BENEFICIOS DE REGORAFENIB EN LA SUPERVIVENCIA GLOBAL (SG) DE PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO (CCRm): EL ESTUDIO CORRECT
PP-STI-PE-0014-1
BENEFICIOS DE REGORAFENIB EN LA SUPERVIVENCIA GLOBAL DE PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO (CCRM): EL ESTUDIO CORRECT Regorafenib es un nuevo inhibidor de multiquinasas (IMK) de administración oral que tiene como blanco las proteínas quinasas involucradas en la angiogénesis tumoral (VEGFR1-3, tirosina quinasa de inmunoglobulina y factor de crecimiento epidérmico dominio de homología 2 [TIE2]), oncogénesis (KIT, RET, RAF1, BRAF y BRAF V600E) y microambiente del tumor (receptor-β del factor de crecimiento derivado de plaquetas y receptor de factor de crecimiento de fibroblastos [FGFR]).1,2En los estudios de fase III CORRECT y CONCUR, se demostró que el tratamiento con regorafenib brinda beneficios estadísticamente significativos en lo relacionado con la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de control de la enfermedad al compararlo con placebo en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm). Estos resultados condujeron a la aprobación de regorafenib por la FDA de los EE. UU. y la EMA de la Unión Europea para el manejo de pacientes con CCRm que hayan sido tratados previamente o no se consideren candidatos para los tratamientos disponibles.1 A continuación, revisaremos el ensayo clínico CORRECT (2013), un estudio de fase III, aleatorizado, controlado con placebo, que involucró 114 centros en 16 países de Norteamérica, Europa, Asia y Oceanía. Los pacientes eran elegibles si tenían documentación histológica o citológica de carcinoma de colon o recto, habían recibido tratamientos estándar aprobados localmente y tenían progresión de la enfermedad dentro de los 3 meses después de la última administración del tratamiento estándar, o si lo habían suspendido debido a toxicidades inaceptables. No podían participar pacientes que hubieran recibido previamente regorafenib o que tuvieran trastornos médicos no controlados.2
BENEFICIO DE SUPERVIVENCIA SIGNIFICATIVO Los grupos de pacientes aleatorizados fueron estratificados previamente de acuerdo con la región geográfica, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico de enfermedad metastásica y el tratamiento previo con agentes anti-VEGF. Se administró regorafenib o placebo vía oral, una vez al día, por las primeras tres semanas de cada ciclo de cuatro semanas hasta que ocurriera progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o muerte. Todos los pacientes habían recibido tratamiento anti-VEGF antes del estudio.1,2 Entre el 30 de abril de 2010 y el 22 de marzo de 2011 se sometieron a tamizaje 1052 pacientes y 760 fueron aleatorizados a recibir regorafenib (n=505) o placebo (n=255); 753 pacientes iniciaron el tratamiento (regorafenib n=500; placebo n=253) (Figura 1).2
Figura 1. Diseño del ensayo clínico CORRECT 1052 pacientes evaluados para elegibilidad 292 excluidos • 263 no cumplieron los criterios de inclusión • 15 declinaron • 7 eventos adversos • 3 excluidos por decisión médica • 1 falleció • 1 enfermedad progresiva • 1 violación del protocolo • 1 otras razones
760 aleatorizados
505 asignados a regorafenib • 5 no recibieron regorafenib
448 descontinuaron regorafenib • 336 enfermedad progresiva • 43 eventos adversos asociados progresión de la enfermedad • 16 retiraron el consentimiento • 7 fallecieron • 2 por decisión médica • 2 violaciones del protocolo
505 incluidos en el análisis primario de eficacia (población de intención de tratar)
255 asignados a placebo • 2 no recibieron placebo
244 descontinuaron el placebo • 205 por enfermedad progresiva • 23 por eventos adversos asociados a progresión de la enfermedad • 7 por eventos adversos no asociados a progresión de la enfermedad • 5 retiraron el consentimiento • 4 fallecieron
255 incluidos en el análisis primario de eficacia (población de intención de tratar)
Adaptado por el departamento de redacción científica de EML, de: Grothey A, et al. Lancet. 2013; 381(9863):303-12.
1. Carrato A, Benavides M, Massutí B, Ferreiro R, García P, Falcó E, et al. First-line single-agent regorafenib in frail patients with metastatic colorectal cancer: apilot phase II study of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumours (TTD). BMC Cancer. 2019; 19: 533. 2. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, Humblet Y, Bouché O, Mineur L, Barone C, Adenis A, Tabernero J, Yoshino T, Lenz HJ,Goldberg RM, Sargent DJ, Cihon F, Cupit L, Wagner A, Laurent D; CORRECT Study Group. Regorafenib monotherapy for previously treated metastaticcolorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9863):303-12
Material técnico-científico exclusivo del cuerpo médico
La mayoría de las características basales fueron similares entre ambos grupos. Sin embargo, una menor proporción de pacientes en el grupo regorafenib (273 de 505, 54%) tenía una mutación KRAS comparados con el grupo placebo (157 de 255, 62%). Se esperaba la baja frecuencia de mutaciones de BRAF en estos pacientes que habían recibido varias líneas de tratamiento manteniendo al mismo tiempo un buen estado funcional. Todos los pacientes habían recibido tratamiento anti-VEGF previo. Una proporción más alta de pacientes en el grupo placebo había progresado mientras recibía tratamiento con bevacizumab, irinotecán y oxaliplatino que en el grupo tratado con regorafenib.2 En la Tabla 1 se resumen las características basales de los pacientes del estudio CORRECT.1
Tabla 1. Características basales de los pacientes en el ensayo clínico CORRECT Características Diseño del estudio
Aleatorizado
No. de pacientes
Fase III
Aleatorización
760
Raza (No asiático/asiático) %
86/14%
Resultado primario
SG
Resultados secundarios de eficacia
SLP, tasa de respuesta, tasa de control de la enfermedad
Cuestionario de calidad de vida
EORTC-QLQlC30
Tratamiento previo con BV (%)
100
≤3 tratamientos sistémicos previos anticáncer para enfermedad metastásica (%)
52
BV: bevacizumab; HR: cociente de riesgo; NA: no aplica; NR: no reportado; SG: supervivencia global; SLP: supervivencia libre de progresión.
Tabla 2. Resultados de eficacia del ensayo clínico CORRECT
Tasa de respuesta objetiva, n (%) Valor p Tasa de control de la enfermedad, n (%)
Regorafenib (n= 505)
Placebo (n=255)
5 (1)
1 (0,4)
0,19 207 (41)
Valor p
<0,0001
SLP (meses)
1,9
HR (IC 95%)
0,48 (0,42-0,58)
SG (meses)
6,4
HR (IC 95%)
0,77 (0,64-0,94)
38 (15)
1,7
5
IC: intervalo de confianza; HR: índice de riesgo; SG: supervivencia global; SLP: supervivencia libre de progresión
Adaptado por el departamento de redacción científica de EML, de: Grothey A, et al. Lancet. 2013; 381(9863):303-12. 1. Carrato A, Benavides M, Massutí B, Ferreiro R, García P, Falcó E, et al. First-line single-agent regorafenib in frail patients with metastatic colorectal cancer: apilot phase II study of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumours (TTD). BMC Cancer. 2019; 19: 533. 2. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, Humblet Y, Bouché O, Mineur L, Barone C, Adenis A, Tabernero J, Yoshino T, Lenz HJ,Goldberg RM, Sargent DJ, Cihon F, Cupit L, Wagner A, Laurent D; CORRECT Study Group. Regorafenib monotherapy for previously treated metastaticcolorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9863):303-12
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La calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes y los valores de utilidad de la salud se determinaron por medio del cuestionario EORTC QLQ-C30 y EQ-5D, respectivamente. En cuanto al EORTC QLQ-C30, el puntaje podía variar desde 0 hasta 100, con los puntajes más altos representando un nivel más alto de funcionamiento y mejor calidad de vida relacionada con la salud. Un cambio de 10 puntos como mínimo en la escala del EORTC QLQ-C30 se consideró clínicamente representativo. Para el cuestionario EQ-5D, los puntajes más altos representaron un mejor estado de salud.1,2 El desenlace primario del estudio fue la SG, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa, y se cumplió en el segundo análisis provisional pre-planeado (6,4 frente a 5 meses; cociente de riesgo [HR]: 0,77; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,64-0,94, respectivamente; p=0,0052). Esto se tradujo en una reducción del 23% en el riesgo de muerte.2Los desenlaces secundarios fueron la SLP, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera observación radiológica o clínica de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa (1,9 frente a 1,7 meses; HR: 0,49; IC 95%: 0,42-0,58, respectivamente, p<0,0001); la tasa de respuesta objetiva tumoral, definida como la proporción de pacientes con respuesta completa o parcial; y la tasa de control de la enfermedad (41 frente a 15%, respectivamente; p<0,0001), definida como la proporción de pacientes con una respuesta óptima completa o parcial, o enfermedad estable.2 En la Tabla 2 se pueden apreciar de mejor manera los resultados de eficacia.Hasta donde se tiene conocimiento, el ensayo clínico CORRECT es el primer estudio aleatorizado fase III en el cual un IMK de molécula pequeña ha demostrado beneficio significativo en la SG en pacientes con CCRm refractario a los tratamientos de primera línea. El estudio muestra que un diseño de monoterapia, en un marco de última línea de tratamiento y el uso de placebo como comparador, puede ser un abordaje efectivo para el desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento del cáncer.1 La SLP media fue de 1,9 meses en el grupo regorafenib y de 1,7 meses en el grupo placebo. Existe una clara diferencia, estadísticamente significativa, entre ambos cálculos de Kaplan-Meier a pesar de la diferencia aparentemente pequeña entre la media de ambos valores. Esto revela la importancia de comparar los resultados obtenidos a través de las curvas completas de Kaplan-Meier en lugar de las tasas observadas en puntos temporales específicos.1,2 La SLP mejoró en el grupo regorafenib, lo cual respalda el concepto de que el principal efecto de regorafenib en el CCRm parece ser la estabilización de la enfermedad más que la reducción de tamaño del tumor, porque pocos pacientes que recibieron regorafenib alcanzaron una respuesta tumoral objetiva, aunque 207 pacientes (41%) lograron un estado de enfermedad estable como su mejor respuesta.2Con respecto a la tasa de respuesta de la enfermedad, ningún paciente tuvo una respuesta completa; y cinco (1%) pacientes en el grupo regorafenib y uno (0,4%) en el grupo placebo tuvieron una respuesta parcial, sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos (p=0,19). No obstante, la tasa de respuesta de la enfermedad (medida como la adición de respuesta parcial más enfermedad estable evaluada al menos seis semanas después de la aleatorización) fue significativamente favorable para regorafenib comparado con placebo (41 frente a 15%, respectivamente; p<0,0001).1,2 Con base en estos resultados, el perfil de seguridad de regorafenib es predecible y bien conocido, según se ha confirmado en los diversos estudios que lo han descrito como criterio de valoración primario o secundario. A pesar del hecho de que aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con regorafenib desarrolla un evento adverso, el número de pacientes que descontinúan el tratamiento debido a problemas de toxicidad es relativamente bajo. La profilaxis temprana, el monitoreo estrecho del paciente y el manejo de los eventos adversos es de especial importancia durante los dos primeros ciclos de tratamiento.1 Adicionalmente, el beneficio clínico de regorafenib es consistente a través de todos los subgrupos de pacientes al administrarlo de acuerdo con su información de prescripción, es decir, pacientes con SLP apropiada, sin contraindicaciones del medicamento o a la dosis recomendada. Según estos datos, se puede concluir que regorafenib provee beneficios clínicamente representativos en lo referente a la SG, SLP y tasa de respuesta de la enfermedad en pacientes con CCRm tratados previamente.1,2
REGORAFENIB ES UNA OPCIÓN EFICAZ PARA EL TRATAMIENTO DEL CCRm El ensayo clínico de fase III CORRECT demostró que regorafenib incrementa significativamente la SG, la SLP y la tasa de control de la enfermedad comparado con placebo en pacientes con CCRm que han recibido tratamientos estándar actualmente aprobados.2 La adición de regorafenib al régimen terapéutico de apoyo incrementa la SG, comparado con el uso restringido del mejor tratamiento de apoyo. Regorafenib constituye una nueva opción terapéutica para los pacientes con CCRm que han recibido o no se consideran aptos para los tratamientos disponibles recomendados en las guías clínicas para tratamiento del cáncer (como las de la NCCN, ESMO y SEOM).1,2 Para más Información: Bayer S.A. Av. Paseo de la República N° 3074 Piso 10 – San Isidro- Lima 27 Venta bajo receta médica. Línea de Información médica 0800-122937 (Opción 2 y 2) El Representante Médico cuenta con al ficha tècnica aprobada por el DIGEMID. Si desea informar o reportar un efecto adverso o un reclamo técnico de producto asociado a un producto Bayer, por favor, póngase en contacto con su médico o profesional de la salud y/o dirija sus comentarios a farmacovigilancia.peru@bayer.com. Stivarga: Registro Sanitario EE-00145
REFERENCIAS 1. Carrato A, Benavides M, Massutí B, Ferreiro R, García P, Falcó E, et al. First-line single-agent regorafenib in frail patients with metastatic colorectal cancer: apilot phase II study of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumours (TTD). BMC Cancer. 2019; 19: 533. 2. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, Humblet Y, Bouché O, Mineur L, Barone C, Adenis A, Tabernero J, Yoshino T, Lenz HJ,Goldberg RM, Sargent DJ, Cihon F, Cupit L, Wagner A, Laurent D; CORRECT Study Group. Regorafenib monotherapy for previously treated metastaticcolorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9863):303-12
PP-STI-PE-0014-1 Material técnico-científico exclusivo del cuerpo médico