¿Se justifica cambiar el tratamiento con sorafenib por un nuevo inhibidor de la quinasa como lenvatinib?
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Introducción En 2018 se publicó un estudio titulado Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial, liderado por el Dr. Kudo Masatoshi, en el que se intentó demostrar que, para efectos de práctica clínica, podía emplearse lenvatinib en el tratamiento de primera línea para personas con carcinoma hepatocelular (CHC), en lugar de sorafenib, el cual lleva más de una década como primera línea de tratamiento de esta enfermedad. El estudio concluye que, dados los índices de supervivencia libre de progresión (SLP) y el perfil de seguridad, lenvatinib puede ser una opción de tratamiento en los casos de CHC avanzado,1 sin embargo, esta es una afirmación que merece tomarse con precaución, puesto que deben tenerse en cuenta el historial de resultados que ha presentado hasta hoy sorafenib y el modo en el que se llevó a cabo dicho estudio.2
1.Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: arandomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. 2. Reig M, Bruix J. Lenvatinib: can a non-inferiority trial change clinical practice? Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1123-1124.
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¿Los resultados del estudio son infalibles?
Entre los pacientes con CHC que pudieran ser tratados con el medicamento, se encuentran aquellos con un compromiso de más del 50% del hígado o invasión de la vena porta o el árbol biliar. Sin embargo, en el estudio no se incluyeron pacientes que estuvieran dentro de dicha categoría.1,2 La justificación para esta medida se debió a que el consenso japonés para el tratamiento de CHC, liderado por el mismo Kudo Masatoshi, recomienda que estos pacientes se excluyan del tratamiento pues es probable que en ellos sea inefectivo.3 Adicionalmente, es necesario resaltar que el estudio puede haber presentado limitaciones al haberse realizado en forma de ensayo abierto, en lugar de llevarse a cabo bajo una modalidad de estudio doble-ciego. Como bien es sabido, se requiere una aleatorización de los grupos de prueba y control para que así los datos de incidencia, en este caso de la presentación de eventos adversos, sea precisa: un ensayo abierto abre la posibilidad a sesgo, lo cual disminuye el valor de los datos obtenidos a través de este.4 Afirmar que existe un control sobre el riesgo es casi imposible, pero el estudio se muestra optimista, a pesar de que esto mismo podría haber influido en la duración del tratamiento con sorafenib en el estudio, la cual fue inusual.2 Es un hecho que el grupo tratado con lenvatinib pudo haber sido sesgado gracias a que existía la posible voluntad de cruzar el tratamiento con sorafenib después de una exposición inicial a lenvatinib.2 En general, existen varios motivos, como el temor de que lenvatinib mostrase eventos adversos inesperados, que en esta modalidad de estudio no asegura que los investigadores no fuesen a interrumpir el tratamiento motivados por algún sesgo. Por último, el estudio incluyó a pacientes que contaban con una o más lesiones medibles según los criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos (mRECIST por sus siglas en inglés), lo cual puede considerarse como una limitante.1
1.Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: arandomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. 2. Reig M, Bruix J. Lenvatinib: can a non-inferiority trial change clinical practice? Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1123-1124. 3. Kudo M, Matsui O, Izumi N3, Iijima H, Kadoya M, Imai Y, et al. JSH Consensus-Based Clinical Practice Guidelines for the Management of Hepatocellular Carcinoma: 2014 Update by the Liver Cancer Study Group of Japan. Liver Cancer. 2014 Oct;3(3-4):458-68.
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Calidad de vida y riesgos para el paciente
El segundo aspecto que llama la atención sobre los resultados de lenvatinib en este estudio es el alto índice de pacientes que desarrollan hipertensión durante el tratamiento con este fármaco,2 pues la hipertensión y el cáncer son dos de las causas mundiales de mortalidad más importantes, lo que hace que la prevalencia correlacionada de ambos trastornos sea motivo de preocupación para los médicos.5 Si bien los eventos adversos de sorafenib son también notables, al comparársele con lenvatinib, su deficiencia más evidente es la del índice de pacientes con eritrodisestesia, tanto en palmas de las manos como en la planta de los pies, una enfermedad que no implica riesgos graves para la vida o la condición general de paciente.2 249 (52%) pacientes tratados en el estudio con sorafenib fueron reportados con esta enfermedad, frente a 128 (27%) pacientes en el caso de lenvatinib. De estos casos, superaron el grado 3 de enfermedad 54 pacientes (11%) tratados con sorafenib, frente a 14 pacientes (3%) con lenvatinib.2 Ahora bien, un evento adverso tan preocupante como la hipertensión, se hizo patente en los pacientes que fueron administrados con lenvatinib con un porcentaje considerablemente mayor:1,2 201 (42%) pacientes tratados con este último tuvieron hipertensión por evento adverso, 111 (23%) de los cuales la presentaron en un grado igual o mayor a 3, mientras los tratados con sorafenib y afectados con hipertensión fueron 144 (30%), 68(14%) de ellos la presentaron en grado 3 o mayor (figura 1).1 Adicionalmente, los pacientes tratados con lenvatinib fueron más afectados por eventos como pérdida de apetito (34% frente a 27%), pérdida de peso (31% frente a 22%), fatiga (30% frente a 25%), proteinuria (25% frente a 11%), disfonía (24% frente a 13%), náusea (20% frente a 14%), disminución de número de plaquetas (18% frente a 12%), hipotiroidismo (16% frente a 2%), vómito (16% frente a 11%) y estreñimiento (16%frente a 11%) (figura 2).1 1.Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: arandomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. 2. Reig M, Bruix J. Lenvatinib: can a non-inferiority trial change clinical practice? Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1123-1124. 5. Milan A1, Puglisi E, Ferrari L, Bruno G, Losano I, Veglio F. Arterial hypertension and cancer. Int J Cancer. 2014 May 15;134(10):2269-77.
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Figura 1 Pacientes que presentaron hipertensión durante el estudio.
Número de pacientes con evento
160
144
140
111
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p = 0,014 N = 954
100 80
5
60 40 20 0 Pacientes Sorafenib
Lenvatinib
et al. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173.
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162 127
147 160
141 119
117
113 57
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87 58
78
76
77 52
36 8
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No. de pacientes afectados
Figura 2. Algunos de los eventos adversos más importantes bajo la administración de sorafenib y lenvatinib.
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Evento adverso
Sorafenib
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Levantinib
et al. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-117.
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En total, de los 18 eventos adversos que se encontraron en los pacientes durante el tratamiento lenvatinib reportó un porcentaje mayor en 12 eventos adversos.1 Esto significa que, aunque se señale en el estudio que lenvatinib presenta el mismo porcentaje de eventos adversos que sorafenib, una observación detallada encuentra que los eventos adversos de sorafenib son, no solamente menos graves en su naturaleza, sino que también se presentan en sumatoria con un número menor que aquel reportado con lenvatinib.1 Esto es cierto, además, en el número de eventos que alcanzan o sobrepasan el grado 3 de gravedad, con un 67% parasorafenib frente a un 75% en el caso de lenvatinib.1
Otro estudio de vida real realizado por Oh H et al. mostró una tasa de
Con sorafenib, los eventos adversos son menos graves y se presentan en un menor número que con lenvatinib.1 La experiencia es importante Uno de los puntos más determinantes al momento de elegir el tratamiento por parte del médico es el de la experiencia. Sorafenib está respaldado por un uso de más de una década en el tratamiento del CHC y de cáncer renal, además de tener ya varios años como medicamento para cáncer de tiroides. Esto ha permitido a oncólogos y hepatólogos familiarizarse con sus eventos adversos, de modo que es ampliamente conocida la forma de hacer seguimiento a los pacientes a los que se les administra, al igual que el camino a seguir para hacer frente a tales eventos adversos. Por el contrario, todavía es necesario que lenvatinib se utilice en la práctica médica durante años para evaluar a cabalidad su funcionalidad y los eventos adversos que puede llegar a provocar. Finalmente, los pacientes que toleran sorafenib y presentan progresión, ahora mismo tienen la posibilidad de iniciar un tratamiento con regorafenib como opción efectiva de segunda línea, mientras que no existen datos sobre ninguna opción efectiva en esta línea para aquellos pacientes que, tratados inicialmente con lenvatinib, ya no muestren ningún progreso con dicho medicamento.2
1.Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: arandomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. 2. Reig M, Bruix J. Lenvatinib: can a non-inferiority trial change clinical practice? Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1123-1124.
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Sorafenib está respaldado por un uso de más de una década en el tratamiento del CHC y de 2 cáncer renal. Conclusiones No hay duda que tener una opción medicamentosa nueva en el tratamiento del CHC es una buena noticia. Sin embargo, el entusiasmo con el que se acoge esta nueva opción debe ser moderado, pues aún es necesario que el tiempo permita ver cuál es la utilidad de lenvatinib y si este en realidad cambiará el tratamiento sistémico en los CHC.2 Entre las falencia encontradas en el estudio del Dr. Masatoshi están: • El estudio deja fuera parte de la demografía quepadece de CHC.1,2 • Al ser un estudio bajo la modalidad de ensayo abierto, da lugar a un posible sesgo.1,2 • La no inferioridad afirmada en el estudio no tiene en cuenta la incidencia individual de cada uno de los eventos adversos, además de la gravedad de cada uno de estos para la salud del paciente y la calidad de vida.1 • Aun con resultados prometedores, lenvatinib no tiene la trayectoria de uso de sorafenib, por lo que sus eventos adversos y el modo de manejarlos todavía es relativamente desconocido.1 1.Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: arandomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. 2. Reig M, Bruix J. Lenvatinib: can a non-inferiority trial change clinical practice? Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1123-1124.
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REFERENCIAS 1.Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: arandomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. 2. Reig M, Bruix J. Lenvatinib: can a non-inferiority trial change clinical practice? Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1123-1124. 3. Kudo M, Matsui O, Izumi N3, Iijima H, Kadoya M, Imai Y, et al. JSH Consensus-Based Clinical Practice Guidelines for the Management of Hepatocellular Carcinoma: 2014Update by the Liver Cancer Study Group of Japan. Liver Cancer. 2014 Oct;3(3-4):458-68. 4. Day RO, Williams KM. Open-label extension studies: do they provide meaningful information on the safety of new drugs? Drug Saf. 2007;30(2):93-105. 5. Milan A1, Puglisi E, Ferrari L, Bruno G, Losano I, Veglio F. Arterial hypertension and cancer. Int J Cancer. 2014 May 15;134(10):2269-77.
Este material es una editorialización de los artículos “Terashima T, Yamashita T, Sunagozaka H, Arai K, Kawaguchi K, Kitamura K, Yamashita T, Sakai Y, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S. Analysis of the liver functional reserve of patients with advanced hepatocellular carcinoma undergoing sorafenib treatment: Prospects for regorafenib therapy. Hepatol Res. 2018 May 29; Ohki T, Kondo M, Karasawa Y, Kawamura S, Maeshima S, Kojima K, Seki M, Toda N, Shioda Y, Tagawa K. Evaluation of the Efficacy of Sorafenib on Overall Survival in Patients with Hepatocellular Carcinoma using FT Rate: A Devised Index. Adv Ther. 2017 May;34(5):1097-1108; Li L, Zhao W, Wang M, Hu J, Wang E, Zhao Y, Liu L. Transarterial chemoembolization plus sorafenib for the management of unresectable hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2018 Sep 4;18(1):138”. Este documento fue realizado por EML Publicidad & Mercadeo Healthcare. Bogotá - Colombia. La responsabilidad del contenido es de los autores referenciados y de la casa editorial, en ningún caso de Bayer S.A. El Representante Médico cuenta con al ficha tècnica aprobada por el DIGEMID. Para más Información: Bayer S.A. Av. Paseo de la República N° 3074 Piso 10 – San Isidro- Lima 27 Venta bajo receta médica. Línea de Información médica 0800-122937 (Opción 2 y 2). Si desea informar o reportar un efecto adverso o un reclamo técnico de producto asociado a un producto Bayer, por favor, póngase en contacto con su médico o profesional de la salud y/o dirija sus comentarios a farmacovigilancia.peru@bayer.com. Nexavar: Registro Sanitario EE-03299
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