notificado unos cuantos casos de sobredosificación accidental; ninguno de esos pacientes presentó síntomas específicos, y todos se recuperaron sin secuelas. La mayor cantidad ingerida fue de 5 a 6 g. PRESENTACIÓN: Caja x 1 blíster x 10 tabletas. Reg. San. GBE-0835-02-06. SAEC.GFR.16.08.0301a

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LOVASTATINA MK® Tabletas Reductor del colesterol, Inhibidor de la HMG CoA reductasa (Lovastatina)

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA de LOVASTATINA MK® contiene Lovastatina 20 mg; excipientes c.s. DESCRIPCIÓN: LOVASTATINA MK® es un potente y eficaz reductor del colesterol de administración oral.

MECANISMO DE ACCIÓN: La LOVASTATINA MK® tiene una potente actividad para inhibir la HMG-CoA reductasa (3 hidroxi - 3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de

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la HMG-CoA a mevalonato, un paso inicial y limitante de la velocidad en la biosíntesis hepática del colesterol; reduce las concentraciones séricas de colesterol total, colesterol LDL y colesterol VLDL, proteína apo B y triglicéridos.

INDICACIONES: LOVASTATINA MK® está indicada como coadyuvante en el manejo de la hipercolestero-lemia primaria cuando la dieta y otras medidas han sido inadecuadas.

POSOLOGÍA: Adultos: 20 a 40 mg de LOVASTATINA MK® al día, con la comida de la noche; ajustar cada cuatro semanas a las necesidades y respuesta individual, no se debe exceder de 80 mg al día.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad al medicamento o a los componentes, mujeres en embarazo y lactancia y en pacientes con enfermedad hepática activa. Se deben realizar evaluaciones periódicas a la función ocular y hepática.

PRECAUCIONES: La Lovastatina puede elevar las enzimas hepáticas. Debe realizarse un perfil hepático antes de iniciar tratamiento y cada 4-6 semanas durante los primeros 15 meses. Debe utilizarse con precaución en pacientes con historia de enfermedad hepática o de consumo importante de alcohol. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado. Deben descartarse causas secundarias de hiperlipidemia antes de iniciar terapia. Se han presentado casos de rabdomiolisis con falla renal; el riesgo aumenta con el uso concurrente de claritromicina, danazol, diltiazem, fluvoxamina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, verapamilo, troleadomicina, ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina, antifúngicos azolados o cantidades grandes de jugo de toronja. Se debe estimar el riesgo/beneficio cuando se combine cualquiera de estos medicamentos con Lovastatina. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 10 años. EVENTOS ADVERSOS: Durante la terapia se han observado: Aumento de la creatinfosfokinasa (CPK), cefalea, mareo, rash, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, estreñimiento, flatulencia, reflujo ácido gástrico, mialgias, debilidad y calambres.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Aumento del efecto/tóxico: Los inhibidores de CIP3A4 (amiodarona, amprenavir, claritromicina, ciclosporina, diltiazem, fluvoxamina, eritromicina, fluconazol, indinavir, itraconazol, ketoconazol, miconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, troleandomicina y verapamilo) pueden aumentar los niveles plasmáticos de la Lovastatina e incrementar el riesgo de miopatía y rabdomiolisis. Se debe limitar la dosis a menos de 40 mg con la amiodarona y el verapamilo. Suspender la Lovastatina durante el uso concurrente con claritromicina, eritromicina, itraconazol o ketoconazol. La ciclosporina, el clofibrato, el fenofibrato, el gemfibrozilo y la niacina pueden aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiolisis. Se debe limitar la dosis a menos de 20 mg con uso concomitante con el gemfibrozilo. El efecto/toxicidad de la warfarina y la levotiroxina pueden aumentarse. Los niveles plasmáticos de la digoxina, la noretindrona y el etinilestradiol pueden aumentarse. Los efectos son aditivos con otras terapias hipolipemiantes. Disminución del efecto: La colestiramina puede disminuir la absorción y efectos de la Lovastatina cuando se administran simultáneamente. El efecto terapéutico de la Lovastatina se puede disminuir si se toma con la comida. Concentraciones séricas de Lovastatina se pueden elevar con jugo de toronja en cantidades grandes. La hierba de San Juan puede disminuir los niveles plasmáticos de la Lovastatina. Antes de iniciar la terapia con Lovastatina se debe poner al paciente en una dieta de reducción del colesterol por 3-6 meses, y continuarla durante la terapia con el medicamento. Se debe evitar consumo de alcohol en grandes cantidades (efectos hepáticos). EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría X. Los estudios en animales o en humanos han demostrado anormalidades fetales y/o existe evidencia de riesgo fetal humano basado en información de

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reacciones adversas de estudios o experiencias de investigación clínica o de postcomercialización y existen riesgos implicados al usarse el fármaco en mujeres embarazadas que claramente sobrepasan los beneficios potenciales. El uso de la Lovastina está contraindicada en aquellas mujeres que puedan quedar embarazadas. La Lovastatina se excreta en la leche materna, su administración durante la lactancia esta contraindicada.

PRESENTACIONES: LOVASTATINA MK®, Caja por 10 tabletas de 20 mg. Reg. San. Nº 02674-MAC-05-03. Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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MEDOCOR

DOSIS: MEDOCOR: 1 comprimido cada 8 horas.

PRESENTACIÓN: MEDOCOR: Envases con 20 comprimidos. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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METFORAL® Tabletas Antidiabético oral (Metformina)

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA contiene 850 mg de Metformina.

INDICACIONES: Diabetes tipo 2 sin tendencia a la cetoacidosis. Síndrome del Ovario Poliquístico.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la Metformina. Diabetes tipo 1. DOSIS: La dosis promedio diaria es una tableta en la mañana y otra en la noche (intervalo de 12 horas), preferiblemente después de las comidas. SOP: hasta 3 tabletas diarias. PRESENTACIÓN: Caja con 30 tabletas recubiertas.

Comprimidos

ACCIÓN TERAPÉUTICA: MEDOCOR es un vasodilatador destinado al tratamiento de la enfermedad coronaria y de la insuficiencia cardiaca. REACCIONES ADVERSAS: Se ha observado cefalea o hipotensión. Raramente produce intolerancia digestiva.

COMPOSICIÓN: Cada comprimido contiene: 5-mononitrato de isosorbide, 20 mg.

CONTRAINDICACIONES, PRECAUCIONES: ME-DOCOR debe administrarse con precaución en casos de glaucoma. El consumo simultáneo de alcohol puede aumentar el efecto hipotensor. Está contraindicado el uso de MEDOCOR en el shock o la hipotensión grave.

MECANISMO DE ACCIÓN: La acción antianginosa del 5-MNIS al igual que los nitritos se debe a la vasodilatación coronaria, que mejora la circulación del miocardio isquémico y hace desaparecer la anoxia del músculo cardiaco. En ese sentido al no aumentar el trabajo cardiaco y el consumo de oxígeno del miocardio, no disminuye la eficiencia mecánica del músculo cardiaco, condiciones para que una droga vasodilatadora sea también antianginosa. El mecanismo de acción es doble: a) Incremento del flujo coronario por vasodilatación; b) Reducción del trabajo cardiaco.

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MENARINI INTERNATIONAL Florencia-Italia Distribuido por: FARMAYALA PHARMACEUTICAL COMPANY S. A. Guayaquil - Quito - Cuenca

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METFORMINA MK® Tabletas ranuradas Antidiabético biguanida (Metformina)

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA ranurada de METFORMINA MK® contiene Clorhidrato de Metformina 850 mg; excipientes c.s. DESCRIPCIÓN: La Metformina es un agente hipoglucemiante de la familia de las biguanidas (derivado de la guanidina, sustancia que está naturalmente en una planta, la Galega officinalis, utilizada en la Europa medieval como antidiabética); la Metformina es muy soluble en agua y prácticamente insoluble en acetona, éter y cloroformo. Puede disminuir el peso corporal total al modificar el metabolismo de los lípidos. Reduce los niveles de triglicéridos, de la fracción LDL y disminuye la oxidación de ácidos grasos.

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MECANISMO DE ACCIÓN: La Metformina es una biguanida con efecto antihiperglicemiante, que disminuye la glucosa plasmática postprandial y basal. No estimula la secreción de insulina y, por lo tanto, no produce hipoglicemia. Actúa por tres mecanismos principales: 1) En el intestino disminuye la absorción de la glucosa; 2) En el hígado, reduciendo la gluconeogénesis y glucogenólisis; 3) en el músculo, aumenta la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y utilización de la glucosa periférica al aumentar la actividad de la enzima IP3 quinasa en el receptor celular de insulina. Independientemente de su acción sobre la glicemia, la Metformina tiene efectos favorables en el metabolismo de los lípidos, reduciendo los niveles de colesterol total, LDL y triglicéridos. Uno de los mecanismos de acción a nivel celular que se han propuesto para la Metformina tiene que ver con una propiedad única. La Metformina en el plasma existe en una forma protonada con carga positiva y sólo puede atravesar parcialmente la membrana plasmática por difusión pasiva. Por lo tanto, su transporte intracelular está mediado por diferentes isoformas del transportador orgánico de cationes (OTC) dependiendo del tejido bajo consideración (por ejemplo, OCT1 en el hígado o en el riñón OCT2). Una vez en el interior del compartimiento citosólico, la mitocondria se constituye el objetivo principal de la Metformina. La carga positiva de la Metformina se ha propuesto dar cuenta de su acumulación dentro de la matriz de la mitocondria, impulsada por la energía del potencial de membrana, mientras que la cadena lateral de hidrocarburo apolar de la droga podría promover la unión a estructuras hidrofóbicas, especialmente los fosfolípidos de la membrana mitocondrial. Una vez allí logra la inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial específicamente a nivel del complejo I sin afectar a las demás etapas de la maquinaria mitocondrial. Esta propiedad única de la droga induce una disminución en la oxidación del NADH, el bombeo de protones a través de la membrana mitocondrial interna y la tasa de consumo de oxígeno, lo que lleva a la reducción del gradiente de protones y en última instancia, a una reducción en la síntesis de ATP a partir de ADP y grupos fosfato. La leve disminución resultante en el estado de energía celular, conduce a una inhibición aguda y transitoria de la vía de la gluconeogénesis que es dependiente de ATP. Además a través de la modulación de las vías de comunicación celular dependiente e independiente de la Proteina Kinasa, puede interrumpir la expresión de los genes implicados en la gluconeogenésis. Paralelo a estos procesos, la activación de la Serina/Treonina quinasa 11, por la depleción de ATP que se produce, puede reducir la lipogénesis y ejercer un efecto indirecto en la sensibilidad a la insulina.

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sin cambios en la orina y no tiene ningún metabolismo ni modificación hepática o en algún otro sistema; no presenta ninguna eliminación biliar y no se han detectado metabolitos en la circulación sistémica. Eliminación: La depuración de Metformina es aproximadamente 3,5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la mayor forma de eliminación. Después de la administración oral, un 90% del fármaco es eliminado en las primeras 24 horas, con una vida medía de eliminación plasmática de 6,2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que la masa eritrocitaria puede ser un compartimento de distribución del fármaco.

INDICACIONES: La METFORMINA MK® está indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II, principalmente en pacientes obesos con inadecuado control de la glucemia con dieta y ejercicio. Puede ser usado como monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos orales o con insulina.

POSOLOGÍA: Adultos: Iniciar tratamiento con una tableta de 850 mg de METFORMINA MK® en la mañana con el desayuno, durante 8 días, y luego continuar con 850 mg cada 12 horas. Algunos pacientes presentan una inadecuada respuesta, por lo tanto, se les debe incrementar 850 mg adicionales a la hora del almuerzo. Dado el caso que se requiera una dosis superior, se recomienda asociar con otros fármacos. Pediatría: El uso de Metformina en los niños no está autorizado debido a la falta de estudios que puedan establecer la seguridad y efectividad del medicamento. Uso en adultos mayores y en pacientes con función renal alterada: Cuando se use este medicamento en pacientes adultos mayores se necesita hacer un ajuste especial en la dosificación en casos en que se presenten alteraciones en la función renal. La Metformina debe ser manejada con especial cuidado en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En los pacientes de edad avanzada se recomienda usar la dosis mínima de 850 mg al día. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad al medicamento o a los componentes, en pacientes con alcoholismo crónico o agudo, mujeres en embarazo, pacientes con insuficiencia renal, hepática y/o cardiovascular. También está contraindicada en pacientes con anorexia, náuseas y diarrea. Su uso requiere chequeo periódico del lactato sanguíneo.

PRECAUCIONES: No administrar a madres durante la lactancia. Este producto no es un sustituto de la insulina. No está indicado en el tratamiento del coma diabético, ni de la diabetes grave, ni puede ser usado en todas las formas de diabetes. El uso terapéutico de este producto no excluye el cumplimiento de las indicaciones diabéticas e higiénicas de la diabetes mellitus. Si aparecen manifestaciones de intolerancia gástrica (náuseas, vómito) consulte con su médico. La acidosis láctica es una consecuencia rara pero potencialmente severa que puede ocurrir por acumulación de Metformina; cuando ocurre alcanza una mortalidad del 50% de los casos. Debe sospecharse en cualquier paciente que esté recibiendo el medicamento cuando haya evidencia de acidosis aún cuando no haya evidencia de cetoacidosis. La acidosis láctica está caracterizada por un nivel elevado de lactato (> 5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, alteraciones de los electrolitos con un aumento del anion gap y un nivel elevado de la relación lactato/piruvato. Cuando la Metformina se encuentra implicada como causa de la acidosis láctica, los niveles de ésta generalmente superan los 5 mcg/mL. Se debe suspender el tratamiento con Metformina en caso de situaciones predisponentes a hipoxemia, incluyendo colapso cardiovascular, infarto del miocardio agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, disfunción renal (creatinina sérica > 1,5 mg/dL o depuración de creatinina anormal por cualquier causa, incluyendo shock); acidosis metabólica aguda o crónica con o sin coma (incluyendo cetoacidosis diabética) y septicemia. La Metformina se excreta sustancial-

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mente por riñón. El riesgo de acumulación y acidosis láctica aumenta cuando hay disfunción renal. En adultos mayores, la función renal debe ser monitoreada regularmente. No debe usarse en mayores de 80 años a menos que tengan función renal normal. Debe suspenderse en pacientes deshidratados y/o con azoemia prerenal. Debe suspenderse para cualquier procedimiento quirúrgico (reiniciar después de que la ingesta sea normal y se haya verificado la función renal). Debe suspenderse por 48 horas en pacientes que sean sometidos a estudios radiológicos con administración intravascular de materiales de contraste yodados (es una causa potencial de alteración aguda de la función renal). Se debe evitar en pacientes con daño hepático. El paciente debe evitar la ingesta excesiva de alcohol bien sea aguda o crónica. EVENTOS ADVERSOS: Durante la terapia con Metformina se han observado: Acidosis láctica, náuseas, vómito, diarrea, flatulencia, debilidad, molestia en el pecho, rubor, palpitaciones, cefalea, mareo, rash, indigestión, distensión abdominal, heces anormales, estreñimiento, dispepsia, trastorno del gusto, mialgia, disnea, infección del tracto respiratorio superior, diaforesis, niveles disminuidos de vitamina B12 y anemia megaloblástica.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: La furosemida y la cimetidina pueden aumentar los niveles séricos de la Metformina. Los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamterene, trimetoprim y vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal, tienen el potencial de aumentar los niveles séricos de la Metformina al competir por el transportador común. Los medios de contraste pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica inducida por la Metformina, debido a que producen alteraciones de la función renal. Los medicamentos que tienden a producir hiperglucemia (diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, medicamentos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, calcioantagonistas, isoniazida) pueden llevar a la pérdida de control de la glucemia. Se debe evitar el alcohol debido a que puede causar hipoglucemia y por tanto aumenta la incidencia de acidosis láctica. El alimento disminuye levemente la Cmax y retarda la absorción de la Metformina. Puede disminuir absorción de la vitamina B12 y el ácido fólico. EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría B: Los estudios de reproducción en animales no han demostrado riesgo sobre el feto, sin embargo, no hay estudios clínicos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas o estudios en animales han mostrado un efecto adverso, pero estudios clínicos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas no han demostrado riesgo sobre el feto. Lactancia: Se desconoce si la Metformina se excreta por la leche materna, por lo tanto, su uso durante este período no está recomendado.

SOBREDOSIS: Existen reportes de sobredosis de Metformina de más de 50 gramos; en el 10% de los casos se ha reportado la aparición de hipoglicemia, sin que se haya establecido una relación causal con el fármaco. En un 32% de los casos se presentó acidosis láctica. La Metformina es dializable, teniendo una depuración de 170 mL/min en buenas condiciones hemodinámicas, de manera que puede ser una medida de utilidad. En caso de ingesta de una dosis masiva del medicamento, ya sea accidental o intencional, deberá establecerse una vía venosa permeable de forma inmediata, se requiere hacer vaciamiento gástrico inmediato ya sea mecánico, provocando el vómito, o con la realización de lavado gástrico. Deberá tenerse especial cuidado con la aparición de síntomas por intoxicación como son: convulsiones, depresión respiratoria, oliguria o anuria y resolverlos según sea el caso. La acidosis láctica es muy rara pero es una urgencia médica y debe ser tratada en una unidad de cuidado intensivo.

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RECOMENDACIONES GENERALES: Almacenar a temperatura inferior a 30ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños. Medicamento de venta con fórmula médica. No usar este producto una vez pasada la fecha de vencimiento o caducidad.

PRESENTACIONES: METFORMINA MK®, caja con 30 tabletas ranuradas de 850 mg (Reg. San. No. GBE-0507-10-04). Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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METFORMINA / GLIBENCLAMIDA MK® Tabletas Antidiabéticos biguanidas y sulfonilureas en combinación fija. (Metformina, Glibenclamida)

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA de METFORMINA / GLIBENCLAMIDA 500 mg/2,5 mg MK® contiene Metformina Clorhidrato 500 mg, Glibenclamida 2,5 mg; excipientes c.s. Cada TABLETA de METFORMINA / GLIBENCLAMIDA 500 mg/5 mg MK® contiene Metformina Clorhidrato 500 mg, Glibenclamida 5 mg; excipientes c.s.

DESCRIPCIÓN: METFORMINA / GLIBENCLAMIDA MK®, es una asociación de dos medicamentos, un antihiperglicemiante como la Metformina y un hipoglucemiante oral como la Glibenclamida. La Metformina es un agente hipoglucemiante de la familia de las biguanidas (derivado de la guanidina, sustancia que está naturalmente en una planta, la Galega officinalis, utilizada en la Europa medieval como antidiabética); la Metformina es muy soluble en agua y prácticamente insoluble en acetona, éter y cloroformo. Generalmente disminuye el peso corporal. Además, interfiere en la absorción de vitamina B12 por inhibir competitivamente a su receptor, provocando anemia. Otras: Reduce los niveles de triglicéridos, de la fracción LDL y disminuye la oxidación de ácidos grasos. La Glibenclamida es un derivado de las sulfonilureas, la cual se utiliza como agente hipoglucemiante o antidiabético, acompañado de una dieta adecuada. Se puede asociar a otros hipoglucemiantes como la Metformina, especialmente en aquellos pacientes con diabetes mellitus tipo II que no logran controlar su glucemia a pesar de la dieta, el ejercicio y la toma de un hipoglucemiante oral, situación frecuente en pacientes con una larga historia de esta enfermedad.

MECANISMO DE ACCIÓN: El mecanismo de acción de la Metformina es disminuir la insulinoresistencia, restaurando la eficacia de la insulina en las células hepáticas, musculares y adiposas, acción que finalmente se manifiesta por un aumento en el consumo de los glúcidos a nivel celular. La Metformina tiene dos tipos de acciones, las primeras directamente relacionadas con el metabolismo de la glucosa y las segundas aunque conexas, diferentes a estas, centradas en el metabolismo de los lípidos y el peso corporal. Disminuye la concentración de glucosa basal y postprandrial. Disminuye la producción de glucosa hepática (inhibiendo la gluconeogénesis), estimula la glucólisis anaeróbica en los tejidos peri-

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féricos. Aumenta la sensibilidad del hígado y tejidos periféricos (músculo) a la acción de la insulina. Aumenta el número y actividad de receptores periféricos a la insulina. Aumenta la sensibilidad a la acción de la insulina. Además disminuye la absorción intestinal de glucosa. La Glibenclamida es uno de los más potentes medicamentos antidiabéticos. El mecanismo exacto de la acción hipoglucemiante no ha sido claramente establecido, al parecer se debe por estimulación de la secreción de insulina por parte de las células beta de los islotes del páncreas. Ésta se produce debido a que la Glibenclamida bloquea los canales de potasio dependientes de ATP que hay en las membranas de las células pancreáticas beta, provocando despolarización, entrada de calcio y liberación de insulina. Otros mecanismos sugeridos incluyen disminución de la producción basal de glucosa hepática e incremento en la acción periférica de la insulina a nivel del postreceptor (probablemente a nivel intracelular). Al parecer aumenta la sensibilidad a la insulina de los tejidos extrapancreáticos. La disminución de la glucemia se produce solamente en aquellos pacientes capaces de sintetizar insulina y es inefectiva en ausencia de funcionamiento de las células beta; no influye en la producción de insulina por las células beta, pero parece potenciar su liberación desde éstas células pancreáticas. En pacientes con diabetes individuos sanos, las concentraciones plasmáticas de insulina se incrementan a los 15-60 minutos y alcanzan un máximo en 12 horas, en pacientes con diabetes, el incremento en la concentración de la insulina en plasma puede persistir hasta por 24 horas. La Glibenclamida produce un leve efecto diurético al incrementar el aclaramiento renal del agua libre, pero el mecanismo por el cual ocurre este fenómeno es desconocido; se ha sugerido que puede inhibir la reabsorción de sodio en el túbulo renal proximal o la reabsorción de agua en el túbulo renal distal mediante un mecanismo no dependiente de vasopresina.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Absorción: La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 500 mg de Metformina en condiciones de ayuno es de aproximadamente 50 a 60%. Los estudios realizados utilizando dosis orales únicas de Metformina entre 500 y 1.500 mg y entre 850 y 2.550 mg, indican que hay una falta de proporcionalidad de la biodisponibilidad con dosis crecientes, lo cual es debido a una disminución de la absorción en lugar de una alteración en la eliminación. La ingesta de alimentos retrasan la absorción de la Metformina y disminuyen la concentración máxima (Cmáx) en un 40% aproximadamente, el área bajo la curva (AUC) disminuye en un 25% y se prolonga el tiempo hasta la Cmáx (Tmáx), en unos 35 minutos. La Glibenclamida se absorbe rápidamente por el tracto gastrointestinal, el tiempo hasta la concentración máxima se encuentra entre las 2 y las 4 horas y alcanza aproximadamente los 140-350 ng/mL; con una vida media de 10 horas. La unión a proteínas plasmáticas es elevada (90%). La absorción puede ser lenta en pacientes hiperglucémicos y puede diferir de acuerdo con el tamaño de la partícula usada en la preparación. Los alimentos al parecer no afectan la tasa de absorción de la Glibenclamida. Distribución: El volumen de distribución aparente después de una dosis única de Metformina de 850 mg es en promedio de 654 ± 358 litros. La Metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas. La Metformina se distribuye en los eritrocitos, muy probablemente como una función del tiempo. A dosis clínicas habituales las concentraciones plasmáticas en estado estable de la Metformina se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas siguientes y generalmente son menores a 1 mg/mL. Durante los ensayos clínicos controlados con Metformina, los niveles plasmáticos máximos de Metformina no excedieron nunca los 5 mg/mL, incluso a las dosis máximas terapéuticas. La distribución de la Glibenclamida en el cuerpo humano no ha sido completamente caracterizada. En adultos sanos el volumen de la distribución en la fase de eliminación alcanza un promedio de 0,155 L/kg después de la administración oral o endovenosa en animales, alcanza altas concentraciones en hígado, riñones, intestinos y bajas concentraciones en estómago, páncreas, bazo, nodos linfáticos

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mesentéricos, retroperitoneo, corazón, pulmón, gónadas y cerebro. En humanos se distribuye en cantidades sustanciales en la bilis. Al parecer cruza la barrera placentaria, se ha encontrado hipoglucemia en neonatos cuyas madres han recibido Glibenclamida alrededor del parto, no se conoce si se excreta en la leche materna. Metabolismo: Los estudios sobre la administración intravenosa de una dosis única de Metformina, demostraron que es eliminada sin cambios en la orina y no tiene ningún metabolismo ni modificación hepática o en algún otro sistema; no presenta ninguna eliminación biliar y no se han detectado metabolitos en la circulación sistémica. La Glibenclamida se metaboliza completamente en el hígado y sus metabolitos son inactivos y no son considerados clínicamente importantes; se excretan en un 50% por vía biliar en las heces y el resto son excretados en la orina. Las concentraciones séricas parecen declinar de forma bifásica. Eliminación: La depuración de Metformina es aproximadamente 3,5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la mayor forma de eliminación. Después de la administración oral, un 90% del fármaco es eliminado en las primeras 24 horas, con una vida medía de eliminación plasmática de 6,2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que la masa eritrocitaria puede ser un compartimento de distribución del fármaco. En adultos saludables, el tiempo de eliminación terminal de la Glibenclamida se ha reportado en promedio entre 1,4 y 1,8 horas (rango 0,7-3 horas); al evaluar los metabolitos, el tiempo en promedio fue de 10 horas (rango 5-26 horas). Las concentraciones séricas de Glibenclamida se pueden incrementar en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La mayoría de la excreción urinaria ocurre dentro de las primeras 6-24 horas posteriores a la administración oral. La depuración plasmática reportada para la Glibenclamida es de 78 mL/hora/kg en promedio para adultos sanos. Los efectos de la lesión renal en la eliminación de la Glibenclamida y sus metabolitos no han sido completamente dilucidados. Al parecer la remoción por hemodiálisis parece ser mínima.

INDICACIONES: METFORMINA / GLIBENCLAMIDA MK®: Terapia de segunda linea en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en los que la monoterapia ha fallado y en los que el médico tratante ha logrado estandarizar el paciente a las concentraciones aportadas.

POSOLOGÍA: La dosificación de METFORMINA / GLIBENCLAMIDA MK® debe ser individualizada con base en la efectividad y en la tolerabilidad mientras no se exceda la concentración máxima recomendada de 2.000 mg Metformina y 20 mg de Glibenclamida. Con el fin de evitar fenómenos de hipoglucemia, la dosis inicial de METFORMINA / GLIBENCLAMIDA MK®, no debe exceder la dosis diaria de Glibenclamida o Metformina que ya venía tomando el paciente. La dosis diaria debe titularse o ajustarse en incrementos no mayores de 5 mg de Glibenclamida y de 500 mg de Metformina hasta alcanzar la dosis mínima efectiva para un adecuado control glicémico.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: METFORMINA/GLIBENCLAMIDA 500 mg/2,5 mg MK®: Enfermedad renal y disfunción renal, falla cardiaca congestiva que requiere tratamiento farmacológico, hipersensibilidad conocida a la Metformina o Gilbenclamida, acidosis metabólica aguda cetoacidosis diabética. METFORMINA / GLIBENCLAMIDA 500 mg/5 mg MK®: Enfermedad renal y disfunción renal, falla cardiaca congestiva que requiere tratamiento farmacológico, hipersensibilidad conocida a la Metformina o Glibenclamida, acidosis metabólica aguda cetoacidosis diabética. Tome precauciones especiales: si presenta síntomas de una condición llamada acidosis láctica, que se manifiesta a través del vómito, dolor de estómago con calambres musculares y una sensación general de malestar con fatiga severa y dificultad para respirar. Si ocurren estos síntomas, suspenda inmediatamente el uso del medicamento o si usted presenta síntomas de hipoglucemia (niveles bajos de glucosa en la sangre).

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Los signos de alarma pueden ocurrir súbitamente y pueden incluir sudoración, piel fría y pálida, mareo, dolor de cabeza, latido acelerado del corazón, vértigo, fuerte sensación de hambre, cambios temporales de la visión, cansancio y debilidad inusuales, nerviosidad o temblor, sensación de ansiedad, dificultad para concentrarse, habla difícil de entender, sensación de confusión. Sea también especialmente cauteloso: si sufre de cualquier enfermedad infecciosa como resfriado, infección de las vías respiratorias o infección del tracto urinario. Siga cumpliendo con cualquier recomendación del médico en cuanto a su alimentación y haga ejercicio regularmente mientras esté tomando este medicamento. Consulte a su médico periódicamente para monitorear los niveles de azúcar en la sangre y la función renal.

PRECAUCIONES: El tratamiento con Glibenclamida debe estar acompañado de una dieta prescrita. Se pueden presentar reacciones semejantes a las del disulfiram cuando se ingiere alcohol. Durante el tratamiento se pueden presentar reacciones de fotosensibilidad. La combinación de Metformina y Glibenclamida puede llegar a producir hipoglucemia, por lo que se requiere una adecuada selección del paciente, una apropiada dosificación e instrucciones claras con respecto a la presencia de síntomas de hipoglucemia, para disminuir el riesgo de que se presente esta entidad. En casos de insuficiencia suprarrenal o hipofisiaria, se aumentan las probabilidades de que se presente un evento hipoglucémico. Los pacientes adultos mayores son más sensibles a los efectos de la Glibenclamida, dado que se reduce el metabolismo y la excreción, por lo cual es preferible evitar los hipoglucemiantes orales de acción prolongada. Se debe tener un control en forma periódica de la glicemia pre y posprandial. Se puede presentar hipoglucemia por lo cual debe instruirse al paciente y su familia. Se debe realizar un balance riesgo/beneficio y control estricto en pacientes con insuficiencia renal, hepática o suprarrenal, debilidad general, malnutrición, náuseas, vómitos, insuficiencia hipofisaria y disfunción tiroidea. Según criterio médico, se puede utilizar insulina en intervenciones quirúrgicas y en casos de descompensación. En caso de cambiar un hipoglucemiante por Glibenclamida, éste debe ser siempre bajo supervisión e indicación médica, iniciar 24 horas después de la última toma, iniciando con 2,5 mg y ajustando la dosis en forma semanal de acuerdo con la evolución del paciente. Si es cloropropamida se debe esperar 48 horas salvo otra indicación médica. Se debe informar al paciente que nunca se debe corregir el olvido de una dosis con una mayor en la siguiente toma, se debe instruir al paciente y a su familia como actuar en estas situaciones y ante otras posibles eventualidades. La combinación de Metformina y Glibenclamida no debe ser utilizada en pacientes que ingieren importantes cantidades de alcohol, tampoco en casos de hemorragias, septicemias, insuficiencia cardíaca o respiratoria, obstrucción vascular, estado de choque o con insuficiencia renal o hepática, pues todas estas condiciones aumentan el riesgo de que se produzca acidosis láctica. Tampoco deberá utilizarse en pacientes con insuficiencia hepatocelular e intoxicación alcohólica aguda.

EVENTOS ADVERSOS: Pueden aparecer reacciones en aparato digestivo como náuseas, trastornos gastrointestinales, hipersensibilidad cutánea (que sugiere su suspensión o cambio). Es importante señalar que las sulfonilureas (Glibenclamida) pueden ocasionar hipoglucemia grave de larga duración que puede ser incluso fatal y que esta reacción depende de la edad, ya que es más frecuente en pacientes de edad avanzada, depende de la reducción de ingesta de alimentos en pacientes con pérdida del apetito y de enfermedades interrecurrentes como renales o hepáticas. La Glibenclamida puede ocasionar también colestasis intrahepática. Otras reacciones de las sulfonilureas son fotosensibilidad, prurito, dermatitis exfoliativa y efecto antitiroideo débil. Es importante señalar que la Glibenclamida tiene acción antiagregante plaquetaria y raramente puede ocasionar anemia hemolítica. El efecto secundario de las biguanidas incluye vómito, náuseas,

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diarrea, anorexia, sabor metálico de los alimentos y su reacción secundaria más grave es la acidosis láctica, aún cuando es menos frecuente con la Metformina que con otras biguanidas.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Ciertos medicamentos tienden a producir por si mismos hiperglicemia como las tiazidas, corticosteroides, estrógenos, anticonceptivos orales y fenitoína entre otros; estos no deben ser evitados en la medida de lo posible durante el tratamiento. El efecto de la Glibenclamida puede ser potenciado por medicamentos que se unen a las proteínas plasmáticas como los AINEs, las sulfonamidas, el cloranfenicol, el probenecid, los anticoagulantes coumarínicos y los betabloqueadores entre otros, aumentándose de esta manera la probabilidad de presentarse un evento hipoglicémico. Cuando estos medicamentos se administran a un paciente que recibe METFORMINA / GLIBENCLAMIDA MK®, a éste se le debe controlar con frecuencia para establecer si hay pérdida de control glucémico e instruirlo en los signos y síntomas de la hipoglucemia. Las sulfonilureas se unen fuertemente a proteínas plasmáticas por lo que puede desplazar a fármacos como anticoagulantes orales, hidantoínas, salicilatos y otros agentes antiinflamatorios no esteroides y sulfonamidas. La fenilbutazona aumenta la acción hipoglucemiante, los betabloqueadores ocasionan deterioro de tolerancia a la glucosa. El cloranfenicol, los IMAO y el probenecid aumentan el efecto hipoglucemiante de los hipoglucemiantes orales. Los corticosteroides, los anticonceptivos, la fenitoína, la rifampicina y la isoniazida disminuyen el efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas. EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría B: Los estudios de reproducción en animales no han demostrado riesgo sobre el feto, sin embargo, no hay estudios clínicos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas o estudios en animales han mostrado un efecto adverso, pero estudios clínicos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas no han demostrado riesgo sobre el feto. Lactancia: Se desconoce si la Metformina en combinación con la Glibenclamida se excreta por la leche materna, por lo tanto, su uso durante éste período no está recomendado.

SOBREDOSIS: Existen reportes de sobredosis de Metformina de más de 50 gramos; en el 10% de los casos se ha reportado la aparición de hipoglucemia, sin que se haya establecido una relación causal con el fármaco. En un 32% de los casos se presentó acidosis láctica. La Metformina es dializable, teniendo una depuración de 170 mL/min en buenas condiciones hemodinámicas, de manera que puede ser una medida de utilidad. La sobredosis de sulfonilureas puede producir hipoglucemia. Síntomas hipoglucémicos leves, sin pérdida de conciencia o hallazgos neurológicos, deben ser tratados de manera agresiva con glucosa oral y ajustes de la dosis del medicamento y/o patrones de alimentación. Se debe continuar realizando monitorización cercana hasta que el médico esté seguro de que el paciente está fuera de peligro. Rara vez ocurren reacciones hipoglucémicas severas con coma, convulsiones u otras alteraciones neurológicas, pero constituyen emergencias médicas que requieren hospitalización inmediata. Si se diagnostica o sospecha un coma hipoglucémico, al paciente se le debe administrar una inyección intravenosa rápida de solución de glucosa concentrada (50%). Esto debe ir seguido de una infusión continua de una solución de glucosa más diluida (10%) a una tasa que mantenga la glucosa sanguínea a un nivel superior a los 100 mg/dl. Los pacientes deben ser monitorizados de cerca durante un mínimo de 24 a 48 horas, ya que la hipoglucemia puede recurrir después de una aparente recuperación clínica. En caso de ingesta de una dosis masiva del medicamento, ya sea accidental o intencional, deberá establecerse una vía venosa permeable de forma inmediata, se requiere hacer vaciamiento gástrico inmediato ya sea mecánico, provocando el vómito, o con la realización de lavado gástrico. Deberá tenerse especial cuidado con

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la aparición de síntomas por intoxicación como son: convulsiones, depresión respiratoria, oliguria o anuria y resolverlos según sea el caso. La acidosis láctica es muy rara pero es una urgencia médica y debe ser tratada en una unidad de cuidado intensivo.

PRESENTACIONES: METFORMINA/GLIBENCLAMIDA 500 mg/2,5 mg MK®, caja por 30 tabletas cubiertas Reg. San. Nº 173MEE-0314. METFORMINA/GLIBENCLAMIDA 500 mg/5 mg MK®, caja por 30 tabletas cubiertas Reg. San. Nº HG7361013. Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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METFORMINA BKF® Tabletas Recubiertas Antidiabético oral - Normoglicemiante

COMPOSICIÓN: Cada tableta recubierta contiene: Metformina Clorhidrato 500, 850 y 1000 mg.

PROPIEDADES Y MECANISMO DE ACCIÓN: En términos estrictos METFORMINA BKF no es un hipoglucemiante, puesto que no estimula la secreción de insulina por parte del páncreas. La METFORMINA no se relaciona química ni farmacológicamente con las sulfonilúreas. Pertenece al grupo de las biguanidas. El mecanismo de acción de Metformina es aumentar la sensibilidad a la insulina por parte del tejido periférico (músculo, hígado, tejido adiposo), mejorando la tolerancia a la glucosa; al parecer este efecto lo realiza a nivel post-receptor, lo cual clínicamente se traduce en: 1. Aumento de entrada de glucosa a la célula. 2. Aumento en el depósito de glucosa no oxidativo. 3. Disminución de la producción hepática de la glucosa. 4. Mejoría del perfil lipídico (disminución de triglicéridos y colesterol LDL y aumento de colesterol HDL). Además, induce hiperoxia y disminuye la absorción intestinal de glucosa, lo cual produce una disminución en el peso corporal. Además, muestra un efecto favorable sobre los lípidos sanguíneos; tanto Metformina solo o combinado con sulfonilúreas, disminuye los niveles de triglicéridos, el colesterol total y el LDL. Todo lo anterior produce control metabólico del paciente en presencia de niveles más bajos de insulina, lo cual explica que Metformina no cause hipoglucemia en personas diabéticas y no diabéticas y no produce hiperinsulinemia. Con Metformina la secreción de insulina se mantiene inmodificada mientras que los niveles de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática durante el transcurso del día pueden disminuir. Esto se traduce en un mejor control de la glicemia en ayunas, post prandial y se refleja en una reducción de la Hemoglobina glicosilada.

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FARMACOCINÉTICA: Absorción: se absorbe lenta e incompletamente en el tracto gastrointestinal, ocurre especialmente en el intestino delgado y la absorción se completa a las seis horas. Los alimentos disminuyen la absorción de la Metformina, pero se recomienda su administración concomitante o posterior a la ingesta de alimentos para disminuir los posibles efectos adversos gastrointestinales. La biodisponibilidad alcanzada está entre el 50 y 60% después de suministrar entre 0,5 y 1,5g. La Metformina se une escasamente a las proteínas plasmáticas. Vida media de alrededor de 6,2horas. Distribución: rápida a todos los tejidos y fluidos corporales, especialmente logra altas concentraciones en tracto gastrointestinal, y en menor escala en riñón, hígado y glándulas salivares. Metabolismo: la Metformina no es metabolizada en el hígado y no se excreta por bilis. Excreción: la eliminación se hace principalmente por vía renal en forma inalterada. Pacientes con Diabetes mellitus tipo 2: con función renal normal, no existen diferencias farmacocinéticas entre diabéticos y no diabéticos. Insuficiencia renal: en pacientes con función renal disminuida la vida media se prolonga y la eliminación renal disminuye en proporción a la disminución de la depuración de creatinina. Ancianos: la eliminación plasmática total disminuye, la vida media se prolonga y la Cmáx aumenta, en comparación con individuos jóvenes sanos. Pediatría: No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes pediátricos. INDICACIONES: Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 recientemente diagnosticada, especialmente en pacientes con sobrepeso, cuando la dieta prescrita y el ejercicio por si solos no sean suficientes para un control glucémico adecuado. Se ha demostrado una reducción de las complicaciones relacionadas con la diabetes en pacientes adultos diabéticos tipo 2 con sobrepeso tratados con Metformina como tratamiento de primera línea tras el fracaso de la dieta. En adultos, Metformina puede utilizarse en monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos orales, o con insulina. Coadyuvante en el manejo de la Diabetes mellitus tipo 1 (insulinodependiente). En niños a partir de 10 años de edad y adolescentes, Metformina puede utilizarse en monoterapia o en combinación con insulina.

CONTRAINDICACIONES: 1. Hipersensibilidad conocida a la Metformina o a las biguanidas. 2. Insuficiencia renal (niveles séricos de creatinina mayores de 1,5mg/dL en hombres y de 1,4mg/dl en mujeres). 3. Pacientes con función hepática deteriorada. 4. Intoxicación alcohólica aguda. 5. Estados hipóxicos tales como insuficiencia cardiaca congestiva severa, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock. 6. Lactancia. PRECAUCIONES: Acidosis láctica: la acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero grave (alta mortalidad en ausencia de un tratamiento precoz) que puede aparecer en caso de acumulación de Metformina. Los casos descritos de acidosis láctica en pacientes tratados con Metformina, han aparecido principalmente en pacientes diabéticos con una insuficiencia renal marcada. La incidencia de la acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también otros factores de riesgo asociados como la diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier estado asociado con la hipoxia. Función renal: dado que la Metformina se elimina por riñón, deben determinarse los niveles de creatinina en suero antes de iniciarse el tratamiento y vigilarse de forma regular de la siguiente manera:

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• anualmente en pacientes con función renal normal, • trimestral o semestralmente en pacientes cuyos niveles de creatinina sérica estén en el límite superior del valor normal y en ancianos. En éstos últimos la aparición de una insuficiencia renal es frecuente y asintomática, por lo que cualquier medicación que pueda producir deterioro de la función renal (v. gr. iniciar analgésicos, antinflamatorios no esteroideos (Aines), o antihipertensivos) debe iniciarse cautelosamente. Administración de productos de contraste yodados: dado que la administración intravascular de materiales de contraste yodados para estudios radiológicos puede desembocar en una falla renal, el tratamiento debe suspenderse antes o en el momento del procedimiento y reiniciarlo pasadas 48 horas, sólo después de evaluar la integridad de la función renal y comprobar su normalidad. Cirugía: se sugiere interrumpir el tratamiento 48 horas antes de cirugía programada con anestesia general, y reanudar pasadas 48 horas, una vez se reinicie y/o se tolere la vía oral. Niños y adolescentes: debe reconfirmarse el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 antes de iniciar tratamiento y, aunque no se han detectado efectos de la Metformina en el crecimiento o en la pubertad, no se dispone de información a largo plazo sobre estos efectos específicos. Por ende, se recomienda un cuidadoso seguimiento sobre los efectos de la Metformina en estos niños, especialmente prepúberes. Embarazo y Lactancia: los estudios realizados en animales no indican efectos perjudiciales con respecto al embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo postnatal. Cuando la paciente proyecte tener un hijo y durante el embarazo, la diabetes no debe ser tratada con Metformina, sino que debe utilizarse la insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más próximos posible a los valores normales con el fin de reducir el riesgo de malformaciones fetales asociadas con niveles anormales de glucosa en sangre. La Metformina se excreta en la leche en ratas lactantes y, dado que no se dispone de datos en humanos, debe adoptarse una decisión acerca de si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Metformina, teniendo en cuenta la importancia del control de la diabetes para la madre. Otras precauciones: Recomendar a todos pacientes que continúen la dieta correspondiente. Realizar regularmente control por laboratorio (Glicemias, Hemoglobina glicosilada) de la respuesta obtenida. Aún cuando Metformina sola no origina jamás hipoglucemia, se recomienda precaución cuando se utiliza en asociación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes, incluyendo insulina.

INTERACCIONES: Alcohol: dado que el alcohol inhibe la gluconeogénesis y potencia la acidosis láctica, generando hipoglucemia, acidosis láctica, riesgo de anorexia profunda y posiblemente muerte. Evitar el consumo de bebidas alcohólicas y medicamentos que contengan alcohol. Medicamentos catiónicos: como la amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina. Quinina, ranitidina, triamtereno, Trimetropím, y vancomicina, compiten por los sistemas de transporte tubular renal con la Metformina por lo que se recomienda monitoreo cuidadoso del paciente y ajustar las dosis de Metformina acorde a los resultados. Medios de contraste yodados: En diabéticos se observa acidosis láctica por lo que se recomienda suspender la Metformina 2 días antes del estudio radiológico y reanudarla 2 días después. Otras interacciones: dado que algunos medicamentos (v.gr. tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, calcioantagonistas, e isoniazida) tienden a producir hiperglicemia, se puede perder el control de la glicemia. Se recomienda informar al paciente, monitoreo frecuente y ajustar la dosis de Metformina acorde a los resultados. Vitamina B12: la Metformina puede reducir la absorción de vitamina B12. Se recomienda un monitoreo preventivo anual o bianual.

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Efectos indeseables: Los efectos secundarios más frecuentes con el uso de Metformina son los gastrointestinales (náuseas, diarrea y vómito), suelen presentarse con el inicio del tratamiento y desaparecen espontáneamente. Para evitar al máximo estos efectos se recomienda iniciar el medicamento a dosis bajas y consumirlo junto con las comidas. Existe el riesgo potencial de acidosis láctica principalmente en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal. Dosificación y Administración: Metformina se administra por vía oral. Se debe iniciar con dosis bajas, ya sea media tableta de 500 mg, 850 mg o 1000mg, una o dos veces al día, repartidas a mañana y tarde o una tableta de 500 mg, 850 mg o 1000 mg como dosis única en la mañana por la primera semana e incrementar esta dosis paulatinamente de acuerdo con la respuesta terapéutica. Se recomienda no sobrepasar los 2.550 mg/día o sea 3 tabletas por día. En diabéticos insulinodependientes, se puede coadministrar Metformina buscando lograr reducir la dosis de insulina y mejorar el control glicémico. La dosificación de insulina diaria se adecua de acuerdo a los resultados de glicemia capilar; en general, cuando la dosis diaria de insulina es menor a 40 unidades, la dosis de Metformina será de dos tabletas al día; concomitantemente, la insulina se irá reduciendo en 2 a 4 unidades cada dos días. En caso necesario se puede incrementar la dosis de Metformina hasta 3 tabletas diarias. SOBREDOSIFICACIÓN: Síntomas y Signos: los síntomas después de una sobredosis de Metformina incluyen astenia, confusión, palpitaciones, transpiración y vómito con signos de irritación gastrointestinal, acidosis metabólica, hipovolemia, acidosis láctica, convulsiones, depresión respiratoria, oliguria, anuria e hipoglucemia. Tratamiento de urgencia: la hipoglucemia leve responde a la administración oral de glucosa o azúcar y al reposo. La hipoglucemia moderadamente grave puede corregirse mediante la administración intramuscular o subcutánea de glucagón. En el paciente comatoso, se requiere la administración intravenosa de dextrosa. En caso de sobredosis o ingesta accidental se sugiere lavado gástrico enérgico, administrar una solución de carbonato y tomar las medidas adicionales adecuadas de soporte, dependiendo de la sintomatología actual.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Mantener a temperaturas inferiores a 30°C, proteger de la luz. PRESENTACIÓN: METFORMINA BKF® 850 mg Caja x 30 Tabs. Reg.San. 365690513 METFORMINA BKF® 500 mg Caja x 30 Tabs. Reg.San. 369951213 METFORMINA BKF® 1000 mg Caja x 30 Tabs. Reg.San. 369771213

MEDICAMENTO DE PRESCRIPCION MÉDICA

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METGLUK GENFAR® Tabletas recubiertas Hipoglucemiante oral (Clorhidrato de Metformina)

INDICACIONES: METGLUK® es fármaco de primera elección en pacientes obesos, con diabetes mellitas tipo II.

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Terapia inicial junto con dieta y ejercicio, para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes tipo II cuya glucemia no puede ser satisfactoriamente tratada solamente con dieta y ejercicio⁶. Diabetes mellitus tipo II (diabetes en pacientes jóvenes menores de 25 años, diabetes en adultos de peso normal) cuando una estricta adherencia a la dieta no da como resultado el peso y/o niveles de glucosa normales. Como coadyuvante en terapia insulínica en pacientes tipo I: diabetes inestable, diabetes insulinorresistente⁶.

FARMACODINAMIA: METGLUK® es Clorhidrato de Metformina, agente hipoglicemiante que mejora la tolerancia a la glucosa y actúa principalmente sobre una de las fallas que se presentan en los pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2: Resistencia a la insulina. El Clorhidrato de Metformina es una biguanida que aumenta la sensibilidad a la insulina, lo que permite una disminución en la producción hepática de glucosa, disminuyendo así los niveles de glucosa basal y postprandial. La Metformina, al incrementar el número de transportadores de glucosa (GLUT) presentes en la membrana celular, aumenta la captación y utilización periférica de la glucosa. La principal acción de la Metformina se basa en el aumento del trasporte de la glucosa a través de la membrana celular del músculo esquelético.

FARMACOCINÉTICA: Absorción: METGLUK® se absorbe lentamente y de forma incompleta en el tubo digestivo. Biodisponibilidad: El Estudio de Biodisponibilidad de METGLUK®, realizado por DIFFUCAP-EURAND SACIFI en Argentina en Agosto de 2007, produjo parámetros farmacocinéticos para este principio activo comparables a la bibliografía internacional presentada5. Distribución: Tras la absorción, la unión del METGLUK® a proteínas plasmáticas es insignificante2 y se fracciona en los eritrocitos, en función del tiempo. A las dosis clínicas usuales alcanza el estado estacionario en plasma a las 24-48 horas y la concentración es generalmente 1 µg/ml. Eliminación: METGLUK® se excreta sin cambios por la orina mediante filtración glomerular y secreción tubular, con una semivida de eliminación plasmática entre 2 y 6 horas tras la administración oral2. El clearance renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que el clearance de creatinina, lo cual indica que la secreción tubular es la principal ruta de eliminación de la Metformina. Luego de la administración oral el 90% de la droga absorbida es eliminada por vía renal dentro de las siguientes 24 horas, con una vida media de aproximadamente 6.2 horas en plasma y de 17.6 horas en sangre.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al Clorhidrato de Metformina Cetoacidosis diabética Insuficiencia renal (creatinina > 1.5 mg/dl en hombre y > 1.4 mg/dl en mujeres o alteración del clearance de creatinina) Insuficiencia hepática: Patología que implique riesgos de alteración de la función renal: deshidratación severa (diarrea persistente o severa, vómitos recurrentes), estados infecciosos y/o hipóxicos graves. Shock cardiovascular. Septicemias. Infarto agudo de miocardio. Falla cardiaca. Acidosis metabólica aguda o crónica. Embarazo. Lactancia materna. Pacientes que van a ser sometidos a estudios radiográficos contrastados. Consumo excesivo de alcohol. Enfermos de edad avanzada, o muy debilitados o adelgazados

PRECAUCIONES: METGLUK® debe ser suspendido temporalmente, 48 horas antes, en pacientes a los cuales se les van a realizar estudios radiográficos contrastados, debido al riesgo de lesiones renales inducidas por estos, en razón a que en ellos se emplean sustancias iodadas; sólo debe reinstituirse el tratamiento 48 horas después de realizados los estudios y una vez que se compruebe que la función renal es normal.

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METGLUK® debe suspenderse temporalmente ante cualquier procedimiento quirúrgico (excepto en el caso de procedimientos menores no asociados con la ingestión restringida de alimentos y líquidos) y no debe reiniciarse hasta que se haya reasumido la ingestión oral del paciente y la función renal se haya evaluado como normal6. En razón a que el alcohol potencia el efecto de la Metformina sobre el metabolismo del lactato, los pacientes deben ser advertidos sobre la ingestión excesiva de alcohol, aguda o crónica, mientras reciben METGLUK®. Debido a su efecto sobre la capacidad gluconeogénica del hígado, el alcohol también puede aumentar el riesgo de hipoglicemia. Dado que la disfunción hepática ha sido asociada con algunos casos de acidosis láctica, METGLUK® debe generalmente evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Se recomienda realizar mediciones de los parámetros hematológicos en forma anual en pacientes que reciben Metformina y cualquier anormalidad aparente debiera ser adecuadamente investigada y tratada. Ciertos individuos (aquellos con ingestión o absorción inadecuada de vitamina B12 o calcio) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes, las mediciones rutinarias de vitamina B12 sérica en intervalos de 2 a 3 años pueden ser de utilidad. Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlado, durante el tratamiento, que desarrolle anormalidades de laboratorio o enfermedad clínica (enfermedad especialmente vaga e insuficientemente definida) debería ser evaluado inmediatamente por la posibilidad de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación deberá incluir electrolitos séricos y cetonas, glicemia y, en caso indicado, pH sanguíneo, lactato, piruvato y niveles de Metformina. En caso de que ocurra cualquiera de las 2 formas de acidosis, METGLUK® debe suspenderse inmediatamente y deben iniciarse las medidas correctivas apropiadas. Durante el embarazo, el tratamiento de la diabetes se basa en la terapia de insulina. Si la paciente descubre que está embarazada mientras toma METGLUK® su tratamiento debe ser reemplazado por insulina. ADVERTENCIAS: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara que puede ocurrir por acumulación de Metformina durante el tratamiento con METGLUK® si no se respetan las contraindicaciones. La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes recibiendo Metformina es muy baja (0.03 casos/1000 pacientes-año). La gran mayoría de las veces han ocurrido en pacientes en quienes el medicamento estaba contraindicado como en casos de insuficiencia renal aguda o crónica. METGLUK® requiere adecuada selección del paciente, apropiada dosificación e instrucciones de la presencia de síntomas, para disminuir el riesgo de que se presente hipoglicemia. Cuando hay desnutrición o enfermedades debilitantes, se omite alguna de las comidas, se practica ejercicio físico sin adecuado aporte calórico o en casos de insuficiencia suprarrenal o hipofisiaria, se aumentan las probabilidades de que se presente un evento hipoglicémico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Ciertas drogas tienden a producir hiperglicemia y pueden llevar a una pérdida del control glicémico. Estas drogas incluyen a las Tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, drogas bloqueadoras del canal de calcio e isoniazida. Al administrar o suspender dichas drogas a un paciente que recibe METGLUK®, éste debe ser observado estrechamente por la posibilidad de pérdida de control de la glucosa o hipoglicemia. En razón a que la unión a las proteínas plasmáticas del Clorhidrato Metformina es insignificante, tiene menos probabilidades de interactuar con drogas altamente ligadas a las proteínas como los salicilatos, sulfonamidas, cloramfenicol y probenecid, en comparación con las sulfonilureas, las cuales están extensivamente ligadas a las proteínas séricas. Las drogas catiónicas (amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim o vancomicina) que son eliminadas mediante secreción tubular teóricamente

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tienen potencial de interacción con Metformina al competir por sistemas de transporte tubular renal comunes. Se recomienda realizar un monitoreo cuidadoso de los pacientes y ajustes de la dosis de METGLUK® y/o del otro fármaco en pacientes que están recibiendo drogas catiónicas que son excretadas a través del sistema secretor tubular renal proximal. EFECTOS SECUNDARIOS: METGLUK® es muy bien tolerado, los efectos en general se limitan a los de tipo gastrointestinal. Cuando aparecen lo hacen al inicio del tratamiento y desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos en 7-10 días.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: En pacientes con diabetes tipo II que no pueden ser controlados adecuadamente con dieta y ejercicio, la dosis inicial es una tableta de METGLUK® 850 mg una vez al día junto con una de las comidas. En caso de ser necesario, la dosis puede ser aumentada a razón de una tableta diario cada dos semanas, con aumentos graduales, hasta alcanzar un control adecuado de la glucemia. La dosis máxima diaria de Metformina es de 2.000 mg. En todos los casos, la dosis de METGLUK® debe ser ajustada a cada paciente en particular y es conveniente realizar controles periódicos de glucemia y de la hemoglobina glicosilada. Vía oral. SOBREDOSIS: La sobredosis de Metformina con dosis demasiado altas, puede inducir acidosis láctica, emergencia médica, que requiere tratamiento inmediato. La Metformina es dializable, por lo cual la hemodiálisis puede ser útil como parte del tratamiento.

PRESENTACIÓN: Caja x 3 blíster x 10 tabletas recubiertas c/u. Reg.San. 6030-MAE-03-11. SAEC.GFR.16.08.0301a

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METOCLOPRAMIDA GENFAR® Solución inyectable 10 mg/2 ml Antiemético y agente procinético (Metoclopramida)

ACCIÓN Y MECANISMO: Bloqueante dopaminérgico. Antiemético. Estimulante peristáltico, (procinético). Pertenece al grupo de las ortopramidas. La metoclopramida es un derivado del ácido paraaminobenzoico, relacionado con la procainamida. Se piensa que inhibe la relajación del músculo liso gástrico producida por la dopamina, potenciando las respuestas colinérgicas del músculo liso gastrointestinal. Acelera el tránsito intestinal y el vaciado gástrico, lo que impide la relajación del cuerpo gástrico y aumenta la actividad del antro. Disminuye el reflejo hacia el esófago, con aumento de la presión de reposo del esfínter esofágico inferior, y también de la amplitud de las contracciones peristálticas esofágicas.A nivel central actúa bloqueando los receptores D2 de la dopamina en el área gatillo quimiorreceptora, interfiriendo con la integración de los impulsos emetógenos aferentes. A nivel periférico, el bloqueo de los receptores D2 produce un incremento del peristaltismo intestinal (efecto procinético), que es potenciado al actuar también como colinérgico indirecto, facilitando la liberación de acetilcolina por las neuronas postganglionares intestinales.

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FARMACOCINÉTICA: Vía (oral, IM, IV): la biodisponibilidad oral sufre notables variaciones interindividuales, la biodisponibilidad IM es del 74-96%. La absorción oral es rápida y prácticamente completa. El tiempo preciso para que aparezca la acción es de 1-3 min (IV), 10-15 min (IM) y 30-60 min (oral). La duración de la misma es de 1-2 h. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 13-30%., Es metabolizado en pequeña cantidad en el hígado, tiene una vida media de 4 a 6 horas, se elimina por vía renal, 85% de la dosis oral aparece en la orina como fármaco inalterado y como sulfatos glucurónidos conjugados y aproximadamente un 5% se excreta en heces. Su semivida de eliminación es de 2.5-6 h y se ve aumentada en caso de insuficiencia renal.

INDICACIONES: • Náuseas y vómitos (incluyendo los producidos durante el postoperatorio y los inducidos por medicamentos). • Gastroparesia. • Reflujo gastroesofágico. • Profilaxis de náuseas y vómitos inducidos por quimioterápicos, radioterapia y cobaltoterapia. • Tratamiento coadyuvante en la radiografía gastrointestinal e intubación intestinal. VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA: Vía oral. Adultos: 10 mg/8 horas, 30 minutos antes de las comidas. Adolescentes: 5-10 mg/8 horas. Niños de 9 a 14 años: 5 mg/8 horas. De 5 a 9 años: 2.5 mg/8 horas. De 3 a 5 años: 2 mg/8-12 horas. De 1 a 3 años: 1 mg/8-12 horas. Menores de 1 año: 1 mg/12 horas. 1 ml contiene 26 gotas, equivalente a 2.6 mg. Parenteral. IM, IV directa sin diluir o infusión IV. Si la dosis es superior a 10 mg debe ser diluida en 50 ml de solución compatible (dextrosa 5%, ClNa 0.9%, dextrosa 5% en ClNa 0.45%, Ringer o Ringer lactato) y ser infundida en 15 minutos al menos. • Coadyuvante en diagnóstico o para facilitar la intubación intestinal. Adultos: 10-20 mg dosis única iv directa (en 1-2 minutos) 5 a 10 minutos antes del examen. Niños entre 6 y 14 años: 2.55 mg. Menores de 6 años: 0.1 mg/kg. • Prevención de vómitos por quimioterapia. Adultos: 1-2 mg/kg infusión IV 30 minutos antes de la quimioterapia, la dosis puede ser repetida cada 2-3 horas. Niños: 0.1-2 mg/kg cada 24 horas. • Gastroparesia diabética. Adultos: 10 mg 4 veces al día, 30 minutos antes de las comidas y al acostarse.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES: Contraindicado en alergia a la metoclopramida (y procainamida por la posible alergia cruzada), feocromocitoma (riesgo de crisis hipertensivas), epilepsia. Pacientes que estén bajo tratamiento con medicamentos capaces de provocar reacciones extrapiramidales (fenotiazinas, butirofenona), así como en situaciones donde la estimulación de la motilidad gastrointestinal pueda resultar peligrosa (hemorragias, obstrucción mecánica o perforación en el nivel gastrointestinal, etc), Precauciones: deberá realizarse un especial control clínico en pacientes con insuficiencia hepática, insuficiencia renal, porfiria, parkinson, hipertensión, historial de depresión especialmente con tendencias suicidas. Puede producir somnolencia: cuidado al conducir o manejar maquinaria peligrosa bajo su efecto.

INTERACCIONES/INTERFERENCIAS ANALÍTICAS: Alcohol etílico: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos máximos de alcohol y mayor rapidez en su absorción, con posible potenciación de su efecto sedante. Atropina: hay algún estudio en el que se ha registrado inhibición

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del efecto procinético de metoclopramida, por antagonismo con la atropina, al bloquear ésta la estimulación colinérgica indirecta causada por la metoclopramida. Ciclosporina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos máximos (56%) y el área bajo curva (29%) de ciclosporina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por aumento de la absorción de la ciclosporina. Cimetidina: hay estudios en los que se ha registrado disminución del área bajo curva de cimetidina, con posible inhibición de su efecto, por disminución de su absorción digestiva, al verse incrementado el tránsito intestinal. Dantroleno: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de la biodisponibilidad (80%) de dantroleno, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad. No se conoce el mecanismo. Digoxina: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de digoxina (36%), con posible inhibición de su acción cardiotónica, por reducción de su absorción. Droperidol: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación mutua de la toxicidad, con aparición de acatisia, por adición de sus efectos antidopaminérgicos sobre el sistema nervioso central. Fluoxetina: hay algún estudio en el que se ha registrado aparición de síntomas de carácter extrapiramidal, por posible adición de los efectos extrapiramidales de ambos fármacos. Fosfomicina: hay un estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos máximos (42%) y del área bajo curva (27%) de fosfomicina, por disminución de su absorción al acelerarse el tránsito intestinal. Ketoprofeno: hay algún estudio en el que se ha registrado una disminución de los niveles séricos de ketoprofeno, por la aceleración del vaciado gástrico. Levodopa: hay estudios en los que se ha registrado inhibición mutua de sus efectos, por antagonismo de su acción a nivel dopaminérgico. Acelera el vaciado gástrico de la levodopa, aumentando de esta forma el grado de absorción desde el intestino delgado. Mexiletina: acelera la absorción de mexiletina. Morfina: hay un estudio en el que se ha registrado aumento en la velocidad de absorción de morfina y potenciación de su acción sedante, por la aceleración del vaciado gástrico, que provoca una mayor absorción intestinal. Nitrofurantoína: hay un estudio en el que se ha registrado disminución de la absorción de nitrofurantoína por disminución de su absorción digestiva, al acelerarse el vaciado gástrico. Quinidina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de quinidina por aumento de su absorción oral con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por la acción procinética de metoclopramida. Sertralina: hay algún estudio en el que se ha registrado aparición de síntomas de carácter extrapiramidal (distonía, temblores), por posible adición de los efectos extrapiramidales de ambos fármacos. Suxametonio: hay algún estudio en el que se ha registrado prolongación de la acción miorrelajante de suxametonio, con riesgo de parálisis respiratoria. No se conoce el mecanismo. La metoclopramida puede aumentar las concentraciones séricas de prolactina e interferir con los efectos de la bromocriptina.

EFECTOS ADVERSOS: Los efectos adversos de metoclopramida son, en general, leves, transitorios y reversibles con la interrupción del tratamiento. El 2030% de los pacientes experimenta algún tipo de efecto adverso. Las reacciones adversas más características son: frecuentemente (10-25%): agitación, somnolencia, astenia, sedación. Ocasionalmente (1-9%): reacciones extrapiramidales: distonía aguda (especialmente en jóvenes y dosis diarias superiores a 0,5 mg/kg), parkinsonismo, diskinesia tardía (especialmente con tratamientos prolongados en ancianos) y acatisia; mareos, náuseas, diarrea o estreñimiento. Raramente (<1%): ansiedad, insomnio, cefalea, hipertensión, mioclonía, hiperprolactinemia, galactorrea, amenorrea reversible, mastalgia y ginecomastia, metahemoglobinemia (en recién nacidos con dosis de 1-2 mg/kg/día).

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ADVERTENCIAS ESPECIALES: En jóvenes no sobrepasar la dosis diaria de 0,5 mg/kg de peso. Embarazo: Categoría B de la FDA. Atraviesa la placenta a término. La metoclopramida ha sido utilizada con éxito durante el embarazo para la prevención del síndrome de Mendelson y durante el parto en la prevención del vómito antes de la anestesia. Aunque la metoclopramida es un potente estimulador de la secreción de prolactina materna, no se ha observado un efecto similar en el feto. La ausencia de estudios adecuados y bien controlados en humanos, contraindica el uso rutinario de este medicamento durante el primer trimestre del embarazo. Madres lactantes: La metoclopramida alcanza concentraciones en leche materna 1,8-1,9 veces mayores que en plasma materno. Debido a que estimula la secreción de prolactina se ha utilizado para estimular la lactancia en dosis de 20-25 mg/día, sin observarse efectos adversos en el lactante. La Academia Americana de Pediatría aconseja el uso precautorio de metoclopramida, debido a que atraviesa la barrera hematoencefálica con riesgo de efectos sobre el SNC. Uso en niños: Los pacientes pediátricos son más susceptibles a los efectos extrapiramidales, por lo que se aconseja no superar las dosis recomendadas. Se ha descrito metahemoglobinemia en neonatos prematuros y a término que reciben una dosis IM de 1-2 mg/kg/día durante 3 días o más. La metoclopramida es efectiva en el tratamiento de éstasis gástrica y reflujo gastroesofágico en lactantes y niños. También se ha usado para evacuación del estómago previa a la administración de anestesia en cirugía de emergencia. Uso en ancianos: Los pacientes geriátricos son especialmente susceptibles a los efectos extrapiramidales de la metoclopramida, sobre todo parkinsonismo y discinesia tardía, más frecuentes con el uso de dosis elevadas o tratamientos prolongados. PRESENTACIÓN: Caja x 5 ampollas x 2 ml c/u. Reg. San. GBE-1204-10-08. SAEC.GFR.16.08.0301a

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MONOBIDE®

Comprimidos

COMPOSICIÓN: Cada comprimido contiene: Isosorbide-5-mononitrato 20 ó 40 mg. Excipientes c.s

CARACTERÍSTICAS: MONOBIDE es un vasodilatador general que tiene como sustancia activa el isosorbide-5-mononitrato, metabolito principal del dinitrato de lsosorbide. La potencia vasodilatadora del MONOBIDE es menor que la del fármaco original pero tiene acción más duradera. Actúa produciendo relajación de la musculatura lisa arterial y venosa, predominando en este último territorio, por lo que disminuye el retorno venoso, el volumen y la presión diastólica final ventricular (precarga), en un porcentaje mayor que la

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disminución de la presión arterial sistémica (postcarga). Por estas acciones MONOBIDE disminuye el estrés de la pared ventricular, disminuyendo la demanda de oxígeno (O2) por el músculo cardiaco. Además MONOBIDE por su acción vasodilatadora coronaria produce redistribución del flujo coronario derivando una mayor proporción del mismo hacia el área isquémica y por la mejoría del gradiente de perfusión a nivel del sub-endocardio, mejora la oferta de O2 al miocardio, con lo que los nitratos y específicamente MONOBIDE mejora la isquemia y el dolor de los pacientes con angina de pecho. La propiedad de MONBIDE de dilatar los grandes troncos coronarios puede ser el mecanismo primario por el cual se benefician los pacientes con angina de pecho producida por el espasmo coronario. La mejorla de la función ventricular producida por MONOBIDE al disminuir la pre y la postcarga explican también el beneficio que produce este compuesto en los casos de insuficiencia cardiaca. MONOBIDE al ser administrado por vía oral se absorbe completamente, la biodisponibilidad es de 100%, al no sufrir degradación hepática después de ser absorbido. Sus efectos aparecen de 15 a 30 minutos después de la administración. La vida es de 4-5 horas, por lo que su acción farmacológica puede prolongarse aproximadamente hasta las 12 horas. CONTRAINDICACIONES: MONOBIDE no debe emplearse en casos de hipersensibilidad al compuesto, en hipotensión, shock ni colapso cardiovascular, infarto del ventrículo derecho e infarto del miocardio con extensión a ventrículo derecho con importante repercusión hemodinámica. Durante el embarazo debe tomarse MONOBIDE solo bajo indicación explícita del médico.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Mientras el médico no prescriba otra cosa, para tratamiento de larga duración se recomienda: 1 comprimido de 20 ó 40 mg dos veces por día. En caso de mayor necesidad como máximo se puede administrar 1 comprimido de 20 ó 40 mg 3 veces al día. REACCIONES ADVERSAS: Al principio del tratamiento pueden aparecer cefaleas, las cuales según la experiencia declinan por lo general después de unos días, si se continúa la toma de MONOBIDE o disminuyendo la dosis. Por la acción vasodilatadora de MONOBIDE puede presentarse hipotensión, particularmente en pacientes con presión sistólica baja o volumen intravascular disminuido. Bradicardia paradójica puede acompañar la hipotensión inducida por MONOBIDE. Hipotensión ortostática, con trastorno del equilibrio, mareos, debilidad general y cansancio, además sensación de calor y enrojecimiento de la piel (rubefacción) por vasodilatación cutánea de forma regular y frecuente, náuseas y vómito. En casos raros puede presentarse metahemoglobinemia, por sobredosis. Debido a diferentes reacciones individuales este medicamento puede, aún tomándose conforme a la dosis recomendada, disminuir la capacidad de conducir o manejar máquinas. Esto es válido sobre todo cuando se toma alcohol.

INDICACIONES: Tratamiento crónico de la cardiopatía isquémica y profilaxis de las crisis anginosas en todas sus formas. Coadyuvante en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica en asociación a digitálicos y/o diuréticos.

INTERACCIONES: Si se administra MONOBIDE junto con fármacos antihipertensivos puede reforzarse el efecto de estos. Los antidepresivos tricíclicos y el alcohol, refuerzan también el efecto reductor de la tensión arterial del MONOBIDE.

MODO DE EMPLEO: Los comprimidos de MONOBIDE, deben ser ingeridos sin masticar con un poco de líquido después de las comidas y, si fuera necesario, poco antes de acostarse. El medicamento no debe ser utilizado una vez pasada la fecha de vencimiento indicada en el envase.

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PRESENTACIÓN: MONOBIDE® se presenta en envases con 30 comprimidos, conteniendo 20 y 40 mg de 5-Mononitrato de Isosorbide. Requiere receta médica. Mantener fuera del alcance de los niños. Mantener a temperatura no mayor de 30°C. Protéjase de la luz. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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NABILA®

Nebivolol Comprimido

COMPOSICIÓN: Cada comprimido contiene 2,5 – 5 y 10 mg de nebivolol.

DESCRIPCIÓN Y MECANISMO DE ACCIÓN: Nebivolol es un Beta bloqueador adrenérgico de tercera generación, dotado de características muy particulares, pues al mismo tiempo que se comporta como un bloqueador selectivo de los receptores adrenérgicos beta – 1 ubicados en las células miocárdicas, simultáneamente actúa como un agonista selectivo de los receptores beta – 3 alojados en las células del endotelio vascular, lo que estimula la liberación de óxido nítrico en las paredes arteriales. Por lo mismo, a la vez que disminuye la frecuencia cardíaca y el trabajo cardíaco, produce una vasodilatación arterial sistémica, la que a través de la reducción de las resistencias vasculares (es decir, de la post-carga), permitirá corregir tanto la hipertensión arterial sistémica como la insuficiencia cardíaca izquierda, y la congestiva o biventricular. Farmacocinética: administrado por vía oral se absorbe con una biodisponibilidad de hasta el 96%, y alcanza las concentraciones plasmáticas máximas entre 2 y 4 horas luego de su administración. Se transporta ligado a las proteínas plasmáticas en un 98%. Su volumen de distribución oscila entre 8 y 12 L / Kg de peso. Se metaboliza extensamente en el hígado mediante reacciones de hidroxilación, dealquilación y glucuronidación, en las que participan varias isoenzimas del citocromo P-450. Se elimina mediante excreción urinaria y fecal. Hay dos tipos de pacientes: los acetiladores rápidos y los acetiladores lentos. En los primeros, la vida media del nebivolol es de 10 horas, en tanto que en los segundos puede ser de hasta 14 horas. INDICACIONES: Tratamiento de la: • Hipertensión Arterial Sistémica, solo o en combinación con otros antihipertensivos. • Insuficiencia cardíaca crónica.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento. Insuficiencia cardíaca aguda o crónica descompensada. Choque

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cardiogénico. Bradicardia (frecuencia cardíaca menor a 60x’). Síndrome del nódulo sinusal. Bloqueo AV de II y III grado (sin marcapasos). Hipotensión arterial. Trastornos graves de la circulación arterial periférica. Insuficiencia hepática severa. Asma bronquial agudizada. Al igual que con los demás beta-boqueadores, no debe interrumpirse bruscamente el tratamiento con nebivolol, por el riesgo de que se presente una reactivación de rebote de la patología tratada, o que se desencadene un síndrome coronario agudo en pacientes con factores de riesgo. Por lo mismo, si la interrupción es necesaria, en lo posible la dosis debe disminuirse gradualmente (idealmente el 50% cada semana). Embarazo (categoría C). Lactancia. POSOLOGÍA: Hipertensión: Adultos: La dosis es de un comprimido (5 mg) al día, administrado preferentemente a la misma hora del día. Los comprimidos pueden tomarse durante las comidas. Una reducción terapéuticamente significativa de la presión arterial suele presentarse, al igual que con los demás antihipertensivos, después de 1-2 semanas de tratamiento. En algunos casos, el efecto óptimo se alcanza solo tras 4 semanas de tratamiento. Combinación con otros agentes antihipertensivos: los beta-bloqueadores pueden utilizarse solos o concomitantemente con otros agentes antihipertensivos (por ejemplo, 12.5 a 25mg diarios de hidroclorotiazida), lo que dependerá del estadío de la HTA del paciente. Insuficiencia cardiaca crónica: El tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable debe realizarse igualmente con un aumento gradual de la dosis hasta alcanzar la dosis óptima para cada paciente. Para iniciar el tratamiento con nebivolol es recomendable que los pacientes hayan mantenido estables las manifestaciones clínicas de su insuficiencia cardiaca crónica durante las últimas 6 semanas. En pacientes en quienes ya se ha iniciado el tratamiento de la falla cardíaca con medicamentos tales como los diuréticos, digoxina, IECAs o antagonistas de la angiotensina II, es preferible que la dosis de estos medicamentos no se haya modificado durante las 2 semanas previas al inicio del tratamiento con NABILA. El incremento de la dosis de nebivolol, de ser necesario, deberá hacerse luego de una o dos semanas, según la tolerabilidad del paciente, siguiendo la siguiente pauta: si se inició con la administración de 1,25 mg diarios de nebivolol, se incrementará a 2,5 mg diarios, tomados en una sola administración, y luego de un período similar, a 5 mg una vez al día, hasta una dosis máxima de 10 mg diarios. El inicio del tratamiento y cada incremento de la dosis se debe realizar bajo supervisión médica. La aparición de acontecimientos adversos en los pacientes puede impedir que éstos reciban la dosis máxima recomendada. Si es necesario, la dosis alcanzada también puede disminuirse paso a paso y volver a incrementarse cuando se estime posible. Si se ha decidido reemplazar a nebivolol por otro fármaco, la terapia de sustitución debe iniciarse al mismo tiempo que se va retirando nebivolol, para prevenir la exacerbación de la angina pectoris.

POSOLOGÍA EN GRUPOS ESPECIALES: Pacientes con insuficiencia renal: La dosis inicial recomendada es 2,5 mg al día. Si es necesario, la dosis puede incrementarse a 5 mg. No existe experiencia suficiente en pacientes con insuficiencia renal severa. Pacientes con insuficiencia hepática: Los datos en pacientes con insuficiencia hepática severa son limitados. Por lo tanto, el uso de nebivolol en estos pacientes debe evitarse si es posible, o administrarse bajo vigilancia si es indispensable. Ancianos: No se requiere un ajuste especial de la dosis. Niños y adolescentes: No se han realizado estudios en niños y en adolescentes. Por lo tanto, no hay datos suficientes y no se recomienda su empleo en este grupo de edad.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Los antagonistas betaadrenérgicos deben emplearse con precaución en pacientes con alteraciones de la circulación arterial periférica (síndrome o enfer-

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medad de Raynaud, claudicación intermitente), ya que eventualmente podría producirse un empeoramiento de estas alteraciones. Igualmente debe procederse con precaución en pacientes con bloqueo aurículo – ventricular de primer grado. Trastornos endócrino – metabólicos coexistentes: nebivolol no afecta los niveles de glucosa en pacientes diabéticos. De todos modos se debe tener precaución en este tipo de pacientes, dado que los betabloqueadores pueden enmascarar las manifestaciones clínicas de la hipoglucemia (taquicardia, palpitaciones). Del mismo modo, los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden enmascarar las manifestaciones cardiovasculares del hipertiroidismo. En cambio, la supresión brusca de la medicación puede intensificar los síntomas. Trastornos Respiratorios: En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, los antagonistas beta-adrenérgicos, aún los selectivos, deben utilizarse con precaución ya que eventualmente podrían reactivar la broncoconstricción. Otros Trastornos: Los pacientes con historia de psoriasis deberán tomar antagonistas beta-adrenérgicos solamente después de un análisis minucioso. Los antagonistas beta adrenérgicos pueden incrementar la sensibilidad frente a ciertos alergenos y la severidad de las reacciones anafilácticas. Este medicamento contiene lactosa: Por lo mismo, y aunque la cantidad es mínima, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa deben ser advertidos.

REACCIONES INDESEABLES: A las dosis recomendadas el medicamento es generalmente bien tolerado. Las reacciones adversas informadas durante el uso de nebivolol, en la mayoría de los casos leves y transitorias, son las siguientes: Cardiovasculares: Ocasionales: Bradicardia, hipotensión postural. Raras: Extremidades frías, dolor de las piernas y trastornos de la marcha por vasoconstricción, a nivel de los miembros inferiores (claudicación intermitente), fatiga, edema en manos y pies, insuficiencia cardíaca, choque cardiogénico. Gastrointestinales: Ocasionales: Diarrea, estreñimiento. Raras: Flatulencia, náuseas, vómitos. Sistema nervioso central y órganos de los sentidos: Ocasionales: Cefalea, mareos, parestesias. Raras: Disminución de la agudeza visual, trastorno depresivo, pesadillas. Respiratorias: Ocasionales: Disnea. Raras: Broncoespasmo. Genitourinarias: Ocasionales: Impotencia sexual. Hipersensibilidad: Raras: Erupción cutánea, exacerbación de la psoriasis. CONSERVACIÓN: En su envase original a temperatura. Ambiente (no mayor a 30º C).

PRESENTACIÓN: Envases conteniendo 28 comprimidos de 2.5 mg, 5 mg y 10 mg de nebivolol. MEDICAMENTA ECUATORIANA S.A. Casilla 17-21-027 Quito, Ecuador

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NATRILIX® SR

Indapamida 1,5 mg Comprimidos de liberación prolongada Diurético Antihipertensivo de Referencia

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

INDICACIONES: Hipertensión arterial esencial, hipertensión sistólica aislada.

PROPIEDADES: Diurético del segmento cortical de dilución. Diurético antihipertensivo farmacológicamente relacionado con los diuréticos tiazidicos, que actúa inhibiendo la reabsorción de sodio en el segmento cortical de dilución, incrementando su excreción urinaria y aumentando el volumen urinario ejerciendo un efecto antihipertensivo. Este efecto antihipertensivo se relaciona con la mejoría de la reactividad arterial y la disminución de la resistencia periférica total y arteriolar. La eficacia antihipertensiva se mantiene a lo largo de las 24 horas y se ha demostrado una reducción significativa de la hipertrofia ventricular izquierda. NATRlLIX SR no interfiere con el metabolismo lipídico (triglicéridos, colesterol LDL y HDL) ni glucídico, ni siquiera en pacientes diabéticos. POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: Vía oral: 1 comprimido diario, preferentemente por la mañana. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a las sulfamidas, insuficiencia renal severa, encefalopatía hepática o insuficiencia hepática severa, hipokalemia. No es recomendable en el embarazo y lactancia.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Las tiazidas y los diuréticos afines pueden inducir una encefalopatía hepática en los pacientes con una función hepática alterada. En este caso, el tratamiento con el diurético debe ser interrumpido inmediatamente. Determinar natremia y kalemia antes de iniciar el tratamiento y luego a intervalos regulares. Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción urinaria de calcio, la hipercalcemia es rara y puede estar relacionada con un hiperparatiroidismo idiopático, se debe interrumpir el tratamiento antes de explorar la función paratiroidea La tendencia a las crisis de gota se puede ver agravada en pacientes hiperuricémicos.

TRATAMIENTOS ASOCIADOS: NATRlLIX SR puede combinarse eficazmente con otros fármacos hipotensores como IECAS, betabloqueantes, antagonistas del calcio.

INTERACCIONES: Evitar prescripción concomitante en pacientes que reciban litio, fármacos no antiarrítmicos susceptibles de causar arritmia de tipo torsión de puntas (astemizol, bepridil, eritromicina I.V., halofrantina, pentamidina, sultoprida, terfenadina, vincamina). Tener precaución en pacientes que reciben AINES sistémicos y salicílicos a dosis elevadas (posible disminución del efecto antihipertensivo de la Indapamida, insuficiencia renal aguda en el enfermo deshidratado), otros productos hipokalemiantes (incremento del riesgo de hipokalemia), Baclofen (acentuación del efecto antihipertensivo), digitálicos (la hipokalemia favorece los efectos tóxicos de la digital). Tener en cuenta asociaciones con diuréticos hiperkalemiantes (estas asociaciones no hacen desaparecer el riesgo de hipo o hiperkalemia); IECAS (riesgo de hipotensión e insuficiencia renal en el momento de instaurar el lECA en presencia de depleción sódica); metformina, acidosis láctica debida a la metformina, provocada por una eventual insuficiencia renal ligada a los diuréticos y más concreto a los diuréticos de asa; productos de contraste yodados (en caso de deshidratación excesiva por los diuréticos hay mayor riesgo de insuficiencia renal aguda sobre todo con el uso de dosis elevada de contraste, en tales casos rehidratar antes de usar el producto yodado). Los antidepresivos imipramínicos y neurolépticos potencian el efecto antihipertensivo y aumentan el riesgo de hipotensión ortostática. EFECTOS SECUNDARIOS: NATRlLIX SR comprimidos de liberación prolongada permite mantener una óptima eficacia antihipertensiva disminuyendo la frecuencia de los efectos adversos dosis dependientes. Se ha reportado hipokalemia (50% menos frecuente con NATRlLIX SR 1,5 mg comparado con NATRILIX 2,5 mg). Los diuréticos tiazidicos y los de su familia pueden producir: hipokalemia; hiponatremia con hipovolemia responsable de deshidratación e hipo-

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tensión ortostática; aumento de la uricemia, hipercalcemia la cual es rara. Fatiga, debilidad muscular, manifestaciones alérgicas, náuseas, estreñimiento, sequedad bucal y cefaleas son manifestaciones raras, PRESENTACIÓN: Cajas de 30 comprimidos.

LES LABORATOIRES SERVIER Av. República del Salvador No. 734 y Portugal Telf.: 225-2522 225-2523 Fax: 226-7378 E-mail: servierecu@hotmail.com Distribuidor exclusivo: QUIFATEX, S.A. Quito, Ecuador

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NEOGAIVAL®

Eszopiclona Hipnótico no benzodiazepínico

INDICACIONES: NEOGAIVAL está indicado en el tratamiento del insomnio, tanto para mejorar la inducción como el mantenimiento del sueño.

POSOLOGÍA: La dosis de Eszopiclona debe adaptarse a cada paciente en particular. - Adultos: La dosis inicial recomendada es de 2 mg, inmediatamente antes de acostarse. - Ancianos: En los pacientes ancianos que sufren principalmente de dificultad para conciliar el sueño, la dosis inicial recomendada es de 1 mg inmediatamente antes de acostarse. En estos pacientes, la dosis puede aumentarse hasta 2 mg si existe indicación clínica. En los pacientes ancianos, que sufren principalmente de dificultad para mantener el sueño, la dosis recomendada es de 2 mg inmediatamente antes de acostarse. Se recomienda no administrar Eszopiclona conjunta o inmediatamente después de ingerir alimentos con alto contenido de grasas, estos pueden retrasar la absorción del fármaco y reducir el efecto sobre la latencia del sueño. En pacientes con insuficiencia hepática grave la dosis inicial recomendada es de 1 mg. No es necesario modificar la dosis en la insuficiencia leve a moderada. Eszopiclona debe usarse con precaución en estos pacientes. La dosis inicial de Eszopiclona no debe ser mayor que 1 mg en pacientes que reciben la administración concomitante de inhibidores potentes de la isoenzima CYP3A4. En caso necesario, la dosis puede aumentarse a 2 mg. FARMACODINAMIA: La Eszopiclona es un hipnótico no benzodiazepínico perteneciente a la clase de las ciclopirrolonas. No presenta similitud estructural con las benzodiazepinas, los barbitúricos, ni con otros fármacos con propiedades hipnóticas reconocidas y se desconoce su mecanismo de acción exacto. Se supone que interactúa con los complejos receptores del ácido gamma amino butírico (GABA) cercanos o acoplados a los receptores benzodiazepínicos.

FARMACOCINÉTICA: La Eszopiclona se absorbe rápidamente después de su administración por vía oral. La concentración plasmática máxima se alcanza aproximadamente una hora después de la administración por vía oral. Los alimentos con alto contenido de grasas pueden demorar la absorción y sus efectos. La Eszopiclona presenta escasa unión a las proteínas plasmáticas (~55%). Esto indicaría una carencia de interacciones por compe-

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tencia de unión proteica con otras drogas. La Eszopiclona se metaboliza extensamente por oxidación y desmetilación. Los principales metabolitos plasmáticos son la (S)-zopiclona-N-óxido y la (S)-N-desmetil zopiclona; sólo este último metabolito presenta cierta actividad pero sustancialmente menor que la de la Eszopiclona. Se ha demostrado que las isoenzimas CYP3A4 y CYP2E1 del citocromo P450 participan en el metabolismo de la Eszopiclona y que ésta no desarrolla inhibición de las CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 en hepatocitos de seres humanos. La Eszopiclona presenta una vida media de eliminación terminal ( t 1/2 ) de aproximadamente 6 horas. Un 75% de la dosis de zopiclona racémica se elimina en orina, fundamentalmente en forma de metabolitos. Menos del 10% de la dosis de Eszopiclona administrada por vía oral se elimina en orina como droga madre sin transformaciones. En los individuos ancianos se ha informado un aumento significativo del AUC de la Eszopiclona y una eliminación más prolongada, por lo cual se recomienda emplear dosis menores que en los individuos adultos jóvenes. Se ha informado una mayor exposición a la droga en pacientes con insuficiencia hepática grave, que indicaría la necesidad de emplear dosis menores. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, ya que en la orina sólo se elimina menos del 10% de la dosis como droga sin modificar. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad reconocida a la Eszopiclona, a la zopiclona o a Escipiclona a la zopiclona o a cualquiera de los componentes del producto. Embarazo y lactancia.

ADVERTENCIAS: Los trastornos del sueño pueden ser la manifestación inicial de una afección física y/o psiquiátrica. Por tal motivo, el tratamiento sintomático del insomnio sólo debería iniciarse después de una minuciosa evaluación del paciente. La falta de respuesta luego de 7 a 10 días de tratamiento, el empeoramiento del insomnio o la aparición de nuevas anomalías del pensamiento o la conducta pueden indicar la presencia de una enfermedad psiquiátrica y/o clínica de base que debe evaluarse. Debido a que algunas de las reacciones adversas importantes de la Eszopiclona aparentemente guardan relación con la dosis, es importante usar la mínima dosis efectiva posible, especialmente en los ancianos. Se ha informado la aparición de diversas alteraciones del pensamiento y del comportamiento en asociación con el uso de sedante s/ hipnóticos. Algunas de estas alteraciones pueden caracterizarse por una disminución de la inhibición (es decir, agresividad y extroversión fuera de lo normal), similares a los efectos producidos por el alcohol y otros depresores del sistema nervioso central. También se informaron comportamientos extraños, agitación, alucinaciones y despersonalización y puede aparecer amnesia y otros síntomas neuropsiquiátricos. En los pacientes con depresión primaria, se informó empeoramiento de la depresión, incluyendo pensamientos suicidas, con el uso de sedantes/hipnóticos. Raras veces puede determinarse con certeza si alguno de los comportamientos anómalos mencionados ha sido inducido por el fármaco, es de origen espontáneo o proviene de un trastorno psiquiátrico o físico subyacente. Sin embargo, es necesario evaluar de manera minuciosa e inmediata cualquier nuevo signo o síntoma preocupante relacionado con la conducta. Con la disminución rápida de la dosis o la interrupción abrupta de los sedantes/hipnóticos se han informado signos y síntomas similares a los asociados con la deprivación de otros depresores del sistema nervioso central. Como ocurre con otros hipnóticos, la Eszopiclona desarrolla efectos depresores del sistema nervioso central. Debido al rápido inicio de la acción, la Eszopiclona sólo debería tomarse inmediatamente antes de acostarse o una vez que el paciente se ha acostado y ya ha experimentado dificultad para conciliar el sueño. Los pacientes no deben desarrollar actividades peligrosas que requieran de total atención o coordinación motriz, como operar

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maquinarias o conducir vehículos, después de haber tomado el medicamento. También se recomienda precaución por la posible disminución del rendimiento en estas actividades al día siguiente de haberlo tomado. Como ocurre con otros hipnóticos, la Eszopiclona puede producir efectos aditivos, depresores del sistema nervioso central, al administrarse concomitantemente con otros psicotrópicos, anticonvulsivantes, antihistamínicos, alcohol y otros fármacos que deprimen el sistema nervioso central. Eszopiclona no debe administrarse en concomitancia con alcohol. Si se desea administrar Eszopiclona junto con otros depresores del sistema nervioso central, es posible que sea necesario ajustar la dosis debido a los potenciales efectos aditivos.

PRECAUCIONES: Eszopiclona debe administrarse inmediatamente antes de acostarse. El consumo de un sedante/ hipnótico mientras todavía se está levantado y activo puede causar disminución de la memoria a corto plazo, alucinaciones, disminución de la coordinación, mareos y aturdimiento. Administrar con precaución a pacientes ancianos y/o debilitados, estos pueden presentar una disminución del rendimiento motor y/o cognitivo después de una exposición repetida o por una sensibilidad atípica a los sedantes/hipnóticos. La dosis inicial recomendada de Eszopiclona para estos pacientes es de 1 mg. La experiencia clínica con Eszopiclona en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada. La Eszopiclona debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades o estados que puedan afectar su metabolismo o las respuestas hemodinámicas. Se recomienda administrar con precaución a pacientes con compromiso de la función respiratoria. La dosis de Eszopiclona debe reducirse a 1 mg en pacientes con insuficiencia hepática grave. No parece necesario ajustar la dosis en la insuficiencia hepática leve o moderada. Tampoco parece necesario ajustar la dosis en la insuficiencia renal de cualquier grado, ya que menos del 10% de la dosis de Eszopiclona se elimina intacto en orina. Se recomienda reducir la dosis de Eszopiclona en los pacientes que reciban concomitantemente otras drogas inhibidoras potentes de la isoenzima CYP3A4, como el ketoconazol, u otros medicamentos conocidos por sus efectos depresores del sistema nervioso central. Los sedantes/hipnóticos deben administrarse con precaución a pacientes que presentan signos y síntomas de depresión. Dichos pacientes pueden tener tendencia al suicidio y requieren medidas de protección. En este grupo de pacientes es más común la sobredosificación intencional, por tal motivo, se recomienda prescribir la mínima cantidad posible de medicamento en cada consulta. Aunque la Eszopiclona es un hipnótico no relacionado estructuralmente con las benzodiazepinas, comparte algunas de sus propiedades farmacológicas. Se han informado efectos similares en pacientes con antecedentes de adicción a las benzodiazepinas (amnesia y alucinaciones). No se han informado signos importantes de síndrome de abstinencia. Sin embargo, se han informado los siguientes eventos adversos de abstinencia no complicada dentro de las 48 horas de la interrupción del tratamiento, con una incidencia del 2% o menos: Ansiedad, sueños anómalos, náuseas y malestar de estómago. El uso de benzodiazepinas y agentes similares puede causar dependencia física y psicológica. El riesgo de drogadicción y farmacodependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento, así como con el uso concomitante de otros fármacos psicoactivos. El riesgo también es mayor para los pacientes con antecedentes de alcoholismo, drogadicción o trastornos psiquiátricos. Si estos pacientes reciben Eszopiclona o cualquier otro hipnótico, se los deberá controlar cuidadosamente. Puede observarse una cierta disminución de la eficacia hipnótica de las benzodiazepinas y otros agentes similares, con el uso repetido de estos medicamentos durante unas pocas semanas. Con la Eszopiclona se ha informado la ausencia de desarrollo de tolerancia en todos los parámetros de medición del sueño durante seis meses. Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad y eficacia de la Eszopiclona en niños y adolescentes menores de 18 años de edad. Uso geriátrico: Se recomienda emplear dosis menores.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

EMBARAZO Y LACTANCIA: Embarazo: No se han realizado estudios suficientes con Eszopiclona en mujeres embarazadas. Eszopiclona sólo debería usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Se desconoce si la Eszopiclona pasa a la leche humana. Eszopiclona no debe administrarse a mujeres que se encuentren amamantando. Interacciones Alcohol (etanol): Se ha informado un efecto aditivo sobre el rendimiento psicomotor durante un período de hasta 4 horas después de la administración de etanol. Olanzapina: Se ha informado interacción farmacodinámica sin alteración en la farmacocinética de ninguno de los dos fármacos. Se recomienda precaución. Medicamentos que inhiben la CYP3A4 (ketoconazol): Se ha informado un aumento significativo del área bajo la curva de concentración plasmática / tiempo (AUC), de la concentración máxima y de la vida media de la Eszopiclona con la administración concomitante de ketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A4. Es de esperar que otros inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, claritromicina, nefazodona, troleandomicina, ritonavir, nelfinavir) presenten un comportamiento similar. Medicamentos que inducen la CYP3A4 (rifampicina): Se ha informado que la rifampicina, un inductor potente de la CYP3A4, disminuye la exposición a la zopiclona racémica en un 80%. La administración conjunta con Eszopiclona podría causar un efecto similar. Medicamentos con un grado alto de unión a las proteínas plasmáticas: Por no presentar un grado alto de unión a las proteínas plasmáticas es de esperar que no se produzcan alteraciones de la concentración libre de la Eszopiclona ni de otros fármacos con un grado alto de unión a las proteínas plasmáticas. Existen informes que dan cuenta de la carencia de interacciones con paroxetina, lorazepam, digoxina y warfarina.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia (incidencia ≥ 1%) son: Organismo en su totalidad: Cefalea, infección viral, lesión accidental, dolor lumbar, síndrome gripal, dolor, astenia, dolor torácico. Aparato digestivo: Sequedad bucal, dispepsia, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal. Aparato cardiovascular: Migraña, edema periférico. Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, depresión, mareos, alucinaciones, disminución de la libido, nerviosismo, somnolencia, sueños anormales, euforia, neuralgia. Aparato respiratorio: Infección, faringitis, rinitis. Piel y anexos: Erupción cutánea, prurito. Órganos de los sentidos: Sabor desagradable. Aparato urogenital: Dismenorrea, ginecomastia, infección urinaria. Osteomusculares: Mialgia. El sabor desagradable fue el evento adverso que presentó la relación dosis-respuesta más clara. Más raramente (incidencia < 1%) se han informado las siguientes reacciones adversas, sin establecerse claramente una relación causal con la droga en todos los casos: Reacción alérgica, celulitis, edema facial, fiebre, halitosis, golpes de calor, hernia, malestar general, rigidez de cuello, fotosensibilidad. Hipertensión, tromboflebitis. Anorexia, colelitiasis, aumento del apetito, melena, ulceración en la boca, sed, estomatitis ulcerosa, colitis, disfagia, gastritis, hepatitis, hepatomegalia, daño hepático, úlcera gástrica, estomatitis, edema lingual, hemorragia rectal. Anemia, linfadenopatía. Hipercolesterolemia, aumento de peso, pérdida de peso, deshidratación, gota, hiperlipemia, hipokalemia. Artritis, bursitis, trastornos articulares (tumefacción, rigidez y dolor), calambres musculares, miastenia, espasmos, artrosis, miopatía, ptosis. Agitación, apatía, ataxia, labilidad emocional, hostilidad, hipertonía, incoordinación, insomnio, pérdida de la memoria, neurosis, nistagmo, parestesia, disminución de los reflejos, trastornos del pensamiento (principalmente dificultad para concentrarse), vértigo, marcha anormal, euforia, hiperestesia, hipoquinesia, neuritis, neuropatía, estupor, temblores. Asma, bronquitis, disnea, epistaxis, hipo, laringitis. Acné, alopecia, dermatitis de contacto, sequedad de piel, eczema, decoloración de la piel, sudoración,

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urticaria, eritema multiforme, furunculosis, herpes zoster, hirsutismo, exantema máculo-papular, erupción vesiculobullosa. Conjuntivitis, sequedad ocular, dolor de oído, otitis externa, otitis media, acúfenos, trastorno vestibular, hiperacusia, iritis, midriasis, fotofobia. Amenorrea, congestión mamaria, hipertrofia mamaria, neoplasia mamaria, mastalgia, cistitis, disuria, galactorrea, hematuria, cálculo renal, dolor renal, mastitis, menorragia, metrorragia, polaquiuria, incontinencia urinaria, hemorragia uterina, hemorragia vaginal, vaginitis, oliguria, pielonefritis, uretritis.

SOBREDOSIS: Se ha informado un caso de sobredosis de hasta 36 mg de Eszopiclona con recuperación completa. Existen antecedentes de sobredosis con zopiclona racémica de hasta 340 mg con recuperación completa. Los signos y síntomas de sobredosis corresponderían a una exageración de los efectos farmacológicos, incluyendo la alteración de la conciencia que va desde la somnolencia hasta el coma. Se han informado casos raros de evolución fatal por sobredosis de zopiclona racémica, la mayoría de las veces asociados con sobredosis simultánea de otros depresores del sistema nervioso central. Se recomienda efectuar lavado gástrico inmediato, cuando corresponda, y medidas generales sintomáticas y de soporte (hidratación parenteral). Puede ser útil la administración de flumazenil. Controlar la función respiratoria y cardiovascular y otros signos pertinentes. La hipotensión arterial y la depresión del sistema nervioso central requieren tratamiento médico adecuado. No se ha determinado el valor de la diálisis en el tratamiento de la sobredosificación. Debe considerarse la posibilidad de sobredosis con múltiples fármacos. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología. PRESENTACIONES: comprimidos recubiertos de 2 y 3 mg, caja x 20. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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NOLOTEN® Amlodipina Comprimidos

COMPOSICIÓN: Cada comprimido contiene 5 y 10 mg de amlodipina.

MECANISMO DE ACCIÓN: La amlodipina es un antagonista del calcio con efecto vasodilatador arterial periférico. Al impedir el ingreso del calcio a las miofibrillas de las células musculares arteriales a través del bloqueo de los canales lentos de la membrana celular, inhibe el mecanismo indispensable para su contracción (activación de la calmodulina y de las enzimas oxidantes mitocondriales), independientemente del factor desencadenante (nervioso, humoral o local). Por otro lado, la amlodipina se diferencia de los otros miembros de la familia de calcioantagonistas en la medida que tiene una importante población de receptores en las arterias coronarias, lo que permite quecon las dosis antihipertensivas habituales se logre un significativo incremento de la perfusión miocárdica. Se metaboliza en el hígado. Tiene una prolongada vida media (cercana a las 30 horas), de modo que una sola dosis diaria mantiene valores tensionales estables por más de 24 horas.

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INDICACIONES: Hipertensión arterial. Cardiopatía isquémica.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo. Embarazo: categoría C.

PRECAUCIONES: Cualquier antihipertensivo debe utilizarse con cuidado en pacientes hipovolémicos, ancianos o debilitados. En presencia de insuficiencia hepática avanzada deberá utilizarse una dosis reducida.

REACCIONES INDESEABLES: Ocasionalmente se ha reportado rubor facial, edema maleolar, rash, cefalea. Rara vez puede inducir hipotensión arterial y taquicardia reactiva. No se han descrito trastornos de la conducción. POSOLOGÍA: Se recomienda iniciar el tratamiento antihipertensivo o antianginoso con 5 mg diarios e ir incrementando la dosis hasta 10 mg o más, dependiendo de la respuesta terapéutica. Usualmente no debe modificarse la prescripción hasta después de 2 semanas. En pacientes añosos o debilitados es posible que la dosis inicial más adecuada sea de sólo 2,5 mg por día.

PRESENTACIÓN: NOLOTEN 5 mg: Envases que contienen 30 comprimidos. NOLOTEN 10 mg: Envases que contienen 30 comprimidos. MEDICAMENTA ECUATORIANA S.A. Casilla 17-21-027 Quito, Ecuador

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OMACOR®

Ésteres etílicos de ácidos grasos EPA-DHA al 90% Cápsula blanda

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Por cápsula: Conteniendo 840 mg de ácido eicosapentanóico (EPA) etil éster (460 mg) y ácido docosahexanóico (DHA) etil éster (380 mg). Lista completa de excipientes, ver la sección Lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA: Cápsula blanda: Cápsula de gelatina transparentes oblongas, que contienen un aceite amarillo claro.

DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas: Tras infarto de miocardio: Tratamiento adyuvante en la prevención secundaria tras un infarto de miocardio, en combinación con los tratamientos de referencia [incluyendo estatinas, medicamentos antiplaquetarios, betabloqueantes, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA)]. Hipertrigliceridemia: En la hipertrigliceridemia endógena, como suplemento a la dieta, cuando las medidas dietéticas por si solas resultan insuficientes para generar una respuesta adecuada: - Tipo IV en monoterapia - Tipo IIb/III en combinación con estatinas, cuando el control de los triglicéridos es insuficiente.

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POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Tras infarto de miocardio: Una cápsula diaria. Hipertrigliceridemia: Tratamiento inicial de dos cápsulas diarias. Si no se obtiene una respuesta adecuada, puede aumentarse la dosis a cuatro cápsulas diarias. Las cápsulas pueden tomarse con los alimentos, a fin de evitar trastornos gastrointestinales. No existe información sobre el uso de OMACOR en niños, en pacientes de más de 70 años de edad, o en pacientes con disfunción hepática (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo), y solo existe información limitada en relaciones al uso en pacientes con disfunción renal. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo, a la soja o a algún otro de sus excipientes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Advertencias: Debido al aumento moderado del tiempo de hemorragia (con la dosis elevada, es decir, 4 cápsulas), debe monitorizarse a los pacientes que reciban tratamiento anticoagulante y ha de ajustarse la dosis de anticoagulante en caso necesario (véase la sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). El uso d este medicamento no excluye la necesidad de vigilancia, generalmente necesaria en esta clase de pacientes. Debe considerarse el aumento del tiempo de hemorragia en pacientes con un alto riesgo de hemorragia (a causa de traumatismo grave, cirugía, etc.). A falta de datos sobre la eficacia y seguridad, no se recomienda el uso de este medicamento en niños. OMACOR no está indicado en hipertrigliceridemia exógena (tipo 1 hiperquilomicronemia). Solo se dispone de experiencia limitada sobre la hipertrigliceridemia endógena secundaria (especialmente diabetes no controlada). En el caso de hipertrigliceridemia no se dispone de experiencia en cuanto a su combinación con fibratos. PRECAUCIÓN ESPECIAL: En pacientes con alteración hepática (en particular en los que reciban la dosis elevada, es decir, 4 cápsulas) es necesario una monitorización regular de la función hepática (AST y ALT).

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Anticoagulan-tes orales: véase la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”. OMACOR se ha administrado conjuntamente con warfarina sin que se hayan producido complicaciones hemorrágicas. No obstante, ha de controlarse el tiempo de protrombina al administrar OMACOR conjuntamente con warfarina o al suspenderse el tratamiento con OMACOR. EMBARAZO Y LACTANCIA: Embarazo: No Hay datos adecuados sobre el uso de OMACOR en mujeres embarazadas. Estudios en animales no han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para humanos es desconocido y, en consecuencia, OMACOR no debería ser usado durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Lactancia: No hay datos sobre la excreción de OMACOR en la leche animal y humana. OMACOR no debería ser usado durante la lactancia. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No relevante.

REACCIONES ADVERSAS: La frecuencia de las reacciones adversas se define como sigue: Frecuentes (>1/100, <1/10); Poco frecuentes (>1/1000, <1/100); Raros (>1/10.000, <1/1000); Muy raros (<1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

____________________________________________________ Infección e infestaciones: ____________________________________________________ Poco frecuentes: gastroenteritis. ____________________________________________________ Trastornos del sistema inmunitario: ____________________________________________________ Poco frecuentes: hipersensibilidad. ____________________________________________________ Trastornos del metabolismo y de la nutrición: ____________________________________________________ Raros: hiperglucemia ____________________________________________________ Trastornos del sistema nervioso: ____________________________________________________ Poco frecuentes: mareo, disgeusia. Raros: cefalea. ____________________________________________________ Trastornos vasculares: Muy raros: hipotensión ____________________________________________________ Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: ____________________________________________________ Muy raros: Sequedad nasal. ____________________________________________________ Trastornos gastrointestinales: ____________________________________________________ Frecuentes: dispepsia, náusea. Poco frecuentes: dolor abdominal, trastornos gastrointestinales, gastritis, epigastralgia. Raros: dolor gastrointestinal. Muy raros: hemorragia gastrointestinal baja. ____________________________________________________ Trastornos hepato-biliares: ____________________________________________________ Raros: alteraciones hepáticas. ____________________________________________________ Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: ____________________________________________________ Raros: acné, erupción pruriginosa. Muy raros: urticaria. ____________________________________________________ Trastornos generales y alteraciones por la forma de administración: ____________________________________________________ Raros: trastornos mal definidos. ____________________________________________________ Investigaciones: ____________________________________________________ Muy raros: aumento del recuento de leucocitos, incremento sérico del lactato deshidrogenasa. ____________________________________________________ Se han observado una elevación moderada de las transaminasas en pacientes con hipertrigliceridemia. SOBREDOSIS: No hay recomendaciones especiales para casos de sobredosis. Administrar el tratamiento sintomático.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas: Otros agentes reductores del colesterol y los triglicéridos, código ATC: C10AX06. El ácido eicosapentanóico (EPA) y el ácido docosahexanóico (DHA), ambos pertenecientes a los ácidos grasos poliinsaturados omega-3, son ácidos grasos esenciales. OMACOR actúa sobre los lípidos plasmáticos reduciendo el nivel de los triglicéridos como resultado del descenso del colesterol VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) y también actúa sobre la homeostasia y la presión arterial. OMACOR reduce la síntesis hepática de triglicéridos puesto que el EPA y el DHA son malos substratos para las enzimas responsables de la síntesis de triglicéridos e inhiben la esterificación de otros ácidos grasos. El aumento de la B-oxidación de ácidos grasos en los peroxisomas del hígado también contribuye al descenso de los triglicéridos reduciendo la cantidad de ácidos grasos libres disponibles para su síntesis. La inhibición de esta síntesis disminuye el VLDL. OMACOR aumenta el LDL-colesterol en algunos pacientes con hipertrigliceridemia. El aumento en HDL-colesterol sólo es reducido, significativamente menor que el que se observa después de la administración de fibratos, y no es constante Se desconoce el efecto reductor de lípidos a largo plazo (tras más de un año). Por lo demás, no existen claros indicios de que una disminución

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de los triglicéridos reduzca el riesgo de cardiopatías isquémicas. Durante el tratamiento con OMACOR diminuye la producción de tromboxano A2 y aumenta ligeramente el tiempo de hemorragia. No se han observado efectos significativos sobre los demás factores de coagulación. En el estudio de “GISSI-Prevenzione” se aleatorizaron 11.324 pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio recientemente (menos de 3 meses) y que recibían un tratamiento preventivo recomendado asociado a una dieta mediterránea con el fin de administrarles OMACOR (n=2836), vitamina E (n=2830), OMACOR + vitamina E (n=2830), o ningún tratamiento (n=2828). GISSI-P fue un estudio multicéntrico, aleatorizado y abierto realizado en Italia. Los resultados observados a los 3,5 años de tratamiento con OMACOR 1g/día, han demostrado una reducción significativa del objetivo combinado que incluye todas las causas de muerte, IM no fatal e ictus no fatal (con una disminución del riesgo relativo del 15% [2-26] p=0,0226, en los pacientes que toman OMACOR sólo comparándolos con el grupo control, y del 10% [1-18] p=0,0482 en los pacientes que toman OMACOR con o sin Vitamina E). Igualmente se observó una reducción del objetivo secundario que incluía muertes por causas cardiovascular, IM no fatal e ictus no fatal (con un descenso del riesgo relativo del 20% [5-32] p=0,0082 en los pacientes tratados con OMACOR sólo comparándolos con el grupo control, y del 11% [1-20] p=0,0526 en los pacientes tratados con OMACOR con o sin Vitamina E). El análisis secundario para cada componente de los objetivos primarios ha demostrado una reducción significativa de las muertes por cualquier causa y de las ocasionadas por causa cardiovascular, pero no en la reducción de los eventos cardiovasculares no fatales ni en el ictus fatal o no fatal.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Existen tres vías metabólicas principales para el metabolismo de los ácidos grasos omega-3 durante y tras la absorción: - Primero, los ácidos grasos se transportan al hígado, en el cual se incorporan a diferentes tipos de lipoproteínas para luego ser llevados a los almacenes de lípidos periféricos; - Los fosfolípidos de la membrana celular se reemplazan por fosfolípidos lipoprotéicos, pudiendo entonces actuar los ácidos grasos como precursores para varios eicosanoides; - La mayoría se oxida para la obtención de la energía requerida. La concentración de los ácidos grasos omega-3, EPA Y DHA, en los fosfolípidos plasmáticos corresponde a la concentración de EPA Y DHA incorporada en las membranas celulares. Estudios farmacocinéticos en animales han mostrado que tiene lugar una hidrólisis completa del éster etílico, acompañada de una absorción e incorporación satisfactoria de EPA y DHA en los fosfolípidos plasmáticos y los ésteres de colesterol. DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: No se han identificado cuestiones de seguridad relevantes en la administración de la dosis diaria recomendada en seres humanos. DATOS FARMACEUTICOS: Lista de excipientes: Núcleo de la cápsula: alfa-tocoferol Cubierta de la cápsula: gelatina, glicerol (E-422), agua purificada, triglicéridos de cadena media, lecitina (soja). Incompatibilidades: No procede. Fecha de caducidad: 2 años.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: No debe conservarse a temperatura superior a 30°C. No debe congelarse. PRESENTACIÓN: Frasco x 20 cápsulas blandas.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN: Ningún requisito especial. Laboratorios LIFE Casilla No. 17-001-00458 Quito, Ecuador Quito, Ecuador

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ORLIFIT® Cápsulas Inhibidor de la lipasa - reductor de peso

COMPOSICIÓN: ORLIFIT®, cada cápsula contiene 120 mg de orlistat.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: ORLIFIT® inhibe de forma específica y reversible las lipasas gastrointestinales. Las lipasas inactivas son incapaces de hidrolizar las grasas presentes en la dieta para que sean absorbidas. La absorción de orlistat es mínima que sus concentraciones plasmáticas son indetectables. Aparentemente se metabolizaría en la pared intestinal y sus metabolitos carecen de actividad farmacológicamente importante. La mayor parte se elimina por las heces y en forma inalterada.

INDICACIONES: ORLIFIT® está indicado para el tratamiento de pacientes obesos con un índice de masa corporal igual o mayor a 30 kg/m2, o pacientes con sobrepeso (IMC > 28 kg/m2) asociado a factores de riesgo. Se recomienda administrar ORLIFIT® acompañado de una dieta moderadamente hipocalórica. CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en pacientes con antecedentes de: hipersensibilidad al principio activo, síndrome de malabsorción, colestasis y durante el periodo de lactancia. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: La disminución del peso suele ser menor en pacientes con diabetes tipo 2 que en sujetos sanos. Para disminuir el riesgo de reacciones adversas gastrointestinales se recomienda disminuir en la dieta el contenido de grasas. Debe administrarse un método anticonceptivo adicional cuando se prescriba anticonceptivos orales en casos de diarrea grave. Se recomienda utilizar un método anticonceptivo adicional para prevenir los fallos terapéuticos de los anticonceptivos orales, en casos de diarrea grave. Es necesario controlar los parámetros de coagulación en pacientes tratados con anticoagulantes orales. Puede asociarse con casos de hiperoxaluria y nefropatía por oxalatos en pacientes con nefropatía crónica y/o hipovolemia, puede también asociarse con casos de hipotiroidismo o alterar el control de esta enfermedad por disminución de la absorción de levotiroxina, o alterar el tratamiento de la epilepsia por disminuir la absorción de los anticonvulsivantes.

EMBARAZO: Categoría B. Puede ser administrado solo si es estrictamente necesario. LACTANCIA: No se sabe si se elimina por la leche materna, por lo tanto se recomienda no administrar durante la lactancia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Cuando se administra concomitante, Orlistat disminuye las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina; puede alterar la absorción de vitaminas liposolubles; con antiepilépticos se han reportado casos de convulsiones; puede producir o alterar el control del hipotiroidismo; podría reducir la biodisponibilidad de los anticonceptivos orales. REACCIONES ADVERSAS: Las principales reacciones adversas reportadas son gastrointestinales, la frecuencia de reacciones adversas disminuye con el uso prolongado de la droga. Se ha reportado: sangrado rectal, diverticulitis, pancreatitis, incremento de transaminasas y fosfatasa alcalina, disminución de la protrombina, otras como prurito, erupción cutánea, urticaria, angioedema, broncoespasmo, colelitiasis, hepatitis a veces grave y nefropatía por oxalatos.

POSOLOGÍA: ORLIFIT®, administrar una cápsula antes, durante o después de cada comida principal que contenga grasa. El efecto de la droga se demuestra por un incremento de la eliminación de grasa por las heces.

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Paralelamente el paciente debe tomar una dieta equilibrada, moderadamente hipocalórica, rica en frutas y verduras. PRESENTACIONES COMERCIALES: ORLIFIT®: Cápsulas de 120 mg de orlistat. Caja x 30.

PHARMABRAND S.A. Veintimilla E9-26 y Leonidas Plaza, Edificio UZIEL, Piso 7, oficina 704-A Teléfono: (593-2) 3822480 dmedica@pharmabrand.com.ec www.pharmabrand.com.ec Quito-Ecuador _____________________________________

PENTOXIFILINA MK® LP 400 mg Tabletas Cubiertas de Liberación Prolongada Vasodilatador periférico (Pentoxifilina)

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA CUBIERTA de PENTOXIFILINA MK® de liberación prolongada contiene Pentoxifilina 400 mg; excipientes c.s. DESCRIPCIÓN: La Pentoxifilina mejora el flujo sanguíneo a través de los vasos de la circulación periférica y por lo tanto ayuda a la circulación de la sangre en los miembros superiores e inferiores. El fármaco está ganando aceptación para el tratamiento conservador de la enfermedad de Peyronie y de ciertas lesiones neuropáticas. Hay evidencia de que puede ser utilizado en el manejo de la enfermedad de células falciformes.

MECANISMO DE ACCIÓN: El mecanismo de acción no se ha esclarecido totalmente, se cree que reduce la viscosidad de la sangre y mejora el flujo de la sangre alterando la reología de los glóbulos rojos, incrementando la flexibilidad del glóbulo rojo (deformabilidad) reflejándose en una disminución de la resistencia vascular sistémica especialmente a nivel de la microcirculación y con un incremento de la oxigenación de los tejidos. Al parecer como otras xantinas metiladas, actúa como un inhibidor competitivo no selectivo de la fosfodiesterasa, que aumenta el AMP cíclico intracelular, activa a la fosfocinasa A e inhibe el factor de necrosis tumoral α y la síntesis de leucotrienos. INDICACIONES: Vasodilatador periférico.

POSOLOGÍA: Se debe iniciar con 400 mg tres veces al día con las comidas; posteriormente puede reducirse a 400 mg dos veces al día si se presentan efectos gastrointestinales o efectos secundarios sobre el sistema nervioso central.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Infarto agudo del miocardio; hemorragia severa. Embarazo. Hipersensibilidad al medicamento. Úsese con precaución en pacientes hipotensos o que estén recibiendo agentes antihipertensivos, en enfermedad coronaria severa y pacientes diabéticos. Su eficacia depende de la capacidad funcional vascular. PRECAUCIONES: Durante la lactancia consulte con su médico. EVENTOS ADVERSOS: Durante la terapia con Pento-xifilina se han reportado los siguientes eventos adversos: Mareo, cefalea, acidez

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

estomacal, náuseas, vómito. En menos del 1% de los pacientes se ha presentado reacción anafilactoide, angioedema, ansiedad, alucinaciones, arritmias, colecistitis, confusión, congestión, convulsiones, depresión, disnea, dolor de “pecho”, edema, erupción, hepatitis, hipotensión, ictericia, meningitis aséptica, temblor, visión borrosa.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Los niveles de Pentoxifilina pueden aumentarse con cimetidina y otros antagonistas del receptor H2. Se puede aumentar la anticoagulación con warfarina. La Pentoxifilina puede aumentar los niveles séricos de la teofilina. Se ha observado disminución de la presión arterial con la adición de la Pentoxifilina a pacientes que reciben terapia antihipertensiva especialmente con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría C: Estudios en animales han mostrado un efecto adverso sobre el feto y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sin embargo los beneficios permiten utilizar el fármaco a pesar de sus riesgos potenciales. SOBREDOSIS: Se ha reportado sobredosis de Pentoxifilina en pacientes pediátricos y adultos. Los síntomas parecen estar relacionados con la dosis. Un informe de un centro de control de intoxicaciones de 44 pacientes tomando sobredosis de tabletas de Pentoxifilina con cubierta entérica observó que los síntomas usualmente se presentaron 4-5 horas después de la ingesta y duraron cerca de 12 horas. La cantidad más alta ingerida fue 80 mg/kg; se presentaron rubor, hipotensión, convulsiones, somnolencia, pérdida de la conciencia, fiebre y agitación. Todos los pacientes se recuperaron. Además del tratamiento sintomático y del lavado gástrico, se le debe prestar especial atención a brindar soporte adecuado a la respiración, mantener la presión arterial sistémica y al control de las convulsiones. Se ha utilizado carbón activado para absorber la Pentoxifilina en pacientes que han sufrido sobredosis.

PRESENTACIONES: PENTOXIFILINA MK® LP: Caja por 30 tabletas de 400 mg. Reg. San. Nº GBE-1038-05-07. Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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PEXABREL A®

Cápsulas

COMPOSICIÓN: PEXABREL A 5/160: Cada cápsula contiene Amlodipino Besilato 6.93 mg (Equivalente a 5 mg de Amlodipino base) más Valsartán 160 mg.

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PEXABREL A 10/160: Cada cápsula contiene Amlodipino Besilato 13,86 mg (Equivalente a 10 mg de Amlodipino base) más Valsartán 160 mg.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones más frecuentes para Amlodipino son: SNC: Celalea, somnolencia, fatiga, parestesia; CV: Edema maleolar, palpitaciones. Si bien tiene menos efectos adversos sobre el miocardio que otros antagonistas del calcio, en dosis elevadas o por comorbilidad en poblaciones de riesgo, deben vigilarse posibles trastornos de la conducción AV, así como agravación de la falla sistólica. Debido a que el inicio de su acción vasodilatadora es lento, se han reportado escasos efectos vinculados a hipotensión arterial; sin embargo en pacientes con estenosis aortica, debe vigilarse estrictamente la presión arterial. GI: Náusea y dolor abdominal; Sistema ósteo-muscular: Mialgias; Piel: Rash y prurito Las reacciones más frecuentes para Valsartán son: SNC: fatiga, mareo, cefaleas. GI: Dolor abdominal, diarrea y nauseas. Hematológicas: Neutropenia; Metabólicas: Hiperkalemia. Sistema osteomuscular: Artralgias. Respiratorias: Raras (Tos, rinitis, sinusitis, infecciones respiratorias altas)

MECANISMO DE ACCIÓN: Valsartán: es un antagonista de los receptores de Angiotensina II que actúa sobre los receptores subtipo AT1 y ejerce sus efectos por bloqueo de la acción de la angiotensina II. Amlodipino: es un bloqueador de los canales de calcio de acción prolongada, químicamente es una dihidropiridina de segunda generación. Ambos fármacos son considerados de primera línea para el tratamiento de la hipertensión arterial. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto; embarazo y lactancia; insuficiencia hepática grave; pacientes sometidos a diálisis

INDICACIONES: La combinación de Valsartán más Amlodipino está indicada en la hipertensión cuando la monoterapia es insuficiente y se requiere de una asociación. La combinación fija de estas dos substancias permite reducir los efectos secundarios y mejorar la efectividad debido a sus efectos sinérgicos. Facilita la adherencia al tratamiento.

INTERACCIONES: El Diltiazem inhibe el metabolismo del Amlodipino, probablemente vía CYP3A4 (La concentración plasmática aumenta, en aproximadamente un 50% y aumenta el efecto de Amlodipino), No se puede excluir la posibilidad de que inhibidores más potentes del CYP3A4 (como,Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) puedan aumentar, la concentración plasmática de Amlodipino en mayor medida que Diltiazem La administración conjunta de inductores del CYP3A4 (Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoína, Fosfenitoína, Primidona, Rifampicina, Hypericum perforatum) puede dar lugar a concentraciones plasmática menores de Amlodipino, por lo que está indicado un ajuste de la dosis durante el tratamiento con el inductor y después de su retiro. Debe manejarse con precaución en caso de uso con otros vasodilatadores por la posibilidad de hipotensión. Durante el uso concomitante con IECAs se ha registrado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de su toxicidad. Aunque no hay experiencia del uso simultaneo de Valsartán y Litio se desaconseja su uso concomitante. Cuando se usa ARA II conjuntamente con AINES se puede presentarse una atenuación del efecto antihipertensivo y también podría empeorar la función renal y aumentar los niveles de potasio. Por ello se recomienda evaluar la función renal al inicio del tratamiento así como una hidratación adecuada del paciente. DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Se aconseja iniciar la terapia con la dosis más baja posible en una sola toma al día, en dos a tres semanas aumentarse de ser necesario, en base a los resultados terapéuticos. No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Se recomienda controlar los niveles de

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potasio y de creatinina en insuficiencia renal moderada. Debe administrase PEXABREL A con precaución a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos biliares obstructivos. En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada sin colestasis la dosis máxima recomendada de Valsartán es 80 mg diarios. En pacientes de edad avanzada se recomienda precaución cuando se realicen aumento de dosis.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: PEXABREL A debe usarse con precaución en pacientes con: enfermedad hepática o renal moderada a severa; estenosis valvular aórtica y mitral; cardiomiopatía hipertrófica obstructiva; insuficiencia cardíaca; hipotensión arterial. Pacientes con depleción de volumen y/o sodio; uso concomitante de suplementos de potasio; diuréticos ahorradores de potasio. SOBREDOSIFICACIÓN: En caso de sobredosificación accidental debe contactarse el centro médico más cercano Los síntomas posibles son mareo debido a la hipotensión pronunciada (Valsartán). La sobredosis de Amlodipino produce una vasodilatación periférica excesiva, con probable taquicardia refleja. Se observa hipotensión marcada, que podría llevar al shock. PRESENTACIONES: PEXABREL A 5/160: Caja x 28 cápsulas. PEXABREL A 10/160: Caja x 28 cápsulas.

ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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PEXABREL AH®

Cápsulas Amlodipino/Valsartán/Hidroclorotiazida Vía oral

COMPOSICIÓN: PEXABREL AH 5/160/12.5: Cada cápsula contiene: Amlodipino (Besilato) 6.930 mg (Equivalente a 5 mg de Amlodipino base) Valsartán 160 mg Hidroclorotiazida 12.5 mg Excipientes: Celulosa Microcristalina, Dióxido de Silicio Coloidal, Kolidon CI (Crospovidona), Estearato de Magnesio, Gelatina, Dióxido de Titanio (CI 77891), Colorante Rojo D&C 28 (CI 45410), Colorante Amarillo D&C 10 (CI 47005), Colorante Rojo FD&C 40 (CI16035), Colorante Azul FD&C 1 (CI 42090) PEXABREL AH 5/160/25: Cada cápsula contiene: Amlodipino (Besilato) 6.930 mg (Equivalente a 5 mg de Amlodipino base) Valsartán 160 mg Hidroclorotiazida 25 mg Excipientes: Celulosa Microcristalina, Dióxido de Silicio Coloidal, Kolidon CI (Crospovidona), Estearato de Magnesio, Gelatina, Dióxido de Titanio (CI 77891), Colorante Rojo D&C 28 (CI 45410),

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Colorante Amarillo D&C 10 (CI 47005), Colorante Rojo FD&C 40 (CI16035), Colorante Azul FD&C 1 (CI 42090) PEXABREL AH 10/160/12.5: Cada cápsula contiene: Amlodipino (Besilato) 13.860 mg (Equivalente a 10 mg de Amlodipino base) Valsartán 160 mg Hidroclorotiazida 12.5 mg Excipientes: Celulosa Microcristalina, Dióxido de Silicio Coloidal, Kolidon CI (Crospovidona), Estearato de magnesio, Gelatina, Dioxido de Titanio, Colorante amarillo D&C 10 CI47005), Colorante amarillo FD&C 6 (CI15985), Colorante azul FD&C 1( CI 42090) PEXABREL AH 10/320/12.5: Cada cápsula contiene: Amlodipino (Besilato) 13.860 mg (Equivalente a 10 mg de Amlodipino base) Valsartán 320 mg Hidroclorotiazida 12.5 mg Excipientes: Celulosa Microcristalina, Kolidon CI (Crospovidona), Estearato de magnesio, Lauril Sulfato de sodio, Gelatina, Dioxido de Titanio, Colorante rojo D&C 28 (CI 45410), Colorante azul FD&C 1( CI 42090) PEXABREL AH 10/320/25: Cada cápsula contiene: Amlodipino (Besilato) 13.860 mg Valsartán 320 mg Hidroclorotiazida 25 mg Excipientes: Celulosa Microcristalina, Kolidon CI (Crospovidona), Estearato de magnesio, Lauril Sulfato de sodio, Dióxido de silicio coloidal, Gelatina, Dioxido de Titanio, Colorante rojo D&C 28 (CI 45410), Colorante amarillo FD&C 6 (CI 15985). Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento. Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. Si tiene alguna duda, consulte a su médico. Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles. Si considera que algunos de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico.

INDICACIONES: PEXABREL AH constituye una novedosa asociación que contiene 3 fármacos, en una sola cápsula: un bloqueador de los canales de calcio, Amlodipino; un antagonista de los receptores de angiotensina, valsartán y un diurético, la hidroclorotiazida. Está indicado para el descenso de la presión arterial en adultos, en los que no es suficiente el descenso de la PA con el uso de dos fármacos. La presión arterial elevada hace que el corazón trabaje más para bombear sangre a todo el cuerpo, causando daño a los vasos sanguíneos. Si la presión arterial elevada no se trata puede llevar a stroke, infarto de miocardio, falla cardiaca, insuficiencia renal y problemas de visión. DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: - La preparación de dosis fijas no está indicada en la terapia inicial de la hipertensión. Como adición o terapia de reemplazos la cantidad de la dosis inicial, está determinada por la dosis efectiva para los componentes individuales. La dosis puede ser incrementada, luego de dos semanas, hasta la máxima dosis de Amlodipino 10 mg, Valsartán 320 mg e Hidroclorotiazida 25 mg. - PEXABREL AH se toma en una única toma, preferentemente en la mañana. Se puede tomar con o sin alimentos. - No se ha estudiado la administración de Amlodipino/Valsartán/Hidroclorotiazida en niños, por lo que no se recomienda su uso en pacientes menores a 18 años. - Dosis en Insuficiencia Renal: para pacientes con clearance de creatinina mayor a 30mVmin, no es necesario un ajuste posológico. Pacientes con un grado de insuficiencia renal más severo, con 30mVmin o menos de clearance de creatinina, no deben de recibir Amlodipino/Valsartán/ Hidroclorotiazida, ya que en dichos pacientes se prefiere la utilización de diuréticos de asa.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

- Dosis en insuficiencia Hepática: no se recomienda la administración de Amlodipino/Valsartán/ Hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática severa. - En caso de olvido de una de las tomas de PEXABREL AH, tómela lo antes posible. Si está muy cerca de la hora de la próxima dosis, no tome la dosis olvidada, sólo tome la dosis que le correspondía a la hora indicada.

CONTRAINDICACIONES: Usted no debería tomar Amlodipino/Valsartán/ Hidroclorotiazida si: - Presenta hipersensibilidad a los principios activos, a otras sulfonamidas, o a derivados de las Dihidropiridinas. - Está cursando el segundo o tercer trimestre del embarazo. - Presenta Insuficiencia hepática, cirrosis biliar o colestasis. - Presenta Insuficiencia renal grave (TFG<30 mVmin/1,73 m2) anuria y pacientes sometidos a Tenga especial cuidado con Amlodipino /Válsartán/Hidroclorotiazida: - Estenosis abdica o mitral, o cardiomiopatía hipertrófica obstructiva, ya que no se recomienda el uso de Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida. - Deplección de volumen y/o sodio, ya que recibiendo altas dosis de diuréticos, tienen un riesgo incrementado de presentar hipotensión sintomática. - Alteraciones hidroelectrolíticas, como hipocalcemia, alcalosis hipoclorémica, hiponatremia, hipopotasemia e hiperuricemia. - Estenosis de la arteria renal, uni o bilateral. - Insuficiencia renal leve a moderada. Consulte a su médico si está tomando: - Terapia concomitante con Litio, ya que los diuréticos disminuyen la eliminación renal del litio, aumentado el riesgo de nefrotoxicidad. - Alcohol o barbitúricos, ya que se puede potenciar la hipotensión ortostática. - Drogas Antidiabéticas (orales o insulina), ya que con el uso concomitante con tiazidas, se puede requerir un ajuste de dosis. - Colestiramina u otras resinas la absorción de hidrodorotiazida se ve afectada por la presencia de resinas de intercambio aniónico. - Corticoesteroides, ya que puede aumentar la depleción electrolítica, en particular la hipopotasemia. - AINES, ya que en algunos pacientes pueden disminuir los efectos diuréticos, natriuréticos y anti-hipertensivos de las tiazidas. - Carbamazepina, ya que puede llevar a hiponatremia sintomática.

REACCIONES ADVERSAS: - Dolor en el pecho opresivo, intenso, que pueda sugerir infarto de miocardio. - Síntomas que sugieran hiperpotasemia (palpitadones, debilidad muscular, sensación de hormigueo). Otros posibles efectos adversos de Amlodipino/Valsartán/Hidroclorotiazida pueden ser: - Edema en MMII, hipotensión ortostática, taquicardia, mareos, fatiga, cefalea, dispepsia, náuseas, espasmos musculares, hiperglicemia e hiperlipidemia. - Mucho menos frecuentemente se ha visto: angina de pecho, fotosensibilidad, e:curaba/5n Lupus, síndrome de Steven Johnson, diarrea, vómitos, parestesias, neutropenia, elevación de las encimas hepáticas, elevación de creatinina y úrea en sangre, vértigo, visión borrosa, depresión e insomnio. Embarazo y lactancia: Amlodipino: los datos disponibles sobre un limitado número de embarazos no indican efectos adversos de Amlodipino u otros antagonistas del calcio sobre la salud del feto. Sin embargo, puede haber un riesgo de parto prolongado. Valsartán: No se recomienda el uso de los ARA II durante el primer trimestre del embarazo. Está contraindicado el uso de los ARA II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, ya que induce fetotoxicidad humana y toxicidad neonatal. Si está embarazada o planea estarlo, deberá consultar a su médico para cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo.

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Hidroclorotiazida: Sobre la base del mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión placentaria del feto y originar efectos fetales y neonatales, como ictericia, alteraciones del balance de electrolitos y trombocitopenia y puede ser asociado con otras reacciones adversas que puedan ocurrir en adultos. No existe información acerca del uso de Valsartán y/o Amlodipino durante la lactancia, la hidroclorotiazida se excreta en la leche materna. Por ello, no se recomienda el uso de Amlodipino/Valsartán/Hidroclorotiazida durante la lactancia. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros. Conducción y uso de máquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir vehículos o utilizar máquinas debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareo o cansancio.

SOBREDOSIFICACIÓN: - Si toma más PEXABRELAH del que le ha recetado su médico, consulte al centro toxicológico de referencia o contacte inmediatamente a su médico y diríjase al centro médico más cercano. - Son escasos los datos disponibles de sobredosis en humanos. Las manifestaciones más probables de sobredosis serían hipotensión y taquicardia; podría ocurrir bradicardia por estimulación vagal (parasimpática). De ocurrir hipotensión sintomática, se debe de instituir medidas de soporte. - Se espera que la sobredosis de Amlodipino cause vaso dilatación periférica excesiva y marcada hipotensión. De ocurrir sobredosificación, se deberá monitorizar estrechamente la función cardiaca y respiratoria, la presión arterial, aportar fluidos, y de ser necesario, vasopresores y gluconato de calcio. - Con sobredosificación con Valsartán, se ha reportado depresión del nivel de consciencia, colapso circulatorio y shock. Los síntomas y signos más comunes referidos con la sobredosificación con tiazidas, son aquellos debidos a las alteraciones electrolíticas (hipopotasemia, hipocloremia e hiponatremia) y a la deshidratación, por la excesiva diuresis. Si además se han administrado digitálicos, la hipopotasemia puede acentuar arritmias cardíacas. PRESENTACIONES: PEXABREL AH 5/160/12.5: Caja conteniendo 30 cápsulas. PEXABREL AH 5/160/25: Caja conteniendo 30, 28 cápsulas. PEXABREL AH 10/160/12.5: Caja conteniendo 30 cápsulas. PEXABREL AH 10/320/12.5: Caja conteniendo 30 cápsulas. PEXABREL AH 10/320/25: Caja conteniendo 30 cápsulas. PRODUCTO MEDICINAL VENTA BAJO RECETA MÉDICA. TODO MEDICAMENTO DEBE CONSERVARSE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS. CONSERVAR EN LUGAR SECO, A TEMPERATURA NO MAYOR DE 30°C. PROTEGER DE LA LUZ. Fabricado por: Laboratorios Rowe, S.R.L Santo Domingo, Rep. Dominicana. Reg. Ind. 17090. Atención al cliente: 809-687-2701 Ext. 105 Importado y Distribuido por: Laboratorios Ecuarowe S.A., Ecuador. Producto de uso delicado. Adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica. Contraindicado en el embarazo o cuando se supone su existencia y en la lactancia. ROEMMERS S. A. Av. Coruña N27-36 y Francisco de Orellana Edif. La Moraleja Business Center Ofic. 901-902 / 1001 -1002 PBX: (593 2) 2234661 Quito-Ecuador

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PLAVIX® Clopidrogrel Comprimidos recubiertos Antitrombotico/Antiplaquetario

FÓRMULA: Cada comprimido recubierto contiene: Clopidogrel base 75 mg (equivalente a 97,875 mg de sulfato hidrogenado de Clopidogrel o bisulfato de Clopidogrel). Excipientes: manitol, celulosa microcristalina, macrogol 6000, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, aceite de ricino hidrogenado, lactosa monohidratada, hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina, óxido de hierro rojo, cera carnauba. ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antitrombótico / antiplaquetario.

INDICACIONES: PLAVIX® está indicado en adultos para la prevención de eventos aterotrombóticos en: Infarto de miocardio reciente, accidente cerebro vascular reciente, o enfermedad arterial periférica establecida: Para pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente (IM), accidente cerebro vascular (ACV) reciente o enfermedad arterial periférica establecida, clopidogrel ha demostrado que reduce la tasa de eventos finales combinados de nuevo accidente cerebro vascular isquémico (fatal o no), nuevo IM (fatal o no) y otro tipo de muerte vascular. Síndrome coronario agudo: • Para pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio (IM) sin onda Q), inclusive aquellos que deben ser tratados médicamente y los que deben ser sometidos a intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o cirugía de by-pass arterial coronario (CABG, por sus siglas en Inglés), se ha demostrado que Clopidogrel disminuye la tasa de eventos finales combinados de muerte cardiovascular, IM o ACV, así como la tasa de eventos finales combinados de muerte cardiovascular, IM, ACV o isquemia refractaria; en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS). • Para pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST se ha demostrado que clopidogrel disminuye la tasa de muerte por cualquier causa y la tasa de eventos finales combinados de muerte, re-infarto o accidente cerebro vascular; en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS). PLAVIX® está indicado en adultos para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en: Fibrilación auricular: En pacientes con fibrilación auricular (FA) con riesgo aumentado de sufrir eventos vasculares, quienes pueden recibir terapia con antagonistas de la Vitamina K (AVK), los AVK han demostrado estar asociados con mejores beneficios clínicos que el ácido acetilsalicílico (AAS) solo o que con la combinación de clopidogrel y AAS para la reducción de accidentes cerebrovasculares. En pacientes con fibrilación auricular (FA) quienes tienen al menos un factor de riesgo de sufrir eventos vasculares y quienes no pueden recibir terapia AVK (por ejemplo, riesgo específico de sangrado, imposibilidad de cumplir con el monitoreo del Rango Internacional Normatizado (RIN) según criterio médico, o en los que el uso de AVK no es apropiado), el clopidogrel está indicado en combinación con AAS para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, inclusive accidente cerebrovascular. Clopidogrel en combinación con AAS ha demostrado reducir la tasa del criterio de evaluación compuesto por accidente cerebrovascular, infarto de miocardio (IM), eventos embólicos sistémicos fuera del SNC (Sistema Nervioso Central), o muerte vascular, principalmente a expensas de la disminución de los eventos cerebrovasculares (Léase Farmacodinamia).

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FARMACODINAMIA: Clopidogrel es un profármaco, uno de sus metabolitos inhibe la agregación plaquetaria. El clopidogrel tiene que ser metabolizado por las enzimas del CYP450 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo del clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 y la consiguiente activación mediada por el ADP del complejo de la glucoproteína GPIIb/IIIa, en virtud de lo cual inhibe la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas quedan afectadas durante el resto de su vida útil (aproximadamente 7-10 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal tiene lugar a una tasa concordante con el recambio plaquetario. La agregación plaquetaria inducida por otros agonistas del ADP también resulta inhibida por el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado. Dado que el metabolito activo es formado por las enzimas del CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o están sujetas a inhibición por otros fármacos, no todos los pacientes tendrán una inhibición plaquetaria adecuada. La dosis repetida de 75 mg/día produjo un grado sustancial de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP a partir del primer día; esto aumentó progresivamente y alcanzó el estado de equilibrio entre el día 3 y el día 7. En el estado de equilibrio, el nivel promedio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día fue de entre 40% y 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangría regresaron gradualmente a valores iniciales, generalmente dentro de los 5 días siguientes a la interrupción del tratamiento. Estudios pediátricos: Un estudio aleatorizado, controlado con placebo (CLARINET) no demostró un beneficio clínico de clopidogrel en los recién nacidos e infantes con cardiopatía congénita cianótica tratados con derivación paliativa sistémico-arterial pulmonar. En este estudio, 906 pacientes pediátricos (recién nacidos e infantes) con cardiopatía congénita cianótica tratados con derivación paliativa sistémico-arterial pulmonar fueron randomizados para recibir 0,2 mg/kg/día de clopidogrel (n=467) o placebo (n=439) junto con la terapia concomitante de base hasta el momento de la cirugía correspondiente a la segunda etapa. El tiempo medio entre la anastomosis paliativa y la primera administración del medicamento del estudio fue de 20 días. Aproximadamente el 88% de los pacientes recibieron AAS concomitante (en un rango de 1 a 23 mg/kg/día). No hubo diferencias significativas entre los grupos en el punto final primario que consistía en muerte, trombosis de la anastomosis o intervención cardíaca relacionada antes de los 120 días de edad después de un evento considerado de naturaleza trombótica (89 [19,1%] para el grupo de clopidogrel y 90 [20,5%] para el grupo placebo). (Léase “Posología y Método de Administración, Poblaciones Especiales”). El sangrado fue la reacción adversa más frecuentemente informada en ambos grupos, clopidogrel y placebo; sin embargo, no hubo diferencia significativa en la tasa de sangrado entre los grupos. FARMACOCINÉTICA: Absorción: Después de dosis orales únicas y repetidas de 75 mg/día, clopidogrel se absorbe rápidamente. La media de los niveles plasmáticos pico de clopidogrel no modificado (aproximadamente 2,2 - 2,5 ng/mL después de una dosis única oral de 75 mg) se presentó aproximadamente 45 minutos después de la dosificación. La absorción es de por lo menos 50%, con base en la excreción urinaria de los metabolitos del clopidogrel. Distribución: El clopidogrel y el principal metabolito circulante (inactivo) se ligan de forma reversible in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). La unión es no saturable in vitro hasta una concentración de 100 mg/L. Metabolismo: El clopidogrel es extensivamente metabolizado por el hígado. Tanto in vitro como in vivo, es metabolizado a través de dos vías metabólicas principales: Una mediada por estearasas y que por hidrólisis produce su derivado inactivo el ácido carboxílico (85% de los metabolitos circulantes), y una mediada por múltiples citocromos P450. El clopidogrel se metaboliza primero al metabo-

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lito intermedio 2-oxo-clopidogrel. El metabolismo posterior del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel se traduce en la formación del metabolito activo, un derivado tiol del clopidogrel. In vitro, esta vía metabólica está mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito tiol activo que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente y de forma irreversible a los receptores plaquetarios, inhibiendo así la agregación plaquetaria. La Cmáx del metabolito activo es dos veces mayor después de una dosis única de carga de 300 mg de clopidogrel así como después de una dosis de mantenimiento de 75 mg/día por 4 días. La Cmáx ocurre aproximadamente de 30 a 60 minutos después de la dosis. Eliminación: Luego de una dosis oral de clopidogrel marcado con C14 en seres humanos, cerca de 50% se excretó por la orina y alrededor de 46% por las heces en el intervalo de 120 horas posteriores a la dosificación. Después de una dosis única oral de 75 mg, el clopidogrel tiene una vida media cercana a las 6 horas. La vida media de eliminación del principal metabolito circulante (inactivo) fue de 8 horas después de administración única y repetida. Farmacogenética: La CYP2C19 está involucrada en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxoclopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel y los efectos antiplaquetarios, medidos mediante ensayos de agregación plaquetaria ex vivo, difieren de acuerdo con el genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional en tanto que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son no funcionales. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan la mayor parte de los alelos de función reducida en personas de raza blanca (85%) y metabolizadores lentos en asiáticos (99%). Otros alelos asociados con el metabolismo ausente o reducido son menos frecuentes, e incluyen, pero no están limitados a, el CYP2C19*4, *5, *6, *7, y *8. Un paciente que es metabolizador lento, presentará pérdida de la función de dos alelos tal como se mencionó arriba. Las frecuencias publicadas para genotipos de metabolizadores lentos CYP2C19 son aproximadamente 2% para blancos, 4% para negros y 14% para chinos. Hay exámenes disponibles para determinar el genotipo CYP2C19 de un paciente. Un estudio cruzado de 40 sujetos sanos, 10 por cada uno de los 4 grupos de metabolizadores CYP2C19 (ultrarrápidos, rápidos, intermedios y lentos), evaluó la farmacocinética y la respuesta antiagregante utilizando 300 mg seguidos de 75 mg/día y 600 mg seguidos de 150 mg/día, cada uno por un total de 5 días (estado estable). No fueron observadas diferencias sustanciales en la exposición al metabolito activo ni al promedio de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP), entre los metabolizadores ultrarrápidos, rápidos e intermedios. En metabolizadores lentos, la exposición al metabolito activo se redujo en un 63-71% comparada con los metabolizadores rápidos. Luego del esquema de dosificación de 300 mg/75 mg, la respuesta antiplaquetaria disminuyó en los metabolizadores lentos en un promedio de IAP (5μM de ADP) de 24% (24 horas) y 37% (Día 5), en comparación con la IAP de 39% (24 horas) y 58% (Día 5) en los metabolizadores rápidos y 37% (24 horas) y 60% (Día 5) en los metabolizadores intermedios. Cuando los metabolizadores lentos recibieron un esquema de dosificación de 600 mg/150 mg, la exposición al metabolito activo fue mayor que con el esquema de dosificación de 300 mg/75 mg. Además, el IAP fue de 32% (24 horas) y 61% (Día 5), que fueron mayores que en los metabolizadores lentos que recibieron el esquema de dosificación de 300 mg/75 mg, y fueron similares a los otros grupos de metabolizadores que recibieron el esquema de dosificación de 300 mg/75 mg. No se ha establecido, por los resultados de los estudios clínicos, un esquema de dosificación adecuado para esta población de pacientes. De acuerdo con los resultados anteriores, en un meta-análisis que incluyó 6 estudios con 335 pacientes tratados con clopidogrel en estado estable, se demostró que la exposición al metabolito activo disminuyó en un 28% para los metabolizadores intermedios, y un 75% para los metabolizadores lentos, mientras que la inhibición de la agregación plaquetaria (5μM de ADP) se disminuyó con diferencias en IAP de 5,9% y 21,4%, respectivamente, en comparación con los metabolizadores rápidos.

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La influencia del genotipo CYP2C19 en los resultados clínicos de pacientes tratados con clopidogrel, no ha sido evaluada en estudios clínicos controlados, prospectivos y aleatorizados. Sin embargo, ha habido una serie de análisis retrospectivos, para evaluar este efecto en pacientes tratados con clopidogrel, para los cuales los resultados de genotipificación fueron: CURE (n=2721); CHARISMA (n=2428); CLARITY-TIMI 28 (n=227); TRITON-TIMI 38 (n=1477), y ACTIVE-A (n=601), así como una serie de estudios de cohorte publicados. En TRITON-TIMI 38 y en 3 de los estudios de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), el grupo combinado de pacientes, ya sean metabolizadores intermedios o lentos, obtuvo una mayor tasa de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio, y accidente cerebro vascular) o trombosis del stent comparados con los metabolizadores rápidos. En CHARISMA y un estudio de cohorte (Simon), se observó un aumento de la tasa de eventos cardiovasculares únicamente en metabolizadores lentos, en comparación con metabolizadores rápidos. En CURE, CLARITY, ACTIVE-A y un estudio de cohorte (Trenk), no se observó incremento en la tasa de eventos basándose en el perfil del metabolizador. Ninguno de estos análisis fue de tamaño adecuado para detectar diferencias en los resultados en los metabolizadores lentos.

POBLACIÓN ESPECIAL: Se desconoce la farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel en estas poblaciones especiales. Sexo: En un pequeño estudio en que se compararon hombres y mujeres se observó menos inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP en las mujeres, pero no hubo diferencia en la prolongación del tiempo de sangría. En un estudio clínico controlado de gran tamaño (clopidogrel vs. ácido acetilsalicílico en pacientes en riesgo de eventos isquémicos: CAPRIE), la incidencia de eventos del resultado clínico, otros eventos adversos clínicos y anormalidad de los parámetros de laboratorio clínico fue similar en hombres y mujeres. Ancianos: En los voluntarios ancianos (≥75 años) comparados con voluntarios sanos jóvenes no hubo diferencias en la agregación plaquetaria y el tiempo de sangría. No se necesita hacer ajustes a la dosificación en los ancianos. Niños: No hay información disponible. Deterioro de la función hepática: Después de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel al día, durante 10 días en pacientes con deterioro grave de la función hepática, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos. La media de la prolongación del tiempo de sangría también fue similar en los dos grupos. Deterioro de la función renal: Después de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel al día, en pacientes con deterioro grave de la función renal (depuración de creatinina de 5 a 15 mL/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos; sin embargo, la prolongación del tiempo de sangría fue similar a la de voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel al día. Origen étnico: La prevalencia de alelos de CYP2C19 que dan lugar a metabolismo intermedio y deficiente de CYP2C19 difiere de acuerdo con el origen étnico (véase farmacogenética, sección de Acción Farmacológica). En la bibliografía se dispone de pocos datos sobre poblaciones asiáticas que permitan valorar la implicación clínica de determinar el genotipo de esta CYP sobre los eventos del resultado clínico. POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: Síndrome Coronario Agudo: - Para pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis única de carga de 300 mg y posteriormente debe continuarse con una dosis de 75 mg una vez al día en combinación con 75 mg a 325 mg de ácido acetilsalicílico (AAS) al día. En el estudio CURE, la mayoría de los pacientes con síndrome coronario agudo, recibieron también heparina.

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Para pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, la dosis recomendada de clopidogrel es de 75 mg una vez al día, administrada en combinación con AAS con o sin trombolíticos. Clopidogrel puede ser iniciado con o sin dosis de carga (en el estudio CLARITY se usaron 300 mg). Infarto del miocardio reciente, accidente cerebro vascular reciente, o enfermedad arterial periférica establecida: Clopidogrel debe administrarse en una toma única diaria de 75 mg. Fibrilación auricular: Clopidogrel debe administrarse como una dosis diaria de 75 mg. AAS (75-100 mg diarios) debe iniciarse y continuarse en combinación con clopidogrel (Léase Farmacodinamia). Farmacogenética: La condición de metabolizador lento de la vía CYP2C19 se asocia con una disminución de la respuesta antiplaquetaria al clopidogrel. Un régimen de dosis mayor (dosis de carga de 600 mg seguida de 150 mg una vez al día) en metabolizadores lentos, incrementa la respuesta antiplaquetaria (léase Propiedades Farmacocinéticas y Farmacogenética). Considerar el uso de dosis mayores de clopidogrel en pacientes que sean metabolizadores lentos de la vía CYP2C19. Con los resultados de los ensayos clínicos, no se ha establecido un régimen de dosis adecuado para esta población de pacientes. CONTRAINDICACIONES: - Hipersensibilidad al principio activo o alguno de sus excipientes. - Insuficiencia hepática grave. - Hemorragia patológica activa, como úlcera péptica o hemorragia intracraneal. - Lactancia (Léase Lactancia).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Sangrado y desórdenes hematológicos: Debido al riesgo de sangrado y de reacciones hematológicas adversas, en caso de síntomas clínicos que sugieran sangrado en el curso del tratamiento, deberá considerarse rápidamente la realización del hemograma y/o otras pruebas, que se consideren apropiadas (Léase “Reacciones Adversas”). Debido al incremento del riesgo de sangrado, la administración concomitante de warfarina y clopidogrel, debe realizarse con precaución. Al igual que ocurre con otros agentes antiplaquetarios, clopidogrel deberá administrarse con precaución en pacientes con riesgo de sangrado por traumatismo, cirugía u otras patologías y en pacientes que están recibiendo tratamiento con ácido acetil salicílico, heparinas, inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa, antiinflamatorios no esteroideos (AINES), o Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina. Si el paciente debe someterse a una cirugía programada y no se desea un efecto antiplaquetario, clopidogrel debe ser descontinuado 5 a 7 días antes de la intervención. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangría y debe ser utilizado con precaución en pacientes con lesiones con tendencia al sangrado (particularmente gastrointestinal e intraocular). Los medicamentos que pueden inducir lesiones gastrointestinales (tales como ácido acetil salicílico y antiinflamatorios no esteroides) deben ser usados con precaución en pacientes que toman clopidogrel. Se debe advertir a los pacientes, que cuando se está en tratamiento con clopidogrel solo o en combinación con AAS, un sangrado puede llevar más tiempo del habitual en detenerse e indicarles que deberán reportar a su médico de cualquier sangrado no habitual (sitio o duración). Antes de programar cualquier cirugía y de iniciar un tratamiento con cualquier otro medicamento, los pacientes deberán informar a su médico y a su odontólogo que están tomando clopidogrel. Accidente cerebrovascular isquémico (ACVI) reciente: En pacientes con accidente isquémico transitorio reciente o accidente cerebrovascular (ACV), quienes están en alto riesgo de sufrir eventos isquémicos recurrentes, la combinación de AAS y clopidogrel ha demostrado un incremento de sangrado mayor. Por lo tanto esta combinación se debe realizar con precaución, fuera de situaciones clínicas donde la combinación ha demostrado ser beneficiosa. Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT): Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) ha sido reportada muy raramente tras la administración de clopidogrel, en ocasiones después de un tra-

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tamiento corto. Esta es caracterizada por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. PTT es una condición potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato incluyendo plasmaféresis (intercambio de plasma). Hemofilia Adquirida: Se ha reportado hemofilia adquirida después de la utilización de clopidrogrel. En casos confirmados de prolongación aislada del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT, por su sigla en inglés), con o sin sangrado, debe considerarse la posibilidad de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben ser manejados y tratados por un especialista, y debe suspenderse el clopidogrel. Citocromo P450 2C19 (CYP2C19): Farmacogenética: En pacientes metabolizadores lentos por la vía CYP2C19, clopidogrel a las dosis recomendadas, forma menos metabolito activo de clopidogrel y tiene un efecto menor sobre la función plaquetaria. Los metabolizadores lentos, con síndrome coronario agudo o que van a intervención coronaria percutánea (ICP), tratados con clopidogrel en las dosis recomendadas, pueden presentar mayor tasa de eventos cardiovasculares que los pacientes con función normal de CYP2C19 (véase Farmacocinética, Sección Acción Farmacológica). Hay disponibles pruebas para identificar el genotipo CYP2C19 de los pacientes. Estas pruebas se pueden utilizar como una ayuda en la determinación de la estrategia terapéutica. Considerar el uso de dosis mayores de clopidogrel en pacientes con conocimiento que son metabolizadotes lentos por la vía CYP2C19 disminuido (Léase Farmacogenética; Posología y Modo de administración). Reacción cruzada entre Tienopiridinas: Debe evaluarse el historial de hipersensibilidad del paciente a otras tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) dado que reacciones alérgicas cruzadas con otras tienopiridinas han sido reportadas. Las tienopiridinas pueden causar reacciones alérgicas moderadas a severas tales como, rash, angioedema o reacciones hematológicas tales como trombocitopenia y neutropenia. Pacientes que han desarrollado reacciones alérgicas y/o hematológicas previas a una tienopiridina pueden tener un incremento en el riesgo de desarrollo de la misma u otra reacción a otra tienopiridina. Se recomienda la monitorización de la reactividad cruzada. Insuficiencia renal: La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal severa. Por lo tanto clopidogrel debe ser usado con precaución en esta población. Insuficiencia hepática: La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas. Por tanto clopidogrel se debe usar con precaución en estos pacientes. Excipientes: Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Embarazo: Se han llevado a cabo estudios de reproducción en ratas en dosis de hasta 500 mg/kg al día y en conejos en dosis hasta de 300 mg/kg al día y no han revelado evidencias de deterioro de la fertilidad o daños fetales debidos al clopidogrel. No existen, sin embargo, estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de una respuesta humana, este fármaco no deberá ser empleado durante el embarazo, a menos que, en opinión del médico, exista una necesidad claramente definida. Lactancia: Los estudios en ratas han demostrado que el clopidogrel y/o sus metabolitos se excretan por la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los bebes durante la lactancia, se debe adoptar una decisión sobre la discontinuación de la lactancia o la discontinuación del medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre durante la lactancia. INTERACCIONES: Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de Clopidogrel, trombolíticos y heparina fue

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evaluada en pacientes con infarto agudo de miocardio. La incidencia de sangrado clínicamente significativo fue similar a la observada cuando se administraron conjuntamente agentes trombolíticos y heparina con ácido acetilsalicílico. Inhibidores de la Glucoproteína IIb/IIIa: debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica entre el clopidogrel y los inhibidores de la GP IIb/IIIa, su administración concomitante deberá realizarse con precaución. Anticoagulantes inyectables: en un estudio clínico realizado con sujetos sanos, clopidogrel no generó la necesidad de modificar la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por el clopidogrel. Debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica, la coadministración de heparina y clopidogrel deberá realizarse con precaución. Anticoagulantes orales: debido al riesgo incrementado de sangrado, la administración concomitante de warfarina con clopidogrel, deberá realizarse con precaución. Ácido acetilsalicílico: el ácido acetilsalicílico no modificó la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP mediada por el clopidogrel, pero clopidogrel potenció el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria inducida por el colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico dos veces al día durante un día no aumentó significativamente la prolongación del tiempo de sangría inducida por el clopidogrel. Debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica, la coadministración de clopidogrel y AAS deberá realizarse con precaución, aunque el clopidogrel y el ASA (75-325 mg una vez al día) se han administrado juntos hasta por un año. Antiinflamatorios no esteroides (AINEs): en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida de sangre gastrointestinal oculta. Sin embargo, debido a la ausencia de estudios de interacción con otros AINE, en el presente no está claro si existe un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINE. La coadministración de clopidogrel y AINE, deberá realizarse con precaución. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): Dado que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de sangrado, la administración concomitante de ISRS con clopidogrel debe realizarse con precaución Otros tratamientos concomitantes: dado que el clopidogrel se metaboliza a su metabolito activo en parte por acción de la CYP2C19, sería de esperar que el uso de fármacos que inhiben la actividad de esta enzima diera lugar a una reducción de los niveles farmacológicos del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta. Se debe desaconsejar el uso concomitante con fármacos que inhiben de manera potente o moderada la vía CYP2C19 (ej., omeprazol). (Léase “Advertencias y Precauciones”, “Farmacogenética” y “Farmacocinética”). Si un inhibidor de la bomba de protones se va a utilizar concomitantemente con clopidogrel, considerar el uso del que menos actividad inhibitoria tenga sobre la vía CYP2C19, tal como el pantoprazol. Inhibidores de la bomba de protones (IBP): en un estudio clínico cruzado, clopidogrel (dosis de carga de 300 mg y seguida de 75 mg/día) solo y con omeprazol (80 mg al mismo tiempo que clopidogrel) fueron administrados durante 5 días. La exposición al metabolito activo del clopidogrel se redujo en un 45% (Día 1) y 40% (Día 5) cuando clopidogrel y omeprazol se administraron conjuntamente. El promedio de la inhibición de la agregación plaquetaria con 5μM ADP fue disminuida en un 39% (24 horas) y en un 21% (Día 5) cuando clopidogrel y omeprazol se administraron conjuntamente. En un segundo estudio de interacción con omeprazol 80 mg administrado 12 horas después del esquema estándar de clopidogrel, los resultados fueron similares, lo que indica que la administración de clopidogrel y omeprazol en diferentes momentos no previene su interacción que parece ser producida por el efecto inhibitorio del omeprazol sobre la CYP2C19.

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En un tercer estudio de interacción con omeprazol 80 mg administrado con un esquema de dosis mayores de clopidogrel (dosis de carga de 600 mg seguida de 150 mg/día), se observó un grado de interacción similar a los señalados en los otros estudios. Sin embargo, la formación de su metabolito activo y la agregación plaquetaria estaban en los mismos niveles que el clopidogrel administrado solo a las dosis estándar. En un estudio clínico cruzado, en sujetos sanos se les administró clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg/día) solo y con pantoprazol (80 mg al mismo tiempo que clopidogrel) durante 5 días. La exposición al metabolito activo del clopidogrel se redujo en un 20% (Día 1) y 14% (Día 5) cuando clopidogrel y pantoprazol se administraron concomitantemente. El promedio de la inhibición de la agregación plaquetaria se disminuyó en un 15% (24 horas) y 11% (Día 5) cuando clopidogrel y pantoprazol se administraron concomitantemente. Estos resultados indican que el clopidogrel puede ser administrado con pantoprazol. El estudio CURRENT comparó dos esquemas de dosis de clopidogrel (Dosis de carga de 600 mg, seguida de 150 mg/día durante 6 días seguidos de 75 mg/día hasta 30 días vs. dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día hasta 30 días). Un subanálisis (n=18432) correlacionó el uso de inhibidores de la bomba de protones (principalmente omeprazol y lanzoprazol) al momento de la aleatorización y del alta hospitalaria, y no ha demostrado interacción entre clopidogrel y el uso de inhibidores de la bomba de protones para el criterio de evaluación primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebro vascular) o cualquier de los criterios de evaluación secundario (incluyendo trombosis del stent). Se han llevado a cabo varios estudios clínicos con clopidogrel y otras medicaciones concomitantes para investigar el potencial de interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas al coadministrar clopidogrel con atenolol, nifedipina o con ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital o estrógenos. La farmacocinética de digoxina o teofilina no fue modificada por la coadministración de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron el grado de absorción de clopidogrel. Aunque la administración de clopidogrel 75 mg/día no modificó la farmacocinética de la S-warfarina (sustrato de CYP2C19) o el RIN en pacientes que reciben terapia a largo plazo con warfarina, la coadministración de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido a los efectos independientes sobre la hemostasis. Sin embargo, en altas concentraciones in vitro, clopidogrel inhibe CYP2C19. Es poco probable que clopidogrel pueda interferir con el metabolismo de sustancias como fenitoína, tolbutamida y AINE, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. Los datos obtenidos a partir del estudio CAPRIE indican que la fenitoína y la tolbutamida pueden administrarse conjuntamente con clopidogrel en forma segura. Además de los anteriores estudios de interacciones específicas, los pacientes incluidos en grandes estudios clínicos como el CAPRIE y el CURE recibieron una variedad de medicación concomitante incluyendo diuréticos, β-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos, terapia de reemplazo hormonal e inhibidores del GPIIb / IIIa, sin evidencias de interacciones clínicas adversas significativas. REACCIONES ADVERSAS: Experiencia proveniente de los ensayos clínicos: La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 44.000 pacientes, incluyendo más de 12.000 tratados durante un año o más. Clopidogrel 75 mg/día fue bien tolerado en comparación con AAS 325 mg/día en el estudio CAPRIE. En este estudio, la tolerancia global de clopidogrel fue similar a AAS, independientemente de la edad, sexo y raza.

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Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A se exponen a continuación. Trastornos hemorrágicos: En el estudio CAPRIE la incidencia global de hemorragia en pacientes tratados tanto con clopidogrel como AAS fue la misma (9,3%). La incidencia de casos graves fue del 1,4% para clopidogrel y del 1,6% para AAS. En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de hemorragia gastrointestinal observada fue del 2,0% y requirió hospitalización el 0,7%. En los pacientes que recibieron AAS, las tasas correspondientes fueron 2,7% y 1,1% respectivamente. La incidencia total de otras hemorragias fue superior en el grupo de clopidogrel (7,3%) comparado con AAS (6,5%). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos graves fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,6% vs. 0,4%). Los efectos adversos reportados más frecuentemente en ambos grupos de tratamiento fueron: púrpura, contusiones y epistaxis. Otros efectos adversos comunicados con menos frecuencia fueron hematoma, hematuria y hemorragia ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0,4% en pacientes que recibieron clopidogrel y del 0,5% en pacientes que recibieron AAS. En el estudio CURE hubo un aumento en sangrados mayores y menores entre el grupo Clopidogrel + AAS comparado con el grupo placebo + AAS (respectivamente, con tasas de eventos de 3,7 % vs. 2,7 % para mayores y de 5,1% vs 2,4% para menores). Los sitios principales de sangrado mayores incluyeron el aparato gastrointestinal y en los sitios de punción arterial. El aumento de sangrado potencialmente fatal en el grupo clopidogrel + AAS comparado al grupo placebo + AAS no fue estadísticamente significativo (2,2% vs 1,8%). No hubo diferencias entre los dos grupos en la tasa de sangrados fatales (0,2% en ambos grupos). La tasa de sangrados mayores sin riesgo de muerte, fue significativamente más alto con clopidogrel + AAS comparado con placebo + AAS (1,6% vs 1,0%) y la incidencia de sangrado intracraneal fue del 0,1% en ambos grupos. El porcentaje de eventos de sangrados mayores con clopidogrel + AAS fue dosis-dependiente respecto a AAS (<100 mg: 2,6%; 100200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), igual que ocurrió con los eventos de sangrados mayores con placebo+AAS (<100 mg: 2,0%; 100200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). En pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de ser sometidos a cirugía de by-pass aorto-coronario, no hubo excesos en sangrados mayores en los 7 días siguientes a la intervención (4,4% para el grupo clopidogrel + AAS vs 5,3% para el grupo placebo+AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante los 5 días previos al by-pass aorto-coronario, el porcentaje de eventos fue del 9,6% para el grupo clopidogrel + AAS y 6,3% para el grupo placebo+AAS. En el estudio CLARITY, la incidencia de sangrados mayores (definida como hemorragia intracraneal o hemorragia asociada con una caída de la hemoglobina > 5 g/dL) fue similar entre ambos grupos (1,3% vs 1,1% para el grupo clopidogrel + AAS y placebo + AAS, respectivamente). Esto fue consistente en los subgrupos de pacientes definidos por sus características basales y el tipo de fibrinolítico o terapia con heparina. La incidencia de sangrado fatal (0,8% vs 0,6% en el grupo clopidogrel + AAS y placebo + AAS, respectivamente) y de hemorragia intracraneal (0,5% vs 0,7% respectivamente) fue menor y similar en ambos grupos. En el estudio COMMIT, el índice general de sangrados mayores no cerebrales o sangrados cerebrales fue bajo y similar en ambos grupos (0,6% vs 0,5% en el grupo clopidogrel + AAS y placebo + AAS, respectivamente). En el estudio ACTIVE-A, la tasa de sangrado mayor en el grupo clopidogrel + AAS fue mayor que en el grupo placebo + AAS (6,7% vs 4,3%). El sangrado mayor fue sobre todo de origen extracraneal en ambos grupos (5,3% en el grupo clopidogrel + AAS; 3,5% en el grupo placebo + AAS) principalmente en el tracto gastrointestinal (3,5% vs 1,8%). Hubo un exceso de sangrado intracraneal en el grupo tratado con clopidogrel + AAS comparado con el grupo placebo + AAS (1,4% vs 0,8%, respectivamente). No hubo diferen-

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cias estadísticamente significativas en las tasas de sangrado fatal y accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8% y 0,6%, respectivamente) entre los grupos. Trastornos hematológicos: En el estudio CAPRIE se observó neutropenia severa (<0,45 G/L) en 4 pacientes (0,04%) tratados con clopidogrel y en 2 pacientes del grupo AAS (0,02%). Dos de los 9599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9586 pacientes que recibieron AAS presentaron recuentos de neutrófilos con valor cero. Aunque el riesgo de mielotoxicidad con el clopidogrel parece ser bastante bajo, se deberá tener en mente esta posibilidad cuando un paciente que recibe clopidogrel presenta fiebre u otro signo de infección. Un caso de anemia aplásica ocurrió durante el tratamiento con clopidogrel. La incidencia de trombocitopenia severa (<80 G/L) fue del 0,2% para clopidogrel y del 0,1% para AAS, muy raros casos de recuento de plaquetas <30G/L han sido reportados En los estudios CURE y CLARITY, el número de pacientes que presentaron trombocitopenia o neutropenia fue similar en los dos grupos. A continuación se presentan otras reacciones medicamentosas adversas clínicamente relevantes agrupadas de los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE A con una incidencia <0,1% así como todas las RAMs serias y relevantes con una incidencia <0,1 %. La siguiente calificación de frecuencia del CIOMS se usa cuando es pertinente: Muy frecuente ≥10 %; Frecuente ≥1 y <10 %; Poco frecuente ≥0,1 y <1 %; Raro ≥0,01 y <0,1 %; Muy raro <0,01 % y desconocida (no puede ser estimada en base a los datos disponibles). Trastornos del Sistema Nervioso Central y Periférico: Poco frecuentes: cefalea, mareos y parestesia. Raros: vértigo. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: dispepsia, dolor abdominal y diarrea. Poco frecuentes: náuseas, gastritis, flatulencia, estreñimiento, vómitos, úlcera gástrica y úlcera duodenal. Trastornos plaquetarios, hemorrágicos y de coagulación: Poco frecuentes: aumento del tiempo de sangría y disminución del recuento de plaquetas. Trastornos de piel y anexos: Poco frecuentes: rash, prurito. Trastornos de los glóbulos blancos y del sistema retículo-endotelial (RES): Poco frecuentes: leucopenia, disminución del recuento de neutrófilos y eosinofilia. Información obtenida post-comercialización: Las reacciones adversas han sido clasificadas bajo los lineamientos de órganos y sistemas.. La frecuencia de las siguientes reacciones adversas no son conocidas (no pueden ser estimadas a partir de los datos disponibles). Trastornos del sistema linfático y sanguíneo: - Casos severos de sangrado principalmente en la piel, musculoesqueléticos, ojos (conjuntival, ocular, retinal) y sangrado del tracto respiratorio; epistaxis; hematuria y hemorragia de la herida quirúrgica; casos de sangrado con consecuencias fatales (especialmente intracraneal, gastrointestinal y hemorragia retroperitoneal). - Agranulocitosis, anemia aplásica/pancitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), hemofilia adquirida tipo A. Trastornos del sistema inmune: - Reacciones anafilactoides, enfermedad del suero. - Reacciones de hipersensibilidad cruzada entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel). Trastornos psiquiátricos: - Confusión, alucinaciones. Trastornos del Sistema Nervioso: - Alteraciones del gusto. Trastornos vasculares: - Vasculitis, hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: - Broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofilica. Trastornos gastrointestinales: - Colitis (inclusive colitis ulcerosa o linfocítica), pancreatitis, estomatitis.

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Trastornos hepato-biliares: - Hepatitis, falla hepática aguda. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: - Rash maculopapular, eritematoso o exfoliativo, urticaria, prurito, angioedema, dermatitis bullosa (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantematosa aguda generalizada), síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos, rash medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), eczema y liquen plano. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo y óseo: - Artralgia, artritis, mialgia. Trastornos renales y urinarios: - Glomerulopatía. Trastornos del sistema reproductivo y seno: - Ginecomastia Trastornos Generales y en el lugar de administración: - Fiebre. Investigaciones: - Pruebas anormales de la función hepática anormal, incremento de la creatinina sérica. INCOMPATIBILIDADES: Ninguna conocida. Efecto de los Alimentos. El clopidogrel se puede administrar con o sin alimentos.

POBLACIONES ESPECIALES: Niños: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en poblaciones pediátricas (Léase Farmacodinamia) Ancianos: No es necesario hacer ajustes de la dosificación en pacientes ancianos Deterioro de la función hepática: La experiencia terapéutica, es limitada, en pacientes con enfermedad hepáticamoderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas (véase poblaciones especiales, Sección Acción Farmacológica). Deterioro de la función renal: No es necesario hacer ajustes de la dosificación (véase Población especial, Sección Acción farmacológica). EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MAQUINARIAS: No se ha observado un deterioro del desempeño en la conducción de vehículos o psicométrico después de la administración de clopidogrel.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS: Signos y Síntomas: La sobredosis por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangría y en consecuencia posibles complicaciones hemorrágicas. Manejo: En caso de observar sangrados, debe considerarse la administración de un tratamiento adecuado. No se ha encontrado ningún antídoto para la actividad farmacológica del clopidogrel. Si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, una transfusión de plaquetas puede revertir los efectos del clopidogrel.

ALMACENAMIENTO: Conservar a temperatura no mayor a 30°C.

PRESENTACIÓN: Estuche por 14 comprimidos. Estuche por 28 comprimidos. (No todas las presentaciones están disponibles en todos los países). Para mayor información, comunicarse con la Dirección Médica de: SANOFI-AVENTIS Av. De los Shyris N° 3727 y Naciones Unidas Edificio Silva Nuñez, Piso 7 PBX: 593 (2) 299 4300 Fax: 593 (2) 299 4349 Casilla 17-210-0244 Quito - Ecuador

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PLENACOR®

Comprimidos Bloqueador beta-adrenérgico cardioselectivo (Atenolol dispersable)

COMPOSICIÓN: PLENACOR 50: Atenolol dispersable 50 mg. PLENACOR 100: Atenolol dispersable 100 mg.

INDICACIONES: Tratamiento de la hipertensión arterial esencial, angina de pecho, arritmias cardiacas, infarto de miocardio. POSOLOGÍA: Hipertensión: La mayor parte de los pacientes responden a una dosis de 50-100 mg en una dosis única diaria. Angina de pecho: La dosis eficaz es generalmente 100 mg en una dosis única o en dos dosis de 50 mg al día. Arritmias: Suelen ser suficientes 50-100 mg de PLENACOR vía oral en una sola dosis diaria. Infarto de Miocardio: Como terapia de profilaxis a largo plazo se recomiendan 100 mg/día.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES: No debe emplearse PLENACOR en pacientes con insuficiencia cardiaca no tratada, pero puede utilizarse con precaución cuando ésta ha sido controlada. Al igual que ocurre con otros ß-bloqueantes, no debe suspenderse bruscamente en pacientes con enfermedad isquémica cardiaca. En el caso de que se presente una bradicardia excesiva, deberá reducirse la dosis y si fuese necesario, suspenderse. En pacientes asmáticos puede provocar un aumento en la resistencia de las vías aéreas; y en diabéticos se tendrá presente que los ßbloqueantes pueden enmascarar la taquicardia (uno de los primeros síntomas de una reacción hipoglucémica). Por otra parte, sólo se utilizará durante el embarazo o la lactancia cuando a estricto criterio médico el beneficio supere los riesgos. INTERACCIONES: Cuando se utilicen en forma concomitante PLENACOR y fármacos antiarrítmicos del grupo I (disopiramida) deberá realizarse un control más estricto del paciente. No debe administrarse junto con verapamilo.

EFECTOS SECUNDARIOS: Los más frecuentes son: frialdad de extremidades, fatiga muscular y en casos aislados, bradicardia. Raramente se han presentado trastornos del sueño, semejantes a los que se observan con el uso de ß-bloqueantes. INTOXICACIÓN Y SU TRATAMIENTO: Información toxicológica a disposición en la Dirección Médica de Laboratorios Bagó. PRESENTACIONES: PLENACOR 50 comprimidos dispersables: Envase con 40. PLENACOR 100 comprimidos dispersables: Envase con 40. Información complementaria a su disposición en la Dirección Médica de Laboratorios Bagó. LABORATORIOS BAGÓ DEL ECUADOR S.A. Quito: Lizardo García E1080 y Av. 12 de Octubre, Edificio Alto Aragón. T: (593-2) 400-2400 Fax (593-2) 400-2401 Correo electrónico: dmedica@bago.com.ec www.bago.com.ec

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PREGABALINA® Cápsulas

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Pregabalina 75 mg Pregabalina 150 mg Pregabalina 300 mg

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Pregabailina 75 mg: Cada cápsula contiene Pregabailina 75 mg Pregabalina 150 mg: Cada cápsula contiene Pregabalina 150 mg Pregabalina 300 mg: Cada cápsula contiene Pregabalina 300 mg Excipientes: (ver sección Lista de excipientes) Pregabalina contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

FORMA FARMACÉUTICA: Pregabalina 75 mg y 150 mg se presentan como cápsulas de gelatina dura. Las cápsulas de 75 mg tienen una tapa gris y cuerpo de color azul que contiene un polvo blanco fino. Las cápsulas de 150 mg tienen una tapa blanca, cuerpo de color blanco y contienen un polvo blanco fino. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas: Dolor neuropático: Pregabalina está indicado en el tratamiento del dolor neuropático periférico y central en adultos. Epilepsia: Coadyuvante de convulsiones parciales, con o sin generalización secundaria en adultos. Trastorno de ansiedad generalizada: Pregabalina está indicado en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG).

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Forma de administración: Pregabalina se administra únicamente por vía oral y se puede tomar con o sin alimentos. Posología: El rango de dosis es de 150 a 600 mg al día, dividiendo su administración en dos o tres tomas. Dolor neuropático: El tratamiento con pregabalina se puede comenzar con una dosis de 150 mg al día, que se puede administrar dividida en dos o tres tomas. En función de la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosis se puede incrementar hasta 300 mg al día después de un intervalo de 3 a 7 días, y si fuese necesario, hasta una dosis máxima de 600 mg al día después de un intervalo adicional de 7 días. Epilepsia: El tratamiento con pregabalina se puede iniciar con una dosis de 150 mg al día, que se puede administrar dividida en dos o tres tomas. En función de la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosis se puede incrementar a 300 mg al día después de una semana. La dosis máxima que se puede alcanzar, después de una semana adicional, es de 600 mg al día. Trastorno de ansiedad generalizada: El rango de dosis es de 150 a 600 mg al día, dividiendo su administración en dos o tres tomas. Se debe reevaluar de forma periódica la necesidad del tratamiento. El tratamiento con pregabalina se puede iniciar con una dosis de 150 mg al día. En función de la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosis se puede incrementar a 300 mg al día después de una semana. Tras una semana adicional, la dosis se puede incrementar a 450 mg al día. La dosis máxima que se puede alcanzar, después de una semana adicional, es de 600 mg al día.

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Interrupción del tratamiento con pregabalina: De acuerdo con la práctica clínica, si se tiene que interrumpir el tratamiento con pregabalina se debe hacer de forma gradual durante un periodo mínimo de 1 semana independientemente de la indicación (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Reacciones adversas). Pacientes con insuficiencia renal: La pregabalina se elimina del sistema circulatorio principalmente por excreción renal como fármaco inalterado. Dado que el aclaramiento plasmático de pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina (ver sección Propiedades farmacocinéticas), la reducción de la dosis en pacientes con la función renal alterada se deberá realizar de forma individualizada de acuerdo al aclaramiento de creatinina (Acr), tal y como se indica en la Tabla 1, que se ha determinado usando la fórmula siguiente: La pregabalina se elimina del plasma de forma eficaz mediante hemodiálisis (50 % del fármaco en 4 horas). En pacientes sometidos a hemodiálisis, se debe ajustar la dosis diaria de pregabalina. Versión: 1.0 Fecha de revisión: 30-Jul-2014 Página 2 de 13 Pregabalina según su función renal. Además de la dosis diaria, después de cada sesión de 4 horas de hemodiálisis se debe administrar de forma inmediata una dosis complementaria (véase Tabla 1). Tabla 1. Ajuste de dosis de pregabalina de acuerdo a la función renal Aclaramiento de Dosis diaria de pregabalina* Posología creatinina (Acr) (mL/min) Dosis inicial Dosis máxima (min/día) (mg/día) ≥ 60 150 600 DVD o TVD ≥ 30 - < 60 75 300 DVD o TVD ≥ 15 - < 30 25 – 50 100 UDV o DVD < 15 25 75 UVD Dosis complementarias tras las hemodiálisis 25 100 Dosis única+

TVD = Tres veces al día DVD = Dos veces al día UVD = Una vez al día

* La dosis diaria total (mg/día) se debe dividir en las tomas indicadas en la posología para obtener los mg/dosis adecuados

+ La dosis complementaria es una única dosis adicional.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con la función hepática alterada (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Pregabalina en niños menores de 12 años ni en adolescentes (de 12 a 17 años de edad). No hay datos disponibles. Población de pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad): Los pacientes de edad avanzada pueden necesitar una reducción de la dosis de pregabalina debido a la disminución de la función renal (ver Pacientes con alteración renal). Consulte a su médico o farmacéutico si tiene alguna duda sobre la administración. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Pacientes diabéticos: De acuerdo a la práctica clínica, ciertos pacientes diabéticos que ganen peso durante el tratamiento con pregabalina, pueden precisar un ajuste de los medicamentos hipoglucemiantes.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

Reacciones de hipersensibilidad: Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo casos de angioedema. Si aparecen síntomas de angioedema, como son tumefacción facial, perioral o de las vías respiratorias superiores, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con pregabalina. Mareos, somnolencia, pérdida de conocimiento, confusión y deterioro mental: El tratamiento con pregabalina se ha asociado a mareos y somnolencia, lo cual podría incrementar los casos de lesiones accidentales (caídas) en la población anciana. Asimismo se han notificado casos de pérdida de conocimiento, confusión y deterioro mental. Por tanto, se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución hasta que se familiaricen con los potenciales efectos del medicamento. Efectos relacionados con la visión: Se han notificado reacciones adversas visuales incluyendo pérdida de visión, visión borrosa u otros cambios de agudeza visual, muchos de los cuales son transitorios. La suspensión del tratamiento con pregabalina puede resolver o mejorar estos síntomas visuales. Insuficiencia renal: Se han notificado casos de insuficiencia renal, de los cuales algunos revierten con la interrupción del tratamiento con pregabalina. Retirada de la medicación antiepiléptica concomitante: No hay datos suficientes que permitan suprimir la medicación antiepiléptica concomitante, tras alcanzar el control de las crisis con pregabalina en el tratamiento combinado, para lograr la monoterapia con pregabalina. Síntomas de retirada: En algunos pacientes se han observado síntomas de retirada tras la interrupción del tratamiento con pregabalina tanto a corto como a largo plazo. Se han mencionado los siguientes acontecimientos: insomnio, dolor de cabeza, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome gripal, nerviosismo, depresión, dolor, convulsiones, hiperhidrosis y mareos. Se debe informar al paciente sobre esto al inicio del tratamiento. Durante el tratamiento con pregabalina, o al poco tiempo de interrumpir el tratamiento con la misma, pueden aparecer convulsiones, incluyendo estatus epiléptico y convulsiones de tipo gran mal. Con respecto a la interrupción del tratamiento de pregabalina a largo plazo, la información disponible sugiere que la incidencia y gravedad de los síntomas de retirada pueden estar relacionadas con la dosis. Insuficiencia cardíaca congestiva: Se han notificado casos de insuficiencia cardiaca congestiva en algunos pacientes en tratamiento con pregabalina. Estas reacciones se observan sobre todo en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) con función cardiovascular comprometida y tratados con pregabalina en la indicación de tratamiento del dolor neuropático. Pregabalina debe utilizarse con precaución en este tipo de pacientes. Estas reacciones pueden revertir tras la suspensión del tratamiento. Tratamiento del dolor neuropático central debido a lesión de la médula espinal: En el tratamiento del dolor neuropático central debido a lesión de la médula espinal se incrementa la incidencia de reacciones adversas en general, reacciones adversas a nivel del SNC y especialmente somnolencia. Esto puede atribuirse a un efecto aditivo debido a los medicamentos concomitantes (ej. agentes antiespasmódicos) necesarios para esta patología. Este hecho debe tenerse en cuenta cuando se prescriba pregabalina en estos casos. Pensamientos y comportamientos suicidas: Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos en distintas indicaciones. Un metanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo, aleatorizados, con fármacos antiepilépticos, ha mostrado también un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo por el que se produce este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un incremento del riesgo con pregabalina. Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar

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signos de pensamientos y comportamientos suicidas, y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten a su médico si aparecen pensamientos y comportamientos suicidas. La pregabalina debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes psicóticos. Se recomienda el control permanente por parte del especialista. Disminución de la funcionalidad del tracto gastrointestinal inferior: Se han notificado casos relacionados con la disminución de la funcionalidad del tracto gastrointestinal inferior (ej. obstrucción intestinal, íleo paralítico, estreñimiento) al administrarse pregabalina conjuntamente con medicamentos con potencial para producir estreñimiento, como los analgésicos opioides. En caso de que se vayan a administrar en combinación pregabalina y opioides, debe considerarse la utilización de medidas para evitar el estreñimiento (especialmente en mujeres y pacientes de edad avanzada). Potencial de abuso: Se han notificado casos de abuso. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de abuso de sustancias, y los pacientes han de ser monitorizados para detectar síntomas de abuso con pregabalina. Encefalopatía: Se han notificado casos de encefalopatía, mayoritariamente en pacientes con enfermedades subyacentes que podrían haber provocado la encefalopatía. Excipientes: Pregabalina contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Dado que la pregabalina se excreta principalmente inalterada en orina, experimenta un metabolismo insignificante en humanos (<2% de la dosis recuperada en orina en forma de metabolitos), no inhibe el metabolismo de fármacos in vitro y no se une a proteínas plasmáticas, no es probable que produzca interacciones farmacocinéticas o sea susceptible a las mismas. Estudios in vivo y análisis farmacocinético de la población: En consecuencia, en los estudios in vivo, no se observaron interacciones farmacocinéticas relevantes desde el punto de vista clínico entre pregabalina y fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona o etanol. El análisis farmacocinético de la población indica que los antidiabéticos orales, diuréticos, insulina, fenobarbital, tiagabina y topiramato, no presentan un efecto clínicamente importante sobre el aclaramiento de pregabalina. Anticonceptivos orales, noretisterona y/o etinilestradiol: La administración de pregabalina junto con anticonceptivos orales como noretisterona y/o etinilestradiol, no influye en la farmacocinética en el estado de equilibrio de ninguna de estas sustancias. Medicamentos que influyen en el SNC: La pregabalina puede potenciar los efectos del etanol y del lorazepam. Se han notificado casos de insuficiencia respiratoria y coma en pacientes en tratamiento con pregabalina y otros medicamentos depresores del SNC. Pregabalina parece tener un efecto aditivo en la alteración de la función cognitiva y motora causada por oxicodona.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA: Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombre y mujeres: Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz, al desconocerse el riesgo potencial en la reproducción humana. Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de pregabalina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales

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han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Pregabalina no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario (si el beneficio para la madre es claramente superior al riesgo potencial para el feto). Lactancia: Se desconoce si pregabalina se excreta en la leche materna humana; sin embargo, está presente en la leche de las ratas. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con pregabalina. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: La influencia de Pregabalina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede ser reducida o moderada. Pregabalina puede causar mareos y somnolencia por lo que puede afectar la capacidad de conducir o para utilizar máquinas. Se aconseja a los pacientes que no conduzcan, manejen maquinaria pesada o realicen otras actividades potencialmente peligrosas hasta que se sepa si este medicamento afecta su capacidad para realizar estas actividades.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes bajo tratamiento con pregabalina son mareos y somnolencia. En la tabla siguiente se relacionan todas las reacciones adversas ordenadas por sistema y frecuencia [muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100); Raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)]. Las reacciones adversas enumeradas también pueden estar relacionadas con la enfermedad subyacente y/o con la medicación que se administra al mismo tiempo. En el tratamiento del dolor neuropático central debido a lesión de la médula espinal la incidencia de reacciones adversas en general, reacciones adversas a nivel del SNC y especialmente somnolencia es mayor (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). En algunos pacientes se han observado síntomas de retirada tras la interrupción del tratamiento con pregabalina tanto a corto como a largo plazo. Se han mencionado las siguientes reacciones: insomnio, dolor de cabeza, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome gripal, convulsiones, nerviosismo, depresión, dolor, hiperhidrosis y mareos. Se debe informar al paciente sobre esto al inicio del tratamiento. Con respecto a la interrupción del tratamiento de pregabalina a largo plazo, los datos sugieren que la incidencia y gravedad de los síntomas de retirada pueden estar relacionados con la dosis.

SOBREDOSIS: Las reacciones adversas más frecuentes cuando se produce una sobredosis por pregabalina, incluyen somnolencia, estado de confusión, agitación e inquietud. En raras ocasiones, se han notificado casos de coma. El tratamiento de la sobredosis de pregabalina debe incluir medidas generales de soporte y puede incluir hemodiálisis si fuese necesario (ver sección Posología y forma de administración Tabla 1). PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos, otros antiepilépticos; código ATC: N03AX16 El principio activo, pregabalina, es un análogo del ácido gamma-aminobutírico (ácido (S)-3(aminometil)-5metilhexanoico). Mecanismo de acción: La pregabalina se une a una subunidad auxiliar (proteína α2-δ) de los canales de calcio dependientes del voltaje en el Sistema Nervioso Central.

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PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Absorción: La pregabalina se absorbe rápidamente cuando se administra en ayunas, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas una hora tras la administración tanto de dosis única como de dosis múltiples. La biodisponibilidad oral de pregabalina se estima que es ≥90% y es independiente de la dosis. Tras la administración repetida, el estado estacionario se alcanza en las 24 a 48 horas posteriores. La velocidad de absorción de pregabalina disminuye cuando se administra con alimentos, produciéndose un descenso en la Cmáx de aproximadamente un 25-30% y un retraso en el tmáx de aproximadamente 2,5 horas. Sin embargo, la administración de pregabalina junto con alimentos no tiene ningún efecto clínicamente significativo sobre el grado de absorción de pregabalina. Distribución: En estudios preclínicos, se ha visto que la pregabalina atraviesa la barrera hematoencefálica en ratones, ratas y monos. Se ha visto que la pregabalina atraviesa la placenta en ratas y está presente en la leche de ratas lactantes. En humanos, el volumen de distribución aparente de la pregabalina tras la administración oral es de aproximadamente 0,56 l/kg. La pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas. Biotransformación: La pregabalina sufre un metabolismo insignificante en humanos. Tras una dosis de pregabalina marcada isotópicamente, aproximadamente el 98% de la radioactividad recuperada en orina procedía de pregabalina inalterada. El derivado N-metilado de pregabalina, metabolito principal de ésta encontrado en orina, representó el 0,9% de la dosis. En estudios preclínicos, no hubo indicios de racemización del S-enantiómero de pregabalina al R-enantiómero. Eliminación: La pregabalina se elimina del sistema circulatorio principalmente mediante excreción renal como fármaco inalterado. La semivida media de eliminación de pregabalina es de 6,3 horas. El aclaramiento plasmático y el aclaramiento renal de pregabalina son directamente proporcionales al aclaramiento de creatinina (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con la función renal alterada o en hemodiálisis (ver sección Posología y forma de administración Tabla 1). Linealidad/no linealidad: La farmacocinética de pregabalina es lineal en el rango de dosis diaria recomendada. La variabilidad farmacocinética interindividual de pregabalina es baja (<20%). La farmacocinética de dosis múltiples es predecible a partir de los datos obtenidos con dosis única. Por tanto, no es necesario llevar una monitorización rutinaria de las concentraciones plasmáticas de pregabalina. Género: No existe evidencia que indique que el género tiene influencia clínicamente significativa sobre las concentraciones plasmáticas de pregabalina. Alteración renal: El aclaramiento de pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina. Además, la pregabalina se elimina del plasma de forma eficaz mediante hemodiálisis (tras una sesión de hemodiálisis de 4 horas, las concentraciones plasmáticas de pregabalina se reducen aproximadamente al 50%). Dado que la eliminación por vía renal es la principal vía de eliminación, en pacientes con insuficiencia renal es necesaria una reducción de la dosis y una dosis complementaria tras la hemodiálisis (ver sección Posología y forma de administración Tabla 1). Alteración hepática: No se han llevado a cabo estudios de farmacocinética específicos en pacientes con la función hepática alterada. Puesto que la pregabalina no sufre un metabolismo significativo y se excreta mayoritariamente como fármaco inalterado en orina, no es previsible que una alteración de la función hepática altere de forma significativa las concentraciones plasmáticas de pregabalina. Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad): El aclaramiento de pregabalina tiende a disminuir al aumentar la edad. Este descenso en el aclaramiento de pregabalina oral está

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en relación con el descenso del aclaramiento de creatinina asociado con el aumento de la edad. Podría requerirse una reducción de la dosis de pregabalina en pacientes que tengan la función renal alterada debido a la edad (ver sección Posología y forma de administración Tabla 1.) DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: En los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad en animales, la pregaMuy Frecuentes Frecuentes Infecciones e infestaciones Nasofaringitis Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos del sistema inmunológico

Trastornos del metabolismo y la nutrición Aumento de apetito Trastornos psiquiátricos Euforia, confusión, irritabilidad, desorientación, insomnio, líbido disminuida. Trastornos del sistema nervioso Mareos, Ataxia, coordinación anormal, somnolencia, temblor, disartria, amnesia, altecefalea ración de la memoria, alteración de la atención, parestesia, hipoestesia, sedación, alteración del equilibrio, letargo. Trastornos oculares Visión borrosa, diplopía Trastornos del oído y del laberinto Vértigo Trastornos cardiacos Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

balina fue bien tolerada a dosis clínicamente relevantes. En estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas y monos se observaron efectos en el SNC, incluyendo hipoactividad, hiperactividad y ataxia. Se observó un aumento en la incidencia de atrofia retiniana, observada frecuentemente en ratas albinas ancianas, tras la exposición a largo plazo de pregabalina a exposiciones ≥5 veces la exposición media en humanos a la dosis clínica máxima recomendada.

Poco Frecuentes

Neutropenia

Hipersensibilidad

Anorexia, hipoglucemia

Raras

Angioedema, reacción alérgica

Alucinaciones, crisis de angustia, inquietud, agitación, depresión, estado de ánimo depresivo, estado de ánimo elevado, agresión cambios del estado de ánimo, despersonalización, dificultad de expresión, sueños anormales, líbido aumentada, anorgasmia, apatía.

Síncope, estupor, mioclono, pérdida de conciencia, Convulsiones, parosmia, hipohiperactividad psicomotora, discinesia, mareo pos- cinesia, disgrafía tural, temblor de intención, nistagmo, trastorno cognitivo, deterioro mental, trastorno del habla, hiporreflexia, hiperestesia, sensación de ardor, ageusia, malestar general. Pérdida de la visión periférica, alteración de la visión, hinchazón ocular, defecto del campo visual, agudeza visual disminuida, dolor ocular, astenopía, fotopsia, ojo seco, aumento del lagrimeo, irritación ocular. Hiperacusia

Perdida de la visión, queratitis, oscilopsia, alteración visual de la percepción de profundidad, midriasis, estrabismo, brillo visual.

Taquicardia, bloqueo auriculoventricular de primer Prolongación del intervalo QT, grado, bradicardia sinusal, insuficiencia cardiaca taquicardia sinusal, arritmia congestiva. sinusal Hipotensión, hipertensión, sofocos, rubefacción, frialdad periférica.

Disnea, epistaxis, tos, congestión nasal, rinitis, ron- Edema pulmonar, sensación de quidos, sequedad nasal. opresión en la garganta.

Trastornos gastrointestinales Vómitos, náuseas, estreñimien- Enfermedad por reflujo gastroesofágico, hipersecre- Ascitis, pancreatitis, lengua hinto, diarrea, flatulencia, disten- ción salival, hipoestesia oral. chada, disfagia. sión abdominal, boca seca. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneao

Erupción papular, urticaria, hiperhidrosis, prurito.

Síndrome de Stevens Johnson, sudor frío.

Incontinencia urinaria, disuria.

Insuficiencia renal, oliguria, retención urinaria.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Calambres musculares, artralgia, Hinchazón articular, mialgia, sacudidas musculares, Rabdomiolisis dolor de espalda, dolor en las dolor de cuello, rigidez muscular. extremidades, espasmo cervical. Trastornos renales y urinarios

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Trastornos del aparato reproductor y de la mama. Disfunción eréctil Disfunción sexual, eyaculación retardada, dismeno- Amenorrea, secreción mamarrea, dolor de mama. ria, aumento de tamaño de la mama, ginecomastia. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Edema periférico, edema, mar- Edema generalizado, edema facial, opresión en el cha anormal, caídas, sensación pecho, dolor, pirexia, sed, escalofríos, astenia. de embriaguez, sensación anormal, fatiga. Exporaciones complementarias Aumento de peso

Creatinfosfoquinasa elevada en sangre, alanina Recuento disminuido de leucoaminotransferasa elevada, aspartato aminotransfe- citos. rasa elevada, glucosa elevada en sangre, recuento disminuido de plaquetas, creatinina elevada en sangre, potasio disminuido en sangre, peso disminuido.

La pregabalina no fue teratógena ni en ratones ni en ratas ni en conejos. Sólo hubo toxicidad fetal en ratas y conejos a exposiciones lo suficientemente por encima de la exposición en humanos. En estudios de toxicidad prenatal/postnatal, la pregabalina indujo toxicidad en el desarrollo de las crías en ratas a exposiciones >2 veces la exposición máxima recomendada en el hombre. Únicamente se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a exposiciones por encima de la dosis terapéutica. Los efectos adversos sobre los órganos reproductores masculinos y sobre el esperma fueron de carácter reversible y únicamente se produjeron a exposiciones suficientemente por encima de la dosis terapéutica, o cuando estaban asociados con procesos degenerativos espontáneos de los órganos reproductores masculinos en ratas macho. Por tanto, los efectos fueron considerados de pequeña o nula relevancia clínica. La pregabalina no es genotóxica de acuerdo a los resultados del conjunto de análisis in vitro e in vivo. Se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad a dos años con pregabalina en ratas y ratones. No se observaron tumores en ratas a exposiciones de hasta 24 veces la exposición media en humanos a la dosis clínica máxima recomendada de 600 mg/día. En ratones, a exposiciones similares a la exposición media en humanos, no se detectó aumento en la incidencia de tumores, pero a exposiciones más altas se observó un incremento en la incidencia de hemangiosarcoma. El mecanismo no genotóxico de la formación de tumores inducidos por pregabalina en ratones implica cambios en las plaquetas y una proliferación asociada de células endoteliales. Estos cambios en las plaquetas no estuvieron presentes ni en ratas ni en humanos de acuerdo a los datos clínicos obtenidos a corto y limitado largo plazo. No hay evidencias que sugieran un riesgo relacionado en el hombre. En ratas jóvenes los tipos de toxicidad no difieren cualitativamente de los observados en las ratas adultas. Sin embargo, las ratas jóvenes son más sensibles. A las exposiciones terapéuticas, hubo evidencia de signos clínicos en el SNC de hiperactividad y bruxismo y algunos cambios en el crecimiento (inhibición pasajera de la ganancia de peso). Se observaron efectos sobre el ciclo estral a 5 veces la exposición terapéutica humana. Se observó una respuesta reducida al sobresalto acústico en ratas jóvenes 1-2 semanas después de una exposición >2 veces a la terapéutica humana. Este efecto no se volvió a observar nueve semanas después de la exposición.

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DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes Lactosa, almidón pregelatinizado y talco. Incompatibilidades: No se han reportado. Periodo de validez: 24 meses No administrar luego de la fecha de expira indicada en el envase. Precauciones especiales de conservación: Conserve a temperatura no mayor a 30°C, protegido de la luz y la humedad. No administrar si observa el empaque dañado o deteriorado. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños. Naturaleza y contenido del envase: Pregabalina 75 mg, 150 mg y 300 mg se presenta en blíster de PVC/PVDC transparente por 10 cápsulas. Las presentaciones comerciales son de 10, 20, 30, 40 o 50 cápsulas. Puede que solamente estén comercializadas algunas presentaciones. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Ninguna especial para su eliminación. FABRICANTE: Sanofi-Aventis de Colombia S.A. Carrera 9 Nº 30-29, Cali, Valle del Cauca, Colombia. TITULAR: Winthrop Pharmaceuticals de Colombia S.A.

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: 29 de mayo de 2015.

REFERENCIA: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos. Acta No. 33 de 2013. *Producto Bioequivalente SAEC.GFR.16.08.0301a

FABRICADO / MANUFACTURADO POR: Sanofi-Aventis de Colombia S.A., Cra. 9 No. 30-29 Cali, Colombia Para Winthrop Pharmaceuticals de Colombia S.A., Bogotá, Colombia IMPORTADO Y/O DISTRIBUIDO POR: Genfar-Ecuador. Guayaquil – Ecuador Sanofi-Aventis de Venezuela S.A.

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PRETERAX 2,5mg y 5mg

Perindopril 2,5 mg + Indapamida 0,625 mg Perindopril 5 mg + Indapamida 1,25 mg La primera combinación a bajas dosis de un IECA (Perindopril) y un diurético (Indapamida)

COMPOSICIÓN: PRETERAX 2,5 mg: Cada comprimido ranurado contiene Perindopril-arginina 2,5 mg + Indapamida 0,625 mg. PRETERAX 5 mg: Cada comprimido ranurado contiene Perindopril-arginina 5mg + Indapamida 1,25 mg. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Hipertensión arterial esencial, hipertensión del diabético.

POSOLOGÍA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral. Un comprimido de PRETERAX 2,5 mg en una sola toma, preferentemente por la mañana y en ayunas. En caso de ser necesario la dosis debe ser duplicada utilizando un comprimido de PRETERAX 5 mg. En los pacientes de edad avanzada: El tratamiento debe ser iniciado con la dosis normal de un comprimido de PRETERAX por día. En los pacientes con insuficiencia renal: En los casos de una disfunción renal severa (depuración de creatinina por debajo de 30 ml/min) el tratamiento está contraindicado. En los pacientes con depuración de creatinina superior o igual a 30 ml/min, ningún cambio de la posología es necesario La práctica médica habitual incluye una evaluación periódica de los niveles de creatinina y potasio. PROPIEDADES: Combinación fija a bajas dosis de Perindopril (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) e Indapamída (diurético). Sus propiedades farmacológicas son derivadas de sus compuestos tomados separadamente así como a la acción sinérgica aditiva de ambos productos asociados en la hipertensión arterial, el endotelio vascular, la microcirculación arterioso-capilar y los órganos blancos de la hipertensión con aumento de la vaso-relajación y una disminución de la vasoconstricción dependiente del endotelio; disminución de las lesiones microcirculatorias frecuentemente observadas en la hipertensión arterial; una regresión de los efectos renales (proteinuria) y efectos miocárdicos (hipertrofia ventricular izquierda, aumento de la densidad capilar).

MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOLÓGICO: Vinculado con PRETERAX 2,5 mg y 5 mg: producen una acción sinérgica de los efectos antihipertensivos de sus dos componentes. Vinculado con el perindopril: El perindopril es un IECA. La ECA convierte a la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora que además estimula la secreción de aldosterona por la corteza adrenal. La ECA a su vez estimula la degradación de la bradiquinina, una sustancia vasodilatadora, en heptapéptidos inactivos. Así el Perindopril determinará una reducción de la secreción de aldosterona, una reducción de las resistencias periféricas totales con una acción preferencial sobre los lechos vascular y del riñón, sin que esto se acompañe de una retención hidrosódica ni de una taquicardia refleja, durante el tratamiento crónico. El perindopril disminuye el trabajo del corazón por medio de un efecto vasodilatador sobre las venas probablemente por una modificación del metabolismo de las prostaglandinas, es decir disminuye la precarga, y por una disminución de la resistencia periférica total es decir que también disminuye la post carga. Vinculado con la indapamida: La indapamida es un diurético farmacológicamente relacionada con los diuréticos del grupo de las tiazidas. La indapamida inhibe la reabsorción del sodio en el segmento de dilución cortical. Aumenta la excreción urinaria de sodio y de cloruros y, en menor medida, la excreción de potasio y de magnesio, por lo tanto, aumenta la diuresis y ejerce una acción antihipertensiva.

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CARACTERÍSTICAS DE LA ACTIVIDAD ANTIHIPERTENSIVA: En el paciente hipertenso cualquiera sea su edad PRETERAX 2,5 mg y 5 mg ejercen un efecto antihipertensivo, que depende de la dosis, sobre las presiones arteriales diastólica y sistólica. Este efecto antihipertensivo se prolonga por 24 horas. La disminución de la presión se obtiene en menos de un mes. La interrupción del tratamiento no se acompaña de fenómeno de rebote. En los estudios clínicos la administración simultánea de Perindopril e Indapamida ha dado lugar a efectos de tipo sinérgico en relación con cada uno de los productos administrados por separado. En los pacientes respondedores, la tensión arterial se normaliza al cabo de un mes de tratamiento y se mantienen porcentajes cercanos al 80% en el seguimiento hasta 1 año. Vinculadas con el perindopril: El perindopril es activo en todos los grados de hipertensión Una disminución de la presión arterial sistólica y diastólica ha sido observada en decúbito y de pie. La actividad antihipertensiva después de una dosis única es máxima tras 4 a 6 horas y se mantiene durante las 24 horas del día. Existe un grado elevado de bloqueo residual de la ECA aproximadamente un 80% después de 24 horas. El perindopril presenta propiedades vasodilatadoras y restablece la elasticidad de los principales troncos arteriales, corrige los cambios histomorfológicos en las arterias de resistencia y provoca una disminución de la hipertrofia ventricular izquierda. La asociación de un IECA y un diurético tiazidico da lugar a una sinergia de tipo aditivo y disminuye además el riesgo de hipokalemia inducida por el diurético solo. Vinculadas con la indapamida: Administrada en monoterapia, la indapamida presenta un efecto antihipertensivo que dura las 24 horas del día. Este efecto se presenta con dosis en las que las propiedades del diurético sólo son leves. Su acción antihipertensiva es proporcional a la mejor distensibilidad arterial y a la disminución de la resistencia vascular arterial periférica. La indapamida disminuye la hipertrofia ventricular izquierda. Más aún, se ha demostrado que a corto, mediano y largo plazo, en los pacientes hipertensos, la indapamida no presenta ningún efecto sobre el metabolismo de los lípidos ni sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, incluso en los pacientes hipertensos diabéticos.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS: Vinculadas con PRETERAX 2,5 mg y 5 mg: La administración simultánea de perindopril y de indapamida no modifica sus propiedades farmacocinéticas en comparación con su administración por separado. CONTRAINDICACIONES: Alergia conocida al perindopril, indapamida o sulfamidas, antecedentes de edema de Ouincke relacionados con la toma de un IECA, familiar o sin causa desconocida, insuficiencia renal grave, afección hepática grave, hipokalemia, embarazo y lactancia. PRETERAX y BI-PRETERAX no deben ser administrados en niños.

PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU ADMINISTRACIÓN y ADVERTENCIAS: Vinculadas con PRETERAX 2,5 mg y 5 mg: En caso de insuficiencia renal severa (clearance de creatinina < 30 ml/min) el tratamiento esta contraindicado. En algunos pacientes hipertensos con lesión renal aparente preexistente y cuyo estudio analítico muestra una insuficiencia renal funcional, el tratamiento será interrumpido y eventualmente reiniciado. En tales pacientes la práctica médica habitual incluirá una evaluación periódica de los niveles de potasio y de la creatinina después de 2 semanas de tratamiento y luego, cada 2 meses durante el período de estabilidad terapéutica. La insuficiencia renal ha sido señalada en pacientes con insuficiencia cardiaca grave o insuficiencia renal con estenosis de la arteria renal. Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico: Existe riesgo de hipotensión brusca en caso de pérdida sódica preexistente (en particular en los pacientes que tienen una estenosis de la arteria renal). Igualmente signos clínicos de desequilibrio hidroelectrolítico pueden aparecer durante un episodio casual de diarrea y vómitos, en tales pacientes se llevara a cabo una vigilancia de los electrolitos plasmáticos. Niveles de potasio: como con todo fármaco antihipertensivo que contiene un diurético, un control sistemático respecto a los niveles de potasio plasmático debe ser realizado.

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INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: No debe ser utilizado en asociación con Litio, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio y algunos medicamentos que puedan favorecer trastornos del ritmo cardiaco. ASOCIACIONES QUE REQUIEREN CUIDADO ESPECIAL: Fármaco antidiabéticos (insulinas, sulfamidas hipoglicemiantes): El uso de IECAS puede incrementar el efecto hipoglicemiante. La aparición de síntomas de hipoglicemia parece ser excepcional (mejoría de la tolerancia a la glucosa, que tendría como consecuencia reducción de las necesidades de Insulina). Baclofeno: aumento del efecto antihipertensor Antidepresivos imipramínicos (tricíclicos), neurolépticos (efecto antihipertensivo aumentado y riesgo de hipotensión ortostática aumentado). Corticoides: disminución del efecto antihipertensivo (retención de agua y de sal debida a los corticoides). Medicamentos no antiarrítmicos que producen torsión de punta (astemizol, bepridil, eritromicina IV, halofantrina, pentamidina, sultoprida, terfenadina, vincamina). Fármacos que eliminan potasio. anfotericina B (vía IV), glucocorticoides y mineralcorticoides (vía general), laxantes estimulantes. Información adicional sobre los componentes se puede obtener en el apartado de cada uno de ellos. EFECTOS ADVERSOS: PRETERAX 2,5 mg y 5 mg son generalmente bien tolerados como ha sido demostrado en diferentes estudios clínicos. Dada la presencia de bajas dosis de sus componentes los efectos secundarios dosis dependientes son más infrecuentes con la utilización de PRETERAX 2,5 mg y 5 mg. Como todo producto activo este medicamento puede producir en algunas personas sensación de fatiga, vértigo, cefalea, trastornos del estado de ánimo o del sueño, calambres, hipotensión, manifestaciones de tipo alérgico, trastornos digestivos, a veces puede aparecer tos seca, sequedad de boca, aumento del riesgo de deshidratación en personas de edad avanzada o con insuficiencia cardiaca, excepcionalmente edema de Quincke y reacciones de hipersensibilidad. Parámetros bioquímicos: aunque la administración de perindopril inhibe el eje renina-angiotensina-aldosterona y tiende a reducir la pérdida de potasio inducida por la indapamida, después de 12 semanas de tratamiento la disminución media de la potasemia puede llegar a 0,10 mmol. Aumento moderado de la urea y de la creatinina plasmática, reversible al suspender el tratamiento. Este incremento es más frecuente en caso de estenosis de arterias renales.

SOBREDOSIS: El efecto adverso más probable en los casos de sobredosis es la hipotensión, con posibilidades clínicas de náuseas, vómitos, calambres, desvanecimiento, somnolencia, confusión mental y oliguria que pueden progresar a la anuria (por hipovolemia). Se pueden ver trastornos hídricos y sódicos. La primera medida que se debe tomar consiste en la eliminación rápida del producto ingerido por medio de un lavado gástrico y/o la administración de carbón activado, luego restablecer el equilibrio de los líquidos y de los electrolitos en un centro especializado hasta que vuelvan a la normalidad. Si se presenta una hipotensión marcada, ésta puede ser tratada poniendo al paciente en posición decúbito y con la cabeza en declive. De ser necesario, se puede administrar una perfusión IV de solución salina o se puede utilizar cualquier otro medio de expansión de la volemia. El perindoprilato, el principio activo del perindopril, puede ser dializado.

PRESENTACIÓN: PRETERAX 2,5 mg y 5 mg se presentan en frascos pildoreros de 30 comprimidos. LES LABORATOIRES SERVIER Av. República del Salvador No. 734 y Portugal Telf.: 225-2522 225-2523 Fax: 226-7378 E-mail: servierecu@hotmail.com Distribuidor exclusivo: QUIFATEX, S.A. Quito, Ecuador

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PROCORALAN® Ivabradina El primer inhibidor de la corriente If

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: PROCORALAN 5 mg: Una tableta recubierta contiene 5 mg de ivabradina (equivalente a 5.390 mg de ivabradina hidrochloride). PROCORALAN 7.5 mg: Una tableta recubierta contiene 7.5 mg de ivabradina (equivalente a 8.085 mg de ivabradine hydrochloride). FORMA FARMACÉUTICA: Tabletas recubiertas, de color salmón, ovaladas, ranuradas por ambos lados.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento sintomático de la angina estable crónica en pacientes con ritmo sinusal normal, especialmente en quienes tienen contraindicación o intolerancia a los beta bloqueadores. PROPIEDADES: Ivabradina disminuye la frecuencia cardíaca debido a una inhibición selectiva y específica de la corriente If del marcapasos cardíaco, que controla la despolarización diastólica espontánea en el nódulo sinusal y regula la frecuencia cardíaca. Los efectos cardíacos son específicos del nódulo sinusal, sin efecto sobre los tiempos de conducción intraauricular, auriculoventricular o intraventricular, ni sobre la contractilidad miocárdica ni sobre la repolarización ventricular. Ivabradina también puede interaccionar con la corriente Ih retiniana, por lo que interviene en la resolución temporal del sistema visual restringiendo la respuesta de la retina a los estímulos luminosos brillantes. En circunstancias propicias (cambios bruscos de luminosidad), la inhibición parcial de la corriente Ih por la ivabradina origina los fenómenos luminosos o fosfones que pueden experimentar ocasionalmente los pacientes. El descenso de la frecuencia cardíaca con ivabradina es de aproximadamente 10 lpm en reposo y durante el esfuerzo, por lo que se produce una reducción del trabajo cardíaco y del consumo miocárdico de oxígeno. Ivabradina no altera la conducción intracardíaca, la contractilidad (carece de efecto inotrópico negativo) ni la repolarización ventricular. Su absorción es rápida y casi completa tras su administración oral y alcanza su pico plasmático en aproximadamente 1 hora cuando se administra en ayunas. Su biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente un 40% de la dosis administrada, debido al efecto de primer paso intestinal y hepático. Se une aproximadamente en un 70% a las proteínas plasmáticas, y se metaboliza ampliamente en el hígado y en el intestino a través de la oxidación exclusiva por el citocromo P-450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo es el derivado N-desmetilado, con una exposición de aproximadamente el 40% de la del fármaco precursor. Este derivado activo también es metabolizado por la isoenzima CYP3A4. Los inhibidores e inductores enzimáticos potentes pueden alterar considerablemente las concentraciones plasmáticas de la ivabradina. Sus metabolitos se excretan en un grado similar por orina y heces y aproximadamente el 4% de una dosis oral se excreta inalterada en la orina.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: La dosis usual recomendada para iniciar el tratamiento con PROCORALAN es de 5 mg dos veces al día. Después de 3 o 4 semanas de tratamiento, la dosis puede incrementarse a 7.5 mg dos veces al día, dependiendo de la respuesta terapéutica. Si durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca disminuye persistentemente bajo 50 latidos por minuto, (lpm) en reposo o si el paciente experimenta síntomas

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relacionados con bradicardia como mareo, fatiga o hipotensión, la dosis debe ser ajustada hacia abajo, incluyendo la posibilidad de llegar a 2.5 mg dos veces al día (media tableta de 5 mg dos veces al día). El tratamiento deberá descontinuarse si la frecuencia cardíaca de 50 lpm o los síntomas de bradicardia persisten. Las tabletas deben tomarse por vía oral 2 veces al día, es decir una en la mañana y una en la noche con las comidas. En el anciano se debe considerar una dosis inicial equivalente a 2.5 mg dos veces al día (media tableta de 5 mg dos veces al día) luego se puede incrementar la dosis de ser necesario.

REACCIONES ADVERSAS: Las principales reacciones adversas incluyen fenómenos luminosos (fosfenos), visión borrosa, bradicardia, bloqueo A-V de 1er. grado, extrasístoles ventriculares. Menos frecuentemente se observan palpitaciones, extrasístoles supraventriculares, arritmia sinusal, angina inestable, angina de pecho agravada, fibrilación auricular, isquemia miocárdica, infarto de miocardio y taquicardia ventricular, náuseas, estreñimiento, diarrea, cefaleas, generalmente durante el primer mes de tratamiento, mareos posiblemente relacionados con la bradicardia, vértigo, disnea, calambres musculares, hiperuricemia, eosinofilia, creatinina elevada en sangre.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: No se recomienda para el tratamiento de pacientes con fibrilación auricular u otras arritmias cardíacas que interfieren con la función del nódulo sinusal. Se recomienda un control clínico regular de los pacientes tratados con ivabradina para detectar la aparición de fibrilación auricular (sostenida o paroxística), que debería también incluir monitoreo electrocardiográfico si está indicado clínicamente (ej.: en caso de angina exacerbada, palpitaciones, pulso irregular). Ivabradina no está recomendada en pacientes con bloqueo A-V de 2º grado. Se aconseja no iniciar el tratamiento en pacientes con una frecuencia cardíaca en reposo inferior a 60 latidos por minuto. Se aconseja suspender el tratamiento si la frecuencia cardíaca está por debajo de 50 lpm. Administrar con precaución a pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática, o con insuficiencia cardíaca de clase II según la NYHA debido al número limitado de pacientes estudiados. Puesto que ivabradina influye sobre la función retiniana, se aconseja la suspensión del tratamiento si aparece un deterioro inesperado de la función visual. No existe evidencia de riesgo de bradicardia (excesiva) al restablecerse el ritmo sinusal cuando se inicia una cardioversión farmacológica en pacientes tratados con ivabradina. Sin embargo, al no disponer de datos suficientes, la cardioversión con corriente continua de carácter no urgente deberá considerarse 24 horas después de la última dosis de ivabradina. Administrar con precaución a pacientes con retinitis pigmentaria, hipotensión leve o moderada, insuficiencia hepática moderada, insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <15 ml/min). No administrar durante el embarazo y la lactancia.

INTERACCIONES: Se recomienda no administrar simultáneamente con sustancias cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (quinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona), drogas no cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina IV), debido a que el alargamiento del intervalo QT podría exacerbarse con el descenso de la frecuencia cardíaca. Si fuera necesaria la asociación, se requerirá monitoreo cardíaco. Puesto que ivabradina se metaboliza únicamente por el CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este citocromo, no altera la farmacocinética de otros sustratos del CYP3A4 (inhibidores leves, moderados y potentes). Los inhibidores e inductores del CYP3A4 pueden interaccionar con la ivabradina e influir en su metabolismo y farmacocinética en un grado clínicamente significativo. Está contraindicada la administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona, ni con inhibidores

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moderados del CYP3A4 (diltiazem o verapamilo). Se recomienda administrar con precaución con inhibidores moderados del CYP3A4 (fluconazol). No administrar junto con jugo de toronja (pomelo), pues aumenta la biodisponibilidad del fármaco. Los inductores del CYP3A4 (rifampicina, barbitúricos, fenitoína, Hypericum perforatum o hierba de San Juan) pueden reducir la exposición y la actividad de la ivabradina, en este caso se recomienda ajustar la dosis. No se recomienda el uso concomitante de ivabradina con antagonistas del calcio reductores de la frecuencia cardíaca, tales como verapamilo o diltiazem. No se ha establecido una eficacia adicional de ivabradina en asociación con los antagonistas del calcio derivados de la dihidropiridina.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al fármaco, frecuencia cardíaca en reposo inferior a 60 latidos por minuto antes del tratamiento, shock cardiogénico, infarto agudo de miocardio, hipotensión grave (<90/50 mmHg), insuficiencia hepática grave, enfermedad del nódulo sinusal, bloqueo sinoauricular, pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III-IV según la NYHA, dependencia del marcapasos, angina inestable, bloqueo A-V de 3er. grado, combinación con drogas inhibidoras del citocromo P-450 3A4 como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona. Embarazo y lactancia. SOBREDOSIFICACIÓN: La sobredosificación puede ocasionar una bradicardia intensa y prolongada que requiere tratamiento sintomático (beta estimulantes). Si fuera necesario, se aconseja proceder a la estimulación eléctrica cardíaca temporal. PRESENTACIÓN: Cajas x 28 comprimidos.

LES LABORATOIRES SERVIER Av. República del Salvador No. 734 y Portugal Telf.: 225-2522 225-2523 Fax: 226-7378 E-mail: servierecu@hotmail.com Distribuidor exclusivo: QUIFATEX, S.A. Quito, Ecuador

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PROPRANOLOL GENFAR® Tabletas Betabloqueante adrenérgico, no cardioselectivo (Propranolol)

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: PROPRANOLOL 40 mg Cada TABLETA contiene: Propranolol clorhidrato equivalente a Propranolol base 40 mg. Excipientes c.s. PROPRANOLOL 80 mg Cada TABLETA contiene Propranolol clorhidrato equivalente a Propranolol base 80 mg. Excipientes c.s.

Clorhidrato de (±)-1-Isopropilamino-3-(1-naftiloxi) propan-2-ol.

FORMA FARMACÉUTICA: Propranolol 40 y 80 mg se presenta en forma de tabletas para administración por vía oral.

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DATOS CLÍNICOS INDICACIONES TERAPÉUTICAS: • Tratamiento de la hipertensión arterial esencial y renal. Tratamiento de la angina de pecho. Profilaxis a largo plazo después de la recuperación del infarto agudo de miocardio. Tratamiento de las taquiarritmias. Profilaxis de la migraña. Tratamiento del temblor esencial. Tratamiento de la sintomatología periférica de la ansiedad (taquicardia, temblor). Profilaxis de la hemorragia gastrointestinal superior en pacientes con hipertensión portal y varices esofágicas. Tratamiento coadyuvante de la tirotoxicosis. Tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Debido a que la vida media puede aumentar en pacientes con insuficiencia hepática o renal significativa, se debe tener precaución al comenzar el tratamiento y seleccionar la dosis inicial ajustando la posología al grado de insuficiencia. Posología: Adultos: Hipertensión: La dosis inicial es de 80 mg de Propranolol dos veces al día que puede ser incrementada en intervalos semanales de acuerdo con la respuesta. El intervalo de dosis habitual es de 160-320 mg al día y la dosis máxima diaria no debe sobrepasar los 640 mg al día (ver Tabla 1). Con la administración concomitante de un diurético u otro tratamiento antihipertensivo, se obtiene una reducción mayor de la presión arterial. Es improbable que una dosis de 80 mg sea por sí misma suficiente para tratar la hipertensión, pero puede emplearse como una dosis inicial en pacientes determinados (por ejemplo, pacientes de edad avanzada) o para proporcionar un método conveniente de modificación gradual de la dosis. Angina de pecho, sintomatología periférica de la ansiedad, profilaxis de la migraña y temblor esencial: La dosis inicial de 40 mg dos o tres veces al día podrá incrementarse en la misma cantidad a intervalos semanales de acuerdo con la respuesta del paciente. Normalmente se obtiene una respuesta adecuada a la sintomatología periférica de la ansiedad, migraña y temblor esencial con un intervalo de dosis de 80-160 mg/día. No se debe exceder la dosis máxima diaria de 240 mg para profilaxis de la migraña y 480 mg para la angina (ver Tabla 1). Tratamiento de las taquiarritmias, taquicardia por ansiedad, miocardiopatía hipertrófica obstructiva y tirotoxicosis: La respuesta requerida se obtiene normalmente con un intervalo de dosis de 10-40 mg tres o cuatro veces al día. No se debe exceder la dosis máxima diaria de 240 mg para las taquiarritmias, ni de 160 mg para el tratamiento de la taquicardia por ansiedad, miocardiopatía hipertrófica obstructiva y tirotoxicosis (ver Tabla 1). Profilaxis a largo plazo después de la recuperación del infarto agudo de miocardio: El tratamiento deberá iniciarse entre los días 5 al 21 después del infarto de miocardio, con una dosis inicial de 40 mg cuatro veces al día durante 2 o 3 días. Con el fin de aumentar el cumplimiento del tratamiento por parte del enfermo, la dosis total diaria puede administrarse posteriormente como 80 mg dos veces al día (ver Tabla 1). Profilaxis de la hemorragia gastrointestinal superior en pacientes con hipertensión portal y varices esofágicas Se debe ajustar la dosis hasta lograr aproximadamente una reducción del 25% de la frecuencia cardiaca en reposo. La dosis debe iniciarse con 40 mg dos veces al día, incrementando la dosis hasta 80 mg dos veces al día dependiendo de la respuesta de la frecuencia cardiaca. Si fuese necesario, la dosis se puede aumentar de forma incremental hasta un máximo de 160 mg dos veces al día (ver Tabla 1).

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Tabla 1. Resumen de las dosis de Propranolol – Adultos (dividido en dosis diarias) Min/día (mg) Máx/día Hipertensión 160 640 Angina de pecho 80 480 Tratamiento de las 30 240 taquiarritmias Profilaxis de la migraña 80 240 Temblor esencial 40 160 Sintomatología periférica 80 160 de la ansiedad Taquicardia por ansiedad 30 160 Hipertensión 80 320 portal/varices esofágicas Tirotoxicosis 30 160 Miocardiopatía hipertrófica 30 160 Profilaxis después del 160 160 infarto agudo de miocardio Pacientes de edad avanzada: La evidencia relativa a la relación entre el nivel plasmático y la edad es poco clara. Con respecto a los pacientes de edad avanzada, la dosis óptima debe determinarse individualmente de acuerdo con la respuesta clínica. Población pediátrica: Arritmias: La dosis debe determinarse individualmente, siendo la información que se indica a continuación meramente orientativa. Niños y adolescentes: 0,25-0,5 mg/kg tres o cuatro veces al día, ajustados en función de la respuesta. Máximo 1 mg/kg cuatro veces al día, no excediéndose una dosis máxima total de 160 mg al día. Forma de administración: Las tabletas de propranolol deben tragarse enteras con líquido y no deben masticarse.

CONTRAINDICACIONES: • Hipersensibilidad al propranolol, a otros betabloqueantes o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. • No se debe administrar Propranolol en caso de historial previo de asma bronquial o broncoespasmo. • Al igual que otros betabloqueantes, Propranolol no debe emplearse en pacientes que presenten alguna de las siguientes situaciones: • Bradicardia • Shock cardiogénico, • Hipotensión • Acidosis metabólica, • Tras un ayuno prolongado • Trastornos graves de la circulación arterial periférica, • Bloqueo cardiaco de segundo o tercer grado • Síndrome del seno enfermo (con un antagonista del receptor alfa-adrenérgico), • Feocromocitoma no tratado, • Insuficiencia cardiaca no controlada • Angina de Prinzmetal. • No se utilizará Propranolol en pacientes con predisposición a hipoglucemia, es decir, pacientes tras un ayuno prolongado o pacientes con reservas limitadas contra-reguladoras. • Embarazo y lactancia.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Como con otros betabloqueantes, Propranolol: • A pesar de estar contraindicado en la insuficiencia cardiaca no controlada (ver sección 4.3), puede emplearse en pacientes con insuficiencia cardiaca una vez controlados los signos de ésta. Se debe prestar especial atención en el caso de pacientes cuya reserva cardiaca es escasa. • No sólo está contraindicado en trastornos graves de la circulación arterial periférica (ver sección 4.3), sino que también puede agravar los trastornos menos graves.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

• Debido a su efecto negativo sobre el tiempo de conducción, se debe tener cuidado si se administra a pacientes con bloqueo cardiaco de primer grado. • Puede bloquear/modificar los signos y síntomas de la hipoglucemia (especialmente la taquicardia). Ocasionalmente Propranolol provoca hipoglucemia, incluso en pacientes no diabéticos (por ejemplo, neonatos, lactantes, niños, pacientes de edad avanzada, pacientes sometidos a hemodiálisis o pacientes con enfermedad hepática crónica, debido a que afecta a la glucogenolisis inducida por catecolaminas, y pacientes con sobredosis). En pacientes aislados y con muy escasa frecuencia, se ha producido con Propranolol hipoglucemia grave con convulsiones y/o coma. Se debe extremar la precaución con el uso concomitante de Propranolol y la terapia hipoglucémica en pacientes diabéticos. Propranolol puede prolongar la respuesta hipoglucémica a la insulina. • Puede enmascarar los signos de tirotoxicosis. • Reducirá la frecuencia cardiaca debido a su acción farmacológica. En casos poco frecuentes en los que un paciente tratado desarrolla síntomas que puedan ser atribuibles a la baja frecuencia cardiaca, la dosis puede ser reducida. • En pacientes con cardiopatía isquémica no deberá interrumpirse el tratamiento de forma brusca, sino de manera gradual, a lo largo de dos semanas, a fin de evitar el riesgo de agudización de sintomatología anginosa o el desarrollo de un infarto agudo de miocardio. Propranolol puede sustituirse por una dosis equivalente de otro betabloqueante o retirarse de forma gradual, sustituyendo primero la dosis diaria de Propranolol por la equivalente en forma de una tableta de 40 mg de Propranolol dos veces al día y, posteriormente, reduciendo la dosis de forma gradual. • Puede provocar una reacción más grave frente a una variedad de alérgenos cuando se administra a pacientes con un historial de reacción anafiláctica a tales alérgenos. Estos pacientes pueden no responder a las dosis habituales de adrenalina empleadas en el tratamiento de las reacciones alérgicas. • El broncoespasmo normalmente revierte con broncodilatadores beta-2 agonistas, tales como salbutamol. Se pueden requerir dosis mayores del broncodilatador beta-2 agonista para superar el beta-bloqueo producido por propranolol y se deberá ajustar la dosis según la respuesta clínica; se deberá CLASIFICACIÓN POR SISTEMAS ORGÁNICOS Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Trastornos vasculares

FRECUENCIA

REACCIÓN ADVERSA

Fatiga y/o lasitud (a menudo transitoria). Mareos. Bradicardia, extremidades frías, fenómeno de Raynaud. Hipotensión postural que se puede asociar a síncope, exacerbación de claudicación intermitente. Trastornos del sistema nervioso Frecuente Trastornos del sueño, pesadillas. Rara Alucinaciones, psicosis, cambios de humor, confusión, parestesia Muy rara Se han producido comunicaciones aisladas de síndrome similar a miastenia grave o exacerbación de miastenia grave. Trastornos gastrointestinales Poco frecuente Trastornos gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos y diarrea. Trastornos de la sangre y del sistema linfático Rara Trombocitopenia Trastornos cardiacos Rara Deterioro de la insuficiencia cardiaca, precipitación de bloqueo cardiaco. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Rara Púrpura, alopecia, reacciones cutáneas psoriasiformes, exacerbación de la psoriasis, erupciones cutáneas Trastornos oculares Rara Sequedad ocular, trastornos visuales Trastornos respiratorios, Rara Se puede producir broncoespasmo en pacientes con asma bronquial o torácicos y mediastínicos un historial de episodios asmáticos, a veces con resultado fatal. Trastornos endocrinos No conocida Se ha notificado hipoglucemia en neonatos, lactantes, niños, pacientes de edad avanzada, pacientes sometidos a hemodiálisis, pacientes con tratamiento antidiabético concomitante, pacientes sometidos a un ayuno prolongado y pacientes con enfermedad hepática crónica (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5). Convulsiones relacionadas con la hipoglucemia.

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Frecuente Rara Frecuente Rara

considerar tanto la administración intravenosa como la inhalatoria. Puede considerarse también el uso de aminofilina intravenosa y/o el empleo de ipratropio (administrado mediante nebulizador). Se ha comunicado también que glucagón (de 1 a 2 mg administrados por vía intravenosa) produce un efecto broncodilatador en pacientes asmáticos. En casos graves, se puede requerir oxígeno o ventilación asistida. Propranolol debe ser empleado con precaución en pacientes con cirrosis descompensada. El propranolol debe ser utilizado con precaución en pacientes con alteración de la función hepática o renal. En general, la elección de la dosis debe realizarse con precaución, iniciándose habitualmente con la dosis menor del intervalo de dosificación. Debe tenerse precaución en pacientes que presenten una insuficiencia hepática o renal significativa cuando se inicie el tratamiento y se establece la dosis inicial. En pacientes con hipertensión portal, la función hepática puede deteriorarse y desarrollarse encefalopatía hepática. Algunos informes sugieren que el tratamiento con propranolol puede aumentar el riesgo de desarrollar encefalopatía hepática. Los pacientes tratados previamente con Propranolol tienden a presentar unos niveles de lidocaína mayores que los controles debiéndose, por tanto, evitar la combinación de ambos fármacos (ver sección 4.5). Los betabloqueantes pueden potenciar la debilidad muscular en pacientes miasténicos. Interferencia con pruebas de laboratorio: se ha comunicado que Propranolol puede interferir en la estimación de bilirrubina sérica por el método diazo y con la determinación de catecolaminas utilizando métodos por fluorescencia.Deberá informarse a los deportistas que este medicamento contiene un componente que puede establecer un resultado positivo en los controles de dopaje. Advertencia sobre excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Propranolol 40 mg puede producir reacciones alérgicas porque contiene tartrazina. Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos a ácido acetilsalicílico.

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INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Propranolol modifica la taquicardia de la hipoglucemia. Se debe prestar atención al uso concomitante de Propranolol y terapia hipoglucémica en los pacientes diabéticos. Propranolol puede prolongar la respuesta hipoglucémica a la insulina (ver secciones 4.3 y 4.4). La administración simultanea de rizatriptán y propranolol puede aumentar el AUC y el Cmáx de rizatriptán en un 70-80% aproximadamente. Se cree que el aumento de la exposición de rizatriptán puede ser causado por una inhibición del metabolismo de primer paso de rizatriptán mediante la inhibición de la monoaminooxidasa-A. Si van a utilizarse ambos medicamentos, se recomienda una dosis de rizatriptán de 5 mg. Antiarrítmicos de Clase I (como disopiramida) y amiodarona pueden potenciar los efectos sobre el tiempo de conducción auricular e inducir un efecto inotropo negativo. Los glucósidos digitálicos en asociación con betabloqueantes pueden aumentar el tiempo de la conducción auriculo-ventricular. La administración concomitante de betabloqueantes y bloqueantes del canal del calcio con efectos inotrópicos negativos (por ejemplo, verapamilo y diltiazem) puede causar un aumento de estos efectos, particularmente en pacientes, con disfunción ventricular y/o alteraciones en la conducción sino-auricular o aurículoventricular. Esto puede originar hipotensión grave, bradicardia e insuficiencia cardiaca. Debido a esto, cuando se esté administrando un betabloqueante o un bloqueante del canal del calcio es necesario interrumpir el tratamiento 48 horas antes de la administración vía intravenosa del otro (bloqueante del canal de calcio o betabloqueante, respectivamente). Cuando se esté administrando un betabloqueante o un bloqueante del canal del calcio es necesario interrumpir el tratamiento 7 días antes de iniciar un tratamiento oral con el otro (bloqueante del canal de calcio o betabloqueante, respectivamente). La terapia concomitante con bloqueantes del canal del calcio tipo dihidropiridina (por ejemplo, nifedipino) puede aumentar el riesgo de hipotensión y se puede producir insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca latente. El empleo concomitante de agentes simpaticomiméticos, como adrenalina, puede contrarrestar el efecto de los betabloqueantes. Se debe prestar atención a la administración parenteral de preparaciones que contengan adrenalina en pacientes tratados con betabloqueantes ya que, en raras ocasiones, puede originar vasoconstricción, hipertensión arterial y bradicardia. La administración de Propranolol durante la infusión con lidocaína puede aumentar la concentración plasmática de ésta en aproximadamente un 30%. Los pacientes tratados previamente con Propranolol tienden a presentar unos niveles de lidocaína mayores que los controles debiéndose, por tanto, evitar la combinación de ambos fármacos. El empleo concomitante de cimetidina o hidralazina aumentará los niveles plasmáticos de propranolol. La ingesta concomitante de alcohol podría aumentar los niveles plasmáticos de propranolol. Los betabloqueantes pueden exacerbar la hipertensión de rebote que puede aparecer tras la retirada de clonidina. En el caso de que se administren ambos fármacos de forma concomitante, el betabloqueante deberá retirarse varios días antes de suspenderse la administración de clonidina. Si se sustituyera clonidina por la terapia con un betabloqueante, la introducción de los betabloqueantes deberá retrasarse varios días después de suspender la administración con clonidina. Se debe tener precaución cuando se administre ergotamina, dihidroergotamina o compuestos relacionados en combinación con Propranolol, ya que se han comunicado, en algunos pacientes, reacciones vasoespásticas. El empleo concomitante de fármacos inhibidores de la prostaglandin sintetasa, tales como ibuprofeno e indometacina, puede disminuir los efectos hipotensores de Propranolol. La administración concomitante de Propranolol y clorpromazina puede dar lugar a una elevación en las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos, lo que puede provocar un aumento del efecto antipsicótico de clorpromazina y de la actividad anti-hipertensiva de Propranolol.

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Se tendrá precaución cuando se empleen agentes anestésicos junto con Propranolol. Se deberá informar al anestesista y su elección deberá ser el anestésico de menor actividad inotrópica negativa posible. El empleo de betabloqueantes con anestésicos puede originar una atenuación de la taquicardia refleja y el aumento del riesgo de hipotensión. Se deberían evitar los agentes anestésicos que provoquen depresión miocárdica. Los estudios farmacocinéticos han mostrado las siguientes interacciones con propranolol debidas a los efectos sobre los sistemas enzimáticos en el hígado que metabolizan propranolol y estos fármacos: • La concentración plasmática de propranolol puede verse incrementada por quinidina, propafenona, nicardipino, isradipino, nifedipino, nisoldipino y lacidipino. • La concentración plasmática de propranolol puede verse disminuida por rifampicina. • Propranolol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de teofilina, warfarina, tioridazina y rizatriptán. • Propranolol puede reducir la concentración plasmática de lacidipino. Debido al hecho de que con algunos fármacos las concentraciones sanguíneas de cualquiera de éstos pueden verse afectadas, se pueden requerir ajustes en la dosis según el juicio clínico (ver las interacciones anteriormente mencionadas relativas a la terapia concomitante con los bloqueantes del canal del calcio tipo dihidropiridina).

EMBARAZO Y LACTANCIA: Embarazo: No se debe administrar Propranolol durante el embarazo. No existe evidencia de teratogenicidad con Propranolol. Los resultados de teratogenia en preclínica han registrado efectos embriotóxicos en animales. Sin embargo, los betabloqueantes reducen la perfusión placentaria, lo que puede originar muerte fetal intrauterina, inmadurez y partos prematuros. Además, se pueden producir ciertas reacciones adversas (especialmente hipoglucemia y bradicardia en el neonato y bradicardia en el feto). Existe un mayor riesgo de complicaciones cardiacas y pulmonares en el neonato durante el periodo post-natal. Los betabloqueantes se han usado en diversas indicaciones (hipertiroidismo, feocromocitoma, enfermedad cardiaca, hipertensión), y se ha demostrado que atraviesan la placenta. Se aconseja no usar en el primer trimestre del embarazo, emplear las menores dosis y usar preferentemente betabloqueantes con cardioselectividad, actividad simpaticomimética intrínseca o actividad alfabloqueante. Lactancia: La mayoría de los betabloqueantes, particularmente los lipofílicos, pasan a leche materna aunque en concentración variable. Por tanto, no se aconseja la lactancia tras la administración de estos fármacos. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Debido a su perfil farmacodinámico, Propranolol ejerce una influencia menor o moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, por lo que se recomienda tener especial precaución al realizar estas actividades.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Resultados analíticos: Muy rara vez se ha observado un aumento en los ANA (anticuerpos antinucleares), no estando clara, sin embargo, su importancia clínica. Se deberá considerar la interrupción del tratamiento si, a juicio clínico, el bienestar del paciente se ve afectado de forma adversa por cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente. La suspensión de la terapia con un betabloqueante debería ser gradual. En el caso poco frecuente de intolerancia, manifestada por bradicardia e hipotensión, se debe interrumpir la administración del fármaco y, si es necesario, se establecerá el tratamiento indicado en caso de sobredosis.

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SOBREDOSIS: Los síntomas de intoxicación pueden incluir bradicardia, hipotensión, insuficiencia cardiaca aguda y broncoespasmo. El tratamiento general deberá incluir: estrecha vigilancia, tratamiento en cuidados intensivos, empleo de lavado gástrico, carbón activado y un laxante para prevenir la absorción de cualquier resto de fármaco aún presente en el tracto gastrointestinal, empleo de plasma o de sustitutos del mismo para tratar la hipotensión y shock. La bradicardia excesiva puede contrarrestarse con 1-2 mg de atropina por vía intravenosa y/o un marcapaso cardiaco. Si fuera necesario, puede administrarse a continuación una dosis, en bolus, de 10 mg de glucagón por vía intravenosa. Si se requiere, se puede repetir esta operación o bien administrar una infusión intravenosa de 1-10 mg/hora de glucagón, dependiendo de la respuesta. Si ésta no se produjera o no se dispusiera de este fármaco, se administrará un estimulante beta-adrenérgico como dobutamina (de 2,5 a 10 microgramos/kg/minuto) por infusión intravenosa. Como la dobutamina posee un efecto inotrópico positivo, también se podría emplear para tratar la hipotensión y la insuficiencia cardiaca aguda. Si la intoxicación ha sido grave, es probable que estas dosis no sean apropiadas para revertir los efectos cardiacos del beta-bloqueo; por tanto, se aumentará la dosis de dobutamina, si fuera necesario, para obtener la respuesta requerida según el estado clínico del paciente. Se pueden requerir dosis mayores de broncodilatador beta-2 agonistas (por ej, salbutamol) para superar el broncoespasmo producido por el propranolol. En algunos casos, se puede requerir oxígeno o ventilación asistida.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: betabloqueantes adrenérgicos no cardioselectivos, solos. Código ATC: C07AA05 El propranolol es un antagonista competitivo de los receptores beta1 y beta2-adrenérgicos (bloqueo betaadrenérgico no cardioselectivo, sin actividad simpaticomimética intrínseca y marcada actividad estabilizadora de membrana). El bloqueo beta le confiere actividad cronotropa e inotrópica negativa, base fundamental de sus principales efectos farmacológicos. Carece de actividad agonista en los receptores beta-adrenérgicos, pero posee una actividad estabilizadora de la membrana en concentraciones que superan los 1-3 mg/litro, aunque tales concentraciones raramente se alcanzan durante la terapia oral. Se ha observado un desplazamiento paralelo hacia la derecha en la curva dosis-respuesta de frecuencia cardiaca obtenida con beta-agonistas como isoprenalina, lo que demuestra el bloqueo beta-adrenérgico competitivo en humanos.Al igual que otros betabloqueantes, el propranolol, posee efectos inotrópicos negativos y, por tanto, está contraindicado en insuficiencia cardiaca no controlada. Propranolol es una mezcla racémica y la forma activa es el isómero S(-) propranolol. Con la excepción de la inhibición de la conversión de tirotoxina a triyodotironina, no es probable que aumenten los diferentes efectos terapéuticos debido a alguna propiedad secundaria adicional de R(+) propranolol, en comparación con la mezcla racémica. Propranolol es efectivo y bien tolerado por la mayoría de poblaciones étnicas, aunque la respuesta puede ser menor en pacientes de raza negra. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: El propranolol se absorbe completamente tras la administración oral y las concentraciones plasmáticas máximas aparecen 1-2 horas después de la administración a pacientes en ayunas. Distribución: El propranolol se distribuye amplia y rápidamente por el organismo, presentándose los mayores niveles en pulmones, hígado, riñón, cerebro y corazón. El propranolol presenta una elevada unión a proteínas (80-95%). Su biodisponibilidad es baja (alrededor de un 36%) debido a que sufre un importante metabolismo de primer paso. Metabolismo: Propranolol es metabolizado en el hígado, con formación de metabolitos activos, siendo posteriormente eliminado por la orina.

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Eliminación: El hígado elimina hasta el 90% de una dosis oral, con una vida media de eliminación de 3 a 6 horas. El propranolol debe ser utilizado con precaución en pacientes con alteración de la función hepática o renal. En general, la elección de la dosis debe ser realizada con precaución, habitualmente iniciándose con la dosis menor del intervalo de dosificación. En pacientes con hipertensión portal, la función hepática puede deteriorarse y desarrollarse encefalopatía hepática. Algunos informes sugieren que el tratamiento con propranolol puede aumentar el riesgo de desarrollar encefalopatía hepática.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: El propranolol es un fármaco del que se ha obtenido una extensa experiencia clínica. En estudios de toxicidad de uso repetido, no se han encontrado lesiones que pudieran ser atribuidas al Propranolol clorhidrato. No se produjo evidencia de efectos teratogénicos en ratas o en conejos, ni tampoco de oncogenicidad o mutagenicidad. No se han llevado a cabo estudios específicos sobre el efecto del Propranolol clorhidrato sobre la fertilidad, la función reproductora general ni el desarrollo fetal, tras la administración peri y postnatal.

DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Propranolol 40 mg: Lactosa monohidrato, almidón de maíz, Povidona, talco, estearato de magnesio, color amarillo No. 5 FDA, pigmento azul No. 2. Propranolol 80 mg: lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado (derivado del maíz), Povidona, talco, estearato de magnesio, óxido férrico monohidrato, color rojo No. 40 Allura FD&C. Incompatibilidades: No se han reportado. Periodo de validez: No administrar luego de la fecha de expiración indicada en el envase. Precauciones especiales de conservación: Consérvese a temperatura no mayor a 30 ° C, protegido de la humedad y la luz. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños. No administrar si observa el empaque dañado o deteriorado. PRESENTACIÓN: PROPRANOLOL 40 se presenta en caja x 2 blíster x 10 tabletas. Reg. San. GBE-1054-05-07. PROPRANOLOL 80 se presenta en caja x 2 blíster x 10 tabletas c/u. Reg. San. 04822-MAE-05-07. Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local (o se procederá a su devolución a la farmacia). Para mayor información, comunicarse con la Dirección Médica de: Sanofi Av. de los Shyris N-3727 y Av. Naciones Unidas Edificio Silva Nuñez, Piso 7 PBX:593 (2): 2994300 FAX:593 (2) 299 4349 Casilla:17-210-0244 Quito_Ecuador

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PROTOLIF® Propranolol

COMPOSICIÓN: Tabletas que contienen 10 mg, 40 mg y 80 mg de propranolol clorhidrato.

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PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: El propranolol es un antagonista competitivo de los receptores adrenérgicos beta1 y beta2; como otros bloqueadores beta, disminuye la fuerza contráctil del corazón (efecto inotrópico negativo), por lo que está contraindicado en la insuficiencia cardíaca no compensada. Propranolol no tiene actividad simpaticomimética intrínseca, ni tiene un efecto bloqueador sobre los receptores alfa. Después de la administración oral la absorción de propranolol es completa (90%) y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 1 a 2 horas después si el paciente está en ayunas. Inicio de acción entre la primera y segunda hora postingesta. La acción del medicamento se mantiene por un lapso de 6 horas. Sufre un marcado efecto metabólico de primer paso en el hígado donde se transforma a metabolitos activos e inactivos. Biodisponibilidad 30 40%, puede incrementarse en niños con síndrome de Down. El propranolol se distribuye amplia y rápidamente en todo el organismo, y los niveles más altos se observan en los pulmones, el hígado, el riñón, el cerebro y el corazón. La ligadura proteica es de 80-95%. El hígado elimina hasta el 90% de una dosis oral, con una vida media de eliminación de 3 a 6 horas; en niños 3.9 - 6.4 horas, con incrementos en neonatos y lactantes y en casos de sobredosificación. La eliminación renal es mínima: 1% del propranolol sin cambios.

INDICACIONES: • Hipertensión arterial esencial, solo o en combinación con otros medicamentos antihipertensivos. • Angina de pecho. • Profilaxis a largo plazo después de un infarto agudo de miocardio. • Arritmias cardiacas (fibrilación - flutter auricular, taquicardia supraventricular por reentrada, arritmias causadas por catecolaminas). • Cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. • Estenosis subaórtica hipertrófica. • Prevención de las crisis de cianosis de la Tetralogía de Fallot. • Profilaxis de la migraña. • Temblor esencial. • Control de la ansiedad y de la taquicardia por estrés. • Tirotoxicosis y crisis tirotóxicas. • Feocromocitoma. • Várices esofágicas e hipertensión portal. CONTRAINDICACIONES: • Hipersensibilidad conocida al propranolol. • Antecedentes de asma bronquial o de broncospasmo. El broncospasmo se puede revertir con salbutamol, aunque a veces pueden ser necesarias dosis altas para superar el bloqueo beta que produce el propranolol, incluso por vía intravenosa. Otras opciones son aminofilina o ipratropio. • Bradicardia. • Choque cardiogénico. • Hipotensión arterial. • Acidosis metabólica. • Trastornos severos de la circulación arterial periférica. • Síndrome de Raynaud. • Bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado. • Síndrome del nódulo sinusal enfermo. • Feocromocitoma no tratado con un antagonista de los adrenoceptores alfa. • Insuficiencia cardíaca no controlada. • Angina de Prinzmetal.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: • Propranolol puede utilizarse con precaución en pacientes con grados leves a moderados de insuficiencia cardíaca bien controlada. Debe tenerse especial precaución si la reserva cardíaca es deficiente. • Propranolol puede agravar los trastornos leves o moderados de la circulación arterial periférica. • Por su efecto cronotrópico negativo, usar con precaución en pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado. Si el paciente

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desarrolla una bradicardia sintomática, se deberá considerar la posibilidad de reducir la dosis. • Propranolol puede modificar la taquicardia asociada con la hipoglicemia y por lo tanto dificultar o retardar su diagnóstico. • Propranolol puede ocultar los signos de tirotoxicosis. • Propranolol no debe suspenderse repentinamente en los pacientes que padecen una cardiopatía isquémica sino que debe substituirse ya sea por una dosis equivalente de otro bloqueador beta, o suspenderse de manera progresiva. La suspensión brusca puede agravar la angina o precipitar un infarto agudo de miocardio. • Propranolol puede provocar una reacción más severa a diversos alergenos en personas susceptibles. Es posible que tales pacientes no respondan a las dosis habituales de epinefrina. • En pacientes con trastornos renales o hepáticos significativos la vida media de propranolol puede prolongarse; debe tenerse cuidado al empezar el tratamiento y al seleccionar la dosis inicial. • En los pacientes con hipertensión portal, puede deteriorarse la función hepática y desarrollarse una encefalopatía hepática.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: • Propranolol puede prolongar la respuesta hipoglucémica a la insulina. • Con digitálicos: puede prolongar el tiempo de conducción auriculoventricular. • Con bloqueadores de los canales del calcio con efectos inotrópicos negativos (por ejemplo, verapamil y diltiazem): puede afectar en mayor forma la fuerza de contracción, en particular en pacientes con alteraciones de la función ventricular o con anormalidades de la conducción eléctrica del corazón, produciendohipotensión severa, bradicardia e insuficiencia cardíaca. Ni el bloqueador beta ni el bloqueador del canal del calcio deben administrarse por vía endovenosa en las 48 horas que siguen la suspensión de la otra medicación. • Con nifedipina: puede aumentar el riesgo de hipotensión y desencadenar insuficiencia cardíaca. • Con fármacos simpaticomiméticos como la epinefrina, se puede contrarrestar su efecto beta - bloqueador. Debe tenerse cuidado al administrar por vía parenteral preparaciones que contienen epinefrina a pacientes que están tomando bloqueadores beta ya que, en casos raros, esto puede resultar en vasoconstricción, hipertensión y bradicardia. • Con lidocaína: puede elevar las concentraciones plasmáticas en aproximadamente en un 30%. • Con cimetidina o hidralazina: aumentan los niveles plasmáticos de propranolol. • Con alcohol: disminuye el nivel plasmático de propranolol. • Los bloqueadores beta pueden exacerbar la hipertensión de rebote que puede presentarse tras la suspensión de la clonidina. Si se administran los dos medicamentos en forma concomitante, el bloqueador beta debe suspenderse varios días antes que la clonidina. Si la clonidina es reemplazada por un tratamiento con un bloqueador beta, éste último debe introducirse varios días después de la interrupción de la clonidina. • Debe tenerse precaución al administrar ergotamina, dihidroergotamina o compuestos relacionados en combinación con propranolol ya que se han señalado reacciones vasospásticas en algunos pacientes. • Con AINEs: disminuye el efecto antihipertensivo de propranolol. • Con clorpromazina: aumento de los niveles plasmáticos de ambos medicamentos. • Con agentes anestésicos: el anestesista debe ser informado y debe elegirse un anestésico que posea la menor actividad inotrópica negativa posible. El uso de bloqueadores beta con anestésicos puede atenuar la taquicardia refleja y aumentar el riesgo de hipotensión. • Los siguientes medicamentos pueden presentar interacciones con el propranolol debido a sus efectos sobre los sistemas de enzimas hepáticas que metabolizan a la vez el propranolol y dichos medicamentos: quinidina, propafenona, rifampicina,

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teofilina, warfarina, tioridazina y bloqueadores de los canales de calcio de la familia de las dihidropiridinas tales como nifedipino, nisoldipino, nicardipino, isradipino y lacidipino.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Embarazo: categoría C. Los bloqueadores beta disminuyen la perfusión placentaria pudiendo causar muerte fetal, parto prematuro o retardo del crecimiento intrauterino. En el feto puede producir bradicardia y en el recién nacido bradicardia e hipoglicemia, junto con un mayor riesgo de complicaciones cardíacas y pulmonares. Lactancia: propranolol no se recomienda durante la lactancia.

REACCIONES ADVERSAS: • Aparato cardiovascular: bradicardia, deterioro de la insuficiencia cardíaca, hipotensión postural que puede asociarse con síncope, extremidades frías, precipitación de un bloqueo cardíaco, exacerbación de la claudicación intermitente, fenómeno de Raynaud. • Sistema nervioso central: confusión, vértigo, alteraciones de humor, pesadillas, psicosis y alucinaciones, trastornos del sueño. • Sistema endócrino: hipoglicemia en niños. • Aparato gastrointestinal: dolor abdominal, dispepsia. • Sistema hematológico: púrpura, trombocitopenia. • Reacciones cutáneas: alopecia, ojos secos, reacciones cutáneas psoriasiformes, exacerbación de la psoriasis, erupciones cutáneas. • Sistema neurológico: parestesia. • Aparato respiratorio: puede presentarse broncospasmo en los pacientes con asma bronquial o con antecedentes de síntomas de asma. • Sentidos especiales: trastornos visuales. • Otros: cansancio y/o laxitud, aumento de los anticuerpos antinucleares, síndrome parecido a la miastenia grave o exacerbación de la miastenia grave.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Adultos: Hipertensión arterial: dosis inicial 80 mg dos veces al día. Puede aumentarse semanalmente según la respuesta. La dosis usual fluctúa de 160 a 320 mg al día. Dosis diaria máxima 640 mg al día. Angina, ansiedad, migraña y temblor esencial: dosis inicial 40 mg dos o tres veces al día. Puede aumentarse cada semana según la respuesta del paciente observándose generalmente una respuesta adecuada a dosis de 80 a 160 mg/día, y en la angina a dosis de 120-240 mg/día. No debe rebasarse la dosis diaria máxima de 240 mg para la migraña y de 480 mg para la angina. Arritmias, taquicardia por ansiedad, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva y tirotoxicosis: generalmente se alcanza la respuesta requerida con dosis del orden de 10 a 40 mg tres a cuatro veces al día. No debe rebasarse la dosis diaria máxima de 240 mg para las arritmias. Después de un infarto de miocardio: empezar entre 5 y 21 días después del infarto de miocardio, con una dosis inicial de 40 mg cuatro veces al día durante 2 ó 3 días, posteriormente puede cambiarse a 80 mg dos veces al día. Feocromocitoma: preoperatorio: 60 mg al día durante tres días. Casos malignos no operables: 30 mg al día. (El tratamiento con propranolol debe iniciarse solamente en presencia de un bloqueo alfa eficaz). Estenosis subaórtica hipertrófica: 20 - 40 mg, 3 - 4 veces al día. Pacientes de edad avanzada o con insuficiencia renal o hepática: La dosis óptima debe determinarse individualmente en base a la respuesta clínica. Iniciar dosis bajas y titular con cuidado, controlando frecuentemente la frecuencia cardíaca del paciente. Niños: Hipertensión arterial: 0.5 - 1 mg/kg/día, incrementar hasta un máximo de 2 mg/kg/día en dosis divididas cada 6 - 12 horas. Arritmias, feocromocitoma, tirotoxicosis: 0.5 - 1 mg/kg/día en dosis divididas cada 6 - 8 horas. Titular la dosis cada 3 - 7 días hasta la dosis usual de 2 - 4 mg/kg/día. En neonatos con tirotoxicosis se han requerido dosis de 2 mg/kg/día o mayores. Migraña: menores de 12 años 20 mg dos o tres veces al día. Más

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de 12 años: dosis para adultos. Crisis de cianosis en la Tetralogía de Fallot: 1 - 2 mg/kg/día hasta un máximo de 5 mg/kg/día en dosis divididas cada 6 horas. Casos refractarios han requerido dosis de 10 - 15 mg/kg/día. Laboratorios LIFE Casilla No. 17-001-00458 Quito, Ecuador

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RAVALGEN® Clopidogrel Comprimidos

COMPOSICIÓN: Cada comprimido contiene 75 mg de clopidogrel.

MECANISMO DE ACCIÓN: El clopidogrel es un antiagregador plaquetario de nueva generación que actúa inhibiendo la expresión (activación) en la membrana plaquetaria de las glicoproteínas IIb/IIIa, que actúan como receptores destinados a ligar al fibrinógeno plasmático, molécula que al transformarse en fibrina consolida la formación de un trombo. Para lograrlo, el clopidogrel se comporta como un antagonista competitivo irreversible de los receptores de membrana para el ADP (adenosin-di-fosfato), factor activador de las plaquetas liberado principalmente por las células del endotelio vascular. En consecuencia, si el ADP no logra activar a las plaquetas, éstas no expresarán las glicoproteínas IIb/IIIa y, al no poder ligarse a ellas el fibrinógeno, se evitará la formación de trombos intravasculares. Por lo tanto, a diferencia del ácido acetilsalicílico y derivados, no inhibe a la COX-1 y, por ende, no interfiere con la síntesis de prostaglandinas fisiológicas, lo que reduce tanto cualitativa como cuantitativamente sus efectos adversos, de manera que el riesgo de producir enfermedad úlcero péptica es remoto, y el de inducir insuficiencia renal no se ha demostrado. El efecto terapéutico del clopidogrel no se modifica así se lo emplee por largos períodos, de modo que no induce el desarrollo de tolerancia farmacológica.

FARMACOCINÉTICA: Se absorbe rápidamente (Tmáx 1 hora, aproximadamente). Se transporta con una fracción ligada a las proteínas plasmáticas del 98%. Se metaboliza extensamente en el hígado (donde mediante una reacción de hidrólisis se transforma en una molécula terapéuticamente activa). Se elimina a través de la orina en un 50%, y por vía fecal en un 46%. La vida media de la molécula activa es de 8 horas. INDICACIONES: • Tratamiento de la cardiopatía isquémica aguda (síndrome coronario agudo): angina inestable e infarto agudo de miocardio. • Reducción del riesgo de que ocurran eventos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio, infarto cerebral, muerte de origen cardiovascular) en pacientes con arterioesclerosis sintomática establecida mediante el diagnóstico previo de un infarto cerebral y/o un infarto de miocardio y/o manifestaciones de una arteriopatía periférica. • Profilaxis de la reestenosis del vaso ocluido luego de la realización de una angioplastía coronaria transluminal.

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CONTRAINDICACIONES: • Hipersensibilidad a alguno de los componentes del medicamento. • Hemorragia activa (especialmente si se trata de una hemorragia intracraneal o de una hemorragia digestiva). • Insuficiencia hepática severa.

PRECAUCIONES: La administración de clopidogrel prolonga el tiempo de sangría. En consecuencia, debe administrarse con precaución en pacientes en quienes se prevea la realización de una cirugía a corto plazo. De ser posible, RAVALGEN debería suspenderse 7 días antes de la intervención. Embarazo (categoría B). Lactancia. No existe experiencia suficiente en pacientes menores de 18 años de edad. Excepcionalmente se han comunicado casos de Púrpura Trombótica Trombocitopénica (PTT) (4 por cada millón de pacientes tratados). REACCIONES INDESEABLES: Se han reportado molestias digestivas (dolor abdominal, dispepsia, gastritis, constipación), pero con una frecuencia sustancialmente menor a la asociada al tratamiento con ácido acetilsalicílico (AAS). La incidencia de hemorragia gastrointestinal observada con clopidogrel es del 2%, vs 2.7% con el AAS. También se ha comunicado la aparición de cefalea, mareo, vértigo y parestesias, igualmente con una frecuencia significativamente menor a la inducida por el consumo de AAS. Dado el bajo porcentaje de efectos indeseables relacionados con la administración de clopidogrel y su carácter comúnmente benigno, la tasa de abandono del tratamiento con este fármaco es menor al 1%, a diferencia de la relacionada con el AAS, que es varias veces mayor.

POSOLOGÍA: RAVALGEN debe administrarse en una toma única diaria de 75 mg, con o sin alimentos, por el tiempo que se considere necesario (1 año o más). En el caso de pacientes con cardiopatía isquémica aguda (tipo angina inestable o infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST – infarto no Q -) se recomienda la administración inicial de una dosis de carga de 300 a 600 mg, seguida de la administración de los 75 mg/d habituales a partir del día siguiente, durante un período mínimo de al menos 30 días. En algunos protocolos se recomienda la dosis de 150 mg/d en lugar de 75 mg/d. La misma conducta se recomienda cuando se lo utilice para la profilaxis de la reestenosis de un vaso coronario sometido a una angioplastía coronaria transluminal. PRESENTACIÓN: RAVALGEN viene en un envase con 15 comprimidos, cada uno conteniendo 75 mg de clopidogrel. MEDICAMENTA ECUATORIANA S.A. Casilla 17-21-027 Quito, Ecuador

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ROSLIPID® Tabletas Normolipemiante (Rosuvastatina)

COMPOSICIÓN: ROSLIPID® se presenta en Tabletas Recubiertas para administración por vía oral que contienen: ROSLIPID® 10 mg de Rosuvastatina. ROSLIPID® 20 mg de Rosuvastatina.

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PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: La Rosuvasta-tina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)

reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la en la biosíntesis de colesterol. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis del colesterol. En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado mevalonato y CoA. La inhibición de la enzima se realiza de forma competitiva, parcial y reversible. El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito. Como consecuencia de la inhibición de la HMG-CoA disminuyen los niveles de colesterol total y LDL, sustancias íntimamente relacionadas con la aterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con Rosuvastatina. Además, aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, el cociente entre colesterol total y colesterol HDL, así como el cociente entre colesterol LDL y colesterol HDL, se reduce.

FARMACOCINÉTICA: ROSLIPID® Se absorbe por vía oral, sin verse interferida esta absorción por los alimentos. Tras la administración de una dosis única se alcanza la concentración máxima plasmática entre las tres y las cinco horas. Alcanza una biodisponibilidad cercana al 20%. La unión a proteínas plasmáticas es cercana al 88%, principalmente a albúminas. El metabolismo es hepático, fundamentalmente a costa del CYP2C9. El principal metabolito es la N-desmetil rosuvastatina, la cual presenta actividad farmacológica pero de apenas un 10% de la actividad total, debido a su rápida metabolización. Se elimina fundamentalmente por las heces (90%), con una vida media de eliminación de aproximadamente 19 horas. INDICACIONES: • Pacientes con hiperlipidemia primaria y dislipemia mixta junto con la dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total, LDL, ApoB, y triglicéridos y para incrementar el HDL. • Pacientes con hipertrigliceridemia, junto con la dieta. • Pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica, para reducir el LDL, el colesterol total y la ApoB. • Enlentecer la progresión de la placa arterial de ateroma. • Pacientes con insuficiencia renal progresiva.

POSOLOGÍA: Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar primaria: Administración oral: Adultos: La dosis recomendada de ROSLIPID® es de 5-40 mg una vez al día. La dosis de ROSLIPID® debe ser personalizada en función de la respuesta y de los niveles deseados de LDLs. Habitualmente, la dosis inicial recomendada es de 10 mg una vez al día, si bien se puede considerar la administración de 5 mg una vez al día en pacientes que requieren una reducción menos agresiva de los niveles de LDLs y en aquellos con riesgo de desarrollar miopatía. En los pacientes con niveles de LDLs >90 mg/dl y con objetivos lipídicos agresivos, la dosis inicial de ROSLIPID® puede ser de 20 mg una vez al día. La dosis diaria de 40 mg de ROSLIPID® sólo deberá ser administrada a pacientes que no pueden alcanzar los objetivos de-LDLs con 20 mg una vez al día. Tratamiento de la dislipidemia mixta (tipo IIa y IIb de Fredrickson) Administración oral: Adultos: La dosis recomendada de ROSLIPID® es de 5-40 mg una vez al día. La dosis de ROSLIPID® debe ser personalizada en función de la respuesta y de los niveles deseados de LDLs. Tratamiento adyuvante de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, LDLs, Apo B y triglicéridos Administración oral: Adultos: La dosis recomendada de ROSLIPID® es de 5-40 mg una vez al día. La dosis de ROSLIPID® debe ser personalizada en función de la respuesta y de los niveles deseados de LDLs. Tratamiento de la insuficiencia renal progresiva

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

Administración oral: Adultos: Las dosis utilizadas han sido de 5-40 mg una vez al día. Aunque los datos existentes son limitados, se ha comprobado que la administración prolongada de ROSLIPID® reduce los niveles de creatinina sérica en comparación con el placebo aumentando la filtración glomerular. Algunos autores sugieren que la Rosuvastatina puede "parar" la progresión de la enfermedad renal. En pacientes con insuficiencia renal severa (CLCR <30 ml/min/1,73 m2), la administración de ROSLIPID® deberá comenzar con una dosis de 5 mg una vez al día y no deberá exceder los 10 mg una vez al día.

REACCIONES ADVERSAS: En general, ROSLIPID® es bien tolerado. Las reacciones adversas probablemente relacionadas con la Rosuvastatina más comúnmente reportadas en los estudios clínicos fueron mialgia, constipación, astenia, dolor abdominal y náuseas. Estos efectos adversos fueron, en general, leves y transitorios. Además, no se observaron diferencias en los porcentajes de pacientes tratados con Rosuvastatina (10-40 mg/día) y los pacientes tratados con placebo (55% frente a 57%, respectivamente), siendo igualmente similares la naturaleza e incidencia de dichos efectos adversos. La edad no afecta a la incidencia de reacciones adversas siendo similares las observadas en pacientes de 65 años de edad y en pacientes más jóvenes. De los 10.275 participantes en los estudios clínicos previos a la comercialización de la Rosuvastatina, el 3,7% abandonó el tratamiento medicación.] En los estudios clínicos no se produjeron muertes atribuidas al tratamiento con Rosuvastatina. Una pequeña cantidad de pacientes tratados con Rosuvastatina en estudios clínicos desarrolló proteinuria y hematuria microscópica. En general, en su mayoría transitorios, de origen posiblemente tubular, fueron leves y no estuvieron asociados con deterioro agudo o progresivo de la función renal. Menos del 1% de los pacientes tratados con Rosuvastatina 10 o 20 mg/día tuvo un aumento de por lo menos 2 respecto del valor basal de la proteinuria en la visita final. En estudios clínicos controlados, se informaron aumentos clínicamente relevantes de los niveles séricos de ALT, definidos por un nivel que triplica el límite superior normal en dos ocasiones, en menos del 0,1% de los pacientes que recibieron Rosuvastatina 10-40 mg/día. Estos aumentos fueron leves y transitorios, y los pacientes permanecieron asintomáticos. La administración de ROSLIPID® 10-40 mg/día durante 96 semanas como máximo, no suele producir cambios o una disminución en los niveles séricos medios de la creatinina respecto del valor basal. Como es el caso de otras estatinas, con la administración de Rosuvastatina 5-40 mg/día, el 0,2-0,4% de los pacientes mostró un aumento en los niveles séricos de la creatinfosfoquinasa (CPK) de hasta 10 veces el límite superior normal. Sin embargo, tan solo e ≤0,1% de los pacientes tuvo miopatía relacionada con el tratamiento (es decir, dolor o debilidad muscular).

CONTRAINDICACIONES: • Hipersensibilidad a la Rosuvastatina o a alguno de los componentes de ROSLIPID® • Pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo aquellos con elevaciones persistentes de transaminasas. • Embarazo y lactancia. • No se han establecido la seguridad y eficacia de la Rosuvastatina en los niños menores de 8 años.

INTERACCIONES: Al ser metabolizada por el CYP2C9, los inductores de esta isoenzima disminuirán la concentración de Rosuvastatina en sangre, mientras que los inhibidores la aumentarán. ___________________________________________________ Fármacos que interactúan con la CYP2C9 ____________________________________________________ Inhibidores Inductores ___________________________________________________ • Fluvoxamina. • Rifampicina. ___________________________________________________ • Fluconazol. • Secobarbital. ___________________________________________________

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• Ketoconazol. • Fenitoína. ___________________________________________________ • Metronidazol. ___________________________________________________ ___________________________________________________ Otros fármacos que interactúan con Rosuvastatina. ___________________________________________________ Fármaco Resultados de la interacción. ___________________________________________________ Ciclosporina Aumento de la concentración máxima de Rosuvastatina. ___________________________________________________ Gemfibrozilo, Aumento de la concentración máxima Fenofibrato de Rosuvastatina. ___________________________________________________ Lopinavir, Aumento de la concentración máxima Ritonavir de Rosuvastatina. ___________________________________________________ Antiácidos Disminuyen la absorción. ___________________________________________________ Eritromicina Disminuye la concentración máxima de Rosuvastatina. ___________________________________________________ Anticoagulantes Aumenta la efectividad anticoagulante. ___________________________________________________

PRESENTACIONES: ROSLIPID® 10 mg: caja por 30 tabletas (Reg. San. No.361100712) ROSLIPID® 20 mg: caja por 30 tabletas (Reg. San. No.361050712) MEDICAMENTO DE PRESCRIPCION MÉDICA. BERKANAFARMA S.A. www.berkanafarma.com ____________________________________________

ROSUVINA® E

Inhibidores de la HMG CoA reductasa en combinación con otros hipolipemiantes.

COMPOSICIÓN: ROSUVINA LEGRAND® E 10/10: Cada Tableta Recubierta contiene Rosuvastatina cálcica equivalente a Rosuvastastina 10 mg + Ezetimibe 10 mg. ROSUVINA LEGRAND® E 10/20: Cada Tableta Recubierta contiene Rosuvastatina cálcica equivalente a Rosuvastastina 20 mg + Ezetimibe 10 mg. ROSUVINA LEGRAND® E 10/40: Cada Tableta Recubierta contiene Rosuvastatina cálcica equivalente a Rosuvastastina 40 mg + Ezetimibe 10 mg.

FARMACODINAMIA: Rosuvastatina: La rosuvastatina es un fármaco inhibidor selectivo y competitivo de la enzima HMG CoA reductasa (Hidroxi-metilglutaril coenzima A reductasa), la cual representa el paso limitante de la conversión de la coenzima A 3-hidroxi-3-metilgIutaril en mevalonato, un precursor de colesterol. La inhibición de esta enzima reduce los niveles de colesterol LDL y triglicéridos y aumenta los niveles de colesterol HDL. La inhibición de la síntesis del colesterol es una de las estrategias más efectivas para la reducción de los niveles de colesterol. Estudios han demostrado que representa una alternativa importante en la prevención cardiovascular al reducir la mortalidad primaria y secundaria en pacientes con esta clase de dislipidemia. Ezetimibe: el mecanismo de acción del ezetimibe no está completamente dilucidado. Actúa sobre las microvellosidades del intestino delgado, inhibiendo la absorción del colesterol por los enterocitos. El mecanismo de acción sería la inhibición reversible de la proteína transportadora NPC1L1 en las microvellosidades intestinales, la cual es responsable de la absorción del colesterol y los fitoesteroles en el intestino.

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FARMACOCINÉTICA: Rosuvastatina: La rosuvastatina presenta una biodisponibilidad aproximada del 20%, logrando concentraciones máximas en 3 horas. No presenta un metabolismo extenso ya que el 92% se excreta por las heces como fármaco inalterado y el 8% como metabolito. Su excreción es principalmente por las heces (90%) y tan solo el 10% por vía urinaria. Su vida media de eliminación es de 20,8 horas. Ezetimibe: El ezetimibe se absorbe rápidamente y se conjuga formando un glucurónido (ezetimibeglucurónido) que es farmacológicamente activo. Las concentraciones plasmáticas máximas se logran dentro de 1 a 2 horas para el glucurónido-ezetimibe y de 4 a 12 horas para el ezetimibe. Los alimentos no tienen un efecto significativo sobre la biodisponibilidad del ezetimibe, por lo cual podría administrarse con o sin los alimentos. Presenta una unión a proteínas de aproximadamente el 90% (o más) y se metaboliza principalmente en el intestino delgado y en el hígado por la vía de conjugación con glucurónido con la subsiguiente excreción biliar. La vida media es de aproximadamente 22 horas. Se excreta por las heces en aproximadamente un 78% y en orina en un 11%.

INDICACIONES: ROSUVINA® E se encuentra indicada como tratamiento alternativo de las dislipidemias en pacientes no controlados apropiadamente con una estatina o ezetimibe administradas solas. DOSIFICACIÓN: La dosis recomendada de ROSUVINA® E en adultos es: ROSUVINA LEGRAND® E 10/10:1 tableta al día, vía oral. ROSUVINA LEGRAND® E 10/20:1 tableta al día, vía oral. ROSUVINA LEGRAND® E 10/40:1 tableta al día, vía oral.

CONTRAINDICACIONES: Se contraindica su uso en: Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los componentes del medicamento. Durante el embarazo y la lactancia y en las mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo apropiado. Niños menores de 16 años. Enfermedad hepática activa (incluyendo insuficiencia hepática leve a moderada), lo cual incluye elevaciones persistentes e inexplicables de las concentraciones séricas de transaminasas, así como un aumento de dichas concentraciones a más de tres veces el límite superior normal. Insuficiencia renal grave. Pacientes con miopatía.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Se contraindica su utilización durante el embarazo y la lactancia.

REACCIONES ADVERSAS: Rosuvastatina: Los efectos adversos más frecuentemente reportados con rosuvastatina son: dolor faríngeo, dolor abdominal, cefalea, mareos, náuseas, síntomas similares al resfriado, mialgias, astenia, estreñimiento o diarrea. Otros eventos adversos reportados y de incidencia poco frecuente son: reacciones alérgicas (prurito, erupción cutánea, urticaria), reacciones de hipersensibilidad (incluyendo angioedema), miopatía, rabdomiolisis, pancreatitis, alteraciones hematológicas (incluyendo trombocitopenia), alteraciones hepáticas, ictericia, alteración de las transaminasas, artralgias, alteración de la memoria, depresión, trastornos del sueño, ginecomastia. Ezetimibe: Los efectos adversos más frecuentemente reportados con ezetimibe son: dolor abdominal, dispepsia, diarrea, flatulencia, fatiga, cefalea, mialgias, alteración de las transaminasas. Otros eventos adversos que pueden presentarse son: incremento CPK, alteración de la función hepática, tos, náuseas, reflujo, artralgias, espasmos musculares, disminución del apetito, bochornos, parestesias, boca seca, gastritis, alteraciones alérgicas (prurito, urticaria, eritema multiforme, angioedema), reacciones de hipersensibilidad, anafilaxia, debilidad muscular, astenia, edema periférico, alteraciones hematológicas (trombocitopenia), pancreatitis, estreñimiento, colelitiasis, colecistitis, depresión. PRECAUCIONES: Se deben tener presentes las siguientes precauciones y advertencias: No se recomienda su uso concomitante con fibratos por cuanto no se ha evaluado dicha asociación, ni con otros secuestrantes como la colesteramina o colestipol, por cuan-

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to puede disminuir su eficacia. Se debe utilizar con precaución en pacientes con consumo excesivo de alcohol. Al igual que otros fármacos inhibidores de la HMG-CoA reductasa se puede producir mialgia, miopatía y rabdomiolisis, por lo cual se deben dar signos de alarma a los pacientes y realizar monitorización de la CK cuando se considere pertinente. Se debe prescribir con precaución en pacientes con factores de riesgo de miopatía. Al igual que otros inhibidores de la HMGCoA reductasa, se ha observado incremento en los niveles de HbA1c y glucosa sérica.

INTERACCIONES: Algunas de las interacciones que pueden presentarse con Rosuvastatina son: Los siguientes fármacos pueden incrementar el AUC de la rosuvastatina: ciclosporina, atazanavir, lopinavir, gemfibrozilo, eltrombopag, darunavir, itraconazol. La eritromicina puede disminuir el AUC de la rosuvastatina. Los antiácidos disminuyen la absorción de la rosuvastatina. Gemfibrozil, fenofibrato y otros ácidos fíbricos, incluyendo el ácido nicotínico, pueden aumentar el riesgo de miopatía. Algunas de las interacciones que pueden presentarse con Ezetimibe son: Los antiácidos disminuyen la velocidad de absorción de ezetimibe. La colestiramina disminuye el AUC del ezetimibe. La ciclosporina incrementa el AUC del ezetimibe. La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo incrementa la concentración total de ezetimibe. CONSERVACIÓN: Condiciones de almacenamiento: Se recomienda mantener a temperatura ambiente a no más de 30°C, en lugar seco y protegido de la luz, durante el tiempo de vida útil estipulado en el empaque del producto. Mantener en un lugar seguro y fuera del alcance de los niños. PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Condición de venta: Es un medicamento de venta bajo fórmula médica.

PRESENTACIÓN: ROSUVINA LEGRAND ® E 10/10 (Rosuvastastina 10 mg + Ezetimibe 10 mg), caja por 28 tabletas recubiertas. Colombia, Registro Sanitario INVIMA 2012M-0013559. Ecuador, Registro Sanitario 668-MEE-0115. ROSUVINA LEGRAND® E 10/20 (Rosuvastastina 20 mg + Ezetimibe 10 mg), caja por 14 y por 28 tabletas recubiertas. Colombia, Registro Sanitario INVIMA 2012M-0013774. Ecuador, Registro Sanitario 496-MEE-1014. ROSUVINA LEGRAND® E 10/40 (Rosuvastastina 40 mg + Ezetimibe 10 mg), caja por 28 tabletas recubiertas. Colombia, Registro Sanitario INVIMA 2012M-0013758. Ecuador, Registro Sanitario 505-MEE-1114. NOTA: Para mayor información y/o reportes Farmacovigilancia, comunicarse con: En Colombia: farmacovigilancia@laboratorioslegrand.com. En Ecuador: farmacovigilancia@berkanafarma.com

Importado y Distribuido por Berkanafarma S.A. Quito - Ecuador.

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RUBOGEL GENFAR® Gel Analgésico y antiinflamatorio tópico (Escina + salicilato de dietilamina)

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

COMPOSICIÓN: Cada 100 g de GEL contienen: Escina 100.0% Salicilato de Dietilamina 100%

1,00 g 5,00 g

PROPIEDADES: La escina es un glucósido triterpénico que aumenta el tono venoso, estimulando la circulación venosa en miembros inferiores y actúa sobre la membrana capilar, normalizando su permeabilidad, con lo cual disminuye la formación de edemas y aumenta su reabsorción. Este efecto es independiente de la causa que haya provocado la alteración en la permeabilidad capilar. El Salicilato de Dietilamina, por su parte, es un potente analgésico antiinflamatorio; es el más apto para uso tópico ya que tiene una adecuada absorción transcutánea.

FARMACODINAMIA: La escina, como principio activo del extracto de Aesculus hippocastanum (castaño de indias), actúa a nivel capilar, reduciendo la fragilidad y permeabilidad, a la vez que disminuye el paso excesivo de proteínas y de líquido (exudado) de los vasos a los tejidos (efecto antiedematoso). Por otro lado, aumenta el tono venoso y favorece el retorno de la sangre desde la periferia hasta el corazón, reduciendo así la estasis venosa. Como otros rutósidos y bioflavonoides, es una saponina que presenta actividad antiedematosa-antiexudativa con una acción sobre el tono del músculo liso de la pared venosa. Por su acción sobre venas y capilares disminuye la hiperpermeabilidad vascular, lo que mejora la hemodinamia, la linfocinesis y reduce el edema de los miembros inferiores en los pacientes con várices o sometidos a cirugía. El extracto de semilla reduce la actividad enzimática lisosómica (beta-N-acetilglucosaminidasa, beta-glucuronidasa y arilsulfatasa) que está aumentada en patologías crónicas venosas, de forma que se reduce la hidrólisis de los proteoglicanos que constituyen parte de las paredes capilares. El mecanismo molecular de la Escina se fundamenta en que mejora la entrada de iones de calcio que provoca un aumento de la tensión venosa, tanto in vivo como in vitro. También presenta otros mecanismos como la liberación de PGF2 de las venas antagonismo a la histamina y catabolismo reducido de los mucopolisacáridos tisulares a estas acciones farmacológicas. La vida media en el plasma varía de 10-19 horas. El efecto antiedematoso del extracto de castaña de indias está presente de 3-5 días. Su vida media de eliminación es de 17.6 horas. El salicilato de dietilamina (DEAS), por su parte, es un derivado del ácido salicílico, producto de la hidroxilación del ácido benzoico. Siendo un ácido débil es una sal orgánica de bajo peso molecular que posee un acusado efecto analgésico. La acción antiflogística adicional del DEAS potencia el efecto antiinflamatorio de la escina, con una adecuada absorción transcutánea. FARMACOCINÉTICA: La escina y el salicilato de dietilamina se absorben a través de la piel y llega hasta tejido celular subcutáneo y músculo subadyacente, ejerciendo su efecto de forma local en el lugar de aplicación. El paso del principio activo al torrente circulatorio y órganos internos es mínimo. Teniendo en cuenta que se administra por vía tópica, es difícil que pueda dar lugar a manifestaciones tóxicas. INDICACIONES: • Analgésico, antiinflamatorio, antivaricoso de uso tópico. • Várices de diferente tipo. • Flebectasias-varículas. • Edemas venosos. • Enfermedad hemorroidal. • Linfoedema. • Várices del embarazo. • Síndrome prevaricoso. • Edemas de estasis. • Flebitis, tromboflebitis. • Lesiones superficiales de tejidos blandos EsguincesContusiones. • Desgarro de músculos. • Inflamación de los tendones. • Formación de hematomas. • Venas varicosas .

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• Flebitis superficiales. • Edema de miembros inferiores.

DOSIFICACIÓN: Vía tópica: se aplica en la zona afectada 2 a 3 veces por día no es necesario efectuar masaje ya que el gel es hiperpenetrante.

APLICACIONES: Contusión: incluye reposo, aplicación local de RUBOGEL®, hielo local, vendaje compresivo y elevación del área afectada, de acuerdo al grado de contusión. Esguince: incluye reposo, aplicación local de RUBOGEL®, hielo local, inmovilización externa con vendaje compresivo y elevación del área afectada. En caso de que exista la posibilidad de una ruptura de un ligamento, debe ser evaluada por un especialista en traumatología para considerar la posibilidad de una reparación quirúrgica. Distensión: incluye reposo, aplicación de local RUBOGEL®. En caso de que exista la posibilidad de un desgarro muscular, debe ser evaluada por un especialista en traumatología para considerar la posibilidad de una reparación quirúrgica. Síndrome varicoso: aplicación local de RUBOGEL®, terapia oral, elevación vespertina de las extremidades, uso de medias elásticas compresivas e higiene postural. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes.

EFECTOS SECUNDARIOS: Leve escozor al momento de colocar el gel. PRECAUCIONES: No aplicar RUBOGEL® sobre úlceras, heridas o eccemas, ni en áreas sometidas a radioterapia. En estos casos aplíquese sobre la piel sana alrededor de la lesión. Los medicamentos deben conservarse fuera del alcance de los niños.

REACCIONES ADVERSAS: No se han descrito reacciones adversas serias con la administración tópica de la escina, sin embargo puede potenciar el efecto de los anticoagulantes. PRESENTACIÓN: Caja x 1 tubo x 30 g. Reg San. 5526-MAE-06-09 SAEC.GFR.16.08.0301a

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RUSTATINA® Rosuvastatina

COMPOSICIÓN: Cada tableta recubierta de RUSTATINA® 10 mg contiene rosuvastatina cálcica equivalente a 10 mg de rosuvastatina Cada tableta recubierta de RUSTATINA® 20 mg contiene rosuvastatina cálcica equivalente a 20 mg de rosuvastatina FARMACOLOGÍA: La rosuvastatina pertenece a la familia de las estatinas (lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, etc.) y como ellas actúa como un inhibidor competitivo y selectivo de la enzima HMG-CoA reductasa. La rosuvastatina evidencia su efecto terapéutico a la semana de haber iniciado el tratamiento, alcanzado a las dos semanas el

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90% de la respuesta clínica y la máxima respuesta a las cuatro semanas, sosteniéndose posteriormente. Es eficaz en adultos con hipercolesterolemia, con y sin hipertrigliceridemia, sin ser influenciada por la raza, el sexo o la edad, así como en pacientes con diabetes o con hipercolesterolemia familiar.

MECANISMO DE ACCIÓN: La rosuvastatina es una estatina usada para disminuir las concentraciones plasmáticas de las lipoproteínas de baja densidad/colesterol. Actúa bloqueando específicamente la síntesis del colesterol en el hígado al inhibir de manera selectiva, competitiva y reversible la actividad de la enzima 3hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA), la enzima que cataliza un paso temprano que limita la velocidad de la biosíntesis del colesterol y principalmente la síntesis de mevalonato un precursor del colesterol. Los triglicéridos y el colesterol se incorporan a la apolipoproteína B (ApoB) para formar la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), ésta se libera al torrente sanguíneo y a los tejidos periféricos. La lipoproteína de baja densidad (LDL) rica en colesterol se forma a partir de las VLDL y es depurada principalmente en hígado a través de su receptor de alta afinidad. La rosuvastatina incrementa el número de receptores hepáticos de LDL, aumentando la captación y el catabolismo de las LDL e inhibiendo la síntesis hepática de las VLDL, reduciendo el número total de VLDL y LDL, incrementando la concentración de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), la cual contiene ApoA-I y dicha fracción está involucrada, entre otras cosas, en el transporte del colesterol desde los tejidos de regreso al hígado (transporte inverso de colesterol).

INDICACIONES: Hipercolesterolemia primaria (tipo IIA, incluyendo la hipercolesterolemia familiar heterocigótica) o dislipidemia mixta (tipo IIb) como coadyuvante cuando resulta insuficiente la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos. Hipercolestero-lemia familiar homocigótica como coadyuvante de una dieta y de otros tratamientos hipolipemiantes, o si tales tratamientos son inadecuados.

POSOLOGÍA: La dosis debe individualizarse de acuerdo con la patología y la respuesta del paciente. Antes de iniciar el tratamiento, el paciente debe seguir una dieta baja en lípidos convencional y debe continuarla durante el tratamiento. El rango de dosis usual es: 10 – 40 mg vía oral una vez al día, a cualquier hora, con o sin alimentos. La dosis inicial sugerida es de 10 mg/día, pudiendo incrementar o ajustar la dosis cuatro semanas después a 20 mg/día en caso necesario y según la evolución clínica del cuadro. La mayoría de los pacientes se controlan con la dosis inicial. La dosis máxima de 40 mg/día puede ser suministrada en pacientes con cuadros severos de hipercolesterolemia pero está contraindicada en pacientes con riesgo alto de miopatía o que estén recibiendo fibratos y/o ciclosporina o con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina < 60 ml/min) o de ascendencia indoasiática. Con esta dosis se incrementa la frecuencia de reacciones adversas por lo cual se debe tener una estricta observación médica. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes. Enfermedad hepática activa, lo cual incluye elevación persistente e inexplicable de las concentraciones séricas de transaminasas. Así como un aumento de dichas concentraciones a más de tres veces el límite superior normal. Pacientes con insuficiencia renal grave. Pacientes con miopatía, niños, embarazo, lactancia y en mujeres con capacidad de concebir que no utilicen medidas anticonceptivas adecuadas.

PRECAUCIONES: Pacientes con consumo excesivo de alcohol y/o historia de enfermedad hepática. No administrar con derivados de ácido fíbrico incluyendo gemfibrozil, ácido nicotínico, antimicóticos, azoles, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos ya que se ha observado mayor incidencia de miositis y miopatía. Realizar pruebas de la función hepática (transaminasas) y creatina cinasa antes de iniciar el tratamiento, 3 meses después, con cada incremento de la dosis o si aparecen síntomas que sugieran

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alteraciones a nivel hepático o músculo esquelético. El medicamento debe suspenderse en pacientes con una condición aguda o grave que sugiera una miopatía o con predisposición a desarrollar insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis. Informar inmediatamente al médico la presencia de dolor, debilidad o calambres musculares inexplicables, especialmente si se acompañan de malestar o fiebre, coluria o síntomas de resfriado. Se debe suspender la Rosuvastatina si las concentraciones séricas de creatina cinasa son marcadamente elevadas (> 5 veces el LSN) o si se diagnostica o sospecha una miopatía o alguna situación que predisponga a desarrollar una falla renal aguda secundaria a rabdomiólisis como la sepsis, hipotensión, deshidratación, cirugía mayor, trauma, desorden metabólico severo, endocrino o electrolítico, cuadro convulsivo no controlado. Se han observado efectos en el músculo esquelético con todas las dosis, en particular con dosis > 20 mg igualmente como también elevación de las concentraciones de creatina cinasa en relación con la dosis pero la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios.

EVENTOS ADVERSOS MEDICAMENTOSOS: • Los eventos adversos incluyen: mialgia, constipación, astenia, dolor abdominal y náuseas. Otros eventos adversos reportados en los pacientes que reciben Rosuvastatina son: faringitis, cefalea, diarrea, dispepsia, náuseas, astenia, dolor lumbar, síntomas de resfriado, infección del tracto urinario, rinitis y sinusitis. Menos frecuentemente se observa miopatía. Al igual que con otros inhibidores de la HMG CoA reductasa, la incidencia de reacciones medicamentosas adversas tiende a aumentar con dosis mayores. • Efectos endocrinos: Estudios clínicos han demostrado que la Rosuvastatina sola no reduce la concentración plasmática basal de cortisol o altera la reserva adrenal, las estatinas interfieren con la síntesis del colesterol y teóricamente podrían alterar la producción de las hormonas esteroideas gónadales y adrenales. • Efectos músculo esqueléticos: La miopatía (dolor muscular, fragilidad o debilidad y elevación de los niveles séricos de creatinina cinasa (creatin cinasa) 10 veces por encima del límite superior normal) ha sido reportada ocasionalmente (hasta 0,1%) con la Rosuvastatina. La rabdomiólisis (dolor muscular, debilidad, acompañada de una marcada elevación de los niveles séricos de creatinina cinasa 10 veces por encima del límite superior normal e incremento de la concentraciones séricas de creatinina, acompañada usualmente de orina café y mioglobinuria) con o sin falla renal aguda secundaria a la mioglobinuria ha sido reportada raramente con la terapia de estatinas incluyendo la Rosuvastatina. La rabdomiólisis ocurre más frecuentemente en pacientes que reciben 40 mg de Rosuvastatina que con dosis más bajas.El riesgo de miopatía puede incrementarse en pacientes con factores predisponentes como la edad avanzada (>65 años, particularmente en mujeres), hipotiroidismo, dosis elevadas de Rosuvastatina por encima de las recomendadas (5-40 mg/día), pacientes con mayor riesgo de exposición como los asiáticos o pacientes con lesión renal. El riesgo también puede incrementarse con uso concomitante de ciertos fármacos como ciclosporina, niacina, fibratos, antibióticos macrólidos como la eritromicina, ciertos azoles antimicóticos y alcohol. El uso de Rosuvastatina con fibratos o niacina debe ser cuidadosamente evaluado por el riesgo potencial de esta combinación, igualmente la terapia con gemfibrozil debe por lo general ser evitada.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: La coadministración de Rosuvastatina con warfarina puede ocasionar un aumento del INR, en comparación con warfarina sola. En pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K se recomienda el monitoreo del INR, tanto al inicio como al término de la terapia con Rosuvastatina o después de un ajuste de la dosis. La ciclosporina aumenta considerablemente la concentración plasmática de la Rosuvastatina (7 veces más que el valor observado en voluntarios sanos). Los secuestrantes de ácidos biliares pueden presentar interacción farmacodinámica potencial al incrementar el efecto sobre el colesterol total y el LDL. El gemfibrozil aumenta el riesgo de efectos adversos sobre el mús-

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culo esquelético como un incremento de la creatina cinasa, de la mioglobinuria o rabdomiolisis. Adicionalmente, aumenta la concentración plasmática máxima y el AUC0-t de la Rosuvastatina, por lo que se aconseja evitar el uso concomitante de estos productos. El gemfibrozil, el fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes de niacina (ácido nicotínico) incrementan el riesgo de presentar miopatía al utilizarse concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluso pueden provocar miopatía cuando se administran solos. Los antiácidos (hidróxido de aluminio y de magnesio) administrados simultáneamente producen una disminución de aproximadamente 50% en la concentración plasmática de Rosuvastatina. Este efecto se reduce cuando el antiácido se administra 2 horas después del hipolipemiante. No se ha investigado la importancia clínica de esta interacción. Los anticonceptivos orales y la terapia de reemplazo hormonal presentan incrementos de las concentraciones plasmáticas (evaluados en AUC) de etinil estradiol (26%) y norgestrel (34%), esto se debe tener en cuenta al determinar las dosis de los anticonceptivos orales. No se dispone de información farmacocinética respecto a las terapias de reemplazo hormonal pero no debe descartarse un efecto similar. EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría X: Los estudios en animales o en humanos han demostrado anormalidades fetales y/o existe evidencia de riesgo fetal humano basado en información de reacciones adversas de estudios o experiencias de investigación clínica o de postcomercialización y existen riesgos implicados al usarse el fármaco en mujeres embarazadas que claramente sobrepasan los beneficios potenciales. El uso del producto farmacéutico está contraindicado en aquellas mujeres que están o que pueden quedar embarazadas.

PRESENTACIONES: RUSTATINA® 10 mg, caja por 14 tabletas. RUSTATINA® 20 mg, caja por 14 tabletas.

LABORATORIOS STEIN Importado y distribuido por: DIFARE S.A. Dirección: Ciudad Colón Edificio Corporativo 1 Mz 275 Solar 5. Etapa III. PBX: 3731390. Guayaquil-Ecuador.

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SILDENAFIL GENFAR® Tabletas recubiertas 50 mg Tratamiento de la disfunción eréctil (Sildenafilo)

FÓRMULA CUALICUANTITATIVA: Cada TABLETA RECUBIERTA contiene: Sildenafil citrato 70.23 mg equivalente a 50 mg de Sildenafil. FORMA FARMACÉUTICA: Tabletas recubiertas. ESTRUCTURA QUÍMICA

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VÍA DE ADMINISTRACIÓN: oral FARMACOLOGÍA: Mecanismo de acción: Agente de la terapia en la impotencia: el Sildenafilo es un inhibidor selectivo de la enzima fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), una enzima responsable de la degradación de la guanosina monofosfato cíclica (GMPc) en el cuerpo cavernoso. Por disminución del efecto de PDE 5, Sildenafilo facilita el efecto del óxido nítrico durante la estimulación sexual: incrementa los niveles del GMPc, relaja los músculos blandos y el flujo de sangre dentro del cuerpo cavernoso, produciendo la erección. Sin estimulación sexual, Sildenafilo no tiene efecto sobre las erecciones. Agente antihipertensivo pulmonar: el Sildenafilo es un inhibidor de la enzima fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), en el músculo liso de la vasculatura pulmonar, donde la PDE5 es responsable de la degradación de del GMPc. De esta manera, incrementa el GMPc dentro de las células del músculo liso de la vasculatura pulmonar, produciendo una relajación. En pacientes con hipertensión pulmonar, esto produce vasodilatación del lecho vascular pulmonar y en menor grado, vasodilatación en la circulación sistémica. Estudios in vitro muestran que Sildenafilo tiene acción potente sobre diferentes fosfodiesterasas, Sildenafilo es de mayor potencia para PDE5 que para las siguientes fosfodiesterasas: PDE1 (>80 veces), PDE2 y PDE4 (>1000 veces), PDE3 (aprox. 4000veces) y PDE6 (aprox. 10 veces). La PDE3 controla la contractilidad cardiaca y PDE6, una enzima encontrada en la retina puede estar involucrada en anormalidades de la visión de los colores, reportada por la dosis alta de Sildenafilo. El metabolito activo de Sildenafilo tiene aprox. el 50 % de potencia por PDE5, y contribuye aproximadamente con el 20% del efecto de Sildenafilo. Otras acciones/ efectos: Absorción: rápidamente absorbido, su biodisponibilidad absoluta es aproximadamente el 4%. Las comidas altas en grasas redicen la absorción, como se muestra al reducir 29% la Cmáx y retarda el tiempo en que se alcanza la concentración máxima ( Tmáx) en 60 minutos. Distribución: el volumen de distribución en el estado estable es de 105 Litros. Menos del 0.001% de Sildenafilo queda en el semen de voluntarios sanos a los 90 minutos. Unión a las proteínas: Muy alta (96% unido a las proteínas plasmáticas), independientemente de la concentración plasmática total. Biotransformación: metabolismo hepático, vía citocromo P450 (CYP) 3ª4 (ruta principal) y CYP2C9 (ruta menor). Sildenafilo es convertido por N-desmetilación a un metabolito activo con propiedades similares, ambos son metabolizados. Vida media: 4 horas (vida media terminal para Sildenafilo y el metabolito principal). Inicio de acción: dentro de las 0.5 horas después de la administración. Tiempo para alcanzar la concentración máxima: 30 a 120 minutos en condiciones de ayuno, llegar al nivel de la concentración máxima es retardada en 60 minutos cuando se administra con comidas de alto contenido graso. Concentración sérica máxima: aproximadamente 440 nanogramos por mL; el metabolito principal tiene el 40% de la concentración sérica de Sildenafilo. Duración de la acción: hasta 4 horas, pero con una menor respuesta que la observada a las 2 horas. Eliminación: heces (80% de la dosis administrada como metabolitos); orina (13% de la dosis administrada como metabolitos). INDICACIONES: Tratamiento de la disfunción eréctil.

POSOLOGÍA: Dosis usual para adultos: Disfunción eréctil: 50 mg una hora (rango: media a cuatro horas) antes del coito una vez al día si es necesario. Mientras se tolera, las dosis posteriores pueden ser incrementadas hasta 100 mg o disminuidas hasta 25 mg una vez al día. Nota: para pacientes con insuficiencia hepática, insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina menor de 30m U min), o pacientes que usan simultáneamente inhibidores de la P450 CYP3A4

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(Ketoconazol, ltraconazol, Eritromicina y Saquinavir), se debe considerar iniciar con una dosis de 25 mg debido a que estas condiciones incrementan los niveles de Sildenafilo en plasma. Tratamiento de la hipertensión pulmonar: 20 mg tres veces al día aproximadamente 4 a 6 horas, con o sin alimentos. Nota: no se requieren ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia severa y aclaramiento de creatinina menor de 30mUmin) o para pacientes con insuficiencia hepática. Dosis usual limite prescrita para adultos: Para disfunción eréctil: 100 mg una vez al día. Para hipertensión pulmonar: 20 mg tres veces al día. Dosis usual geriátrica: • Disfunción eréctil: 25 mg una hora (rango: media a cuatro horas) antes del coito una vez al día si es necesario. Mientras se tolera, las dosis posteriores pueden ser incrementadas. • Tratamiento de la hipertensión pulmonar: ver la Dosis usual para adultos.

CONTRAINDICACIONES: Excepto en circunstancias especiales, esta medicación no debe ser usada cuando existen los siguientes problemas médicos: Hipersensibilidad al Sildenafilo 6 algún componente del producto. La relación riesgo-beneficio debe ser considerada cuando existen los siguientes problemas médicos: • Anormalidades del pene, tales como: deformación anatómica, angulación, fibrosis cavernosa, hipospadia severa, enfermedad de Peyronie. • Mayores de 50 años, enfermedad coronaria, diabetes, hiperlipidemia, hipertensión, personas fumadoras. • Desórdenes de sangrado, incluyendo úlcera péptica activa o defectos severos de coagulación. • Disfunción anatómica, insuficiencia cardiaca, enfermedad coronaria que causa angina inestable, depleción de fluidos, hipertensión (> 170/100 mm Hg), hipotensión (< 90/50 mm Hg), obstrucción ventricular izquierda severa, antecedentes de arritmias que hayan amenazado la vida (dentro de los 6 meses previos), antecedentes de infarto al miocardio o derrame cerebral (dentro de los 6 meses previos). Enfermedades cardiovasculares. Cirrosis o insuficiencia hepática: • Leucemia, mieloma múltiple, policitemia, priapismo, enfermedad relacionada con los drepanocitos, trombocitopenia. • Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica. • Enfermedad pulmonar veno-oclusiva. • Insuficiencia renal. Retinitis pigmentosa. PRESENTACIÓN: Caja x 1 blíster x 2 tabletas. Reg. San. 01927-MAC-05-02.

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SILIMARINA GENFAR® Cápsulas Coadyuvante en la terapia de las lesiones tóxicas del hígado (Silimarina)

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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Hepatodesintoxicante. La Silimarina es un coadyuvante en la terapia de las lesiones tóxicas del hígado, incluyendo: alcoholismo, uso crónico de fármacos hepatotóxicos (Paracetamol), hepatitis aguda y crónica; cirrosis, intoxicación por solventes orgánicos como el Tetracloruro de Carbono y la Tioacetamida, fosfatos y otros tóxicos. Además de la actividad hepatoprotectora, la Silimarina se muestra efectiva como colerética y anticolestática. La Silimarina presenta cierta actividad como: digestivo, hemostático y diurético. Por otra parte, investigaciones recientes han puesto de manifiesto para la Silimarina su actuación como antiinflamatoria y antihistamínica. Adicionalmente ejerce efecto anticarcinogénico en cáncer de seno.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La Silimarina posee una acción profiláctica y curativa a las lesiones hepáticas. Es insoluble en agua, usualmente se administra por vía oral en cápsulas. La absorción en el tracto gastrointestinal es moderada (23 47%). En animales y humanos, los niveles plasmáticos se alcanzan 4 o 6 horas después de la administración por vía oral. La Silimarina es excretada primariamente por la bilis pero una parte también se elimina por el riñón. El tiempo de vida media de la Silimarina es de 6 a 8 horas. CONTRAINDICACIONES: La Silimarina está contraindicada en pacientes que han demostrado hipersensibilidad al principio activo y obstrucción severa de las vías biliares. No se han encontrado efectos teratogénicos relacionados con la Silimarina, sin embargo, como con otros medicamentos, no se recomienda la administración durante el embarazo.

MECANISMO DE ACCIÓN: La actuación positiva de la Silimarina y sus distintos componentes frente al daño hepático, se debe a un mecanismo múltiple: • La Silimarina ejerce parte de su efecto hepatoprotector mediante un mecanismo antioxidante: captación de especies de oxígeno radicalarias. • La Silimarina forma un complejo tipo II con el citocromo P-450, protegiendo frente a xenobióticos que necesitan de una biotransformación para dar lugar a metabolitos reactivos. • Estimula tanto la síntesis como la regeneración del GSH. • Ejerce un efecto estimulante sobre el metabolismo de la célula hepática. • Mediante la activación de la RNA polimerasa I DNA dependiente, se produce una estimulación en la formación de los ribosomas maduros, lo cual tiene como consecuencia el incremento de la síntesis proteica. • Como consecuencia de ésta estimulación de la síntesis proteica podría producirse una estimulación de la replicación del DNA y del proceso mitótico. • Frente a tóxicos tales como la faloidina y la amanitina, actúa mediante un mecanismo competitivo, uniéndose a los mismos receptores de la membrana del hepatocito al que lo hacen los citados tóxicos. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La Silimarina se caracteriza por su ausencia de efectos secundarios. Ni siquiera las dosis elevadas parecen tener ningún efecto negativo. Sin embargo en raras ocasiones, se han reportado casos de malestar estomacal debido al incremento de flujo y secreción biliar.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No hay ninguna interacción documentada de Silimarina con otras terapias. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Vía oral. Adultos: inicialmente 1 cápsula 3 veces al día después de las comidas, durante 4 a 6 semanas, se continúa con 1 cápsula 2 veces al día como dosis de mantenimiento.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

Niños: dosis inicial: 12 mg/kg/día. Dosis de mantenimiento: 150 mg 2 veces al día, dosis de mantenimiento 6 mg/kg/día. PRESENTACIÓN: Caja x 2 blíster x 10 cápsulas c/u. Reg. San. 02602-MAC-04-03.

INDICACIONES: SIMARíN® Q está indicado en el tratamiento de enfermedades crónicas y degenerativas. Alteraciones de origen tóxico-metabólico, producidas por intensa peroxidación o por medicamentos hepatotóxicos: esteatosis hepática, hepatitis alcohólica, cirrosis hepática. Como terapia coadyuvante en el envejecimiento celular y en trastornos neurodegenerativos.

SAEC.GFR.16.08.0301a

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SIMARÍN® Q

140 mg 10 mg 4 mg 4 mg 12 mg 4 mg 1.2 mcg 8 mg

ACCIÓN TERAPÉUTICA: La silimarina actúa en el hepatocito estabilizando la membrana celular lesionada y hace efectiva una compleja protección del hígado frente a influencias nocivas, logrando la recuperación de las células hepáticas ya lesionadas, que se manifiesta en una mejoría del estado general, disminución de las molestias digestivas, aumento del apetito y peso, mejora de la sintomatología hepática y normalización de los valores en los análisis clínicos. La coenzima Q10 es producida por el organismo, la biosíntesis disminuye con la edad y con la presencia de enfermedades crónicas. La coenzima Q10 es crucial en la fosforilación oxidativa mitocondrial, proceso de síntesis del ATP. La elevada concentración de coenzima Q10 en las membranas celulares demuestra su acción antioxidante, recupera el efecto antioxidante del tocoferol y ascorbato, estimula el crecimiento celular e inhibe la apoptosis, La deficiencia de coenzima Q10 se ha demostrado relacionada con la insuficiencia cardíaca, hipertensión, trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson y cáncer, migrañas, degeneración macular, y algunas drogas como las estatinas, también reducen las concentraciones plasmáticas de coenzima Q10. La deficiencia puede ser tratada con suplementación para disminuir el riesgo de las manifestaciones anotadas. Las vitaminas del complejo B constituyen una unidad funcional en el metabolismo intermedio. Influyen sobre la función enzimática en el metabolismo de la albúmina y de los hidratos de carbono. Poseen también una acción hepatoprotectora, acelerando la recuperación del parénquima hepático dañado y facilitando la función desintoxicadora del hígado. Además, si se considera la significativa disminución de las vitaminas del complejo B que se presenta

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CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula.

EFECTOS ADVERSOS: La silimarina al igual que la coenzima Q10 parece ser un suplemento seguro con mínimos efectos adversos, los mismos que suelen ser leves y de corta duración y desaparecen sin tratamiento. Se han reportado náusea, vómito, dolor abdominal, acidez, diarrea, pérdida del apetito, prurito, rash, insomnio, cefalea, mareo, irritabilidad, hipersensibilidad a la luz, fatiga y síntomas similares a los del resfriado común.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: Tratamiento inicial: se recomienda 1 cápsula de SIMARíN® Q cada 8 horas por 2 a 3 semanas. Dosis de mantenimiento: SIMARíN® Q una cápsula cada 12 horas.

Cápsulas Silimarina, coenzima Q10 y vitaminas del complejo B. Coadyuvante en enfermedades crónicas y degenerativas.

COMPOSICIÓN: SIMARíN® Q cada cápsula contiene: Silimarina Coenzima Q10 Tiamina (vitamina B1) Riboflavina (vitamina B2) Nicotinamida (vitamina B3) Piridoxina (vitamina B6) Cianocobalamina (vitamina B12) Pantotenato de calcio

en las hepatopatías por la pérdida de la capacidad de almacenamiento, la administración de vitaminas del complejo B está indicada.

PRESENTACIÓN COMERCIAL: SIMARíN® Q. Silimarina, coenzima Q10 y complejo B. Caja por 10 y caja por 20 cápsulas.

PHARMABRAND S.A. Veintimilla E9-26 y Leonidas Plaza, Edificio UZIEL, Piso 7, oficina 704-A Teléfono: (593-2) 3822480 dmedica@pharmabrand.com.ec www.pharmabrand.com.ec Quito-Ecuador

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SIMVAST ®

Tabletas Agente regulador de lípidos (Simvastatina sódica)

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA contiene: Simvastatina sódica equivalente a simvastatina 20 mg.

PROPIEDADES: Simvastatina, el ingrediente activo de SIMVAST, es un inhibidor competitivo de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima que cataliza la biosíntesis de cotesterol. La simvastatina produce el efecto hipolipemiante de dos maneras: Primero, reduce el colesterol intracelular lo cual genera un aumento de receptores de LDL en el hígado, incrementa el catabolismo y depuración de LDL-C. Segundo, la simvastatina inhibe la producción de LDL-C inhibiendo la síntesis hepática de VLDL-C, el precursor de LDL-C. Estos efectos dan como resultado una reducción del cotesterol total, LDL-C, VLDL-C, apolipoproteína B y triglicéridos. a la vez aumenta HDL-C y apolipoproteína A. SIMVAST como monoterapia ha demostrado ser efectivo en reducir la progresión de aterosclerosis coronaria y la frecuencia de eventos car-

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diacos clínicos en pacientes con hipercolesterolemia moderada y enfermedad arterial coronaria aterosclerótica documentada. La simvastatina es metabolizada en el hígado gracias a un efecto de primer paso.

INDICACIONES: SIMVAST está indicado para el tratamiento de hipercolesterolemia primaria (hiperlipidemia Tipo II a) en pacientes que no responden adecuadamente a la dieta y a otras medidas apropiadas. SIMVAST está también indicado para reducir la incidencia de eventos coronarios clínicos y retardar el progreso de aterosclerosis coronaria en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria y con colesterol de 5.5mmol/L o más.

DOSIFICACIÓN: Antes de iniciar la terapia con SIMVAST, deben descartarse causas secundarias de hipercolesterolemia e iniciar una dieta para reducir el colesterol en el paciente, la cual debe continuarse durante el tratamiento. Deben realizarse determinaciones periódicas de lípidos y ajustes de dosis de acuerdo a la respuesta del paciente. En general, el régimen de dosificación es de 20-80 mg al día, con monitoreo de los niveles de LDL-C cada 4 semanas como mínimo. CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en personas con hipersensibilidad conocida a cualquiera de sus componentes. También está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa. Embarazo: Está contraindicado en el embarazo. Lactancia: Se debe evitar el uso de la simvastatina.

PRECAUCIONES: Función hepática: Al igual que otros agentes hipolipemiantes, la simvastatina debe usarse con precaución en pacientes con historia de enfermedad hepática o con alta ingesta de alcohol. Pruebas funcionales hepáticas deben realizarse antes y dentro de 1 a 3 meses de iniciado el tratamiento y posteriormente en intervalos de 6 meses a 1 año, ya que pueden incrementarse las enzimas hepáticas. Músculos esqueléticos: Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han observado elevaciones esporádicas de la creatin fosfoquinasa (CPK). Si se produce una elevación marcada de CPK sérica (10 veces más sobre lo normal), se recomienda descontinuar la terapia con simvastatina. Se ha observado un incremento en la incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben inhibidores de la HMG-CoA reductasa, especialmente en aquellos que están siendo tratados concomitantemente con ciclosporina, derivados del ácido fíbrico y ácido nicotínico. El uso concomitante de simvastatina y derivados del ácido fíbrico debería generalmente ser evitado.

EFECTOS COLATERALES: Los efectos adversos más comunes son: cefalea, rash cutáneo y desórdenes gastrointestinales como dolor abdominal, nausea y vómito. Otros efectos adversos reportados incluyen vértigo, anemia, alopecia o depresión. Alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, hepatitis, ictericia o pancreatitis, han sido reportadas en forma infrecuente. Se ha reportado raramente síndrome de hipersensibilidad (incluyendo angioedema). Ocasionalmente, se han reportado algunos efectos neurológicos con el uso de simvastatina como parestesia y neuropatía periférica. Al igual que con otras estatinas, se han reportado ocasionalmente miositis reversible, mialgia y miopatía con el uso de simvastatina. A los pacientes se les debería aconsejar que reporten lo más rápido posible si sienten dolor muscular, sensibilidad o debilidad.

SOBREDOSIFICACIÓN: Hasta ahora, no existe un tratamiento específico para la sobredosis de simvastatina, por lo tanto, se deben establecer según la necesidad, medidas sintomáticas y de soporte.

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Los efectos de los anticoagulantes orales pueden ser potencializados por la simvastatina, el tiempo de pro-trombina debe ser monitorizado durante la administración de este tipo de medicamentos. El uso concomitante de itraconazol con simvastatina debería evitarse, ya que aumenta el riesgo de miopatía. Puede aumentar el riesgo de miopatía la administración concomitante de simvastatina y otros agentes hipolipemiantes (e.g. grupo de los clofibratos), así como también con inmunosupresores como la ciclosporina; en estos pacientes se requiere monitoreo cercano de la función hepática y de la creatin-fosfoquinasa. PRESENTACIÓN: SIMVAST tabletas 20 mg: Caja con 14 tabletas. JULPHARMA GROUP Importado y distribuido por: DIFARE S.A. Dirección: Ciudad Colón Edificio Corporativo 1 Mz 275 Solar 5. Etapa III. PBX: 3731390. Guayaquil-Ecuador.

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SIMVASTATINA GENFAR® Tabletas recubiertas 20 mg Hipocolesterolemiante (Simvastatina)

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Hipocolesterolemiante.

PROPIEDADES: Es un agente reductor de lípidos que se obtiene sintéticamente por fermentación del Aspergillus terreus y como lactona inactiva, luego de su ingestión se hidroliza a betahidroxiácido. Su principal metabolito es inhibidor de la enzima 3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A reductasa, la enzima que cataliza la biosíntesis del colesterol en sus primeros estadios. Se une a proteínas plasmáticas en 94%. La biodisponibilidad del fármaco activo es baja ya que sufre un extenso primer paso hepático. Reduce el colesterol total en plasma, la concentración de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). No solo actúa sobre el colesterol inhibiendo sus síntesis, sino también incrementando la capacitación del LDLcolesterol en el hígado. Es muy eficaz en la reducción del colesterol total y LDL-colesterol en la hipercolesterolemia familiar y no familiar, como en la hiperlipidemia mixta, cuando el nivel de colesterol requiera tratamiento. Se obtiene, en general, una marcada respuesta al tratamiento en la segunda semana, con respuesta terapéutica máxima entre la cuarta y sexta semana, manteniéndose durante todo el tratamiento. En pacientes con hipercolesterolemia severa se puede utilizar Simvastatina asociado con otros hipocolesterolemiantes.

INDICACIONES: Coadyuvante a la dieta para el tratamiento de hipercolesterolemias con aumento del colesterol total y del LDLcolesterol; hipercolesterolemias primarias, cuando la respuesta a la dieta y otras medidas solas son inadecuadas.

FARMACOCINÉTICA-FARMACODINAMIA: La absorción de Simvastatina en los animales es del orden del 85%, con probabilidad de que ocurra en grado similar en el humano. Con este medicamento se produce una extensa extracción de primer paso por el hígado; menos del 5% de una dosis oral alcanza la circulación como fármaco activo o metabolitos. Más del 50% del compuesto y sus ácidos B-hidroxi respectivos se unen a las proteínas. Después de una dosis por vía oral se absorbe a concentraciones plasmáticas máximas en una o dos horas. La eliminación principal de simvastatina es hepática y menos del 13% de sus metabolitos se excretan en orina.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

REACCIONES ADVERSAS: Dolor de cabeza, constipación y flatulencia (1%), náuseas, dispepsia, calambres gastrointestinales, diarrea y fatiga (0,5% a 0,9%). Raras veces se ha notificado aumento marcado de las transaminasas séricas. En ocasiones se observó aumento de la creatinfosfocinasa sérica (CPK) derivada del músculo esquelético.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Antes de iniciar el tratamiento se recomienda efectuar el examen de la función hepática y repetirlo cada 4 a 6 meses durante los primeros 12 meses del tratamiento. Si el nivel de transaminasas aumenta en 3 veces su límite máximo y éste persiste, la terapéutica debe abandonarse. El aumento transitorio de los niveles de creatinfosfocinasa (del músculo esquelético) se manifiesta con mialgias difusas y flacidez muscular. En estos casos debe suspenderse el tratamiento. No debe utilizarse en niños; en los ancianos se manejarán las dosis igual que en los adultos jóvenes. En la hipercolesterolemia familiar homocigótica (ausencia completa de receptores para LDL). No se ha observado beneficio clínico con simvastatina. Puede administrarse en edad fértil, pero en caso de producirse el embarazo deberá suspenderse en tratamiento, INTERACCIONES: Aumenta levemente las concentraciones de digoxina en plasma; mejora ligeramente el efecto anticoagulante de la warfarina. No altera la acción del propanolol ni de la antipirina, así como tampoco de betabloqueantes, bloqueantes cálcicos, diuréticos y antiinflamatorios no esteroides.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al medicamento. Enfermedad hepática activa o elevación persistente de las transaminasas séricas. Embarazo. Lactancia.

POSOLOGÍA: Dosis inicial 10 mg cada 24 horas. Según la evolución clínica y a criterio del médico, se puede incrementar gradualmente, cada 4 semanas hasta un máximo de 80 mg/día. Se aconseja tomarlo en dosis única en la noche.

EFECTOS SECUNDARIOS: Embotamiento, cansancio matinal, somnolencia.Circunstancias que no llegan a comprometer la performance diurna. Muy eventualmente, en algunos pacientes podría disminuir la capacidad psicomotora. Se ha señalado sequedad bucal y sabor amargo. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: En los ancianos, es recomendable iniciar el tratamiento con medio comprimido, e incrementar la dosis. En la insuficiencia hepática debe administrarse medio comprimido, no es recomendable la administración durante tiempos muy prolongados. Los pacientes deben ser advertidos de una posible disminución del alerta y de la habilidad psicomotora, por lo que no deben conducir vehículos ni operar maquinarias peligrosas mientras se hallen bajo los efectos del hipnótico

INTERACCIONES: La administración junto con depresores del sistema nervioso central (alcohol), puede determinar sinergismo, por lo que debe efectuarse el correspondiente ajuste de la dosis. Como ocurre con todos los medicamentos, las drogas que aceleran o retardan el vaciamiento gástrico (metoclopramida, atropina) pueden influir sobre la actividad terapéutica. Existe interacción con los antidepresivos tricíclicos. PRESENTACIÓN: Caja x 1 blíster x 10 tabletas recubiertas. Reg. San. 03753-MAE-07-05. Para mayor información, comunicarse con la Dirección Médica de: Sanofi Av. de los Shyris N-3727 y Av. Naciones Unidas Edificio Silva Nuñez, Piso 7 PBX:593 (2): 2994300 FAX:593 (2) 299 4349 Casilla:17-210-0244 Quito_Ecuador

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SIMVASTATINA GENFAR® Tabletas recubiertas 40 mg Hipocolesterolemiante (Simvastatina)

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Hipocolesterolemiante.

PROPIEDADES: Es un agente reductor de lipidos que se obtiene sintéticamente por fermentación del Aspergillus terreus y como lactona inactiva, luego de su ingestión se hidroliza a betahidroxiácido. Su principal metabolito es inhibidor de la enzima 3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A reductasa, la enzima que cataliza la biosíntesis del colesterol en sus primeros estadios. Se une a proteínas plasmáticas en 94%. La biodisponibilidad del fármaco activo es baja ya que sufre un extenso primer paso hepático. Reduce el colesterol total en plasma, la concentración de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). No solo actúa sobre el colesterol inhibiendo sus síntesis, sino también incrementando la capacitación del LDL-colesterol en el hígado. Es muy eficaz en la reducción del colesterol total y LDL-colesterol en la hipercolesterolemia familiar y no familiar, como en la hiperlipidemia mixta, cuando el nivel de colesterol requiera tratamiento. Se obtiene, en general, una marcada respuesta al tratamiento en la segunda semana, con respuesta terapéutica máxima entre la cuarta y sexta semana, manteniéndose durante todo el tratamiento. En pacientes con hipercolesterolemia severa se puede utilizar Simvastatina asociado con otros hipocolesterolemiantes. INDICACIONES: Coadyuvante a la dieta para el tratamiento de hipercolesterolemias con aumento del colesterol total y del LDLcolesterol; hipercolesterolemias primarias, cuando la respuesta a la dieta y otras medidas solas son inadecuadas.

FARMACOCINÉTICA FARMACODINAMIA: La absorción de Simvastatina en los animales es del orden del 85%, con probabilidad de que ocurra en grado similar en el humano. Con este medicamento se produce una extensa extracción de primer paso por el hígado; menos del 5% de una dosis oral alcanza la circulación como fármaco activo o metabolitos. Más del 50% del compuesto y sus ácidos Bhidroxi respectivos se unen a las proteínas. Después de una dosis por vía oral se absorbe a concentraciones plasmáticas máximas en una o dos horas. La eliminación principal de simvastatina es hepática y menos del 13% de sus metabolitos se excretan en orina. REACCIONES ADVERSAS: Dolor de cabeza, constipación y flatulencia (1%), náuseas, dispepsia, calambres gastrointestinales, diarrea y fatiga (0,5% a 0,9%). Raras veces se ha notificado aumento marcado de las transaminasas séricas. En ocasiones se observó aumento de la creatinfosfocinasa sérica (CPK) derivada del músculo esquelético

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Antes de iniciar el tratamiento se recomienda efectuar el examen de la función hepática y repetirlo cada 4 a 6 meses durante los primeros 12 meses del tratamiento. Si el nivel de transaminasas aumenta en 3 veces su límite máximo y éste persiste, la terapéutica debe abandonarse. El aumento transitorio de los niveles de creatinfosfocinasa ( del músculo esquelético) se manifiesta con mialgias difusas y flacidez muscular. En estos casos debe suspenderse el tratamiento. No debe utilizarse en niños; en los ancianos se manejarán las dosis igual que en los adultos jóvenes. En la hipercolesterolemia familiar homocigótica (ausencia completa de receptores para LDL). No se ha observado beneficio clínico con simvastatina. Puede administrarse en edad fértil, pero en caso de producirse el embarazo deberá suspenderse en tratamiento.

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INTERACCIONES: Aumenta levemente las concentraciones de digoxina en plasma; mejora ligeramente el efecto anticoagulante de la warfarina. No altera la acción del propanolol ni de la antipirina, así como tampoco de betabloqueantes, bloqueantes cálcicos, diuréticos y antiinflamatorios no esteroides.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al medicamento. Enfermedad hepática activa o elevación persistente de las transaminasas séricas. Embarazo. Lactancia.

POSOLOGÍA: Una tableta cada 24 horas, o según criterio del médico.

EFECTOS SECUNDARIOS: Embotamiento, cansancio matinal, somnolencia. Circunstancias que no llegan a comprometer la performance diurna. Muy eventualmente, en algunos pacientes podría disminuir la capacidad psicomotora. Se ha señalado sequedad bucal y sabor amargo. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: En los ancianos, es recomendable iniciar el tratamiento con medio comprimido, e incrementar la dosis. En la insuficiencia hepática debe administrarse medio comprimido, no es recomendable la administración durante tiempos muy prolongados. Los pacientes deben ser advertidos de una posible disminución del alerta y de la habilidad psicomotora, por lo que no deben conducir vehículos ni operar maquinarias peligrosas mientras se hallen bajo los efectos del hipnótico.

PRESENTACIÓN: Caja x 1 blíster x 10 tabletas recubiertas. Reg. San. 03754-MAE-07-05. SAEC.GFR.16.08.0301a

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SIMVASTATINA MK® Tabletas Cubiertas Reductor del colesterol, Inhibidor de la HMG CoA reductasa (Simvastatina)

COMPOSICIÓN: Cada TABLETA CUBIERTA de SIMVASTATINA MK® 10 mg contiene 10 mg de Simvastatina; excipientes c.s. Cada TABLETA CUBIERTA de SIMVASTATINA MK® 20 mg contiene 20 mg de Simvastatina; excipientes c.s. DESCRIPCIÓN: La Simvastatina pertenece al grupo de los fármacos usados para disminuir las concentraciones plasmáticas de las lipoproteínas de baja densidad/colesterol y actúa como un inhibidor de la 3-hidroxi-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA).

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MECANISMO DE ACCIÓN: La Simvastatina tiene una potente actividad para inhibir la HMG-CoA reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, un paso inicial y limitante de la velocidad en la biosíntesis hepática de colesterol; reduciendo las concentraciones séricas de colesterol total, colesterol LDL y colesterol VLDL, proteína apo B y triglicéridos.

INDICACIONES: SIMVASTATINA MK® está indicado como coadyuvante en el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria cuando la dieta y otras medidas han sido inadecuadas. Reductor del colesterol en hipercolesterolemia confirmada con trigliceridemia, cuando la hipercolesterolemia es la principal anormalidad. POSOLOGÍA: El tratamiento farmacológico no lo es todo, siendo importante instaurar concomitantemente un manejo de la dieta. Usualmente se recomienda iniciar con 20 mg ó 40 mg diarios de Simvastatina en una sola toma antes de acostarse. De acuerdo con la evolución si se requieren ajustes, estos deben realizarse cada cuatro semanas, hasta llegar a un máximo de 80 mg día, administrada como dosis única en la noche. En pacientes que se encuentren recibiendo al mismo tiempo medicamentos inmunosupresores, se recomienda suspenderlos o ajustar la dosis a la menor dosis. La administración se hace por vía oral, en 1 sola dosis y en la noche; la absorción por el tracto gastrointestinal no parece verse afectada cuando es administrada inmediatamente antes de alimentos bajos en grasa. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hiper-sensibilidad a los componentes, enfermedad hepática activa o elevación persistente de las transaminasas, embarazo y lactancia. PRECAUCIONES: Se deben descartar causas secundarias de hipercolesterolemia antes de iniciar tratamiento. Durante la terapia con Simvastatina se han presentado casos de rabdomiólisis con falla renal. Utilícese con precaución en pacientes con historia de enfermedad hepática o de consumo importante de alcohol. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado y no tener planes de quedar embarazadas. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 10 años.

EVENTOS ADVERSOS: Los eventos adversos incluyen: mialgia, constipación, astenia, dolor abdominal y náuseas. Al igual que con otros inhibidores de la HMG CoA reductasa, la incidencia de reacciones medicamentosas adversas tiende a aumentar con dosis mayores. Ha sido reportada ocasionalmente la aparición de miopatía (dolor muscular, fragilidad o debilidad y elevación de los niveles séricos de creatinina cinasa 10 veces por encima del límite superior normal). La rabdomiólisis (dolor muscular, debilidad, acompañada de una marcada elevación de los niveles séricos de creatinina cinasa e incremento de la concentraciones séricas de creatinina, acompañada usualmente de orina café y mioglobinuria) con o sin falla renal aguda secundaria a la mioglobinuria ha sido reportada raramente con la terapia con estatinas. En menos del 1% de los pacientes se ha reportado alopecia, anticuerpos antinucleares positivos, anafilaxia, anemia hemolítica, angioedema, anorexia, ansiedad, cataratas, depresión, dermatomiositis, disfunción tiroidea, disminución de la libido, disnea, eosinofilia, eritema multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), esofagitis, falla renal (secundaria a rabdomiólisis), fotosensibilidad, ginecomastía, glaucoma, gota, hepatitis, hígado graso, ictericia colestásica, impotencia, leucopenia, miopatía, neuropatía periférica, pancreatitis, parálisis facial, polimialgia reumática, rabdomiólisis, rash, trombocitopenia, urticaria, vasculitis y vértigo.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Los inhibidores de CYP3A4 (amiodarona, amprenavir, claritromicina, ciclosporina, diltiazem, fluvoxamina, eritromicina, fluconazol, indinavir, itraconazol, ketoconazol, miconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, troleandomicina y verapamilo) pueden aumentar los niveles plasmáticos de la Simvastatina e incrementar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Se debe limitar la dosis a valores menores de 20 mg cuando se use con amio-darona y verapamilo. La coadministra-

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

ción de fármacos hipolipemiantes derivados del ácido fíbrico (gemfibrozil) o niacina pueden aumentar el riesgo de rabdomiólisis, por tanto se debe limitar la dosis a valores menores de 20 mg. El efecto y la toxicidad de la warfarina (Tiempo de Protrombina elevado) puede ser aumentado. Los efectos son aditivos con secuestradores de bilis (colestiramina y colestipol). La colestiramina puede disminuir la absorción y los efectos de la Simvastatina cuando se administran concurrentemente. Durante la terapia con estatinas se debe evitar el consumo de alcohol en grandes cantidades. Las concentraciones séricas de Simvastatina se pueden elevar con el jugo de toronja en cantidades grandes. La hierba de San Juan puede disminuir los niveles plasmáticos de Simvastatina. Antes de iniciar la terapia se debe colocar al paciente en una dieta de reducción de colesterol durante tres a seis meses y continuarla durante la terapia con el fármaco. EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría X. Los estudios en animales o en humanos han demostrado anormalidades fetales y/o existe evidencia de riesgo fetal humano basado en información de reacciones adversas de estudios o experiencias de investigación clínica o de postcomercialización y existen riesgos implicados al usar-se el fármaco en mujeres embarazadas que claramente sobrepasan los beneficios potenciales. El uso del producto farmacéutico está contraindicado en aquellas mujeres que están o que pueden quedar embarazadas.

SOBREDOSIS: Se han reportado algunos pocos casos de sobredosis con Simvastatina; la dosis máxima ingerida fue 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. Hasta que se obtenga mayor experiencia, no se puede recomendar ningún tratamiento específico para la sobredosis de Simvastatina. La dializabilidad de la Simvastatina y sus metabolitos en el hombre no se conocen en la actualidad.

PRESENTACIONES: SIMVASTATINA MK® 10 mg, Caja por 10 tabletas de 10 mg (Reg. San. Nº. 01884-MAC-04-02). SIMVASTATINA MK® 20 mg, Caja por 10 tabletas de 20 mg (Reg. San. Nº 01996-MAC-05-02). Versión 17/02/2016.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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TENDIOL® Atenolol Tabletas recubiertas

COMPOSICIÓN: Tabletas que contienen 50 mg y 100 mg de Atenolol. FARMACOLOGÍA: El atenolol es un bloqueador selectivo beta1

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con acción preferencial en el corazón. Sin embargo, como sucede con otros betabloqueadores de este grupo, su selectividad disminuye con el aumento de la dosis. El atenolol no posee actividades simpaticomimética intrínseca ni estabilizadora de membranas y como con otros betabloqueadores, produce efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos. Es probable que la acción del atenolol en reducir la frecuencia cardíaca y el gasto cardiaco sea el mecanismo beneficioso en la hipertensión arterial y en las formas clínicas de cardiopatía isquémica (angina e infarto de miocardio), en donde además disminuye el consumo miocárdico de oxígeno. TENDIOL es compatible con diuréticos, con otros agentes antihipertensivos y antianginosos. En el infarto agudo del miocardio la intervención con atenolol disminuye la morbilidad y la mortalidad. Pocos pacientes con un infarto inminente progresan a infarto franco; la incidencia de arritmias ventriculares es disminuida y el marcado alivio de dolor puede resultar en la necesidad reducida de analgésicos narcóticos. FARMACOCINÉTICA: La absorción del atenolol después de su administración oral es constante pero incompleta (alrededor del 40 al 50%) con concentraciones plasmáticas pico que se presentan de 2 a 4 horas después de la dosificación. No hay un metabolismo hepático significativo de atenolol y más del 90% de la cantidad absorbida llega intacta a la circulación sistémica. Su vida media plasmática es de alrededor 6 horas, pero este valor puede elevarse en insuficiencia renal severa ya que el riñón constituye la principal vía de eliminación. El atenolol penetra deficientemente en los tejidos debido a su baja solubilidad en los lípidos y su concentración en el tejido cerebral es baja. Su unión a las proteínas plasmáticas es de 3%.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: • Hipertensión arterial esencial, solo o en combinación con otros antihipertensivos de otras familias farmacológicas. • Angina de pecho. • Arritmias cardíacas. • Infarto agudo de miocardio.

CONTRAINDICACIONES: TENDIOL no debe utilizarse en pacientes con hipersensibilidad conocida al atenolol o a cualquiera de los componentes de la fórmula. TENDIOL no debe prescribirse en casos de bradicardia, shock cardiogénico, hipotensión arterial, acidosis metabólica, trastornos severos de la circulación arterial periférica, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado, síndrome del nodo sinusal enfermo, feocromocitoma o insuficiencia cardíaca descontrolada.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: TENDIOL no debe ser suspendido bruscamente sino gradualmente en 7 a 10 días, con la vigilancia adecuada de los efectos especialmente en pacientes con enfermedad de arterias coronarias. En casos de cirugía electiva TENDIOL debe ser suspendido 24 horas antes del procedimiento. Esta decisión debe tomarse analizando la situación de cada paciente e implementando la monitorización permanente del efecto clínico. Si decide mantenerse el tratamiento, debería seleccionarse un anestésico con poca actividad inotrópica negativa para minimizar el riesgo de depresión miocárdica. El paciente debe ser protegido en contra de las reacciones vagales con Atropina LIFE. TENDIOL está contraindicado en la insuficiencia cardíaca descontrolada pero puede utilizarse en pacientes en los pacientes en quienes se haya conseguido una adecuada estabilización hemodinámica. Atenolol puede aumentar el número y la duración de los ataques de angina variante Prinzmetal debido a la vasoconstricción de la arteria coronaria mediada por los receptores alfa. Por la misma razón, vasoconstricción mediada por receptores alfa, aunque atenolol está contraindicado en caso de trastornos graves de la circulación arterial periférica, también pueden empeorar los trastornos menos severos. TENDIOL debe emplearse con precaución en pacientes con bloqueo cardíaco del primer grado. Como todos los betabloqueadores, atenolol puede ocultar los síntomas de hipoglicemia, en particular la taquicardia. En pacientes diabéticos, en tratamiento con

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insulina o con hipoglicemiantes orales, establecer las medidas oportunas de monitorización de la glicemia. Atenolol también puede ocultar los signos de tirotoxicosis. TENDIOL, por el efecto betabloqueador, disminuye la frecuencia cardíaca. En el caso de que un paciente bradicardia de 50 a 55 en reposo, la dosis debe ser reducida. En pacientes atópicos tratados con atenolol pueden presentarse reacciones alérgicas más severas y con respuesta más lenta a la epinefrina. Es posible que tales pacientes no respondan a las dosis usuales de epinefrina utilizadas para tratar las reacciones alérgicas. Atenolol puede causar una reacción de hipersensibilidad incluyendo angioedema y urticaria. Aunque los betabloqueadores cardioselectivos pueden tener un efecto menor en la función pulmonar en comparación a los no selectivos, como con todos los beta-bloqueadores, debe implementarse especial precaución en pacientes con asma u otros cuadros que cursen con broncoespasmo. En estos pacientes el tratamiento de los síntomas de broncoconstricción se hace con dosis usuales de salbutamol. Como con otros betabloqueadores, en pacientes con feocromocitoma, un alfabloqueador debe ser administrado concomitantemente. EMBARAZO Y LACTANCIA: Atenolol atraviesa la barrera placentaria y aparece en la sangre del cordón umbilical sin que pueda excluirse la posibilidad de daño fetal. Atenolol se ha usado bajo estrecha supervisión para el tratamiento de la hipertensión durante el tercer trimestre del embarazo y se ha asociado con retraso del crecimiento intrauterino, disminución en la perfusión placentaria, muerte fetal, partos inmaduros y prematuros. Existe una acumulación significativa de atenolol en la leche materna. Los neonatos nacidos de madres quienes están recibiendo TENDIOL al momento del parto o durante la lactancia pueden presentar hipoglicemia y bradicardia. Debe tenerse precaución cuando TENDIOL está siendo administrado a una mujer durante el embarazo o durante el período de lactancia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: el uso combinado de betabloqueadores y calcioantagonistas con efectos inotrópicos negativos (verapamil, diltiazem) puede descompensar a pacientes con trastornos de la función ventricular y/o anormalidades de la conducción eléctrica del corazón, con hipotensión severa, bradicardia e insuficiencia cardíaca. El tratamiento concomitante con dihidropiridinas (nifedipina, amlodipina, felodipina) puede aumentar el riesgo de hipotensión y puede ocurrir insuficiencia cardíaca. Los digitálicos, en asociación con betabloqueadores, pueden prolongar el tiempo de conducción aurículo - ventricular. Los beta-bloqueadores pueden exacerbar la hipertensión de rebote después de la suspensión de la clonidina. Si se administran los dos medicamentos en forma concomitante, el beta-bloqueador debe suspenderse varios días antes de descontinuar la clonidina. Debe tenerse cuidado al prescribir un betabloqueador con agentes antiarrítmicos como disopiramida y quinidina. El uso concomitante de agentes simpaticomiméticos puede contrarrestar el efecto de los beta-bloqueadores. El uso concomitante con insulina o antidiabéticos orales puede provocar hipoglicemia y los síntomas de esta pasar desapercibidos. El uso concomitante con AINEs puede disminuir los efectos hipotensivos de TENDIOL.

EVENTOS ADVERSOS: TENDIOL es bien tolerado. A nivel cardiovascular se ha descrito bradicardia; deterioro de la insuficiencia cardíaca; hipotensión postural; síncope; pies y manos frías; bloqueo cardíaco; claudicación intermitente; y, fenómeno de Raynaud. Desde el punto de vista neurológico se ha descrito confusión; vértigo; cefalea; alteraciones del humor; pesadillas; psicosis y alucinaciones; y, trastornos del sueño. En el aparato gastrointestinal los pacientes han reportado raramente boca seca; dispepsia; elevaciones de transaminasas; toxicidad hepática; y, colestasis. En la parte hematológica han habido muy ocasionales reportes de púrpura trombocitopénica. Otros eventos adversos son alopecia; ojos secos; reacciones cutáneas psoriasiformes; exacerbación de la psoriasis; erupciones cutáneas; parestesia; disfunción eréctil; broncoespasmo en

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los pacientes con asma bronquial o con antecedentes de síntomas de asma; trastornos visuales; astenia; hipersensibilidad, incluyendo angioedema y urticaria; fatiga; incrementos en los niveles de anticuerpos antinucleares.

DOSIFICACIÓN: Iniciar con dosis bajas y titular la dosis de acuerdo con la respuesta individual de cada paciente, especialmente en ancianos o en pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca. En adultos con hipertensión arterial esencial (HTA) se recomienda una tableta al día, siendo la dosis más frecuente la de 50 o 100 mg una vez al día. Para el proceso de titulación es necesario tener en cuenta que el efecto máximo estará completamente establecido luego de una o dos semanas. Si se requiere un mayor efecto antihipertensivo, se puede combinar TENDIOL con otros agentes antihipertensivos. Por ejemplo, la co-administración de TENDIOL con un diurético como la clortalidona, proporciona una terapia antihipertensiva altamente efectiva. En angina de pecho la dosis usual es de 100 mg administrados en una sola toma ó 50 mg dos veces al día. En el infarto agudo de miocardio se recomienda una dosis oral de 100 mg al día de TENDIOL para la profilaxis a largo plazo del re-infarto. Durante la fase inicial de la enfermedad se podría requerir un betabloqueador administrado por vía intravenosa y con estricta monitorización en la Unidad de Cuidados Coronarios. En arritmias cardíacas la dosis inicial de TENDIOL es de 50 – 100 mg al día, en una sola toma. Puede requerirse, durante la fase aguda, un tratamiento inicial con betabloqueadores intravenosos. Estabilizada la arritmia, se pasa a la vía oral.

MODIFICACIONES POSOLÓGICAS EN DIVERSAS SITUACIONES CLÍNICAS: En pacientes ancianos puede ser necesario reducir la dosis, especialmente si existe disfunción renal. TENDIOL no se recomienda para uso pediátrico. Debido a que el principio activo de TENDIOL se excreta por vía renal, la dosis debe ajustarse en caso de casos severos de insuficiencia renal (depuración de creatinina menor a 35 ml/min/1.73 m2). Para pacientes con depuración de creatinina entre 15 y 35 ml/min/1.73 m2 la dosis debe ser 50 mg diarios; para pacientes con una depuración de creatinina <15 ml/min/1.73 m2 (equivalente a una concentración sérica de creatinina de >600 la dosis debe ser 25 mg diarios o 50 mg cada 48 horas). Los pacientes en hemodiálisis la dosis es 50 mg después de cada diálisis con monitoreo estricto de la presión arterial debido al riesgo de hipotensión aguda. PRESENTACIONES: TENDIOL, tabletas que contienen, 50 mg ó 100 mg de Atenolol. Caja x 30. Laboratorios LIFE Casilla No. 17-001-00458 Quito, Ecuador

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TIOCTÁN®

Antioxidante

COMPOSICIÓN: TIOCTÁN es ácido tióctico, también denominado ácido alfa-lipoico. Se presenta en forma de comprimidos recubiertos con 600 mg de ácido tióctico.

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FARMACOLOGÍA: El ácido tióctico (AT) es una molécula que asiste la transferencia de grupos acilo como una coenzima en el ciclo de Krebs. Son propiedades adicionales: un potente efecto antioxidante, aumento de la concentración de glutatión intracelular y de coenzima Q10. También participa en la quelación de ciertos metales formando complejos estables con el cobre, manganeso y zinc. A diferencia de otros antioxidantes, el AT puede ser sintetizado por las células humanas, puede actuar como antioxidante tanto en las regiones lipídicas como acuosas de las células, y mantiene su función tanto en su forma oxidada como en la forma reducida. La forma reducida del AT es capaz de regenerar directamente el ácido ascórbico a partir del ácido dehidroascórbico, y de regenerar indirectamente la vitamina E, otras moléculas antioxidantes necesarias para el organismo. Farmacocinética: la absorción del AT es adecuada en el tracto gastrointestinal, aunque los alimentos o la disfunción de la motilidad gástrica (por ejemplo la gastropatía diabética) pueden afectar el proceso. En muchos tejidos el AT se transforma rápidamente a su forma reducida, el ácido dihidrolipoico (DHLA). Tanto el AT como el DHLA penetran ampliamente los tejidos y llegan al espacio intracelular y extracelular. La vida media del AT administrado por vía intravenosa u oral es de 25 minutos. Durante su metabolismo, la forma oxidada se intercambia por la forma reducida dihidratada con dos grupos thiol libres mediante beta – oxidación y/o S – metilación; ambos compuestos, especialmente la forma dihidratada, tienen actividad detoxificante. La eliminación es preferentemente renal en forma de metabolitos. Farmacodinámica: la deficiencia de AT o el bloqueo de sus funciones, presente por ejemplo en algunas intoxicaciones o en ciertas patologías que cursan con alteraciones metabólicas, incrementa por sobre valores tolerables el nivel de cuerpos cetónicos, con la consecuente glicolisis y alteración de los procesos de la cadena respiratoria. Otros beneficios son estudiados del AT son el efecto antioxidante potente como función intrínseca y como resultado de incrementar el nivel de glutatión; la inactivación los radicales libres; la regeneración de otros antioxidantes como ácido ascórbico y vitamina E; la disminución del estrés oxidativo en enfermedades como la diabetes mellitus (DM); la prevención de las complicaciones de la DM mediante la prevención de la glicosilación proteica y de la inhibición de la enzima aldosa – reductasa, la cual inhibe, a su vez, la conversión de glucosa y galactosa en sorbitol. La acumulación de sorbitol ha sido implicada en la génesis de las complicaciones diabéticas como las cataratas, debido a que el sorbitol se acumula en el cristalino. En la DM tipo 2, el AT mejora la sensibilidad de los tejidos a la insulina (incrementando la captación tisular de glucosa en un 50%) y previene la hiperglicemia inducida por lactato y piruvato; mejora la función endotelial dependiente de óxido nítrico; mejora la función microvasculatura de los nervios periféricos afectados por la neuropatía diabética. Además el AT tiene efectos antiinflamatorios por inhibición de la enzima fosfolipasa; efectos antiaterogénicos; un efecto antiapoptótico; un efecto proenergético que estimula los fenómenos metabólicos y energéticos a nivel mitocondrial; y, un efecto hipolipemiante. Debido a su efecto de quelación de ciertos metales, el AT puede resultar útil en intoxicaciones por arsénico, mercurio y cadmio. En cataratas el AT ha demostrado utilidad a través de la inhibición de la enzima aldosa reductasa del cristalino, y mediante el mantenimiento de niveles normales de antioxidantes dentro del cristalino (vitamina C, vitamina E). Efectos benéficos también han sido mostrados en glaucoma, lesión por isquemia – reperfusión, hepatotoxicidad por Amanita, enfermedad alcohólica hepática y en la protección contra la lesión inducida por radiaciones. Beneficios en la diabetes mellitus: El AT tiene la capacidad, estudiada en animales de experimentación, de prevenir la diabe-

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tes. Además influye en la regulación de la glicemia y previene las complicaciones causadas por la hiperglicemia crónica. Actuando como un antioxidante potente, el DHLA protege a las células pancreáticas de ratas de su destrucción por radicales libres de oxígeno. Estudios in vitro y estudios clínicos han conseguido demostrar cómo el AT estimula la captación celular de glucosa en forma parecida a como lo hace la insulina. Otros estudios en diabéticos obesos o con peso normal, demostraron que el AT puede aumentar la sensibilidad a la insulina y prevenir la hiperglicemia inducida por la acumulación de lactato o piruvato. En la nefropatía diabética existe evidencia experimental del papel protector del AT mediante su capacidad de prevenir precozmente la lesión glomerular. El AT ha conseguido prevenir o atenuar la albuminuria y el contenido glomerular de inmunoreactivos tóxicos; además el AT incrementa el nivel de glutatión glomerular. Estos efectos son superiores a los que dudosamente consiguen otros antioxidantes como las vitaminas C o E. En la neuropatía diabética, el AT se ha estudiado extensamente demostrando un excelente perfil de seguridad y efectividad. INDICACIONES: TIOCTÁN está indicado en la prevención y en el tratamiento de la polineuropatía diabética periférica. TIOCTÁN puede utilizarse de acuerdo al criterio médico en otras enfermedades que se beneficien de un tratamiento antioxidante y de regulación del metabolismo energético intramitocondrial como nefropatía diabética, síndrome metabólico, disfunción endotelial, dislipidemia, intoxicación por metales pesados, intoxicación por Amanita, cataratas, lesiones por isquemia – reperfusión, glaucoma, enfermedad alcohólica del hígado y en la protección contra la lesión inducida por radiaciones. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al AT o a los componentes del producto. TIOCTÁN no está recomendado para niños. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Durante el inicio del tratamiento de la neuropatía diabética con TIOCTÁN puede evidenciarse un incremento transitorio de los síntomas debido a la regeneración rápida de las fibras nerviosas afectadas. Frente a esta situación, usar el tratamiento coadyuvante correspondiente, por ejemplo analgésicos, antidepresivos o neurolépticos. En embarazo o lactancia: usar solamente después de un detenido análisis riesgo versus beneficio. El alcoholismo altera la utilidad del AT y puede contribuir a la progresión de la neuropatía. Interacciones medicamentosas: el AT puede incrementar el efecto hipoglicemiante de la insulina o de los antidiabéticos orales; establecer las medidas pertinentes de monitorización. El AT puede reducir el efecto del cisplatino. Por su efecto quelante, el AT no debe administrarse en conjunto con productos que contengan hierro, magnesio o calcio; si deben administrarse estos productos o para evitar la interferencia con la absorción del calcio contenido en los productos lácteos, administrar TIOCTAN 2 horas antes o 4 horas después.

EVENTOS ADVERSOS: La dosis de 600 mg/día ha demostrado ser segura y tener una tolerabilidad similar a placebo. Se ha reportado náusea, vómito y vértigo como los eventos adversos más frecuentes. Los fenómenos de hipersensibilidad son posibles pero raros. Otros eventos adversos menos frecuentes son dolor abdominal, diarrea, rash, prurito, urticaria, alteraciones del gusto, cefalea, disnea, dolor en el sitio de la inyección, shock anafiláctico, espasmo muscular, alteraciones visuales, púrpura trombocitopénica. Existen descripciones recientes sobre la posibilidad de que el AT induzca el síndrome autoinmune de insulina. Se considera que el síndrome es reversible al suspender la administración del producto. POSOLOGÍA: TIOCTÁN comprimidos recubiertos, un comprimido cada 12 – 24 horas 30 minutos antes de las comidas con un vaso de agua. El tratamiento debe mantenerse a largo plazo en casos de

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neuropatía diabética, aunque el periodo mínimo de tratamiento es de unos 3 meses. En los casos con síntomas severos se puede usar TIOCTÁN comprimidos recubiertos cada 8 horas por 3 – 4 semanas y luego seguir con la dosis normal.

PRESENTACIONES TIOCTÁN comprimidos recubiertos con 600 mg de ácido tióctico. Cajas por 30 comprimidos. Laboratorios LIFE Casilla No. 17-001-00458 Quito, Ecuador

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TRENTAL

Pentoxifilina Comprimidos recubiertos/Solución Inyectable Agente hemoerrológico

DESCRIPCIÓN: Molécula(s)/Ingrediente(s) activo(s): Pentoxifilina. Clase terapéutica o farmacológica: Agente hemoerrológico. Formas farmacéuticas: • TENTRAL tabletas recubiertas de liberación prolongada de 400 mg. • TENTRAL Solución concentrada de 20 mg

COMPOSICIÓN: Ingrediente activo: Pentoxifilina. • Cada tableta recubierta de liberación prolongada de TRENTAL 400 mg contiene, como ingrediente activo, 400 mg de pentoxifilina. • Cada ampolla de TRENTAL 20 mg contiene, como ingrediente activo, 20mg de pentoxifilina.

INDICACIONES: Vasodilatador periférico usado en: • Enfermedad oclusiva arterial periférica (EOAP) de origen arteriosclerótico o diabético (por ejemplo, con claudicación intermitente y dolor en reposo). • Lesiones tróficas (como úlceras en los miembros inferiores y gangrena). • Enfermedad vascular cerebral. • Trastornos circulatorios oculares asociados a enfermedades vasculares degenerativas.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: Dosifica-ción: En principio, la dosificación y el modo de administración se basa en el tipo y severidad de los desórdenes circulatorios y cómo tolera el paciente el medicamento. La dosificación generalmente se basa en los siguientes lineamientos: La dosificación usual es de 400 mg de pentoxifilina de 2 a 3 veces diarias ó 600 mg de pentoxifilina dos veces al día. Las tabletas deben ser ingeridas enteras durante una comida o inmediatamente después de ella, con cantidades suficientes de líquido (aproximadamente ½ vaso). Poblaciones especiales: Niños: No se tiene experiencia con el uso del TRENTAL® en niños. Deterioro de la función hepática: En los pacientes con función hepática severamente deteriorada, es necesaria una reducción de la dosis —guiada por la tolerancia individual—. Deterioro de la función renal: En los pacientes con deterioro de la función renal (depuración de la creatinina por debajo de los 30 mL/min) puede necesitarse una reducción de la dosis en aproximadamente un 30% a un 50%, de acuerdo con la tolerancia individual. Otros: El tratamiento debe iniciarse con niveles de dosis bajas en pacientes con hipotensión o en pacientes cuya circulación es inestable, así como en pacientes que estén en riesgo particular de una reducción de la presión sanguínea (como, por ejemplo, los pacientes con enfermedad cardíaca coronaria severa o con una esteno-

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sis de los vasos sanguíneos que proveen el cerebro); en tales casos, la dosis sólo debe incrementarse gradualmente.

CONTRAINDICACIONES: No debe usarse TRENTAL®: • En pacientes con hipersensibilidad a la pentoxifilina, a otras metilxantinas o a cualquiera de los excipientes del TRENTAL®. • En pacientes con hemorragias masivas (riesgo de aumento de hemorragia). • En pacientes con hemorragia retiniana extensa (riesgo de aumento de hemorragia). ADVERTENCIAS: La eficacia de la pentoxifilina depende de la capacidad funcional vascular.

PRECAUCIONES: Ante los primeros signos de reacción anafiláctica/anafilactoide, debe suspenderse la administración TRENTAL y adicionalmente se debe informar al médico. Se requiere monitoreo particularmente cuidadoso: - En pacientes con arritmias cardíacas severas. - En pacientes con infarto de miocardio. - En pacientes hipotensos. - En pacientes con función renal deteriorada (depuración de creatinina por debajo de los 30 mL/min) - En pacientes con función hepática severamente deteriorada. - En pacientes con sangrado incrementado. Ver Contraindicaciones. - En pacientes en tratamiento concomitante con pentoxifilina y antagonistas de la vitamina K (ver Interacciones). - En pacientes en terapia concomitante con pentoxifilina y agentes antidiabéticos (ver Interacciones). - En pacientes en terapia concomitante con pentoxifilina y ciprofloxacina (ver Interacciones). - En pacientes con hemorragia cerebral. - En pacientes con retinopatía diabética proliferativa.

INTERACCIONES: Precauciones para su uso: Puede potenciarse el efecto reductor del azúcar en la sangre de la insulina o los antidiabéticos orales. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes bajo medicación para diabetes mellitus sean monitoreados cuidadosamente. En estudios postmarketing se han reportado casos de aumento de la actividad anticoagulante, en pacientes en tratamiento concomitante con pentoxifilina y antagonistas de la vitamina K. Se recomienda el monitoreo de la actividad anticoagulante en estos pacientes, cuando se inicie o se modifique la dosis de pentoxifilina. Para tomar en cuenta: El TRENTAL® puede aumentar el efecto reductor de la presión sanguínea de los agentes antihipertensores y de otros medicamentos con potencial reductor de la presión sanguínea. La administración concomitante de la pentoxifilina y la teofilina puede aumentar los niveles de la teofilina en algunos pacientes. En consecuencia, puede haber un aumento o una intensificación de las reacciones adversas de la teofilina. La administración concomitante con ciprofloxacina puede incrementar la concentración sérica de pentoxifilina en algunos pacientes. Por lo tanto, puede incrementarse o intensificarse las reacciones adversas asociadas con su co administración. EMBARAZO: No se ha adquirido experiencia suficiente con respecto al uso durante el embarazo. Por tanto, se recomienda que el TRENTAL® no se use durante el embarazo.

LACTANCIA: La pentoxifilina pasa a la leche materna en cantidades mínimas. Dado que no se ha adquirido experiencia suficiente, antes de administrar el TRENTAL® en mujeres lactantes el médico debe sopesar cuidadosamente los posibles riesgos y beneficios. MANEJAR VEHÍCULOS O REALIZAR OTRAS TAREAS RIESGOSAS: No aplicable.

REACCIONES ADVERSAS: Las siguientes reacciones se han reportado en ensayos clínicos y en postmarketing. Las frecuencias se desconocen.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

Órgano/Sistema Investigaciones

Reacción adversa Elevación de las transaminasas Disminución de la presión sanguínea (caída de la presión sanguínea) Desórdenes cardíacos Arritmia (arrítmia cardiaca), taquicardia, angina pectoris. Desórdenes del sistema Trombocitopenia (Trombopenia) sanguíneo y linfático Desórdenes del sistema Mareo, cefalea, meningitis aséptica nervioso Desórdenes Desórdenes/manifestaciones gastrointestinales, molestaia epigástrigastrointestinales ca, distensión abdominal, nausea, vómito, diarrea Desórdenes de la piel y el Prurito, eritema (enrojecimiento de tejido subcutáneo la piel), urticaria Desórdenes vasculares Sofoco, hemorragia (sangrado) Desórdenes del sistema Reacción anafiláctica, reacción anafilactoide, angioedema (ede-ma inmune angioneurítico), broncoespasmo, shock anafiláctico Desórdenes hepatobiliares Colestasis (colestasis intrahepática) Desórdenes psiquiátricos Agitación, trastornos del sueño (alteraciones del sueño) Para mayor información, comunicarse con la Dirección Médica de: SANOFI-AVENTIS Av. De los Shyris N° 3727 y Naciones Unidas Edificio Silva Nuñez, Piso 7 PBX: 593 (2) 299 4300 Fax: 593 (2) 299 4349 Casilla 17-210-0244 Quito - Ecuador

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TRIGLICOL

Tabletas Hipolipemiante (Atorvastatina)

COMPOSICIÓN: Tabletas con 20 mg. de atorvastatina Tabletas con 40 mg de atorvastatina. Atorvastatina, sal cálcica sintética, inhibidor selectivo competitivo de la HMG-Co reductasa (hidroximetil glutaril-Coenzima A reductasa). Esta enzima reduce la producción de colesterol en el hígado. INDICACIONES: Adyuvante en la dieta para el tratamiento de la hipercolesterolemia originada por altas concentraciones de lipoproteínas de baja densidad (colesterol LDL). Pacientes con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares cuando no responden bien a otras medidas profilácticas. Hiperlipidemia familiar homocigótica.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a sus componentes. Enfermedad hepática activa; elevación recurrente de las transaminasas séricas. Embarazo, lactancia. Mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos adecuados. Personas transplantadas sometidas a terapias inmunosupresoras.

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POSOLOGÍA: El paciente, antes y durante el tratamiento, deberá someterse a una dieta estricta, personal, para procurar la reducción del colesterol. Tanto las dosis de inicio como las de mantenimiento, deberán prescribirse según los niveles basales de LDL-C de cada paciente. Después de 2 o 4 semanas de tratamiento se podrá reajustar la dosis, sin sobrepasar el rango de los 80 mg diarios, según las concentraciones de lípidos del paciente. Las tomas se podrán hacer a cualquier hora del día, con o sin alimentos. REACCIONES ADVERSAS: TRIGLICOL es bien tolerado y las que se producen son leves y transitorias, como estreñimiento, flatulencia, dolor abdominal, náusea, vómito, diarrea, insomnio. INTERACCIONES: Evitar la administración concomitante con ciclosporina, eritromicina, antifúngicos azolados, derivados del ácido fíbrico.

PRESENTACIÓN: TRIGLICOL: Tabletas de 20 mg en cajas x 10. Tabletas de 40 mg en cajas x 10. LABORATORIOS ECU E-mail: info@grupoecu.com Telf.: (04) 241-3748 / 241-3745 Apartado Postal 09-01-1292 Guayaquil, Ecuador

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Nuevo

TRINOMIA

Cápsula Ácido Acetilsalicílico, Atorvastatina, Ramipril

COMPOSICIÓN: Cada cápsula de TRINOMIA contiene: Ácido Acetilsalicílico 100 mg Atorvastatina 20 mg Ramipril 5 mg o 10 mg respectivamente.

INDICACIONES: TRINOMIA se utiliza como tratamiento de sustitución en pacientes adultos adecuadamente controlados con las tres sustancias (ácido acetilsalicílico, atorvastatina y ramipril) tomadas al mismo tiempo a dosis equivalentes, para reducir el riesgo de sufrir un accidente cardiovascular, cuando el paciente ya ha sufrido un acontecimiento cardiovascular previo. PROPIEDADES: Mecanismo de acción: Véase atorvastatina, ácido acetilsalicílico y ramipril. POSOLOGÍA: Oral.

ADMINISTRACIÓN: Cambiar a ácido acetilsalicílico/atorvastatina/ramipril (100/20/5 mg; 100/20/10 mg) solo cuando los pacientes estén controlados con dosis terapéuticas equivalentes de ácido acetilsalicílico, atorvastatina y ramipril. Se iniciará el tratamiento bajo supervisión médica. Dosis de mantenimiento de ramipril: 10 mg 1 vez/día. I.R.: Clcr 60 ml/min, dosis máxima diaria de ramipril: 10 mg si Clcr está entre 30-60 ml/min, dosis máxima diaria de ramipril: 5 mg contraindicado en I.R. grave Clcr < 30 ml/min y en pacientes sometidos a hemodiálisis. I.H. Dosis máxima: diaria de ramipril: 2.5 mg. Contraindicado en I.H. grave.

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MODO DE EMPLEO: Modo de administración: Administrar por vía oral como cápsula única diaria, preferiblemente después de una comida. Tragar con algún líquido. No debe masticarse ni aplastarse antes de tragar. La cápsula no debe abrirse. El sistema de cierre garantiza las propiedades farmacológicas de los fármacos activos.

EFECTOS COLATERALES: Pirosis, náuseas, vómitos, gastralgia, diarrea, hemorragia gastrointestinal menor (microhemorragia), estreñimiento, flatulencia, dispepsia; broncoespasmo paroxístico, disnea grave, rinitis, congestión nasal, dolor faringolaríngeo, epistaxis; nasofaringitis; reacciones alérgicas; hiperglucemia, hiperpotasemia, hipotensión, hipotensión ortostática, síncope; cefalea, mareos; mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares, inflamación articular, dolor de espalda, dolor torácico, fatiga; anomalías en las pruebas de función hepática, aumento de la creatina cinasa en sangre; exantema, en especial maculopapular. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a AAS, atorvastatina, ramipril, a otros salicilatos, AINE, a cualquier otro IECA, tartrazina. Antecedentes de crisis asmática u otra reacción alérgica al ácido salicílico y otros analgésicos/antiinflamatorios no esteroideos. Úlceras intestinales y gástricas agudas. Hemofilia y otros trastornos de la coagulación. I.H. e I.R. graves. Pacientes en hemodiálisis. Insuficiencia cardíaca grave. Concomitante con metotrexato en dosis semanales a 15 mg. Con pólipos nasales asociados al asma inducido o exacerbado por el AAS. Hepatopatía activa o elevaciones persistentes no explicadas de las transaminasas séricas que excedan en 3 veces el LSN. Embarazo y la lactancia y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos fiables. Concomitante con tipranavir, ritonavir o ciclosporina, debido al riesgo de rabdomiólisis. Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o por angioedema previo con IECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Tratamientos extracorpóreos que impliquen el contacto de la sangre con superficies de carga negativa. Estenosis bilateral significativa de la arteria renal o estenosis de la arteria renal en un solo riñón funcionante. No debe administrarse ramipril a pacientes hipotensos o hemodinámicamente inestables. Niños y adolescentes < 18 años. En niños < 16 años con fiebre, gripe o varicela, existe riesgo de síndrome de Reye.

ADVERTENCIAS: Pacientes con hipersensibilidad a otros analgésicos, antiinflamatorios, antipiréticos, antirreumáticos u otros; otras alergias conocidas, asma bronquial, rinitis alérgica, inflamación de mucosas nasales (hiperplasia adenoidea) y otras enfermedades respiratorias crónicas. Antecedentes de úlceras gástricas o intestinales o hemorragia gastrointestinal. I.H. y/o I.R. Pacientes con especial riesgo de hipotensión: Con intensa activación del sistema renina-aldosterona-angiotensina, insuficiencia cardíaca transitoria o persistente tras IM, con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral, en caso de hipotensión. Deterioro de la circulación cardiovascular (vasculopatía renal, ICC, disminución del volumen, cirugía mayor, septicemia o hemorragias graves). Déficit de G6PDH. Riesgo de niveles elevados de ácido úrico. Pacientes consumidores de alcohol y/o con antecedentes de enfermedades hepáticas.

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Diagnóstico de embarazo: Interrumpir tratamiento y, si es oportuno, se iniciará un tratamiento alternativo. Los IECA aumentan la tasa de angioedema en pacientes de raza negra, en comparación con los de otras etnias. Concomitante con AINE, corticosteroides, ISRS, antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes. Con síntomas de daño hepático, trasplante renal. Vigilar niveles de potasio en pacientes de alto riesgo (I.R., < 70 años, diabetes mellitus no controlada o afecciones como deshidratación, descompensación cardíaca aguda y acidosis metabólica, o concomitante con sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio y otros principios activos que aumentan la potasemia). Riego de mialgia, miositis y miopatía, que pueden progresar a rabdomiólisis. Neumopatía intersticial. Diabetes mellitus. Angiodema, reacciones anafilácticas durante la desensibilización. Neutropenia/agranulocitosis.Tos. Insuficiencia hepática: Contraindicado en I.H. grave o activa. Precaución en I.H., realizar pruebas de función hepática antes del inicio del tratamiento y regularmente durante el mismo. Si hay aumento de transaminasas, realizar seguimiento hasta valores normales. Si persiste con un aumento superior a 3 veces el LSN, suspender el tratamiento. La dosis máxima diaria de ramipril en estos pacientes es 2.5 mg. Insuficiencia renal: Contraindicado en I.R. grave y hemodiális. Precaución en I.R. si Clcr es 60 ml/min, dosis diaria máxima de ramipril: 10 mg. Si Clcr 30-60 ml/min, dosis diaria máxima de ramipril: 5 mg. Embarazo: Contraindicado. Atorvastatina categoría X; AAS categoría D y ramipril categoría D. Lactancia: Contraindicado durante la lactancia. Atorvastatina: Contraindicada durante la lactancia. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos eran similares a las encontradas en la leche. Se desconoce si este fármaco o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Ramipril: Dado que la información acerca del uso del ramipril durante el período de lactancia no es suficiente, no se recomienda en esa situación, siendo preferibles tratamientos alternativos con unos perfiles de seguridad durante el período de lactancia mejor demostrados, en especial si se trata de un recién nacido o un prematuro. AAS: El AAS se excreta a través de la leche materna, por lo que no se recomienda su utilización durante el período de lactancia debido al riesgo de que se produzcan en el niño efectos adversos. Efectos sobre la capacidad de conducir: Debido al componente ramipril, algunos efectos adversos (síntomas de descenso de la presión arterial como mareos) pueden disminuir la capacidad de concentración y reacción del paciente y, por consiguiente, constituir un riesgo en situaciones en las que estas capacidades son importantes (p. ej., conducir un vehículo o manejar maquinaria). Esto puede suceder sobre todo cuando se cambia de otro medicamento a este, o se aumenta la dosis. Por lo tanto, no es aconsejable conducir ni manejar maquinaria durante varias horas. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Véase Contraindicaciones, advertencias, precauciones y además Véase atorvastatina, AAS, ramipril. PRESENTACIONES: TRINOMIA 5 mg: Envase conteniendo 28 cápsulas. TRINOMIA 10 mg: Envase conteniendo 28 cápsulas.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

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TROKEN

Comprimidos recubiertos Antitrombótico, Antiplaquetario (Clopidogrel)

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antitrombótico. Antiplaquetario.

FÓRMULA: Clopidrogel (como Clopidogrel BIsulfato) 75 mg. Excipientes c.s.

INDICACIONES: Disminución del riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico, infarto de miocardio (IAM) o muerte de origen vascular en pacientes con aterosclerosis documentada debido a un ataque reciente, a un infarto de miocardio reciente o arteriopatía periférica establecida.

POSOLOGÍA MEDIA DE ORIENTACIÓN EN ADULTOS: 1 comprimido recubierto por día, durante o alejado de las comidas. No es necesario ningún ajuste de las dosis en pacientes ancianos o con afecciones renales. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes de la fórmula. Sangrado patológico activo, como úlcera péptica o hemorragia intracraneal. Embarazo y Lactancia.

ADVERTENCIAS: Puede prolongarse el tiempo necesario para detener una hemorragia. En caso de cirugía médica u odontológica, si no se desea un efecto antiplaquetario durante estas intervenciones deberá suspenderse la medicación por lo menos 7 días antes. En caso de pérdida de sangre informar de inmediato al médico.

PRECAUCIONES: Utilizar con cuidado en pacientes propensos al sangrado por traumas, úlceras u otras condiciones patológicas. Precaución en pacientes con afección hepática severa (posibilidad de diátesis hemorrágica) y en aquellos con riesgo de sangrado inducido (aspirina y otros antiinflamatorios).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Aspirina: Se potencia la inhibición plaquetaria por aspirina. Antiinflamatorios no esteroides: Puede asociarse sangrado oculto gastrointestinal. Warfarina: Seguridad no establecida. Heparina: No se observaron interacciones entre ambos fármacos; no obstante, la seguridad de la asociación no ha sido establecida.

OTRAS INTERACCIONES: No se observaron con: cimetidina, fenobarbital, estrógenos, atenolol, nifedipina y combinaciones de atenolol y nifedipina, teofilina, antagonistas cálcicos, betabloqueantes, diuréticos, agentes reductores del colesterol, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antiepilépticos y tratamientos hormona-

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les de reemplazo. Inhibe la P450, por lo que pueden esperarse interferencias en el metabolismo de tamoxifeno, tolbutamida, warfarina, fenitoína, fluvastatina y varios antiinflamatorios no esteroides si se administran simultáneamente.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, FERTILIDAD: Sin evidencias de alteraciones. REACCIONES ADVERSAS: A las dosis terapéuticas el medicamento es, en general, bien tolerado. Los estudios clínicos han demostrado que su tolerancia es similar a la de la aspirina y que no depende de la edad, el sexo o la raza. La proporción de pacientes que debieron suspender el tratamiento debido a reacciones adversas fue prácticamente la misma con ambos fármacos (aproximadamente 13%).

PRINCIPALES EVENTOS ADVERSOS REPORTADOS: Trastornos gastrointestinales: Los trastornos gastrointestinales totales reportados fueron del 27,1% en relación al 29,8% de la aspirina. Los más comunes fueron: diarreas, dolor abdominal, gastritis, constipación, dispepsia, vómitos, náuseas. Raramente: úlceras pépticas, gástricas o duodenales. Trastornos sanguíneos: Si bien la incidencia de neutropenia severa durante los estudios clínicos fue muy baja, deberá considerarse el riesgo de mielotoxicidad si aparece fiebre u otro signo de infección durante el tratamiento. Otros eventos adversos reportados de manera ocasional fueron: púrpura, hemorragia gastrointestinal, hematoma, disminución de las plaquetas, epistaxis, anemia. Raramente: hemorragia intracraneal, hemartrosis, hemoptisis, hematuria, hemorragia retroperitoneal, ocular o pulmonar, trombocitopenia, agranulocitosis, granulocitopenia, leucemia, leucopenia. Trastornos del sistema nervioso: Ocasionalmente: cefaleas, mareos, palpitaciones, síncope, neuralgia, vértigo, calambres en las piernas, hipoestesia, parestesia. Trastornos cardiovasculares: Ocasionalmente: edema, insuficiencia cardíaca, hipertensión. Raramente: edema generalizado. Trastornos de piel y apéndices: La incidencia total de este tipo de trastornos fue del 15,8%. Los más comunes fueron: rash, prurito, eczemas, ulceraciones de la piel. Raramente: urticaria, erupción bullosa, eritematosa o máculopapular. Trastornos metabólicos y nutricionales: Ocasionalmente: hipercolesterolemia, gota, aumento de la urea, hiperuricemia. Trastornos músculo-esqueléticos: Ocasionalmente: artralgia, artritis, artrosis, dolor dorsal. Trastornos del aparato respiratorio: Ocasional-mente: infección de las vías respiratorias altas, disnea, rinitis, bronquitis, neumonía, sinusitis, tos. Raramente: hemotórax. Trastornos psiquiátricos: Ocasionalmente: depresión, insomnio, ansiedad. Trastornos de la vista: Ocasionalmente: cataratas, conjuntivitis. Trastornos de las vías urinarias: Ocasionalmente: infección urinaria, cistitis. Trastornos del hígado y del sistema biliar: Ocasionalmente: incremento de las enzimas hepáticas. Raramente: hiperbilirrubinemia, hígado graso, hepatitis infecciosa. Trastornos generales: Ocasionalmente: dolor de pecho, lesión accidental, fatiga, dolor, síntomas gripales, hernia, astenia. Raramente: reacciones alérgicas, necrosis isquémica. SOBREDOSIFICACIÓN: Ante la eventualidad de una sobredosificación notifique inmediatamente al médico que le indicó TROKEN o acuda a la sala de emergencia más cercana a su localidad.

PRESENTACIONES: Envases por 14 y 28 comprimidos recubiertos. Conservar al abrigo del calor (no mayor de 30°C). Información complementaria a su disposición en la Dirección Médica de Laboratorios Bagó.

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VALSARTAN 80 MG GENFAR Tabletas recubiertas 80 mg Antihipertensivo (Valsartán)

FÓRMULA CUALICUANTITATIVA: Cada TABLETA RECUBIERTA contiene: Valsartán 80,000 mg. FÓRMULA ESTRUCTURAL

FORMA FARMACÉUTICA: Tabletas recubiertas. VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

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ACCIÓN FARMACOLÓGICA: Valsartán es un antagonista del receptor de angiotensina II no péptico, que selectivamente bloquea la unión de la angiotensina II y su receptor AT1 en los tejidos como el músculo liso vascular y la glándula ad renal. En el sistema reninaangiotensina, la angiotensina I es convertida por la enzima convertidora de angiotensina (ECA) a angiotensina 11, ésta estimula a la corteza adrenal a sintetizar y secretar aldosterona, la que disminuye la excreción de sodio e incrementa la excreción de potasio. La angiotensina II actúa como vasoconstrictor en el músculo liso vascular. Valsartán al bloquear la unión de la angiotensina II al receptor AT1, produce vasodilatación y disminución de los efectos de la aldosterona. La regulación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II en la secreción de renina también es inhibida, produciendo un incremento de la renina plasmática y un consecuente incremento de las concentraciones de angiotensina plasmática; sin embargo estos efectos no neutralizan la baja de la presión sanguínea. Absorción: biodisponibilidad absoluta es aproximadamente 25% (rango de 10 al 35%). La comida disminuye el AUC y la Cmáx por aproximadamente 40 y 50% respectivamente. Distribución: Vol0 (estado de equilibrio): 17 L. Unión a las proteínas: Muy alta (95%), principalmente a la albúmina. Biotransformación: no se han identificado enzimas responsables del metabolismo del Valsartán, sin embargo no se cree que sea metabolizado por la isoenzima P450. El metabolito primario valeril-4-hidroxi-Valsartán es inactivo. Aproximadamente el 20% de la dosis de Valsartán es eliminado como metabolitos. Vida media: eliminación, aproximadamente 6 horas y 6.6 horas en pacientes con insuficiencia renal. Inicio de la acción: 2 horas en hipertensión. Tiempo para alcanzar la concentración máxima: 2 a 4 horas, 3.5 a 4 horas en pacientes con enfermedad hepática leve a moderada y 2 a 3 horas en pacientes enfermedad renal leve a moderada. Concentración máxima: 3.3 mg/L después de una dosis única de

160 mg en voluntarios sanos, 3.9 a 5.9 mg/L después de una dosis única de 160 mg en pacientes con enfermedad hepática leve a moderada y 0.8 a 1.6 mg/L después de una dosis única de 80 mg en 12 pacientes con enfermedad renal leve a severa. Duración de la acción: 24 horas en hipertensión. Eliminación: Renal: 13%. Fecal: 83%. Valsartán no es removido del plasma por hemodiálisis.

INDICACIONES: Valsartán tabletas recubiertas, está indicado en: Tratamiento de la insuficiencia cardiaca, en pacientes que sean intolerantes a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). No existe evidencia que Valsartán provea beneficio cuando es utilizado con una dosis adecuada de inhibidor de la ECA. Tratamiento de la hipertensión, usado sólo o en combinación con otros antihipertensivos. Normalmente es utilizado en pacientes en quienes el tratamiento con un diurético o un beta bloqueador no es efectivo o está asociado con efectos adversos no aceptables. Puede ser usado como agente inicial en quienes el uso de diuréticos y beta bloqueadores está contraindicado o en quienes cause serios efectos adversos. DOSIS: Dosis usual adultos: Antihipertensivo: inicialmente 80 mg o 160 mg una vez al día, cuando es usado como monoterapia en pacientes que no sean volumen depletados. Pacientes que requieren reducciones mayores, puede iniciarse con dosis más altas. Valsartán puede ser usado en el rango de dosis de 80 a 320 mg diarios, administrados una vez al día. Nota: el efecto antihipertensivo se presenta sustancialmente dentro de las 2 semanas y la reducción máxima generalmente se logra después de las 4 semanas. Si se requiere efecto antihipertensivo adicional, sobre el rango de la dosis inicial, ésta puede ser incrementada hasta un máximo de 320 mg o se puede adicionar un diurético. La adición de un diurético tiene un mayor efecto que el incrementar la dosis más allá de 80mg. Insuficiencia cardiaca (tratamiento): se recomienda iniciar con la dosis de 40 mg dos veces al día; a 80mg y 160 mg dos veces al día debe ser realizada hasta la dosis más alta, que sea tolerada por el paciente. Nota: considerar reducir la dosis, al administrar concomitantemente con un diurético. No se recomienda el uso simultáneo con inhibidores de la ECA y beta bloqueadores. Prescripción usual límite para adultos: 320 mg por día (en dosis divididas para el tratamiento de insuficiencia cardiaca). Dosis usual pediátrica: la seguridad y eficacia no han sido establecidas. Dosis usual geriátrica: ver dosis usual adultos. CONTRAINDICACIONES: Excepto en circunstancias especiales, no debe ser usado cuando exista: Hipersensibilidad al Valsartán o algún componente del producto. El riesgo/beneficio debe ser considerado cuando exista: Deshidratación (depleción de volumen o sodio, por la excesiva transpiración, vómitos, diarrea, terapia prolongada con diuréticos, diálisis, restricción de sal). Insuficiencia cardiaca (se puede presentar disminución de la presión, pero usualmente no es necesario discontinuar el medicamento debido a la continuación de hipotensión sistemática cuando se sigue la dosificación). Deterioro de la función hepática, leve a moderada, incluyendo desórdenes biliares obstructivos; o deterioro de la función hepática severa (la disminución de la eliminación de Valsartán puede incrementar el AUC y su concentración sérica máxima). Estenosis de la arteria renal, unilateral o bilateral. Deterioro de la función renal ( se puede incrementar la creatinina sérica o el nitrógeno urea sanguínea, así como pequeños incrementos en la vida media de eliminación). PRECAUCIONES: Carcinogénesis: no se ha encontrado evidencia de carcinogénesis en ratones y ratas a los que se les administró Valsartán en la

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

dieta hasta por 2 años, dosis de hasta 160 y 200 mg/kg/día respectivamente. Estas dosis representan 2.6 y 6 veces la dosis humana máxima recomendada (DHMR), respectivamente (basada en mg/m² del área de la superficie corporal, asumiendo una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg). Mutagénesis: no se detectó mutagénesis en el test de mutagenicidad bacteriana a nivel cromosómico o de genes en Salmonella y E. coli, tampoco en los test de mutación génica en células V79 de hamsters chinos, test citogenético con células ováricas de hamsters chinos y test de micronúcleos en ratas. Embarazo/reproducción: Fertilidad: no hubo deterioro en el desempeño reproductivo en ratas hembras y machos a los que se les administró dosis de hasta 200 mg/kg/día (seis veces la DHMR, basada en mg/m², asumiendo una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg). Embarazo: medicamentos que actúan directamente en el sistema renina-angiotensina, pueden causar morbilidad y mortalidad del feto y neonato cuando son administrados a una mujer embarazada durante el segundo y tercer trimestre. Valsartán debería ser discontinuado tan pronto como sea posible si se detecta que la paciente está embarazada, a menos que no se pueda utilizar otra alternativa terapéutica. En el peor caso, se deberán realizar exámenes de ultrasonido para acceder al ambiente intraamniótico. Si se observa oligohidramnios, Valsartán debe ser discontinuado a menos que se considere que salvará la vida de la madre. Los tests de diagnóstico perinatal, como el test de contracción-estrés, el test de no estrés y el test de perfil biofísico pueden ser apropiados durante la semana de aplicación durante el embarazo. Oligohidramnios puede no aparecer hasta después que el feto presente un daño irreversible y sostenido. La exposición del feto a drogas que actúan directamente en el sistema de reninaangiotensina durante el segundo y tercer trimestre pueden causar hipotensión, insuficiencia renal irreversible o reversible, anuria, hipoplasia craneal neonatal y muerte en el feto o neonato. Se ha reportado oligohidramnios materna, como resultado de la función renal fetal disminuida, y está asociada a contracturas de la pierna del feto, deformación craneofacial y desarrollo de pulmón hipoplásico. Otros efectos adversos reportados incluyen prematuridad, retardo del crecimiento intrauterino, ductus arterioso visible aunque no está claro cómo están relacionados estos efectos con la exposición a la droga. Cuando está limitada al primer trimestre, la exposición de este medicamento no parece estar asociada con estos efectos adversos. Los infantes expuestos en el útero a Valsartán, deben ser observados por hipotensión, oliguria e hipercalemia. La oliguria debe ser tratada con perfusión renal y soporte de la presión sanguínea. La diálisis o transfusión pueden ser necesarias para revertir la hipotensión y/o sustituir la función renal alterada. No se observaron efectos teratogénicos en ratones o ratas preñadas a las que se les dio dosis de hasta 600 mg/kg/ día ó en conejos a los que se les dio dosis de hasta 10mg/ kg/día. Estudios en ratas tratadas por vía oral, con dosis maternalmente tóxicas (reducción de la ganancia de peso corporal y consumo de alimentos) de 600 mg/kg/día de Valsartán durante la organogénesis, el término de la gestación y periodo de lactancia mostraron disminución significante del peso fetal, peso del cachorro, tasa de sobrevivencia de los cachorros y un ligero retardo en los acontecimientos fundamentales del desarrollo. Estudios en conejos a los que se les dio dosis maternalmente tóxicas (asociadas con mortalidad) de hasta 5 y 10 mg/kg/día resultaron en efectos fetotóxicos, como reabsorción fetal, pérdida de la camada, abortos, y disminución del peso corporal de los cachorros. No se observaron efectos adversos en ratones, ratas y conejos dándoles dosis de 600, 200 y 2 mg/kg/día respectivamente. Estas representan 9, 6 y 1 vez, respectivamente, la DHMR basada en mg/m², asumiendo una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 Kg. Categoría FDA del embarazo: C (primer trimestre) y D (segundo y tercer trimestre). Lactancia: se desconoce si Valsartán es distribuido en la leche materna. Sin embargo, es distribuido en la leche de ratas. Debido a los posibles efectos adversos, se recomienda no administrarlo a madres que están dando de lactar. Pediatría: no se dispone de información sobre la relación entre la

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edad y los efectos de Valsartán en pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia no han sido establecidas en pacientes menores de 18 años. Geriatría: el uso de Valsartán en pacientes de 65 años mayores (36.2% de pacientes en estudios clínicos), no ha demostrado problemas geriátricos específicos que limiten su utilidad en ancianos. Sin embargo, el AUC y la vida media de eliminación se incrementaron en 70 y 35%, respectivamente, cuando se comparó con los obtenidos en pacientes jóvenes. Los ancianos pueden experimentar mayor sensibilidad a los efectos de Valsartán.

ADVERTENCIAS: Consultar inmediatamente con el médico si se sospecha embarazo y/o discontinuar tan pronto sea posible si se confirma, asimismo cuando se presenten náuseas, vómitos o diarrea para prevenir la deshidratación e hipotensión. Tener cuidado cuando se maneja o se realicen actividades que requieran atención, debido a la posibilidad de vértigos.

REACCIONES ADVERSAS: Necesitan atención médica: Incidencia menos frecuente: hipercalemia, hipotensión postural, insuficiencia renal, síncope. Incidencia rara: angioedema, hipotensión (observado usualmente en pacientes sodiovolumen depletados que toman dosis altas de diuréticos), neutropenia (1.9% de incidencia). Incidencia no determinada: durante la práctica clínica se observó hepatitis, deterioro de la función renal. Necesitan atención médica sólo si ellas continúan o son molestas: Incidencia menos frecuente: dolor abdominal, artralgia, dolor de espalda, visión borrosa, tos, diarrea, vértigo, fatiga, dolor de cabeza, náuseas, infección del tracto respiratorio alto, infección viral. Incidencia no determinada: durante la práctica clínica se observó alopecia. TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS: Efectos clínicos de sobredosis: bradicardia debido a estimulación del vago. Hipotensión. Taquicardia. Tratamiento de sobredosis: es sintomático y de soporte. Valsartán no es removido por diálisis. Los pacientes en quienes se sospeche o se confirme la sobredosis intencional, deben ser remitidos a consulta psiquiátrica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Inhibidores de la ECA o beta bloqueadores: no se recomienda el uso triple simultáneo en pacientes con insuficiencia cardiaca, ya que fue asociado con resultados desfavorables en la insuficiencia cardiaca. Diuréticos: el uso simultáneo puede producir efecto hipotensivo aditivo. Sales de Litio: el uso simultáneo puede reducir el aclaramiento de Litio, monitorear los niveles de litio sérico. Medicamentos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal conteniendo potasio: el uso simultáneo puede incrementar el potasio sérico. Warfarina: el uso simultáneo puede causar un incremento (12%) en el tiempo de protrombina. CONSERVACIÓN: A temperatura no mayor a 30ºC, protegido de la luz y la humedad.

PRESENTACIONES COMERCIALES: Caja x 2 blíster x 7 tabletas recubiertas c/u. Reg. San. 04833-MAN-05-07. SAEC.GFR.16.08.0301a Para mayor información, comunicarse con la Dirección Médica de: Sanofi Av. de los Shyris N-3727 y Av. Naciones Unidas Edificio Silva Nuñez, Piso 7 PBX:593 (2): 2994300 FAX:593 (2) 299 4349 Casilla:17-210-0244 Quito_Ecuador

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VALSARTAN 160 MG GENFAR Tabletas recubiertas 160 mg Antihipertensivo (Valsartan)

FÓRMULA CUALICUANTITATIVA: Cada TABLETA RECUBIERTA contiene Valsartán 160 mg. FORMA FARMACÉUTICA: Tableta recubierta. ESTRUCTURA QUÍMICA

VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA: Valsartán es un antagonista del receptor de angiotensina II no péptico, que selectivamente bloquea la unión de la angiotensina II y su receptor AT1 en los tejidos como el músculo liso vascular y la glándula adrenal. En el sistema renina-angiotensina, la angiotensina I es convertida por la enzima convertidora de angiotensina (ECA) a angiotensina 11, ésta estimula a la corteza adrenal a sintetizar y secretar aldosterona, la que disminuye la excreción de sodio e incrementa la excreción de potasio. La angiotensina II actúa como vasoconstrictor en el músculo liso vascular. Valsartán al bloquear la unión de la angiotensina II al receptor AT1, produce vasodilatación y disminución de los efectos de la aldosterona. La regulación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II en la secreción de renina también es inhibida, produciendo un incremento de la renina plasmática y un consecuente incremento de las concentraciones de angiotensina plasmática; sin embargo estos efectos no neutralizan la baja de la presión sanguínea. Absorción: biodisponibilidad absoluta es aproximadamente 25% (rango de 10 al 35%). La comida disminuye el AUC y la Cmáx por aproximadamente 40 y 50% respectivamente. Distribución: VolD (estado de equilibrio): 17 L. Unión a las proteínas: muy alta (95%), principalmente a la albúmina. Biotransformación: no se han identificado enzimas responsables del metabolismo del Valsartán, sin embargo no se cree que sea metabolizado por la isoenzima P450. El metabolito primario valeril-4-hidroxi-Valsartán es inactivo. Aproximadamente el 20% de la dosis de Valsartán es eliminado como metabolitos. Vida media: eliminación, aproximadamente 6 horas y 6.6 horas en pacientes con insuficiencia renal. Inicio de la acción: 2 horas en hipertensión. Tiempo para alcanzar la concentración máxima: 2 a 4 horas, 3.5 a 4 horas en pacientes con enfermedad hepática leve a moderada y 2 a 3 horas en pacientes enfermedad renal leve a moderada. Concentración máxima: 3.3 mg/L después de una dosis única de 160 mg en voluntarios sanos, 3.9 a 5.9 mg/L después de una dosis única de 160 mg en pacientes con enfermedad hepática leve a moderada y 0.8 a 1.6 mg/L después de una dosis única de 80 mg en 12 pacientes con enfermedad renal leve a severa. Duración de la acción: 24 horas en hipertensión. Eliminación: Renal: 13%. Fecal: 83%. Valsartán no es removido del plasma por hemodiálisis.

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INDICACIONES: Valsartán 160 mg tabletas recubiertas GENFAR, está indicado en: Tratamiento de la insuficiencia cardiaca, en pacientes que sean intolerantes a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). No existe evidencia que valsartán provea beneficio cuando es utilizado con una dosis adecuada de inhibidor de la ECA. Tratamiento de la hipertensión, usado sólo o en combinación con otros antihipertensivos. Normalmente es utilizado en pacientes en quienes el tratamiento con un diurético o un beta bloqueador no es efectivo o está asociado con efectos adversos no aceptables. Puede ser usado como agente inicial en quienes el uso de diuréticos y beta bloqueadores está contraindicado o en quienes cause serios efectos adversos.

POSOLOGÍA: Dosis usual adultos: Antihipertensivo: inicialmente 80 mg o 160 mg una vez al día, cuando es usado como monoterapia en pacientes que no sean volumen depletados. Pacientes que requieren reducciones mayores, puede iniciarse con dosis más altas. Valsartán puede ser usado en el rango de dosis de 80 a 320 mg diarios, administrados una vez al día. Nota: el efecto antihipertensivo se presenta sustancialmente dentro de las 2 semanas y la reducción máxima generalmente se logra después de las 4 semanas. Si se requiere efecto antihipertensivo adicional, sobre el rango de la dosis inicial, ésta puede ser incrementada hasta un máximo de 320 mg o se puede adicionar un diurético. La adición de un diurético tiene un mayor efecto que el incrementar la dosis más allá de 80 mg. Insuficiencia cardiaca (tratamiento): se recomienda iniciar con la dosis de 40 mg dos veces al día; a 80 mg y 160 mg dos veces al día debe ser realizada hasta la dosis más alta, que sea tolerada por el paciente. Nota: considerar reducir la dosis, al administrar concomitantemente con un diurético. No se recomienda el uso simultáneo con inhibidores de la ECA y beta bloqueadores. Prescripción usual límite para adultos: 320 mg por día (en dosis divididas para el tratamiento de insuficiencia cardiaca). Dosis usual pediátrica: la seguridad y eficacia no han sido establecidas. Dosis usual geriátrica: ver dosis usual adultos. CONTRAINDICACIONES: Excepto en circunstancias especiales, no debe ser usado cuando exista: Hipersensibilidad al Valsartán o algún componente del producto. El riesgo/beneficio debe ser considerado cuando exista: Deshidratación (depleción de volumen o sodio, por la excesiva transpiración, vómitos, diarrea. terapia prolongada con diuréticos, diálisis, restricción de sal). Insuficiencia cardiaca (se puede presentar disminución de la presión, pero usualmente no es necesario discontinuar el medicamento debido a la continuación de hypotension sistemática cuando se sigue la dosificación). Deterioro de la función hepática, leve a moderada, incluyendo desórdenes biliares obstructivos; o deterioro de la función hepática severa (la disminución de la eliminación de Valsartán puede incrementar el AUC y su concentración sérica máxima). Estenosis de la arteria renal, unilateral o bilateral. Deterioro de la función renal (se puede incrementar la creatinina sérica o el nitrógeno úrea sanguínea, así como pequeños incrementos en la vida media de eliminación).

PRECAUCIONES: Carcinogénesis: no se ha encontrado evidencia de carcinogénesis en ratones y ratas a los que se les administró Valsartán en la dieta hasta por 2 años, dosis de hasta 160 y 200 mg/kg/día respectivamente. Estas dosis representan 2.6 y 6 veces la dosis humana máxima recomendada (DHMR), respectivamente (basada en mg/m² del área de la superficie corporal, asumiendo una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg). Mutagénesis: no se detectó mutagénesis en el test de mutageni-

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cidad bacteriana a nivel cromosómico o de genes en Salmonella y E. Coli, tampoco en los test de mutación génica en células V79 de hamsters chinos, test citogenético con células ováricas de hamsters chinos y test de micronúcleos en ratas. Embarazo/reproducción: Fertilidad: no hubo deterioro en el desempeño reproductivo en ratas hembras y machos a los que se les administró dosis de hasta 200 mg/kg/día (seis veces la DHMR, basada en mg/m², asumiendo una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg). Embarazo: medicamentos que actúan directamente en el sistema renina-angiotensina, pueden causar morbilidad y mortalidad del feto y neonato cuando son administrados a una mujer embarazada durante el segundo y tercer trimestre. Valsartán debería ser discontinuado tan pronto como sea posible si se detecta que la paciente está embarazada, a menos que no se pueda utilizar otra alternativa terapéutica. En el peor caso, se deberán realizar exámenes de ultrasonido para acceder al ambiente intraamniótico. Si se observa oligohidramnios, Valsartán debe ser discontinuado a menos que se considere que salvará la vida de la madre. Los tests de diagnóstico perinatal, como el test de contracción-estrés, el test de no estrés y el test de perfil biofísico pueden ser apropiados durante la semana de aplicación durante el embarazo. Oligohidramnios puede no aparecer hasta después que el feto presente un daño irreversible y sostenido. La exposición del feto a drogas que actúan directamente en el sistema de reninaangiotensina durante el segundo y tercer trimestre pueden causar hipotensión, insuficiencia renal irreversible o reversible, anuria, hipoplasia craneal neonatal y muerte en el feto o neonato. Se ha reportado oligohidramnios materna, como resultado de la función renal fetal disminuida, y está asociada a contracturas de la pierna del feto, deformación craneofacial y desarrollo de pulmón hipoplásico. Otros efectos adversos reportados incluyen prematuridad, retardo del crecimiento intrauterino, ductus arterioso visible aunque no está claro cómo están relacionados estos efectos con la exposición a la droga. Cuando está limitada al primer trimestre, la exposición de este medicamento no parece estar asociada con estos efectos adversos. Los infantes expuestos en el útero a Valsartán, deben ser observados por hipotensión, oliguria e hipercalemia. La oliguria debe ser tratada con perfusión renal y soporte de la presión sanguínea. La diálisis o transfusión pueden ser necesarios para revertir la hipotensión y/o sustituir la función renal alterada. No se observaron efectos teratogénicos en ratones o ratas preñadas a las que se les dio dosis de hasta 600 mg/kg/ día ó en conejos a los que se les dio dosis de hasta 10mg/ kg/día. Estudios en ratas tratadas por vía oral, con dosis maternalmente tóxicas (reducción del ganancia de peso corporal y consumo de alimentos) de 600 mg/kg/día de Valsartán durante la organogénesis, el término de la gestación y periodo de lactancia mostraron disminución significante del peso fetal, peso del cachorro, tasa de sobrevivencia de los cachorros y un ligero retardo en los acontecimientos fundamentales del desarrollo. Estudios en conejos a los que se les dio dosis maternalmente tóxicas (asociadas con mortalidad) de hasta 5 y 10 mg/kg/día resultaron en efectos fetotóxicos, como reabsorción fetal, pérdida de la camada, abortos, y disminución del peso corporal de los cachorros. No se observaron efectos adversos en ratones, ratas y conejos dándoles dosis de 600, 200 y 2 mg/kg/día respectivamente. Estas representan 9, 6 y 1 vez, respectivamente, la DHMR basada en mg/m², asumiendo una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg. Categoría FDA del embarazo: C (primer trimestre y D (segundo y tercer trimestre). Lactancia: se desconoce si Valsartán es distribuido en la leche materna. Sin embargo, es distribuido en la leche de ratas. Debido a los posibles efectos adversos, se recomienda no administrarlo a madres que están dando de lactar. Pediatría: no se dispone de información sobre la relación entre la edad y los efectos de Valsartán en pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia no han sido establecidas en pacientes menores de 18 años. Geriatría: el uso de Valsartán en pacientes de 65 años mayores (36.2% de pacientes en estudios clínicos), no ha demostrado pro-

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blemas geriátricos específicos que limiten su utilidad en ancianos. Sin embargo, el AUC y la vida media de eliminación se incrementaron en 70 y 35%, respectivamente, cuando se comparó con los obtenidos en pacientes jóvenes. Los ancianos pueden experimentar mayor sensibilidad a los efectos de Valsartán.

REACCIONES ADVERSAS: Necesitan atención médica: Incidencia menos frecuente: hipercalemia, hipotensión postural, insuficiencia renal, síncope. Incidencia rara: angioedema, hypotension (observado usualmente en pacientes sodio-volumen depletados que toman dosis altas de diuréticos), neutropenia (1.9% de incidencia). Incidencia no determinada: durante la práctica clínica se observó hepatitis, deterioro de la función renal. Necesitan atención médica sólo si ellas continúan o son molestas: Incidencia menos frecuente: dolor abdominal, artralgia, dolor de espalda, visión borrosa, tos, diarrea, vértigo, fatiga, dolor de cabeza, náuseas, infección del tracto respiratorio alto, infección viral. Incidencia no determinada: durante la práctica clínica se observó alopecia. TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS: Efectos clínicos de sobredosis: bradicardia debido a estimulación del vago. Hipotensión. Taquicardia. Tratamiento de sobredosis: es sintomático y de soporte. Valsartán no es removido por diálisis. Los pacientes en quienes se sospeche o se confirme la sobredosis intencional, deben ser remitidos a consulta psiquiátrica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Inhibidores de la ECA o beta bloqueadores: no se recomienda el uso triple simultáneo en pacientes con insuficiencia cardiaca, ya que fue asociado con resultados desfavorables en la Insuficiencia cardiaca. Diuréticos: el uso simultáneo puede producir efecto hipotensivo aditivo. Sales de litio: el uso simultáneo puede reducir el aclaramiento de Litio, monitorear los niveles de litio sérico. Medicamentos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal conteniendo potasio: el uso simultáneo puede incrementar el potasio sérico. Warfarina: el uso simultáneo puede causar un incremento (12%) en el tiempo de protrombina. CONSERVACIÓN: A temperatura no mayor a 30ºC, protegido de la luz y la humedad.

PRESENTACIÓN: Caja x 2 blíster x 7 tabletas recubiertas c/u. Reg. San. GBE-1049-05-07. SAEC.GFR.16.08.0301a Para mayor información, comunicarse con la Dirección Médica de: Sanofi Av. de los Shyris N-3727 y Av. Naciones Unidas Edificio Silva Nuñez, Piso 7 PBX:593 (2): 2994300 FAX:593 (2) 299 4349 Casilla:17-210-0244 Quito_Ecuador

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VALSARTAN 80 MG + HIDROCLOROTIAZIDA 12,5 MG Tabletas recubiertas Antihipertensivo (Valsartan Hidroclorotiazida)

FÓRMULA CUALICUANTITATIVA: Valsartán No. oficial 160,00 mg. Hidroclorotiazida USP/BP/EP 25,00 mg. FORMA FARMACÉUTICA: Tabletas recubiertas. ESTRUCTURA QUÍMICA

Valsartán - Hidroclorotiazida

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PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades Farmacodinámicas: Valsartán: Valsartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina 11 (Ang 11) con actividad por vía oral. Esta sustancia actúa de manera selectiva sobre el receptor subtipo AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina 11. Valsartán no posee ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT1 y muestra una afinidad muy superior (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. Valsartán tampoco inhibe la ECA, también conocido como quininasa 11, que transforma la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. No debe esperarse una potenciación de los efectos adversos relacionados con la bradiquinina. La incidencia de tos seca resultó significativamente menor (p<0,05) en los pacientes tratados con valsartán durante los ensayos clínicos comparativos frente a un IECA (2,6% con valsartán frente a 7,9% con el IECA). En un ensayo clínico, en el que intervinieron enfermos con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con IECA, el 19,5% y el 19,0% de los que recibieron valsartán o un diurético tiazídico respectivamente, experimentaron tos, frente al 68,5% de los tratados con el IECA (p<0,05%). Valsartán no se une ni tampoco bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos que intervienen en la regulación cardiovascular. La administración de valsartán a los enfermos hipertensos reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca. Cuando se administra una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tienen lugar en las primeras dos horas en la mayoría de pacientes y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza a las 4 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la dosis. Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial suele ocurrir entre la 2 4 semana con todas las dosis y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se observa una reducción adicional y significativa de la presión arterial. Hidroclorotiazida: El lugar de acción de los diuréticas tiazídicos es principalmente el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que en la corteza renal existe un receptor con una afi-

nidad elevada que es el lugar de unión principal para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de NaCI en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas consiste en la inhibición del sistema de cotransporte Na+ CI-, tal vez compitiendo por el lugar del ión cloruro, por lo que se afectan los mecanismos de reabsorción de los electrolitos: de manera directa aumentando la excreción de sodio y de cloruro en una magnitud aproximadamente igual, e indirectamente, por esta acción diurética, reduciendo el volumen plasmático y con aumentos consecuentes de la actividad de la renina plasmática, la secreción de aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y una disminución del potasio sérico. El enlace renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II de manera que con la administración concomitante de valsartán, la reducción de potasio sérico es menos marcada que la observada con hidroclorotiazida sola. Actualmente se desconocen los efectos beneficiosos de valsartán en combinación con hidroclorotiazida sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular Los estudios epidemiológicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Se están realizando estudios para investigar los efectos de valsartán y de valsartán combinado con hidroclorotiazida en morbididad y mortalidad cardiovascular. Propiedades Farmacocinéticas: Valsartán: La absorción del valsartán después de la administración oral tiene lugar rápidamente, si bien la cantidad absorbida es muy variable. La biodisponibilidad absoluta media de valsartán es del 23%. La cinética de eliminación de Valsartán es multiexponencial (t1/2alfa <1 h y t1/2 beta aprox. 9 h). Valsartán sigue una farmacocinética lineal en el rango de dosis estudiado. Tras administración repetida, la cinética sigue siendo lineal y la acumulación después de administrar una dosis diaria es muy escasa. Las concentraciones plasmáticas observadas en personas de ambos sexos son similares. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas sencas (9497%), principalmente a la albúmina. El volumen de distribución, en estado estacionario, es do aprox. 17 l. El aclaramiento plasmático es relativamente bajo (aprox. de 2 Uhora) comparado con el flujo sanguíneo hepático (aprox. 30 Uhora). Valsartán se elimina principalmente como compuesto inalterado en la bilis y en la orina. Con una tasa de filtración glomerular normal (120 mUmin), el aclaramiento renal representa aprox. el 30% del aclaramiento plasmático total. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de Valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo. Tras administración oral, el 83% se excreta en heces y el 13% en orina, principalmente como compuesto inalterado. Si se administra Valsartán con la comida, se reduce el área bajo la curva de la concentración plasmática (AUC) de Valsartán en un 48%, aunque, a partir de la 8ª hora post-dosis, las concentraciones plasmáticas de Valsartán en los grupos que recibieron la medicación en ayunas y con alimento son similares. Sin embargo, este descenso del AUC no se acompaña de una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico. Hidroclorotiazida: La absorción de la hidroclorotiazida es rápida (lmax de aprox. de 2 horas) después de una dosis oral, presentando las formulaciones en suspensión y en tabletas características de absorción similares. La cinética de distribución y de eliminación ha sido generalmente descrita mediante una función biexponencial, con una vida media terminal de 6 a 15 horas. El aumento de la AUC media es lineal y proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico. La cinética de la hidroclorotiazida no se modifica por la administración repetida y la acumulación es mínima cuando se administra una vez al día. El volumen aparente de distribución es de 4-8 Ukg. La hidroclorotiazida circulante se une a proteínas séricas (40-70%), principalmente a la albúmina sérica. La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en aproximadamente 1,8 · veces el nivel plasmático. Después de la administración oral, la biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida es del 60 al 80%, excretándose más del 95% de la dosis en la orina de forma inalterada. Se ha observado que la administración concomitante con comida puede tanto aumentar como disminuir la disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida en comparación con el ayuno. Estos efectos son leves y carecen de importancia clínica.

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Valsartán/Hidroclorotiazida: La disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye en aproximadamente un 30% al administrarse de manera conjunta con valsartán. La cinética de valsartán no se modifica de manera marcada con la administración concomitante de hidroclorotiazida. Esta interacción no afecta el uso combinado de valsartán e hidroclorotiazida, ya que los ensayos clínicos controlados han demostrado un evidente efecto antihipertensivo, superior al que se obtiene con cada fármaco solo o con la administración de placebo.

POBLACIONES ESPECIALES: Pacientes de edad avanzada: Algunas personas de edad avanzada muestran una exposición sistémica a valsartán algo más elevada que los sujetos jóvenes: sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tener ninguna relevancia clínica. Los limitados resultados de que se dispone sugieren que el aclaramiento sistémico de la hidroclorotiazida disminuye tanto en personas de edad avanzada sanas como hipertensas, cuando se compara con voluntarios sanos jóvenes. Alteración de la función renal: La dosis recomendada de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA no hace necesario ajustar la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 30 a 70 mUmin. No se dispone de información sobre la administración de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA en pacientes que sufran una alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mUmin) y en pacientes sometidos a diálisis. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas plasmáticas y no puede eliminarse por diálisis, mientras que la hidroclorotiazida sí. El aclaramiento renal de la hidroclorotiazida consiste en una filtración pasiva y una secreción activa en el túbulo renal. Por ello, es previsible que para un compuesto cuyo aclaramiento se efectúa casi exclusivamente por vía renal, la función renal posea un marcado efecto sobre la cinética de la hidroclorotiazida (véase Sección "Contraindicaciones"). Alteración de la función hepática: En un ensayo farmacocinético en pacientes con disfunción hepática ligera (n=6) y moderada (n=5), la exposición a valsartán prácticamente se duplica comparada con sujetos sanos. No se dispone de datos sobre el uso de valsartán en pacientes con disfunción hepática grave. La enfermedad hepática no afecta significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida, por lo que no se considera necesario disminuir la dosis. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la hipertensión esencial en aquellos pacientes que habiendo sido tratados con Valsartán en monoterapia, requieran un control adicional de la presión arterial.

POSOLOGÍA Y FORMAS DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA es una tableta recubierta al día, dosis que no debe excederse. El efecto antihipertensivo máximo de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA se observa a las 24 semanas. VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA puede administrarse independientemente de las comidas y debe administrarse con líquido. Puede utilizarse esta combinación fija tanto en pacientes de edad avanzada como en jóvenes. No se requiere ningún ajuste posológico en los pacientes con alteración de la función renal ligera a moderada (aclaramiento de creatinina mayor o igual a 30 m/min), ni en los pacientes con alteración hepática ligera a moderada y sin colestasis. No se han establecido la seguridad ni la eficacia de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA en los niños. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA y a los fármacos derivados de la sulfonamida. Embarazo y lactancia (véase sección "Embarazo y lactancia"). Alteración hepática grave, cirrosis biliar y colestasis. Anuria, alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y pacientes sometidos a diálisis. Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

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ADVERTENCIAS Y CONDICIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Alteraciones de las concentraciones séricas de electrólitos: El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros fármacos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.) deberá realizarse con precaución. Se han observado casos de hipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, por lo que se recomienda monitorizar con frecuencia los niveles séricos de potasio. El tratamiento con diuréticos tiazídicos se ha asociado con hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede conducir a una hipomagnesemia. La excreción de calcio disminuye con los diuréticos tiazídicos, lo que puede dar lugar a hipercalcemia. Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen: En los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos debe observarse si aparecen signos clínicos de desequilibrio de líquidos o electrolitos. Los signos que indican desequilibrio de líquidos o electrolitos son sequedad de boca, sed, debilidad, letargia, somnolencia, dolor muscular con el movimiento o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas y vómitos. Los enfermos con depleción grave de sodio y/o de volumen, como los que reciben dosis elevadas de diuréticos, pueden experimentar, en raras ocasiones, hipotensión sintomática después del 1rnc10 del tratamiento con VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA. Así pues, la depleción de electrolitos y/o de volumen deberá corregirse antes de iniciar el tratamiento con VALSARTAN+ HIDROCLOROTIAZIDA. Pacientes con insuficiencia cardiaca crónica grave: En pacientes en los que la función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona (p.ej. pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina se ha asociado con oliguria y/ o azoemia progresiva y en casos raros con fallo renal agudo. No se ha establecido la seguridad de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva crónica grave. Por tanto, no puede excluirse que la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona pueda estar asociada a la alteración de la función renal. VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA no debe utilizarse en estos pacientes. Estenosis de la arteria renal: No se ha establecido la seguridad de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o con estenosis en pacientes con un único riñón. Por tanto, no debe utilizarse VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA para tratar la hipertensión en estos pacientes. Transplante renal: No existe experiencia en el uso de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA en pacientes que hayan sufrido recientemente un transplante renal. Por tanto, no debe utilizarse VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA para tratar la hipertensión en estos pacientes. Hiperaldosteronismo primario: Los pacientes con aldosteronismo primario no deberían ser tratados con VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA ya que el sistema renina-angiotensina está alterado por esta enfermedad. Estenosis valvular aórtica y mitral: Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. Alteración de la función renal: No es necesario ajustar la posología en los enfermos con alteración de la función renal con un aclaramiento de creatinina mayor o igual a 30 m/min (véase sección Contraindicaciones). Alteración de la función hepática: VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática ligera a moderada sin colestasis. Además, la enfermedad hepática no altera significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida (véase sección Contraindicaciones). Lupus eritematoso sistémico: Se ha observado que los diuréticos tiazídicos exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.

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Otras alteraciones metabólicas: Los diuréticos tiazídicos pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico.

mica, reacciones similares al lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, pancreatítis, leucopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica, reacciones de hipersensibilidad, insuficiencia respiratoria incluyendo neumonitis y edema pulmonar

EFECTO SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y UTILIZAR MAQUINARIA: No se han realizado estudios sobre el efecto de este medicamento en la capacidad de conducción. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente puede aparecer mareo o fatiga.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD: Se investigó la toxicidad potencial de la combinación de Valsartán e hidroclorotiazida tras la administración oral en ratas y titís en estudios de hasta seis meses de duración y no surgieron hallazgos que excluyeran su uso a dosis terapéuticas en el hombre. Los cambios producidos por la combinación en los estudios de toxicidad crónica parecen causados probablemente por Valsartán. El órgano diana toxicológico era el riñón, siendo la reacción más marcada en titís que en ratas. La combinación dio lugar a una lesión renal (nefropatia con basofilia tubular, aumentos de la urea plasmática, la creatinina plasmática y el potasio sérico, aumentos del volumen de orina y de electrolitos urinarios desde 30 mg/ kg/día de Valsartán + 9 mg/kg/día de hidroclorotiazida en ratas y 10+3mg/kg/día en titís), probablemente debido a una hemodinamía renal alterada. Dosis elevadas de la combinación de Valsartán e hidroclorotiazida causaron disminuciones en los índices eritrocitarios (recuento de eritrocitos, hemoglobina, hematocrito, a partir de 100 + 31 mg/kg/día en ratas y 30 + 9 mg/kg/día en titís). En titís, se observó un deterioro de la mucosa gástrica (a partir de 30 + 9 mg/kg/día). La combinación también dio lugar a hiperplasia de las arteriolas aferentes renales (a 600 + 188 mg/kg/día en ratas y a partir de 30 + 9 mg/ kg/día en titís). Los efectos mencionados parecen ser debidos a los efectos farmacológicos de las dosis elevadas de Valsartán (bloqueo de la angiotensina U-inhibición inducida de la liberación de renina, con estimulación de las células productoras de renina), pero también se presentan con los inhibidores de la ECA. Parece que estos hallazgos carecen de relevancia para el uso de dosis terapéuticas de Valsartán en el hombre. La combinación de Valsartán e hidroclorotiazida no se estudió en cuanto a mutagenicidad, rotura cromosómica o carcinogénesis, puesto que no existe evidencia de interacción entre las dos sustancias. No obstante, estas pruebas se realizaron de forma separada con Valsartán e hidroclorotiazida y no mostraron evidencia de mutagenicidad, rotura cromosómica ni carcinogénesis.

REACCIONES ADVERSAS: Las experiencias adversas observadas en dos ensayos clínicos controlados en los que participaron en total 1570 pacientes, 730 de los cuales recibieron valsartán combinado Datos de laboratorio Con hidroclorotiazida, son las siguientes: Ocasionalmente: cefalea, mareos, fatiga, faringitis, infección de las vías respiratorias altas, tos, diarrea, infección vital, dolor torácico, náusea, rinitis, dispepsia, infección de las vías urinarias, dolor abdominal, micciónfrecuente, dolor de brazos, dolor de piernas, luxaciones y esguinces, visión anormal y artritis. Otras experiencias adversas con una frecuencia inferior al 1% fueron mialgia, sudoración, tinnitus y debilidad muscular. Se han observado aumentos ocasionales de los niveles séricos de ácido úrico y disminuciones ocasionales de los niveles séricos de sodio y potasio. Valsartán: Otras experiencias adversas descritas en los ensayos clínicos en los que se administró valsartán en monoterapia, independientemente de su relación causal con el medicamento en estudio, fueron: Ocasionales: artralgia; dolor de espalda, sinusitis Raras: gastroenteritis, neuralgia, astenia, conjuntivitis, epistaxis, depresión, calambres en las piernas, calambres musculares, insomnio, vértigo. Se ha descrito un caso aislado de angioedema. Se han observado elevaciones ocasionales de los valores de la función hepática en pacientes tratados con valsartán. Hidroclorotiazida: En pacientes tratados con diuréticos tiazídicos solos, incluida la hidroclorotiazida frecuentemente a dosis superiores a las que contiene VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA, se han presentado las siguientes reacciones adversas: Trastornos electrolíticos y metabólicos (véase sección "Advertencias y Condiciones especiales de empleo"). Otras: Frecuentemente: urticaria y otras formas de erupción cutánea, pérdida del apetito, ligeras náuseas y vómito, hipotensión postura! e impotencia. Raramente: fotosensibilización, estreñimiento, diarrea y molestar gastrointestinal, colestasis intrahepática o ictericia, arritmias cardiacas, cefalea, mareos o aturdimiento, trastornos del sueño, depresión, parestesias, trastornos de la visión y trombocitopenia, a veces con púrpura. Muy raramente: vasculitis necrotizante y necrólisis tóxica epidér-

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SOBREDOSIFICACIÓN: No existe ninguna experiencia de sobredosificación con VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA. El principal síntoma por sobredosificación con valsartán es una marcada hipotensión con mareo. Además, se pueden presentar los siguientes signos y síntomas debidos a una sobredosificación por hidroclorotiazida: náusea, somnolencia, hipovolemia y alteraciones electrolíticas asociadas con arritmias cardiacas y espasmos musculares. Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y gravedad de los síntomas, siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio. Deberá administrarse al paciente una cantidad suficiente de carbón activado. Si el paciente ha ingerido la dosis recientemente, deberá practicarse un lavado gástrico y si el paciente está consciente también puede considerarse la inducción del vómito. Si se produce hipotensión, colocará al paciente en posición supina y se administrarán rápidamente suplementos de sal y de volumen Valsartán no puede eliminarse por hemodiálisis debido a su fuerte unión a proteínas plasmáticas, pero la hidroclorotiazida sí puede depurarse por diálisis.

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Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones sencas de litio y de efectos tóxicos durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tiazidas. No existe experiencia con el uso concomitante de valsartán y litio. Por tanto, se recomienda el control de las concentraciones séricas de litio durante el uso conjunto. Durante la monoterapia con valsartán, no se han descrito interacciones farmacológicas clínicamente significativas con los siguientes fármacos: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida. El componente tiazídico de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA puede dar lugar a las siguientes interacciones farmacológicas: Las tiazidas potencian la acción de los derivados del curare. El uso concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (p. ej. derivados del ácido salicílico, indometacina) puede disminuir el efecto diurético y antihipertensivo del componente tiazídico de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA. Una hipovolemia concomitante puede provocar una insuficiencia renal aguda. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos con betabloqueantes puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos pueden incrementar el efecto hiperglucémico del diazóxido. Puede ser necesario reajustar la dosificación de insulina y de hipoglucemiantes orales. El efecto hipopotasémico de los diuréticos puede ser potenciado por diuréticos caliuréticos, corticosteroides, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G y derivados del ácido salicílico. La hipopotasemia o hipomagnesemia provocada por las tiazidas puede presentarse como efectos indeseados, favoreciendo la aparición de arritmias cardiacas causadas por los digitálicos. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede disminuir el efecto de los fármacos hipouricemiantes, noradrenalina y adrenalina. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol, elevar el riesgo de efectos adversos debidos a la amantadina y reducir la excreción renal de los fármacos citoróxicos (p. ej. ciclofosfamida o metotrexato), así como potenciar sus efectos mielosupresores. La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede aumentar con los fármacos anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno), aparentemente debido a una disminución de la movilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado del estómago. La administración concomitante de tetraciclinas y diuréticos tiazídicos aumenta el riesgo de incremento de la urea inducido por tetraciclinas. Probablemente esta interacción no sea aplicable a la doxiciclina. La hipotensión postural puede agravarse por el alcohol, anestésicos y sedantes. Se han descrito en la literatura casos de anemia hemolítica con el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa. La colestiramina y el colestipol disminuyen la absorción de las tiazidas. La administración de diuréticos tiazídicos con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar el aumento de los niveles séricos de calcio. El tratamiento concomitante con la ciclosporina puede elevar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones de tipo gotoso. CONSERVACIÓN: A temperatura no mayor a 30ºC, protegido de la luz, la humedad y en su empaque original.

PRESENTACIONES COMERCIALES: Caja x 2 blíster x 7 tabletas recubiertas c/u. Reg. San. GE-26-10-07. SAEC.GFR.16.08.0301a

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VALSARTAN 160 MG + HIDROCLOROTIAZIDA 12,5 MG Tabletas recubiertas Antihipertensivo (Valsartan Hidroclorotiazida)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la hipertensión esencial en aquellos pacientes que habiendo sido tratados con Valsartán en monoterapia, requieran un control adicional de la presión arterial.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades Farmacodinámicas: Valsartán: Valsartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina 11 (Ang 11) con actividad por vía oral. Esta sustancia actúa de manera selectiva sobre el receptor subtipo AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina 11. Valsartán no posee ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT1 y muestra una afinidad muy superior (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. Valsartán tampoco inhibe la ECA, también conocido como qu1ninasa 11, que transforma la Ang I en Ang 11 y degrada la bradiquinina. No debe esperarse una potenciación de los efectos adversos relacionados con la bradiquinina. La incidencia de tos seca resultó significativamente menor (p<0,05) en los pacientes tratados con valsartán durante los ensayos clínicos comparativos frente a un IECA (2,6% con valsartán frente a 7,9% con el IECA). En un ensayo clínico, en el que intervinieron enfermos con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con IECA, el 19,5% y el 19,0% de los que recibieron valsartán o un diurético tiazídico respectivamente, experimentaron tos, frente al 68,5% de los tratados con el IECA (p<0,05%). Valsartán no se une ni tampoco bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos que intervienen en la regulación cardiovascular. La administración de valsartán a los enfermos hipertensos reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca. Cuando se administra una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tienen lugar en las primeras dos horas en la mayoría de pacientes y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza a las 4 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la dosis. Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial suele ocurrir entre la 2 4 semana con todas las dosis y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se observa una reducción adicional y significativa de la presión arterial. Hidroclorotiazida: El lugar de acción de los diuréticas tiazídicos es principalmente el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que en la corteza renal existe un receptor con una afinidad elevada que es el lugar de unión principal para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de NaCI en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas consiste en la inhibición del sistema de cotransporte Na+ CI-, tal vez compitiendo por el lugar del ión cloruro, por lo que se afectan los mecanismos de reabsorción de los electrolitos: de manera directa aumentando la excreción de sodio y de cloruro en una magnitud aproximadamente igual, e indirectamente, por esta acción diurética, reduciendo el volumen plasmático y con aumentos consecuentes de la actividad de la renina plasmática, la secreción de aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y una disminución del potasio sérico. El enlace renina-aldosterona está mediado por la angiotensina 11 de manera que con la administración concomitan-

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te de valsartán, la reducción de potasio sérico es menos marcada que la observada con hidroclorotiazida sola. Actualmente se desconocen los efectos beneficiosos de valsartán en combinación con hidroclorotiazida sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular Los estudios epidemiológicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Se están realizando estudios para investigar los efectos de valsartán y de valsartán combinado con hidroclorotiazida en morbididad y mortalidad cardiovascular.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Valsartán: La absorción del valsartán después de la administración oral tiene lugar rápidamente, si bien la cantidad absorbida es muy variable. La biodisponibilidad absoluta media de valsartán es del 23%. La cinética de eliminación de Valsartán es multiexponencial (t1/2alfa <1h y t1/2 beta aprox. 9 h). Valsartán sigue una farmacocinética lineal en el rango de dosis estudiado. Tras administración repetida, la cinética sigue siendo lineal y la acumulación después de administrar una dosis diaria es muy escasa. Las concentraciones plasmáticas observadas en personas de ambos sexos son similares. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas sencas (94-97%), principalmente a la albúmina. El volumen de distribución, en estado estacionario, es do aprox. 17 l. El aclaramiento plasmático es relativamente bajo (aprox. de 2 L/hora) comparado con el flujo sanguíneo hepático (aprox. 30 L/hora). Valsartán se elimina principalmente como compuesto inalterado en la bilis y en la orina. Con una tasa de filtración glomerular normal (120 ml/min), el aclaramiento renal representa aprox. el 30% del aclaramiento plasmático total. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de Valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo. Tras administración oral, el 83% se excreta en heces y el 13% en orina, principalmente como compuesto inalterado. Si se administra Valsartán con la comida, se reduce el área bajo la curva de la concentración plasmática (AUC) de Valsartán en un 48%, aunque, a partir de la 8ª hora post-dosis. Las concentraciones plasmáticas de Valsartán en los grupos que recibieron la medicación en ayunas y con alimento son similares. Sin embargo, este descenso del AUC no se acompaña de una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico. Hidroclorotiazida: La absorción de la hidroclorotiazida es rápida (Tmáx de aprox. de 2 horas) después de una dosis oral, presentando las formulaciones en suspensión y en tabletas características de absorción similares. La cinética de distribución y de eliminación ha sido generalmente descrita mediante una función biexponencial, con una vida media terminal de 6 a 15 horas. El aumento de la AUC media es lineal y proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico. La cinética de la hidroclorotiazida no se modifica por la administración repetida y la acumulación es mínima cuando se administra una vez al día. El volumen aparente de distribución es de 4-8 L/kg. La hidroclorotiazida circulante se une a proteínas séricas (40-70%), principalmente a la albúmina sérica. La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en aproximadamente 1,8 veces el nivel plasmático. Después de la administración oral, la biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida es del 60 al 80%, excretándose más del 95% de la dosis en la orina de forma inalterada. Se ha observado que la administración concomitante con comida puede tanto aumentar como disminuir la disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida en comparación con el ayuno. Estos efectos son leves y carecen de importancia clínica. Valsartán/Hidroclorotiazida: La disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye en aproximadamente un 30% al administrarse de manera conjunta con valsartán. La cinética de valsartán no se modifica de manera marcada con la administración concomitante de hidroclorotiazida. Esta interacción no afecta el uso

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combinado de valsartán e hidroclorotiazida, ya que los ensayos clínicos controlados han demostrado un evidente efecto antihipertensivo, superior al que se obtiene con cada fármaco solo o con la administración de placebo.

POBLACIONES ESPECIALES: Pacientes de edad avanzada: Algunas personas de edad avanzada muestran una exposición sistémica a valsartán algo más elevada que los sujetos jóvenes: sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tener ninguna relevancia clínica. Los limitados resultados de que se dispone sugieren que el aclaramiento sistémico de la hidroclorotiazida disminuye tanto en personas de edad avanzada sanas como hipertensas, cuando se compara con voluntarios sanos jóvenes. Alteración de la función renal: La dosis recomendada de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA no hace necesario ajustar la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 30 a 70 mL/min. No se dispone de información sobre la administración de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA en pacientes que sufran una alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) y en pacientes sometidos a diálisis. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas plasmáticas y no puede eliminarse por diálisis, mientras que la hidroclorotiazida sí. El aclaramiento renal de la hidroclorotiazida consiste en una filtración pasiva y una secreción activa en el túbulo renal. Por ello, es previsible que para un compuesto cuyo aclaramiento se efectúa casi exclusivamente por vía renal, la función renal posea un marcado efecto sobre la cinética de la hidroclorotiazida (véase Sección "Contraindicaciones"). Alteración de la función hepática: En un ensayo farmacocinét1co en pacientes con disfunción hepática ligera (n=6) y moderada (n= 5), la exposición a valsartán prácticamente se duplica comparada con sujetos sanos. No se dispone de datos sobre el uso de valsartán en pacientes con disfunción hepática grave. La enfermedad hepática no afecta significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida, por lo que no se considera necesario disminuir la dosis.

POSOLOGÍA Y FORMAS DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA es una tableta recubierta al día, dosis que no debe excederse. El efecto antihipertensivo máximo de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIOA se observa a las 2 4 semanas. VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA puede administrarse independientemente de las comidas y debe administrarse con líquido. Puede utilizarse esta combinación fija tanto en pacientes de edad avanzada como en jóvenes. No se requiere ningún ajuste posológico en los pacientes con alteración de la función renal ligera a moderada (aclaramiento de creatinina mayor o igual a 30 ml/ min), ni en los pacientes con alteración hepática ligera a moderada y sin colestasis. No se han establecido la seguridad ni la eficacia de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA en los niños o según prescripción médica CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA. Embarazo, insuficiencia hepática severa, cirrosis biliar y colestasis, anuria, insuficiencia renal severa (depuración de creatina < 30 ml/min), hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

CONDICIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Alteraciones de las concentraciones séricas de electrólitos: El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros fármacos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.) deberá realizarse con precaución. Se han observado casos de hipopotasemia durante el tratamiento con diuréti-

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cos tiazídicos, por lo que se recomienda monitorizar con frecuencia los niveles séricos de potasio. El tratamiento con diuréticos tíazídicos se ha asociado con hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede conducir a una hipomagnesemia. La excreción de calcio disminuye con los diuréticos tiazídicos, lo que puede dar lugar a hipercalcemia. Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen: En los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos debe observarse si aparecen signos clínicos de desequilibrio de líquidos o electrolitos. Los signos que indican desequilibrio de líquidos o electrolitos son sequedad de boca, sed, debilidad, letargia, somnolencia, dolor muscular con el movimiento o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas y vómitos. Los enfermos con depleción grave de sodio y/o de volumen, como los que reciben dosis elevadas de diuréticos, pueden experimentar, en raras ocasiones, hipotensión sintomática después del 1nic10 del tratamiento con VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA. Así pues, la depleción de electrolitos y/o de volumen deberá corregirse antes de iniciar el tratamiento con VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA. Pacientes con insuficiencia cardiaca crónica rave: En pacientes en los que la función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona (p.ej. pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina se ha asociado con oliguria y/ o azoemia progresiva y en casos raros con fallo renal agudo. No se ha establecido la seguridad de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva crónica grave. Por tanto, no puede excluirse que la inhibición del sistema reninaangiotensina-aldosterona pueda estar asociada a la alteración de la función renal. VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA no debe utilizarse en estos pacientes. Estenosis de la arteria renal: No se ha establecido la seguridad de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o con estenosis en pacientes con un único riñón. Por tanto, no debe utilizarse VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA para tratar la hipertensión en estos pacientes. Trasplante renal: No existe experiencia en el uso de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA en pacientes que hayan sufrido recientemente un transplante renal. Por tanto, no debe utilizarse VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA para tratar la hipertensión en estos pacientes. Hiperaldosteronismo primario: Los pacientes con aldosteronismo primario no deberían ser tratados con VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA ya que el sistema renina-angiotensina está alterado por esta enfermedad. Estenosis valvular aórtica y mitral: Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. Alteración de la función renal: No es necesario ajustar la posología en los enfermos con alteración de la función renal con un aclaramiento de creatinina mayor o igual a 30 ml/min (véase sección Contraindicaciones). Alteración de la función hepática: VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática ligera a moderada sin colestasis. Además, la enfermedad hepática no altera significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida (véase sección Contraindicaciones), lupus eritematoso sistémico. Se ha observado que los diuréticos tiazídicos exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico. Otras alteraciones metabólicas: Los diuréticos tiazídicos pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico.

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INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: La administración concomitante de otros fármacos antihipertensivos puede aumentar el efecto antihipertensivo de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA. El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de sal que contengan potasio u otros fármacos que puedan alterar los niveles de potasio (heparina, etc.), debe realizarse con precaución y monitorizando frecuentemente los niveles séricos de potasio. Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de efectos tóxicos durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tiazidas. No existe experiencia con el uso concomitante de valsartán y litio. Por tanto, se recomienda el control de las concentraciones séricas de litio durante el uso conjunto. Durante la monoterapia con valsartán, no se han descrito interacciones farmacológicas clínicamente significativas con los siguientes fármacos: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida. El componente tiazídico de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA puede dar lugar a las siguientes interacciones farmacológicas: Las tiazidas potencian la acción de los derivados del curare. El uso concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (p. ej. derivados del ácido salicílico, indometacina) puede disminuir el efecto diurético y antihipertensivo del componente tiazídico de VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA. Una hipovolernia concomitante puede provocar una insuficiencia renal aguda. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos con betabloqueantes puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos pueden incrementar el efecto hiperglucémico del diazóxido. Puede ser necesario reajustar la dosificación de insulina y de hipoglucemiantes orales. El efecto hipopotasémico de los diuréticos puede ser potenciado por diuréticos caliuréticos, corticosteroides, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G y derivados del ácido salicílico. La hipopotasemia o hipomagnesemia provocada por las tiazidas puede presentarse como efectos indeseados, favoreciendo la aparición de arritmias cardiacas causadas por los digitálicos. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede disminuir el efecto de los fármacos hipouricemiantes, noradrenalina y adrenalina. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol, elevar el riesgo de efectos adversos debidos a la amantadina y reducir la excreción renal de los fármacos citotóxicos (p.ej. ciclofosfamida o metotrexato), así como potenciar sus efectos mielosupresores. La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede aumentar con los fármacos anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno), aparentemente debido a una disminución de la movilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado del estómago. La administración concomitante de tetraciclinas y diuréticos tiazídicos aumenta el riesgo de incremento de la urea inducido por tetraciclinas. Probablemente esta interacción no sea aplicable a la doxiciclina. La hipotensión postural puede agravarse por el alcohol, anestésicos y sedantes. Se han descrito en la literatura casos de anemia hemolítica con el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa. La colestiramina y el colestipol disminuyen la absorción de las tiazidas. La administración de diuréticos tiazídicos con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar el aumento de los niveles séricos de calcio. El tratamiento concomitante con la ciclosporina puede elevar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones de tipo gotoso.

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EMBARAZO Y LACTANCIA: Aunque no se dispone de experiencia con VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA en las mujeres embarazadas, se ha observado que la exposición intrauterino a los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), durante el segundo y tercer trimestre de gestación, provoca lesiones y muerte del feto en desarrollo. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria y la exposición intrauterina a los diuréticos tiazídicos se asocia con trombocitopenia en el feto o en el recién nacido y puede acompañarse de otras reacciones adversas observadas en adultos. Como ocurre con cualquier otro fármaco con acción directa sobre el sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRM), el tratamiento con VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA no debe aplicarse durante el embarazo. Si se detecta embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirse la terapia con VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA la antes posible. Se desconoce si valsartán se excreta en la leche materna, aunque sí se excreta en la leche de las ratas que amamantan. La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna, por lo que se desaconseja el uso de Valsartán + Hidroclorotiazida durante la lactancia (véase sección "Contraindicaciones"). REACCIONES ADVERSAS: Las experiencias adversas observadas en dos ensayos clínicos controlados en los que participaron en total 1570 pacientes, 730 de los cuales recibieron valsartán combinado con hidroclorotiazida, son las siguientes: Ocasionalmente: cefalea, mareos, fatiga, faringitis, infección de las vías respiratorias altas, tos, diarrea, infección vital, dolor torácico, náusea, rinitis, dispepsia, infección de las vías urinarias, dolor abdominal, micción frecuente, dolor de brazos, dolor de piernas, luxaciones y esguinces, visión anormal y artritis. Otras experiencias adversas con una frecuencia inferior al 1 % fueron mialgia, sudoración, tinnitus y debilidad muscular.

DATOS DE LABORATORIO: Se han observado aumentos ocasionales de los niveles sencos de ácido úrico y disminuciones ocasionales de los niveles séricos de sodio y potasio. Valsartán: Otras experiencias adversas descritas en los ensayos clínicos en los que se administró valsartán en monoterapia, independientemente de su relación causal con el medicamento en estudio, fueron: Ocasionales: artralgia; dolor de espalda, sinusitis Raras: gastroenteritis, neuralgia, astenia, conjuntivitis, epistaxis, depresión, calambres en las piernas, calambres musculares, insomnio, vértigo. Se ha descrito un caso aislado de angioedema. Se han observado elevaciones ocasionales de los valores de la función hepática en pacientes tratados con valsartán. Hidroclorotiazida: En pacientes tratados con diuréticos tiazídicos solos, incluida la hidroclorotiazida frecuentemente a dosis superiores a las que contiene VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA, se han presentado las siguientes reacciones adversas: Trastornos electrolíticos y metabólicos (véase sección "Advertencias y Condiciones especiales de empleo"). Otras: Frecuentemente: urticaria y otras formas de erupción cutánea, pérdida del apetito, ligeras náuseas y vómito, hipotensión postura! e impotencia. Raramente: fotosensibilización, estreñimiento, diarrea y molestar gastrointestinal, colestasis intrahepática o ictericia, arritmias cardiacas, cefalea, mareos o aturdimiento, trastornos del sueño, depresión, parestesias, trastornos de la visión y trombocitopenia, a veces con púrpura. Muy raramente: vasculitis necrotizante y necrólisis tóxica epidérmica, reacciones similares al lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, pancreatitis, leucopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica, reacciones de hipersensibilidad, insuficiencia respiratoria incluyendo neumonitis y edema pulmonar.

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SOBREDOSIFICACIÓN: No existe ninguna experiencia de sobredosificación con VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA. El principal síntoma por sobredosificación con valsartán es una marcada hipotensión con mareo. Además, se pueden presentar los siguientes signos y síntomas debidos a una sobredosificación por hidroclorotiazida: náusea, somnolencia, hipovolemia y alteraciones electrolíticas asociadas con arritmias cardiacas y espasmos musculares. Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y gravedad de los síntomas, siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio. Deberá administrarse al paciente una cantidad suficiente de carbón activado. Si el paciente ha ingerido la dosis recientemente, deberá practicarse un lavado gástrico y si el paciente está consciente también puede considerarse la inducción del vómito. Si se produce hipotensión, colocará al paciente en posición supina y se administrarán rápidamente suplementos de sal y de volumen. Valsartán no puede eliminarse por hemodiálisis debido a su fuerte unión a proteínas plasmáticas, pero la hidroclorotiazida sí puede depurarse por diálisis.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD: Se investigó la toxicidad potencial de la combinación de Valsartán e hidroclorotiazida tras la administración oral en ratas y titís en estudios de hasta seis meses de duración y no surgieron hallazgos que excluyeran su uso a dosis terapéuticas en el hombre. Los cambios producidos por la combinación en los estudios de toxicidad crónica parecen causados probablemente por Valsartán. El órgano diana toxicológico era el riñón, siendo la reacción más marcada en titís que en ratas. La combinación dio lugar a una lesión renal (nefropatía con basofilia tubular, aumentos de la urea plasmática, la creatinina plasmática y el potasio sérico, aumentos del volumen de orina y de electrolitos urinarios desde 30 mg/ kg/día de Valsartán + 9 mg/kg/día de hidroclorotiazida en ratas y 10 + 3 mg/kg/día en titís), probablemente debido a una hemodinamía renal alterada. Dosis elevadas de la combinación de Valsartán e hidroclorotiazida causaron disminuciones en los índices eritrocitarios (recuento de eritrocitos, hemoglobina, hematocrito, a partir de 100 + 31 mg/kg/día en ratas y 30 + 9 mg/kg/día en titís). En titís, se observó un deterioro de la mucosa gástrica (a partir de 30 + 9 mg/kg/día). La combinación también dio lugar a hiperplasia de las arteriolas aferentes renales (a 600 + 188 mg/kg/día en ratas y a partir de 30 + 9 mg/ kg/día en titis). Los efectos mencionados parecen ser debidos a los efectos farmacológicos de las dosis elevadas de Valsartán (bloqueo de la angiotensina 11-inhibición inducida de la liberación de renina, con estimulación de las células productoras de renina), pero también se presentan con los inhibidores de la ECA. Parece que estos hallazgos carecen de relevancia para el uso de dosis terapéuticas de Valsartán en el hombre. La combinación de Valsartán e hidroclorotiazida no se estudió en cuanto a mutagenicidad, rotura cromosómica o carcinogénesis, puesto que no existe evidencia de interacción entre las dos sustancias. No obstante, estas pruebas se realizaron de forma separada con Valsartán e hidroclorotiazida y no mostraron evidencia de mutagenicidad, rotura cromosómica ni carcinogénesis. PRESENTACIÓN: Caja x 2 blíster x 7 tabletas recubiertas c/u. Reg. San. GE-421-04-11. SAEC.GFR.16.08.0301a

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VALSARTÁN 160 MG + HIDROCLOROTIAZIDA 25 MG® Tabletas recubiertas Antihipertensivo (Valsartán - Hidroclorotiazida)

FÓRMULA CUALICUANTITATIVA: Valsartán No. oficial 160,00 mg. Hidroclorotiazida USP/BP/EP 25,00 mg. FORMA FARMACÉUTICA: Tabletas recubiertas. ESTRUCTURA QUÍMICA

Valsartán

Hidroclorotiazida

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas: Valsartán: Valsartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina 11 (Ang 11) con actividad por vía oral. Esta sustancia actúa de manera selectiva sobre el receptor subtipo AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina 11. Valsartán no posee ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT1 y muestra una afinidad muy superior (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. Valsartán tampoco inhibe la ECA, también conocido como quininasa II, que transforma la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. No debe esperarse una potenciación de los efectos adversos relacionados con la bradiquinina. La incidencia de tos seca resultó significativamente menor (p<0,05) en los pacientes tratados con valsartán durante los ensayos clínicos comparativos frente a un IECA (2,6% con valsartán frente a 7,9% con el IECA). En un ensayo clínico, en el que intervinieron enfermos con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con IECA, el 19,5% y el 19,0% de los que recibieron valsartán o un diurético tiazídico respectivamente, experimentaron tos, frente al 68,5% de los tratados con el IECA (p<0,05%). Valsartán no se une ni tampoco bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos que intervienen en la regulación cardiovascular. La administración de valsartán a los enfermos hipertensos reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca. Cuando se administra una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tienen lugar en las primeras dos horas en la mayoría de pacientes y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza a las 4 -6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la dosis. Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión

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arterial suele ocurrir entre la 2 -4 semana con todas las dosis y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se observa una reducción adicional y significativa de la presión arterial. Hidroclorotiazida: El lugar de acción de los diuréticas tiazídicos es principalmente el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que en la corteza renal existe un receptor con una afinidad elevada que es el lugar de unión principal para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de NaCI en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas consiste en la inhibición del sistema de cotransporte Na+ CI-, tal vez compitiendo por el lugar del ión cloruro, por lo que se afectan los mecanismos de reabsorción de los electrolitos: de manera directa aumentando la excreción de sodio y de cloruro en una magnitud aproximadamente igual, e indirectamente, por esta acción diurética, reduciendo el volumen plasmático y con aumentos consecuentes de la actividad de la renina plasmática, la secreción de aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y una disminución del potasio sérico. El enlace renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II de manera que con la administración concomitante de valsartán, la reducción de potasio sérico es menos marcada que la observada con hidroclorotiazida sola. Actualmente se desconocen los efectos beneficiosos de valsartán en combinación con hidroclorotiazida sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Los estudios epidemiológicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Se están realizando estudios para investigar los efectos de valsartán y de valsartán combinado con hidroclorotiazida en morbididad y mortalidad cardiovascular. Propiedades farmacocinéticas: Valsartán: La absorción del valsartán después de la administración oral tiene lugar rápidamente, si bien la cantidad absorbida es muy variable. La biodisponibilidad absoluta media de valsartán es del 23%. La cinética de eliminación de Valsartán es multiexponencial (t1/2alfa <1h y t1/2 beta aprox. 9 h). Valsartán sigue una farmacocinética lineal en el rango de dosis estudiado. Tras administración repetida, la cinética sigue siendo lineal y la acumulación después de administrar una dosis diaria es muy escasa. Las concentraciones plasmáticas observadas en personas de ambos sexos son similares. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina. El volumen de distribución, en estado estacionario, es do aprox. 17 l. El aclaramiento plasmático es relativamente bajo (aprox. de 2 Uhora) comparado con el flujo sanguíneo hepático (aprox. 30 Uhora). Valsartán se elimina principalmente como compuesto inalterado en la bilis y en la orina. Con una tasa de filtración glomerular normal (120 mUmin), el aclaramiento renal representa aprox. el 30% del aclaramiento plasmático total. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de Valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo. Tras administración oral, el 83% se excreta en heces y el 13% en orina, principalmente como compuesto inalterado. Si se administra Valsartán con la comida, se reduce el área bajo la curva de la concentración plasmática (AUC) de Valsartán en un 48%, aunque, a partir de la 8ª hora post-dosis, las concentraciones plasmáticas de Valsartán en los grupos que recibieron la medicación en ayunas y con alimento son similares. Sin embargo, este descenso del AUC no se acompaña de una disminución clínicamen te significativa del efecto terapéutico. Hidroclorotiazida: La absorción de la hidroclorotiazida es rápida (tmáx de aprox. de 2 horas) después de una dosis oral, presentando las formulaciones en suspensión y en tabletas características de absorción similares. La cinética de distribución y de eliminación ha sido generalmente descrita mediante una función biexponencial, con una vida media terminal de 6 a 15 horas. El aumento de la AUC media es lineal y proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico. La cinética de la hidroclorotiazida no se modifica por la administración repetida y la acumulación es mínima

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cuando se administra una vez al día. El volumen aparente de distribución es de 4-8 Ukg. La hidroclorotiazida circulante se une a proteínas séricas (40-70%), principalmente a la albúmina sérica. La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en aproximadamente 1,8 veces el nivel plasmático. Después de la administración oral, la biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida es del 60 al 80%, excretándose más del 95% de la dosis en la orina de forma inalterada. Se ha observado que la administración concomitante con comida puede tanto aumentar como disminuir la disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida en comparación con el ayuno. Estos efectos son leves y carecen de importancia clínica. Valsartán/Hidroclorotiazida: La disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye en aproximadamente un 30% al administrarse de manera conjunta con valsartán. La cinética de valsartán no se modifica de manera marcada con la administración concomitante de hidroclorotiazida. Esta interacción no afecta el uso combinado de valsartán e hidroclorotiazida, ya que los ensayos clínicos controlados han demostrado un evidente efecto antihipertensivo, superior al que se obtiene con cada fármaco solo o con la administración de placebo.

POBLACIONES ESPECIALES: Pacientes de edad avanzada: Algunas personas de edad avanzada muestran una exposición sistémica a valsartán algo más elevada que los sujetos jóvenes: sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tener ninguna relevancia clínica. Los limitados resultados de que se dispone sugieren que el aclaramiento sistémico de la hidroclorotiazida disminuye tanto en personas de edad avanzada sanas como hipertensas, cuando se compara con voluntarios sanos jóvenes. Alteración de la función renal: La dosis recomendada de VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA no hace necesario ajustar la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 30 a 70 mUmin. No se dispone de información sobre la administración de VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA en pacientes que sufran una alteración renal grave (aclaramiento de creatinina <30 m/min) y en pacientes sometidos a diálisis. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas plasmáticas y no puede eliminarse por diálisis, mientras que la hidroclorotiazida sí. El aclaramiento renal de la hidroclorotiazida consiste en una filtración pasiva y una secreción activa en el túbulo renal. Por ello, es previsible que para un compuesto cuyo aclaramiento se efectúa casi exclusivamente por vía renal, la función renal posea un marcado efecto sobre la cinética de la hidroclorotiazida (véase Sección "Contraindicaciones"). Alteración de la función hepática: En un ensayo farmacocinético en pacientes con disfunción hepática ligera (n=6) y moderada (n=5), la exposición a valsartán prácticamente se duplica comparada con sujetos sanos. No se dispone de datos sobre el uso de valsartán en pacientes con disfunción hepática grave. La enfermedad hepática no afecta significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida, por lo que no se considera necesario disminuir la dosis.

POSOLOGÍA Y FORMAS DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA es una tableta recubierta al día, dosis que no debe excederse. El efecto antihipertensivo máximo de Valsartán + HIDROCLOROTIAZIDA se observa a las 2-4 semanas. VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA puede administrarse independientemente de las comidas y debe administrarse con líquido. Puede utilizarse esta combinación fija tanto en pacientes de edad avanzada como en jóvenes.

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No se requiere ningún ajuste posológico en los pacientes con alteración de la función renal ligera a moderada (aclaramiento de creatinina mayor o igual a 30 m/min), ni en los pacientes con alteración hepática ligera a moderada y sin colestasis. No se han establecido la seguridad ni la eficacia de VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA en los niños.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA y a los fármacos derivados de la sulfonamida. Embarazo y lactancia (véase sección "Embarazo y lactancia"). Alteración hepática grave, cirrosis biliar y colestasis. Anuria, alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y pacientes sometidos a diálisis. Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

ADVERTENCIAS Y CONDICIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Alteraciones de las concentraciones séricas de electrólitos: El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros fármacos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.) deberá realizarse con precaución. Se han observado casos de hipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, por lo que se recomienda monitorizar con frecuencia los niveles séricos de potasio. El tratamiento con diuréticos tiazídicos se ha asociado con hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede conducir a una hipomagnesemia. La excreción de calcio disminuye con los diuréticos tiazídicos, lo que puede dar lugar a hipercalcemia. Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen: En los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos debe observarse si aparecen signos clínicos de desequilibrio de líquidos o electrolitos. Los signos que indican desequilibrio de líquidos o electrolitos son sequedad de boca, sed, debilidad, letargia, somnolencia, dolor muscular con el movimiento o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas y vómitos. Los enfermos con depleción grave de sodio y/o de volumen, como los que reciben dosis elevadas de diuréticos, pueden experimentar, en raras ocasiones, hipotensión sintomática después del 1mc10 del tratamiento con VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA. Así pues, la depleción de electrolitos y/o de volumen deberá corregirse antes de iniciar el tratamiento con VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA. Pacientes con insuficiencia cardiaca crónica grave: En pacientes en los que la función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona (p.ej. pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina se ha asociado con oliguria y/ o azoemia progresiva y en casos raros con fallo renal agudo. No se ha establecido la seguridad de VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva crónica grave. Por tanto, no puede excluirse que la inhibición del sistema reninaangiotensina-aldosterona pueda estar asociada a la alteración de la función renal. VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA no debe utilizarse en estos pacientes. Estenosis de la arteria renal: No se ha establecido la seguridad de VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o con estenosis en pacientes con un único riñón. Por tanto, no debe utilizarse VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA para tratar la hipertensión en estos pacientes. Transplante renal: No existe experiencia en el uso de VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA en pacientes que hayan sufrido recientemente un transplante renal. Por tanto, no debe utilizarse VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA para tratar la hipertensión en estos pacientes.

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Hiperaldosteronismo primario: Los pacientes con aldosteronismo primario no deberían ser tratados con VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA ya que el sistema renina-angiotensina está alterado por esta enfermedad. Estenosis valvular aórtica y mitral: Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. Alteración de la función renal: No es necesario ajustar la posología en los enfermos con alteración de la función renal con un aclaramiento de creatinina mayor o igual a 30 mUmin (véase sección Contraindicaciones). Alteración de la función hepática: VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática ligera a moderada sin colestasis. Además, la enfermedad hepática no altera significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida (véase sección Contraindicaciones). Lupus eritematoso sistémico: Se ha observado que los diuréticos tiazídicos exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico. Otras alteraciones metabólicas: Los diuréticos tiazídicos pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. EMBARAZO Y LACTANCIA: Aunque no se dispone de experiencia con VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA en las mujeres embarazadas, se ha observado que la exposición intrauterino a los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), durante el segundo y tercer trimestre de gestación, provoca lesiones y muerte del feto en desarrollo. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria y la exposición intrauterina a los diuréticos tiazídicos se asocia con trombocitopenia en el feto o en el recién nacido y puede acompañarse de otras reacciones adversas observadas en adultos. Como ocurre con cualquier otro fármaco con acción directa sobre el sistema reninaangiotensinaaldosterona (SRAA), el tratamiento con VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA no debe aplicarse durante el embarazo. Si se detecta embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirse la terapia con VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA la antes posible. Se desconoce si valsartán se excreta en la leche materna, aunque sí se excreta en la leche de las ratas que amamantan. La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna, por lo que se desaconseja el uso de Valsartán + Hidroclorotiazida durante la lactancia (véase sección "Contraindicaciones"). EFECTO SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y UTILIZAR MAQUINARIA: No se han realizado estudios sobre el efecto de este medicamento en la capacidad de conducción. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente puede aparecer mareo o fatiga.

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teritis, neuralgia, astenia, conjuntivitis, epistaxis, depresión, calambres en las piernas, calambres musculares, insomnio, vértigo. Se ha descrito un caso aislado de angioedema. Se han observado elevaciones ocasionales de los valores de la función hepática en pacientes tratados con valsartán. Hidroclorotiazida: En pacientes tratados con diuréticos tiazídicos solos, incluida la hidroclorotiazida frecuentemente a dosis superiores a las que contiene VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA, se han presentado las siguientes reacciones adversas: Trastornos electrolíticos y metabólicos (véase sección "Advertencias y Condiciones especiales de empleo"). Otras: Frecuentemente: urticaria y otras formas de erupción cutánea, pérdida del apetito, ligeras náuseas y vómito, hipotensión postural e impotencia. Raramente: fotosensibilización, estreñimiento, diarrea y molestar gastrointestinal, colestasis intrahepática o ictericia, arritmias cardiacas, cefalea, mareos o aturdimiento, trastornos del sueño, depresión, parestesias, trastornos de la visión y trombocitopenia, a veces con púrpura. Muy raramente: vasculitis necrotizante y necrólisis tóxica epidérmica, reacciones similares al lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, pancreatitis, leucopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica, reacciones de hipersensibilidad, insuficiencia respiratoria incluyendo neumonitis y edema pulmonar. SOBREDOSIFICACIÓN: No existe ninguna experiencia de sobredosificación con VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA. El principal síntoma por sobredosificación con valsartán es una marcada hipotensión con mareo. Además, se pueden presentar los siguientes signos y síntomas debidos a una sobredosificación por hidroclorotiazida: náusea, somnolencia, hipovolemia y alteraciones electrolíticas asociadas con arritmias cardiacas y espasmos musculares. Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y gravedad de los síntomas, siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio. Deberá administrarse al paciente una cantidad suficiente de carbón activado. Si el paciente ha ingerido la dosis recientemente, deberá practicarse un lavado gástrico y si el paciente está consciente también puede considerarse la inducción del vómito. Si se produce hipotensión, colocará al paciente en posición supina y se administrarán rápidamente suplementos de sal y de volumen. Valsartán no puede eliminarse por hemodiálisis debido a su fuerte unión a proteínas plasmáticas, pero la hidroclorotiazida sí puede depurarse por diálisis.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD: Se investigó la toxicidad potencial de la combinación de Valsartán e hidroclorotiazida tras la administración oral en ratas y litis en estudios de hasta seis meses de duración y no surgieron hallazgos que excluyeran su uso a dosis terapéuticas en el hombre. Los cambios producidos por la combinación en los estudios de toxicidad cron1ca parecen causados probablemente por Valsartán. El órgano diana toxicológico era el riñón, siendo la reacción más marcada en titís que en ratas. La combinación dio lugar a una lesión renal (nefropatía con basofilia tubular, aumentos de la urea plasmática, la creatinina plasmática y el potasio sérico, aumentos del volumen de orina y de electrolitos urinarios desde 30 mg/ kg/día de Valsartán + 9 mg/kg/día de hidroclorotiazida en ratas y 10 + 3 mg/kg/día en titís), probablemente debido a una hemodinamía renal alterada. Dosis elevadas de la combinación de Valsartán e hidroclorotiazida causaron disminuciones en los índices eritrocitarios (recuento de eritrocitos, hemoglobina, hematocrito, a partir de 100 + 31 mg/kg/día en ratas y 30 + 9 mg/kg/día en titís). En titís, se observó un deterioro de la mucosa gástrica (a partir de 30 + 9 mg/kg/día). La combinación también dio lugar a hiperplasia

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de las arteriolas aferentes renales (a 600 + 188 mg/kg/día en ratas y a partir de 30 + 9 mg/ kg/día en titís). Los efectos mencionados parecen ser debidos a los efectos farmacológicos de las dosis elevadas de Valsartán (bloqueo de la angiotensina U-inhibición inducida de la liberación de renina, con estimulación de las células productoras de renina), pero también se presentan con los inhibidores de la ECA. Parece que estos hallazgos carecen de relevancia para el uso de dosis terapéuticas de Valsartán en el hombre. La combinación de Valsartán e hidroclorotiazida no se estudió en cuanto a mutagenicidad, rotura cromosómica o carcinogénesis, puesto que no existe evidencia de interacción entre las dos sustancias. No obstante, estas ruebas se realizaron de forma separada con Valsartán e hidroclorotiazida y no mostraron evidencia de mutagenicidad, rotura cromosómica ni carcinogénesis.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: La administración concomitante de otros fármacos antihipertensivos puede aumentar el efecto antihipertensivo de VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA. El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de sal que contengan potasio u otros fármacos que puedan alterar los niveles de potasio (heparina, etc.), debe realizarse con precaución y monitorizando frecuentemente los niveles séricos de potasio. Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de efectos tóxicos durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tiazidas. No existe experiencia con el uso concomitante de valsartán y litio. Por tanto, se recomienda el control de las concentraciones séricas de litio durante el uso conjunto. Durante la monoterapia con valsartán, no se han descrito interacciones farmacológicas clínicamente significativas con los siguientes fármacos: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida. El componente tiazídico de VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA puede dar lugar a las siguientes interacciones farmacológicas: Las tiazidas potencian la acción de los derivados del curare. El uso concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (p. ej. derivados del ácido salicílico, indometacina) puede disminuir el efecto diurético y antihipertensivo del componente tiazídico de VALSARTÁN + HIDROCLOROTIAZIDA. Una hipovolemia concomitante puede provocar una insuficiencia renal aguda. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos con betabloqueantes puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos pueden incrementar el efecto hiperglucémico del diazóxido. Puede ser necesario reajustar la dosificación de insulina y de hipoglucemiantes orales. El efecto hipopotasémico de los diuréticos puede ser potenciado por diuréticos caliuréticos, corticosteroides, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G y derivados del ácido salicílico. La hipopotasemia o hipomagnesemia provocada por las tiazidas puede presentarse como efectos indeseados, favoreciendo la aparición de arritmias cardiacas causadas por los digitálicos. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede disminuir el efecto de los fármacos hipouricemiantes, noradrenalina y adrenalina. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol, elevar el riesgo de efectos adversos debidos a la amantadina y reducir la excreción renal de los fármacos citoróxicos (p. ej. ciclofosfamida o metotrexato), así como potenciar sus efectos mielosupresores. La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede aumentar con los fármacos anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno), aparentemente debido a una disminución de la movilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado del estómago.

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La administración concomitante de tetraciclinas y diuréticos tiazídicos aumenta el riesgo de incremento de la urea inducido por tetraciclinas. Probablemente esta interacción no sea aplicable a la doxiciclina. La hipotensión postural puede agravarse por el alcohol, anestésicos y sedantes. Se han descrito en la literatura casos de anemia hemolítica con el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa. La colestiramina y el colestipol disminuyen la absorción de las tiazidas. La administración de diuréticos tiazídicos con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar el aumento de los niveles séricos de calcio. El tratamiento concomitante con la ciclosporina puede elevar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones de tipo gotoso.

CONSERVACIÓN: A temperatura no mayor a 30ºC, protegido de la luz, la humedad y en su empaque original. PRESENTACIONES COMERCIALES: Caja x 2 blíster x 7 tabletas recubiertas. Reg. San. GE-14-10-07. SAEC.GFR.16.08.0301a

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VALSARTÁN MK® Cápsulas Antagonista de los Receptores de Angiotensina II (Valsartán)

COMPOSICIÓN: Cada CÁPSULA de VALSARTÁN MK® 80 mg contiene Valsartán 80 mg; excipientes c.s. Cada CÁPSULA de VALSARTÁN MK® 160 mg contiene Valsartán 160 mg; excipientes c.s.

DESCRIPCIÓN: VALSARTÁN MK® pertenece a la segunda generación de los antihipertensivos llamados Antagonista de los Receptores de Angiotensina II (ARA II). Se pueden administrar solos como monoterapia o coadministrados con otros agentes antihipertensivos. Es un derivado tetrazólico no peptídico y actúa como un antagonista de los receptores de la angiotensina II de tipo I (AT1), tiene acciones farmacológicas similares al losartán. MECANISMO DE ACCIÓN: El Valsartán es un antagonista, irreversible y específico del receptor de angiotensina II similar a sus predecesores. Bloquea los receptores AT1 localizados en la musculatura lisa de las paredes vasculares arteriales en forma selectiva, sin inhibir las enzimas del sistema Renina-AngiotensinaAldosterona, ni la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA), no afecta otros receptores de hormonas o canales iónicos involucrados en la regulación cardiovascular de la presión arterial y la homeostasis del sodio.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

INDICACIONES: VALSARTÁN MK® está indicado como tratamiento de la hipertensión arterial y en insuficiencia cardiaca congestiva.

POSOLOGÍA: Hipertensión: se recomienda iniciar con una dosis de VALSARTÁN MK® de 80 mg al día; si la respuesta no es favorable se puede incrementar hasta 160 mg al día o coadministrarlo con otro antihipertensivo. Insuficiencia cardiaca: se debe iniciar con una dosis de 40 mg cada 12 horas, que se puede incrementar de acuerdo con la respuesta del paciente hasta 80 mg y 160 mg, 2 veces al día.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad al Valsartán o alguno de sus componentes. Embarazo y lactancia. Insuficiencia hepática severa, insuficiencia renal severa, cirrosis y obstrucción biliar. En pacientes con depleción de sodio y/o volumen reducido puede presentarse hipotensión arterial; en pacientes con estenosis de la arteria renal. Precaución con el uso concomitante con diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio. Se aconseja precaución cuando se conduzca u operen máquinas.

PRECAUCIONES: Evitar su uso (o usar dosis menores) en pacientes que cursen con depleción de volumen (ésta se debe corregir primero); se debe tener precaución en casos de falla renal o estenosis aórtica/mitral significativa. Usar con cuidado en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal. En lo posible se debe evitar el uso en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, estenosis unilateral de la arteria renal, enfermedad coronaria o cardiomiopatía hipertrófica. No se ha establecido seguridad y eficacia en menores de 18 años. EVENTOS ADVERSOS: Durante la terapia con Valsartán, se han reportado los siguientes eventos adversos: Fatiga, mareo, hipotensión, hipotensión postural, hiperkalemia, diarrea, dolor abdominal, anemia, alergia, alopecia, angioedema, anorexia, ansiedad, astenia, calambres, disfunción renal (especialmente en pacientes dependientes del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona), disnea, dispepsia, flatulencia, hiperkalemia, impotencia, insomnio, mialgia, ortostatismo, parestesias, prurito, síncope, vértigo, vómito, xerostomía.

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cia y deben ser suspendidos tan pronto como sea posible, en caso de que se halla administrado durante un tiempo prolongado, se debe realizar un estricto control ginecológico y ecográfico, valorando los parámetros renales y craneales.

SOBREDOSIS: Los datos disponibles acerca de la sobredosis en humanos son limitados. Las manifestaciones más probables de sobredosis serían hipotensión y taquicardia; podría presentarse bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). En caso de que ocurriera hipotensión sintomática, se debe instaurar el tratamiento de soporte. El Valsartán no es removido del plasma por hemodiálisis.

PRESENTACIONES: VALSARTÁN MK® 80 mg, caja por 14 cápsulas de 80 mg. Reg. San. Nº 02765-MAE-08-03. VALSARTÁN MK® 160 mg, caja por 10 cápsulas de 160 mg. Reg. San. Nº GE201-06-09. Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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VALSARTÁN HCT MK® Cápsulas Antagonista de los receptores de angiotensina II Diurético Tiazídico (Valsartán/Hidroclorotiazida)

COMPOSICIÓN: Cada CÁPSULA de VALSARTÁN HCT MK® 80 mg/12,5 mg contiene Valsartán 80 mg, Hidroclorotiazida 12,5 mg; excipientes c.s. Cada CÁPSULA de VALSARTÁN HCT MK® 160 mg/12,5 mg contiene Valsartán 160 mg, Hidroclorotiazida 12,5 mg; excipientes c.s. DESCRIPCIÓN: El VALSARTÁN HCT MK® es la combinación a dosis fijas de dos compuestos con actividad antihipertensiva, el Valsartán un Antagonista no peptídico del Receptor de Angiotensina II (ARA II) y la Hidroclorotiazida un diurético tiazídico, los cuales logran un efecto antihipertensivo aditivo y una mayor disminución de la presión arterial que la esperada por la sumatoria de los efectos de ambos.

MECANISMO DE ACCIÓN: El Valsartán es un derivado tetrazólico no peptídico, que actúa como un potente Antagonista selectivo del Receptor de la Angiotensina II (ARA II) Tipo 1 (AT1); bloquea las acciones fisiológicas de la Angiotensina II, incluyendo los efectos vasoconstrictores y la secreción de aldosterona al inhibir en forma selectiva el acceso de la Angiotensina II al receptor AT1 en

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los tejidos, incluyendo el músculo liso vascular y la corteza adrenal, independiente de la vía de síntesis de la angiotensina-II. Una consecuencia benéfica es la ausencia de efectos adversos como la tos, presente con algunos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. La Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico (benzotiadiazina), no es claro el mecanismo mediante el cual presentan su efecto antihipertensivo. Las tiazidas son diuréticos moderadamente potentes, reducen el volumen plasmático y la reabsorción de electrolitos desde el túbulo renal, incrementando la excreción en cantidades similares de sodio, cloro y agua, actúan principalmente al inicio del túbulo distal. Por su acción se incrementa el potasio y el magnesio, y la excreción de calcio esta reducida. También se reduce la actividad de la anhidrasa carbónica y la excreción del bicarbonato de sodio se incrementa pero este efecto es generalmente pequeño comparado con el efecto en la excreción de cloro y no altera apreciablemente el pH de la orina. El efecto antihipertensivo probablemente es debido a la reducción en la resistencia vascular periférica, también incrementa el efecto de otros antihipertensivos. Incrementa la actividad de la renina plasmática y de la secreción de aldosterona, con un aumento en la pérdida urinaria de potasio y bicarbonato con la disminución en el potasio sérico. Probablemente la administración conjunta de Valsartán tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos, mediante el bloqueo del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona.

INDICACIONES: El VALSARTÁN HCT MK® está indicado para el tratamiento de la hipertensión en los pacientes cuya presión arterial no logra controlarse adecuadamente con monoterapia. Esta combinación de dosis fija debe emplearse como terapia de segunda línea.

POSOLOGÍA: Adultos: La dosis usual de VALSARTÁN HCT MK® recomendada es de 80 mg/12,5 mg a 160 mg/12,5 mg, una vez al día, en los pacientes que no están depletados de volumen. La administración previa a los alimentos garantizará una mejor biodisponibilidad del medicamento. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento. Embarazo, lactancia. Insuficiencia hepática severa; cirrosis biliar y colestasis. Anuria; insuficiencia renal severa (depuración de creatinina menor a 30 ml/min); hipopotasemia refractaria; hiponatremia; hipercalcemia e hiperuricemia sintomática. Se aconseja cautela cuando se conduzca u operen máquinas o vehículos.

PRECAUCIONES: El VALSARTÁN HCT MK® debe ser utilizado con precaución en pacientes con estenosis de la arteria renal. El uso simultáneo con diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio, debe ser controlado estrictamente. La seguridad y la eficacia no han sido establecidas en menores de 18 años. No se debe utilizar en pacientes diabéticos. En pacientes con depleción de sodio y/o volumen reducido se puede presentarse hipotensión; se debe tener precaución en pacientes con estenosis de la arteria renal, insuficiencia renal severa, en pacientes con cirrosis biliar o colestasis. No se debe tomar Valsartán si el paciente va a conducir vehículos, manipular maquinaria o realizar actividades que requieran ánimo vigilante.

EVENTOS ADVERSOS: Durante el tratamiento con Valsartán se han descrito los siguientes eventos adversos: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema, vasculitis, edema pulmonar, pancreatitis, discrasias sanguíneas, arritmias cardiacas, elevación de las bilirrubinas y las transaminasas, vértigo, mareo, fatiga y cefalea. Adicionalmente por el componente tiazídico se han reportado hipocalcemia, hiperuricemia, elevación de los lípidos e hiperglucemia.

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INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Aumento del efecto/tóxico: La cimetidina puede aumentar los niveles de Valsartán en sangre. El riesgo de presentar hiperkalemia puede aumentarse con los suplementos o las sales de potasio, el cotrimoxazol, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los diuréticos ahorradores de potasio, (amilorida, espironolactona, triamterene). Disminución del efecto: Los inductores de la CYP2C8/9 (fenobarbital, ketoconazol, troleandromicina y sulfafenazol) pueden disminuir los efectos y los niveles de Valsartán. Interacciones alimentarias: La presencia de alimentos interfiere o disminuye la tasa de absorción (hasta en un 35%). Se debe evitar el consumo de productos derivados del dong quai, (actividad estrogénica), la efedra, el yohimbé, el gingseng (estos pueden empeorar hipertensión) y el ajo (puede aumentar efecto antihipertensivo). Cuando se administra la Hidroclorotiazida con otros diuréticos o antihipertensivos, se observan efectos aditivos, lo cual es aprovechado para aumentar su efectividad. Sin embargo, también pueden producirse hipotensión ortostática, por lo que es necesario ajustar las dosis adecuadamente a las necesidades de cada paciente. El uso concomitante de Hidroclorotiazida con amilorida, espironolactona o triamterene puede reducir el riesgo de una hipokalemia, debido a sus efectos ahorradores de potasio. El uso de estos fármacos puede ser una alternativa a los suplementos de potasio que se recomiendan a los pacientes tratados con diuréticos. Los efectos sobre el balance electrolítico inducidos por la Hidroclorotiazida pueden predisponer a una mayor toxicidad por fármacos como los digitálicos o el trióxido de arsénico, siendo mayor el riesgo del desarrollo de arritmias, que pueden llegar a ser fatales. Se recomienda monitorizar los electrolitos y corregir cualquier desequilibrio cuando se inicie un tratamiento con digoxina o trióxido de arsénico. Igualmente, la hipokalemia puede potenciar el bloqueo neuromuscular inducido por fármacos bloqueadores neuromusculares. El riesgo de una hipokalemia inducida por Hidroclorotiazida es mayor si se administra concomitantemente con otros fármacos que también reducen los niveles plasmáticos de potasio como son los corticoides, la corticotropina o la anfotericina B. Se recomienda en estos casos monitorizar los niveles de potasio y la función cardiaca, añadiendo si fuera necesario suplementos de potasio. Igualmente, se deben normalizar los niveles de potasio en caso de administrar dofetilida, cuya depuración es reducida por la Hidroclorotiazida, con el correspondiente riesgo de Torsades de Pointes. Los diuréticos tiazídicos reducen la excreción renal de litio, por lo que puede aumentar la toxicidad de este antidepresivo. Aunque a veces se utilizan los diuréticos para contrarrestar la poliuria que ocasiona el litio, se deben monitorizar los niveles plasmáticos del mismo y reajustar las dosis cuando se añade el diurético. Los diuréticos tiazídicos reducen la sensibilidad a la insulina aumentando la intolerancia a la glucosa y la hiperglucemia. Por este motivo, la hidroclorotiazida presenta interacciones con todos los antidiabéticos, ya sean orales o insulínicos, con la correspondiente pérdida del control de la diabetes. Por este motivo, los pacientes con diabetes que inicien un tratamiento con Hidroclorotiazida deberán monitorizar cuidadosamente sus niveles de glucosa en sangre y ajustar de manera adecuada las dosis de antidiabéticos. La hipovolemia inducida por la Hidroclorotiazida podría incrementar la concentración de los agentes procoagulantes de la sangre. Sin embargo, tales efectos no han sido observados hasta la fecha. Se ha comunicado un aumento de las concentraciones plasmáticas de amantadina con efectos tóxicos en pacientes tratados con un diurético a base de Hidroclorotiazida más triamterene, aunque se desconoce a cual de los dos fármacos hay que atribuir esta interacción. Por lo tanto, se recomienda precaución si se administran concomitantemente amantadina e Hidroclorotiazida. La inhibición de la síntesis renal de prostaglandinas producida por los fármacos antiinflamatorios no esteroí-dicos, puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de la

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Hidroclorotiazida. También puede aumentar el riesgo de una insuficiencia renal, al reducirse el flujo sanguíneo renal. Se recomienda una cuidadosa vigilancia de estos pacientes para comprobar cualquier cambio de la efectividad del tratamiento diurético o cualquier síntoma de deterioro renal. La colesteramina es capaz de fijar los fármacos de caracter ácido como la Hidroclorotiazida, reduciendo su absorción gastrointestinal y su eficacia. Se recomienda administrar las tiazidas al menos 4 horas antes de la colestiramina. Lo mismo ocurre con el colestipol, aunque en menor grado, por lo que se recomienda administrar las tiazidas al menos 2 horas antes. Los diuréticos tiazidicos, incluyendo la Hidroclorotiazida pueden incrementar los efectos fotosensibilizantes de algunos fármacos como la griseofulvina, las fenotiazinas, las sulfonamidas y sulfonilureas, las tetraciclinas, los retinoides y los agentes utilizados en la terapia fotodinámica.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Categoría C: (Primer trimestre) Estudios en animales han mostrado un efecto adverso sobre el feto y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sin embargo los beneficios permiten utilizar el fármaco a pesar de sus riesgos potenciales. Categoría D: (Segundo y tercer trimestre) Existe evidencia de riesgo fetal humano, basados en información de reacciones adversas de estudios o experiencias de investigación clínica o de postcomercialización en humanos, pero beneficios potenciales de su uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a pesar de los riesgos potenciales. El Valsartán está contraindicado durante el embarazo y la lactancia y deben ser suspendidos tan pronto como sea posible, en caso de que se halla administrado durante un tiempo prolongado, se debe realizar un estricto control ginecológico y ecográfico, valorando los parámetros renales y craneales. SOBREDOSIS: Valsartán – Hidroclorotiazida: Se dispone de datos limitados con relación a la sobredosis en humanos. Las manifestaciones más probables de la sobredosis serían hipotensión y taquicardia; podría presentarse bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Se han reportado depresión del nivel de consciencia, colapso circulatorio y shock. Si se presentara hipotensión sintomática, se debe instaurar el tratamiento de soporte. El Valsartán no es removido del plasma por la diálisis. El grado de remoción de la Hidroclorotiazida por la hemodiálisis no ha sido establecido. Los signos y síntomas más comunes observados en pacientes son los causados por depleción de electrolitos (hipokalemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación como consecuencia de diuresis excesiva. Si también se ha administrado digital, la hipokalemia puede acentuar las arritmias cardiacas. RECOMENDACIONES GENERALES: Almacenar en un lugar seco a temperatura menor a 30ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños. Medicamento de venta con fórmula médica. No usar este producto una vez pasada la fecha de vencimiento o caducidad.

PRESENTACIONES: VALSARTÁN HCT MK® 80 mg/12,5 mg, Caja por 14 cápsulas. Reg. San. Nº 03530-MAE-04-05. VALSARTÁN HCT MK® 160 mg/12,5 mg, caja por 20 cápsulas. Reg. San. Nº GE-217-07-09. Versión 28/03/2017.

MK Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 1 800 523339 E-mail: divisionmedica@tecnoquimicas.com Guayaquil - Ecuador www.tecnoquimicas.com

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VASODIL® Tabletas Calcio antagonista

COMPOSICIÓN: VASODIL® 5. Cada tableta contiene 5 mg de besilato de amlodipina. VASODIL® 10. Cada tableta contiene 10 mg de besilato de amlodipina.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: La amlodipina es un bloqueador de los canales lentos de calcio, inhibe el ingreso de calcio al músculo liso vascular y cardiaco. La acción de la amlodipina en la hipertensión arterial se explica por su efecto vasodilatador, en tanto que en la angina se explica por disminución de la resistencia vascular periférica por vasodilatación arteriolar lo que conlleva a reducir el consumo y requerimientos de oxígeno del músculo cardíaco. La amlodipina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, presenta una alta ligadura a las proteínas plasmáticas y una vida media prolongada. La amlodipina es metabolizada en el hígado y se elimina por la orina.

INDICACIONES: VASODIL® está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial, puede administrarse solo o en combinación con otros antihipertensivos. VASODIL® está indicado en el tratamiento de la enfermedad arterial coronaria: angina crónica estable y angina vasospástica, se puede administrar solo o con otras drogas antianginosas; y en pacientes con enfermedad arterial coronaria angiográficamente demostrada. CONTRAINDICACIONES: En pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la amlodipina.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: En pacientes con enfermedad arterial coronaria severa puede presentarse angina y/o infarto agudo de miocardio cuando se inicia el tratamiento o cuando se ajusta la dosis de amlodipina. Debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción hepática. No es necesario ajustar la dosis en casos de disfunción renal y en pacientes ancianos. EMBARAZO: Es categoría C, la amlodipina puede administrarse solo si el beneficio para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

LACTANCIA: No se conoce si la amlodipina se elimina por la leche materna, por lo tanto debe evaluarse si suspender la lactancia o la droga, considerando la importancia de la droga para la madre. REACCIONES ADVERSAS: La amlodipina es bien tolerada. Sin embargo, eventualmente se ha reportado: cefalea, edema, fatiga, náusea, dolor abdominal, rubor facial, palpitaciones y mareo. Al igual que otros bloqueadores de canales de calcio, ocasionalmente se ha reportado: infarto de miocardio y arritmias. SOBREDOSIS: Las manifestaciones de una sobredosis suelen ser vasodilatación periférica con disminución de la presión arterial, en estos casos puede ser de utilidad el lavado gástrico y las medidas de soporte de las funciones vitales. La administración de gluconato de calcio ayuda a corregir el bloqueo de los canales de calcio.

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POSOLOGÍA: Hipertensión: VASODIL® 5 mg por día como dosis inicial y se puede aumentar la dosis hasta 10 mg/día según las necesidades del paciente. Se recomienda la dosis más baja en ancianos, en casos de disfunción hepática o cuando se administre la droga en combinación con otros antihipertensivos. Se debe ajustar la dosis según la necesidad de cada paciente, luego de 1 o 2 semanas. Angina crónica estable y angina vasospástica: VASODIL® 5 a 10 mg una vez al día, la dosis más baja se administrará a pacientes ancianos y con disfunción hepática. Enfermedad arterial coronaria. VASODIL® 5 a 10 mg una vez al día. PRESENTACIONES COMERCIALES: VASODIL® 5 mg. Caja por 10 tabletas. VASODIL® 10 mg. Caja por 10 tabletas.

PHARMABRAND S.A. Veintimilla E9-26 y Leonidas Plaza, Edificio UZIEL, Piso 7, oficina 704-A Teléfono: (593-2) 3822480 dmedica@pharmabrand.com.ec www.pharmabrand.com.ec Quito-Ecuador

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VASTAREL MR®

Trimetazidina 35 mg Comprimidos de liberación modificada VASTAREL MR tiene una estructura química original, que le confiere propiedades antiisquémicas y protectoras del miocardio únicas, lo que lo diferencia de todas las drogas antianginosas convencionales. INDICACIONES: Tratamiento profiláctico de la angina de pecho.

PROPIEDADES: Al preservar el metabolismo energético en las células expuestas a una isquemia, la Trimetazidina evita la reducción en los niveles de ATP intracelular, garantizando por lo tanto el apropiado funcionamiento de las bombas iónicas y el flujo de sodio y potasio a través de la membrana, al mismo tiempo que mantiene la homeostasis celular. Esto es logrado gracias a un efecto metabólico sobre un paso fundamental del metabolismo cardiaco: la betaoxidación, lo cual es posible por la inhibición selectiva de la enzima 3 cetoacil CoA tiolasa de cadena larga (3CAT), generando así reducción de la oxidación de los ácidos grasos y estimulación de la oxidación de la glucosa. La Trimetazidina propicia el mantenimiento del metabolismo energético del corazón, disminuye la acidosis intracelular y las alteraciones de los flujos iónicos transmembranosos provocados por la isquemia, reduce la migración e infiltración de neutrofilos polinucleares al tejido cardiaco isquémico y reperfundido (también reduce el tamaño del infarto experimental) y su acción tiene lugar sin que exista ningún efecto hemodinámico directo. Los estudios controlados en enfermos con angina de pecho han revelado que VASTAREL MR: Aumenta la reserva coronaria, es decir el tiempo hasta la aparición de trastornos isquémicos relacionados con el esfuerzo. Disminuye la frecuencia de los episodios de angina de manera significativa. Reduce el consumo de nitroglicerina de forma significativa. Limita los cambios bruscos de la presión arterial relacionados con el esfuerzo sin provocar variaciones significativas de la frecuencia cardiaca. El efecto antiisquémico de VASTAREL MR y la actividad antianginosa se mantienen a las 12 horas de la dosificación.

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FARMACOCINÉTICA: Después de la administración oral la concentración máxima es observada, en promedio, 5 horas después de la toma del comprimido. La concentración plasmática durante las 24 horas se mantiene en valores superiores o iguales a 75% de la concentración máxima durante 11 horas. El estado de equilibrio es alcanzado a más tardar al cabo de 60 horas. Las características farmacocinéticas de VASTAREL MR no se ven modificadas por los alimentos. La fijación a las proteínas es baja: las mediciones in vitro dan un valor de 16%. La Trimetazidina es eliminada fundamentalmente por la orina, principalmente en forma no modificada. La vida media de excreción de VASTAREL MR es en promedio de 7 horas en jóvenes voluntarios sanos y de 12 horas en mayores de 65 años de edad. La depuración de la Trimetazidina es esencialmente renal, la cual se correlaciona directamente con el clearance de creatinina y en menor medida con la depuración hepática, los cuales se ven reducidos con la edad. En un estudio clínico realizado en sujetos de edad avanzada utilizando 2 comprimidos al día, administrados en 2 dosis, se comprobó que el aumento de la exposición plasmática no se acompaña de reacciones adversas especiales y no justifica cambio de la posología. PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a alguno de sus componentes. No utilizar durante embarazo y Lactancia. No se recomienda el uso de VASTAREL MR en pacientes con insuficiencia renal y clearance de creatinina <15 ml/min. Tampoco se aconseja su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave pues no existe ningún estudio específico. Este medicamento no es un tratamiento curativo de la angina de pecho. Tampoco está indicado como tratamiento inicial de la angina inestable o del infarto de miocardio, ni en el período prehospitalario, ni durante los primeros días de hospitalización. En caso de producirse una crisis anginosa, deberá realizarse una nueva evaluación de la arteriopatía coronaria y estudiarse una posible adaptación del tratamiento (tratamiento farmacológico y eventualmente revascularización). La trimetazidina puede agravar los síntomas parkinsonianos o inducir síntomas parkinsonianos (temblores, acinesia, hipertonía), que conviene investigar, sobre todo en los sujetos de edad. La aparición de caídas puede estar relacionada con una hipotensión arterial o una inestabilidad postural. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Los estudios con VASTAREL MR no han revelado ninguna interacción medicamentosa, en particular entre los ancianos.

EFECTOS ADVERSOS: Aunque se han observado muy ocasionalmente, se han descrito los siguientes posibles efectos: • Efectos gastrointestinales: gastralgias, dispepsia, diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos. • Efectos generales: astenia. • Efectos sobre el sistema nervioso: cefáleas, vértigos, alteraciones del sueño (insomnio, somnolencia), agravación de síntomas parkinsonianos reversibles al interrumpir el tratamiento. • Efectos cutáneos: rush, prurito, urticaria, angioedema o edema de Quincke, PEGA (pustulosis exantemática generalizada aguda). Estos efectos se producen en plazos variables, de algunas horas a varios días. • Efectos cardiovasculares: hipotensión ortostática, que puede asociarse con mareos, vértigos o caídas, particularmente en los pacientes de edad que reciben tratamiento antihipertensivo, palpitaciones, extrasístoles, taquicardia. POSOLOGÍA: VASTAREL MR: Vía oral, un comprimido por la mañana con el desayuno y otro por la noche con la cena. El beneficio del tratamiento debe ser evaluado nuevamente después de tres meses y la trimetazidina debe suspenderse en ausencia de respuesta. Este medicamento no debe administrarse a los niños y a los adolescentes debido a la ausencia de datos de seguridad y de eficacia. PRESENTACIÓN: Caja por 30 comprimidos.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

LES LABORATOIRES SERVIER Av. República del Salvador No. 734 y Portugal Telf.: 225-2522 225-2523 Fax: 226-7378 E-mail: servierecu@hotmail.com Distribuidor exclusivo: QUIFATEX, S.A. Quito, Ecuador

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VEDIPAL®

Diosmina + hesperidina Comprimidos

COMPOSICIÓN: Cada comprimido recubierto contiene diosmina 450 mg más hesperidina 50 mg. Cada comprimido contiene 900 mg de diosmina más hesperidina 100 mg.

DESCRIPCIÓN Y MECANISMO DE ACCIÓN: VEDIPAL® está constituído por la asociación de una fracción purificada y micronizada de una molécula flavonoide llamada diosmina (90%), más otros flavonoides que en conjunto se denominan hesperidina (10%). El tamaño de las partículas micronizadas es menor a 2 micrones (µm), lo que facilita significativamente la absorción intestinal de la sustancia activa y hace que el efecto terapéutico sea más rápido y eficaz. La hesperidina se extrae de la planta Rutaceae aurantieae (una variedad de naranja), en tanto que la diosmina se produce de modo sintético. Las dos inducen un efecto flebotrópico, que consiste en el aumento del tono de la pared venosa vascular, atribuido al aumento de la afinidad de los receptores α1 y α2 adrenérgicos ubicados en la membrana de las células musculares lisas de la capa media de esta pared. Mediante este mecanismo, VEDIPAL® mejora el retorno de la sangre venosa hacia el corazón, reduce el estancamiento de la sangre en las várices, así como la producción de los edemas y cambios cutáneos tróficos asociados a la insuficiencia venosa. Adicionalmente mejora el drenaje linfático de los tejidos, por acción directa sobre las paredes de estos vasos, que aumenta la frecuencia e intensidad de sus contracciones. Como consecuencia de lo anterior reduce la permeabilidad capilar y la extravasación de líquido hacia los tejidos blandos. Por otro lado, VEDIPAL® ejerce un efecto antiinflamatorio mediado por la reducción de la liberación de radicales libres y otros factores proinflamatorios por parte del endotelio venoso, asociados con el empeoramiento del daño de la pared de las venas lesionadas y de sus manifestaciones (edema, dolor, pigmentación y descamación cutáneas). Farmacocinética: VEDIPAL® se absorbe por vía oral en forma rápida y completa. Actúa desde la primera hora y su acción se prolonga por 24 horas. Se distribuye en forma homogénea por todos los tejidos. La vida media de eliminación es de 11 horas, y la excreción se realiza principalmente por la vía fecal (80 %); la eliminación urinaria representa alrededor del 14 % de la dosis administrada.

INDICACIONES: • Tratamiento de la insuficiencia venosa (várices) y de la flebitis de los miembros inferiores. La administración de esta asociación a pacientes portadores de insuficiencia venosa crónica alivia el dolor, las parestesias, el edema de los miembros inferiores, los trastornos de la piel, incluyendo la hiperpigmentación y las úlceras venosas, además de acortar el tiempo de su cicatrización. • Tratamiento de los síntomas funcionales asociados a las hemorroides y a las crisis hemorroidales. En las crisis hemo-

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rroidales agudas la mejoría es significativa a partir del 2° día de tratamiento, y se manifiesta por el alivio del sangrado, dolor, secreción inflamatoria y tenesmo. Además, reduce significativamente el tiempo de cicatrización y el sangrado postoperatorio en pacientes sometidos a una hemorroidectomía. El tratamiento a largo plazo reduce la frecuencia, duración y la severidad de las crisis hemorroidales recurrentes.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los principios activos, o a algún otro componente del medicamento. Embarazo y Lactancia: puede utilizarse para tratar la insuficiencia venosa del embarazo. No hay datos suficientes como para recomendar su administración durante la lactancia. INTERACCIONES: No se ha detectado ninguna interacción medicamentosa o incompatibilidad significativas

REACCIONES INDESEABLES: Aun cuando la tolerabilidad de VEDIPAL® es buena, ocasionalmente se han reportado náuseas y molestias gastrointestinales en personas sensibles (menos del 2%). POSOLOGÍA: • Insuficiencia venosa: 2 comprimidos por día, tomados juntos en una sola toma, o fraccionados en dos (1 por la mañana y 1 por la noche). Crisis hemorroidales: • 6 comprimidos diarios durante los primeros 4 días, repartidos en 3 tomas de 2 comprimidos cada uno. • 4 comprimidos diarios los 3 días siguientes, repartidos en 2 tomas de 2 comprimidos cada una. • Mantenimiento: 2 comprimidos por día, en una sola toma o fraccionado en dos (1 por la mañana y 1 por la noche). CONSERVACIÓN: A la temperatura ambiente (no mayor de 30°C). PRESENTACIÓN: Envases con 30 comprimidos.

MEDICAMENTA ECUATORIANA S.A. Casilla 17-21-027 Quito, Ecuador

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VERAPAMILO 80 MG GENFAR Tabletas recubiertas Antirrítmico, antianginoso, antihipertensivo (Verapamilo clorhidrato)

FÓRMULA CUALICUANTITATIVA: Cada TABLETA RECUBIERTA contiene: Verapamilo clorhidrato 80 mg . FORMA FARMACÉUTICA: Tabletas recubiertas. FÓRMULA ESTRUCTURAL

VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA: Mecanismo de acción: es un agente inhibidor de la entrada de los iones de calcio (bloqueantes de los canales lentos). Aunque el mecanismo no está completamente claro, se piensa que inhiben la entrada del ión calcio, a lo largo de unas zonas seleccionadas sensibles al voltaje, denominadas "canales lentos", a través de las membranas celulares del músculo liso cardiaco y vascular.

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Al reducir la concentración de calcio intracelular se dilatan las arterias y arteriolas periféricas y pueden reducir la frecuencia cardiaca, disminuir la contractilidad miocárdica (efecto inotrópico negativo) y retardar la conducción nodal auriculoventricular (AV). Las concentraciones de calcio sérico permanecen inalteradas. El verapamilo deprime la conducción nodal sinoauricular (SA) y AV, y normalmente altera o puede provocar una ligera disminución de la frecuencia cardiaca. Antianginoso: una dilatación directa de las arterias y arteriolas coronarias mejora el suministro de oxígeno a los tejidos del miocardio Además la dilatación de los vasos periféricos reduce la presión sistémica o "postcarga" cardiaca, lo cual da como resultado una disminución del stress y una disminución de las necesidades de oxígeno de los tejidos miocárdicos. Antiarrítmico: la inhibición de la entrada de los iones de calcio en los tejidos cardiacos prolonga la efectividad del periodo refractario y resulta en una baja de la actividad electrofisiológica de los nodos SA y AV sin afectar la conducción accesoria o alterar el potencial de acción auricular normal o la conducción intraventricular. Antihipertensivo: reduce la resistencia vascular periférica total como resultado de la vasodilatación. Coadyuvante en el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica: mejora el flujo ventricular izquierdo. También puede estar relacionado con un aumento de la relajación diastólica del ventrículo izquierdo y con una disminución de la rigidez de las paredes. Absorción: No más del goolo de una dosis oral es absorbida; biodisponibilidad aprox.:20 a 35% debido al gran metabolismo de primer paso, puede incrementarse con el uso crónico e incremento de la dosis. Unión a proteínas: Muy alta, aproximadamente 90%. Biotransformación: Principalmente como metabolito norverapamilo, el cual tiene aproximadamente el 20% de la actividad cardiovascular hipotensiva del verapamilo; los otros 11 metabolitos se encuentran sólo en trazas. Vida media: Oral: dosis únicas en el rango de 2,8 a 7,4 horas. Dosis repetitivas: rango de 4,5 a 12 horas (la vida media se incrementa por la saturación del sistema enzimático hepático como incremento de la concentración de verapamilo en el plasma). Comienzo de la acción Oral: 1 a 2 horas Tiempo máximo de concentración Oral: tabletas recubiertas, 1 a 2 horas. Tabletas de liberación prolongada, 5 a 7 horas. Tiempo de efecto máximo: Oral: aprox. 30 a 90 minutos. Los efectos máximos de la dosificación oral son usualmente evidentes en las primeras 24 a 48 horas de terapia (para algunos pacientes el tiempo puede ser ligeramente extendido debido a que la vida media del verapamilo tiende a incrementarse durante este periodo). Eliminación: Renal, como metabolitos conjugados: 70% y sin cambiar 3 a 4% dentro de 5 días. No metabolizado: 3%. Biliar/ fecal: 9 a 16%. En diálisis: no extraíble por hemodiálisis.

INDICACIONES: Verapamilo 80 mg TABLETAS RECUBIERTAS GENFAR, está indicado para el tratamiento de: • Angina de pecho crónica, (angina estable crornca, o angina asociada al esfuerzo) sin ninguna evidencia de vasoespasmo. Hipertensión sólo o con otros agentes para el tratamiento de la hipertensión. • Angina vasoespástica (angina de Prinzmetal, variante o de reposo) o de la angina inestable en pacientes que no son capaces de tolerar o cuyos síntomas no se alivian con dosis adecuadas de beta bloqueadores, beta adrenérgicos o nitratos

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orgánicos, cuando se confirme mediante: A) el patrón clásico acompañado de una elevación del segmento ST; B) angina inducida por ergonovina o espasmo de la arteria coronaria; C) espasmo de la arteria coronaria demostrado mediante angiografía. Tratamiento y profilaxis de la taquicardia supraventricular. El Verapamilo produce una rápida conversión a un ritmo sinusal de la taquicardia paroxística supraventricular (incluyendo aquella asociada con vías de conducción accesoria de trechos de by pass, tales como el síndrome de Wolf-Parkinson-White (W-PW) o el síndrome de Lown-Gannong-Levine (L-G-L) en pacientes que no responden a maniobras vagales, El Verapamilo por vía oral está indicado para controlar la frecuencia ventricular en reposo y en estrés, en pacientes con flutter auricular crónico y/o fibrilación auricular, en la profilaxis de la taquicardia paroxística ventricular repetitiva. El Verapamilo no produce efectos antiarrítmicos de clase 1, 11 o 111. El Verapamilo está indicado como coadyuvante en el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica para aliviar la obstrucción del tracto de salida ventricular. Sin embargo, es recomendada extrema precaución cuando la cardiomiopatía es complicada por la obstrucción ventricular izquierda, presión pulmonar de enclavamiento elevada, disnea u ortopnea paroxística nocturna, deterioro de la función nodal sinoatrial (SA) o bloqueo cardiaco severo. Profilaxis del dolor de cabeza vascular, el Verapamilo está indicado para reducir la frecuencia y severidad del dolor de cabeza vascular, pero no es recomendada para tratamiento de ataques agudos.

DOSIS: Dosis usual en adultos y adolescentes: Antianginoso, antiarrítmico, antihipertensivo, coadyuvante en el tratamiento de la miocardiopatia hipertrófica: iniciar con 80 a 120 mg (HCL) tres veces al día, la dosis se va incrementando a intervalos diarios, o semanales, como sea necesario y tolerado. Nota: Una dosis inicial de 40 mg (HCL) tres veces al día es recomendado en pacientes que pueden tener un incremento a la respuesta de verapamilo (pacientes con disfunción hepática, pacientes mayores, pacientes con pobre función ventricular izquierda). La dosis diaria total oscila normalmente de 240 a 480 mg. Debido a la prolongación de la vida media con la dosificación repetida, puede ser posible una reducción de la frecuencia de la dosificación. La dosificación debe ser individualizada. Pacientes geriátricos pueden ser más sensibles a los efectos de la dosis habitual de adultos. Prescripción límite usual para adultos: hasta 480 mg (HCL) al día en dosis divididas; se ha usado en dosis de hasta 720 mg al día en el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica. Dosis pediátricas usuales: para infantes menores de 1 año y niños de 1 a 15 años de edad: 4 a 8 mg (HCL) por kg de peso corporal por día en dosis divididas. Dosis geriátricas usuales: inicialmente 40 mg (HCL) tres veces al día, la dosificación se ajusta según necesidad y tolerancia.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al Verapamilo, en pacientes con hipertensión severa, bloqueo atrioventricular ( AV ) de segundo y tercer grado, deterioro de la función nodal sinoatrial (SA), o sindrome de Wolf-Parkinson-White o síndrome de LownGanongLevine acompañado por agitación atrial o fibrilación, excepto en pacientes con marcapaso (funcionamiento ventricular artificial). El riesgo/beneficio debe ser considerado cuando existan los problemas médicos siguientes: • Estenosis aórtica severa. • Bradicardia extrema o insuficiencia cardiaca. • Shock cardiogénico. • Insuficiencia hepática (el tiempo de vida media del verapamilo

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puede prolongarse de 14 a 16 horas y el aclaración plasmático reducirse en 30% del normal, es necesaria la reducción de la dosis). Hipotensión leve o moderada (la hipotensión puede verse incrementada por el efecto vasodilatador periférico de los agentes bloqueadores de los canales del ión calcio). Infarto miocárdico agudo con congestión pulmonar detectada mediante rayos X. Deficiencia de transmisión neuromuscular. Insuficiencia renal. Hipersensibilidad conocida a los agentes bloqueadores de los canales del ión calcio. Taquicardia ventricular.

PRECAUCIONES: Carcinogénesis / mutagénesis: Un estudio de dos años en ratas con verapamilo a dosis de hasta 12 veces la MRHD, no mostró ninguna prueba de carcinogenicidad. No hubo ninguna respuesta mutagénica en la prueba de Ames en 5 cepas de prueba con 3 mg por placa con o sin activación metabólica. Reproducción/embarazo: Embarazo: No se han efectuado estudios adecuados y bien controlados en humanos. El verapamilo cruza la placenta y puede ser detectado en la sangre de la vena umbilical. Estudios en ratas, empleando dosis de Verapamilo hasta 6 veces superiores a la dosis diaria recomendada para humanos, dieron lugar a muertes de los embriones y crecimiento retardado Lactancia: Para todos los bloqueadores de calcio. Aunque no se han descrito problemas en humanos, debe considerarse la relación riesgo / beneficio, ya que el Verapamilo y posiblemente otros bloqueadores de los canales de calcio pueden excretarse en la leche materna. Pediatría: Aunque no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en la población pediátrica, generalmente no se espera que la respuesta a los bloqueadores de los canales de calcio esté afectada en este grupo etáreo. Problemas específicos pediátricos que limiten el uso de los agentes bloqueadores de los canales de calcio en niños no han sido observados. Geriatría: La vida media de los bloqueadores de los canales de calcio puede aumentar en los ancianos como resultado del aclaramiento disminuido. Los pacientes ancianos son más propensos a tener deterioro de la función renal en relación a la edad, por lo cuál se requiere cuidado en pacientes que reciben agentes bloqueadores de los canales de calcio. Odontología: La hiperplasia gingival es un efecto secundario raro, que normalmente comienza como gingivitis o inflamación de las encías, en un plazo de 1 a 9 meses después de iniciado el tratamiento. Se debe programar cumplir la visita al odontólogo para limpieza de los dientes con control de la placa para evitar o minimizar la tasa de crecimiento y severidad de la hiperplasia gingival. En algunos casos puede estar indicada la cirugía periodontal y debe seguirse de un cuidadoso control de la placa para inhibir la recidiva del crecimiento de las encías.

ADVERTENCIAS: Verapamilo tiene efecto inotrópico negativo. Debe ser evitado en pacientes con disfunción ventricular izquierda severa y en pacientes con algún grado de disfunción ventricular si ellos están recibiendo un bloqueador beta adrenérgico. Controlar el pulso de acuerdo a las indicaciones, consultar con el médico tratante si las pulsaciones son menores a 50 pulsaciones por minuto. Adminístrese con precaución en pacientes que estén recibiendo digitálicos.

REACCIONES ADVERSAS: Nota: Los efectos adversos tienden a estar relacionados con la dosis y aparecen más frecuentemente durante los periodos de fijación de la dosis. Aunque no se han reportado casos en humanos, durante la dosificación crónica con verapamilo en sabuesos,

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se han desarrollado cambios lenticulares y cataratas. Estos efectos son el resultado de dosis diarias de 30 mg y más por kg de peso corporal y se considera probable que sean específicos de especies. El empleo de verapamilo para la miocardiopatía hipertrófica, especialmente en pacientes con factores de riesgo preexistentes, ha dado lugar a serios efectos secundarios graves incluyendo edema pulmonar, bradicardia sinusal, hipotensión severa, bloqueo auriculoventricular (AV) de 2º grado y muerte súbita. Reacciones adversas que necesitan atención médica: Menos frecuentes: reacciones alérgicas (rash cutáneo, eritema, prurito), bradicardia menos de 50 latidos por minuto, raramente bloqueo AV de segundo o tercer grado con unos cuantos pacientes progresando a sístoles, congestión cardiaca o edema pulmonar, hipotensión, edema periférico. Raras: angina (dolor de pecho puede ocurrir después de 30 min de administración), galactorrea, hiperplasia gingival, hipotensión excesiva, taquicardia, rubor y sensación de calor. Necesitan atención médica sólo si continúan o son molestos: Menos frecuentes: estreñimiento, mareo, vahído, dolor de cabeza, sofoco o sensación de calor, náuseas inusuales, debilidad o cansancio no habitual. Raras: agitación o debilidad.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS: Los siguientes tratamientos han demostrado ser eficaces para los efectos adversos indicados: Hipotensión sintomática: líquidos intravenosos. Dopamina intravenosa o dobutamina, cloruro cálcico, isoproterenol, metaraminol o norepinefrina. Taquicardia, frecuencia ventricular acelerada en pacientes con conducción anterógrada en fibrilación auricular y síndrome Parkinson-White o LownGanong-Levine: Cardioversión continua o procainamida por vía intravenosa, líquidos intravenosos por goteo lento. Bradicardia, bloqueo auriculoventricular raro de segundo o tercer grado, con algunos pacientes progresando a asístole: Atropina por vía intravenosa, isoproterenol, norepinefrina, cloruro de calcio, o uso de marcapasos. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Las asociaciones que contengan cualquiera de los siguientes medicamentos dependiendo de la cantidad presente, pueden también interaccionar con este medicamento: Anestésicos por inhalación hidrocarbonados: el uso simultáneo con agentes bloqueadores de los canales de calcio, pueden producir hipotensión aditiva. Analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) especialmente la indometacina, o estrógenos, o simpaticomiméticos: el uso simultáneo con agentes bloqueadores de los canales de calcio pueden inhibir el efecto antihipertensivo de estos y los estrógenos tienden a elevar la presión arterial por retención de líquidos y sodio; por lo que, el paciente debe ser cuidadosamente controlado para confirmar que se está obteniendo el efecto deseado. Agentes bloqueantes beta Adrenérgicos sistémico u oftálmico: el uso simultáneo con verapamilo oral o inyectable, normalmente no ha dado lugar a efectos adversos serios. Sin embargo debe tenerse precaución, ya que el efecto aditivo puede prolongar la conducción sinoauricular (SA) y auriculoventricular (AV), lo cual puede dar lugar a una hipotensión severa, bradicardia e insuficiencia cardiaca; especialmente en pacientes con disfunción ventricular o conducción cardiaca anormal, o depresión del nodo sinusal. Si ocurre una significante absorción sistémica de los betas adrenérgicos oftálmicos con el uso simultáneo de agentes bloqueadores de los canales de calcio, puede resultar en alteraciones de la conducción auriculoventricular, insuficiencia ventricular izquierda e hipotensión: El uso simultáneo debe evitarse en los pacientes con disfunción cardiaca.

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Suplementos de calcio: el uso simultáneo en cantidades suficientes para elevar las concentraciones séricas de calcio por encima de lo normal puede reducir la respuesta del verapamilo y probablemente a otros bloqueadores de los canales de calcio; se han empleado con éxito las infusiones de calcio para tratar la hipotensión producida por sobredosis de Verapamilo. Carbamazepina, o ciclosporina, o quinidina, o teofilina, o valproato: el verapamilo y diltiazem pueden inhibir el metabolismo por el citocromo P450 de estos medicamentos, dando lugar a elevadas concentraciones y toxicidad. Cimetidina: el uso simultáneo puede dar como resultado una acumulación de los bloqueadores de los canales de calcio como un resultado de la inhibición del metabolismo de primer paso, se recomienda precaución y una cuidadosa titulación de la dosis del agente bloqueador de los canales de calcio en el comienzo de la terapia en pacientes que estén recibiendo cimetidina. Glucósidos digitálicos: el uso simultáneo de digoxina con alguno de los agentes bloqueadores de los canales de calcio aumenta la concentración sérica de digoxina; el uso simultáneo de preparados digitálicos por vía oral con verapamilo por vía oral no ha dado lugar a ningún efecto adverso grave cuando los pacientes fueron estrechamente monitorizados; sin embargo, ambos grupos de medicamentos retardan la conducción AV. Los pacientes sometidos a tratamiento simultáneo deben ser monitorizados en relación al bloqueo AV o bradicardia excesiva, especialmente durante la primera semana de dosificación simultánea. Puede necesitarse una reducción de la dosificación del digitálico para evitar la toxicidad. Disopiramida o flecainida: la disopiramida no debe administrarse en un plazo de que va desde las 48 horas antes a 24 horas después de la administración de verapamilo, ya que ambos medicamentos poseen propiedades inotrópicas negativa; se han descrito muertes. Medicamentos fuertemente ligados a proteínas tales como: anticoagulantes derivados de la cumarina y de la indandiona; anticonvulsivos, hidantoína; analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), quinidina, quinina, salicilatos, sulfinipirazona (se recomienda precaución cuando estos medicamentos se administran simultáneamente con verapamilo o nifedipino, debido a que pueden tener cambios en las concentraciones séricas de los medicamentos libres no ligados). Rifampicina y otros posibles inductores de enzimas hepáticas: la rifampicina puede reducir la biodisponibilidad del verapamilo oral por inducción del metabolismo de primer paso, otros agentes bloqueadores de los canales de calcio también pueden ser afectados, dependiendo de la excreción del metabolismo de primer paso. Medicamentos que producen hipotensión: el uso simultáneo puede potenciar los efectos antihipertensivos de los medicamentos bloqueadores de los canales de calcio; aunque algunas asociaciones de antihipertensivos y/o diuréticos se emplean con frecuencia por conveniencia terapéutica, cuando se emplea simultáneamente cualquier medicamento que produce hipotensión puede necesitarse un ajuste de la dosificación. Litio: el uso simultáneo con los agentes bloqueadores de los canales de calcio puede resultar en neurotoxicidad en la forma de náusea, vómitos, diarrea, ataxia, tremor, y/o tinnitus, se recomienda precaución. Agentes bloqueadores neuromusculares: el uso simultáneo con verapamilo puede potenciar la actividad similar al curare y despolarizar a los agentes bloqueadores neuromusculares; puede ser necesario la reducción de la dosificación de alguno de ellos o de ambos medicamentos. Fenobarbital: puede incrementar la transparencia del verapamilo. Prazosina y otros posibles agentes bloqueadores alfa adrenérgicos: el uso simultáneo con los agentes bloqueadores de calcio, puede producir un incremento del efecto hipotensivo, posiblemente relacionado con la disfunción de la respuesta compensatoria por inhibición del alfa bloqueadores y/o la inhibición del metabolismo del prazosina debido a los agentes bloqueadores de calcio; se recomienda precaución.

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Procainamida, quinidina, u otros medicamentos que causan prolongación del intervalo Q-T: (riesgo de incrementar la prolongación del intervalo Q-T), se recomienda precaución cuando estos medicamentos se usan simultáneamente con un agente bloqueador de los canales de calcio, debido a que ambos grupos de medicamentos poseen propiedades inotrópicas negativas. CONSERVACIÓN: A temperatura no mayor a 30ºC, protegido de la luz y la humedad.

PRESENTACIONES COMERCIALES: Caja x 5 blíster x 10 tabletas c/u. Reg. San. GBE-0305-04-03. SAEC.GFR.16.08.0301a

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WARFIKAN®5 Tabletas Anticoagulante

COMPOSICIÓN: Cada tableta recubierta contiene: Warfarina sódica

5,00 mg

INDICACIONES: La Warfarina es el único anticoagulante oral disponible en nuestro medio, ampliamente utilizado para la terapia a largo plazo por lo predecible de su inicio y duración de acción y su excelente biodisponibilidad, que tiene gran similitud química con la vitamina K. Existen otros anticoagulantes orales que comparten varias de las características de la Warfarina pero que por sus efectos adversos poco se usan, como son: el dicumarol y los derivados de las indandionas. La warfarina debe su nombre a las siglas del grupo que las sintetizo, más el sufijo (arina) de la cumarina: Winsconsin Alumni Research Foundation, más el sufijo. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN: Por vía oral, se absorbe rápida y totalmente, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas una hora después de su administración, teniendo mejor biodisponibilidad la warfarina sódica que la potásica. A pesar de que se puede administrar por vía parenteral ésta poco se utiliza. DOSIS: Son muy variables y se deben ajustar en cada paciente para mantener el tiempo de protrombina (TP) o idealmente el índice internacional normalizado (INR o IIN) en el rango terapéutico deseado. Se puede iniciar con dosis relativamente altas, como 5 a 20 miligramos diarios, en promedio 10 miligramos el primer día, con la cual se puede lograr una prolongación del TP en 24 horas por su acción sobre el factor VII; luego sí se ajusta la dosis de mantenimiento que puede ir de 1 a 20 miligramos/día. Se recomienda evitar el uso de grandes dosis de carga inicial, o sea aquellas mayores de 20 miligramos día, las cuales no tienen ventajas sobre dosis menores y sí son potencialmente más peligrosas y difíciles para estabilizar.

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Una forma práctica para iniciar es dar 10 miligramos el primer día y realizar un control a las 16 horas y según éste se ajusta la dosis siguiente; si la necesidad de iniciar la anticoagulación no es urgente como en el caso de la fibrilación auricular crónica se puede iniciar con la dosis de mantenimiento y en más o menos 5 días se logra una fase estable. En los casos de resistencia hereditaria a la warfarina se pueden requerir dosis 5 a 20 veces mayores; se cree que dicha resistencia se debe a una alteración en la afinidad del receptor de la warfarina. Se considera que un régimen de baja intensidad (INR de 2 a 3) es tan eficaz como aquel de alta intensidad (INR de 3 a 4.5) o aún de muy alta intensidad (INR de 7 a 10.8) pero con menores complicaciones.

MECANISMO DE ACCIÓN: Los factores dependientes de vitamina K (II, VII, IX, X, proteína C y proteína S), constan de una estructura proteica y glicoprotéica la cual es fisiológicamente inactiva desde el punto de vista hemostático normal y se pueden sintetizar en ausencia de vitamina K. Para que estos factores se vuelvan fisiológicamente activos se requiere la carboxilación de ciertos residuos de ácido glutámico (glu) presentes en su estructura, formándose así los ácidos gama carboxiglutámico (Gla). Estos Gla (factores ya carboxilados) le dan a la molécula la capacidad de ligarse a cationes bivalentes como el calcio y a fosfolípidos de la membrana que son los activadores normales; ya que al parecer es indispensable la unión del calcio a estos factores para que ellos se unan a los fosfolípidos de la membrana. Para que dicha carboxilación posribosomal se dé, es indispensable la presencia de vitamina K, es por esto que en ausencia de esta se pueden sintetizar dichos factores en su parte estructural, los cuales son antigénicamente activos; pero fisiológicamente inactivos y además pueden actuar como inhibidores de varias reacciones de coagulación. El mecanismo de acción de la warfarina se basa en su similitud química con la vitamina K a la cual antagoniza en forma competitiva, ya que ambas (vitamina K y wa farina) interactúan con el mismo sitio sobre estos factores dependientes de vitamina K; así la warfarina desplaza la vitamina K impidiendo la carboxilación de dichos factores, igual sucede en ausencia de vitamina K. Es por esto que el efecto de la warfarina se hace sobre los factores susceptible a ser inhibidos en su carboxilación y la manifestación de este efecto depende de la vida media de los ya carboxilados, o sea del tiempo que estos demoran en metabolizarse, explicando así la demora entre el momento en que se logra la máxima concentración plasmática del medicamento y su efecto anticoagulante máximo. Como el factor VII tiene la vida media más corta, es el responsable de la prolongación del TP en las primeras 24 horas, pero el efecto anticoagulante pico se demora 72 a 96 horas por la vida media más larga de los otros factores, que es aproximadamente 20 horas para el IX, 40 hrs para el X, y 60 horas para el II. Como la vida media de la protema C también es corta, similar a la del factor VII, igualmente disminuye en forma rápida con éste, posiblemente contrarrestando así el efecto antitrombótico ocasionado por la disminución del factor VII en las primeras horas. La reacción normal de carboxilación de los residuos de ácido glutámico de la protrombina y de todos los factores dependientes de Vitamina K (Glu) a su forma carboxilada (Gla) es catalizada por una CARBOXILASA DEPENDIENTE DE VITAMINA K, la cual requiere la forma reducida de esta vitamina K (KH2 o Hidroquinona); durante esta reacción se forman los residuos glutamato carboxilados, quedando así la protrombina y demás factores carboxilados y la vitamina KH2 es oxidada a su forma de epóxido. El epóxido de vitamina K. generado al final de esta reacción debe retornar a la forma de vitamina K por acción de una EPOXIDO REDUCTASA, y de vitamina K nuevamente se debe reducir a su forma KH2 por acción de una REDUCTASA DE VITAMINA K. La warfarina inhibe la EPOXIDO REDUCTASA y posiblemente en menor grado la REDUCTASA EN VITAMINA K, ocasionando una depleción en hígado y plasma de la vitamina K reducida (KH2), ya que la vitamina K es secuestrada en su forma de epóxido, disminuyendo así la carboxilación de los factores dependientes de vitamina K (II, VII, IX, X y protemas C y S). Por esto la warfarina induce la producción hepática de factores

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dependientes de vitamina K descarboxilados o parcialmente carboxilados y entre menos residuos tenga carboxilados, menor es su actividad procoagulante. La warfarina es una mezcla racémica de dos isómeros ópticamente activos (enantiomeros) la forma S y R; siendo la S cinco veces más potente como antagonista de vitamina K que la forma R. La warfarina no actúa en la circulación, sino que lo hace en el hígado y actúa únicamente in vivo, por lo cual se le llama procoagulante indirecto, a diferencia de la heparina que actúa in vivo por lo cual se le llama anticoagulante directo. El efecto de la warfarina no es inmediato y no tiene acción sobre un trombo ya formado, pero evita su extensión y la formación de nuevos trombos.

MODIFICADORES DEL EFECTO ANTICOAGULANTE: Muchos factores afectan la respuesta a la warfarina, haciendo que sea una terapia difícil, que amerita gran colaboración por parte del paciente, quien debe recibir adecuada educación por parte del equipo de salud. Estos factores pueden ser: fisiológicos, patológicos o medicamentosos, los cuales pueden aumentar o disminuir la respuesta anticoagulante a la warfarina. No quiero pasar por alto un factor importante relacionado con el equipo de salud (laboratoristas-médicos) encargados de guiar el control del paciente. El uso crónico de la warfarina puede inducir variaciones en la relación dosis-respuesta, por razones aun no claras. Variaciones en la dieta modifican la respuesta, de suerte que dietas ricas en la dieta modifican la respuesta, de suerte que dietas ricas en vegetales verdes y en suplementos nutricionales ricos en vitamina K, pueden disminuir la respuesta a la warfarina, mientras que dietas pobres o estados de mala absorción aumentan la respuesta. También aumentan la respuesta anticoagulante a la warfarina: la hepatopatía al disminuir la síntesis de factores de la coagulación, estados hipermetabólicos como la fiebre y el hipertiroidismo probablemente porque aumentan el catabolismo de los factores dependientes de vitamina K, enfermedades del intestino delgado y de la vía biliar, insuficiencia cardíaca congestiva al parecer por congestión hepática, los antimicrobianos al eliminar la flora intestinal bacteriana, aunque su efecto potenciador es mínimo si no existen otros factores concomitantes; en uremia al alterarse la unión de la droga a las proteínas. Su interacción con ciertos medicamentos resulta en un aumento de la respuesta anticoagulante, los más comunes son: el ASA que además de inhibir la función plaquetaria cuando se da en grandes dosis puede antagonizar la vitamina K y lesionar la mucosa gástrica. La fenilbutazona, que además de alterar la función plaquetaria y la mucosa gástrica, puede aumentar la fracción libre de la warfarina al desplazarla de su unión con la albúmina y al inhibir el metabolismo del enantiomero S. La penicilina en grandes dosis y el moxolactam alteran la función plaquetaria. El hidrato de doral también la desplaza de la albúmina. Las drogas que alteran el metabolismo de la warfarina lo pueden hacer en una forma estereoespecífica, es decir sobre la forma R o S; o en una forma inespecífica sobre ambos enantiomeros. Las que inhiben el metabolismo de la forma S, pueden aumentar más el efecto anticoagulante que las que interfieren con el metabolismo de la forma R; por ejemplo: Fenilbutazona, Trimetropím sulfametronidazol. Mientras que cimetidina y omeprazol inhiben solamente el metabolismo de la forma R y la amiodarona inhibe el metabolismo de las dos formas. Otros medicamentos afectan la farmacodinamia de la warfarina sin afectar sus niveles plasmáticos, como las cefalosporinas de segunda y tercera generación, que potencian su efecto al inhibir la intercinversión clínica de la vitamina K; la tirosina al aumentar el catabolismo. La eritromicina y algunos esteroides anabólicos potencian su efecto en una forma aun no clara. La diarrea y el uso de catárticos sobre todo de tipo aceitoso al ligar la vitamina K. También aumentan la respuesta la desnutrición: carcinomas, enfermedad del colágeno. Déficit de vitamina K y alopurinol. Disminuyen la respuesta anticoagulante de la warfarina: El embarazo para la madre más no para el feto, y el estado postcompensación de la falla cardíaca, ya que en estos casos se da un aumento en la síntesis de los factores de coagulación dependientes de vitamina K, pudiendo explicar la resistencia que a veces se pre-

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senta en estos pacientes. La colestiramina disminuye la absorción de la warfarina, mientras los barbitúricos. rifampicina y carbamazepina aumentan el metabolismo de la warfarina al inducir las enzimas hepáticas: el alcoholismo crónico puede actuar en forma similar. También disminuye la respuesta el síndrome nefrótico, mixedema, diabetes mellitus, el edema, hiperlipidemia y en la mencionada resistencia genética. Los diuréticos y la Vitamina C en grandes dosis pueden disminuir su efecto. Los antiácidos prácticamente no afectan la absorción de la warfarina. Con fines prácticos debemos considerar que todas las drogas tienen la capacidad de interactuar con la warfarina y alterar su efecto anticoagulante, bien sea actuando sobre su farmacocinética al alterar su absorción, transporte. Metabolismo y/o eliminación: o actuando sobre su farmacodinamia al inhibir la síntesis de los factores dependientes de vitamina K, al aumentar su catabolismo (De los factores) o al interferir con otras vías de la hemostasia: por lo que en todo paciente anticoagulado con warfarina en quien se va a iniciar otra droga es necesario vigilar estrechamente el TP e INR durante las fases iniciales de la nueva droga. METABOLISMO Y ELIMINACIÓN: El 99% de la warfarina circula unida a la albúmina, por lo cual difunde muy poco al líquido cefalorraquídeo, orina y leche, y se acumula rápidamente en el hígado. Los dos enantiomeros son metabolizados en el hígado por vías diferentes así: la forma R lo hace por reducción o alcoholes de warfarina que son excretados por la orina: y la forma S por oxidación a 7-hidroxi-warfarina que se elimina por la bilis. Un efecto anticoagulante observable se demora de 24 a 36 horas, que es el tiempo requerido para que los factores dependientes de vitamina K descarboxilados reemplacen a los normales previamente sintetizados como estos últimos van siendo metabolizados. VIDA MEDIA: Es variable, oscilando en personas normales de 31 a 58 horas, con un promedio de 44 horas.

RANGO TERAPÉUTICO Y MONITOREO (CONTROL): El tiempo de protrombina (TP) es el método más común utilizado para el control de la anticoagulación oral con warfarina y refleja la dosis dada 36 a 48 horas antes. Este TP es sensible a la disminución de tres de los cuatro factores procoagulantes dependientes de vitamina K. estos son: II, VII y X y para que se prolongue el TP sus niveles plasmáticos deben ser inferiores al 10% de lo normal. El TP básicamente se realiza añadiendo calcio y tromboplastina al plasma citratado del paciente. La tromboplastina es una sustancia proteico-fosfolípidica extraída de tejidos que contienen el factor tisular y el fosfolípido necesario para promover la activación del factor X por el factor VII: esta tromboplastina tiene diferentes orígenes: cerebro, pulmón, placenta, lo cual hace que la sensibilidad a las variaciones en los factores II, VII y X también sea diferente: de tal forma que para un mismo nivel de anticoagulación una tromboplastina poco sensible prolonga poco el TP, mientras que otras más sensibles lo prolonga más, esto hace que los resultados del TP no se puedan universalizar: en otras palabras un mismo TP con diferentes tromboplastinas refleja diferentes grados de anticoagulación: o sea que a menor sensibilidad de la tromboplastina mayor debe ser el grado de anticoagulación para obtener un rango terapéutico dado y lo contrario para una tromboplastina de mayor sensibilidad. Por todo lo anterior la sola prolongación del TP no es un buen parámetro para el seguimiento de estos pacientes. Igualmente la expresión del TP como un porcentaje de lo normal puede ser mal interpretado y no se aconseja:

Con la finalidad de superar todo lo anterior se creó el INR (International Normalized Ratio) o INN (índice Internacional Normalizado), para así poder estandarizar el reporte del TP. El INR se obtiene así:

TP del paciente INR = _______________ TP Control El ISI (índice de sensibilidad internacional) es una medida de sensibilidad de una tromboplastina dada a la reducción de los factores

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dependientes de vitamina K, comparada con una tromboplastina de referencia internacional que es la de origen de cerebro humano, la cual tiene un ISI de 1. De esta forma el isi de la tromboplastina de referencia internacional es de 1 y a medida que disminuye la sensibilidad de una tromboplastina este isi aumenta por lo que aquellas con un isi cercano a 1 proporcionan mayor precisión que aquellas con un isi más alto. Por todo esto se recomienda que el resultado del TP se debe proporcionar con el INR en estos pacientes. La conversión del TP al INR pierde parcialmente confiabilidad con algunos tipos de sistemas automatizados, en las fases iniciales del tratamiento con warfarina o cuando la tromboplastina es muy poco sensible (ISI alto). Cuando se inicia la anticoagulación con warfarina se recomienda realizar control diario por cinco días, luego dos veces a la semana por 1 a 2 semanas, luego 1 vez semanal por 1 a 2 meses dependiendo de la estabilidad del INR, el cual si permanece estable, permite continuar el control 1 a 2 veces por mes. Cuando se pase de heparina a warfarina se recomienda darlas juntas por 3 a 5 días, durante éste período el tiempo de coagulación (TC) es aun valido indicador del efecto de la heparina ya que el TC es mínimamente afectado por la warfarina; y el TP no es un correcto indicador del efecto de la warfarina ya que también es prolongado por la heparina y al suspender la heparina se puede acortar levemente. Debemos recordar que el TTP es afectado por la heparina y la warfarina. Algunos autores recomiendan el uso rutinario de warfarina durante dos días después de suspender la heparina dado el riesgo trombótico ocasionado por la disminución de la antitrombina III por la heparina; igualmente el uso concomitante de heparina con el inicio de la warfarina puede ser justificado por la rápida disminución de la proteína C, antes de que se de una disminución de los factores de la coagulación, favoreciendo así la aparición de procesos trombóticos. Medir los niveles plasmáticos de la warfarina no es de utilidad para controlar su eficacia. RANGO TERAPÉUTICO: Con base en el INR existen dos grandes rangos terapéuticos de utilidad práctica en la actualidad: Un rango terapéutico de menor intensidad con un INR de 2 a 3 y otro de mayor intensidad con un INR hasta de 3.5. éste de mayor intensidad es el más recomendado en los pacientes con prótesis valvulares, mientras que en las demás indicaciones se recomienda el de menor intensidad. Regímenes de alta intensidad (INR hasta 10,8) no muestran mayor eficacia que los otros, pero si mayores complicaciones hemorrágicas. Pronto se dispondrá un monitor portátil que suministra el INR en minutos de sangre tomada del pulpejo: y se espera poder llegar a determinar antigénicamente los factores descarboxilados. Con base en el TP. el rango óptimo varia significativamente de 1.3 a 4 veces el control. Dependiendo de la tromboplastina utilizada, de aquí la importancia del INR. PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES: La primera precaución que debemos tener cuando vamos a iniciar terapia con warfarina es la de realizar una adecuada selección del paciente, es decir solo debe administrarse cuando el paciente o un familiar cercano se RESPONSABILICE para seguir un adecuado control: además debe existir un laboratorio con la capacidad de realizar estos controles y se debe disponer de los antídotos necesarios para el tratamiento de sus complicaciones, por todo esto es indispensable tener en cuenta el sitio de residencia de paciente, su ocupación y nivel socio-cultural antes de iniciar este medicamento. Se contraindica su uso en: embarazo por la posibilidad de hemorragia fetal y su potencial teratogénico; en pacientes con deficiencia de protema C, o con enfermedades hemorrágicas, en cirugías recientes del sistema nervioso, del ojo o mayores; ulcera del tracto gastrointestinal, pericarditis, endocarditis bacteriana, hipertensión arterial maligna, insuficiencia renal, enfermedad hepática. Alcoholismo, punción lumbar, eclampsia entre otras. Si bien no todas son contraindicaciones absolutas para su uso, si se debe ser muy cauteloso para su administración cuando sea necesario

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darla. Igualmente se debe ser muy cauteloso cuando se administre a pacientes con infarto de miocardio reciente, con anemia y en pacientes mayores de 65 años o con accidente cerebrovascular reciente o antiguo, recordando que la warfarina no está indicada en pacientes con ACV embólico ni con CID. EFECTOS SECUNDARIOS: El sangrado es la principal complicación y depende fundamentalmente de la intensidad de la anticoagulación, y de la presencia de uno o más de los factores que aumentan la repuesta a la warfarina. Dentro del grupo de pacientes con mayor riesgo para sangrar están: Los mayores de 65 años, aquellos con antecedentes de ACV antiguo o reciente, con anemia con insuficiencia renal aguda con antecedentes de sangrado digestivo. La hemorragia que ocurre cuando el INR es menor de 3 con frecuencia se asocia a una causa subyacente del tipo de una lesión orgánica a ese nivel, por ejemplo a nivel del tracto digestivo y la warfarina hace que el sangrado sea evidente. Estas hemorragias se pueden presentar estando el TP o INR dentro del rango terapéutico por lo cual no siempre se pueden prevenir, de aquí la importancia del estricto seguimiento del paciente. La sobredosis de warfarina se puede manifestar inicialmente con presencia de petequias, hematuria microscópica, sangrado menstrual excesivo, equimosis. hemoptisis, sangrado digestivo, hematomas; pero en general se puede producir cualquier tipo de hemorragias espontánea o secundaria. Otros factores que aumentan la incidencia de las complicaciones son el mal control bien sea por parte del paciente, del laboratorio o del médico y la duración de la terapia. El sangrado usualmente es mínimo después de lesiones o cirugías menores, por lo que en ocasiones no se necesita suspender la droga. Los sangrados mayores son más probables en pacientes con ACV isquémico y tromboembolismo venoso, posiblemente debido a la alta prevalencia de factores de riesgo asociados como hipertensión arterial, cáncer y otros. Aún no se ha podido comprobar que exista una mayor frecuencia de sangrados en las mujeres.

TRATAMIENTO DEL SANGRADO: Para reducir o revertir el efecto anticoagulante de la warfarina podemos realizar una o más de las siguientes medidas, de acuerdo a la severidad del sangrado y de la urgencia: 1. Suspender la administración de warfarina. 2. Administrar vitamina K-1. 3. Remplazar los factores de coagulación dependientes de vitamina K, con plasma, o concentrados de factores. Con el solo hecho de suspender la warfarina podemos revertir su efecto, lo cual demora dos o más días, dada su larga vida media. La administración de vitamina K acorta mucho más rápido del INR dependiendo de la dosis que se de. y de la severidad del efecto anticoagulante; con dosis altas (10 a 15 mg) la reversión es rápida con buen efecto en 6 horas y normalización del TP en 24 horas; pero tiene el inconveniente que con frecuencia los pacientes se tornan resistentes a la warfarina hasta por más de una semana, haciendo problemática la continuación de la warfarina, ya que se requieren grandes dosis de esta. Este problema de resistencia a la warfarina se puede evitar usando dosis pequeñas de vitamina K (0.5 a 1 mg) con la que se logra un efecto aceptable en 8 a 24 horas. La vitamina K que se debe administrar es la K-1 (fitomenadiona), ya que la K-3 (menadiona) es ineficaz como antídoto para las hemorragias por anticoagulantes orales, y esta vitamina K-1 se puede administrar por vía oral o intravenosa en estos pacientes según el caso, y en dosis hasta de 50 mg/dosis. El reemplazo de factores con plasma o en la forma de concentrado de factores produce un efecto inmediato, pero se debe tener en cuenta la expansión de volumen que ocasionan. En sangrados que amenacen la vida del paciente, bien sea por su magnitud o su ubicación como en el SNC o pericardio, se aconseja el uso de factores más vitamina K intravenosa. Previa a cirugía electiva, la warfarina se puede cambiar por heparina en su momento adecuado. Cuando no hay respuesta a la vitamina K se debe pensar en una complicación del tipo de una hepatopatía o una CID.

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En adultos una dosis de 4 a 6 bolsas de 50 CC de plasma fresco congelado, son generalmente necesarias para aumentar los factores dependientes de vitamina K a niveles hemostáticos, que son arriba del 30%. Cuando el sangrado es leve o solo existe alargamiento excesivo del TP o un INR muy alto, con suspender una dosis de warfarina o suspendiendo la droga que está potenciando la warfarina es suficiente. En general el tratamiento depende de la severidad del defecto. Con fines prácticos se pueden hacer las siguientes recomendaciones: 1. Si el INR está por arriba del rango terapéutico pero menor de 6 y el paciente no está sangrando y no se requiere una rápida reversión del efecto, se puede omitir la próxima dosis y luego dar dosis más pequeñas que las que recibía. 2. Si el INR es mayor de 6 y menor de 10 sin sangrado. o se requiere una más rápida reversión, se puede administrar vitamina K en dosis menores de 1 mg y se espera hasta 24 horas controlando el INR; al cabo de estas 24 horas se puede repetir la dosis si es necesario; cuando se reinicie la warfarina se puede hacer a dosis más bajas. 3. Si el INR es mayor de 10 y menor de 20, sin sangrado, anticoagulante se puede administrar vitamina K en dosis de 3 a 5 mg y se espera 12 horas. PRESENTACIONES: WARFIKAN 5 mg Caja x 50 y 250 Tabs. Reg. San. 365880613

MEDICAMENTO DE PRESCRIPCION MÉDICA.

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XARELTO® Comprimidos recubiertos Antitrombótico (Rivaroxabán)

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA EN RELACIÓN CON EL PRINCIPIO ACTIVO: Rivaroxabán 2.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg. 1 COMPRIMIDO contiene 2.5 mg de rivaroxaban. 1 COMPRIMIDO contiene 10 mg de rivaroxabán. 1 COMPRIMIDO contiene 15 mg de rivaroxabán. 1 COMPRIMIDO contiene 20 mg de rivaroxabán. INDICACIONES: Rivaroxabán está indicado para la prevención de la tromboembolia venosa en pacientes sometidos a una intervención quirúrgica ortopédica mayor de las extremidades inferiores. - Prevención de accidentes cerebrovasculares (ACV) y de embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular. - Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP). - Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) recurrente y embolia pulmonar (EP). - Prevención secundaria del síndrome coronario agudo (SCA).

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: Dosis habitual recomendada: Después de un síndrome coronario agudo, la dosis recomendada es un comprimido de 2.5 mg de XARELTO dos veces al día, por lo menos durante un año. Los pacientes también deberían tomar una dosis diaria de 75‑100 mg de AAS o una

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dosis diaria de 75‑100 mg de AAS más una dosis diaria de 75 mg de clopidogrel o una dosis diaria estándar de ticlopidina. Dosis habitual recomendada: La dosis recomendada para la prevención de la tromboembolia venosa en las intervenciones quirúrgicas ortopédicas mayores es de un comprimido de 10 mg, una vez al día. Dosis habitual recomendada: La dosis recomendada para el tratamiento de TVP es de 15 mg dos veces al día durante las tres primeras semanas seguido de 20 mg una vez al día para el tratamiento continuo y prevención de TVP recurrente y embolia pulmonar. Dosis habitual recomendada: La dosis recomendada para el tratamiento de prevención de ACV en FA es de 20 mg una vez al día. Duración del tratamiento: La duración del tratamiento depende del tipo de intervención quirúrgica ortopédica mayor. Después de la cirugía mayor de cadera, los pacientes deben recibir tratamiento durante cinco semanas. Después de la cirugía mayor de rodilla, los pacientes deben recibir tratamiento durante dos semanas. Para prevención de accidente cerebrovascular en pacientes con FA no valvular el tratamiento debe continuar indefinidamente, siempre y cuando persistan los factores de riesgo para ACV y embolia sistémica y siempre que el beneficio de la prevención del ictus supere el riesgo potencial de sangrado. Para el tratamiento de TVP y prevención de TVP recurrente y embolia pulmonar se debe evaluar la causalidad a los 3 y 6 meses o continuar indefinidamente, siempre y cuando persistan los factores de riesgo para trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. Forma y frecuencia de administración: Un comprimido de 10 mg, 15 mg y 20 mg de rivaroxabán se debe tomar una vez al día. El comprimido de 10 mg puede tomarse con o sin alimentos. Los comprimidos de 15 y 20 mg deben administrarse con alimentos. Para intervención quirúrgica ortopédica mayor, la dosis inicial deberá administrarse de 6 a 10 horas después del final de la intervención quirúrgica, siempre que se haya restablecido la hemostasia. Si la dosis se omite, el paciente debe tomar rivaroxabán inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día, como antes. Poblaciones especiales de pacientes: Pacientes de edad avanzada (más de 65 años), sexo y peso corporal. No se requiere ningún ajuste de la dosis para estas poblaciones de pacientes (véase “Propiedades farmacocinéticas”). Niños (desde el nacimiento hasta los 16 o 18 años, según la legislación local). No se dispone de datos clínicos en cuanto a los niños. Pacientes con disfunción hepática: El rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a una coagulopatía que lleva a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia. No es necesario ningún ajuste de la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (véase “Propiedades farmacocinéticas”). Los datos clínicos limitados en los pacientes con disfunción hepática moderada (ChildPugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica. No se dispone de datos clínicos en los pacientes con disfunción hepática grave (ChildPugh C) (véase “Contraindicaciones” y “Propiedades farmacocinéticas”). Pacientes disfunción renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis si el rivaroxabán se administra en los pacientes con disfunción renal leve (CrC: 80 a 50 ml/min) o moderada (CrC< 50 a 30 ml/min) (véase “Propiedades farmacocinéticas”). Los limitados datos clínicos en los pacientes con disfunción renal grave (CrC< 30 – 15 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas del rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, el rivaroxabán debe emplearse con precaución en estos pacientes. El uso de rivaroxabán no se recomienda en pacientes con CrC<15 mL/min. (Véase “Advertencias y precauciones especiales de empleo”, “Propiedades farmacocinéticas”). La dosis menor, de 15 mg od, también se investigó proactivamente en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30–49 ml/min), ofreciendo indicios claros de su beneficio clínico en esta población de pacientes. Diferencias étnicas: No se requiere ningún ajuste de la dosis según las diferencias étnicas (véase “Propiedades farmacocinéticas”).

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CONTRAINDICACIONES: Rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al rivaroxabán o a cualquier excipiente del comprimido (véase “Datos farmacéuticos”). Rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con hemorragia activa, clínicamente significativa (p. ej., hemorragia intracraneal, hemorragia digestiva). Rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática que se asocie a coagulopatía que lleve a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia. No se dispone de datos en seres humanos en cuanto al uso de rivaroxabán en embarazadas. Los datos en animales demuestran que rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria. Por lo tanto, el uso de rivaroxabán está contraindicado durante el embarazo (véase “Embarazo y lactancia”, “Datos preclínicos sobre seguridad”). No se dispone de datos en seres humanos en cuanto al uso de rivaroxabán en mujeres período de lactancia. Los datos en animales indican que rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, rivaroxabán sólo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna (véase “Embarazo y lactancia”, “Datos preclínicos sobre seguridad”). ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Medicación concomitante: Rivaroxabán no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (p. ej. ketoconazol) o inhibidores de la proteasa del HIV (p. ej. ritonavir). Estos fármacos son potentes inhibidores de CYP 3A4 y P-gp. Por tanto, estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente relevante que puede ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia (ver “Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Insuficiencia renal: Rivaroxabán se ha de usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-49 ml/min) que reciben comedicación que ocasiona concentraciones plasmáticas aumentadas de rivaroxabán (ver “Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”). En pacientes con insuficiencia renal grave (CrC: <30 mL/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán pueden aumentar significativamente y ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia. Debido a la enfermedad subyacente, estos pacientes tienen un riesgo aumentado de hemorragia y trombosis. Debido a datos clínicos limitados, rivaroxabán debe usarse con precaución en pacientes con CrC<30 -15 mL/min. No hay datos clínicos disponibles de pacientes con insuficiencia renal grave (CrC<15 mL/min). Por tanto, no se recomienda el uso de rivaroxabán en estos pacientes. (Ver “Posología y método de administración”, “Propiedades farmacocinéticas”, “Propiedades farmacodinámicas”). Los pacientes con insuficiencia renal grave o riesgo hemorrágico aumentado y los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del HIV se han de monitorizar cuidadosamente en cuanto a signos de complicaciones hemorrágicas después de la iniciación del tratamiento. Esto puede realizarse por exámenes físicos regulares de los pacientes, observación estrecha del drenaje de la herida quirúrgica y determinaciones periódicas de hemoglobina. Cirugía de fractura de cadera: Rivaroxabán no se ha estudiado en ensayos clínicos en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera. Riesgo de hemorragia: El rivaroxabán, al igual que otros antitrombóticos, deberá emplearse con precaución en los pacientes con un aumento del riesgo de hemorragia, por ejemplo: • Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos • Hipertensión arterial grave y no controlada • Enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa • Ulceraciones gastrointestinales recientes • Retinopatía vascular • Hemorragia intracraneal o intracerebral reciente • Anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraquídeas • Poco después de una intervención quirúrgica cerebral, vertebral u oftalmológica. • Bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar. Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los inhibidores de la agre-

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gación plaquetaria u otros antitrombóticos (véase “Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Cualquier descenso inexplicado de la hemoglobina o de la presión arterial deberá llevar a una búsqueda de la localización de la hemorragia. Anestesia neuroaxial (epidural/medular). Cuando se aplica anestesia neuroaxial (epidural/medular) o se realiza una punción lumbar en los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas, tienen riesgo de presentar un hematoma epidural o medular, que puede causar parálisis a largo plazo.El riesgo de estos incidentes aumenta más incluso por el uso de catéteres epidurales permanentes o por el uso concomitante de fármacos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural o lumbar traumática o repetida. Se debe vigilar con frecuencia la presencia de signos y síntomas de trastorno neurológico (p. ej., adormecimiento o debilidad de las extremidades inferiores, o disfunción intestinal o vesical). Si se observan deficiencias neurológicas, son necesarios el diagnóstico y tratamiento urgentes. El médico deberá tener en cuenta el posible beneficio frente al riesgo de intervención neuroaxial en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir anticoagulantes para tromboprofilaxis. Un catéter epidural no deberá retirarse antes de 18 horas después de la última administración del rivaroxabán. Rivaroxabán deberá administrarse, como mínimo, seis horas después de la retirada del catéter. Si se produce una punción traumática, la administración del rivaroxabán deberá retrasarse 24 horas. Mujeres en edad fértil: Rivaroxabán deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil sólo con medidas anticonceptivas eficaces.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS: Rivaroxabán se depura principalmente por medio de metabolismo hepático, mediado por el citocromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2), y por excreción renal del fármaco no modificado, en los que intervienen los sistemas transportadores de Pglucoproteína (P-gp) / y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (Bcrp). Inhibición del CYP Rivaroxabán no inhibe el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP. Inducción del CYP Rivaroxabán no induce el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP. Efectos sobre el rivaroxabán: El uso concomitante rivaroxabán con inhibidores potentes del CYP 3A4 y de la P-gp puede llevar a una disminución de la depuración hepática y renal y, por lo tanto, puede aumentar significativamente la exposición sistémica. La administración concomitante Rivaroxabán conketoconazol, un antimicótico azólico, (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la P-gp, produjo un aumento de 2,6 veces del AUC media del rivaroxabán, en estado de equilibrio, y un aumento 1,7 veces de la Cmáx media de rivaroxabán con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. La administración concomitante del rivaroxabán con ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH (600 mg cada 12 horas), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la P-gp, produjo un aumento de 2,5 veces del AUC media delrivaroxabán y un aumento de 1,6 veces de la Cmáx media derivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. Por lo tanto, el rivaroxabán no está recomendado en los pacientes que reciben tratamiento concomitante, por vía sistémica con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH (véase “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). La claritromicina (500 mg dos veces al día), considerada como inhibidora potente del CYP 3A4 e inhibidora moderada de la P-gp, ocasionó un aumento 1,5 veces del AUC media de rivaroxabán y un aumento 1,4 veces de la Cmáx. Este aumento, próximo a la magnitud de la variabilidad normal de AUC y Cmáx, se considera no relevante clínicamente. La eritromicina (500 mg cada 8 horas), que inhibe moderadamente el CYP 3A4 y la P-gp, produjo un aumento de 1,3 veces de la AUC y la Cmáx medias del rivaroxabán. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del AUC y de la Cmáx, y se considera clínicamente no relevante.

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La administración concomitante de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del CYP 3A4 y de la Pgp, produjo una disminución aproximada del 50% del AUC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxabán con otros inductores potentes del CYP 3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) también puede causar una disminución de la concentración plasmática derivaroxabán. La disminución de las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán se considera clínicamente no importante.

INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS: Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con rivaroxabán (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas del rivaroxabán (véase “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Conclopidogrel (dosis de carga de 300 mg, y después, dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética, pero se observó un aumento pertinente de los tiempos de sangría en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, ni las concentraciones de P-selectina ni de los receptores GPIIb/IIIa (véase “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). No se ha observado ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangría después de la administración concomitante de rivaroxabán y 500 mg de naproxeno. No obstante, puede haber personas con una respuesta farmacodinámica más pronunciada (véase “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

ALIMENTOS Y PRODUCTOS LÁCTEOS: Rivaroxabán pueden tomarse con o sin alimentos (véase “Propiedades farmacocinéticas”). INTERACCIONES CON PARÁMETROS DE LABORATORIO: Las pruebas de los parámetros de la coagulación (TP, TTPa, Hep Test®) se afectan de la manera esperada por el modo de acción derivaroxabán.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Embarazo: No se dispone de datos en seres humanos en cuanto al uso derivaroxabán en las embarazadas. En ratas y conejos, rivaroxabán demostró una toxicidad materna pronunciada, con alteraciones placentarias relacionadas con su modo de acción farmacológico (p. ej., complicaciones hemorrágicas). No se ha identificado ningún potencial teratógeno primario. Los datos en animales demostraron una toxicidad materna marcada de rivaroxabán con respecto a su modo de acción farmacológico (p. ej. complicaciones hemorrágicas) que ocasionaron toxicidad en la reproducción (ver “Datos preclínicos sobre seguridad”). Debido al riesgo intrínseco de hemorragia y a la evidencia de que rivaroxabán atraviesa la placenta, rivaroxabán está contraindicado en el embarazo (Ver “Contraindicaciones”, “Datos preclínicos sobre seguridad”). Lactancia: No se dispone de datos en seres humanos en cuanto al uso derivaroxabán en las mujeres en período de lactancia. En las ratas, el rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, rivaroxabán sólo puede administrarse después de interrumpir la lactancia materna (véase “Contraindicaciones”, “Datos preclínicos sobre seguridad”). Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas: No se ha comunicado ningún efecto del rivaroxabán sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: Se ha evaluado la inocuidad derivaroxabánde 10 mg en tres estudios de fase III, con 6.097 pacientes expuestos a rivaroxabán sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores (reemplazo total de la cadera o reemplazo total de la rodilla), tratados durante un periodo de hasta 39 días; 20 mg de rivaroxabán en dos estudios fase III con 7.750 pacientes con fibrilación auricular no valvular, y dos ensayos clínicos fase III de tratamiento de trombosis venosa profunda en 2.194 pacientes expuestos a rivaroxabán 15 mg dos veces al día por tres semanas segudio de 20 mg una vez al día hasta un periodo de 21 meses. Las reacciones adversas se presentan dentro de cada grupo de frecuencia y clasificación de órganos del sistema; las reacciones adversas deberán

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interpretarse dentro del cuadro clínico. Las frecuencias se definen como: Frecuentes: ≥ 1% a < 10% (≥ 1/100 a < 1/10) Poco frecuentes: ≥ 0,1% a < 1% (≥ 1/1.000 a < 1/100) Raros: ≥ 0,01% a < 0,1% (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Muy raros:< 0,01% (< 1/10.000) Debido al modo de acción farmacológico,rivaroxabán puede asociarse a un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta de cualquier tejido y órgano, que puede producir anemia posthemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluso posible desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la magnitud de la hemorragia. El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en algunos grupos de pacientes, p. ej., pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia (ver “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Las complicaciones hemorrágicas pueden presentar debilidad, astenia, palidez, mareos, cefalea o hinchazón inexplicada. Por lo tanto, al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado, deberá plantearse la posibilidad de una hemorragia. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: • Anemia fue frecuente. • Trombocitosis fue poco frecuente. Trastornos cardiacos: • Taquicardia fue poco frecuente. Trastornos oculares: • Hemorragia ocular fue frecuente. Trastornos gastrointestinales: • Náuseas, Estreñimiento, Diarrea, Vómitos, dispepsia, dolor abdominal, hemorragia gingival, hemorragia del tracto gastrointestinal fueron frecuentes. • Sequedad de boca fue poco frecuentes. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: • Edema periférico, disminución general de energía y fuerza (incluso fatiga, astenia), fiebre y edema periférico fueron frecuentes. • Sensación de malestar fue poco frecuente. • Edema localizado fue raro. Trastornos hepatobiliares: • Anomalías de la función hepática fueron poco frecuentes. Ictericia fue rara. Trastornos del sistema inmunológico: • Las reacciones alérgicas y dermatitis alérgica fueron poco frecuentes. Exploraciones complementarias: • Aumento de la GGT y el de las transaminasas fueron frecuentes. • Aumento en los niveles de lipasa, amilasa, bilirrubinas, LDH y fosfatasa alcalina fueron poco frecuentes. • Aumento de la bilirrubina conjugada (con o sin aumento concomitante de la ALT) fue raro. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido subjuntivo y de los huesos: • Dolor en las extremidades fueron frecuentes, la hemartrosis y hemorragia muscular fueron poco frecuente y raro respectivamente. Trastornos del sistema nervioso: • Mareos y cefalea fueron frecuentes. Síncope (incluida pérdida de la conciencia) y hemorragia cerebral intracraneal fueron poco frecuentes. Trastornos renales y urinarios: • Disfunción renal ( con aumento plasmático de creatinina o urea) fueron frecuentes. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: • Prurito (incluso casos raros de prurito generalizado), exantema, equimosis, hemorragia cutánea y subcutánea fueron frecuentes. Urticaria fue poco frecuente. Trastornos vasculares: • Hemorragia postoperatoria (incluso anemia postoperatoria y hemorragia de la herida), hipotensión fueron frecuentes. • Hemorragia (incluso hematoma y casos raros de hemorragia muscular), hemorragia del tubo digestivo (incluída hemorragia gingival, hemorragia rectal, hematemesis), hematuria, hemorragia del aparato reproductor (incl. menorragia) y epistaxis fueron poco frecuentes. En otros estudios clínicos con rivaroxabán, se notificaron casos únicos de hemorragia suprarrenal y hemorragia conjuntival, y

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hemorragia mortal por úlcera digestiva; ictericia e hipersensibilidad fueron raras, hemoptisis poco frecuente. Se ha descrito hemorragia intracraneal (especialmente en pacientes con hipertensión arterial, en uso de antihemostáticos concomitantes o con ambas condiciones) que, en algunos casos aislados, puede poner en peligro la vida del paciente. Los siguientes eventos adversos han sido reportados después de la comercialización en relación temporal con el uso de XARELTO. Trastornos del sistema inmunológico: Angioedema y edema alérgico. Trastornos hepatobiliares: Colestasis, hepatitis (incl. lesión hepatocelular). Trastornos hematológicos y del sistema linfático: Trombocitopenia. SOBREDOSIS: La sobredosis después de la administración derivaroxabán puede causar complicaciones hemorrágicas debido a sus propiedades farmacodinámicas. No hay disponible ningún antídoto específico que antagonice el efecto farmacéutico de rivaroxabán. Puede plantearse el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por rivaroxabán. La administración de carbono activado hasta ocho horas después de la sobredosis puede reducir la absorción del rivaroxabán. Debido a la elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que el rivaroxabán sea dializable. En caso de producirse hemorragia, su tratamiento consistirá en las siguientes medidas: • Retraso en la administración de la siguiente dosis de rivaroxabán o interrupción del tratamiento si se considera conveniente. Rivaroxabán tiene una semivida de aproximadamente 5 a 13 horas (véase “Propiedades farmacocinéticas”). • Deberán plantearse el tratamiento sintomático adecuado, por ejemplo, compresión mecánica (por ejemplo, para la epistaxis grave), intervenciones quirúrgicas, reemplazo hídrico, apoyo hemodinámico, y transfusión de derivados o componentes hemáticos. Si la hemorragia no puede controlarse por las medidas anteriores, debe plantearse la administración de uno de los siguientes procoagulantes: • Concentrado de complejo de protrombina activada (APCC). • Concentrado de complejo de protrombina (PCC). • Factor VIIa recombinante (rFVIIa). Sin embargo, actualmente no hay experiencia con el uso de estos productos en las personas que reciben rivaroxabán. No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante del rivaroxabán. No hay una justificación científica sobre la ventaja o la experiencia con hemostáticos sistémicos (por ejemplo, desmopresina, aprotinina, ácido tranexámico, ácido aminocaproico) en las personas que reciben rivaroxabán.

PRESENTACIÓN: Comprimidos recubiertos de 10 mg: Caja por 1 blister x 10 comprimidos. Caja por 2 blister x 10 comprimidos. (Reg. San. No: 29534-12-10). Comprimidos recubiertos 20 mg: Caja por 1 blister x 14 comprimidos. Caja por 2 blister x 14 comprimidos. (Reg. San. No: 360020412). Comprimidos recubiertos de 15 mg: Caja por 1 blister x 14 comprimidos. Caja por 2 blister x 14 comprimidos. (Reg. San. No. 360030412). BAYER S.A. Para mayor información, comuníquese con la Dirección Médica de Bayer S.A. Luxemburgo y Av. Portugal esquina Edificio Cosmopolitan Parc Pisos 6 y 7 Teléfono: 3975200 informacionmedicaandina@bayer.com farmacovigilancia.ecuador@bayer.com www.andina.bayer.com

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XENICAL®

Cápsulas Inhibidor de la absorción de grasas (Orlistat)

COMPOSICIÓN: Cada CÁPSULA contiene: 120 mg de orlistat.

PROPIEDADES: XENICAL es un inhibidor potente, específico y de larga acción de las lipasas gastrointestinales. Su efecto terapéutico lo ejerce en la cavidad gástrica y en la luz del intestino delgado mediante la formación de un enlace covalente con el sitio activo de la serina de las lipasas gástrica y pancreática. La inactivación enzimática impide la hidrólisis de las grasas, en forma de triglicéridos, a ácidos grasos libres y monoglicéridos absorbibles. Y dado que los triglicéridos no digeridos no se absorben, el déficit calórico resultante tiene un efecto positivo para el control del peso.

INDICACIONES Y MODO DE EMPLEO: XENICAL está indicado para el tratamiento a largo plazo, junto con una dieta hipocalórica moderada, de pacientes obesos o con sobrepeso, incluidos los que presentan factores de riesgo asociados a la obesidad. XENICAL permite un control eficaz a largo plazo del peso (reducción, mantenimiento y prevención del aumento de peso). El tratamiento con XENICAL conduce a una mejoría de los factores de riesgo y los trastornos asociados a la obesidad, como hipercolesterolemia, diabetes mellitus no insulinodependiente, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia e hipertensión, así como a una reducción de las grasas viscerales. En pacientes con diabetes tipo 2 que tienen sobrepeso (IMC ≥ 28 kg/m2) o son obesos (IMC ≥ 30 kg/m2) XENICAL, junto con una dieta ligeramente hipocalórica, proporciona un control adicional de la glucemia cuando se utilizad en combinación con agentes antidiabéticos tales como metformina, sulfonilurea y/o insulina.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de XENICAL es de una cápsula de 120 mg con cada comida principal (tomada durante la misma o hasta una hora después). Si no se toma o no contiene grasa una comida, puede omitirse la dosis de XENICAL. El paciente debe seguir una dieta nutricionalmente equilibrada y moderadamente hipocalórica, con aproximadamente el 30% de las calorías proveniente de las grasas. La cantidad ingerida diariamente de grasas, carbohidratos y proteínas debe distribuirse entre las tres comidas principales. Pautas posológicas especiales: No se ha estudiado el efecto de orlistat en pacientes con trastornos hepáticos o renales ni en niños menores de 12 años.

CONTRAINDICACIONES: XENICAL está contraindicado en pacientes con síndrome de malabsorción crónica o colestasis, así como en los que presenten hipersensibilidad conocida al orlistat o algún otro componente del medicamento.

PRECAUCIONES: La mayoría de los pacientes que han seguido hasta 2 años completos de tratamiento han presentado niveles de vitamina A, D, E y K y de betacaroteno dentro de límites normales. Con objeto de garantizar una nutrición adecuada, puede considerarse el empleo de un suplemento multivitamínico. Se debe recomendar a los pacientes que sigan las normas dietéticas (ver Posología y administración). La posibilidad de experimentar acontecimientos digestivos (ver Efectos adversos) puede aumentar cuando XENICAL se toma con una dieta rica en grasas (p. ej., en una dieta de 2.000 calorías/día, >30% de las calorías procedentes de las grasas equivale a >67 g de grasa). El aporte diario de grasa debe distribuirse entre las tres comidas principales. Si XENICAL se toma con una comida muy rica en grasas,

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pueden aumentar las posibilidades de efectos gastrointestinales. La pérdida de peso inducida por XENICAL se acompaña de una mejoría del control metabólico en los diabéticos de tipo II, lo que permitiría o exigiría reducir la dosis de antidiabéticos orales (p. ej.: sulfonilureas). Se ha observado un descenso de la concentración plasmática de ciclosporina tras su coadministración con XENICAL. Por ello, se recomienda vigilar con mayor frecuencia de la habitual las cifras plasmáticas de ciclosporina cuando se administre junto con XENICAL (ver Interacciones). Deben vigilarse estrechamente las pruebas de coagulación en los pacientes que reciban tratamiento simultáneo con anticoagulantes orales. EMBARAZO Y LACTANCIA: No se recomienda la administración de XENICAL durante el embarazo y la lactancia.

EFECTOS ADVERSOS: La mayor parte de las reacciones adversas a XENICAL son gastrointestinales y están relacionadas con su efecto farmacológico de impedir la absorción de las grasas ingeridas. Las reacciones observadas habitualmente son manchas oleosas, flatulencia con evacuación fecal, urgencia fecal, heces grasas u oleosas, evacuación oleosa, aumento de las deposiciones e incontinencia fecal. Estas reacciones digestivas adversas son, en general, leves y pasajeras. Sobrevienen al principio del tratamiento (en los 3 primeros meses) y la mayoría de los enfermos experimenta solo un episodio. Los acontecimientos adversos gastrointestinales surgidos con frecuencia durante el tratamiento con XENICAL han sido: dolor y molestias abdominales, flatulencia, heces líquidas, heces blandas, dolor y molestias rectales, trastornos dentarios y trastornos gingivales. Los únicos acontecimientos adversos observados en el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2 han sido hipoglucemia (muy frecuente) y distensión abdominal (frecuente). La pérdida de peso inducida por XENICAL se acompaña de una mejoría del control metabólico en los pacientes con diabetes de tipo 2, lo que puede permitir o requerir una disminución de la dosis de hipoglucemiante. En un estudio clínico de 4 años, el patrón general de la distribución de acontecimientos adversos era similar al notificado para los estudios de 1 ó 2 años de duración, con la incidencia total de acontecimientos adversos de índole gastrointestinal ocurridos en el primer año disminuyendo año tras año a lo largo del periodo de cuatro años. En pacientes diabéticos tipo 2 la notificación de reacciones adversas fue comparable a la descrita en pacientes con sobrepeso y obesos. Las únicas reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que ocurrieron con una frecuencia >2% y con una incidencia >1% sobre el placebo fueron hipoglucemia (que podría ser el resultado de una mejora en el control de la glucemia) y distensión abdominal. Experiencia posterior a la comercialización: Se han descrito casos raros de hipersensibilidad. Los síntomas clínicos principales han sido prurito, exantema, urticaria, angioedema, broncoespasmo y anafilaxia. Se han notificado casos muy raros de erupción bullosa, aumento de las aminotransferasas hepáticas y la fosfatasa alcalina, así como casos excepcionales de hepatitis que pueden ser graves. No se ha establecido una relación causal o un mecanismo fisiopatológico entre la hepatitis y el orlistat. Tras la comercialización, se han notificado casos de disminución de la protrombina, aumento del cociente internacional normalizado (INR) y desequilibrio del tratamiento anticoagulante por alteración de los parámetros de hemostasia en pacientes tratados de forma simultánea con orlistat y anticoagulantes.

INTERACCIONES: No se han descrito interacciones basadas en estudios específicos de interacciones farmacológicas con los fármacos siguientes: amitriptilina, atorvastatina, biguanidas, digoxina, fibratos, fluoxetina, losartán, fenitoína, anticonceptivos orales, fentermina, pravastina, warfarina, nifedipino GITS (sistema terapéutico gastrointestinal), nifedipino de liberación lenta, sibutramina ni alcohol. No obstante, cuando la warfarina u otros anticoagulantes se asocian al orlistat, deben vigilarse estrechamente los valores del cociente internacional normalizado (INR). Se han registrado disminuciones de la absorción de vitamina D, E

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y betacaroteno cuando se han administrado simultáneamente con XENICAL. Si se recomienda un suplemento polivitamínico, se debe tomar como mínimo dos horas después de la administración de XENICAL o al acostarse. Se ha observado un descenso de la concentración plasmática de ciclosporina tras su coadministración con XENICAL. Por ello, se recomienda vigilar con mayor frecuencia de la habitual las cifras plasmáticas de ciclosporina cuando se administre junto con XENICAL (ver Precauciones). Existe la posibilidad de que disminuya el efecto terapéutico de la amiodarona cuando se administra durante el tratamiento con orlistat. SOBREDOSIFICACIÓN: En caso de sobredosis importante de XENICAL, se recomienda observar al paciente durante 24 horas. Según los estudios realizados con orlistat en seres humanos y animales, cualquier efecto general atribuible a sus propiedades inhibidoras de las lipasas debería corregirse con rapidez.

PRESENTACIONES: Caja por 21, 42 ó 84 Cápsulas de 120 mg (Reg. San. No. 25.290-08-03). BIBLIOGRAFÍA: Data on File of F. Hoffmann-La Roche. SOEXSA CÍA. LTDA.

Av. América N39-285 y Vozandes, Tercer Piso. Teléfonos: 6016946 / 6016947

Quito - Ecuador _______________________ XUNIRO®

(Rosuvastatina) Comprimidos recubiertos Hipercolesterolemiante

COMPOSICIÓN: Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Rosuvastatina cálcica equivalente a Rosuvastatina base 10 mg. Excipientes c.s. Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Rosuvastatina cálcica equivalente a Rosuvastatina base 20 mg. Excipientes c.s.

INDICACIONES Y USO: Hiperlipidemia y dislipidemia mixta: La rosuvastatina está indicada como tratamiento adyuvante a la dieta para reducir el colesterol (C) total, C-LDL, ApoB, C- no HDL y los triglicéridos elevados y aumentar el C-HDL en pacientes adultos con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta. Se debe emplear agentes reductores de lípidos además de una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol cuando la respuesta a la dieta y a las intervenciones no farmacológicas solas no haya sido adecuada. Pacientes pediátricos de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota: No procede. Hipertrigliceridemia: La rosuvastatina está indicada como terapia adyuvante para el tratamiento de los pacientes adultos con hipertrigliceridemia. Disbetalipoproteína primaria (hiperlipoproteinemia tipo III): La rosuvastatina está indicada como un adyuvante a la dieta para el tratamiento de los pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (hiperlipoproteinemia tipo III). Hipercolesterolemia familiar homocigota: La rosuvastatina está indicada como tratamiento adyuvante a otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o solo, si estos tratamientos no están disponibles para reducir el C-LDL, C total y ApoB en pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar homocigota. Retraso de la progresión de la aterosclerosis: La rosuvastatina está indicada como terapia adyuvante para retrasar la progresión de la aterosclerosis en los pacientes adultos como parte de la

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estrategia de tratamiento para disminuir el C-total y el C-LDL a las concentraciones objetivo. Prevención primaria de la enfermedad cardiovascular: No procede. Limitaciones de uso: La rosuvastatina no se ha estudiado en las dislipidemias de Fredrickson tipos I y V.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Información general sobre la dosificación: El rango de dosis de la rosuvastatina es de 5 a 40 mg oralmente, una vez al día. La dosis de inicio habitual es de 10-20 mg. La rosuvastatina puede ser administrada como dosis única en cualquier momento del día, con o sin alimento. Cuando se inicie el tratamiento con la rosuvastatina o cuando se cambie de otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa, primero se debe utilizar la dosis inicial de rosuvastatina apropiada y sólo después titular la dosis de acuerdo a la respuesta del paciente y el objetivo individualizado del tratamiento. Después del inicio o de la titulación de la rosuvastatina, se deben analizar las concentraciones de los lípidos de 2 a 4 semanas y se debe ajustar la dosis de acuerdo a esto. La dosis de 40 mg de rosuvastatina debe utilizarse solamente en los pacientes que no logren su C-LDL objetivo al utilizar la dosis de 20 mg (ver Advertencias y Precauciones). Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad): No procede. Hipercolesterolemia familiar homocigota: Se recomienda una dosis de inicio de 20 mg una vez al día. La respuesta al tratamiento debe estimarse por las concentraciones del C-LDL. Dosis en pacientes asiáticos: Se debe considerar el inicio del tratamiento con la rosuvastatina con 5 mg una vez al día en pacientes asiáticos (ver Uso en poblaciones especiales). Uso con ciclosporina, lopinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir: En pacientes que toman ciclosporina, la dosis de rosuvastatina debe limitarse a 5 mg una vez al día (ver Advertencias y precauciones e Interacciones medicamentosas). En pacientes que tomen una combinación de lopinavir y ritonavir o atazanavir y ritonavir, la dosis de rosuvastatina debe limitarse a 10 mg una vez al día. (Ver Advertencias y precauciones e Interacciones medicamentosas). Tratamiento concomitante con reductor de lípidos: El riesgo de efectos sobre los músculos esqueléticos puede aumentar cuando la rosuvastatina se utiliza en combinación con niacina o fenofibrato. Se debe considerar una reducción de la dosis de la rosuvastatina en este escenario (ver Advertencias y precauciones e Interacciones medicamentosas). Se debe evitar la combinación con gemfibrozilo, debido al incremento de la exposición a la rosuvastatina con su uso concomitante. Si la rosuvastatina se emplea en combinación con el gemfibrozilo, la dosis de la rosuvastatina debe limitarse a 10 mg una vez al día (ver Advertencias y precauciones e Interacciones medicamentosas). Dosis en pacientes con deterioro renal grave: En los pacientes con deterioro renal grave (Depuración de Creatinina menor a 30 mL/min/1.73 m2) sin someterse a hemodiálisis, la dosis de la rosuvastatina debe iniciarse con 5 mg una vez al día y no exceder de 10 mg una vez al día (ver Uso en poblaciones específicas). FORMA FARMACÉUTICA Y CONCENTRACIONES: Comprimido recubierto de 10 mg, circulares, de color rosa, con una de sus caras ranurada y lisa la otra. Comprimido recubierto de 20 mg, circulares, de color rosa, con ambas caras lisas. CONTRAINDICACIONES: La rosuvastatina está contraindicada en las siguientes afecciones: - Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la fórmula. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, que incluyen erupción cutánea, prurito y angioedema con la rosuvastatina [ver Reacciones adversas). - Pacientes con enfermedad hepática activa, que puede incluir elevaciones persistentes e inexplicables de las concentraciones de las transaminasas (ver Advertencias y precauciones). - Mujeres embarazadas o que se puedan embarazar. Debido a que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente la de otras substancias bioló-

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gicamente activas derivadas del colesterol, la rosuvastatina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Además, no parece haber un benefició con el tratamiento durante el embarazo, y no se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. Si la paciente se embaraza mientras toma este medicamento, la paciente debe ser informada sobre el peligro potencial al feto y de la falta del beneficio clínico conocido con el uso continuo durante el embarazo (ver Uso en poblaciones específicas y Toxicología no clínica). - Madres que amamantan. Debido a que otro fármaco de esta clase pasa a la leche materna y debido a que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa tienen el potencial de causar reacciones adversas graves en niños que amantan, las mujeres que requieren del tratamiento con la rosuvastatina deben ser aconsejadas de no amamantar a sus niños (ver Uso en poblaciones específicas).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Efectos sobre el músculo esquelético: Se han reportado casos de miopatía y rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la rosuvastatina. Estos efectos pueden presentarse con cualquier dosis, pero se incrementa con la dosis más alta (40 mg). Se debe prescribir la rosuvastatina con precaución en pacientes con factores predisponentes de miopatía (por ejemplo, edad ≥ 65 años, hipotiroidismo tratado inadecuadamente, deterioro renal). El riesgo de miopatía durante el tratamiento con la rosuvastatina puede aumentar con la administración concurrente de algunos tratamientos reductores de lípidos (fibratos o niacina), gemfibrozilo, ciclosporina, lopinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir (ver Dosis y administración e Interacciones medicamentosas). El tratamiento con la rosuvastatina debe descontinuarse si se presenta una elevación marcada de las concentraciones de la creatina quinasa o si se diagnostica o si se sospecha de miopatía. El tratamiento con la rosuvastatina debe detenerse temporalmente en cualquier paciente con alguna enfermedad aguda y grave sugestiva de miopatía o que predisponga al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, sepsis, hipotensión, deshidratación, cirugía mayor, traumatismo, enfermedades endocrinas y de los electrolitos graves o convulsiones descontroladas). A todos los pacientes se les debe recomendar reportar inmediatamente dolor, hipersensibilidad o debilidad musculares inexplicables, particularmente si se acompaña de fiebre o malestar. Anormalidades de las enzimas hepáticas y monitoreo: Se recomienda que se realicen pruebas de función hepática antes y a las 12 semanas después de iniciar el tratamiento y de cualquier elevación de la dosis y periódicamente (por ejemplo, semestralmente) a partir de entonces. Se han reportado aumento de las transaminasas séricas (AST [SGOT] o ALT [SGPT]) con el empleo de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la rosuvastatina. En la mayoría de los casos, las elevaciones fueron transitorias y se resolvieron o mejoraron durante el tratamiento continuo o después de una interrupción breve del tratamiento. Se ha detectado incrementos de las transaminasas séricas mayor a 3 veces el límite superior normal (LSN). Se debe vigilar a los pacientes que desarrollan concentraciones elevadas de las transaminasas hasta que se resuelvan las anormalidades. Si persistiera el incremento de la ALT o la AST mayo a 3 veces el LSN, se recomienda la reducción de la dosis o el retiro de la rosuvastatina. La rosuvastatina debe emplearse con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol y/o que tienen historia de enfermedad hepática crónica. La enfermedad hepática activa, que puede incluir la elevación persistente e inexplicable de las transaminasas, es una contraindicación al uso de la rosuvastatina (ver Contraindicaciones). Anticoagulantes cumarínicos concomitantes Se debe tener precaución cuando se administren anticoagulantes junto con la rosuvastatina, debido a la potenciación del efecto de los anticoagulantes del tipo de la cumarina en la prolongación del tiempo de protrombina/INR. En pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos y rosuvastatina de forma concomitante, se debe determinar

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el INR antes de iniciar la rosuvastatina y frecuentemente al principio del tratamiento para asegurar que no ocurra alguna alteración significativa del INR (ver Interacciones medicamentosas). Proteinuria y hematuria: Se ha observado tira reactiva positiva para proteinuria y hematuria microscópica entre los pacientes tratados con la rosuvastatina. Esto es más frecuente en pacientes que toman 40 mg de rosuvastatina en comparación con las dosis menores de rosuvastatina o los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, aunque generalmente es transitoria y no se asocia al empeoramiento de la función renal. Aunque no se conoce el significado clínico de este hallazgo, se debe considerar la reducción de la dosis en pacientes en tratamiento con rosuvastatina y proteinuria y/o hematuria inexplicadas y persistentes durante el examen de orina rutinario. Efectos endocrinos: Se han reportado incrementos de la concentración de la HbA1c y de la glucosa sérica en ayuno con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la rosuvastatina (ver Reacciones adversas). Aunque se ha observado que la rosuvastatina sola no reduce la concentración plasmática del cortisol ni deteriora la reserva adrenal, se debe tener precaución si la rosuvastatina se administra de forma concomitante con fármacos que pueden disminuir las concentraciones o la actividad de las hormonas esteroideas endógenas como el ketoconazol, la espironolactona y la cimetidina.

REACCIONES ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas se discuten con mayor detalle en otras secciones de este documento: - Rabdomiólisis con mioglobinuria e insuficiencia renal y miopatía (incluyendo miositis) (ver Advertencias y precauciones). - Anormalidades de las enzimas hepáticas (ver Advertencias y precauciones). Las reacciones adversas más comunes que llevan a la descontinuación del tratamiento son: - Mialgia - Dolor abdominal - Náusea Las reacciones adversas más comúnmente reportadas son: dolor de cabeza, mialgia, dolor abdominal, astenia, náusea, estreñimiento, hipersensibilidad (incluyendo erupción cutánea, prurito, urticaria y angioedema), mareos, pancreatitis, CPK elevada, ALT > 3 veces el límite normal superior, artralgia, insuficiencia hepática, hepatitis, ictericia, pérdida de la memoria, depresión y trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas). Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible calcular confiablemente su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Ciclosporina: La ciclosporina aumentó significativamente la exposición a la rosuvastatina. Por lo tanto, en pacientes que tomen ciclosporina, el tratamiento debe limitarse a 5 mg de rosuvastatina una vez al día (ver Dosis y administración, Advertencias y Precauciones). Gemfibrozilo: El gemfibrozilo aumentó significativamente la exposición a la rosuvastatina. Por lo tanto, el tratamiento combinado con la rosuvastatina y el gemfibrozilo deben evitarse. Si se emplean, no exceder de 10 mg de rosuvastatina una vez al día (ver Dosis y administración). Inhibidores de la proteasa: La coadministración de la rosuvastatina con ciertos inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir tiene diferentes efectos sobre la exposición a la rosuvastatina. Las combinaciones de los inhibidores de la proteasa lopinavir/ritonavir y atazanavir/ritonavir aumentan la exposición a la rosuvastatina (ABC) hasta tres veces. Con estas combinaciones, la dosis de la rosuvastatina debe limitarse a 10 mg. Las combinaciones de tipranavir/ritonavir o fosamprenavir/ritonavir producen poco o no producen cambio de la exposición a la rosuvastatina. Se debe tener precaución cuando la rosuvastatina se coadministre con los inhibidores de la proteasa administrados en combinación con el ritonavir (ver Dosis y administración, Advertencias y precauciones). Anticoagulantes cumarínicos: La rosuvastatina aumentó significativamente el INR de los pacientes que recibieron anticoagulantes cumarínicos. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administren los anticoagulantes cumarínicos junto con la rosuvas-

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tatina. En los pacientes que tomen anticoagulantes cumarínicos y rosuvastatina de manera concomitante, el INR debe determinarse antes de comenzar la rosuvastatina y lo suficientemente frecuente al principio del tratamiento para asegurar que no ocurra alguna alteración significativa del INR (ver Advertencias y Precauciones). Niacina: El riesgo de los efectos sobre el músculo esquelético puede aumentar cuando la rosuvastatina se emplea en combinación con la niacina. Se debe considerar una reducción de la dosis de la rosuvastatina en este escenario (ver Advertencias y precauciones). Fenofibrato: Cuando la rosuvastatina se coadministró con el fenofibrato no se observó ninguna elevación del ABC de la rosuvastatina ni del fenofibrato clínicamente significativa. El beneficio de las alteraciones adicionales de las concentraciones de los lípidos con el uso combinado de la rosuvastatina con los fibratos debe ser ponderada cuidadosamente contra el riesgo potencial de esta combinación (ver Advertencias y precauciones).

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS: Embarazo: La rosuvastatina está contraindicada en mujeres que están embarazadas o que puedan embarazarse. El colesterol y los triglicéridos séricos aumentan durante el embarazo normal, y los productos del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal. La aterosclerosis es un proceso crónico y la descontinuación de los fármacos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco impacto sobre los resultados a largo plazo del tratamiento de la hiperlipidemia primaria (ver Contraindicaciones). La rosuvastatina puede causar daño fetal cuando se administra a la mujer embarazada. Si la paciente se embaraza mientras toma la rosuvastatina, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto y la falta de beneficio clínico conocido con el empleo continuo durante el embarazo. Madres que amamantan: No se conoce si la rosuvastatina se excreta en la leche humana, pero una pequeña cantidad de otro fármaco de esta misma clase pasa a la leche humana. En las ratas, la concentración de la rosuvastatina en la leche materna es 3 veces mayor que la concentración plasmática; sin embargo, las concentraciones del fármaco en la leche materna no reflejan con precisión las concentraciones en la leche materna humana. Debido a que otro fármaco de esta misma clase pasa a la leche humana y debido a que los inhibidores del a HMG-CoA reductasa tienen el potencial para causar reacciones adversas serias en niños que amamantan, las mujeres que requieran del tratamiento con la rosuvastatina deben ser aconsejadas de no amamantar a sus bebés (ver Contraindicaciones). Uso geriátrico: Los pacientes ancianos tienen un riesgo mayor de miopatía y la rosuvastatina debe prescribirse con precaución en los ancianos (ver Advertencias y precauciones y Farmacología clínica). Deterioro renal: La exposición a la rosuvastatina no está influida por el deterioro renal leve a moderado (Depuración de creatinina ≥30 mL/min/1.73 m2); sin embargo, la exposición a la rosuvastatina se incrementa a un grado clínicamente significativo en pacientes con deterioro renal grave que no se están sometiendo a hemodiálisis (ver Dosis y administración, Advertencias y precauciones y Farmacología clínica). Deterioro hepático: La rosuvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática aguda, que puede incluir elevaciones de las concentraciones de las transaminasas hepáticas persistentes e inexplicadas. Se sabe que la enfermedad hepática crónica alcohólica aumenta la exposición a la rosuvastatina. La rosuvastatina debe ser utilizada con precaución en estos pacientes (ver Contraindicaciones, Advertencias y precauciones). Pacientes asiáticos: En la evaluación de la farmacocinética del producto se ha demostrado un aumento de aproximadamente 2 veces la exposición mediana a la rosuvastatina en sujetos asiáticos cuando se comparó con los controles caucásicos. La dosis de la rosuvastatina puede ajustarse en pacientes asiáticos (ver Dosis y administración y Farmacología clínica). SOBREDOSIS: No existe un tratamiento específico en el caso de sobredosis. En este caso, el paciente debe ser tratado sintomáticamente y se deben instituir medidas de apoyo como se requieran. La hemodiálisis no aumenta significativamente la depuración de la rosuvastatina.

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FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Mecanismo de acción: La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que limita la velocidad de conversión de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A a mevalonato, un precursor del colesterol. La rosuvastatina produce sus efectos modificadores de los lípidos de dos maneras. Primero, aumenta el número hepático de receptores de LDL en la membrana celular para aumentar la captura y el catabolismo de la LDL. Segundo, la rosuvastatina inhibe la síntesis hepática de VLDL, lo que reduce el número total de partículas de VLDL y LDL.

FARMACOCINÉTICA: Absorción: En el hombre, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de 3 a 5 horas después de la dosis oral. Tanto la Cmáx como el ABC aumentaron en proporción aproximada a la dosis de la rosuvastatina. La biodisponibilidad absoluta de la rosuvastatina es de aproximadamente el 20%. La administración de la rosuvastatina no varió después de su administración en la mañana o en la noche. Distribución: El volumen medio de distribución en el estado de equilibrio de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 litros. El 88% de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, mayormente a la albúmina. Esta unión es reversible e independiente de las concentraciones plasmáticas. Metabolismo: La rosuvastatina no se metaboliza extensamente; aproximadamente el 10% de loa dosis radiomarcada se recupera como metabolito. El metabolito más importante es la N-desmetil rosuvastatina, que se forma principalmente mediante el citocromo P450 2C9. La N-desmetil rosuvastatina tiene aproximadamente un sexto a un medio de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa del compuesto original. En general, el compuesto original es responsable de más del 90% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa del plasma. Excreción: Después de la administración oral, la rosuvastatina y sus metabolitos se excretan principalmente en las heces (90%). La vida media de eliminación (t ½) de la rosuvastatina es de aproximadamente 19 horas. Después de una dosis intravenosa, aproximadamente el 28% de la depuración corporal total se efectuó por la vía renal y el 72% por la vía hepática Raza: Un análisis de farmacocinética de poblaciones no reveló diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética entre grupos caucásicos, hispanos y negros o afro-caribeños. Sin embargo, se ha demostrado una elevación de aproximada de aproximadamente 2 veces la exposición mediana (ABC y Cmáx) en sujetos asiáticos cuando se comparó con un grupo control caucásico. Género: No se han detectado diferencias en las concentraciones plasmáticas de la rosuvastatina entre hombres y mujeres. Geriatría: No se han detectado diferencias en las concentraciones plasmáticas de la rosuvastatina entre poblaciones ancianas (edad ≥ 65 años) y no ancianas. Deterioro renal: El deterioro renal leve a moderado (Depuración de Creatinina ≥30 mL/min/1.73 m2) no tuvo influencia sobre las concentraciones plasmáticas de la rosuvastatina. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de la rosuvastatina aumentaron a un grado clínicamente significativo (cerca de 3 veces) en los pacientes con deterioro renal grave (Depuración de Creatinina <30 mL/min/1.73 m2) que no se sometían a hemodiálisis en comparación con los sujetos sanos (Depuración de creatinina >80 mL/min/1.73 m2). Hemodiálisis: Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de la rosuvastatina en pacientes con hemodiálisis crónica fueron aproximadamente un 50% mayores en comparación con los sujetos sanos con función renal normal. Deterioro hepático: En pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica, las concentraciones plasmáticas de la rosuvastatina aumentaron modestamente. En los pacientes con enfermedad en estadio Child-Pugh A, la Cmáx y el ABC se incrementaron en un 60% y 5%, respectivamente, en comparación con los pacientes con función hepática normal. En los pacientes con enfermedad en estadio Child-Pugh B, la Cmáx y el ABC se incrementaron en un 100% y 21%, respectivamente, en comparación con los pacientes con función hepática normal.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

PRESENTACIÓN: Caja con 14 comprimidos recubiertos.

ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura no mayor de 30ºC, protegido de la humedad y de la luz. Manténgase fuera del alcance de los niños.

INFORMACIÓN PARA ASESORAR AL PACIENTE: Efectos sobre el músculo esquelético: Se debe recomendar a los pacientes reportar inmediatamente el dolor, hipersensibilidad o debilidad musculares inexplicadas, particularmente si se acompañan de malestar o fiebre. Uso concomitantes de antiácidos: Cuando se administra la rosuvastatina con antiácidos que combinan el hidróxido de aluminio y magnesio, el antiácido debe tomarse cuando menos 2 horas después de la administración de la rosuvastatina. Embarazo: Si una paciente se embaraza mientras está tomando este medicamento, la paciente debe ser informada sobre el peligro potencial al feto y la falta de beneficio clínico conocido con el empleo continuo durante el embarazo. Enzimas hepáticas: Se recomienda que las enzimas hepáticas se revisen antes y a las 12 semanas después del inicio del tratamiento y con cualquier elevación de la dosis y periódicamente a partir de entonces. MANTÉNGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS. Para mayor información, comunicarse con la Dirección Médica de: SANOFI-AVENTIS Av. De los Shyris N° 3727 y Naciones Unidas Edificio Silva Nuñez, Piso 7 PBX: 593 (2) 299 4300 Fax: 593 (2) 299 4349 Casilla 17-210-0244 Quito - Ecuador

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ZETINA® Comprimidos recubiertos Hipocolesterolemiante

COMPOSICIÓN: ZETINA® 20. Cada comprimido recubierto contiene 20 mg de simvastatina. ZETINA® 40. Cada comprimido recubierto contiene 40 mg de simvastatina.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: La simvastatina es una droga hipocolesterolemiante, que luego de la ingestión sé metaboliza al derivado β-hidroxiácido, su principal metabolito activo, el mismo que inhibe la actividad de la reductasa de la hidroximetil glutarilcoenzima A (HMG-CoA), que cataliza la fase inicial de producción de colesterol. La simvastatina no solo inhibe la síntesis de colesterol, sino también incrementa los receptores hepáticos de LDL, disminuye el LDL-colesterol y VLDL, disminuye los triglicéridos e incrementa las HDL-colesterol. Estos efectos se inician a las 2 semanas, y el máximo efecto terapéutico se observa en 4-6 semanas.

INDICACIONES: ZETINA® debe ser administrada en asociación a una dieta libre de grasas saturadas y colesterol. En pacientes con enfermedad cardiaca coronaria o en alto riesgo de ella iniciar el tratamiento simultáneamente con la dieta.

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ZETINA® está indicada para disminuir las concentraciones séricas de colesterol total y LDL y dislipidemia mixta y para reducir los triglicéridos, cuando la respuesta a la dieta es inadecuada. Reducir el riesgo de mortalidad por enfermedad cardiaca coronaria y eventos cardiovasculares. Pacientes con hipercolesterolemia que requieren modificaciones del perfil lipídico. Pacientes adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterozigota. CONTRAINDICACIONES: Antecedentes de hipersensibilidad a la droga, el embarazo y la lactancia. Enfermedad hepática activa o elevación de las transaminasas séricas. Contraindicado administrar con inhibidores de CYP3A4, como itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa, macrólidos, gemfibrozilo, ciclosporina o danazol.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: La simvastatina y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden producir miopatía, con dolor o debilidad muscular e incremento de la creatinina kinasa, y rabdomiólisis con o sin disfunción renal por la mioglobinuria. El riesgo de miopatía es dosis dependiente y debe evitarse administrar simvastatina con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa anti-HIV, nefazodona, o con grandes cantidades de jugo de toronja. Con gembibrozilo, fibratos, danazol o ciclosporina la dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg/día y con amiodarona y verapamilo no superar los 20 mg/día. Se sugiere cuantificar periódicamente las transaminasas para evaluar la función hepática y la creatinina kinasa que alerta sobre miopatía, si los niveles de transaminasas permanecen incrementados en forma persistente, debe suspenderse el tratamiento. No utilizar en niños, ni en mujeres embarazadas. INTERACCIONES: El riesgo de miopatía se incrementa cuando se administra con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa anti-HIV, nefazodona, gemfibrozilo, fibratos, danazol o ciclosporina, amiodarona y verapamilo o con grandes cantidades de jugo de toronja. Puede incrementar la concentración máxima del propranolol y digoxina, potencia también los efectos de los anticoagulantes cumarínicos.

REACCIONES ADVERSAS: Generalmente es bien tolerada. En forma infrecuente se ha reportado: flatulencia, diarrea, constipación, náuseas, dispepsia. Muy rara vez: cefalea, astenia, miopatía, angioedema, artralgia, eosinofilia, y elevación de las transaminasas.

DOSIFICACIÓN: El paciente debe iniciar el tratamiento con restricción de grasas saturadas en su dieta, la misma que debe mantenerse en forma constante. La dosis usual de inicio es: ZETINA® 20 mg diarios, administrados en la noche. Cuando se requiere un efecto reductor mayor del colesterol, se sugiere: ZETINA® 40 mg diarios, ad-ministrados en la noche. La dosis puede ser ajustada de acuerdo a la respuesta del paciente, a intervalos de 4 semanas o más. PRESENTACIONES COMERCIALES: ZETINA® 20, comprimidos recubiertos de 20 mg. Caja por 30 comprimidos. ZETINA® 40, comprimidos recubiertos de 40 mg. Caja por 20 comprimidos. PHARMABRAND S.A. Veintimilla E9-26 y Leonidas Plaza, Edificio UZIEL, Piso 7, oficina 704-A Teléfono: (593-2) 3822480 dmedica@pharmabrand.com.ec www.pharmabrand.com.ec Quito-Ecuador

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ZOLVASTIN® Tabletas Normolipemiante (Atorvastatina)

COMPOSICIÓN: ZOLVASTIN® se presenta en Tabletas Recubiertas para administración por vía oral que contienen: ZOLVASTIN® 10 mg de Atorvastatina. 20 mg de Atorvastatina. 40 mg de Atorvastatina. 80 mg de Atorvastatina.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: ZOLVASTIN® (Atorvastatina) es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante responsable de la conversión del 3-hidroxi-3metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. La Atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas LDL, y produce un profundo y sostenido aumento en la actividad de los receptores para la LDL, junto con una modificación beneficiosa en la calidad de las LDL circulantes. La Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. La inhibición de la HMG-CoA reductasa reduce las cantidades de mevalonato y por consiguiente los niveles hepáticos de colesterol. Esto redunda en la regulación de los receptores a las LDLs y a una captación de estas lipoproteínas de la circulación, La consecuencia final es la reducción del colesterol asociado a las LDLs.

FARMACOCINÉTICA: Absorción: ZOLVASTIN® se absorbe rápidamente tras su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción con la dosis de Atorvastatina. Los comprimidos de ZOLVASTIN® tienen una biodisponibilidad del 95 al 99% comparados con la de las soluciones. La biodisponibilidad absoluta de ZOLVASTIN® es de aproximadamente un 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMGCoA reductasa es de aproximadamente un 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a un metabolismo hepático de primer paso. Distribución: El volumen medio de distribución de ZOLVASTIN® es de aproximadamente 381 l. ZOLVASTIN® se une a las proteínas plasmáticas en un 98% o más. Metabolismo: ZOLVASTIN® es metabolizada por el citocromo P450 3A4 a sus derivados orto y parahidroxilados y a distintos productos de la betaoxidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto y parahidroxilados es equivalente a la de ZOLVASTIN®. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos activos. Excreción: Principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrahepático. La semivida de eliminación plasmática de ZOLVASTIN® en el hombre es de aproximadamente 14 horas. La semivida de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos. INDICACIONES: ZOLVASTIN® está indicado en: • Hipercolesterolemia primaria. • Hipercolesterolemia familiar. • Hipercolesterolemia familiar homocigótica.

CONTRAINDICACIONES: No se recomienda el uso de ZOLVASTIN® en los siguientes casos:

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• Hipersensibilidad cualquiera de los componentes del medicamento. • Enfermedad hepática activa o con elevaciones injustificadas y persistentes de las transaminasas séricas que superen el triple del valor máximo de normalidad. • Miopatía. • Embarazo y lactancia. • En mujeres en edad fértil que no empleen las adecuadas medidas anticonceptivas.

PRECAUCIONES: ZOLVASTIN® debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades importantes de alcohol y/o que posean antecedentes de enfermedad hepática. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa el riesgo de miopatía aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, antibióticos macrólidos incluyendo eritromicina, antifúngicos azólicos o niacina y en raras ocasiones se ha producido rabdomiólisis con disfunción renal secundaria a mioglobinuria. • Inhibidores del citocromo P450 3A4. • Inhibidores de la glicoproteína-P. • Eritromicina, Claritromicina. • Itraconazol. • Inhibidores de la proteasa. • Zumo de pomelo.

EFECTOS INDESEABLES: Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: estreñimiento, flatulencia, dispepsia, náuseas, diarrea. Poco frecuentes: anorexia, vómitos. Trastornos hemáticos y linfáticos: Poco frecuente: trombocitopenia. Trastornos del sistema inmune: Frecuentes: reacciones alérgicas. Muy raramente: anafilaxia. Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: alopecia, hiperglucemia, hipoglucemia, pancreatitis. Psiquiátricos: Frecuentes: insomnio. Poco frecuentes: amnesia. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: dolor de cabeza, mareo, parestesias, hipoestesia. Poco frecuente: neuropatía periférica. Trastornos hepato-biliares: Raramente: hepatitis, ictericia colestásica. Frecuentes: erupción cutánea, prurito. Poco frecuente: urticaria. Muy raramente: edema angioneurótico, erupción ampollosa (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica). Trastornos del oído y del laberinto: Poco frecuentes: tinnitus. Trastornos musculoesqueléticos: Frecuentes: mialgias, artralgias. Poco frecuente: miopatía. Raramente: miositis, rabdomiólisis. Trastornos del sistema reproductor: Poco frecuente: impotencia. Trastornos generales: Frecuentes: astenia, dolor torácico, dolor de espalda, edema periférico. Poco frecuentes: malestar, aumento de peso. TERATOGENICIDAD: No hay estudios realizados.

POSOLOGÍA: La dosis inicial habitual de ZOLVASTIN® es de 10 mg una vez al día. El ajuste de la dosis se debe hacer a intervalos de 4 ó más semanas. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día. ZOLVASTIN® se administra en una dosis única diaria y puede administrarse en cualquier momento del día con o sin alimentos. ALMACENAMIENTO Y CONSERVACIÓN: ZOLVASTIN® debe almacenarse a temperaturas inferiores a 30°C, protegido de la luz solar, en sitios secos, en envase original y fuera del alcance de los niños.

PRESENTACIONES: ZOLVASTIN® se encuentra disponible en las siguientes presentaciones: ZOLVASTIN® 10 mg, caja por 30 tabletas (Reg. San. No.35000612) ZOLVASTIN® 20 mg, caja por 30 tabletas (Reg. San. No.34000612) ZOLVASTIN® 40 mg, caja por 30 tabletas (Reg. San. No. 360570612) ZOLVASTIN® 800 mg, caja por 30 tabletas (Reg. San.No.360720612) PRODUCTO DE PRESCRIPCION MÉDICA. BERKANAFARMA S.A. www.berkanafarma.com ____________________________________________

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Editorial Contiene artículos actualizados sobre diferentes patologías

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SECCIÓN EDITORIAL ARTÍCULOS •

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INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO. ....................................................299

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

ESTILITA ESTEVA ESPINOSA Farmacéutica.

INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO

El infarto agudo de miocardio es la principal causa de muerte en países desarrollados y la tercera causa de muerte en países en vía de desarrollo, después del SIDA y las infecciones respiratorias. En sociedades como la española o la estadounidense, las muertes por cardiopatías son más numerosas que por cáncer. Debido a su alta peligrosidad, el infarto es considerado una urgencia médica. En este artículo se describen sus parámetros clínicos y las opciones terapéuticas existentes. La isquemia o suministro deficiente de oxígeno resultante de la obstrucción coronaria produce la angina de pecho, que si se solventa precozmente no produce muerte del tejido cardíaco, mientras que si se mantiene la anoxia se causa la lesión del miocardio y finalmente la necrosis o infarto. El ataque cardíaco o infarto se caracteriza por un riego sanguíneo insuficiente, con daño tisular, en una parte del corazón, producido por una obstrucción en una de las arterias coronarias, principalmente por ruptura de una placa de ateroma.

ETIOLOGÍA: El miocardio, o músculo del corazón, puede sufrir un infarto cuando existe una enfermedad coronaria avanzada. En general, se produce cuando una placa de ateroma que se encuentra en el interior de una arteria coronaria se obstruye dificultando o impidiendo el flujo sanguíneo. De este modo, se compromete en mayor o menor grado el flujo de oxígeno y nutrientes que llegan al corazón. Las consecuencias son variables, desde una angina de pecho (cuando la interrupción del flujo de sangre al corazón es temporal) a un infarto de miocardio (cuando es permanente e irreversible). Por esto, un infarto suele estar precedido por antecedentes de angina inestable.

FORMACIÓN DE UNA PLACA DE ATEROMA: El inicio de la lesión se produce en las paredes de los vasos arteriales. En la fase de inicio, se produce acumulación de moléculas de lipoproteínas en la capa íntima (interna) de las arterias. Las moléculas de lipoproteínas son necesarias para poder transportar el colesterol y triglicéridos por la sangre, dado su carácter liposoluble. Para eso se cubren de fosfolípidos y proteínas, que son los que permiten la solubilidad citada. De entre las distintas lipoproteínas que existen, las denominadas de baja densidad o LDL son las más aterogénicas. La acumulación de lipoproteínas dentro de la pared del vaso conlleva, además, la unión a moléculas presentes en la matriz extracelular de la íntima como son los proteoglicanos. asimismo, las lipoproteínas se transforman químicamente por los procesos de oxidación y glucosilación, que tienen mucha importancia en el curso de la lesión. En este punto, el proceso puede no evolucionar o bien sufrir la siguiente transformación, por el reclutamiento de leucocitos: • Formación de la estría grasa. Si la lesión evoluciona, los leucocitos se pueden adherir a la pared del vaso formado por una capa de células endoteliales, como consecuencia de la aparición en ésta de moléculas de adhesión. una vez que los leucocitos se han adherido a la pared se produce la penetración de estos a través de la capa endotelial y su posterior asentamiento en el espacio extracelular de la íntima. En esta capa, los leuco-

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citos se transforman en macrófagos, los cuales por endocitosis captan a las lipoproteínas depositadas, convirtiéndose al cabo del tiempo en células espumosas. a este estado de la lesión se le denomina estría grasa, que suele preceder al desarrollo de la placa aterosclerótica más evolucionada, denominada ateroma. ahora bien, no todas las estrías grasas suelen terminar en ateroma. En resumen, los macrófagos activados y las células de la pared son capaces de generar señales químicas específicas que precipitan la evolución de la lesión hasta convertirse en placa de ateroma. Además, existen otras causas que favorecen el desarrollo del ateroma, que son las siguientes: hipercolesterolemia, hipertensión, sexo masculino, diabetes mellitus, aumento de lipoproteínas, tabaquismo, estado postmenopáusico, hiperfibrinogemia, hiperhomocisteinemia, inactividad física y obesidad.

• Constitución del ateroma. La evolución a placa ateroesclerótica de la estría grasa se produce por la migración de células musculares lisas que se encuentran en la capa media de la pared del vaso hacia la íntima, donde proliferan y producen la matriz fibrosa extracelular. Esta es la transición determinante a la lesión fibroadiposa (placa ateroesclerótica). La migración y el crecimiento de células musculares lisas en la íntima se deben a la acción de diversos mediadores como las citocininas y otros factores estimulados por las mismas lipoproteínas transformadas y por los macrófagos activados. No obstante, en la evolución de la lesión intervienen también factores de la coagulación sanguínea y procesos trombóticos. Por último, la placa de ateroma también fija calcio y contribuye al proceso de calcificación de la lesión. En resumen, la formación de la placa aterosclerótica implica una gran complejidad de fenómenos que tienden a disminuirla o a favorecer su evolución: entrada y salida de lipoproteínas y leucocitos, proliferación celular y fibrosis y depósitos de calcio. además, su evolución depende en gran medida del tipo de vida, de la alimentación, del sexo, etc. CLÍNICA: Aproximadamente la mitad de los pacientes que han padecido un infarto presentan síntomas de advertencia antes del incidente. La aparición de los síntomas de un infarto de miocardio suele ocurrir de manera gradual en el tiempo y rara vez sucede de manera espontánea. Los diferentes síntomas son los siguientes:

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DOLOR TORÁCICO: El dolor torácico repentino es generalmente prolongado y se percibe como una presión intensa, que puede extenderse a los brazos y hombros, sobre todo al izquierdo, la espalda, el cuello e incluso a los dientes y a la mandíbula. El dolor, cuando es típico, se describe como un puño enorme que retuerce el corazón. corresponde a una angina de pecho pero que se prolonga en el tiempo, y no responde a la administración de los medicamentos con los que antes se aliviaba, por ejemplo nitroglicerina sublingual, ni cede con el reposo. El dolor a veces se percibe de forma distinta, o no sigue patrón fijo, sobre todo en ancianos y en diabéticos. En los infartos que afectan a la cara inferior o diafragmática del corazón puede también percibirse como un dolor prolongado en la parte superior del abdomen que la persona podría erróneamente atribuir a indigestión o acidez. DISNEA: La disnea o dificultad para respirar se produce cuando el daño del corazón reduce el gasto cardíaco del ventrículo izquierdo, causando insuficiencia ventricular izquierda y, como consecuencia, edema pulmonar.

OTROS SIGNOS: Otros signos incluyen excesiva sudoración, debilidad, mareos, palpitaciones, náuseas de origen desconocido, vómitos y desfallecimiento. Es probable que la aparición de estos últimos síntomas sea consecuencia de una liberación masiva de

catecolaminas del sistema nervioso simpático como una respuesta natural al dolor. Los signos más graves incluyen la pérdida del conocimiento debido a una inadecuada perfusión cerebral y shock cardiogénico, e incluso muerte súbita. Las mujeres tienden a experimentar síntomas marcadamente distintos de los típicos en varones: en ellas los más comunes son la disnea, la debilidad, la fatiga e incluso la somnolencia. Aproximadamente una cuarta parte de los infartos de corazón son silentes, es decir, aparecen sin dolor de pecho y otros síntomas. Este curso silente es el más común en ancianos, en pacientes diabéticos y después de un trasplante de corazón. Los ataques cardíacos pueden ocurrir en cualquier momento, pero la gran mayoría sucede entre las 4 de la madrugada y las 10 de la mañana, a causa de los niveles más elevados de adrenalina en sangre liberada de las glándulas suprarrenales durante las primeras horas del día. El aumento de adrenalina puede contribuir a la ruptura de las placas de colesterol. La disnea o dificultad para respirar se produce cuando el daño del corazón reduce el gasto cardíaco del ventrículo izquierdo, causando insuficiencia ventricular izquierda y, como consecuencia, edema pulmonar

CONSEJOS DESDE LA FARMACIA: El conocimiento de los factores de riesgo del infarto de miocardio permite su prevención. Los principales factores de riesgo son el tabaquismo, la hipertensión arterial y el colesterol elevado. Además, se pueden considerar otros como diabetes, obesidad, sedentarismo, antecedentes familiares y consumo excesivo de alcohol. A continuación se enumeran las recomendaciones que conviene seguir para prevenir el infarto de miocardio y las enfermedades cardiovasculares en general:

• Abandonar el tabaco. Se cree que favorece la formación de trombos, que obstruyen las arterias, y además parece que condiciona la evolución de la lesión.

• Realizar ejercicio físico. El corazón es un músculo que debe trabajar, es preferible el ejercicio regular de intensidad moderada al esfuerzo excesivo puntual. Se aconseja ejercicio físico aeróbico, que actúa como un verdadero agente hipolipemiante. A través del ejercicio, los triglicéridos se transforman en ácidos grasos que se utilizan como fuente energética, aumenta el cHDL y disminuye el cLDL, lo que tiene un efecto protector frente a la enfermedad cardiovascular. • Mantener o conseguir el adecuado peso corporal. Más del 15% de la población española es obesa y otro 30% padece sobrepeso. El sobrepeso supone un esfuerzo para el corazón y favorece la aparición de la hipertensión. La dieta occidental rica en calorías y grasas favorece la obesidad. A ello se une una vida cada vez más sedentaria: el gasto energético ha disminuido unas 200 kilocalorías al día en las últimas décadas.

• Seguir una correcta alimentación. Las principales comidas nunca deben ser muy abundantes. Una dieta equilibrada consta de cinco ingestas diarias, con al menos cinco raciones de fruta, verduras y vegetales. Como norma general se debe disminuir la ingesta de grasa saturada de origen animal, consumiendo menos carne, embutidos, quesos grasos, yemas de huevo y sustituyendo los lácteos enteros por desnatados. • La grasa ingerida no debe superar el 30% del total de las calorías de la dieta. Conviene evitar las saturadas y las trans (que aparecen en las etiquetas de los alimentos como «grasa vegetal parcialmente hidrogenada»).

• Debe limitarse mucho el consumo de pastelería, bollería y heladería y en especial de aquellos productos que contienen grasa vegetal como los aceites de coco y palma, así como las grasas animales como sebo, manteca, tocino, mantequilla, nata y chocolate. • Se debe controlar el aporte de sodio, ya que favorece la aparición de hipertensión arterial. La principal fuente de sodio es la sal común, pero los caldos, embutidos y alimentos prefabricados también la contienen.

• Controlar la presión arterial. Cuando se produce hipertensión arterial, el corazón tiene que trabajar más para impulsar la sangre y se hipertrofia. Esta hipertrofia es perjudicial, impide que le llegue suficiente sangre al propio músculo cardíaco y puede desencadenar angina de pecho e infarto de miocardio.

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Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

• Controlar el colesterol. Se debe disminuir el colesterol unido a LDL, ya que es la principal molécula que penetra y precipita en la íntima del vaso. Además, la forma oxidada de la LDL es la forma más proaterogénica, de ahí la importancia de los alimentos que contengan vitaminas antioxidantes como la C, E, provitamina A y el betacaroteno en la dieta del enfermo cardiovascular. Por otro lado, la HDL puede retirar colesterol de la estría grasa, es decir, su disminución condiciona la evolución hacia placa ateromatosa.

• Controlar la glucosa. La diabetes mellitas tipo II aumenta la obesidad. La diabetes se define como unas cifras de glucosa en sangre en ayunas por encima de 126 mg/dl. En los pacientes diabéticos, el riesgo de padecer del corazón se multiplica por cuatro. Las cifras pueden normalizarse con una pérdida de peso de entre el 5% y el 10% y mayor actividad física. • Evitar el estrés. Se puede manifestar como cefaleas, depresión, ansiedad, insomnio, palpitaciones, etc. Supone la liberación de las denominadas hormonas del estrés, principalmente el cortisol y las catecolaminas.

• Evitar el alcoholismo. El consumo moderado y alto de alcohol incrementa los triglicéridos sanguíneos y presenta un elevado valor calórico (7 kcal/g). Preferentemente se recomienda el consumo de vino tinto, sin superar un vaso (en mujeres) y dos vasos (en hombres) al día.

• Rehabilitación emocional. Los antidepresivos, la psicoterapia o ambos están claramente recomendados si los pacientes están muy deprimidos tras un infarto. De hecho, es menos probable que los pacientes con depresión cumplan con el tratamiento prescrito. Por ello, hay algunas evidencias que sugieren que el empleo de antidepresivos que incrementan los niveles de serotonina pueden contribuir a proteger el corazón de las personas que tienen ambos problemas, enfermedad cardíaca y depresión. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO: Un infarto agudo de miocardio es una emergencia médica, por lo que demanda atención inmediata. El objetivo principal en la fase aguda es salvar la mayor cantidad posible de miocardio y prevenir complicaciones adicionales. A medida que transcurre el tiempo, el riesgo de daño al músculo cardíaco aumenta, por lo que el tiempo perdido es proporcional al tejido cardíaco que resulta dañado. Cuando se padecen síntomas de infarto, hay que buscar atención médica y acudir inmediatamente a un hospital. Ciertas posturas permiten que el paciente descanse minimizando la dificultad respiratoria, tal como la posición medio-sentado con las rodillas dobladas. También el acceso a oxígeno aéreo mejora si se abren las ventanas del automóvil o se suelta el botón del cuello de la camisa. Si el individuo no es alérgico, se puede administrar ácido acetilsalicílico (AAS) debido a su efecto antiplaquetario, que inhibe la formación de coágulos en las arterias. Se recomiendan las presentaciones solubles, sin cubiertas entéricas, o las masticables, para que su absorción por el organismo sea más rápida. Si el paciente no puede tragar, se aconseja una presentación sublingual. En general, se recomienda una dosis de 100 a 300 mg. Una vez que el paciente ha superado el infarto de miocardio, el cardiólogo prescribe una medicación de administración crónica. Las líneas de actuación del tratamiento farmacológico consisten en: • inhibir la coagulación sanguínea: anticoagulantes. • disminuir las demandas miocárdicas de oxígeno: bloqueadroes beta o antagonistas del calcio. • aumentar el aporte miocárdico de oxígeno: nitratos, antagonistas del calcio y ácido acetilsalicílico. • retrasar la progresión de la aterosclerosis coronaria: hipolipemiantes. El dolor torácico repentino es generalmente prolongado y se percibe como una presión intensa, que puede extenderse a los brazos y hombros, sobre todo al izquierdo, la espalda, el cuello e incluso a los dientes y a la mandíbula

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TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO: Se utilizan fármacos capaces de inhibir la agregación plaquetaria (ácido acetilsalicílico y tienopiridinas en caso de que el uso de AAS esté desaconsejado) y la trombosis (anticoagulantes y trombolíticos). • Antiagregantes plaquetarios. La aspirina o AAS administrado a dosis bajas (75-325 mg) es excelente por su modo de actuación, su seguridad y su magnífica relación coste-efectividad. Su efecto antitrombótico reside en la inhibición irreversible de la ciclooxigenasa 1 plaquetaria (cOX-1) por acetilación, y por consiguiente, de la síntesis de tromboxano a2 (tXa2) y el bloqueo de la segunda fase de la agregación plaquetaria mediada por aDP. Se acostumbra a prescribir una dosis diaria mínima y efectiva (cada 24 h) que minimice los posibles efectos secundarios gastrointestinales. La tienopiridinas más empleadas son el clopidogrel y la ticlopidina, que actúan como antagonistas selectivos y no competitivos de receptores de aDP, con efectos antitrombóticos similares a los que presenta la aspirina. Su mecanismo de acción consiste en su capacidad de interferir irreversiblemente un 60-70% de los receptores de aDP plaquetario y de inhibir los cambios conformacionales que el aDP produce en el complejo receptor glicoproteína IIb/IIIA de la superficie plaquetaria, con lo que se obtiene una acción inhibitoria de la agregación plaquetaria inducida por aDP. El clopidogrel es 40 veces más activo, tiene una acción más prolongada, una pauta posológica que facilita su cumplimiento y una mejor tolerancia que la ticlopidina. El clopidogrel se suele administrar en una dosis diaria de 75 mg y la ticlopidina en dosis diaria de 500 mg repartida en dos tomas (comida y cena). Las tienopiridinas son el tratamiento alternativo en todos aquellos pacientes que desarrollen alergias o intolerancia a los salicilatos o que presenten riesgos significativos de trombosis arterial. • Antitrombínicos. Se emplean las heparinas y la warfarina. Todos los tratamientos anticoagulantes comportan riesgo de hemorragia, lo cual puede provocar situaciones peligrosas.

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BLOQUEADORES BETA: Su acción se basa en una reducción de la demanda miocárdica de oxígeno, ya que son capaces de reducir la frecuencia cardíaca, la contractilidad cardíaca y la presión arterial. El resultado es que el corazón late más despacio y con menos fuerza y, por tanto, necesita menos oxígeno. Se administran a todos los pacientes en los que no están contraindicados y se mantienen durante, al menos, dos o tres años. Se distinguen tres grupos: • No selectivos: alprenolol, carteolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, propanolol, sotalol y timolol. • b1-selectivos: acebutolol, atenolol, bisoprolol, celiprolol, esmolol, metoprolol y nebivolol. • bloqueadores b1 + agonistas alfa-1-adrenérgicos: carvedilol y labetalol. El acebutolol, el metoprolol, el propranolol y el timolol resultan idóneos; el carvedilol, el bisoprolol o el metoprolol de acción prolongada también pueden ser apropiados para los pacientes con disfunción ventricular izquierda. Como efectos adversos cabe destacar frialdad en las extremidades, bradicardia sintomática, un incremento en la sintomatología respiratoria en pacientes que presentan asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, disminución de la función cardíaca, trastornos gastrointestinales y disfunción sexual. además, la fatiga y la letargia son los efectos adversos psicológicos más comunes. algunas personas experimentan pesadillas y alteraciones del sueño, depresión y pérdida de memoria. La capacidad de hacer ejercicio puede reducirse.

ANTAGONISTAS DEL CALCIO: Impiden la entrada de calcio en las células del miocardio. De este modo, disminuyen la tendencia de las arterias coronarias a contraerse y además reducen el trabajo del corazón y, por tanto, sus necesidades de oxígeno. También disminuyen la tensión arterial. Se emplean el verapamilo (fenilalquilamina) y el diltiazem (benzotiazepina), que pueden utilizarse si no cabe la posibilidad de administrar un bloqueador beta. Sin embargo, ningún otro antagonista de los canales de calcio está indicado para el tratamiento prolongado habitual después de un infarto de miocardio. Su administración esta contraindicada en pacientes que sufran insuficiencia cardíaca, bradicardia, bloqueo auriculoventricular, hipotensión y disfunción del nodo sinusal. Por tanto, diltiazem y verapamilo pueden ser una alternativa terapéutica lógica en los pacientes en los que no se puedan utilizar bloqueadores beta después del infarto. un gran estudio realizado en el año 2000 sugiere que en el tratamiento de la hipertensión arterial, son inferiores a otros fármacos, incluyendo diuréticos, bloqueadores beta e inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA). Se han dado efectos adversos graves y peligrosos, incluyendo un aumento de infartos y muerte súbita, con preparados de acción corta, incluyendo nifedipino y bepridil. Un estudio de 1999 no halló peores índices de supervivencia en pacientes que han sufrido un ataque cardíaco y que tomaban diltiazem, nifedipino, amlodipino o verapamil. El bepridil, sin embargo, suponía cierto riesgo y, en cualquier caso, no se recomienda salvo que los pacientes no respondan a otros bloqueadores de los canales de calcio. Actualmente el National Heart, Lung, and blood institute advierte de que el nifedipino de acción corta

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debería tomarse con gran precaución (si se prescribe), especialmente a dosis altas, en pacientes con angina de pecho. Nadie que esté tomando antagonistas del calcio debería dejar de tomar los repentinamente, porque esto puede aumentar peligrosamente el riesgo de hipertensión arterial. La sobredosis puede causar descensos peligrosos de presión arterial y enlentecimiento de los latidos cardíacos. Debe destacarse que beber zumo de pomelo de forma concomitante a la administración de estos fármacos puede incrementar sus efectos, a veces hasta alcanzar niveles tóxicos. IECA: En el tratamiento de pacientes con infarto, los IECA se administran habitualmente de forma precoz tras el infarto, particularmente en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca. Se emplean en la hipertensión y se recomiendan habitualmente como tratamiento de primera línea en personas con diabetes, daño renal, para algunos supervivientes de infarto y para pacientes con insuficiencia cardíaca. Los IECA impiden la conversión de la angiotensina I en angiotensina II. Son antihipertensivos eficaces y suelen tolerarse bien. Los fármacos más importantes de este grupo son captopril, enalapril, lisinopril y ramipril. Las mujeres tienden a experimentar síntomas marcadamente distintos de los típicos en varones: en ellas los más comunes son la disnea, la debilidad, la fatiga e incluso la somnolencia

Por su acción vasodilatadora arteriovenosa, reducen la precarga, la poscarga y la tensión parietal, es decir, las demandas miocárdicas de oxígeno. En relación con las coronarias, suprimen la vasoconstricción producida por la angiotensina II o la estimulación simpática, incrementando el aporte coronario de oxígeno. Los IECA se utilizan para el tratamiento temprano y a largo plazo de los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio. Pueden desempeñar, además, una función profiláctica de los trastornos cardiovasculares y del ictus en grupos de riesgo debido a una enfermedad coronaria estable. Los IECA se deben sopesar para todos los pacientes, sobre todo aquellos con signos de disfunción ventricular izquierda. Si no se puede utilizar un IECA, puede administrarse un antagonista de los receptores de la angiotensina II en pacientes con insuficiencia cardíaca. Los efectos adversos de los IECA son infrecuentes, pero incluyen tos irritativa, caídas importantes de la presión arterial y reacciones alérgicas. ESTATINAS: Las estatinas reducen la progresión de la placa de ateroma de las vías coronarias y consecuentemente el riesgo de infarto de miocardio. Las estatinas inhiben la enzima HmG coa reductasa (hidroximetilglutaril coa reductasa), reduciendo así la biosíntesis hepática de colesterol, disminuyendo los lípidos sanguíneos y estabilizando las placas ateromatosas. actúan sobre todo disminuyendo los valores en sangre del colesterol LDL (20-60%), pero también tienen un modesto efecto sobre el colesterol HDL, incrementándolo aproximadamente un 5% y disminuyendo las concentraciones de triglicéridos (tGL) en un valor promedio del 20%. Las estatinas empleadas son: lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina.

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Algoritmos

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SECCIÓN ALGORITMOS ALGORITMOS • • • • • • • •

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Algoritmo de Detección de Cardiopatías Congétitas en Niños mayores de 5 años, Adolescentes y Adultos. .............................305 Algoritmo de Clasificación de la Fibrilación Auricular.............................306

Algoritmo Pacientes con Fibrilación Auricular control de la Frecuencia. ........................................................................307 Algoritmo de Cardioversión Eléctrica o Farmacológica. ........................308

Algoritmo de Diagnóstico de Insuficiencia Cardíaca de Presentación No Aguda.....................................................................309 Algoritmo de Tratamiento de Insuficiencia Cardíaca Sintomática y Fracción de Inyección Reducida. ...................................310

Tabla I : Etiología de la Estenosis Aórtica. ............................................311 Tabla II : Parámetros ecocardiográficos en estenosis aórtica. .............311

Algoritmo de Manejo de Angina Estable ..............................................312

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ALGORITMO DE MANEJO DE ANGINA ESTABLE

Figura 2. Algoritmo para la valoración inicial del paciente con angina crónica estable y estrategia de tratamiento de la angina estable según el riesgo de complicaciones isquémicas. Guías de la Sociedad Europea de Cardiologí́a. FUENTE:http://pdf.revespcardiol.org/watermark/ctl_servlet?_f=10&pident_articulo=13156588&pident_usuario=0&pcontactid=&pident_revista=25&ty =19&accion=L&origen=cardio&web=www.revespcardiol.org&lan=es&fichero=25v10nSupl.ba13156588pdf001.pdf

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ร ndice de Principios Activos

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ÍNDICE PRINCIPIOS ACTIVOS Utilización del Índice Principios Activos En este índice se listan, en orden alfabético los principios activos de los productos farmacéuticos publicados en esta edición del VadEmécum caRdIOVaScuLaR Y mETaBÓLIcO. Bajo estos principios activos se listan:

Los productos farmacéuticos que son puros y asociados con sus respectivas formas farmacéuticas y presentaciones. Ejemplos:

ATORVASTATINA Puros • aTORVaSTaTINa GENFaR Tab. 10 mg x 10, Tab. 20 mg x 10, Tab. 40 mg x 10 [Genfar] • aTORVaSTaTINa mK Tab. 10 mg x 10, Tab. 20 mg x 10 [Laboratorios MK] Asociados • aTORmIBE atorvastatina, Ezetimiba | Tab. 10/10 mg x 30, Tab. 20/10 mg x 30, Tab. 40/10 mg x 30 [Berkanafarma] • cOLmIBE atorvastatina, Ezetimiba | comp. 10/10 mg x 10, comp. 10/10 mg x 30, comp. 20/10 mg x 10, comp. 20/10 mg x 30 [Medicamenta]

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-BBISOPROLOL Puros • cORENTEL comp. 10 mg x 20, comp. 10 mg x 30, comp. 5 mg x 20, comp. 5 mg x 30 [Roemmers] Asociados • cORENTEL H Bisoprolol, Hidroclorotiazida | comp. Recub. 10/6.25 mg x 30 [Roemmers] BOSENTÁN Asociados • BOSENTÁN mK Bosentán | Tab. Recub. 125 mg x 60 , Tab. Recub. 62.5 mg x 60 [Laboratorios MK] BROMAZEPAM Puros • LEXOTaN comp. 1.5 mg x 30, comp. 3 mg x 30 [Roche]

-CCALCIO PANTOTENATO Asociados • HEPaLIdIN FORTE calcio pantotenato, Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3, Vitamina B6 (Piridoxina) | cáps. x 20 [H.G.] • HEPaLIdIN FORTE + cOENZIma Q10 calcio pantotenato, coenzima Q10, Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3 | cáps. x 20 [H.G.] • SImaRIN Q calcio pantotenato, coenzima Q (ubiquinona), Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3, www.edifarm.com.ec

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P R I N C I P I O S

• ILTuXam amlodipina, Olmesartán | comp. Recub. 20/5 mg x 28, comp. Recub. 40/10 mg x 28, comp. Recub. 40/5 mg x 28 [Medicamenta] • PEXaBREL a amlodipina, Valsartán | cáps. 10/160 mg x 28, cáps. 5/160 mg x 28 [Rowe] • PEXaBREL aH amlodipina, Hidroclorotiazida, Valsartán | cáps. 10/160/12.5 mg x 30, cáps. 10/320/12.5 mg x 30 , cáps. 10/320/25 mg x 30 , cáps. 5/160/12.5 mg x 30 [Rowe] ATENOLOL Puros • aTENOLOL mK Tab. 100 mg x 30 [Laboratorios MK] • PLENacOR comp. 100 mg x 30, comp. 100 mg x 40, comp. 50 mg x 30, comp. 50 mg x 40 [Bagó] • TENdIOL comp. 100 mg x 30, comp. 50 mg x 30 [Life] Asociados • TENdIuRETIc atenolol, clortalidona | comp. 50/12.5 mg x 30 [Life] ATORVASTATINA Puros • aTORVaSTaTINa GENFaR Tab. 10 mg x 10, Tab. 20 mg x 10, Tab. 40 mg x 10 [Genfar] • aTORVaSTaTINa mK Tab. 10 mg x 10, Tab. 20 mg x 10 [Laboratorios MK] • TRIGLIcOL atorvastatina | Tab. 20 mg x 10, Tab. 40 mg x 10 [Ecu] Asociados • aTORmIBE atorvastatina, Ezetimiba | Tab. 10/10 mg x 30, Tab. 20/10 mg x 30, Tab. 40/10 mg x 30 [Berkanafarma] • cOLmIBE atorvastatina, Ezetimiba | comp. 10/10 mg x 10, comp. 10/10 mg x 30, comp. 20/10 mg x 10, comp. 20/10 mg x 30 [Medicamenta] • TRINOmIa Ácido acetil salicílico, atorvastatina, Ramipril | cáps. 100/20/10 mg x 28, cáps. 100/20/5 mg x 28 [Bagó]

D E

-AACEITE DE PESCADO OMEGA 3 Asociados • OmacOR aceite de pescado omega 3 | cáps. Blanda x 20 [Life] ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO Puros • aNTIPLac Tab. 100 mg x 30 [PharmaBrand] • BLaQuETa comp. 81 mg x 30 [Life] • caRdIOaSPIRINa Tab. 100 mg x 30 [Bayer] Asociados • TRINOmIa Ácido acetil salicílico, atorvastatina, Ramipril | cáps. 100/20/10 mg x 28, cáps. 100/20/5 mg x 28 [Bagó] ÁCIDO IBANDRÓNICO Puros • BONVIVa comp. Recub. 150 mg x 1 [Roche] • IBaNdRONaTO mK Tab. Recub. 150 mg x 1 [Laboratorios MK] ÁCIDO TIÓCTICO Puros • TIOcTÁN comp. 600 mg x 30 [Life] ADRENALINA Puros • EPINEFRINa LIFE amp. 1 mg x 10 [Life] AGOMELATINA Puros • VaLdOXaN comp. Recub. 25 mg x 28 [Servier] ALENDRONATO SÓDICO Puros • aLENdRONaTO GENFaR Tab. 70 mg x 4 [Genfar] AMIODARONA Puros • amIOdaRONa mK Tab. 200 mg x 10 [Laboratorios MK] • aTLaNSIL amp. 150 mg/3 ml x 6, comp. 200 mg x 20 [Roemmers] • cORdaRONE amp. 150 mg/3 ml x 6, comp. 200 mg x 30 [Sanofi] AMLODIPINA Puros • amLOdIPINO GENFaR Tab. 10 mg x 10, Tab. 5 mg x 10 [Genfar] • amLOdIPINO mK Tab. 10 mg x 10, Tab. 5 mg x 10 [Laboratorios MK] • amLOR Tab. 10 mg x 10, Tab. 5 mg x 10 [GrupoFarma] • amPLIRON comp. 10 mg x 20, comp. 5 mg x 20 [Roemmers] • NOLOTEN comp. 10 mg x 30, comp. 5 mg x 30 [Medicamenta] • VaSOdIL Tab. 5 mg x 10 [PharmaBrand] Asociados • aPROVaSc amlodipina, Irbesartán | Tab. 150 mg/5 mg x 28, Tab. 300 mg/5 mg x 28, Tab. 300/10 mg x 28 [Sanofi] • aRaNda amlodipina, Losartán | cáps. 2.5/50 mg x 30, cáps. 5/100 mg x 30, cáps. 5/50 mg x 30 [GrupoFarma] • caRdIK 3 amlodipina, Hidroclorotiazida, Valsartán | Tab. 160/10/12.5 mg x 28 , Tab. 160/5/12.5 mg x 28 [Berkanafarma] • caRdIK a amlodipina, Valsartán | Tab. 160/10 mg x 28 , Tab. 80/5 mg x 28 [Berkanafarma] • cOVERam amlodipina, Perindopril | Tab. 10/10 mg x 30, Tab. 10/5 mg x 30, Tab. 5/10 mg x 30, Tab. 5/5 mg x 30 [Servier] • duETO amlodipina, Losartán | cáps. 100 mg x 30, cáps. 50 mg x 30 [PharmaBrand] • FORZaPRESS amlodipina, Valsartán | Tab. 160/10 mg x 14, Tab. 160/5 mg x 14, Tab. 160/5 mg x 28 [Stein]

Í N D I C E

VADEMÉCUM CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

A C T I V O S

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Vitamina B6 (Piridoxina) | cáps. 140 mg x 10, cáps. 140 mg x 20, cáps. 140 mg x 30 [PharmaBrand] CARVEDILOL Puros • caRVEdIL comp. 12.5 mg x 28, comp. 25 mg x 30, comp. 6.25 mg x 28 [Bagó] • caRVEdILOL GENFaR comp. 12.5 mg x 30, comp. 25 mg x 30, comp. 6.25 mg x 30 [Genfar] • dILaTRENd Tab. 12.5 mg x 28, Tab. 25 mg x 28, Tab. 6.25 mg x 28 [Roche] Asociados • caRVEdIL d carvedilol, Hidroclorotiazida | comp. 25/12.5 mg x 28 [Bagó] CILOSTAZOL Puros • cLauTER comp. 100 mg x 30, comp. 50 mg x 30 [Medicamenta] CIPROFIBRATO Puros • cEROLIP Tab. 100 mg x 30 [Stein] • HIPERLIPEN Tab. 100 mg x 20 [Sanofi] • LIPOBRaNd cáps. 100 mg x 30 [PharmaBrand] CITICOLINA Asociados • H.G. VaSOmaX PLuS citicolina, Nimodipina | Tab. Recub. x 20 [H.G.] CLOPIDOGREL Puros • cLOPIdOGREL GENFaR Tab. Recub. 75 mg x 14 [Genfar] • cLOPIKaNa Tab. Recub. 75 mg x 20 [Berkanafarma] • EXPaNSIa Tab. 75 mg x 14, Tab. Recub. 75 mg x 28 [Stein] • PLaVIX comp. Recub. 300 mg x 4, comp. Recub. 75 mg x 14 [Sanofi] • RaVaLGEN comp. 75 mg x 15 [Medicamenta] • TROKEN comp. 75 mg x 28 [Bagó] CLORHEXIDINA Asociados • INSTILLaGEL clorhexidina, Hidroxicelulosa, Lidocaína | Jga. Prell. 11 ml x 1 [GrupoFarma] CLORTALIDONA Asociados • HIdROTEN clortalidona | Tab. 12.5 mg x 30, Tab. 25 mg x 30 [GrupoFarma] • TENdIuRETIc atenolol, clortalidona | comp. 50/12.5 mg x 30 [Life] COENZIMA Q (UBIQUINONA) Asociados • SImaRIN Q calcio pantotenato, coenzima Q (ubiquinona), Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3, Vitamina B6 (Piridoxina) | cáps. 140 mg x 10, cáps. 140 mg x 20, cáps. 140 mg x 30 [PharmaBrand] COENZIMA Q10 Asociados • HEPaLIdIN FORTE + cOENZIma Q10 calcio pantotenato, coenzima Q10, Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3 | cáps. x 20 [H.G.] CONDROITINSULFATO Asociados • GLucOSamIda + cONdROITINa mK condroitinsulfato, Glucosamina | Sobre x 15 [Laboratorios MK]

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-DDEFLAZACORT Puros • LaNdacORT Tab. 30 mg x 10, Tab. 6 mg x 10 [Berkanafarma] DICLOFENACO Asociados • dOLKE FORTE agua, diclofenaco, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B6 (Piridoxina) | amp. 1 + amp. 2 x 3 [Quilab] DIGOXINA Puros • LaNIcOR comp. 0.25 mg x 60 [Roche] DILTIAZEM Puros • dILTIaZEm GENFaR Tab. 60 mg x 20 [Genfar] • INcORIL comp. 120 mg x 30 aP, comp. 180 mg x 30, comp. 60 mg x 60, comp. 90 mg x 30 aP [Bagó] DIOSMINA Asociados • daFLON 500 diosmina, Hesperidina | comp. x 30 [Servier] • dIOSmINa + HESPERIdINa GENFaR diosmina, Hesperidina | comp. Recub. 450/50 mg X 30 [Genfar] • dIOSmINa mK diosmina, Hesperidina | Tab. Recub. 500 mg x 30 [Laboratorios MK] • VEdIPaL diosmina, Hesperidina | comp. 450/50 mg x 30 , comp. 900/100 mg x 30 [Medicamenta]

-EENALAPRIL Puros • caRdIOL Tab. 10 mg x 30, Tab. 20 mg x 30 [PharmaBrand] • ENaLaPRIL mK Tab. 20 mg x 20, Tab. 5 mg x 50 [Laboratorios MK] • LOTRIaL amp. 1.25 mg/ml x 1, comp. 10 mg x 20, comp. 10 mg x 30, comp. 20 mg x 30 [Roemmers] Asociados • LOTRIaL d Enalapril, Hidroclorotiazida | comp. 10/25 mg x 30 [Roemmers] ENOXAPARINA Puros • cLEXaNE Jga. Prell. 20 mg/0.2 ml x 2, Jga. Prell. 40 mg/0.4 ml x 2, Jga. Prell. 60 mg/0.6 ml x 2, Jga. Prell. 80 mg/0.8 ml x 2 [Sanofi] ESZOPICLONA Puros • NEOGaIVaL comp. 2 mg x 20, comp. 3 mg x 20 [Roemmers] EZETIMIBA Asociados • aTORmIBE atorvastatina, Ezetimiba | Tab. 10/10 mg x 30, Tab. 20/10 mg x 30, Tab. 40/10 mg x 30 [Berkanafarma] • cOLmIBE atorvastatina, Ezetimiba | comp. 10/10 mg x 10, comp. 10/10 mg x 30, comp. 20/10 mg x 10, comp. 20/10 mg x 30 [Medicamenta] • ROSuVINa LEGRaNd E Ezetimiba, Rosuvastatina | Tab. 10/10 mg x 28, Tab. 20/10 mg x 28, Tab. 40/10 mg x 28 [Berkanafarma] -FFENOFIBRATO Puros • FENOFIKaN Tab. 160 mg x 20 [Berkanafarma]

-HHESPERIDINA Asociados • daFLON 500 diosmina, Hesperidina | comp. x 30 [Servier] • dIOSmINa + HESPERIdINa GENFaR diosmina, Hesperidina | comp. Recub. 450/50 mg X 30 [Genfar] • dIOSmINa mK diosmina, Hesperidina | Tab. Recub. 500 mg x 30 [Laboratorios MK] • VEdIPaL diosmina, Hesperidina | comp. 450/50 mg x 30 , comp. 900/100 mg x 30 [Medicamenta] HIDROCLOROTIAZIDA Asociados • aNGIORETIc & aNGIORETIc FORTE Hidroclorotiazida, Losartán | comp. 50/12.5 mg x 20, comp. Forte 100/25 mg x 20 [Life] • aRadOS HcT Hidroclorotiazida, Losartán | comp. Recub. 100/25 mg x 30, comp. Recub. 50/12.5 mg x 30 [PharmaBrand] • BESaRZId Hidroclorotiazida, Irbesartán | Tab. 150/12.5 mg x 30, Tab. 300/12.5 mg x 30 [Berkanafarma] • caRdIK 3 amlodipina, Hidroclorotiazida, Valsartán | Tab. 160/10/12.5 mg x 28 , Tab. 160/5/12.5 mg x 28 [Berkanafarma]

-IINDAPAMIDA Puros • NaTRILIX SR Grag. 1.5 mg x 30 [Servier] Asociados • PRETERaX Indapamida, Perindopril | comp. 10/2.5 mg X 30 , comp. 2.5/0.625 mg X 30 , comp. 5/1.25 mg x 30 [Servier] IRBESARTÁN Puros • acEPRESS Tab. 150 mg x 30, Tab. 300 mg x 30 [Stein] • aPROVEL comp. Recub. 150 mg x 14, comp. Recub. 300 mg x 14 [Sanofi] • IRBETÁN Tab. 150 mg x 30, Tab. 300 mg x 30 [Berkanafarma] Asociados • aPROVaSc amlodipina, Irbesartán | Tab. 150 mg/5 mg x 28, Tab. 300 mg/5 mg x 28, Tab. 300/10 mg x 28 [Sanofi] • BESaRZId Hidroclorotiazida, Irbesartán | Tab. 150/12.5 mg x 30, Tab. 300/12.5 mg x 30 [Berkanafarma] • cOacEPRESS Hidroclorotiazida, Irbesartán | Tab. 150/12.5 mg x 14, Tab. 300/12.5 mg x 14 [Stein] • cOaPROVEL Hidroclorotiazida, Irbesartán | comp. Recub. 150/12.5 mg x 14, comp. Recub. 300/12.5 mg x 14, comp. Recub. 300/25 mg x 14 [Sanofi] IVABRADINA Puros • PROcORaLaN comp. 5 mg x 28, comp. 7.5 mg x 28 [Servier]

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P R I N C I P I O S

-GGEMFIBROZILO Puros • GEmFIBROZILO GENFaR Tab. 600 mg x 20 [Genfar] • GEmFIBROZILO mK cáps. 600 mg x 20, cáps. 900 mg x 20 [Laboratorios MK] GLIBENCLAMIDA Puros • EuGLucON Tab. 5 mg x 100 [Roche] • GLIcEm Tab. 5 mg x 100 [Roemmers] Asociados • BI EuGLucON m Glibenclamida, metformina | Tab. 2.5/500 mg x 30, Tab. 2.5/500 mg x 60, Tab. 5/500 mg x 60 [Roche] • BI-GLIcEm Glibenclamida, metformina | Tab. 2.5/500 mg x 30, Tab. 5/500 mg x 30 [Roemmers] • dIaFORmINa PLuS Glibenclamida, metformina | comp. 500/2.5 mg x 30, comp. 500/5 mg x 30 [Roemmers] • mETFORmINa + GLIBENcLamIda mK Glibenclamida, metformina | Tab. Recub. 500/2.5 mg x 30, Tab. Recub. 500/5 mg x 30 [Laboratorios MK] GLICLAZIDA Puros • dIamIcRON mR comp. Lib. Prol. 30 mg x 30 [Servier] GLIMEPIRIDA Puros • GLEmaZ comp. 4 mg x 30 Flexidosis [Bagó] Asociados • GLEmaZ mET Glimepirida, metformina | comp. Recub. 2/1 000 mg x 30, comp. Recub. 4/1 000 mg x 30 [Bagó] GLUCOSAMINA Asociados • GLucOSamIda + cONdROITINa mK condroitinsulfato, Glucosamina | Sobre x 15 [Laboratorios MK]

• caRVEdIL d carvedilol, Hidroclorotiazida | comp. 25/12.5 mg x 28 [Bagó] • cOacEPRESS Hidroclorotiazida, Irbesartán | Tab. 150/12.5 mg x 14, Tab. 300/12.5 mg x 14 [Stein] • cOaPROVEL Hidroclorotiazida, Irbesartán | comp. Recub. 150/12.5 mg x 14, comp. Recub. 300/12.5 mg x 14, comp. Recub. 300/25 mg x 14 [Sanofi] • cONVERTaL d Hidroclorotiazida, Losartán | comp. 100/25 mg x 10, comp. 50/12.5 mg x 20 [Roemmers] • cORENTEL H Bisoprolol, Hidroclorotiazida | comp. Recub. 10/6.25 mg x 30 [Roemmers] • dIaPRESaN d Hidroclorotiazida, Valsartán | comp. 160/12.5 mg x 30, comp. 160/25 mg x 30 , comp. 80/12.5 mg x 30 [Bagó] • ILTuX HcT Hidroclorotiazida, Olmesartán | comp. 20/12.5 mg x 28, comp. 40/12.5 mg x 28, comp. 40/25 mg x 28 [Medicamenta] • LOSaRTÁN + HIdROcLOROTIaZIda mK Hidroclorotiazida, Losartán | Tab. 100/12.5 mg x 15, Tab. 100/25 mg x 15 , Tab. 50/12.5 mg x 15 [Laboratorios MK] • LOTRIaL d Enalapril, Hidroclorotiazida | comp. 10/25 mg x 30 [Roemmers] • PEXaBREL aH amlodipina, Hidroclorotiazida, Valsartán | cáps. 10/160/12.5 mg x 30, cáps. 10/320/12.5 mg x 30 , cáps. 10/320/25 mg x 30 , cáps. 5/160/12.5 mg x 30 [Rowe] • VaLSaRTÁN + HcT GENFaR Hidroclorotiazida, Valsartán | Tab. 160/25 mg x 14 [Genfar] • VaLSaRTÁN + HcT mK Hidroclorotiazida, Valsartán | cáps. 80/12.5 mg x 14 [Laboratorios MK] HIDROXICELULOSA Asociados • INSTILLaGEL clorhexidina, Hidroxicelulosa, Lidocaína | Jga. Prell. 11 ml x 1 [GrupoFarma]

D E

FUROSEMIDA Puros • FuROSEmIda GENFaR amp. 20 mg/2 ml x 10, Tab. 40 mg x 100 [Genfar] • FuROSEmIda mK Tab. 40 mg x 252 [Laboratorios MK] • LaSIX comp. 40 mg x 20 [Sanofi]

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VADEMÉCUM CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

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-LLACTOBACILLUS REUTERI Puros • caRdIOVIVa cáps. x 30 [Panijú] LEVOTIROXINA Puros • LEVOTIROXINa BKF Tab. 100 mcg x 50, Tab. 50 mcg x 50 [Berkanafarma] LIDOCAÍNA Asociados • INSTILLaGEL clorhexidina, Hidroxicelulosa, Lidocaína | Jga. Prell. 11 ml x 1 [GrupoFarma] LISINOPRIL Puros • EucOR comp. 10 mg x 20, comp. 20 mg x 20, comp. 5 mg x 20 [Life] LOSARTÁN Puros • aNGIOTEN & aNGIOTEN FORTE Tab. 50 mg x 20, Tab. Forte 100 mg x 20 [Life] • aRadOS Tab. Recub. 100 mg x 30, Tab. Recub. 50 mg x 30 [PharmaBrand] • cONVERTaL comp. 100 mg x 15, comp. 50 mg x 15 [Roemmers] • H.G. LOSTaB Tab. 100 mg x 20, Tab. 50 mg x 20 [H.G.] • LOSaRTÁN GENFaR Tab. 100 mg x 30, Tab. 50 mg x 30 [Genfar] • LOSaRTÁN mK Tab. 50 mg x 15, Tab. Recub. 100 mg x 15 [Laboratorios MK] Asociados • aNGIORETIc & aNGIORETIc FORTE Hidroclorotiazida, Losartán | comp. 50/12.5 mg x 20, comp. Forte 100/25 mg x 20 [Life] • aRadOS HcT Hidroclorotiazida, Losartán | comp. Recub. 100/25 mg x 30, comp. Recub. 50/12.5 mg x 30 [PharmaBrand] • aRaNda amlodipina, Losartán | cáps. 2.5/50 mg x 30, cáps. 5/100 mg x 30, cáps. 5/50 mg x 30 [GrupoFarma] • cONVERTaL d Hidroclorotiazida, Losartán | comp. 100/25 mg x 10, comp. 50/12.5 mg x 20 [Roemmers] • duETO amlodipina, Losartán | cáps. 100 mg x 30, cáps. 50 mg x 30 [PharmaBrand] • LOSaRTÁN + HIdROcLOROTIaZIda mK Hidroclorotiazida, Losartán | Tab. 100/12.5 mg x 15, Tab. 100/25 mg x 15 , Tab. 50/12.5 mg x 15 [Laboratorios MK] LOVASTATINA Puros • LOVaSTaTINa mK Tab. 20 mg x 10 [Laboratorios MK]

-MMETFORMINA Puros • BIGuaNIL Tab. Recub. 500 mg x 30, Tab. Recub. 850 mg x 30 [Stein] • dIaFORmINa comp. 500 mg x 20, comp. Lib. Prol. 850 mg x 20 [Roemmers] • GLIcENEX - GLIcENEX SR comp. 500 mg x 30, comp. 500 mg x 30 SR, comp. 750 mg x 30 SR, comp. 850 mg x 30 [Bagó] • GLucamINOL comp. 500 mg x 60, comp. 850 mg x 30 [Roche] 318

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• GLucOcId Tab. 1 000 mg x 30, Tab. 500 mg x 30, Tab. 850 mg x 30 [PharmaBrand] • mETFORaL Tab. 850 mg x 30 [Menarini] • mETFORmINa BKF Tab. 1 000 mg x 30, Tab. 500 mg x 30, Tab. 850 mg x 30 [Berkanafarma] • mETFORmINa mK Tab. 850 mg x 30 [Laboratorios MK] Asociados • BI EuGLucON m Glibenclamida, metformina | Tab. 2.5/500 mg x 30, Tab. 2.5/500 mg x 60, Tab. 5/500 mg x 60 [Roche] • BI-GLIcEm Glibenclamida, metformina | Tab. 2.5/500 mg x 30, Tab. 5/500 mg x 30 [Roemmers] • dIaFORmINa PLuS Glibenclamida, metformina | comp. 500/2.5 mg x 30, comp. 500/5 mg x 30 [Roemmers] • GLEmEZ mET Glimepirida, metformina | comp. Recub. 2/1 000 mg x 30 , comp. Recub. 4/1 000 mg x 30 [Bagó] • mETFORmINa + GLIBENcLamIda mK Glibenclamida, metformina | Tab. Recub. 500/2.5 mg x 30, Tab. Recub. 500/5 mg x 30 [Laboratorios MK] METOXIPOLIETILENGLICOL-EPOETINA BETA Puros • mIRcERa Jga. Prell. 100 mcg/0.3 ml x 1, Jga. Prell. 150 mcg/0.3 ml x 1, Jga. Prell. 200 mcg/0.3 ml x 1, Jga. Prell. 50 mcg/0.3 ml x 1, Jga. Prell. 75 mcg/0.3 ml x 1 [Roche] MONONITRATO DE ISOSORBIDE Puros • mEdOcOR comp. 20 mg x 20 [Roemmers] • mONOBIdE comp. 20 mg x 30, comp. 40 mg x 30 [Roemmers]

-NNEBIVOLOL Puros • NaBILa comp. 10 mg x 28, comp. 2.5 mg x 28, comp. 5 mg x 28 [Medicamenta] NIFEDIPINA Puros • adaLaT OROS Tab. 20 mg x 8, Tab. 30 mg x 10, Tab. 60 mg x 10 [Bayer] NIMODIPINA Asociados • H.G. VaSOmaX Nimodipina | Gotas 4% x 15 ml x 1 , Tab. 30 mg x 20, Tab. 60 mg x 20 [H.G.] • H.G. VaSOmaX PLuS citicolina, Nimodipina | Tab. Recub. x 20 [H.G.]

-OOLMESARTÁN Puros • ILTuX comp. 20 mg x 28, comp. 40 mg x 28 [Medicamenta] Asociados • ILTuX HcT Hidroclorotiazida, Olmesartán | comp. 20/12.5 mg x 28, comp. 40/12.5 mg x 28, comp. 40/25 mg x 28 [Medicamenta] • ILTuXam amlodipina, Olmesartán | comp. Recub. 20/5 mg x 28, comp. Recub. 40/10 mg x 28, comp. Recub. 40/5 mg x 28 [Medicamenta] ORLISTAT Puros • ORLIFIT cáps. 120 mg x 30 [PharmaBrand] • XENIcaL cáps. 120 mg x 42, cáps. 120 mg x 84, Tab. 120 mg x 21 [Roche]

-R-

RAMIPRIL Asociados • TRINOmIa Ácido acetil salicílico, atorvastatina, Ramipril | cáps. 100/20/10 mg x 28, cáps. 100/20/5 mg x 28 [Bagó] RIVAROXABÁN Puros • XaRELTO comp. 10 mg x 10, comp. Recub. 15 mg x 14, comp. Recub. 20 mg x 14, Tab. 2.5 mg x 14 [Bayer] ROSUVASTATINA Puros • HIBOLIPId comp. 10 mg x 20, comp. 20 mg x 20 [Life] • LIPaRÓN comp. Recub. 10 mg x 20, comp. Recub. 20 mg x 10 [Roemmers] • ROSLIPId Tab. 10 mg x 30, Tab. 20 mg x 30 [Berkanafarma] • XuNIRO comp. Recub. 10 mg x 14, comp. Recub. 20 mg x 14 [Sanofi] Asociados • ROSuVINa LEGRaNd E Ezetimiba, Rosuvastatina | Tab. 10/10 mg x 28, Tab. 20/10 mg x 28, Tab. 40/10 mg x 28 [Berkanafarma] • RuSTaTINa Rosuvastatina | Tab. 10 mg x 14, Tab. 20 mg x 14 [Stein] -SSILIMARINA Puros • SILImaRINa GENFaR cáps. 150 mg x 20 [Genfar] Asociados • HEPaLIdIN FORTE calcio pantotenato, Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3, Vitamina B6 (Piridoxina) | cáps. x 20 [H.G.]

-TTELMISARTÁN Puros • caRdIOcaP Tab. 40 mg x 28, Tab. 80 mg x 28 [Berkanafarma]

-VVALSARTÁN Puros • caRdIK Tab. 160 mg x 28 [Berkanafarma] • dIaPRESaN 80-160 comp. Recub. 15 y 30 mg [Bagó] • VaLSaPRESS Tab. 160 mg x 14 [Stein] • VaLSaRTÁN GENFaR Tab. 160 mg x 14 [Genfar] • VaLSaRTÁN mK cáps. 160 mg x 10, cáps. 80 mg x 14 [Laboratorios MK] Asociados • caRdIK 3 amlodipina, Hidroclorotiazida, Valsartán | Tab. 160/10/12.5 mg x 28 , Tab. 160/5/12.5 mg x 28 [Berkanafarma] • caRdIK a amlodipina, Valsartán | Tab. 160/10 mg x 28 , Tab. 80/5 mg x 28 [Berkanafarma] • dIaPRESaN d Hidroclorotiazida, Valsartán | comp. 160/12.5 mg x 30, comp. 160/25 mg x 30 , comp. 80/12.5 mg x 30 [Bagó] • FORZaPRESS amlodipina, Valsartán | Tab. 160/10 mg x 14, Tab. 160/5 mg x 14, Tab. 160/5 mg x 28 [Stein] • PEXaBREL a amlodipina, Valsartán | cáps. 10/160 mg x 28, cáps. 5/160 mg x 28 [Rowe] • PEXaBREL aH amlodipina, Hidroclorotiazida, Valsartán | cáps. 10/160/12.5 mg x 30, cáps. 10/320/12.5 mg x 30 , cáps. 10/320/25 mg x 30 , cáps. 5/160/12.5 mg x 30 [Rowe] • VaLSaRTÁN + HcT GENFaR Hidroclorotiazida, Valsartán | Tab. 160/25 mg x 14 [Genfar] • VaLSaRTÁN + HcT mK Hidroclorotiazida, Valsartán | cáps. 80/12.5 mg x 14 [Laboratorios MK] VITAMINA B1 (TIAMINA) Asociados • dOLKE FORTE agua, diclofenaco, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B6 (Piridoxina) | amp. 1 + amp. 2 x 3 [Quilab] www.edifarm.com.ec

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• HEPaLIdIN FORTE + cOENZIma Q10 calcio pantotenato, coenzima Q10, Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3 | cáps. x 20 [H.G.] • SImaRIN Q calcio pantotenato, coenzima Q (ubiquinona), Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3, Vitamina B6 (Piridoxina) | cáps. 140 mg x 10, cáps. 140 mg x 20, cáps. 140 mg x 30 [PharmaBrand] SIMVASTATINA Puros • H.G. SImVaS-VaSTIN Tab. 10 mg x 20, Tab. 20 mg x 20, Tab. 40 mg x 20 [H.G.] • SImVaST Tab. 20 mg x 14 [Julpharma] • SImVaSTaTINa GENFaR Tab. 20 mg x 10, Tab. 40 mg x 10 [Genfar] • SImVaSTaTINa mK Tab. 10 mg x 10, Tab. 20 mg x 10 [Laboratorios MK] • ZETINa comp. 20 mg x 30, comp. 40 mg x 20 [PharmaBrand] SULBUTIAMINA Puros • aRcaLION 200 Grag. 200 mg x 20 [Servier]

D E

-PPENTOXIFILINA Puros • PENTOXIFILINa mK LP Tab. Recub. 400 mg x 30 [Laboratorios MK] • TRENTaL amp. 300 mg/15 ml x 1, Grag. 400 mg x 20 [Sanofi] PERINDOPRIL Puros • cOVERSYL Tab. 10 mg x 30, Tab. 5 mg x 30 [Servier] Asociados • cOVERam amlodipina, Perindopril | Tab. 10/10 mg x 30, Tab. 10/5 mg x 30, Tab. 5/10 mg x 30, Tab. 5/5 mg x 30 [Servier] • PRETERaX Indapamida, Perindopril | comp. 10/2.5 mg X 30 , comp. 2.5/0.625 mg X 30 , comp. 5/1.25 mg x 30 [Servier] PREGABALINA Puros • LEGaBIN cáps. 150 mg x 30, cáps. 300 mg x 30, cáps. 75 mg x 30 [Berkanafarma] • PREGaBaLINa GENFaR cáps. 150 mg x 30, cáps. 300 mg x 30, cáps. 75 mg x 30 [Genfar] PROPAFENONA Puros • BEREZO Tab. 150 mg x 30 [Berkanafarma] PROPRANOLOL Puros • PROPRaNOLOL GENFaR Tab. 40 mg x 20, Tab. 80 mg x 20 [Genfar] • PROTOLIF comp. 10 mg x 100, comp. 40 mg x 100, comp. 80 mg x 100 [Life]

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• HEPaLIdIN FORTE calcio pantotenato, Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3, Vitamina B6 (Piridoxina) | cáps. x 20 [H.G.] • HEPaLIdIN FORTE + cOENZIma Q10 calcio pantotenato, coenzima Q10, Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3 | cáps. x 20 [H.G.] • SImaRIN Q calcio pantotenato, coenzima Q (ubiquinona), Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3, Vitamina B6 (Piridoxina) | cáps. 140 mg x 10, cáps. 140 mg x 20, cáps. 140 mg x 30 [PharmaBrand] VITAMINA B2 (RIBOFLAVINA) Asociados • HEPaLIdIN FORTE calcio pantotenato, Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3, Vitamina B6 (Piridoxina) | cáps. x 20 [H.G.] • HEPaLIdIN FORTE + cOENZIma Q10 calcio pantotenato, coenzima Q10, Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3 | cáps. x 20 [H.G.] • SImaRIN Q calcio pantotenato, coenzima Q (ubiquinona), Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3, Vitamina B6 (Piridoxina) | cáps. 140 mg x 10, cáps. 140 mg x 20, cáps. 140 mg x 30 [PharmaBrand] Vitamina B3 Asociados • HEPaLIdIN FORTE calcio pantotenato, Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3, Vitamina B6 (Piridoxina) | cáps. x 20 [H.G.] • HEPaLIdIN FORTE + cOENZIma Q10 calcio pantotenato, coenzima Q10, Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3 | cáps. x 20 [H.G.] • SImaRIN Q calcio pantotenato, coenzima Q (ubiquinona), Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3, Vitamina B6 (Piridoxina) | cáps. 140 mg x 10, cáps. 140 mg x 20, cáps. 140 mg x 30 [PharmaBrand]

320

www.edifarm.com.ec

VITAMINA B6 (PIRIDOXINA) Asociados • dOLKE FORTE agua, diclofenaco, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B6 (Piridoxina) | amp. 1 + amp. 2 x 3 [Quilab] • HEPaLIdIN FORTE calcio pantotenato, Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3, Vitamina B6 (Piridoxina) | cáps. x 20 [H.G.] • SImaRIN Q calcio pantotenato, coenzima Q (ubiquinona), Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3, Vitamina B6 (Piridoxina) | cáps. 140 mg x 10, cáps. 140 mg x 20, cáps. 140 mg x 30 [PharmaBrand] VITAMINA B12 (CIANOCOBALAMINA) Asociados • dOLKE FORTE agua, diclofenaco, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B6 (Piridoxina) | amp. 1 + amp. 2 x 3 [Quilab] • HEPaLIdIN FORTE calcio pantotenato, Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3, Vitamina B6 (Piridoxina) | cáps. x 20 [H.G.] • SImaRIN Q calcio pantotenato, coenzima Q (ubiquinona), Silimarina, Vitamina B1 (Tiamina), Vitamina B12 (cianocobalamina), Vitamina B2 (Riboflavina), Vitamina B3, Vitamina B6 (Piridoxina) | cáps. 140 mg x 10, cáps. 140 mg x 20, cáps. 140 mg x 30 [PharmaBrand] -WWARFARINA Asociados • WaRFIKaN Warfarina | Tab. 5 mg x 250, Tab. 5 mg x 50 [Berkanafarma]

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ร ndice de Clasificaciรณn Farmacolรณgica (ATC)

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ÍNDICE ATC

Utilización del Índice ATC En el sistema de clasificación Anatómica y Química, las drogas son divididas dentro de diferentes grupos de acuerdo al órgano o sistema sobre el que ellas actúan y sus propiedades químicas, farmacológicas y terapéuticas.

Ejemplos:

A TRACTO ALIMENTARIO Y METABOLISMO

A05B A03 TERAPIA HEPÁTICA: SILIMARINA Y/O COMBINACIONES • Hepalidin Forte [H.G.]

• Hepalidin Forte + Coenzima Q10 [H.G.] • Silimarina Genfar [Genfar] • Simarin Q [PharmaBrand]

A08A B01 PRODUCTOS CONTRA LA OBESIDAD DE ACCIÓN PERIFÉRICA: ORLISTAT • Orlifit [PharmaBrand] • Xenical [Roche]

A10B A02 HIPOGLUCEMIANTE ORAL: BIGUANIDAS: METFORMINA. • Biguanil [Stein]

• Diaformina [Roemmers]

• Glicenex - Glicenex SR [Bagó] • Glucaminol [Roche]

• Glucocid [PharmaBrand] • Metforal [Menarini]

• Metformina BKF [Berkanafarma]

• Metformina MK [Laboratorios MK]

322

www.edifarm.com.ec

CARDIO 2017 -7_ATC.qxp_Maquetación 1 5/10/17 12:06 p.m. Página 323

• Hepalidin Forte [H.G.]

• Hepalidin Forte + Coenzima Q10 [H.G.] • Silimarina Genfar [Genfar] • Simarin Q [PharmaBrand]

A08A B01 PRODUCTOS CONTRA LA OBESIDAD DE ACCIÓN PERIFÉRICA: ORLISTAT • Orlifit [PharmaBrand] • Xenical [Roche]

A10B A02 HIPOGLUCEMIANTE ORAL: BIGUANIDAS: METFORMINA.

• Biguanil [Stein]

• Diaformina [Roemmers]

• Glicenex - Glicenex SR [Bagó] • Glucaminol [Roche]

• Glucocid [PharmaBrand] • Metforal [Menarini]

• Metformina BKF [Berkanafarma]

• Metformina MK [Laboratorios MK]

A10B B01 HIPOGLUCEMIANTE ORAL: DERIVADOS DE LAS SULFONILUREAS: GLIBENCLAMIDA • Euglucon [Roche]

• Glicem [Roemmers]

A10B B09 HIPOGLUCEMIANTE ORAL: DERIVADOS DE LAS SULFONILUREAS: GLICLAZIDA. • Diamicron MR [Servier]

A10B B12 HIPOGLUCEMIANTE ORAL: DERIVADOS DE LAS SULFONILUREAS: GLIMEPIRIDA • Glemaz [Bagó]

A10B D02 BIGUANIDAS Y SULFONAMIDAS EN COMBINACIÓN: METFORMINA Y SULFONAMIDAS • Bi Euglucon M [Roche] • Bi-Glicem [Roemmers]

• Diaformina Plus [Roemmers] • Glemez Met [Bagó]

• Metformina + Glibenclamida MK [Laboratorios MK]

A10B X06 INHIBIDORES DE LA HMG COA REDUCTASA EN

COMBINACIÓN CON OTROS AGENTES MODIFICADORES DE

LOS LÍPIDOS: ATORVASTATINA, ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y RAMIPRIL

• Trinomia [Bagó]

A11D A02 VITAMINA B1 SOLA: SULBUTIAMINA • Arcalion 200 [Servier]

B SANGRE Y ÓRGANOS FORMADORES DE SANGRE

B01A A03 AGENTES ANTITROMBÓTICOS: ANTAGONISTAS VITAMINA K: WARFARINA • Warfikan [Berkanafarma] B01A B05 AGENTES ANTITROMBÓTICOS: GRUPO DE LA HEPARINA: ENOXAPARINA • Clexane [Sanofi] B01A C04 AGENTES ANTITROMBÓTICOS: INHIBIDORES AGREGACIÓN PLAQUETARIA: CLOPIDOGREL • Clopidogrel Genfar [Genfar] • Clopikana [Berkanafarma] • Expansia [Stein] • Plavix [Sanofi] • Ravalgen [Medicamenta] • Troken [Bagó] B01A C06 AGENTES ANTITROMBÓTICOS: INHIBIDORES AGREGACIÓN PLAQUETARIA: ÁCIDO ACETILSALICÍLICO • Antiplac [PharmaBrand] • Blaqueta [Life] • Cardioaspirina [Bayer] B01A C52 AGENTES ANTITROMBÓTICOS: INHIBIDORES AGREGACIÓN PLAQUETARIA: CILOSTAZOL • Clauter [Medicamenta] B01A X06 OTROS AGENTES ANTITROMBÓTICOS: RIVAROXABÁN • Xarelto [Bayer] B03X A03 OTROS PREPARADOS ANTIANÉMICOS: METOXIPOLIETILENGLICOL-EPOETINA BETA • Mircera [Roche] C SISTEMA CARDIOVASCULAR

C01A A05 TERAPIA CARDÍACA: GLUCÓSIDOS DIGITÁLICOS: DIGOXINA • Lanicor [Roche] C01B C03 ANTIARRÍTMICOS DE CLASE IC: PROPAFENONA • Berezo [Berkanafarma] C01B D01 ANTIARRÍTMICOS DE CLASE III: AMIODARONA • Amiodarona MK [Laboratorios MK] • Atlansil [Roemmers] • Cordarone [Sanofi] C01C A24 ESTIMULANTES CARDÍACOS: AGENTES ADRENÉRGICOS Y DOPAMINÉRGICOS: EPINEFRINA (ADRENALINA) • Epinefrina Life [Life] www.edifarm.com.ec

323

A C T I V O S

CIONES

P R I N C I P I O S

A05B A03 TERAPIA HEPÁTICA: SILIMARINA Y/O COMBINA-

A16A X01 PRODUCTOS VARIOS PARA EL TRACTO ALIMENTARIO Y EL METABOLISMO: ÁCIDO TIÓCTICO • Tioctán [Life]

D E

A TRACTO ALIMENTARIO Y METABOLISMO

Í N D I C E

VADEMÉCUM CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

CARDIO 2017 -7_ATC.qxp_Maquetación 1 5/10/17 12:06 p.m. Página 324

C01D A14 VASODILATADORES USADOS EN ENFERMEDADES CARDIACAS: NITRATOS ORGÁNICOS: ISOSORBIDE MONONITRATO • Medocor [Roemmers] • Monobide [Roemmers] C01E B17 OTROS PREPARADOS PARA EL CORAZÓN: IVABRADINA • Procoralan [Servier] C02K X01 ANTIHIPERTENSIVOS: OTROS ANTIHIPERTENSIVOS: BOSENTÁN • Bosentán MK [Laboratorios MK] C03A X01 DIURÉTICOS DE TECHO BAJO: TIAZIDAS, COMBINACIONES CON OTRAS DROGAS • Carvedil D [Bagó] C03B A04 DIURÉTICOS DE TECHO BAJO, EXCL. TIAZIDAS: SULFONAMIDAS, MONODROGAS: CLORTALIDONA • Hidroten [GrupoFarma] C03B A11 DIURÉTICOS DE TECHO BAJO, EXCL. TIAZIDAS: SULFONAMIDAS, MONODROGAS: INDAPAMIDA • Natrilix SR [Servier] C03C A01 DIURÉTICOS DE TECHO ALTO: SULFONAMIDAS, MONODROGAS: FUROSEMIDA • Furosemida Genfar [Genfar] • Furosemida MK [Laboratorios MK] • Lasix [Sanofi] C04A D01 VASODILATADORES PERIFÉRICOS: DERIVADOS DE LA PURINA: PENTOXIFILINA • Pentoxifilina MK LP [Laboratorios MK] • Trental [Sanofi] C05C A53 VASOPROTECTORES: AGENTES ESTABILIZANTES CAPILARES: BIOFLAVONOIDES: DIOSMINA, COMBINACIONES • Daflon 500 [Servier] • Diosmina + Hesperidina Genfar [Genfar] • Diosmina MK [Laboratorios MK] • Vedipal [Medicamenta] C07A A05 AGENTES BETABLOQUEADORES NO SELECTIVOS: PROPRANOLOL • Propranolol Genfar [Genfar] • Protolif [Life] C07A B03 AGENTES BETABLOQUEANTES SELECTIVOS: ATENOLOL • Atenolol MK [Laboratorios MK] • Plenacor [Bagó] • Tendiol [Life] C07A B07 AGENTES BETABLOQUEANTES SELECTIVOS: BISOPROLOL • Corentel [Roemmers] C07A B12 AGENTES BETABLOQUEANTES SELECTIVOS: NEBIVOLOL • Nabila [Medicamenta] 324

www.edifarm.com.ec

C07A G02 AGENTES BLOQUEANTES ALFA Y BETA: CARVEDILOL

• Carvedil [Bagó]

• Carvedilol Genfar [Genfar] • Dilatrend [Roche]

C07B B07 AGENTES BETABLOQUEANTES SELECTIVOS Y TIAZIDAS: BISOPROLOL Y TIAZIDAS • Corentel H [Roemmers]

C07C B02 AGENTES BETABLOQUEADORES SELECTIVOS Y OTROS DIURÉTICOS: ATENOLOL Y OTROS DIURÉTICOS • Tendiuretic [Life]

C08C A01 BLOQUEANTES SELECTIVOS DE CANALES DE CALCIO CON EFECTOS PRINCIPALMENTE VASCULARES: DERIVADOS DE LA DIHIDROPIRIDINA: AMLODIPINA • Amlodipino Genfar [Genfar]

• Amlodipino MK [Laboratorios MK] • Amlor [GrupoFarma]

• Ampliron [Roemmers]

• Noloten [Medicamenta] • Vasodil [PharmaBrand]

C08C A05 BLOQUEANTES SELECTIVOS DE CANALES DE CALCIO CON EFECTOS PRINCIPALMENTE VASCULARES: DERIVADOS DE LA DIHIDROPIRIDINA: NIFEDIPINA • Adalat Oros [Bayer]

C08C A06 BLOQUEANTES SELECTIVOS DE CANALES DE CALCIO CON EFECTOS PRINCIPALMENTE VASCULARES: DERIVADOS DE LA DIHIDROPIRIDINA: NIMODIPINA • H.G. Vasomax [H.G.]

C08C A55 BLOQUEANTES SELECTIVOS DE CANALES DE CALCIO CON EFECTOS PRINCIPALMENTE VASCULARES:

DERIVADOS DE LA DIHIDROPIRIDINA: NIFEDIPINA, COMBINACIONES

• H.G. Vasomax Plus [H.G.]

C08D B01 BLOQUEANTES SELECTIVOS DE CANALES DE CALCIO CON EFECTOS CARDÍACOS DIRECTOS: DERIVADOS DE LA BENZODIAZEPINA: DILTIAZEM. • Diltiazem Genfar [Genfar] • Incoril [Bagó]

C09A A02 INHIBIDORES DE LA ECA, MONODROGAS: ENALAPRIL

• Cardiol [PharmaBrand]

• Enalapril MK [Laboratorios MK] • Lotrial [Roemmers]

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C09A A03 INHIBIDORES DE LA ECA, MONODROGAS: LISINO-

C09D A03 ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSI-

C09A A04 INHIBIDORES DE LA ECA, MONODROGAS: PERIN-

• Valsartán + HCT Genfar [Genfar]

• Coversyl [Servier]

C09B A02 INHIBIDORES DE LA ECA Y DIURÉTICOS: ENALAPRIL Y DIURÉTICOS

• Lotrial D [Roemmers]

C09B A04 INHIBIDORES DE LA ECA Y DIURÉTICOS: PERIDOPRIL Y DIURÉTICOS • Preterax [Servier]

C09B B04 INHIBIDORES DE LA ECA Y BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CACIO: PERINDOPRIL Y AMLODIPINO • Coveram [Servier]

C09C A01 ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II, MONODROGAS: LOSARTÁN

• Angioten & Angioten Forte [Life] • Arados [PharmaBrand] • Convertal [Roemmers] • H.G. Lostab [H.G.]

• Diapresan D [Bagó]

• Valsartán + HCT MK [Laboratorios MK]

C09D A04 ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II, COMBINADAS: IRBESARTÁN Y DIURÉTICOS • Besarzid [Berkanafarma] • Coacepress [Stein]

C09D A08 ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II, COMBINADAS: OLMESARTAN Y DIURÉTICOS • Iltux HCT [Medicamenta]

C09D B01 ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II, COMBINADAS: VALSARTÁN Y AMOLIDIPINA • Cardik A [Berkanafarma] • Forzapress [Stein]

• Pexabrel A [Rowe]

C09D B02 ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II, COMBINADAS: OLMESARTÁN Y AMLODIPINA • Iltuxam [Medicamenta]

• Losartán Genfar [Genfar]

C09D B05 ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II Y BLO-

DROGAS: VALSARTÁN

• Aprovasc [Sanofi]

• Losartán MK [Laboratorios MK]

C09C A03 ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II, MONO• Diapresan [Bagó]

• Cardik [Berkanafarma] • Valsapress [Stein]

• Valsartán Genfar [Genfar]

• Valsartán MK [Laboratorios MK]

C09C A04 ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II, MONODROGAS: IRBESARTÁN • Acepress [Stein] • Aprovel [Sanofi]

• Coaprovel [Sanofi]

• Irbetán [Berkanafarma]

C09C A07 ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II, MONODROGAS: TELMISARTÁN

• Cardiocap [Berkanafarma]

C09C A08 ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II, MONODROGAS: OLMESARTÁN • Iltux [Medicamenta]

C09D A01 ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II, COMBINADAS: LOSARTÁN Y DIURÉTICOS • Angioretic & Angioretic Forte [Life] • Arados HCT [PharmaBrand] • Convertal D [Roemmers]

• Losartán + Hidroclorotiazida MK [Laboratorios MK]

QUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO: IRBESARTÁN Y AMLODIPINA

C09D B06 ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II, COMBINADOS: LOSARTÁN Y AMLODIPINA • Aranda [GrupoFarma] • Dueto [PharmaBrand]

C09D X01 ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II, OTRAS

COMBINACIONES: VALSARTÁN, HIDROCLOROTIAZIDA Y AMLODIPINO

• Cardik 3 [Berkanafarma] • Pexabrel AH [Rowe]

C10A A01 AGENTES MODIFICADORES DE LOS LÍPIDOS, SIMPLES: INHIBIDORES DE LA HMG COA REDUCTASA: SIMVASTATINA

• H.G. Simvas-vastin [H.G.] • Simvast [Julpharma]

• Simvastatina Genfar [Genfar]

• Simvastatina MK [Laboratorios MK] • Zetina [PharmaBrand]

C10A A02 AGENTES MODIFICADORES DE LOS LÍPIDOS, SIMPLES: INHIBIDORES DE LA HMG COA REDUCTASA: LOVASTATINA

• Lovastatina MK [Laboratorios MK]

www.edifarm.com.ec

325

A C T I V O S

DOPRIL

NA II, COMBINADAS: VALSARTÁN Y DIURÉTICOS

P R I N C I P I O S

• Eucor [Life]

D E

PRIL

Í N D I C E

VADEMÉCUM CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

CARDIO 2017 -7_ATC.qxp_Maquetación 1 5/10/17 12:06 p.m. Página 326

C10A A05 AGENTES MODIFICADORES DE LOS

LÍPIDOS, SIMPLES: INHIBIDORES DE LA HMG COA

REDUCTASA: ATORVASTATINA

• Atorvastatina Genfar [Genfar]

• Atorvastatina MK [Laboratorios MK] • Triglicol [Ecu]

C10A A07 AGENTES MODIFICADORES DE LOS LÍPIDOS, SIMPLES: INHIBIDORES DE LA HMG COA REDUCTASA: ROSUVASTATINA

• Hibolipid [Life]

• Liparón [Roemmers]

• Roslipid [Berkanafarma] • Rustatina [Stein] • Xuniro [Sanofi]

C10A B04 REDUCTORES DEL COLESTEROL Y LOS TRIGLICÉRIDOS: FIBRATOS: GEMFIBROZILO • Gemfibrozilo Genfar [Genfar]

• Gemfibrozilo MK [Laboratorios MK]

C10A B05 REDUCTORES DEL COLESTEROL Y LOS TRIGLI-

G SISTEMA GENITOURINARIO Y HORMONAS SEXUALES

G04B E03 DROGAS USADAS EN DISFUNCIÓN ERÉCTIL: SILDENAFIL.

• Sildenafil Genfar [Genfar] H PREPARADOS HORMONALES SISTÉMICOS, EXCL. HORMONAS SEXUALES E INSULINAS

H02A B13 CORTICOESTEROIDES PARA USO SISTÉMICO, MONODROGAS: GLUCOCORTICOIDES: DEFLAZACORT • Landacort [Berkanafarma]

H03A A01 HORMONAS TIRÓIDEAS: LEVOTIROXINA SÓDICA • Levotiroxina BKF [Berkanafarma]

M SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO

CÉRIDOS: FIBRATOS: FENOFIBRATO

M01A X69 OTROS AGENTES ANTIINFLAMATORIOS Y ANTI-

CÉRIDOS: FIBRATOS: CIPROFIBRATO

• Glucosamida + Condroitina MK [Laboratorios MK]

• Fenofikan [Berkanafarma]

C10A B08 REDUCTORES DEL COLESTEROL Y LOS TRIGLI• Cerolip [Stein]

• Hiperlipen [Sanofi]

• Lipobrand [PharmaBrand]

C10A X06 OTROS AGENTES MODIFICADORES DE LÍPIDOS: OMEGA 3 TRIGLICÉRIDOS • Omacor [Life]

C10A X99 OTROS AGENTES MODIFICADORES DE LÍPIDOS* • Cardioviva [Panijú]

C10B A03 INHIBIDORES DE LA HMG COA REDUCTASA EN COMBINACIÓN CON OTROS AGENTES REDUCTORES DE LOS LÍPIDOS: ATORVASTATINA Y EZETIMIBA • Atormibe [Berkanafarma] • Colmibe [Medicamenta]

C10B A06 INHIBIDORES DE LA HMG COA REDUCTASA EN COMBINACIÓN CON OTROS AGENTES REDUCTORES DE LOS LÍPIDOS: ROSUVASTATINA Y EZETIMIBE • Rosuvina Legrand E [Berkanafarma] D DERMATOLÓGICOS

D04A B01 ANESTÉSICOS PARA USO TÓPICO: LIDOCAÍNA • Instillagel [GrupoFarma] D11A X99 OTROS PRODUCTOS DERMATOLÓGICOS: COMBINACIONES* • Dolke Forte [Quilab]

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RREUMÁTICOS

COMBINACIONES

ESTEROIDEOS:

GLUCOSAMINA,

M05B A04 AGENTES QUE AFECTAN LA ESTRUCTURA ÓSEA Y LA MINERALIZACIÓN: BIFOSFONATOS: ÁCIDO ALENDRÓNICO (ALENDRONATO SÓDICO) • Alendronato Genfar [Genfar]

M05B A06 AGENTES QUE AFECTAN LA ESTRUCTURA ÓSEA Y LA MINERALIZACIÓN: BIFOSFONATOS: ÁCIDO IBANDRÓNICO (IBANDRONATO) • Bonviva [Roche]

• Ibandronato MK [Laboratorios MK] N SISTEMA NERVIOSO

N03A X16 OTROS ANTIEPILÉPTICOS: PREGABALINA • Legabin [Berkanafarma]

• Pregabalina Genfar [Genfar]

N05B A08 ANSIOLÍTICOS: DERIVADOS DE LA BENZODIAZEPINA: BROMAZEPAM • Lexotan [Roche]

N05C F04 HIPNÓTICOS Y SEDANTES: DROGAS RELACIONADAS A LAS BENZODIAZEPINAS: ESZOPICLONA • Neogaival [Roemmers]

N06A X22 OTROS ANTIDEPRESIVOS: AGOMELATINA • Valdoxan [Servier]

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VADEMÉCUM CARDIOVASCULAR & METABÓLICO

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P R I N C I P I O S D E Í N D I C E

_________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________

A C T I V O S

NOTAS

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NOTAS

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Portada (2)CARDIO 2017.qxp_Maquetaciรณn 1 5/10/17 12:21 p.m. Pรกgina 4

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