Eficacia de sorafenib en pacientes refractarios a quimioembolización transarterial (TACE)
Material técnico - científico exclusivo para el cuerpo médico
P-NEX-CR-0032-1
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La alteración de la función hepática, causada por enfermedad hepática crónica avanzada, constituye un factor decisivo para el manejo de pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC), y la reserva funcional del hígado es un factor pronóstico independiente para la supervivencia después del tratamiento con sorafenib. La reserva funcional hepática de un paciente con CHC avanzado se deteriora debido a la carga tumoral progresiva o a la reducción del suministro sanguíneo a la vena porta, que es causada por la invasión de la vasculatura por el tumor.1 Cuando hay un cambio temprano de TACE a sorafenib mejoran los resultados clínicos en pacientes.
Tabla 1. Pacientes refractarios a TACE tienen peores resultados al continuar en TACE
Seguimiento mediano: 12,5 meses
Grupo de conversión de Sorafenib (n=20)
Grupo de TACE continuado (n=36)
Mediana de Tiempo a progresión (IC 95 %)
7,5 (3,6-11,3)
2,9(2,4-3,4)b
--
Mediana de Supervivencia General SG, meses (IC 95 %)
25,4 (9,3-41,5)
11,5(8,3-14,8)
0,003
Tiempo medio hasta la difunción hepática, meses (IC 95 %)
29,8 (21,7-38,0)
26,7(20,2-33,3)
0,030
Tiempo medio hasta la etapa avanzada, meses (IC 95 %)
17,0 (8,3-25,7)
7,9(8,3-25,7)
0,001
TTDP, meses (IC 95 %)
22,3 (7,0-37,4)
7,7(5,6-9,9)
0,001
Valor - P
Definición de la refractariedad TACE (Japan Society of Hepatology (JSH) > Sociedad Japonesa de Hepatología (JSH, por sus siglas en inglés/SJH): lesiones intrahepáticas (se observan 2 o más necrosis consecutivas; 2 o más apariciones consecutivas de lesiones hepáticas nuevas o recurrentes); aparición de invasión vascular macroscópica; aparición de diseminación extrahepática; marcador tumoral, elevación continua de marcadores tumorales incluso justo después de TACE. Median TTP: Tiempo a progresión con TACE directamente después de ser considerado TACE-refractario; --, no reportado; TTDP, tiempo de progresión de la enfermedad. Fuente:Ogasawara S, et al. Oncología. 2014; 87: 330–341.2
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En otro estudio realizado por Arizumi et al; entre 2008 y 2013, en 497 pacientes con CHC en estadio intermedio, refractario a TACE, se evaluó la superioridad de la conversión a tratamiento con sorafenib en la sobrevida global (SG). Fue un estudio retrospectivo de cohorte, realizado en un Hospital Universitario de Kinki, en Osaka, Japón, en 497 pacientes con CHC. Cincuenta y seis pacientes fueron diagnosticados como refractarios a TACE durante su curso clínico y se dividieron en dos cohortes, (1) los que se cambiaron de TACE a sorafenib y (2) los que continuaron con TACE.3 Las curvas de Kaplan-Meier de la SG de 56 pacientes que se sometieron a tratamiento con TACE continuado o a conversión a sorafenib después de ser considerados refractarios a TACE (Figura 1), mostraron que el promedio de SG fue de 24,7 meses en el grupo sorafenib y 13,6 meses en el grupo TACE (p=0,002).3
Tasa de Supervivencia Acumulada
Figura 1. Comparación de la SG entre pacientes sometidos a TACE o a conversión a tratamiento con sorafenib. 1,0
A
0,8
0,6
B 0,4
0,2
p=0,0001
C
D
0,0 0
2
4
6
8
SG (meses)
10
12
14
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Los datos obtenidos en este estudio respaldan el hecho de que la conversión a sorafenib mejora significativamente el resultado según lo evidenciado por un aumento en la SG. La TACE repetida puede inducir resistencia a la quimioterapia, lo cual, a su vez, puede incrementar el riesgo de recurrencia del tumor y metástasis. Más importante aún, puede inducir deterioro de la función hepática, lo cual es decisivo para el tratamiento seguro con sorafenib. De este modo, para mejorar la supervivencia de pacientes con CHC refractario a TACE, es importante cambiar el tratamiento de TACE a sorafenib, incluso si el tumor todavía se encuentra en estadio intermedio. En 2018 Terashima et al. llevó a cabo un estudio para investigar las reservas funcionales hepáticas durante el tratamiento con sorafenib para CHC avanzado, con el fin de identificar factores predictivos para mantener dichas reservas. Además, se investigaron retrospectivamente los puntajes de la escala de Child–Pugh, la cual emplea cinco criterios clínicos de la enfermedad hepática, cada criterio medido del 1-3, siendo el número 3 el que indica el daño más severo (Tabla 2), durante y después del tratamiento con sorafenib, y evaluó sus efectos sobre un tratamiento de segunda línea y los resultados en 125 pacientes con CHC avanzado.1
Tabla 2. Criterios de la Escala de Child Pugh.
Parámetros químicos y bioquímicos
Puntajes (puntos) que indican anormalidad en aumento
1
2
3
Encefalopatía hepática (Grado)
Ausente
1-2
3-4
Ascitis
Ausente
leve
>3,5
2,8-3,5
<2,8
<4 <1,7
4-6 1,7-2,3
>6 >2,3
2-3 mg/dL 4-10
>3 mg/dL >10
Albúmina sérica (g/l) Tiempo de protrombina Segundos por encima del control INR Bilirrubina total (mg/dL) Para cirrosis biliar primaria
<2 mg/dL<4
Moderada a severa (Refractaria)
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Tabla 3. Interpretación de Escala de Child Pugh de acuerdo a puntaje Puntos
Clase
Supervivencia a 1 año
Supervivencia a 2 año
5-6
A
100%
85%
7-9
B
81%
57%
10-15
C
45%
45%
Adaptado por el departamento de redacción científica de EML, de: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN). August 29, 2018:18, 72.
Figura 2. Puntajes de Child-Pugh en 125 pacientes con CHC avanzado al inicio y finalización del tratamiento con sorafenib. At cessation of sorafenib (n = 125)
At start of sorafenib (n = 125)
Child-Pugh A (n=90)
Child-Pugh A (n = 69)
59 10 23
Se incluyeron pacientes con CHC avanzado, diagnosticado de acuerdo con los hallazgos radiológicos típicos, quienes iniciaron monoterapia con sorafenib, en Hospital Universitarios de Kanazawa, en Japón, desde junio de 2009 hasta mayo de 2017.1 Los pacientes recibieron 400 mg de sorafenib vía oral, dos veces al día al comienzo del tratamiento, el cual se interrumpía temporalmente o se reducía la dosis según la toxicidad, y se continuaba hasta confirmar la progresión del tumor, ocurrencia de efectos adversos inaceptables, o muerte. En cada visita, se evaluó el puntaje de Child-Pugh de acuerdo con los hallazgos fisiológicos, de laboratorio y radiológicos.1 En la figura 2 se muestran los datos de Child–Pugh al inicio y finalización del tratamiento con sorafenib:1
Child-Pugh B score 7/8 (n=35) Aunque 90 de 125 pacientes eran Child–Pugh A cuando comenzó el tratamiento, 59 (65,6%) mantuvieron su reserva funcional hepática (Child–Pugh A) hasta terminar el tratamiento, y los 23 restantes (34,4%) mostraron deterioro a Child–Pugh B. En contraste, entre 35 pacientes con Child–Pugh B al iniciar sorafenib, la reserva hepática mejoró a Child–Pugh A en 10 de ellos (28,6%).1 67% de los pacientes en tratamiento con sorafenib conservaron o mejoraron su función hepática.
15 10
8
Child-Pugh B score 7/8 (n = 38)
Child-Pugh B score > 9 (n = 18)
Adaptado por el departamento de redacción científica de EML, de: Terashima T et al . Hepatol Res. 2018 May 29.
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La quimioembolización transarterial (TACE) es el tratamiento de primera línea para el CHC en estadio intermedio; sin embargo, el uso repetido de TACE da como resultado disminución de la respuesta terapéutica. Se han reportado ampliamente los efectos de estrategias terapéuticas, incluyendo TACE como monoterapia repetida convencional (CON), terapia combinada de TACE y sorafenib, terapia de mantenimiento con sorafenib después de TACE, y cambio temprano de TACE a sorafenib después refractariedad a TACE en pacientes con CHC. Esta última estrategia terapéutica prolongó la supervivencia libre de progresión (SLP), en comparación con la CON en pacientes no respondedores a este tratamiento.4 En un metanálisis de revisión a 27 estudios, publicados desde enero de 1990 hasta mayo de 2017, que tenían como propósito evaluar la eficacia y determinar los beneficios de la terapia combinada para CHC no resecable, se estimó el índice de riesgo (HR) con intervalos de confianza de 95% (IC 95%) para el tiempo hasta progresión (TTP), supervivencia global (SG), tasa de control de enfermedad (DCR) y etiología.5 Los gráficos de bosque (forest plots) mostraron que la terapia combinada mejoró significativamente el TTP (HR = 0,66, IC 95% 0,50–0,81, P = 0,002) (figura 6, pero no mejoró la SG (HR = 0,63, IC 95% 0,55–0,71, P = 0,058) (Figura 4) , en comparación con TACE sola.5 %
ESTUDIO
Figura 3: Gráfico de bosque del resultado para el TTP entre TACE sola y terapia combinada para CHC no resecable.
HR (95 % CI)
ID
PESO
Kudo et al. 2011
0,87(0,70-1,09)
14,98
Sansonno et al. 2012
2,50(1,66-7,56)
0,27
Lencioni et al. 2012
0,80(0,59-1,08)
13,12
Bai et al. 2013
0,60(0,42-0,85)
14,23
Muhammad et al. 2013
0,93(0,45-1,89)
3,72
Huang et al. 2013
0,99(0,67-1,47)
8,48
Hao et al. 2014
0,62(0,47-0,82)
15,71
Takamasa et al. 2015
0,38(0,22-0,63)
14,61
Yao et al. 2015
0,40(0,25-0,65)
14,89
Overall (l-squared=66,4 %, p=0,002)
0,66(0,50-0,81)
100,00
Nota: Los pesos son de análisis de efectos aleatorios.
0
1
2
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Figura 4: Gráfico de bosque del resultado para el OS entre TACE sola y terapia combinada para CHC no resecable.
%
ESTUDIO ID
HR (95 % CI)
PESO
Kudo et al. 2011
1,06(0,69-1,64)
3,06
Lencioni et al. 2012
0,90(0,61-1,33)
5,26
Bai et al. 2013
0,61(0,42-0,88)
12,82
Muhammad et al. 2013
0,82(0,38-1,77)
1,43
Hao et al. 2014
0,63(0,48-0,84)
21,29
Takamasa et al. 2015
0,43(0,24-0,76)
10,20
Yao et al. 2015
0,45(0,30-0,67)
20,60
Wan et al. 2016
0,75(0,61-0,94)
25,34
Overall (l-squared=48,7 %, p=0,058)
0,63(0,55-0,71)
100,00
Los resultados globales de un metanálisis que incluyó un gran número de estudios sugieren que la combinación de sorafenib más TACE fue superior a TACE sola, en lo que respecta al TTP, pero no fue así en cuanto al SG. No obstante, la terapia combinada mostró ser efectiva y satisfactoria.5
Conclusiones Se ha comprobado que durante el tratamiento con sorafenib en pacientes con CHC avanzado, es posible mantener la reserva funcional hepática. La TACE repetida puede inducir deterioro de la función hepática. Se ha demostrado que el cambio temprano de monoterapia repetida con TACE a sorafenib puede prolongar la supervivencia global en pacientes refractarios a la quimioembolización transarterial.1-5 La elevada tasa de recurrencia después del tratamiento con TACE constituye una limitación importante de la TACE convencional. Un metanálisis extenso demostró que la combinación de sorafenib con TACE puede ser una estrategia favorable para reducir la tasa de recurrencia de la enfermedad y mejorar la eficacia del tratamiento en comparación con la monoterapia con TACE.1-5
REFERENCIAS 1. 2. 3. 4. 5.
Terashima T, Yamashita T, Sunagozaka H, Arai K, Kawaguchi K, Kitamura K, Yamashita T, Sakai Y, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S. Analysis of the liver functional reserve of patients with advanced hepatocellular carcinoma undergoing sorafenib treatment: Prospects for regorafenib therapy. Hepatol R es. 2018 May 29. Ogasawara S, et al. Oncología. 2014; 87: 330–341. Arizumi T, Ueshima K, Minami T, Kono M, Chishina H, Takita M, Kitai S, Inoue T, Yada N, Hagiwara S, Minami Y, Sakurai T, Nishid a N, Kudo M. Effectiveness of Sorafenib in Patients with Transcatheter Arterial Chemoembolization (TACE) Refractory and Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer. 2015 Dec;4(4):253-62. Ohki T, Kondo M, Karasawa Y, Kawamura S, Maeshima S, Kojima K, Seki M, Toda N, Shioda Y, Tagawa K. Evaluation of the Efficacy o f Sorafenib on Overall Survival in Patients with Hepatocellular Carcinoma using FT Rate: A Devised Index. Adv Ther. 2017 May;34(5):1097-1108. Li L, Zhao W, Wang M, Hu J, Wang E, Zhao Y, Liu L. Transarterial chemoembolization plus sorafenib for the management of unrese ctable hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2018 Sep 4;18(1):138.
Este material es una editorialización de los artículos “Terashima T, Yamashita T, Sunagozaka H, Arai K, Kawaguchi K, Kitamura K, Yamashita T, Sakai Y, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S. Analysis of the liver functional reserve of patients with advanced hepatocellular carcinoma undergoing sorafenib treatment: Prospects for regorafenib therapy. Hepatol Res. 2018 May 29; Ohki T, Kondo M, Karasawa Y, Kawamura S, Maeshima S, Kojima K, Seki M, Toda N, Shioda Y, Tagawa K. Evaluation of the Efficacy of Sorafenib on Overall Survival in Patients with Hepatocellular Carcinoma using FT Rate: A Devised Index. Adv Ther. 2017 May;34(5):1097-1108; Li L, Zhao W, Wang M, Hu J, Wang E, Zhao Y, Liu L. Transarterial chemoembolization plus sorafenib for the management of unresectable hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2018 Sep 4;18(1):138”. Este documento fue realizado por EML Publicidad & Mercadeo Healthcare. Bogotá - Colombia. La responsabilidad del contenido es de los autores referenciados y de la casa editorial, en ningún caso de Bayer S.A. NEXAVAR Comprimidos Recubiertos COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA cada comprimido recubierto contiene 200 mg de sorafenib (como tosilato). Indicaciones terapéuticas Carcinoma hepatocelular Nexavar está indicado en el tratamiento del carcinoma hepatocelular Carcinoma de células renales Nexavar está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado en los que ha fracasado la terapia previa con interferón-alfa o interleukina-2 o que se consideran inapropiados para dicha terapia. Carcinoma diferenciado de tiroides Nexavar está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides (papilar/folicular/de células de Hürthle) en progresión, localmente avanzado o metastásico, resistente al tratamiento con yodo radiactivo. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes Advertencias y precauciones especiales de empleo Toxicidades dermatológicas. Las reacciones farmacológicas adversas más frecuentes de sorafenib son la reacción cutánea mano-pie (eritrodisestesia palmo- plantar) y el exantema. Hipertensión. En los pacientes tratados con sorafenib, se ha observado un incremento de la incidencia de hipertensión arterial. Puede producirse un incremento del riesgo de hemorragias después de la administración de sorafenib. Reacciones adversas Las reacciones adversas graves más importantes fueron infarto/isquemia de miocardio, perforación gastrointestinal, hepatitis inducida por medicamentos, hemorragia y crisis hipertensiva/hipertensión. Las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea, fatiga, alopecia, infección, reacción cutánea mano-pie (corresponde al síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar en MedDRA) y exantema. PRESENTACION: Caja 60 comprimidos recubiertos en blister x 10 comprimidos. REGISTRO SANITARIO: Guatemala PF-38340, El Salvador F015511042007, Honduras M-14436, Nicaragua 0195920507, Costa Rica 4101-CG-4461, Panamá 66765, Rep. Dom. 2007-0309 PRODUCTO BAJO PRESCRIPCION MÉDICA. TITULAR DEL REGISTRO BAYER PHARMA AG. Para mayor información consulte informacionmedicalatam@bayer.com. Texto basado en Información para Prescribir versión (CCDS 21.1 EMA) Si desea informar o reportar un efecto adverso o un reclamo técnico de producto asociado a un producto Bayer, por favor, póngase en contacto con su médico o profesional de la salud y/o dirija sus comentarios a farmacovigilancia.cac@bayer.com
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