BENEFICIOS DE SORAFENIB como terapia sistémica efectiva de primera línea en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC)
El presente material corresponde a la editorialización de los artículos que se citan a continuación 1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018 Jul;69(1):182-236. 2. Vogel A, Cervantes A, Chau I, Daniele B, Llovet J, Meyer T, Nault JC, Neumann U, Ricke J, Sangro B, Schirmacher P, Verslype C, Zech CJ, Arnold D, Martinelli E; ESMO Guidelines Committee. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Supplement_4):iv238-iv255. 3. Bruix J, Cheng AL, Meinhardt G, Nakajima K, De Sanctis Y, Llovet J. Prognostic factors and predictors of sorafenib benefit in patients with hepatocellular carcinoma: Analysis of two phase III studies. J Hepatol. 2017 Nov;67(5):999-1008. Dicha editorialización fue realizada por Bayer con fines informativos/educativos, y está dirigida exclusivamente a profesionale s de la salud. La responsabilidad del contenido de los artículos es de sus autores y en ningún caso de Bayer.
PP-NEX-CR-0038-1
El carcinoma hepatocelular (CHC) ocupa un lugar reconocido entre los tipos de tumor más quimiorresistentes, y hasta 2007 no se había recomendado ningún medicamento sistémico para los pacientes con tumores avanzados, una situación sin precedentes en oncología.
Después de 30 años de investigación, surgió sorafenib como el primer tratamiento sistémico efectivo y, actualmente, es considerado en las guías internacionales como tratamiento de primera línea para pacientes con tumores avanzados.1
Guías EASL (European Association for the Study of the Liver) Las Guías EASL para la Práctica Clínica (CPG, por sus siglas en inglés) constituyen la actualización a las guías EASL-EORTC CPG; las guías actuales definen el uso de la vigilancia, el diagnóstico y las estrategias terapéuticas recomendadas para pacientes con CHC. Esta condición representa aproximadamente el 90% de los cánceres de hígado primarios y constituye un
importante problema de salud mundial, ya que su incidencia aumenta progresivamente con el avance de la edad en todas las poblaciones, alcanzando un máximo a los 70 años.1 Debido a esto, resulta crucial que se realice una adecuada tamización de la población vulnerable, por lo cual las Guías EASL esbozan una serie de recomendaciones relevantes para esto:
Tabla 1. Recomendaciones para la tamización de CHC
l Se debe mejorar la implementación de programas potenciales poblaciones en riesgo. l Dichos programas deben ser un objetivo de salud pública, buscando disminuir las muertes relacionadas con el CHC y las muertes por causas hepáticas en general. l Los pacientes con alto riesgo de desarrollar CHC deben participar en los programas de vigilancia. La política pública de salud del gobierno y las agencias de investigación deben abordar estas necesidades. n n Las imágenes por ultrasonido siguen siendo el método de vigilancia predilecto. Debe ultrasonido abdominal cada seis meses. n El intervalo ideal de vigilancia para el CHC debe ser dictado por dos características principales: la tasa de crecimiento del tumor y la incidencia de tumores en la población objetivo u El intervalo de 6 meses es razonable y costo-efectivo
Diagnóstico de CHC Según las Guías EASL, el diagnóstico de CHC se basa en la patología, además se pueden usar criterios no invasivos. 1 En la tabla 2 se resumen las recomendaciones con alta evidencia para dicho diagnóstico. Tabla 2. Recomendaciones para el diagnóstico de CHC
•
Los criterios no invasivos solo se deben aplicar a pacientes cirróticos para nódulo(s) ≥1 cm, según la probabilidad alta pre-test, y se basan en técnicas de imágenes obtenidas a través de tomografía axial computarizada (TAC) multifásica, resonancia magnética (RM) dinámica mejorada por contraste, o ultrasonografía mejorada por contraste (CEUS).
•
Debido a su sensibilidad más alta y al análisis de la totalidad del hígado, se debe usar primero el TAC o la RM.
•
No se recomienda la tomografía por emisión de positrones (FDG PET) para el diagnóstico temprano de CHC debido a la elevada tasa de falsos negativos.
Pronóstico de CHC La evaluación pronóstica, según las Guías EASL, se debe basar en los siguientes parámetros:1 •
Variables pronósticas de estudios sobre la historia natural del CHC y la cirrosis.
•
Variables de estudios basados en la evidencia acerca del fundamento terapéutico.
•
Sistemas de estadiaje y asignación del tratamiento.
A continuación, se enumeran las recomendaciones de los sistemas de estadiaje para la toma de decisiones clínicas (tabla 3).1 Tabla 3. Recomendaciones para los sistemas de estadiaje de CHC
Los sistemas de estadiaje para la toma de decisiones clínicas en CHC deben incluir: l Carga tumoral
l Función hepática
lEstado de funcionamiento
El sistema de estadiaje BCLC se ha validado repetidamente y se recomienda para la predicción pronóstica y asignación del tratamiento l Aplica el concepto de ‘migración de etapa’ del tratamiento* l Los casos de los pacientes se deben discutir por equipos multidisciplinarios para captar y personalizar plenamente las opciones de tratamiento individualizadas
* Esta es una estrategia terapéutica por la cual un tratamiento teóricamente recomendado para una etapa diferente se selecciona como la mejor opción de tratamiento de primera línea.
La evaluación pronóstica es decisiva en el manejo del CHC, y se debe tener en cuenta que se puede complicar por la coexistencia de CHC y cirrosis. La determinación del estadio del CHC es fundamental para la toma de decisiones clínicas. 1
La clasificación BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) se creó teniendo en cuenta los factores previamente mencionados, y ha evolucionado conforme a la aparición de nuevos estudios y alternativas terapéuticas. Actualmente la clasificación BCLC se divide en 5 etapas, las cuales están asociadas a una estrategia de tratamiento específica para cada una .1 Figura 1. Sistema de estadiaje BCLC
Estadio pronóstico
Tratamiento Supervivencia *Child–Pugh A sin ascitis.
Estadio muy temprano (0)
Estadio temprano (A)
Nódulo único <2 cm Función hepática preservada* PS 0
Nódulo solitario o 2–3 nódulos <3 cm Función hepática preservada* PS 0
Ablación, resección o trasplante > 5 años
Estadio intermedio (B)
Estadio avanzado (C)
Estadio terminal (D)
Multinodular, no resecable
Invasión portal/ diseminación extrahepática Función hepática preservada * PS 1-2
CHC terminal Función hepática terminal PS 3–4
Función hepática preservada* n* PS 0
Quimioembolización, terapia sistémica, cuidado óptimo de apoyo (BSC) >2,5 años
≥ 10 meses
3 meses
Tratamientos de primera línea para CHC En la última década han ocurrido progresos importantes en el campo del tratamiento del CHC avanzado. Tal como se mencionó anteriormente, hasta 2007 no existía un tratamiento de primera línea, aprobado por la FDA, para pacientes con CHC avanzado. Este escenario ha cambiado como resultado de los datos de estudios que muestran beneficios en la supervivencia de pacientes que están recibiendo sorafenib, un inhibidor múltiple de tirosina quinasa, de administración oral, el primer medicamento que demostró un beneficio en la supervivencia de pacientes con CHC avanzado. Los resultados positivos obtenidos con sorafenib
han abierto la puerta para la evaluación de otros agentes específicos.1 En cada estadio del CHC, una proporción de pacientes no cumple todos los criterios para asignación al tratamiento. En estos casos, se debe ofrecer al paciente la siguiente opción más apropiada dentro del mismo estadio o el siguiente estadio pronóstico. Por ejemplo, a los pacientes en estadio BCLC-B, con contraindicaciones para quimioembolización (TACE) o con progresión intratable mientras se encuentran recibiendo TACE, se les debe administrar sorafenib, según lo reportado en estudios de eficacia sobre el medicamento.1
Los resultados de estudios aleatorizados, controlados, han representado una innovación en el manejo del CHC, ejerciendo un impacto en la supervivencia de los pacientes con enfermedad avanzada. 1
Guías ESMO Estas guías de práctica clínica están dirigidas al diagnóstico, tratamiento y seguimiento del CHC. Fueron desarrolladas de acuerdo con los procedimientos operativos estándar de la ESMO (European Society for Medical Oncology) para el desarrollo de la práctica clínica.2 2,3
Después de un estudio inicial fase II que demostró su eficacia, sorafenib prolongó significativamente la sobrevida global (SG) frente a placebo en pacientes con CHC no resecable, en dos estudios fase III: el estudio SHARP (Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol) y el estudio Asia-Pacific (AP), los cuales fueron realizados en paralelo y compartieron un diseño de protocolo similar. En la tabla 4 se describen brevemente las características de los dos estudios analizados.2,3
Tabla 4.
No. de pacientes aleatorizados
Diseño del estudio
Proporción de la aleatorización y dosis
Criterios de inclusión Pacientes con CHC avanzado, no resecable,
ESTUDIO SHARP
602 pacientes aleatorizados en el momento del análisis por intención de tratar (299 en el grupo sorafenib y 303 en el grupo control).
Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
Aleatorización en una proporción 1:1 a recibir 400 mg de sorafenib dos veces al día o placebo dos veces al día
candidatos a tratamiento quirúrgico, ablación o tratamiento locorregional, de acuerdo a los criterios de la American Association for the Study of liver Disease (AASLD). Ningún paciente había recibido tratamiento sistémico previo. Función hepática preservada. Child Pugh A. ≥1 tumor que podía ser medido con precisión en ≥1 dimensión según los criterios RECIST. Expectativa de vida ≥12 semanas. Función renal, hematológica y hepática adecuada.
ESTUDIO ASIA-PACIFIC
271 pacientes de 23 centros en China, Corea del Sur y Taiwán. De estos, 226 pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo experimental (n = 150) o al grupo placebo (n = 76).
Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
Aleatorización centralizada en una proporción 2:1 por medio de una respuesta de voz interactiva del sistema, para recibir sorafenib oral (400 mg) o placebo.
Pacientes con CHC avanzado que no habían recibido terapia sistémica previa y función hepática Child-Pugh Clase A. CHC no resecable. Ningún tratamiento sistémico previo ni terapia molecular dirigida. Estado de funcionamiento según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0, 1, o 2. Expectativa de vida ≥12 semanas. Función renal, hematológica y hepática adecuada.
Todos los pacientes presentaron su consentimiento informado por escrito antes de la inscripción, y los estudios fueron aprobados por la junta de revisión institucional o el comité de ética en cada centro y cumplieron con las provisiones de las Guías de la buena práctica clínica, la declaración de Helsinki y las leyes locales.3
placebo) analizados, los factores pronósticos importantes para una SG más pobre, identificados a partir de un análisis multivariante (MV) en ambos brazos de tratamiento, fueron la presencia de invasión vascular macroscópica, nivel alto de alfafetoproteína, e índice elevado de neutrófilos a linfocitos (NLR; ≤ frente a > media [3,1]).
Se llevó a cabo un análisis exploratorio de estos dos estudios con el fin de identificar los factores predictivos de la respuesta a sorafenib y los factores pronósticos para el CHC, con el propósito de obtener información útil para predecir el beneficio del tratamiento de acuerdo con el perfil clínico de los pacientes.3
Asimismo, el beneficio de sorafenib en la SG se observó constantemente en todos los subgrupos, pero la magnitud del beneficio fue significativamente mayor en pacientes sin diseminación extrahepática (HR: 0,55 frente a 0,84; IC 95%; p = 0,516), con virus de hepatitis C (HR: 0,47 frente a 0,81; IC 95%; p=0,035), y con un índice bajo de neutrófilos a leucocitos (HR: 0,59 frente a 0,84; IC 95%; p=0,0497).2,3
La muestra que en los 827 pacientes (448 tratados con sorafenib; 379 tratados con
Figura 2.
CHC no resecable tratado con sorafenib o placebo Pronóstico de supervivencia más Se observó pobre: supervivencia con el tratamiento sorafenib con sorafenib en todos los subgrupos l Invasión vascular macroscópica l Sin diseminación extrahepática de pacientes l Alfafetoproteína elevada l
Los hallazgos de este análisis apoyan aún más la hipótesis de que el tratamiento con sorafenib es beneficioso si se administra incluso antes de que se desarrolle diseminación extrahepática. Estos resultados deben contribuir a informar el
l Virus de hepatitis C l
pronóstico de los pacientes que estén recibiendo tratamiento con sorafenib, y a proporcionar un mejoramiento adicional para el diseño de estudios que examinen nuevos agentes para el tratamiento de primera línea del CHC.3
Conclusiones Sorafenib se ha establecido como la terapia sistémica estándar para el CHC, según todas las guías internacionales después de los resultados reportados desde hace una década. Está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con función hepática adecuadamente preservada (ChildPugh clase A) y con tumores avanzados (BCLC-C) o aquellos en estadio intermedio (BCLC-B) que estén
progresando mientras el paciente esté recibiendo terapias locorregionales.1-3 Sorafenib proporciona un beneficio en la supervivencia para todas las categorías de pacientes, y su magnitud es notablemente más intensa en pacientes con enfermedad circunscrita al hígado, con virus de hepatitis C o con un índice bajo de neutrófilos/leucocitos.1-3
Este material es una editorialización de los artículos 1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018 Jul;69(1):182-236. 2. Vogel A, Cervantes A, Chau I, Daniele B, Llovet J, Meyer T, Nault JC, Neumann U, Ricke J, Sangro B, Schirmacher P, Verslype C, Zech CJ, Arnold D, Martinelli E; ESMO Guidelines Committee. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and followup. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Supplement_4):iv238-iv255. 3. Bruix J, Cheng AL, Meinhardt G, Nakajima K, De Sanctis Y, Llovet J. Prognostic factors and predictors of sorafenib benefit in patients with hepatocellular carcinoma: Analysis of two phase III studies. J Hepatol. 2017 Nov;67(5):999-1008.
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NEXAVAR Comprimidos Recubiertos COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA cada comprimido recubierto contiene 200 mg de sorafenib (como tosilato).Indicaciones terapéuticas Carcinoma hepatocelular Nexavar está indicado en el tratamiento del carcinoma hepatocelular Carcinoma de células renales Nexavar está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado en los que ha fracasado la terapia previa con interferón-alfa o interleukina-2 o que se consideran inapropiados para dicha terapia. Carcinoma diferenciado de tiroides Nexavar está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides (papilar/folicular/de células de Hürthle) en progresión, localmente avanzado o metastásico, resistente al tratamiento con yodo radiactivo.Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientesAdvertencias y precauciones especiales de empleo Toxicidades dermatológicas . Las reacciones farmacológicas adversas más frecuentes de sorafenib son la reacción cutánea mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar) y el exantema.Hipertensión . En los pacientes tratados con sorafenib, se ha observado un incremento de la incidencia de hipertensión arterial. Puede producirse un incremento del riesgo de hemorragias después de la administración de sorafenib.Reacciones adversas Las reacciones adversas graves más importantes fueron infarto/isquemia de miocardio, perforación gastrointestinal, hepatitis inducida por medicamentos, hemorragia y crisis hipertensiva/hipertensión. Las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea, fatiga, alopecia, infección, reacción cutánea mano-pie (corresponde al síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar en MedDRA) y exantema.PRESENTACION: Caja 60 comprimidos recubiertos en blister x 10 comprimidos.REGISTRO SANITARIO: Guatemala PF-38340, El Salvador F015511042007, Honduras M-14436, Nicaragua 0195920507, Costa Rica 4101-CG-4461, Panamá 66765, Rep. Dom. 2007-0309PRODUCTO BAJO PRESCRIPCION MÉDICA. TITULAR DEL REGISTRO BAYER PHARMA AG. Para mayor información consulte informacionmedicalatam@bayer.com. Texto basado en Información para Prescribir versión (CCDS 21.1 EMA) Si desea informar o reportar un efecto adverso o un reclamo técnico de producto asociado a un producto Bayer, por favor, póngase en contacto con su médico o profesional de la salud y/o dirija sus comentarios a farmacovigilancia.cac@bayer.com
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